CN100430052C - 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类是半胱氨酸蛋白酶抑制剂的新化合物，其非限制性地包括组织蛋白酶K、L、S和B的抑制剂。这些化合物可用于治疗其治疗需要抑制骨吸收的疾病，如骨质疏松。

Description

组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂
背景技术
人和其它哺乳动物的许多病症涉及异常的骨吸收或与之有关。该类病症非限制性地包括骨质疏松、糖皮质激素诱导的骨质疏松、佩吉特氏病、骨更新异常增加、牙周疾病、牙损失、骨折、类风湿性关节炎、骨关节炎、假体周围骨质溶解、骨生成不完全、转移性骨疾病、恶性高钙血症、和多发性骨髓瘤。这些病症中最常见的一种是骨质疏松，其最常见地发生于绝经后的妇女。骨质疏松是一种全身性骨骼疾病，其特征为骨质量低和骨组织的微结构变坏，后果是骨脆性增加和易于断裂。骨质疏松性骨折是老年人口中发病和死亡的主要原因。多达50％的女性和三分之一的男性会经历骨质疏松性骨折。老年人口中大部分已经具有低骨密度和高骨折危险。十分需要对骨质疏松和与骨吸收有关的其它病症进行预防和治疗。因为骨质疏松以及与骨损失有关的其它病症一般是慢性病症，所以认为适当的治疗一般需要长期治疗。
骨质疏松的特征是骨结构体系的逐渐丧失和导致骨强度降低的矿化以及骨折率增加。骨骼通过形成新骨的成骨细胞和破坏或消溶骨的破骨细胞之间的平衡被不断改变。在一些疾病情况中和随着年龄的增加，骨形成和吸收之间的平衡被打破；骨以更快的速率被除去。该类吸收与形成的长期失衡导致骨结构弱化和骨折危险增加。
骨吸收主要是由破骨细胞进行的，破骨细胞是多核的巨细胞。破骨细胞通过开始与骨组织形成细胞接触，然后形成细胞外的隔室或腔系来消溶骨。在低pH下由质子-ATP泵维持着该腔系。腔系中的环境被酸化使得骨开始脱矿质化，然后骨蛋白或胶原被蛋白酶如半胱氨酸蛋白酶降解。见Delaisse，J.M.等人，1980，Biochem J192：365-368；Delaisse，J.等人，1984，Biochem Biophys Res Commun：441-447；Delaisse，J.M.等人，1987，Bone 8：305-313，其在这里都被全部引入作为参考。胶原组成了骨95％的器官基质。因此，在胶原降解中所涉及的蛋白酶是骨更新的必需组分，因此，也是骨质疏松的形成和发展的必需组分。
组织蛋白酶属于半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族。这些蛋白酶在结缔组织的正常生理学和病理学降解中起作用。组织蛋白酶在细胞内蛋白降解和更新以及改型中起着重要作用。迄今为止，已经鉴定出许多组织蛋白酶，并且对许多来源的组织蛋白酶进行了测序。在许多组织中都发现天然存在这些组织蛋白酶。例如，已经克隆出组织蛋白酶B、F、H、L、K、S、W、和Z。组织蛋白酶K(其已知也被缩写为cat K)也被称为组织蛋白酶O和组织蛋白酶O2。见1996年5月9日公开的PCT申请WO 96/13523，Khepri Pharmaceuticals，Inc.，其在这里被全部引入作为参考。在正常的溶酶体蛋白酶解以及一些疾病状态中涉及组织蛋白酶L，所述疾病状态非限制性地包括黑素瘤的转移。在阿尔茨海默氏病和某些自身免疫性疾病，非限制性地包括青少年起病型糖尿病、多发性硬化、寻常天疱疮、格雷夫斯病、重症肌无力、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎和桥本氏甲状腺炎；变应性病症，非限制性地包括哮喘；和同种异体免疫(immunbe)响应，非限制性地包括，器官移植或组织移植排斥中涉及组织蛋白酶S。在肿瘤中发现组织蛋白酶B水平增加和该酶的重新分布，这表明该酶在肿瘤发病和转移中起一定的作用。此外，在诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、卡氏肺囊虫、急性胰腺炎、炎性气道疾病和骨以及关节病症之类的病症中涉及异常的组织蛋白酶(Cathpsin)B活性。
已知半胱氨酸蛋白酶抑制剂如E-64(反-环氧琥珀酰基-L-亮氨酰基酰胺-(4-胍基)丁烷)可有效抑制骨吸收。见Delaisse，J.M.等人，1987，Bone8：305-313，其在这里被全部引入作为参考。最近，克隆出了组织蛋白酶K并发现其在破骨细胞中被特定表达。见Tezuka，K.等人，1994，J Biol Chem269：1106-1109；Shi，G.P.等人，1995，FEBS Lett357：129-134；Bromme，D.and Okamoto，K.，1995，Biol Chem HoppeSeyler376：379-384；Bromme，D.等人，1996，J Biol Chem 271：2126-2132；Drake，F.H.等人，1996，J Biol Chem271：12511-12516，其在这里都被全部引入作为参考。在进行该克隆的同时，特征为具有骨吸收降低的骨硬化表型的常染色体隐性病症——致密性成骨不全症映射出在该组织蛋白酶K基因中存在突变。迄今为止，已知在组织蛋白酶K基因中所鉴定的所有突变都可以导致无活性的蛋白。见Gelb，B.D.等人，1996，Science273：1236-1238；Johnson，M.R.等人，1996，GenomeRes 6：1050-1055，其在这里都被全部引入作为参考。因此，在破骨细胞介导的骨吸收中显然涉及组织蛋白酶K。
组织蛋白酶K是以37 kDa的前-酶原的形式被合成的，其定位于溶酶体隔室中，推测其在低pH下在其中自动活化成成熟的27 kDa酶。见McQueney，M.S.等人，1997，J Biol Chem 272：13955-13960；Littlewood-Evans，A.等人，1997，Bone 20：81-86，其在这里都被全部引入作为参考。组织蛋白酶K与在氨基酸水平上具有56％的序列同源性的组织蛋白酶S的关系最为密切。组织蛋白酶K对S2P2底物的特异性与组织蛋白酶S相似，对于正电荷残基如精氨酸、和疏水性残基如苯丙氨酸或亮氨酸而言分别在P1和P2位上优先。见Bromme，D.等人，1996，J Biol Chem 271：2126-2132；Bossard，M.J.等人，1996，JBiol Chem271：12517-12524，其在这里都被全部引入作为参考。组织蛋白酶K在广泛的pH范围内有活性，在4-8的pH间具有显著活性，因此，其中pH约为4-5的破骨细胞的吸收腔系具有良好的催化活性。
I型人胶原——骨中主要的胶原——是组织蛋白酶K的良好底物。见Kafienah，W.，等人，1998，Biochem J 331：727-732，其在这里被全部引入作为参考。用组织蛋白酶K的反义低聚核苷酸进行的体外实验已经表明体外骨吸收减少，其可能是由于组织蛋白酶K mRNA翻译降低而导致的。见Inui，T.，等人，1997，J Biol Chem 272：8109-8112，其在这里被全部引入作为参考。已经对组织蛋白酶K的晶体结构进行了解析。见McGrath，M.E.，等人，1997，Nat Struct Biol4：105-109；Zhao，B.，等人，1997，Nat Struct Bio 4：109-11，其在这里都被全部引入作为参考。还已经研制了选择性的以肽为基础的组织蛋白酶K抑制剂。见Bromme，D.，等人，1996，Biochem J 315：85-89；Thompson，S.K.，等人，1997，Proc Natl Acad Sci U S A 94：14249-14254，其在这里都被全部引入作为参考。因此，组织蛋白酶K抑制剂可以降低骨吸收。该类抑制剂可用于治疗涉及骨吸收的病症，如骨质疏松。
发明概述
本发明涉及能对需要进行治疗和/或预防的哺乳动物的组织蛋白酶依赖性病症或疾病进行治疗和/或预防的化合物。式I的化合物以及其可药用的盐、立体异构体以及N-氧化物衍生物给出了本发明的一个实施方案：
Figure C0380518100451
发明详述
本发明涉及下面化学式的化合物以及其可药用的盐、立体异构体和N-氧化物衍生物：
Figure C0380518100452
其中R1是氢、C1-6烷基或C2-6烯基，其中所述烷基和烯基任选地被1至6个卤素、C3-6环烷基、-SR9、-SR12、-SOR9、-SOR12、-SO2R9、-SO2R12、-SO2CH(R12)(R11)、-OR12、-OR9、-N(R12)2、芳基、杂芳基或杂环基取代，其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地被一或两个独立地选自C1-6烷基、卤素、羟基烷基、羟基、烷氧基或酮基的取代基所取代；
R2是氢、C1-6烷基或C2-6烯基，其中所述烷基和烯基任选地被1至6个卤素、C3-6环烷基、-SR9、-SR12、-SOR9、-SOR12、-SO2R9、-SO2R12、-SO2CH(R12)(R11)、-OR12、-OR9、-N(R12)2、芳基、杂芳基或杂环基取代，其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地被一或两个独立地选自C1-6烷基、卤素、羟基烷基、羟基、烷氧基或酮基的取代基所取代；
或R1和R2可以和与其相连的碳原子一起形成一个C3-8环烷基或杂环基环，其中所述环系任选地被一或两个独立地选自C1-6烷基、羟基烷基、卤代烷基、或卤素的取代基所取代；
R3是氢、C1-6烷基或C2-6烯基，其中所述烷基和烯基任选地被C3-6环烷基或1至6个卤素所取代；
R4是氢、C1-6烷基或C2-6烯基，其中所述烷基和烯基任选地被C3-6环烷基或1至6个卤素所取代；
或R3和R4可以和与其相连的碳原子一起形成一个C3-8环烷基环、C5-8环烯基环、或5至7元杂环基，其中所述环烷基、环烯基和杂环基任选地被一个或两个独立地选自C1-6烷基、卤素、羟基烷基、羟基、烷氧基或酮基的取代基所取代；
R5选自氢或被1-6个卤素所取代的C1-6烷基；
R6是芳基、杂芳基、C1-6卤代烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中所述芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基任选地被一、二、或三个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤代烷氧基、-SR9、-SR12、-SOR9、-SOR12、-SO2R9、-SO2R12、-SO2CH(R12)(R11)、-OR12、-N(R10)(R11)、氰基、或任选地被-SO2R12取代的芳基的取代基所取代；
各D独立地是C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、芳基、杂芳基、C3-6环烷基或杂环基，其中所述可以是单环或二环的各芳基、杂芳基、环烷基和杂烷基可以任选地在碳上或杂原子上被一至五个独立地选自C1-6烷基、卤代烷基、卤素、酮基、烷氧基、-SR9、-SR12、-OR9、-OR12、N(R12)2、-SO2R9、或-SO2R10的取代基所取代；
R7是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、杂环基、-C(O)OR10、-C(O)OSi[CH(CH3)2]3、-OR9、-OR10、-C(O)R10、-R10C(O)R9、-C(O)R9、-C(O)N(Ra)(Rb)、-C(O)N(R12)(R12)、-C(O)N(R10)(R11)、-C(R10)(R11)OH、-SR12、-SR9、-R10SR9、-R9、-C(R9)3、-C(R10)(R11)N(R9)2、-NR10C(O)NR10S(O)2R9、-SO2R12、-SO(R12)、-SO2R9、-SOmN(Rc)(Rd)、-SOmCH(R10)(R11)、-SO2N(R10)C(O)(R12)、-SO2(R10)C(O)N(R12)2、-OSO2R10、-N(R10)(R11)、-N(R10)C(O)N(R10)(R9)、-N(R10)C(O)R9、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)OR10、-N(R10)SO2(R10)、-C(R10)(R11)NR10C(R10)(R11)R9、-C(R10)(R11)N(R10)R9、-C(R10)(R11)N(R10)(R11)、-C(R10)(R11)SC(R10)(R11)(R9)、R10S-、-C(Ra)(Rb)NRaC(Ra)(Rb)(R9)、-C(Ra)(Rb)N(Ra)(Rb)、-C(Ra)(Rb)C(Ra)(Rb)N(Ra)(Rb)、-C(O)C(Ra)(Rb)N(Ra)(Rb)、-C(Ra)(Rb)N(Ra)C(O)R9、-C(O)C(Ra)(Rb)S(Ra)、C(Ra)(Rb)C(O)N(Ra)(Rb)、-B(OH)2、-OCH2O-或4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基；其中所述基团任选地在碳上或杂原子上被1至5个独立地选自C1-6烷基、卤素、酮基、氰基、卤代烷基、羟基烷基、-OR9、-NO2、-NH2、-NHS(O)2R8、-R9SO2R12、-SO2R12、-SO(R12)、-SR12、-SR9、-SOmN(Rc)(Rd)、-SOmN(R10)C(O)(R12)、-C(R10)(R11)N(R10)(R11)、-C(R10)(R11)OH、-COOH、-C(Ra)(Rb)C(O)N(Ra)(Rb)、-C(O)(Ra)(Rb)、-N(R10)C(R10)(R11)(R9)、-N(R10)CO(R9)、-NH(CH2)2OH、-NHC(O)OR10、-Si(CH3)3、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基所取代；
R8是氢或C1-6烷基；
或者R4和R8可以和与它们相连的或在它们之间的任何原子一起形成4-10元杂环基环系，其中所述可以是单环或二环的环系任选地被一或两个独立地选自C1-6烷基、卤素、羟基烷基、羟基、酮基、-OR10、-SR10或-N(R10)2的取代基所取代；
R9选自氢、芳基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基(C1-4)烷基、和杂环基(C1-4)烷基，其中所述基团可以任选地被一、二、或三个独立地选自卤素、烷氧基或-SO2R12的取代基所取代；
R10是氢或C1-6烷基；
R11是氢或C1-6烷基；
R12是氢或任选地被一、二、或三个独立地选自卤素、烷氧基、氰基、-NR10或-SR10的取代基所取代的C1-6烷基；
Ra是氢、C1-6烷基、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)羟基、-O(C1-6烷基)、羟基、卤素、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、杂环基，其中所述烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基可以任选地在碳上或杂原子上被一、二、或三个独立地选自C1-6烷基或卤素的取代基所取代；
Rb是氢、C1-6烷基、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)羟基、烷氧基、羟基、卤素、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、杂环基，其中所述烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基可以任选地在碳上或杂原子上被一、二、或三个独立地选自C1-6烷基或卤素的取代基所取代；
或Ra和Rb可以和与之相连的碳原子或在其之间的碳原子一起形成一个C3-8环烷基环或C3-8杂环基环，其中所述3-8元环系可以任选地被一或两个独立地选自C1-6烷基和卤素的取代基所取代；
Rc是氢或任选地被一、二、或三个独立地选自卤素或-OR9的取代基所取代的C1-6烷基；
Rd是氢或任选地被一、二、或三个独立地选自卤素或-OR9的取代基所取代的C1-6烷基；
或者Rc和Rd可以和与之相连的氮原子或在其之间的氮原子一起形成一个C3-8杂环基环，其可任选地被一或两个独立地选自C1-6烷基、卤素、羟基烷基、羟基、烷氧基或酮基的取代基所取代；
n独立地选自从0至3的整数；
各m独立地选自从0至2的整数。
本发明优选地涉及下面结构式的化合物以及其可药用的盐、立体异构体和N-氧化物衍生物：
Figure C0380518100481
其中R1是氢、C1-6烷基或C2-6烯基，其中所述烷基和烯基任选地被1至6个卤素、C3-6环烷基、-SR9、-SR12、-SOR9、-SOR12、-SO2R9、-SO2R12、-SO2CH(R12)(R11)、-OR12、-OR9、-N(R12)2、芳基、杂芳基或杂环基取代，其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地被一或两个独立地选自C1-6烷基、卤素、羟基烷基、羟基、烷氧基或酮基的取代基所取代；
R2是氢、C1-6烷基或C2-6烯基，其中所述烷基和烯基任选地被1至6个卤素、C3-6环烷基、-SR9、-SR12、-SOR9、-SOR12、-SO2R9、-SO2R12、-SO2CH(R12)(R11)、-OR12、-OR9、-N(R12)2、芳基、杂芳基或杂环基取代，其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地被一或两个独立地选自C1-6烷基、卤素、羟基烷基、羟基、烷氧基或酮基的取代基所取代；
或者R1和R2可以和与其相连的碳原子一起形成一个C3-8环烷基或杂环基环，其中所述环系任选地被一或两个独立地选自C1-6烷基、羟基烷基、卤代烷基、或卤素的取代基所取代；
R3是氢、C1-6烷基或C2-6烯基，其中所述烷基和烯基任选地被C3-6环烷基或1至6个卤素所取代；
R4是氢、C1-6烷基或C2-6烯基，其中所述烷基和烯基任选地被C3-6环烷基或1至6个卤素所取代；
或R3和R4可以和与其相连的碳原子一起形成一个C3-8环烷基环、C5-8环烯基环、或5至7元杂环基，其中所述环烷基、环烯基和杂环基任选地被一或两个独立地选自C1-6烷基、卤素、羟基烷基、羟基、烷氧基或酮基的取代基所取代；
R5选自氢或被1-6个卤素所取代的C1-6烷基；
R6是芳基、杂芳基、C1-6卤代烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中所述芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基任选地被一、二、或三个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤代烷氧基、-SR9、-SR12、-SOR9、-SOR12、-SO2R9、-SO2R12、-SO2CH(R12)(R11)、-OR12、-N(R10)(R11)、氰基、或任选地被-SO2R12所取代的芳基的取代基所取代；
各D独立地是C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基或杂环基，其中所述可以是单环或双环的各芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选地在碳上或杂原子上被1至5个独立地选自C1-6烷基、卤代烷基、卤素、酮基、烷氧基、-SR9、-SR12、-OR9、-OR12、N(R12)2、-SO2R9、或-SO2R10的取代基所取代；
R7是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、杂环基、-C(O)OR10、-C(O)OSi[CH(CH3)2]3、-OR9、-OR10、-C(O)R10、-R10C(O)R9、-C(O)R9、-C(O)N(Ra)(Rb)、-C(O)N(R12)(R12)、-C(O)N(R10)(R11)、-C(R10)(R11)OH、-SR12、-SR9、-R10SR9、-R9、-C(R9)3、-C(R10)(R11)N(R9)2、-NR10C(O)NR10S(O)2R9、-SO2R12、-SO(R12)、-SO2R9、-SOmN(Rc)(Rd)、-SOmCH(R10)(R11)、-SO2N(R10)C(O)(R12)、-SO2(R10)C(O)N(R12)2、-OSO2R10、-N(R10)(R11)、-N(R10)C(O)N(R10)(R9)、-N(R10)C(O)R9、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)OR10、-N(R10)SO2(R10)、-C(R10)(R11)NR10C(R10)(R11)R9、-C(R10(R11)N(R10)R9、-C(R10)(R11)N(R10)(R11)、-C(R10)(R11)SC(R10)(R11)(R9)、R10S-、-C(Ra)(Rb)NRaC(Ra)(Rb)(R9)、-C(Ra)(Rb)N(Ra)(Rb)、-C(Ra)(Rb)C(Ra)(Rb)N(Ra)(Rb)、-C(O)C(Ra)(Rb)N(Ra)(Rb)、-C(Ra)(Rb)N(Ra)C(O)R9、-C(O)C(Ra)(Rb)S(Ra)、C(Ra)(Rb)C(O)N(Ra)(Rb)、-B(OH)2、-OCH2O-或4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基；其中所述基团任选地在碳上或杂原子上被1至5个独立地选自C1-6烷基、卤素、酮基、氰基、卤代烷基、羟基烷基、-OR9、-NO2、-NH2、-NHS(O)2R8、-R9SO2R12、-SO2R12、-SO(R12)、-SR12、-SR9、-SOmN(Rc)(Rd)、-SOmN(R10)C(O)(R12)、-C(R10)(R11)N(R10)(R11)、-C(R10)(R11)OH、-COOH、-C(Ra)(Rb)C(O)N(Ra)(Rb)、-C(O)(Ra)(Rb)、-N(R10)C(R10)(R11)(R9)、-N(R10)CO(R9)、-NH(CH2)2OH、-NHC(O)OR10、-Si(CH3)3、杂环基、芳基、或杂芳基的基团所取代；
R8是氢或C1-6烷基；
或者R4和R8或者可以和与它们相连的或在它们之间的任何原子一起形成一个4-10元杂环基环系，其中所述可以是单环或二环的环系任选地被一或两个独立地选自C1-6烷基、卤素、羟基烷基、羟基、酮基、-OR10、-SR10或-N(R10)2的取代基所取代；
R9选自氢、芳基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基(C1-4)烷基、和杂环基(C1-4)烷基，其中所述基团可以任选地被一、二、或三个独立地选自卤素、烷氧基或-SO2R12的取代基所取代；
R10是氢或C1-6烷基；
R11是氢或C1-6烷基；
R12是氢或任选地被一、二、或三个独立地选自卤素、烷氧基、氰基、-NR10或-SR10的取代基所取代的C1-6烷基；
Ra是氢、C1-6烷基、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)羟基、-O(C1-6烷基)、羟基、卤素、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、杂环基，其中所述烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基可以任选地在碳上或杂原子上被一、二、或三个独立地选自C1-6烷基或卤素的取代基所取代；
Rb是氢、C1-6烷基、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)羟基、烷氧基、羟基、卤素、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、杂环基，其中所述烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基可以任选地在碳上或杂原子上被一、二、或三个独立地选自C1-6烷基或卤素的取代基所取代；
或Ra和Rb可以和与之相连的碳原子或在其之间的碳原子一起形成一个C3-8环烷基环或C3-8杂环基环，其中所述3-8元环系可以任选地被一或两个独立地选自C1-6烷基和卤素的取代基所取代；
Rc是氢或任选地被一、二、或三个独立地选自卤素或-OR9的取代基所取代的C1-6烷基；
Rd是氢或任选地被一、二、或三个独立地选自卤素或-OR9的取代基所取代的C1-6烷基；
或者Rc和Rd可以和与之相连的氮原子或在其之间的氮原子一起形成一个任选地被一个或两个独立地选自C1-6烷基、卤素、羟基烷基、羟基、烷氧基或酮基的取代基所取代的C3-8杂环基环；
n独立地选自从1至3的整数；
各m独立地选自从0至2的整数。
在本发明的一个实施方案中，R1和R2各自是氢。在本发明的另一个实施方案中，当在同一碳原子上时，R1和R2可以和其与之相连的碳原子一起形成一个3-8元环烷基环系，其中所述环系任选地被C1-6烷基、羟基烷基和卤素所取代。可被形成的环系的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。一个优选的实施方案是形成环丙基。
在本发明的另一个实施方案中，R1和R2和其与之相连的碳原子一起形成一个3-8元杂环基环系，其中所述环系任选地被C1-6烷基、羟基烷基或卤代烷基所取代。可被形成的环系的实例包括哌啶基、吡咯烷基、或四氢吡喃基。
在本发明的一个实施方案中，R3和R4各自独立地是C1-4烷基或H。在本发明另一个实施方案中，R3是异丁基或正丙基，且R4是H，R3更优选地是正丙基。
在另一个实施方案中，R3是C1-6烷基，其中所述烷基被C3-6环烷基或卤素所取代。R3优选地是2-氟-2-甲基丙基、2-三氟甲基丙基、3-氟-2-(2-氟甲基)丙基、2，2-二氟乙基、2，2-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、或2，2-二氯乙基，且R4是氢。R3更优选地是2-氟-2-甲基丙基。
在本发明的另一个实施方案中，R3和R4和其与之相连的碳原子一起形成C3-8环烷基环、C5-8环烯基环、或5至7元杂环基，其中所述环烷基、环链基和杂环基任选地被C1-6烷基、卤素、羟基烷基、羟基、烷氧基或酮基所取代。可被形成的环系的实例非限制性地包括下面的环，其中该杂环任选地被一个或多个上面所定义的取代基所取代：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。在一类实施方案中，形成环己基。
在本发明的一个实施方案中，R5是被1-6个卤素所取代的C1-6烷基，且R6是被1-6个卤素所取代的C1-6烷基。在本发明的另一个实施方案中，R5是氢，且R6是被1-6个卤素所取代的C1-6烷基。在另一个实施方案中，R5是氢，且R6是被1-6个氟所取代的C1-6烷基。在另一个实施方案中，R5是氢，且R6是被3个氟所取代的C1-3烷基。在另一个实施方案中，R5是氢，且R6是三氟甲基或3，3，3，2，2-五氟乙基，R6更优选地是三氟甲基。
在本发明的另一个实施方案中，R5是氢，且R6是芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可任选地被卤素或-SO2R12所取代。
在本发明的另一个实施方案中，R1和R2和与之相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，更优选地是环丙基；R3是正丙基、异丁基、2-氟-2-甲基丙基、2-三氟甲基丙基、3-氟-2-(2-氟甲基)丙基、2，2-二氟乙基、2，2-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、或2，2-二氯乙基；R4和R5是氢；且R6是被1-6个卤素所取代的C1-6烷基；R6优选地是被3个氟所取代的C1-3烷基；更优选地，R6是三氟甲基或3，3，3，2，2-五氟乙基，最优选地是三氟甲基。在这一实施方案中，特别优选的实施方案是其中n是1。另一个特别优选的实施方案是其中n是2。还是另一个特别优选的实施方案，其中n是3。n优选地是1，在这种情况中D是任选地被卤素或苯基所取代的杂芳基，其中所述苯基被羟基烷基、-COR10(其中R10是C1-6烷基)或-SO2R12所取代，或D是任选地被卤素、-CONRaRb(其中Ra是氢或C1-6烷基，且Rb是氢、C1-6烷基、环烷基或C1-6烷氧基，或Ra和Rb和与之相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述杂环基任选地被烷基、羟基烷基、或卤代烷基所取代)、-SO2R12(其中R12是C1-6烷基)、-COOR10、任选地被羟基或环烷基所取代的炔基、被羟基所取代的烯基、任选地被羟基所取代的烷基、-OR9(其中R9是芳基)、-OR10、-CR10R11SC10R11R9(其中R9是芳基)、-CH2S(芳基)、氰基、-COR9或杂芳基所取代的苯基。
优选地，n是2并且各D是苯基，其中第二个苯基连接在第一个苯基环(连接到带有R5和R6的碳上的苯基)的4-位上并且此外，其中各苯基任选地被一或两个独立地选自C1-6烷基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或-SO2R12(其中R12是C1-6烷基)的取代基所取代，并且第二个苯基还被R7所取代。更优选地，各D是苯基，其中第二个苯基被连接在第一个苯基环的4-位上，并且第二个苯基任选地被位于该苯基环的4-位上的R7所取代并且所述R7是-SO2R12(其中R12是任选地被羟基或卤素所取代的C1-6烷基)、-SO2NRCRd(其中Rc和Rd独立地是氢或C1-6烷基，或Rc和Rd和与之相连的氮原子一起形成一个杂环基环)、-SR12(其中R12是C1-6烷基)、-SOR12(其中R12是C1-6烷基)、-NHCOR10(其中R10是C1-6烷基)、-NR10R11(其中R10和R11是C1-6烷基)、-SO2NHCOR10、杂芳基、卤素、-COOR10(其中R10是氢或C1-6烷基)、-OR9(其中R9是氢或芳基)、-OR10(其中R10是C1-6烷基)、被-SO2R12(其中R12是C1-6烷基)取代的芳基、氰基、卤代烷基、-C(R10)(R11)OH、任选地被-OR10和卤素所取代的C1-6烷基、COR9(其中R9是芳基)、-COR10、或-NHSO2R10(其中R10是C1-6烷基)，并且此外第二个苯基环任选地被选自C1-6烷基、-CHO、-COOR10、-COR10、-NHCOR10、卤素、卤代烷基、-OR10(其中R10是氢或C1-6烷基，其中所述烷基任选地被卤素所取代)、-SO2NH2、-NHCOR10(其中R10是C1-6烷基)、或-SO2R12(其中R12是C1-6烷基)的第二个取代基所取代。更优选地，第二个苯基在4-位上被R7取代，其中R7是其中R12是C1-6烷基(优选甲基)的-SOR12、-SO2R12或其中Rc和Rd独立地是氢或烷基或Rc和Rd一起形成杂环基、且m是从0至2的整数的-SOmNRCRd。R7优选地是甲基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、氨基磺酰基、或吗啉-4-基磺酰基。
优选地，n是2，在这种情况中，第一个D(连接到带有R5和R6的碳上的D)是苯基，并且第二个D是任选地被环烷基、杂芳基、C1-6烷基或羟基烷基所取代，更优选地被环丙基、甲基、乙基、或羟基乙基所取代的杂环基(优选吗啉-4-基、哌嗪-1-基或哌啶-4-基)，并且所述杂环基环被连接在该苯环的4-位上。
优选地，n是2，在这种情况中，第一个D(连接到带有R5和R6的碳上的D)是苯基，且第二个D是被一或两个独立地选自羟基烷基、-SO2R12(其中R12是C1-6烷基)、C1-6烷基、卤素、卤代烷基、氨基、或-OR10的取代基所取代的杂芳基。
n优选地是3，其中第一个和第二个D是苯基，并且第三个D是杂环基，并且它们可任选地如上面所定义的那样被取代。第一个和第二个D更优选地是苯基，其中第二个苯基被连接到第一个苯基的4-位上，且该杂环基是被R7取代的吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基或哌嗪-1-基。R7优选地是氢、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、COOR10或-SO2R12(其中R12是C1-6烷基)。
在本发明的另一个实施方案中，R1和R2和与之相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，更优选地是环丙基；R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成C3-8环烷基环、C5-8环烯基环、或5至7员杂环基，其中所述环烷基、环烯基和杂环基可任选地被C1-6烷基、卤素、羟基烷基、羟基、烷氧基或酮基所取代。可被形成的环系的实例非限制性地包括下面的环，其中该杂环可任选地被一个或多个上述取代基所取代：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢呋喃-4-基、哌啶-4-基。R3和R4优选地与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基。更优选的实施方案是R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环己基。在这一实施方案中，特别优选的实施方案是其中R5是氢；且R6是被1-6个卤素所取代的C1-6烷基；R6优选地是被3个氟所取代的C1-3烷基；更优选地，R6是三氟甲基或3，3，3，2，2-五氟乙基，最优选地是三氟甲基。在这一实施方案中，特别优选的实施方案是其中n是1。另一个特别优选的实施方案是其中n是2。还是另一个特别优选的实施方案是其中n是3。n优选地是1，在这种情况中，D是任选地被卤素或苯基取代的杂芳基，其中所述苯基被羟基烷基、-COR10(其中R10是C1-6烷基)或-SO2R12取代，或D是任选地被卤素、-CONRaRb(其中Ra是氢或C1-6烷基，且Rb是氢、C1-6烷基、环烷基或C1-6烷氧基，或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，其中所述杂环基任选地被烷基或卤代烷基取代)、-SO2R12(其中R12是C1-6烷基)、-COOR10、被羟基取代的炔基、被羟基所取代的烯基、任选地被羟基所取代的烷基、-OR10、-CR10R11SC10R11R9(其中R9是芳基)、-CH2S(芳基)、-COR9或杂芳基所取代的苯基。
优选地，n是2并且各D是苯基，其中第二个苯基被连接在第一个苯基环(连接到带有R5和R6的碳上的苯基)的4-位上，并且此外其中各苯基任选地被一或两个独立地选自C1-6烷基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基的取代基所取代，且第二个苯基还被R7所取代。更优选地，各D是苯基，其中第二个苯基被连接在第一个苯基环的4-位上，且第二个苯基任选地被位于该苯基环的4-位上的R7所取代，并且R7是-SO2R12(其中R12是任选地被卤素取代的C1-6烷基)、-SO2NRCRd(其中Rc和Rd独立地是氢或C1-6烷基，或Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环基环)、-SR12(其中R12是C1-6烷基)、-NHCOR9(其中R9是C1-6烷基)、-NR10R11(其中R10和R11是C1-6烷基)、杂芳基、卤素、-COOR10(其中R10是氢或C1-6烷基)、-OR9(其中R9是氢或芳基)、被SO2R12(其中R12是C1-6烷基)取代的芳基、氰基、卤代烷基、-CHO、-C(R10)(R11)OH、任选地被-OR10和卤素取代的C1-6烷基、-COR10、或-NHSO2R10(其中R10是C1-6烷基)，且第二个苯基环还任选地被选自卤素、卤代烷基、-OR10(其中R10是氢或C1-6烷基，其中所述烷基可任选地被卤素取代)或-SO2R12(其中R12是C1-6烷基)的第二个取代基所取代。更优选地，第二个苯基在4-位上被R7所取代，其中R7是-SO2R12，其中R12是C1-6烷基(优选甲基)或其中Rc和Rd独立地是氢或烷基或Rc和Rd一起形成杂环基，并且m是从0至2的整数的-SOmNRCRd。R7优选地是甲基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、氨基磺酰基、或吗啉-4-磺酰基。
n优选地是2，在这种情况中，第一个D(连接到带有R5和R6的碳上的D)是苯基，且第二个D是被环烷基、C1-6烷基或羟基烷基所取代，更优选地是被环丙基、甲基、乙基、或羟基乙基取代的杂环基(优选地是哌嗪-1-基或哌啶-4-基)，并且所述杂环基环被连接在该苯环的4-位上。
优选地，n是2，在这种情况中，第一个D(连接到带有R5和R6的碳上的D)是苯基，且第二个D是被一或两个独立地选自羟基烷基、-SO2R12(其中R12是C1-6烷基)、C1-6烷基、卤素、或-OR10的取代基所取代的杂芳基。
n优选地是3，其中第一个和第二个D是苯基，并且第三个D是杂环基、并且它们可任选地如上面所定义的那样被取代。第一个和第二个D更优选地是苯基，其中第二个苯基被连接到第一个苯基的4-位上，并且所述杂环基是被R7取代的吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基或哌嗪-1-基。R7优选地是氢、烷基、羟基烷基、卤代烷基或环烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R5是氢，且R6是任选地被一、二、或三个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤代烷氧基、-SR9、-SR12、-SOR9、-SOR12、-SO2R9、-SO2R12、-SO2CH(R12)(R11)、-OR12、-N(R10)(R11)、氰基、或任选地被-SO2R12取代的芳基的取代基所取代的芳基。苯基更优选地被C1-6烷基、卤素、卤代烷基、或卤代烷氧基所取代。在这一实施方案中，一个优选的实施方案是其中R1和R2各自是氢。在这一实施方案中，另一个优选的实施方案是其中R1和R2和与之相连的碳原子一起形成一个3-8元环烷基或杂环基环系，其中所述环系任选地被C1-6烷基、羟基烷基和卤素所取代。可被形成的优选的环系包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，更优选地是环丙基。在这些优选和更优选的实施方案中，更优选的实施方案是其中R3是C1-4烷基，且R4是H。优选地，R3是正丙基或异丁基，且R4是H。在这些优选和更优选的实施方案中，另一个更优选的实施方案是其中R3是2-氟-2-甲基丙基、2-三氟甲基丙基、3-氟-2-(2-氟甲基)丙基、2，2-二氟乙基、2，2-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、或2，2-二氯乙基；且R4是氢。在这些优选和最优选的实施方案中，另一个更优选的实施方案是其中R3和R4可以和与之相连的碳原子一起形成C3-8环烷基环、C5-8环烯基环、或5至7元杂环基，其中所述环烷基、环烯基和杂环基任选地被C1-6烷基、卤素、羟基烷基、羟基、烷氧基或酮基所取代。可被形成的环系的实例非限制性地包括下面的环，其中该杂环可任选地被一个或多个上述取代基所取代：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。一个优选的实施方案是形成环己基。
在这一实施方案中，特别优选的实施方案是其中n是1。另一个特别优选的实施方案是其中n是2。还是另一个特别优选的实施方案，其中n是3。n优选地是1，在这种情况中D是杂芳基，其任选地被卤素或苯基取代，所述苯基被羟基烷基、-COR10(其中R10是C1-6烷基)或-SO2R12取代，或D是苯基，其任选地被卤素、-CONRaRb(其中Ra是氢或C1-6烷基，且Rb是氢、C1-6烷基、环烷基或C1-6烷氧基，或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，其中所述杂环基任选地被烷基或卤代烷基取代)、-SO2R12(其中R12是C1-6烷基)、-COOR10、被羟基取代的炔基、被羟基取代的烯基、任选地被羟基取代的烷基、-OR10、-CR10R11SC10R11R9(其中R9是芳基)、-CH2S(芳基)、-COR9或杂芳基所取代。
优选地，n是2，且各D是苯基，其中第二个苯基被连接在第一个苯基环(连接到带有R5和R6的碳上的苯基)的4-位上，并且此外其中各苯基任选地被一或两个独立地选自C1-6烷基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基的取代基所取代，且第二个苯基还被R7所取代。更优选地，各D是苯基，其中第二个苯基被连接在第一个苯基环的4-位上，且第二个苯基任选地被位于该苯基环的4-位上的R7所取代，并且R7是-SO2R12(其中R12是任选地被卤素取代的C1-6烷基)、-SO2NRCRd(其中Rc和Rd独立地是氢或C1-6烷基，或Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成一种杂环基环)、-SR12(其中R12是C1-6烷基)、-NHCOR9(其中R9是C1-6烷基)、-NR10R11(其中R10和R11是C1-6烷基)、杂芳基、卤素、-COOR10(其中R10是氢或C1-6烷基)、-OR9(其中R9是氢或芳基)、被SO2R12(其中R12是C1-6烷基)取代的芳基、氰基、卤代烷基、-CHO、-C(R10)(R11)OH、任选地被-OR10和卤素取代的C1-6烷基、-COR10、或-NHSO2R10(其中R10是C1-6烷基)，且第二个苯基环还任选地被选自卤素、卤代烷基、-OR10(其中R10是氢或C1-6烷基，其中所述烷基可任选地被卤素取代)或-SO2R12(其中R12是C1-6烷基)的第二个取代基所取代。更优选地，第二个苯基在4-位上被R7所取代，其中R7是其中R12是C1-6烷基(优选甲基)的-SO2R12或其中Rc和Rd独立地是氢或烷基或Rc和Rd一起形成杂环基并且m是从0至2的整数的-SOmNRCRd。R7优选地是甲基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、氨基磺酰基、或吗啉-4-基磺酰基。
优选地，n是2，在这种情况中第一个D(连接到带有R5和R6的碳上的D)是苯基，且第二个D是被环烷基、C1-6烷基或羟基烷基，更优选地是被环丙基、甲基、乙基、或羟基乙基所取代的杂环基(优选地是哌嗪-1-基或哌啶-4-基)，并且所述杂环基环被连接在该苯环的4-位上。
优选地，n是2，在这种情况中，第一个D(连接到带有R5和R6的碳上的D)是苯基，且第二个D是被一个或两个独立地选自羟基烷基、-SO2R12(其中R12是C1-6烷基)、C1-6烷基、卤素、或-OR10的取代基所取代的杂芳基。
n优选地是3，其中第一个和第二个D是苯基，并且第三个D是杂环基，并且它们可任选地如上面所定义的那样被取代。第一个和第二个D更优选地是苯基，其中第二个苯基被连接到第一个苯基的4-位上，并且所述杂环基是被R7所取代的吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基或哌嗪-1-基。R7优选地是氢、烷基、羟基烷基、卤代烷基或环烷基。
在本发明的一个实施方案中，R5是氢，且R6是任选地被C1-6烷基、卤素、卤代烷基、或卤代烷氧基所取代的杂芳基。优选地，R6是任选地被C1-4烷基或卤素所取代的噻唑基、吡啶基、四唑基、噻吩基、或呋喃基。在这一实施方案中，一个优选的实施方案是其中R1和R2各自是氢。在这一实施方案中，另一个优选的实施方案是其中R1和R2和与之相连的碳原子一起形成一个3-8元环烷基或杂环基环系，其中所述环系任选地被C1-6烷基、羟基烷基和卤素所取代。可以被形成的优选的环系包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，更优选地是环丙基。在这些优选和更优选的实施方案中，更优选的实施方案是其中R3是C1-4烷基，且R4是H。优选地，R3是正丙基或异丁基，且R4是H。在这些优选和更优选的实施方案中，另一个更优选的实施方案是其中R3是2-氟-2-甲基丙基、2-三氟甲基丙基、3-氟-2-(2-氟甲基)丙基、2，2-二氟乙基，2，2-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、或2，2-二氯乙基；且R4是氢。在这些优选和更优选的实施方案中，另一个更优选的实施方案是其中R3和R4可以和与之相连的碳原子一起形成C3-8环烷基环、C5-8环烯基环、或5至7元杂环基，其中所述环烷基、环烯基和杂环基可以任选地被C1-6烷基、卤素、羟基烷基、羟基、烷氧基或酮基所取代。可被形成的环系的实例非限制性地包括下面的环，其中该杂环可任选地被一个或多个上述取代基所取代：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。一个优选的实施方案是形成环己基。
在这一实施方案中，特别优选的实施方案是其中n是1。另一个特别优选的实施方案是其中n是2。还是另一个特别优选的实施方案，其中n是3。n优选地是1，在这种情况中，D是任选地被卤素或苯基取代的杂芳基，所述苯基被羟基烷基、-COR10(其中R10是C1-6烷基)或-SO2R12所取代，或D是任选地被卤素、-CONRaRb(其中Ra是氢或C1- 6烷基，且Rb是氢、C1-6烷基、环烷基或C1-6烷氧基，或Ra和Rb和与之相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述杂环基任选地被烷基或卤代烷基所取代)、-SO2R12(其中R12是C1-6烷基)、-COOR10、被羟基取代的炔基、被羟基取代的烯基、任选地被羟基取代的烷基、-OR10、-CR10R11SC10R11R9(其中R9是芳基)、-CH2S(芳基)、-COR9或杂芳基所取代的苯基。
优选地，n是2，且各D是苯基，其中第二个苯基被连接在第一个苯基环(连接到带有R5和R6的碳上的苯基)的4-位上，并且此外其中各苯基任选地被一或两个独立地选自C1-6烷基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基的取代基所取代，且第二个苯基还被R7所取代。更优选地，各D是苯基，其中第二个苯基被连接在第一个苯基环的4-位上，且第二个苯基任选地被位于该苯基环的4-位上的R7所取代，并且R7是-SO2R12(其中R12是被卤素取代的C1-6烷基)、-SO2NRCRd(其中Rc和Rd独立地是氢或C1-6烷基，或Rc和Rd和与之相连的氮原子一起形成一个杂环基环)、-SR12(其中R12是C1-6烷基)、-NHCOR9(其中R9是C1-6烷基)、-NR10R11(其中R10和R11是C1-6烷基)、杂芳基、卤素、-COOR10(其中R10是氢或C1-6烷基)、-OR9(其中R9是氢或芳基)、被SO2R12取代的芳基(其中R12是C1-6烷基)、氰基、卤代烷基、-CHO、-C(R10)(R11)OH、任选地被-OR11和卤素取代的C1-6烷基、-COR10、或-NHSO2R10(其中R10是C1-6烷基)，并且第二个苯基环还任选地被选自卤素、卤代烷基、-OR10(其中R10是氢或C1-6烷基，其中所述烷基任选地被卤素所取代)或-SO2R12(其中R12是C1-6烷基)的第二个取代基所取代。更优选地，第二个苯基在4-位上被R7所取代，其中R7是其中R12是C1-6烷基(优选地是甲基)的-SO2R12或其中Rc和Rd独立地是氢或烷基或Rc和Rd一起形成杂环基、并且m是从0至2的整数的-SOmNRCRd。R7优选地是甲基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、氨基磺酰基、或吗啉-4-基磺酰基。
优选地，n是2，在这种情况中，第一个D(连接到带有R5和R6的碳上的D)是苯基，并且第二个D是被环烷基、C1-6烷基或羟基烷基，更优选地被环丙基、甲基、乙基、或羟基乙基所取代的杂环基(优选地是哌嗪-1-基或哌啶-4-基)，并且所述杂环基环被连接在该苯环的4-位上。
优选地，n是2，在这种情况中，第一个D(连接到带有R5和R6的碳上的D)是苯基，且第二个D是被一个或两个独立地选自羟基烷基、-SO2R12(其中R12是C1-6烷基)、C1-6烷基、卤素、或-OR10所取代的杂芳基。
n优选地是3，其中第一个和第二个D是苯基，且第三个D是杂环基，并且它们可任选地如上面所定义的那样被取代。第一个和第二个D更优选地是苯基，其中第二个苯基被连接到第一个苯基的4-位上，并且所述杂环基是被R7取代的吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基或哌嗪-1-基。R7优选地是氢、烷基、羟基烷基、卤代烷基或环烷基。
在本发明的一个实施方案中，R4和R8可以和与之相连的或在其之间的任何原子一起形成一个4-10元杂环基环系，其中所述可以是单环或二环的环系任选地被C1-6烷基、卤素、羟基烷基、羟基、酮基、-OR10、-SR10或-N(R10)2取代。在本发明另一个实施方案中，R4和R8被定义为它们可以和连接到其上的氮原子一起形成在各环中具有5-7个环单元，并除氮外还任选地包含1或两个选自N、O和S的杂原子的单环或双环杂环基，所述杂环可以任选地被一个或多个选自C1-6烷基、卤素、羟基烷基、羟基、酮基、-OR10、-SR10或-N(R10)2的取代基所取代。在另外的实例中，R4和R8被定义为它们可以和连接到其上的氮原子一起形成5或6元杂环环系。可以由此形成的杂环的实例非限制性地包括包含至少一个氮的五或六元环，其任选地被一个或多个上述的取代基所取代。一个优选的实施方案是形成任选地被取代的吡咯烷基。
在本发明的一个实施方案中，Ra和Rb被定义为它们可以和连接到其上的碳或氮一起形成在各环中具有5-7个环单元的单环或双环的碳环。除氮外，该杂环还可以任选地包含1或2个选自N、O和S的另外的杂原子。所述碳环和杂环可以任选地被一个或多个选自C1-6烷基和卤素的取代基所取代。
除非特别说明，否则在参考上面所述的优选实施方案时指的是包括特定和优选组的所有组合。
本发明的另一个实施方案包括用于制备本发明化合物的方法，其包括：
(i)将式(a)的化合物与式(b)的化合物进行反应：
Figure C0380518100611
其中R1-R6和D的定义如上所述，n1是从1-3的整数，且X是卤素，
其中R7的定义如上所述，n2是从0至2的整数，前提是n1和n2合起来是从1-3的整数，且Y是硼酸或4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基；或
(ii)将式(c)的化合物与式(d)的化合物或其盐进行反应：
其中R3-R7、n、和D的定义如上所述，并且Z是羟基、卤素、或琥珀酰亚氨基酯
其中R1和R2的定义如上所述；
(iii)任选地对R1-R7和D基团中的任何一个进行修饰；
(iv)任选地用酸对上面步骤(i)-(iii)中所制备的式(I)的化合物进行处理，从而得到相应的酸加成盐；
(v)任选地用碱对上面步骤(i)-(iii)中所制备的式(I)的化合物进行处理，从而得到相应的游离碱；和
(vi)任选地对在上面步骤(i)、(ii)、(iii)、(iv)、或(v)中所制备的式(I)的化合物的立体异构体的混合物进行分离，从而得到单一的立体异构体。
本发明包括对涉及异常的骨吸收的病症进行治疗的方法。该类病症非限制性地包括骨质疏松、糖皮质激素诱导的骨质疏松、佩吉特氏病、骨更新异常增加、牙周疾病、牙损失、骨折、类风湿性关节炎、骨关节炎、假体周围骨质溶解、骨生成不完全、转移性骨疾病、恶性高钙血症、和多发性骨髓瘤。一个优选的实施方案包括用于治疗骨质疏松和转移性骨疾病的方法。一个更优选的实施方案包括治疗骨质疏松的方法。
在下面的表I-IV中公开了本发明有代表性的化合物：
下面表1所示的是其中R1、R2、R4、R5、和R8是氢的式(I)的化合物：
Figure C0380518100621
在(<sup>＊</sup>C，<sup>＊＊</sup>C)上的立体化学 R<sup>3</sup>  R<sup>6</sup>   -(D)n-R<sup>7</sup>
RS，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   苯基
RS，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4’-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-联苯-4-基
RS，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4’-(哌嗪-1-基)-联苯-4-基
RS，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4’-[(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-联苯-4-基
RS，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4’-[(4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)-联苯-4-基
RS，R   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-溴苯基
RS，R   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4’-甲基磺酰基联苯-4-基
RS，R   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4’-吗啉-4-基磺酰基联苯-4-基
  RS，R   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4’-N-甲基氨基磺酰基联苯-4-基
  R，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-吡啶-4-基苯基
  RS，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-N，N-二甲基氨基羰基苯基
  R，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-(吡啶-4-基-1-N-氧化物)苯基
  RS，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基-1-N-氧化物]苯基
  RS，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-(6-甲基磺酰基吡啶-3-基)-苯基
  RS，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4′-(甲基亚磺酰基)联苯-4-基
  RS，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-吗啉-4-基苯基
  RS，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-哌嗪-1-基苯基
  RS，S   2-甲基丙基   2，4，6-三氟苯基   4-溴苯基
  RS，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-环丙基氨基羰基苯基
  RS，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4′-甲硫基联苯-4-基
  RS，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-(2-甲基喹啉-7-基)苯基
  RS，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-(1H-吲哚-5-基)苯基
  RS，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-羧基苯基
  RS，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   3-乙酰基氨基联苯-4-基
  RS，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-哌啶-4-基苯基
  RS，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)苯基
  RS，S   2-甲基丙基   2，4，6-三氟苯基   4-吡啶-4-基苯基
  RS，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，3-噻唑-4-基]-苯基
  RS，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基
  RS，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4′-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)-联苯-4-基
  RS，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-(4-甲基哌嗪-1-基-羰基)苯基
  RS，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4′-二甲基氨基联苯-4-基
  RS，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-(哌嗪-1-基羰基)苯基
  RS，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基-羰基]苯基
  R，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基-羰基]苯基
  RS，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)-哌嗪-1-基羰基]苯基
  R，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-氰基甲基氨基羰基苯基
  RS，RS   环丙基甲基  CF<sub>3</sub>   4-溴苯基
  RS，RS   环丙基甲基  CF<sub>3</sub>   4-吡啶-4-基苯基
  S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-吗啉-4-基羰基苯基
  RS，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4′-(吡啶-4-基)联苯-4-基
  S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-(2-甲基吡啶-5-基)苯基
  RS，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   5-苯基噻吩-2-基
  RS，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-喹啉-8-基苯基
  RS，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   联苯-4-基
  S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-吡啶-2-基苯基
  S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-[3-(3-三氟甲基苯基)-噁二唑-5-基]-苯基
  RS，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4′-(氨基磺酰基)联苯-4-基
  S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4′-(N-甲基-N-甲氧基氨基羰基)-苯基
  RS，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-苯基
  S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-(反-3-羟基-3-甲基丁-1-
  烯基)苯基
 R，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-(3-羟基-3-甲基丁基)苯基
 S，S   2-甲基丙基   CF<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>   4-溴苯基
 S，S   2-甲基丙基   CF<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>   4-吡啶-4-基苯基
 S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯基
 RS，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-(3-叔丁基-1，2，4-三嗪-5-基)-苯基
 S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4′-氟联苯-4-基
 S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-甲氧基羰基苯基
 S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-(E-2-喹啉-2-基乙烯基)苯基
 RS，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   3′-甲基磺酰基联苯-4-基
 RS，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4′-羧基联苯-4-基
 S，S   2-甲基丙基   CF<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>   4′-甲硫基联苯-4-基
 R，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   1，3-噻唑-2-基
 S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4′-甲氧基联苯-4-基
 RS，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4′-(N-甲基-N-甲氧基氨基)-联苯-4-基
 S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-甲氧基苯基
 S，S   2-甲基丙基   CF<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>   4′-甲基磺酰基联苯-4-基
 RS，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-[2-(3-甲基磺酰基苯基)-1，3-噻唑-4-基]苯基
 S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-[2-(1H-吡唑-4-基)-1，3-噻唑-4-基苯基
 S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-(4-甲基磺酰基苄硫基-甲基)苯基
 S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基
 S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-(3-氯吡啶-6-基)-苯基
 S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   3′-氨基磺酰基-4′-溴联苯-
  4-基
 S，S   2-甲基丙基 CF<sub>3</sub>   3′-甲基磺酰基-4′-溴联苯-4-基
 S，S   2-甲基丙基 CF<sub>3</sub>   4-苯氧基苯基
 S，S   2-甲基丙基 CF<sub>3</sub>   4-[3-(5-溴吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯基
 S，S   2-甲基丙基 CF<sub>3</sub>   4-(苯基硫代甲基)-苯基
 S，S   2-甲基丙基 CF<sub>3</sub>   4-(苯甲酰基)苯基
 S，S   2-甲基丙基 CF<sub>3</sub>   4′-溴联苯-4-基
 RS，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4′-[4-甲基磺酰基哌嗪-1-基]-联苯-4-基
 S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-(4-氯吡啶-3-基)-苯基
 S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4′-乙酰基氨基-2′-甲基联苯-4-基
 S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4′-三氟甲基磺酰基联苯-4-基
 S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-(4-氟苯甲酰基氨基甲基)-苯基
 S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-(噻吩-2-基羰基)-苯基
 S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-甲基磺酰基苯基
 S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-(1，3-噻唑-2-基羰基)-苯基
 S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-苯基
 S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-苯基
 S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-乙基磺酰基联苯-4-基
 S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基羰基-氨基甲基)苯基
 S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-(顺-2-(4-甲基磺酰基苯基)-乙烯基)-苯基
 S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-(9-氯-3-甲基-4-氧代-异噁唑并[4，3-c]-喹啉-5(H)基甲基)苯基
 S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4′-甲氧基-3′-甲基磺酰基-联苯-4-基
 RS，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   3-溴苯基
 S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4′-(4-甲基磺酰基苯基)联苯-4-基
 S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4′-(4-异丙基磺酰基苯基)联苯-4-基
 S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4′-甲基磺酰基-2′-(4-氯-苯基)-联苯-4-基
 S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4′-甲基磺酰基-2′-甲氧基-联苯-4-基
 S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-(4-溴-1，3-噻唑-2-基)-苯基
 S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   2′-氯-4′-甲基磺酰基-联苯-4-基
 S，S   1-甲基-环丙基-甲基  CF<sub>3</sub>   4-溴苯基
 S，S   1-甲基-环丙基-甲基  CF<sub>3</sub>   4′-甲基磺酰基联苯-4-基
 RS，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   2-溴噻吩-5-基
 S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-噻吩-3-基苯基
 S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-吡啶-2-基苯基
 S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-(4-甲基吡啶-2-基)苯基
 S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   2′-氟联苯-4-基
 S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯基
 S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4′-羟基甲基联苯-4-基
 S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4′-氰基联苯-4-基
  S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   3′，4′-二氟联苯-4-基
  S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   2′-甲氧基羰基联苯-4-基
  S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   3′-甲氧基羰基联苯-4-基
  S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   3′，4′-二甲氧基联苯-4-基
  S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   2′-三氟甲基联苯-4-基
  S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   3′，4′-二氯联苯-4-基
  S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   3′-甲酰基联苯-4-基
  S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-(2-氧代-2，3-二氢苯并噻唑-6-基)-苯基
  S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-(5-溴吡啶-3-基)苯基
  S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4′-三氟甲氧基联苯-4-基
  S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-(1H-吲哚-4-基)苯基
  S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-(嘧啶-5-基)苯基
  S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-(喹啉-3-基)苯基
  S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-(1，3-噻唑-2-基)苯基
  S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4′-甲氧基羰基联苯-4-基
  S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-(嘧啶-2-基)苯基
  S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-(3-甲基吡啶-2-基)苯基
  S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-(呋喃-3-基)苯基
  S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-(吡啶-3-基)苯基
  S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4′-(吗啉-4-基磺酰基)联苯-4-基
  S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-(反-2-甲基磺酰基苯基-乙烯基)-苯基
  S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   联苯-4-基
  R，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4′-甲基磺酰基联苯-4-基
  S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-溴联苯-4-基
  S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4-吡啶-4-基苯基
  S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4′-(吡啶-4-基)联苯-4-基
  S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4′-甲硫基联苯-4-基
  S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4′-甲基磺酰基联苯-4-基
 S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-(3-羟基-3-甲基丁烯基)苯基
 S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-(3-羟基-3-甲基丁基)苯基
 S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4′-氨基磺酰基联苯-4-基
 RS，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4′-哌嗪-1-基联苯-4-基
 R，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-氰基甲基氨基羰基苯基
 RS，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基-羰基)苯基
 RS，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-苯基
 S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-(吡啶-3-基-N-氧化物)苯基
 RS，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4′-(哌嗪-1-基)联苯-4-基
 S，S   2-甲基丙基   噻吩-2-基   4-溴苯基
 R，S   2-甲基丙基   4-三氟甲氧基-苯基   4-溴苯基
 S，S   2-甲基丙基   4-三氟甲氧基-苯基   4′-甲基磺酰基联苯-4-基
 S，S   2-甲基丙基   噻吩-2-基   4′-甲基磺酰基联苯-4-基
 S，S   2-甲基丙基   噻吩-2-基   4′-(叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)联苯-4-基
 S，S   2-甲基丙基   噻吩-2-基   4′-哌嗪-1-基联苯-4-基
 S，S   2-甲基丙基   4-氟-苯基   4′-甲基磺酰基联苯-4-基
 S，S   2-甲基丙基   呋喃-2-基   4′-溴苯基
 S，S   2-甲基丙基   呋喃-2-基   4′-甲基磺酰基联苯-4-基
 RS，S   正丙基   CF<sub>3</sub>   4-溴苯基
 RS，S   正丙基   CF<sub>3</sub>   4′-甲基磺酰基联苯-4-基
 R，S   2-甲基丙基   4-CF<sub>3</sub>-苯基   4-溴苯基
 S，S   2-甲基丙基   4-CF<sub>3</sub>-苯基   4′-甲基磺酰基联苯-4-基
  S，S   正丙基   CF<sub>3</sub>   4′-甲基磺酰基联苯-4-基
  RS，S   正丙基   CF<sub>3</sub>   4′-(4-环丙基哌嗪-1-基)-联苯-4-基
  R，S   2-甲基丙基   4-氯-苯基   4-溴苯基
  S，S   2-甲基丙基   4-氯-苯基   4′-甲基磺酰基联苯-4-基
  S，S   2-甲基丙基   3-甲基-噻吩-2-基   4-溴苯基
  S，S   2-甲基丙基   噻吩-3-基   4-溴苯基
  RS，RS   2-甲基丙基   2，4-二氟-苯基   4-溴苯基
  S，S   2-甲基丙基   2，4-二氟-苯基   4′-甲基磺酰基联苯-4-基
  S，S   2-甲基丙基   噻吩-3-基   4′-甲基磺酰基联苯-4-基
  S，S   2-甲基丙基   3-甲基-噻吩-2-基   4′-甲基磺酰基联苯-4-基
  S，S   2-甲基丙基   3-甲基-噻吩-2-基   4′-(4-环丙基哌嗪-1-基)-联苯-4-基
  S，S   2-甲基丙基   噻吩-3-基   4′-(4-环丙基哌嗪-1-基)-联苯-4-基
  RS，S   3，3，3-三氟丙基   CF<sub>3</sub>   4-溴苯基
  S，S   3，3，3-三氟丙基   CF<sub>3</sub>   4′-甲基磺酰基联苯-4-基
  S，S   2-甲基丙基   呋喃-3-基   4′-甲基磺酰基联苯-4-基
  S，S   2-甲基丙基   4-溴-噻吩-2-基   4-溴苯基
  S，S   2-甲基丙基   4-(4-甲基-磺酰基-苯基)-噻吩-2-基   4′-甲基磺酰基联苯-4-基
  S，S   2-甲基丙基   噻吩-3-基   4′-氨基磺酰基联苯-4-基
 S，S   正丙基   CF<sub>3</sub>   4′-甲基磺酰基联苯-4-基
 RS，S   正丙基   吡啶-4-基   4-溴苯基
 RS，S   正丙基   噻唑-2-基   4-溴苯基
 S，S   2-甲基丙基   噻唑-2-基   4-溴苯基
 S，S   2-甲基丙基   噻唑-2-基   4′-甲基磺酰基联苯-4-基
 RS，S   2-甲基丙基   1H-四唑-5-基   4-溴苯基
 S，S   2-氟-2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4′-甲基磺酰基联苯-4-基
 S，S   2S-三氟甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4′-甲基磺酰基联苯-4-基
 S，S   2S-三氟甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4′-甲硫基联苯-4-基
 S，S   2-甲基丙基   CF<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>   4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基
 S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4′-(1-羟基乙基)联苯-4-基
 S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4′-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)联苯-4-基
 S，S   2R-三氟甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4′-(甲基磺酰基)联苯-4-基
 S，S   2-甲基丙基   CF<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>   4-(1，3-噻唑-2-基)苯基
 S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基
 S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基
 S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基
 S，S   2-甲基丙基   CF<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>   4-(2-羟基-2-甲基丙基磺酰基)联苯-4-基
下面的表II中列出了其中R1和R2和连接到其上的碳原子一起形成环丙基，R4、R5、和R8是氢的式(I)的化合物：
Figure C0380518100721
在(<sup>＊</sup>C，<sup>＊＊</sup>C)上的立体化学 R<sup>3</sup>   R<sup>6</sup>   -(D)n-R<sup>7</sup>
RS，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-溴苯基
S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4’-甲基磺酰基联苯-4-基
S，S   2-甲基丙基   3-甲基-噻吩-2-基   4-溴苯基
S，S   2-甲基丙基   3-甲基-噻吩-2-基   4’-甲基磺酰基联苯-4-基
S，S   正丙基   CF<sub>3</sub>   4’-甲基磺酰基联苯-4-基
S，S   正丙基   CF<sub>3</sub>   4-溴苯基
S，S   2-甲基丙基   噻吩-3-基   4-溴苯基
S，S   2-甲基丙基   噻吩-3-基   4’-甲基磺酰基联苯-4-基
S，S   正丙基   CF<sub>3</sub>   4’-氨基磺酰基联苯-4-基
S，S   2-甲基丙基   噻吩-3-基   4’-氨基磺酰基联苯-4-基
S，S   正丙基   CF<sub>3</sub>   4’-甲氧基-3’-甲基磺酰基联苯-4-基
S，S   正丙基   CF<sub>3</sub>   4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基
S，S   3，3，3-三氟丙基   CF<sub>3</sub>   4′-甲基磺酰基联苯-4-基
S，S   正丙基   CF<sub>3</sub>   4-(1H-吡唑-3-基)苯基
S，S   正丙基   CF<sub>3</sub>   4′-(1-羟基-1-甲基乙基)-联苯-4-基
S，S   正丙基   CF<sub>3</sub>   4-(5-甲基吡啶-2-基)苯基
S，S   正丙基   CF<sub>3</sub>   4′-乙酰基联苯-4-基
S，S   正丙基   CF<sub>3</sub>   2′，4′-二氟联苯-4-基
S，S   正丙基   CF<sub>3</sub>   3′，4′-二氟联苯-4-基
S，S   正丙基   CF<sub>3</sub>   3′-氯-4′-氟联苯-4-基
 S，S   正丙基   CF<sub>3</sub>   4′-甲基磺酰基氨基-联苯-4-基
 S，S   正丙基   CF<sub>3</sub>   4′-氯联苯-4-基
 S，S   正丙基   CF<sub>3</sub>   4′-氯-3′-甲基联苯-4-基
 S，S   正丙基   CF<sub>3</sub>   4′-氯-2′-甲基联苯-4-基
 S，S   正丙基   CF<sub>3</sub>   4′-吲哚-5-基苯基
 S，S   正丙基   CF<sub>3</sub>   3′-甲基磺酰基氨基-联苯-4-基
 S，S   正丙基   CF<sub>3</sub>   4′-氟联苯-4-基
 S，S   正丙基   CF<sub>3</sub>   4′-氟-3′-甲基联苯-4-基
 S，S   正丙基   CF<sub>3</sub>   3′-氟-4′-甲基联苯-4-基
 S，S   正丙基   CF<sub>3</sub>   4′-三氟甲氧基联苯-4-基
 S，S   正丙基   CF<sub>3</sub>   4′-甲基联苯-4-基
 S，S   正丙基   CF<sub>3</sub>   4′-氰基联苯-4-基
 S，S   正丙基   CF<sub>3</sub>   4′-甲氧基联苯-4-基
 S，S   正丙基   CF<sub>3</sub>   4-(3，4-亚甲二氧基苯基)苯基
 S，S   正丙基   CF<sub>3</sub>   4′-甲氧基羰基联苯-4-基
 S，S   2-甲基丙基   噻唑-2-基   4-溴苯基
 S，S   正丙基   CF<sub>3</sub>   4′-三氟甲基联苯-4-基
 S，S   正丙基   CF<sub>3</sub>   2′-三氟甲基联苯-4-基
 RS，S   2-甲基丙基   噻唑-2-基   2′，4′-二氟联苯-4-基
 RS，S   2-甲基丙基   噻唑-2-基   4′-甲基磺酰基联苯-4-基
 S，S   2-甲基丙基   4-溴-噻吩-2-基   4-溴苯基
 S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-甲基苯基
 S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-(1H-吡唑-3-基)苯基
 S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)苯基
 S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-(2-甲基吡啶-4-1)苯基
 S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-(4-甲基吡啶-3-基)苯基
  S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   3′-乙酰基联苯-4-基
  S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   5-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)-苯基]吡啶-2-基
  S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4′-甲氧基-3′-甲基磺酰基-联苯-4-基
  S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   3′-氨基磺酰基-4′-甲氧基-联苯-4-基
  S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基
  S，S   2-甲基丙基   CF<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>   4-(5-甲基吡啶-2-基)苯基
  S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-(5-甲基磺酰基吡啶-2-基)苯基
  S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-(5-甲基吡啶-2-基)苯基
  S，S   2-氟-2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4′-甲基磺酰基联苯-4-基
  S，S   2-氟-2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   2′-甲基-4′-甲基磺酰基-联苯-4-基
  S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   5-(喹啉-6-基)吡啶-2-基
  S，S   2-甲基丙基   CHF<sub>2</sub>   4′-甲基磺酰基联苯-4-基
  S，S   2-甲基丙基   CF<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>   4′-乙酰基联苯-4-基
  S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   6-氯吡啶-3-基
  S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   5-(4-乙酰基苯基)吡啶-2-基
  S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   6-(4-乙酰基苯基)吡啶-3-基
  S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   5-(3-乙酰基苯基)吡啶-2-基
  S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   5-[4-(1-羟基乙基)苯基]-吡啶-2-基
  S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-[2-(1H-吡唑-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基
  S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯基
  S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基
  S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基
  S，S   2-氟-2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   3′-乙酰基联苯-4-基
  S，S   2-氟-2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-(1H-吡唑-3-基)苯基
  S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   5-(4-甲基磺酰基苯基)-吡啶-2-基
  S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4′-(1-羟基-1-甲基乙基)-联苯-4-基
  S，S   2S-三氟甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4′-甲基磺酰基联苯-4-基
  S，S   2S-三氟甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4′-甲硫基联苯-4-基
  S，S   2-甲基丙基   CF<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>   4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基
  S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基
  S，S   2-甲基丙基   CF<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>   4-(1-羟基-1-甲基乙基)-联苯-4-基
  S，S   2-甲基丙基   CF<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>   4′-甲基磺酰基联苯-4-基
  S，S   2-甲基丙基   CF<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>   4-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基
  S，S   2R-三氟甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4′-甲基磺酰基联苯-4-基
  S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-(1，3-噻唑-2-基)苯基
  S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-苯基
  S，S   2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-苯基
  S，S   2-氟-2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4′-乙基磺酰基联苯-4-基
  S，S   2-氟-2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4-吡啶-3-基苯基
  S，S   2-氟-2-甲基丙基   CF<sub>3</sub>   4′-甲氧基-3′-甲基磺酰基-联苯-4-基
  S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4′-(2-羟基-2-甲基-丙基磺酰基)联苯-4-基
  S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   2′-甲基-4′-甲基磺酰基-联苯-4-基
  S，S   2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4′-乙基磺酰基联苯-4-基
  S，S   2-氟-2-甲基丙基  CF<sub>3</sub>   4′-氨基磺酰基联苯-4-基
在下面的表III中列出了其中R3和R4和与之相连的碳原子一起形成环己基，R1、R5、和R8是氢的式I的化合物：
 在(<sup>＊</sup>C)上的立体化学   R<sup>2</sup>   R<sup>6</sup>   -(D)n-R<sup>7</sup>
 RS   H   CF<sub>3</sub>   苯基
 RS   H   CF<sub>3</sub>   4-溴苯基
 RS   H   CF<sub>3</sub>   4′-哌嗪-1-基)联苯-4-基
在下面的表IV中给出了其中R1、R4、R5、和R8是氢的式I的化合物：
Figure C0380518100762
在(<sup>＊</sup>C，<sup>＊＊</sup>C，<sup>＊＊＊</sup>C)上的立体化学 R<sup>2</sup>   R<sup>3</sup>  R<sup>6</sup>   -(D)n-R<sup>7</sup>
S，S，S     甲基   2-甲基-丙基  CF<sub>3</sub>   4′-甲基磺酰基联苯-4-基
S，S，S     2-甲硫基乙基   2-甲基-丙基  CF<sub>3</sub>   4′-甲基磺酰基联苯-4-基
S，S，S     2-甲基磺酰基乙基   2-甲基-丙基  CF<sub>3</sub>   4′-甲基磺酰基联苯-4-基
本发明特定的实施方案非限制性地包括：
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-(2，2，2-三氟-1-苯基乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[2，2，2-三氟-1-(4-氟-3-甲基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1R)-2，2，2-三氟-1-(4-吡啶-3-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-吡啶-3-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1R)-2，2，2-三氟-1-(4-吡啶-4-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-吡啶-4-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1R)-2，2，2-三氟-1-(4-{[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[2，2，2-三氟-1-(4-{[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N2-[1-(1，1’-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{2，2，2-三氟-1-[4-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(3-羟基-3-甲基丁基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，3，3，3-五氟丙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-(4-吡啶-4-基苯基)丙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4′-氟-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4-[(1E)-3-羟基-3-甲基丁-1-烯基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-4-基]丙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1’-联苯-4-基]丙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(1-氧化吡啶-3-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-噻吩-3-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲基吡啶-2-基)苯基]乙基}L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(2′-氟-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-1-[4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(羟基甲基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4′-氰基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-1-(3′，4′-二氟-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-L-亮氨酰胺；
4′-{1-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基]-2，2，2-三氟乙基}联苯-2-甲酸甲酯；
4′-{1-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基]-2，2，2-三氟乙基}联苯-3-甲酸甲酯；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-1-(3′，4′-二甲氧基-1，1’-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[2′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-1-(3′，4′-二氯-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲酰基-1，1’-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-6-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[4-(5-溴吡啶-3-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(1H-吲哚-4-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-嘧啶-5-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-喹啉-3-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(1，3-噻唑-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
4′-{1-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基]-2，2，2-三氟乙基}联苯-4-甲酸甲酯；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-嘧啶-2-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(3-甲基吡啶-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(3-呋喃基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[4′-(乙酰基氨基)-3′-氟-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(3-甲基噻吩-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(3′-氟-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[4-(5-乙酰基噻吩-2-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(3′-乙酰基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[3′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(5′-氟-2′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-1-(3′，5′-二氟-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(2′，3′，5′-三氟-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
3-(4′-{1-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基]-2，2，2-三氟-乙基}-联苯-3-基)-丙烯酸；
N2-{(1S)-1-[4-(9-蒽基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4′-苯甲酰基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(3′-乙酰基-4′-羟基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-1-[2′-(氰基甲基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基亚磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[2，2，2-三氟-1-(4-吗啉-4-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1R)-2，2，2-三氟-1-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[2，2，2-三氟-1-(5-苯基噻吩-2-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[2，2，2-三氟-1-(4-喹啉-8-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-吡啶-2-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N2-{1-[4′-(氨基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[4′-(氨基磺酰基)-1，1’-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1R)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(吗啉-4-基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(异丙基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[4′-(氨基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N2-((1S)-1-{4′-[(乙酰基氨基)磺酰基]-1，1′-联苯-4-基}-2，2，2-三氟乙基)-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[2′-甲基-4′-(甲基磺酰基)-1，1’-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-[1-(5-溴噻吩-2-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N2-[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
4-(4′-{1-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基]-2，2，2-三氟乙基)-联苯-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
N1-(氰基甲基)-N2-[2，2，2-三氟-1-(4′-哌嗪-1-基-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-(2，2，2-三氟-1-{4′-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-1，1′-联苯-4-基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-(2，2，2-三氟-1-{4′-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基]-1，1′-联苯-4-基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-(1-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-2，2，2-三氟乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[2，2，2-三氟-1-(4′-哌嗪-1-基-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-(1-{4-[(环丙基氨基)羰基]苯基}-2，2，2-三氟乙基)-L-亮氨酰胺；
4-{1-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基]-2，2，2-三氟乙基}-苯甲酸；
N1-(氰基甲基)-N2-(2，2，2-三氟-1-{4′-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]-1，1′-联苯-4-基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-(2，2，2-三氟-1-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[2，2，2-三氟-1-(4-{[4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-{1-[4-(3-叔丁基-1，2，4-三嗪-5-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[2，2，2-三氟-1-(4-{2-[3-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4-[2-(1H-吡唑-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-(2，2，2-三氟-1-{4′-{4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基}-1，1′-联苯-4-基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N2-[1-(3-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{2，2，2-三氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-3-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[2，2，2-三氟-1-(3-吡啶-4-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[2，2，2-三氟-1-(4′-哌嗪-1-基-1，1′-联苯-3-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-3-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N-(氰基甲基)-1-[(2，2，2-三氟-1-苯基乙基)氨基]环己烷甲酰胺；
1-{[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]氨基}-N-(氰基甲基)环己烷甲酰胺；
N-(氰基甲基)-1-{[2，2，2-三氟-1-(4′-哌嗪-1-基-1，1′-联苯-4-基)乙基]氨基}环己烷甲酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[2，2，2-三氟-1-(4-哌啶-4-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{2，2，2-三氟-1-[4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-3-环丙基丙氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-3-环丙基-N2-[2，2，2-三氟-1-(4-吡啶-4-基苯基)乙基]丙氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[2，2，2-三氟-1-(4′-吡啶-4-基-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1R)-2，2，2-三氟-1-(1，3-噻唑-2-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4′-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4′-吡啶-4-基-1，1’-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-苯氧基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4′-溴-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[4-(4-氯吡啶-3-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[4′-(乙酰基氨基)-2′-甲基-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(1，1 ′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4″-(甲基磺酰基)-1，1′：4′，1″-三联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-3-(1-甲基环丙基)-L-丙氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-3-(1-甲基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-丙氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-3-(1-甲基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-丙氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4′-甲基-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4′-乙酰基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(羟基甲基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-D-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-D-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{2-2，2-三氟-1-[4′-(吗啉-4-基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-D-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-(2，2，2-三氟-1-{4′-[(甲基氨基)磺酰基]-1，1’-联苯-4-基}乙基)-D-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1R)-2，2，2-三氟-1-[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{2，2，2-三氟-1-[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-(2，2，2-三氟-1-{4-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-氧化吡啶-3-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-(2，2，2-三氟-1-{4-[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-(2，2，2-三氟-1-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N2-[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[2，2，2-三氟-1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N2-{1-[3′-(乙酰基氨基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{2，2，2-三氟-1-[4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{2，2，2-三氟-1-[4-(哌嗪-1--基羰基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[2，2，2-三氟-1-(4-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
4-{1-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基]-2，2，2-三氟乙基}-苯甲酸甲酯；
N1-(氰基甲基)-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4-[(E)-2-喹啉-2-基乙烯基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-((1S)-1-{4-[3-(5-溴吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]苯基}-2，2，2-三氟乙基)-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4-苯甲酰基苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(噻吩-2-基羰基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-{(Z)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-{(E)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-异丁酰基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[4-(4-溴-1，3-噻唑-2-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-1-(4-氰基苯基)-2，2，2-三氟乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-1-(4-乙炔基苯基)-2，2，2-三氟乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(2′-氟-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(1，3-噻唑-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{2，2，2-三氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{2，2，2-三氟-1-[4-(2-甲基喹啉-7-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{2，2，2-三氟-1-[4-(1H-吲哚-5-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{1-[4′-(二甲基氨基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-1-(4-{[(氰基甲基)氨基]羰基}苯基)-2，2，2-三氟乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)N2-[(1R)-1-(4-{[(氰基甲基)氨基]羰基}苯基)-2，2，2-三氟乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{2，2，2-三氟-1-[3′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
4′-{1-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基]-2，2，2-三氟乙基}-联苯-4-甲酸；
4′-{1-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基]-2，2，2-三氟乙基}-联苯-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-({[4-(甲基磺酰基)苄基]硫基}甲基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[4-(5-氯吡啶-2-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[3′-(氨基磺酰基)-4′-溴-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[4′-溴-3′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4-[5-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4-{5-氯-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4-[(苯硫基)甲基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4′-[(三氟甲基)磺酰基]-1，1′-联苯-4-基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1(4-{[(4-氟苯甲酰基)氨基]甲基}苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1’-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-1-[4′-(乙基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-((1S)-1-{4-[({[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]羰基}氨基)甲基]苯基}-2，2，2-三氟乙基)-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N2-((1S)-1-{4-[(9-氯-3-甲基-4-氧代异噁唑并[4，3-c]喹啉-5(4H)-基)甲基苯基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-甲氧基-3′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[4″-氯-4′-(甲基磺酰基)-1，1′：2′，1″-三联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[2′-甲氧基-4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[2′-氯-4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4′-[(2-羟基乙基)硫基]-1，1′-联苯-4-基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[3′-氟-4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4′-[(2-羟基乙基)磺酰基]-1，1′-联苯-4-基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[3′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-({2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4′-[(2-羟基-2-甲基丙基)磺酰基]-1，1’-联苯-4-基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[4′-(氨基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(4-溴苯基)(2，4，6-三氟苯基)甲基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(4-吡啶-4-基苯基)(2，4，6-三氟苯基)甲基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[[4-(4-氟苄基)苯基](苯基)甲基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{苯基[4-(吡啶-3-基甲基)苯基]甲基}-L-亮氨酰胺；
N2-{(4-溴苯基)[4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{[4-(甲基磺酰基)苯基][4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-4-基]甲基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基][4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[2，2，2-三氯-1-(4-乙醇酰苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[2-氟-1-(氟甲基)-1-苯基乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{2，2，2-三氟-1-[4-(吡咯烷-1-基乙酰基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{2，2，2-三氟-1-[4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-(2，2，2-三氟-1-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-3-(1-甲基环丙基)-N2-(2，2，2-三氟-1-{4-[1-(2-羟基乙基)丙基]苯基}乙基)-L-丙氨酰胺；
N2-[[4-(4-叔丁基哌嗪-1-基)苯基](五氟苯基)甲基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N-(氰基甲基)-1-{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}哌啶-2-甲酰胺；
N2-[[4-(4-叔丁基哌嗪-1-基)苯基](吡啶-2-基)甲基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N2-[[4-(4-叔丁基哌嗪-1-基)苯基][5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
(4S)-N-(氰基甲基)-4-甲基-1-[(1S)-1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]-L-脯氨酰胺；
(4S)-N-(氰基甲基)-4-甲基-1-[(1R)-1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]-L-脯氨酰胺；
N-(氰基甲基)-1-[(1S)-1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]-L-脯氨酰胺；
N-(氰基甲基)-1-[(1R)-1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]-L-脯氨酰胺；
N-(氰基甲基)-4，4-二氟-1-[(1S)-1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]-L-脯氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-甲基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(1H-吡唑-3-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-吡嗪-2-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-吡啶-4-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(3′-乙酰基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(3′-氟-4′-甲基-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{5-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]吡啶-2-基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-[4′-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，1′-联苯-4-基]丙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-[(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-(4′-甲基-1，1′-联苯-4-基)丙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]丙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-(2′-氟-1，1′-联苯-4-基)丙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-甲氧基-3′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[3′-(氨基磺酰基)-4′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-[4-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]丙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4-[5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[2′-甲基-4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[5-(1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-[(1-氰基环丙基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(5-喹啉-5-基吡啶-2-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(5-喹啉-6-基吡啶-2-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2-二氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4′-乙酰基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，3，3，3-五氟丙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[4′-(氨基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，3，3，3-五氟丙基}-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4-(1-乙氧基乙烯基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4-乙酰基苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-异丙基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-苯基乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(1-甲基环丙基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(2′，4′，6′-三甲基-1，1’-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[5-(4-乙酰基苯基)吡啶-2-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[6-(4-乙酰基苯基)吡啶-3-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-[5-(3-乙酰基苯基)吡啶-2-基]-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{5-[4-(1-羟基乙基)苯基]吡啶-2-基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(1，1′-联苯-4-基)-2，2，3，3，3-五氟丙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4′-乙酰基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，3，3，3-五氟丙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(1，1′-联苯-4-基)-2，2，3，3，3-五氟丙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N2-(1-苄基-2，2，2-三氟乙基)-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4-叔丁基苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-4-甲基-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-4-甲基-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4-[2-(1H-吡唑-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(6-甲基吡啶-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(3′-乙酰基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(1H-吡唑-3-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-[(1S)-1-氰基乙基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-[(1S)-1-氰基-3-(甲硫基)丙基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-[(1S)-1-氰基-3-(甲基磺酰基)丙基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，3，3，3-五氟丙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]丙基}-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(5-溴吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(6′-甲基-3，3′-联吡啶-6-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
(4S)-N1-(氰基甲基)-5，5，5-三氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
(4S)-N1-(1-氰基环丙基)-5，5，5-三氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
(4S)-N1-(氰基甲基)-5，5，5-三氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
(4S)-N1-(1-氰基环丙基)-5，5，5-三氟-N2{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
(4S)-N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-5，5，5-三氟-L-亮氨酰胺；
(4S)-N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-5，5，5-三氟-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]丙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]丙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(1-羟基乙基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-4-基]丙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-[4′-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，1′-联苯-4-基]丙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]丙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]丙基}-L-亮氨酰胺；
(4R)-N1-(氰基甲基)-5，5，5-三氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
(4R)-N1-(1-氰基环丙基)-5，5，5-三氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-(4′-甲基-1，1′-联苯-4-基)丙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-[4-(1，3-噻唑-2-基)苯基]丙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-[(1S)-1-(4-乙炔基苯基)-2，2，3，3，3-五氟丙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-1-[4-(环丙基乙炔基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4-(环丙基乙炔基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(1，3-噻唑-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4-(环丙基乙炔基)苯基]-2，2，3，3，3-五氟丙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-1-[4-(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4′-(乙基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-吡啶-3-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-甲氧基-3′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-丙氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[4′-(氨基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，3，3，3-五氟丙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-((1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-{4′-[(2-羟基-2-甲基丙基)磺酰基]-1，1′-联苯-4-基}丙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-丙氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-[4′-(异丙基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]丙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基-1-甲基乙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4′-[(2-羟基-2-甲基丙基)磺酰基]-1，1’-联苯-4-基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[2′-甲基-4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4′-(乙基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[4′-(氨基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(S)-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基][4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(S)-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基](噻吩-2-基)甲基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(S)-[4′-哌嗪-4-鎓-1-基-1，1′-联苯-4-基](噻吩-2-基)甲基]-L-亮氨酰胺甲磺酸盐；
N1-(氰基甲基)-N2-{(S)-(4-氟苯基)[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]甲基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(S)-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基][4-(三氟甲基)苯基]甲基}-L-亮氨酰胺；
N2-{(S)-(4-氯苯基)[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]甲基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N2-[(S)-(4-溴苯基)(噻吩-2-基)甲基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(S)-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基](噻吩-2-基)甲基]-L-亮氨酰胺；
N2-{(R)-(4-溴苯基)[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(S)-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基][4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-L-亮氨酰胺；
N2-[(S)-(4-溴苯基)(2-呋喃基)甲基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(S)-2-呋喃基[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]甲基}-L-亮氨酰胺；
N2-[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-正缬氨酰胺；
N2-{(R)-(4-溴苯基)[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{1-[4′-(4-环丙基哌嗪-1-基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-L-正缬氨酰胺；
N2-[(R)-(4-溴苯基)(4-氯苯基)甲基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N2-[(S)-(4-溴苯基)(3-甲基噻吩-2-基)甲基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(S)-(4-溴苯基)(噻吩-3-基)甲基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(S)-(2，4-二氟苯基)[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]甲基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(S)-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基](噻吩-3-基)甲基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(S)-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基](3-甲基噻吩-2-基)甲基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(S)-[4′-(4-环丙基哌嗪-1-基)-1，1’-联苯-4-基](3-甲基噻吩-2-基)甲基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(S)-[4′-(4-环丙基哌嗪-1-基)-1，1′-联苯-4-基](噻吩-3-基)甲基]-L-亮氨酰胺；
N2-[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-5，5，5-三氟-L-正缬氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-5，5，5-三氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N2-[(S)-(4-溴苯基)(3-甲基噻吩-2-基)甲基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-[(S)-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基](3-甲基噻吩-2-基)甲基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(S)-3-呋喃基[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]甲基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基环丙基)-L-正缬氨酰胺
N2-[(S)-(4-溴苯基)(4-溴噻吩-2-基)甲基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(S)-(4-溴苯基)(噻吩-3-基)甲基]-N′-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-((S)-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]{4-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻吩-2-基}甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-[(S)-[4′-(甲基磺酰基)-1，1’-联苯-4-基](噻吩-3-基)甲基]-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[4′-(氨基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(1-氰基环丙基)-L-正缬氨酰胺；
N2-[(S)-(4-溴苯基)(4-溴噻吩-2-基)甲基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(S)-[4′-(氨基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基](噻吩-3-基)甲基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(S)-[4′-(氨基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基](噻吩-3-基)甲基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-甲氧基-3′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-5，5，5-三氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(1H-吡唑-3-基)苯基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
2-{[(4-溴-苯基)-吡啶-4-基-甲基]-氨基}-戊酸氰基甲基-酰胺；
2-{[(4-溴-苯基)-噻唑-2-基-甲基]-氨基}-戊酸氰基甲基-酰胺；
(2S)-2-[(S)-1-(4′-乙酰基联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基氨基]-戊酸(1-氰基环丙基)-酰胺；
(2S)-2-[(S)-1-(2′，4′-二氟联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基氨基]-戊酸(1-氰基环丙基)-酰胺；
(2S)-2-[(S)-1-(3′，4′-二氟联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基氨基]-戊酸(1-氰基环丙基)-酰胺；
(2S)-2-[(S)-I-(3′-氯-4′-氟联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基氨基]-戊酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S)-2-[(S)-2，2，2-三氟-1-(4′-甲烷磺酰基氨基-联苯-4-基)-乙基氨基]-戊酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S)-2-{(S)-[(4-溴-苯基)-噻唑-2-基甲基]-氨基}-4-甲基戊酸氰基甲基-酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-氯-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-氯-3′-甲基-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-氯-2′-甲基-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
(2S)-2-{(S)-2，2，2-三氟-1-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-乙基氨基}-戊酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S)-2-[(S)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲烷磺酰基氨基-联苯-4-基)-乙基氨基]-戊酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-氟-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-氟-3′-甲基-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[3′-氟-4′-甲基-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-三氟甲氧基-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
(2S)-2-[(S)-2，2，2-三氟-1-(4′-甲基联苯-4-基)-乙基氨基]-戊酸(1-氰基环丙基)-酰胺；
(2S)-2-[(S)-1-(4′-氰基联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基氨基]-戊酸(1-氰基环丙基)-酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)苯基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲氧基羰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
(2S)-2-{(S)-[(4-溴苯基)-噻唑-2-基-甲基]-氨基}-4-甲基戊酸(1-氰基环丙基)-酰胺；
(2S)-2-{(S)-[(4′-甲烷磺酰基-联苯-4-基)-噻唑-2-基-甲基]-氨基}-4-甲基-戊酸氰基甲基-酰胺；
(2S)-2-[(S)-2，2，2-三氟-1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-乙基氨基]-戊酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S)-2-[(S)-2，2，2-三氟-1-(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-乙基氨基]-戊酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S)-2-{(S)-[(2′，4′-二氟联苯-4-基)-噻唑-2-基-甲基]-氨基}-4-甲基戊酸(1-氰基环丙基)-酰胺；
(2S)-2-{(S)-[(4′-甲烷磺酰基联苯-4-基)-噻唑-2-基-甲基]-氨基}-4-甲基戊酸(1-氰基环丙基)-酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(1-氧化-2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4-(1，1-二氧化-2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4-(1，1-二氧化-2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-5-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基亚磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4-(1，1-二氧化-3-氧代-2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-5-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[2′-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4，4-二氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-4，4-二氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1’-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氯-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氯-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4，4-二氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氯-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-4，4-二氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氯-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
(2S)-N-(氰基甲基)-4，4-二氟-2-({(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}氨基)丁酰胺；
(2S)-N-(1-氰基环丙基)-4，4-二氟-2-({(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}氨基)丁酰胺；
(2S)-N-(1-氰基环丙基)-4，4-二氟-2-({(1S)-2，2，2-三氯-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}氨基)丁酰胺；
(2S)-N-(氰基甲基)-4，4-二氟-2-({(1S)-2，2，2-三氯-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}氨基)丁酰胺；
(2S)-4，4-二氯-N-(氰基甲基)-2-({(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}氨基)丁酰胺；
(2S)-4，4-二氯-N-(1-氰基环丙基)-2-({(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}氨基)丁酰胺；
(2S)-4，4-二氯-N-(1-氰基环丙基)-2-({(1S)-2，2，2-三氯-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}氨基)丁酰胺；
(2S)-4，4-二氯-N-(氰基环丙基)-2-({(1 S)-2，2，2-三氯-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}氨基)丁酰胺；
N2-[(1S)-1-(1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[3′-(1-羟基乙基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4′-甲基-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-[3′-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，1′-联苯-4-基]乙基]-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4′-乙酰基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4′-乙酰基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(1-羟基乙基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[2′-(1-羟基乙基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[2′-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，1’-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-{5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{6-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-3-基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-{6-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-4-氟-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-{6-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基丁基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基-2-环丙基乙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基-2-吡啶-3-基乙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基-3-羟基-3-甲基丁基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(1-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4-(3，3-二甲基-1-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4-(3，3-二乙基-1-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(3-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4-(1，1-二甲基-3-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4-(1，1-二乙基-3-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(3-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4′-(1，1-二甲基-3-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4′-(1，1-二乙基-3-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(1-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4′-(3，3-二甲基-1-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4′-(3，3-二乙基-1-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4-(2，2-二甲基-5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4-(2，2-二乙基-5-氧代-2，5-二氢呋喃-3)苯基-2，2，2-三氟乙基]-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-{4-(2-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)苯基}乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4-(5，5-二甲基-2-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4-(5，5-二乙基-2-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(5-氧代-4-氧杂螺[2.4]庚-6-烯-7-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(6-氧代-5-氧杂螺[3.4]辛-7-烯-8-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(5-氧代-4-氧杂螺[2.4]庚-6-烯-6-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(6-氧代-5-氧杂螺[3.4]辛-7-烯-7-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-喹啉-6-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基亚磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4′-乙酰基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-喹啉-6-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-4，4-二氟-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4，4-二氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4，4-二氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-[(1S)-1-氰基-3-(甲基磺酰基)丙基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-喹啉-6-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基亚磺酰基)-1，1’-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(1-羟基乙基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4′-乙酰基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-喹啉-6-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-4，4-二氟-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4，4-二氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4，4-二氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4-[5-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-甲基吡啶-3-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4′-氟-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[3′-甲基-4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(2-甲基喹啉-7-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-4，4-二氟-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4′-[(1S)-1-羟基乙基]-1，1′-联苯-4-基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4′-[(1R)-1-羟基乙基]-1，1′-联苯-4-基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(三氟乙酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[5-(2-萘基)吡啶-2-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-4，4-二氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-4，4-二氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4-(1，1-二氧化-3-氧代-2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-5-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；
N2-[(4-溴苯基)(苯基)甲基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4′-甲基-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[4-(5-氯吡啶-2-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-吡啶-4-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4′-[(甲基磺酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(S)-1-(4-溴苯基)-2，2-二氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2-二氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1’-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-嘧啶-5-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4′-乙酰基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[3′-(1-羟基乙基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4′-乙酰基-1，1’-联苯-4-基)-2，2-二氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-[(1S)-1-氰基-3-(甲基磺酰基)丙基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-喹啉-6-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基亚磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(1-羟基乙基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4′-乙酰基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-喹啉-6-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-4，4-二氟-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4，4-二氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4，4-二氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-(1S)-2，2，2-三氟-1-{4-[5-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-甲基吡啶-3-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4′-氟-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[3′-甲基-4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(2-甲基喹啉-7-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-4，4-二氟-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4′-[(1S)-1-羟基乙基]-1，1′-联苯-4-基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4′-[(1R)-1-羟基乙基]-1，1′-联苯-4-基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(三氟乙酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[5-(2-萘基)吡啶-2-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-4，4-二氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1’-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-4，4-二氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1’-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4-(1，1-二氧化-3-氧代-2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-5-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；
N2-[(4-溴苯基)(苯基)甲基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4′-甲基-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[4-(5-氯吡啶-2-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-吡啶-4-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4′-[(甲基磺酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2-二氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2-二氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-嘧啶-5-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4′-乙酰基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[3′-(1-羟基乙基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4′-乙酰基-1，1′-联苯-4-基)-2，2-二氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；
以及它们可药用的盐、立体异构体和N-氧化物衍生物。
在本发明的范围内还包括药物组合物，其由上述式I的化合物以及可药用的载体组成。本发明还包括由可药用的载体和本申请所特定公开的任何一种化合物组成的药物组合物。本发明的这些和其它方面将由这里所给出的教导而变得显而易见。
实用性
本发明的化合物是组织蛋白酶抑制剂，因此可用于治疗或预防哺乳动物，优选人的组织蛋白酶依赖性疾病或病症。特定的，本发明的化合物是组织蛋白酶K抑制剂，并且因此可用于治疗或预防哺乳动物，优选人的组织蛋白酶K依赖性疾病。
“组织蛋白酶依赖性疾病或病症”指的是依赖于一种或多种组织蛋白酶活性的病理学病症。“组织蛋白酶K依赖性疾病或病症”指的是依赖于组织蛋白酶K的活性的病症。与组织蛋白酶K活性有关的病症包括骨质疏松、糖皮质激素诱导的骨质疏松、佩吉特氏病、骨更新异常增加、牙周疾病、牙损失、骨折、类风湿性关节炎、骨关节炎、假体周围骨质溶解、骨生成不完全、转移性骨疾病、恶性高钙血症、和多发性骨髓瘤。在用本发明所要求保护的化合物对该类病症进行治疗时，所需的治疗量将随着特定的疾病所变化，本领域技术人员可以容易地对其进行确定。虽然治疗和预防在本发明的范围内，但是对这些病症进行治疗是优选的应用。
本发明的实施方案是抑制需要进行该类抑制的哺乳动物体内的组织蛋白酶活性的方法，其包括给哺乳动物施用治疗有效量的上述任何化合物或任何药物组合物。
该方法的一类实施方案是其中所述组织蛋白酶活性是组织蛋白酶K活性。
本发明的另一个实施方案是对有此需要的哺乳动物体内的组织蛋白酶依赖性病症进行治疗或预防的方法，其包括给哺乳动物施用治疗有效量的上述任何化合物或任何药物组合物。
该方法的一类实施方案是其中所述组织蛋白酶活性是组织蛋白酶K活性。
本发明的另一个实施方案是抑制需要进行该类抑制的哺乳动物的骨损失的方法，其包括给哺乳动物施用治疗有效量的上述任何化合物或任何药物组合物。本发明的另一个实施方案是降低需要这种降低的哺乳动物体内的骨损失的方法，其包括给哺乳动物施用治疗有效量的上述任何化合物或任何药物组合物。组织蛋白酶K抑制剂可用于抑制骨吸收在文献中是已知的。见Stroup，G.B.，Lark，M.W.，Veber，DF.，Bhattacharrya，A.，Blake，S.，Dare，L.C.，Erhard，K.F.，Hoffman，S.J.，James，I.E.，Marquis，R.w.，Ru，Y.，Vasko-Moser，J.A.，Smith，B.R.，Tomaszek，T.和Gowen，M.对人组织蛋白酶K有效和选择性的抑制在非人的灵长类动物体内试验中可抑制骨吸收.J.Bone Miner.Res.，16：1739-1746；2001；和Votta，B.J.，Levy，M.A.，Badger，A.，Dodds，R.A.，James，I.E.，Thompson，S.，Bossard，M.J.，Carr，T.，Connor，J.R.，Tomaszek，T.A.，Szewczuk，L.，Drake，F.H.，Veber，D.，和Gowen，M.组织蛋白酶K的肽醛抑制剂在体内和体外都抑制了骨吸收.J.Bone Miner.Res.12：1396-1406；1997。
本发明的另一个实施方案是治疗或预防有此需要的哺乳动物的骨质疏松的方法，其包括给哺乳动物施用治疗有效量的上述任何化合物或任何上述的药物组合物。组织蛋白酶K抑制剂可用于治疗或预防骨质疏松在文献中是已知的，见Saftig，P.，Hunziker，E.，Wehmeyer，O.，Jones，S.，Boyde，A.，Rommerskirch，W.，Moritz，J.D.，Schu，P.，和Vonfigura，K.组织蛋白酶K不足小鼠中受损的破骨细胞骨吸收导致的骨质疏松.Proc.Natl.acad.Sci.USA 95：13453-13458；1998。
本发明的另一个实施方案是治疗或预防有此需要的哺乳动物的类风湿性关节炎情况的方法，其包括给哺乳动物施用治疗有效量的上述任何一种化合物或任何一种药物组合物。在文献中已知关节周围骨的渐进性毁坏是造成关节机能障碍和类风湿性关节炎(RA)患者残疾的主要原因，见Goldring SR，“类风湿性关节炎中骨侵蚀的发病机理”.Curr.Opin.Rheumatol.2002；14：406-10。对得自患有RA患者的关节组织进行的分析已经证明组织蛋白酶K阳性的破骨细胞是可以介导伴有类风湿性滑液损害的病灶性骨吸收的细胞类型，见Hou，W-S，Li，W，Keyszer，G，Weber，E，Levy，R，Klein，MJ，Gravallese，EM，Goldring，SR，Bromme，D，“类风湿性和骨关节炎滑膜中组织蛋白酶K和S表达的比较”，Arthritis Rheumatism 2002；46：663-74。此外，全身化的骨损失是造成伴有严重RA的发病的主要原因。患有慢性RA的患者的髋部和脊柱骨折频率大大增加，见Gould A，Sambrook，P，Devlin J等人，“破骨细胞活化是导致类风湿性关节炎中继发性骨质疏松的主要机理”.J.Rheumatol.1998；25：1282-9。组织蛋白酶K抑制剂在治疗或预防关节下(subarticular)骨吸收和全身化骨损失中的应用代表了一种对类风湿性关节炎的进程进行药理学干预的合理方法。
本发明的另一个实施方案是治疗或预防有此需要的哺乳动物的骨关节炎进程的方法，其包括给哺乳动物施用治疗有效量的上述任何化合物或任何药物组合物。在文献中已知骨关节炎(OA)伴有关节中十分明确的改变，包括关节软骨表面的侵蚀、关节周围软骨内的骨化/骨赘病、和软骨下骨质硬化，见Oettmeier R，Abendroth，K，“骨关节炎和骨：髋部骨关节炎的骨类型”，Skeletal Radiol.1989；18：165-74。最近，已经提出了软骨下的骨质硬化可能有助于OA的开始和进展。作为对重复冲击负荷的关节响应的变硬的软骨下骨通过关节减弱和分布压力的能力变差，这使其在关节软骨表面的机械压力更高。这又加速了软骨磨损和纤维化，见Radin，EL and Rose RM，  “软骨下的骨在软骨损害的开始和进行中所起的作用”，Clin.Orthop.1986；213：34-40。通过用抗吸收剂如组织蛋白酶K抑制剂对过度的关节下骨吸收进行抑制将可以抑制软骨下骨的更新，从而可以对OA进程产生有利影响。除上述假设外，最近在滑液成纤维细胞、巨噬细胞样细胞、和得自从OA患者获得的滑膜和关节软骨样本中确定了组织蛋白酶K的蛋白表达，见Hou，W-S，Li，W，Keyszer，G，Weber，E，Levy，R，Klein，MJ，Gravallese，EM，Goldring，SR，Bromme，D，“在类风湿性和骨关节炎滑液中组织蛋白酶K和S表达的比较”，ArthritisRheumatism 2002；46：663-74；和Dodd，RA，Connor，JR，Drake，FH，Gowen，M，“组织蛋白酶K信使RNA在巨细胞中以及其前体在人骨关节炎的滑液组织中的表达”.Arthritis Rheumatism 1999；42：1588-93；和Konttinen，YT，Mandelin，J，Li，T-F，Salo，J，Lassus，J等人，“骨关节炎中表面关节透明软骨中的酸性半胱氨酸内蛋白酶组织蛋白酶K”，Arthritis Rheumatism 2002；46：953-60。因此，这些最近的研究暗示了组织蛋白酶K在伴有骨关节炎进展的关节软骨II型胶原的破坏中的作用。正如本发明所描述的这样，在骨关节炎的治疗和预防中使用组织蛋白酶K抑制剂包括两种不同机制，一是可以抑制破骨细胞驱动的软骨下的骨更新，二是可以直接抑制患有OA的患者的滑膜和软骨中的II型胶原变性。
本发明的另一个实施方案是对需要进行该类治疗的哺乳动物的癌症进行治疗的方法，其包括给哺乳动物施用治疗有效量的上述任何化合物或任何药物组合物。在文献中已知组织蛋白酶K在人乳腺癌中进行表达，见Littlewood-Evans AJ，Bilbe G，Bowler WB，Farley D，Wlodarski B，Kokubo T，Inaoka T，Sloane J，Evans DB，Gallagher JA，“在人乳癌中表达的破骨细胞-关联的蛋白酶组织蛋白酶K”.CancerRes 1997 Dec 1；57(23)：5386-90。
例如，本发明是上述任何化合物在制备治疗和/或预防有此需要的哺乳动物中的骨质疏松的药物中的应用。另一个例证是本发明是上述任何化合物在制备治疗和/或预防：骨损失、骨吸收、骨折、转移性骨疾病和/或涉及组织蛋白酶功能的病症的药物中的应用。
本发明的化合物可以单独或优选地与可药用载体或稀释剂一起，任选与公知的助剂如明矾一起在标准药学实践的药物组合物中被给药于哺乳动物，优选人。该化合物可以被口服给药或胃肠外给药，包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、直肠给药和局部给药途径。
在用于口服的片剂情况中，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉，并且通常加入润滑剂如硬脂酸镁。对于以胶囊形式进行的口服给药而言，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。对于本发明治疗化合物的口服应用而言，所选择的化合物可以被以例如片剂或胶囊的形式或水溶液或混悬液的形式进行给药。对于以片剂或胶囊形式进行的口服给药而言，可以将活性药物成分与口服无毒的可药用的惰性载体如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等等相合并；对于以液体形式进行的口服给药而言，可以将口服药物组分与任何口服无毒的可药用的载体如乙醇、甘油、水等等相合并。此外，当需要或必需时，还可以向该混合物中混入适宜的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然的糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成的树胶如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧基甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等等。可用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等等。崩解剂非限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等等。当需要用水性混悬液来进行口服应用时，将活性成分与润滑剂和混悬剂相合并。如果需要的话，可以加入某些甜味剂和/或矫味剂。对于肌内、腹膜内、皮下和静脉内应用而言，通常制备活性成分的无菌溶液，并且应对该溶液的pH进行适宜的调节和缓冲。对于静脉内应用而言，应控制溶质的总浓度以使该制剂等渗。
本发明的化合物还可以以脂质体传递系统的形式来进行给药，所述脂质体传递系统如小的单层囊、大的单层囊和多层囊。可以用许多磷脂如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱来形成脂质体。
本发明的化合物还可以通过使用作为独立载体的单克隆抗体来进行传递，化合物分子被偶联到该抗体上。本发明的化合物还可以与作为可靶向的药物载体的可溶性聚合物相偶联。该类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基-乙基天冬酰胺-苯酚、或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯-多熔素。此外，本发明的化合物还可以与一类用于获得药物的控释的可生物降解的聚合物相偶联，所述聚合物例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
本发明的化合物还可以与用于治疗或预防骨质疏松、糖皮质激素诱导的骨质疏松、佩吉特氏病、骨更新异常增加、牙周疾病、牙损失、骨折、类风湿性关节炎、骨关节炎、假体周围骨质溶解、骨生成不完全、转移性骨疾病、恶性高钙血症、和多发性骨髓瘤的已知物质联用。本发明所公开的化合物与用于治疗或预防骨质疏松或其它骨病症的物质的组合也在本发明的范围内。本领域技术人员能根据所涉及药物和疾病的特性来了解哪些物质的组合是有用的。该类物质包括下面的物质：有机二膦酸化合物；雌激素受体调节剂；雄激素受体调节剂；破骨细胞质子腺苷三磷酸酶抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；整联蛋白受体拮抗剂；成骨细胞同化剂，如PTH；以及其可药用的盐和混合物。一种优选的组合是本发明的化合物和有机二膦酸化合物的组合。另一种优选的组合是本发明的化合物和雌激素受体调节剂的组合。另一种优选的组合是本发明的化合物和雄激素受体调节剂的组合。另一种优选的组合是本发明的化合物和成骨细胞同化剂的组合。
“有机二膦酸化合物”非限制性地包括下面化学式的化合物
Figure C0380518101161
其中n是从0至7的整数，且其中A和X独立地选自H、OH、卤素、NH2、SH、苯基、C1-C30烷基、C3-C30支链或环烷基、包含两个或三个N的二环结构、C1-C30取代的烷基、C1-C10烷基取代的NH2、C3-C10支链或环烷基取代的NH2、C1-C10二烷基取代的NH2、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基取代的巯基、苯硫基、卤代苯硫基、C1-C10烷基取代的苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑并吡啶基、和苄基，其中当n是0时，A和X不能都选自H或OH；或者A和X以及与之相连的碳原子一起形成一个C3-C10环。
在上述化学式中，所述烷基可以是直链、支链或环状的，对于该化学式而言可以对所提供的足够原子进行选择。C1-C30取代的烷基可包括各种取代基，非限制性的实例包括这些选自苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯烷基、咪唑基、NH2、C1-C10烷基或二烷基取代的NH2、OH、SH、和C1-C10烷氧基的基团。
上述化学式对于A和/或X取代基而言还包括复杂的碳环、芳族和杂原子结构，其实例非限制性地包括萘基、喹啉基、异喹啉基、金刚烷基、和氯苯硫基。
在这里还可以使用该二膦酸化合物的可药用的盐和衍生物。盐的非限制性实例包括这些选自碱金属盐、碱土金属盐(alkaline metal)、铵盐、和单-、二-、三-、或四-C1-C30-烷基-取代的铵盐的物质。优选的盐是这些选自钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、和铵盐的盐。更优选的是钠盐。衍生物的非限制性实例包括这些选自酯、水合物、和酰胺的物质。
应该注意的是这里涉及本发明的治疗剂时所用的术语“二膦酸化合物”和“二膦酸类化合物”指的是还包括双膦酸化合物、二-膦酸化合物、双膦酸类化合物以及这些物质的盐和衍生物。除非特别说明，否则在涉及使用二膦酸化合物或二膦酸类化合物时并不是要对本发明的范围进行限制。因为本领域普通技术人员目前使用混合命名法，所以除非特别说明，否则在涉及本发明二膦酸化合物的特定重量或百分比时是以酸的有效重量为基础计的。例如，短语“以阿仑膦酸有效重量为基础计的约5mg选自阿仑膦酸化合物、其可药用的盐、以及其混合物的抑制骨吸收的二膦酸化合物”指的是所选择的二膦酸化合物的量是在5mg阿仑膦酸的基础上进行计算的。
本文所用的二膦酸化合物的非限制性实例包括下面的物质：
阿仑膦酸，4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸。
阿仑膦酸盐(也被称为阿仑膦酸钠或阿仑膦酸单钠盐三水合物)，4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸单钠三水合物。
在US 4,922,007，Kieczykowski等人，1990年5月1日发行；5,019,651，Kieczykowski等人，1991年5月28日发行；5,510,517，Dauer等人，1996年4月23日发行；5,648,491，Dauer等人，1997年7月15日发行中对阿仑膦酸和阿仑膦酸盐进行了描述，所有这些资料都在这里被全部引入作为参考。
在Isomura等人，1990年9月13日发行的US 4,970,335中进行了描述的环庚基氨基亚甲基-1，1-二膦酸，YM 175，Yamanouchi(伊卡膦酸，以前被称为cimadronate)，该参考资料在这里被全部引入作为参考。
在Belgium Patent 672，205(1966)和J.Org.Chem 32，4111(1967)中进行了描述的1，1-二氯亚甲基-1，1-二膦酸(氯膦酸)以及二钠盐(氯膦酸盐，Procter and Gamble)，二者这里都被全部引入作为参考。
1-羟基-3-(1-吡咯烷基)-亚丙基-1，1-二膦酸(EB-1053)。
1-羟基乙烷-1，1-二膦酸(依替膦酸)。
在US 4,927,814，1990年5月22日发行中进行了描述的也被称为BM-210955，Boehringer-Mannheim(伊班膦酸)的1-羟基-3-(N-甲基-N-戊基氨基)亚丙基-1，1-二膦酸，该参考资料在这里被全部引入作为参考。
1-羟基-2-咪唑并-(1，2-a)吡啶-3-基亚乙基(米诺膦酸)。
6-氨基-1-羟基亚己基-1，1-二膦酸(奈立膦酸)。
3-(二甲基氨基)-1-羟基亚丙基-1，1-二膦酸(奥帕膦酸)。
3-氨基-1-羟基亚丙基-1，1-二膦酸(帕米膦酸)。
在US 4,761,406中进行了描述的[2-(2-吡啶基)亚乙基]-1，1-二膦酸(吡膦酸)，该参考资料在这里被全部引入作为参考。
1-羟基-2-(3-吡啶基)-亚乙基-1，1-二膦酸(利塞膦酸)。
在US 4,876,248，Breliere等人，1989年10月24日中进行了描述的(4-氯苯基)硫基甲烷-1，1-二膦酸(替鲁膦酸)，该参考资料在这里被全部引入作为参考。
1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)亚乙基-1，1-二膦酸(唑来膦酸)。
二膦酸化合物的非限制性的实例包括阿仑膦酸、cimadronate、氯膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、伊卡膦酸、米诺膦酸、奈立膦酸、奥帕膦酸、帕米膦酸、吡膦酸、利塞膦酸、替鲁膦酸、和唑来膦酸以及其可药用的盐和酯。特别优选的二膦酸化合物是阿仑膦酸盐，尤其是阿仑膦酸的钠、钾、钙、镁、或铵盐。优选的二膦酸化合物的实例是阿仑膦酸的钠盐，尤其是阿仑膦酸的水合的钠盐。该盐可以被整摩尔数的水或非整摩尔数的水水合。更优选的二膦酸化合物的实例是阿仑膦酸的水合的钠盐，尤其是阿仑膦酸单钠三水合物。
公认可以使用两种或多种该二膦酸类活性物质的混合物。
有机二膦酸化合物的确切剂量将随着给药时间表、所选择的特定二膦酸盐、哺乳动物或人的年龄、大小、性别和身体情况、被治疗病症的性质和严重程度、以及其它相关的医学和身体因素而变化。因此，不能预先确定精确的药学有效量，其可以由护理者或临床医师来容易地进行确定。可以通过常规的动物模型实验和人临床研究来确定适宜的数量。一般而言，选择适宜的二膦酸化合物的量以获得骨吸收抑制作用，即，使用骨吸收抑制量的二膦酸化合物。对于人而言，二膦酸化合物的口服有效剂量一般为约1.5至约6000μg/kg体重，并优选地为约10至约2000μg/kg体重。对于阿仑膦酸单钠三水合物而言，可以被给药的普通的人用剂量一般为2mg/天至约40mg/天，优选地为约5mg/天至约40mg/天。在U.S.，目前被批准的阿仑膦酸单钠三水合物用于预防骨质疏松的剂量为5mg/天，用于治疗骨质疏松的剂量的10mg/天，和用于治疗佩吉特氏病的剂量为40mg/天。
在供选择的给药方案中，该二膦酸化合物可以以除每日之外的其它间隔进行给药，例如可以每周给药一次、每周给药两次、每两周给药一次、和每月给药一次。在每周一次的给药方案中，阿仑膦酸单钠三水合物将以35mg/周或70mg/周的剂量被给药。
“选择性雌激素受体调节剂”指的是不考虑机理，可以干扰或抑制雌激素与受体的结合的化合物。雌激素受体调节剂的实例非限制性地包括雌激素、孕激素、雌二醇、屈洛昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、TSE-424、他莫昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基)-苯基-2，2-二甲基丙酸酯、4，4′-二羟基二苯甲酮-2，4-二硝基苯基-腙、和SH646。
“雌激素受体β调节剂”是可以选择性激动或拮抗雌激素受体β(ERβ)的化合物。激动ERβ增加了通过ERβ介导的事件进行的色氨酸羟化酶基因(TPH，血清素合成中的关键酶)的转录。在PCT专利申请——2001年11月8日中公开的WO 01/82923和2002年5月20日公开的WO 02/41835中可以发现雌激素受体β激动剂的实例，两篇专利文献在这里都被全部引入作为参考。
“雄激素受体调节剂”指的是不考虑机理，可以干扰或抑制雄激素与受体的结合的化合物。雄激素受体调节剂的实例包括非那雄胺和其它的5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑、和乙酸阿比特龙。
“破骨细胞质子腺苷三磷酸酶抑制剂”指的是质子腺苷三磷酸酶的抑制剂，其被发现于破骨细胞的顶端膜上，并且已经报道其在骨吸收过程中起着重要作用。这种质子泵代表了可用于治疗和预防骨质疏松和相关代谢疾病的骨吸收抑制剂的设计的有吸引力的目标。见C.Farina等人，“作为新型骨抗吸收剂的破骨细胞空泡质子腺苷三磷酸酶选择性抑制剂，”DDT，4：163-172(1999))，其在这里被全部引入作为参考。
“HMG-CoA还原酶抑制剂”指的是3-羟基-3-甲基戊二酰-CoA还原酶的抑制剂。可以用现有技术中众所周知的测定来容易地确定对HMG-CoA还原酶具有抑制活性的化合物。例如，可以参见在US4,231,938第6列和WO 84/02131第30-33页中所描述或列举的测定。当在本文中使用时，术语“HMG-CoA还原酶抑制剂”和“HMG-CoA还原酶的抑制剂”具有相同的意义。
可以使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例非限制性地包括洛伐他汀(见US 4,231,938、4,294,926和4,319,039)、辛伐他汀(
Figure C0380518101202
见US 4,444,784、4,820,850和4,916,239)、普伐他汀(
Figure C0380518101203
见US 4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589)、氟伐他汀(见US 5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896)、阿托伐他汀(
Figure C0380518101205
见US 5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952)和西立伐他汀(也被称为rivastatin和
Figure C0380518101206
见US 5,177,080)。在M.Yalpani，“降低胆固醇的药物”，Chemistry&Industry，第85-89页(1996年2月5日)和US 4,782,084以及4,885,314中对可用于本发明方法的这些和另外的HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式进行了描述。本文所用的术语HMG-CoA还原酶抑制剂包括具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物的所有可药用的内酯和打开的-酸形式(即其中内酯环被打开从而形成游离酸)以及盐和酯形式，因此，在本发明的范围内也包括使用该类盐、酯、打开的酸和内酯形式。内酯部分以及其相应的开放的酸形式的例证如下面的结构I和II所示。
在可以存在打开的酸形式的HMG-CoA还原酶抑制剂的情况中，可以优选地由该开放的酸形成盐和酯，并且所有该类形式都被包括在本文所用术语“HMG-CoA还原酶抑制剂”的含义中。该HMG-CoA还原酶抑制剂优选地选自洛伐它汀和辛伐他汀，并且最优选地是辛伐他汀。在本文中，涉及HMG-CoA还原酶抑制剂时的术语“可药用的盐”指的是本发明所用化合物无毒的盐，其通常可以通过将游离酸与适宜的有机碱或无机碱进行反应来进行制备，特别是这些由阳离子如钠、钾、铝、钙、锂、镁、锌和四甲基铵所形成的盐以及由胺如氨、乙二胺、N-甲葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、1-对氯苄基-2-吡咯烷-1′-基-甲基苯并咪唑、二乙胺、哌嗪、和三(羟基甲基)氨基甲烷所形成的这些盐。HMG-CoA还原酶抑制剂的盐形式的另外的实例非限制性地包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、棒酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐(pamaote)、棕榈酸盐、泛酸盐(panthothenate)、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物、和戊酸盐。
所述HMG-CoA还原酶抑制剂的酯衍生物可以作为前药，所述前药当被吸收到温血动物的血流中时可以以释放出药物形式的方式被裂解并使药物疗效得到了改善。
上面所用的“整联蛋白受体拮抗剂”指的是可以选择性拮抗、抑制或抵消生理学配体与αv β3整联蛋白的结合的化合物、可以选择性拮抗、抑制或抵消生理学配体与αv β5整联蛋白的结合的化合物、可以拮抗、抑制或抵消生理学配体与αvβ3整联蛋白和αvβ5整联蛋白的结合的化物、以及可以拮抗、抑制、或抵消在毛细管内皮细胞上表达的特定的整联蛋白的活性的化合物。该术语还涉及αv β6、αv β8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整联蛋白的拮抗剂。该术语还涉及αvβ3、αv β5、αv β6、αv β8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整联蛋白的任何组合的拮抗剂。H.N.Lode及同事在PNAS USA96：1591-1596(1999)中已经观察到在根除自发性肿瘤转移瘤中在抗血管形成的αv整联蛋白拮抗剂和肿瘤特异性抗体-细胞因子(白介素-2)融合蛋白之间具有协同作用。其结果表明这种组合可能可用于治疗癌和转移性肿瘤生长。αv β3整联蛋白受体拮抗剂通过不同于所有目前可获得药物的机理的新机理抑制了骨吸收。整联蛋白是介导细胞-细胞和细胞-基质相互作用的杂二聚体跨膜粘附受体。该α和β整联蛋白亚单位非共价地相互影响并且以二价-阳离子依赖性方式结合细胞外基质配体。破骨细胞上最丰富的整联蛋白是αv β3(＞107个/破骨细胞)，其似乎在对于细胞迁移和极化而言很重要的细胞骨架组织中起限速作用。该αv β3拮抗作用选自抑制骨吸收、抑制再狭窄、抑制黄斑变性、抑制关节炎、和抑制癌症和转移性生长。
“成骨细胞同化剂”指的是可以构建骨的物质，如PTH。已经表明甲状旁腺激素(PTH)或其氨基-末端片断和类似物的间歇性给药可以预防、阻止、部分逆转动物和人体内的骨损失并刺激骨形成。对于其讨论而言，可以参见D.W.Dempster等人，“甲状旁腺激素对骨的同化作用，”Endocr Rev 14：690-709(1993)。研究证明甲状旁腺激素具有刺激骨形成的临床益处，从而可以增加骨质和强度。RM Neer等人，在New Eng J Med 3441434-1441(2001)中对该结果进行了报道。
此外，已经证明了甲状旁腺激素-相关的蛋白片断或类似物如PTHrP-(1-36)有效的抗钙尿作用[见M.A.Syed等人，“甲状旁腺激素-相关蛋白-(1-36)对正常人志愿者体内的肾小管钙再吸收的刺激：对体液性恶性肿瘤高血钙发病机理的意义，”JCEM 86：1525-1531(2001)]并且还可以作为治疗骨质疏松的同化剂。
其可以被制备成固定剂量，该类组合产品使用位于下述剂量范围内的本发明的化合物和位于其许可剂量范围内的其它的药学活性物质。当该组合制剂不适宜时，本发明的化合物供选择地可以与公知的可药用物质相继使用。
在涉及本发明的化合物时使用的术语“给药”以及其变型(例如“施用”化合物)指的是将该化合物或化合物的前药引入到需要进行治疗的动物的系统中。当本发明的化合物或其前药以与一种或多种其它活性物质(例如细胞毒害剂)的组合的形式被提供时，“给药”及其变型各自应被理解为包括该化合物或其前药以及其它物质的同时和相继引入。本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。一般而言，该类前药将是本发明化合物的功能性衍生物，其在体内可以容易地转化成所需的化合物。因此，在本发明的方法中，术语“给药”应包含用特定公开的化合物或用可能没有被特定公开但是在被给药于患者后可以在体内转化成所指定化合物的化合物对所述的各种病症进行的治疗。对用于选择和制备适宜前药衍生物的常规方法进行了描述，例如在“Design ofProdrugs，”H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985中进行了描述，其在这里被全部引入作为参考。这些化合物的代谢产物包括在将本发明的化合物引入到生物学环境中时所产生的活性种属。
本文所用术语“组合物”包括以指定量包含指定成分的产品以及可以直接或间接由特定量特定成分的组合所产生的任何产品。
本文所用术语“治疗有效量”指的是可以在组织、系统、动物或人中引起研究者、兽医、医生或其它临床医师所寻求的生物学或医学响应的活性化合物或药学物质的量。
本文所用术语疾病的“治疗”或“处理”包括：预防了疾病，即使得出现该疾病或倾向于出现该疾病但是还没有经历或表现出该疾病的症状的哺乳动物不形成该疾病的临床症状；抑制了疾病，即阻止或降低了疾病或其临床症状的发展；或缓解了疾病，即，使得疾病或其临床症状消退。
本文所用术语“骨吸收”指的是破骨细胞通过其降解骨的过程。
本发明还包括用于治疗骨质疏松或其它骨病症的药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物，并且包含或不包含可药用的载体或稀释剂。本发明的适宜组合物包括例如在7.4的pH水平包含本发明化合物和可药用载体例如盐水的水溶液。可以通过局部推注将该溶液引入到患者的血液中。
当本发明的化合物被给药于人类患者时，该日剂量一般由开方的主治医师所决定，并且该剂量一般随着各患者的年龄、体重、和响应以及患者症状的严重程度而变化。
在一个应用实例中，将适宜量的化合物给药于对组织蛋白酶依赖性病症进行治疗的哺乳动物。当由于所指出的病症被使用时，本发明的口服剂量为每天每公斤体重约0.01mg(mg/kg/天)至约100mg/kg/天，优选地为0.01至10mg/kg/天，并且最优选地为0.1至5.0mg/kg/天。对于口服给药而言，该组合物优选地是以包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100和500毫克活性成分的片剂的形式被提供的，对于被治疗的患者而言，根据症状对剂量进行调节。药物一般包含约0.01mg至约500mg活性成分，优选地包含约1mg至约100mg的活性成分。在以恒速输入期间，最优选的静脉内剂量为约0.1至约10mg/kg/分钟。本发明的化合物可以有利地以单一的日剂量形式被给药，或者可以将总得日剂量以每天二、三或四次的分割剂量的形式来进行给药。此外，可以通过使用适宜的鼻内基质将本发明的优选化合物以鼻内形式进行给药，或者可以用本领域普通技术人员众所周知的这些经皮贴剂形式通过经皮途径来对其进行给药。对于以经皮传递系统形式进行的给药而言，所给药的剂量在剂量方案期间当然是被连续而不是被间歇地给药的。
本发明的化合物可以与用于治疗组织蛋白酶介导的病症的其它物质联用。在治疗过程中，该类组合的各组分可以以分割或单一组合的形式在不同的时间点被独立给药或者同时给药。因此，本发明应被理解为包含所有该类同时或者交替的治疗方案，并且术语“给药”也具有相应的解释。应当清楚的是，在本发明化合物与用于治疗组织蛋白酶介导的病症的其它物质的组合的范围在原则上包括与用于治疗涉及雌激素功能的病症的任何药物组合物的任何组合。
因此，在本发明的范围内包括联合使用本发明所要求的化合物和选自下面物质的第二种物质的组合：有机二膦酸化合物；雌激素受体调节剂；雄激素受体调节剂；破骨细胞质子腺苷三磷酸酶抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；整联蛋白受体拮抗剂；成骨细胞同化剂，如PTH；以及其可药用的盐和混合物。
本发明的这些和其它方面将由这里所包含的教导而变得显而易见。
定义
本发明的化合物可以具有不对称的中心、手性轴、和手性平面(如在：E.L.Eliel and S.H.Wilen，Stereochemistry of CarbonCompounds，John Wiley&Sons，New York，1994，第1119-1190页中所述的那样)，并且可以以外消旋体、外消旋混合物的形式存在，并且可以以各非对映异构体的形式存在，以及包括旋光异构体在内的所有可能的异构体及其混合物，其也在本发明的范围内。此外，本文所公开的化合物可以以互变异构体的形式存在，即使仅描述出一种互变异构结构，这两种互变异构体也都被包含在本发明的范围内。例如，下面的任何对化合物A的权利要求都应被理解为包括互变异构结构B以及其混合物，反之亦然。
Figure C0380518101251
在任何组分中当任何变量(例如R1、R2、Ra等等)出现一次以上时，其在每次出现时的定义都彼此独立。取代基和变量的组合也仅在该类组合能产生稳定的化合物时才被允许。从取代基画到环系上的线表明所指的取代基可以连接到任何一个可取代的环碳原子上。如果该环系是多环的，则其指的是该键仅可以被连接到最接近环的任何适宜碳原子上。
应当清楚的是，本领域技术人员可以对本发明化合物上的取代基和取代模式进行选择从而提供化学稳定并易于通过现有技术中公知的技术以及下面所述的这些方法从易于获得的原料来进行合成的化合物。如果一个取代基本身被一个以上的基团所取代，应当清楚的是只要可以获得稳定的结构，这些多个基团可以位于相同的碳或不同的碳上。短语“任选地被一个或多个取代基所取代”应被看成与短语“任选地被至少一个取代基所取代”相同，并且在该类情况中优选的实施方案将具有0至3个取代基。
除非特别指出，否则本文所用的“烷基”指的是包括具有1至10个碳原子的支链和直链饱和脂族烃。例如，在“C1-C10烷基”中，C1-C10被定义为包括在直链、支链或环状排列中具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳的基团。例如，“C1-C10烷基”特定地包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等等。
除非特别指出，否则“烷氧基”或“烷氧基”代表上面所定义的烷基，其中所述烷基通过一个氧桥被连接。
除非特别指出，否则术语“环烷基”或“碳环”指的是总共具有3至8个碳原子或这一范围内任何数目的环状烷烃环(即，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)。
如果没有指定碳原子数目，术语“烯基”指的是包含2至10个碳原子和至少1个碳碳双键的直链或支链非芳族烃基。优选地存在1个碳碳双键，并且可以存在高至4个非芳族的碳碳双键。因此，“C2-C6烯基”指的是具有2至6个碳原子的烯基。烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基和环己烯基。在涉及烷基的上面的描述中，该烯基的直链、支链或环状部分可以包含双键并且如果指出是被取代的烯基时可以被取代。
除非特别说明，否则“环烯基”应指的是包含至少一个碳碳双键的3至10个碳原子的环(即，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基或环辛烯基)。
除非特别说明，术语“炔基”指的是包含至少1个碳碳三键的包含2至10个碳原子的直链或支链烃基。可以存在高至3个碳碳三键。因此，“C2-C6炔基”指的是具有2至6个碳原子的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基和丁炔基。在涉及烷基的上面所描述的形式中，该烃基的直链、支链或环状部分可以包含三键，并且如果指出是被取代的烃基时可以被取代。
在某些情况中，可以用包括0在内的碳范围对取代基进行定义，如(C0-C6)亚烷基-芳基。如果芳基是苯基，则该定义包括苯基本身以及-CH2Ph、-CH2CH2Ph、CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph等等。
本文所用的“芳基”指的是在各环中具有高至12个原子的任何稳定的单环或二环碳环，其中至少一个环是芳族环。该类芳基的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或苊基(acenaphthyl)。在该芳基取代基是二环并且一个环不是芳环的情况中，应当清楚的是连接是通过芳环进行的。
本文所用术语“杂芳基”代表在各环中具有高至10个原子的稳定的单环、二环或三环，其中至少一个环是芳族的并且包含1至4个选自O、N和S的杂原子。这种定义范围内的杂芳基非限制性地包括：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、二氢吲哚基、吲哚基、中氮茚基(indolazinyl)、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘并吡啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢吲哚基、二氢喹啉基、亚甲二氧基苯、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、和四氢喹啉。在杂芳基取代基是二环，且一个环是非芳族环或不包含杂原子的情况中，应当清楚的是其是分别通过芳环或通过包含杂原子的环进行连接的。如果该杂芳基包含氮原子，则应当清楚的是该定义也包含其相应的N-氧化物。
正如本领域技术人员所意识到的那样，本文所用的“卤代”或“卤素”指的是包括氯、氟、溴和碘。术语“酮基”指的是羰基(C＝O)。本文所用术语“烷氧基”指的是通过氧原子被连接到分子的剩余部分上的烷基部分，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基等等。
除非特别说明，否则术语“卤代烷基”指的是被1至5个，优选1至3个卤素所取代的上面所定义的烷基。有代表性的实例非限制性地包括三氟甲基、二氯乙基等等。
术语“卤代烷氧基”代表其中R是被1至5个，优选1至3个卤素所取代的上面所定义的烷基的-OR基团。有代表性的实例非限制性地包括三氟甲氧基、二氯乙氧基等等。
术语“芳基烷基”包括其中烷基如上所述的烷基部分，并且包括其中芳基是如上所述的芳基部分。芳基烷基的实例非限制性地包括苄基、氟苄基、氯苄基、苯基乙基、苯基丙基、氟苯基乙基、和氯苯基乙基。烷基芳基的实例非限制性地包括甲苯基、乙基苯基、和丙基苯基。
本文所用术语“杂芳基烷基”指的是包括杂芳基部分和包含烷基部分的系统，其中所述杂芳基的定义如上所述。杂芳基烷基的实例非限制性地包括噻吩基甲基、噻吩基乙基、噻吩基丙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基和咪唑基甲基。
术语“环烷基烷基”包括其中烷基如上所述的烷基部分，并且还包括其中环烷基如上所述的环烷基部分。环烷基烷基的实例非限制性地包括环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙基乙基等等。
术语“羟基烷基”指的是被一或两个羟基所取代的1至6个碳原子的直链单价烃或3至6个碳原子的支链单价烃，前提是如果存在两个羟基，则其不能都存在于同一的碳原子上。典型的实例非限制性地包括羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基等等。
除非特别说明，否则本文所用术语“杂环”或“杂环基”指的是包含1至4个选自O、N、S、SO、或SO2的杂原子的5-至10-元非芳族环，并包括二环基团。因此，“杂环基”非限制性地包括下面的基团：哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、二氢哌啶基、四氢噻吩等等。如果该杂环包含氮，则应当清楚的是这种定义也包含其相应的N-氧化物。
本发明还包括式I化合物的N-氧化物衍生物和被保护的衍生物。例如，当式I的化合物包含可氧化的氮原子时，可以用现有技术中众所周知的方法将该氮原子转化成N-氧化物。当式I的化合物还包含诸如羟基、羧基、巯基之类的基团或任何包含氮原子的基团时，可以用适宜的保护基团对这些基团进行保护。在T.W.Greene，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，Inc.1981中可以发现适宜保护基团的全面列表，其公开内容在这里被全部引入作为参考。可以用现有技术中众所周知的方法来制备式I化合物的被保护的衍生物。
当术语“烷基”或“芳基”或其任何一种前缀根出现在取代基的名称中时(例如，芳基C0-8烷基)，其应被解释为包括上面给出的对“烷基”和“芳基”所进行的限定。所指定的碳原子数(例如，C1-10)独立地涉及烷基或环烷基部分或其中烷基以前缀根形式出现的较大取代基的烷基部分中的碳原子数。
本发明化合物可药用的盐包括与无机或有机酸形成的本发明化合物无毒的常规盐。例如，无毒的常规盐包括这些得自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等等的盐以及由有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等等所制备的盐。Berg等人，“药用盐”，J.Pharm.Sci.，1977：66：1-19对上述可药用盐和其它典型的可药用盐的制备进行了更详细地描述，其在这里被引入作为参考。本发明化合物可药用的盐可以用常规化学方法由包含碱性或酸性部分的本发明的化合物来合成。一般而言，碱性化合物的盐是通过离子交换色谱或通过将游离碱与化学计量的或过量的所需的成盐的无机酸或有机酸在适宜的溶剂或溶剂的各种组合中进行反应来进行制备的。类似地，酸性化合物的盐是通过与适宜的无机或有机碱进行反应来形成的。
对于本说明书的目的而言，下面的缩写具有所指出的含义：
AcOH     ＝乙酸
BF3      ＝三氟化硼
Boc      ＝叔丁氧基羰基
Boc2O    ＝二碳酸二叔丁酯
BuLi     ＝丁基锂
CCl4     ＝四氯化碳
CH2Cl2   ＝二氯甲烷
CH3CN    ＝乙腈
CHCl3    ＝氯仿
CS2CO3   ＝碳酸铯
CuI      ＝碘化铜
DAST     ＝三氟化二乙基氨基硫
DIPEA    ＝二异丙基乙基胺
DMA      ＝N，N-二甲基乙酰胺
DMAP     ＝4-(二甲基氨基)吡啶
DMF      ＝N，N-二甲基甲酰胺
DMSO     ＝二甲亚砜
DPPA    ＝二苯基磷酰基叠氮
EDCI    ＝盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
Et2O    ＝乙醚
Et3N    ＝三乙胺
EtOAc   ＝乙酸乙酯
EtOH    ＝乙醇
HATU    ＝0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲
          基脲鎓六氟磷酸盐
HOAC    ＝乙酸
K2CO3   ＝碳酸钾
KHMDS   ＝六甲基乙硅氮烷钾
KOBut   ＝叔丁醇钾
LDA     ＝二异丙基氨基锂
LiOH    ＝氢氧化锂
mCPBA   ＝间氯过苯甲酸
MeOH    ＝甲醇
MeSO3H  ＝甲磺酸
MgSO4   ＝硫酸镁
Ms      ＝甲烷磺酰基＝甲磺酰基
MsCl    ＝甲磺酰氯
NaBH4   ＝硼氢化钠
NaH     ＝氢化钠
NaI     ＝碘化钠
NaCNBH3 ＝氰基氢硼化钠
Na2CO3  ＝碳酸钠
NaHCO3  ＝碳酸氢钠
NaOH    ＝氢氧化钠
Na2SO4  ＝硫酸钠
NBS     ＝N-溴琥珀酰亚胺
NH3     ＝氨
NH4Cl   ＝氯化铵
Pd/C    ＝披钯炭
PdCl2       ＝二氯化钯(II)
PdCl2(dppf) ＝[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd2(dba)3   ＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
PG          ＝保护基团
PPh3        ＝三苯基膦
(PhO)3PMeI  ＝碘化甲基三苯氧基鏻
PPTS        ＝对甲苯磺酸吡啶鎓
iPr2Nli     ＝二异丙基氨基锂
PyBOP       ＝六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷子
              基)磷
rt          ＝室温
sat.aq.     ＝饱和水溶液
TFA         ＝三氟乙酸
THF         ＝四氢呋喃
TiCl4       ＝氯化钛(IV)
tlc         ＝薄层色谱
TMSCl       ＝三甲基氯硅烷
Me          ＝甲基
Et          ＝乙基
n-Pr        ＝正丙基
i-Pr        ＝异丙基
n-Bu        ＝正丁基
i-Bu        ＝异丁基
s-Bu        ＝仲丁基
t-Bu        ＝叔丁基
可以用适宜的原料根据下面的一般操作来制备本发明的新化合物，并用下面的实施例来对其进行进一步解释。但是，不能将在实施例中所列举的化合物看成是形成本发明所考虑的唯一类型。用下面的实施例对本发明化合物的制备进行更详细的说明。本领域技术人员将意识到可以用下面制备方法条件和过程的变型来制备这些化合物。除非特别说明，否则所有的温度都是摄氏度。
反应方案
本发明的化合物可以根据下面所表示的反应方案1来进行制备。因此，可以向卤代烷基酮中加入2-氨基酯来形成缩醛胺，其可以在存在脱水剂如TiCl4、MgSO4或三氟乙酸异丙酯的情况下被脱水成亚胺。用还原剂如氰基硼氢化钠或硼氢化钠对亚胺进行还原，得到胺。酯水解和用适宜取代的氨基乙腈形成酰胺得到本发明的化合物。如果D系统上的取代基是卤素，则用适宜的硼酸进行的钯-催化的Suzuki偶联给出了本发明另外的化合物。
反应方案1
Figure C0380518101321
本发明的化合物还可以根据下面所示的反应方案2来进行制备。
可以将酮或醛与氨基醇进行缩合，得到环状缩醛胺。用3当量格氏试剂或有机锂试剂进行处理，得到被适宜烷基化的氨基醇。用铬系统如Jones氧化或H5IO6/CrO3对醇进行氧化，或者通过两步氧化(例如草酰氯/DMSO/Et3N，然后用NaClO)进行氧化，得到相应的羧酸。在反应方案1中所述的肽偶联和Suzuki反应将提供本发明的化合物。
反应方案2
Figure C0380518101331
本发明的化合物还可以根据下面所示的反应方案3来进行制备。可以将酮或醛与氨基醇缩合，得到环状的缩醛胺。用多当量的格氏试剂或有机锂试剂对其进行处理，得到适宜的烷基化氨基醇。可以通过反应方案2所述的方法将这种醇转化成本发明的化合物。
反应方案3
Figure C0380518101341
本发明的化合物还可以根据反应方案4来进行制备。可以用适宜的碱(非限制性地包括LDA、KHMDS、NaH或n-BuLi)将适宜取代的乙酸酯烯醇化，并用多聚甲醛对其进行处理，得到二醇。可以用氟化剂如DAST将这种二醇转化成二氟化物。然后对该酯进行水解，然后进行Curtius重排，得到胺。这种胺可以置换被适宜取代的α-溴代酯，从而得到α-氨基酯。可以用反应方案1所述的方法将其转化成本发明的化合物。
反应方案4
还可以用下面所示的反应方案5来制备本发明的化合物。可以将半缩醛与其中醇部分被适宜保护基所保护的氨基醇进行缩合。用格氏试剂或有机锂试剂对所得的亚胺进行处理，得到适宜的烷基化的氨基醇。然后可以除去该醇保护基，并且可以用反应方案2所述的方法或者通过首先进行Suzuk反应，然后用H5IO6/CrO3对醇进行氧化，然后进行肽偶联来将该醇转化成本发明的化合物。
反应方案5
Figure C0380518101361
本发明的化合物还可以根据下面所示的反应方案6来进行制备。将反应方案1、2、或5中所述的α-氨基酸与α-氨基酰胺进行肽偶联，然后将所得的伯酰胺脱水(Voegel，J.J.；Benner，S.A.Helv.Chem.Acta1996，79，1863)，得到本发明的化合物。
反应方案6
Figure C0380518101371
在反应方案7-11中对反应方案2、3和5开始时所用的一些氨基醇的合成进行了描述。例如，在下面的反应方案7中对其中R＝Me的(2S)-2-氨基-4-氟-4-甲基戊-1-醇的合成进行了描述。用适宜的双保护的天冬氨酸开始，可以用标准的文献操作将羧基还原成醇(即形成混合酸酐，然后用NaBH4进行还原)。然后通过适宜的格氏或有机锂化反应产生被保护形式的2-氨基-4-甲基戊烷-1，4-二醇(R＝Me)。最后，用氟化剂如DAST将羟基部分转化成所需的氟。然后可以根据反应方案1、2、3和5将这种被保护或未被保护形式的醇转化成本发明的化合物。
反应方案7
Figure C0380518101381
还可以根据反应方案8来合成该4-氟亮氨醇。如下面反应方案所述的那样将4，5-脱氢亮氨酸转化成(4S)-4-(2-甲基丙-2-烯基)-1，3-噁唑烷-2-酮。然后用氟氢化试剂如HF-吡啶对这种中间体进行处理，得到(4S)-4-(2-氟-2-甲基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮。然后进行碱水解(即Ba(OH)2或NaOH)，得到(2S)-2-氨基-4-氟-4-甲基戊-1-醇。
反应方案8
Figure C0380518101391
在下面的反应方案9中对其中R＝Me的4，4-二氟-L-正缬氨酸的合成进行了描述。用适宜的双保护的丝氨酸开始，用试剂如(PhO)3P+MeI-来进行碘化。可以用Zn-Cu偶联和TMSCl来对所得的碘化物进行锌化。然后，可以将所得的锌酸盐与烷酰氯进行钯催化的偶联反应，得到酮。最后，可以用氟化剂如DAST将该酮部分转化成所需的二氟衍生物。然后，可以根据反应方案1、2、3和5将这种被保护或未被保护形式的氨基酸或氨基醇转化成本发明的化合物。
反应方案9
Figure C0380518101401
本发明所用的氨基醇还可以根据反应方案10来进行合成。在存在或不存在添加剂如LiCl的情况下，在溶剂如EtOH或混合溶剂系统如EtOH和THF中用还原剂如NaBH4对被保护的氨基酸进行还原。然后根据保护基的性质用适宜的方法来除去该氨基保护基。
反应方案10
Figure C0380518101411
在反应方案11中对本发明所用的(2S，4S)-2-氨基-5，5，5-三氟-4-甲基戊-1-醇的合成进行了描述。可以用适宜的酸水溶液如6M HCl在回流条件下对N-苯甲酰基-5，5，5-三氟亮氨酸(Ojiima，等人J.Org.Chem.，1989，54，4511-4522)进行水解。然后将该氨基酸HCl盐中间体转化成N-乙酰基-5，5，5-三氟亮氨酸，并通过酶方法对该氨基手性中心进行拆分(Synthetic Communications，1996，26，1109-1115.)。然后用保护基团如氨基甲酸苄酯对分离出来的5，5，5-三氟-L-亮氨酸进行保护并将羧酸基团酯化。然后用闪柱色谱对4-位上的两个非对映异构体进行分离。然后如反应方案所示的那样将对映异构体中的一种，(2S，4S)保护的氨基酸转化成氨基醇。
反应方案11
Figure C0380518101421
其中R5是氢，且R6是芳基或杂芳基的本发明的化合物还可以用下面所示的反应方案12来进行制备。芳基或杂芳基醛与其中醇部分被适宜保护基所保护的氨基醇缩合，然后将所得的亚胺用式卤素-(D)n-Li或卤素-(D)n-MgX(其中D的定义如本发明概述中所述)的格氏试剂或有机锂试剂进行处理，然后除去氧保护基团，得到烷基化的氨基醇。然后用反应方案2中所描述的方法来将该烷基化的氨基醇转化成本发明的化合物，或者通过首先进行与式R7-B(OH)2的硼酸酯进行Suzuki反应，然后用适宜的氧化剂如H5IO6/CrO3对该醇进行氧化得到酸，最后在如前面所述的肽偶联条件下用氨基乙腈对该酸进行处理来将该烷基化的氨基醇转化成本发明的化合物。
反应方案12
本发明的化合物还可以根据下面所示的反应方案13来进行制备。适宜地N-保护的氨基酸衍生物与氧杂环丁烷甲苯磺酸酯在存在碘化钠的情况下在适宜的有机溶剂如二甲基甲酰胺中进行反应，得到相应的氧杂环丁烷酯，在用乙硼烷对其进行处理时得到了原酸酯。除去氨基保护基团，得到胺，在上述反应条件下将其与式R6CHO(其中R6是芳基或杂芳基)的醛或式R6C(OH)(OR)(其中R是烷基)的半缩醛进行缩合，得到亚胺。在上述反应条件下将该亚胺用格氏或有机锂试剂进行处理，得到N-烷基化衍生物。除去该原酸酯，得到相应的羧酸，然后通过在肽偶联条件下与氨基乙腈进行缩合，然后进行如上所述的Suzuki反应来将其转化成本发明的化合物。
反应方案13
Figure C0380518101441
用下面的实施例来对所选择的本发明化合物的合成进行描述。
实施例1
N 1 -(氰基甲基)-N 2 -(2，2，2-三氟-1-苯基乙基)-L-亮氨酰胺的合成
Figure C0380518101451
向L-亮氨酸甲酯盐酸盐(975mg，5.37mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入2，2，2-三氟苯乙酮(0.75mL，5.34mmol)和二异丙基乙基胺(3.5mL，20mmol)。向其中滴加在0.45mL二氯甲烷中的TiCl4(0.55mL，5.0mmol)，并将该混合物搅拌一整夜。然后向其中加入另外的TiCl4(0.4mL，3.6mmol)并将该混合物搅拌3h。向其中加入NaCNBH3(1050mg，16.7mmol)在MeOH(20mL)中的溶液并将该混合物搅拌2h。倾倒到1N NaOH中并用乙酸乙酯(2x)对其进行萃取。将有机相用1N NaOH和盐水进行洗涤，然后用MgSO4进行干燥并对其进行蒸发。用ISCO柱色谱进行纯化(30％至90％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到N-(2，2，2-三氟-1-苯基乙基)-L-亮氨酸甲酯。
向室温下向N-(2，2，2-三氟-1-苯基乙基)-L-亮氨酸甲酯(150mg，0.50mmol)在2∶1的THF/MeOH中的溶液中加入1M LiOH。将该混合物搅拌一整夜并浓缩。将残余物在乙酸乙酯和pH 3.5的磷酸盐缓冲液之间进行分配。将有机相用盐水进行洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，得到N-(2，2，2-三氟-1-苯基乙基)-L-亮氨酸。
将N-(2，2，2-三氟-1-苯基乙基)-L-亮氨酸(149mg，0.50mmol)、氨基乙腈盐酸盐(102mg，1.1mmol)和PyBOP(260mg，0.50mmol)的混合物溶解于DMF(5mL)。向其中加入三乙胺(0.3mL，2.1mmol)并将该混合物搅拌一整夜，然后将其倒入到pH 3的磷酸盐缓冲液中并用3∶1的乙醚/乙酸乙酯进行萃取。将有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐水进行洗涤，用MgSO4干燥并对其进行蒸发。用ISCO柱色谱进行纯化(20％至50％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到1∶1非对映异构体混合物形式的N1-(氰基甲基)-N2-(2，2，2-三氟-1-苯基乙基)-L-亮氨酰胺。MS(+APCI)：313.9[M+1]。
实施例2
N 2 -[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N 1 -(氰基甲基)-L-亮氨酰胺的合成
Figure C0380518101461
用实施例1的方法，制备N2-[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺。MS(-ESI)：403.9，405.9[M-1]-
实施例3
N 1 -(氰基甲基)-N 2 -[2，2，2-三氟-1-(4′-哌嗪-1-基-1，1′-联苯-4-基) 乙基]-L-亮氨酰胺的合成
Figure C0380518101462
在干燥的氮气下向在DME(3mL)中的N2-[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺(242mg，0.60mmol)和4-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]苯基硼酸(220mg，0.72mmol)中加入2M碳酸钠水溶液(0.9mL，1.8mmol)，然后加入催化剂PdCl2(dppf)(63mg，0.077mmol)。将该反应加热至85℃并持续加热18小时。向其中加入水并用EtOAc对产物进行萃取，将有机层用Na2SO4进行干燥，真空浓缩。用使用在己烷中的EtOAc的色谱对粗产物进行纯化，得到(4′{1-[((1S)-1-{[(氰基甲基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)氨基]-2，2，2-三氟乙基}-1，1′-联苯-4-基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯。
在15分钟内，在干燥的氮气下向在无水THF(1mL)中的(4′-{1-[((1S)-1-{[(氰基甲基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)氨基]-2，2，2-三氟乙基}-1，1′-联苯-4-基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯(275mg，0.47mmol)中滴加MeSO3H(125μL，1.9mmol)，使该反应进行18小时。将该反应混合物在EtOAc和水+饱合NaHCO3之间进行分配以将pH调节至7.5。将有机层用Na2SO4进行干燥，真空浓缩。用使用硅胶的柱色谱对粗产物进行纯化，用浓NH4OH/MeOH/CH2Cl2，(1/10/89)进行洗脱，得到浅黄色泡沫形式的N1-(氰基甲基)-N2-[2，2，2-三氟-1-(4′-哌嗪-1-基-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺。MS(+ESI)：488.3[M+1]+。
实施例4
N 1 -(氰基甲基)-N 2 -{[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基][4- (甲基磺酰基)苯基]甲基]-L-亮氨酰胺的合成
Figure C0380518101471
步骤1：N-{(4-溴苯基)[4-(甲基磺酰基)苯基]亚甲基}-L-亮氨酸甲酯
用Dean-Stark收集器将(4-溴苯基)[4-(甲基磺酰基)苯基]甲酮(202mg，0.59mmol)、L-亮氨酸甲酯盐酸盐(328mg，2.0mmol)和樟脑磺酸(52mg，0.22mmol)在甲苯中的溶液回流18小时。在真空下除去溶剂并将所得的残余物用使用EtOAc和己烷作为洗脱剂的色谱进行纯化，得到本标题化合物和起始的(4-溴苯基)[4-(甲基磺酰基)苯基]甲酮的1∶1的混合物。
步骤2：N-{(4-溴苯基)[4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}-L-亮氨酸甲酯
在2天内，用固体添加漏斗向得自步骤1的N-{(4-溴苯基)[4-(甲基磺酰基)苯基]亚甲基}亮氨酸甲酯和(4-溴苯基)[4-(甲基磺酰基)苯基]甲酮的1∶1的混合物(185mg，～0.2mmol)在乙酸/甲醇(1∶3，4mL)中的溶液中每隔30分钟分批加入硼氢化钠(～400mg)(在夜间停止该添加)。将该反应混合物在EtOAc和水之间进行分配，将有机层用Na2SO4干燥并对其进行蒸发。将所得的反应混合物用使用EtOAc和己烷作为洗脱剂的色谱进行纯化。得到无色树胶形式的N-{(4-溴苯基)[4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}-L-亮氨酸甲酯和白色固体形式的(4-溴苯基)[4-(甲基磺酰基)苯基]甲醇。
步骤3：N-{(4-溴苯基)[4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}-L-亮氨酸
向得自步骤2的N-{(4-溴苯基)[4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}-L-亮氨酸甲酯(81mg，0.17mmol)在THF(1mL)和MeOH(0.5mL)中的溶液中加入1N LiOH(0.3mL，0.3mmol)。将所得的反应混合物在室温下搅拌18小时，然后将其在EtOAc和水+1N HCl(0.5mL)之间进行分配。将有机层用Na2SO4进行干燥，过滤，真空浓缩，得到无色树胶形式的本标题化合物。
步骤4：N 2 -{(4-溴苯基)[4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}-N 1 -(氰基甲基)-L-亮 氨酰胺
向被冷却至-10℃的得自步骤3的N-{(4-溴苯基)[4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}-L-亮氨酸(76mg，0.17mmol)、HATU(146mg，0.38mmol)、氨基乙腈盐酸盐(52mg，0.56mmol)在DMF(1.1mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(0.13mL，0.75mmol)。使该反应在室温下进行18h并将其在EtOAc和水之间进行分配。将有机层用Na2SO4进行干燥，过滤，真空浓缩。将粗产物用使用EtOAc和己烷作为洗脱剂的色谱进行纯化，得到无色树胶形式的本标题化合物。
步骤5：N 1 -(氰基甲基)-N 2 -{(4-(甲基磺酰基)苯基}[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯 -4-基]甲基}-L-亮氨酰胺
将得自步骤4的N2-{(4-溴苯基)[4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺(72mg，0.15mmol)、4-(甲硫基)苯基硼酸(37mg，0.22mmol)在乙二醇二甲醚(1mL)和2M碳酸钠水溶液的多相混合物在真空下脱气，并用氮气对其进行净化。向这种混合物中加入[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(19mg，0.023mmol)，然后对其脱气和用氮气进行净化。在高效搅拌的情况下将该反应混合物在85℃下加热16小时。将该反应混合物在EtOAc和NH4OAC水溶液25％w/v之间进行分配。将有机层用Na2SO4进行干燥，过滤，真空浓缩。将粗产物用使用EtOAc和己烷作为洗脱剂的色谱进行纯化，得到无色树胶形式的本标题化合物。
步骤6：N 1 -(氰基甲基)-N 2 -{[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基][4-(甲基磺 酰基)苯基]甲基}-L-亮氨酰胺
向N1-(氰基甲基)-N2-{[4-(甲基磺酰基)苯基][4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-4-基]甲基}-L-亮氨酰胺(63mg，0.12mmol)、钨酸钠二水合物(2mg，0.006mmol)、硫酸氢四丁基铵(4mg，0.01mmol)的溶液中加入30％w/v过氧化氢水溶液(100L，0.9mmol)，并将所得的反应混合物在室温下搅拌10分钟。将该反应混合物在EtOAc和水+1M NaHSO3(～3∶1)之间进行分配。将有机层用Na2SO4进行干燥，过滤，真空浓缩。将粗产物用使用EtOAc和己烷作为洗脱剂的色谱进行纯化，得到无色树胶形式的标题化合物。
MS(+ESI)：568.2[M+1]+。
实施例5
N 1 -(氰基甲基)-N 2 -{2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基) -1，1′-联苯-3-基]乙基}-L-亮氨酰胺的合成
Figure C0380518101491
用实施例8所述的方法，将N2-[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺用N2-[1-(3-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺代替，得到无色胶状物形式的本标题化合物。
MS(+ESI)：482.2[M+1]+。
实施例6
N 1 -(氰基甲基)-N 2 -[2，2，2-三氟-1-(3-吡啶-4-基苯基)乙基] -L-亮氨酰胺的合成
Figure C0380518101501
用实施例8所述的方法，将N2-[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺用N2-[1-(3-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺代替，得到无色胶状物形式的本标题化合物。
MS(+ESI)：405.1[M+1]+.
实施例7
N 1 -(氰基甲基)-N 2 -[2，2，2-三氟-1-(4′-哌嗪-1-基-1，1′-联苯基-3-基) 乙基]-L-亮氨酰胺的合成
Figure C0380518101502
用实施例3所述的方法，将N2-[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺用N2-[1-(3-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺替代，得到无色胶状物形式的本标题化合物。
MS(+ESI)：488.3[M+1]+。
实施例8
N 1 (氰基甲基)-N 2 {(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基) -1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺的合成
Figure C0380518101511
步骤1：(2S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-甲基戊烷-2-胺的制 备
向室温下向L-亮氨醇(6.0g)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入三乙胺(11mL)、DMAP(0.1g)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(8.5g)。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后向其中加入水。将有机层分离出来并用二氯甲烷对水层进行进一步萃取。将所合并的有机层用盐水进行洗涤，用硫酸镁对其进行干燥并在真空下除去溶剂，得到本标题化合物，其本身可以被用于下一步反应的残余物。
1HNMR(CD3COCD3)δ3.48(m，2H)，3.32(m，1H)，2.76(m，1H)，1.78(m，1H)，1.22-1.02(m，2H)，0.88(m，15H)，0.06(s，6H).
步骤2：(2S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-甲基-N-[(1E)-2，2，2- 三氟亚乙基]戊烷-2-胺的制备
将得自步骤1的(2S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-甲基戊烷-2-胺(50g)和三氟乙醛缩-甲醇(35mL)的甲苯(300mL)溶液加热至回流，回流16小时，在此期间在Dean-Stark分水器中收集水。将溶剂真空蒸发，使用己烷和乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱剂，将残余物在SiO2上进行纯化，得到本标题化合物。
1H NMR(CD3COCD3)δ7.88(m，1H)，3.76-3.45(m，3H)，1.60-1.25(m，3H)，0.88(m，15H)，0.06(s，3H)，0.04(s，3H).
步骤3：(2S)-2-{[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]氨基}-4-甲基戊-1-醇 的制备
将n-BuLi(2.5M，在己烷中，42mL)加入到-70℃的1，4-二溴苯(25.8g)的THF(400mL)溶液中，并将该混合物搅拌25分钟。然后向其中滴加(2S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-甲基-N-[(1E)-2，2，2-三氟亚乙基]戊烷-2-胺(31g)的THF(30mL)溶液，并将该混合物搅拌1.5小时。然后在强烈搅拌下将其缓慢倾倒到乙酸乙酯(500mL)、水(2L)、冰(300g)和氯化铵(100g)的混合物中。将有机层分离出来并用乙酸乙酯(2×500mL)对水层进行进一步萃取。将所合并的有机层用盐水进行洗涤，用硫酸镁对其进行干燥并在真空下除去溶剂，产生一种残余物，其可以就这样被使用。将上面获得的残余物溶解于THF(250mL)中并将该溶液冷却至0℃。向其中滴加1M氟化叔丁基铵(110mL)的THF溶液并使该混合物反应4小时。在强烈搅拌下将其倾倒到乙酸乙酯(300mL)、水(2L)和氯化铵(100g)中。将有机层分离出来并用乙酸乙酯(2×100mL)对水层进行进一步萃取。将所合并的有机层用盐水进行洗涤，用硫酸镁对其进行干燥，在真空下除去溶剂，得到残余物，用乙酸乙酯和己烷(1∶5至1∶4)的梯度作为洗脱剂，将其在SiO2进行纯化，得到本标题化合物。
1H NMR(CD3COCD3)δ7.6(2H，d)，7.45(2H，d)，4.55(1H，m)，3.65-3.7(1H，m)，3.5-3.55(1H，m)，3.25-3.35(1H，m)，2.6-2.7(1H，m)，2.25-2.35(1H，m)，1.65-1.75(1H，m)，1.3-1.4(1H，m)，1.2-1.3(1H，m)，0.75-0.9(6H，dd).
步骤4：(2S)-4-甲基-2-({(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1’-联苯-4-基] 乙基}氨基)戊-1-醇的制备
将氮气流通过由得自步骤3的溴化物(27.7g)、4-(甲硫基)苯基硼酸(15.7g)、2M Na2CO3(100mL)和正丙醇(500mL)所组成的混悬液，通气15分钟。然后向其中加入Pd(OAc)2和PPh3的1∶3的混合物(3.5g)，将该反应加温至70℃并将其在氮气下搅拌8小时。将该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(500mL)进行稀释，并将其倾倒到水(2L)和冰(500g)上。将乙酸乙酯层分离出来并将水层用乙酸乙酯(200mL)进一步进行萃取。将所合并的乙酸乙酯萃取物用0.5N NaOH(2×200mL)、NH4Cl水溶液、盐水进行洗涤，并用硫酸镁对其进行干燥。除去溶剂，剩下残余物，用SiO2色谱对其进行纯化，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脱(1∶4至1∶3)，再用丙酮和甲苯(1∶10)进行洗脱。将残余物溶解于热己烷(200mL)中，并在搅拌下使该溶液冷却至0℃。对所得固体进行过滤，干燥，得到本标题化合物。
1H NMR(CD3COCD3)δ7.7(2H，d)，7.65(2H，d)，7.6(2H，d)，7.35(2H，d)，4.5-4.6(1H，m)，3.7(1H(OH)，m)，3.5-3.6(1H，m)，3.3-3.4(1H，m)，2.7(1H，m)，2.5(3H，s)，2.3-2.4(1H(NH)，m)，1.65-1.75(1H，m)，1.2-1.4(3H，m)，0.8-0.9(6H，dd).
步骤5：(2S)-4-甲基-2-({(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4- 基]乙基}氨基)戊-1-醇的制备
向0℃的得自步骤4的硫化物(19g)在甲苯(400mL)中的溶液中加入Na2WO4·2H2O(0.16g)和BU4NHSO4(0.81g)。然后，向其中缓慢加入30％过氧化氢(12.2mL)并将该混合物在室温下搅拌4.5小时。将该混合物缓慢倾倒到冰、稀硫代硫酸钠水溶液和乙酸乙酯的混合物上。将有机层分离出来并用乙酸乙酯(2×100mL)对水层进行进一步萃取。将所合并的有机层用盐水进行洗涤，用硫酸镁对其进行干燥，在真空下除去溶剂，得到残余物，用SiO2对其进行纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶1)作为洗脱剂，得到该产物。
1H NMR(CD3COCD3)δ8.05(2H，d)，8.0(2H，d)，7.85(2H，d)，7.7(2H，d)，4.6-4.7(1H，m)，3.75(1H，m)，3.6(1H，m)，3.35-3.45(1H，m)，3.2(3H，s)，2.7-2.8(1H，m)，2.35-2.45(1H，m)，1.7-1.8(1H，m)，1.2-1.5(2H，m)，0.8-0.95(6H，dd).
步骤6：N-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L- 亮氨酸的制备
将H5IO6/CrO3的混悬液(529mL，0.44M，在CH3CN中；见下面的注释)冷却至0℃，并向其中滴加得自步骤5的醇(20g)在CH3CN(230mL)中的溶液。将该混合物在0-5℃下搅拌3.5小时。在强烈搅拌下将其倾倒到pH 4的Na2HPO4(1.5L)上并将该混合物用乙醚(3×250mL)进行萃取。将所合并的乙醚萃取物用水和盐水(1∶1)进行洗涤，用稀NaHSO3水溶液和盐水进行洗涤。将该有机萃取物用硫酸钠进行干燥，过滤，将溶剂蒸发至干燥，得到残余物，将其分成两批来进行下面的纯化。
将上面获得的粗制的酸(10g)溶解于乙酸异丙酯(250mL)中并将其萃取到冷的0.1N NaOH(3×250mL)中。将所合并的萃取物用乙醚(250mL)进行洗涤并将其用6N HCl缓慢酸化至pH 4。将该羧酸用乙酸异丙酯(2×250mL)进行萃取，将该乙酸异丙酯层干燥，浓缩，得到基本纯的产物，并可以将其用于下一步中。
注释：氧化试剂(H5IO6/CrO3)的制备是如Tetrahedron Letters39(1998)5323-5326所述的那样来进行的，但是使用的是HPLC级的CH3CN(包含0.5％的水)；不加入水。
1H NMR(CD3COCD3)δ8.05(2H，d)，7.95(2H，d)，7.8(2H，d)，7.65(2H，d)，4.45-4.55(1H，m)，3.55-3.6(1H，m)，3.2(3H，s)，2.8-3.0(broad m，NH/OH)1.95-2.05(1H，m)，1.55-1.6(2H，m)，0.9-1.0(6H，m).
步骤7：N 1 (氰基甲基)-N 2 {(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4- 基]乙基}-L-亮氨酰胺的制备
向得自步骤7的酸(9g)的DMF(200mL)溶液中加入六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(11.6g)、氨基乙腈盐酸盐(3.94g)，并将该混合物冷却至0℃。向其中滴加三乙胺(9.9mL)，将该混合物加温至室温并将其搅拌16小时。将其倾倒到冰和碳酸氢钠饱和水溶液上并用乙醚(3×100mL)对其进行萃取。将所合并的萃取物用水进行洗涤，用硫酸镁对其进行干燥并在真空下除去溶剂。将残余物用使用SiO2的色谱法进行纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶1)进行洗脱。然后，将本标题化合物在乙醚中搅拌16小时，过滤，干燥(mp 140.5℃)。
1H NMR(CD3COCD3)δ8.0(2H，d)，7.95(2H，d)，7.8(2H，d)，7.65(2H，d)，4.35-4.45(1H，m)，4.1-4.2(2H，m)，3.45-3.55(1H，m)，3.15(3H，s)，2.65-2.7(1H，m)，1.85-1.95(1H，m)，1.4-1.6(2H，m)，0.85-0.95(6H，m).
实施例9
N 2 {(1S)-1-[4′-(氨基磺酰基)-1，1’-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基} -N 1 (氰基甲基)-L-亮氨酰胺的合成
步骤1：N 2 [(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N 1 (氰基甲基)-L-亮氨酰胺 的制备
将H5IO6/CrO3的混悬液(1925mL，0.44M，在CH3CN中；见实施例8步骤6中的注释)冷却至0℃，并向其中滴加得自实施例8的步骤4的(2S)-2-{[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]氨基}-4-甲基戊-1-醇(60g)在CH3CN(1500mL)中的溶液中。将该混合物在0-5℃下搅拌3.5小时。在强烈搅拌下将其倾倒到pH 4的Na2HPO4(2.5L)上并将该混合物用乙醚(3×500mL)进行萃取。将所合并的乙醚萃取物用水和盐水(1∶1)、用稀NaHSO3水溶液和盐水进行洗涤。将该有机萃取物用硫酸钠进行干燥，过滤，真空浓缩，得到N-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-L-亮氨酸，可以将其就这样用于下面与氨基乙腈进行的偶联中。
向该乙酸(46g)的DMF(1500mL)溶液中加入六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(71.5g)、氨基乙腈盐酸盐(25.4g)，并将该混合物冷却至0℃。向其中滴加三乙胺(60.8mL)，将该混合物加温至室温并将其搅拌16小时。将其倾倒到冰和碳酸氢钠饱和水溶液上，用乙醚(3×300mL)对其进行萃取。将所合并的萃取物用盐水进行洗涤，用硫酸镁对其进行干燥并在真空下除去溶剂。将残余物用使用SiO2的色谱法进行纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶3至1∶2)进行梯度洗脱，得到具有足以用于下一步的纯度的本标题化合物。
1H NMR(CD3COCD3)δ7.95-8.05(bs，NH)，7.6(2H，d)，7.45(2H，d)，4.4(1H，m)，4.1-4.2(2H，m)，3.4-3.5(1H，m)，2.6-2.7(1H，m)，1.8-1.95(1H，m)，1.4-1.6(2H，m)，0.85-0.95(6H，m).
步骤2：N 1 -(氰基甲基)-N 2 {(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二 氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺的制备
将氮气流通入到得自步骤1的N2[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1(氰基甲基)-L-亮氨酰胺(28.5g)、二(频哪醇)二硼(23g)和乙酸钾(24g)的DMF(700mL)混悬液中，通气15分钟，然后加入[1，1′-二(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(2.9g)。将该混合物加温至65℃并将其在氮气下搅拌2.5小时。将该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯和己烷(1∶1，300mL)对其进行稀释，然后将其倾倒到水(2L)和冰(500g)上。将有机层分离出来，将水层用乙酸乙酯和己烷(1∶1，3×200mL)进行萃取。将所合并的萃取物用盐水进行洗涤，用硫酸镁对其进行干燥。除去溶剂，剩下残余物，用SiO2色谱对其进行纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶2)进行洗脱，得到该硼酸盐。
1H NMR(CD3COCD3)δ7.95-8.05(bs，NH)，7.7-7.8(2H，d)，7.45-7.55(2H，d)，4.3-4.4(1H，m)，4.05-4.15(2H，m)，3.4-3.5(1H，m)，2.55-2.65(1H，m)，1.85-1.95(1H，m)，1.45-1.55(2H，m)，1.15-1.4(12H，m；一些频哪醇还作为污染物存在)，0.85-0.95(6H，m).
步骤3：N 2 {(1S)-1-[4′-(氨基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}- N 1 (氰基甲基)-L-亮氨酰胺的制备
将氮气流通入到得步骤2的硼酸盐(4g)、4-溴苯磺酰胺(3.3g)，2MNa2CO3(20mL)和正丙醇(100mL)的混合物中，通气15分钟。然后向其中加入Pd(OAc)2和PPh3的1∶3的混合物(0.25g)，将该反应加温至85℃并将其在氮气下搅拌3小时。将该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)进行稀释并将其倾倒到水(500mL)和冰(100g)上。将乙酸乙酯层分离出来并用乙酸乙酯(100mL)对水层进行进一步萃取。将所合并的乙酸乙酯萃取物用稀NaHCO3水溶液、盐水进行洗涤，用硫酸镁对其进行干燥。除去溶剂，剩下残余物，用SiO2色谱对其进行纯化，用乙酸乙酯、己烷和二氯甲烷(2∶3∶0.1至1∶1∶0.1)梯度洗脱。然后，将该产物在乙醚中搅拌16小时，过滤，干燥，得到标题化合物。
1H NMR(CD3COCD3)δ8-8.1(3H，m)，7.9(2H，d)，7.8(2H，d)，7.65(2H，d)，6.6-6.7(2H，m)，4.4(1H，m)，4.1-4.2(2H，m)，3.5(1H，m)，2.6-2.7(1H，m)，1.9(1H，m)，1.45-1.6(2H，m)，1.4-1.6(4H，m)，0.9-1.0(6H，m).
实施例10
N 1 (1-氰基环丙基)-N 2 {(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基) -1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺的合成
Figure C0380518101571
在0℃下，向得自实施例8的N-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酸(0.83g)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(0.78g)、环丙基胺盐酸盐(0.466g)在DMF(18mL)中的混合物中加入三乙胺(0.9mL)。将该混合物在室温下保持48小时，然后将其倾倒到稀氯化铵水溶液和乙醚内。将乙醚层分离出来并将水层用乙醚进行一步进行萃取。将所合并的乙醚萃取物用盐水进行洗涤，用硫酸镁对其进行干燥并在真空下除去溶剂。将残余物用SiO2进行纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶1)作为洗脱剂，然后用乙醚研制(swish)，得到本标题化合物。
1H NMR(CD3COCD3)δ8.15(1H，bs)，8.05(2H，d)，8.0(2H，d)，7.8(2H，d)，7.65(2H，d)，4.35-4.45(1H，m)，3.35-3.45(1H，m)，3.2(3H，s)，2.65-2.7(1H，m)，1.85-1.95(1H，m)，1.3-1.6(5H，m)，1.05-1.15(1H，m)，0.85-0.95(6H，m).
实施例11
N 1 -(氰基甲基)-N 2 -[(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-(4-吡啶-4-基苯基) 丙基]-L-亮氨酰胺的合成
Figure C0380518101581
步骤1：(4S)-4-异丁基-2-(五氟乙基)-1，3-噁唑烷的制备
将五氟丙醛缩-甲醇(14.9g，82.8mmol)和L-亮氨醇(9.7g，82.8mmol)溶解于100mL苯中并将其在配有Dean-Stark管的烧瓶中加热回流一整夜。将所得的溶液冷却，浓缩，得到油状物形式的本标题化合物，将其直接用于下面的步骤中。
步骤2：(2S)-2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，3，3，3-五氟丙基]氨基}-4-甲基戊-1- 醇的制备
向-78℃的二溴苯(9.85g，41.8mmol)在100mL THF的溶液中加入n-BuLi(16.5mL，2.5M己烷溶液，41.2mmol)，得到一种浓稠的混悬液。在搅拌10分钟后，向其中加入(4S)-4-异丁基-2-(五氟乙基)-1，3-噁唑烷(3.3g，13mmol)在3mL THF中的溶液，得到一种深棕色的溶液。将该溶液加温至室温，然后将其倾倒到氯化铵饱和水溶液中并用乙醚对其进行萃取。用硅胶色谱进行纯化(10％至40％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到单一的非对映异构体形式的本标题化合物。
步骤3：N 2 -[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，3，3，3-五氟丙基]-N 1 -(氰基甲基)-L-亮 氨酰胺的制备
用实施例8，步骤6和7的方法将(2S)-2-{[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，3，3，3-五氟丙基]氨基}-4-甲基戊-1-醇(1.6g，4.0mmol)的全部样本转化成本标题化合物。用硅胶色谱进行纯化(15％至80％乙酸乙酯/己烷进行梯度洗脱)，得到固体形式的本标题化合物。
1H NMR(CD3COCD3，500MHz)δ7.8(1H，br)，7.55(2H，m)，7.40(2H，m)，4.4-4.5(1H，m)，3.95(2H，m)，3.33(1H，m)，2.75(1H，m)，1.82(1H，m)，1.5(1H，m)，1.38(1H，m)，0.88(6H，dd).
步骤4：N 1 -(氰基甲基)-N-[(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-(4-吡啶-4-基苯基)丙 基]-L-亮氨酰胺的制备
向N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，3，3，3-五氟丙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺(82mg，0.18mmol)、4-吡啶基硼酸(30mg，0.24mmol)和PdCl2(dppf)(14mg，0.02mmol)在2.5mL DMF中的溶液中加入2MNa2CO3(0.25mL)。将该混合物加热至95℃，并持续加热2.5小时，然后将其进行冷却，在Na2CO3水溶液和乙醚之间进行分配。将水相用盐水进行洗涤，用MgSO4干燥。用硅胶色谱进行纯化(65％至95％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到本标题化合物。
1H NMR(CD3COCD3，500MHz)δ8.66(2H，m)，7.85(1H，br)，7.81(2H，m)，7.70(2H，m)，7.62(2H，m)，4.5-4.6(1H，m)，3.95(2H，m)，3.4(1H，m)，2.81(1H，m)，1.88(1H，m)，1.55(1H，m)，1.42(1H，m)，0.92(6H，dd).
实施例12
N 1 -(1-氰基环丙基)-N 2 -{(1S)-2，2-二氟-1-[4′-(甲基磺酰基) -1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺的合成
Figure C0380518101591
步骤1：(2S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-甲基戊烷-2-胺的制 备
如实施例8的步骤1所述的那样来进行制备。
步骤2：(2S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N-[(1E)-2，2-二氟亚乙 基]-4-甲基戊烷-2-胺的制备
将(2S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-甲基戊烷-2-胺(8.5g，36.8mmol)和二氟乙醛缩-乙醇(5.0g，39.7mmol)在苯中的混合物在Dean-stark分水器中回流一整夜。在真空下蒸发掉溶剂。将残余物通过一根短的二氧化硅柱，用己烷∶EtOAc(10∶1)进行洗脱，得到浅黄色油状物形式的本标题化合物。
1H NMR(CD3COCD3)δ7.72(m，1H)，6.12(dt，1H)，3.70(dd，1H)，3.54(dd，1H)，3.36(m，1H)，1.48(m，2H)，1.32(m，1H)，0.95-0.78(m，15H)，0.06(s，3H)，0.02(s，3H).
步骤3：(2S)-2-{[1S)-1-(4-溴苯基)-2，2-二氟乙基]氨基}-4-甲基戊-1-醇的 制备
将n-BuLi(2.5M，在己烷中，1.43mL)加入到-70℃的1，4-二溴苯(884mg)的THF(8.5mL)溶液中并将该混合物搅拌15分钟。然后向其中滴加(2S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-甲基-N-[(1E)-2，2-二氟亚乙基]戊烷-2-胺(1.0g)的THF(8.5mL)溶液并将该混合物搅拌1.5小时。然后在强烈搅拌的情况下将该混合物缓慢倾倒到冰冷的氯化铵饱和水溶液中，并用3份乙酸乙酯对其进行萃取。将所合并的有机层用盐水进行洗涤，用硫酸镁对其进行干燥并在真空下除去溶剂，得到残余物，将其用SiO2进行纯化，用己烷和乙酸乙酯(90∶10至75∶25)梯度洗脱，得到(2S)-N-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2-二氟乙基]-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-甲基戊烷-2-胺。将(2S)-N-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2-二氟乙基]-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-甲基戊烷-2-胺(200mg)溶解于CH3CN(4mL)中并将该溶液冷却至0℃。向其中滴加HF-吡啶(40μL)并将该混合物反应16小时。将该混合物倾倒到碳酸氢钠的饱和溶液中，向其中加入乙酸乙酯并将所得的混合物强烈振摇。将有机层分离出来并将水相用乙酸乙酯(2×50mL)进行进一步萃取。将所合并的有机层用盐水进行洗涤，用硫酸镁对其进行干燥并在真空下除去溶剂，得到残余物，将其用SiO2进行纯化，用己烷和乙酸乙酯(80∶20至60∶40)的梯度作为洗脱剂，得到标题化合物。
1H NMR(CD3COCD3)δ7.6(2H，d)，7.45(2H，d)，6.0(1H，dt)，4.25(1H，m)，3.65(1H，t)，3.5-3.55(1H，m)，3.3-3.35(1H，m)，2.55-2.65(1H，m)，2.15-2.25(1H，m)，1.6-1.7(1H，m)，1.3-1.4(1H，m)，1.2-1.3(1H，m)，0.9(3H，d)，0.8(3H，d).
步骤4：N-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2-二氟乙基]-L-亮氨酸的制备
将H5IO6/CrO3的混悬液(5.5mL，0.40M，在CH3CN中；见下面的注释)冷却至0℃并向其中滴加得自步骤3的醇(250mg)在CH3CN(3.7mL)中的溶液。将该混合物在0-5℃下搅拌3.5小时。其后，向其中加入2.0mL氧化剂。在1.5小时后，在强烈搅拌下将该混合物倾倒到Na2HPO4缓冲液(0.4g，10mL)中并用乙醚(3×20mL)对该混合物进行萃取。将所合并的乙醚萃取物用水和盐水(1∶1)、稀NaHSO3水溶液和盐水进行洗涤。将有机萃取物用硫酸镁对其进行干燥，过滤，将溶剂蒸发至干燥，得到本标题化合物，不进行进一步纯化地对其进行应用。
注释：该氧化剂(H5IO6/CrO3)是如Tetrahedron Letters39(1998)5323-5326所述的那样来进行制备的，但是使用HPLC级CH3CN(包含0.5％的水)；不加入水。
1H NMR(CD3COCD3)δ7.55(2H，d)，7.4(2H，d)，6.05(1H，dt)，3.95-4.05(1H，m)，3.45(1H，t)，2.7-3.0(bm，NH/OH)，1.85-1.95(1H，m)，1.5(2H，t)，0.95(3H，d)，0.9(3H，d).
步骤5：N 2 -[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2-二氟乙基]-N 1 -(1-氰基环丙基)-L-亮氨 酰胺的制备
向得自步骤4的酸(258mg)的DMF(2mL)溶液中加入六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(337mg)和1-氨基环丙烷甲腈盐酸盐(175mg)。在搅拌1分钟后，向其中滴加二异丙基乙基胺(0.45mL)并将该混合物搅拌16小时。将所得到混合物倾倒到碳酸氢钠饱和水溶液中并用乙酸乙酯(3×15mL)对其进行萃取。将所合并的萃取物用盐水进行洗涤，用硫酸镁对其进行干燥并在真空下除去溶剂。将残余物用使用SiO2的色谱法进行纯化，用己烷和乙酸乙酯(80∶20至50∶50)进行洗脱，得到本标题化合物。
1H NMR(CD3COCD3)δ8.05(1H，m)，7.55(2H，d)，7.4(2H，d)，6.05(1H，dt)，3.95-4.05(1H，m)，3.25-3.3(1H，m)，2.4-2.45(1H，m)，1.8-1.9(1H，m)，1.4-1.55(2H，m)，0.95-1.1(2H，m)，0.95(6H，t).
步骤6：N 1 -(1-氰基环丙基)-N 2 -{[1S)-2，2-二氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯- 4-基]乙基}-L-亮氨酰胺的制备
将氮气流通入到得自步骤5的芳基溴化物(65mg)、4-(甲硫基)苯基硼酸(40mg)、2M Na2CO3(0.22mL)和DMF(1.0mL)的混悬液中，通气5分钟。然后向其中加入PdCl2dppf，将该反应加温至80℃并将其在氮气下搅拌4小时。将该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(20mL)进行稀释并将其倾倒到碳酸氢钠饱和溶液中。将乙酸乙酯层分离出来并用乙酸乙酯(2×15mL)对其进行进一步萃取。将所合并的乙酸乙酯用盐水进行洗涤并用硫酸镁对其进行干燥。除去溶剂，剩下残余物，用SiO2色谱其进行纯化，用己烷和乙酸乙酯(90∶10至50∶50)梯度洗脱，得到本标题化合物。
1H NMR(CD3COCD3)δ8.1(1H，m)，7.6-7.65(4H，m)，7.45(2H，d)，7.35(2H，d)，6.05(1H，dt)，3.9-4.0(1H，m)，3.2-3.3(1H，m)，2.5(3H，s)，2.35-2.4(1H，m)，1.8-1.9(1H，m)，1.3-1.5(4H，m)，0.85-1.0(8H，m).
步骤7：N 1 -(1-氰基环丙基)-N 2 -{(1S)-2，2-二氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联 苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺的制备
向得自步骤6的硫化物(50mg)在甲苯(1.0mL)和乙酸乙酯(0.1mL)中的溶液中加入Na2WO4·2H2O(1mg)和BU4NHSO4(2mg)。然后向其中缓慢加入30％过氧化氢(30μL)并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。将该混合物倾倒到稀硫代硫酸钠水溶液和乙酸乙酯中。将有机层分离出来并用乙酸乙酯(2×10mL)对水层进行进一步萃取。将所合并的有机层用盐水进行洗涤，用硫酸镁对其进行干燥并在真空下除去溶剂，得到残余物，将其用SiO2进行纯化，用己烷和乙酸乙酯(50∶50至0∶100)，然后用二氯甲烷和乙醚(90∶10)作为洗脱剂进行洗脱，得到本标题化合物。
1H NMR(CD3COCD3)δ8.15(1H，m)，8.0(2H，d)，7.95(2H，d)，7.75(2H，d)，7.55(2H，d)，6.1(1H，dt)，4.0-4.1(1H，m)，3.25-3.35(1H，m)，3.15(3H，s)，2.4-2.5(1H，m)，1.8-1.9(1H，m)，1.4-1.55(4H，m)，0.85-1.05(8H，m).
实施例13
N 2 -[(1S)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基]-N 1 -(1-氰基环丙基) -L-亮氨酰胺的合成
Figure C0380518101631
步骤1：(2S)-2-{[(1S)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基]氨基}-4-甲基戊 -1-醇的制备
在-78℃下向5-溴-2-氯吡啶(2.5g，13mmol)在乙醚(30mL)中的溶液中加入正丁基锂(13mmol，2.5M的己烷溶液)。将该混合物在-78℃下搅拌1h。向其中加入(2S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-甲基-N-[(1E)-2，2，2-三氟亚乙基]戊烷-2-胺(3.64g，11.7mmol，见实施例8步骤2)。将该混合物在-78℃下搅拌2h。向该反应混合物中加入NH4Cl饱和水溶液并用EtOAc将该混合物萃取两次。将所合并的有机萃取物用盐水进行洗涤，用无水MgSO4进行干燥，浓缩至油状物(5.3g)。然后将该粗制的油状物(2.0g)用(Bu)4NF(6mL，1M，在THF中)进行处理。将该混合物在室温下搅拌1h，向其中加入NH4Cl饱和水溶液，并将该混合物用EtOAc萃取两次。将所合并的有机萃取物用盐水进行洗涤，用无水MgSO4进行干燥，并将其浓缩至油状物。进行色谱纯化(20％EtOAc/己烷)，得到本标题化合物。
步骤2：N-[(1S)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基]-L-亮氨酸的制备
通过将H5IO6(68.4g，0.3mol)和CrO3(138mg，1.2mol％)溶解于CH3CN(684mL)中得到0.44M的溶液来制备H5IO6/CrO3的储备液。在-5℃(冰和盐浴中)下向H5IO6/CrO3(16mmol，36mL，0.44M，在THF中)的溶液中滴加(2S)-2-{[(1S)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基]氨基}-4-甲基戊-1-醇(1g)在3mL THF中的溶液。对内部温度进行监测，不能使反应温度高于0℃。用TLC对反应进行监测，直至反应完全(3-4h)。将Na2HPO4(80mL)加入到该混合物中，然后用EtOAc对其进行萃取。将该有机萃取物用盐水、NaHSO3(120mL)、再用盐水进行洗涤，用无水MgSO4进行干燥并将其浓缩至油状物。将该油状物重新溶解于EtOAc中并用短硅胶垫对其进行过滤，用EtOAc洗涤，将滤液浓缩，得到本标题化合物。
步骤3：N 2 -[(1S)-1-(6-氨吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基]-N 1 -(-氰基环丙 基)-L-亮氨酰胺的制备
向得自步骤2的粗制酸(0.73g，2.25mmol)在DMF(12mL)中的溶液中加入1-氨基环丙烷甲腈盐酸盐(0.4g，3.37mmol.)和HATU(0.86g，2.25mmol)。向其中加入二异丙基乙基胺(1.96mL，11.24mmol)，将该混合物在室温下搅拌20小时。向其加入EtOAc和水。在搅拌后将该混合物分离出来并将有机萃取物用水和盐水进行洗涤，用无水MgSO4进行干燥。将有机萃取物浓缩，然后用色谱法进行纯化(30-50％EtOAc/己烷)，得到本标题化合物。
MS(+ESI)：389.3[M+1]+。
1H NMR(500MHz，CD3COCD3)：δ0.92(d，3H，J＝6.6Hz)，0.93(d，3H，J＝6.6Hz)，1.00(m，1H)，1.09(m，1H)，1.45(m，4H)，1.90(m，1H)，2.81(m，1H)，3.43(m，1H)，4.47(m，1H)，7.54(d，1H，J＝8.3Hz)，7.98(d，1H J＝6.2Hz)，8.1(s，1H)，8.5(s，1H).
实施例14
N 2 -{(1S)-1-[6-(4-乙酰基苯基)吡啶-3-基]-2，2，2-三氟乙基} -N 1 -(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺的合成
Figure C0380518101641
在氮气流下向N2-[(1S)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺(100mg，0.26mmol)在甲苯(1.5mL)和正丙醇(0.4mL)中的溶液中加入4-(乙酰基)苯基硼酸(55mg，0.33mmol)、Pd(PPh3)4(15mg，0.013mmol)和Na2CO3(2M，0.5mL)。将该混合物用氮气流快速通过该混合物鼓泡来脱气，将该混合物在Smith Creator微波反应器(Personal Chemistry AB，Uppsala，Sweden)中加热至150℃，并持续加热800秒。将该混合物冷却，用EtOAc稀释，用水进行洗涤。进行色谱纯化(50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
MS(+ESI)：473.2[M+1]+。
1H NMR(500MHz，CD3COCD3)：δ0.93(d，3H，J＝6.6Hz)，0.94(d，3H，J＝6.6Hz)，1.07(m，1H)，1.40(m，2H)，1.49(m，1H)，1.55(m，1H)，1.92(m，1H)，2.66(s，3H)，2.83(m，2H)，3.45(m，1H)，4.50(m，1H)，8.15(m，5H)，8.30(d，2H，J＝8.5Hz)，8.79(s，1H).
实施例15
N 1 -(1-氰基环丙基)-4-氟-N 2 -{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基) -1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺的合成
Figure C0380518101651
步骤1：(3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-羟基丁酸苄酯的制备
将N-(叔丁氧基羰基)-L-天冬氨酸4-苄基酯(30g)溶解于二甲氧基乙烷(90mL)中并将该溶液冷却至-5℃。向其中加入N-甲基吗啉(10.32mL)，然后缓慢加入氯甲酸异丁酯(12.66mL)以使得反应温度被保持在-10℃以下。将该混合物老化0.5小时。迅速将固体滤出并用二甲氧基乙烷(90mL)对其进行洗涤。将滤液冷却至-50℃并向其中缓慢加入硼氢化钠(4.4g)在水(45mL)中的溶液以使得反应温度被维持在-30℃和-15℃之间。然后，向其中加入水(500mL)，使得反应温度被维持在-15℃以下。对该混合物过滤，将固体用水(400mL)进行洗涤，干燥，得到(3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-羟基丁酸苄酯。
1H NMR(CD3COCD3)δ7.3-7.45(5H，m)，5.85-5.95(1H，NH)，5.15(2H，s)，3.95-4.1(2H，m)，3.5-3.7(2H，m)，2.55-2.75(2H，m)，1.4(9H，s).
步骤2：[(4S)-2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基]乙酸苄酯的制备
向得自步骤1的醇(95.7g)在二氯乙烷(925mL)中的溶液中加入吡啶(625mL)并将该混合物冷却至0-5℃。向其中加入无水对甲苯磺酸酐(105.7g)，将该混合物加温至室温并将其搅拌1小时，然后将其加热至90℃并持续加热2小时。将该混合物冷却，用二氯甲烷(1000mL)进行稀释并用1N HCl(3×600mL)对其进行洗涤。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥并在真空下除去溶剂。将残余物用使用SiO2的色谱法进行纯化，用比例为1∶1的乙酸乙酯和己烷，然后用乙酸乙酯进行洗脱，得到[(4S)-2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基]乙酸苄酯。
1H NMR(CD3SOCD3)δ7.8(1H，NH)，7.3-7.45(5H，m)，5.05-5.15(2H，m)，4.4-4.5(1H，m)，4.1-4.2(1H，m)，4.0-4.05(1H，m)，3.6-3.8(2H，m).
步骤3：(4S)-4-(2-羟基-2-甲基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮的制备
在-20℃下将甲基溴化镁(227mL，3M的乙醚溶液)加入到甲苯(340mL)和THF(340mL)的混合物中。然后向其中滴加得自步骤2的酯(40g)的温的THF溶液(170mL)，同时将温度维持在-10℃以下。将该混合物老化2小时，然后将其缓慢加入到水(1000mL)和乙酸(200mL)的混合物中，然后将所得的混合物在室温下搅拌2小时。将水层分离出来并将有机层用水(2×200mL)进行萃取。用二氯甲烷和连续提取器将产物从所合并的水层中萃取出来。用庚烷作为助溶剂将二氯甲烷萃取物蒸发至干燥从而将乙酸共沸出来。将残余物用使用SiO2的色谱法进行纯化，用乙醇和二氯甲烷(1∶30)进行洗脱，得到(4S)-4-(2-羟基-2-甲基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮。
1H NMR(CD3COCD3)δ6.1-6.4(1H，NH)，4.45-4.55(1H，m)，4.1-4.2(1H，m)，3.95-4.05(1H，m)，3.7(1H，s)，1.65-1.85(2H，m)，1.25(6H，m).
步骤4：(4S)-4-(2-氟-2-甲基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮的制备
将得自步骤3的醇(47.8g)的二氯甲烷溶液(100mL)溶液加入到-70℃的三氟化(二乙基氨基)硫(48.5g)的二氯甲烷(500mL)溶液中。将该混合物加温至室温并将其搅拌1小时。然后将该混合物小心地加入到0℃的NaHCO3饱和水溶液(800mL)中。将有机层分离出来并用饱和NaHCO3水溶液对其进行洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(100mL)进行萃取，将所合并的二氯甲烷层干燥并进行浓缩。将残余物用使用SiO2的色谱法进行纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶5)，然后用乙酸乙酯进行洗脱，得到(4S)-4-(2-氟-2-甲基丙基)-1，3-噁唑-2-酮。
1H NMR(CD3SOCD3)δ7.6(1H，NH)，4.4-4.5(1H，m)，3.95-4.05(1H，m)，3.9-3.95(1H，m)，1.8-1.95(2H，m)，1.25-1.4(6H，2s).
步骤5：(2S)-2-氨基-4-氟-4-甲基戊-1-醇的制备
向得自步骤4的氟衍生物(21.0g)在90％含水乙醇(216mL)的溶液中加入氢氧化钾(21.9g)。将该混合物在回流下加热至4小时，然后将其冷却至室温。然后将该混合物浓缩并与甲苯(3×300mL)共蒸发。将残余物溶解于二氯甲烷(500mL)中并将其搅拌0.5小时。用硅藻土将该混悬液进行过滤并将其用二氯甲烷(3×100mL)进行洗涤。将滤液浓缩至干燥，得到(2S)-2-氨基-4-氟-4-甲基戊-1-醇。
1H NMR(CD3OD)δ3.4-3.5(1H，m)，3.2-3.3(1H，m)，3.0-3.1(1H，m)，1.5-1.7(2H，m)，1.35(3H，s)，1.3(3H，s).
步骤6：(2S)-1-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氟-4-甲基戊烷-2-胺 的制备
将得自步骤5的氨基醇(21.0g)溶解于二氯甲烷(300mL)中并将该溶液冷却至0℃。向其中加入4-(二甲基氨基)吡啶(0.051g)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(21g)，然后加入三乙胺(25mL)。将该混合物在室温下搅拌一整夜。将该反应混合物缓慢倾倒到0℃的氯化铵饱和水溶液中并用二氯甲烷(3×300mL)对其进行萃取。将有机层用盐水进行洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下除去溶剂，得到(2S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氟-4-甲基戊烷-2-胺。
1H NMR(CD3OD)δ3.6-3.65(1H，m)，3.4-3.5(1H，m)，3.1-3.2(1H，m)，1.6-1.8(2H，m)，1.35-1.45(6H，m)，0.93(9H，s)，0.1(6H，s).
步骤7：((2S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氟-4-甲基-N-[(1E)- 2，2，2-三氟亚乙基]戊烷-2-胺的制备
向得自步骤6的胺(31.5g)在苯(126mL)中的溶液中加入三氟乙醛缩-甲醇(21.6mL)。将该溶液在回流下加热一整夜，用Dean-Stark分水器来收集水。将该反应混合物冷却至室温并将其浓缩至干燥。将残余物用SiO2纯化，用在己烷中的4％的乙酸乙酯进行洗脱，得到(2S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氟-4-甲基戊烷-2-胺。
1H NMR(CD3COCD3)δ7.9-7.95(1H，m)，3.75-3.85(1H，m)，3.7-3.75(1H，m)，3.53-3.6(1H，m)，1.9-2.0(2H，m)，1.3-1.4(6H，m)，0.9(9H，s)，0.1(3H，s)，0.05(3H，s).
步骤8：(2S)-2-{[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]氨基}-4-氟-4-甲基戊 -1-醇的制备
向-75℃的1，4-二溴苯(0.26g)的THF(4mL)溶液中加入n-BuLi(0.42mL，2.5M己烷溶液)并将该混合物老化20分钟。向其中加入得自步骤7的在THF(2ml)中的亚胺(0.329g)并将该混合物老化2小时。然后，将该混合物加入到水(50mL)、NH4Cl(1g)和碎冰的混合物中。用乙酸乙酯(2×25mL)对其进行萃取并将所合并的乙酸乙酯层干燥，然后将其蒸发至干燥。
用1，4-二溴苯(1.2g)、n-BuLi(1.84mL)和亚胺(1.38g)以较大规模重复该相同的操作并将反应混合物进行如上的处理。将所合并的得自两次制备的残余物溶解于THF(10mL)中并将其冷却至0℃。向其中加入氟化四正丁基铵(6mL，1M THF溶液)并将该混合物在+5℃下搅拌16h。将该混合物倾倒到水(50mL)、氯化铵(1g)和碎冰的混合物内并将有机层分离出来。将水相用乙酸乙酯(2×15mL)进一步进行萃取并将所合并的有机层干燥，浓缩。将残余物用SiO2进行纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶5)进行洗脱，得到(2S)-2-{[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]氨基}-4-氟-4-甲基戊-1-醇。
1H NMR(CD3COCD3)δ7.65(2H，m)，7.5(2H，m)，4.5-4.6(1H，m)，3.8(1H，m)，3.6(1H，m)，3.3-3.4(1H，m)，2.85-2.0(1H，m)，2.55(1H，m)，1.7-1.9(2H，s)，1.3-1.4(6H，m).
步骤9：N 2 -[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N 1 -(1-氰基环丙基)-4-氟 -L-亮氨酰胺的制备
将H5IO6/CrO3的混悬液(66mL，0.44M，在CH3CN中；注释)冷却至0℃并向其中滴加得自步骤8(1.55g)的醇的CH3CN(5mL)溶液。将该混合物在0-5℃下搅拌3.5小时。在强烈搅拌下将其倾倒到pH 4的Na2HPO4(200mL)中并用乙醚(3×50mL)对该混合物进行萃取。将所合并的乙醚萃取物用水和盐水(1∶1)，然后用稀NaHSO3水溶液和盐水进行洗涤。将该混合物用硫酸钠进行干燥，过滤，将溶剂蒸发至干燥，得到N-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-4-氟-L-亮氨酸，可以将其就这样用于下一步中。
注释.氧化试剂(H5IO6/CrO3)是如Tetrahedron Letters39(1998)5323-5326所述那样来制备的，但是使用HPLC级CH3CN(包含0.5％的水)；不加入水。
将二异丙基乙基胺(4.2mL)加入到0℃的上面的酸(1.5g)、1-氨基-1-环丙烷甲腈盐酸盐(1.18g)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(1.94g)和二甲基甲酰胺(5mL)的混悬液中并将该混合物在室温下反应48小时。然后将其倾倒到冰和稀氯化铵水溶液上。将该混合物用乙酸乙酯和乙醚(1∶1)进行萃取并将所合并的有机层用pH3的稀Na2HPO4和盐水进行洗涤。将溶液蒸发至干燥，将残余物用使用SiO2的色谱法进行纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶2)进行洗脱，得到具有足以用于下一步的纯度的N2-[(1S)-l-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-L-亮氨酰胺。
1H NMR(CD3COCD3)δ8.15(1H，NH)，7.6(2H，m)，7.45(2H，m)，4.35-4.45(1H，m)，3.45-3.55(1H，m)，1.9-2.1(2H，m)，1.75-1.85(1H，NH)，1.35-1.55(8H，m)，1.1-1.15(1H，m)，0.95-1.05(1H，m).
步骤10：N 1 -(1-氰基环丙基)-4-氟-N 2 -{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲硫基)- 1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺的制备
将氮气流通入到得自步骤9的溴化物(0.338g)、4-(甲硫基)苯基硼酸(0.252g)、2M Na2CO3水溶液(0.8mL)和DMF(4mL)的混合物中，通气15分钟。然后向其中加入PdCl2dppf(0.1g)并将该反应加温至85℃并将其在氮气下搅拌5小时。将该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(10mL)进行稀释并将其倾倒到水(50mL)和冰上。将乙酸乙酯层分离出来并用乙酸乙酯进一步进行萃取。将所合并的乙酸乙酯萃取物干燥，在真空下除去溶剂。将残余物用使用SiO2的色谱法进行纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶2)进行洗脱，得到N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺。
1H NMR(CD3COCD3)δ8.15(1H，NH)，7.1-7.2(4H，m)，7.5-7.55(2H，m)，7.35-7.4(2H，m)，4.3-4.4(1H，m)，3.45-3.55(1H，m)，2.75-2.8(1H，NH)，2.5(3H，s)，1.9-2.05(2H，m)，1.3-1.5(8H，m)，1.0-1.1(1H，m)，0.85-0.95(1H，m).
步骤11：N 1 -(1-氰基环丙基)-4-氟-N 2 -{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰 基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺的制备
向得自步骤10的硫化物(0.265g)的0℃甲苯(5mL)和二氯甲烷(5mL)溶液中加入Na2WO4·2H2O(0.002g)和n-BU4NHSO4(0.01g)。然后向其中缓慢加入30％过氧化氢(0.137mL)并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物缓慢倾倒到冰、稀硫代硫酸钠水溶液和乙酸乙酯的混合物上。将有机层分离出来并将水层用乙酸乙酯进一步进行萃取。将所合并的有机层用盐水进行洗涤，用硫酸镁对其进行干燥并在真空下除去溶剂，得到一种残余物，用SiO2对其进行纯化，用乙酸乙酯、己烷和二氯甲烷(1∶1∶0.1)作为洗脱剂。将残余物用乙醚进行研制，得到N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-1，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺。
1H NMR(CD3COCD3)δ8.2(1H，NH)，8.05-8.1(2H，m)，7.95-8.0(2H，m)，7.8(2H，m)，7.65(2H，m)，4.35-4.45(1H，m)，3.5-3.6(1H，m)，3.2(3H，s)，2.8-2.9(1H，NH)，1.9-2.1(2H，m)，1.3-1.5(8H，m)，1.05-1.15(1H，m)，0.9-1.0(1H，m).
实施例16
(4S)-N 1 -(1-氰基环丙基)-5，5，5-三氟-N 2 -{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′- (甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-1-亮氨酰胺的合成
Figure C0380518101711
步骤1：5，5，5-三氟亮氨酸盐酸盐的制备
将根据Ojima等人(J.Org.Chem.，1989，54，4511-4522.)所制备的N-苯甲酰基-5，5，5-三氟亮氨酸乙酯(10.0g，31.5mmol)的外消旋的非对映异构体混合物在6M盐酸(100mL)中回流16h。在冷却后，将该混合物用Et2O进行洗涤，真空浓缩，得到外消旋的5，5，5-三氟亮氨酸盐酸盐的非对映异构体混合物。
1H NMR(甲醇-d4)δ4.10(m，1H)，2.65(m，1H)，2.35-1.80(m，2H)，1.25(m，3H).
步骤2：(4S)-N-[(苄氧基)羰基]-5，5，5-三氟-L-亮氨酸甲酯和(4R)-N-[(苄 氧基)羰基]-5，5，5-三氟-L-亮氨酸甲酯
向5，5，5-三氟亮氨酸HCl盐(得自上面的步骤1)在H2O(30mL)的冷(0℃)溶液中加入1M NaOH水溶液(60mL，60mmol)，然后加入乙酸酐(3.5mL，36.7mmol)。将该混合物在室温下搅拌30分钟至1小时。在用6M HCl水溶液(6mL)酸化后，将该混合物用EtOAc(6x)进行萃取。将所合并的EtOAc萃取物用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。将残余物用己烷∶Et2O(1∶1)挥发，得到白色固体形式的N-乙酰基-5，5，5-三氟亮氨酸。
向N-乙酰基-5，5，5-三氟亮氨酸(4.2g，18.5mmol)在H2O(35mL)中的混悬液中加入1M NaOH水溶液(18.5mL，18.5mmol)并将该混合物搅拌15至30分钟，得到一种均匀的溶液。向其中加入酰基转移酶I(EC3.5.1.14，得自Sigma，Cat.#A 3010；55mg)并将该混合物在室温下搅拌一整夜。小等分试样(在真空下被蒸发)的粗NMR表明原料和产物的比例为53∶47。然后用6M HCl水溶液(～3.5mL)对其进行酸化并用EtOAc(4x，用少量的H2O对每次的EtOAc萃取物进行洗涤)对其进行萃取。将所合并的EtOAc萃取物用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到浅黄色固体形式的粗制的N-乙酰基-5，5，5-三氟-D-亮氨酸，[α]D＝+27.60(c 1.5，EtOH)。将水层在真空下浓缩，在真空下干燥一整夜，得到5，5，5-三氟-L-亮氨酸，其可能被NaCl和HCl盐污染，[α]D＝--4.10(c 0.77，H2O)。
在0℃下向进行着搅拌的5，5，5-三氟-L-亮氨酸(12g)的H2O(150mL)溶液中加入氯甲酸苄酯(4.8mL，34mol)，然后向其中滴加1M NaOH水溶液(120mL，120mmol)。向其中加入更多的氯甲酸苄酯(4.8mL，34mmol)。将该混合物在0℃下再进行搅拌，该混合物的pH变为～7。将该混合物用Et2O(2x)进行洗涤，用盐酸进行酸化。将水层用EtOAc(3x)进行萃取，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到N-[(苄氧基)羰基]-5，5，5-三氟-L-亮氨酸。将该制的粗酸溶解于Et2O中并用重氮甲烷的Et2O溶液对其进行处理。用硅胶色谱进行纯化，用己烷∶Et2O(7∶3)进行洗脱，以极性较低级分的形式得到(4S)-N-[(苄氧基)羰基]-5，5，5-三氟-L-亮氨酸甲酯。
1H NMR(丙酮-d6)δ7.45-7.25(m，5H)，6.86(d，1H)，5.10(m，2H)，4.38(m，1H)，3.70(s，3H)，2.45(m，1H)，2.05(m，1H)，1.85(m，1H)，1.16(d，3H).
另外的洗脱以极性更高的级分的形式给出了(4R)-N-[(苄氧基)羰基]-5，5，5-三氟-L-亮氨酸酯，其具有少量的苄基醇污染物。
1H NMR(丙酮-d6)δ7.40-7.25(m，5H)，6.86(d，1H)，5.08(s，2H)，4.35(m，1H)，3.70(s，3H)，2.54(m，1H)，2.20(m，1H)，1.75(m，1H)，1.16(d，3H).
步骤3：(2S，4S)-2-氨基-5，5，5-三氟-4-甲基戊-1-醇
在室温下向(4S)-N-[(苄氧基)羰基]-5，5，5-三氟-L-亮氨酸甲酯(5.4g，16.2mmol)的EtOH(150mL)溶液中加入LiCl(2.8g，66mol)并将该混合物搅拌10至15分钟，然后向其中加入NaBH4(2.5g，66mmol)。将该混合物在室温下搅拌6h。在用H2O(60mL)稀释后，用6M盐酸(18mL)将该反应中止。再向其中加入H2O并用EtOAc(2x)对该混合物进行萃取。将所合并的EtOAc萃取物用盐水进行洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到粗制的(1S，3S)-4，4，4-三氟-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯。
将上面的醇溶解于EtOH(150mL)中并向其中加入10％的Pd/C(-500mg)。将该混合物在H2气氛(氢气囊)下搅拌一整夜。将催化剂用硅藻土滤出，将滤液浓缩，得到无色油状物形式的本标题化合物。
1H NMR(甲醇-d4)δ3.48(dd，1H)，3.38(dd，1H)，2.85(m，1H)，2.50(m，1H)，1.62-1.40(m，2H)，1.12(d，3H).
步骤4：(2S，4S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5，5，5-三氟-4-甲基- N-[(1E)-2，2，2-三氟亚乙基]戊烷-2-胺
根据实施例8的步骤1和2所述的方法将(2S，4S)-2-氨基-5，5，5-三氟-4-甲基戊-1-醇(2.6g，15.2mmol)转化成本标题化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ7.98(m，1H)，3.80(m，1H)，3.60(m，2H)，2.18(m，1H)，1.98(m，1H)，1.65(m，1H)，1.12(d，3H)，0.88(s，9H)，0.06(s，3H)，0.02(s，3H).
步骤5：(2S，4S)-2-{[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]氨基}-5，5，5-三氟- 4-甲基戊-1-醇
向1，4-二溴苯(7.0g，29.7mmol)的冷(-78℃)Et2O(75mL)溶液中滴加2.5M n-BuLi的己烷(7.0mL，17.5mmol)溶液并将该混合物在-78℃下搅拌2h。将(2S，4S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5，5，5-三氟-4-甲基-N-[(1E)-2，2，2-三氟亚乙基]戊烷-2-胺(3.7g，10.1mmol)在少量Et2O中的溶液加入到其中并将该混合物在-78℃下在搅拌1小时。然后用H2O将该反应中止，用EtOAc对其进行萃取，干燥(MgSO4)，并浓缩。
将得自上面的粗品溶解于THF(20mL)中并向其中加入HOAc(0.3mL)。在加入1M氟化四丁基铵的THF(20mL，20mmol)溶液后，将该混合物在室温下搅拌一整夜。在真空下蒸发掉溶剂，将残余物用H2O进行稀释并用EtOAc进行萃取。将EtOAc萃取物用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。用硅胶色谱进行纯化，用己烷∶EtOAc(4∶1)进行洗脱，得到浅黄色油状物形式的本标题化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ7.60(d，2H)，7.48(d，2H)，4.58(m，1H)，3.80(t，1H)，3.45(m，2H)，2.90(m，1H)，2.70(m，1H)，2.25(m，1H)，1.75(m，1H)，1.45(m，1H)，1.14(d，3H).
步骤6：(4S)-N-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-5，5，5-三氟-L-亮氨酸
如实施例15步骤9所述的那样由(2S，4S)-2-{[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]氨基}-5，5，5-三氟-4-甲基戊-1-醇来制备本标题化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ7.58(d，2H)，7.46(d，2H)，4.46(m，1H)，3.58(dd，1H)，2.80(m，1H)，1.92(m，1H)，1.72(m，1H)，1.20(d，3H).
步骤7：(4S)-N 2 -[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N 1 -(1-氰基环丙基)- 5，5，5-三氟-L-亮氨酰胺
如实施例15步骤9所述的那样由(4S)-N-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-5，5，5-三氟-L-亮氨酸来制备本标题化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ8.20(br s，1H)，7.59(d，2H)，7.43(d，2H)，4.34(m，1H)，3.48(m，1H)，2.78(m，1H)，1.85(m，1H)，1.55(m，1H)，1.39(m，2H)，1.14(d，3H)，1.15-0.90(m，2H).
MS(+ESI)：486，488[M+1]+.
步骤8：(4S)-N 1 -(1-氰基环丙基)-5，5，5-三氟-N 2 {(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲 基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺
如实施例15步骤10和11所述的那样由(4S)-N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-5，5，5-三氟-L-亮氨酰胺来制备本标题化合物。
[α]D＝+66°(c 0.5，丙酮).
1H NMR(丙酮-d6)δ8.20(br s，1H)，8.03(d，2H)，7.94(d，2H)，7.78(d，2H)，7.62(d，2H)，4.41(m，1H)，3.52(m，1H)，3.17(s，3H)，2.88(m，1H)，1.98(m，1H)，1.58(m，1H)，1.35(m，2H)，1.16(d，3H)，1.15-0.85(m，2H).
MS(+ESI)：562[M+1]+.
实施例17
N-苄基-1-(苄氧基)-4-氟-4-甲基戊烷-2-胺的合成
步骤1：N-(叔丁氧基羰基)-4-亚甲基正缬氨酸的制备
向脱氢-L-亮氨酸(2.00g，15.48mmol)和二碳酸二叔丁酯(10.14g，46.4mmol)在THF(约100mL)和水(约50mL)中的溶液中加入三乙胺(12.94mL，92.8mmol)。将该反应混合物在室温搅拌一整夜。向其中加入柠檬酸(约100mL，1M水溶液)并将该产物萃取到约400mL二氯甲烷中。将有机相用硫酸钠进行干燥，过滤，通过旋转蒸发进行浓缩。用硅胶色谱进行纯化，用0-10％在二氯甲烷中的甲醇作为洗脱剂，得到本标题化合物。
步骤2：1-(羟基甲基)-3-甲基丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯的制备
向平衡至-10℃的Boc-脱氢-L-亮氨酸(2.84g，12.4mmol)和4-甲基吗啉(1.36mL，12.4mmol)在无水THF(40mL)中的溶液中滴加氯甲酸异丁酯(1.61mL，12.4mmol)。将该反应搅拌30分钟，通过过滤除去沉淀。将滤液在0℃下进行平衡并在搅拌的情况下向其中滴加硼氢化钠(0.938g，24.8mmol)在约10mL水中的溶液。使该反应回复至室温并将其再搅拌1小时。将该反应用碳酸氢钠饱和水溶液中止并将产物萃取到乙酸乙酯中。将有机层用硫酸镁进行干燥，过滤，用旋转蒸发进行浓缩，得到本标题化合物。MS(+ESI)：216.1[M-boc-+1]+
步骤3：苄基{1-[(苄氧基)甲基]-3-甲基丁-3-烯基}氨基甲酸叔丁酯的制 备
向Boc-脱氢-L-亮氨醇(2.56g，11.91mmol)和苄基溴(3.54mL，29.8mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入氢化钠(1.19g，60％在矿物油中的分散体，29.8mmol)并将该反应搅拌3小时。向其中加入另外的苄基溴(3.54mL)和氢化钠分散体(1.19g)并将该反应再搅拌16小时。向其中加入水(约100mL)，并萃取两次，将产物萃取到二氯甲烷(100mL)中。合并有机相并用约100mL水将其洗涤两次。将有机相用硫酸镁进行干燥，过滤，并通过旋转蒸发进行干燥。用硅胶色谱进行纯化，用在己烷中的0-5％乙酸乙酯进行梯度洗脱，得到本标题化合物。
步骤4：N-苄基-1-(苄氧基)-4-氟-4-甲基戊烷-2-胺的制备
将70％氟化氢的吡啶溶液(3.75mL)在聚丙烯容器中平衡至0℃。向其中加入N-苄基-boc-(L)-亮氨醇苄基醚(1.52g，3.85mmol)并将该反应混合物搅拌6小时。用冰浴对该反应容器进行平衡并使其反应5天。通过加入冰水使该反应中止，并将该产物萃取到二氯甲烷中。用硅胶色谱进行纯化，用在二氯甲烷中的0-10％的甲醇进行梯度洗脱，得到本标题化合物。
MS(+ESI)：316.0[M+1]+
实施例18
(2S)-5，5，5-三氟-2-({(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基] 乙基}氨基)戊酸氰基甲基酰胺的合成
Figure C0380518101761
步骤1：2-苄氧基羰基氨基-5，5，5-三氟-戊-2-烯酸甲酯的制备
将N-(苄氧基羰基)-α-膦酰基甘氨酸三甲酯和DBU溶解于无水二氯甲烷(50mL)中并将该反应混合物冷却至-30℃。向该被冷却和进行着搅拌的溶液中滴加3，3，3-三氟丙醛(1当量)并将该反应在-30℃下再搅拌一小时，然后将其在室温下搅拌一整夜。向其中加入二氯甲烷(约100mL)并将有机层用HCl(约100mL)、然后用饱合盐水(约100mL)进行洗涤。将有机相用MgSO4进行干燥，过滤，通过旋转蒸发进行浓缩。将粗产物用硅胶色谱进行纯化，用在己烷中的10-30％乙酸乙酯进行梯度洗脱，得到白色结晶固体形式的2-苄氧基羰基氨基-5，5，5-三氟-戊-2-烯酸甲基酯。
MS(+ESI)：318.0[M+1]+
步骤2：(S)-2-苄氧基羰基氨基-5，5，5-三氟戊酸甲酯的制备
在帕尔氢化容器中将2-苄氧基羰基氨基-5，5，5-三氟戊-2-烯酸甲酯(15.37g，48.5mmol)溶解于无水乙醇(100mL)中。用氮气流对该溶液进行喷射，然后向其中加入(+)Duphos(350mg)。将该反应混合物放置在帕尔氢化装置上，并排空顶部空间，然后用50psi氢给其增压。将这一过程重复进行七次，然后用50psi氢气给其增压并将其在帕尔装置上搅拌一整夜。然后通过旋转蒸发将该反应混合物浓缩，将其溶解于1∶1的乙酸乙酯∶己烷中，用二氧化硅床进行过滤以除去结晶。通过旋转蒸发对滤液进行浓缩，得到粗制的(S)-2-苄氧基羰基氨基-5，5，5-三氟戊酸甲酯，可以不对其进行进一步纯化地使用。
步骤3：(S)-(4，4，4-三氟-1-羟基甲基-丁基)-氨基甲酸苄酯的制备
将得自步骤2的(2S)-2-苄氧基羰基氨基-5，5，5-三氟戊酸甲酯溶解于无水THF(400mL)中。在搅拌的情况下向其中滴加LiBH4(2.11g，在100mL无水THF中)溶液并将该溶液在室温下搅拌一整夜。将该反应混合物用旋转蒸发进行浓缩并向其中加入400mL水。然后通过加入浓HCl将pH调节至2，然后将产物萃取到乙酸乙酯中。将有机相用水洗涤两次，用MgSO4干燥，过滤，用旋转蒸发浓缩，得到粗制的(S)-(4，4，4-三氟-1-羟基甲基-丁基)-氨基甲酸苄酯。
MS(-ESI)：290.2[M-1]-
步骤4：[1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4，4，4-三氟-丁基]-氨基甲酸 苄酯的制备
在室温下，在搅拌下向(S)-(4，4，4-三氟-1-羟基甲基-丁基)-氨基甲酸苄酯(13.89g，47.7mmol)和三乙胺(7.32mL，52.5mmol)在DMF(60mL)的溶液中滴加叔丁基二甲基甲硅烷基氯溶液(7.91g，在40mL DMF中)。使该溶液在室温下搅拌一整夜。然后用旋转蒸发对该反应混合物进行浓缩并向其中加入乙酸乙酯。将有机相拥水洗涤两次，用MgSO4干燥，过滤，用旋转蒸发进行干燥。将粗产物用使用10％在己烷中的乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶色谱进行纯化，得到白色结晶固体形式的[1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4，4，4-三氟-丁基]-氨基甲酸苄酯。
MS(+ESI)：406.2[M+1]+
步骤5：(2S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-氧基}-5，5，5-三氟-戊烷-2-胺 的制备
在帕尔氢化容器中将[1-(叔丁基二甲基-甲硅烷甲基甲基)-4，4，4-三氟丁基]氨基甲酸苄酯溶解于无水乙醇(100mL)中并用氮气对该溶液进行喷射。向其中加入10％披钯炭(1.8g)并将该容器放置在帕尔氢化装置上。将该容器的顶部空间排空，然后用50psi氢气对其增压。将这一过程重复其次并用50psi氢气对该容器增压，然后将其在该装置上搅拌一整夜。通过用
Figure C0380518101781
过滤除去催化剂，然后用旋转蒸发将反应混合物浓缩，得到(2S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-氧基}-5，5，5-三氟-戊烷-2胺。
MS(+ESI)：272.1[M+1]+
步骤6：(2S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5，5，5-三氟-N-[(1E)- 2，2，2-三氟亚乙基]戊烷-2-胺的制备
将(2S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5，5，5-三氟戊烷-2-胺(3.00g，11.06mmol)和三氟乙醛缩-乙醇(1.6g，11.1mmol)在苯(20mL)中的溶液回流2小时，再次期间在Dean-Stark分水器中收集水。在真空下除去溶剂，得到粗制的(2S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5，5，5-三氟-N-[(1E)-2，2，2-三氟亚乙基]戊烷-2-胺。
MS(+ESI)：352.2[M+1]+
步骤7：(2S)-2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]氨基]-5，5，5-三氟戊-1- 醇的制备
在-30℃下，将n-BuLi(2.5M己烷溶液，21.4mL)滴加到进行着搅拌的1，4-二溴苯(12.6g)在无水乙醚(80mL)中的溶液中并将该反应混合物搅拌30分钟。然后向其中滴加(2S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5，5，5-三氟-N-[(1E)-2，2，2-三氟亚乙基]戊烷-2-胺(3.75g，10.7mmol)在无水乙醚(30mL)中的溶液，将该反应混合物加温至室温并将其搅拌16小时。然后用100mL水将该反应混合物中止。将有机相用盐水进行洗涤，用硫酸镁干燥，过滤。将滤液用旋转蒸发进行浓缩，得到粗产物，用使用1％在己烷中的乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶色谱对该粗产物进行纯化，得到(S)-[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟-乙基]-[1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4，4，4-三氟-丁基]-胺(1.8g)。将(S)-[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟-乙基]-[1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4，4，4-三氟-丁基]-胺溶解于THF(50mL)中并将其冷却至0℃，并向其中滴加氟化叔丁基铵(10.6mL，1M THF溶液)。使该反应混合物加温至室温并将其搅拌4小时。将该反应混合物用氯化铵饱和水溶液中止反应，然后加入乙酸乙酯并将该混合物剧烈振摇。将有机层分离出来，用盐水洗涤两次，用硫酸镁对其进行干燥，过滤。通过旋转蒸发除去溶剂。得到残余物，用SiO2对其进行纯化，用20-25％在己烷中的乙酸乙酯作为洗脱剂对其进行梯度洗脱，得到(2S)-2-{[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]氨基}-5，5，5-三氟戊-1-醇。
MS(+ESI)：393.9，395.8[M+1]+
步骤8：(2S)-5，5，5-三氟-2-({(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯 -4-基]乙基}氨基)戊-1-醇的制备
将氮气流通入到(2S)-2-{[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]氨基}-5，5，5-三氟戊-1-醇(0.55g)、2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷(0.59g)、2.5M K2CO3(2.75mL)和DMF(0.91mL)的混悬液中，通气20分钟。然后向其中加入氧化[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]-钯(II)(与二氯甲烷的1∶1络合物，34mg)，将该容器密封，将该反应加温至85℃并将其在氮气下搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)对其进行稀释并对其剧烈振摇。将乙酸乙酯层分离出来，用水洗涤三次，用硫酸镁干燥，过滤。除去溶剂，剩下残余物，用使用SiO2的色谱对其进行纯化，用在己烷中的10-30％的乙酸乙酯进行梯度洗脱。对适宜的级分进行旋转蒸发，得到(2S)-5，5，5-三氟-2-({(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}氨基)戊-1-醇。
步骤9：(2S)-5，5，5-三氟-2-({(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯 -4-基]乙基}氨基)戊酸的制备
通过将高碘酸(2.28g)和三氧化铬(4.6g)在含水乙腈(0.75％水)中进行搅拌从而产生总体积为22.8mL的混悬液来制备氧化剂的储备混悬液。然后将该氧化剂混悬液(4.22mL)滴加到进行着搅拌的(2S)-5，5，5-三氟-2-({(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}氨基)戊-1-醇(0.35g，0.74mmol)在含水乙腈(3.7mL)中的溶液中，同时将温度维持在0-5℃。在1小时后，将该反应混合物加温至室温并将其再搅拌4小时。用磷酸氢钠水溶液(6g/100mL)将该反应中止，然后向其中加入甲苯，并将该混合物剧烈振摇。将有机相用1∶1的盐水∶水、然后用亚硫酸氢钠水溶液(2.2g/50mL)、然后用盐水进行洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发干燥。将粗产物用使用5-10％在二氯甲烷中的甲醇作为洗脱剂的硅胶色谱进行纯化，得到(2S)-5，5，5-三氟-2-({(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}氨基)戊酸。
MS(-ESI)：482.0[M-1]-
步骤10：(2S)-5，5，5-三氟-2-({(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联 苯-4-基]乙基}氨基)戊酸氰基甲基酰胺的制备
将(2S)-5，5，5-三氟-2-({(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}氨基)戊酸(0.55g，0.114mmol)、氨基乙腈盐酸盐(21mg，0.228mmol)和HATU(43mg，0.114mmol)溶解于DMF(2ml)中并将该反应混合物冷却至-20℃。向其中加入二异丙基乙基胺(0.10mL，0.57mmol)并将该反应混合物在-20℃下搅拌3小时，然后将其在室温下搅拌16小时。向其中加入乙酸乙酯(约30mL)和水(约30mL)并将该混合物剧烈振摇。将有机层用水进行洗涤，用硫酸镁进行干燥，过滤。将滤液用旋转蒸发干燥，将残余物用硅胶色谱进行纯化，用30％在己烷中的乙酸乙酯作为洗脱剂，得到白色固体形式的(2S)-5，5，5-三氟-2-({(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}氨基)戊酸氰基甲基酰胺。
MS(+ESI)：522.3[M+1]+
1H NMR(CDCl3)δ8.0-8.053(2H，d)，7.74-7.78(2H，d)，7.63-7.66.(2H，d)，7.48-7.51(2H，d)，6.94-7.00(1H，bt，NH)，4.06-4.22(3H，m)，3.36-3.43(1H，m)，2.21-2.37(3H，m)，1.88-2.03(2H，m).19F NMR(CDCl3)δ-66.74--66.83(3F，t)，-74.14--74.17(3F，d).
实施例19
N 1 -(氰基甲基)-N 2 -{(S)-(4-氟苯基)[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基] 甲基}-L-亮氨酰胺的合成
Figure C0380518101811
步骤1：(S)-2-[(4-氟亚苄基)-氨基]-4-甲基戊-1-醇的制备
将(L)-亮氨醇(1.13g，9.67mmol)和4-氟苯甲醛(1.20g，9.67mmol)的混合物溶解于苯(30mL)中并将其在回流下搅拌1小时，用Dean-Stark装置除去水。通过真空浓缩将(S)-2-[(4-氟亚苄基)-氨基]-4-甲基戊-1-醇分离出来，并将其不需要进一步纯化地直接使用。
步骤2：(2S)-2-{(R)-[(4-溴苯基)-(4-氟苯基)-甲基]-氨基}-4-甲基戊-1-醇 的制备
在10分钟内，在-30℃下向1，4-二溴苯(11.4g，48.35mmol)在乙醚(120mL)中的溶液中加入正丁基锂(24.2mL，2.0M环己烷溶液)。将该反应混合物搅拌45分钟，随即向其中滴加(S)2-[(4-氟亚苄基)-氨基]-4-甲基戊-1-醇(最多2.16g，9.67mmol，得自前一步骤)在乙醚(30mL)中的溶液。在2小时后，在此期间使该反应混合物升温至0℃，向其中加入水(200mL)。用乙酸乙酯(150mL)对产物进行萃取，用盐水(100mL)对其进行洗涤，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，用短的硅胶塞对其进行纯化(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到(2S)-2-{(R)-[(4-溴苯基)-(4-氟苯基)-甲基]-氨基}-4-甲基戊-1-醇。
MS(+APCI)：380，382[M+1]+
1H NMR(CDCl3)：δ0.91(d，6H)，1.22(m，1H)，1.43(m，1H)，1.61(m，1H)，2.62(m，1H)，3.28(m，1H)，3.63(m，1H)，4.95(s，1H)；7.00(m，2H)，7.22(d，2H)，7.2(m，2H)，7.44(d，2H).
步骤3：(2S)-2-{(R)-[(4-溴苯基)-(4-氟苯基)-甲基]-氨基}-4-甲基戊酸的 制备
在0-5℃下在20分钟内向(2S)-2-{(R)-[(4-溴苯基)-(4-氟苯基)-甲基]-氨基}-4-甲基戊-1-醇(3.28g，8.65mmol)在包含水(0.375mL)的乙腈(50mL)中的溶液中加入高碘酸和氧化铬[VI]在乙腈中的溶液(50mL：是如Tetrahedron Letters，1998，第39卷，第5323-5326页所述的那样，通过将11.4克H5IO6和23mg CrO3溶解于100mL CH3CN并将其在室温下搅拌2小时来进行制备的)。将该反应混合物搅拌一整夜，同时将其加温至室温。向其中加入磷酸氢二钠(1.8g/100mL水)。将该反应混合物用甲苯(150mL)进行萃取，用1∶1的盐水/水(50mL)、新制备的亚硫酸氢钠溶液(2g/50mL水)、盐水(50mL)进行洗涤，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，用硅胶短塞进行纯化(用30％乙酸乙酯/己烷进行洗脱以除去非极性的杂质，然后用50％的乙酸乙酯/二氯甲烷进行洗脱)，得到(2S)-2-{(R)-[(4-溴苯基)-(4-氟苯基)-甲基]-氨基}-4-甲基戊酸。
步骤4：(2S)-2-{(R)-[(4-溴苯基)-(4-氟苯基)-甲基]-氨基}-4-甲基戊酸氰 基甲基酰胺的制备
在-10℃下向(2S)-2-{(R)-[(4-溴苯基)-(4-氟苯基)-甲基]-氨基}-4-甲基戊酸(1.17g，2.86mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入4-甲基吗啉(0.315mL，2.86mmol)和氯甲酸异丁酯(0.371mL，2.86mmol)。将该反应混合物搅拌10分钟，随即向其中加入氨基乙腈盐酸盐(0.318g，3.43mmol)，然后向其中加入4-甲基吗啉(0.315mL，2.86mmol)。将该溶液搅拌90分钟。向其中加入乙酸乙酯(30mL)和磷酸氢二钠水溶液(30mL)。将有机相分离出来，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发至干燥。用短硅胶塞对产物进行纯化(10-50％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到(2S)-2-{(R)-[(4-溴苯基)-(4-氟苯基)-甲基]-氨基}-4-甲基戊酸氰基甲基酰胺。
步骤5：N 1 -(氰基甲基)-N 2 -{(S)-(4-氟苯基)[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4- 基]甲基}-L-亮氨酰胺的制备
将(2S)-2-{(R)-[(4-溴苯基)-(4-氟苯基)-甲基]-氨基}-4-甲基戊酸氰基甲基酰胺(0.27g，0.636mmol)、2-(4-甲烷磺酰基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷(0.177g，0.626mmol)和碳酸钾(0.703mL 2.0M溶液)在DMF(5mL)中的混合物脱气。向其中加入[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(27mg，0.038mm0l)。将该反应混合物在密封的管中加热至80-85℃，持续加热3小时，然后将其冷却至室温。向其中加入乙酸乙酯(15mL)。将该反应混合物用盐水(10mL)、饱和NaHCO3水溶液(10mL)、盐水(10mL)进行洗涤，用MgSO4/DARCO活性炭/硅胶过滤，真空浓缩，用制备TLC纯化
Figure C0380518101831
用5％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到N1-(氰基甲基)-N2-{(S)-(4-氟苯基)[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]甲基}-L-亮氨酰胺。
1H NMRδ(CDCl3)：0.77(d，3H)，0.9(d，3H)；1.38(m，1H)，1.57(m，1H)，1.71(m，1H)，2.01(br s，1H)，3.09(s，3H)，3.09(m，1H)，4.07(m，2H)，4.89(1H，s)，7.03(m，2H)，7.21(m，1H)，7.33(m，2H)，7.42(d，2H)，7.53(m，2H)，7.68(d，2H)，7.97(d，2H).
实施例20
(2S)-2-{(S)-[(2，4-二氟-苯基)-(4′-甲烷磺酰基联苯-4-基) -甲基]-氨基}-4-甲基戊酸氰基甲基酰胺的合成
Figure C0380518101832
步骤1：(2S)-2-[(2，4-二氟亚苄基)-氨基]-4-甲基戊-1-醇的制备
将(S)-(+)-亮氨醇(2.47g，21mmol)和2，4-二氟苯甲醛(3g，21mmol)在苯(50mL)中的溶液加热回流4小时，在此期间用Dean-Stark分水器收集水。将溶剂真空蒸发，得到(2S)-2-[(2，4-二氟亚苄基)-氨基]-4-甲基戊-1-醇。
1H NMR(CD3SOCD3)δ8.18(s，1H)，7.51(d，1H)，6.81(d，2H)，4.6(br s，1H)，3.8-3.2(m，3H)，1.6-1.2(m，3H)，0.9-0.8(m，6H).
步骤2：(2S)-2-{(S)-[(4-溴苯基)-(2，4-二氟苯基)-甲基]-氨基]-4-甲基戊-1- 醇的制备
在氮气气氛下，在-30℃下，向1，4-二溴苯(24.5g，100mmol，5eq)在无水乙醚(200mL)中的溶液中加入n-BuLi(64.75mL，1.6M己烷溶液，5当量)并将该混合物搅拌1小时。在-30℃下向其中缓慢加入2-[(2，4-二氟亚苄基)-氨基]-4-甲基戊-1-醇(5g，20mmol)在无水乙醚中的溶液。在搅拌4h后，用水将该反应中止。用饱和NaCl溶液对醚层进行洗涤，用MgSO4干燥。在减压下除去溶剂，将粗产物用使用500cm3硅胶的闪柱色谱进行纯化，用8∶2己烷∶EtOAc作为洗脱剂，得到(2S)-2-{(S)-[(4-溴苯基)-(2，4-二氟苯基)-甲基]-氨基}-4-甲基戊-1-醇。
1H NMR(CD3SOCD3)δ7.31(dd，2H)，7.05(d，1H)，6.94(dd，2H)，6.63(d，1H)，6.54(d，1H)，5.02(s，1H)，4.45(t，1H)，3.5-3.3(m，2H)，2.3(s，1H)，2.15(s，1H)，1.85(m，1H)，1.18-1.4(m，2H)，0.9-0.8(m，6H).
步骤3：(2S)-2-{(S)-[(4-溴苯基)-(2，4-二氟-苯基)-甲基]-氨基}-4-甲基戊酸 的制备
用实施例19步骤3所述的方法对2-{[(4-溴苯基)-(2，4-二氟苯基)-甲基]-氨基}-4-甲基戊-1-醇进行氧化，得到奶油色固体形式的(2S)-2-{(S)-[(4-溴苯基)-(2，4-二氟-苯基)-甲基]-氨基}-4-甲基戊酸。
步骤4：(2S)-2-{(S)-[(4-溴苯基)-(2，4-二氟苯基)-甲基]-氨基]-4-甲基戊酸 氰基甲基酰胺的制备
用实施例19步骤4所述的方法将(2S)-2-{(S)-[(4-溴苯基)-(2，4-二氟苯基)-甲基]-氨基}-4-甲基-戊酸与氨基乙腈偶联，得到白色固体形式的(2S)-2-{(S)-[(4-溴苯基)-(2，4-二氟苯基)-甲基]-氨基}-4-甲基戊酸氰基甲基酰胺。
1H NMR(CD3SOCD3)δ7.31(dd，2H)，7.05(d，1H)，6.94(dd，2H)，6.63(d，1H)，6.54(d，1H)，4.92(s，1H)，4.14(t，2H)，3.32(m，1H)，3.19(m，1H)，2.98(m，1H)，1.85(m，1H)，1.46(m，1H)，0.9-0.8(m，6H).
步骤5：(2S)-2-{(S)-[(2，4-二氟苯基)-(4′-甲烷磺酰基-联苯-4-基)-甲基]- 氨基}-4-甲基戊酸氰基甲基酰胺的制备
用实施例19步骤5所述的方法，用(2S)-2-{(S)-[(4-溴苯基)-(2，4-二氟苯基)-甲基]-氨基}-4-甲基戊酸氰基甲基酰胺进行Suzuki偶联，得到白色固体形式的(2S)-2-{(S)-[(2，4-二氟苯基)-(4′-甲烷磺酰基-联苯-4-基)-甲基]-氨基}-4-甲基戊酸氰基甲基酰胺。
1H NMR(CD3SOCD3)δ8.01(dd，2H)，7.8(dd，2H)，7.35(dd，2H)，7.11(dd，2H)，7.03(d，1H)，6.93(d，2H)，6.62(d，1H)，6.55(d，1H)，5.0(s，1H)，4.13(t，2H)，3.35(m，1H)，3.0(m，1H)，2.99(m，1H)，2.85(s，3H)，1.84(m，1H)，1.45(m，1H)，0.9-0.8(m，6H).
实施例21
N 2 -[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N 1 -(1-氰基环丙基) -L-正缬氨酰胺的合成
Figure C0380518101851
步骤1：(S)-[1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-丁基]-(2，2，2-三氟亚乙 基)-胺的制备
将(S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-丁基胺(27g，126mmol)和三氟乙醛缩-甲醇(17.2g，132mmol)在苯(250mL)中的混合物在回流下加热，用Dean-Stark分水器除去水。在2小时后，不再有水被收集到。将该反应混合物冷却，浓缩，得到(S)-[1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-丁基]-(2，2，2-三氟亚乙基)-胺，由于其挥发性，所以可以不进行进一步纯化或长时间干燥地将其用于下一步。
步骤2：(2S)-(S)-[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-[1-(叔丁基二甲基甲硅烷 氧基甲基)-丁基]-胺的制备
在-30℃下，在15分钟内通过加料漏斗向二溴苯(63.7g，270mmol)在乙醚(600mL)中的溶液中加入n-BuLi(108mL，2.5M己烷溶液)。将溶液在35分钟内加温至-10℃，然后将其冷却回-30℃。在20分钟内，向其中加入在乙醚(200mL)中的(S)-[1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-丁基]-(2，2，2-三氟亚乙基)-胺(35.12g，108mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，同时将其加温至0℃。向其中加入水(200mL)。将有机相分离出来，用盐水(200mL)进行洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干燥，得到(2S)-(S)-[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-[1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-丁基]-胺，不进行进一步纯化地将其直接用于下面的步骤中。
步骤3：(2S)-2-[(S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基氨基]-戊-1-醇的制备
向(2S)-(S)-[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟-乙基]-[1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-丁基]-胺(49.58g，109mmol)在THF(200mL)中的溶液中加入氟化四丁基铵(110mL，1.0M溶液)。将该反应混合物在室温下搅拌一整夜。将该反应混合物用水(2×100mL)、盐水(100mL)进行洗涤，蒸发至干燥，然后用闪柱色谱(用3％乙酸乙酯/己烷对极性很低的物质进行洗脱，然后用40％乙酸乙酯/己烷对产物进行洗脱)进行纯化。将包含产物的级分合并，浓缩至300mL的体积，用0.25M柠檬酸(200mL)、盐水(100mL)进行洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到(2S)-2-[(S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基氨基]-戊-1-醇。将这种物质不进行进一步纯化地直接用于下一步中。TLC(30％乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.28。
步骤4：(2S)-2-[(S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基氨基]-戊酸的制备
在1小时内，在-78℃下，向粗制的(2S)-2-[(S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基氨基]-戊-1-醇(37.1g，109mmol)在无水乙腈(500mL)中的溶液中加入高碘酸(71.7g)和三氧化铬(144mg)在无水乙腈(630mL)中的溶液。使该反应混合物加温至室温，将其搅拌一整夜。将该反应混合物在减压下浓缩至约500mL的体积。向其中加入柠檬酸溶液(22g，在250mL H2O中)并将该混合物用乙酸乙酯(800mL)进行萃取。用新制备的NaHSO3(2×200mL，将25g固体用200mL水溶解)和盐水(300mL)对该溶液进行洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到浅橙色的固体，将其用5％乙酸乙酯/己烷进行研制，得到(2S)-2-[(S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基氨基]-戊酸。通过将母液浓缩，将残余物在乙醚和NaHCO3水溶液之间进行分配，用柠檬酸对水层进行酸化，用乙酸乙酯进行萃取，用MgSO4干燥，过滤和蒸发溶剂得到另外的酸。
步骤5：N 2 -[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N 1 -(1-氰基环丙基)-L-正 缬氨酰胺的制备
将(2S)-2-[(S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基氨基]-戊酸(19.0g，53.6mmol)、1-氨基环丙烷甲腈盐酸盐(12.71g，107mmol，根据O′Donnell，M.J.等人，Synthesis，1984，127-128所述方法来进行合成)、和HATU(22.42g，59.0mmol)的混合物溶解于DMF(200mL)中并将其冷却至-78℃。向其中加入二异丙基乙基胺(37.35mL，214mmol)，在搅拌1小时后，除去冷却浴，随后向其中加入饱和NaHCO3(300mL)。用乙酸乙酯(500mL)对产物进行萃取，用盐水(100mL)、0.25M柠檬酸(200mL)、饱和NaHCO3(200mL)、盐水(200mL)对其进行洗涤，用MgSO4/DARCO干燥，经由二氧化硅进行过滤，蒸发至干燥。在洗脱后，使残余物通过另一个短二氧化硅塞，用10％乙酸乙酯/二氯甲烷作为流动相，将产物浓缩，并用乙醚/己烷进行重结晶，得到N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N′-(1-氰基环丙基)-L-正缬氨酰胺。
MS(-ESI)：416，418[M-1]-
1H NMR(CDCl3)：δ0.97(3H，t)，0.98(m，1H)，1.07(m，1H)，1.41(m，2H)，1.49(m，2H)，1.62(m，1H)，1.72(m，1H)，3.27(1H，m)，1.04(m，1H)，7.1(br s，1H)，1.24(d，2H)，7.75(d，2H).
实施例22
N 1 -(1-氰基环丙基)-N 2 -{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基) -1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺的合成
Figure C0380518101871
在一个厚壁烧瓶中将N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-正缬氨酰胺(6.46g，15.44mmol)、4-甲烷磺酰基苯基-硼酸(3.40g，16.98mmol)、和2M K2CO3(19.3mL)的混合物溶解于DMF(75mL)中。将该反应混合物脱气，向其中加入[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(0.678g，0.926mmol)。将该烧瓶密封，在80-85℃下加热3小时，冷却，用乙酸乙酯(300mL)进行稀释。将该溶液用1∶1水/盐水(200mL)、盐水(200mL)进行洗涤，通过一种二氧化硅(底)DARCO、和MgSO4(顶部)的三层塞进行过滤，真空浓缩，用硅胶塞进行纯化(用50-70％乙酸乙酯/己烷洗脱)。然后通过用乙酸乙酯/己烷进行重结晶来对产物进行纯化，得到本标题化合物。
MS(+ESI)：494[M+1]+
1H NMR(CDCl3)：δ0.97(t，3H)，0.98(m，1H)，1.1(m，1H)，1.42(m，2H)，1.29(m，2H)，1.63(m，1H)，1.77(m，1H)，3.13(s，3H)，3.28(dd，1H)，4.17(q，1H)，7.21(br s，1H)，7.47(d，2H)，7.63(d，2H)，7.78(d，2H)，8.02(d，2H).
实施例23
N 2 -[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N 1 -(氰基甲基)-L-正缬氨酰胺的合成
N2-[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-正缬氨酰胺是用与N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺相似的方式来进行制备的，在偶联步骤中用氨基乙腈与(2S)-2-[(S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基氨基]-戊酸进行偶联。
MS(+ESI)：392，394[M+1]+
实施例24
N 1 -(氰基甲基)-N 2 -{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基) -1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺的合成
Figure C0380518101891
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺是用与N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺相似的方式来进行制备的，在Suzuki偶联中使用上述N2-[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-正缬氨酰胺来与4-甲烷磺酰基苯基硼酸或频哪醇硼酸酯偶联。或者，该化合物可以由下面的方法来进行制备：在存在[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物的情况下根据上述操作进行(2S)-(S)-[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟-乙基]-[1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-丁基]-胺和4-甲烷磺酰基苯基硼酸之间的Suzuki偶联，然后用氟化四丁基铵将甲硅烷基裂解，用H5IO6/CrO3(参见上文)进行氧化，得到(2S)-2-[(S)-2，2，2-三氟-1-(4′-甲烷磺酰基联苯-4-基)-乙基氨基]-戊酸，将该产物与氨基乙腈盐酸盐在存在HATU/二异丙基乙基胺/DMF的情况下进行偶联，得到本标题化合物。
MS(+ESI)：468[M+1]+
实施例25
N 1 -(氰基甲基)-N 2 -{(1R)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基) -1，1’-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺的合成
步骤1：(4S)-4-丙基-2-三氟甲基噁唑烷的制备
在苯(100mL)中在存在三乙胺(5.26mL，37.6mmol)的情况下将(L)-正缬氨醇盐酸盐(5.25g，37.60mmol)和三氟乙醛缩-甲醇(5mL，37.6mmol)在回流下进行加热，用Dean-Stark装置来收集水。在3小时后，将反应混合物冷却，用乙醚(100mL)进行稀释，过滤，蒸发至干燥，得到(4S)-4-丙基-2-三氟甲基噁唑烷，将其不进行进一步纯化地使用。
步骤2：(2S)-2-[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基氨基]-戊-1-醇的制备
在-30℃下，在10分钟内将丁基锂(41mL 2.0M环己烷溶液)加入到1，4-二溴苯(19.3g，81.89mmol)的乙醚(250mL)溶液中。1小时后，通过添加漏斗在30分钟内向其中加入(4S)-4-丙基-2-三氟甲基噁唑烷(3.00g，16.38mmol)在乙醚(50mL)中的溶液。在搅拌90分钟后，向其中加入水(100mL)。将有机相用盐水(100mL)进行洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干燥。将残余物用硅胶塞(用10-30％乙酸乙酯/己烷进行洗脱)进行纯化。根据在0.98ppm(1H NMR)的正缬氨酸甲基三重峰，观察到(2S)-2-[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基氨基]-戊-1-醇在CF3残基上的约2∶1的非对映异构体混合物。
步骤3：N 1 -(氰基甲基)-N 2 -{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯 -4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺和N 1 -(氰基甲基)-N 2 -{(1R)-2，2，2-三氟-1-[4′- (甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺的制备
(2S)-2-[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基氨基]-戊酸的合成和将其加工成氨基乙腈加成物的操作是用与上述制备N2-[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-正缬氨酰胺时所述的方式相同的方式来进行的。用与N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺所述方式相同的方式进行产物的Suzuki偶联，得到N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺和N1-(氰基甲基)-N2-{(1R)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺的2∶1的混合物，用制备TLC
Figure C0380518101901
将其分离出来。
MS(+ESI)：468[M+1]+
实施例26
N 1 -(氰基甲基)-N 2 -{1-[4′-(4-环丙基哌嗪-1-基)-1，1′-联苯-4-基] -2，2，2-三氟乙基}-L-正缬氨酰胺的合成
本标题化合物是通过4-环丙基哌嗪苯基溴与(2)-2-{2，2，2-三氟-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙基氨基}-戊酸氰基甲基酰胺在存在上述[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物的情况下进行Suzuki交叉偶联，然后用制备TLC
Figure C0380518101912
进行纯化来进行制备的。
MS(+ESI)：514[M+1]+
实施例27
N 2 -{(1S)-1-[4′-(氨基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基} -N 1 -(1-氰基环丙基)-L-正缬氨酰胺的合成
Figure C0380518101913
本标题化合物是用与制备N1-(氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺(实施例24)相似的方法来进行制备的
MS(+ESI)：495[M+1]+
1H NMR(CDCl3)：δ0.97(3H，t).0.98(m*，1H)；1.08(m，1H)，1.42(m，2H)，1.44(m，2H)，1.57-1.8(m，4H)，3.28(m，1H)，4.16(q，1H)，4.9(br s*，1H)，7.2(s，1H)，7.43(d，2H)，7.6(d，2H)，7.72(d，2H)，7.99(d，2H).
实施例28
(2S)-2-[(1S)-1-(4′-乙酰基联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基氨基] -戊酸(1-氰基环丙基)-酰胺的制备
本标题化合物是用与制备N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺所述方法相似的方法，通过4-乙酰基苯基硼酸和N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-正缬氨酰胺之间在存在[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物的情况下进行的Suzuki交叉偶联来进行制备的。
MS(+ESI)：458[M+1]+，480[M+1+Na]+
1H NMR(CDCl3)：δ0.97(t，3H)，0.98(m，1H)，1.-7(m，1H)，1.42(m，2H)，1.57(s，2H)，1.63(m，1H)，1.78(m，1H)，2.33(s，3H)，3.33(dd，1H)，4.17(q，1H)，7.21(br s，1H)，7.43(d，2H)，7.65-7.69(2xd，4H)，8.03(d，2H).
实施例29
(2S)-2-[(1S)-1-(2′，4′-二氟联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基氨基] 戊酸(1-氰基环丙基)-酰胺的制备
Figure C0380518101931
本标题化合物是用与制备N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺所述方法相似的方法，通过2，4-二氟苯基硼酸和N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-正缬氨酰胺之间在存在[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物的情况下进行的Suzuki交叉偶联来进行合成的。
MS(+ESI)：452[M+1]+，474[M+1+Na]+
1H NMR(CDCl3)：δ0.90(m，1H)，0.97(t，3H)，1.04(m，1H)，1.41-1.5(m，4H)，1.62(m，1H)，1.78(m，1H)，2.19(br s，1H)，3.32(dd，1H)，4.13(dd，1H)，6.95(m，2H)，7.19(br s，1H)，7.41(m，3H)，7.53(d，2H).
实施例30
(2S)-2-[(1S)-1-(3′，4′-二氟联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基氨基] -戊酸(1-氰基环丙基)-酰胺的合成
Figure C0380518101932
本标题化合物是用与制备N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺所述方法相似的方法，通过3，4-二氟苯基硼酸和N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-正缬氨酰胺之间在存在1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物的情况下进行的Suzuki交叉偶联来进行制备的。
MS(+ESI)：452[M+1]+，474[M+1+Na]+
1H NMR(CDCl3)：δ0.97(t，3H)，0.98(m，1H)，1.07(m，1H)，1.42(m，2H)，1.5(m，2H)，1.62(m，1H)，1.77(m，1H)，2.18(br s，1H)，3.29(dd，1H)，4.17(q，1H)，7.21(brs，1H)，7.13-7.3(m，2H)，7.38(m，1H)，7.42(d，2H)，7.57(d，2H).
实施例31
(2S)-2-[(1S)-1-(3′-氯-4′-氟联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基氨基] -戊酸(1-氰基-环丙基)-酰胺的制备
Figure C0380518101941
本标题化合物是用与制备N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺所述方法相似的方法，通过3-氯-4-氟苯基硼酸和N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-正缬氨酰胺之间在存在[1，1′-二(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物的情况下进行的Suzuki交叉偶联来进行制备的。
MS(+ESI)：468[M+1]+
1H NMR(CDCl3)：δ0.99(t，3H)，1.00(m，1H)，1.08(m，1H)，1.42(m，2H)，1.51(m，2H)，1.62(m，1H)，1.79(m，1H)，2.19(br s，1H)，3.33(dd，1H)，4.17(q，1H)，7.21(m，2H)，7.42(m，3H)，7.57(d，2H)，7.62(m，1H).
实施例32
(2S)-2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4′-甲基联苯-4-基)-乙基氨基] -戊酸(1-氰基环丙基)-酰胺的合成
Figure C0380518101951
本标题化合物是用与制备N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺所述方法相似的方法，通过对甲苯基硼酸和N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-正缬氨酰胺之间在存在[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物的情况下进行的Suzuki交叉偶联来进行合成的。
MS(+ESI)：430[M+1]+
1H NMR(CDCl3)δ0.90(m，1H)，0.98(t，3h)，1.02(m，1H)1.4-1.5(m，4H)，1.62(m，1H)，1.69(m，1H)，2.19(br s，1H)，2.41(s，3H)，3.35(dd，1H)，4.1(q，1H)，7.21(s，1H)7.24(d，2H)，7.38(d，2H)，7.46(d，2H)，7.60(d，2H).
实施例33
(2S)-2-[(1S)-1-(4′-氰基联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基氨基] -戊酸(1-氰基环丙基)-酰胺的合成
Figure C0380518101952
本标题化合物是用与制备N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺所述方法相似的方法，通过4-氰基苯基硼酸和N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-正缬氨酰胺之间在存在[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物的情况下进行的Suzuki交叉偶联来进行合成的。
MS(+ESI)：441[M+1]+
实施例34
(2S)-2-{(S)-[(4-溴苯基)-噻唑-2-基-甲基]-氨基} -4-甲基戊酸氰基甲基酰胺的合成
步骤1：3-甲基-3-(甲苯磺酰基-氧基甲基)氧杂环丁烷的制备
在氮气气氛下将对甲苯磺酰氯(57.2g，300mmol)溶解于无水吡啶(400mL)中。向其中缓慢加入3-甲基-3-(羟基甲基)氧杂环丁烷(20.4g，200mmol)，将该溶液搅拌1.5h。然后向其中加入碎冰(400g)，将该混合物剧烈搅拌，使之再搅拌0.5h。然后在Whatman滤纸#1上收集白色沉淀并用冷水对其进行洗涤。将产物在高真空条件下进行干燥，得到白色氧杂环丁烷甲苯磺酸酯粉末形式的3-甲基-3-(甲苯磺酰基-氧基甲基)氧杂环丁烷(氧杂环丁烷甲苯磺酸酯)。
1H NMR(CDCl3)δ7.81(d，2H)，7.37(d，2H)，4.37(m，4H)，4.11(s，2H)，2.46(s，3H)，1.31(s，3H).
步骤2：(2S)-2-苄氧基羰基氨基-4-甲基-戊酸3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲 基酯的制备
将Cbz-L-亮氨酸(2g，7.5mmol)和Cs2CO3(1.46g，4.5mmol，0.6eq)溶解于水(20mL)中。然后在真空下除去水，将所得到油状物冷冻干燥12h，得到白色固体。向这种固体中加入3-甲基-3-(甲苯磺酰基-氧基甲基)氧杂环丁烷(氧杂环丁烷甲苯磺酸酯)(1.8g，4.5mmol)、和置于DMF(35mL)中的NaI(224mg，1.5mmol，0.2当量)，并使之在氮气下搅拌48h。然后，在真空下除去DMF，将所得的固体溶解于EtOAc(60mL)中并用10％NaHCO3(20mL)和饱和NaCl(10mL)对其进行洗涤，用MgSO4进行干燥。在减压下除去溶剂，得到一种黄色油状物，用200cm3硅胶的闪柱色谱对其进行纯化，用3∶1的己烷∶EtOAc作为洗脱剂对其进行洗脱，得到黄色的浓稠的油状物形式的(2S)-2-苄氧基羰基氨基-4-甲基-戊酸3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲基酯(Cbz-Leu氧杂环丁烷酯)。
1H NMR(CD3SOCD3)7.75(d，1H)，7.26-7.38(m，5H)，5.05(s，2H)，4.0-4.4(m，8H)，1.45-1.7(m，3H)，1.25(s，3H)，0.85-0.9(m，6H).
步骤3：[3-甲基-1-(4-甲基-2，6，7-三氧杂-二环[2.2.2]辛-1-基)-丁基]-氨基甲 酸苄酯的制备
在氮气下将(2S)-2-苄氧基羰基氨基-4-甲基-戊酸3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲基酯(Cbz-Leu氧杂环丁烷酯)(2g，5.7mmol)溶解于无水CH2Cl2(10mL)中。将BF3.Et2O(40μl，0.3mmol，0.054当量)用无水CH2Cl2(1mL)进行稀释并将其加入到该反应烧瓶中。使该反应加温至室温并将其搅拌12h。向其中加入三乙胺(335μl，3.3mmol，0.58当量)并将该反应再搅拌30分钟，然后，将其浓缩至一种浓稠的油状物。将该粗品重新溶解于EtOAc(15mL)中，用3％NH4Cl(10mL)、饱和NaCl(10mL)进行洗涤，用(MgSO4)干燥，蒸发至干燥。该反应产生一种无色的浓稠的油状物，使其静置结晶，得到[3-甲基-1-(4-甲基-2，6，7-三氧杂-二环[2.2.2]辛-1-基)-丁基]-氨基甲酸苄酯，(Cbz-Leu-OBO酯)。
1H NMR(CD3SOCD3)7.25-7.35(br m，5H)，6.88(d，1H)，5.05(s，2H)，3.80(s，6H)，3.7(m，1H)1.2-1.6(m，3H)，0.75-0.85(m，6H)，0.70(s，3H).
步骤4：3-甲基-1-(4-甲基-2，6，7-三氧杂-二环[2.2.2]辛-1-基)-丁基胺
在氮气下，向[3-甲基-1-(4-甲基-2，6，7-三氧杂-二环[2.2.2]辛-1-基)-丁基]-氨基甲酸苄酯(3.2g，9.2mmol)在无水EtOH(30mL)中的溶液中加入10％在活性碳(320mg，10％)中的Pd。将该反应混合物在50psi下氢化6小时。用TLC对该反应进行检测并用硅藻土对混合物进行过滤。除去溶剂，得到白色固体形式的3-甲基-1-(4-甲基-2，6，7-三氧杂-二环[2.2.2]辛-1-基)-丁基胺。
1H NMR(CD3SOCD3)3.80(s，6H)，3.2-3.4(br s，3H)，1.75(m，1H)，1.0-1.4(m，2H)，0.75-0.90(m，6H)，0.75(s，3H).
步骤5：[3-甲基-1-(4-甲基-2，6，7-三氧杂-二环[2.2.2]辛-1-基)-丁基]-噻唑 -2-基亚甲基胺的制备
用Dean-Stark分水器将3-甲基-1-(4-甲基-2，6，7-三氧杂-二环[2.2.2]辛-1-基)-丁基胺(1.9g，8.8mmol)和噻唑-2-甲醛(998mg，8.8mmol)在苯中的溶液回流3小时，在此期间对水进行收集，将剩余的残余物在减压下进行蒸发，得到橙色固体形式的[3-甲基-1-(4-甲基-2，6，7-三氧杂-二环[2.2.2]辛-1-基)-丁基]-噻唑-2-基亚甲基胺。
1H NMR(CD3SOCD3)8.4(s，1H)，7.97(d，1H)，7.84(d，1H)，3.82(s，6H)，3.4(m，1H)，1.7(m，1H)，1.5(m，1H)，1.3(m，1H)，0.9(m，6H)，0.75(s，3H).
步骤6：[(4-溴-苯基)-噻唑-2-基-甲基]-[3-甲基-1-(4-甲基-2，6，7-三氧杂- 二环[2.2.2]辛-1-基)-丁基]-胺的制备
在-30℃下，向二溴苯(760mg，3.2mmol)在无水乙醚的溶液中加入2.5Mn-BuLi在己烷中的溶液(1.3mL，3.2mmol)。在搅拌1小时后，向其中缓慢加入在5mL无水乙醚中的[3-甲基-1-(4-甲基-2，6，7-三氧杂-二环[2.2.2]辛-1-基)-丁基]-噻唑-2-基亚甲基-胺(500mg，1.6mmol)的溶液。使该反应混合物在相同的温度下搅拌2小时，然后用水将该反应中止，用乙酸乙酯对其进行萃取。将有机层用饱和NaCl进行洗涤，用MgSO4干燥。在真空下将溶剂蒸发。用闪柱色谱对该粗产物进行纯化：用EtOAc作为洗脱剂，得到浅黄色固体形式的[(4-溴-苯基)-噻唑-2-基-甲基]-[3-甲基-1-(4-甲基-2，6，7-三氧杂-二环[2.2.2]辛-1-基)-丁基]-胺。
1H NMR(CD3SOCD3)7.64(d，1H)，7.59(d，1H)，7.5(d，2H)，7.28(d，2H)，5.68(s，1H)，3.82(s，6H)，3.3(m，1H)，2.65(m，1H)，1.95(m，1H)，1.4(m，1H)，1.2(m，1H)，0.9(d，3H)，0.75(s，3H)，0.7(d，3H).
步骤7：(2S)-2-{(S)-[(4-溴苯基)-噻唑-2-基-甲基]-氨基}-4-甲基戊酸的制 备
向[(4-溴-苯基)-噻唑-2-基-甲基]-[3-甲基-1-(4-甲基-2，6，7-三氧杂-二环[2.2.2]辛-1-基)-丁基]-胺(500mg，1.06mmol)在THF(20mL)和水(18mL)的溶液中加入1N HCl(3.5mL)。将该反应混合物搅拌2h。在TLC检查表明原料消失后，向其中加入Li(OH).H2O(280.2mg，6.3当量)并将其在室温下搅拌2小时。然后向其中加入1N HCl以将pH调节至4-6，将产物用EtOAC进行萃取，将有机层用MgSO4进行干燥。将溶剂蒸发，得到黄色固体形式的(2S)-2-{(S)-[(4-溴苯基)-噻唑-2-基-甲基]-氨基}-4-甲基戊酸。
步骤8：(2S)-2-((S)-[(4-溴苯基)-噻唑-2-基-甲基]-氨基)-4-甲基戊酸氰基 甲基酰胺的制备
在存在HATU(1当量)和二异丙基乙基胺(4当量)的情况下，使(2S)-2-{(S)-[(4-溴苯基)-噻唑-2-基-甲基]-氨基}-4-甲基-戊酸与氨基乙腈(2当量，过量1当量)进行偶联，得到奶油色固体形式的(2S)-2-{(S)-[(4-溴苯基)-噻唑-2-基-甲基]-氨基}-4-甲基戊酸氰基甲基酰胺。
1H NMR(CD3SOCD3)8.73(t，1H)，7.66(d，1H)，7.64(d，1H)，7.5(dd，2H)，7.25(dd，2H)4.92(d，1H)，4.14(t，2H)，3.32(s，1H)，3.19(m，1H)，2.98(m，1H)，1.85(m，1H)，1.46(m，1H)，0.9-0.85(m，6H).
实施例35
(2S)2-{(S)-[(4-溴苯基)-噻唑-2-基-甲基]-氨基}-4-甲基戊酸 (1-氰基环丙基)-酰胺的合成
Figure C0380518102001
本标题化合物是用与实施例34所述的制备方法相似的方法，通过(2S)-2-{(S)-[(4-溴苯基)-噻唑-2-基-甲基]-氨基}-4-甲基戊酸与1-氨基环丙烷甲腈在存在HATU和二异丙基胺的情况下进行的偶联来进行制备的。(2S)-2-{(S)-[(4-溴苯基)-噻唑-2-基-甲基]-氨基}-4-甲基戊酸的合成是通过向噻唑-2-甲醛和3-甲基-1-(4-甲基-2，6，7-三氧杂-二环[2.2.2]辛-1-基)-丁基胺(L-亮氨酸OBO酯，根据实施例34所述方法制得的)之间的亚胺缩合产物中加入溴苯基锂(由1，4-二溴苯和正丁基锂在原位产生的)，然后将原酸酯取保护来完成的。
1H NMR(CDCl3)：δ0.82(d，3H)，0.95(d，3H)，1.04(m，2H)，1.46-1.62(m，4H)，1.80(m，1H)，3.12(dd，1H)，4.95(s，1H)，7.22(s，1H)，7.23-7.25(d，2H)，7.31(m，2H)，7.47(d，2H)，7.74(m，1H).
实施例36
(2S)-2-{(S)-[(2′，4′-二氟联苯-4-基)-噻唑-2-基-甲基]-氨基} -4-甲基戊酸(1-氰基环丙基)-酰胺的制备
Figure C0380518102002
本标题化合物是通过(2S)-2-{(S)-[(4-溴苯基)-噻唑-2-基-甲基]-氨基}-4-甲基戊酸(1-氰基环丙基)-酰胺与2，4-二氟苯硼酸之间在存在[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物的情况下进行的Suzuki交叉偶联来进行制备的。
1H NMR(CDCl3)：δ0.84(d，3H)，0.97(d，3H)，1.03(m，2H)，1.47(m，2H)，1.57-1.62(m，4H)，1.95(m，1H)，3.27(dd，1H)，5.02(s，1H)，6.93(m，2H)，7.32(m，1H)，7.39(m，1H)，7.42(m，3H)，7.48(d，2H)，7.77(d，1H).
实施例37
(2S)-2-{(S)-[(4′-甲烷磺酰基联苯-4-基)-噻唑-2-基-甲基] -氨基}-4-甲基戊酸(1-氰基环丙基)-酰胺的合成
Figure C0380518102011
本标题化合物是用与制备(2S)-2-{(S)-[(2′，4′-二氟联苯-4-基)-噻唑-2-基-甲基]-氨基}-4-甲基戊酸(1-氰基环丙基)-酰胺所述方法相似的方法，通过(2S)-2-{(S)-[(4-溴苯基)-噻唑-2-基-甲基]-氨基}-4-甲基戊酸(1-氰基环丙基)-酰胺与4-甲烷磺酰基苯基硼酸之间在存在[1，1′-二(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物的情况下进行的Suzuki交叉偶联来进行制备的。
MS(-ESI)：521[M-1]-
实施例38
N 1 -(1-氰基环丙基)-4，4-二氟-N 2 -{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基) -1，1′-联苯基-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺的合成
Figure C0380518102021
步骤1：N-((苄氧基)羰基)-3-碘-L-丙氨酸甲酯的制备
向羰基苄氧基-L-丝氨酸(25g，104mmol)在乙酸乙酯(200mL)中的溶液中加入重氮甲烷的乙醚溶液直至浅黄色被保持。在真空下蒸发掉溶剂。向残余物中加入N，N-二甲基甲酰胺(400mL)和碘化甲基三苯氧基鏻(50g，110mmol)。将该混合物搅拌15分钟，然后向其中加入甲醇(15mL)，然后将该混合物倾倒到20％硫代硫酸钠上并用1∶1的乙酸乙酯∶己烷(2L)对其进行萃取。将有机层用水、盐水(3x)进行洗涤，用硫酸镁进行干燥，过滤，在真空下蒸发溶剂。用硅胶色谱对残余物进行纯化，用乙酸乙酯和己烷进行洗脱。将所得的化合物用乙醚/己烷进行研制，过滤，风干，得到N-((苄氧基)羰基)-3-碘-L-丙氨酸甲酯。
步骤2：N-((苄氧基)羰基)-4-氧代-L-正缬氨酸甲酯的制备
将得自步骤1的N-((苄氧基)羰基)-3-碘-L-丙氨酸甲酯(10g，27.5mmol)、锌-铜偶(3.3g)在苯(110mL)和N，N-二甲基乙酰胺(7.4mL)中的混合物在超声浴中超声2小时。在此期间，向其中加入3份1，2-二溴乙烷(0.24mL)和三甲基氯甲硅烷(0.17mL)。然后向这种混合物中加入氯化二(三苯基膦)钯(0.958g，1.4mmol)和乙酰氯(2.5mL，35.2mmol)并将该混合物在70℃下加热2小时。在冷却至室温后，将该混合物用乙酸乙酯在硅藻土上进行过滤，然后将有机层用饱和氯化铵溶液、盐水(2x)进行洗涤，用硫酸镁进行干燥，过滤，将溶剂真空蒸发。将残余物用使用乙酸乙酯和己烷的硅胶色谱进行纯化，得到N-((苄氧基)羰基)-4-氧代-L-正缬氨酸甲酯。
步骤3：N-((苄氧基)羰基)-4，4-二氟-L-正缬氨酸甲酯的制备
在0℃下向N-((苄氧基)羰基)-4-氧代-L-正缬氨酸甲酯(1.3g，4.65mmol)在二氯甲烷(20mL)和甲醇(0.019mL)中的溶液中缓慢加入DAST(2.46mL)。除去冰浴，并代之以热水浴(57℃)。将该热水浴替换三次，然后将该混合物在室温下搅拌一整夜。将该混合物缓慢倾倒到冷饱和NaHCO3上，用乙酸乙酯萃取，用盐水进行洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，将溶剂真空蒸发。将残余物用使用酸乙酯和己烷的硅胶色谱进行纯化，得到N-((苄氧基)羰基)-4，4-二氟-L-正缬氨酸甲酯。
步骤4：(1S)-3，3-二氟-1-(羟基甲基)丁基氨基甲酸苄酯的制备
向N-((苄氧基)羰基)-4，4-二氟-L-正缬氨酸甲酯(1.59g，5.29mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中加入氯化锂(919mg)并将该混合物搅拌10分钟。向其中缓慢加入硼氢化钠(820mg)，将该混合物搅拌2小时。然后，向其中加入另一份硼氢化钠(100mg)并继续搅拌30分钟。将该混合物用水(20mL)进行稀释，缓慢用1N HCl中和，然后加入另外的等份试样的水。用乙酸乙酯(2x)对该混合物进行萃取，用盐水进行洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发掉溶剂，得到(1S)-3，3-二氟-1-(羟基甲基)丁基氨基甲酸苄酯。
步骤5：(2S)-1-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)-4，4-二氟戊烷-2-胺的制 备
向(1S)-3，3-二氟-1-(羟基甲基)丁基氨基甲酸苄酯(得自步骤4)在乙醇(25mL)中的溶液中加入披钯炭(10％，150mg)并将该混合物在H2气氛(氢气囊)下搅拌2小时。向其中加入二氯甲烷并用硅藻土对该混合物进行过滤。在真空下蒸发掉溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷(15mL)和三乙胺(1mL)中，向其中加入N，N-二甲基氨基吡啶(10mg)和氯-叔丁基二甲基甲硅烷(844mg)。将该混合物搅拌一整夜，然后向其中加入水和盐水。将该混合物用乙酸乙酯(2x)进行萃取，用盐水进行洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在真空下蒸发掉溶剂，得到(2S)-1-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)-4，4-二氟戊烷-2-胺。
步骤6：(2S)-1-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)-4，4-二氟-N-((1E)-2，2，2- 三氟亚乙基)戊烷-2-胺的制备
将得自步骤5的(2S)-1-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)-4，4-二氟戊烷-2-胺与三氟乙醛缩-甲醇(80％，0.9mL)在苯(20mL)中的溶液用Dean-Strak装置回流一夜。在真空下除去溶剂并用使用乙酸乙酯和己烷的硅胶色谱对残余物进行纯化，得到(2S)-1-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)-4，4-二氟-N-((1E)-2，2，2-三氟亚乙基)戊烷-2-胺。
步骤7：(2S)-2-(((1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基)氨基)-4，4-二氟戊-1- 醇的制备
向-78℃的1，4-二溴苯(330mg)在THF(5.2mL)的溶液中加入2.5Mn-BuLi在己烷(0.52mL)中的溶液。然后，向其中加入(2S)-1-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)-4，4-二氟-N-((1E)-2，2，2-三氟亚乙基)戊烷-2-胺(333mg)在THF(5.2mL)中的溶液。将该混合物在-78℃下搅拌45分钟，然后将其倾倒到冷饱和氯化铵中，用乙酸乙酯对其进行萃取(2x)，用盐水进行洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空下蒸发掉溶剂。将残余物溶解于在冰/水浴中冷却的THF(10mL)中并向其中加入氟化四正丁基铵(1M，在THF中，1.5mL)。将该混合物在0℃下搅拌1小时，倾倒到冷水上，用乙酸乙酯(2x)进行萃取，用盐水进行洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在真空下蒸发掉溶剂，得到(2S)-2-(((1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基)氨基)-4，4-二氟戊-1-醇。
步骤8：N 2 -[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N 1 -(1-氰基环丙基)-4，4- 二氟-L-正缬氨酰胺的制备
用实施例15步骤9所述的方法将(2S)-2-((1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基)氨基)-4，4-二氟戊-1-醇转化成本标题化合物。
步骤9：N 1 -(1-氰基环丙基)-4，4-二氟-N 2 -{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲硫 基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺的制备
用实施例15步骤10所述的方法将N2-[(IS)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-4，4-二氟-L-正缬氨酰胺转化成本标题化合物。
步骤10：N 1 -(1-氰基环丙基)-4，4-二氟-N 2 -{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺 酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺的制备
用实施例15步骤11所述的方法将N1-(1-氰基环丙基)-4，4-二氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺转化成本标题化合物。
用与上面所列这些方法相似的试验方法来合成下面的化合物。
  名称   特性描述
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>`-(2，2，2-三氟-1-苯基乙基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：328.3[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[2，2，2-三氟-1-(4-氟-3-甲基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：360.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[(1R)-2，2，2-三氟-1-(4-吡啶-3-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：405.1[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-吡啶-3-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：405.1[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[(1R)-2，2，2-三氟-1-(4-吡啶-4-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：405.1[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-吡啶-4-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：405.1[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[(1R)-2，2，2-三氟-1-(4-{[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：486.3[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[2，2，2-三氟-1-(4-{[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：486.2[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-[1-(1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：404.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{2，2，2-三氟-1-[4-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：410.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(3-羟基-3-甲基丁基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：436.2[M+Na]<sup>+</sup>，414.2[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，3，3，3-五氟丙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：458.1，456.1[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-(4-吡啶-4-基苯基)丙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：455.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4′-氟-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：422.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4-[(1E)-3-羟基-3-甲基丁-1-烯基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：434.1[M+Na]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-4-基]丙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：500.1[M+Na]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]丙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：532.1[M+Na]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(1-氧化吡啶-3-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：421.2[M+Na]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：441.3[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}苯基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：415.1[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-噻吩-3-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(-ESI)：388.3[M-21]<sup>-</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲基吡啶-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(-ESI)：397.2[M-21]<sup>-</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(-ESI)：397.4[M-21]<sup>-</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-1-[4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-L-亮氨酰胺   MS(-ESI)：401.4[M-21]<sup>-</sup>
  N<sup>2</sup>-[(1S)-1-(4′-氰基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(-ESI)：407.4[M-21]<sup>-</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-1-(3′，4′-二氟-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-L-亮氨酰胺   MS(-ESI)：418.4[M-21]<sup>-</sup>
  4′-{1-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基]-2，2，2-三氟-乙基}-联苯-2-甲酸甲酯   MS(-ESI)：440.5[M-21]<sup>-</sup>
  4′-{1-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基]-2，2，2-三氟-乙基}-联苯-3-甲酸甲酯   MS(-ESI)：440.4[M-21]<sup>-</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-1-(3′，4′-二甲氧基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-L-亮氨酰胺   MS(-ESI)：442.5[M-21]<sup>-</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[2′-(三氟甲基)-1，1′-联苯基-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(-ESI)：450.4[M-21]<sup>-</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-1-(3′，4′-二氯-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟   MS(-ESI)：450.4[M-21]<sup>-</sup>
  乙基]-L-亮氨酰胺
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲酰基-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS.(-ESI)：410.2[M-21]<sup>-</sup>
  N<sup>2</sup>-{(1S)-1-[4-(5-溴吡啶-3-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(-ESI)：461.4[M-21]<sup>-</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(-ESI)：466.4[M-21]<sup>-</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(1H-吲哚-4-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(-ESI)：421.5[M-21]<sup>-</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-嘧啶-5-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(-ESI)：384.4[M-21]<sup>-</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-喹啉-3-基苯基)乙基}-L-亮氨酰胺   MS(-ESI)：433.5[M-21]<sup>-</sup>
  4′-{1-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基]-2，2，2-三氟-乙基}-联苯-4-甲酸甲酯   MS(-ESI)：440.4[M-21]<sup>-</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-嘧啶-2-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(-ESI)：384.4[M-21]<sup>-</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(3-呋喃基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(-ESI)：372.4[M-21]<sup>-</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-((1S)-2，2，2-三氟-1-4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基)乙基)-L-亮氨酰胺   MS(-ESI)：451.4[M-21]<sup>-</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-{4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}乙基}-L-亮氨酰胺   MS(-ESI)：451.4[M-21]<sup>-</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}乙基}-L-亮氨酰胺   MS(-ESI)：451.4[M-21]<sup>-</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)乙基}-L-亮氨酰胺   MS(-ESI)：412.4[M-21]<sup>-</sup>
  N<sup>2</sup>-{(1S)-1-[4′-(乙酰基氨基)-3′-氟-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(-ESI)：457.4[M-21]<sup>-</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(3-甲基噻吩-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(-ESI)：402.4[M-21]<sup>-</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-(3′-氟-1，1′-联苯-4-基)乙基}-L-亮氨酰胺   MS(-ESI)：400.4[M-21]<sup>-</sup>
  N<sup>2</sup>-{(1S)-1-[4-(5-乙酰基噻吩-2-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(-ESI)：430.4[M-21]<sup>-</sup>
  N<sup>2</sup>-[(1S)-1-(3′-乙酰基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(-ESI)：424.4[M-21]<sup>-</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[3′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(-ESI)：450.4[M-21]<sup>-</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-(5′-氟-2′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)乙基}-L-亮氨酰胺   MS(-ESI)：430.4[M-21]<sup>-</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-1-(3′，5′-二氟-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟   MS(-ESI)：418.4[M-21]<sup>-</sup>
  乙基]-L-亮氨酰胺
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-(2′，3′，5′-三氟-1，1′-联苯-4-基)乙基}-L-亮氨酰胺   MS(-ESI)：436.4[M-21]<sup>-</sup>
  3-(4′-{1-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基]-2，2，2-三氟-乙基}-联苯-3-基)丙烯酸   MS(-ESI)：452.5[M-21]<sup>-</sup>
  N<sup>2</sup>-{(1S)-1-[4-(9-蒽基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(-ESI)：482.5[M-21]<sup>-</sup>
  N<sup>2</sup>-[(1S)-1-(4′-苯甲酰基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(-ESI)：486.5[M-21]<sup>-</sup>
  N<sup>2</sup>-[(1S)-1-(3′-乙酰基-4′-羟基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(-ESI)：440.5[M-21]<sup>-</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-1-[2′-(氰基甲基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-L-亮氨酰胺   MS(-ESI)：421.4[M-21]<sup>-</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：482.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基亚磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：466.1[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[2，2，2-三氟-1-(4-吗啉-4-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：413.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1R)-2，2，2-三氟-1-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：419.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：419.0[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[2，2，2-三氟-1-(5-苯基噻吩-2-基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：409.4[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[2，2，2-三氟-1-(4-喹啉-8-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：419.0[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-吡啶-2-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：455.2[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-{1-[4′-(氨基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：483.2[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-{(1S)-1-[4′-(氨基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：483.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：482.3[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：450.2[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：407.2/408.2[M+1]<sup>+</sup>/[M+2]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(吗啉-4-基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：553.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(异丙基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：510.3[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-{(1S)-1-[4′-(氨基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：483.2[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-((1S)-1-{4′-[(乙酰基氨基)磺酰基]-1，1′-联苯-4-基}-2，2，2-三氟乙基)-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：525.4[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[2′-甲基-4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：496.2[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-[1-(5-溴噻吩-2-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：413.2[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(-ESI)：403.9，405.9[M+1]<sup>+</sup>
  4-(4′-{1-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基]-2，2，2-三氟-乙基}-联苯-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯   MS(+ESI)：588.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[2，2，2-三氟-1-(4′-哌嗪-1-基-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：488.3[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-(2，2，2-三氟-1-{4′-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-1，1′-联苯-4-基}乙基)-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：532.3[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-(2，2，2-三氟-1-{4′-4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-   MS(+APCI)：559.9[M+1]<sup>+</sup>
  1-基}-1，1′-联苯-4-基}乙基)-L-亮氨酰胺
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-(1-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-2，2，2-三氟乙基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：399.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-(1-{4-[(环丙基氨基)羰基]苯基}-2，2，2-三氟乙基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：411.2[M+1]<sup>+</sup>
  4-{1-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基]-2，2，2-三氟-乙基}苯甲酸   MS(-ESI)：370.2[M-1]<sup>-</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-(2，2，2-三氟-1-{4′-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]-1，1′-联苯-4-基}乙基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：534.3[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-(2，2，2-三氟-1-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：454.3[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[2，2，2-三氟-1-(4-{[4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：512.3[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：425.1[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-{1-[4-(3-叔丁基-1，2，4-三嗪-5-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：463.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[2，2，2-三氟-1-(4-{2-[3-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}苯基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：565.1[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4-[2-(1H-吡唑-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：477.1[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-(2，2，2-三氟-1-{4′-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-1，1′-联苯-4-基}乙基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：566.3[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-[1-(3-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：406.0，408.1[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{2，2，2-三氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-3-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：450.1[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[2，2，2-三氟-1-(3-吡啶-4-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：405.1[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[2，2，2-三氟-1-(4′-哌嗪-1-基-1，1′-联苯-3-基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：488.3[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{2，2，2-三氟-1-(4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-3-基)乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：482.2[M+1]<sup>+</sup>
  N-(氰基甲基)-1-[(2，2，2-三氟-1-苯基乙基)氨基]环己烷甲酰胺   MS(-ESI)：337[M-1]<sup>-</sup>
  1-{[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]氨基}-N-(氰基甲基)环己烷甲酰胺   MS(+ESI)：418，420[M+1]<sup>+</sup>
  N-(氰基甲基)-1-{[2，2，2-三氟-1-(4′-哌嗪-1-基-1，1′-联苯-4-基)乙基]氨基}环己烷甲酰胺   MS(+ESI)：500[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[2，2，2-三氟-1-(4-哌啶-4-基苯基)乙基]-L-亮氨   MS(+ESI)：411[M+1]<sup>+</sup>
  酰胺
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{2，2，2-三氟-1-[4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)]苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：489[M+1]<sup>+</sup>
  N<sub>2</sub>-[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-3-环丙基丙氨酰胺   MS(+ESI)：404，406[[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-3-环丙基-N<sup>2</sup>-[2，2，2-三氟-1-(4-吡啶-4-基苯基)乙基]丙氨酰胺   MS(+ESI)：403[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[2，2，2-三氟-1-(4′-吡啶-4-基-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：481[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[(1R)-2，2，2-三氟-1-(1，3-噻唑-2-基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：335[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：434[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：358[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4′-吡啶-4-基-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：481[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-苯氧基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：420[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-[(1S)-1-(4′-溴-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N′-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：482，484[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-{(1S)-1-[4-(4-氯吡啶-3-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：439[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-{(1S)-1-[4′-(乙酰基氨基)-2′-甲基-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：475[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-[(1S)-1-(1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：404[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：435[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：435[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4″-(甲基磺酰基)-1，1′：4′，1″-三联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：558[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-3-(1-甲基环丙基)丙氨酰胺   MS(+ESI)：418，420[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-3-(1-甲基环丙基)-N<sup>2</sup>-{2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}丙氨酰胺   MS(+ESI)：494[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-3-(1-甲基环丙基)-N<sup>2</sup>-{2，2，2-三氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}丙氨酰胺   MS(+ESI)：462[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4′-甲基-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：418[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-[(1S)-1-(4′-乙酰基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：446[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(羟基甲基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：434[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1R)-2，2，2-三氟-1-[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：421.4[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{2，2，2-三氟-1-[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：421.4[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-(2，2，2-三氟-1-{4-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-氧化吡啶-3-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：479.3[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-(2，2，2-三氟-1-{4-[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：483.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-(2，2，2-三氟-1-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：509.2[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：434.2[M+1]<sup>+</sup>，MS(+ESI)：432.0[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[2，2，2-三氟-1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：412.2[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-{1-[3′-(乙酰基氨基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：461.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{2，2，2-三氟-1-[4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：454.3[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{2，2，2-三氟-1-[4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：440.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[2，2，2-三氟-1-(4-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：484.3[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}苯基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：540.1[M+1]<sup>+</sup>
  4-{1-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基]-2，2，2-三氟-乙基}-苯甲酸甲酯   MS(+ESI)：386.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4-[(E)-2-喹啉-2-基乙烯基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：481.3[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：553.3[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-((1S)-1-{4-[3-(5-溴吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]苯基}-2，2，2-三氟乙基)-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：553.3[M+1]<sup>+</sup>，MS(+ESI)：551.1[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-[(1S)-1-(4-苯甲酰基苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：432.3[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(噻吩-2-基羰基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：438.3[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：439.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-{(Z)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：508.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-{(E)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：508.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-异丁酰基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：398.2[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-{(1S)-1-[4-(4-溴-1，3-噻唑-2-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：491.1[M+1]<sup>+</sup>，MS(+ESI)：489.0[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-1-(4-氰基苯基)-2，2，2-三氟乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：353.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-1-(4-乙炔基苯基)-2，2，2-三氟乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：352.1[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(2′-氟-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：422.3[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(1，3-噻唑-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：411.1[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{2，2，2-三氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：450.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{2，2，2-三氟-1-[4-(2-甲基喹啉-7-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：469.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{2，2，2-三氟-1-[4-(1H-吲哚-5-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：443.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{1-[4′-(二甲基氨基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：447.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-1-(4-{[(氰基甲基)氨基]羰基}苯基)-2，2，2-三氟乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：410.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[(1R)-1-(4-{[(氰基甲基)氨基]羰基}苯基)-2，2，2-三氟乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：410.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{2，2，2-三氟-1-[3′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：482.1[M+1]<sup>+</sup>
  4′-{1-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基]-2，2，2-三氟-乙基}-联苯-4-甲酸   MS(+APCI)：448.0[M+1]<sup>+</sup>
  4′-{1-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基]-2，2，2-三氟-乙基}-联苯-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺   MS(+APCI)：491.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-({[4-(甲基磺酰基)苄基]硫基}甲基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：542.3[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-{(1S)-1-[4-(5-氯吡啶-2-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：439.1[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-{(1S)-1-[3-(氨基磺酰基)-4′-溴-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：561.1和563.1[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-{(1S)-1-[4′-溴-3′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：560.1和562.1[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4-[5-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESII)：497.2[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-[(1S)-1-(4-{5-氯-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：593.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4-[(苯硫基)甲基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：450.0[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4′-[(三氟甲基)磺酰基]-1，1′-联苯-4-基}乙基)-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：536.1[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-{[(4-氟苯甲酰基)氨基]甲基}苯基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：479.1[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：406.1[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：508.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-1-[4′-(乙基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ARCI)：496.1[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-((1S)-1-{4-[({[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]羰基}氨基)甲基]苯基}-2，2，2-三氟乙基)-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：594.4[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-((1S)-1-{4-[(9-氯-3-甲基-4-氧代异噁唑并[4，3-c]喹啉-5(4H)-基)甲基]苯基}-2，2，2-三氟乙基)-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：574.3[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-甲氧基-3′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：512.2[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-{(1S)-1-[4″-氯-4′-(甲基磺酰基)-1，1′：2′，1″-三联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：592.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[2′-甲氧基-4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：512.2[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-{(1S)-1-[2′-氯-4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：516.3和518.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4′-[(2-羟基乙基)硫基]-1，1′-联苯-4-基}乙基)-L-亮氨酰胺   MS(-ESI)：478.1[M-1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[3′-氟-4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：500.1[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4′-[(2-羟基乙基)磺酰基]-1，1′-联苯-4-基}乙基)-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：512.3[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[3′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：482.1[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-({2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：569.3[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4′-[(2-羟基-2-甲基丙基)磺酰基]-1，1′-联苯-4-基}乙基)-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：540.2[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-{(1S)-1-[4′-(氨基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：506.2[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-{(4-溴苯基)[4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：492.0，494.0[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{[4-(甲基磺酰基)苯基][4′-(甲硫基)-1，1′-联   MS(-ESI)：534.2[M-1]<sup>-</sup>
  苯-4-基]甲基}-L-亮氨酰胺
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基][4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：568.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-甲基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：368.4[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(1H-吡唑-3-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：420.1[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：435.4[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-吡嗪-2-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：406.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：419.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：419.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：420.1[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-吡啶-4-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：431.1[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-[(1S)-1-(3′-乙酰基-1，1-联苯基)-4-基]=2，2，2-三氟乙基]-N′-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：472.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(3′-氟-4′-甲基-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：462.1[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-((1S)-2，2，2-三氟-1-{5-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]吡啶-2-基}乙基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：489.6[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-[4′-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，1′-联苯-4-基]丙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：512.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-(4′-甲基-1，1′-联苯-4-基)丙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：494.1[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]丙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：485.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-(2′-氟-1，1′-联苯-4-基)丙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：472.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-甲氧基-3′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：538.1[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-{(1S)-1-[3′-(氨基磺酰基)-4′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：539.1[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：461.3[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-[4-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]丙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：469.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4-[5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：509.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：446.1[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-4-氟-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：500.1[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：526.1[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[2′-甲基-4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：540.1[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[5-(1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：421.0[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(5-喹啉-5-基吡啶-2-基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：482.3[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(5-喹啉-6-基吡啶-2-基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：482.3[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2-二氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺   1H NMR(CD3COCD3)δ8.15(1H，m)，8.0(2H，d)，7.95(2H，d)，7.75(2H，d)，7.55(2H，d)，6.1(1H，dt)，4.0-4.1(1H，m)，3.25-3.35(1H，m)，3.15(3H，s)，2.4-2.5(1H，m)，1.8-1.9(1H，m)，1.4-1.55(4H，m)，0.85-1.05(8H，m).
  N<sup>2</sup>-[(1S)-1-(4′-乙酰基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，3，3，3-五氟丙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：522.3[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-[(1S)-1-(1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：430.2[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-{(1S)-1-[4′-(氨基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，3，3，3-五氟丙基}-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺   MS(-ESI)：557.2[M-1]<sup>-</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-1-[4-(1-乙氧基乙烯基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-L-亮氨酰胺   MS(-ESI)：422.2[M-1]<sup>-</sup>
  N<sup>2</sup>-[(1S)-1-(4-乙酰基苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：396.0[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-异丙基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：396.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-2，2，2-三氟-1-苯基乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：354.0[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：434.3[M+Na]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(1-甲基环丙基)   MS(+ESI)：408.2[M+1]<sup>+</sup>
  苯基]乙基}-L-亮氨酰胺
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(2′，4′，6′-三甲基-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：472.2[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-[(1S)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：389.3[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-{(1S)-1-[5-(4-乙酰基苯基)吡啶-2-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：473.2[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-{(1S)-1-[6-(4-乙酰基苯基)吡啶-3-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：473.2[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-{(1S)-1-[5-(3-乙酰基苯基)吡啶-2-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：473.4[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-((1S)-2，2，2-三氟-1-{5-[4-(1-羟基乙基)苯基]吡啶-2-基}乙基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：475.5[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-[(1S)-1-(1，1′-联苯-4-基)-2，2，3，3，3-五氟丙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(-ESI)：452.2[M-1]<sup>-</sup>
  N<sup>2</sup>-[(1S)-1-(4′-乙酰基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，3，3，3-五氟丙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：495.83[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-[(1S)-1-(1，1′-联苯-4-基)-2，2，3，3，3-五氟丙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：479.8[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-(1-苄基-2，2，2-三氟乙基)-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺   MS(-APCI)：366.1[M-1]<sup>-</sup>
  N<sup>2</sup>-[(1S)-1-(4-叔丁基苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：410.2[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-4-甲基-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：420.2[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-4-甲基-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：446.1[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4-[2-(1H-吡唑-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：503.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：451.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：445.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：445.1[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(6-甲基吡啶-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：445.2[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-[(1S)-1-(3′-乙酰基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：490.3[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(1H-吡唑-3-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：438.3[M+1]<sup>+</sup>
  N1-[(1S)-1-氰基乙基]-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：496.3[M+1]<sup>+</sup>
  N1-[(1S)-1-氰基-3-(甲硫基)丙基]-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：556.3[M+1]<sup>+</sup>
  N1-[(1S)-1-氰基-3-(甲基磺酰基)丙基]-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：588.2[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，3，3，3-五氟丙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：482，484[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]丙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：485[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-[(1S)-1-(5-溴吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：407，409[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-((1S)-2，2，2-三氟-1-{5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}乙基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：483[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：488[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(6′甲基-3，3′-联吡啶-6-基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：420[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：461[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：421[M+1]<sup>+</sup>
  (4S)-N1-(氰基甲基)-5，5，5-三氟-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：536[M+1]<sup>+</sup>
  (4S)-N1-(1-氰基环丙基)-5，5，5-三氟-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：562[M+1]<sup>+</sup>
  (4S)-N1-(氰基甲基)-5，5，5-三氟-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：504[M+1]<sup>+</sup>
  (4S)-N1-(1-氰基环丙基)-5，5，5-三氟-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：530[M+1]<sup>+</sup>
  (4S)-N<sup>2</sup>-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-5，5，5-三氟-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：460，462[M+1]<sup>+</sup>
  (4S)-N<sup>2</sup>-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-5，5，5-三氟-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：486，488[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-{(1S)-1-[4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：420[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：450，452[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]丙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：468.8[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]丙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：494.8[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：445.0[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(1-羟基乙基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：447.8[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：501.8[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-4-基]丙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：526.1[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-[4′-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，1′-联苯-4-基]丙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：538.3[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]丙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：558.2[M+1]<sup>+</sup>
  (4R)-N1-(氰基甲基)-5，5，5-三氟-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：536.1[M+1]<sup>+</sup>
  (4R)-N1-(1-氰基环丙基)-5，5，5-三氟-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：562.1[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-(4′-甲基-1，1′-联苯-4-基)丙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：468.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-[4-(1，3-噻唑-2-基)苯基]丙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：461.0[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-1-(4-乙炔基苯基)-2，2，3，3，3-五氟丙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：428.1[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-1-[4-(环丙基乙炔基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：392.3[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-1-[4-(环丙基乙炔基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：418.3[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：425.3[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(1，3-噻唑-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：437.1[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：451.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-1-[4-(环丙基乙炔基)苯基]-2，2，3，3，3-五氟丙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：468.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：451.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：425.3[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-1-[4-(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：439.3[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-1-[4′-(乙基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：540.1[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N<sup>2</sup>-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-吡啶-3-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：449.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-甲氧基-3′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：556.3[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-丙氨酰胺   MS(+APCI)：363.8，365.8[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-{{(1S)-1-[4′-(氨基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，3，3，3-五氟丙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：533.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-((1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-{4′-[(2-羟基-2-   MS(+APCI)：590.4[M+1]<sup>+</sup>
  甲基丙基)磺酰基]-1，1′-联苯-4-基}丙基)-L-亮氨酰胺
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-丙氨酰胺   MS(+APCI)：440.1[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-[4′-(异丙基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]丙基}-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：560.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基-1-甲基乙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：510.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-((1S)-2，2，2-三氟-1-(4′-[(2-羟基-2-甲基丙基)磺酰基]-1，1′-联苯-4-基}乙基)-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：566.4[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[2′-甲基-4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：522.3[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-1-[4′-(乙基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：522.3[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-{(1S)-1-[4′-(氨基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：527.3[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(S)-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基][4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-L-亮氨酰胺   MS(-ESI)：572.2[M-1]<sup>-</sup>和573.3
Figure C0380518102361
  环戊烷-2-基)苯基](噻吩-2-基)甲基]-L-亮氨酰胺
  N<sup>2</sup>-{(R)-(4-溴苯基)[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(-ESI)：496.1[M-1]<sup>-</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(S)-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基][4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：545.2和546.3[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-[(S)-(4-溴苯基)(2-呋喃基)甲基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：404.1和405.3[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(S)-2-呋喃基[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]甲基}-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：479.2[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-正缬氨酰胺   MS(+ESI)：392，394[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-{(R)-(4-溴苯基)[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：482.1和481.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{1-[4′-(4-环丙基哌嗪-1-基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-L-正缬氨酰胺   MS(+ESI)：514[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-[(R)-(4-溴苯基)(4-氯苯基)甲基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：482.1和481.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺   MS(+ESI)：468[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-[(S)-(4-溴苯基)(3-甲基噻吩-2-基)甲基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   LC/MS，M-1：432.0.
  N<sup>2</sup>-[(S)-(4-溴苯基)(噻吩-3-基)甲基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   LC/MS，M-1：418.2.
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(S)-(2，4-二氟苯基)[4′-(甲基磺酰基)-联苯-4-基]甲基}-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)525.3，524.3[M-1]<sup>-</sup>和526.4[M+1]<sup>+</sup>.1H NMR(CD<sub>3</sub>SOCD<sub>3</sub>)δ8.01(dd，2H)，7.8(dd，2H)，7.35(dd，2H)，7.11(dd，2H)，7.03(d，1H)，6.93(d，2H)，6.62(d，1H)，6.55(d，1H)，5.0(s，1H)，4.13(t，2H)，3.35(m，1H)，3.0(m，1H)，2.99(m，1H)，2.85(s，3H)，1.84(m，1H)，1.45(m，1H)，0.9-0.8(m，6H).
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[(S)-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基](噻吩-3-基)甲基]-L-亮氨酰胺   1HNMR(d<sub>6</sub>-dmso)：δ8.62(1H，t)，7.95(2H，d)，7.85(2H，m)，7.65(2H，d)，7.49(2H，d)，7.47(2H，m)，7.10(1H，dd)，4.80(1H，d)，4.13(2H，m)，3.24(3H，s)，3.05(1H，m)，2.65(1H，m)，1.8(1H，m)，1.45(1H，m)，1.30(1H，m)，0.84(3H，d)，0.76(3H，d).LC/MS，M-1：493.5.
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[(S)-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基](3-甲基噻吩-2-基)甲基]-L-亮氨酰胺   LC/MS，M-1：507.5
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[(S)-[4′-(4-环丙基哌嗪-1-基)-1，1′-联苯-4-基](3-甲基噻吩-2-基)甲基]-L-亮氨酰胺   LC/MS，M+1：556.1，M-1：554.0
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-[(S)-[4′-(4-环丙基哌嗪-1-基)-1，1′-联苯-4-基](噻吩-3-基)甲基]-L-亮氨酰胺   LC/MS，M-1：540.1
  N<sup>2</sup>-[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-5，5，5-三氟-L-正缬氨酰胺   MS(+ESI)：446.1，448.1[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(氰基甲基)-5，5，5-三氟-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺   MS(+ESI)：522.3[M+1]<sup>+</sup>
  N<sup>2</sup>-[(S)-(4-溴苯基)(3-甲基噻吩-   LC/MS，M-1：460.1.
  2-基)甲基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-[(S)-[4′(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]甲基噻吩-2-基]甲基]-L-亮氨酰胺   1HNMR(d<sub>6</sub>-dmso)：δ8.96(1H，s)，7.96(2H，d)，7.87(2H，d)，7.69(2H，d)，7.45(2H，d)，7.31(1H，d)，7.76(1H，d)，4.98(1H，s)，3.24(3H，s)，3.10(1H，m)，2.5(1H，d)，2.09(3H，s)，1.85(1H，m)，1.50(2H，m)，1.40(1H，m)，1.25(1H，m)，1.10(2H，m)，0.86(3H，d)，0.83(3H，d).LC/MS，M-1：534.2.
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-{(S)-3-呋喃基[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基}甲基}-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：479.2和478.3[M-1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺   MS(+ESI)：494[M+1]<sup>+</sup>.1H NMR(CDCl<sub>3</sub>)：δ0.97(t，3H)，0.98(m，1H)，1.1(m，1H)，1.42(m，2H)，1.29(m，2H)，1.63(m，1H)，1.77(m，1H)，3.13(s，3H)，3.28(dd，1H)，4.17(q，1H)，7.21(br s，1H)，7.47(d，2H)，7.63(d，2H)，7.78(d，2H)，8.02(d，2H).
  N<sup>2</sup>-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-正缬氨酰胺   MS(-ESI)：416，418[M-1]<sup>-</sup> 1H NMR(CDCl<sub>3</sub>)：δ0.97(3H，t)，0.98(m，1H)，1.07(m，1H)，1.41(m，2H)，1.49(m，2H)，1.62(m，1H)，1.72(m，1H)，3.27(1H，m)，1.04(m，1H)，7.1(br s，1H)，1.24(d，2H)，7.75(d，2H).
  N<sup>2</sup>-[(S)-(4-溴苯基)(4-溴噻吩-2-基)甲基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   1HNMR(d<sub>6</sub>-dmso)：δ8.69(1H，t)，7.52(1H，m)，7.49(2H，d)，7.31(2H，d)，7.00(1H，d)，4.91(1H，s)，4.14(2H，m)，3.15(1H，m)，2.81(1H，dd)，1.85(1H，m)，1.45(1H，m)，1.30(1H，m)，0.86(3H，d)0.82(3H，d).
  N<sup>2</sup>-[(S)-(4-溴苯基)(噻吩-3-基)甲基]-N1-(I-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺   LC/MS，M-1：443.8
  N1-(氰基甲基)-N<sup>2</sup>-((S)-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]{4-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻吩-2-基}甲基)-L-亮氨酰胺   1HNMR(d<sub>6</sub>-dmso)：δ8.75(1H，t)，7.90(9H，m)，7.70(2H，d)，7.57(3H，m)，5.06(1H，s)，4.18(2H，m)，3.23(3H，s)，3.22(1H，m)，3.19(3H，s)，2.85(1H，d)，1.90(1H，m)，1.50(1H，m)，1.35(1H，m)，0.89(3H，d)，0.85(3H，d).LC/MS，M-1：648.1.
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-[(S)-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基](噻吩-3-基)甲基]-L-亮氨酰胺   LC/MS，M+1：522.3，M-1：521.4.
  N<sup>2</sup>-{(1S)-1-[4′-(氨基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(1-氰基环丙基)-L-正缬氨酰胺   MS(+ESI)：495[M+1]<sup>+</sup>.1H NMR(CDCl<sub>3</sub>)：δ0.97(3H，t).0.98(m<sup>*</sup>，1H)；1.08(m，1H)，1.42(m，2H)，1.44(m，2H)，1.57-1.8(m，4H)，3.28(m，1H)，4.16(q，1H)，4.9(br s<sup>*</sup>，1H)，7.2(s，1H)，7.43(d，2H)，7.6(d，2H)，7.72(d，2H)，7.99(d，2H).
  N<sup>2</sup>-[(S)-(4-溴苯基)(4-溴噻吩-2-基)甲基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺   LC/MS，M-1：526.2.
  N<sup>2</sup>-[(S)-[4′-(氨基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基](噻吩-3-基)甲基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺   LC/MS，M-1：521.4.
  N<sup>2</sup>-[(S)-[4′-(氨基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基](噻吩-3-基)甲基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺   1HNMR(d<sub>6</sub>-dmso)：δ8.63(1H，t)，7.84(2H，d)，7.79(2H，d)，7.63(2H，d)，7.47(2H，d)，7.40(2H，m)，7.09(1H，dd)，4.81(1H，d)，4.13(2H，m)，3.05(1H，m)，2.65(1H，dd)，1.80(1H，m)，1.45(1H，m)，0.85(3H，d)，0.76(3H，d).LC/MS，M-1：495.4.
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-甲氧基-3′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺   MS(+ESI)：524.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙基}-L-正缬氨酰胺   MS(+ESI)：431.0[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-5，5，5-三氟-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺   MS(+ESI)：548.3[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(1H-吡唑-3-基)苯基]乙基}-L-正缬氨酰胺   MS(+ESI)：406.3[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺   MS(+ESI)：474.2[M+1]<sup>+</sup>(100％).1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.6(m，8H)7.4(m，1H)7.25(s，1H)5.2(s，1H)4.1(m，2H)3.3(m，1H)2.05(s，1H)1.75(m，1H)1.6(s，6H)1.4(m，2H)1.25(t，2H)1.0(m，4H).
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]乙基}-L-正缬氨酰胺   1HNMR(d<sub>6</sub>-dmso)：δ8.72(1H，s)，8.48(1H，m)，8.02(2H，d)，7.84(1H，d)，7.67(1H，dd)，7.46(2H，d)，4.30(1H，m)，3.13(1H，m)，2.85(1H，dd)，2.33(3H，s)，1.46(2H，m)，1.32(4H，m)，0.88(1H，m)，0.86(3H，t)，0.73(1H，m).LC/MS，M+1：431.2.
  2-{[(4-溴-苯基)-吡啶-4-基-甲基]-氨基}-戊酸氰基甲基-酰胺   MS(+APCI)：400.9和401.2[M+1]<sup>+</sup>
  2-{[(4-溴-苯基)-噻唑-2-基-甲基]-氨基}-戊酸氰基甲基-酰胺   MS(+APCI)：407.1和406[M+1]<sup>+</sup>
  (2S)-2-[(S)-1-(4′-乙酰基联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基氨基]-戊酸(1-氰基环丙基)-酰胺   MS(+ESI)：458[M+1]<sup>+</sup>，480[M+1+Na]<sup>+</sup>.1H NMR(CDCl<sub>3</sub>)：δ0.97(t，3H)，0.98(m，1H)，1.7(m，1H)，1.42(m，2H)，1.57(s，2H)，1.63(m，1H)，1.78(m，1H)，2.33(s，3H)，3.33(dd，1H)，4.17(q，1H)，7.21(br s，1H)，7.43(d，2H)，7.65-7.69(2xd，4H)，8.03(d，2H).
  (2S)-2-[(S)-1-(2′，4′-二氟联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基氨基]-戊酸(1-氰基环丙基)-酰胺   MS(+ESI)：452[M+1]<sup>+</sup>，474[M+1+Na]<sup>+</sup>.1H NMR(CDCl<sub>3</sub>)：δ0.90(m，1H)，0.97(t，3H)，1.04(m，1H)，1.41-1.5(m，4H)，1.62(m，1H)，1.78(m，1H)，2.19(br s，1H)，3.32(dd，1H)，4.13(dd，1H)，6.95(m，2H)，7.19(br s，1H)，7.41(m，3H)，7.53(d，2H).
  (2S)-2-[(S)-1-(3′，4′-二氟联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基氨基]-戊酸(1-氰基环丙基)-酰胺   MS(+ESI)：452[M+1]<sup>+</sup>，474[M+1+Na]<sup>+</sup>.1H NMR(CDCl<sub>3</sub>)：δ0.97(t，3H)，0.98(m，1H)，1.07(m，1H)，1.42(m，2H)，1.5(m，2H)，1.62(m，1H)，1.77(m，1H)，2.18(br s，1H)，3.29(dd，1H)，4.17(q，1H)，7.21(br s，1H)，7.13-7.3(m，2H)，7.38(m，1H)，7.42(d，2H)，7.57(d，2H).
  (2S)-2-[(S)-1-(3′-氯-4′-氟联苯基-4-基)-2，2，2-三氟乙基氨基]-戊酸(1-氰基-环丙基)-酰胺   MS(+ESI)：468[M+1]<sup>+</sup>.1H NMR(CDCl<sub>3</sub>)：δ0.99(t，3H)，1.00(m，1H)，1.08(m，1H)，1.42(m，2H)，1.51(m，2H)，1.62(m，1H)，1.79(m，1H)，2.19(br s，1H)，3.33(dd，1H)，4.17(q，1H)，7.21(m，2H)，7.42(m，3H)，7.57(d，2H)，7.62(m，1H).
  (2S)-2-[(S)-2，2，2-三氟-1-(4′-甲烷磺酰基氨基-联苯-4-基)-乙基氨基]-戊酸(1-氰基-环丙基)-酰胺   MS(-ESI)：507.0[M-1]<sup>-</sup>
  (2S)-2-{(S)-[(4-溴-苯基)-噻唑-2-基-甲基]-氨基}-4-甲基戊酸氰基甲基-酰胺   MS(+APCI)：479.2和478.3[M-1]<sup>-</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-氯-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺   MS(+ESI)：450.1[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-氯-3′-甲基-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺   MS(+ESI)：464.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-氯-2′-甲基-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺   MS(+ESI)：464.3[M+1]<sup>+</sup>
  (2S)-2-{(S)-2，2，2-三氟-1-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-乙基氨基}-戊酸(1-氰基-环丙基)-酰胺   MS(+ESI)：455.1[M+1]<sup>+</sup>
  (2S)-2-[(S)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲烷磺酰基氨基-联苯-4-基)-乙基氨基]-戊酸(1-氰基-环丙基)-酰   MS(+ESI)：509.2[M+1]<sup>+</sup>
  胺
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-三氟-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺   MS(+ESI)：434.4[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-氟-3′-甲基-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺   MS(+ESI)：448.2[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[3′-氟-4′-甲基-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺   MS(+ESI)：448.3[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-三氟甲氧基-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺   MS(+ESI)：500.1[M+1]<sup>+</sup>
  (2S)-2-[(S)-2，2，2-三氟-1-(4′-甲基联苯-4-基)-乙基氨基]-戊酸(1-氰基环丙基)-酰胺   MS(+ESI)：430[M+1]<sup>+</sup>.1H NMR(CDCl<sub>3</sub>)δ0.90(m，1H)，0.98(t，3h)，1.02(m，1H)1.4-1.5(m，4H)，1.62(m，1H)，1.69(m，1H)，2.19(br s，1H)，2.41(s，3H)，3.35(dd，1H)，4.1(q，1H)，7.21(s，1H)7.24(d，2H)，7.38(d，2H)，7.46(d，2H)，7.60(d，2H).
  (2S)-2-[(S)-1-(4′-氰基联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基氨基]-戊酸(1-氰基环丙基)-酰胺   MS(+ESI)：441[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺   MS(+ESI)：446.3[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)苯基]乙基}-L-正缬氨酰胺   MS(+ESI)：460.1[M+1]<sup>+</sup>
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲氧基羰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨   MS(+ESI)：474.3[M+1]<sup>+</sup>
  酰胺
  (2S)-2-{(S)-[(4-溴苯基)-噻唑-2-基-甲基]-氨基}-4-甲基戊酸(1-氰基环丙基)-酰胺   MS(-ESI)：445，447[M-1]<sup>-</sup>.NMR(CDCl<sub>3</sub>)：δ0.82(d，3H)，0.95(d，3H)，1.04(m，2H)，1.46-1.62(m，4H)，1.80(m，1H)，3.12(dd，1H)，4.95(s，1H)，7.22(s，1H)，7.23-7.25(d，2H)，7.31(m，2H)，7.47(d，2H)，7.74(m，1H).
  (2S)-2-{(S)-[(4′-甲烷磺酰基-联苯-4-基)-噻唑-2-基-甲基]-氨基}-4-甲基-戊酸氰基甲基-酰胺   MS(+APCI)：418.9，420.9[M-1]<sup>+</sup>
  (2S)-2-[(S)-2，2，2-三氟-1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-乙基氨基]-戊酸(1-氰基-环丙基)-酰胺   MS(+APCI)：483.3[M+1]<sup>+</sup>
  (2S)-2-[(S)-2，2，2-三氟-1-(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-乙基氨基]-戊酸(1-氰基-环丙基)-酰胺   MS(+APCI)：483.3[M+1]<sup>+</sup>
  (2S)-2-{(S)-[(2′，4′-二氟联苯-4-基)-噻唑-2-基-甲基]-氨基}-4-甲基戊酸(1-氰基环丙基)-酰胺   MS(-ESI)：479[M-1]<sup>-</sup>.1H NMR(CDCl<sub>3</sub>)：δ0.84(d，3H)，0.97(d，3H)，1.03(m，2H)，1.47(m，2H)，1.57-1.62(m，4H)，1.95(m，1H)，3.27(dd，1H)，5.02(s，1H)，6.93(m，2H)，7.32(m，1H)，7.39(m，1H)，7.42(m，3H)，7.48(d，2H)，7.77(d，1H).
  (2S)-2-{(S)-[(4′-甲烷磺酰基联苯-4-基)-噻唑-2-基-甲基]-氨基}-4-甲基戊酸(1-氰基环丙基)-酰胺   MS(-ESI)：521[M-1]<sup>-</sup>.
  N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N<sup>2</sup>-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-喹啉-6-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：499.4[M+1]+
  N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基亚磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺   MS(+APCI)：510.1[M+1]+
  N<sup>2</sup>-[(1S)-1-(4′-乙酰基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰   MS(+ESI)：472.1[M+1]+
  基环丙基)-L-亮氨酰胺
  N1-(1-氰基环丙基)-N<sup>2</sup>-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-喹啉-6-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺   MS(+ESI)：482[M+1]+
  N<sup>2</sup>-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-4，4-二氟-L-正缬氨酰胺   MS(+ESI)：454.1，456.2[M+1]+
  N1-(1-氰基环丙基)-4，4-二氟-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺   MS(+ESI)：498.3[M+1]+
  N1-(1-氰基环丙基)-4，4-二氟-N<sup>2</sup>-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺   MS(+ESI)：530.3[M+1]+
药物组合物
作为本发明的特定实施方案，用粉碎得足够细的乳糖对100mgN1-(氰基甲基)-N2-[2，2，2-三氟-1-(4′-哌嗪-1-基-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺进行配制，得到580至590mg的总量，用其对0号硬明胶胶囊进行填充。
本申请所公开的化合物在下面的测定中表现出了活性。此外，相对于之前所公开的化合物而言，本申请所公开的化合物具有增强的药理学性质。
组织蛋白酶K测定
用二甲亚砜(DMSO)制备一系列从500μM到低至0.0085μM试验化合物的稀释物(1/3)。然后从各稀释物中取出2μL DMSO将其加入到50μL测定缓冲液(MES，50mM(pH 5.5)；EDTA，2.5mM；DTT，2.5mM和10％DMSO)和25μL在测定缓冲溶液中的人组织蛋白酶K(0.4nM)中。将该测定溶液用摇动器板混合5-10秒并将其在室温下培养15分钟。将在25μL测定缓冲液中的Z-Leu-Arg-AMC(8μM)加入到该测定溶液中。然后用荧光分光法(Exλ＝355nm；Emλ＝460nm)对香豆素离去基团(AMC)的水解追踪10分钟。通过将剂量响应曲线标准数学模型与实验值拟合来计算抑制百分比。
组织蛋白酶L测定
用二甲亚砜(DMSO)制备一系列从500μM到低至0.0085μM试验化合物的稀释物(1/3)。然后从各稀释物中取出2μL DMSO将其加入到50μL测定缓冲液(MES，50mM(pH 5.5)；EDTA，2.5mM；DTT，2.5mM和10％DMSO)和25μL在测定缓冲溶液中的人组织蛋白酶L(0.5nM)中。将该测定溶液用摇动器板混合5-10秒并将其在室温下培养15分钟。将在25μL测定缓冲液中的Z-Leu-Arg-AMC(8μM)加入到该测定溶液中。然后用荧光分光法(Exλ＝355nm；Emλ＝460nm)对香豆素离去基团(AMC)的水解追踪10分钟。通过将剂量响应曲线标准数学模型与实验值拟合来计算抑制百分比。
组织蛋白酶B测定
用二甲亚砜(DMSO)制备一系列从500μM到低至0.0085μM试验化合物的稀释物(1/3)。然后从各稀释物中取出2μL DMSO将其加入到50μL测定缓冲液(MES，50mM(pH 5.5)；EDTA，2.5mM；DTT，2.5mM和10％DMSO)和25μL在测定缓冲溶液中的人组织蛋白酶B(0.4nM)中。将该测定溶液用摇动器板混合5-10秒并将其在室温下培养15分钟。将在25μL测定缓冲剂中的Z-Leu-Arg-AMC(8μM)加入到测定溶液中。然后用荧光分光法(Exλ＝355nm；Emλ＝460nm)对香豆素离去基团(AMC)的水解追踪10分钟。通过将剂量响应曲线标准数学模型与实验值拟合来计算抑制百分比。
组织蛋白酶S测定
用二甲亚砜(DMSO)制备一系列从500μM到低至0.0085μM试验化合物的稀释物(1/3)。然后从各稀释物中取出2μL DMSO将其加入到50μL测定缓冲液(MES，50mM(pH 5.5)；EDTA，2.5mM；DTT，2.5mM和10％DMSO)和25μL在测定缓冲溶液中的人组织蛋白酶S(20nM)中。将该测定溶液用摇动器板混合5-10秒并将其在室温下培养15分钟。将在25μL测定缓冲剂中的Z-Leu-Arg-AMC(8μM)加入到测定溶液中。然后用荧光分光法(Exλ＝355nm；Emλ＝460nm)对香豆素离去基团(AMC)的水解追踪10分钟。通过将剂量响应曲线标准数学模型与实验值拟合来计算抑制百分比。

Claims (28)

1.下面化学式的化合物以及其可药用的盐、立体异构体和N-氧化物衍生物：
Figure C038051810002C1
其中R1是氢、C1-6烷基或C2-6烯基，其中所述烷基和烯基任选地被1至6个卤素、C3-6环烷基、-SR9、-SR12、-SOR9、-SOR12、-SO2R9、-SO2R12、-SO2CH(R12)(R11)、-OR12、-OR9、-N(R12)2、芳基、杂芳基或杂环基取代，其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地被一或两个独立地选自C1-6烷基、卤素、羟基烷基、羟基、烷氧基或酮基的取代基所取代；
R2是氢、C1-6烷基或C2-6烯基，其中所述烷基和烯基任选地被1至6个卤素、C3-6环烷基、-SR9、-SR12、-SOR9、-SOR12、-SO2R9、-SO2R12、-SO2CH(R12)(R11)、-OR12、-OR9、-N(R12)2、芳基、杂芳基或杂环基取代，其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地被一或两个独立地选自C1-6烷基、卤素、羟基烷基、羟基、烷氧基或酮基的取代基所取代；
或R1和R2可以和与其相连的碳原子一起形成一个C3-8环烷基或杂环基环，其中所述环系任选地被一或两个独立地选自C1-6烷基、羟基烷基、卤代烷基、或卤素的取代基所取代；
R3是氢、C1-6烷基或C2-6烯基，其中所述烷基和烯基任选地被C3-6环烷基或1至6个卤素所取代；
R4是氢、C1-6烷基或C2-6烯基，其中所述烷基和烯基任选地被C3-6环烷基或1至6个卤素所取代；
或R3和R4可以和与其相连的碳原子一起形成一个C3-8环烷基环、C5-8环烯基环、或5至7元杂环基，其中所述环烷基、环烯基和杂环基任选地被一或两个独立地选自C1-6烷基、卤素、羟基烷基、羟基、烷氧基或酮基的取代基所取代；
R5选自氢或被1-6个卤素所取代的C1-6烷基；
R6是芳基、杂芳基、C1-6卤代烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中所述芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基任选地被一、二、或三个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤代烷氧基、-SR9、-SR12、-SOR9、-SOR12、-SO2R9、-SO2R12、-SO2CH(R12)(R11)、-OR12、-N(R10)(R11)、氰基、或任选地被-SO2R12所取代的芳基的取代基所取代；
各D独立地是C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基或杂环基，其中所述可以是单环或二环的各芳基、杂芳基、环烷基和杂环基可任选地在碳上或杂原子上被1至5个独立地选自C1-6烷基、卤代烷基、卤素、酮基、烷氧基、-SR9、-SR12、-OR9、-OR12、N(R12)2、-SO2R9、或-SO2R10的取代基所取代；
R7是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、杂环基、-C(O)OR10、-C(O)OSi[CH(CH3)2]3、-OR9、-OR10、-C(O)R10、-R10C(O)R9、-C(O)R9、-C(O)N(Ra)(Rb)、-C(O)N(R12)(R12)、-C(O)N(R10)(R11)、-C(R10)(R11)OH、-SR12、-SR9、-R10SR9、-R9、-C(R9)3、-C(R10)(R11)N(R9)2、-NR10C(O)NR10S(O)2R9、-SO2R12、-SO(R12)、-SO2R9、-SOmN(Rc)(Rd)、-SOmCH(R10)(R11)、-SO2N(R10)C(O)(R12)、-SO2(R10)C(O)N(R12)2、-OSO2R10、-N(R10)(R11)、-N(R10)C(O)N(R10)(R9)、-N(R10)C(O)R9、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)OR10、-N(R10)SO2(R10)、-C(R10)(R11)NR10C(R10)(R11)R9、-C(R10)(R11)N(R10)R9、-C(R10)(R11)N(R10)(R11)、-C(R10)(R11)SC(R10)(R11)(R9)、R10S-、-C(Ra)(Rb)NRaC(Ra)(Rb)(R9)、-C(Ra)(Rb)N(Ra)(Rb)、-C(Ra)(Rb)C(Ra)(Rb)N(Ra)(Rb)、-C(O)C(Ra)(Rb)N(Ra)(Rb)、-C(Ra)(Rb)N(Ra)C(O)R9、-C(O)C(Ra)(Rb)S(Ra)、C(Ra)(Rb)C(O)N(Ra)(Rb)、-B(OH)2、-OCH2O-或4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基；其中所述基团任选地在碳上或杂原子上被1至5个独立地选自C1-6烷基、卤素、酮基、氰基、卤代烷基、羟基烷基、-OR9、-NO2、-NH2、-NHS(O)2R8、-R9SO2R12、-SO2R12、-SO(R12)、-SR12、-SR9、-SOmN(Rc)(Rd)、-SOmN(R10)C(O)(R12)、-C(R10)(R11)N(R10)(R11)、-C(R10)(R11)OH、-COOH、-C(Ra)(Rb)C(O)N(Ra)(Rb)、-C(O)(Ra)(Rb)、-N(R10)C(R10)(R11)(R9)、-N(R10)CO(R9)、-NH(CH2)2OH、-NHC(O)OR10、-Si(CH3)3、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基所取代；
R8是氢或C1-6烷基；
或者R4和R8可以和与它们相连的或在它们之间的任何原子一起形成4-10元杂环基环系，其中所述可以是单环或二环的环系任选地被一或两个独立地选自C1-6烷基、卤素、羟基烷基、羟基、酮基、-OR10、-SR10或-N(R10)2的取代基所取代；
R9选自氢、芳基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基(C1-4)烷基、和杂环基(C1-4)烷基，其中所述基团可以任选地被一、二、或三个独立地选自卤素、烷氧基或-SO2R12的取代基所取代；
R10是氢或C1-6烷基；
R11是氢或C1-6烷基；
R12是氢或任选地被一、二、或三个独立地选自卤素、烷氧基、氰基、-NR10或-SR10的取代基所取代的C1-6烷基；
Ra是氢、C1-6烷基、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)羟基、-O(C1-6烷基)、羟基、卤素、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、杂环基，其中所述烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基可以任选地在碳上或杂原子上被一、二、或三个独立地选自C1-6烷基或卤素的取代基所取代；
Rb是氢、C1-6烷基、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)羟基、烷氧基、羟基、卤素、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、杂环基，其中所述烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基可以任选地在碳上或杂原子上被一、二、或三个独立地选自C1-6烷基或卤素的取代基所取代；
或Ra和Rb可以和与之相连的碳原子或在其之间的碳原子一起形成一个C3-8环烷基环或C3-8杂环基环，其中所述3-8元环系可以任选地被一或两个独立地选自C1-6烷基和卤素的取代基所取代；
Rc是氢或任选地被一、二、或三个独立地选自卤素或-OR9的取代基所取代的C1-6烷基；
Rd是氢或任选地被一、二、或三个独立地选自卤素或-OR9的取代基所取代的C1-6烷基；
或者Rc和Rd可以和与之相连的氮原子或在其之间的氮原子一起形成一个C3-8杂环基环，其可任选地被一或两个独立地选自C1-6烷基、卤素、羟基烷基、羟基、烷氧基或酮基的取代基所取代；
n独立地选自从0至3的整数；
各m独立地选自从0至2的整数。
2.如权利要求1所述的化合物以及其可药用的盐、立体异构体和N-氧化物衍生物，其中R1是氢，且R2是氢，或R1和R2可以和与其相连的碳原子一起形成一个C3-8环烷基环，其中所述环系任选地被一或两个选自C1-6烷基或卤素的取代基所取代。
3.如权利要求2所述的化合物以及其可药用的盐、立体异构体和N-氧化物衍生物，其中R3是可以任选地被1-6个卤素所取代的C1-6烷基，且R4是氢。
4.如权利要求3所述的化合物以及其可药用的盐、立体异构体和N-氧化物衍生物，其中R3是正丙基、异丁基、2-氟-2-甲基丙基、2-三氟甲基丙基、3-氟-2-(2-氟甲基)丙基、2，2-二氟乙基、2，2-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、或2，2-二氯乙基，且R4是氢。
5.如权利要求3所述的化合物以及其可药用的盐、立体异构体和N-氧化物衍生物，其中R5是氢，且R6是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选地被一、二或三个选自卤素或-SO2R12的取代基所取代。
6.如权利要求3所述的化合物以及其可药用的盐、立体异构体和N-氧化物衍生物，其中R5是氢，且R6是被1-6个卤素所取代的C1-6烷基。
7.如权利要求6所述的化合物以及其可药用的盐、立体异构体和N-氧化物衍生物，其中R5是氢，有R6是三氟甲基或3，3，3，2，2-五氟乙基。
8.如权利要求6所述的化合物以及其可药用的盐、立体异构体和N-氧化物衍生物，其中n是2，各D独立地是芳基或杂芳基，且R7是-SOmCH(R10)(R11l)或-SOm(Rc)(Rd)，Rc和Rd各自独立地是氢或C1-6烷基。
9.如权利要求1所述的化合物，其选自：
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-(2，2，2-三氟-1-苯基乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[2，2，2-三氟-l-(4-氟-3-甲基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1R)-2，2，2-三氟-1-(4-吡啶-3-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-吡啶-3-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1R)-2，2，2-三氟-1-(4-吡啶-4-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-吡啶-4-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1R)-2，2，2-三氟-1-(4-{[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[2，2，2-三氟-1(4-{[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N2-[1-(1，1’-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{2，2，2-三氟-l-[4-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(3-羟基-3-甲基丁基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，3，3，3-五氟丙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-(4-吡啶-4-基苯基)丙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4′-氟-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4-[(lE)-3-羟基-3-甲基丁-1-烯基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-4-基]丙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1’-联苯-4-基]丙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(1-氧化吡啶-3-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-噻吩-3-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲基吡啶-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-l-(2′-氟-l，l′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-1-[4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(羟基甲基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4′-氰基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-1-(3′，4′-二氟-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-L-亮氨酰胺；
4′-{l-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基]-2，2，2-三氟-乙基}联苯-2-甲酸甲酯；
4′-{1-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基]-2，2，2-三氟-乙基}联苯-3-甲酸甲酯；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-l-(3′，4′-二甲氧基-1，1’-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[2′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-1-(3′，4′-二氯-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲酰基-1，1’-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-6-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[4-(5-溴吡啶-3-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-l-[4′-(三氟甲氧基)-l，l′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(1H-吲哚-4-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-嘧啶-5-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-喹啉-3-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(1，3-噻唑-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
4′-{1-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基]-2，2，2-三氟-乙基}联苯-4-甲酸甲酯；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-嘧啶-2-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(3-甲基吡啶-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-l-[4-(3-呋喃基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[4′-(乙酰基氨基)-3′-氟-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(3-甲基噻吩-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(3′-氟-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[4-(5-乙酰基噻吩-2-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(3′-乙酰基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[3′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(5′-氟-2′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-1-(3′，5′-二氟-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(2′，3′，5′-三氟-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
3-(4′-{1-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基]-2，2，2-三氟-乙基}-联苯-3-基)-丙烯酸；
N2-{(1S)-1-[4-(9-蒽基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4′-苯甲酰基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(3′-乙酰基-4′-羟基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-1-[2′-(氰基甲基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基亚磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[2，2，2-三氟-1-(4-吗啉-4-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1R)-2，2，2-三氟-1-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[2，2，2-三氟-1-(5-苯基噻吩-2-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[2，2，2-三氟-1-(4-喹啉-8-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-吡啶-2-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N2-{1-[4′-(氨基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[4′-(氨基磺酰基)-1，1’-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(lR)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(吗啉-4-基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(异丙基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[4′-(氨基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N2-((1S)-1-{4′-[(乙酰基氨基)磺酰基]-1，1′-联苯-4-基}-2，2，2-三氟乙基)-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-l-[2′-甲基-4′-(甲基磺酰基)-1，1’-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-[1-(5-溴噻吩-2-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N2-[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
4-(4′-{1-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基]-2，2，2-三氟-乙基}-联苯-4-基)-哌嗪-l-甲酸叔丁酯；
N1-(氰基甲基)-N2-[2，2，2-三氟-1-(4′-哌嗪-1-基-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-(2，2，2-三氟-1-{4′-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-1，1′-联苯-4-基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-(2，2，2-三氟-1-{4′-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基]-1，1′-联苯-4-基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-(1-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-2，2，2-三氟乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[2，2，2-三氟-1-(4′-哌嗪-1-基-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-(1-{4-[(环丙基氨基)羰基]苯基}-2，2，2-三氟乙基)-L-亮氨酰胺；
4-{1-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基]-2，2，2-三氟-乙基}-苯甲酸；
N1-(氰基甲基)-N2-(2，2，2-三氟-l-{4′-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]-l，l′-联苯-4-基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-(2，2，2-三氟-1-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[2，2，2-三氟-1-(4-{[4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-l-[4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-{1-[4-(3-叔丁基-1，2，4-三嗪-5-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[2，2，2-三氟-1-(4-{2-[3-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4-[2-(lH-吡唑-4-基)-l，3-噻唑-4-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-(2，2，2-三氟-1-{4′-{4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基}-1，1′-联苯-4-基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N2-[l-(3-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{2，2，2-三氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-3-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[2，2，2-三氟-l-(3-吡啶-4-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[2，2，2-三氟-1-(4′-哌嗪-1-基-1，1′-联苯-3-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{2，2，2-三氟-l-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-3-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N-(氰基甲基)-1-[(2，2，2-三氟-1-苯基乙基)氨基]环己烷甲酰胺；
1-{[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]氨基}-N-(氰基甲基)环己烷甲酰胺；
N-(氰基甲基)-1-{[2，2，2-三氟-1-(4′-哌嗪-1-基-1，1′-联苯-4-基)乙基]氨基}环己烷甲酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[2，2，2-三氟-1-(4-哌啶-4-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{2，2，2-三氟-1-[4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-3-环丙基丙氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-3-环丙基-N2-[2，2，2-三氟-1-(4-吡啶-4-基苯基)乙基]丙氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[2，2，2-三氟-1-(4′-吡啶-4-基-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1R)-2，2，2-三氟-l-(1，3-噻唑-2-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4′-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4′-吡啶-4-基-1，1’-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-苯氧基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4′-溴-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N2-{S}-1-[4-(4-氯吡啶-3-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[4′-(乙酰基氨基)-2′-甲基-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-l-[4″-(甲基磺酰基)-l，1′：4′，1″-三联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-I-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-3-(1-甲基环丙基)-L-丙氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-3-(1-甲基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-丙氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-3-(1-甲基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1′-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-丙氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4′-甲基-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4′-乙酰基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-l-[4′-(羟基甲基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-D-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-D-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{2-2，2-三氟-1-[4′-(吗啉-4-基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-D-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-(2，2，2-三氟-l-{4′-[(甲基氨基)磺酰基]-1，1’-联苯-4-基}乙基)-D-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1R)-2，2，2-三氟-1-[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯基]乙基}L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{2，2，2-三氟-1-[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-(2，2，2-三氟-1-{4-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-氧化吡啶-3-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-(2，2，2-三氟-1-{4-[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-(2，2，2-三氟-1-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N2-[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[2，2，2-三氟-1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N2-{1-[3′-(乙酰基氨基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{2，2，2-三氟-1-[4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{2，2，2-三氟-1-[4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]乙基-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[2，2，2-三氟-1-(4-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
4-{1-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基]-2，2，2-三氟-乙基}-苯甲酸甲酯；
N1-(氰基甲基)-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4-[(E)-2-喹啉-2-基乙烯基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-((1S)-1-{4-[3-(5-溴吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]苯基}-2，2，2-三氟乙基)-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4-苯甲酰基苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(噻吩-2-基羰基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-{(Z)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-{(E)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-异丁酰基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[4-(4-溴-1，3-噻唑-2-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-1-(4-氰基苯基)-2，2，2-三氟乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-1-(4-乙炔基苯基)-2，2，2-三氟乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(2′-氟-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-l-[4-(1，3-噻唑-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{2，2，2-三氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{2，2，2-三氟-1-[4-(2-甲基喹啉-7-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{2，2，2-三氟-1-[4-(lH-吲哚-5-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{1-[4′-(二甲基氨基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-1-(4-{[(氰基甲基)氨基]羰基}苯基)-2，2，2-三氟乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)N2-[(1R)-1-(4-{[(氰基甲基)氨基]羰基}苯基)-2，2，2-三氟乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{2，2，2-三氟-1-[3′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
4′-{1-[l-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基]-2，2，2-三氟-乙基}-联苯-4-甲酸；
4′-{1-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基]-2，2，2-三氟-乙基}-联苯-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-({[4-(甲基磺酰基)苄基]硫基}甲基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[4-(5-氯吡啶-2-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[3′-(氨基磺酰基)-4′-溴-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[4′-溴-3′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4-[5-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4-{5-氯-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-((1S)-2，2，2-三氟-l-{4-[(苯硫基)甲基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4′-[(三氟甲基)磺酰基]-1，1′-联苯-4-基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1(4-{[(4-氟苯甲酰基)氨基]甲基}苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1’-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-1-[4′-(乙基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-((1S)-1-{4-[({[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]羰基}氨基)甲基]苯基}-2，2，2-三氟乙基)-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N2-((1S)-1-{4-[(9-氯-3-甲基-4-氧代异噁唑并[4，3-c]喹啉-5(4H)-基)甲基苯基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-甲氧基-3′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[4″-氯-4′-(甲基磺酰基)-1，1′：2′，1″-三联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[2′-甲氧基-4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[2′-氯-4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4′-[(2-羟基乙基)硫基]-1，1′-联苯-4-基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[3′-氟-4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4′-[(2-羟基乙基)磺酰基]-1，1′-联苯-4-基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[3′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-({2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-((1S)-2，2，2-三氟-l-{4′-[(2-羟基-2-甲基丙基)磺酰基]-1，1’-联苯-4-基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[4′-(氨基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(4-溴苯基)(2，4，6-三氟苯基)甲基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-([(4-吡啶-4-基苯基)(2，4，6-三氟苯基)甲基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[[4-(4-氟苄基)苯基](苯基)甲基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{苯基[4-(吡啶-3-基甲基)苯基]甲基}-L-亮氨酰胺；
N2-{(4-溴苯基)[4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{[4-(甲基磺酰基)苯基][4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-4-基]甲基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基][4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[2，2，2-三氯-1-(4-乙醇酰苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[2-氟-1-(氟甲基)-1-苯基乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{2，2，2-三氟-1-[4-(吡咯烷-1-基乙酰基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{2，2，2-三氟-1-[4-(哌嗪-l-基羰基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-(2，2，2-三氟-1-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-3-(1-甲基环丙基)-N2-(2，2，2-三氟-1-{4-[1-(2-羟基乙基)丙基]苯基}乙基)-L-丙氨酰胺；
N2-[[4-(4-叔丁基哌嗪-1-基)苯基](五氟苯基)甲基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N-(氰基甲基)-1-{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}哌啶-2-甲酰胺；
N2-[[4-(4-叔丁基哌嗪-1-基)苯基](吡啶-2-基)甲基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N2-[[4-(4-叔丁基哌嗪-1-基)苯基][5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
(4S)-N-(氰基甲基)-4-甲基-1-[(1S)-1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]-L-脯氨酰胺；
(4S)-N-(氰基甲基)-4-甲基-1-[(1R)-1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]-L-脯氨酰胺；
N-(氰基甲基)-1-[(1S)-1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]-L-脯氨酰胺；
N-(氰基甲基)-1-[(lR)-1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]-L-脯氨酰胺；
N-(氰基甲基)-4，4-二氟-1-[(1S)-1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]-L-脯氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-甲基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(1H-吡唑-3-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-吡嗪-2-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-l-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-吡啶-4-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(3′-乙酰基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(3′-氟-4′-甲基-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{5-[4-(1-羟基-l-甲基乙基)苯基]吡啶-2-基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-[4′-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，1′-联苯-4-基]丙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-[(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-(4′-甲基-1，1′-联苯-4-基)丙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]丙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-(2′-氟-1，1′-联苯-4-基)丙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-甲氧基-3′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[3′-(氨基磺酰基)-4′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-[4-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]丙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4-[5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[2′-甲基-4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-l-[5-(1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-[(1-氰基环丙基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-l-(5-喹啉-5-基吡啶-2-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(5-喹啉-6-基吡啶-2-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2-二氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4′-乙酰基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，3，3，3-五氟丙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[4′-(氨基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，3，3，3-五氟丙基}-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4-(1-乙氧基乙烯基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4-乙酰基苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-异丙基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-苯基乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(1-甲基环丙基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(2′，4′，6′-三甲基-1，1’-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[5-(4-乙酰基苯基)吡啶-2-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[6-(4-乙酰基苯基)吡啶-3-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-[5-(3-乙酰基苯基)吡啶-2-基]-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{5-[4-(1-羟基乙基)苯基]吡啶-2-基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(1，1′-联苯-4-基)-2，2，3，3，3-五氟丙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4′-乙酰基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，3，3，3-五氟丙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(1，1′-联苯-4-基)-2，2，3，3，3-五氟丙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N2-(1-苄基-2，2，2-三氟乙基)-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4-叔丁基苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-4-甲基-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-4-甲基-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4-[2-(lH-吡唑-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-l-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(6-甲基吡啶-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(3′-乙酰基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(lH-吡唑-3-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-[(1S)-1-氰基乙基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-[(1S)-1-氰基-3-(甲硫基)丙基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-[(1S)-1-氰基-3-(甲基磺酰基)丙基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，3，3，3-五氟丙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]丙基}-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(5-溴吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(6′-甲基-3，3′-联吡啶-6-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
(4S)-N1-(氰基甲基)-5，5，5-三氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
(4S)-N1-(1-氰基环丙基)-5，5，5-三氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
(4S)-N1-(氰基甲基)-5，5，5-三氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
(4S)-N1-(1-氰基环丙基)-5，5，5-三氟-N{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
(4S)-N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-5，5，5-三氟-L-亮氨酰胺；
(4S)-N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-5，5，5-三氟-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]丙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]丙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(1-羟基乙基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2{(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-4-基]丙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-[4′-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，1′-联苯-4-基]丙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]丙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]丙基}-L-亮氨酰胺；
(4R)-N1-(氰基甲基)-5，5，5-三氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
(4R)N1-(1-氰基环丙基)-5，5，5-三氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-(4′-甲基-1，1′-联苯-4-基)丙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-[4-(1，3-噻唑-2-基)苯基]丙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-[(1S)-1-(4-乙炔基苯基)-2，2，3，3，3-五氟丙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-1-[4-(环丙基乙炔基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4-(环丙基乙炔基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-l-[4-(1，3-噻唑-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基)乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4-(环丙基乙炔基)苯基]-2，2，3，3，3-五氟丙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-1-[4-(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4′-(乙基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-吡啶-3-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-l-[4′-甲氧基-3′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-丙氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[4′-(氨基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，3，3，3-五氟丙基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-((1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-{4′-[(2-羟基-2-甲基丙基)磺酰基]-1，1′-联苯-4-基}丙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-丙氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，3，3，3-五氟-1-[4′-(异丙基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]丙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基-1-甲基乙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4′-[(2-羟基-2-甲基丙基)磺酰基]-1，1’-联苯-4-基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[2′-甲基-4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4′-(乙基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[4′-(氨基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(S)-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基][4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(S)-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基](噻吩-2-基)甲基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(S)-[4′-哌嗪-4-鎓-1-基-1，1′-联苯-4-基](噻吩-2-基)甲基]-L-亮氨酰胺甲磺酸盐；
N1-(氰基甲基)-N2-{(S)-(4-氟苯基)[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]甲基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(S)-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基][4-(三氟甲基)苯基]甲基}-L-亮氨酰胺；
N2-{(S)-(4-氯苯基)[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]甲基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N2-[(S)-(4-溴苯基)(噻吩-2-基)甲基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(S)-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基](噻吩-2-基)甲基]-L-亮氨酰胺；
N2-{(R)-(4-溴苯基)[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(S)-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基][4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-L-亮氨酰胺；
N2-[(S)-(4-溴苯基)(2-呋喃基)甲基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(S)-2-呋喃基[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]甲基}-L-亮氨酰胺；
N2-[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-L-正缬氨酰胺；
N2-{(R)-(4-溴苯基)[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{1-[4′-(4-环丙基哌嗪-1-基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-L-正缬氨酰胺；
N2-[(R)-(4-溴苯基)(4-氯苯基)甲基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N2-[(S)-(4-溴苯基)(3-甲基噻吩-2-基)甲基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(S)-(4-溴苯基)(噻吩-3-基)甲基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(S)-(2，4-二氟苯基)[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]甲基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(S)-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基](噻吩-3-基)甲基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(S)-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基](3-甲基噻吩-2-基)甲基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(S)-[4′-(4-环丙基哌嗪-1-基)-1，1’-联苯-4-基](3-甲基噻吩-2-基)甲基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-[(S)-[4′-(4-环丙基哌嗪-1-基)-1，1′-联苯-4-基](噻吩-3-基)甲基]-L-亮氨酰胺；
N2-[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-5，5，5-三氟-L-正缬氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-5，5，5-三氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N2-[(S)-(4-溴苯基)(3-甲基噻吩-2-基)甲基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-[(S)-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基](3-甲基噻吩-2-基)甲基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{(S)-3-呋喃基[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]甲基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基环丙基)-L-正缬氨酰胺N2-[(S)-(4-溴苯基)(4-溴噻吩-2-基)甲基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(S)-(4-溴苯基)(噻吩-3-基)甲基]-N′-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-((S)-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]{4-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻吩-2-基}甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-[(S)-[4′-(甲基磺酰基)-1，1’-联苯-4-基](噻吩-3-基)甲基]-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[4′-(氨基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(1-氰基环丙基)-L-正缬氨酰胺；
N2-[(S)-(4-溴苯基)(4-溴噻吩-2-基)甲基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(S)-[4′-(氨基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基](噻吩-3-基)甲基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(S)-[4′-(氨基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基](噻吩-3-基)甲基]-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-甲氧基-3′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-5，5，5-三氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(lH-吡唑-3-基)苯基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
2-{[(4-溴-苯基)-吡啶-4-基-甲基]-氨基}-戊酸氰基甲基-酰胺；
2-{[(4-溴-苯基)-噻唑-2-基-甲基]-氨基}-戊酸氰基甲基-酰胺；
(2S)-2-[(S)-1-(4′-乙酰基联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基氨基]-戊酸(1-氰基环丙基)-酰胺；
(2S)-2-[(S)-1-(2′，4′-二氟联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基氨基]-戊酸(1-氰基环丙基)-酰胺；
(2S)-2-[(S)-1-(3′，4′-二氟联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基氨基]-戊酸(1-氰基环丙基)-酰胺；
(2S)-2-[(S)-1-(3′-氯-4′-氟联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基氨基]-戊酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S)-2-[(S)-2，2，2-三氟-1-(4′-甲烷磺酰基氨基-联苯-4-基)-乙基氨基]-戊酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S)-2-{(S)-[(4-溴-苯基)-噻唑-2-基甲基]-氨基}-4-甲基戊酸氰基甲基-酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-氯-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-氯-3′-甲基-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-氯-2′-甲基-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
(2S)-2-{(S)-2，2，2-三氟-1-[4-(lH-吲哚-5-基)-苯基]-乙基氨基}-戊酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S)-2-[(S)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲烷磺酰基氨基-联苯-4-基)-乙基氨基]-戊酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-氟-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-氟-3′-甲基-l，l′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[3′-氟-4′-甲基-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-三氟甲氧基-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
(2S)-2-[(S)-2，2，2-三氟-1-(4′-甲基联苯-4-基)-乙基氨基]-戊酸(1-氰基环丙基)-酰胺；
(2S)-2-[(S)-1-(4′-氰基联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基氨基]-戊酸(1-氰基环丙基)-酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)苯基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲氧基羰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
(2S)-2-{(S)-[(4-溴苯基)-噻唑-2-基-甲基]-氨基}-4-甲基戊酸(1-氰基环丙基)-酰胺；
(2S)-2-{(S)-[(4′-甲烷磺酰基-联苯-4-基)-噻唑-2-基-甲基]-氨基}-4-甲基-戊酸氰基甲基-酰胺；
(2S)-2-[(S)-2，2，2-三氟-1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-乙基氨基]-戊酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S)-2-[(S)-2，2，2-三氟-1-(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-乙基氨基]-戊酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S)-2-{(S)-[(2′，4′-二氟联苯-4-基)-噻唑-2-基-甲基]-氨基}-4-甲基戊酸(1-氰基环丙基)-酰胺；
(2S)-2-{(S)-[(4′-甲烷磺酰基联苯-4-基)-噻唑-2-基-甲基]-氨基}-4-甲基戊酸(1-氰基环丙基)-酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(1-氧化-2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4-(l，1-二氧化-2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4-(1，1-二氧化-2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-5-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基亚磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4-(1，1-二氧化-3-氧代-2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-5-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[2′-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4，4-二氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-4，4-二氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1’-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氯-l-[4′-(甲基磺酰基)-l，l′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氯-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4，4-二氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氯-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-4，4-二氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氯-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
(2S)-N-(氰基甲基)-4，4-二氟-2-({(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}氨基)丁酰胺；
(2S)-N-(1-氰基环丙基)-4，4-二氟-2-({(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}氨基)丁酰胺；
(2S)-N-(1-氰基环丙基)-4，4-二氟-2-({(1S)-2，2，2-三氯-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}氨基)丁酰胺；
(2S)-N-(氰基甲基)-4，4-二氟-2-({(1S)-2，2，2-三氯-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}氨基)丁酰胺；
(2S)-4，4-二氯-N-(氰基甲基)-2-({(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}氨基)丁酰胺；
(2S)-4，4-二氯-N-(1-氰基环丙基)-2-({(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}氨基)丁酰胺；
(2S)-4，4-二氯-N-(1-氰基环丙基)-2-({(1S)-2，2，2-三氯-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}氨基)丁酰胺；
(2S)-4，4-二氯-N-(氰基环丙基)-2-({(1S)-2，2，2-三氯-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}氨基)丁酰胺；
N2-[(1S)-1-(1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[3′-(1-羟基乙基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4′-甲基-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-[3′-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，1′-联苯-4-基]乙基]-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4′-乙酰基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(2′-乙酰基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(1-羟基乙基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[2′-(1-羟基乙基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[2′-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，1’-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-{5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{6-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-3-基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-{6-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-4-氟-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-{6-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基丁基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基-2-环丙基乙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基-2-吡啶-3-基乙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-l-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基-3-羟基-3-甲基丁基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(1-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4-(3，3-二甲基-1-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4-(3，3-二乙基-1-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(3-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4-(1，1-二甲基-3-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4-(1，1-二乙基-3-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(3-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4′-(1，1-二甲基-3-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4′-(1，1-二乙基-3-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-l-[4′-(1-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4′-(3，3-二甲基-1-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4′-(3，3-二乙基-1-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4-(2，2-二甲基-5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4-(2，2-二乙基-5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)苯基-2，2，2-三氟乙基]-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-{4-(2-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)苯基}乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4-(5，5-二甲基-2-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4-(5，5-二乙基-2-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(5-氧代-4-氧杂螺[2.4]庚-6-烯-7-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(6-氧代-5-氧杂螺[3.4]辛-7-烯-8-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(5-氧代-4-氧杂螺[2.4]庚-6-烯-6-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(6-氧代-5-氧杂螺[3.4]辛-7-烯-7-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-喹啉-6-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基亚磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4′-乙酰基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-喹啉-6-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-4，4-二氟-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4，4-二氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4，4-二氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-[(1S)-1-氰基-3-(甲基磺酰基)丙基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-喹啉-6-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基亚磺酰基)-1，1’-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(1-羟基乙基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4′-乙酰基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-喹啉-6-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-4，4-二氟-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4，4-二氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4，4-二氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4-[5-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-甲基吡啶-3-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4′-氟-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[3′-甲基-4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(2-甲基喹啉-7-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-4，4-二氟-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4′-[(1S)-1-羟基乙基]-1，1′-联苯-4-基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4′-[(1R)-1-羟基乙基]-1，1′-联苯-4-基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(三氟乙酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[5-(2-萘基)吡啶-2-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-4，4-二氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-4，4-二氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4-(1，1-二氧化-3-氧代-2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-5-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；
N2-[(4-溴苯基)(苯基)甲基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4′-甲基-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[4-(5-氯吡啶-2-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-吡啶-4-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4′-[(甲基磺酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2-二氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2-二氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1’-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-嘧啶-5-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4′-乙酰基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[3′-(1-羟基乙基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4′-乙酰基-1，1’-联苯-4-基)-2，2-二氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-[(1S)-1-氰基-3-(甲基磺酰基)丙基]-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-喹啉-6-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基亚磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(1-羟基乙基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4′-乙酰基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-喹啉-6-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-4，4-二氟-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4，4-二氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4，4-二氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4-[5-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-甲基吡啶-3-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4′-氟-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[3′甲基-4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(2-甲基喹啉-7-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(氰基甲基)-4，4-二氟-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4′-[(1S)-1-羟基乙基]-1，1′-联苯-4-基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4′-[(1R)-1-羟基乙基]-1，1′-联苯-4-基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-l-[4′-(三氟乙酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[5-(2-萘基)吡啶-2-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-4，4-二氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-l-[4′-(甲硫基)-1，1’-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-4，4-二氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-l-[4′-(甲基磺酰基)-1，1’-联苯-4-基]乙基}-L-正缬氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4-(1，1-二氧化-3-氧代-2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-5-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；
N2-[(4-溴苯基)(苯基)甲基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4′-甲基-1，1′-联苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-L-亮氨酰胺；
N2-{(1S)-1-[4-(5-氯吡啶-2-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-吡啶-4-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-((1S)-2，2，2-三氟-1-{4′-[(甲基磺酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}乙基)-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2，2-二氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-2，2-二氟-1-[4′-(甲硫基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-嘧啶-5-基苯基)乙基]-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4′-乙酰基-1，1′-联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[3′-(1-羟基乙基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N2-[(1S)-1-(4′-乙酰基-1，1′-联苯-4-基)-2，2-二氟乙基]-N1-(1-氰基环丙基)-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-{(1S)-1-[4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；
以及它们可药用的盐、立体异构体和N-氧化物衍生物。
10.N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺或其可药用的盐。
11.N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基亚磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺或其可药用的盐。
12.N1-(氰基甲基)-N2{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺或其可药用的盐。
13.N2-{(1S)-1-[4′-(氨基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2，2，2-三氟乙基}-N1(氰基甲基)-L-亮氨酰胺或其可药用的盐。
14.包含如权利要求1所述的化合物以及可药用的载体的药物组合物。
15.通过将如权利要求1所述的化合物与可药用的载体合并而制备的药物组合物。
16.制备药物组合物的方法，包括将如权利要求1所述的化合物和可药用的载体合并。
17.如权利要求1所述的化合物在制备用于抑制需要进行这种抑制的哺乳动物体内的组织蛋白酶活性的药物方面的用途。
18.如权利要求17所述的用途，其中所述组织蛋白酶活性是组织蛋白酶K活性。
19.如权利要求1所述的化合物在制备用于预防或治疗需要其的哺乳动物的选自：骨质疏松、糖皮质激素诱导的骨质疏松、佩吉特氏病、骨更新异常增加、牙周疾病、牙损失、骨折、类风湿性关节炎、骨关节炎、假体周围骨质溶解、骨生成不完全、转移性骨疾病、恶性高钙血症或多发性骨髓瘤的疾病的药物方面的用途。
20.如权利要求19所述的用途，其中所述疾病是骨质疏松。
21.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗需要进行该治疗的哺乳动物的组织蛋白酶依赖性病症的药物方面的用途。
22.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物和选自：有机二膦酸化合物、雌激素受体调节剂、雌激素受体β调节剂、雄激素受体调节剂、破骨细胞质子腺苷三磷酸酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、整联蛋白受体拮抗剂、或成骨细胞同化剂、以及其可药用的盐和混合物的另一种物质。
23.如权利要求1所述的化合物和选自：有机二膦酸化合物、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、破骨细胞质子腺苷三磷酸酶抑制剂、HMG-CoA还原醇抑制剂、整联蛋白受体拮抗剂、或成骨细胞同化剂、以及其可药用的盐和混合物的另一种物质在制备用于治疗或预防选自：骨质疏松、糖皮质激素诱导的骨质疏松、佩吉特氏病、骨更新异常增加、牙周疾病、牙损失、骨折、类风湿性关节炎、骨关节炎、假体周围骨质溶解、骨生成不完全、转移性骨疾病、恶性高钙血症或多发性骨髓瘤的疾病的药物方面的用途。
24.如权利要求23所述的用途，其中所述疾病是骨质疏松。
25.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物和选自：有机二膦酸盐、雌激素受体调节剂、雌激素受体β调节剂、雄激素受体调节剂、破骨细胞质子腺苷三磷酸酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、整联蛋白受体拮抗剂、或成骨细胞同化剂、以及其可药用的盐和混合物的另一种物质。
26.如权利要求1所述的化合物在制备用于在有此需要的哺乳动物中抑制骨吸收的药物方面的用途。
27.如权利要求1所述的化合物在制备用于在有此需要的哺乳动物中增加骨矿物质密度的药物方面的用途。
28.如权利要求1所述的化合物在制备用于在有此需要的哺乳动物中降低骨折危险的药物方面的用途。
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