JP4201716B2 - カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents
カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4201716B2 JP4201716B2 JP2003574112A JP2003574112A JP4201716B2 JP 4201716 B2 JP4201716 B2 JP 4201716B2 JP 2003574112 A JP2003574112 A JP 2003574112A JP 2003574112 A JP2003574112 A JP 2003574112A JP 4201716 B2 JP4201716 B2 JP 4201716B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- trifluoro
- ethyl
- cyanomethyl
- biphenyl
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC(*)(NC(*)(*)CO)O Chemical compound CC(*)(NC(*)(*)CO)O 0.000 description 3
- UDZCTUCZWFUFRY-GOTSBHOMSA-N CC(C)C[C@@H](C(NC1(C)CC1)=O)N[C@H](c1ncc[s]1)c(cc1)ccc1-c(ccc(F)c1)c1F Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(NC1(C)CC1)=O)N[C@H](c1ncc[s]1)c(cc1)ccc1-c(ccc(F)c1)c1F UDZCTUCZWFUFRY-GOTSBHOMSA-N 0.000 description 1
- VYFDSJLOCIGIKP-SFTDATJTSA-N CC(C)C[C@@H](C(NCC#N)=O)N[C@H](C(F)(F)F)c(cc1)ccc1-c(cc1)ccc1S(C)(=O)=O Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(NCC#N)=O)N[C@H](C(F)(F)F)c(cc1)ccc1-c(cc1)ccc1S(C)(=O)=O VYFDSJLOCIGIKP-SFTDATJTSA-N 0.000 description 1
- GDCZFGWQBXSKHM-JHUWLELGSA-N CC(C)[C@H](C1)C1(C(NCC#N)=O)NC(C(F)(F)F)c1cc(-c(cc2)ccc2N2CCNCC2)ccc1 Chemical compound CC(C)[C@H](C1)C1(C(NCC#N)=O)NC(C(F)(F)F)c1cc(-c(cc2)ccc2N2CCNCC2)ccc1 GDCZFGWQBXSKHM-JHUWLELGSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/17—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same acyclic carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/25—Aminoacetonitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/57—Nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
R1は、水素、C1〜6アルキルまたはC2〜6アルケニル[ただし、前記のアルキル基およびアルケニル基は1個〜6個のハロで場合により置換される]、C3〜6シクロアルキル、−SR9、−SR12、−SOR9、−SOR12、−SO2R9、−SO2R12、−SO2CH(R12)(R11)、−OR12、−OR9、−N(R12)2、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル[ただし、前記のアリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、C1〜6アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトから独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換される]であり;
R2は、水素、C1〜6アルキルまたはC2〜6アルケニル[ただし、前記のアルキル基およびアルケニル基は1個〜6個のハロで場合により置換される]、C3〜6シクロアルキル、−SR9、−SR12、−SOR9、−SOR12、−SO2R9、−SO2R12、−SO2CH(R12)(R11)、−OR12、−OR9、−N(R12)2、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル[ただし、前記のアリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、C1〜6アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトから独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換される]であり;
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜8シクロアルキル環またはヘテロシクリル環[ただし、前記環系は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルまたはハロから独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換される]を形成することができ;
R3は、水素、C1〜6アルキルまたはC2〜6アルケニル[ただし、前記のアルキル基およびアルケニル基は、C3〜6シクロアルキルまたは1個〜6個のハロで場合により置換される]であり;
R4は、水素、C1〜6アルキルまたはC2〜6アルケニル[ただし、前記のアルキル基およびアルケニル基は、C3〜6シクロアルキルまたは1個〜6個のハロで場合により置換される]であり;
あるいは、R3およびR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜8シクロアルキル環、C5〜8シクロアルケニル環、または5員〜7員のヘテロシクリル[ただし、前記のシクロアルキル基、シクロアルケニル基およびヘテロシクリル基は、C1〜6アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトから独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換される]を形成することができ;
R5は、水素、または1個〜6個のハロで置換されたC1〜6アルキルから選択され;
R6は、アリール、ヘテロアリール、C1〜6ハロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル[ただし、前記のアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基およびヘテロアリールアルキル基は、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、ハロアルコキシ、−SR9、−SR12、−SOR9、−SOR12、−SO2R9、−SO2R12、−SO2CH(R12)(R11)、−OR12、−N(R10)(R11)、シアノ、または、−SO2R12で場合により置換されるアリールから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で場合により置換される]であり;
それぞれのDは独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、C2〜3アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C3〜8シクロアルキルまたはヘテロシクリル[ただし、前記のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基はそれぞれが、単環または二環であり得るが、炭素またはヘテロ原子のいずれかにおいて、C1〜6アルキル、ハロアルキル、ハロ、ケト、アルコキシ、−SR9、−SR12、−OR9、−OR12、−N(R12)2、−SO2R9または−SO2R12から独立して選択される1個〜5個の置換基で場合により置換される]であり;
R7は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C3〜8シクロアルキル、ヘテロシクリル、
R8は、水素またはC1〜6アルキルであり;
あるいは、R4およびR8は、それらが結合し得る原子またはそれらの間に存在する原子のいずれかと一緒になって、4員〜10員のヘテロシクリル環系[ただし、前記環系は、単環または二環であり得るが、C1〜6アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ケト、−OR10、−SR10または−N(R10)2から独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換される]を形成することができ;
R9は、水素、アリール、アリール(C1〜4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜4)アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル(C1〜4)アルキルおよびヘテロシクリル(C1〜4)アルキル[ただし、前記の基は、ハロ、アルコキシまたは−SO2R12から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で場合により置換され得る]からなる群から選択され;
R10は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R11は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R12は、水素、または、ハロ、アルコキシ、シアノ、−NR10もしくは−SR10から独立して選択される1個、2個もしくは3個の置換基で場合により置換されるC1〜6アルキルであり;
Raは、水素、C1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アリール、(C1〜6アルキル)ヒドロキシル、−O(C1〜6アルキル)、ヒドロキシル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、C3〜8シクロアルキル、ヘテロシクリル[ただし、前記のアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜8シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、炭素またはヘテロ原子のいずれかにおいて、C1〜6アルキルまたはハロから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で場合により置換され得る]であり;
Rbは、水素、C1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アリール、(C1〜6アルキル)ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、C3〜8シクロアルキル、ヘテロシクリル[ただし、前記のアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜8シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、炭素またはヘテロ原子のいずれかにおいて、C1〜6アルキルまたはハロから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で場合により置換され得る]であり;
あるいは、RaおよびRbは、それらが結合している炭素原子またはそれらの間に存在する炭素原子と一緒になって、C3〜8シクロアルキル環またはC3〜8ヘテロシクリル環[ただし、前記3員〜8員環系は、C1〜6アルキルおよびハロから独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換され得る]を形成することができ;
Rcは、水素、または、ハロもしくは−OR9から独立して選択される1個、2個もしくは3個の置換基で場合により置換されるC1〜6アルキルであり;
Rdは、水素、または、ハロもしくは−OR9から独立して選択される1個、2個もしくは3個の置換基で場合により置換されるC1〜6アルキルであり;
あるいは、RcおよびRdは、それらが結合している窒素原子またはそれらの間に存在する窒素原子と一緒になって、C1〜6アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトから独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換されるC3〜8ヘテロシクリル環を形成することができ;
nは、0〜3の整数から独立して選択され;
それぞれのmは、0〜2の整数から独立して選択される)。
R1は、水素、C1〜6アルキルまたはC2〜6アルケニル[ただし、前記のアルキル基およびアルケニル基は1個〜6個のハロで場合により置換される]、C3〜6シクロアルキル、−SR9、−SR12、−SOR9、−SOR12、−SO2R9、−SO2R12、−SO2CH(R12)(R11)、−OR12、−OR9、−N(R12)2、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル[ただし、前記のアリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、C1〜6アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトから独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換される]であり;
R2は、水素、C1〜6アルキルまたはC2〜6アルケニル[ただし、前記のアルキル基およびアルケニル基は1個〜6個のハロで場合により置換される]、C3〜6シクロアルキル、−SR9、−SR12、−SOR9、−SOR12、−SO2R9、−SO2R12、−SO2CH(R12)(R11)、−OR12、−OR9、−N(R12)2、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル[ただし、前記のアリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、C1〜6アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトから独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換される]であり;
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜8シクロアルキル環またはヘテロシクリル環[ただし、前記環系は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルまたはハロから独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換される]を形成することができ;
R3は、水素、C1〜6アルキルまたはC2〜6アルケニル[ただし、前記のアルキル基およびアルケニル基は、C3〜6シクロアルキルまたは1個〜6個のハロで場合により置換される]であり;
R4は、水素、C1〜6アルキルまたはC2〜6アルケニル[ただし、前記のアルキル基およびアルケニル基は、C3〜6シクロアルキルまたは1個〜6個のハロで場合により置換される]であり;
あるいは、R3およびR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜8シクロアルキル環、C5〜8シクロアルケニル環、または5員〜7員のヘテロシクリル[ただし、前記のシクロアルキル基、シクロアルケニル基およびヘテロシクリル基は、C1〜6アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトから独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換される]を形成することができ;
R5は、水素、または1個〜6個のハロで置換されたC1〜6アルキルから選択され;
R6は、アリール、ヘテロアリール、C1〜6ハロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル[ただし、前記のアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基およびヘテロアリールアルキル基は、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、ハロアルコキシ、−SR9、−SR12、−SOR9、−SOR12、−SO2R9、−SO2R12、−SO2CH(R12)(R11)、−OR12、−N(R10)(R11)、シアノ、または、−SO2R12で場合により置換されるアリールから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で場合により置換される]であり;
それぞれのDは独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、C2〜3アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C3〜8シクロアルキルまたはヘテロシクリル[ただし、前記のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基はそれぞれが、単環または二環であり得るが、炭素またはヘテロ原子のいずれかにおいて、C1〜6アルキル、ハロアルキル、ハロ、ケト、アルコキシ、−SR9、−SR12、−OR9、−OR12、−N(R12)2、−SO2R9または−SO2R10から独立して選択される1個〜5個の置換基で場合により置換される]であり;
R7は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C3〜8シクロアルキル、ヘテロシクリル、
R8は、水素またはC1〜6アルキルであり;
あるいは、R4およびR8は、それらが結合し得る原子またはそれらの間に存在する原子のいずれかと一緒になって、4員〜10員のヘテロシクリル環系[ただし、前記環系は、単環または二環であり得るが、C1〜6アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ケト、−OR10、−SR10または−N(R10)2から独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換される]を形成することができ;
R9は、水素、アリール、アリール(C1〜4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜4)アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル(C1〜4)アルキルおよびヘテロシクリル(C1〜4)アルキル[ただし、前記の基は、ハロ、アルコキシまたは−SO2R12から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で場合により置換され得る]からなる群から選択され;
R10は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R11は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R12は、水素、または、ハロ、アルコキシ、シアノ、−NR10もしくは−SR10から独立して選択される1個、2個もしくは3個の置換基で場合により置換されるC1〜6アルキルであり;
Raは、水素、C1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アリール、(C1〜6アルキル)ヒドロキシル、−O(C1〜6アルキル)、ヒドロキシル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、C3〜8シクロアルキル、ヘテロシクリル[ただし、前記のアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜8シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、炭素またはヘテロ原子のいずれかにおいて、C1〜6アルキルまたはハロから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で場合により置換され得る]であり;
Rbは、水素、C1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アリール、(C1〜6アルキル)ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、C3〜8シクロアルキル、ヘテロシクリル[ただし、前記のアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜8シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、炭素またはヘテロ原子のいずれかにおいて、C1〜6アルキルまたはハロから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で場合により置換され得る]であり;
あるいは、RaおよびRbは、それらが結合している炭素原子またはそれらの間に存在する炭素原子と一緒になって、C3〜8シクロアルキル環またはC3〜8ヘテロシクリル環[ただし、前記3員〜8員環系は、C1〜6アルキルおよびハロから独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換され得る]を形成することができ;
Rcは、水素、または、ハロもしくは−OR9から独立して選択される1個、2個もしくは3個の置換基で場合により置換されるC1〜6アルキルであり;
Rdは、水素、または、ハロもしくは−OR9から独立して選択される1個、2個もしくは3個の置換基で場合により置換されるC1〜6アルキルであり;
あるいは、RcおよびRdは、それらが結合している窒素原子またはそれらの間に存在する窒素原子と一緒になって、C1〜6アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトから独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換されるC3〜8ヘテロシクリル環を形成することができ;
nは、0〜3の整数から独立して選択され;
それぞれのmは、0〜2の整数から独立して選択される)。
(i)下記の式(a)の化合物:
と反応すること;または
(ii)下記の式(c)の化合物:
またはその塩と反応すること;
(iii)R1基〜R7基およびD基のいずれかを場合により修飾すること;
(iv)上記のステップ(i)〜ステップ(iii)で調製された式(I)の化合物を酸で場合により処理して、対応する酸付加塩を得ること;
(v)上記のステップ(i)〜ステップ(iii)で調製された式(I)の化合物を塩基で場合により処理して、対応する遊離塩基を得ること;および
(vi)上記のステップ(i)、ステップ(ii)、ステップ(iii)、ステップ(iv)またはステップ(v)で調製された式(I)の化合物の立体異性体の混合物を場合により分離して、単一の立体異性体を得ること
を含む方法が包含される。
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[2,2,2−トリフルオロ−1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ピリジン−3−イルフェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ピリジン−3−イルフェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ピリジン−4−イルフェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ピリジン−4−イルフェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−{[4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[2,2,2−トリフルオロ−1−(4−{[4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N2−{1−(1,1’−ビフェニル−4−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル}−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イニル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1S)−2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−1−(4−ピリジン−4−イルフェニル)プロピル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−((1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−{4−[(1E)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−エニル]フェニル}エチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−1−[4’−(メチルチオ)−1,1’−ビフェニル−4−イル]プロピル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]プロピル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(1−オキシドピリジン−3−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−{[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル}フェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−チエン−3−イルフェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(4−メチルピリジン−2−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(5−メチルピリジン−2−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(2’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−1−[4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(ヒドロキシメチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(4’−シアノ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1S)−1−(3’,4’−ジフルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−L−ロイシンアミド;
4’−{1−[1−(シアノメチルカルバモイル)−3−メチルブチルアミノ]−2,2,2−トリフルオロエチル}−ビフェニル−2−カルボン酸メチルエステル;
4’−{1−[1−(シアノメチルカルバモイル)−3−メチルブチルアミノ]−2,2,2−トリフルオロエチル}−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1S)−1−(3’,4’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[2’−(トリフルオロメチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1S)−1−(3’,4’−ジクロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−ホルミル−1,1’−ビフェニル−4−イル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N2−{(1S)−1−[4−(5−ブロモピリジン−3−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(トリフルオロメトキシ)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(1H−インドル−4−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ピリミジン−5−イルフェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−キノリン−3−イルフェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
4’−{1−[1−(シアノメチルカルバモイル)−3−メチルブチルアミノ]−2,2,2−トリフルオロエチル}−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ピリミジン−2−イルフェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(3−メチルピリジン−2−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(3−フリル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−((1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−{4−[3−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル}エチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−((1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−{4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル}エチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−((1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル}エチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N2−{(1S)−1−[4’−(アセチルアミノ)−3’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル]−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(3−メチルチエン−2−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N2−{(1S)−1−[4−(5−アセチルチエン−2−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(3’−アセチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[3’−(トリフルオロメチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1S)−1−(3’,5’−ジフルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(2’,3’,5’−トリフルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)エチル]−L−ロイシンアミド;
3−(4’−{1−[1−(シアノメチルカルバモイル)−3−メチルブチルアミノ]−2,2,2−トリフルオロエチル}−ビフェニル−3−イル)アクリル酸;
N2−{(1S)−1−[4−(9−アントリル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(4’−ベンゾイル−1,1’−ビフェニル−4−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(3’−アセチル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−1−[2’−(シアノメチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルフィニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[2,2,2−トリフルオロ−1−(4−モルホリン−4−イルフェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[2,2,2−トリフルオロ−1−(5−フェニルチエン−2−イル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[2,2,2−トリフルオロ−1−(4−キノリン−8−イルフェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ピリジン−2−イルフェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N2−{1−[4’−(アミノスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N2−{(1S)−1−[4’−(アミノスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルチオ)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(イソプロピルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N2−{(1S)−1−[4’−(アミノスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N2−((1S)−1−{4’−[(アセチルアミノ)スルホニル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}−2,2,2−トリフルオロエチル)−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[2’−メチル−4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N2−[1−(5−ブロモチエン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N2−[1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
4−(4’−{1−[1−(シアノメチルカルバモイル)−3−メチルブチルアミノ]−2,2,2−トリフルオロエチル}−ビフェニル−4−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
N1−(シアノメチル)−N2−[2,2,2−トリフルオロ−1−(4’−ピペラジン−1−イル−1,1’−ビフェニル−4−イル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(2,2,2−トリフルオロ−1−{4’−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}エチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(2,2,2−トリフルオロ−1−{4’−[4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピペラジン−1−イル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}エチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(1−{4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}−2,2,2−トリフルオロエチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[2,2,2−トリフルオロ−1−(4’−ピペラジン−1−イル−1,1’−ビフェニル−4−イル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(1−{4−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}−2,2,2−トリフルオロエチル)−L−ロイシンアミド;
4−{1−[1−(シアノメチルカルバモイル)−3−メチルブチルアミノ]−2,2,2−トリフルオロエチル}安息香酸:
N1−(シアノメチル)−N2−(2,2,2−トリフルオロ−1−{4’−[4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}エチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(2,2,2−トリフルオロ−1−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}エチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[2,2,2−トリフルオロ−1−(4−{[4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]エチル)−L−ロイシンアミド;
N2−{1−[4−(3−tert−ブチル−1,2,4−トリアジン−5−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[2,2,2−トリフルオロ−1−(4−{2−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−((1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−{4−[2−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}エチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(2,2,2−トリフルオロ−1−{4’−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}エチル)−L−ロイシンアミド;
N2−[1−(3−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルチオ)−1,1’−ビフェニル−3−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[2,2,2−トリフルオロ−1−(3−ピリジン−4−イルフェニル)エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[2,2,2−トリフルオロ−1−(4’−ピペラジン−1−イル−1,1’−ビフェニル−3−イル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−3−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N−(シアノメチル)−1−[(2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル)アミノ]シクロヘキサンカルボキサミド;
1−{[1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]アミノ}−N−(シアノメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−(シアノメチル)−1−{[2,2,2−トリフルオロ−1−(4’−ピペラジン−1−イル−1,1’−ビフェニル−4−イル)エチル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ピペリジン−4−イルフェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N2−[1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(シアノメチル)−3−シクロプロピルアラニンアミド;
N1−(シアノメチル)−3−シクロプロピル−N2−[2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ピリジン−4−イルフェニル)エチル]アラニンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[2,2,2−トリフルオロ−1−(4’−ピリジン−4−イル−1,1’−ビフェニル−4−イル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4’−ピリジン−4−イル−1,1’−ビフェニル−4−イル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−フェノキシフェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(4’−ブロモ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N2−{(1S)−1−[4−(4−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N2−{(1S)−1−(4’−(アセチルアミノ)−2’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(1,1’−ビフェニル−4−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]エチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(6−メトキシピリジン−2−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4”−(メチルスルホニル)−1,1’:4’,1”−ターフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(シアノメチル)−3−(1−メチルシクロプロピル)−L−アラニンアミド;
N1−(シアノメチル)−3−(1−メチルシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−アラニンアミド;
N1−(シアノメチル)−3−(1−メチルシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルチオ)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル)−L−アラニンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(4’−アセチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(ヒドロキシメチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N2−[1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(シアノメチル)−D−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−D−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−D−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(2,2,2−トリフルオロ−1−{4’−[(メチルアミノ)スルホニル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}エチル)−D−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(1−オキシドピリジン−4−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(1−オキシドピリジン−4−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(2,2,2−トリフルオロ−1−{4−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1−オキシドピリジン−3−イル]フェニル}エチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(2,2,2−トリフルオロ−1−{4−[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]フェニル}エチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(2,2,2−トリフルオロ−1−{4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}エチル)−L−ロイシンアミド;
N2−[1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ピペラジン1−イルフェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N2−{1−[3’−(アセチルアミノ)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(ピペラジン−1−イルカルボニル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[2,2,2−トリフルオロ−1−(4−{[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−{3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}フェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
4−{1−[1−(シアノメチルカルバモイル)−3−メチルブチルアミノ]−2,2,2−トリフルオロエチル}安息香酸メチルエステル;
N1−(シアノメチル)−N2−((1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−{4−[(E)−2−キノリン−2−イルエテニル]フェニル}エチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N2−((1S)−1−{4−[3−(5−ブロモピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]フェニル}−2,2,2−トリフルオロエチル)−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(4−ベンゾイルフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(チエン−2−イルカルボニル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(1,3−チアゾール−2−イルカルボニル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−{(Z)−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]エテニル}フェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−{(E)−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]エテニル}フェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−イソブチリルフェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N2−{(1S)−1−[4−(4−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1S)−1−(4−シアノフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1S)−1−(4−エチニルフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(2’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルチオ)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(2−メチルキノリン−7−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(1H−インドル−5−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{1−[4’−(ジメチルアミノ)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1S)−1−(4−{[(シアノメチル)アミノ]カルボニル}フェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1R)−1−(4−{[(シアノメチル)アミノ]カルボニル}フェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{2,2,2−トリフルオロ−1−[3’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
4’−{1−[1−(シアノメチルカルバモイル)−3−メチルブチルアミノ]−2,2,2−トリフルオロエチル}ビフェニル−4−カルボン酸;
4’−{1−[1−(シアノメチルカルバモイル)−3−メチルブチルアミノ]−2,2,2−トリフルオロエチル}ビフェニル−4−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−({[4−(メチルスルホニル)ベンジル]チオ}メチル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N2−{(1S)−1−[4−(5−クロロピリジン−2−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N2−{(1S)−1−[3’−(アミノスルホニル)−4’−ブロモ−1,1’−ビフェニル−4−イル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N2−{(1S)−1−[4’−ブロモ−3’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−((1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−{4−[5−メチル−6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]フェニル}エチル)−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(4−{5−クロロ−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}フェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−((1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−{4−[(フェニルチオ)メチル]フェニル}エチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−((1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}エチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−{[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]メチル}フェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル)エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−1−[4’−(エチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−L−ロイシンアミド;
N2−((1S)−1−{4−[({[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}−2,2,2−トリフルオロエチル)−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N2−((1S)−1−{4−[(9−クロロ−3−メチル−4−オキソイソオキサゾロ[4,3−c]キノリン−5(4H)−イル)メチル]フェニル}−2,2,2−トリフルオロエチル)−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−メトキシ−3’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N2−{(1S)−1−[4”−クロロ−4’−(メチルスルホニル)−1,1’:2’、1”−ターフェニル−4−イル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[2’−メトキシ−4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N2−{(1S)−1−[2’−クロロ−4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−((1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−{4’−[(2−ヒドロキシエチル)チオ]−1,1’−ビフェニル−4−イル}エチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[3’−フルオロ−4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−((1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−{4’−[(2−ヒドロキシエチル)スルホニル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}エチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[3’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−({2−[メトキシ(メチル)アミノ]−2−オキソエチル}スルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−((1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−{4’−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)スルホニル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}エチル)−L−ロイシンアミド;
N2−{(1S)−1−[4’−(アミノスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−N1−(1−シアノシクロプロピル)−L−ロイシンアミド;
N2−[(4−ブロモフェニル)(2,4,6−トリフルオロフェニル)メチル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(4−ピリジン−4イルフェニル)(2,4,6−トリフルオロフェニル)メチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[[4−(4−フルオロベンジル)フェニル](フェニル)メチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{フェニル[4−(ピリジン−3−イルメチル)フェニル]メチル}−L−ロイシンアミド;
N2−{(4−ブロモフェニル)[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル}−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{[4−(メチルスルホニル)フェニル][4’−(メチルチオ)−1,1’−ビフェニル−4−イル]メチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{[4’−(メチルスルホニル)−1、1’−ビフェニル−4−イル][4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[2,2,2−トリクロロ−1−(4−グリコロイルフェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)−1−フェニルエチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(ピロリジン−1−イルアセチル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(ピペラジン−1−イルカルボニル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(2,2,2−トリフルオロ−1−{4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}エチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−3−(1−メチルシクロプロピル)−N2−(2,2,2−トリフルオロ−1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)プロリル]フェニル}エチル)−L−アラニンアミド;
N2−[[4−(4−tert−ブチルピペラジン−1−イル)フェニル](ペンタフルオロフェニル)メチル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N−(シアノメチル)−1−{1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]エチル}ピペリジン−2−カルボキサミド;
N2−[[4−(4−tert−ブチルピペラジン−1−イル)フェニル](ピリジン−2−イル)メチル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N2−{[4−(4−tert−ブチルピペラジン−1−イル)フェニル][5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−[(1S)−1−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)エチル]−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−[(1R)−1−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)エチル]−L−プロリンアミド;
N−(シアノメチル)−1−[(1S)−1−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)エチル]−L−プロリンアミド;
N−(シアノメチル)−1−[(1R)−1−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)エチル]−L−プロリンアミド;
N−(シアノメチル)−4,4−ジフルオロ−1−[(1S)−1−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)エチル]−L−プロリンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−メチルフェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ピラジン−2−イルフェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(4−メチルピリジン−3−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ピリジン−4−イルフェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(3’−アセチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−フルオロ−4’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−((1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−{5−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]ピリジン−2−イル}エチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−1−[4’−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]プロピル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−[(1S)−2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−1−(4’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロピル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−1−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]プロピル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1S)−2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−1−(2’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロピル]−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−メトキシ−3’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N2−{(1S)−1−[3’−(アミノスルホニル)−4’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−N1−(1−シアノシクロプロピル)−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−1−[4−(5−メチルピリジン−2−イル)フェニル]プロピル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−((1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−{4−[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]フェニル}エチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−[(5−メチルピリジン−2−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[2’−メチル−4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[5−(1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(5−キノリン−5−イルピリジン−2−イル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(5−キノリン−6−イルピリジン−2−イル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2−ジフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(4’−アセチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)−2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(1,1’−ビフェニル−4−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−L−ロイシンアミド;
N2−{(1S)−1−[4’−(アミノスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル}−N1−(1−シアノシクロプロピル)−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−1−[4−(1−エトキシビニル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(4−アセチルフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−イソプロピルフェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(1−メチルシクロプロピル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(2’,4’,6’−トリメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−L−ロイシンアミド;
N2−{(1S)−1−[5−(4−アセチルフェニル)ピリジン−2−イル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−N1−(1−シアノシクロプロピル)−L−ロイシンアミド;
N2−{(1S)−1−[6−(4−アセチルフェニル)ピリジン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−N1−(1−シアノシクロプロピル)−L−ロイシンアミド;
N2−{(1S)−1−[5−(3−アセチルフェニル)ピリジン−2−イル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−N1−(1−シアノシクロプロピル)−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−((1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−{5−[4−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]ピリジン−2−イル}エチル)−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(1,1’−ビフェニル−4−イル)−2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(4’−アセチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)−2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(1,1’−ビフェニル−4−イル)−2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−L−ロイシンアミド;
N2−(1−ベンジル−2,2,2−トリフルオロエチル)−N1−(1−シアノシクロプロピル)−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(シアノメチル)−4−メチル−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−メチル−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−((1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−{4−[2−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}エチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(6−メチルピリジン−2−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(3’−アセチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−[(1S)−1−シアノエチル]−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−[(1S)−1−シアノ−3−(メチルチオ)プロピル]−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−[(1S)−1−シアノ−3−(メチルスルホニル)プロピル]−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−1−[4−(6−メトキシピリジン−2−イル)フェニル]プロピル}−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−((1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−{5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}エチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6’−メチル−3,3’−ビピリジン−6−イル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(6−メトキシピリジン−2−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
(4S)−N1−(シアノメチル)−5,5,5−トリフルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
(4S)−N1−(1−シアノシクロプロピル)−5,5,5−トリフルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
(4S)−N1−(シアノメチル)−5,5,5−トリフルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルチオ)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
(4S)−N1−(1−シアノシクロプロピル)−5,5,5−トリフルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルチオ)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
(4S)−N2−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(シアノメチル)−5,5,5−トリフルオロ−L−ロイシンアミド;
(4S)−N2−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−5,5,5−トリフルオロ−L−ロイシンアミド;
N2−{(1S)−1−[4−(6−アミノピリジン−3−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−1−[4−(6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]プロピル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−1−[4−(6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]プロピル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(1−ヒドロキシエチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−1−[4’−(メチルチオ)−1,1’−ビフェニル−4−イル]プロピル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−1−[4’−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]プロピル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]プロピル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−1−[4−(6−メトキシピリジン−2−イル)フェニル]プロピル}−L−ロイシンアミド;
(4R)−N1−(シアノメチル)−5,5,5−トリフルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
(4R)−N1−(1−シアノシクロプロピル)−5,5,5−トリフルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(1S)−2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−1−(4’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロピル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−1−[4−(1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]プロピル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−[(1S)−1−(4−エチニルフェニル)−2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−1−[4−(シクロプロピルエチニル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−1−[4−(シクロプロピルエチニル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−1−[4−(シクロプロピルエチニル)フェニル]−2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−1−[4−(4,5−ジメチル−1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−1−[4’−(エチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−4−フルオロ−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ピリジン−3−イルフェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−メトキシ−3’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(シアノメチル)−L−アラニンアミド;
N2−[(1S)−1−[4’−(アミノスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−((1S)−2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−1―{4’−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)スルホニル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}プロピル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−アラニンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−1−[4’−(イソプロピルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]プロピル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−((1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−{4’−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)スルホニル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}エチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[2’−メチル−4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−1−[4’−(エチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−L−ロイシンアミド;
N2−{(1S)−1−[4’−(アミノスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(S)−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル][4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(S)−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル](チエン−2−イル)メチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(S)−(4’−ピペラジン−4−イウム−1−イル−1,1’−ビフェニル−4−イル)(チエン−2−イル)メチル]−L−ロイシンアミドメタンスルホナート;
N1−(シアノメチル)−N2−{(S)−(4−フルオロフェニル)[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]メチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(S)−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル][4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−L−ロイシンアミド;
N2−{(S)−(4−クロロフェニル)[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]メチル}−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ノルバリンアミド;
N2−[(S)−(4−ブロモフェニル)(チエン−2−イル)メチル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(S)−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル](チエン−2−イル)メチル]−L−ロイシンアミド;
N2−{(R)−(4−ブロモフェニル)[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(S)−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル][4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−L−ロイシンアミド;
N2−[(S)−(4−ブロモフェニル)(2−フリル)メチル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(S)−2−フリル[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]メチル}−L−ロイシンアミド;
N2−[1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(シアノメチル)−L−ノルバリンアミド;
N2−{(R)−(4−ブロモフェニル)[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{1−[4’−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−L−ノルバリンアミド;
N2−[(R)−(4−ブロモフェニル)(4−クロロフェニル)メチル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ノルバリンアミド;
N2−[(S)−(4−ブロモフェニル)(3−メチルチエン−2−イル)メチル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N2−[(S)−(4−ブロモフェニル)(チエン−3−イル)メチル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(S)−(2,4−ジフルオロフェニル)[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]メチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(S)−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル](チエン−3−イル)メチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(S)−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル](3−メチルチエン−2−イル)メチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(S)−[4’−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−1,1’−ビフェニル−4−イル](3−メチルチエン−2−イル)メチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[(S)−[4’−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−1,1’−ビフェニル−4−イル](チエン−3−イル)メチル]−L−ロイシンアミド;
N2−[1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(シアノメチル)−5,5,5−トリフルオロ−L−ノルバリンアミド;
N1−(シアノメチル)−5,5,5−トリフルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ノルバリンアミド;
N2−[(S)−(4−ブロモフェニル)(3−メチルチエン−2−イル)メチル]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−[(S)−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル](3−メチルチエン−2−イル)メチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{(S)−3−フリル[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]メチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ノルバリンアミド;
N2−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−L−ノルバリンアミド;
N2−[(S)−(4−ブロモフェニル)(4−ブロモチエン−2−イル)メチル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N2−[(S)−(4−ブロモフェニル)(チエン−3−イル)メチル]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−((S)−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]{4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]チエン−2−イル}メチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−[(S)−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル](チエン−3−イル)メチル]−L−ロイシンアミド;
N2−{(1S)−1−[4’−(アミノスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−N1−(1−シアノシクロプロピル)−L−ノルバリンアミド;
N2−[(S)−(4−ブロモフェニル)(4−ブロモチエン−2−イル)メチル]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−L−ロイシンアミド;
N2−[(S)−[4’−(アミノスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル](チエン−3−イル)メチル]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−L−ロイシンアミド;
N2−[(S)−[4’−(アミノスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル](チエン−3−イル)メチル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−メトキシ−3’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ノルバリンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル]エチル}−L−ノルバリンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−5,5,5−トリフルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1、1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ノルバリンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]エチル}−L−ノルバリンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ノルバリンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(5−メチルピリジン−2−イル)フェニル]エチル}−L−ノルバリンアミド;
2−{[(4−ブロモフェニル)ピリジン−4−イル−メチル]アミノ}ペンタン酸シアノメチル−アミド;
2−{[(4−ブロモフェニル)チアゾール−2−イル−メチル]アミノ+}ペンタン酸シアノメチル−アミド;
(2S)−2−[(S)−1−(4’−アセチルビフェニル−4−イル)−2,2,2−トリフルオロエチルアミノ]ペンタン酸(1−シアノシクロプロピル)−アミド;
(2S)−2−[(S)−1−(2’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−2,2,2−トリフルオロエチルアミノ]ペンタン酸(1−シアノシクロプロピル)−アミド;
(2S)−2−[(S)−1−(3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−2,2,2−トリフルオロエチルアミノ]ペンタン酸(1−シアノシクロプロピル)−アミド;
(2S)−2−[(S)−1−(3’−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−2,2,2−トリフルオロエチルアミノ]ペンタン酸(1−シアノシクロプロピル)−アミド;
(2S)−2−[(S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−4−イル)エチルアミノ]ペンタン酸(1−シアノシクロプロピル)−アミド;
(2S)−2−{(S)−[(4−ブロモフェニル)チアゾール−2−イル−メチル]アミノ}−4−メチルペンタン酸シアノメチル−アミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ノルバリンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−クロロ−3’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ノルバリンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−クロロ−2’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ノルバリンアミド;
(2S)−2−{(S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(IH−インドル−5−イル)フェニル]エチルアミノ}ペンタン酸(1−シアノシクロプロピル)−アミド;
(2S)−2−[(S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−4−イル)エチルアミノ]ペンタン酸(1−シアノシクロプロピル)−アミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ノルバリンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−フルオロ−3’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ノルバリンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[3’−フルオロ−4’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ノルバリンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−トリフルオロメトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ノルバリンアミド;
(2S)−2−[(S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4’−メチルビフェニル−4−イル)エチルアミノ]ペンタン酸(1−シアノシクロプロピル)−アミド;
(2S)−2−[(S)−1−(4’−シアノビフェニル−4−イル)−2,2,2−トリフルオロエチルアミノ]ペンタン酸(1−シアノシクロプロピル)−アミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ノルバリンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(ベンゾ[1,3]ジオキソル−5−イル)フェニル]エチル}−L−ノルバリンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メトキシカルボニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ノルバリンアミド;
(2S)−2−{(S)−[(4−ブロモフェニル)チアゾール−2−イル−メチル]アミノ}−4−メチルペンタン酸(1−シアノシクロプロピル)−アミド;
(2S)−2−{(S)−[(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)チアゾール−2−イル−メチル]アミノ}−4−メチルペンタン酸シアノメチル−アミド;
(2S)−2−[(S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)エチルアミノ]ペンタン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S)−2−[(S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)エチルアミノ]ペンタン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S)−2−{(S)−[(2’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)チアゾール−2−イル−メチル]アミノ}−4−メチルペンタン酸(1−シアノシクロプロピル)−アミド;
(2S)−2−{(S)−[(4’−メタンスルホニルビフェニル−4−イル)チアゾール−2−イル−メチル]アミノ}−4−メチルペンタン酸(1−シアノシクロプロピル)−アミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(1−オキシド−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチエン−5−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−1−[4−(1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチエン−5−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−4−フルオロ−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−1−[4−(1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−4−フルオロ−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−{4’−(メチルスルフィニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−1−[4−(1,1−ジオキシド−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−4−フルオロ−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[2’−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4,4−ジフルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ノルバリンアミド;
N1−(シアノメチル)−4,4−ジフルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ノルバリンアミド;
N1−(シアノメチル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリクロロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリクロロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4,4−ジフルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリクロロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ノルバリンアミド;
N1−(シアノメチル)−4,4−ジフルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリクロロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ノルバリンアミド;
(2S)−N−(シアノメチル)−4,4−ジフルオロ−2−({(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}アミノ)ブタンアミド;
(2S)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4,4−ジフルオロ−2−({(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}アミノ)ブタンアミド;
(2S)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4,4−ジフルオロ−2−({(1S)−2,2,2−トリクロロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}アミノ)ブタンアミド;
(2S)−N−(シアノメチル)−4,4−ジフルオロ−2−({(1S)−2,2,2−トリクロロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}アミノ)ブタンアミド;
(2S)−4,4−ジクロロ−N−(シアノメチル)−2−({(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}アミノ)ブタンアミド;
(2S)−4,4−ジクロロ−N−(1−シアノシクロプロピル)−2−({(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}アミノ)ブタンアミド;
(2S)−4,4−ジクロロ−N−(1−シアノシクロプロピル)−2−({(1S)−2,2,2−トリクロロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}アミノ)ブタンアミド;
(2S)−4,4−ジクロロ−N−(シアノメチル)−2−({(1S)−2,2,2−トリクロロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}アミノ)ブタンアミド;
N2−[(1S)−1−(1,1’−ビフェニル−4−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[3’−(1−ヒドロキシエチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[3’−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(4’−アセチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(2’−アセチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(1−ヒドロキシエチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[2’−(1−ヒドロキシエチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[2’−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−((1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−{5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}エチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−((1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−{6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}エチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−{6−[(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}フェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−4−フルオロ−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−{6−[(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}フェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノブチル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1、1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノ−2−シクロプロピルエチル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノ−2−ピリジン−3−イルエチル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−{4−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−1−[4−(3,3−ジメチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−4−フルオロ−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−1−[4−(3,3−ジエチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−4−フルオロ−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(3−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−1−[4−(1,1−ジメチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−4−フルオロ−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−1−[4−(1,1−ジエチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−4−フルオロ−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(3−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−1−[4’−(1,1−ジメチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−4−フルオロ−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−1−[4’−(1,1−ジエチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−4−フルオロ−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−1−[4’−(3,3−ジメチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−4−フルオロ−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−1−[4’−(3,3−ジエチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−4−フルオロ−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−1−[4−(2,2−ジメチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−4−フルオロ−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−1−[4−(2,2−ジエチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−4−フルオロ−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(2−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−1−[4−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−4−フルオロ−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−1−[4−(5,5−ジエチル−2−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−4−フルオロ−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(5−オキソ−4−オキサスピロ[2.4]ヘプタ−6−エン−7−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(6−オキソ−5−オキサスピロ[3.4]オクタ−7−エン−8−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(5−オキソ−4−オキサスピロ[2.4]ヘプタ−6−エン−6−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(6−オキソ−5−オキサスピロ[3.4]オクタ−7−エン−7−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−キノリン−6−イルフェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルフィニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(4’−アセチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−キノリン−6−イルフェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−4,4−ジフルオロ−L−ノルバリンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4,4−ジフルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルチオ)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ノルバリンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4,4−ジフルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ノルバリンアミド;
N1−[(1S)−1−シアノ−3−(メチルスルホニル)プロピル]−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−キノリン−6−イルフェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルフィニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(1−ヒドロキシエチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(4’−アセチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−キノリン−6−イルフェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−4,4−ジフルオロ−L−ノルバリンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4,4−ジフルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルチオ)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ノルバリンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4,4−ジフルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ノルバリンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−((1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−{4−[5−メチル−6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]フェニル}エチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−((1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−{4−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−5−メチルピリジン−3−イル]フェニル}エチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[3’−メチル−4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルチオ)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(2−メチルキノリン−7−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(シアノメチル)−4,4−ジフルオロ−L−ノルバリンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−((1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−{4’−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}エチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−((1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−{4’−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}エチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(トリフルオロアセチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[5−(2−ナフチル)ピリジン−2−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−4,4−ジフルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルチオ)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ノルバリンアミド;
N1−(シアノメチル)−4,4−ジフルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ノルバリンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−1−[4−(1,1−ジオキシド−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−4−フルオロ−L−ロイシンアミド;
N2−[(4−ブロモフェニル)(フェニル)メチル]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(1,1’−ビフェニル−4−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−L−ロイシンアミド;
N2−{(1S)−1−[4−(5−クロロピリジン−2−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ピリジン−4−イルフェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−((1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−{4’−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,1’−ビフェニル−4−イル}エチル)−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2−ジフルオロエチル]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2−ジフルオロ−1−[4’−(メチルチオ)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ピリミジン−5−イルフェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(4’−アセチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[3’−(1−ヒドロキシエチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(4’−アセチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)−2,2−ジフルオロエチル]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−1−[4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−4−フルオロ−L−ロイシンアミド;
N1−[(1S)−1−シアノ−3−(メチルスルホニル)プロピル]−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−キノリン−6−イルフェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルフィニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(1−ヒドロキシエチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(4’−アセチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−キノリン−6−イルフェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−4,4−ジフルオロ−L−ノルバリンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4,4−ジフルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルチオ)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル})−L−ノルバリンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4,4−ジフルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ノルバリンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−((1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−{4−{5−メチル−6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]フェニル}エチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−((1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−{4−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−5−メチルピリジン−3−イル]フェニル}エチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[3’−メチル−4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルチオ)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(2−メチルキノリン−7−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(シアノメチル)−4,4−ジフルオロ−L−ノルバリンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−((1S)−2,2,2−トリフルオロ−1{4’−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}エチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−((1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−{4’−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}エチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(トリフルオロアセチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[5−(2−ナフチル)ピリジン−2−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−4,4−ジフルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルチオ)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ノルバリンアミド;
N1−(シアノメチル)−4,4−ジフルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)―1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ノルバリンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−{4−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−1−[4−(1,1−ジオキシド−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−4−フルオロ−L−ロイシンアミド;
N2−[(4−ブロモフェニル)(フェニル)メチル]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(1,1’−ビフェニル−4−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−L−ロイシンアミド;
N2−{(1S)−1−[4−(5−クロロピリジン−2−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ピリジン−4−イルフェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−((1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−{4’−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,1’−ビフェニル−4−イル}エチル)−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2−ジフルオロエチル]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2−ジフルオロ−1−[4’−(メチルチオ)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ピリミジン−5−イルフェニル)エチル]−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(4’−アセチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[3’−(1−ヒドロキシエチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミド;
N2−[(1S)−1−(4’−アセチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)−2,2−ジフルオロエチル]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−1−[4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−4−フルオロ−L−ロイシンアミド;
ならびに、その医薬的に許容され得る塩、立体異性体およびN−オキシド誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、カテプシンの阻害剤であり、したがって、哺乳動物(好ましくは、ヒト)において、カテプシンに依存した疾患または状態を処置または防止するために有用である。具体的には、本発明の化合物は、カテプシンKの阻害剤であり、したがって、哺乳動物(好ましくは、ヒト)において、カテプシンKに依存した疾患または状態を処置または防止するために有用である。
アレンドロン酸、4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸。
本発明の化合物は、(E.L.ElielおよびS.H.Wilen、Stereochemistry of Carbon Compounds(John Wiley & Sons、New York、1994年、1119頁〜1190頁)に記載されるように)不斉中心、キラル軸およびキラル面を有する場合があり、したがって、ラセミ化合物、ラセミ混合物、および個々のジアステレオマーとして存在する場合があり、その可能な異性体および混合物のすべてが、光学異性体を含めて、本発明に含まれる。さらに、本明細書中に開示されている化合物は互変異性体として存在する場合がある。したがって、一方のみの互変異性構造が示されているとしても、両方の互変異性形態が本発明の範囲によって包含されることが意図される。例えば、下記の化合物Aに対する請求項はいずれも、互変異性構造Bを含むこと、およびその逆、ならびにその混合物を含むことが理解される。
AcOH = 酢酸
BF3 = 三フッ化ホウ素
Boc = t−ブチルオキシカルボニル
Boc2O = ジ−tert−ブチルジカルボナート
BuLi = ブチルリチウム
CCl4 = 四塩化炭素
CH2Cl2 = 塩化メチレン
CH3CN = アセトニトリル
CHCl3 = クロロホルム
Cs2CO3 = 炭酸セシウム
CuI = ヨウ化銅
DAST = ジエチルアミノイオウトリフルオリド
DIPEA = ジイソプロピルエチルアミン
DMA = N,N−ジメチルアセトアミド
DMAP = 4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF = N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
DPPA = ジフェニルホスホリルアジド
EDCl = 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
Et2O = ジエチルエーテル
Et3N = トリエチルアミン
EtOAc = 酢酸エチル
EtOH = エタノール
HATU = o−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HOAc = 酢酸
K2CO3 = 炭酸カリウム
KHMDS = カリウムヘキサメチルジシラザン
KOBut = カリウムtert−ブトキシド
LDA = リチウムジイソプロピルアミド
LiOH = 水酸化リチウム
mCPBA = メタクロロ過安息香酸
MeOH = メタノール
MeSO3H = メタンスルホン酸
MgSO4 = 硫酸マグネシウム
Ms = メタンスルホニル = メシル
MsCl = メタンスルホニルクロリド
NaBH4 = ホウ水素化ナトリウム
NaH = 水素化ナトリウム
NaI = ヨウ化ナトリウム
NaCNBH3 = シアノホウ水素化ナトリウム
Na2CO3 = 炭酸ナトリウム
NaHCO3 = 炭酸水素ナトリウム
NaOH = 水酸化ナトリウム
Na2SO4 = 硫酸ナトリウム
NBS = N−ブロモスクシンイミド
NH3 = アンモニア
NH4Cl = 塩化アンモニウム
Pd/C = パラジウム担持炭素
PdCl2 = ジクロロパラジウム(II)
PdCl2(dppf) = [1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd2(dba)3 = トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PG = 保護基
PPh3 = トリフェニルホスフィン
(PhO)3PMeI = メチルトリフェノキシホスホニウムヨージド
PPTS = p−トルエンスルホン酸ピリジニウム
iPr2Nli = リチウムジイソプロピルアミド
PyBOP = ベンゾトリアゾル−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
rt = 室温
sat.aq. = 飽和水溶液
TFA = トリフルオロ酢酸
THF = テトラヒドロフラン
TiCl4 = 塩化チタン(IV)
tlc = 薄層クロマトグラフィー
TMSCl = クロロトリメチルシラン
Me = メチル
Et = エチル
n−Pr = ノルマルプロピル
i−Pr = イソプロピル
n−Bu = ノルマルブチル
i−Bu = イソブチル
s−Bu = 第二級ブチル
t−Bu = 第三級ブチル
本発明の新規な化合物は、適切な物質を使用して下記の一般的な手順に従って調製することができ、また、下記の具体的な例によってさらに例示される。しかしながら、そのような例に例示される化合物は、発明として見なされる唯一の部類を形成するとして解釈されるものではない。下記の例により、本発明の化合物を調製するための細部がさらに例示される。当業者は、下記の調製手順の条件および処理の知られている様々な変化が、これらの化合物を調製するために使用され得ることを容易に理解する。すべての温度は、別途示されない限り、摂氏度である。
本発明の化合物は、下記に示されるように、スキーム1に従って調製することができる。例えば、α−アミノエステルをハロアルキルケトンに加えて、TiCl4、MgSO4またはトリフルオロ酢酸イソプロピルなどの脱水剤の存在下でイミンに脱水され得るアミナールを形成させることができる。このイミンを還元剤(シアノホウ水素化ナトリウムまたはホウ水素化ナトリウムなど)で還元することにより、アミンがもたらされる。エステルの加水分解、および、適切に置換されたアミノアセトニトリルとのアミド形成により、本発明の化合物がもたらされる。D系における置換基がハロゲンである場合、適切なボロン酸とのパラジウム触媒によるスズキカップリングにより、本発明のさらなる化合物がもたらされる。
(4−ブロモフェニル)[4−(メチルスルホニル)フェニル]メタノン(202mg、0.59mmol)、L−ロイシンメチルエステル塩酸塩(328mg、2.0mmol)およびショウノウスルホン酸(52mg、0.22mmol)を含むトルエンにおける溶液を、ディーン−スタークトラップを使用して18時間還流した。溶媒を真空下で除き、得られた残渣を、溶出液としてEtOAcおよびヘキサンを使用するクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物および出発物(4−ブロモフェニル)[4−(メチルスルホニル)フェニル]メタノンの1:1混合物を得た。
ステップ1から得られた、メチルN−{(4−ブロモフェニル)[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチレン}ロイシナートおよび(4−ブロモフェニル)[4−(メチルスルホニル)フェニル]メタノンの1:1混合物(185mg、約0.2mmol)を含む酢酸/メタノール(1:3、4mL)における溶液に、固体滴下ロートを使用して、ホウ水素化ナトリウム(約400mg)を2日間にわたって30分毎に少量ずつ加えた(夜間は、添加が中断された)。反応混合物をEtOAcおよび水の間で分配し、有機層をNa2SO4で乾燥して、濃縮した。得られた混合物を、溶出液としてEtOAcおよびヘキサンを使用するクロマトグラフィーによって精製した。メチルN−{(4−ブロモフェニル)[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル}−L−ロイシナートが無色のガムとして得られ、(4−ブロモフェニル)[4−(メチルスルホニル)フェニル]メタノールが白色の固体として得られた。
ステップ2から得られたメチルN−{(4−ブロモフェニル)[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル}−L−ロイシナート(81mg、0.17mmol)を含むTHF(1mL)およびMeOH(0.5mL)における溶液に、1N LiOH(0.3mL、0.3mmol)を加えた。得られた混合物を室温で18時間攪拌し、その後、EtOAcと、水+1N HCl(0.5mL)との間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、表題化合物を無色のガムとして得た。
ステップ3から得られたN−{(4−ブロモフェニル)[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル}−L−ロイシン(76mg、0.17mmol)、HATU(146mg、0.38mmol)、アミノアセトニトリル塩酸塩(52mg、0.56mmol)を含むDMF(1.1mL)における溶液を−10℃に冷却し、これに、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.13mL、0.75mmol)を加えた。反応を室温で18時間進行させ、反応液をEtOAcと水との間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、溶出液としてEtOAcおよびヘキサンを使用するクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色のガムとして得た。
ステップ4から得られたN2−{(4−ブロモフェニル)[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル}−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド(72mg、0.15mmol)、4−(メチルチオ)フェニルボロン酸(37mg、0.22mmol)を含むエチレングリコールジメチルエーテル(1mL)および2M炭酸ナトリウム水溶液における不均一な混合物を真空下で脱気し、窒素を通じた。この混合物に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体(19mg、0.023mmol)を加え、続いて脱気して、窒素を通じた。反応混合物を、十分に攪拌しながら、85℃で16時間加熱した。反応混合物をEtOAcとNH4OAc水溶液(25%w/v)との間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、溶出液としてEtOAcおよびヘキサンを使用するクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色のガムとして得た。
N1−(シアノメチル)−N2−{[4−(メチルスルホニル)フェニル][4’−(メチルチオ)−1,1’−ビフェニル−4−イル]メチル}−L−ロイシンアミド(63mg、0.12mmol)、タングステン酸ナトリウム二水和物(2mg、0.006mmol)、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(4mg、0.01mmol)の溶液に、30%(w/v)過酸化水素水(100μL、0.9mmol)の溶液を加え、得られた混合物を室温で10分間攪拌した。反応混合物を、EtOAcと、水+1M NaHSO3(約3:1)との間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、溶出液としてEtOAcおよびヘキサンを使用するクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色のガムとして得た。
L−ロイシノール(6.0g)の室温のジクロロメタン(100mL)溶液に、トリエチルアミン(11mL)、DMAP(0.1g)およびt−ブチルジメチルシリルクロリド(8.5g)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌して、水を加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタンでさらに抽出した。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除いて、表題化合物、すなわち、次の反応においてそのまま使用された残渣を得た。
ステップ1から得られた(2S)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−メチルペンタン−2−アミン(50g)およびトリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタール(35mL)のトルエン(300mL)溶液を16時間にわたって加熱還流した。その間中、水がディーン−スタークトラップで集められた。溶媒を真空下でエバポレーションし、残渣を、溶出液としてヘキサン(hexanes)および酢酸エチル(9:1)を使用してSiO2で精製して、表題化合物を得た。
n−BuLi(2.5Mヘキサン溶液、42mL)を、1,4−ジブロモベンゼン(25.8g)の−70℃のTHF(400mL)溶液に加え、混合物を25分間攪拌した。その後、(2S)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−メチル−N−[(1E)−2,2,2−トリフルオロエチリデン]ペンタン−2−アミン(31g)のTHF(30mL)溶液を滴下して加え、混合物を1.5時間攪拌した。その後、激しく攪拌しながら、混合物を、酢酸エチル(500mL)、水(2L)、氷(300g)および塩化アンモニウム(100g)の混合物にゆっくり注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した(500mLで2回)。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除いて、残渣を得た。この残渣はそのまま使用された。上記から得られた残渣をTHF(250mL)に溶解して、溶液を0℃に冷却した。t−ブチルアンモニウムフルオリドの1M THF溶液(110mL)を滴下して加え、混合物を4時間反応させた。激しく攪拌しながら、混合物を、酢酸エチル(300mL)、水(2L)および塩化アンモニウム(100g)の混合物に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した(100mLで2回)。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除いて、残渣を得た。残渣を、溶出液としてEtOAcおよびヘキサン(hexanes)のグラジエント(1:5から1:4)を使用してSiO2で精製して、表題化合物を得た。
窒素気流を、ステップ3から得られたブロミド(27.7g)、4−(メチルチオ)フェニルボロン酸(15.7g)、2MのNa2CO3(100mL)およびn−プロパノール(500mL)から作製された懸濁物に15分間通した。その後、Pd(OAc)2およびPPh3の1:3混合物(3.5g)を加え、反応物を70℃に加温して、窒素下で8時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(500ml)で希釈して、水(2L)および氷(500g)に注いだ。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した(200mL)。酢酸エチル抽出液を一緒にして、0.5NのNaOH(200mLで2回)で、次いでNH4Cl水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の除去により、残渣が残り、この残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン(hexanes)のグラジエント(1:4から1:3)を使用し、そして再度、アセトンおよびトルエン(1:10)を用いてSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。残渣を熱ヘキサン(hexanes)(200mL)に溶解して、溶液を、攪拌しながら0℃に冷却した。得られた固体をろ過し、乾燥して、表題化合物を得た。
ステップ4から得られたスルフィド(19g)を含むトルエン(400mL)における0℃の溶液に、Na2WO4・2H2O(0.16g)およびBu4NHSO4(0.81g)を加えた。その後、30%過酸化水素(12.2mL)をゆっくり加え、混合物を室温で4.5時間攪拌した。混合物を、氷、希チオ硫酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルの混合物にゆっくり注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した(100mLで2回)。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除いて、残渣を得た。この残渣を、溶出液として酢酸エチルおよびヘキサン(hexanes)(1:1)を使用してSiO2で精製して、生成物を得た。
H5IO6/CrO3(CH3CNにおける0.44Mの529mL;下記の注を参照のこと)の懸濁物を0℃に冷却し、ステップ5から得られたアルコール(20g)を含むCH3CN(230mL)における溶液を滴下して加えた。混合物を0℃〜5℃で3.5時間攪拌した。激しく攪拌しながら、混合物をpH4のNa2HPO4(1.5L)に注ぎ、混合物をジエチルエーテルで抽出した(250mLで3回)。エーテル抽出液を一緒にして、水およびブライン(1:1)で洗浄し、次いで希NaHSO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を乾固するまでエバポレーションして、残渣を得た。残渣を下記の精製のために2つのバッチに分けた。
ステップ7から得られた酸(9g)のDMF(200mL)溶液に、ベンゾトリアゾル−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(11.6g)、アミノアセトニトリル塩酸塩(3.94g)を加え、混合物を0℃に冷却した。トリエチルアミン(9.9mL)を滴下して加え、混合物を室温に加温して、16時間攪拌した。混合物を氷および飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した(100mLで3回)。抽出液を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を真空下で除いた。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン(hexanes)(1:1)を使用してSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。その後、表題化合物をジエチルエーテル中で16時間攪拌し、ろ過して、乾燥した(mp 140.5℃)。
H5IO6/CrO3(CH3CNにおける0.44Mの1925mL;実施例8のステップ6における注を参照のこと)の懸濁物を0℃に冷却し、実施例8のステップ4から得られた(2S)−2−{[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]アミノ}−4−メチルペンタン−1−オール(60g)を含むCH3CN(1500mL)における溶液を滴下して加えた。混合物を0℃〜5℃で3.5時間攪拌した。激しく攪拌しながら、混合物をpH4のNa2HPO4(2.5L)に注ぎ、混合物をジエチルエーテルで抽出した(500mLで3回)。エーテル抽出液を一緒にして、水およびブライン(1:1)で洗浄し、そして希NaHSO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、アミノアセトニトリルとの下記のカップリングにおいてそのまま使用されるN−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−L−ロイシンを得た。
窒素気流を、ステップ1から得られたN2−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド(28.5g)、ビス(ピナコラト)ジボラン(23g)および酢酸カリウム(24g)を含むDMF(700mL)での懸濁物に15分間通じ、その後、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の、ジクロロメタンとの錯体(1:1)(2.9g)を加えた。混合物を65℃に加温して、窒素下で2.5時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよびヘキサン(hexanes)(1:1、300ml)で希釈して、水(2L)および氷(500g)に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルおよびヘキサン(hexanes)(1:1)でさらに抽出した(200mLで3回)。抽出液を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の除去により、残渣が残り、この残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン(hexanes)(1:2)を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製して、ボロナートを得た。
窒素気流を、ステップ2から得られたボロナート(4g)、4−ブロモベンゼンスルホンアミド(3.3g)、2MのNa2CO3(200mL)およびn−プロパノール(100mL)から作製された懸濁物に15分間通した。その後、Pd(OAc)2およびPPh3の1:3混合物(0.25g)を加え、反応物を85℃に加温して、窒素下で3時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100ml)で希釈して、水(500mL)および氷(100g)に注いだ。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した(100mL)。酢酸エチル抽出液を一緒にして、希NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の除去により、残渣が残り、この残渣を、酢酸エチル、ヘキサン(hexanes)およびジクロロメタンのグラジエント(2:3:0.1から1:1:0.1)を使用してSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。その後、生成物をジエチルエーテル中で16時間攪拌し、ろ過し、乾燥して、表題化合物を得た。
ペンタフルオロプロパナールメチルヘミアセタール(14.9g、82.8mmol)およびL−ロイシノール(9.7g、82.8mmol)を100mLのベンゼンに溶解して、ディーン−スターク管を備えたフラスコにおいて一晩にわたって加熱還流した。得られた溶液を冷却し、濃縮して、表題化合物をオイルとして得た。このオイルを次のステップにおいて直接使用した。
ジブロモベンゼン(9.85g、41.8mmol)を含む100mLのTHFにおける−78℃の溶液に、nBuLi(2.5Mのヘキサン(hexanes)溶液の16.5mL、41.2mmol)を加えた。これにより、どろっとした懸濁物が得られた。10分間攪拌した後、(4S)−4−イソブチル−2−(ペンタフルオロエチル)−1,3−オキサゾリジン(3.3g、13mmol)を含む3mLのTHFにおける溶液を加えた。これにより、暗褐色の溶液が得られた。この溶液を室温に加温して、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、エーテルで抽出した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製(10%から40%への酢酸エチル/ヘキサン(hexanes)のグラジエント)により、表題化合物を単一ジアステレオマーとして得た。
(2S)−2−{[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル]アミノ}−4−メチルペンタン−1−オールの全サンプル(1.6g、4.0mmol)を、実施例8の方法(ステップ6およびステップ7)を使用して表題化合物に変換した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製(15%から80%への酢酸エチル/ヘキサン(hexanes)のグラジエント)により、表題化合物を固体として得た。
N2−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド(82mg、0.18mmol)、4−ピリジルボロン酸(30mg、0.24mmol)およびPdCl2(dppf)(14mg、0.02mmol)を含む2.5mLのDMFにおける溶液に、2MのNa2CO3(0.25mL)を加えた。混合物を95℃に2.5時間加熱し、その後、冷却して、Na2CO3水溶液とエーテルとの間で分配した。水相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製(65%から95%への酢酸エチル/ヘキサン(hexanes)のグラジエント)により、表題化合物を得た。
実施例8のステップ1の場合のようにして調製した。
(2S)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−メチルペンタン−2−アミン(8.5g、36.8mmol)およびジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール(5.0g、39.7g)の混合物を、ベンゼン中で、ディーン−スタークトラップとともに一晩還流した。溶媒を真空下で除いた。残渣を短いシリカカラムに通し、ヘキサン(hexanes):EtOAc(10:1)で溶出して、表題化合物を淡黄色のオイルとして得た。
n−BuLi(ヘキサン(hexanes)において2.5M、1.43mL)を、1,4−ジブロモベンゼン(884mg)を含む−70℃のTHF(8.5mL)溶液に加え、混合物を15分間攪拌した。その後、(2S)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−メチル−N−[(1E)−2,2−ジフルオロエチリデン]ペンタン−2−アミン(1.0g)のTHF(8.5mL)溶液を滴下して加え、混合物を1.5時間攪拌した。その後、激しく攪拌しながら、混合物を氷−塩化アンモニウム飽和水溶液にゆっくり注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除いて、残渣を得た。残渣を、溶出液としてヘキサン(hexanes)および酢酸エチルのグラジエント(90:10から75:25)を使用してSiO2で精製して、(2S)−N−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2−ジフルオロエチル]−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−メチルペンタン−2−アミンを得た。(2S)−N−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2−ジフルオロエチル]−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−メチルペンタン−2−アミン(200mg)をCH3CN(4mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。HF−ピリジン(40μL)を滴下して加え、混合物を16時間反応させた。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルを加え、得られた混合物を激しく振とうした。有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した(50mLで2回)。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除いて、残渣を得た。残渣を、溶出液として、ヘキサン(hexanes)および酢酸エチルのグラジエント(80:20から60:40)を使用してSiO2で精製して、表題化合物を得た。
H5IO6/CrO3(CH3CNにおける0.40Mの5.5mL;下記の注を参照のこと)の懸濁物を0℃に冷却し、ステップ3から得られたアルコール(250mg)を含むCH3CN(3.7mL)における溶液を滴下して加えた。混合物を0℃〜5℃で3.5時間攪拌した。この後、2.0mLの酸化剤を加えた。1.5時間後、激しく攪拌しながら、混合物をNa2HPO4緩衝液(10mLに0.4g)に注ぎ、混合物をジエチルエーテルで抽出した(20mLで3回)。エーテル抽出液を一緒にして、水およびブライン(1:1)で洗浄し、次いで希NaHSO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を乾固するまでエバポレーションして、表題化合物を得た。これを、さらに精製することなく使用した。
ステップ4から得られた酸(258mg)のDMF(2mL)溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(337mg)および1−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩(175mg)を加えた。1分間攪拌した後、ジイソプロピルエチルアミン(0.45mL)を滴下して加え、混合物を16時間攪拌した。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(15mLで3回)。抽出液を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を真空下で除いた。残渣を、ヘキサン(hexanes)および酢酸エチル(80:20から50:50)を使用してSiO2でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
窒素気流を、ステップ5から得られたアリールブロミド(65mg)、4−(メチルチオ)フェニルボロン酸(40mg)、2MのNa2CO3(0.22mL)およびDMF(1.0mL)の懸濁物に5分間通した。その後、PdCl2dppfを加え、反応物を80℃に加温し、窒素下で4時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(20ml)で希釈して、重炭酸ナトリウムの飽和溶液に注いだ。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した(15mLで2回)。酢酸エチル抽出液を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の除去により、残渣が残り、この残渣を、ヘキサン(hexanes)および酢酸エチルのグラジエント(90:10から50:50)を使用してSiO2でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
ステップ6から得られたスルフィド(50mg)を含むトルエン(1.0mL)および酢酸エチル(0.1mL)における溶液に、Na2WO4・2H2O(1mg)およびBu4NHSO4(2mg)を加えた。その後、30%過酸化水素(30μL)をゆっくり加え、混合物を室温で1.5時間攪拌した。混合物を、希チオ硫酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルに注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した(10mLで2回)。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除いて、残渣を得た。残渣を、溶出液として、ヘキサン(hexanes)および酢酸エチル(50:50から0:100)、その後、ジクロロメタンおよびジエチルエーテル(90:10)を使用してSiO2で精製して、表題化合物を得た。
5−ブロモ−2−クロロピリジン(2.5g、13mol)を含むエーテル(30mL)における溶液に、−78℃で、n−ブチルリチウム(13mmol、ヘキサンにおいて2.5M)を加えた。混合物を−78℃で1時間攪拌した。(2S)−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−メチル−N−[(1E)−2,2,2−トリフルオロエチリデン]ペンタン−2−アミン(3.64g、11.7mmol、実施例8のステップ2を参照のこと)を加えた。混合物を−78℃で2時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液を反応混合物に加え、混合物をEtOAcで2回抽出した。有機抽出液を一緒にして、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮してオイルにした(5.3g)。その後、この粗オイル(2.0g)を(Bu)4NF(6mL、1MのTHF溶液)で処理した。混合物をrtで1時間攪拌し、飽和NH4Cl水溶液を加え、混合物をEtOAcで2回抽出した。有機抽出液を一緒にして、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮してオイルにした。クロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)により、表題化合物を得た。
H5IO6/CrO3のストック溶液を、H5IO6(68.4g、0.3mol)およびCrO3(138mg、1.2mol%)をCH3CN(686mL)に溶解して、0.44Mの溶液を得ることによって調製した。H5IO6/CrO3の溶液(16mmol、36mL、THFにおいて0.44M)に、−5℃(氷および塩の浴)で、(2S)−2−{[(1S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル]アミノ}−4−メチルペンタン−1−オール(1g)を含む3mLのTHFにおける溶液を滴下して加えた。内部温度をモニターして、反応温度を、0℃を超えないようにした。反応が完了するまで、反応をTLCによってモニターした(3〜4時間)。Na2HPO4(80mL)を反応混合物に加えて、反応混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出液を、ブライン、NaHSO3(120mL)、そして再びブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮してオイルにした。オイルをEtOAcに再び溶解し、シリカゲルの短い詰め物でろ過し、EtOAcで溶出し、ろ液を濃縮して、表題化合物を得た。
ステップ2から得られた未精製の酸(0.73g、2.25mmol)を含むDMF(12mL)における溶液に、1−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩(0.4g、3.37mmol)およびHATU(0.86g、2.25mmol)を加えた。ジイソプロピルエチルアミン(1.96mL、11.24mmol)を加え、混合物をrtで20時間攪拌した。EtOAcおよび水を加えた。攪拌後、混合物を分離して、有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。有機抽出液を濃縮し、続いて、クロマトグラフィー(30%〜50%のEtOAc/ヘキサン)により、表題化合物を得た。
N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アスパラギン酸4−ベンジルエステル(30g)をジメトキシエタン(90mL)に溶解し、溶液を−5℃に冷却した。N−メチルモルホリン(10.32mL)を加え、続いて、クロロギ酸イソブチル(12.66mL)を、反応温度が−10℃未満で保たれるようにゆっくり加えた。混合物を0.5時間放置した。固体を素早くろ過し、ジメトキシエタン(90mL)で洗浄した。ろ液を−50℃に冷却して、ホウ水素化ナトリウム(4.4g)の水(45mL)溶液を、反応温度が−30℃〜−15℃の間で維持されるようにゆっくり加えた。その後、水(500mL)を、反応温度が−15℃未満で維持されるように加えた。懸濁物をろ過し、固体を水(400mL)で洗浄し、乾燥して、(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−ヒドロキシブタン酸ベンジルを得た。
ステップ1から得られたアルコール(95.7g)を含むジクロロエタン(925mL)における溶液に、ピリジン(625mL)を加え、混合物を0℃〜5℃に冷却した。無水p−トルエンスルホン酸無水物(105.7g)を加え、混合物を室温に加温し、1時間攪拌し、その後、90℃に2時間加熱した。混合物を冷却して、ジクロロメタン(1000mL)で希釈し、1N HClで洗浄した(600mLで3回)。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を真空下で除いた。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン(hexanes)を1:1の比率で使用し、その後、酢酸エチルを使用してSiO2でのクロマトグラフィーによって精製して、[(4S)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−4−イル]酢酸ベンジルを得た。
メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテルにおける3Mの227mL)を、トルエン(340mL)およびTHF(340mL)の混合物に−20℃で加えた。その後、ステップ2から得られたエステル(40g)の温THF溶液(170mL)を、温度を−10℃未満で維持しながら滴下して加えた。混合物を2時間放置し、その後、水(1000mL)および酢酸(200mL)の混合物をゆっくり加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。水層を分離し、有機層を水で抽出した(200mLで2回)。生成物を、一緒にした水層から、ジクロロメタンおよび連続抽出器を使用して抽出した。ジクロロメタン抽出液を、酢酸を共沸混合物で除くための共溶媒としてヘプタンを使用して乾固するまでエバポレーションした。残渣を、エタノールおよびジクロロメタン(1:30)を使用してSiO2でのクロマトグラフィーによって精製して、(4S)−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。
ステップ3から得られたアルコール(47.8g)のジクロロメタン(100mL)溶液を、(ジエチルアミノ)イオウトリフルオリド(48.5g)を含むジクロロメタン(500mL)における−70℃の溶液に加えた。混合物を室温に加温し、1時間攪拌した。その後、混合物を、飽和NaHCO3水溶液(800mL)の0℃の混合物に注意深く加えた。有機層を分離し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタン(100mL)でさらに抽出し、ジクロロメタン層を一緒にして、乾燥し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン(hexanes)(1:5)、次いで酢酸エチルを使用してSiO2でのクロマトグラフィーによって精製して、(4S)−4−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。
ステップ4から得られたフルオロ誘導体(21.0g)を含む90%水性エチルアルコール(216mL)における溶液に、水酸化カリウム(21.9g)を加えた。混合物を還流下で4時間加熱して、室温に冷却した。その後、混合物を濃縮して、トルエンとともに共エバポレーションした(300mLで3回)。残渣をジクロロメタン(500mL)に溶解し、0.5時間攪拌した。懸濁物をセライトでろ過し、セライトをジクロロメタンで洗浄した(100mLで3回)。ろ液を濃縮乾固して、(2S)−2−アミノ−4−フルオロ−4−メチルペンタン−1−オールを得た。
ステップ5から得られたアミノアルコール(21.0g)をジクロロメタン(300mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.051g)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(21g)を加え、続いてトリエチルアミン(25mL)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を0℃の飽和塩化アンモニウム水溶液にゆっくり注ぎ、ジクロロメタンで抽出した(300mLで3回)。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除いて、(2S)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−フルオロ−4−メチルペンタン−2−アミンを得た。
ステップ6から得られたアミン(31.5g)を含むベンゼン(126mL)における溶液に、トリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタール(21.6mL)を加えた。この溶液を、水を集めるためにディーン−スタークトラップを使用して、一晩、還流下で加熱した。反応混合物を室温に冷却して、濃縮乾固した。残渣を、4%の酢酸エチルを含むヘキサン(hexanes)を使用してSiO2で精製して、(2S)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−フルオロ−4−メチルペンタン−2−アミンを得た。
1,4−ジブロモベンゼン(0.26g)を含むTHF(4mL)における−75℃の溶液に、n−BuLi(2.5Mのヘキサン(hexanes)溶液の0.42mL)を加え、混合物20分間放置した。ステップ7から得られたイミン(0.329g)を含むTHF(2mL)を加え、混合物を2時間放置した。その後、混合物を、水(50mL)、NH4Cl(1g)および粉砕氷の混合物に加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した(25mLで2回)。酢酸エチル層を一緒にして、乾燥し、乾固するまでエバポレーションした。
H5IO6/CrO3(CH3CNにおける0.44Mの66mL;注)の懸濁物を0℃に冷却し、ステップ8から得られたアルコール(1.55mg)を含むCH3CN(5mL)における溶液を滴下して加えた。混合物を0℃〜5℃で3.5時間攪拌した。激しく攪拌しながら、混合物をpH4のNa2HPO4(200mL)に注ぎ、混合物をジエチルエーテルで抽出した(50mLで3回)。エーテル抽出液を一緒にして、水およびブライン(1:1)で洗浄し、続いて希NaHSO3水溶液およびブラインで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を乾固するまでエバポレーションして、N−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−4−フルオロ−L−ロイシンを得た。これを、次のステップにおいてそのまま使用した。
窒素気流を、ステップ9から得られたブロミド(0.338g)、4−(メチルチオ)フェニルボロン酸(0.252g)、2MのNa2CO3水溶液(0.8mL)およびDMF(4mL)の懸濁物に15分間通した。その後、PdCl2dppf(0.1g)を加え、反応物を85℃に加温して、窒素下で5時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(10ml)で希釈して、水(50mL)および氷に注いだ。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した。酢酸エチル抽出液を一緒にして乾燥して、溶媒を真空下で除いた。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン(hexanes)(1:2)を使用してSiO2でのクロマトグラフィーによって精製して、N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルチオ)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミドを得た。
ステップ10から得られたスルフィド(0.265mg)を含むトルエン(5mL)およびジクロロメタン(5mL)における0℃の溶液に、Na2WO4・2H2O(0.002g)およびn−Bu4NHSO4(0.01mg)を加えた。その後、30%過酸化水素(0.137mL)をゆっくり加え、混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を、氷、希チオ硫酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルの混合物にゆっくり注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除いて、残渣を得た。残渣を、溶出液として、酢酸エチル、ヘキサン(hexanes)およびジクロロメタン(1:1:0.1)を使用してSiO2で精製した。残渣をジエチルエーテル中で粉砕して、N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミドを得た。
エチルN−ベンゾイル−5,5,5−トリフルオロロイシナート(10.0g、31.5mmol)のラセミ状ジアステレオマー混合物(これはOjima他(J.Org.Chem.、1989、54、4511〜4522)の手順に従って調製された)を6MのHCl水溶液(100mL)において16時間還流した。冷却後、混合物をEt2Oで洗浄し、真空下で濃縮して、5,5,5−トリフルオロロイシンHCl塩のラセミ状ジアステレオマー混合物を得た。
5,5,5−トリフルオロロイシンHCl塩(上記のステップ1から得られたもの)を含むH2O(30mL)における冷(0℃)溶液に、1MのNaOH水溶液(60mL、60mmol)を加え、続いて無水酢酸(3.5mL、36.7mmol)を加えた。混合物を室温で30分間〜1時間にわたって攪拌した。6MのHCl水溶液(6mL)で酸性化した後、混合物をEtOAcで抽出した(6回)。EtOAc抽出液を一緒にして、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣をヘキサン(hexanes):Et2O(1:1)で処理して、N−アセチル−5,5,5−トリフルオロロイシンを白色の固体として得た。
メチル(4S)−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−5,5,5−トリフルオロ−L−ロイシナート(5.4g、16.2mmol)を含むEtOH(150mL)における溶液に、室温で、LiCl(2.8g、66mmol)を加え、混合物を10分間〜15分間にわたって攪拌し、続いてNaBH4(2.5g、66mmol)を加えた。混合物を室温で6時間攪拌した。H2O(60mL)で希釈した後、混合物を6MのHCl水溶液(18mL)で反応停止させた。さらにH2Oを加え、混合物をEtOAcで(2回)抽出した。EtOAc抽出液を一緒にして、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して、(1S,3S)−4,4,4−トリフルオロ−1(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチルカルバミン酸ベンジルの粗生成物を得た。
(2S,4S)−2−アミノ−5,5,5−トリフルオロ−4−メチルペンタン−1−オール(2.6g、15.2mmol)を、実施例8のステップ1およびステップ2に記載されるようにして表題化合物に変換した。
1,4−ジブロモベンゼン(7.0g、29.7mol)を含むEt2O(75mL)における冷(−78℃)溶液に、2.5Mのn−BuLiのヘキサン(hexanes)溶液(7.0mL、17.5mmol)を加え、混合物を−78℃で2時間攪拌した。(2S,4S)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−5,5,5−トリフルオロ−4−メチル−N−[(1E)−2,2,2−トリフルオロエチリデン]ペンタン−2−アミン(3.7g、10.1mmol)を含む少量のEt2Oにおける溶液を加え、混合物をさらに、−78℃でさらに1時間攪拌した。その後、混合物をH2Oで反応停止させ、EtOAcで抽出し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。
表題化合物を、実施例15のステップ9に記載されるようにして、(2S,4S)−2−{[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]アミノ}−5,5,5−トリフルオロ−4−メチルペンタン−1−オールから調製した。
表題化合物を、実施例15のステップ9に記載されるようにして、(4S)−N−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−5,5,5−トリフルオロ−L−ロイシンから調製した。
表題化合物を、実施例15のステップ10およびステップ11に記載されるようにして、(4S)−N2−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−5,5,5−トリフルオロ−L−ロイシンアミドから調製した。
ステップ1:N−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メチレンノルバリンの調製
デヒドロ−L−ロイシン(2.00g、15.48mmol)およびジ−tert−ブチルジカルボナート(10.14g、46.4mmol)を含むTHF(約100mL)および水(約50mL)における溶液に、トリエチルアミン(12.94mL、92.8mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。クエン酸(1M水溶液の約100mL)を加え、生成物を約400mLの塩化メチレンに抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。ジクロロメタンにおける0〜10%メタノールを溶出液として使用してシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を得た。
Boc−デヒドロ−L−ロイシン(2.84g、12.4mmol)および4−メチルモルホリン(1.36mL、12.4mmol)を含む乾燥THF(40mL)における溶液を−10℃に平衡化し、これにクロロギ酸イソブチル(1.61mL、12.4mmol)を滴下して加えた。反応液を30分間攪拌し、沈殿物をろ過によって除いた。ろ液を0℃で平衡化して、攪拌しながら、ホウ水素化ナトリウム(0.938g、24.8mmol)を含む約10mLの水における溶液を滴下して加えた。反応液を周囲温度に戻し、さらに1時間攪拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で停止させて、生成物を酢酸エチルに抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮して、表題化合物を得た。MS(+ESI):216.1[M−boc−+1]+。
Boc−デヒドロ−L−ロイシン(2.56g、11.91mmol)および臭化ベンジル(3.54mL、29.8mmol)を含むDMF(50mL)における溶液に、水素化ナトリウム(鉱油における60%分散物の1.19g、29.8mmol)を加え、反応液を3時間攪拌した。さらに臭化ベンジル(3.54mL)および水素化ナトリウム分散物(1.19g)を加え、反応液をさらに16時間攪拌した。水(約100mL)を加えて、生成物をジクロロメタン(100mL)に2回抽出した。有機相を一緒にして、約100mLの水で2回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。ヘキサン(hexanes)における0〜5%の酢酸エチルのグラジエントを使用してシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を得た。
70%フッ化水素のピリジン(3.75mL)溶液をポリプロピレン容器において0℃に平衡化した。N−ベンジル−boc−(L)−ロイシノールベンジルエーテル(1.52g、3.85mmol)の溶液を加え、反応混合物を6時間攪拌した。その後、反応容器を氷浴で平衡化して、5日間反応させた。反応を、氷水を加えることによって停止させて、生成物を塩化メチレンに抽出した。ジクロロメタンにおける0〜10%のメタノールのグラジエントを使用してシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を得た。
N−(ベンジルオキシカルボニル)−α−ホスホノグリシントリメチルエステルおよびDBUを乾燥塩化メチレン(50mL)に溶解し、反応混合物を−30℃に冷却した。3,3,3−トリフルオロプロパナール(1当量)を冷却された攪拌溶液に滴下して加え、反応液を−30℃でさらに1時間攪拌し、その後、周囲温度で一晩攪拌した。塩化メチレン(約100mL)を加えて、有機相を1N HCl(約100mL)で洗浄し、次いで飽和ブライン(約100mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過して、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン(hexanes)における10%〜30%の酢酸エチルのグラジエントによるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5,5,5−トリフルオロペンタ−2−エン酸メチルエステルを白色の結晶性固体として得た。
2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5,5,5−トリフルオロ−ペンタ−2−エン酸メチルエステル(15.37g、48.5mmol)をParr水素化容器において無水エタノール(100mL)に溶解した。反応液に窒素気流を通じ、その後、(+)Duphos(350mg)を加えた。反応混合物をParr水素化装置に置き、ヘッドスペースを排気し、その後、50psiの水素で加圧した。この操作を7回繰り返し、その後、容器を50psiの水素で加圧し、Parr水素化装置で一晩攪拌した。その後、反応混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮して、1:1の酢酸エチル:ヘキサン(hexanes)に溶解し、シリカ床でろ過して、触媒を除いた。ろ液をロータリーエバポレーションによって濃縮して、(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5,5,5−トリフルオロペンタン酸メチルエステルの粗生成物を得た。これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ2から得られた(2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5,5,5−トリフルオロペンタン酸メチルエステルを乾燥THF(400mL)に溶解した。攪拌しながら、LiBH4の溶液(100mLの乾燥THFにおいて2.11g)を滴下して加え、反応液を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮し、400mLの水を加えた。その後、pHを濃HClの添加によってpH2に調節して、生成物を酢酸エチルに抽出した。有機相を水で2回洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮して、(S)−(4,4,4−トリフルオロ−1−ヒドロキシメチル−ブチル)カルバミン酸ベンジルエステルの粗生成物を得た。
(S)−(4,4,4−トリフルオロ−1−ヒドロキシメチル−ブチル)カルバミン酸ベンジルエステル(13.89g、47.7mmol)およびトリエチルアミン(7.32mL、52.5mmol)を含むDMF(60mL)における溶液に、攪拌下、t−ブチルジメチルシリルクロリドの溶液(40mLのDMFに7.91g)を周囲温度で滴下して加えた。反応液を周囲温度で一晩攪拌した。その後、反応混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮し、酢酸エチルを加えた。有機相を水で2回洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。粗生成物を、ヘキサン(hexanes)における10%酢酸エチルを溶出液として使用してシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4,4,4−トリフルオロブチル]カルバミン酸ベンジルエステルを白色の結晶性固体として得た。
[1−(tert−ブチルジメチル−シラニルオキシメチル)−4,4,4−トリフルオロブチル]カルバミン酸ベンジルエステルをParr水素化容器において無水エタノール(100mL)に溶解し、反応液に窒素気流を通じた。10%Pd担持炭素(1.8g)を加えて、容器をParr水素化装置に置いた。容器のヘッドスペースを排気し、その後、50psiの水素で加圧した。この操作を7回繰り返し、その後、容器を50psiの水素で加圧し、この装置で一晩攪拌した。触媒を、Celite(登録商標)でのろ過によって除き、反応混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮して、(2S)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−5,5,5−トリフルオロペンタン−2−アミンを得た。
(2S)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−5,5,5−トリフルオロペンタン−2−アミン(3.00g、11.06mmol)およびトリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール(1.6g、11.1mmol)を含むベンゼン(20mL)における溶液を2時間還流した。この間中、水がディーン−スタークトラップで集められた。溶媒を真空下で除いて、(2S)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−5,5,5−トリフルオロ−N−[(1E)−2,2,2−トリフルオロエチリデン]ペンタン−2−アミンの粗生成物を得た。
n−BuLi(ヘキサン(hexanes)における2.5M、21.4mL)を、1,4−ジブロモベンゼン(12.6g)を含む乾燥ジエチルエーテル(80mL)における攪拌溶液に−30℃で滴下して加え、反応混合物を30分間攪拌した。その後、(2S)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−5,5,5−トリフルオロ−N−[(1E)−2,2,2−トリフルオロエチリデン]ペンタン−2−アミン(3.75g、10.7mmol)を含む乾燥ジエチルエーテル(30mL)における溶液を滴下して加え、反応混合物を周囲温度に加温し、16時間攪拌した。その後、反応混合物を100mLの水で反応停止させた。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液をロータリーエバポレーションによって濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン(hexanes)における1%酢酸エチルを溶出液として使用してシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、(S)−[1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]アミンを得た(1.8g)。(S)−[1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]アミンをTHF(50mL)に溶解し、0℃に冷却して、tert−ブチルアンモニウムフルオリド(10.6mL、1MのTHF溶液)を滴下して加えた。反応混合物を周囲温度に加温し、4時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で反応停止させ、酢酸エチルを加えて、混合物を激しく振とうした。有機相を分離し、ブラインで2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除いて、残渣を得た。残渣を、ヘキサン(hexanes)における20%〜25%の酢酸エチルのグラジエントを溶出液として使用してSiO2で精製して、(2S)−2−{[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]アミノ}−5,5,5−トリフルオロペンタン−1−オールを得た。
窒素気流を、(2S)−2−{[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]アミノ}−5,5,5−トリフルオロペンタン−1−オール(0.55g)、2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(0.59g)、2.5MのK2CO3(2.75mL)およびDMF(0.91mL)の懸濁物に20分間通した。その後、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)塩化物(ジクロロメタンとの1:1錯体、34mg)を加え、容器を密閉して、反応液を85℃に加温し、窒素下で5時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)および水(50mL)で希釈して、激しく振とうした。酢酸エチル層を分離し、水で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。溶媒の除去により、残渣が残り、残渣を、ヘキサン(hexanes)における10%〜30%の酢酸エチルのグラジエントを使用してSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分のロータリーエバポレーションにより、(2S)−5,5,5−トリフルオロ−2−({(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}アミノ)ペンタン−1−オールを得た。
酸化剤のストック懸濁物を、過ヨウ素酸(2.28g)および三酸化クロム(4.6mg)を含水アセトニトリル(0.75%の水分)に攪拌して、22.8mLの総体積の懸濁物を作製することによって調製した。その後、この酸化剤懸濁物(4.22mL)を、温度を0℃〜5℃で維持しながら、(2S)−5,5,5−トリフルオロ−2−({(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}アミノ)ペンタン−1−オール(0.35g、0.74mmol)を含む含水アセトニトリル(3.7mL)における攪拌溶液に滴下して加えた。反応混合物を1時間後に周囲温度に加温し、その後、さらに4時間攪拌した。反応をリン酸水素ナトリウム水溶液(6g/100mL)で停止させて、トルエンを加え、混合物を激しく振とうした。有機相を1:1のブライン:水で洗浄し、次いで重亜硫酸ナトリウム水溶液(2.2g/50mL)で洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。粗生成物を、塩化メチレンにおける5%〜10%のメタノールを溶出液として使用してシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、(2S)−5,5,5−トリフルオロ−2−({(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}アミノ)ペンタン酸を得た。
(2S)−5,5,5−トリフルオロ−2−({(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}アミノ)ペンタン酸(0.55g、0.114mmol)、アミノアセトニトリル塩酸塩(21mg、0.228mmol)およびHATU(43mg、0.114mmol)をDMF(2mL)に溶解し、反応混合物を−20℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン(0.10mL、0.57mmol)を加え、反応混合物を−20℃で3時間攪拌し、その後、周囲温度で16時間攪拌した。酢酸エチル(約30mL)および水(約30mL)を加えて、混合物を激しく振とうした。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液をロータリーエバポレーションによって濃縮して、残渣を、ヘキサン(hexanes)における30%酢酸エチルを溶出液として使用してシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、(2S)−5,5,5−トリフルオロ−2−({(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}アミノ)ペンタン酸シアノメチルアミドを白色の固体として得た。
(L)−ロイシノール(1.13g、9.67mmol)および4−フルオロベンズアルデヒド(1.20g、9.67mmol)の混合物をベンゼン(30mL)に溶解し、そして、水を除くためにディーン−スターク装置を使用して、還流下で1時間加熱した。(S)−2−[(4−フルオロベンジリデン)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オールを真空下での濃縮によって単離して、さらに精製することなく直ちに使用した。
1,4−ジブロロモベンゼン(11.4g、48.35mmol)を含むエーテル(120mL)における溶液に、−30℃で、n−ブチルリチウム(24.2mL、2.0Mのシクロヘキサン溶液)を10分かけて加えた。反応混合物を45分間攪拌した。その後、(S)−2−[(4−フルオロベンジリデン)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール(最大で2.16g、9.67mmol、前記ステップから得られたもの)を含むエーテル(30mL)における溶液を滴下して加えた。2時間後、反応混合物がその間に0℃に加温されたが、水(200mL)を加えた。生成物を酢酸エチル(150mL)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、シリカゲルの短い詰め物で精製して(20%酢酸エチル/ヘキサンでの溶出)、(2S)−2−{(R)−[(4−ブロモフェニル)−(4−フルオロフェニル)メチル]アミノ}−4−メチルペンタン−1−オールを得た。
(2S)−2−{(R)−[(4−ブロモフェニル)−(4−フルオロフェニル)メチル]アミノ}−4−メチルペンタン−1−オール(3.28g、8.65mmol)を含む水分(0.375mL)含有アセトニトリル(50mL)における溶液に、0℃〜5℃で、過ヨウ素酸および酸化クロム[VI]のアセトニトリルにおける溶液(50mL、これは、Tetrahedron Letters、1998、第39巻、5323頁〜5326頁に記載の手順に従って、11.4グラムのH5IO6および23mgのCrO3を100mLのCH3CNに溶解し、室温で2時間攪拌することによって調製された)を20分かけて加えた。反応混合物を、室温に加温しながら、一晩攪拌した。リン酸二ナトリウム(1.8g/100mL水)を加えた。反応混合物をトルエン(150mL)で抽出し、1:1のブライン/水(50mL)、新しく調製された重亜硫酸ナトリウム溶液(2g/50mL水)、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、シリカゲルの短い詰め物で精製して(非極性の不純物を除くために30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、その後、50%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出して)、(2S)−2−{(R)−[(4−ブロモフェニル)−(4−フルオロフェニル)メチル]アミノ}−4−メチルペンタン酸を得た。
(2S)−2−{(R)−[(4−ブロモフェニル)−(4−フルオロフェニル)メチル]アミノ}−4−メチルペンタン酸(1.17g、2.86mmol)を含むTHF(20mL)における溶液に、−10℃で、4−メチルモルホリン(0.315mL、2.86mmol)およびクロロギ酸イソブチル(0.371mL、2.86mmol)を加えた。反応混合物を10分間攪拌し、その後、アミノアセトニトリル塩酸塩(0.318g、3.43mmol)を加え、その後、4−メチルモルホリン(0.315mL、2.86mmol)を加えた。反応液を90分間攪拌した。酢酸エチル(30mL)およびリン酸二ナトリウム水溶液(30mL)を加えた。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して、乾固するまでエバポレーションした。生成物をシリカゲルの短い詰め物で精製して(10%〜50%の酢酸エチル/ヘキサンでのグラジエント溶出)、(2S)−2−{(R)−[(4−ブロモフェニル)−(4−フルオロフェニル)メチル]アミノ}−4−メチルペンタン酸シアノメチルアミドを得た。
(2S)−2−{(R)−[(4−ブロモフェニル)−(4−フルオロフェニル)メチル]アミノ}−4−メチルペンタン酸シアノメチルアミド(0.27g、0.636mmol)、2−(4−メタンスルホニルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(0.177g、0.626mmol)および炭酸カリウム(2.0M溶液の0.703mL)の混合物を、DMF(5mL)中で、脱気した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体(27mg、0.038mmol)を加えた。反応混合物を、密閉された管において、80℃〜85℃で3時間加熱して、室温に冷却した。酢酸エチル(15mL)を加えた。反応混合物を、ブライン(10mL)、飽和NaHCO3水溶液(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4/DARCO活性炭/シリカゲルの詰め物でろ過し、真空下で濃縮し、5%酢酸エチル/ジクロロメタンを使用して溶出する調製用TLC(Chromatotron(登録商標))によって精製して、N1−(シアノメチル)−N2−{(S)−(4−フルオロフェニル)[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]メチル}−L−ロイシンアミドを得た。
(S)−(+)−ロイシノール(2.47g、21mmol)および2,4−ジフルオロベンズアルデヒド(3g、21mmol)を含むベンゼン(50mL)における溶液を4時間にわたって加熱還流した。この間中、水がディーン−スタークトラップで集められた。溶媒を真空下でエバポレーションして、(2S)−2−[(2,4−ジフルオロベンジリデン)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オールを得た。
1,4−ジブロモベンゼン(24.5g、100mmol、5当量)を含む乾燥エーテル(200mL)における溶液に、窒素雰囲気下、−30℃で、nBuLi(64.75mL、ヘキサン(hexanes)における1.6M溶液、5当量)を加え、反応混合物を1時間攪拌した。2−[(2,4−ジフルオロベンジリデン)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール(5g、20mmol)を含む乾燥エーテルにおける溶液を−30℃でゆっくり加えた。4時間攪拌した後、反応を水で停止させた。エーテル層をNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除き、粗生成物を500cm3のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに供し、8:2のヘキサン(hexanes):EtOAcを溶出液として使用して、(2S)−2−{(S)−[(4−ブロモフェニル)−(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}−4−メチルペンタン−1−オールを得た。
実施例19のステップ3に述べられた手順を使用して、2−{[(4−ブロモフェニル)−(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}−4−メチルペンタン−1−オールを酸化して、(2S)−2−{(S)−[(4−ブロモフェニル)−(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}−4−メチルペンタン酸をクリーム色の固体として得た。
実施例19のステップ4に述べられた手順を使用して、(2S)−2−{(S)−[(4−ブロモフェニル)−(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}−4−メチルペンタン酸をアミノアセトニトリルとカップリングして、(2S)−2−{(S)−[(4−ブロモフェニル)−(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}−4−メチルペンタン酸シアノメチルアミドを白色の固体として得た。
実施例19のステップ5に述べられた手順を使用して、スズキカップリングを、(2S)−2−{(S)−[(4−ブロモフェニル)−(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}−4−メチルペンタン酸シアノメチルアミドを用いて行って、(2S)−2−{(S)−[(2,4−ジフルオロフェニル)−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)メチル]アミノ}−4−メチルペンタン酸シアノメチルアミドを白色の固体として得た。
(S)−1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)ブチルアミン(27g、126mmol)およびトリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタール(17.2g、132mmol)の混合物を、ベンゼン(250mL)中で、水を除くためにディーン−スタークトラップを使用して還流下で加熱した。2時間後、水がそれ以上集まらなかった。反応混合物を冷却し、濃縮して、(S)−[1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)ブチル]−(2,2,2−トリフルオロエチリデン)アミンを得た。これを、さらに精製することなく、または、その揮発性のために長時間乾燥することなく、次のステップで使用した。
ジブロロモベンゼン(63.7g、270mmol)を含むエーテル(600mL)における溶液に、−30℃で、n−BuLi(2.5Mのヘキサン溶液の108mL)を15分かけて滴下ロートにより加えた。反応液を35分間にわたって−10℃に加温し、その後、−30℃に再び冷却した。(S)−[1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)ブチル]−(2,2,2−トリフルオロエチリデン)アミン(35.12g、108mmol)をエーテル(200mL)溶液で20分かけて加えた。反応混合物を、0℃に加温しながら、1時間攪拌した。水(200mL)を加えた。有機相を分離し、ブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、乾固するまでエバポレーションして、(2S)−(S)−[1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−[1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)ブチル]アミンを得た。これを、さらに精製することなく、次のステップでそのまま使用した。
(2S)−(S)−[1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−[1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)ブチル]アミン(49.58g、109mmol)を含むTHF(200mL)における溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0M溶液の110mL)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮した後、エーテル(300mL)を加えた。反応混合物を水(100mLで2回)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾固するまでエバポレーションし、その後、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した(非常に非極性の物質を3%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、その後、40%酢酸エチル/ヘキサン(hexanes)で生成物を溶出した)。生成物を含有する画分を一緒にして、300mLの体積に濃縮して、0.25Mクエン酸(200mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、エバポレーションして、(2S)−2−[(S)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチルアミノ]ペンタン−1−オールを得た。この物質を、さらに精製することなく、次のステップでそのまま使用した。TLC(30%酢酸エチル/ヘキサン(hexanes))Rf=0.28。
(2S)−2−[(S)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチルアミノ]ペンタン−1−オールの粗生成物(37.1g、109mmol)を含む乾燥アセトニトリル(500mL)における溶液に、−78℃で、過ヨウ素酸(71.7g)および三酸化クロム(144mg)を含む乾燥アセトニトリル(630mL)における溶液を1時間かけて加えた。反応混合物を、一晩攪拌しながら、室温に加温した。反応混合物を減圧下で濃縮して、総体積を約500mLにした。クエン酸溶液(250mLのH2Oに22g)を加え、混合物を酢酸エチル(800mL)で抽出した。溶液を、新しく調製したNaHSO3(200mLで2回、水を用いて25gの固体を溶解して200mLにする)、ブライン(300mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、エバポレーションして、淡いオレンジ色の固体を得た。これを5%酢酸エチル/ヘキサン(hexanes)とともに粉砕して、(2S)−2−[(S)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチルアミノ]ペンタン酸を得た。母液を濃縮して、残渣をエーテルとNaHCO3水溶液との間で分配し、水層をクエン酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過して、溶媒をエバポレーションすることによって、酸がさらに得られた。
(2S)−2−[(S)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチルアミノ]ペンタン酸(19.0g、53.6mmol)、1−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩(12.71g、107mmol、これはO’Donnell,M.J.他、Synthesis、1984、127〜128に従って合成された)、およびHATU(22.42g、59.0mmol)の混合物をDMF(200mL)に溶解し、−78℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン(37.35mL、214mmol)を加えて、1時間攪拌した後、冷却浴を除いた。反応混合物をさらに1時間攪拌し、その後、飽和NaHCO3(300mL)を加えた。生成物を酢酸エチル(500mL)で抽出し、ブライン(100mL)、0.25Mクエン酸(200mL)、飽和NaHCO3(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4/DARCOで乾燥し、シリカでろ過し、乾固するまでエバポレーションした。10%酢酸エチル/ジクロロメタンを移動相として、残渣をシリカの別の短い詰め物から溶出した後、生成物を濃縮し、エーテル/ヘキサン(hexanes)から再結晶して、N2−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−L−ノルバリンアミドを得た。
(L)−ノルバリノール塩酸塩(5.25g、37.60mmol)およびトリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタール(5mL、37.6mmol)を、水を捕捉するためにディーン−スターク装置を使用して、トリエチルアミン(5.26mL、37.6mmol)の存在下、還流下、ベンゼン(100mL)中で加熱した。3時間後、反応混合物を冷却し、エーテル(100mL)で希釈し、ろ過し、乾固するまでエバポレーションして、(4S)−4−プロピル−2−トリフルオロメチルオキサゾリジンを得た。これを、さらに精製することなく使用した。
ブチルリチウム(2.0Mのシクロヘキサン溶液の41mL)を、−30℃で、1,4−ジブロモベンゼン(19.3g、81.89mmol)を含むエーテル(250mL)における溶液に10分かけて加えた。1時間後、(4S)−4−プロピル−2−トリフルオロメチルオキサゾリジン(3.00g、16.38mmol)のエーテル(50mL)における溶液を30分かけて滴下ロートにより加えた。90分間攪拌した後、水(100mL)を加えた。有機相をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過して、乾固するまでエバポレーションした。残渣を、シリカゲルの詰め物で精製した(10%〜30%酢酸エチル/ヘキサンでの溶出)。CF3残基における(2S)−2−[1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチルアミノ]ペンタン−1−オールのジアステレオマーの約2:1の混合物が、0.98ppm(1H−NMR)におけるノルバリンのメチル三重線に基づいて認められた。
(2S)−2−[1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチルアミノ]ペンタン酸の合成およびアミノアセトニトリル付加物に対する処理を、N2−[1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(シアノメチル)−L−ノルバリンアミドについて上記に記載された様式と同一の様式で達成した。生成物のスズキカップリングを、N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ノルバリンアミドについて記載された様式と同一の様式で行って、N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ノルバリンアミドおよびN1−(シアノメチル)−N2−{(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ノルバリンアミドの2:1の混合物を得た。(1R)体を調製用TLC(Chromatotron(登録商標))によって単離した。
p−トルエンスルホニルクロリド(57.2g、300mmol)を窒素雰囲気化で乾燥ピリジン(400mL)に溶解した。3−メチル−3−(ヒドロキシメチル)オキセタン(20.4g、200mmol)をゆっくり加え、反応液を1.5時間攪拌した。その後、粉砕氷(400g)を、激しく攪拌されている混合物に加え、混合物をさらに0.5時間攪拌した。その後、白色の沈殿物をWhatmanろ紙#1で集め、冷水で洗浄した。生成物を高真空下で乾燥して、3−メチル−3−(トルエンスルホニル−オキシメチル)オキセタン(オキセタントシラート)をオキセタントシラートの白色粉末として得た。
Cbz−L−ロイシン(2g、7.5mmol)およびCs2CO3(1.46g、4.5mmol、0.6当量)を水(20mL)に溶解した。その後、水を真空下で除き、得られたオイルを12時間凍結乾燥して、白色固体を得た。この固体に、DMF(35mL)に溶解された3−メチル−3−(トルエンスルホニル−オキシメチル)オキセタン(オキセタントシラート)(1.8g、4.5mmol)およびNaI(224mg、1.5mmol、0.2当量)を加え、窒素下で48時間攪拌した。その後、DMFを真空下で除き、得られた固体をEtOAc(60mL)に溶解して、10%NaHCO3(20mL)および飽和NaCl(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除いて、黄色のオイルを得た。これを200cm3のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに供し、3:1のヘキサン(hexanes):EtOAcを溶出液として使用して、(2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−メチルペンタン酸3−メチルオキセタン−3−イルメチルエステル(Cbz−Leuオキセタンエステル)を黄色の粘稠性のオイルとして得た。
(2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−メチルペンタン酸3−メチルオキセタン−3−イルメチルエステル(Cbz−Leuオキセタンエステル)(2g、5.7mmol)を窒素下で乾燥CH2Cl2(10mL)に溶解した。BF3・Et2O(40μl、0.3mmol、0.054当量)を乾燥CH2Cl2(1mL)に希釈して、反応フラスコに加えた。反応液を室温に加温して、12時間攪拌した。トリエチルアミン(335μl、3.3mmol、0.58当量)を加え、反応液をさらに30分間攪拌し、その後、濃縮して粘稠性のオイルにした。粗生成物をEtOAc(15mL)に再び溶解して、3%NH4Cl(10mL)で、次いで飽和NaCl(10mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、乾固するまでエバポレーションした。この反応により、無色の粘稠性オイルが得られ、これは、放置したとき、結晶化して、[3−メチル−1−(4−メチル−2,6,7−トリオキサ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)ブチル]カルバミン酸ベンジルエステル(Cbz−Leu−OBOエステル)をもたらした。
[3−メチル−1−(4−メチル−2,6,7−トリオキサ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)ブチル]カルバミン酸ベンジルエステル(3.2g、9.2mmol)に、無水EtOH(30mL)中で、窒素下、10%Pd担持活性炭(320mg、10%)を加えた。反応混合物を50psiで6時間にわたって水素化した。反応をTLCによってモニターして、反応混合物をCeliteでろ過した。溶媒を除いて、3−メチル−1−(4−メチル−2,6,7−トリオキサ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)ブチルアミンを白色の固体として得た。
3−メチル−1−(4−メチル−2,6,7−トリオキサ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)ブチルアミン(1.9g、8.8mmol)およびチアゾール−2−カルボキサルデヒド(998mg、8.8mmol)を含むベンゼンにおける溶液を、ディーン−スタークトラップを使用して3時間還流した。この間中、水が集められた。残った残渣を減圧下でエバポレーションして、[3−メチル−1−(4−メチル−2,6,7−トリオキサ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)ブチル]チアゾール−2−イルメチレンアミンをオレンジ色の固体として得た。
ジブロモベンゼン(760mg、3.2mmol)を含む乾燥エーテルにおける溶液に、ヘキサン(hexanes)におけるnBuLiの2.5M溶液(1.3mL、3.2mmol)を−30℃で加えた。1時間攪拌した後、[3−メチル−1−(4−メチル−2,6,7−トリオキサ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)ブチル]チアゾール−2−イルメチレンアミン(500mg、1.6mmol)を含む5mLの乾燥エーテルにおける溶液をゆっくり加えた。反応混合物を同じ温度で2時間攪拌し、その後、反応を水で停止させ、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空下でエバポレーションした。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、2:1のヘキサン(hexanes):EtOAcを溶出液として使用して、[(4−ブロモフェニル)チアゾール−2−イル−メチル]−[3−メチル−1−(4−メチル−2,6,7−トリオキサ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)ブチル]アミンを淡黄色の固体として得た。
[(4−ブロモフェニル)チアゾール−2−イル−メチル]−[3−メチル−1−(4−メチル−2,6,7−トリオキサ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)ブチル]アミン(500mg、1.06mmol)を含むTHF(20mL)および水(18mL)における溶液に、1N HCl(3.5mL)を加えた。反応混合物を2時間攪拌した。出発物質の消失についてTLCを調べた後、Li(OH)・H2O(280.2mg、6.3当量)を加え、室温で2時間攪拌した。その後、1N HClを加えてpH4〜6に調節し、生成物をEtOAcで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥した。溶媒をエバポレーションして、(2S)−2−{(S)−[(4−ブロモフェニル)チアゾール−2−イル−メチル]アミノ}−4−メチルペンタン酸を黄色の固体として得た。
HATU(1当量)およびジイソプロピルエチルアミン(4当量)の存在下、(2S)−2−{(S)−[(4−ブロモフェニル)チアゾール−2−イル−メチル]アミノ}−4−メチルペンタン酸をアミノアセトニトリル(2当量、1当量過剰)とカップリングして、(2S)−2−{(S)−[(4−ブロモフェニル)チアゾール−2−イル−メチル]アミノ}−4−メチルペンタン酸シアノメチルアミドをクリーム色の固体として得た。
カルボベンジルオキシ−L−セリン(25g、104mmol)を含む酢酸エチル(200mL)における溶液に、わずかな黄色が持続するまでジアゾメタンのエーテル溶液を加えた。溶媒を真空下でエバポレーションした。残渣に、N,N−ジメチルホルムアミド(400mL)およびメチルトリフェノキシホスホニウムヨージド(50g、110mmol)を加えた。混合物を15分間攪拌し、その後、メタノール(15mL)を加えて、混合物を20%チオ硫酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチル:ヘキサン(hexanes)の1:1混合物(2L)で抽出した。有機層を、水、ブライン(3回)で乾燥し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、溶媒を真空下でエバポレーションした。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン(hexanes)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得られた化合物をジエチルエーテル/ヘキサン(hexanes)中で粉砕し、ろ過し、風乾して、メチルN−((ベンジルオキシ)カルボニル)−3−ヨード−L−アラニナートを得た。
ステップ1から得られたメチルN−((ベンジルオキシ)カルボニル)−3−ヨード−L−アラニナート(10g、27.5mmol)、亜鉛−銅カップル(3.3g)の混合物を、ベンゼン(110mL)およびN,N−ジメチルアセトアミド(7.4mL)において、超音波浴で2時間にわたって超音波処理した。この間に、3回の1,2−ジブロモエタン(0.24mL)およびクロロトリメチルシラン(0.17mL)が加えられた。その後、この混合物に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロリド(0.958g、1.4mmol)およびアセチルクロリド(2.5mL、35.2mmol)を加えて、混合物を70℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を、酢酸エチルとともにセライトでろ過した。その後、有機層を、塩化アンモニウム飽和溶液、ブライン(2回)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、溶媒を真空下でエバポレーションした。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン(hexanes)を使用してシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、メチルN−((ベンジルオキシ)カルボニル)−4−オキソ−L−ノルバリナートを得た。
メチルN−((ベンジルオキシ)カルボニル)−4−オキソ−L−ノルバリナート(1.3g、4.65mmol)を含むジクロロメタン(20mL)およびメタノール(0.019mL)における溶液に、0℃で、DAST(2.46mL)をゆっくり加えた。氷浴を除き、湯(57℃)浴と置き換えた。湯浴を3回取り換え、その後、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を冷飽和NaHCO3にゆっくり注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、溶媒を真空下でエバポレーションした。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン(hexanes)を使用してシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、メチルN−((ベンジルオキシ)カルボニル)−4,4−ジフルオロ−L−ノルバリナートを得た。
メチルN−((ベンジルオキシ)カルボニル)−4,4−ジフルオロ−L−ノルバリナート(1.59g、5.29mmol)を含むエタノール(50mL)における溶液に、塩化リチウム(919mg)を加え、混合物を10分間攪拌した。ホウ水素化ナトリウム(820mg)をゆっくり加え、混合物を2時間攪拌した。その後、さらにホウ水素化ナトリウム(100mg)を加え、攪拌を30分間続けた。混合物を水(20mL)で希釈し、1N HClでゆっくり中和し、続いて水をさらに加えた。混合物を酢酸エチルで(2回)抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下でエバポレーションして、(1S)−3,3−ジフルオロ−1−(ヒドロキシメチル)ブチルカルバミン酸ベンジルを得た。
(1S)−3,3−ジフルオロ−1−(ヒドロキシメチル)ブチルカルバミン酸ベンジル(ステップ4から得られたもの)を含むエタノール(25mL)における溶液に、パラジウム担持活性炭(10%、150mg)を加え、混合物をH2雰囲気下(風船)で2時間攪拌した。ジクロロメタンを加え、混合物をセライトでろ過した。溶媒を真空下でエバポレーションした。残渣をジクロロメタン(15mL)に溶解し、トリエチルアミン(1mL)、N,N−ジメチルアミノピリジン(10mg)およびクロロ−t−ブチルジメチルシラン(844mg)を加えた。混合物を一晩攪拌し、その後、水およびブラインを加えた。混合物を酢酸エチルで(2回)抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下でエバポレーションして、(2S)−1−((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)−4,4−ジフルオロペンタン−2−アミンを得た。
ステップ5から得られた(2S)−1−((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)−4,4−ジフルオロペンタン−2−アミン、およびトリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタール(80%、0.9mL)を含むベンゼン(20mL)における溶液を、ディーン−スターク装置とともに一晩還流した。溶媒を真空下でエバポレーションし、残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン(hexanes)を使用してシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、(2S)−1−((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)−4,4−ジフルオロ−N−((1E)−2,2,2−トリフルオロエチリデン)ペンタン−2−アミンを得た。
1,4−ジブロモベンゼン(330mg)を含むTHF(5.2mL)における−78℃の溶液に、ヘキサン(hexanes)における2.5Mのn−BuLi(0.52mL)を加え、反応液を30分間放置した。その後、(2S)−1−((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)−4,4−ジフルオロ−N−((1E)−2,2,2−トリフルオロエチリデン)ペンタン−2−アミン(333mg)を含むTHF(5.2mL)における溶液を加えた。混合物を−78℃で45分間攪拌し、その後、冷飽和塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチルで(2回)抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、溶媒を真空下でエバポレーションした。残渣を、氷/水浴で冷却されたTHF(10mL)に溶解し、n−テトラブチルアンモニウムフルオリド(THFにおける1M、1.5mL)を加えた。混合物を0℃で1時間攪拌して、冷水に注ぎ、酢酸エチルで(2回)抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下でエバポレーションして、(2S)−2−(((1S)−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4,4−ジフルオロペンタン−1−オールを得た。
(2S)−2−(((1S)−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4,4−ジフルオロペンタン−1−オールを、実施例15のステップ9に記載の手順を使用して表題化合物に変換した。
N2−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロ]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−4,4−ジフルオロ−L−ノルバリンアミドを、実施例15のステップ10に記載の手順を使用して表題化合物に変換した。
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4,4−ジフルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルチオ)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ノルバリンアミドを、実施例15のステップ11に記載の手順を使用して表題化合物に変換した。
本発明の1つの具体的な実施態様として、100mgのN1−(シアノメチル)−N2−[2,2,2−トリフルオロ−1−(4’−ピペラジン−1−イル−1,1’−ビフェニル−4−イル)エチル]−L−ロイシンアミドが、サイズ0の硬ゼラチンカプセルに充填するための580mg〜590mgの総量にするために、十分に細かく分割されたラクトースと配合される。
試験化合物の500μMから0.0085μMまでの連続希釈物(1/3)をジメチルスルホキシド(DMSO)において調製した。その後、各希釈物からの2μLのDMSOを、50μLのアッセイ緩衝液(MES、50mM(pH5.5);EDTA、2.5mM;DTT、2.5mMおよび10%DMSO)およびアッセイ緩衝液溶液での25μLのヒトカテプシンK(0.4nM)に加えた。アッセイ溶液を振とう器プレートで5秒間〜10秒間混合して、室温で15分間インキュベーションした。25μLのアッセイ緩衝液でのZ−Leu−Arg−AMC(8μM)をアッセイ溶液に加えた。クマリン脱離基(AMC)の加水分解を10分間にわたって分光蛍光法によって追跡した(Exλ=355nm;Emλ=460nm)。阻害率を、用量応答曲線に対する標準的な数学的モデルに実験値を近似することによって計算した。
試験化合物の500μMから0.0085μMまでの連続希釈物(1/3)をジメチルスルホキシド(DMSO)において調製した。その後、各希釈物からの2μLのDMSOを、50μLのアッセイ緩衝液(MES、50mM(pH5.5);EDTA、2.5mM;DTT、2.5mMおよび10%DMSO)およびアッセイ緩衝液溶液での25μLのヒトカテプシンL(0.5nM)に加えた。アッセイ溶液を振とう器プレートで5秒間〜10秒間混合して、室温で15分間インキュベーションした。25μLのアッセイ緩衝液でのZ−Leu−Arg−AMC(8μM)をアッセイ溶液に加えた。クマリン脱離基(AMC)の加水分解を10分間にわたって分光蛍光法によって追跡した(Exλ=355nm;Emλ=460nm)。阻害率を、用量応答曲線に対する標準的な数学的モデルに実験値を近似することによって計算した。
試験化合物の500μMから0.0085μMまでの連続希釈物(1/3)をジメチルスルホキシド(DMSO)において調製した。その後、各希釈物からの2μLのDMSOを、50μLのアッセイ緩衝液(MES、50mM(pH5.5);EDTA、2.5mM;DTT、2.5mMおよび10%DMSO)およびアッセイ緩衝液溶液での25μLのヒトカテプシンB(4.0nM)に加えた。アッセイ溶液を振とう器プレートで5秒間〜10秒間混合して、室温で15分間インキュベーションした。25μLのアッセイ緩衝液でのZ−Leu−Arg−AMC(8μM)をアッセイ溶液に加えた。クマリン脱離基(AMC)の加水分解を10分間にわたって分光蛍光法によって追跡した(Exλ=355nm;Emλ=460nm)。阻害率を、用量応答曲線に対する標準的な数学的モデルに実験値を近似することによって計算した。
試験化合物の500μMから0.0085μMまでの連続希釈物(1/3)をジメチルスルホキシド(DMSO)において調製した。その後、各希釈物からの2μLのDMSOを、50μLのアッセイ緩衝液(MES、50mM(pH5.5);EDTA、2.5mM;DTT、2.5mMおよび10%DMSO)およびアッセイ緩衝液溶液での25μLのヒトカテプシンS(20nM)に加えた。アッセイ溶液を振とう器プレートで5秒間〜10秒間混合して、室温で15分間インキュベーションした。25μLのアッセイ緩衝液でのZ−Leu−Arg−AMC(8μM)をアッセイ溶液に加えた。クマリン脱離基(AMC)の加水分解を10分間にわたって分光蛍光法によって追跡した(Exλ=355nm;Emλ=460nm)。阻害率を、用量応答曲線に対する標準的な数学的モデルに実験値を近似することによって計算した。
Claims (4)
- N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミドまたはその医薬的に許容され得る塩。
- N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルフィニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミドまたはその医薬的に許容され得る塩。
- N1−(シアノメチル)−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミドまたはその医薬的に許容され得る塩。
- N2−{(1S)−1−[4’−(アミノスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−N1(シアノメチル)−L−ロイシンアミドまたはその医薬的に許容され得る塩。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US36181802P | 2002-03-05 | 2002-03-05 | |
US40870402P | 2002-09-06 | 2002-09-06 | |
PCT/US2003/006147 WO2003075836A2 (en) | 2002-03-05 | 2003-02-28 | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007283678A Division JP4918456B2 (ja) | 2002-03-05 | 2007-10-31 | カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005526753A JP2005526753A (ja) | 2005-09-08 |
JP2005526753A5 JP2005526753A5 (ja) | 2007-12-20 |
JP4201716B2 true JP4201716B2 (ja) | 2008-12-24 |
Family
ID=27807943
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003574112A Expired - Fee Related JP4201716B2 (ja) | 2002-03-05 | 2003-02-28 | カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤 |
JP2007283678A Expired - Fee Related JP4918456B2 (ja) | 2002-03-05 | 2007-10-31 | カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007283678A Expired - Fee Related JP4918456B2 (ja) | 2002-03-05 | 2007-10-31 | カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤 |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US7375134B2 (ja) |
EP (1) | EP1482924B1 (ja) |
JP (2) | JP4201716B2 (ja) |
KR (1) | KR100975784B1 (ja) |
CN (1) | CN100430052C (ja) |
AT (1) | ATE395911T1 (ja) |
AU (1) | AU2003219953B8 (ja) |
BR (1) | BRPI0308208B8 (ja) |
CA (1) | CA2477657C (ja) |
CL (1) | CL2003001743A1 (ja) |
CY (1) | CY1111130T1 (ja) |
DE (1) | DE60321141D1 (ja) |
DK (1) | DK1482924T3 (ja) |
EC (1) | ECSP045261A (ja) |
ES (1) | ES2305452T3 (ja) |
HK (1) | HK1080375A1 (ja) |
HR (1) | HRP20040800B1 (ja) |
IL (2) | IL163748A0 (ja) |
IS (1) | IS2549B (ja) |
MA (1) | MA27295A1 (ja) |
MX (1) | MXPA04008621A (ja) |
NO (1) | NO335099B1 (ja) |
NZ (1) | NZ534583A (ja) |
PL (1) | PL215865B1 (ja) |
PT (1) | PT1482924E (ja) |
RU (1) | RU2312861C2 (ja) |
SI (1) | SI1482924T1 (ja) |
WO (1) | WO2003075836A2 (ja) |
Families Citing this family (118)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9937531B2 (en) | 2009-03-10 | 2018-04-10 | Bookit Oy Ajanvarauspalvelu | Method and system for delivery of goods |
PT1469833T (pt) | 2002-02-01 | 2021-07-13 | Bend Res Inc | Método para produzir dispersões de fármaco amorfo sólido seco por pulverização homogéneas utilizando aparelho de secagem por pulverização modificado |
US7375134B2 (en) | 2002-03-05 | 2008-05-20 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
JPWO2003077948A1 (ja) * | 2002-03-19 | 2005-07-14 | 興和株式会社 | ミエローマ系腫瘍予防・治療剤及びその診断方法 |
CN1809536A (zh) * | 2003-04-24 | 2006-07-26 | 麦克公司 | Akt活性抑制剂 |
WO2005019161A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-03-03 | Merck Frosst Canada Ltd. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
JP2007503401A (ja) * | 2003-08-27 | 2007-02-22 | メルク フロスト カナダ リミテツド | カテプシン阻害剤 |
BRPI0410979A (pt) * | 2003-09-18 | 2006-07-04 | Axys Pharm Inc | composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar uma doença em um animal mediada pela catepsina s e para tratar um paciente submetido a uma terapia |
WO2005040142A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Novel keto-oxadiazole derivatives as cathepsin inhibitors |
AU2004296905A1 (en) * | 2003-12-12 | 2005-06-23 | Merck Frosst Canada Ltd | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
US20090176861A1 (en) * | 2004-01-08 | 2009-07-09 | Christopher Bayly | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
US7429674B2 (en) | 2004-04-14 | 2008-09-30 | Merck & Co. Inc.. | Process for preparing fluoroleucine alkyl esters |
EP1789379B1 (en) | 2004-08-04 | 2016-10-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Diastereoselective reductive amination process |
BRPI0515470A (pt) * | 2004-09-17 | 2008-07-22 | Schering Ag | processos e intermediários para preparação de inibidores de cisteìna protease |
TW200619206A (en) * | 2004-09-29 | 2006-06-16 | Anormed Inc | Chemokine-binding heterocyclic compound salts, and methods of use thereof |
AR055283A1 (es) * | 2004-11-23 | 2007-08-15 | Merck Frosst Canada Ltd | Inhibidores de cisteinproteasa de catepsina |
JP4988589B2 (ja) * | 2004-12-01 | 2012-08-01 | ビロベイ,インコーポレイティド | システインプロテアーゼインヒビターとしてのハロアルキル含有化合物 |
EP1819667B1 (en) * | 2004-12-02 | 2012-10-17 | ViroBay, Inc. | Sulfonamide compounds as cysteine protease inhibitors |
WO2006076797A1 (en) * | 2005-01-19 | 2006-07-27 | Merck Frosst Canada Ltd. | Cathepsin k inhibitors and atherosclerosis |
EP1841419A4 (en) * | 2005-01-19 | 2009-02-25 | Merck Frosst Canada Ltd | INHIBITORS OF CATHEPSIN K AND OBESITY |
JP2008532310A (ja) * | 2005-03-02 | 2008-08-14 | エージェンシー フォー サイエンス、テクノロジー アンド リサーチ | 分子電子素子のための複合有機分子 |
CA2599572A1 (en) * | 2005-03-02 | 2007-04-26 | Merck & Co., Inc. | Composition for inhibition of cathepsin k |
NZ561681A (en) * | 2005-03-21 | 2011-01-28 | Virobay Inc | Alpha ketoamide compounds as cysteine protease inhibitors |
JP5215167B2 (ja) * | 2005-03-22 | 2013-06-19 | ビロベイ,インコーポレイティド | システインプロテアーゼ阻害剤としてのスルホニル基含有化合物 |
EP1891003A4 (en) | 2005-06-02 | 2010-07-21 | Merck Frosst Canada Ltd | FLUORALKYLAMINE DERIVATIVES AS CATHEPSIN INHIBITORS |
AU2006270914B2 (en) | 2005-07-19 | 2011-01-20 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Substituted propanamide derivative and pharmaceutical composition containing the same |
MX2008001207A (es) * | 2005-07-26 | 2008-03-24 | Merck Frosst Canada Ltd | Inhibidores de la cisteina proteasa de la familia de la papaina para el tratamiento de enfermedades parasitarias. |
CA2653662C (en) * | 2006-06-01 | 2015-02-10 | Sanofi-Aventis | Spirocyclic nitriles as protease inhibitors |
US7622593B2 (en) * | 2006-06-27 | 2009-11-24 | The Procter & Gamble Company | Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use |
DK2079683T3 (en) * | 2006-10-04 | 2015-04-27 | Virobay Inc | Difluoro-containing compounds as cysteine protease inhibitors |
US7893112B2 (en) | 2006-10-04 | 2011-02-22 | Virobay, Inc. | Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors |
JP5295976B2 (ja) * | 2006-12-29 | 2013-09-18 | アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー | カルボキサミド化合物およびカルパイン阻害剤としてのこれらの使用 |
US20090318560A1 (en) | 2007-02-26 | 2009-12-24 | Wayne Parent | Formulations for cathepsin k inhibitors |
EP2144871B1 (en) * | 2007-04-02 | 2014-06-25 | Merck Canada Inc. | Amidation process for the preparation of cathepsin k inhibitors |
WO2008149971A1 (ja) | 2007-06-08 | 2008-12-11 | Kyoto University | 脳動脈瘤の治療または予防薬 |
US20100331545A1 (en) | 2007-10-24 | 2010-12-30 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Regulator for signaling toll-like receptor, which comprises cathepsin inhibitor as active ingredient |
AU2008329515B2 (en) * | 2007-11-29 | 2013-09-05 | Merck Canada Inc. | Cysteine protease inhibitors for the treatment of parasitic diseases |
WO2009096198A1 (ja) * | 2008-02-01 | 2009-08-06 | Pharma Ip Limited Liability Intermediary Corporations | 新規ビアリール誘導体 |
JP5497732B2 (ja) * | 2008-04-01 | 2014-05-21 | ビロベイ,インコーポレイティド | システインプロテアーゼ阻害剤としてのジフルオロ含有化合物 |
WO2009125861A1 (ja) * | 2008-04-09 | 2009-10-15 | 帝人ファーマ株式会社 | システインプロテアーゼ阻害剤 |
WO2009140105A2 (en) * | 2008-05-14 | 2009-11-19 | Merck & Co., Inc. | Formulations for cathepsin k inhibitors |
JP5518997B2 (ja) * | 2009-04-20 | 2014-06-11 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | カテプシン阻害薬としてのプロリン誘導体 |
US8324417B2 (en) * | 2009-08-19 | 2012-12-04 | Virobay, Inc. | Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof |
US9051304B2 (en) * | 2009-12-22 | 2015-06-09 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors V |
WO2012088266A2 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3 |
WO2012112363A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-08-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
US20130331597A1 (en) * | 2011-03-02 | 2013-12-12 | Guy Humphrey | Amidation process |
US8680152B2 (en) | 2011-05-02 | 2014-03-25 | Virobay, Inc. | Cathepsin inhibitors for the treatment of bone cancer and bone cancer pain |
AU2012257779A1 (en) * | 2011-05-16 | 2013-11-28 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Use of cathepsin K inhibition for the treatment and/or prophylaxis of pulmonary hypertension and/or heart failure |
CA2860676A1 (en) | 2012-01-09 | 2013-07-18 | Novartis Ag | Organic compositions to treat beta-catenin-related diseases |
PT3495367T (pt) | 2012-06-13 | 2020-11-12 | Incyte Holdings Corp | Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr |
WO2014026125A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Incyte Corporation | Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors |
US9266892B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-02-23 | Incyte Holdings Corporation | Fused pyrazoles as FGFR inhibitors |
DK2958907T3 (en) | 2013-02-19 | 2018-06-06 | Novartis Ag | Thus, benzothiophene derivatives and compositions as selective estrogen receptor degraders |
PE20160122A1 (es) | 2013-03-13 | 2016-02-12 | Forma Therapeutics Inc | Compuestos nobles y composiciones para la inhibicion de fasn |
TWI715901B (zh) | 2013-04-19 | 2021-01-11 | 美商英塞特控股公司 | 作為fgfr抑制劑之雙環雜環 |
EP2996678A1 (en) | 2013-05-16 | 2016-03-23 | Sandoz AG | Tablet with increased drug load of odanacatib |
EP2808012A1 (en) | 2013-05-29 | 2014-12-03 | ratiopharm GmbH | Method for producing dosage form comprising odanacatib |
EP3009444B1 (en) | 2013-06-14 | 2017-12-20 | Seikagaku Corporation | Alpha-oxoacyl amino-caprolactam derivative |
EP3009425B1 (en) | 2013-06-14 | 2018-06-06 | Seikagaku Corporation | Alpha-oxoacylaminocaprolactam |
EP3019468A4 (en) * | 2013-07-11 | 2017-01-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Formulations for cathepsin k inhibitors with vitamin d |
WO2015054089A1 (en) * | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
WO2015092634A1 (en) | 2013-12-16 | 2015-06-25 | Novartis Ag | 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders |
CN105899491B (zh) | 2014-01-17 | 2019-04-02 | 诺华股份有限公司 | 用于抑制shp2活性的1-哒嗪-/三嗪-3-基-哌(-嗪)/啶/吡咯烷衍生物及其组合物 |
JO3517B1 (ar) | 2014-01-17 | 2020-07-05 | Novartis Ag | ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2 |
CN105899493B (zh) | 2014-01-17 | 2019-03-29 | 诺华股份有限公司 | 用于抑制shp2活性的1-(三嗪-3-基/哒嗪-3-基)-哌(-嗪)啶衍生物及其组合物 |
US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
CZ2014941A3 (cs) | 2014-12-19 | 2016-06-29 | Zentiva, K.S. | Příprava vysoce čistého intermediátu pro syntézu Odanacatibu |
WO2016134294A1 (en) | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors |
MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
CN113004278B (zh) | 2015-02-20 | 2023-07-21 | 因赛特控股公司 | 作为fgfr抑制剂的双环杂环 |
CN107667092B (zh) | 2015-03-25 | 2021-05-28 | 诺华股份有限公司 | 作为fgfr4抑制剂的甲酰化n-杂环衍生物 |
ES2741746T3 (es) | 2015-06-19 | 2020-02-12 | Novartis Ag | Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2 |
EP3310774B1 (en) | 2015-06-19 | 2020-04-29 | Novartis AG | Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2 |
EP3310771B1 (en) | 2015-06-19 | 2020-07-22 | Novartis AG | Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2 |
WO2017036357A1 (zh) * | 2015-08-29 | 2017-03-09 | 广东东阳光药业有限公司 | 组织蛋白酶k抑制剂及其用途 |
EP3380455A1 (en) * | 2015-11-26 | 2018-10-03 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Trypanosomes inhibitors |
CN106866502B (zh) * | 2015-12-10 | 2020-10-09 | 广东东阳光药业有限公司 | 组织蛋白酶k抑制剂及其用途 |
JP6969800B2 (ja) | 2016-05-04 | 2021-11-24 | ジェノシアンス ファルマ | 増殖性疾患の治療に使用される置換2,4−ジアミノ−キノリン誘導体 |
EA036446B1 (ru) | 2016-06-14 | 2020-11-11 | Новартис Аг | Соединения и композиции для подавления активности shp2 |
MX2019008756A (es) * | 2017-01-24 | 2019-09-11 | Astellas Pharma Inc | Compuesto de prolinamida sustituida por fenildiflurometilo. |
KR101916396B1 (ko) | 2017-02-20 | 2018-11-08 | 서울대학교 산학협력단 | 항암제 또는 항균제로 사용될 수 있는 단백질분해효소 저해제 |
AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
US10435389B2 (en) | 2017-09-11 | 2019-10-08 | Krouzon Pharmaccuticals, Inc. | Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of SHP2 |
NL2020021B1 (en) * | 2017-12-05 | 2019-06-13 | Academisch Ziekenhuis Leiden | Cathepsin inhibitors |
EP4046987A1 (en) * | 2017-12-05 | 2022-08-24 | Academisch Ziekenhuis Leiden (h.o.d.n. LUMC) | Cathepsin inhibitors |
KR20190113598A (ko) | 2018-03-28 | 2019-10-08 | 한림제약(주) | 2-시아노피리미딘-4-일 카르바메이트 혹은 유레아 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
CR20200591A (es) | 2018-05-04 | 2021-03-31 | Incyte Corp | Sales de un inhibidor de fgfr |
WO2019213544A2 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Incyte Corporation | Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same |
JP7337174B2 (ja) | 2018-09-18 | 2023-09-01 | ニカング セラピューティクス, インコーポレイテッド | Srcホモロジー-2ホスファターゼ阻害剤としての三置換ヘテロアリール誘導体 |
JP2022502496A (ja) | 2018-09-25 | 2022-01-11 | ブラック ダイアモンド セラピューティクス,インコーポレイティド | チロシンキナーゼ阻害剤組成物、作製方法、および使用方法 |
BR112021005513A2 (pt) | 2018-09-25 | 2021-06-22 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | derivados de quinazolina como inibidor de tirosina quinase, composições, métodos de fabricação e uso dos mesmos |
KR20210068473A (ko) | 2018-09-29 | 2021-06-09 | 노파르티스 아게 | Shp2 활성 억제용 화합물의 제조 방법 |
TWI767148B (zh) | 2018-10-10 | 2022-06-11 | 美商弗瑪治療公司 | 抑制脂肪酸合成酶(fasn) |
CN113382633A (zh) | 2018-10-29 | 2021-09-10 | 福马治疗股份有限公司 | (4-(2-氟-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)(1-羟基环丙基)甲酮的固体形式 |
WO2020185532A1 (en) | 2019-03-08 | 2020-09-17 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor |
WO2020201572A1 (en) | 2019-04-05 | 2020-10-08 | Université De Bretagne Occidentale | Protease-activated receptor-2 inhibitors for the treatment of sensory neuropathy induced by a marine neurotoxic poisoning |
WO2021007269A1 (en) | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
US20220298120A1 (en) | 2019-08-15 | 2022-09-22 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Alkynyl quinazoline compounds |
TW202128685A (zh) | 2019-10-14 | 2021-08-01 | 美商英塞特公司 | 作為fgfr抑制劑之雙環雜環 |
US11566028B2 (en) | 2019-10-16 | 2023-01-31 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
EP4069696A1 (en) | 2019-12-04 | 2022-10-12 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
CA3162010A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Incyte Corporation | Derivatives of an fgfr inhibitor |
US12012409B2 (en) | 2020-01-15 | 2024-06-18 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
WO2021195206A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Polymorphic forms and related uses |
WO2022043557A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Advanced Accelerator Applications International Sa | Method of treating psma-expressing cancers |
WO2022043556A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Novartis Ag | Stable radiopharmaceutical composition |
US20230338587A1 (en) | 2020-08-31 | 2023-10-26 | Advanced Accelerator Applications International Sa | Method of treating psma-expressing cancers |
IL303661A (en) | 2020-12-22 | 2023-08-01 | Nikang Therapeutics Inc | COMPOUNDS FOR BREAKING CYCLIN-DEPENDENT KINASE 2 THROUGH THE UBIQUITIN PROTEOSOME PATHWAY |
WO2022152821A1 (en) | 2021-01-13 | 2022-07-21 | Monte Rosa Therapeutics Ag | Isoindolinone compounds |
WO2022170052A1 (en) | 2021-02-05 | 2022-08-11 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Quinazoline derivatives, pyridopyrimidine derivatives, pyrimidopyrimidine derivatives, and uses thereof |
WO2022219407A1 (en) | 2021-04-14 | 2022-10-20 | Monte Rosa Therapeutics Ag | Isoindolinone compounds |
EP4323349A1 (en) | 2021-04-14 | 2024-02-21 | Monte Rosa Therapeutics AG | Isoindolinone amide compounds useful to treat diseases associated with gspt1 |
CA3220274A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
WO2023284730A1 (en) | 2021-07-14 | 2023-01-19 | Nikang Therapeutics, Inc. | Alkylidene derivatives as kras inhibitors |
US20230303509A1 (en) | 2022-03-28 | 2023-09-28 | Nikang Therapeutics, Inc. | Sulfonamido derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors |
WO2023240024A1 (en) | 2022-06-08 | 2023-12-14 | Nikang Therapeutics, Inc. | Sulfamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors |
WO2024102849A1 (en) | 2022-11-11 | 2024-05-16 | Nikang Therapeutics, Inc. | Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteasome pathway |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2306313C (en) * | 1997-11-05 | 2010-03-09 | Novartis Ag | Dipeptide nitriles |
EP1155010A1 (en) * | 1999-02-20 | 2001-11-21 | AstraZeneca AB | Acetamido acetonitrile derivatives as inhibitors of cathepsin l and/or cathepsin s |
TR200103390T2 (tr) * | 1999-03-15 | 2002-05-21 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Proteaz inhibitörleri olan yeni bileşikler ve terkipler. |
CA2384974A1 (en) * | 1999-09-16 | 2001-03-22 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin s inhibitors |
GB0003111D0 (en) * | 2000-02-10 | 2000-03-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1283825B1 (en) * | 2000-05-15 | 2005-09-14 | Novartis AG | N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors |
CA2439415C (en) * | 2001-03-02 | 2011-09-20 | Merck Frosst Canada & Co. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
WO2003017598A1 (en) * | 2001-08-15 | 2003-02-27 | The Board Of Governors For Higher Education, State Of Rhode Island And Providence Plantations | Scsi-to-ip cache storage device and method |
EP1446115B1 (en) * | 2001-11-13 | 2008-02-27 | Merck Frosst Canada Ltd. | Cyanoalkylamino derivatives as protease inhibitors |
US7375134B2 (en) * | 2002-03-05 | 2008-05-20 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
BRPI0410979A (pt) * | 2003-09-18 | 2006-07-04 | Axys Pharm Inc | composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar uma doença em um animal mediada pela catepsina s e para tratar um paciente submetido a uma terapia |
AR055283A1 (es) * | 2004-11-23 | 2007-08-15 | Merck Frosst Canada Ltd | Inhibidores de cisteinproteasa de catepsina |
EP1891003A4 (en) * | 2005-06-02 | 2010-07-21 | Merck Frosst Canada Ltd | FLUORALKYLAMINE DERIVATIVES AS CATHEPSIN INHIBITORS |
-
2003
- 2003-02-28 US US10/505,796 patent/US7375134B2/en active Active
- 2003-02-28 JP JP2003574112A patent/JP4201716B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-28 RU RU2004129587/04A patent/RU2312861C2/ru active
- 2003-02-28 CN CNB038051818A patent/CN100430052C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-28 SI SI200331271T patent/SI1482924T1/sl unknown
- 2003-02-28 BR BRPI0308208A patent/BRPI0308208B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-02-28 ES ES03716238T patent/ES2305452T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-28 DK DK03716238T patent/DK1482924T3/da active
- 2003-02-28 US US10/377,377 patent/US20030232863A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-28 DE DE60321141T patent/DE60321141D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-28 CA CA2477657A patent/CA2477657C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-28 PT PT03716238T patent/PT1482924E/pt unknown
- 2003-02-28 AT AT03716238T patent/ATE395911T1/de active
- 2003-02-28 IL IL16374803A patent/IL163748A0/xx unknown
- 2003-02-28 KR KR1020047013833A patent/KR100975784B1/ko active IP Right Grant
- 2003-02-28 MX MXPA04008621A patent/MXPA04008621A/es active IP Right Grant
- 2003-02-28 EP EP03716238A patent/EP1482924B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-28 AU AU2003219953A patent/AU2003219953B8/en not_active Ceased
- 2003-02-28 WO PCT/US2003/006147 patent/WO2003075836A2/en active Application Filing
- 2003-02-28 PL PL372204A patent/PL215865B1/pl unknown
- 2003-02-28 NZ NZ534583A patent/NZ534583A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-27 CL CL200301743A patent/CL2003001743A1/es unknown
-
2004
- 2004-08-12 IS IS7400A patent/IS2549B/is unknown
- 2004-08-17 MA MA27826A patent/MA27295A1/fr unknown
- 2004-08-26 IL IL163748A patent/IL163748A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-09-01 EC EC2004005261A patent/ECSP045261A/es unknown
- 2004-09-03 HR HR20040800 patent/HRP20040800B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-10-04 NO NO20044207A patent/NO335099B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-01-10 HK HK06100394.6A patent/HK1080375A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-10-31 JP JP2007283678A patent/JP4918456B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-04-08 US US12/082,104 patent/US7973037B2/en active Active
- 2008-08-19 CY CY20081100883T patent/CY1111130T1/el unknown
-
2011
- 2011-05-25 US US13/115,462 patent/US8318748B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-10-11 US US13/649,670 patent/US8772336B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-05-20 US US14/282,395 patent/US20140256743A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4201716B2 (ja) | カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤 | |
JP4365094B2 (ja) | カテプシンシステインプロテアーゼ阻害薬 | |
US7687524B2 (en) | Cathepsin cysteine protease inhibitors | |
US20060287402A1 (en) | Cathepsin inhibitors | |
JP4553899B2 (ja) | カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤 | |
JP2007517810A (ja) | カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤 | |
JP4505329B2 (ja) | カテプシンシステインプロテアーゼ阻害薬 | |
JP2007517811A (ja) | カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060201 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20060821 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20071031 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20071031 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20080214 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080219 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080516 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080523 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080916 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20081007 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4201716 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111017 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111017 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121017 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121017 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131017 Year of fee payment: 5 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |