BRPI0308208B1 - compostos inibidores de catepsina cisteína protease e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos - Google Patents

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T Palmer James
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Abstract

"composto, composição farmacêutica, processo para a preparação de uma composição farmacêutica, métodos para inibir a atividade de catepsina em um mamífero que disto necessita, para tratar ou prevenir uma doença, para tratar condições dependentes de catepsina em um mamífero que disto necessita, para inibir ressorção óssea, para incrementar a densidade mineral óssea, e para reduzir o risco de fraturas". esta invenção refere-se a uma classe inédita de compostos que são inibidores de protease cisteina, incluindo, embora sem limitação, inibidores de catepsinas k, l, s e b. estes compostos são úteis para tratar doenças em que se indica a inibição da ressorção óssea, como a osteoporose.

Description

“COMPOSTOS INIBIDORES DE CATEPSINA CISTEÍNA PROTEASE E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO OS MESMOS” FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Diversos distúrbios em humanos e outros mamíferos envolvem ou estão associados com ressorção óssea anormal. Os referidos distúrbios incluem, embora sem limitação, osteoporose, osteoporose induzida com glucocorticóide, doença de Paget, reversão óssea anormalmente incrementada, doença periodontal, perda de dentes, fraturas ósseas, artrite reumatóide, osteoartrite, osteólise periprostética, osteogênese imperfecta, doença óssea metastática, hipercalcemia de malignidade, e mieloma múltiplo. Um dos distúrbios mais comuns é a osteoporose, que em sua manifestação mais freqüente ocorre em mulheres na pós-menopausa. Osteoporose é uma doença esquelética sistêmica caracterizada por uma baixa massa óssea e deterioração microarquitetônica do tecido ósseo, com um incremento conseqüente da fragilidade óssea e de suscetibilidade a fratura. Fraturas de osteoporose são uma causa maior de morbidez e de mortalidade na população mais idosa. Uma proporção de até cerca de 50% das mulheres e de um terço dos homens experimentará uma fratura de osteoporose. Um grande segmento da população mais idosa já apresenta baixa densidade óssea e um alto risco de fraturas. Há uma necessidade significativa de prevenir e também de tratar osteoporose e outras condições associadas com ressorção óssea. Porque osteoporose, e também outros distúrbios associados com perda óssea, consiste geralmente de condições crônicas, acredita-se que terapia apropriada requererá tipicamente tratamento crônico.
Osteoporose é caracterizada por perda progressiva da arquitetura e da mineralização óssea o que à perda da resistência óssea e a uma taxa de fratura incrementada. O esqueleto está constantemente sendo remodelado por um balanço entre osteoblastos que proporcionam osso novo e osteoclastos que degradam, ou ressorvem osso. Em algumas condições de doença e com o avanço da idade, o balanço entre a formação óssea e a ressorção óssea é disrompido; osso é removido a uma taxa mais rápida. Um desbalanço prolongado do tipo referido, da ressorção sobre a formação, leva a estrutura óssea mais fraca e a um risco mais elevado de fraturas.
Ressorção óssea é realizada primariamente por osteoclastos, que são células gigantes multinucleares. Osteoclastos ressorvem osso mediante a formação de uma ligação celular inicial com tecido ósseo, seguido da formação de um compartimento extracelular ou lacunas. As lacunas são mantidas a um pH baixo por meio de um bomba de ATP-próton. O ambiente acidificado nas lacunas permite desmineralização inicial do osso seguido da degradação de proteínas ósseas ou colágeno por proteases, como as cisteína proteases. Ver Delaisse, J. M. et al., 1980, Biochem J 192: 365-368; Delaisse, J. et al., 1984, Biochem Biophys Res Commun: 441-447; Delaisse, J. M. et al., 1987, Bone 8: 305-313, incorporados aqui integralmente por referência. Colágeno constitui 95% da matriz orgânica do osso. Portanto, proteases envolvidas na degradação do colágeno são um componente essencial da reversão óssea, e como uma conseqüência, do desenvolvimento e da progressão de osteoporose.
Catepsinas pertencem à superfamília papaína de cisteína proteases. Estas proteases funcionam na degradação fisiológica normal e também na degradação patológica de tecido conectivo. Catepsinas desempenham um papel precípuo na degradação das proteínas intracelulares e na reversão e na remodelação. Até hoje, identificou-se uma quantidade de caiepsinas que foram seqüenciadas a partir de uma variedade de fontes. Estas catepsinas são encontradas naturalmente numa ampla variedade de tecidos. Por exemplo» catepsina B, F, H, L, K, S, W, e 2 foram clonadas. Catepsina K (que também é conhecida pela abreviatura cat K) também é conhecida como catepsina O e catepsina 02. Ver Pedido PCT WO 96/13523, Khepri Pharmaceuticals, Inc., publicado em 9 de maio» 1996, incorporado aqui integralmente por referência. Catepsina L está implicada na proteólise lisosòmica normal e também em diversos estados de doença, incluindo, embora sem limitação, metástase de melanomas. Catepsina S está implicada na doença de Alzheimer e em determinados distúrbios autoimunes, incluindo, embora sem limitação, diabetes com início na fase juvenil» esclerose múltipla» pemphígus vulgaris, doença de Graves, myasthenia gravis, lúpus eritematoso sistêmico» artrite reumatóide e tiroidite de Hashimoto; distúrbios alérgicos, incluindo, embora sem limitação, asma; e respostas imunológicas alogênicas, incluindo, embora sem limitação, rejeição de transplantes de órgãos ou de enxertos de tecidos. Níveis incrementados de catepsina B e redistribuição da enzima sâo encontrados em tumores, sugerindo um papel na invasão de tumor e metástase. Adicionalmente, atividade aberrante de catepsina B está implicada em referidos estados de doença, como artrite reumatóide, osteoartrite, pneunwcystisis cariaii, pancreatite aguda, doença inflamatória das vias aéreas e distúrbios dos ossos e das juntas.
Sabe-se que inibidores de cisterna protease, como E-64 (trans-epoxisuccinií-L-leucílamida-(4-guanidino) butano) sâo efetivos para inibir ressorção óssea. Ver Del ais se, J. M. et ai., 1987» Bone 8: 305-313, incorporado aqui integralmente por referência. Recentemente» catepsina K foi clonada, e verifícou-se que se expressa especificamente em osteoclastos. Ver Tezuka, K. et al, 1994, J Biol Chem 269: 1106-1109; Shi, G. P. et ai, 1995, FEBS Lett 357: 129-134; Bromme, D. e Okamoto, K., 1995, Bíol Chem Hoppe Seyler 376: 379-384; Bromme, D. et ai., 1996, J Biol Chem 271: 2126-2132; Drake, F. H. et al., 1996, J Biol Chem 271; 12511-12516, incorporados aqui integralmente por referência. Concorrentemente à clonagem, o distúrbio recessivo autosômico, picnodisostose, caracterizado por um fenótipo ostcopetrótico com uma diminuição da ressorçâo óssea, foi mapeado relativamente a mutações presentes no gene de catepsina K, Até hoje, sabe-se que todas as mutações identificadas no gene de catepsina K resultam em proteína inativa. Ver Gelb, B. D. et ai, 1996, Science 273: 12361238; Johnson, M. R. et al., 1996, Genome Res 6: 1050-1055, incorporados aqui integralmente por referência. Portanto, parece que catepsina K está envolvida em ressorçâo óssea mediada por osteoclastos.
Catepsina K é sintetizada como uma enzima pre-pro de 37 kDa, que está localizada no compartimento lisosòmico e onde é presumivelmente auto-ativada à enzima madura dc 27 kDa a um pH baixo pH. Ver McQueney, M. S. et al., 1997, J Biol Chem 272; 13955-13960; Liitlewood-Evans, A. et al., 1997, Bone 20: 81-86, incorporados aqui integralmente por referência. Catepsina K está relacionada mui intimamente com catepsina S apresentando 56% de identidade de sequência no nível de aminoácido. A especificidade com o substrato S2P2 da catepsina K é similar àquela da catepsina S com uma preferência nas posições PI e P2 para um radical carregado positivamente, como arginina, e um radical hidrofóbico, como fenilalanina ou leucina, respectivamente. Ver Bromme, D. et ai, 1996, J. Biol Chem Ui: 2126-2132; Bossard, M. J. et ai, 1996. J. Biol. Chcmn 271:12517-12524, incorporados aqui integralmente por referência. Catepsina K é ativa numa ampla faixa de pH, sendo que apresenta significativa atividade entre pH 4-8, permitindo assim boa atividade catalítica nas lacunas de ressorçâo de osteoclastos em que 0 pH é de aproximadamente 4-5.
Colágeno humano de tipo I, o principal colágeno no osso é um bom substrato para catepsina K, Ver Kafienah, W., et al1998, Biochem J 331: 727-732, incorporado aqui íntegralmente por referência. Experimentos i/i vitro utilizando oligonucleotídeos antisense para catepsina K, mostraram ressorção óssea diminuída in vitro, que provavelmente se deve à redução na tradução de mRNA de catepsina K. Ver Inui, T., et ai., 1997, J Biol Chem 272: 8109-8112. incorporado aqui integralmente por referência. A estrutura cristalina da catepsina K foi separada. Ver McGrath, Μ. E., et a!., 1997, Nat Struct Biol 4: 105-109; Zhao, B., et ai., 1997, Nat Struct Biol 4: 109-1!, incorporados aqui integralmente por referência. Também foram desenvolvidos inibidores seletivos de catepsina K, baseados em peptídeos. Ver Bromme, D., et ai., 1996, Biochem J 315:85-89: Thompson, S. KL, et ai., 1997, Proc Natl Acad Sei USA 94: 14249-14254, incorporados aqui integralmente por referência, Assim, inibidores de Catepsina K podem reduzir ressorção óssea.
Inibidores do tipo referido poderíam ser úteis para tratar distúrbios envolvendo ressorção óssea, como osteoporose.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a compostos que são capazes de tratar e/ou prevenir condições dependentes de catepsina ou estados de doença cm um mamífero que disto necessita, Uma concretização da presente invenção é ilustrada por um composto de Fórmula 1, e os seus sais, estereoisômeros e derivados de N-óxido farmaceutícamente aceitáveis: L
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a compostos com a fórmula química a seguir: em que R1 é hidrogênio, alquila C,.() ou alquenila Cm, sendo que referidos grupos alquila e alquenila são opcional mente substituídos com de um a seis halo, cicloalquila C3_6, -SR9, -SR]", - SOR9, -SOR1", -S02R9, -S02R,2? -SÜ2CH(R12)ÍRi1:), -0Ri:, -OR9, ■N(R!’)2t arila, heteroarila ou heterociciila, sendo que referidos grupos arila, heteroarila e heterociclila são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados independentemente de alquila Cm> halo, hidroxialquila, hidróxi, alcóxi ou ceto; R2 é hidrogênio, alquila Cm ou alquenila Cm, sendo que referidos grupos alquila e alquenila são opcionalmente substituídos com de um a seis halo, cicloalquila Cm, -SR9, -SR12, -SOR9, -SOR12, -S02R9, -S02Ri25 -S02CH(Rl2)(R11), -OR12, -OR9, -N(R12)2, arila, heteroarila ou heterociclila, sendo que referidos grupos arila, heteroarila e heterociclila são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados independentemente de alquila Cm, halo, hidroxíalquila, hidróxi, alcóxi ou ceto; ou Rl e R2 podem ser tomados em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados para formar um anel cicloalquila C3_8 ou heterociclila, sendo que referido sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados independentemente de alquila Cm, hidroxíalquila, haloalquila, ou halo; R" é hidrogênio, alquila Cm ou alquenila Cm, sendo que referidos grupos alquila e alquenila sâo opcionalmente substituídos com cicloalquila Cm ou de um a seis halos; R4 é hidrogênio, alquila Cm ou alquenila C2-6, sendo que referidos grupos alquila e alquenila são opcionalmente substituídos com cidoaiquila €3,6 ou de um a seis halos; ou R3 e R4 podem ser tomados em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados para formar um anel cicloalquila C3.g, anel cicloalquenila CV/M ou heterociclila com de cinco a sete membros, sendo que referidos grupos cicloalquila, cicloalquenila e heterociclila sâo opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados independentemente de alquila Ci_f„ halo, hidroxialquila, hidróxi, alcóxi ou ceto; R' é selecionado de hidrogênio ou alquila substituído com 1-6 halo;
Rr> é aríla, heteroarila, C|.6 haloalquila, arílalquila ou heteroarilalquila, sendo que referidos grupos arila, heteroarila, arílalquila e heteroarilalquila sâo opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes selecionados independentemente de halo, alquila Cj.â, Cm, haloalquila, cicloalquila C3.6, haloalcóxi, -SR9, -SR12, -SOR9, -SOR!2, -S02R9, - SO:R12, -S02CH(Ri2){R,,)j -OR52, -M{R|,:í)(Rn), ciano, ou arila que é opcionalmente substituído com -S02R12; cada D é independentemente C 1.3 alquila. C2.3 alquenila, alquinila C2.3, arila, heteroarila, cicloalquila C3.s ou heterociclila, sendo que cada referido grupo arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila, que pode scr monocíclico ou bicíclico, é opcionalmente substituído no carbono ou no heteroátomo com de um a cinco substituintes selecionados independeu temente de alquila C|.(„ haloalquila, halo, ceio, alcóxi, -SR9, -SR12, -OR9, -OR12, N(R]2);, -S02R9, ou -SQ2R,Ü; R' é hidrogênio, alquila Cm» C2-<s alquenila, C24 alquinila, alquilóxi Cm„ halo, nitro, ciano, arila, heteroarila, cicloalquila Çj_s, heterociclila, -C(O)ORÍ0, -C(0)0Si[CH(CH3)2]3l -OR9, -OR10, -C(O)R10s -R10C(O)R9, -C(0)R9, - C(0)N(Ra)(Rb)f -C(0)N(Rl2)(R!2), -C(O)N(R,0)(Rli), -QR^XR1 ')OH, -SR12, -SR9, -R,0SR9, -R9, -C(R9>3, -C(Rlíi)(R,,)N(R9)2 , -NRU)C{0)NR!(>S(0)2R9, -S02R12, ~S0(R'2}, -S02R9, -SOmN(Rc)(Rd), - SOmCH(R!0)(Rn), -SO2N(Ri0)C(O)(R12}, -S02(R,ü)C(0)NCR32)2, -0S02RhI -N(Rl0)(Rn>, -N(R,0)C(O)N(R10)(R9}, -N{RI0)C{O)Rf, -N(R10)C(O)R30, -N(Rlü)C(0)0Rlw, -N(R,0)SO2(R]0), -€(R1ü)(R' i)NR10C(R10)(Ri ')R9, - C(R10)(RJ ')N(R10)R9, -C(Rl0)(R31 )N(R,0KR'1), -C(Rt0)(R‘ 1 )SC{Ri0){Ru)(R9), R1PS-, -C( R *) (Rb) N RaC( R3)( R b)( R9), -C(Ra)(Rb)N(Ra)(Rb), - C(Ra)(Rb)C(Ra)(Rb)N(Ra)(Rb)t -C(0)C(Ra){Rb)N(Ra)(Rb), - C(Ra)(Rb)N(Ra)C(0) -C(O)C(Ra)(Rb)S(Ra), C(Ra)(Rb)C(0)N(Ra)(Rb), - B{OH)>, -OCH2O- ou 4,4}5»5-teiTanietíl-l,3I2-íiíoxaboro1an-2-íla;, sendo que referidos grupos são opcionalmente substituídos no carbono ou no heteroátomo com de um a cinco substituintes selecionados independentemente de alquila C1.6, halo, ceto, ciano. haloalquila, hidroxialqutla, - OR9, -N02j -NH2, -NHS(0)2Rs, -R9S02R3\ -SG2R!2, -SO(R12), -SR12, -SR9, - SOmN(Rc)(Rd), -$GmNÍR10 )€((>)( R12), - C(R,0)(R' 'JNÍR^XR1’), -C(RIÜ)(R11)OH, -COON, -C(Ra)(Rb)C(0)N(Ra)(Rb), -C(0)(Ra)(Rb), -N(RIO)C(RIO)(R1,){R9), -N(Ri0)CO{R9), -NH(CH2)2OH, -NHC(O)OR!0, -SifCH.Gj, heterociclila, arila, ou heteroarila; é hidrogênio ou alquila Cm,; ou RJ e Rfc ou podem ser tomados em conjunto com qualquer um dos átomos a que podem estar ligados ou encontram-se entre os mesmos para formar um anel heterociclila com de 4-10 membros, sendo que referido sistema de anel, que pode ser monocíclico ou bicíclico, έ opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados independentemente de alquila Cw, halo, hidroxialquila, hidróxi, ceto, -ORi0, -SR10 ou ’N(R!%; R9 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, arila, arila alquila (Cm), heteroarila, heteroarila alquila (C,^), cicloalquila cicloalquíla C3.8 alquila (C1.4), e heterociclila alquila (C1.4), sendo que referidos grupos podem ser opcional mente substituídos com um, dois, ou três substituintes selecionados independentemente de halo, alcóxi ou -S02R12; RIÜ é hidrogênio ou alquila C|.$ R" é hidrogênio ou alquila C].6; R1” é hidrogênio ou alquila Cj.6 que é opcional mente substituído com um, dois, ou três substituintes selecionados independentemente de halo, alcóxi, ciano, -NR10 ou -SR10;
Ra é hidrogênio, alquila C|_6, (alquila Ci_6)ari'la, (alquila Ci.fjhidroxila, -0(alquila C|_fi), hidroxila, halo, arila, heteroarila, cicloalquila C34, heterociclila, sendo que referido alquila, arila, heteroarila, cicloalquila Cj.g e heterociclila pode ser opcionalmente substituído no carbono ou no heteroátomo por um,, dois, ou três substituintes selecionados independentemente de alquila Cj.t ou halo;
Rb é hidrogênio, alquila Cj.<5, (alquila C|.é)arila, (alquila C|.f,)hidroxila, alcoxila, hidroxila, halo, arila, heteroarila, cicloalquila Cj.g, heterociclila, sendo que referido alquila, arila, heteroarila, cicloalquila €\.? e heterociclila pode ser opcionalmenle substituído no carbono ou no heteroátomo por um, dois, ou três substituintes selecionados independeu temente de alquila C].6 ou halo; ou RJ e Rb podem ser tomados em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados ou encontram-se entre os mesmos para formar um anel cicloalquila €3.1 ou anel heterociclila €3.8, sendo que referido sistema de anel com de 3-8 membros pode ser opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados independentemente de alquila Cj_6 e halo; RL é hidrogênio ou alquila €]_<·, que é opcionalmente substituído com um, dois, ou três substituintes selecionados independentemente de halo ou -OR9;
Rd é hidrogênio ou alquila Ci_f, que é opcionalmenle substituído com um, dois, ou três substituintes selecionados independentemente de halo ou -OR9; ou Rc e Rd podem ser tomados em conjunto com 0 átomo de nitrogênio a que estão ligados ou encontram-se entre os mesmos para formar um and heterociclila C2.g que é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados independentemente de alquila Ci_6, halo hidroxialquila, hidróxí, alcóxi ou ceio; n é selecionado independentemente de um número inteiro de zero a três; cada m é selecionado independentemente de um número inteiro de zero a dois; e os seus saís, estereoísômeros e derivados dc N-óxido farmaceuticameme aceitáveis, Dc preferência, a presente invenção refere-se a compostos com a fórmula química a seguir: em que R1 é hidrogênio, alquila Ci,6 ou alquenila €34, sendo que referidos grupos alquila e alquenila são opcionalmente substituídos com de um a seis halo, cicioalquila -SR9, -SR1", - SOR9, -SOR12, -S02R9, -SCkR12, -S02CH(Rl2)(R11), -OR12, -OR9, -N(R,2)2, arila, heteroarila ou heterociclila, sendo que referidos grupos arila, heteroarila e heterociclila são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados independentemente de alquila Q4, halo, hidroxialquila, hidróxi, alcóxi ou ceto; R2 é hidrogênio, alquila C|.6 ou alquenila C24, sendo que referidos grupos alquila e alquenila são opcionalmente substituídos com de um a seis halo, cicioalquila C34, -SR9, -SR12, -SOR9, -SOR12, -S02R9, -S02R12, -S02CH(R,2)(Rn), -ORí:, -OR9, -N(R13)2, arila, heteroarila ou heterociclila, sendo que referidos grupos arila, heteroarila e heterociclila são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados independentemente de alquila CV*, halo, hidroxíalquila, hidróxi, alcóxi ou ceto; ou R! e R2 podem ser tomados em conjunto com o átomo de carbono a que estào ligados para formar um anel cicioalquiía C3_g ou anel heterociclila, sendo que referido sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados independeu temente de alquila Cm» hidroxialquila, haloalquila, ou halo; R3 é hidrogênio* alquila Cm» ou alquenila Cm» sendo que referidos grupos alquila e alquenila são opcionalmente substituídos com cicioalquiía Cm> ou de um a seis halos; R4 é hidrogênio, alquila Cm ou alquenila Ci-e, sendo que referidos grupos alquila e alquenila são opcionalmeme substituídos com cicioalquiía C14 ou de um a seis halos; ou R3 e R4 podem ser tomados em conjunto com 0 átomo de carbono a que estão ligados para formar um and cicioalquiía Cj.g, anel cicloalquenila C54, ou heterociclila com de cinco a sete membros, sendo que referidos grupos cicioalquiía, cicloalquenila e heterociclila são opcionalmente substituídos com uni ou dois substituintes selecionados independeu temente de alquila Cm,» halo» hidroxialquila, hidróxi, alcóxi ou ceto; R3 é selecionado de hidrogênio ou alquila Cm, substituído com 1-6 halo; R6 é atila, heteroarila» Cm, haloalquila, arilalquila ou heteroarilalquíla, sendo que referidos grupos anla, heteroarila» arilalquila e heteroarilalquila sào opcionalmente substituídos com uni, dois» ou três substituintes selecionados índependentemente de halo, alquila Cm, haloalquila Cm, cicioalquiía haloalcóxi, -SR9, -SR12, -SOR9» -SOR12, -SÜ2R9* - S02R12, -S02CH(R,2)(R' “), -OR12, -N(Rl0)(Rn), ciano, ou arila que é opcionalmente substituído com -S02R:2; cada D é Índependentemente alquila Ci_3, alquenila C2.3. alquiníla C2.3, arila, heteroarila, cicioalquiía Q.s ou heterociclila, sendo que cada referido grupo arila, heteroarila, cicioalquiía e heterociclila, que pode ser monociclico ou bicíclico, é opcionalmente substituído no carbono ou no heteroátomo com de um a cinco substituintes selecionados independentemente de alquila C i haloalquila, halo, ceto, alcóxi, -SR9, -SR12, -GR9. -OR12, N(R'-)2, “S02R9- ou -S02R10; R é hidrogênio* alquila Ci.*, CN-í alquenila, alquinila C2.f], alquilóxi C|.«, halo, nitro, dano, arila, lieteroarila, cicloalquila Ous, heterociclila, -C(0)OR10, -CÍO)OSi[CH(eH,}2]3, -OR9, -ORiü, -C(0)R,ü, -RI0C(O)R9, -C(0)R9, -C(0)N(Ra)(Rb), -C(0)N<R12)(R12), -C(O)N(R,0)(Rn), -C(R10)(R")OH, -SR12, -SR9, -RI0SR9, -R9, -C(R9)3, -C(Ri0)(R,1)N(R9)2 , -NRlwC(O)NR10S(O)2R9, - S02R12, -SO(R12), -S02R9, -SOmN(Rc)(Rd), -SOmCH(Rlü)(Rn), -SO2N(R10)C(O)(R12), 'S02fRN))C(0)N(R,2)2, -OSC2R10, -N(Rn>)(RS!), -N(R10)C(O)N(R1d){R9), -N(Rl0)C(O)R9, -N(Rlf;,)C(0)R10, -N(Rl0)C(O)ORl°, N(R,(>)S02(R'ü), -C(R1())(R31 )NRI0C(RI0)(RI ’)R9, - C(R1 °)(R11 )N(R10)R9, -C(Rto)fRI,)N(R10)(R1'), -C(Rl(>)(Rli)SC(Rl0)(R1 l)(R9). R,0S-, -C(Ra)(Rb)NRaC(Ra)(Rb)(R9), -C(Ra)(Rb)N(Ra){Rb), -CíRa)(Rb)C( Ra)(Rb)N( Ra)(Rb), -C(0)C( Ra)(Rb)N(Ra)(Rb), - C(R3)(Rb)N(Ra)C(O)R9, -C(0)C(Ra)(Rb)S(Ra). C(Ra)(Rb)C(0)N(Ra)(Rb), -B(OH)2, -OCHbO- ou 4,4,5,5-tetrametil-l ,3}2-dioxaborolan-2-iIa;, sendo que referidos grupos são opcional mente substituídos no carbono ou no heteroátomo com de um a cinco substituintes selecionados independentememe de alquila Ci.6, halo, ceto, ciano, haloalquila, hidroxialquila, -OR9, -N02, -NH2, -NHS(0)2Rs, -R9S02R12, -S02R12, -SO(R12), -SR12, -SR9, -SOmNtr)(R4), -SOmN(Rl0)C(O}(R(1), - C(R1 <})( R11 )N(R 10)(R "), -C(R10)(R’ ')OH, -COOH, -C(Ra)(Rb)C{0)N(Ra)<Rb>( -C(0)(Ra)(Rb), -N(R,t>)C(Rl0)(R11 )(R9}, -N(R]í))CO(R9), -NH(CH2)2OH, -NHC(0)OR10, -Si{CH3)3, heterociclila, arila, ou beteroarila;
Rs é hidrogênio ou alquila C|_6; ou RJ e R8 ou podem ser tomados em conjunto com qualquer um dos átomos a que podem estar ligados ou encontram-se entre os mesmos para formar um anel heterocíclila com sistema de anel com de 4-10, sendo que referido sistema de anel, que pode ser monocíclico ou bicíclico, é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados independeu temente de alquila C£.ü, balo, hidroxialquila, hidróxi, ceto, -OR10, -SR10 ou -N(Rio)2; R9 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, arila, arila alquila (Cm), heteroarila, heteroarila alquila (Cm), cicloalquila C3.s, cicloalquila C3.s alquila (Ci.4), e heterocíclila alquila (Cm), sendo que referidos grupos podem opcíonamcnte substituídos com uni, dois, ou três substituintes selecionados índependentemente de halo, alcóxi ou -S02R12; R10 é hidrogênio ou alquila C]_6 R11 é hidrogênio ou alquila C i .5; R " é hidrogênio ou alquila C|_6 que é opcionalmente substituído com um, dois, ou três substituintes selecionados independentemente de halo, alcóxi, dano, -NR 10 ou -SR10;
Ra é hidrogênio, alquila Cm* (alquila C^arila, (alquila C,. (,)hidroxila, -0(alquila Cm), hidroxila, halo, arila, heteroarila, cicloalquila C?. 1, heterocíclila, sendo que referido alquila, arila, heteroarila, cicloalquila Gt.g e heterocíclila pode ser opcionalmente substituído no carbono ou no heteroátomo por um, dois, ou três substituintes selecionados índependentemente de alquila Cm ou halo;
Rb é hidrogênio, alquila Cm, (alquila Ci.é)arila, (alquila Cj. dhidroxila, alcóxila, hidroxila, halo, atila, heteroarila, cicloalquila Cm, heterocíclila, sendo que referido alquila, arila, heteroarila, cicloalquila C^g e heterocíclila pode ser opcionalmente substituído no carbono ou no heteroátomo por um, dois, ou três substituintes selecionados índependentemente de alquila Cm ou halo; ou Ru e Rb podem ser tomados em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados ou encontram-se entre os mesmos para formar um anel cicloalquila €3.4 ou anel heterociclila Q.s, sendo que referido sistema de anel com de 3-8 membros pode ser opcionalmente substituído com um ou dois substituíntes selecionados independentemente de alquila C1.6 e halo;
Rc é hidrogênio ou alquila C].6 que é opcionalmente substituído com um, dois, ou três substituíntes selecionados independentemente de halo ou -OR9;
Rd é hidrogênio ou alquila C[.<s que é opcional mente substituído com um, dois. ou três substituíntes selecionados independentemente de halo ou -OR9; ou Rc e Rd podem ser tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio a que estão ligados ou encontram-se entre os mesmos para formar um anel heterociclila Cj.s que é opcionalmente substituído com. um ou dois substituíntes selecionados independentemente de alquila halo hidroxialquila, hidróxí, alcóxí ou ceto; n é selecionado independentemente de um número inteiro de um a três; cada m é selecionado independentemente de um número inteiro de zero a dois; e os seus sais, estereoisômeros e derivados de N-óxido farmaceuticamente aceitáveis.
Em uma concretização da invenção, R1 e R: sâo cada um hidrogênio. Em outra concretização da invenção, R1 e R2, quando no mesmo átomo de carbono, podem ser tomados em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados para formar um sistema de anel cicloalquila com de 3-8 membros, sendo que referido sistema de anel é opcionalmente substituído com alquila hidroxialquila e halo. Exemplos de sistemas de anel que podem ser formados incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cícloeptila. Uma concretização preferida é quando se forma ciclopropila.
Em outra concretização da invenção, R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono a que estão ligados para formar um sistema de anel heterociclila com de 3-8 membros, sendo que referido sistema de anel é opcionalmente substituído com alquila C|_6, hídroxialquila ou haloalquila. Exemplos de sistemas de anel que podem ser formados incluem píperidinila, pirrolídinila, ou tetraidropiranila.
Em uma concretização da invenção, R3 e R4 são cada um independentemente alquila C|.4 ou H. Em uma concretização da invenção R" é isobutila ou n-propila e R4 é H, mais preferivelmente R3 é n-propila.
Em uma concretização adicional, R3 é alquila Cj_f„ sendo que referido alquila é substituído com cícloalquila ou halo. De preferência, R3 é 2-fluorO“2-metilpropila, 2-trifluorometilpropila, 3-fluoro~2-(2-fl uorometil)propila, 2,2-difluoroetila, 2,2-di fluoropropüa, 3,3,3-trifluoropropila, ou 2,2-dicloroeti!a e R4 é hidrogênio. Mais preferivelmente R3 é 2-fluoro-2-metilpropila.
Em outra concretização da invenção, R3 e R4 tomados em conjunto com o átomo dc carbono a que estão ligados para formar anel cícloalquila Cj.g, anel cícloalquenila Cs%, ou heterociclila com dc cinco a sete membros, sendo que referidos grupos cícloalquila, cícloalquenila e heterociclila sâo opcionalmente substituídos com alquila Cj.6, halo, hídroxialquila, hidróxi, alcóxi ou ceto. Exemplos de sistemas de anel que podem ser formados incluem, embora sem limitação, os seguintes, considerando que o heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais substiruintes como descrito acima: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentíla. cicloexila e cicloeptila. Em uma classe da concretização forma-se cicloexíla.
Em uma concretização da invenção, R5 é alquila C|.6 substituído com de 1-6 halo e R6 é alquila C|.* substituído com de 1-6 halo. Em outra concretização da invenção, R5 é hidrogênio e R6 é alquila C|_6 substituído com 1-6 halo. Em uma concretização adicional, R5 é hidrogênio e R6 é alquila C].fl substituído com dc 1-6 flúor. Em uma concretização adicional, R5 é hidrogênio e R6 é alquila Cm substituído com 3 flúor. Em outra concretização. R5 é hidrogênio e R6 é trifluorometila ou 3,3,3,2,2-pentafluoroetila, mais preferivelmente R6 é trifluorometila.
Em outra concretização da invenção, R5 é hidrogênio e R6 é arila ou heteoarila. sendo que referido arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com halo ou - SOiR1'· Em outra concretização desta invenção, R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados para formar ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicíoeptila, mais preferivelmente ciclopropila; R3 é n-propila, isobutila, 2-fluoro-2-metilpropila, 2-trifluorometilpropila, 3-fluoro-2-(2-fluoroinetil)propila, 2,2-difluoroetila, 2,2-difluoropropila, 3,3,3-trifluoropropila, ou 2,2-dicloroetíla; R4 e R5 sào hidrogênio; e R6 é alquila Cm substituído com 1-6 halo; de preferência R6 é alquila Cm substituído com 3 flúor; mais preferivelmente, RfJ é trifluorometila ou 3,3,3,2,2-pentafluoroetiIa, sendo o mais preferível trifluorometila. Nesta concretização, uma concretização particularmente preferida é aquela em que n é 1, Outra concretização particularmente preferida é aquela em que n é 2. Outra concretizações particularmente preferida é aquela em que n é 3, De preferência n é 1, sendo que D é heteroarila que é opcionalmente substituído com halo ou fenila que é substituído com hidroxialquila, -COR10 (em que R10 é alquila Ch(}) ou -SOiR1*" ou D é fenila que é opcional mente substituído com halo, -CONRaRb (em que Ra é hidrogênio ou alquila Cm, e Rb é hidrogênio, alquila Cm, cicloalquila ou O,.6 alcóxi ou Ra e Rb juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados formam heterociclila, sendo que referido heterociclila é opcionalmente substituído com alquila, hidroxialquila, ou haloalquila), -S02R!' (em que R1" é alquila Cm), -COORlu, alquimia opcionalmente substituído com hidróxí ou cicloalquila, alquenila substituído com hidróxi, alquila opcionalmente substituído com hidróxi, -OR9 (cm que R9 é arila), - OR10, -€R,0Rl!SC!0RnR9 (em que R9 é arila). -CH2S(arila), ciano, -COR9 ou heteroarila.
De preferência, n é 2 e cada D é fenila em que o segundo fenila é ligado na posição 4 do primeiro anel fenila (fenila ligado ao carbono que poria os grupos R5 e Rfr) e adicionalmente, sendo que cada fenila é opcionalniente substituído com um ou dois substituintes selecionados independentemente de alquila €μ(ι, halo, hidróxi, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi ou -SCKR12 (em que R12 é alquila C ].<·,) e o segundo fenila é adicional mente substituído com R . Mais preferivelmente, cada D é fenila, sendo que o segundo fenila é ligado na posição 4 do primeiro anel fenila e o segundo fenila é opcionalmente substituído com R7 que se encontra localizado na posição 4 do anel fenila e é -SCbR12 (em que R12 é alquila Ci_fj que é opcional mente substituído com hidróxi ou halo), -S02NRcRd (em que Rc e Rd são independentemente hidrogênio ou alquila Ct.f! ou Rc e Rd juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterociclila), -SR12 (em que R12 é alquila Cu,), -SOR12 (em que R12 é alquila Cm,), -NHCOR10 (em que R10 é alquila C^), -NRIÜRU (em que R1" e R11 são alquila C|.e). -$02NHCORlos heteroarüa, halo, -COOR111 (em que R!l) c hidrogênio ou alquila -OR9 (em que Ry é hidrogênio ou arila), -ORu' (em que R10 é alquila arila substituído com ~$02R12 (em. que R12 é alquila C^), ciano, haloalquila, -C(Ri0)(Rll)OH, alquila C].(t opcionalmente substituído com -OR10 e halo, COR9 (em que R9 é arila), -COR10, ou -NHS02R10 (em que R10 é alquila C],f3) e adicionalmente o segundo anel fenila é opcionalmente substituído com um segundo substituinte selecionado de alquila -CHO, -CQOR10, -CORi0, -NHCOR10, halo, haloalquila, -OR10 (em que R10 é hidrogênio ou alquila Ct^ em que referido alquila é opcionalmente substituído com halo), -S02NH2, -NHCOR10 (em que R10 é alquila €,.6), ou -S02R12 (em que R12 c alquila Ct-§). Mais preferivelmente, o segundo fenila é substituído com R' na posição 4 em que R é -SOR12, -SOiR12 em que R12 é alquila C,.<5 (de preferência metila) ou - SOmNRcRd em que Rc e Rd são independentemente hidrogênio ou alquila ou RL e Rd em conjunto formam heterociclila, eméum número inteiro de zero a dois. De preferência R é metilsulfomla, X-metilaminossulfonila, aminossulfonila, ou morfoIin-4- ilsulfoníla.
De preferência, n é 2 em que o primeiro D (D ligado ao carbono que porta os grupos R3 e R6) é fenila e o segundo D é heíerociclila (de preferência morfolin-4-ila, piperazin-1-ila ou piperidin-4-üa) que é opcional mente substituído com cícloalquila, heteroarila, alquila €μ() ou hidroxialquila, mais preferivelmente cicíopropila, metila, eíila, ou hidroxietila e referida anel heterociclila é ligado na posição 4 do anel fenila.
De preferência, n é 2, sendo que o primeiro D (D ligado ao carbono que porta os grupos Rf e Rfi) é fenila e o segundo D é heteroarila que é substituído com um ou dois substituiníes selecionados índependentemente de hidroxialquila, -S02R12 (em que R12 é alquila alquila C]_6, halo, haloalquila, amino, ou -ORlw.
De preferência, n é 3, sendo que o primeiro e o segundo Ds sâo fenila e o terceiro D é heterociclila c são opcional mente substituídos como definido acima. Mais preferivelmente o primeiro e o segundo Ds são fenila, sendo que o segundo fenila é ligado na posição 4 do primeiro fenila e o heterociclila é morfolin-4-ila, pirrolidin-l-ila, ptperidin-I-ila, píperidin-4-íla ou piperazin-l-ila que sào substituídos com R . De preferência R é hidrogênio, alquila, hidroxialquila, haloalquila, cícloalquila, COOR10 ou -S02Ri2 (em que R12 é alquila C|.6).
Em outra concretização desta invenção, R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados para formar cicíopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexíla e cicloeptíla, mais preferivelmente cicíopropila; R3 e RJ tomados em conjunto com. o átomo de carbono a que estão ligados formam anel cícloalquila C3.s, anel cicloalquenila Cj-8, ou heterociclila com de cinco a sete membros, sendo que referidos grupos ctcloalquila, cicloalquenila e heterociclila são opcionalmente substituídos com alquila Cm, halo, hidroxialquila, hídróxi, alcóxi ou ceto. Exemplos de sistemas de anel que podem ser formados incluem, embora sem limitação, os seguintes, considerando-se que o heterociclo é opeionalmeme substituído com um ou mais substituintes como descrito acima: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentíla, cicloexila, cicloeptila, tetraidrofuran-4-i 1 a, piperidin-4-ila. De preferência R* e R4 tomados em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados formam ciclopropila, ciclobutila, ciclopentíla, cicloexila, ou cicloeptila. Uma concretização mais preferida é quando R3 c RJ tomados em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados formam cicloexila. Nesta concretização, uma concretização particularmente preferida é aquela em que R5 são hidrogênio; e R° é alquila Cm substituído com 1-6 halo; dc preferência R6 é alquila €,,4 substituído com 3 flúor; mais preferivelmente, R6 é trifluorometila ou 3,3,3,2,2-pentaíluoroetila, sendo o mais preferível trifluorometila. Nesta concretização, uma concretização particulamiente preferida é aquela em que n è 1, Outra concretização particularmcnte preferida é aquela em que n é 2. Ainda outra concretização particularmente preferida é aquela em que n é 3. De preferência n é 1, sendo que D é heteroarila que é opcional mente substituído com halo ou fenila é substituído com hidroxialquila, -COR10 (em que Rlt) é alquila C1 .ή) ou -SO^R12 ou D é fenila que é opcionalmente substituído com halo, -€ONRaRb (em que Ra é hidrogênio ou alquila Cm,, e Rb é hidrogênio, alquila Cm, cidoalquila ou Cm alcóxi ou Ra e Rb juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados formam heterociclila, sendo que referido heterociclila é opcionalmente substituído com alquila ou haloalquila), -SO^R12 (em que R12 é alquila Cm), -COOR10, alquinila substituído com hidróxí, alquenila substituído com hídróxi, alquila opcionalmente substituído com hídróxi, -OR10, -CRliJR11SCIÜRllR9 (em que R9 é arila), -CHiSfarila) -COR9 ou heteroarila.
De preferência, n é 2 e cada D é fenila, sendo que o segundo fenila é ligado na posição 4 do primeiro anel fenila (fenila ligado ao carbono que poria os grupos R5 e R6) e, adicional mente, sendo que cada fenila é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados independentemente de alquila halo, hidróxi, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi e o segundo fenila é adicionalmente substituído com R''. Mais preferivelmente, cada D é fenila. sendo que o segundo fenila é ligado na posição 4 do primeiro anel fenila e o segundo fenila é opcionalmente substituído com R que se encontra localizado na posição 4 do anel fenila e é -SO>R12 (em que R12 é alquila C,„6 que é opcional mente substituído com halo), -SO;>NRcRd (em que RL e Rd são independentemente hidrogênio ou alquila CV 6 ou Rc e Rd juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterodelila), -SR12 (em que R12 é alquila Cri,d, -NHCOR9 (em que R9 é alquila Ch -NR,uRn (em que Rlí) e R11 são alquila heteroarila, halo, -COOR!ü (em que R10 é hidrogênio ou alquila -OR9 (cm que R9 é hidrogênio ou arila), arila substituído com -SCriR12 (em que R!“ ê alquila C].*}, ciano, haloalquila, -CHO, -C(Rl0)(Rll)OH, alquila Ci.(í opcionalmente substituído com -ORlu e halo, -CORil), ou -NHSCCR1'1, (em que R50 é alquila c adicionalmente o segundo anel fenila é opcionalmente substituído com um segundo substituinte selecionado de halo, haloalquila, -QRlíi (em que Rlu é hidrogênio ou alquila Cri.ή em que referido alquila é opcionalmente substituído com halo) ou -SQ1R12 (em que R12 é alquila Cri.o). Mais preferivelmente, o segundo fenila ê substituído com R na posição 4, sendo que R' é S-SCKR12 em que R12 é alquila C].6 (de preferência metila) ou -SOmNRcRd em que Rc e Rd são independentemente hidrogênio ou alquila ou Rc e Rd em conjunto formam heterociclila, emé um número inteiro de zero a dois. De preferência R7 é metilsulfonila, N-me ti laminossul fenila, aminossulfoníla, ou morfolin-4-ilsulfoníla.
De preferência, n é 2, sendo que 0 primeiro D (D ligado ao carbono que porta os grupos Rs e Rc) é fenila e o segundo D é heterociclila (de preferência piperazin-I-ila ou piperidin-4-ila) substituído com cicloalquíla, alquila Cj_e ou hidroxialquila, mais preferivelmente ciclopropila, in.eti.la, etila, ou hidroxietila e referido anel heterociclila é ligado na posição 4 do anel fenila.
De preferência, n é 2 em que o primeiro D (D ligado ao carbono que porta os grupos R.5 e R°) é fenila e o segundo D é heteroarila que é substituído com um ou dois substituintes selecionados independenteniente de hidroxialquila, -SCbR1*1 (em. que R12 é alquila alquila C|.6, halo, ou -ÜR10 De preferência, n é 3, sendo que o primeiro e o segundo Ds sâo fenila e o terceiro D é heterociclila e são opcionalmente substituídos como definido acima. Mais preferivelmente o primeiro e o segundo Ds sâo fenila. sendo que o segundo fenila ê ligado na posição 4 do primeiro fenila e o heterociclila é morfolin-4-ila, pirrolidin-l-ila, piperidin-l-ila, piperidin-4-ila ou piperazin-I-ila que são substituídos com Rh De preferência R7 é hidrogênio, alquila, hidroxialquila, haloalquila ou cicloalquíla.
Em outra concretização da invenção, R5 é hidrogênio e R6 é arila opcional mente substituído com um, dois, ou três substituintes selecionados independente mente de halo, alquila C|.<5, haloalquila C].*, cicloalquíla C3.6, haloalcóxi, -SR9, -SR12’ -SORv, -SOR.12, -S02R9, -S02R12, -S02CM(Rt2)(R11), -OR12, -N(RI0)(R!I), cíano, ou arila que é opcional mente substituído com -SCER12. Mais preferivelmente fenila substituído com Alquila Ci.õ, halo, haloalquila, ou haloalcóxi. Nesta concretização, uma concretização preferida é aquela em que R1 e R2 sâo cada um hidrogênio. Nesta concretização, outra concretização preferida é aquela em que R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados para formar um sistema de anel heterociclila ou cicloalquíla com de 3-8 membros, sendo que referido sistema de anel é opcionalmente substituído com alquila C|_6, hidroxialquila e halo, Sistemas de anel preferíveis que podem ser formados incluem ciclopropila, eielobutila, ciclopentíla, dcloexila e cicloeptila, mais preferivelmente ciclopropila. Nestas concretizações preferidas e mais preferidas, uma concretização ainda mais preferida é aquela em que R/' é Alquila CM e R" é H. De preferência, R:’ é n-propila ou isohutila e R4 é H. Nestas concretizações preferidas e mais preferidas, outra concretização ainda mais preferida é aquela em que R3 é 2-fiuoro-2-metiIpropi1a, 2-tri fluorometilpropi la, 3-tluoro-2-(2-fluoronietil)propila, 2,2-difluoroetila, 2,2-difluoropropila, 3,3,3-trifluoropropila, ou 2,2-dicloroetiía; e R4 é hidrogênio. Nestas concretizações preferidas e mais preferidas, outra concentração ainda mais preferida é aquela em que R3 e R4 podem ser tomados em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados para formar anel cicloalquila C3S, anel cicloalquenila €5.5, ou heterociclila com de cinco a sete membros, sendo que referidos grupos cicloalquila, cicloalquenila e heterociclila são opcionalmente substituídos com alquila C|.6, halo, hidroxialquila, hidróxi, alcóxi ou ceto. Exemplos de sistemas de anel que podem ser formados incluem, embora sem limitação, os seguintes, considerando-se que o heterociclo é opcional mente substituído com um ou mais substituintes como descrito acima: ciclopropila, eielobutila, ciclopentíla, cicloexila e eidoeptila, Uma concretização preferida é quando se forma cicloexila.
Nesta concretização, uma concretização partícularmente preferida é aquela em que n é I. Outra concretização partícularmente preferida é aquela em que n é 2. Ainda outra concretização particularmeme preferida s é aquela em que n é 3, De preferência n é 1, sendo que D é heteroaríla que é opcionalmente substituído com halo ou fenila é substituído com hidroxialquila, -COR10 (em que Rlü é alquila C].ü) ou -S02R12 ou D é fenila que é opcíonalmente substituído com halo, -CONRaRfe (em que R:i é hidrogênio ou alquila Ci_6, e Rb é hidrogênio, alquila C|_6, cicloalquila ou Cf,<5 alcóxi ou Ra e Rfe junta mente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados formam heterociclila, sendo que referido heterociclila é opcionalmente substituído com alquila ou haloalquila), -SCRR1^ (em que Rt2 é alquila Cj.#,), -GOGRlü, alquinila substituído com hidróxi, alquenila substituído com hidróxi, alquila opcionalmente substituído com hidróxi, -ORk>, -CRk'RnSC!uR' lR9 (cm que R9 é artla), -CH2S(arila) -COR9 ou heteroarila.
De preferência, n é 2 e cada D é fenila, sendo que o segundo fenila é ligado na posição 4 do primeiro anel fenila (fenila ligado ao carbono que porta os grupos R5 e R6) e, adicional mente, sendo que cada fenila é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados independentemenie de alquila Cm„ halo, hidróxi, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi e o segundo fenila é adicionalmente substituído com R\ Mais preferivelmente, cada D é fenila, sendo que o segundo fenila é ligado na posição 4 do primeiro anel fenila e o segundo fenila é opcionalmente substituído com R que se encontra localizado na posição 4 do anel fenila e é -SOjR1" (em que R12 é alquila Cm, que é opcionalmente substituído com halo), -S02NRcRd (em que Rc e Rd são independentemente hidrogênio ou alquila C]_ 6 ou Rc e Rd juntamente com o átomo dc nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterociclila), -SR12 (em que R12 é alquila €V(,), -NHCOR9 (em que R9 é alquila C|_(>), -NRI0RM (em que Rh! e R11 são alquila Cm,), heteroarila, halo, -COOR10 (em que R10 é hidrogênio ou alquila Cm,), -OR9 (em que R9 é hidrogênio ou arila). arila substituído com -SCriR12, (em que Rt2 é alquila €,.6), eiano, haloalquila, -CHO, -C(Rl0)(R!l)OH, alquila Chú opcionalmente substituído com -ORlü e halo, -COR10, ou -NHSCbR10 (em que Ru> é alquila Ct_6) e, adicionalmente, o segundo anel fenila é opcionalmeme substituído com um segundo substituinte selecionado de halo, haloalquila, -OR10 (em que R10 é hidrogênio ou alquila C]_6» sendo que referido alquila é opcionalmeme substituído com halo) ou -SCbR12 (em que R12 é alquila C|_6). Mais preferivelmente, o segundo fenila é substituído com R7 na posição 4 em que R é -S02R ώ em que R ώ é alquila Cm, (de preferência metí!a) ou - SOmNRcRd em que Rc e Rd são i n dependentememe hidrogênio ou alquila ou Rc e Rd em conjunto formam heterociclila, e m é um número inteiro de zero a dois. De preferência, R'' é metilsulíonila, N-metilamínossulfoníla, aminossulfonila, ou morfolin-4-ilsulfonila.
De preferência, n é 2, sendo que o primeiro D (D ligado ao carbono que porta os grupos R5 e Rfj) é feníla e o segundo D é heterociclila (de preferência piperazin-l-ila ou piperidin-4-ila) substituído com cicloalquila, alquila Cfer, ou hidroxialquila, mais preferivelmente ciclopropila, metila, etila, ou hidroxietila e, sendo que referido anel heterociclila é ligado na posição 4 do anel fenila.
De preferência, n é 2, sendo que o primeiro D (D ligado ao carbono que porta os grupos R? e R!’) é fenila e o segundo D é heteroaríla que é substituído com um ou dois substitilintes selecionados independentemente de hidroxialquila, -SCRR2 (em que R12 é alquila Cj alquila C«.c„ halo, ou -OR10.
De preferência η é 3. sendo que o primeiro c o segundo D são fenila e o terceiro D é heterociclila e são opcionalmente substituídos como definido acima. Mais preferivelmente o primeiro e o segundo D sâo fenila, sendo que o segundo fenila é ligado na posição 4 do primeiro feníla e o heterociclila é morfolin-4-ila, pirrolidin-1 -ila, piperidin-l-íla, piperidin-4-ila ou piperazin-l-ila que são substituídos com R'\ De preferência R é hidrogênio, alquila, hidroxialquila, haloalquila ou cicloalquila.
Em uma concretização da invenção, R5 é hidrogênio e R6 é heteroaríla opcíonalmente substituído com alquila halo, haloalquila, ou haloalcóxi. De preferência, R6 é tíazolila, piridinila, tetrazolila, tienila, ou furanila, opcional mente substituído com, alquila Ct-4 ou halo. Nesta concretização, uma concretização preferida é aquela em que R1 e R2 sâo cada um hidrogênio. Nesta concretização, outra concretização preferida é aquela em que Rl e R2 tomados em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados para formar um sistema de anel heterocíclila ou eicloalquila eom de 38 membros, sendo que referido sistema de anel é opcionalmente substituído com alquila C].f„ hidroxialquila e halo. Sistemas de anel preferíveis que podem ser formados incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentíla, cícloexila e cicloeptila, mais preferivelmente ciclopropila. Nestas concretizações preferidas e mais preferidas, unia concretização ainda mais preferida é aquela em que R3 é alquila CV4 e R4 é H, De preferência, R3 é n-propila ou isobutila e R" é I...I. Nestas concretizações preferidas e mais preferidas, outra concretização ainda mais preferida é aquela em que R é 2-fluoro-2-mctilpropila, 2-tnfluorometilpropíla, 3-fluoiO-2-(2-íluorometil)propila, 2.2-difluoroetila, 2,2-diíluoropropila, 3,3,3-trifluoropropila, ou 2.2-dicloroetila; e R4 é hidrogênio. Nestas concretizações preferidas e mais preferidas, outra concretização ainda mais preferida é aquela em que R" e R4 podem ser tomados em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados para formar anel eicloalquila CVg» anel cicloalquenila €5.5, ou heterocíclila com de cinco a sete membros, sendo que referidos grupos eicloalquila, cicloalquenila e heterocíclila são opcionalmente substituídos com alquila halo, hidroxialquila, hidróxi, alcóxí ou ceto. Exemplos de sistemas de anel que podem ser formados incluem, embora sem limitação, os seguintes, considerando-se que o heterociclo é opcional mente substi tuído com um ou mais substituintes como descrito acima: ciclopropila, ciclobutila. ciclopentíla, cícloexila e cicloeptila. Uma concretização preferida é quando se forma cícloexila.
Nesta concretização, uma concretização particularmente preferida é aquela em que n é 1. Outra concretização particularmente preferida é aquela em que n é 2, Ainda outra concretização particulannente preferida s é aquela em que n é 3. De preferência 11 ê I, sendo que D é heteroarila que é opcionalmente substituído com halo ou fenila por é substituído com hidroxialquila, -COR10 (em que R,IJ é alquila CVé) ou -SOjR12 ou D έ fenila que é opcionalmente substituído com halo, -CONRaRb (em que R3 é hidrogênio ou alquila C [.<·,. e Rbé hidrogênio, alquila C*,6, cicloalquíla ou Ci ú alcõxi ou R3 e Rb juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados formam heterociclila. sendo que referido heterociclila é opcional mente substituído com alquila ou haloalquila), -S02R " (em que R1' é alquila Ci.f,}, -COOR30, alquinila substituído com hidróxi, alquenila substituído com hidróxi, alquila opcional mente substituído com hidróxi. -ORíü, -CR,0R"SCloRnR9 (em que R9 é arila), -CH>S(arila) -COR9 ou heteroarila.
De preferência, 11 é 2 e cada D é fenila, sendo que o segundo fenila é ligado na posição 4 do primeiro anel fenila (fenila ligado ao carbono que porta os grupos R5 e R6) e, adicionalmente, sendo que cada fenila é opcional mente substituído com um ou dois substítuintes selecionados independentemente de alquila Cj.^, halo, hidróxi, alcóxi, haloalquila, haloalcóxí e o segundo fenila é adietonalmeme substituído com R'. Mais preferivelmente, cada D é fenila, sendo que o segundo fenila é ligado na posição 4 do primeiro anel fenila e o segundo fenila é opcionalmente substituído com R que se encontra localizado na posição 4 do and fenila e é -S02R12 (em que R'“ é alquila Cj.<, que é opcional mente substituído com halo), -S02NRcRd (em que Rc e Rd sâo independentemente hidrogênio ou alquila Cj. 6 ou Rc e Rd juntamente com 0 átomo de nitrogênio a que estão ligados formam um and heterociclila), -SR12 (em que R3’ é alquila C]_e), -NHCOR9 (em que R9 é alquila C|.fs), -NR^R11 (em que R1W e Rn são alquila Ci.g), heteroarila, halo, -COOR10 (em que Rlü é hidrogênio ou alquila C]_e), -OR9 (em que R9 é hidrogênio ou arila), arila substituído com -S02R12 (em que R12 é alquila C14), ciano, haloalquila, -CHO, -C(Rl0)(Rtl)OH, alquila Cj.<s opcionalmente substituído com -GR10 e halo, -CORK), ou -MH5O2Rt0 (em que R,ü é alquila Cm,) d adícionalmente, o segundo anel fenila é opeionalmente substituído com um segundo substituinte selecionado de halo, haloalquila, - OR10 (em que R10 é hidrogênio ou alquila C),6j sendo que referido alquila é opcionalmente substituído com halo) ou -SCriR “ (em que R " é alquila C].ü). Mais preferivelmente, o segundo fenila é substituído com R na posição 4, sendo que R7 é -SO;R12 em que R1' é alquila Ci.& (de preferência metila) ou -SOmNRcRd em que Rc e Rd são independenteniente hidrogênio ou alquila ou Rc e Rd em conjunto formam heterociclila, emé um número inteiro de zero a dois. De preferência R7 é mctilsulfonila, N-metilaminossulfonila, amínossulfonila, ou morfolin-4-ilsulfonila.
De preferência, π é 2, sendo que o primeiro D (D ligado ao carbono que porta os grupos R5 e R6) é fenila e o segundo D é heterociclila (de preferência piperzin-l-ila ou piperidin-4-ila) substituído com cicloalquila, alquila C|.$ ou hidroxialquila, mais preferivelmente ciclopropila, metila, etila, ou hidroxietila e referido anel heterociclila é ligado na posição 4 do anel fenila.
De preferência, n é 2, sendo que o primeiro D (D ligado ao carbono que porta os grupos R' c RÍJ) é fenila e o segundo D é heteroarila que é substituído com um ou dois substituirdes selecionados independentemente de hidroxialquila, -SOiR12 (em que R12 é alquila Cj.6), alquila CYfjí halo, ou - Or'0 De preferência n é 3, sendo que o primeiro e o segundo D sào fenila e o terceiro D é heterociclila e são opcionalmente substituídos como definido acima. Mais preferivelmente o primeiro e o segundo D são fenila. sendo que o segundo fenila é ligado na posição 4 do primeiro fenila e o heterociclila é morfolin-4-ila, pirrolidin-I-ila, piperidin-I-üa, piperidin-4-ila ou piperazin-l-ila que são substituídos com R .
De preferência R é hidrogênio, alquila, hidroxialquila, haloalquila ou cicloalquila.
Em uma concretização da invenção, R e R ou podem ser tomados em conjunto com qualquer um dos átomos a que podem estar ligados ou encontram-se entre os mesmos para formar um sistema de anel heterociclila com de 4-10 membros, sendo que referido sistema de anel, que pode ser monocíclico ou bicíclico, é opcional mente substituído com alquila Cj.6, halo, hidroxialquila, hídróxi, ceto, -OR1", -SR10 ou -N(RKí)2. Em uma concretização da invenção, R4 e são definidos de tal forma que eles podem ser tomados em conjunto com o nitrogênio a que estão ligados para formar um anel heterociclila monocíclico ou bicíclico com de 5-7 membros em cada anel e contendo opcionalmente, adicionalmente ao nitrogênio, 1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S, sendo referido heterociclo opcional mente substituído com um ou mais substítuintes selecionados de alquila Ci„6, halo, hidroxialquila, hidróxi, ceto, -ORU), -SRi0 ou -N(Ri0)2. Em um exemplo adicional, R4 e Rs sâo definidos de tal forma que eles podem ser tomados em conjunto com 0 nitrogênio a que estão ligados para formar um sistema de anel heterociclila com 5 ou 6 membros. Exemplos dos heterociclos que podem ser formados desta forma incluem, embora sem limitação, anéis com cinco ou seis membros contendo pelo menos um nitrogênio, que é opcionalmente substituído com um ou mais substítuintes como descrito acima. Uma concretização preferida é quando se forma pirolidinila opcional mente substituído.
Em uma concretização da invenção, Ríl e Rb sâo definidos de tal forma que eles podem ser tomados em conjunto com 0 carbono ou nitrogênio a que estão ligados para formar um carbociclo monocíclico ou bicíclico ou heterociclo com de 5-7 membros em cada anel, O heterociclo pode conter opcional mente, adicionalmente ao nitrogênio, 1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S. Referido carbociclo e heterociclo podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substítuintes selecionados de alquila Cj.fi e halo.
Referência às concretizações preferidas indicadas acima destina-se a incluir todas as combinações de grupos particulares e preferidos. a não ser que indicado de outra forma.
Outra concretização da presente invenção abrange um processo para preparar compostos da presente invenção» compreendendo: (i) reagir um composto de fórmula (a): em que Rl-Rü e D são como definido acima, n1 é um número inteiro de 1-3, e X é halo, com um composto de fórmula (b): em que R7 é como definido acima, n2 é um número inteiro de 0 a 2 desde que n‘ e n2 em conjunto sào um número inteiro de 1-3, e Y é ácido borônico ou 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-íla; ou (ii) reagir um composto de fórmula (c): em que R3-R7, n. e D são corno definido acima e Z é hidróxi, balo. ou éster de succinimido com um composto de fórmula (d): ou um seu sal em que R! e R2 são como definido acima; (iii) opcional mente modificar qualquer um dos grupos R'-R7 e D; (iv) opcionalmente tratar um composto de fórmula (I), preparado nas Etapas (1 }-(iii) acima, com. um ácido para proporcionar um sal de adição de ácido correspondente; (v) opcionalmente tratar um composto de fórmula (1), preparado nas Etapas (l)-(iii) acima, com uma base para proporcionar uma base livre correspondente; e (ví) opcionalmente separar uma mistura de estereoisômeros de um composto de fórmula (I) preparado nas Etapas (i), (ií), (iii), (iv), ou (v) acima, para proporeionar um estereoisômero simples. A presente invenção concretiza métodos para tratar distúrbios relacionados com ressorção óssea anormal. Referidos distúrbios incluem, embora sem limitação, osteoporose, osteoporose induzida com glucocorticóide, doença de Pagct, reversão óssea anormalmente incrementada, doença periodontal, perda de dentes, fraturas ósseas, artrite reumatóide, osteoartrite, osteólise periprostética, osteogênese imperfeaa, doença óssea metastática» hipercalcemia de malignidade» e mieloma múltiplo. Uma concretização preferida incluí métodos de tratar osteoporose e doença óssea metastática. Uma concretização mais preferida inclui métodos de tratar osteoporose.
Compostos representativos da presente invenção são revelados nas Tabelas 1-ÍV abaixo: Composto de fórmula I em que R1, R2, RJ, R5, e Rs são hidrogênio são mostrados na Tabela I abaixo: Compostos de Fórmula I em que R1 e R2 juntamente com o * * * *4 s s átomo de carbono a que estão ligados formam ciclopropila, R , R , e R sâo hidrogênio sào mostrados na Tabela II abaixo: Compostos de fórmula I em que R3 e RJ juntamente com o átomo de carbono a que estão ligados formam cicloexila, R!? Rs, e Rs são hidrogênio são mostrada na Tabela 111 abaixo: Compostos de Fórmula 1 em que R , R , R", e R são hidrogênio são mostrados na Tabela IV abaixo: Concretizações específicas da presente invenção incluem, embora sem limitação: N! -(1 -ci an oc í clopr o p i 1) -4-fl u oro-N ’ - {(1 S )-2,2,2-tri fluoro-1 * [4'-(metilsuIfonil)-l, 1 '-bifenil-d-iíjetílJ-L-leucinamida;
Nl-(cianometil)-N"-(2,2,2-trifluoro-l-feniletil)-L-leucinamida; TN1 - (c i anometi 1 )-N~-[2,2,2-trifl uoro -1 - (4-fl uoro- 3 -metilfenil)etil]-L-leucinamida; Ν1 -{c i anometi I )-N2- [ (1R}-2,2,2-iri fl uoro-1 - (4-piridin-3 -i1fenil)etil]-L-leucinamida; N1 -(ci anometi i)-N2-[( 1S )-2,2,2-trifl uoro-1 -(4-piridin-3-i Ifenil )etil]-L-leuci nami da; N1-(cianometir)-Ni'-[(lR)-2,2J2-irifliiorO'I“(4-psri.din-4-i1fenil)eiil ]- L-leuci nami da; N1 -(cianometi l)-N~-[( 1S )-2,2,2-trifl uoro-1 -(4-piri din-4-ilfenil)etil]-L-lcucinamida;
Nl-(cianometil)-N2-[( 1R)-2,2,2-trifluoro-1 -(4- {[4-(2-fluoroctil)pipcrazin-1 -il]carbonil }■ fenil)etil]-L-lcucinarnida; N1 -(cianometil)-N"- [2,2,2-tri fl uoro-1 -(4- {[4-(2-fluoroetil)piperazin-1 -il]carbonil} feniI)etil]-L-leucinamida; N 2- [ 1 - (1, Γ -bi fc ni I -4- i I) - 2,2,2 - tr i fl u or o etil ] -N1 - (c i anom et i 1)- L - leucinamida;
Ni-(cianometil)-N2-{2,2>2-trif]uoro-l-[4-{3-hidróxi-3-metilbut-1 -ínil)fenil]etil}-L-leuci namida; N1-(cianometi! )-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 ~[4-(3-hidróxi-3-me ti 1 b ut i 1 )feni 1 ] eti 1} - L-1 e ucinami da; N”“[( 1S)-1 -(4-bromo fen i 1 )-2,2,3,3,3 -pentafl u orop ro p i 1 ] -N1 -(c i an ome ti 1)- L-1 euc í nami da; N!-(ciaiiometil)-N'-[(l S)-2,2,333-peritafluoro-1 -(4-piridin-4-ilfenil)propil]-L-leucinamida; N1- (cianometi l)-N’-[( 1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -(4'-fluoro-1, Γ-bifenil-4-il)etil]-L-leucinamida; N1 -(eianometil)-N2-(( 1 S)-2,2,2-trí fluoro- l-{4-[(l E)-3-hidróxi-3 - me t ü bu t-1 - en i 1 ] fen i 1} et i 1) -L-1 euc i nami da; N1 -(cianometiI)-N2 - {(1S )-2,2,3,3,3-pentafluoro-1 -[4-(metil tio)-1,1 '-bifenil -4-il]propil} -L-leucinamida; N!-(eianometíl)-N2-{(lS)-2,2,3,3,3-pentafluoro-l-[4'- (meiilsulfonil)-l, 1 i fenil-4 -il ]pr opi 1} - L-leuc inami d a; N1 -(cianometíl)-N2- {(1 8)-2,2,2-trifluoro- l-[4-(l -oxidopiridin-3-il)feml]etil}-L-leucinamida; N^cianometilJ-N^-IOS^I^I-trifluoro-l-^-LmotfoIiii^-ilcarbonü)fentl]etilj -L-leucinamida; N1 -{c í anometi 1) - N2- [ (1S)- 2,2,2- tr i fl uoro-1 ~ (4-{[me tóx í (meti 1 )ami η o ] carbon i í) feni 1 )eti 1 \- L-1 e uc i na mi d a;
Ni-(cianometil)-N"-[(lS)-2f2,2-trífluoro-l-(4-tien-3- iIfem1)etil]-L-leucinamida; N1-(cianometi] )-N2- ((18)-2,2,2-trifluoro-1 -[4-(4-mctilpiridiii-2 - i 1) fe n í I. Je t i 1} -L-leucinamida; N1 -(cianometil)-N2-{(18)-2,2,2-trifluoro-1 -[4-(5-metila piridin-2-i!)fenil]etil} -L-leucinamída; N1 - (c i an ometi 1 )-N[ (IS )-2,2,2 ■- tr í íl uoro-! -(2' -fl u o ro -1, Γ-bifen il-4-il)eti i]-L-leucinamida; N1-(cianometil)-N‘'-{(IS)-l-[4-(3,5-dimetilaisoxazoI-4-ü)fem]]-2,252~mifluoroeti1}-L-leucinamida; N l-(ci anometi I )-N2- {(1S )-2,2,2-trifluoro-1 -[4'-(hidroximetil)-1J '-b i feni l-4-ϊ l]etil}-L-leucinamida; N2-[(f S)-l-(4'-ciano-1,1-bifenil-4-i 1)-2,2,2-1ΤΪΠ uoroetilj-N1-(c i anome t i. 1)- L -leu ci tiarni da; N1 -(cianometil)-N2- [(18)-1 -(3’;4'-ditluoro-1,1 '-bifeni 1-4-i 1)-2,2,2 - tr i fl uoroe ti 1 ] - L-leucinamida; metil éster do ácido 4'- {1 -[ 1 -(cianometi 1-carbamoil )-3 -metil-butilamino]-2,2,2trifluoro-etil}-bifenil-2-carboxílico; metil éster do ácido 4,-{l-[l-(cianometil-carbamoil)-3-metil-buti lamino] -2,2,2-tri fluoro-etil} -bi fenil-3-carboxílico; N1 - (cianometi I)-N“- [(1S)-1 -(3’,4'-dime!óxi-1,1 '-bifenil-4-i 1)- 2,2,2-tnfluoroetiI]-L-leucinamida; Ν1 -(cianometiI)-N2- {(1S )-2,2,2-trifluoro-l -[2'-(trifluorometil)- 1,1 '-bifenil-4-Π jetil} -L-leucinamida; N1 -(cianometil)-N2 - [(1S}-1 -{3',4-dicIoro-1, Γ-bi fenil-4-y 1 )- 2,2.2-triíluoroeiil]-Ldeucinamida: N1 -(cianometil)-N'-[( I $)-2,2,2-trifluoro-1 -{3'-formil-1 ,V-bifenil-4-i))eti1]-L-leucinamida; NI-(cianometiI)-N2“í{lS)“2J2,2-trifluoro-I“[4-(2-oxo-2,3“ diidro-13-benzotiazoí-6-iI)feníl]etíÍ} -L-leucinamida; N"- {(IS)-1 -[4-(5-bromopiridin-3-i1)feníl]-2,2,2-tri fluoroeiil} -N1 -(cianometi])-L-leucinarnida; N1 - (c i an ome tí l)-N'-{{lS)-2,2,2-trifluGro-l-f4'-(trifluorometóxi)-1,1 -btfeml~4-il]etil}-L-leucinamida; N!-(cianometil)-N2- {(1S )-2,2,2-trifluoro-1 -[4-f 1 H-mdol-4-il)fenil]etil} -L-leucinamida; N'-(cianometil)-N‘-[( lS)-2,2,2-trifluoro-1-(4-pirirriidin-5-ilfenil)etil]-L-leucinamida: N’-(cianoiTieti1)-N‘-[(l 5)-2,2,2-trifluoro-] -(4-quinolin-3- ilfeníl)etil]-L-leucinairiida; N^ícianometilJ-N"- {(1 8)-2,2,2-trifluoro-1-(4-( 13-tiazol-2-il)feni1]eti1} -L-leucinamida; metil éster do ácido 4,-{l-fl-(cianometil-carbamoil)-3-nietil-butilamino]-2,2)2-trifluoro-etil}-bifenil-4-carboxüico; N1 -{cianomet íl)-N2-[( 1 S)-2,2,2-tri fluoro-1 -(4-pirimidin-2-ilfenil)etilj-L-Ieucinamida;
Nl-(cianometil)-N2- {(lS)-2,2,2-trifluoro-1 -[4-(3-metilpiridin-2“il)fenil]etil)-L-leucinamida; N1 -(cianometil)-N2- {(1S )-2,2,2-lri fluoro-1 - [4-(3-furil )fenil]eti 1}-L-leucinamida; NÈ-{cíanometil)-N'-((lS)-2,2,2-trífluoro-l-{4-[3- (tri fl uor o met i 1 )p iri d í n - 2-i I ] fenil} etí 1)-L-1 euc in ami da; N' -(cianometiI)-N2-(( 1 S)-2,2,2-tri fluoro-1 - {4-[4~ (trífíu oromet i 1 )p i r i d i n -2-i 1 j fenil} e t i 1)- L-leuci nami da; N1-(cianometil )-K2’(( 1 S)-2,2,2-rrifliioro-1 - {4-[5-(tri fluorometi l)pirí din-2-ilJíeni 1} eti])-L-leucinamida; N^ci anometi l)-N"-[( IS )-2,2,2-tri fluoro-1 -(3'-metóxi-1, Γ-bifenil-4-il)etü]-L-leucinamida; N1 -(cianometi1)-N2-[( 1 8)-2,2,2-trifluoro-i -(31-metóxí~ 1,1 bifeniI-4-il)etíl]-L-leucinamida; N2- {(1S)- l-[4,-(acetiIamino)»3,-fluoro4,1 '-bi fenil-4-il]-2,2,2-trifluoroetil} -N1 -(cianometil)-L-leucinamida; N1 -(ci anometi {(1S )-2,2,2-tri Π uoro- 1 -[4-(3-meti1 tien-2- il)fcnil]etil)-L-1eucinamida; N l-(cianometil)-N2-[( lS)-2,2}2-tri fluoro-l-(3'-fluoro-l,1 -bifeni 1 -4-il)etil]-L-leuc ínamída; N"-(( 1 S)~ l-[4“(5“acetilaticn-2-i1)fenil]-2,2,2-trí fluoroetil}-N1 -(ci anometi i)-L~leuc i namida; N 2-[( 1S)-1 -(3-acetíb 1.1 ’-bifenil-4-il)-2,2,2-iri fiiioroetil ]-N1 -(cianometi l)-L-leucinamida; N1 -(c i anometi 1) -Ν~ - {(1S) - 2,2,2 - tri fl uoro-1 - [3 - (tri fl u orome d 1 )-ltl'-bifenil-4-il]etil}-L-leucinamida; N1 -(ci anometi 1)-N:- [(1 S)-2,2,2-tri fluoro-1 -(5 '-fiuoro-21-metóxi-1,1 ’-bifenil-4-il)etil]-L-leuci namida; N1 - (c i anome ti 1 )-N"- [(IS)-1 -(3',5'-di fluoro-1»1 -bífeníl-4-iI)- 2.2.2- trifluoroetiI]-L-leucinarnida; N1-(cianometil}-N‘1-[(lS)-2J2,2-tri fluoro-1-(2\3\5'-tri fluoro-1,11 -b i fen ΐ 1 -4-i 1 )et i 1 ]-L-leucinamida; ácido 3 -(4'- {1 -[ 1 -(cianometil-carbamoi l)-3-metil -butilamino]- 2.2.2- tri fluoro-e ti 1} -bi fenil-3-i l)-acrí 1 ico; N2-{(1S)-1 -[4-{9~antril)fenil]-2,2,2-trifiuoroeti I}-Nl-(cianometil)-L-leuc inamida; N‘-[( 1S)-1 -(4'-benzoíl-1 >1 '-bifeníl-4-il)-2,2,2-trifluoroetil]-N (cianometil)-L-leucinamida; N2-[( 1 S>-1 -(3 -acetiM-hidróxi-1,1 f-bifeniI-4-il)~2,2,2-tri fluoroeti 1]-N1 -(cianometi 1)-L-Ieucinamída; N1 -(cianometil)-N2- {(1S)-1-[2-(ci anometil)-1,1 '-bifenil-4-ílJ- 2,2,2-tri fluoroeti 1}-L-Ieucinamida; N1 - (d anome ti í) - N 2 - (2,2,2 -tri fl uoro -1 - [4' -(m et i i sul fon i 1)-1, Γ-bifenil-4-il]etil}-L-leucinamida; N1 -(cianometiI)-N2-{2,2,2-tri fluoro-1 - [4’-(metil sul finil)-1, Γ-bi fenil-4-il]etil} -L-leucinamida; N! -(c ianometi l)-N~-[2,2,2-tri fluoro-1 -(4-morfol in-4-il fenil )eti 1 j-L-leucinamida;
Nl-(cianometil)-N2- {(1 R)-2,2.2-tri fluoro-1 -[4-(ó-metilpiridm- 3-ií)feni1]etil}-L-Ieiicinamida; N1 -(cíanometil)-N~- {(1S)-2,2,2-tri fluoro-1 -[4-(6-met ilpiridin-3-il)fenil]etil}-L-leucinamida; N 1-(cianometil)-N‘-[2,2,2-tri fluoro- l-(5-fenilatien-2-il)etil]-L- leucinamida; N1 -(cianometi l)-N2-[2*2,2-trí fluoro-1 -(4-quinol in-8-ilfenil)etil]-L-leucinamida;
Nl-(cianometil)-N2-[(! S )-2,2,2-tri fluoro-1 -(4-piridm-2-ilfenil)etil]-L-leucinamida; N2-{l-[41-(aminossulfonil)-l,r-bifenil-4-il]-2,2,2-tri fl u o roe t i I} -N1 -(ci anome til)- L -1 euc i n ami da; N2- {(1S)-1 -[4’-(amínossulfonil)-!, 1 ’-bi feni Ι-4-i I J-2,2,2-trifluoroetíl} -N1 -(cíanometíl)-L-leucinamida; N^cianometílJ-N2-·^ 1 S)-2,2,2-tri fluoro- l-[4'-(metílsuIfoni])- 1 , 1 *-bi fenil-4-il Jetil} -L-leucinamida; N1 -(cianometil)-N2- {(1 S)-2,2,2-tri fluoro-1 -[4’-(metí Itio)-1,1'-bifenil-4-il]etiI}-L-leucinamida; N" - [ (1S) -1 - (4 - bro mo feni! )-2,2,2 ■-t r i fl uoroetil ] - N1 - (c i anomei ü)~ L-leucinamida; N1 - (c i anomet i 1 }-N~- {(1 R}-2,2,2 - tri fl uoro- i - [ 4’- (me ti 1 s u 1 fdni 1) -1,1 ’-bifeniI-4-il]eti 1} -L-leucinamida; N1 -(cianomelil )-N‘-{(1S )-2,2,2-iri fl uoro-1 - [4’-(morfolin-4-ilsulfonil)-1,1 ’-bí fenil-4-il Jetil} - L-leucinamida; N! -(d anometi 1 )-N2- {(t S)- 2,2 }2 ~ i li fl uo ro-1 - [4-(1 s opropi 1 su 1 fon i 1)-1, 11 ■-bi fen i 1 -4- i 1 ] e ti 1} - L-1 e uci namida; N ”" {{1S)-1 -[4’-(aminossulfonil)-1,1 ,-bifenil-4-il]-2,2>2-tri fluoroelil}-N! -(cianometil)-L-leucinamida;
Nz-({ l S)-1 - {4'-[(acetilamino)su]foniI]-1 „ 1 ’-bifenil-4-il} -2,2,2-tr í fl u oroet í 1)- N1 -(cianometil)- L-leucinamida; N1 -(cianometil)-N"- {(l S)-2,2,2-iri fluoro-1 -[2 -metil-4'-(met ilsul fonil)-1,1 -bi fcnil-4-il]eti 1 i -L-leucinamida; N‘1-[l-(5-bromot!.en-2-il)-2,2,2-trifluoroetilJ-N1-(cianonietil)- L-leucinamida; N:- [ 1 -(4-bromofenil )-2,2,2-tri fluoroeti I]-N1 -(cianometil )-L- leucinamida; terc-butíl éster do ácido 4-(4’-{l-[l-{danometil-carbamoil)-3- metil-bufilamino J-2,2,2-tri fluoro-etil} -bifenil-4-il)-píperazino~ l-carboxílico; N1 -(danometil)-N2-[2,2,2-tri fluoro-1 -(4’-piperazin-1 -il-1,1'-b i fenil -4- i 1 )et i 1 ] - L -leucinami da; N!-(danometií)-N2-(2,2,2-tTÍfluoro-l-{4'-l4-(2-h i dro x i eti 1 )pi perazi η -1 -il]-1,1 '-bifeníl-4-i 1 }etil)-L-leucinamida; N' -(cianometil)-N2-(2,2,2-trifluoro-l - {4-[4-(2-hidróxi-2-meí i 1 prop i l)p iper az i n 1 -il]-1,1 ’-bí feni ,1-4-il} etil )-L-leucinamida; Ν1 - (c í anometi 1) - Ν 2-( 1 - {4- [(di me ti 1 amino)c arbo ni 1 ] fen i 1} - 2.2.2- trifluoroetil)-L-leucinamida; N^cianometil}4S"42,2,24rifluorü- l-(4'-piperazin-1 -il-1,1 bifeiiíl-4-il)etil.]-L-leucinamida; N1 -(ci anometi i)-N2-( 1 -{4-[(ciclopropi]amino)carboni]]feni]} - 2.2.2- tTÍfluoroetíl)-L-ieucinamída; ácido 4-{ I-[l-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butilamínoJ- 2.2.2- trifluoro-etil}-benzóíco; N3-(cianometí1)-N"-(2,2,2-trifluoro-l -{4'~[4-(2-flucroetil)piperazin-1 -il]-1, r-bifenil-4-il} eíil)-L-leucinamida; N1 -(cianometil )-N2-( 2,2,2-tri flu oro-1 - {4“[(4-meti Ipiperazin-1 -il)carbonil]fenil}eiií)-L-leucinamida; N^Ccianometi^-N^-^^^-trifluoro-1 -(4- {[4-(2-bidróxi-2-mett lpropil)piperazin-1 -i3]carbonil} fenil)etil]“L-Ieucinamida; N‘-(cianometil)-N'-{(l S)-2,2t2-irifluoro-l-[4-(2-mcti1-1,3-lia2o!-4-il)fenil]c!il \ 4,-Ieucinamida: M2„.| l-[4-(3-terc-butil-l,2t4-triazin-5-il)fenil]-2.2,2-triíl uoroeli 1)-N1 -(cianometil)-L-leucinamida; N1-(cianometil)-N‘'-'[2f2,2-trifluoro-l-(4-{2-[3-(metilsulfonil)fenil]-1,3-tiazol-4-il} fenií)etil]-L-lcucinamida; N!-(cianometi 1)-N'-((1 S)-2,2,2-mfluoro-l -{ 4-[2-( 1 H-pirazol-4-il)-1,3 -dazol -4-i 1] fenil )eti l)-L-leucinamida; N1 -(cianometiI)-N2-(2,2,2-trifliioro-1 - {4 - [4-(metilsul fonil)piperazin-1 -il]-1»1 '-b i fen i 1-4-i 1} eti 1 )-L -leuc í n ami da; Ν2-[ 1 -(3 -bromo feni 1)- 2,2,2 -tri fl uoro etil]-N1 -{c i anomet il)-L- leucinamida; N1-{c i anometi 1)-N2 - {2,2,2-tri flu oro*· 1 -[4'-(metiltio)-l ,1 bi feni1-3-il]eti1} -Ldeuc tnamida;
Nt-(cianometiI)“N2-[2J2,2-trifluoro-l-{3-piridin-4-i]fenil)eti]]- L-leucinainida; N1 - (c ianometil )-N2-[2,2,2-tri fluoro-1 -(4-piperazin-l-il-1,1 bifeníl-3-iI)etíl]-L-leucinamida; N1 -(cianometilJ-N*- {2,2,2-trifluoro-1 -[4'-(metilsulfonil)- Ι,Γ- bifenil '3-iljetil.}-L-! eucínamída: N-(cianometil)-1 -[(2,2,2-trifluoro-1 -feniletil)amino]cicI oexanocarbo xamid a; 1-{[1 -(4-bromofenil)-212,2-trifluoroeti1]amino}-N-(c i anomei i 1 )c i c 1 o ex an ocarbox a mi da; N-(c ianometil)-1 -1 [2,2,2-trifluoro- l-(4'~pípera2in- l-il-Ι,Γ-bi fe η ί I -4 -í 1 )et il]amino)c i c 1 oexanocarbox ami da; N1 -(c i an ome lí 1 )-N' - [2,2,2 - tri Π uoro -1 -(4-piperi di n-4-ilfeml)etiJ]-L-leucinamida; N l“(cianometil)-N"- {2,2,2-trifluoro-1 -[4-(4-piridin-2-iipiperazin-141)fenil]etil} -L-leucinamida; N2-[l-{4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetil]-Nl-(cianometil)-3- ciclopropilalaninamida; N ‘ -{c i anometi 1)- 3 -cicl opro p i 1 -N2 -[2,2,2 -tri fl u oro -1 - (4-p iri d i n-4- i 1 fen i 1 )eti 1 ] a 1 an inam i da; N1 -(cianometiI)-N'-[2»2,2-tri fluoro-1 - (4'-piridin-4-i 1-1,1'-bifenil-4-il)etil]-L-leucinamida; N1 -(cianometil)-N2- [ (1 R)-2,2,2-tri fluoro-1 -(1,3-tiazol~2-i 1 )e t i 1 ] - L- leuc i nami da; N! -{cianometíl)-N2-[( 1S )-2,2,2-trifl uoro-1 -(4'-metóxi-l, 1 bi fenil-4-i l)etil]-L-leuc inamída; N1 -(c ian ometi I)- N“ - [ (IS )-2,2,2 -tri fl u o ro-1 -(4 - meto xi fen i 1 )e tí 1 ]- L-Icucinamida; N1 -(cianometil)-N2- [(1 S)-2,2,2-tri fluoro-1 -(4'-piridin-4-il-1,1*- bifenil-4-il)etil]-L-leucinamida; Ν3-(ςί3ηο!ΐΐ6ί!ΐ)-Ν2*[(15)-2„2,2-(πί!υοΓθ-1-(4-ί'€ηοχίίεηίΙ)ϋίϋ]- L-leucinamida; Ν:-[( 1S)-1 -(41-bromo-1 ^-bifeniM-iO^^^-trifluoroetill-N3- (ciaiiometil)-L-leucinamida; N (1S)-1 - [4 -(4-c 1 oropiri d i n- 3 - i 1) fe ni 1 ] -2,2,2- tr i fl u or oet i 1} -N1 -(c i anomet i 1) - L-leu c inami da; N2- {(1S)-1 -[4l-(aceiilamino)-2,-men]-1.,1'’-bi femI-4-í]]-2,2,2-trífl uoroetil} -N1'(c i anomet i 1) - L -1 euc inami da; N2-[( 1S)-1-(1,1 ,-bifenil-4-il)-2?2,2-trifl.uoroetíí]-N I -(cianomctil)-L-leucinaniida;
Nl-(cianometil)-N2- {(1S )-2,2,2-irifluoro-l-[4-{6-metoxipiridin-3-il)fenil]etíl}-L-leucinamida; N1 -(cianometiI)-N2-{(1 S)-2,2,2-tri fluoro-1 -[4-(6-m e tox ip i ri di n-2 - i 1 )íem 1 ] e d 1} -L -leu c i nami da; N1-(cianometil)-N*- {(lS)-2,2,2-trifluoro-l-[4"-(metilsulfonil)-1, Γ:4\1 "-terfeni 1-4-i 1]eti 1}- L-leucinamida; N2-[( 1 S)-l -(4-bromofenil)-2,2f2-trifliioroetil]-N1 -(cianometil)-3-(l-metilcic1opropi1)-L-alaninamida; N1 -(ci anomet i 1)-3-( 1 -metilciciopropil)-N2- {{1 $)-2,2,2-trifluoro-1 ~[4'-(meti.lsulfonil)-l, 1 '-bifenil-4-il jeti ] j -L-alan inami da; N1 -(cianometil)-3-( 1 -meti1ciclopropil)-N2- {(1 S)-2,2,2-tri tluoro-1 - [4-(meti I tio)-1,1 '-bifenii-4-il]etil} - L-alan inami da; N! -(cianometil )-N2-[( IS )-2,2,2-tri fluoro-1 -(4'-metil-1,1' bifeni1-4-il)etil]-L-leucinamida; N2-[( 1 S>-1 -(4-acetiI-1, Γ-bi feml-4-il)-2,2,2-tri fluoroetil]-N1 -{c i anometi 1) -L-l euc i nam i da; N^ícianometil^N2-1 (1S )-2,2,2-tri fluoro-1 -[4'-{hidroximetil)- 1,1 '-bifenü-4-il]etil} -L-leuci namida; N2-[l - (4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetil]-N1 -(ci anomet il)-D- leucinamida; N1 -(cianometil)-N2- {2,2,2-tri fluoro-1 -[4'-(metü sul fonil}-1,1 bifen i 1 -4-il jetíl} - D-leucinamida; N' - (c i anomet i í) - N" - {2,2,2-tri fl u o ro ■-1 - [41 -{niorfol in-4-í 1 su 1 fon i 1) ■-1, V -bi íeni 1 ■-4- i 1 ] eti 1} - D-1 eu c i nami d a; N1-(cianometil)-N2-(2,2I2-trifluoro-l-’{4'-[(metilamino)sul fon il J-1,1 ’-bífenil-4-il} etíl)-D~leuctnamída; N'-(cianometil)-N"-{( 1 R)-2,2,2-tri fluoro-l-[4-(l-oxidopiridin- 4-il)fenil]etil}-L-leucinaniida; N1 -(cianometiI)-N'- {2,2,2-tri fluoro -1 -[4-{ 1 -oxidopiridin-4-il)fenil]etil)-L-leucinamida; N '-(cianometjl)-N2-(2; 2,2-tri fluoro-1 - {4-[6-( l -hidróxi-1 - metiletil)-l-oxidopiridm-3~i1]fenil }etil)-L-1eiicinamida; N !-(cianometíl)-Kz-(2,2,2-tri fluoro-1 - (4-[6-{metilsulfoni1)piridin-3-il]fenil}etil)-L-leucinaniida: Nt-(cianometil)-N'-(2,2,2-trifluoro-1-{4-[2-(4-meiilpíperazin- l-iI)-I,3-tiazoI-4-il]fenil}etil)-L4eucinamida; N2-( 1 -(4-bromofenil)-2,2,2-tri fluoroet iI]-N! -(1 -cianocic1opropil)-L-leucinamida; N1 -(cianometil)-N“-[2,2,2-trifluoro-1 -(4-píperazin -1 -ilfenil)etil]-L-leucinamida; N2-{ l-[3'-(acetilamino)-l,r-bifenil-4-il]“2,2?2-trifluoroetil}-NE-(cianometi1)- L -1 eu c inamida; N l-(cianometil)-N2- {2,2,2-trifluoro-1 - [4-(4-propilpiperazin -1 -i 1 }fen il]etil}-L-l euc inam i da; N1 - (c i an omct í 1) - N11 - {2,2,2 - tr i fl u or o -1 - [4-{pi p er azi η -1 -ilcarbonil)fenil]etil}-L-leucinamí da; N1 -(c í anomet ί 1 )-N2 - [2,2,2 -tr ifl u oro -1 - (4- {[4-( 2 -hidroxietil)piperazin-1 -il]carbonil} fenil)ctil]-L-leucinamida; Ν1 -(cianomeí ií)-N2-[( i S)-2,2,2*trifluoro-l-(4-{3-[3-(tri fluorometil)feei!]-1,2,4-oxadiazol-5-il} feni l)etil ]-L-1euc ínamida; metil ésíer do ácido 4-{ 1 -[ 1 -(cianometil-carbamoil)-3-meti1-buti lamino] -2,2,2-trifluoro-eiil} -benzóico;
Ni-(cianometil)-N'-((iS)-2?2,2-trifluo]O-l-{4-[(E)-2-qumolin-2 -i 1 e teni 1 ] fenil} et i 1)- L -1 euc í nami da; N,"(cianorn.etil)-N"-{(lS)-2,2,2-trifIuoro-l-[4-(3-metil-l,2}4- oxadiazol-5-i1)fenil]etil}-L-leucinamida; N‘-(( 1S)-1 - {4-[3-(5-bromopiridin-3-il)-l,2,4-oxadiazol-5-i 1 ] fen i 1 ] - 2,2,2 - tr i fi uor oe ti I )-N1-(c i a noinet i 1) -L -1 e □ e i namida; N2-[( 1S)-1 -(4-benzo il feni 1)-2,2,2·-tri fluoroetil]-N1 -(cianometil)-L-leucinamida; N ia n ometi 1 )-N2- {(1S )-2,2,2 -fr i fl u or o -1 - [4- (t i e n - 2 - ilcarbonil)fenil]eti]}-L-leucinamida; KTl-(cianometil)-N2“{(lS)-2,2,2-trifluoro-l-[4-(L3-tiazol-2-i 1 car bo n i I) fen i 1) eti 1 ] - L -1 eu c i nam i da; N^CcianometiO-N^-ÍCl S)-2,2,2-trifluoro-l-(4- {(Z)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etenil} fenil)etil]-L-lcucinamida; N1 -(cianometil)-N:-[( 1 S )-2,2,2-triíluoro-1 -(4- {(H)-2-[4-(metilsulfoml)fen.i]]etenil] feniI)etil]-L-leucinamida; N^icianometiíi-N2-^! S)-2,2,2-trif!uoro-l-(4-isobutirilfeni])etilJ-L-leucinamida; N2- {(1S)-1 -[4-(4-bromo-1,3-tiazol-2-í í)fenil J-2,2,2-trifluoroetil} -N1 - (cianometi l)-L-leucinamida; N1 -(cíanometil)-N2-[{ 1S)-1 -(4-cianofenil)-2,2,2-tri fl uoroetil]- L-3 euc i nami da; N1-(cianomeí iI)-N2-[(I S)-l-(4-etinilfenil)-2,2,2-trifluoroetil]- L-leucinamida; N1 -(cianometil)-N2-[( lS)-2,2,2-lri íluoro-1 -(2'-lluoro- Ι,Γ- bifeníl-4-il)etil]-L-1eucínamida; N,-(cianometiI)-N2-l(lS)-2,2,2-trifluoro-l-[4-(l?3-tiazol.-2-il )feni l]etí l)-L-leucinamida; N1 -(eianometil)-N2- {2,2,2-trifl uoro-1 -[4'-(meti Iti o) -1,1 -bifenil-4-i1]etiI}-L-leucínamida; N! -(c i anome d 1 )-N" ■- {2,2,2 ■- tr i fl uoro-1 - [4 ■-(2- met i 1 quinol i n-7 ■-il)fenil]etil)-L-Ieucinamida;
Nl-(cianometiI)-N2-{2,2,2-trifIuoro-l-[4-{lH-indoI-5-il)fenil]etil}-L-leucinamida; N1 - (c i anome ti 1 )-N3- {1 - [4- (d ime t i 1 a mi no) -1, Γ -b i feni 1 -4 - i 1 ]- 2.2.2- tri fluoroetil} -L-leucinamida; N^cianometi])-N2-[( 1 S)-l-(4- {[ (c i anomet i 1 )anii η o ] e ârboni 1} fen t 1 )-2,2,2 ■-tri fl u oroe t i 1 ]- L -1 cu c i n amí da; N'-(cíanometil)-N3-[( IR)-1 -(4- {[ (c i an o met t í)ami no] c arbon i. 1} fe n i 1)- 2 »2,2 ■- tri fl uor oe! i I ]-L-1 eucí nam í da;
Nl-(cianometií)-N'i-';2,22-tri fl uoro-1-[3'-(mctilsulfonil )-1,1 bi fenil-4-il]etil} -L-leucinamida; 4 - {1 -[ I -(cianorneti!-carbamoil)-3-metil-butiIamino]-2,2,2-trifluoro-etil}-bifenil-4-carboxílico acid; metóxi-metil-amida do ácido 4’-{ 1 -[l-(cianometil-carbanioil)-3 -met i I - buti 1 ami η o 1 - 2.2,2 - tri fl uoro-e t ί I} -bi fen i 1 -4- c arbox í 1 i c o; N! -(c i anomet i I)- N3 - f (1S )-2,2,2 - tri fl uoro-1 - [4 - ({[ 4 -(metil su 1 foni 1 )benzi l]tio} meti 1) feeí l)etil} -L-leuci nami da; N2-{( 1S)-1 -[4-(5-cloropiridin-2-il)fenil]-2,2,2-tri fluoroetil} -N1 -(cianometil)-L-leucinamida; N2- {(1S)-1 -[3 ’-(ami η o ssul foni 1 )-4 - br omo-1,1 '-bifenil-4-il]- 2.2.2- irifluoroetil)-Nl-(cianometil)-L-leucmamida; N2- f( 1S)-1 - [4’ -bromo -3 (meti 1 sul fon í 1)-1,1 -b i fen i 1-4-tl]-2,2,2-tri fl uoroe til ] -N1 -(ci an ometí 1) - L-1 e uc i nami da; Ν1 -(cianomet íl)-N2-(( 1 S)-2,2,2-trifluoro-1 - {4-[5-metil-6-(me ti 1 sul foni 1 )p iri d i n - 3 - ί 1 ] fen 11} et i 1)-L-leu c inatni da; N:-[(IS)-1 -(4- {5-cloro-3 -[4-(metilsul fonil)feml]piridin-2- ir}fenil)-2,2,2-trífiuoroetil]-NJ-(cianometil)-L-leucinamida; NTl-(cianometil)-N‘-(( 1 S )-2,2,2-tri fluoro-l-{4-[(feniltio)metil]feràl}eti1)-L-1eucinamida;
Nl-(cianometiI)-N2-(( 1 S )-2,2,2-tri fluoro-1 - {4-[(trifluorometLla)sulfonil j-1,1 '-bifeniI-4-il }etil)-L-leucinamida; N'-(cianometil)-N"-[( 1S )-2,2,2-tri fl uoro-1 -(4- \ [(4-fluoroben zoi 1 )am ino] me ti l} feni 1 )e t i 1 ]- L-1 e uc i na i ii ida; N!-(cianometiI)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-l -[4-(metí Isul foni l)fení IJettl}-L-leucinamida; N1 -(I - c i anoc ic I o prop i 1}-N2- {(1S) -2,2,2-tr i fl u o ro -1 - [4 -(metilsulfonil)-1,1 ’-bi teníl-4-ilJeril}-L-leucinamida; >4 l-(cianomctil)-N2- {(1 S)-l-[4'“(etilsulfoiiiI)-1,1 '-bifeniI-4-iIJ- 2.2.2- trifluoroetil}-L-leucinarnida: N2-{( 1S)-1 -{4-[( {[3-(2“Cloro-6-fluorofeniI)-5-metiIaisoxazol-4 - í 1J carbo ni I} ami η o )met i l ] feni 1} - 2,2,2 - tri fl u oroeti 1 )-N'- (c i an o met i 1 )-L-leucinamida; N2-(( 1S)-1 - {4-[(9-cloro-3-meti l-4-oxoisoxazo!o[4,3 -c]quinolin-5{4H)-il)metil]fenil}-2,2,2-tri fluoroetiI)-N'-(cianometÍI)-L-leueinamida; N3 -(cianometil)-N2- {(1S )-2,2,2-tri fluoro-1 - [4’-metóxi-3 (metilsulfonil)-1,1 -bifenil-4-iíJetil}-L-leucinamida; N2- {(1S)-1 -[4<1 cloro-4'-(metilsulfonil)- 1,Γ:2',1 "-terfenil -4-iI]- 2.2.2- trifluoroetil}-Nl-(cianometil)-L-leucinamida; N1 - (c i a nomcí i I )-N2 - {(l S) - 2,2,2 - tr i fl uoro -1 - [ 21 - me tóx i -4' -(metil sul fonil)-1, l'-bifenil-4-i 1 ]eti1}- L-leucinamida; N2- {(1S)-1 -[2'-cloro-4'-(meti Isul fonil)-1, Γ-bi fen iÍ-4-il]-2,2,2- tr i ílu or oeti 1} -N1 - (c i anometi 1)- L-1 euc inamida; N1 -(cianometil)-N2-(( l S)-2,2,2-trifl uoro-1 - {4'-[(2-hídroxíetila)do]-1.1 ’-bifenil-4-i] }etil)-t-leucmamida N1 - (cianometil)-N3 - {(i 5)-2,2,2 -triíl uoro-1 -[3'-fluoro-4'-(nictilsulfonil)-l,r-bifenil-4-il]eiÍl)-L-leucinamida; N1-(cianometil)-N“-((lS)-2,2,2-trifluoro-l-{4L[(2-hidroxietila)sulfonil]-1,1 '-bifení 1-4-íl} etil)-L-leucinamida; N!-(cianometil)-N·- {(1 S)-2,2,2-trifluoro- l-JT-ímetilsulfontl)- 1,1 ’-bifenil-4-il]eti)} -L-leucinaniida; N! -(cianometil)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 [2- [me tóx i (me t i l)ami no ] -2 -oxoet i 1} sulfonil)-1,11 -bí feni 1 -4-i ] ]etí 1}-L-1 euc inamida; N1-(cianometil)-N2-((lS)-2,2,2-trifluoro-l-{4l-[(2-hidróxi-2-i-meti.lpropila)sulfonil)-1,1 '-bifenil-4-il}etil)-L-leucinamida; Ν'- {(1S)-1 - [4'-(aminossulfonil) -1,1 ’-bifenil-4-i] )-2,2,2-tri ftuoroetil} -N'-( 1 -cianociclopropil)-L-leucinamida; N" - [(4-brornofert i 1) (2,4,6 -tri íl u oro fen i I )me t i I ] ■-N1 - (c í anome lil)- L-leuc inamida; N1 -(cianometil )“N:-[(4-piridin-4-i 1 fenil )(2,4,6-tri fluoro fen i 1 )met i 1) - L-1 euc inami d a;
Nt-(cianometü)-Ni-[[4-(4-fIuorobenzil)fenil](fenil)metil]-L- leucinamida; !S]i-(cianometil)-N:-{fení1[4-(pindin-3-ilmeti])fenil]metíl}-L- leucinamida; N2- {(4-brorao fen i 1)[ 4- (mel ilsul fo n i 1) fe n i 1 ] mel ί 1} - N1 -(c i anome ti l)-L-I euc inami da; N1 -(c ianomeíi 1)- N' - {f 4- (me li 1 su S fon i 1) fen i 1 ] [4’-( me tiltio)-1,1'-bifeni1-4-íljmetil}-L-leucinamida; N1 -(c ianomef il)-N2- {[4’-(metiIsuI fonil)-1,1 '-bi fenil-4-i!] [4- (metilsulfonil)feniljmetiI}-L-leueinamida; N1 -{cianometil )-N2-[2,2s2-tricloro- I-(4-giico1oilfeml)eti]]-L- leucinamida; N1 -(cianometil)-N"-[2-fluoro-1 -(fluorometil)-1 -fenílaetíl]-L- leucinamida; N! -(cianonietil)-N2- (2,2,2-trifl uoro-1 -[4-(pirrolidin-l -i]acetil)fenil]etiI}-L-leucinamida; N ’-(cianometil)-N'-{2,2,2-trifluoro-1 -[4-(piperazin-1 - ilcarbonil)fenil Jetil}-L-leucinamida;
Nl-(c!anometíl)-N''-(2,2,2-trifluoro-l - {4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-l,3-íiazoI-4-i1]fenil}etil)-L-leucinamida; N1 -(1 -cianociclopropil)-3-( 1 -metilcic lopropí 1 )-N:-(2,2,2- tri fl u o ro-1 - {■4- [ l -(2 - h i droxi etí 1) pro 1 i 11 fen i 1} et i 1)-1 -a 1 ani narni da; N:-[[4-(4-terc-butilpiperazin-1 - il)fenil](pentafluorofcnil)metil]-N!-(cianometil)-L-leucinamida; N-(cianometil)-1 - {1 -[4-(4-metiIpiperazin-1 -il)fenil]etil | piperidine-2-carboxamida; i\r3-[[4-(4terc-butilpiperazin-l-il)feniI](piridin-2-il)metil]-Ni-(c i anometi 1)- L-leucin ami d a; Ν'- {[4-(4-terc-butilpiperazin-1 -il)fenil][5-(tr i fl u oromet i 1 )pí ri d i n ■-2- í! ] me lí 1} - N1 -(c i anom et i 1}- L-1 e ucinam í d a; (4S )-N-(c ianometi 1 )-4-meii 1-1 -[(1S) -1 -(4-piperazin-1 -i 1 fen i 1 }et í J ]-L-prol i nami da; (4S)-N-(cianometil)-4-metil- I-[(1R)-1 -(4-piperazin-1 -ilfenil)etiI]-L-proIinamida; N-(cianometi])-1-[(1S)-1 -(4-piperazin-1 -ilfenil)etil]-L- prolinamida; N-(cianometil)-l-[( 1R)-1 -(4-piperazin-1 -ilfenil)etil]-1 - pro li nanii da; Ν -{ci anome ti 1 )-4,4-di fluoro-1 -[(1S)- l-(4-piperazm-l -i 1 feni 1 )etil] -L-pro 1 inami da; M'-{ 1 - c í anoc i c I opr opi 1 )-N2- [( 1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -(4- metilfeiiil)etil]-L-leucinamida;
Nl-( 1 -cianociclopropíl)-N2- {(IS )-2,2,2-trifluoro- 1[4-(1H-pirazol-3-il)fenil]eti 1} -L-leucinamida; N1 -(1 -cianociclopropil)-N2- {(1 S)-2,2,2-tri fluoro-1 -[4-(2-nieti 1- 1,3 -oxazol-4il )feni I]eti l} -L-leucinamida; N1 -{cianometil )-N'-[( 1S )-2,2,2-trifluoro-1 -(4-pirazin-2-i 1 fcn i I )ct i 1 ]■-L-1 eu ci nami da; N1 -(cianometi 1)-N" - {(1S )-2,2,2-tri fluoro-1 -[4-(2-metilpiridí n- 4-il)fenil]edI)-L-leucínamida; N1 - (cianometi 1)-N2- {(1S )-2,2,2-tri fluoro-1 - [4-(4-metilpiridin-3-iI)fenil]etil}-L-leucínamida; N’-( 1 -cianoeíclopropiI)-N2-{( 1S )-2,2,2-trifluoro-1 -[4-( 1H-pirazol-4-il)fenil]etil}-L-leucinamida; N!-( 1 -cíanocíclopropÍl)-N2-(( 1S )-2,2,2-trifluoro-1 -(4-piridin-4-ilfenil)etil]-L-Ieucinamida; N2-[(lS)-l-(3<-acetil-l,r-bifenil-4-iI)-2,2,2-trifluoroetil]-Nl-ci anoc ic 1 opropí 1)- L-leucinamida; n'-( l-cianociclopropil)-N2-[(lS)-2,2,2-tii.fluoro-l-(3,-fluoro-4'-nietil-1, i ’-b i feni 1 -4-i 1 )e ti 1 ]- L-1 e uc inami da; N1 -(I -cianoci clopropi l)-N2-(( 1 S)-2,2,2-tri fluoro-1 - {5- [4-( 1 -hidróxi-]-metiletil)fenil]piridin-2-il}etil)-L-Ieucinamida; N1 -(cianometil)-N2-(( IS )-2,2,3,3,3-pentafluoro-1 -[4-(1 -hidróxí-1 -metiletil)-1,1 -bifenil-4-íl]propil}-L-]eucinamida; NL -(1 -cianoeiclopropií)-Nz-[( 1 S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-l -(4'-metil-1 ,Γ-bi fenil-4-il)propil]-L-leucinamida; N1 -(cianometil)-N·- {(1S )-2,2,3,3,3-pentafl uor-1 - [4-(6- mel oxipiridin-3-il)feníl] propil} -L -1 euc inami da N1 -(cíanometiI)-N2-{(1 S)-2,2,3,3.3-pentafl uoro-1 - [4-(6-metoxipiridin-3-i])fenil]propil]-L-leucinamida;
s “J N -(1 -cianociclopropil)-N~- {(1S)-2,2,2-trifluoro-1 -[41-metóxi-31 - (niet i 1 su 1 fbn i 1)-1,1 '-bifeniI-4-ilJetil} -L-leucinamida; N"-({ 1S)-1 -[31-(aminossul foni l)-4‘-metóxi-1 * 1 -btfenil-4-iIJ- 2,2,2-trif! uoroetil} -N1 - (1 - c i anoc i cl oprop i 1)-L -1 eu c i nami da; N1-(]-cianociclopropil)-N"-{(lS)-2,2J2-trifluorO“l-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]etil} -L-leucinamida; N1 -(c i anometil)-N‘- {(1 S)-2,2,3,3,3-pcrtta fluoro-1 -[4-(5-me t i 1 pí ri di n -2-i 1) fen í 1 ]propi 1} -L-1 eucinami da; N'-( 1 -danocielopropil)-N2-((! S)-2,2,2-tri fluoro-1 - {4-[5-(metilsul fonil)piridin-2-iI]fenit}etil)-L-leucinamida; N5 -{I - c i anoci c 1 oprop i 1)-N2- {(1S)- 2,2,2 -tri f! uoro-1 - [4-(5 -meulpiridin-2-iI)fenil]etil)-L-leucmamida; N1 -(c ianometi I )-4-fluoro-N2- {(1 $ )-2,2,2-tri fl uoro- l -[4’-(metilsulfonil)-l, r-bífenil-4-il3eti]}-L-leucinamida; N'-( 1 -cianocic1opropil)-4-fluoro-N"- {(IS )-2,2,2-tri fluoro-1 -[4’-{meti1 sul fon i 1)-1,1' ■-b i fen i 1-4 ■- i 1 ]et i 1} - L- leuc! o a mi da;
Ni-(l'CÍanociclopropil)-4-fluoro-N2-{(lS)-2,2,2-trifluoro-l -[ 2’ - niet ϊ 1-4-( metí 1 su 1 fon i 1) -1, Γ - bi fe n i 1 -4- i 1 jet í 1) - L- le u cina m i d a; N! -(1 -e i anoc i clopr o p i I )-N2- {(1S )-2,2,2-tri fluoro-1 -[5-( IH-pirazol-3-ilpiridin-2-iI]etil}-L-leucinamida; N'-(l-cianociclopropil)-N2-[(lS)-2,2,2-tri fluoro-1 -(5-quinolin-5 -i lpiridin-2-i i)etil ]-L-leucinamida; N -(1 - c ian oc icl opr o p i 1 )-TsT - [{ 1S)-2,2,2-tri fluoro-1 -(5-quinolin-6-ilpiridin-2-il)eiilJ-L-leucinamida; N! -(1 -cianociclopropi 1)-N2- {(1 S)-2,2-di fluoro-1-[4'-(nietilsulfonil)-1,1 r-bifenil-4-il]etil} -L-leucinamida; N2-[( IS)-1 -(4'-acetil* 1, i ’-bifenil-4-iI)-2,2,3,3 3-pentafluoropropil]-N1 -(1 -c i anoc ic 1 opropi 1 )-L -1 euc i nami da; N2-[( 1 S)~ 1 -(I, I ’-b í fêní 1 ~4- ü)- 2»2,2 -trí fluoroet i J ] -N1 - (1 -cianocicIopropil)-L-leucinamida; N:- {(1 S)-l-[4’-(aniinossu]foni])-1,1 ’-bifenil-4-il J-2,2,3,3,3 -pentafluoropropil} -N1 -(1 -cíanociclopropi]}-L-leucinamida; N1 -(1 -cianocicIopropil)-N'2- {(lS)-l-[4-(l -etoxivinil)fenil]-2,2,2 - tri fl uoroeti 1} - L-1 e uc i nami da; N2-[( 1 S> 1 -(4-acerilíenil)-2,2,2-trijfIuoroeti 1 ]-NX! -c i anoc i c l opropi 1)-L -1 euc i n ami da;
Nl-(l-ci anoc ic lopropi 1)-N2- [(1S )-2,2,2-tri fl uoro -1-(4-ísopropilafenir)etil]-L-leucinamida; N1 -(1 -cianocicIopropil)-N2-[( 1 S)-2,2,2-tri fl uoro-1 -fcni laetil ]- L-Ieucinamida; NE - (1 -cianocic lopropi 1)-N2- {(1 S)-2,2,2-tri fluoro-1 - [4-( 1 -hidrõxi-1 -metileti l)fenil]e!il} -L 4 euc i nami da; NM4-cianoeieIopropi1)-N"-((l S)-2,2,2-trifluoro-l-[4-(1 -met i 1 c ic 1 opr opi 1 a )fen i 1 ] et i 1)- L-leu c i na mi da; N1 -(1 -c i anoc icl opropi 1)-N2- [(1S )-2,2,2-tri fluoro-1 -(2^4^6-trimetil -1,1 -bi fenil-44I)etil]-L4eucinamida; N2-[( 1 [(l S)- l-(6-cloropiridin-3-il )-2,2,Z-trifluoroetilJ-NX 1 -c ianoc i c 1 oprop i 1)- L 4 e uci nami da; N"- {(1S)-1 -[5-(4-acetilfenil)piridin-2-il]-2,2,2-tri fluoroetil} -N’-( 1 -cianociclopropil)-L-leucinamida; N2-{(1S)-1 -[6-<4-acetilfenil)pindin-34]]-2f 2,2-trifluoroetil} -N]-( 1 -ctanociclopropil)-L-leucinamida; N2- {(1S)-1 -[5-(3-acetilfenil)piridin-2-i 1 ]-2,2,2-tri fluoroetil} -N1 -(1 -c i anoc í c 1 opropi I) -L-l e uci n ami da; N'-(1 -cíanociclopropil)-N2-(( lS)-2,2,2-tri fluoro-1 - |5-[4-(l- hidroxíetil)feniI]piridin-241}etil)-Ldeucinamida; N2-[( 1S)-1 -(1,1 ,-bifeni]-4-il)-2,2,33,3-pentafluoropropi]]-N5 -(c i an ome ri I)- L-l e uc i namida; N2-[( 1S)-1 -{41-aceti 1-1, Γ-bi feni U4-ü)-2,2,3,3*3 -pentafluoropropilJ-N1 -(cianomeül)-L-leucinamida; N2- [(1S)-1 -(I, Γ-bi fenil -4-it}-2,2,3,3,3 -pcntafl uoropropilj-N1 -(1 -ciatiociclopropil)-L-leucinamida; N2-( l-benzil-2,2,2-trifluoroetiÍ)-N!-(]-cíanQeiclopropil)-L- 1 eu ci namida; N2-[(l S}-1 -(4-terc-butilfenil)-2,2,2-tri fluoroetil]-N1 -(1 -cianociclopropil)-L-leucinamida; N2-[{ 1 S)-l -(4-bromofeni 1)-2,2,2-tri fl uoroedl]-N1 -(cianometil)- 4 - meí i I -L -1 eu c i nami da; N2- [ (1S)-1 - (4 -bro mo fe η í 1 )-2,2,2 ■-tri fl uoro eti 1 ] ~N! - (1- ϋ i an o e ic lopr opi l) - 4 - meti 1 - L 4 eu c i n ami da;
Nrl-( i -cianociclopropil)-N2-(( IS )-2,2,2-tri fluoro-1 - {4-(2-( IH-pirazo1-4-il)-l,3-tiazol-4~ii] fenil} eti l)-L-1eucinami da; N‘-( I - cianociclopropil)-N2 - {(1 S)-2;2,2-trifluoro-1 -[4-(2-metil- I,3-tia2ol-4-i])fenil]etii}-L-leucinamida; N1 -(1 -cianocic1opropil)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifIuoro-1 -[4-(2-metilpiridin-4-il)fenil]etil}--L-leucinamida; N!-( l-eianocíclopropiI)-N2- {(i 5)-2,2,2-1011 uoro-1 -[4-{2-meiilpiridin-3-ií)fenil]eiil ,}-L-leucinamida; N^tl-cianociclopropi^-N^-ífl S )-2f2,2-trifluoro-1-(4-(6-Γΐιεΐί]ρΪΓΪάίπ-2-ϊ1)ί€η]1]€ΐίΙ)^-1ευςίηΕηιΐϋ3; N2-[(l S)- !-(3 -acetil-!, 1 '-bi fenil -4-il )-2,2,2-tri fluoroctil J-N1 -(1 -ci an o cicl opropi I )-4- fl u oro-L-leuci nami da; N1-^ -cianociclopropi 1)-4-fluoro-N2-{(1S )-2,2,2-tri fluoro-1-[4-(1 H-pirazo1-3-i1)fenil]etil}-L-leucinamida; Ν'1 -[(1S)-1 -ciânüetil]-N2- {(I S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(meiilsulfonil)-1,1 '-bifeníl-4-il]etil} -L-leucínâmida; N! -[(IS)-1 -ciano-3-(meti ltio)propí I J-N“- {(1S )-2,2,2-trifluoro-1 -[4,-(metí1sulfonil)-l,i’-bifenii-4-il]etil!--L-leucinaniida; N1 - [(1S)-1 -ciano-3 -(metiIsulfonü)propil]-N2- {(1 8)-2,2,2-trifluoro-1 -^-(metilsulfonil)-1,1 -bifenil-4-il]etil)-L-leucinamida; N2-[( 1 S)~ 1 -(4-bro mofem 1)-2,2,3,3-3 -pentafluoropropi I]-N1 -{1 -cianociclopropil)-L-1eucinamida: N ‘-(cianomeiilJ-N2- {(1S )-2,2,3,3,3 -pentafluoro-1 -[4-(6-metoxipiridin-2-il)fenil]propil}-L-1eucinamida; N2-[( 1 S)-l-(5-bromopiridifi-2-il)-2,2,2-trí fl uoroeti 1]-N1 -(c í ano meti 1)-1-1 euc í nami da; N'-(cianometil)-N2-(( 1 S)-2,2.2-trifluoro-1 - {5-[4-(meril sulfoni 1 )fen i 1 ] p iridiri-2 -i 1} et i 1) - L -leu cina m i da; N'-(l-cianocíclopropiI)-N2-{(I S)-2,2,2-trifIuoro-1 -[4’-( 1 -hidróxi-1 -metiletií)-1,1 ’-bifcnil-4-iI]etiI} -L-leucínamida; N^cianometilJ-N2-^ 1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -(6’-meti 1-3 ,3’- bipiridin-6-il)etil]-L-leucinamida; N1 -(1 -c i anoc i cl oprop i 1)- N2-1 (1S )-2,2,2-tri fíuoro-1 -[4-(6-mctoxipiridm-2-íl)fenil]etil} -L-leuc inamida; N1-(cianometil)-Ni- {(1S )-2,2, 2-trifluoro-1 -[4-(6-oxo-1.6-d i i dropí rid ín-2-i I )fen i 1 j eti I} -L- leucinamida; (4 S)-N1 - (c i anome t í I )-5,5,5 - tri fl u oro-N2-{(1S)-2,2,2 - tr í fl uor οΙ -[4'-(metílsulfonil)-1,1 ’-bifeni]-4-il]etil)-L-leucinamida; (4S) - N1 -(! - c í anoci c 1 opropí 1)- 5,5,5-tri fluoro-N2- {{1S>-2,2,2-tr i fl u or o-1 - [4f-{ met i 1 sul fon i I) ■-1, Γ-bí feni l-4 ■- i 1 ]et i 1} - L·-leu c in a mi da; (4S)-N1-(cíanometil)-5,5,5-trifiuoro-N2- {{1 S)-2,2,2-trifluoro-I - [4’-(metiltio)-1,1 ’-bifenil-4-il]e!Íl )-L-leucinamida; (4S) - N1 -{1 - ci anocie 1 opropí I)- 5,5,5 -tri fl uoro-N2- {(IS) -2,2,2 - trifluoro-1 - [4'-{metiltio)-1,1 *-bi feni 1 -4-ϊ 1 ] etíl} -L-leucinamida; (4S)-N2-[( 1S)-1 -(4-bromofeníI)-2,2,2-trifluoroetil]-N1 -{c i anome d i)-5,5,5 -tri flu oro-L-1 euc ínamida; (4 S) -N2- [(1S)-1 -(4-br omofen i!)-2.2,2-trifl.uoroetil]-N1-(l-cianociclopropil)-5,5,5-tri fluoro-L-leucinamida; N2- Í(1S}-1 -[4-(6-ami nopirídm-3-i l)feni I]-2,2,2-trifluoroetil} -N! - (c i an orne ti 1) -L -1 euc i namida; N"-[(lS)-l-(4-bromofeniI)-2,2,2-trifluoroetil]-N]-( i -cí an o c icl op ropi 1 )-4-fluoro-L-leuc i namida; N '-(cianonietiO-N2-{(I S)-2,2,3,3-3-pen tafluoro-1 -(4-(6-metilpiridin-3-il)feni ljpropil} -L-leucinamida; N1 - (1 -cianocícl oprop i 1) -N2- {(1 S )-2,23 33 -pemafluoro-1 -[4-(6-metilpiridin-3-il) feni l]propil} -L-leucinamida; N1 -(1 -cianociclopropil)-N2- {{IS )-2.2,2-tri fluoro-1 - [4-(ó-metilpir ídin-3-iI)feni l]eti 1} -L-leuc i namida;
Nl-(cianometi!)-N‘:-{(lS)-2,2,2-triíluoro-l-[4'-(l-hidroxietil)-1,1 -bifenil-4-i]]etil} -L-leucinamida; N1 -(cianometií)-N“-1 (1S )-2,2,2-tri fluoro-1 -(4-(2.2,2-trí fluoro-1 -hidroxietil)-1,1 ’-bifenil-4-i1]etil} - L-leucinamida; N1 -(1 -eianociclopropi 1)-N2- {(1 S)-2,2,3,3,3 -penta fluoro-1 -[4-(metiltio)-1,1 -bifeiiil-4-ilJpropil \-L-leucinamida; N'-(1 -cianociclopropil)-N2- {(1 $)-2,2,3 33-pentâfluora-1-[4'-(1 -hidróxi-1 -metiletil)-1,1 -bifenil-4-i l]propil} -L-leucinamida; M3(l-cianociclopropil)-N2-{(] S)-2,2333~pentaíluor0-1-(4-(metilsul fonil)-1,1 '-bifenil-4-ί IJpropí 1} - L-leucinamida; N*-( I -cianociclopropil)-N2-{(l 5)-2,23 33-pentafiuoro-1 -[4-(6 - met oxi pi r i din-2 -i 1 )fe ni l]propí 1} -L-leucinamida; (4R)-N1 -(ci anome ti !)-5,5,5-trifluoro-N2- {(1S )-2,2,2-tri flu oro-1 -[41-(metil sul fonil)-1,1 r-bifenil-4-il]etil)- L-leucinamida; (4R)-N! -(1 -cianociclopropí 1)-5,5,5-lri Ouoro-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -[4'-{metilsu]fonil)-1,1 -bifenil-4-i]]etíl)-L-]eucinamida; N1 -(cíanometií)-N2-[( IS )-2,2,3,3,3-pen tafluoro-l -(4-meti 1 - 1,! ’-bifeml-4-il)propil]-L-leucinaniida; N '-(cianometil)-N"- {(I S)-2>2,3,3.3-pentafiuoro- l-[4-(l,3-tiazol-2-il)fenil]propiI}-L-leueinamida; NJ-( I -cianociclopropíI)-N“-[( 1$)- i -(4-etinil fenil )-2,2,3,3 3-pentafluoropropi]]~L-]eucinamida; N^tcianometilJ-N"- {(l S)-l-[4-(cíclopropi1aetinil)fení lJ-2.2,2-tri íluoroetil}-L-leucinamida; N'-(l -cianocidopropil)-N2- -|(lS)-l-[4-(cic1opropilaetínil)fenil]-2,2,2-trifluoroeti 1 }-L-Ieucinami da; N1 - (c i anomet i 1) -N2- {(1 S)-2,2,2 -tr i tl uoro-1 - [4 -(5 - me l i 1 -1,3 -tÍaZ0l-2-ÍÍ)fenÍl]etÍl)-L-IeudnamÍda; N'-( 1 -cianociclopropí I)-NJ-(( 1 S)-2.2.2-triíluoro-1 -[4-( 1 ,3-tiazol-2-il)fenil]eiil}-L-leucinamida; N1 - (1 -c i anoe i d oprep i 1)- N2 -1 (1S )-2.2,2 - tr i fl uoro-1 - [4 -(5 - met i 1 - 1,3-tiazo1-2-iI)renil]etil} -L-leucinamida; N']-(l -cianociclopropil)-N2- {(t S)-1-[4-(ciclopropilaetinil)fenil]-2,2,3,3,3'pentafluoropropíl} -L-leucinamida; N!-( 1 -cíanociclopropi1)-N2- {(l S)-2,2,2-trifliioro-l -[4-(4-meti1-1 »3-liazol-2-iI)feml]eti I)-L-leucínamida; N[-(cianometiI)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifl uoro-1 -[4-(4-metil-1,3-ti azol-2 - í 1) feni 1 }eti 1} -L-leucinamida; N1 -(ciaEometii)-N"- {(IS)-1 -[4-(4,5 -dimeti 1-1,3-tiazol-2-il)feni!]-2,212-tri íluoroetil}-L-leucinamida; N^tl-cianociclopropilJ-^-lílSJ-t-f^-íetilsulfonili-Lr-bifenil-4-il]-2t2,2-tri íluoroetil} -4-fluoro-L-leucinamida; N! - (1 -c i anoc icl opropi 1 }-4 - fi uoro - N2 ~ [ (1S)- 2»2,2-triíluoro-1 - (4- p iri di η- 3 ·- ί 1 feni l)etil ]-L -leuc i nami da; N1 - (1 -c í anoc i c 1 opropi 1 )-4 -fl uoro -N2- {{ 1 S)-2,2,2-trifluoro-1 - [4'-metóxi-3Mmenlsu]fonit)-l, I '-bifenil-4-ilJetil}-L-leucinamida; N -[(1 $)-1 -(4“bromofenil}-2?2.2-trifluoroeiiI]"N1-(ciánometiI}- L-alaninamida; N2- {(1S)-1 -[4'-(aminossu] foníl)-1, Γ-bí feni 1 -4-il]-2,2}3,33‘ penta fl u oroprop i 1} - N] -(cí an orne ti 1)- L -1 eucinam ida: N1 -(cianometil)-Nr-(( 15)-2,2,3 33 -pentafl uoro-1 - {4-[(2-liídróxi-2-metiIpropila)sulfonil]-1,11-bifem 1-4-il} propil)-L-leucinamida; NTl-{cianometil)-N·- {(I S)-2,2,2-irifluoro-1 -[4'-(metilsulfonil)- 1,1 '-bifenil-4-il]etiI} -1 -alaninamida; N1 -(ci anoinetil )-N2- {(15)-2,2,3,3,3 -pentafl uoro-1-[4'-(i soprop i I s ui foni 1)-1,1 ’-bi feníl-4-ü]propil |-L-leucinamida; N^1-ciaiio-!-metiietil)-N2-{(IS)-2.2,2-trííluoro-l-{4'-(metilsulfonil)-1, l1-bifenil-4-il]etil j -L-leucinamida;
Nl-(l-cíanociclopropil)-Nz-(( IS)-2,2}2-trifiuoro-l-{4'-[(2-hidróxi-2-mctilpropila)su1fonil]-1.1 '-bifemil-4-il} etil)-L-leucinamida; N1 -(1 -cianociclopropi 1)-N2-} (1S )-2,2,2-tri fl uoro-1 -[2 -metil-4'-(metilsulfoníl)-1 , 1 -bifeniM-ilJetil} -L-leucinamida; N’-( 1 -cianociclopropil)-N2-{(1S)-1 -[4’-(etilsulfoni1)-1,1-bi feni l-4-il]-2,2,2-trifluoroetil}-L-leucinamida; N“-{(1S)-1 -[4'-(aminossul foni!)-1.1 '-bifeni 1-4-il ]-2,2,2-tri tluoroetil}-Ν'-(] -cianociclopropi! )-4-fluoro-L-leucinamida; N! - (c i anometi 1 )-N"- {(S)-[4'-(metilsulfoni!)-1,1 -bifenil-4-il][4-(trifl uorometóxi)fenil]metil} -L-Ieucinamída; N1-(cianometil)-N2-[’(S)-[4,-(metilsulfonil)-1,1 -bifenil-4-i 1 ] (ti e n- 2 - il)met i 1 ] - L-leucinamida; metanossulfonato de N1 -(cíanometi l)-N2-[(S)-(4'-piperazin-4-ium- l-il-1,1 '-bifenil-4-il)(tien-2-il)metil]-L-leucinamida; N]-(cianometil)-N'- {(S )-(4-fluorofenil)[4’-(metilsulfonil)-1, Γ-bi fení 1 -441 jrnetil} -L-leucinamida; N1 -{c í anome ti 1)- N“ - {{S)- [4’-( me ri 1 su 1 fon i 1)-1,1' ■-bi feni l-4- i 1 ] [4 ■-(tri fl uoro met i l) fen i 1 ] met il} -L -1 euc itia mi da; N~ - {(S )-(4-clorofe n i 1) [4 '-{ met i 1 su 1 fon i 1) -1, Γ -b i fen i 1 -4-iljmetil} -N'-(cianomet]1)-L-1eucinamida; N!-(cianometiI)-N2-{(1 S)-2,2,2-rri fl uoro-1 - [4’-(metilsulfoni] )-l, 1 '-bifemI-4-iiJetii}-L-norvalinamida; N2-[(S)-(4-bromofeni])(tien-24.1)metiI]-N’-(cianometi])-L- leucinamida; N1 -(c i anome d 1) -N 2' - [ (S)- [4 -(4,4,5,5 - te tramet i 1 -1J »2-dioxaborolan-2-il)fenil](tien-2-iI)metiI]-L-leucinamida; N ’ - {(R )-(4-bro mo fen i 1) [4-( tri fl uoro metó x i) fen í 1 ] metí 1} - N1 -(cianometiI)-L-leucinamida; N'-(ci anometi 1 )-N2 - {(S) - [4- (■4,4,5.5 - tetramet i 1-1,3,2-dioxaborol an-2-i 1 )feni 1 ] [4-( tri fl u oromet óx i) fen il ] me ti 1}-L-leucinamida; N2-[(S)-(4-bromofei]il)(2-furil)meti]j-Ni-(ciariomeiíl)-L- leucinamida; N!-(cianometil)-N2- {(S)-2-furil[4'-(metilsulfonil)-1,1 '-bífentl- 4-il]metil}-L-leucinamida; N:-[l-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetil]-NI-{cianometil)-L- norvalinamida; N2- {(R)-(4-bromofenil)[4-(trifluorometiI)fenil]metiI} -N (cianometil)-L-leucinamida; N1-(cianometil)-N'i- {1 - [4’-{4- c i c lopropi 1 p iperaz i η-1 - i 1)-1,1'-bifenil -4-il 1-2,2,2-tri fluoroetil} -L-norvalinamida; N2-[(R)-(4-bromofenil)(4-clorofenil)metíl]-N,-(cianometil)-L- leucinamida; N1 -(cianometil)-N2- {2,2,2-trifluoro-l -[4f-(medi sul foní 1)-1,1'- bifenil-4-il]etiI} -L-norvalinamida; N" - [ (S)-(4-bro mo feni 1 )(3 - met i 1 ti en-2~il )met i I ] - N1 - (c i anomet i 1 )- L-leucinamida; N' - [(S) -{4 - bromo í e η ί I}(t í en- 3 - í 1) me t í 1 ] -N1 -(c i an ome t i I)- L - leucinamida; N1 - (c i anomet i I) - N2- {(S)- (2,4-d i fl u or ofen i 1) [4' -(met i 1 su 1 foni 1)-1,1 -bifenil-4-iljmeul} -L-leucinamida; N'-(cianometil)-N"-[(S)-[4’-(metilsulfonil)-l ,Γ-bifeniM-il]{tien-3-ii)metil]-L-leucmamida;
Nl-(cianometil)-K2-[(S)-[41-(metilsulíonil)-1, l’-bifenil-4-il](3-me tiltien-2-iI )me tí I ] - L-1 eucin amí da; N1 -(cianometil)-N2-[(S)- [4^4-c i c 1 opro pi 1 pip er azin- 141)-1,1-biíeml-441](3-metdtien-2-ü)metíl3-L-leucinamida; N1-‘(cianometíl)-N"-[(S)-[4’-(4-ciclopropilpiperaziii-1-il)-1 * Γ-bifetii1-4-il](tieti-3-il)metiI]-L-Ieucinamida; N2-[1-(4-bromofenii)-2!,2,2-triflyoroetíI]“N1-(cianometi])-5,5,5 - mi fl uoro- L-n o rval i nami da; N1 “(cianometilVí^í-trifluoro-N2- \ (IS )-2,2,2-tri fluoro-1 -[4'-(metilsulfonil)-l, I ’-bí feníl-4-i ljetil}-L-norvalinamida; N2- [(S) - (4-bromofen i 1 )(3 -me ti 11 ien - 2 -i l )niet i 1J -N' -(Ιοί anoc i d opropi 1) - L -1 euc i ri amí da; N^l-cianociclopropil)4^2-[(S)-[4XmetUsulfonil)-l ,Γ-bifenil-4-íI J(3 -metiltien-2-i l)metil]-L-leucinamida; N1 -(cianometil)-N2- {(S)-3-furil [4’-(metiIsulfoni])-1,1 '-bifenil-4-iIjmetil} -L-leucinamida; N1 -(1 -cíanocidopropil)-N2- {(1S )-2,2,2-tri fluoro-1 ~[4'~ (meti Isul fonil)-1,1 '-bifenil-4-il ]etil} -L-norvalinamida; N2-[( IS^l-fd-bromofenilJ^^^-trifluoroetiiJ-N^C! -cianociclopropil)-L-norvalinamida N2-[(S)-(4-bromofenil)(4-bromotien-2- il)metil]-N’-{cianomedl)-L-leucinamida; N“ - [ (S )-(4-bromo feni 1 ){tien -3 -i I )me ti 1] -N '-(Ιοί anoc icl opropil )-L -1 euc i nami da; N 1-(cíanometil)-N“-((S)-[4'-{metilsulfoniI)-1,1. '-bi fenil-4-ilj {4-[4- (meti 1 sul fonil)feniI]ii cn-2-i 1} mei il )-L-leuc i nami d a; N!-(l -ci.aeocíclopropil)-N2-[(S)-[4-(metílsulfonil)-1,1 -bifenil-4-il](iien-3-il)metil]-L-leucinamida; N2- {(1S)-1-[4'-(aminossulfonil)-U '-bifeniM-i l]-2,2,2-tri íl uoroeiil} -N1 -(1 -cianocicl opropil }-L-norva li nami da; N2- [(S)-(4-bromofenil )(4-bromoiien-2-il)meti 1 ]-N1 -(1 -cianociclopropil)-L-leucinamida; N2-[(S)-[4'-{aminossulfonil)-1,1 f-bifenil-4-i l](tíen-3~i l)metil]-N!-{1 -cianociclopropil)-L-leucinamida; N"-[(S)-[4‘-(aminossulfonil)-l, 1 '-bifenil-4-il J(tien-3-il)metíl}-N'-(cianometil)-L-Ieucinamida; N1 - (1 -c i anoc i cl oprop i 1 )-N2 - {(1S) - 2,2,2 - tri fl uoro-1 - [4' - mc tó x i -3 '-(metílsulfonil)-! J ’-bí feniI-4-il Jetil} -L-norval inamida; N!-(l-cianocicIopropil)-N2-{(lS)-2,2,2-trifluoro-l-f4-(2-inet i 1 p i r í d i n-4-i 1 )fen i 1 ]et i 1} -L ■-norva 1 i n am i d a; N'-( 1 -cianocidopropil)-5,5,5-trifluüro-N2- ((1S )-2,2,2-trifluoro-1 -[4’-(metilsulfonil)-1,1 '-bifeniI-4-ü]etil j -L-norvalinamida; N! -(1 -cianociclopropi 1)-N2- {(1 S)-2,2,2-tri fluoro-1 -[4-( l H-pirazol-3-il)fenil]etil} -L-norvalinamida;
Nl-( 1 -cianociclopropi 1)-N2- {(1S )-2,2,2-tri fluoro-1 -[4'-(l -bídróxi-1 -metiletil)-1,1 '-bifeníl^-iljetÍlJ-L-norvalinamida; N]-(l -cianociclopropi l)-N2-{( 1 S)-2,2,2-trifluoro-l -[4-(5-metilpiridin-2-il)fenil]etil} -L-norvalinamida; cianometil-amida do ácido 2- {[(4-bromo-feniI)-píridin-4-il-metil j-amino} -pentanóico; cianometil-amida do ácido 2- {[(4-bromo-fenil)-th I azoI-2-il- meti 1 ]-amíno+} -penlanóico; {1 -cianociclopropi l)-amída do ácido (2S)-2-[(S)-l-(4‘- acetilbifenii-4-il)-2,2,2-tri fiuoroeíi Iamíno]-penianóico; (I-cianociclopropil)-arnida do ácido (2S)-2-[($)-l-(2',4'- di fl u o robi fen i I -4- i 1) -2,2,2-tr i fl uor o et i 1 amino]-p e n tanói c o; (l-cianociclopropil)-amida do ácido (2S)-2-((S)-l-(3',41- d i fl uorobi feni l-4-i l)-2,2,2-tri fl uoroe tilami no]-pentan ó i co; (l-ciano-ciclopropil)-amida do ácido (2S)-2-[(S)-l-{3'-Cloro-4,-fluorobifeni]-4-íI)-2,2,2-tTÍfluoroetílaniino]-pentanóico; (]-ciano-ciclopropil)-amida do ácido (2S)-2-[(S}-2,2,2- tri fl uoro-1 -{4'-me ta nos sul foni 1 ami n o·-b i fen í í-4-í 1 )■- e t í 1 ami no]·-pentanóico; cianometil-amida do ácido (2S)-2-{(S)-[(4-bromo-fenil)-tiazol-2-iI-meti i]-amino} -4-meti Ipentanóico; N'-(l -cianociclopropi 1)-N2- {(l S )-2,2,2-trifluoro-1 -[4-cloro- 1,1 '-bifenil-4-il]eit!}-L-norvalinamida; N'-( l-cianociclopropil)-N2- {(! S )-2,2 , 2-tri fi uoro-1 - [4’-cloro-3-metil-1,1 -bifeni1-4-il]etil)-L-norvalinamida; N1 -(1 -cianocicloprop i l)-N2- {(1S )-2,2,2-tri fliioro-1 -[4-cloro-21-metil-1,1 -bifenil-4-il)etil} -L-norvalinamida; (l-ciano-ciclopropil)-amida do ácido (2S )-2-( ($)-2,2,2- trifiuoro-1 -[4-( 1 H-indol-5-i l)-feni 1 J-eti lamino 1 -pentanóico; {1 - ciano-ciclopropil)-amida do ácido (2S)-2-[(S)-2 2,2-tri tluoro-1 -(3' -metanos su 1 fon ilanii no-b í feni 1 -4 - i í)-et i 1 am í no] -pe nt anói c o; N'-(l - cianocí c lopropi 1 )-N2 - {{1 S )-2,2,2-tri fluoro-1- [4- fluoro-1,11 -b i fen i 1-4-i 1 ]et i 1} - L-norvalinamida; N ^ 1 -d anoc ícl oprop i 1) - N2 - {(1 $ )-2,2,2 -tri fl u oro -1 - [4 - fl u oro-3’-metí la; l, 1 -bifem l-4-ϊ l]etil} -L-norval inamida; N1 -(1 -cianociclopropi 1 )-N2- {(1S )-2,2,2-tri fluoro-1 -[3 -fluoro- 4'-metil- 1,1 '-bifenil-4-iljetil} -L-norvalitiamida; N!-(I - cianocicIopropi1)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-l-[4f-trifluorornetóxi-1,1 ’-bifenil-4-il]etil}-L-nor\?alinamida; (l-cianociclopropil)-amida do ácido (2S)-2-[{S)-2,2,2- tri iluoro-1 -(4'-metilbi fenil-4-i I)-etilamino]-pen lanói co; (1 -cianociclopropi l)-amida do ácido (2S)-2-[(S)-l-(4‘- cíanobifeni I-4-iI)-2.2,2-tri fluoroetilaniinoj-pemanóico; N1 -(1 -cianociclopropil)-N2- {(IS )-2,2,2-tri fluoro-1 -[4-metóxi-1,11-bi fenil-4-i ljetil j -L-norval inamida; N’-( l-cianociclopropil)-N2-{( l S)-2,2,2-tri fluoro-! -[4-(benzo[ 1,3]dioxol-5 -il )fenil]eti!} -L-norval inamida; N!-( l-cianociclopropil)-N2-((lS)-2,2l2-tri iluoro-1-[4’-(metoxicarbonil)-1,1 r-bifenil-4-i]]etil | -L-norval inamida; (l-cianociclopropil)-amida do ácido (25)-2-{{S)-[(4-bro mo fen i 1) -t i azo 1-2-iI-metil)-ami no} -4 -metí 1 pentanói c o; cianometil-amida do ácido (2S)-2-{(S)-[(4'-mctanossulfonil-bifeni!-4-il)-tiazol-2-ü-metil]-amino}-4-m.ctil-pentanáico; (l-ciano-ciclopropil)-amida do ácido (2S)-2-[(S)-2,2,2-tri fluoro-1 -(4-tri fl uorometil-bi fenil-4-i l)-eti lami no] -pentanóico; (1 -ciano-cicIopropi 1)-amida da (2S)-2-[(S)-2,2,2-tri fluoro-1 -(21 - tri fl uorom ei i 1 - b i fen i 1 -4- i I)- et i 1 a m i no] -perna nóí e o: (1 -cianociclopropil)-amida da (2S)-2-{(S)-[(2',4 -di fl uorobi feniI-4-i l)-tiazol-2-il-metil]-amino} -4-metilpentanóico; (l-cianociclopropil)-amida da (25)-2-{(S)-[(4- metanossulfonilbifenil-4-il)-tiazol-2-il-metil]-amino}-4-metilpentanóico; N1-(l-cianociclopropil)-4-fluoro-N"-{(lS)-2,2,2-trifluoro-l-[4-(l -oxido-2,3-diidro-1 -benzotien-5-il)fenil]eti 1} -L-leucinamida; N!-(l -cianociclopropil)-N2- {(lS)-l-[4-(l, 1 -dioxido-2,3 -díidro-1 -benzo ti en-5 -i 1) fen í 1 ]-2,2,2-tri fl uoroet i 1} -4- fl uoro-L-1 e uci n ami da; Ν1 -(1 -danociclopropi J)-N2- {(1S)-1 -[4-( 1,1 -dioxido-2,3-diidro- 1,2-benzi sot iazo 1 -5 -i 1 )fen il ] -2,2,2 -tri fl uoroe ti 1} -4-fl uoro-L-leucinamida; N1 -(1 -cianociclopropil)-4-fluoro-N~-{ (1 S)-2s2,2-tiifluoro-1 -[4'-(meti )su Ifinil)- Ι,Ι'-bi fenil-4-i l]eti 1} -L-leucinamida; N1 -(1 -c i anociclopropil)-N2- {(1S)-1 - [4-( 1,1 -dioxido-3-oxo-23-diidro-l,2-benzisotiazoI-5-i])fenil]-2,2,2-trifluoroetil}-4-fluoro-L-leucinamida; N]-( 1 -ci anoc i c 1 oprop i l)-4- fluoro-N “ - {{1 S)-2,2;2-trifluoro-1 -[2’-( 1 -hidróxí-1 -meriletil)-1, l Lbifeml-4~il]etil} -L-leucinamida; N!-(l -cianociclopropí])-4,4-difluoro-N"- {(l S)-2,2,2-tri ftuoro-1 - [4’-(me tilsul fon í 1) -1,1 -bi fen i 1 -4-11] et í l} -L-norval inamida; N1 -(cianometil)-4,4-difluoro-N“- {(1S )-2,2,2-trifluoro-l-[4-(meti lsul fonil)- í, I *-bi fenil-4-il Jetil} -L-norvalinamida; K^eian0metil)-4-fluoro-N2-{ílS)-2}2,2-tricloro-1-[4-(metilsul fonil)-1, l'-bifenil-4-il]etil}-L-leucinamida; N’-( 1 -cianocic1opropíl)-4-fluoro-N;- {(1 S)-2?2.2-tricloro-1 -[4’-(meti lsul fonil)-1,1 -bi feniI-4-i l]eti 1} - L-leucinamida; N1 -{1 -cianocic1opropil)-4,4-difluoro-N2- {{1 S)-2,2,2-tricloro-1 -[4'-(meti lsul fonil)-1, Γ-bi feni l-4-il]etil}-L-norvalinamida; N1 -(cianometil)-4,4-difluoro-N2- {(1 S)-2,2,2-tricloro-1-[4'-(metilsulfonil)-l, 1 '-bi fenil-4-il]etil)-L-norvalÍnamida; (2S)-N-(cianometil )-4,4-difluoro-2-(f (1 S)-2,2.2-trifluoro-1 - [4'-( metilsul fonil)-Ι,Ι'-bi feni 1-4-i 1 Jetil )amino)butanamida; (2 S )-N- (1 -c i an ocic 1 opropi l )-4,4-di fl uoro- 2- ( {(1 S)-2,2,2- trifluoro-1 -[4-(metilsulfoml)-l, 1 '-bifenil-4-il]etil} amino)butanamida; (2 S) -N-( 1 -ci anoc i cl oprop i 1) - 4,4-d i fl u o r o-2 -{{(1 S}-2,2,2-tri cloro- l-[4'-(metilsulfonil)-], ] ’-bifenil -4-il]eti l)amino)butanamida; {2S)-N-(cianometil)-4,4-difluoro-2-({(lS)-2,2,2-tncloro-1 -[4-(rnetil sul fonil) -1,1 '-bifeniI-4-il]etil} amino)butanamida; (2S)-4,4-dicloro-N-(cianomeri 1)-2-( {(l S)-2,2,2-trifluoro-l -[4'-(metílsul foni I)-1 J'-bi fenil-4-i l]etí 1} amino)butanamida; (2S )-4,4-dicloro-N-( 1 -cianociclopropíl )-2-( {(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -[4'-(metil sul foni 1)-1,1 '~bifenil-4-il]eiil} aniino)buianamida; (2S)-4,4-dicIoro-N-(l-ctanociclopropi 1)-2-( {(15)-2,2,2- tri c 1 oro -1 - [4’-( me ti 1 su l foni 1)-1,11-bífeniI-4-íl]etíl}arnino)butanamida; (2S)-4,4-dicloro-N-(cianometil)-2-( {(1S )-2,2,2-trícloro-1-[4‘-(mctilsul foni 1)-1.11-bifenil-4-ií]etil }aniiiio)buianamída; N2-[( 1S)-1-(1,1 ■-bifenil-4-il)-2,2,2-trifluoroeiil)-N'-(1 -cianociclopropil)-4-fluoro-L-leucinamida; N!-( 1 -cianociclopropiI)-4-fiuoro-N2- {(1S )-2,2,2 -tri fluoro-1 -[3'-( 1 -liídroxietil)-1,1 '-bifeniM-ilJetil}-L-leucinamida; N!-(l -cianociclopropil)-4-fluoro-N2-[( 1S )-2,2.2-trifl uoro-1 -(4-metil-1,1 '-bifenil-4-il)etiI]-L-lcucinamida; N1 - (1 -c ianoc ic lopr opi I }-4 - fl u oro - N" - {(1S)- 2,2,2 - tr i fl u oro-1 -[3‘-( I -hídróxi-1 -metiletil)-1,1 '-bifemM-ilJetilJ-L-leucinamida; N"-[(lS)-l-(4,-acetil-l,r-bifenil-4-Ll)-2í2,2-trií1uoroctil]-Nt-(1-cíano ciclopropi 1 )-4 - fluoro-L -1 eucinami da; N“-[( 1S)-1 -(2'-aceti]-l, 1 '-bifeni I -4-i 1 )-2,2,2-tri fluoroetil ]-N (l-cianocíclopropil)-4-fluoro-L-leucinamida; N1-(l-cianociclopropil)-4-fluoro-N:-{(lS)-2,2.2-trifluoro-l-(4'-( 1 -hidroxietil}-1,1 -bifeni 1-4-ilJetil }- L-leucinamida; N!-(l -cianociclopropil)-4-flu oro-N2- {(1 S)-2,2,2-tri fluoro-1 -[2'-( 1 -hidroxietil}-1,1 '-bi fenil-4-il]etil) -L-leucinamida; N1 -(1 -cianociclopropi 1 )-4-fluoro-N2- {(1S)-2,2,2-tri fluoro-1 -[4’-{ 1 -hidróxi-1 -metiletil)-1, Γ -b i fen i 1 -4-i 1 )et í l)-L -leuc inami da;
Nl-( 1-c ianoc íclopropí 1)-4-0 u oro-N2- {(1 S)-2,2,2-tri fluoro-1-[2-( 1 -hídróxi-1 -metiletil)-1,1 '-bifenil-4-íljetiI}-L-leucinamida; N’-(l -cíanocicIopropil)-4-fluoro-N2-(( 1 S)-2,2,2-tri fl uoro-1 -{5- [4-(nielilsu]foniI)fenil]piridin-2-i]}etil)-L-leucinamida; N1 -(1 -cianociclopropil)-4-fluoro-N"-(( 1 S )-2,2,2-trifliioro-1 - {6-[4-(metil sulfonil)feni l]piridín-3 -i 1} eti 1)-L-Ieucinamida; N' -(1 -cianociclopropi l)-4-íliioro-N:-[( 1 S)-2«2„2-tri fluoro-1 -(4-{ó-[í,niedlsulfoníl)am!no]piridin-3-iI |feniÍ)edl]-L-!eucinamida; N1-(cianometi.í)-4-fluorõ-Ni-[(lS)-2,252-lrifluoro-l-(4-í6- [(meti1su]fonjl)amino]piridin-3-i1}fenil)etil]-L-leucinamida; N!-( 1 -cianobutil)-4-fluoro-N2- {(1 S)-2,2,2-tri fluoro-l-[4’-(metilsulfonil)-l, 1 '-bifenil-4-il Jeiil}-L-leucinamida; N1 -(I -c iano-2-cicIopropileül)-4-fluoro-N2- {(1S )-2,2,2-trifluoro-1 -[4’-(medlsuI fonil)-1,1 '-bifenil-4-il ]etil)-L-leucinamida; N]-(_l-ciano-2-piridin-3-iletiI)-4-fluoro-N"--{(lS)-2,2,2-tri fl iioro-1 -[4'-(melilsul fonil)-1,1 '-bifenil-4-il]etil} -L-leucinamida; N!-(l -ciano-3-hidróxi-3-metiIbutil)-4-fluoro-N‘- {(15)-2,2,2-tri fluoro-1 -[4’-(metilsulfonil)-1,1 -bifenil-4-i l]eti I} -L-leucinamida;
Nl-(l-cianocíclopropil)-4-fluoro-N2-{(IS)-2?2.2-trifluoro-l-[4-(1-oxo-1,3-di idro-2-benzofuran-5-i])feniI]etil)-L-Ieucinarnida; N1 -(1 -cianociclopropi 1)-N2- {(1S)-1 -[4-(3,3-di metil-1 -oxo-1,3-di idro-2-benzo furan-5-il)fenil]-2,2,2-tri fluoroetil }-4-fluoro-L-leucinamida; N’-( 1 -cianociclopropi 1)-N2- {(1S)-1 -[4-(3,3-dietil-1 -oxo-1,3-di idro-2·-benzo furan-5-íI)fenil]~2.2.2-trifluoroetilj-4“fluoro-L-leucinamida;
Nl-(I -cianociclopropi))-4-fluoro-N"- {(1 S)-2,2,2“trifluoro-l-[4-(3-oxo-1,3-di idro-2-benzofuran-5-il)fenil]etiI} -L-leucinamida; N1 -(1 -cianociclopropi 1)-N2- {(15)-1 -[4-( 1,1 -dimetil-3-οχο-1,3-diidro-2-benzofuran-5-il)feni1)-2.2,2-trifluoroetil}-4-fluoro-L-leucinamida; N’-(l -cianociclopropíl)-N2- {(l S)-l -[4-(l, 1 -dietil-3-oxo-l ,3-d i i dr o-2 -ben zo fiir an- 5 -i 1) fen i 1 ] - 2,2,2 -tri fluoroe dl} -4-fluoro-L-leucmamida;
Nl-(l-cianocic1opropil)-4-fl uoro-N 2- {(1S)- 2,2,2 - tr i fl u or o-1 -[4L( 3-oxo-1,3 - d i i dro-2 -benzofuran -5 -i 1) -1,1 ‘-bi fenil-4-i 1] e til)-L-leucinamida; Ν1 - (1 -c i anoc i c lopr ορ i 1 )-Ν2 - {{1S)-1 ~[4'-( 1,1 -dimetil-3-οχο-1,3-diidro-2-benzofuran-5-íl)-1,1 -bi feni l-4-i 1]-2,2,2-tri fluoroeti 1} -4-jfluoro-L- leucinamída;
Nl-( 1 -cianociclopropil)-N"- {{1S) -1 -[4’-( 1 ,l-dietil-3-oxo -1,3-diidro-2-benzofuran-5-il)-1,1 -bifenil-4-il]~2,2,2-trifluoroeiil} -4-fiuoro-L-leucinamida; N3 -(1 - c i an oci c I opr op i 1 )-4- fl uor o - N2- {(1S )-2,2,2-trifluoro-1 -[4'-( 1 -oxo-1,3 -di i dro - 2 -b enzo Γuran -5 -i 1)-1,1 f-bifeniI-4-il]etiI} -L-leucinamida; N1 -(1 -ciariocielopropi t)-N2- {(IS)-1 -[4'-(3,3 -dinieíi 1-1 -oxo-1.3 -di i d ro-2 -benzo fu ran - 5 - i L)-1,1 '-bífenil-4-i]]-2,2,2-tri fluoroeti 1} -4-íl uoro-L-leucinamida; N1 -(I -cianocidopropil)-N2- {(1S)-1 -[4’-(3,3 -dietil-1 -oxo-1,3-d i idro - 2 - b enzo fu r an - 5 - i 1)-1,11 - bi fen í I -4 - i 1 ] - 2,2,2 - tr i fl uoroe t i 1} -4 - fl uoro - L -leucinamida; N'-(l-cianociclopropil)-4-fluoro-N“-{(1 S)-2,2,2-trifIuoro-l -[4-(5 -oxo-2,5 -diidrofuran-3-i I)fenil]eti I} -L-leucínamida; N1 -(1 -cianocicl opropil)-N2- {(1S)-1 -[4-(2,2-dimetil-5-oxo-2,$-diidro furan-3-il)feníl]-2,2,2·-tri fluoroeti I}-4-fiuoro-L-leucinamida; N1 -(i -ciânocielopropil)-N2-í(lS)-l-[4-(2,2-diet!l-5-oxo-2,5-dí idrofuran-3-il)feni l]-2,2,2-tri fluoroeti 1} -4- fluoro-L-leucinamida; N’-(l-cianociclüpropil)-4-fluoro-N“- ((1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -[4-(2-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)fenil]eti 1} -L-leucitiamida; N1 -(1 -cianociclopropil)-N2- {{1S)-1 - [4-($,5-dimetil-2-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)fenil]-2,2,2-trifluoroetil}-4-fluoro-L-leucinamida; N1 -(1 -cianociclopropi 1)-N2- {(1S)-1 -[4-(5,5-dietil-2-oxo-2,5-di i dro fiiran-3 - i 1) fenil] -2,2,2-tri fluoroetil} -4- fl uoro-L-le uci nami d a; N1 -(1 -cianociclopropi I )-4-fluoro-N~- {{1 S)-2,2;2-tri fluoro-1 -[4-(5-oxo-4-oxaspiro[2,4]hept-ó-en-7-il)fenil]etil)-L-leucinamida; N‘-(l -c i anoc i cl oprop i I )-4- fl uoro - N2 {(lS)-2,2,2-tri fluoro-1-[4- Ν1 -(1 -cianociclopropí])'4-*fluoro-N2- {{1 S)-2,2,2-tri fluoro-1 -[4--oxo -4ox.aspí ro[2.4 ]hept-ó-en-ó-il) fen í 1 ] e ti 1 )-L -1 eucinamida; N!-(l-cia.nocicIopropil)-4-íluoro-N"-{(lS)-2,2,2-trif1u.oro-l-[4--oxo-5-oxaspiro[3 4]oct-7-en-7~il)fenil]eti I} -L-leucinami da; N£-(1 -ci anoc i d opropi 1)-4-fiuoro-N"-[( I S)-2,2,2-trifluoro-1 -(4-iinolin-6-ilfenil)etiI]-L-leucinamida; N1 -(I -eianoddopropti)-4-fliioro-iKf- {(lS)-2,2,2-trifluoro-1 -'-(metilsulfinil)-1, Γ-bi feniM-il jetil} -L-leucinami da; N2-[( 1 S)-l-(4-aceiÍL 1, r-bifeni!-4-i 1)-2,2,l-trlfluoroetilJ-N1--c i anocic 1 oprop í 1 )-L-1 euc inamida; N1 -(1 -cianociclopropil )-H2-[( 1 S)-2,2,2-tri fluoro-1 -(4-quinoS.in-il fenil letil ]-L-leucinamida; N2-[( l S)-1 -(4-bromofenil)-2,2,2-rrifluoroetil]-Ni-( l -m od c I opropi!) -4,4-d i íl uo ro- L-n orval irtam i da; N1 -(1 - c i anoc í cl oprop i 1 )-4,4 -d i fluoro -N2- {(15) - 2,2,2 -iri fl uoro-[4’-(meiiltio)-l, 1 -bifeni!-4-i1]etil} -L-norvalinamida; N1 - (1 -c i anoc i c 1 opropi 1) -4,4-d i finor o-N2 - {(t S)~ 2,2,2 - tri fl uor o-'4L(meti Isulfoníl) -1, Γ-bÍ fen íl-4-il]etil)-L-norval inamida; N '-[(1S)-1 -c ian o-3 - (met ü su 1 fony i )prop i I ] -N2- {(1 S)-2,2,2-fluoro-l-[4'-{metilsulfonil)-1 ,r-bifcnil-4-il]ctil}-L-leucinamida; N!-(l -cianociclopropiI)-4-fluoro-N‘-[( 1 S)-2,2,2-tri fluoro-1 -(4-inGlm-ó~iiteniI)etiI]-L-Ieucinamida;
Nl-(l-cíanocic!opropil)-4-fluoro-N2-í(lS)-2,2,2-irifluoro-L[4t-ietilsulfinil)-l, l-bí fen il-4-il jetil} -L-! euc inamida; N1 -{1 -ci an oc i c I opropi 1)- N2- {(l S)- 2,2,2 -tri fl uoro-1 - [4'-(I -Iroxietil)-1,1 "-bifenil-4-it ]eti!} -L-leuci nami da; N2-[( 1 S>-1 -(4'-acetil-1,1 ■-bifenil-4-íl)-2,2,2-tnfluoroetil]-Nl-c i anocicl opropi l ) - L-l euc i nami d a; Ν1 - (1 -c i anoc i c 1 opropí 1}-Ν2- [(1S)- 2,2,2 -tri fl uoro -1 -(4 -quino 1 i η -ó-i lfenil)etil]-L-leucinamida; N"-[( 1S}- l-(4-bromofeni 1)-2,2,2- trifluoroe til]-Nl-(l -cianociclopropil)-4,4-difluoro-L-norvalinamida; K l-( 1 -cianocicIopropil)-4»4-diíluoro-N“- ((1S )-2,2,2-trifluoro-1 _[4'-(metiltio)-1.1 -bifeniI-4-il]etil}-L-norvalinamida; N1 -(1 - c i anocicl opropí I )-4,4-dift uoro- N“ - {(1S )-2,2,2-tri fluoro-1 -[4'-(metilsulfoniI)-l ,r-bifenil-4-íi]etíl}-L-norvalinamida; N! -(1 -cianociclopropí l)-4- fluoro-N“-(( 1S )-2,2,2-tri íl uoro-1 - {4-[5-nietil-6-(mctiIsulfonil)pindin-3-il]feniI}etil)-L-leucinamida; M1 -(1 -cianociclopropil)-4-fluoro-N"-(( 1 S)-2,2,2-trifluoro-1 - {4-[6-( 1 -hidróxi-1 -metiletil)-5-metilpiridin-3-il jfeni 1} etil)-L-Ieucinamida; N!-(1 -cianociclopropí l)-4-fluoro-N2-[(! $)-2,2.2-in fl uoro-1 -(4-fluoro-1,1 '-bifcnil-4-il)etil]-L-leucinamida; N!-(1 -cianociclopropil)-4-fluoro-N“- {(1 S )-2,2,2-trifluoro-1 -[3'-metil-4'-(meti1sul fonil)-1,11-bifenil-4-iI]etil }-L-leucinamida; N1 -(1 -cianociclopropí l)-4-fluoro-]sL- {(1 S)-2,2,2-iri fl uoro-1 -[4-(6-metí lpi ridin-3-i 1) fen í 1 ] et í 1} -L-leucinami da; N’-( 1 -c i an ocic 1 oprop il)-4-fl uoro - N2- {(i S )-2,2,2-trifluoro-1 -[4'-(metiltio)-l, I '-bifenil-4-iI]etií)-L-leucinamida; N" -(1 -cianociclopropí 1)-4-fluoro-N‘-(( I S )-2,2,2-trifluoro-1 -[4-(1 -hidróxi- i-meti letíl)-1,1 '-bifcni]-4-i]]etil }-L-leucinamida; N1 -(I -cianociclopropí l)-4- fl uoro-N“- {(1S )-2,2,2-trifluoro-1 - [4-(2-meti lquinolin-7-i l)fenil]etíl} -L-leucinami da; N2-[( 1S)-1 -{4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetil]-N' -(cianometil)- 4.4 -dí fl u oro- L-norval i na m i da; N!-(l -cianociclopropil)-4-fluoro-N'-(( 1 S)-2,2,2-tri fl uoro-1 -{4'-[(lS)-l -hidroxietil]-l,L-bifenil-4-il}etií)-L-leucinamida; N1 -(1 -cianociclopropi 1)-4-fluoro-N2-((1S)-2,2,2-tri fl uoro-1 - {■41- [(1R)-1 -hi drox i et i 1 ] -1, Γ-b i fení 1 -4 -i 1} eti 1)- L-1 euc inamida; Ν’-f l ~cianocidoproptl)-N2- {(1 S)-2,2,2-frif!uoro-1 -(4’-(irifl uoroacetil)-1,1 "-bifenil-4-iljeti]} - L-leucinamida; N ’ -(I -d anodcl opropi l)-N2- {(IS )-2,2,,2‘trifluoro-1 - [5 -{2-naphtil)piridin-2-il]etil}-L-leucinamida;
Nl-(cianometi!)-4;4-difluoro-N2- {(1S )-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metiltio)- l,r-bifenil-4-il]etil} -L-norvalinamida; N1 - (c i aeoniet i 1 )-4,4 - d i fl uor ü~ N2- {(1S )~2,2,2- tri fíu or o~ 1 - [4-(metilsulfoni])-1»1 '-bífeniI-4-i]]etiI)-L-norvalínamida; N!-(l -rianoddopropil)-4-fluoro-N2- {(15)-2,2,2-trifluoro-1 -(4-(5-metil· 1,3-tiazol -2-il)feniI]etil} -L-leucinamida; N! -(1 -d anocid opropi 1 )-N2- {(1S) -1 - [4- (1,1 -di o x i do -3 -oxo- 2,3-díídro-l,2-benzisotiazol-5-iI)feiiiI]-2.2,2-trifluoroetiÍ)-4-n.uoro-L-leucinamida; N2-(í4-brómofem!)(íeml)metil]-Ns-(l-cíanoddopropil)-L~ leucinamida; N1 -(1 -c ianoc i cloprop i I) -4 - fl uoro -N2- [ (1S )-2,2,2-tri íluoro-1 -(41-metil-1,1 ,-bifeníI-4-ü)etil]-L-leudnamida; N2-[( 1S)-1( 1,1 r-bifenil-4-il)“2,2,2-trifluoroeti I -c i an o c i d opropi 1 )-4fl uoro- l-leucinamida; N2- {(1S)-1-[4-(5-doropÍridin~2-il)fenil]-2,2,2-trifluoroetil} -N1 -(1 -ciaooddopropil )-4-fl uoro-L-leudnamida; N1 -(1 -c i anoc i c 1 opr op i I)- 4 - fl uoro -N ■ - [ (IS )-2,2,2 - tr i fl uor o-1 -(4 -piridin-4-iI feni I )etil ]-L-l eucinami d a; N!-( I -cianociclopropü)-4-f!uoro-N2-((lS)-2,2,2-trifluoro-l -{4t-[(metilsulfonil)amino]-l, I '-bifeniM-il }etil)-L-leucinamída; N2-[( IS)-1 - (4-bromofe n i 1) - 2,2 -d i fl u or oct i 1 ] -N1 -(1 -cianociclopropiI)-L-leucinamida; N1 -(l -ci anodcl opropi I)-N2- {(l S)-2,2-dr fluoro-1 -[4'-(metiltio)- 1,1 ’-bífenil-4-i]JetiÍ} -L-leucinamida; N1 -(1 -c ian oc i c 1 opr op i 1 )-4- fl uoro-N2- [( 15)-2,2,2 -tri fluoro-1 -(4-pirimidin-5-ilfenil)etil]-L-leucinamida; N“-[( 1S)-1 -(4’-aceti1-1,1 -bi fenil-4-i 1)-2,2,2-tri fluoroetil ]-N' -(1 -c i a ii oc i c 1 o propi 1 )-4- fl u oro-L-1 e uc í namida; N1 -(1 -ci an oc i d o propi 1) -4 - fl üoro-N2- {(1S) -2,2,2 - tr i fl uoro-1 -[3'-{ 1 -hidroxielil)-1,1 '-bifenil-4-iljetil} -L-leucinamida; N"-[( 1S)-1 -(4-acetil-l, 1 ’-bifenil-4-il)-2,2-difluoroeiil]-Nl-(l-c i anoc i d opropi 1)- L -1 eucinamida; N'-( l -eianoddopropil)-N2- {(1S)-1 -[4-(3,5-dímetilaisoxazol-4-il)feni1]-2,2,2-tri fluoroetil }-4-fluoro-L-leucinamida; N‘-[( ISH-ciano-S-fmetilsuifoniOpropiiJ-N·1-((15)-2,2,2-tri fluoro-1 -[41-(metilsulfonil)-l, 11-bifeniI-4-il]etil} -L-leucinamida; N! - (l -c i anoc i c I oprop i Γ) -4- fl uoro-N" - [ ( l S )-2,2.2-trifluoro-1 -(4-quinoIin-6-ílfenil)etilJ-L-leucinamida; N'-( l -c i an oc i cl oprop il)-4-fl uoro-N2- {(1 S)-2,2,2-tri fluoro-1 -[4'-(metilsulímil)-1. l'-bifenil-4-il]etil} -L-leucinamida; N1 -(1 -cianociclopropil)-N2- {(15)-2,2,2-tri fl uoro-1 -[4'-( 1 -hidroxiet.il)-1,1 '-bífenil-4-il]etíl)-L-leucinamí da; N2-[( 1S)-1 -{4’-acetil-1,1 -bi feni I -4-i 1 )-2,2,2-tri fl uoroetí 1]-N1 -(1 cianociclopropil)-L-leucinamida; N1 -(1 -c í anoc i cl opr op i 1 )-N2- [(15)-2,2,2-tri fl uoro-1 - (4 -q u i no 1 i n-6-il fenií)etil]- L-leucinamida; N2-[(1S)-1 - (4-bromofeniI)-2,2s2-trifluoroetil]-N1-( 1 -cianocicl opropi 1 )-4,4-di fl uoro-L-norval inamida; N’-(l -cianocicl opropil)-4,4-difluoro-N2- {(1S )-2,2,2- tri fluoro- 1 -[4'-(metiltio)-1,1 ’-bifenil-4-il]etil} -L-norval inamida; N1 -(1 -c i anoci cl opropi I )-4,4-di fl uoro - N2- {(l S )-2,2,2-tri fluoro-l-[4''(metilsulfoniI)-l,r-bifenil-4-il]etil}-L-norvalinamida; Ν1 -(1 -cianocic 1 opropi 1)-4- fluoro - N2- ((I S)-2,2,2-trifluoro-1-{4-[5-meti ,1-6-(mef ílsul fonil)píridin-3-il]fenil} etil)-L-leucínami da; N1 -(1 -c i an oci c 1 oprop i 1) -4 -fl u oro-N2 - (( 1S )-2,2,2-tri fluoro-1 - {4-[6-( 1 -hidróxi-1 -metiletil)-5-metilpiridin-3-il]fenilj e ti 1)- L-1 eu cinami da;
Nl-( 1 -c i anoc i c 1 oprop i I)-4 - fl uor o - N2- [( 1 S)-2,2,2-trifluoro-l -(41-fluoro-1 , r-bifenil-4-il)eiil]-L-leucinamida; N!-( 1 -cianociclopropil)-4-fluoro-Ν'1- {(1 S)-2,2,2-ínfluoro-1 -[31-metil-4'-(metilsulfonil)-1,1 '-bifenil-4-üJetiÍ}-L-leucinamida; N1 -(1 -cianociclopropi l)-4-fluoro-N2- {(1 S )-2,2,2 -trí fluoro-1 -[4-(ó-meti]piridin-3~il)feiiil]etil}-L-leucinamida; N1 -(1 -cianociclopropü)-4-fluoro-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-l-[4‘-(me li 1 tio) -1,11-bifenil-4-il]eíil}-L-leucinamida; N1 -(1 -c i anocic 1 oprop i 1 )-4- fl u oro - N2- {(1 S)-2,2,2-tri fluoro-1 -[4-( 1 -hidróxi-1 -metiletil)-1,1 '-bifenil-4-il]etiI} -L-leucinamida; N‘-(l -cí anoc i c 1 oprop i 1) -4 - fl uoro-N2 - {(1 S)-2,2,2-trifluoro-l-[4-(2-metilquino]in-7-il)feni1]etil}-L-leucinamida; N2-[(IS)-I-(4-bromofenil)-2*2,2-tTÍfluoroetil]-Nl-(cíariometíl)- 4,4-d i fluoro-L-iiorvaíinami da; N1-(I-cianociclopropil)-4-nuoro-N2-((l S )-2,2;2-tri fluoro-1 -{4-[(1 S)-l -hidroxíetíl]-1,1 '-bifenil-4-iÍ}edl)-L-kucinamida; N!-(1 -cianociclopropil)-4-fluoro-Nl2-(( 1 S)-2,2,2-trif!uoro-1 -{4’-[( 1 R)-l -hídroxielil]-1»1 '-bifenil-4-il}etil)-L-leucinamida; N1 -(1 -c i anocic 1 opropi 1 )-N2- {(1 S)-2,2,2-tri fluoro-1 - [4-(iri fluoroacetil}-1,1 'bifeníl-4-il]etil} -L-leucinamida; N!-(l -cianociclopropil)-N2- {(I S)-2,2,2-trifluoro-1 -[5-(2-naph ti 1 )p i ridin-2-i 1 ]eti 1} - L-l eu ci na mida; N1 -(ci anometil)-4,4-di fluoro-M2- {(1S )-2,2,2-tri fluoro- 1 -[4-(metiltio)-l ,1 -bifeni 1-4-i Ijetil} -L-norvalinamida; N 1 - (c i anome ti 1 )-4,4- d í fl uoro- N2 - {(1S )-2,2,2-tri fluoro-1 ~[4’- (metilsulfonil)-l, 1 -bifeníl-4-il jetil} -L-norvalínamida;
Nl-(l-cianDCÍclopropil)-4-fluoro-N2-{{lS)-2,2,2-trifluoro-l-[4- (5-metiI-l,3-tiazol-2-il)fenil]etiI}-L-leucínamida; N'-( 1 -cianociclopropil)-N2-{(l S)-1 -[4-( 1,1 -dioxido-3-oxo-23-diidro-1,2-bcnzísotiazoI-5-iI)feni1]-2,2,2-trifluoroetil} -4-fluoro-L- leucinamida; N2-[(4-bromofenil)( fenil)metil ]-N1 -(1 -cianocíclopropil)-L- leucinamida; N l-( 1 - c ianoc i c 1 opr op i 1 )-4- fl uor o - N2- [( 1 S)'2,2,2-iriíluoro-l -{4'-met ί 1 -1,1 '-bi fenil -4 - i I )et i 1 ] - L-1 cu cinami da; N3-[(lS)-1-(l,r-bifenil-4-il)-2,2f2-trifluoroetil3- NE-(1- c i an o c iclopropi l)-4- fl u oro- L-l eu c ínamida; N2- {(1S)-1 -[4-(5-cloropiridin-2-il)fenil]-2,2.2-trifluoroetil} -N1 -(I c ianoc ic I oprop i 1 )-4- fl uoro-L-leucinamida; N1 -{1 - c i an o ci c 1 opro p i l)-4- fl u oro-N2-[( 1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -(4-piridin-4-ilfeni])eti]]-L-leucinamida;
Ns-(l -cianociclopropiI)-4-fíuoro-N"-{( 1 S )-2,2,2-tr i fluoro-1 -{4'- [(metilsulfonil)amino]-1,1 ’-bi fenil-4-i 1} etiI)-L-leucinamida; N2-[(lS)-l-(4-bromofenil)-2,2-difluorociil]-N1-(l-cianoc i c 1 opropi 1)-L 4 eu ci nami d a; N1 -(1 -cianociclopropil )-N2- {(IS )-2.2-di fluoro-1 -|4’-(meti 1 tio)!, 1 ’-bi fenil-4-i L]etil} -L-leucinamida; N1 -{1 -cianoc iclopropi l)-4-fluoro-N"-[( 1S )-2,2,2 -trí fluoro-1 -(4-pirimídin-5-il feni 1 )et i 1 ] -L- le uci nami da; N2-[( 1 $)~ 1 -(4-aceti 1-1,1 ’-bifeniI-4-il)-2,2,2-tri fluoroetil]-N1 -(l-cianociclopropil)-4-fluoro-L-leucinamida;
Nl-( l-ci ano c ic I oprop i 1 uoro-N2- {(1S) -2,2,2 -tri fl uoro -1 - [3'-( 1 -hídroxietií)-1,1 ’-bifenil-4-il]eíil)-L-Ieucinamida; N2- [(1 $)-1 -(41-acetil-l, Γ-bi feni I -4-i l)-2,2-di fluoroetil]-N1 -(1 - cianocíclopropil)-L-leucinamida; N1 -(1 - c i an ocic 1 opr opi I )-N2 -1 {1S)- l-[4-(3,5-dimetílaisoxazol-4 -11) feni 1 ] - 2,2,2 - tri il uoroetí 1} -4- fluoro-L-1 eu c i nami da; e os seus saís, esiereoisômeros e derivados de N-óxido famiaceu ti camen te ac e i távei s.
Também está incluída na abrangência da presente invenção uma composição farmacêutica constituída de um composto de Fórmula I como descrito acima e um veículo farmac eu t i c a men te aceitável do mesmo, A invenção também considera abranger uma composição farmacêutica constituída de uni veículo farmaceuticamente aceitável da mesma e qualquer um dos compostos divulgados especificamente no presente pedido. Estes e outros aspectos da invenção se depreenderão dos ensinamentos aqui contidos. Utilidades Os compostos da presente invenção são inibidores de catepsinas e, portanto, são úteis para tratar ou prevenir condições ou doenças dependentes de eatepsina em mamíferos, de preferência humanos, Especificamente, os compostos da presente invenção são inibidores de Catepsina K e portanto são úteis para tratar ou prevenir condições ou doenças dependentes de catepsina K in mamíferos, de preferência humanos. "Condições ou doenças dependentes de catepsina" refere-se a condições patológicas que dependem da atividade de unia ou mais catepsinas. "Condições ou doenças dependentes de eatepsina K" refere-se a condições patológicas que dependem da atividade de Catepsina K. Doenças associadas com atividades de Catepsina K incluem osteoporose, osteoporose induzida com glucocorticóíde, doença de Paget, reversão óssea anormalmente incrementada, doença periodontal, perda de dentes, fraturas ósseas, artrite reumatóide, osteoartrite, osteólise periprostétiea, osteogênese imperfecta, doença óssea metastática, hipercalcemia de malignidade, e míeloma múltiplo. Tratando-se referidas condições com os compostos presentemente reivindicados, a quantidade terapêutica requerida variará de acordo com a doença específica e é facilmente determina ve I por aqueles versados na arte. Embora tanto tratamento como prevenção sejam considerados pela abrangência da invenção, o uso preferido consiste do tratamento destas condições.
Uma concretização da invenção é um método de inibir atividade de catepsina em um mamífero que disto necessita, compreende administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de qualquer um dos compostos ou de quaisquer das composições farmacêuticas descritas acima.
Uma classe da concretização é o método em que a atividade de catepsina é atividade de catepsina K.
Outra concretização da invenção é um método de tratar ou prevenir condições dependentes de catepsina em um mamífero que disio necessita, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de qualquer um dos compostos ou de quaisquer das composições farmacêuticas descritas acima.
Uma classe da concretização é o método em que a atividade de catepsina é atividade de catepsina K, Outra concretização da invenção é um método de inibir perda óssea em um mamífero que disto necessita, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de qualquer um dos compostos ou de quaisquer das composições farmacêuticas descritas acima. Outra concretização da invenção é um método de reduzir perda óssea em um mamífero que disto necessita, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de qualquer um dos compostos ou de quaisquer das composições farmacêuticas descritas acima. A utilidade de inibidores de catepsina K na inibição de ressorçâo óssea é conhecida na literatura, ver Stroup, G.B., Lark, M.W., Veber, DF., Bhattacharrya, A., Blake, S., D are, L.C., Erhard, K.F., Hoffman, S J., James, I.E., Marquis, R.w., Ru, Y., Vasko-Moser, J.A., Smíth, B.R., Tomaszek, T. e Gowen, M, "Potent and seiective inhibition of human cathepsine K. leads to inhibition of bone resorption in vivo in a nonhuman primate". J. Bone Miner. Res,, 16:1739- 1746; 2001; e Votta, BJ., Levy, M.A., Badger, A., Dodds, R.A., James, I.E., Thompson, S., Bossard, MX, Carr, T., Connor, J.R., Tomaszek, T.A., Szewczuk, L., Drake, F.H., Veber, D., e Gowen, M, "Peptide aldehyde inhibitors of cathepsine K inhibit bone resorption both in vivo and in vitro”. J. Bone Miner, Res. 12:1396-1406; 1997.
Outra concretização da invenção é um método de tratar ou prevenir osteoporose em um mamífero que disto necessita, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de qualquer um dos compostos ou de qualquer uma das composições farmacêuticas descritas acima. A utilidade de inibidores de catepsina K no tratamento ou na prevenção de osteoporose é conhecida na literatura, ver Saftig. P., Humdker, E., Wehmeyer, O,, Jones, S., Boyde, A., Rommcrskircli, W., Morítz, J.D., Schu, P., e Vonfigura, K. "Impaired osteoclast bone resorption leads to osteoporose in catepsina K-deficíent mice". Proc, Nat]. acad. Sei. USA 95:13453-13458; 1998.
Outra concretização da invenção é um método de tratar ou prevenir condição artrítica reumatóide em um mamífero que disto necessita, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de qualquer um dos compostos ou de quaisquer das composições farmacêuticas descritas acima. Sabe-se na literatura que a destruição progressiva do osso periarticular é uma causa dominante de disfunçào das juntas e incapacidade em pacientes com artrite reumatóide (RA), ver Goldnng SR, "Pathogenesis of bone erosions in rheumatoid arthtritis". Curr. Opin. Rheumatol. 2002; 14: 406-10. Análise de tecidos de juntas provenientes de pacientes com RA [rheumatoid arthtrifis] evidencia que osteoclastos positivos para catepsína K são os tipos de células que mediam a ressorção óssea focal associada com lesão sinovial reumatóide, ver Hou, W-S, Li, W, Keyszer, G. Weber, E, Levy, R, Klein, MJ, Gravai lese, EM, Goldríng, SR, Bromme, D, "Comparision of Cathepsine K and S expression within the Rheuniatoid and Osteoartritic Synovium", Artritís Rheumatism 2002; 46:663-74.
Adicíonalmente, perda óssea generalizada é uma causa dominante de morbidez associada com artrite reumatóide grave, A frequência de fraturas do quadril e da espinha incrementa substancial mente em pacientes com artrite reumatóide crônica, ver Gould A, Sambrook, P, Devlin J et a.\ "Osteoclastic activation is the principal mechanism Ieading to secondary osteoporose m rheumatoid arthritis". J. Rheumatol. 1998; 25: 1282-9. A utilidade de inibidores de catepsína K no tratamento ou na prevenção de ressorção em osso subarticuiar e da perda óssea generalizada representa uma abordagem racional para intervenção farmacológiea na progressão da artrite reumatóide. Outra concretização da invenção é um método de tratar ou prevenir a progressão de osteoartríte em um mamífero que disto necessita, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de qualquer um dos compostos ou de quaisquer das composições farmacêuticas descritas acima. Sabe-se na literatura que osteoartríte (ΌΑ) é acompanhada de alterações bem definidas nas juntas, incluindo erosão da superfície da cartilagem articular, osteopitose/ossificaçao endocondral peri-articular, e esclerose óssea subcondral e formação de cisto, ver Oettmeier R, Abendroth, K, "Osteoarthritis and bone: osteologic types of osteoarthritis of the hip", Skeletal Radiol. 1989; 18: 165-74, Recentemente sugeriu-se a contribuição potencial de esclerose óssea subcondral para a iniciação e progressão da O A. Osso subcondral enrijecido como a junta que responde a carga impulsiva repetitiva, c menos capaz de atenuar e distribuir forças através da junta, submetendo-a a estresse mecânico maior através da superfície da cartilagem articular. Isto, por sua vez, acelera desgaste da cartilagem e fibriUate, ver Radin, EL e Rose RM, "Roie of subchondral bone in the initiation and progression of cartilage damage", Clin, Orthop. 1986; 213: 34-40. A inibição de ressorção óssea subartícular excessiva por meio de um agente anti-ressorsivo, como um inibidor de catepsina K, levará à inibição dc reversão óssea subcondral, tomando portanto possível um impacto favorável sobre a progressão da OA. Adicionalmente às hipóteses acima, a expressão da proteína de catepsina K foi recentemente identificada em fibroblastos sinoviais, células semelhantes a macrófagos, e condrócitos do sinóvio e amostras de cartilagem articular derivadas de pacientes com OA, ver Hou, W-S, Li, W, Keyszer, G, Weber, E» Levy. R, Klein, MJ, Gravai lese, EM, Goldring, SR, Bromme, D, "Comparison of Cathepsine K and S expression within the Rheumatoíd and Osteoarthritic Synovium", Artritis Rheumatism 2002; 46: 663-74; e Dodd, RA, Connor, JR, Drake, FH, Gowen, M, "Expression of Cathepsine K messenger RN A in giant cells and their precursors in human osteoartritic synovial tissues". Artritis Rheumatism 1999; 42: 1588-93; e Konttinen, YT, Mandei in, i, Li, T-F, Saio, j, Lassus, J et aL "Acidic cysteine endoproteinase cathepsine K in the degcneration of the superficial articular hyalíne cartilage in osteoarthritis", Artritis Rheumatism 2002; 46: 953-60. Estes estudos recentes implicaram portanto o papel a da catepsina K na destruição de colágeno de tipo I! na cartilagem articular associada com a progressão de osteoarrrite. Portanto, a utilidade de inibidores de catepsina K no tratamento ou na prevenção de osteoartrite como descrito nesta invenção compreende dois mecanismos diferentes, sendo que um é sobre a inibição da reversão óssea subcondral impelido por osteoclasto, e outro é na inibição direta da degeneração de colágeno de tipo H no sinóvio e na cartilagem de pacientes com O A.
Outra concretização da invenção é um método de tratar câncer em um mamífero que disto necessita, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de qualquer um dos compostos ou de quaisquer das composições farmacêuticas descritas acima. Sabe-se na literatura que catepsína K é expressa no carcinoma da mama humana, ver Littlewood-Evans AJ, Bílbe G, Bovvler WB, Farley D, Wlodarski B, Kokubo T, Inaoka T, Sloane J, Evans DB, Gallagher JA, "The osteoclast-associated protease Cathepsine K is expressed iti human breast carcinoma." Câncer Res 1997 Dec 1 ;5 7(23 ):5386-90. A invenção é exemplificada através do uso de qualquer um dos compostos descritos acima na preparação de um medicamento para o tratamento e/ou a prevenção de osteoporose em um mamífero que disto necessita. A invenção é exemplificada adicionalmente através do uso de qualquer um dos compostos descritos acima na preparação de um medicamento para o tratamento e/ou a prevenção dei perda óssea, ressorção óssea, fraturas ósseas, doença óssea rnetastática e/ou distúrbios relacionados com o funcionamento da catepsína.
Os compostos desta invenção podem ser administrados a mamíferos, de preferência humanos, quer sozinhos ou, de preferência, em combinação com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, opcíonalmente com adjuvantes conhecidos, como aluma, em unia composição farmacêutica, de acordo com a prática farmacêutica convencional. Os compostos podem ser administrados oralmente ou parenteralmente, incluindo as vias de administração inrravenosa, imramuseular, intraperitoneal, subcutãnea, retal e tópica.
No caso de tabletes para uso oral, adiciona-se comumente veículos que são comumente usados incluem lactose e amido de milho, e agentes lubrificantes, como estearato de magnésio. Para administração oral em forma de cápsula, diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Para uso oral de um composto terapêutico de acordo com esta invenção, o composto selecionado pode ser administrado, por exemplo, na forma de tabletes ou cápsulas, ou como uma suspensão ou solução aquosa. Para administração oral na forma de um tablete ou cápsula, o componente de droga ativo pode ser combinado com um veículo inerte oral, não-tóxico, farmaceuticameníe aceitável, como lactose, amido, sucrose, glucose, metil celulose, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio, sulfato de cálcio, manitol, sorbitol e análogos; para administração oral em forma liquida, os componentes de droga oral podem ser combinados com qualquer veículo inerte, oral, não-tóxico, farmaeeulicanieiite aceitável, como etanol, glicerol, água e análogos. Além disso, quando desejado ou necessário, também é possível incorporar na mistura ligandos, lubrificantes, agentes desintegrantes e agentes corantes apropriados. Ligandos vantajosos incluem amido, gelatina, açúcares naturais, como glucose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, como acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polictileno glicol, ceras e análogos. Lubrificantes usados nestas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e análogos. Desintegradores incluem, sem limitação, amido, metil celulose, agar, bentonita, goma xamtano e análogos. Quando se requer suspensões aquosas para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsillcantes e agentes de suspensão. Se desejado, é possível adicionar determinados agentes adoçantes e/ou fíavorizantes. Para uso intra museu lar, intraperitoneal, subeutâneo e intravenoso, prepara-se usualmente soluções estéreis do ingrediente ativo, e o pH das soluções deveria ser ajustado e tamponado apropriadamente. Para uso intravenoso, a concentração total de solutos deveria ser controlada de forma a tomar a preparação isotôníca.
Os compostos da presente invenção também podem ser administrados em forma de sistemas de fornecimento de liposomas, como vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. É possível formar liposomas a partir de uma variedade de fosfolipídeos, como colesterol, estearílamina ou fosfatidileolinas.
Compostos da presente invenção também podem ser fornecidos através do uso de anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais se acopla moléculas de composto são acopladas. Os compostos da presente invenção também podem ser acoplados com polímeros solúveis como veículos de drogas objetiváveis. Referidos polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poliidroxipropilmetacrilamida-fenol, poliidróxi-etilaspartaniida-fenol, ou óxido de polietileno-polilisina substituído com radicais palmitoíla. Além disso» os compostos da presente invenção podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis para se obter liberação controlada de uma droga, por exemplo, ácido poliláctico» ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico e poliglicólico, caprolactona poli-épsílon, ácido poliidróxi butirico, poliortoésteres, poliacetais, polidiidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros de bloco reticulados ou anfifáticos de hidrogéis.
Os presentes compostos também são úteis em combinação com agentes conhecidos úteis para tratar ou prevenir osteoporose, osteoporose induzida com glucocorticóide, doença de Paget, reversão óssea anormalmente incrementada, doença periodontal, perda de dentes, fraturas ósseas, artrite reumatóide, osteoartrite, osteólise periprostétiea, osteogênese imperjècía, doença óssea metastática, hipercalcemia de malignidade» e mieloma múltiplo. Combinações dos compostos presentemente revelados com outros agentes úteis no tratamento ou na prevenção de osteoporose ou de outros distúrbios ósseos encontram-se dentro da abrangência da invenção. Uma pessoa com prática ordinária na arte seria capaz de discernir quais combinações de agentes poderíam ser úteis com base nas características particulares das drogas e da doença envolvida. Referidos agentes incluem os seguintes: um bifosfonato orgânico; um modulador de receptor de estrogênio; um modulador de receptor de androgênio; um inibidor de ATPase de próton de osteoclasto; um inibidor de HMG-CoA redutase; um antagonista de recepto de integrina; um agente anabólico de osteoblasto, como PTH; e seus sais farmaceuíicamente aceitáveis e misturas dos mesmos. Uma combinação preferida é um composto da presente invenção e um bifosfonato orgânico. Outra combinação preferida é um composto da presente invenção e um modulador de receptor de cstrogcnio. Outra combinação preferida é um composto da presente invenção e um modulador de receptor de androgênio. Outra combinação preferida è uni composto da presente invenção e um agente anabólico de osteoblasto. "Bifosfonato orgânico" inclui, embora sem. limitação, compostos com a fórmula química em que n é um número inteiro de 0 a 7 e em que A e X são selecionados independentemente do grupo que consiste de H, OH, halogênio, NH2, SH, fenda» alquila C1-C30, ramificado com C3-C30 ou cicloalquila» estrutura de anel bicíclico contendo dois ou três N, alquila substituído com C1-C30, NH2 substituído com alquila Cl-CIO, NH2 substituído com cicloalquila ou ramificado com C3-C10, NH2 substituído com alquila CICIO, alcóxi Cl-CIO, tio substituído com alquila Cl-CIO» dofenila, halofeniltio, fenila substituído com alquila Cl-CIO, piridíla, furanila, pirrolídínila, imidazolila, imidazopiridinila, e benzila, de tal forma que ambos, A e X, não sejam selecionados de H ou OH quando n é 0; ou A e X são tomados em conjunto com o átomo ou átomos de carbono a que estão ligados para formar um anel com C3-C10.
Na fórmula química precedente» os grupos alquila podem ser retos, ramificados, ou cíclicos, desde que átomos suficientes sejam selecionados para a fórmula química. O alquila substituído com C1-C30 pode incluir uma ampla variedade de substituintes, sendo que exemplos não-límitantes incluem aqueles selecionados do grupo que consiste de fenila, piridila, furanila, pirrolidinila, imidazonila, NH2i alquila Cl-CIO ou NH2 substituído com díalqutla, OH, SH, e alcóxi Cl-CIO. Â fórmula química precedente também se destina a abranger estruturas complexas de hetero átomo, aromáticas, carbocíclicas para os substituintes A e/ou X, sendo que exemplos não-Iímitantes dos mesmos incluem naftila, quínolila, ísoqumolüa, adamamila, e clorofcniltio.
Sais e derivados farmaceuticamente aceitáveis dos bifosfonatos também são úteis aqui. Exemplos não-limítantes de saís incluem aqueles selecionados do grupo que consiste de metal de álcali, metal alcalino, amônio, e amõnio substituído com mono-, di-, tri-, ou tetra-alquila C1-C3Ü, Sais preferidos sâo aqueles selecionados do grupo que consiste de sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio, e amônio. Sais de sódio são mais preteridos. Exemplos não-limitantes de derivados incluem aqueles selecionados do grupo que consiste de ésteres, hidratos, e amidas.
Deve-se observar que os termos "bifosfonaío" e "bifosfonatos", como usados aqui com referência aos agentes terapêuticos da presente invenção destinam-se também a abranger difosfonatos, ácidos bifosfônicos, e ácidos dífosfõnicos, e também sais e derivados destes materiais. O uso de uma nomenclatura específica com referência ao bifosfonato ou aos bifosfonatos nao se destina a limitar a abrangência da presente invenção, a não ser que indicado especificado. Em virtude da nomenclatura mista correntemente utilizada por aqueles com prática ordinária na arte, referência a um peso ou percentual específico de um composto de bifosfonato na presente invenção baseia-se no peso ativo de ácido, a não ser que indicado aqui de outra forma. Por exemplo, a expressão "cerca de 5 mg de um bifosfonato inibidor de ressorção óssea selecionado do grupo que consiste de alendronato, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e misturas dos mesmos» numa base de peso ativo de ácido alendrônico" significa que a quantidade de composto de bifosfonato selecionado é calculada com base em 5 mg de ácido alendrônico.
Exemplos nâo-limitantes de bifosfonatos úteis aqui incluem os seguintes: Ácido alendrônico» ácido 4-amíno-1 -hidoxibutilideno-1.1- bifosfònico.
Alendronato (também conhecido como alendronato sódico ou triidrato de alendronato monossódico), triidrato de monossódío de ácido 4- amino-1 -hidoxibutilideno-1»1 -bifosfònico. Ácido alendrônico e alendronato sâo descritos nas patentes U.S. 4,922,007» para Kieczykowski et a!., expedida em 1 de maio de 1990; 5,019,651, para Kieczykowski et ai, expedida em 28 de maio de 1991; 5,510,517» para Dauer et ai, expedida em 23 de abril de 1996; 5,648,491. para Dauer et ai, expedida em 15 de julho de 1997, sendo que todas sâo incorporadas aqui integralmente por referência. Ácido cicloeptilaminometileno-1,1-bifosfònico, YM 175, Yamanouchi (incadronato, conhecido previamente como cimadronato), como descrito na Patente U.S, 4,970,335, para Isomura et ai, expedida cm 13 de novembro de 1990, incorporada aqui integralmente por referência. Ácido 1 ,1-díclorometileno-l J.-diíbstonico (ácido clodrônico), c o sal de dissódio (clodronato, Procter e Gamble), sâo descritos na patente belga Belgium Patent 672,205 (1966) e J. Org. Chem 32» 41 3 1 (1967), sendo que ambas são incorporadas aqui integral mente por referência. Ácido 1 -hídróxi-3-( 1 -pirrolidinil)-propi lideno-1,1 -bifosfònico (EB-1053). Ácido 1 -hidroxietano-1,1 -difosfônico (ácido etidrônico). Ácido l -hidróxi-3-(N-metil-N-pentilamino)propilídeno-l, 1 -bifosfònico, também conhecido como BM-210955, Boehringer-Mannbeim (ibandronato), é descrito na Patente U.S. No, 4,927,814, expedida em 22 de maio de 1990, incorporada aqui integralmente por referência. 1 -hidróxi-2-imidazo-( I ,2-a)piridm-3-ietüideno (minodronato). Ácido 6-amino-1 -hidroxiexilideno- 1,1-bifos fônico (neridronato). Ácido 3-(dímetiIamíno)-l -hídroxipropilideno-1,1 -bifosfônico (olpadronato). Ácido 3-amino-1 -hidroxipropilideno-1,1 -bifosfônico (pamidronato). Ácido [2-(2-piridinil)etilideno]-1.1 -bifosfônico (pindronato) é descrito na Patente U.S. No. 4,761,406, que é incorporada aqui integralmente por referência. Ácido I -hidróxi-2-(3-píridinií)-eti!ídeno-1,1 -bifosfônico (rísedronato). Ácido (4-clorofenil)tiometano-1,1 -disfosfônico (tiludronato) como descrito na Patente U.S. 4,876,248, para Breliere et ai., 24 de outubro de 1989, incorporada aqui integral mente por referência. Ácido 1 -hidróxi -2-( 1 H-imidazol-1 -il)etilideno-1.1-bifosfônico (zoledronato).
Exemplos n ão-1 i mi t antes de bifos fona tos incluem alendronato. cimadronato, clodronato, etidronato, ibandronato, incadronato, minodronato, neridronato, olpadronato, pamidronato, piridronato, rísedronato, tiludronato, e zolendronato, e seus ésteres e sais farmaceuticamente aceitáveis. Um bifosfonato particulamnente preferido é alendronato, especialmente um sal de sódio, potássio, cálcio, magnésio ou amônio do ácido alendrônico. Exemplificando, o bifosfonato preferido é um sal de sódio do ácido alendrônico, especialmente um sal de sódio hidratado do ácido alendrônico. O sal pode ser hidratado com um número inteiro de moles de água ou números não-inteiros de moles de água. Exemplificando ainda mais, o bifosfonato preferido é um sal de sódio hidratado do ácido alendrônico, especialmente quando o sal hidratado é triidrato de alendronato monossódico.
Reconhece-se que é possível utilizar misturas de dois ou mais dos ativos de bifosfonato, A dosagem precisa do bifosfonato orgânico variará dependendo do esquema de dosagem, do bifosfonato particular selecionado, da idade, tamanho, sexo e condição do mamífero ou humano, da natureza e gravidade do distúrbio a ser tratado, e de outros fatores médicos e físicos relevantes. Assim, uma quantidade precisa e íarmaceuticamente efetiva não pode ser especificada previamente e pode ser facilmente determinada pelo tratador ou médico. É possível determinar quantidades apropriadas por meio de experimentação de rotina a partir de modelos animais e de estudos clínicos humanos, Geralmente, seleciona-se uma quantidade apropriada de bifosfonato para se obter um efeito inibidor de ressorção óssea, i.e. administra-se uma quantidade do bifosfonato que é capaz de inibir ressorção óssea. No caso de humanos, uma dose oral efetiva de bifosfonato é tipicamente de cerca de 1,5 a cerca de 6000 pg/kg de peso corporal e, de preferência, de cerca de 10 a cerca de 2000 pg/kg de peso corporal. No caso do triidrato de alendronato monossódico, doses comuns que sào administradas a humanos encontram-se geralmente na faixa de geralmente na faixa de cerca de 2 mg/dia a cerca de 40 mg/dia, de preferência de cerca de 5 mg/dia a cerca de 40 mg/dia. Nos Estados Unidos, dosagens presentemente aprovadas para o triidrato de alendronato monossódico são de 5 mg/dia para prevenir osteoporose, 10 mg/dia para tratar osteoporose, e 40 mg/dia para tratar doença de PageL
Em regimes de dosagens alternativos, o bifosfonato pode ser administrado em intervalos não só diários, por exemplo em dosagem uma vez por semana, dosagem duas vezes por semana, dosagem quinzenal, e dosagem duas vezes por mês. Em um regime de dosagem de uma vez por semana, o triidrato de alendronato monossódico seria administrado em dosagens de 35 mg/semana ou 70 mg/semana. "Moduladores seletivos de receptor de estrogênio" refere-se a compostos que interferem ou que inibem a ligação do estrogênio com o receptor, independente mente do mecanismo. Exemplos de moduladores de receptor de estrogênio incluem, embora sem limitação, estrogênio, progestogênio, estradiol, droloxifeno, raloxifeno, Iasofoxifeno, TSE-424, tamoxifen, idoxifeno, LY353381, LY117081, toremifeno, fulvestrant, 4-[7-(2,2-dimetil-l -o x opr opóx i -4-rne t í 1-2 - [4- [2 -(1 -pi peri di ní 1 )etóx i ] fe n i 1) -2 Η -1 -be nzop i ran-3- i 1 ] - fen i 1 -2,2 - d i me t i Ipropanoato,4,4 -d i i dro xibenzo fenona-2,4-dinitrofenil-hidrazona, e SH646.
Um "modulador beta de receptor de estrogênio" é um composto que apresenta agonismo ou antagonismo seletivo para receptor beta de estrogênio (ERp), A criação de agonismo de ERp aumenta a transcrição do gene de triptofano hidroxilase (TPH, a enzima-chave na síntese da serotonina) via um evento mediado com ER0. Exemplos de agonistas de receptor beta de estrogênio podem ser encontrados na Publicação Internacional PCT WO 01/82923, publicado em 8 de novembro de 2001, e WO 02/41835, publicado em 20 de maio de 2002, ambos incorporados aqui integralmente por referência. ''Moduladores de receptor de androgênio" refere-se a compostos que interferem ou inibem a ligação de androgênios com o receptor, independeu temente do mecanismo. Exemplos de moduladores de receptor de androgênio incluem fmasteride e outros inibidores de 5a-redutase, nilutamída, flutamida, bicalutamida, liarozol, e acetato de abiraterona. "Um inibidor de ATPase de próton de osteoclasto" refere-se a um inibidor da ATPase de próton, que é encontrado na membrana apícal do osteoclasto, tendo-se reportado que desempenha um papel significativo no processo de ressorçâo óssea. Esta bomba de próton representa um alvo atraente para o projeto de inibidores de ressorçâo óssea que são potencial mente úteis para o tratamento e a prevenção de osteoporose e de doenças metabólicas relacionadas. Ver C. Farina et aL, "Selective inhibitors of the osteodast vacuolar proton ATPase as novel bone antiresorptive agents", DDT, 4: 163-172 (1999)), incorporado aqui integralmente por referência. "inibidores de H MG-Co A redutase" refere-se a inibidores de 3-hidróxi-3-metilaglutaril-CoA redutase. Compostos que apresentam atividade ínibidora para HMG-CoA redutase podem ser facilmente identificados com o uso de ensaios bem conhecidos na arte. Por exemplo, ver o ensaios descritos ou citados na Patente U.S. 4,231,938 na coluna 6, e WU 84/02131 nas pp. 30-33. Os termos "inibidor de HMG-CoA redutase" e "inibidor de HMG-CoA redutase" têm o mesmo significado quando usados aqui.
Exemplos de inibidores de HMG-CoA redutase que podem ser usados incluem, embora, sem limitação, lovastatina (MEVACOR®; ver Patentes U.S. 4,231,938, 4,294.926 e 4,319,039), simvastatin (ZOCOR*; ver Patentes U.S. 4,444,784, 4,820,850 e 4,916,239). pravastatina {PRAVACHOL8; ver Patentes U.S, 4,346.227, 4,537,859, 4,410,629, 5,030,447 e 5,180,589), fluvastatina (LESCOL*; ver Patentes U.S. 5,354,772, 4,911,165, 4,929.437, 5,189,164. 5,118,853. 5,290,946 e 5,356,896), atorvastatina (LÍPÍTGRe:; ver Patentes U.S. 5,273,995, 4,681,893, 5,489,691 e 5,342,952) e ccrivastatina (também conhecida como rivastatina e BAYCHOL®; ver Patente U.S. 5,177,080). As fórmulas estruturais destes inibidores de HMG-CoA redutase e de outros adicionais que podem ser usados nos presentes métodos, encontram-se descritos na página 87 de M. Yalpani, "Chol este rol Lowcring Drugs", Chemistry & Industry, pp. 85-89 (5 de fevereiro de 1996) e nas Patentes U.S. 4,782.084 e 4,885,314. O termo inibidor de HMG-CoA redutase como usado aqui inclui todas formas de ácido abertas e lactona farmaccuticamentc aceitáveis (i.e,, cm que o anel lactona é abe no para formar o ácido livre) e também como formas de éster e sal de compostos que apresentam atividade inibidora de HMG-CoA, e, portanto, o uso de referidos sais, ésteres, formas de ácido aberto e lactona é incluído na abrangência desta invenção. Uma ilustração da porção lactona e de sua forma de ácido aberto correspondente é mostrada abaixo como estruturas 1 e II, Em inibidores de HMG-CoA redutase nos quais existe uma forma de ácido aberto, fornias de éster e de sal podem ser formadas, de preferência, a partir do ácido aberto, e todas essas formas estão incluídas no significado do termo ''inibidor de HMG-CoA redutase" como usado aqui. De preferência, o inibidor de HMG-CoA redutase é selecionado de lovastatina e simvastâtina, e, sendo que o mais preferível é simvastatina. Aqui, o termo "sais farmaceu ti carne nte aceitáveis" com respeito ao inibidor de HMG-CoA redutase deve significar sais não-tóxicos dos compostos empregados nesta invenção que são geralmente preparados reagindo-se o ácido livre com uma base orgânica ou inorgânica apropriada, particularmente aquelas formadas de cátions, como sódio, potássio, alumínio, cálcio, litio, magnésio, zinco e tetrametilamônío, e também aqueles saís formados de aminas. como amônia, etilenodiamina, N-metilaglucamina, li sina, arginina, omiti na. colina, N,N-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, M-benzilfeneti lamina, l -p - c I orobenzi 1 -2 -pirro lidino-1 ’-il -me ti 1 b enz -i mi dazol, dietilamina, piperazina, e tns( hidroximet.il a) aminometano. Exemplos adicionais de formas de sal de inibidores de HMG-CoA redutase podem incluir, embora sem limitação, acetato, benzenossul fonato, benzoato. bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, diídrocloreto, edetato, edisilato, esto lato, esiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, resorc inato de hexila, hidrabamina, hídrobrometo, hidrocloreto, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato. lactato, lactobionato, laurato, mal ato, maleato, mandelato, mesilato, sulfato de metila, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato, palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto, e valerato.
Derivados de éster dos compostos descritos de inibidor de HMG-CoA podem atuar como prodrogas que, quando absorvidas no fluxo sanguíneo de um animal de sangue quente, podem clivar de tal forma a liberar a forma de droga e permitir que a droga atinja eficácia terapêutica aperfeiçoada, Como usado acima, "antagonistas de receptor de integrina" refere-se a compostos que aníagonizam, inibem ou neutralizam seletivamente a ligação de um ligando fisiológico com a integrina ανβ3, a compostos que antagonizam, inibem ou neutralizam seletivamente a ligação de um ligando fisiológico com a integrina ανβ5, a compostos que antagonizam, inibem ou neutralizam a ligação de um ligando fisiológico tanto com a integrina ανβ3 como com a integrina ανβ5, e a compostos que antagonizam, inibem ou neutralizam a atividade da(s) integrina(s) particular(es) expressa em células endoteliais capilares. O termo também se refere a antagonistas das integrinas ανβό, ανβ8, αΐβΐ, α2β1, α5β1, αόβΐ e αόβ4. Ο termo também se refere a antagonistas de qualquer combinação de integrinas ανβ3, ανβ5, ανβό, ανβ8, αΐβΐ, α2β1, α5β1, αόβΐ e αόβ4. Η.Ν. Lode e colaboradores em PNAS USA 96: 1591-1596 (1999) observaram efeitos sinérgicos entre um antagonista de integrina αν antiangiogênico e uma proteína de fusão de ci toei na-anticorpo específico para tumor (ínterleucina-2) na erradicação de metástases de tumor espontâneas. Seus resultados sugeriram esta combinação como apresentando potencial para o tratamento de câncer e crescimento metas tático de tumor. Antagonistas de receptor de integrina ανβ3 inibem ressorção óssea por meio de um novo mecanismo distinto daquele de todas as drogas correntemente disponíveis. Intcgrinas são receptores de adesão de transmembrana heterodiméricos que mediam interações célula-célula e célula-matriz. As subtinidades de integrina a e β interagem de forma não-covalente e ligam ligandos de matriz extracelular de uma maneira dependente de cátion di valente. A integrina mais abundante nos osteoclastos é ανβ? (> 10Vosteoclasto), que parece desempenhar um papel limitador de taxa na organização citoesquelética importante para a migração de células e a polarização. O efeito antagonízador de ανβ3 é selecionado dentre inibição de ressorção óssea, inibição de restenose, inibição de degeneração macular, inibição de artrite, e inibição de câncer e crescimento metastãtico. "Um agente anabólico de osteoclasto" refere-se a agentes que formam osso, como PTH. Demonstrou-se que a administração intermitente do hormônio da paratireóide (PTH: parathyroid hormone) ou de seus fragmentos amino-terminais e análogos é capaz de prevenir, interromper, reverter parcial mente perda óssea e estimular formação de osso em animais e humanos. Para uma discussão, referir a D.W. Dempster et ai,, "Anabolic actíons of parathyroid hormone on bone," Endocr Rev 14: 690-709 (1993). Estudos demonstraram os benefícios clínicos do hormônio da paratireóide na estimulação da formação óssea e, com isto, no aumento da resistência e da massa óssea. Resultados foram reportados por RM Neer et ai., em New Eng J Med 344 1434-1441 (2001).
Adicional mente, fragmentos de proteína relacionada com o hormônio da paratireóide ou seus análogos, como PTHrP-(l-36) demonstraram efeitos anticalciúricos potentes [ver M.A. Syed et ai., "Parathyroid hormone-related protein-(!-36) stimulates renal tubular calcium reabsorption in normal human volunteers: implications for the pathogenesis of humoral hypercalcemia de malignancy," JCEM 86: 1525-1531 (2001)] e também apresentam potencial como agentes anabólieos para tratar osteoporose.
Se formulados como uma dose fixa, referidos produtos de combinação empregam os compostos desta invenção dentro da faixa de dosagem descrita abaixo, e o(s) outro(s) agente(s) farmaceuticamente atívo(s) dentro de sua faixa de dosagem aprovada. Altemativamente, compostos da presente invenção podem ser usados seqüencialmcnte com agente(s) farmaceuticamente aceitável(eis) conhecido(s) quando uma formulação de combinação é inapropriada. O termo “administração’1 e suas variantes (p. ex., "administrar” um composto) com referência a um composto da invenção significa introduzir o composto ou uma prodroga do composto no sistema do animal que necessita de tratamento. Quando um composto da invenção ou prodroga do mesmo é proporcionado em combinação com um ou mais outros agentes ativos (p. ex., um agente eitotóxico, etc,), “administração" e suas variantes são compreendidos, cada um, como incuindo introdução concorrente e sequencial do composto ou prodroga do mesmo e outros agentes. A presente invenção inclui em sua abrangência prodrogas dos compostos desta invenção. Em geral, referidas prodrogas serão derivados funcionais dos compostos desta invenção que são facilmente convertíveis in vivo ao composto requerido. Assim, nos métodos de tratamento da presente invenção, o termo "administrar” deve abranger o tratamento das diversas condições descritas com o composto divulgado específicamente ou com um composto que pode não ser divulgado especificamente, mas que se converte ao composto especificado in vivo após administração ao paciente. Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de prodrogas apropriadas encontram-se descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, obra incorporada aqui integral mente por referência. Metabólitos destes compostos incluem, espécies ativas produzidas após a introdução de compostos desta invenção no meio biológico.
Como usado aqui, o termo "composição" destína-se a abranger um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, e também qualquer produto que resulta, díretamente ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. O termo "quantidade terapeuticamente efetiva1' como usado aqui significa aquela quantidade de composto ativo ou de agente farmacêutico que elicita a resposta biológica ou medicinal em um tecido, sistema, animal ou humano, que está sendo buscada por um pesquisador, veterinário, médico ou outro profissional clínico.
Os termos "tratar" ou "tratamento" de uma doença corno usada aqui inclui: prevenir a doença, i.e. causar que os sintomas clínicos da doença não se desenvolvam em um mamífero que pode ser exposto à doença, ou predisposto à doença, mas que ainda não experimenta ou apresenta sintomas da doença; inibir a doença, i.e,, interromper ou reduzir o desenvolvimento da doença ou de seus sintomas clínicos; ou aliviar a doença, i.e., causar regressão da doença ou de seus sintomas clínicos, O termo "ressorçâo óssea," como usado aqui, refere-se ao processo por meio do qual osteoclastos degradam osso. A presente invenção também abrange uma composição farmacêutica útil no tratamento de osteoporose ou outros distúrbios ósseos, compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva dos compostos desta invenção, com ou sem veículos ou dilu entes farmaceuticamente aceitáveis. Composições vantajosas desta invenção incluem soluções aquosas compreendendo compostos desta invenção e veículos farmaceuticamente aceitáveis, p. ex., solução salina, em um nível de ρΗ, ρ. ex,, de 7,4. As soluções podem ser introduzidas no fluxo sanguíneo de um paciente por meto de injeção de bolus local.
Quando um composto de acordo com esta invenção é administrado a um sujeito humano» a dosagem diária será determinada normal mente pelo médico prescribente, sendo que a dosagem geral mente varia de acordo com a idade, peso, e resposta do paciente individual, e também de acordo com a gravidade dos sintomas do paciente.
Em uma aplicação exemplar, uma quantidade apropriada de composto é administrada a um mamífero que está sendo submetido a tratamento de uma condição dependente de eatepsina. Dosagens orais da presente invenção, quando usadas para os efeitos indicados, variarão entre cerca de 0,01 mg por kg de peso corporal por dia (mg/kg/dia) a cerca de 100 mg/kg/dia, de preferência de 0,01 a 10 mg/kg/dia, e sendo o mais preferível de 0,1 a 5,0 mg/kg/dia. No caso de administração oral, as composições são proporcionadas, de preferência, na forma de tabletes contendo 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1.0. 2,5» 5,0, 10,0, 15,0» 25,0, 50,0, 100 e 500 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem com relação ao paciente a ser tratado. Um medicaento contém tipicamente de cerca de 0,01 mg a cerca de 500 mg do ingrediente ativo, de preferência, de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg de ingrediente ativo. íntravenosamente, as doses mais preferidas variarão de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg/minuto durante uma infusão a taxa constante. De maneira vantajosa, compostos da presente invenção podem ser administrados em uma única dose diária» ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes ao dia, Além disso, compostos preferidos para a presente invenção podem ser administrados de forma intranasal via o uso tópico de veículos intranasais apropnados, ou por vias transdémiicas, utilizando-se aquelas formas de adesivos transdérmicos bem conhecidos por aqueles com prática ordinária na arte. A ser administrada na forma de um sistema de fornecimento transdérmico, a administração da dosagem será evidentemente contínua ao invés de intermitente por todo o regime de dosagem, Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com outros agentes úteis para tratar condições mediadas com catepsina. Os componentes individuais podem ser administrados separadamente em diferentes momentos durante o curso da terapia ou concorrentemente em formas de combinação divididas ou simples. A presente invenção deve ser compreendida, portanto, como abrangendo todos estes regimes de tratamento simultâneos ou altemantes e o termo "administrar" deve ser interpretado de forma correspondente. Deve-se compreender que a abrangência das combinações dos compostos desta invenção com outros agentes úteis para tratar condições mediadas com catepsina incluí, em princípio, qualquer combinação com qualquer composição farmacêutica útil para tratar distúrbios relacionados com o funcionamento do estrogênto.
Portanto, a abrangência da invenção inclui o uso dos compostos presentemente reivindicados em combinação com um segundo agente selecionado de: um bifosfonato orgânico; um modulador de receptor de estrogênio; um modulador de receptor de androgênio; um inibidor de ÂTPase de próton de osteoclasto; um inibidor de HMG-CoA redutase; um antagonista de receptor de integrina; um agente anabólico de osteoblasto, como PTH; e os sais farmaceuticamente aceitáveis e misturas dos mesmos.
Estes e outros aspectos da invenção serão facilmente compreensíveis a partir dos ensinamentos aqui comidos.
Definições Os compostos da presente invenção podem ter centros assimétricos, eixos quirais, e planos quirais (como descrito em: E.L. Eliel e S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, páginas 1119-1190), e ocorrem como racemizados, misturas racêmicas, e como diastereômeros individuais, incluindo-se na invenção todos os isômeros possíveis e misturas dos mesmos, incluindo ísômeros ópticos. Adicionalmente, os compostos aqui divulgados podem existir como tautômeros e ambas as formas tautoméricas devem ser abrangidas pelo escopo da invenção, embora apenas uma estrutura tautomériea seja ilustrada. Por exemplo, qualquer reivindicação relativa ao composto A abaixo deve ser compreendida como incluindo estrutura tautomériea B, e vice versa, e também suas misturas.
Quando qualquer variável (p. ex. RI, R2, Ra etc.) ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte, sua definição em. cada ocorrência é independente em cada outra ocorrência. Da mesma forma, combinações de substituintes e variáveis só são permissíveis se referidas combinações resultam em compostos estáveis. Linhas desenhadas nos sistemas de anel de substituintes indicam que a ligação indicada pode ser ligada a qualquer um dos átomos de carbono substituíveis do anel. Se o sistema de anel for policiei ico, pretende-se que a ligação seja ligada a qualquer um dos átomos de carbono apropriados apenas no and proximal.
Compreende-se que substituintes e padrões de substituição nos compostos da presente invenção podem ser selecionados por alguém com prática ordinária na arte com o objetivo de proporcionar compostos que são quimicamente estáveis e que podem ser facilmente sintetizados por meio de técnicas conhecidas na arte, e também com aqueles métodos indicados abaixo, a partir de matérias-primas facilmente obteníveis. Se um substituinte for, ele próprio, substituído com mais de um grupo, compreende-se que estes grupos múltiplos podem encontrar-se no mesmo carbono ou em carbonos diferentes, desde que resulte uma estrutura estável, A expressão "opcíonalmente substituído com um ou mais substituirdes” deve ser compreendida como equivalente à expressão "opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte" e, nesses casos, a concretização preferida possuirá de zero a três substituintes.
Como usado aqui, "alquila" deve incluir grupos hidrocarboneto alifáticos saturados tanto de cadeia reta como de cadeia ramificada apresentando de um a dez átomos de carbono, a não ser que especificado de outra forma. Por exemplo, Cl-CIO, como em "alquila Cl-CIO" é definido de forma a incluir grupos apresentando 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 carbonos em uma disposição linear, ramificada ou cíclica. Por exemplo, "alquila Cl-CIO" inclui específicamente metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, e assim por diante. "Alcóxi" ou "alquilóxi" representa um grupo alquila como definido acima, a nào ser que indicado de outra forma, sendo que referido grupo alquila é ligado por meio de uma ponte de oxigênio. O termo "cicloalquila" ou "carbociclo" deve significar anéis cíclicos de alcanos com de três a oito átomos de carbono no total, a não ser que indicado de outra forma, ou qualquer número dentro desta faixa (i.e., ciclopropila, ciclobudla, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila ou ciclooctila).
Se nenhum número de átomos de carbono for especificado, o termo "alquenila1' refere-se a um radical hidrocarboneto não-aromático, de cadeia reta ou ramificada, contendo de 2 a 10 átomos de carbono e pelo menos 1 dupla ligação carbono-carbono. De preferência está presente 1 dupla ligação carbono-carbono, e podem estar presentes até 4 duplas ligações aromáticas carbono-carbono. Assim, "alquenila C2-C6" significa um radical alquenila apresentando de 2 a 6 átomos de carbono. Grupos alquenila incluem etenila, propenila, butenila e cicloexenila. Como descrito acima com respeito a alquila, a porção reta, ramificada ou cíclica do grupo alquila pode conter duplas ligações e pode ser substituída se um grupo alquenüa substituído for indicado. O termo "cicloalquenila" deve significar anéis cíclicos com de 3 a 10 átomos de carbono, a não ser que especificado de outra forma, contendo pelo menos 1 dupla ligação carbono-carbono (i.e., ciclopropenila, eíclobutenila, ciclopenentila, cicloexenila, cicloeptenila ou cicloocentila). O termo "alquiníla" refere-se a um radical hídrocarboneto de cadeia reta ou ramificada, comendo de 2 a 10 átomos de carbono, a não ser que especificado de outra forma, contendo pelo menos 1 tripla ligação carbono-carbono. Podem estar presentes até 3 triplas ligações carbono-carbono. Assim, "alquiníla C2-C6" significa um radical alquimia apresentando de 2 a 6 átomos de carbono. Grupos alquiníla incluem etinila, propinila e butinila. Como descrito acima com respeito a alquila, a porção reta, ramificada ou cíclica do grupo alquiníla pode conter triplas ligações e pode ser substituído se um grupo alquiníla substituído for indicado.
Em determinados casos, é possível definir substituintes com uma faixa de carbonos que inclui zero, como (CO-Có)alquileno-ariIa. Se arila for considerado fenila, esta definição poder ia incluir fenila propriamente dito, e também ~CH2Ph, -CH2CH2Ph, CH(CH3) CH:CH(CH3)Ph, e assim por diante.
Como usado aqui, "arila" deve significar qualquer anel de carbono monoeíclico ou bicíclíco estável com até 12 átomos em cada anel, em que pelo menos um anel é aromático. Exemplos de referidos elementos arila incluem fenila, naftila, tetraidronaftila, indanila, bifenila, fenancrila, antrila ou acenaftila. Em casos em que o substituinte arila é bicíclíco e um anel é não-aromático, compreende-se que [a] ligação é via o anel aromático, O termo "heteroarila", como usado aqui, representa um anel monoeíclico, bicíclíco ou trícíclico com até 10 átomos em cada anel, sendo que pelo menos um anel é aromático e contém de 1 a 4 heteroáíomos selecionados do grupo que consiste de O, N e S, Grupos heteroarila na abrangência desta definição incluem, embora sem limitação aos listados a seguir: benzoimidazolila, benzo furanila, benzofurazanila, benzopírazolila, benzotriazolila, benzotiofenila, benzoxazolila, carbazolila, carbolinila, cinnolinila, furanila, indolinila, indolila, indolazinila, indazolila, iso benzofuran.il a. isoindolila. isoquinolila, isotiazolila, isoxazolila, nafthpiridinila, oxadiazoliia, oxazolila, oxazoline, isoxazoline, piraníla, pirazinila, pirazoüla, piridaziniia, piridopiridinila, piridila, pirimidinila, piiTolila, quínazolinila, quinolila, quinoxalinila, tetrazolíla, tetrazolopiridila, tiadiazolila, tiazolila, tienila, triazolíla, d i i drob enzoi mi dazol i 1 a, diidrobenzofuranila, diidrobenzotiofenila, diidrobenzoxazolila, diidroindoliia, diidroquinolinila, met i lenod i o xibenzeno, benzotiazolila, benzotienila, quinolinila, isoquinolinila, oxazolila, e tetia-hidroquinolina. Em casos em que o substituinte heteroaríla é bicíclico, e um anel é não-aromálico ou não contém heteroátomos, compreende-se que ligação é via o anel aromático ou via o anel contendo heteroátomo, respectivamente. Se o heteroaríla contiver átomos de nitrogênio, compreende-se que os seus N-óxidos correspondentes também são abrangidos por esta definição.
Como aqueles versados na arte hão de perceber, "halo" ou "halogêmo" como usado aqui destina-se a incluir cloro, flúor, bromo e iodo, O termo "ceto" significa carbonila (C=0). O termo "alcóxi" como usado aqui significa uma porção alquila, em que alquila é como definido acima, conectada ao restante da molécula via um átomo de oxigênio. Exemplos de alcóxi incluem metóxt, etóxi e análogos. O termo "haloalquila" significa um radical alquila como definido acima, a não ser que especificado de outra forma, que é substituído com de um a cinco, dc preferência de um a três halogênios, Exemplos representativos incluem, embora sem limitação, trifluorometila, dicloroetila, e análogos. O termo "haloalcóxi" representa um radical -OR em que R é alquila como definido acima que é substituído com de um a cinco, de preferência de um a três haíogênios. Exemplos representativos incluem, embora sem limitação, trifluorometilóxi, dicloroetilóxi, e análogos. O termo "arilalquila" inclui uma porção alquila em que alquila é como definido acima e inclui uma porção arila em que arila é como definido acima. Exemplos de arilalquila incluem, embora sem limitação, benzila, íluorobenzila» clorobenzila, feniletila, fenilpropila, fluorofeniletila, e clorofeniletila. Exemplos of alquilarila incluem, embora sem limitação, toluíla, etilfenila, e propilafenila. O termo "heteroarilalquila" como usado aqui, deve referir-se um sistema que inclui uma porção heteroarila, em que heteroarila é como definido acima, e contém uma porção alquila. Exemplos de heteroarilalquila incluem, embora sem limitação, tienilmetila, tieníletila. tienilpropila, piridilmetila, piridiletila e imidazoilmetila. O teimo "cicloalquilalquila" incluí uma porção alquila em que alquila é como definido acima e também inclui uma porção cicloalquila em que cicloalquila é como definido acima. Exemplos de cicloalquilalquila incluem, embora sem limitação, ciclopropilmetila, ciclopentilmetila, cicloexilmetila, ciclopropiletila, e análogos. O termo "hidroxialquila" significa um radical hidrocarboneto monovalente linear com de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado com de três a seis carbonos substituído com um ou dois grupos hidróxi, desde que, se dois grupos hidróxi estiverem presentes, eles não estejam ambos rio mesmo átomo de carbono. Exemplos representativos incluem, embora sem limitação, hidroximetila, 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipmpila, e análogos, O termo "heterociclo" ou "heterociclila" como usado aqui destina-se a representar um anel não-aromático com de 5 a 10 membros, a não ser que especificado de outra forma, contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste de O, N, S, SO, ou SCh e incluí grupos bicíclicos. Portanto, "heterociclila" inclui, embora sem limitação aos listados a seguir: piperazinila, piperadinila, pirrolidiníla, morfolinila, tiomorfolínila, tetraidropiranila, diidropiperidinila, tetraidrotiofenila e análogos. Se o hcterociclo contiver um nitrogênio, compreende-se que os seus N-óxidos correspondentes também estão abrangidos por esta definição. A presente invenção também inclui derivados de N-oxido e derivados protegidos de compostos de Fórmula I. Por exemplo, quando compostos de Fórmula I contêm um átomo de nitrogênio oxídável, o átomo de nitrogênio pode ser convertido a um N-oxido por meio de métodos bem conhecidos na arte. Da mesma forma, quando compostos de Fórmula t contêm grupos, como hidróxi, carbóxí, tiol ou qualquer grupo contendo um ou mais átomos de nitrogênio, estes grupos podem ser protegidos por um grupos protetores apropriados. Uma lista abrangente de grupos protetores apropriados pode ser encontrada em T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wilev & Sons,. Inc. 1981, cuja divulgação é incorporada aqui integral mente por referência. Os derivados protegidos de compostos de Fórmula I podem ser preparados por meio de métodos bem conhecidos na arte.
Sempre que o termo "alquila" ou "arila" ou qualquer de suas raízes de prefixo aparecerem em um nome de um substituinte (p. ex., arila alquila CO-8) ele deve ser interpretado como incluindo aquelas limitações dadas acima para "alquila11 e "arila". Números indicados de átomos de carbono (p. ex., Cl-10) devem referir-se independentemente ao número de átomos de carbono em uma porção alquila ou alquila cíclica ou à porção alquila de um substituinte maior em que alquila aparece como sua raiz de prefixo.
Os sais farmacêutica mente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem os sais convencionais não-tóxicos dos compostos desta invenção corno ácidos inorgânicos ou orgânicos formados. Por exemplo, sais convencionais não-tóxicos incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, bromídnco, sulfúrico, sulfâmieo, fosfórico, nítrico e análogos, e também sais preparados de ácidos orgânicos, como [ácido] acético, propiôníco, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutâmico, benzóico, salicílico, sulfaníüco, 2-acetóxi-benzóico, fumárico, tolucnossulfõnico, metanossulfônico, etano dissulfôníco, oxálico, isetiônico, trifluoroacético e análogos. A preparação dos saís farmaceuticamente aceitáveis descritos acima e outros sais típicos farmaceuticamente aceitáveis é descrita de forma mais completa por Berg et ai, "Pharmaceutical Salts", J. Phatm Sei., 1977:66:1-19, incorporado aqui por referência. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção podem ser sintetizados a partir dos compostos desta invenção que contêm uma porção básica ou acida por meio de métodos químicos convencionas. Geralmente, os saís dos compostos básicos são preparados quer por meio de eromatografia de troca de íons ou reagindo-se a base livre com quantidades estequioméricas ou com um excesso do ácido orgânico ou inorgânico formador de sal que se deseja, em um solvente apropriado ou em diversas combinações de solventes. De forma semelhante, os sais dos compostos ácidos são formados por meio de reações com a base orgânica ou inorgânica apropriada.
Para os fins desta descrição, as abreviaturas a seguir têm os significados indicados: AeOH - ácido acético BF3 = trifluoreto de boro Boc = t-butiloxicarbonila Boc20 = dicarbonato dc di-terc-butila BuLi “ butil lífio CCL4 = tetracloreto dc carbono CH2C1? = cloreto de metileno CHjCN = acetonitrilo CHCI3 = clorofórmio CS2CO3 = carbonato de césio Cul = iodeto de cobre DAST = trifluoreto dietilaminossulfürico Dl PE A = diisopropileti lamina DMA = Ν,Ν-dímetil acetamida DMAP = 4~(dimeti]amino)piridina DMF = NfN-dimetílformamída DMSO = sulfóxido de dimetila DPPA = difenilfosforil azida EDC1 = cloridreto de I-(3-dimetilaminoproptl)-3- etilcarbodiimida Et20 = éter de dietila Et5N = trie ti lamina EtOAc = acetato de dietila EtOH = etanol HATU = o-(7-azabenzotriazol-l-tl)-N.N,N,,N'- tctrametilurônio hexafl uorofosfato HO Ac - ácido ac ético K2CO3 = carbonato de potássio KHMDS = hexametildissilazano de potássio KOBu1 - terc-butóxido de potássio LDA = diisopropilatnida de lítio LiOH = hidróxido de lítio mCPBA = ácido metac I oroperben zói co MeOH - metanol MeSC^H = ácido metano sul fônico MgS04 = sulfato de magnésio Ms = metanossulfonila = mesila MsCl = cloreto de metanossulfonila NaBH4 = boroidreto de sódio NaH = hidreto de sódio NaI = iodeto de sódio NaCNBHi = cianoboroidreto de sódio NaiCO:, = carbonato de sódio NaHCCX = hidrogêniocarbonato de sódio NaOH = hidróxido de sódio Na2S04 = sulfato de sódio NBS - N -bromo s ucc i ni mi da NHj = amônia NHjCl = cloreto de amònio Pd/C = paládio sobre carbono PdCI.2 = dicloropaládio(ÍI) PdCb(dppf) = [1 J^bísídífenílfosftnoíferroceno) dicloropaládio(II) Pd2(dba)? = tr i s(dibenzi la 1 deneacetone)dipaládio(O) PG [proíecting group] ou GP = grupo protetor PPhi = trifeniifosfi.no (PhO)3PMeI = iodeto de metiltrifenoxifosfõnio PPTS = p-toluenossulfonato de piridínio Pr2N]i = diisopropil amida de lítio PibOP = h ex a flu oro fosfato de benzotriazol-l- iloxitris(pirro1idino)fosfônio rt [room lemperature] = temperatura ambiente saf aq. = aquoso saturado TF A = ácido trífluoroacético THF = tetraidrofurano Ti Cl 4 = cloreto de titâiiio(IV) tlc [thin layer ehromcitograph) ] ou CCF = cromatografia de camada fina TMSC1 = c lorotri metí 1 si lano Me = media Et = edla n-Pr = propila normal i-Pr = isopropila n-bu - normal butila i-bu = isobutila s-bu = butila secundária í-bu = butila terciária Os compostos inéditos da presente invenção podem ser preparados de acordo com os procedimentos gerais a seguir utilizando-se materiais apropriados e são ainda melhor exemplificados com os exemplos específicos a seguir. Contudo, os compostos ilustrados nos exemplos nâo devem ser interpretados como formando o único gênero que é considerado como a invenção. Os exemplos a seguir ilustram adicionalmentc detalhes para a preparação dos compostos da presente invenção* Aqueles versados na arte compreenderão facilmente que é possível utilizar variações conhecidas das condições e dos processos dos procedimentos preparativos a seguir para a preparação destes compostos* Todas as temperaturas são em graus Celsius a não ser que especificado de outra forma.
Esquemas Compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com o Esquema 1, como indicado abaixo. Assim, é possível adicionar um amino éster a a uma haloalquil cetone para formar um aminal que pode ser desidratado a uma imina na presença de um agente des idrat ante, como TiCU, MgS04 ou trifluoroacetato de isopropila. Redução da imina com um agente redutor, como cianoboroidreto de sódio ou boroidreto de sódio proporciona a amina. Hidrólise de éster e formação de amida com um aminoacetonítrilo apropriadamente substituído proporciona compostos da presente invenção. Se um substituínte no sistema D for um halogênio, um acoplamento de Suzuki catalisado-com-paládio com um, ácido borônico apropriado proporciona compostos adicionais da presente invenção. ESQUEMA 1 Compostos da presente invenção também podem ser preparados de acordo com o Esquema 2, como indicado abaixo. Uma cetona ou a) dei do pode ser condensado com um, álcool a mi nado dando um aminal cíclico. Tratamento com 3 equivalentes de um reagente de Grignard ou reagente de organolítio proporcionará o álcool aminado alquilado apropriado. Oxidaçâo do álcool com um sistema de cremo, como uma oxidação de Jones ou HíICVCrOj. ou alternativamente por meio de uma oxidação em duas etapas (p. ex. cloreto de oxalila/DMSO/EuN seguido de NaClO) proporcionará o ácido carboxílico correspondente. Acoplamento de peptídeos e reação de Suzuki corno descrito no Esquema 1 proporcionará compostos da presente invenção. ESQUEMA 2 Compostos da presente invenção também podem ser preparados de acordo com Esquema 3, corno indicado abaixo. Uma cetona ou aldeído pode ser condensado com um álcool aminado dando um aminai acíciico. Tratamento com equivalentes múltiplos de um reagente de Grignard ou reagente de organolítio proporcionará o álcool aminado alquilado apropriado, Este álcool pode ser convertido a compostos da presente invenção por meio do método descrito no Esquema 2. ESQUEMA 3 Compostos da presente invenção também podem ser preparados de acordo com Esquema 4. Um acetato apropriadamente substituído pode ser enolizado com uma base apropriada (incluindo, embora sem limitação, LDA, KHMDS, NaH ou rvBuLi) e tratados com paraformaldeído para gerar o diol. Este diol pode ser convertido ao difluoreto utilizando-se um reagente de fluoraçao, como DAST, Hidrólise do éster seguido de redisposição de Curtius proporcionará então a amina. Esta amina pode deslocar uni bromo éster alfa apropriadamente substituído para proporcionar o amino éster alfa. Este pode ser convertido a compostos da presente invenção por meio do método descrito no Esquema 1. ESQUEMA 4 Compostos da presente invenção também podem ser preparados de acordo com Esquema 5, como indicado abaixo. Um hemiacetal pode ser condensado com um álcool animado em que a porção álcool é protegida com um grupo protetor apropriado. Tratamento da imitia resultante com um reagente de Grígnard ou reagente de organolítio proporcionará o álcool a minado alquilado apropriado. O grupo protetor de álcool pode então ser removido e o álcool pode ser convertido a compostos da presente invenção, ou por meio do método descrito no Esquema 2 ou conduzindo-se iiiícíalmente a reação de Suzuki, seguido de oxidaçâo do álcool com HjlCyCrCb e depois acoplamento de peptídeo. ESQUEMA 5 Compostos da presente invenção também podem ser preparados de acordo com Esquema 6, como indicado abaixo, O acoplamento de peptídeo de um amino ácido alfa descrito nos Esquemas l, 2, ou 5, com uma amino amida alfa seguido de desidratação da amida primária resultante (Voegel, J. J.; Benner, S. A. Hely. Chem. Acta 1996, 79, 1863) proporcionará compostos da presente invenção. ESQUEMA 6 A síntese de alguns dos alcoóis aminados usados no início dos Esquemas 2, 3 e 5 sào descritos nos Esquemas 7-1 E Por exemplo, a síntese de (2S)-2-amino-4-fluoro-4-metiIpentan-l -ol em que R = Me é descrito no Esquema 7 abaixo. Iniciando com um ácido aspártico diprotegido apropriado, o grupo carbóxi pode ser reduzido a um álcool utilizando-se procedimentos convencionais da literatura (i.e. formação de anidrido misto seguida de redução com NaBHj). Pode-se então gerar uma versão protegida de 2-amino-4-metilpentano-1,4-diol (R = Me) por meio de uma reação de organolitíaçào ou de Grignard apropriada. Final mente, a porção hidróxi pode ser convertida ao flúor desejado utilizando-se um agente fluorador, como DAST. A versão protegida ou desprotegida deste álcool amainado pode então ser convertida a compostos da presente invenção de acordo com Esquemas 1, 2, 3 e 5. ESQUEMA 7 0 4-fluoroleucinol também pode ser sintetizado de acordo com Esquema 8. 4,5-Desidroleucina é convertida a (4S)-4-(2-metila prop-2-enil)- l,3-oxazolidin-2-ona como descrito no esquema abaixo. Este intermediário é então tratado com um reagente de hídrofluoraçâo. como HF-piridina dando (4S)-4-(2-fluoro-2-metíipropil)-13-oxazolidin-2-ona, iiidrólise básica (i,e. Ba(OH)2 ou NaOH) proporciona então (2S)-2-amino-4-íluoro-4-metilpentan-1-oL
ESQUEMA S A síntese de 4,4-difluoro-l-norvaIina em que R = Me é descrita no Esquema 9 abaixo. Iniciando com uma serina diprotegida apropriada, é possível realizar iodatação empregando-se um reagente, como (PhO)íP~Mel\ A zincação do iode to resultante pode seguir-se utilizando-se par de Zn-Cu e TMSC1. O zincato resultante pode então ser submetido a reação de acoplamento catalisada-com-paládio com cloreto de alcanoíla para gerar a cetona. Final mente, a porção cetona pode ser convertida ao derivado difluoro desejado utilizando-se um agente de fluoração, como DAST. A versão protegida ou desprotegida deste aniinoácido ou álcool aminado pode então ser convertida a compostos da presente invenção de acordo com Esquemas 1, 2, 3 e 5. ESQUEMA 9 Os alcoóis aminados usados para a presente invenção também podem ser sintetizados de acordo com o Esquema 10. Um aminoácido protegido é reduzido com um agente redutor, como Na'BH4 com ou sem um aditivo, como LiCI, em um solvente, como EtOH ou um sistema de solvente misto, como EtOH e THE. O grupo protetor de amino é então removido com o método apropriado de acordo com a natureza do grupo protetor. ESQUEMA 10 Síntese de {2S ,4$) - 2 - amino -5.5,5 -tri fí u or o - 4- me t i 1 pen tan -1 -oi usado na presente invenção é descrita no Esquema 11. A N-benzoil-5,5,5-tri fluo role ucina (Ojiima, et ai i. Qrg. Chem., 1989, 54, 4511-4522) pode ser hidrolisada com um ácido aquoso, como HC1 6M em condições de refluxo. O intermediário de sal de HC1 de amínoácido é então convertido à N-acetil-5,5,5-trifluoroleucina e o centro quiral do grupo amino é separado por meio de uni método enzimático (Synthetic Communications, 1996, 26, 1109-1115). A 5,5,5-trifluoro-L-Ieucina isolada é então protegida com um grupo protetor, como carbamato de benzila e o grupo ácido carboxílico é esteri ficado. Os dois diaestereômeros na posição 4 sâo então separados por meio de cromatografia de coluna de flasli, Um dos enanciômeros, o amínoácido protegido (2S,4S) é então convertido ao álcool aminado como descrito no esquema 10. ESQUEMA li Compostos da presente invenção em que Rs é hidrogênio e Rfl é arila ou heteroarila também podem ser preparados de acordo com o Esquema 12 como mostrado abaixo. Condensação dc um aideído de arila ou heteroarila com um álcool animado em que a porção álcool é protegida com um grupo protetor apropriado, seguido de tratamento da imitia resultante com um reagente de Grignard ou reagente de organolítio de fórmula halo-(D)irLi ou halo-(D)n-MgX (em que D é como definido no Sumário da Invenção), seguido de remoção do grupo protetor de oxigênio proporciona o aminoálcool aminado. Em seguida, o aminoálcool alquilado é convertido a compostos da presente invenção seja por meio do método descrito no Esquema 2 ou conduzindo-se, primeiramente, a reação de Suzuki com o és ter borônico da fórmula R'-b(OH)2, depois oxidando-se o álcool com um agente oxidante apropriado, como HjKVCrOj dando o ácido e final mente tratando-se o ácido com um aminoacetonitrilo em condições de acoplamento de peptídeo como descrito previamente. ESQUEMA 12 Compostos da presente invenção também podem ser preparados de acordo com o Esquenta 13, como mostrado abaixo. Reação de um derivado de aminoáeido N-protegido apopriado com tosilato de oxetano na presença de iode to de sódio em um solvente orgânico apropriado, como dímedlformamida proporciona o éster de oxetano correspondente que, após tratamento com diborano dá o ono éster. Remoção do grupo protetor de amino dá uma arnina que, após condensação com um aldeído de fórmula R6CHO (em que R6 é arila ou heteroarila) ou um hemiacetal de fórmula R°C(OH)(OR) (em que R é um grupo alquila) sob as condições de reação descritas acima dá uma imina. Tratamento da imina com um reagente de Grignard ou reagente de organolítio sob as condições de reação descritas acima dá um derivado N-alquilado, Remoção do grupo ono éster dá o ácido carboxílico correspondente que então é convertido a compostos da presente invenção por meio de condensação com um aminoacetonitrilo em condições de acoplamento de peptídeo, seguido de reação de Suzuki como descrito acima. ESQUEMA 13 Os exemplos a seguir descrevem a síntese de compostos selecionados da presente invenção. EXEMPLO i Síntese de NÍ-(cianometin-N~-f2,2Í2-trifluoro-1 -feniletiD-L-leucinamida A uma solução de clorídreto de metil éster de L-Ieucina (975 mg, 5,37 mniol) em diclorometano (30 ml) adicionou-se por gotejamento 2,2,2-trifluoroacetofenona (0,75 ml, 5,34 mmo!) e diisopropiletilamina (3.5 ml, 20 mmol). TiCl4 (0,55 ml, 5.0 mmol) em 0,45 ml de diclorometano, e a mistura foi agitada de um dia para o outro. Adicionou-se então mais TiCU (0,4 ml, 3,6 mmol) e a mistura foi agitada durante 3 li. Adicionou-se uma solução de NaCNBFL (1050 mg, 16,7 mmol) em MeOH (20 ml) e a mistura foi agitada 2 h. Despejada em NaOH 1 N e extraída com acetato de dietila (2x), A fase orgânica foi lavada com NaOH 1 N e salmoura, depois secada sobre MgS04 e evaporada. Purificação por meio de cromatografia de coluna ISCO (gradiente de 30% a 90% de acetato de dietila/hexanos) deu N-(2,2,2-trifluoro-1 -feniletil)-L-leucínaio de metila.
Adicionou-se LíOIl 1 M a uma solução, à temperatura ambiente, de N-(2.2,2-trifluoro-1 -feniletil)-1 -leucinato de metila (150 mg, 0,50 mmol) em 2:1 de THF/MeOH. A mistura foi agitada de um dia para o outro e concentrada. O resíduo foi repartido entre acetato de dietila e tamponador de fosfato pH 3,5. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgS04 e concentrada dando N-(2,2,2-trifluoro-1 - feniletil )-L-leucina.
Uma mistura de N-(2,2,2-trifiuoro-l-feniletil)-L-leucina (149 mg, 0,50 mmol), clorídreto de amínoacetonítrílo (102 mg, 1,1 mmol) e PyBOP (260 mg, 0,50 mmol) foi dissolvida em DMF (5 ml). Adicionou-se tríetilamina (0,3 ml, 2,1 mmol) e a mistura foi agitada de um dia para o outro, depois despejada era tamponador de fosfato píl 3 e extraída com uma proporção de 3:1 de éter/aceiato de dietíla. A fase orgânica foi lavada com NaHCCfi aquoso saturado e salmoura, secada sobre MgS04 e evaporada. Purificação por meio de cromatografia de coluna ISCO (gradiente de 20% a 50% de acetato de dietila/hexanos) deu N'-(eianometil)-N2-(2,2,2-trífluoro-l-feniletil)-L-IeucinámÍda como uma mistura a 1:1 de diaestereômeros. MS (+APCI): 313,9 [M+lj. EXEMPLO 2 Síntese de N2-f I -f4-bromofemlV2^2-trifluoroetil1-NMqanomedB-L- leucinamida Utilizando-se o método do Exemplo 1 preparou-se N2-[l-(4- bromofeml)-2,2,2-tiitluoroetil]-N,-(cianometil)-L-leucinamida. MS (-ESI); 403,9, 405,9 [M-l]' EXEMPLO 3 Síntese de Nl-íeianometir)-N2-f2,2,2-trifluoro-l-í4,-piperazin-l-il-Ll'-bifenil- 4-il)etin-L-leucinamida Âo ácido N2-[ 1 -(4-bromofeniI)-2,2,2-trifluoroetil]-N1 -(ci anometi 1)- L - leu c i nami da (242 mg, 0,60 mmol), e ao 4-[4-(terc-butoxicarbonil)-1 - piperaziniljfeníl borônico (220 mg, 0,72 mmol) em DME (3 ml), sob nitrogênio seco,, adicionou-se carbonato de sódio aquoso 2 M (0,9 ml, 1.8 mmol) seguido do catalisador PdCb(dppf) (63 mg, 0,077 mmol), A reação foi aquecida a 85 C durante 18 horas. Adicionou-se água e o produto foi extraído com EtOÂc, a camada orgânica foi secada sobre NaiSCh e concentrada em vácuo, O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia utilizando-se EtOAc em hexano dando (4'-{l-[((lS)-l-{[(cianometil )aminojcarbonil }· -3-medlbuti l)ammo]-2,2,2-trifl uroed 1)--1,1-bifenil-4-i1)-l -piperazinocarboxilato de terc-butila. A (4'- {1 -[((1S)-1 -{[{cianometil)amino]carbonilf-3-metilbutil) amino]-2,2,2-trifluroetil} -1,1 -bifenil-4-il)-1 -piperazinocarboxilato de terc-butila (275 mg, 0,47 mmol) em THF seco (1 mí) sob nitrogênio seco adicionou-se por gotejamento MeSOjH (125 μΐ, 1,9 mmol) ao longo de 15 min. e a reação foi deixada prosseguir durante 18 horas. A mistura de reação foi repartida entre EtOÂc e água + NaHCOj saturado para ajustar o pH em 7,5. Â camada orgânica foi secada sobre Na2S04 e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia utilizando-se gei de sílíca eluído com NH4OH conc./MeOH/CfLCL, (1/10/89) dando N1-(danometil)-N2-[2.2.2-trÍfluoro-1 -(4'-piperazin-l -il-1, r-bifenil-4-iI)etií]-L-leucinamida como uma espuma amarela clara. MS (+FSI); 488,3 [M+l]T. EXEMPLO 4 Síntese de N^ícianometiD-N"- íl4'-(mcti1su1foniD-l,r-bifcnil-4-tl][4-(metilsulfoniDfenillmetiU-L-Leucinamida Etapa Ιι N-1(4-bromofenil)[4-(metilsulfoníUfeniI] meti leno) -L-leucinato de metila Uma solução de (4-bromofenil)[4-(meiilsulfonil)fenil] metanona (202 mg, 0,59 mmol). cloridreto de nietil éster de L-leucina (325 mg, 2,0 mmol) e ácido canforsulfônico (52 mg, 0,22 mmol) em tolueno foi refluxada durante 18 horas utilizando-se uma armadilha Dean-Stark. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatotzrafia utilizando-se ElOAc e hexano como eluente dando unia mistura a 1:1 do composto titular e a (4-bromofentl)[4- (nietüsulfoiií])fenil]metanona inicial.
Etapa 2: N-!(4-bromo fen i 1) [4-( me ti I s u 1 foní 1)ferti 1 ]metiΠ -L-1 eucinato de metila A uma solução de uma mistura a 1:1 de N-{(4-bromofenil)[4-(metilsulfonil)fenil]metileno}leucinato de metila e (4-bromofenil)[4- (metilsulfonil)fenil]metanona da etapa 1 (185 mg, -0,2 mmol) em ácido acético/metanol (1:3, 4 ml) adicionou-se boroidreto de sódio (-400 mg) em porções a cada 30 min. ao longo de 2 dias (a adição foi interrompida durante a noite) utilizando-se um funil de adição de sólidos. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc e água, a camada orgânica foi secada sobre Na2S04 e concentrada. A mistura resultante foi purificada por meio de cro mato grafia utilizando-se EtOAc e hexano como eluente. Obteve-se N-{(4-bromofenil)(4-(nietilsulfoni])fcnil]meti]}-L-leucinato de metila como uma goma incolor e obteve-se (4-bromofen i 1) [4- (meti 1 su 1 foni l)feni 1 ]metanol como um sólido branco.
Etapa 3: N -1 (4-bromo fen il) í 4 -(met i I su 1 fon i 1) feni 1 ] me ti Π -L-leucina A uma solução de N- {(4 -bromofe η í 1) [4 -{me t i Isu 1 fon í 1) feniIjmetil} -L-leucinato de metila da etapa 2 (81 mg, 0,17 mmol) em THE (1 ml) e MeOH (0,5 ml) adicionou-se LiOH 1 N (0,3 ml, 0,3 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e depois repartida entre EtOAc e agua + HC1 l N (0,5 ml). A camada orgânica foí secada sobre NazSOí, filtrada e concentrada em vácuo dando o composto titular como uma goma incolor.
Etapa 4: N2- í (4-bromo fen i 1W4- (roe tilsulfonil) fen i Π m e ti Π -N'' - f c i anome iiD-L-leucinainida A uma solução de N-{(4-bromofeni1)[4-(meíilsuIfonil) fenil]metil}-L-leucina da etapa 3 (76 mg, 0,17 mmol), HATU (146 mg, 0.38 mmol), cloridreto de aminoacetonitrilo (52 mg. 0,56 mmol) em DMF (1,1 ml) resfriada a -I0°C, adicionou-se N.N-diisopropiletilamina (0,13 ml, 0,75 mmol). A reação foi deixada prosseguir à temperatura ambiente durante 18 h, e foi repartida entre EtOAc e água, A camada orgânica foi secada sobre NanSCb, filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia utilizando-se EtOAc e hexano como eluente dando o composto titular como uma goma incolor.
Etapa 5: N1 -íei anometil )-Nx- ([4-í metilsulfompfènill F4'-( rnetiltio)- Ll-bifeniM-illmetiU-L-leucinamida Uma mistura heterogênea de N2-{(4-bromofenil)[4-(meti I sulfonil)feni l]meti 1} -N1 -(cianometi])-L-leuc inami da da etapa 4 (72 mg, 6,15 mmol), ácido 4-(metiltio)fenílborônico (37 mg, 0,22 mmol) em dimetíl éter de etileno glicol (1 ml) e carbonato de sódio aquoso 2 M foi desgaseí ficada em vácuo e purgada com nitrogênio. Adicionou-se a esta mistura [1,1 f-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), complexo de diclorometano (19 mg, 0,023 mmol), seguido de de sgaseí fica ção e purga com nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 85 °C durante 16 horas com agitação eficiente. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc e NH4OAc aquoso a 25% peso/vol. A camada orgânica foi secada sobre Na^SOí, filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia utilizando-se EtOAc e hexano como eluente dando o composto titular corno uma goma incolor.
Etapa 6: N1 - í c i anomet i I )-N2-1|4-(metilsulfonil)-L 1 ,-bifenil-4-ilir4-(metilsuIfonil) fenilImetill-L-leuclnamida A uma solução de N'-{cianonieiil)-N2-{[4-{metilsuIfonil) fenil3[4'-(meti]tio)-l?r-bÍfenil-4-il]mctil}-L-leucinamida (63 mg, 0,12 mmol), diidrato de tungstato de sódio (2 mg, 0,006 rnmol), hidrogeniossulfato de tetrabutilamônio (4 mg, 0,01 nimol) adicionou-se urna solução de 30% peso/vol de peróxido de hidrogênio aquoso (100 μΐ, 0,9 mniol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc e água + NaHSO.! 1 M(~3:l), A camada orgânica foi secada sobre NaiSO-i, filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia utilizando-se EtOAc e hexano como eluente dando o composto titular como uma goma incolor. MSÍ+ESI): 568,2 [M+lf. EXEMPLO 5 Síntese de Nl-(cianometil)-N2-|2,2,2-trífluoro-l-í4l-(meti1sulfoni1)-l.r- bifenil-3-il]etih-L-leucinamida Utilizando-se o procedimento descrito para o exemplo 8, em que N2-[ 1 -(4-bromofeni 1)-2,2,2-tri fiuoroetil J-N1 -(cianometil)-L-leucinamicla foi substituída com N2-[I-(3-bromofenil)-2,2,2-trifiuoroetil]-N1-(cianomctiI)- L-leucinamida, o composto titular foi obtido como uma goma incolor. MS (+ESI): 482,2 [M+1J+, EXEMPLO 6 S í n te se de N1 -f e i anomet 11. VN2- Γ2.2,2 -tri fl u oro-1 - f 3 -piridin-4- i I feni 1 iet i ΐ 1 - L - leucinamida Utilizando-se o procedimento descrito para o exemplo 8, em que N"-[l - (4 -bromo feni 1 )-2,2,2 - tr i fluoroeti 1] -N! -(cian ome til )-L -leuc inami da foi substituída com N2-[ 1 -(3-bromofení 1)-2,2,2-tri fluoroeti 1 ]-N1 -(cianometil )- L-leuc inami da, o composto titular foi obtido como uma goma incolor, MS (+ESI): 405,1 [M+l]* EXEMPLO 7 Síntese de N1-(cianometil)-N~-r2.2.2-trifluoro-l-f4'-piperazín-l-i1-L I -bifenil- 3-inetil]-L-leucinamida Utilizando-se o procedimento descrito para o exemplo 3, em que N'-[l-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetil3-Nl“(cianometil)L-leucinamida foi substituída com N‘-[l-(3-bromofeni!)-2,2,2-trifluoroetílJ-N1-(cíanometil)-L-leucinamida, o composto titular foi obtido como urna goma incolor.
MS (+ESI): 488,3 [M+tjL EXEMPLO 8 Síntese de N1 f eianometilV N2{(1SV2,2,2-trifluoro-1-Γ4-fmetilsulfonil)-LΓ- bifenil-4-il|etil \ -L-leuc inamida Etapa 1: Preparação de (2S)-l-{rterc-budl(dimetil)silillóxi l-4-meíi]pentan-2-3mina A uma solução mantida à temperatura ambiente e em dielorometano (100 ml) de L-leucinol (6,0 g) adicionou-se trietilamina (11 ml), DMAP (0,1 g) e cloreto de t-butildimetilsilíla (8,5 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e então adicionou-se água. A camada orgânica foi separada e a aquosa extraída adicionalmente com dielorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de magnésio e o solvente foi removido em vácuo dando o composto titular, uni resíduo que foi usado tal qual na reação seguinte. RMN SH (CD3COCD3) õ 3,48 (m, 2H), 3,32 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 1,78 (m, 1 H)> 1,22-1,02 (m, 2H), 0,88 (m, 15H), 0,06 (s, 6H).
Etapa 2;
Preparação de Í2S)-1 -1 íterc-butil(dimetil)silil1òxi|-4-metiI-N-[nE)-2,2,2-trifluoroetilidenolpentan-2-amina Uma solução em tolueno (300 ml) de (2 S)-1 - {f terc -butil(dimedl)silil]óxi)-4-medlpentan-2-amina da Etapa 1 (50 g) e hemiacetal de tifluoroacetaldeído de metila (35 ml) foi aquecida em refluxo durante 16 horas, sendo que durante este período recolheu-se água em uma armadilha Dean-Stark. O solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi purificado em S1O2 utilizando-se hexanos e acetato de dietila (9:1) como eluente dando o composto titular, RMN ]H (CDjCOCDj) δ 7,88 (m, 1H), 3,76-3,45 (m, 3H), 1,60-125 (m, 3H)f 0,88 (m, 15H), 0,06 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).
Etapa 3: Preparação de Í2SF2-HÍ ISH-f 4~bromofefiil )-2,2,l-trifluoroetillamino 1-4-metilpentan-l-ol n-buLi (2,5 M em hexanos, 42 ml) foi adicionado a uma solução de 1,4-dibromobenzeno (25,8 g) em THF a -70°C (400 ml) e a mistura foi agitada durante 25 minutos. Adicionou-se então por gotejamento urna solução de (2S)-l-{[terc-butil(dimetil)siiil]óx.i}-4-metil-N-[(lE)-2,2,2-triíluoroetilideno]peruan-2-amina (31 g) em THF (30 ml) e a mistura foi agitada durante 1,5 hora. Em seguida ela foi despejada leniamente numa mistura de acetato de dietila (500 ml), água (2 1), gelo (300 g) e cloreto de amônio (100 g) com agitação vigorosa. A camada orgânica foi separada e a aquosa extraída adicionalmente com acetato de dietila (2 X 500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de magnésio e o solvente foi removido em vácuo dando um resíduo que foi usado tal qual. O resíduo de acima foi dissolvido em THF (250 ml) e a solução foi resfriada a 0°C. Adicionou-se por gotejamento uma solução de fluoreto de t-butilamônio (110 ml) em THF 1 M e a mistura foi reagida durante 4 horas. Isto foi despejado em acetato de dietila (300 ml), água (2 1) e cloreto de amônio (100 g) com agitação vigorosa. A camada orgânica foi separada e a aquosa extraída adicional mente com acetato de dietila (2 X 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de magnésio e o solvente foi removido em vácuo dando um resíduo que foi purificado sobre SiCT utilizando-se um gradiente de acetato de dietila e hexanos (de 1:5 a 1:4) como eluente, dando o composto titular. RMN 'H (CD3COCD3) 6 7,6 (2H, d), 7,45 (2H, d), 4,55 (1H, m), 3,65-3,7 (1H, m), 3,5-3,55 (1H, m), 3,25-335 (1H, m), 2,6-2,7 (1H, m), 2,25-2,35 (1H, m), 1,65-1,75 (ΪΗ, m), 1,3-1,4 (1H, m), 1,2-1,3 (1H, m), 0,750,9 (6H, dd).
Etapa 4: Preparação de (2SV4-metil-2-( ΐ (1 S)-2,2.2-tri fluoro-1 -í4-f meti ItioU 1.1 bi fen il-4-iHetilt aminobentan-l -ol Um fluxo de nitrogênio foi passado através de uma suspensão preparada do brometo da Etapa 3 (27,7 g), ácido 4- (me ti 11 i o )fen i 1 borô n i eo (15,7 g), NaiCO;, 2 M (100 ml) e n-propanol (500 ml) durante 15 minutos. Adicionou-se então uma mistura a 1:3 (3,5 g) de Pd(OAc)2 e PPh3 e á reação foi aquecida a 70C e agitada sob nitrogênio durante 8 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (500 ml) e despejada sobre água (2 1) e gelo (500 g). A camada de acetato de etila foi separada e a aquosa extraída adicional mente com acetato de dietila (200 ml). Os extratos combinados de acetato de dietila foram lavados com NaOH 0,5 N (2 X 200 ml), com NH4C1 aquoso, salmoura e secados com sulfato de magnésio. Remoção do solvente deixou um resíduo que foi purificado por meio de cromatografia sobre SiO? utilizando-se um gradiente de acetato de dietila e hexanos (de 1:4 a 1:3) e novamente com aeetona e tolueno (1:10), O resíduo foi dissolvido em hexanos quentes (200 ml) e a solução foi deixada resfriar a 0 C com agitação. O sólido obtido foi filtrado e secado dando o composto titular, RMN 'H (CD3COCD3) 5 7,7 (2H, d), 7,65 (2H. d), 7,6 (2H, d), 7,35 (2H, d), 4,5-4,6 (1H, m), 3,7 (ÍH(OH), m). 3,5-3,6 (IH, m), 3,3-3,4 (IH, m), 2,7 (1H, m), 2,5 (3H, s), 2,3-2,4 (1H(NH), m), 1,65-1,75 (1H, m), 1,2-1,4 (3H, m), 0,8-0,9 (6H, d d).
Etapa 5: Preparação de (2S)-4-metil-2“( Í(J S)-2.2,2-trifluoro-l-í4'-(metllsulfonií)-lJ>-bi fenil-4-i lletill amino)pentan-1 -ol A uma solução a 0°C do sul feto (19 g) da Etapa 4 em tolueno (400 ml) adicionou-se Na2W04'2lHU0 (0,16 g) e Bu4íNH$04 (0,81 g). Em seguida, adicionou-se lentamente 30% de peróxido de hidrogênio (12,2 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4,5 horas, A mistura foi despejada lentamente sobre uma mistura de gelo, tiossulfato de sódio aquoso diluído e acetato de dietila, A camada orgânica foi separada e a aquosa extraída adicionalmente com acetato de dietila (2 X 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas cum salmoura, secadas com sulfato de magnésio e o solvente foi removido em vácuo dando um resíduo que foi purificado sobre SiCX utilizando-se acetato de dietila e hexanos {1:1) como eluente dando o produto, RMN !H (CD3COCD3) Ô 8,05 (2H, d), 8,0 (2H, d), 7,85 (2H, d), 7,7 (2H, d), 4,0-4,7 (111, m), 3,75 (IH, m), 3,6 (Ui, m), 3,35-3,45 (1H, m), 3,2 <3H, s), 2,7-2,8 (1H, m), 2,35-2,45 (IH, m), 1,7-1,8 (1H, m), 1,2-1,5 (2H. m), 0,8-0,95 (6H, dd).
Etapa 6: Preparação de N- (fl S )-2,2,2-tríiluoro-1 -^-(nietilsulfonil)-1,1 ’-bifenil-4- il]etin-L-leucina Uma suspensão de H5I(VCr03 (529 ml de 0,44 M em CHjCN; ver Nota abaixo) foi resfriada a 0 C e adicionou-se por gotejamento uma solução do álcool da Etapa 5 (20 g) em CH?CN (230 ml). Â mistura foi agitada a 0-5 C durante 3,5 horas. Isto foi despejado em Na2HPOj (1,5 1) pH 4 com agitação vigorosa e a mistura foi extraída com éter de dietila (3 X 250 ml). Os extratos de éter combinados foram lavados com água e salmoura (1:1), com NaHSOj aquoso diluído e salmoura. O extrato orgânico foi secado com sulfato de sódio, filtrado e os solventes foram evaporados à secura dando um resíduo que foi repartido em duas bateladas para a purificação a seguir. O ácido bruto de acima (10 g) foi dissolvido em acetato de isopropíia (250 ml) e extraído em NaOH 0,1 N frio (3 X 250 ml). Os extratos combinados foram lavados com éter de dietila (250 ml) e então lentamente acidificados com HC1 6 N a pH 4, O ácido carboxílico foi extraído com acetato de isopropila (2 X 250 ml) e a camada de acetato de isopropila foi secada e concentrada dando o produto essencialmente puro e usada tal qual na etapa seguinte.
Nota: O reagente oxídamte (HjlOc/Cr03) foi preparado como descrito em Tetrahedron Letters 39 (1998) 5323-5326 porém utilizando CHiCN de classe de HPLC (contém 0,5% de água); não se adicionou água, RMN ’H (CD3COCD3) δ 8,05 (2H, d), 7,95 (2H, d), 7,8 (2H, d), 7,65 (2H, d), 4,45-4,55 <IH, m), 3,55-3,6 (1H, m), 3,2 (3H, s), 2,8-3,0 (amplo m, NH/OH) 1,95-2,05 (1H, m), 1,55-1,6 (2H, m), 0,9-1,0 (6H, m). Etapa 7: Preparação de N ‘(cianometiO-NT {(1S )-2,2,2-trifluoro-1 -f4‘-(nietilsulfonil )- 1J '-bifenil-4-iíletil)-L-1eucinamida A uma solução em DMF (200 ml) do ácido da Etapa 7 (9 g) adicionou-se hexafluorofosfato de benzotriazo1-l-iloxiiris{dimetilamino) fosfônio (11,6 g), cloridreto de aminoacetonitrilo (3,94 g) e a mistura foi resfriada a 0°C Adicionou-se trietilamina (9,9 ml) por gotejamento e a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. Isto foi despejado em gelo e bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraído com éter de dietila (3 X 100 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados com sulfato de magnésio e o solvente removido em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatograíía sobre Si O; utilizando-se acetato de etila e hexanos (1:1), O composto titular foi então agitado em. éter de dietila durante 16 horas, filtrado e secado (p.fi 140,5°C). RMN ’H (CDjCOCDj) δ 8,0 (2H, d), 7,95 (2H, d), 7,8 (2H, d), 7,65 (2H, d), 4,35-4,45 (1H, m), 4,1-4,2 (2H, m), 3,45-3,55 (1H, m), 3,15 (3H, s), 2,65-2,7 (1H, m), 1,85-1,95 (ÍH, m), 1,4-1,6 (2H, m), 0,85-0,95 (6H, m). EXEMPLO 9 Síntese de N2 {(lS)-l-í41-(aminQssulfoniH-lJ>-bifenil-4-ill-2,2.2-tri fluoroetil 1 -N ‘(cianometi 1 EL-Icucinamida Etapa 1: Preparação de N:[( 1S l-1 -(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetiIJ-N Ycianometil)-L-leucinamida Uma suspensão de HsKVCrO? (1925 ml de 0,44 M ctn CH^CN; ver Nota na etapa 6, exemplo 8) foi resfriada a 0 C e adicionou-se por Gotejamenio uma solução de (2S)-2-{[(lS)-l-(4-bromofeniI)-2,2,2-trifluoroetil]amino)-4-metilpentan-l-o1 da Etapa 4, Exemplo 8 (60 g) em CHUCN (1500 ml). A. mistura foi agitada a de 0-5 C durante 3,5 horas. Isto foi despejado em Na2HP04 (2,5 1) pH 4 com agitação vigorosa e a mistura foi extraída com éter de dietila (3 X 500 ml). Os extratos de éter combinados foram lavados com água e salmoura (1:1), com NaHSCfr aquoso diluído e salmoura. O extrato orgânico foi secado com sulfato de sódio, filtrado e concentrado em vácuo dando N'-[( lS)-l-(4-bromotenil)-2,2.2-triíluoroetil]-L-leucina usada tal qual no acoplamento seguinte com aminoacetonitrilo. A uma solução em DMF (1500 ml) do ácido bruto (46 g) adicionou-sc hexaflu oro fosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetí lamino) fosfônio (71,5 g), cloridreto de aminoacetonitrilo (25,4 g) c a mistura foi resfriada a 0¾. Adicionou-se por gotejamento trietilamina (60,8 ml) e a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. Isto foi despejado em gelo e bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraído com éter de dietila (3 X 300 ml), Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados coin sulfato de magnésio e o solvente removido em vácuo, O resíduo foi purified por meio de cromatografia sobre Si02 utilizando-se um gradiente de acetato de dietila e hexanos (de 1:3 a 1:2) dando o composto titular suficientemente puro para uso na etapa seguinte. RMN 'H (CD3COCD3) δ 7,95-8,05 (bs, NH), 7,6 (2H, d), 7,45 (2H, d), 4,4 (1H, m), 4,1-4,2 (2H, m), 3,4-3,5(1 H, m), 2,6-2,7 (1H, m), 1,81,95 (IH, m), 1,4-1,6 (2H, m), 0,85-0,95 (6H, m).
Etapa 2: Preparação de N^ÇdanometlD-N2 ((15)-2,2,2-trifluoro-l-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaboro1an-2-i1)fenil1etii 1-L-leucinamida Um fluxo de nitrogênio foi passado através de uma suspensão em DMF (700 ml) de N'[(IS)-l-(4-bromofenil)-2,2.2-trifluoroetil]-N!(cianometiI)-L“leucmarnida da Etapa 1 (28,5 g), bis(pinacolato)diboro (23 g) e acetato de potássio (24 g) durante 15 minutos, seguido da adição de complexo de [1, r-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio(Il) (1:1) com diclorometano (2,9 g). Â mistura foi aquecida a 65 C e agitada sob nitrogênio durante 2,5 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e hexanos (1:1, 300 ml) e despejada sobre água (2 1) e gelo (500 g), A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída adicionalmente com acetato de dietila e hexanos (1:1, 3 X 200 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secados com sulfato de magnésio. Remoção do solvente deixou um resíduo que foi purificado por meio de cromatografia sobre Si02 utilizando-se acetato de dietila e hexanos (1:2) dando 0 boronato. RMN ’H (CD,COCD.O ô 7,95-81)5 (bs, NH), 7,7-7,8 (2H, d), 7,45-7,55 (2H, d), 4,3-4,4 (1H, m), 4,05-4,15 (2H, m), 3,4-33 (1H, m), 2,552,65 (IH, m), 1,85-1,95 (1H, m), 1,45-1,55 (2H, m), 1,15-1,4 (12H, m; algum pinaeol também presente como um contamínante), 0,85-0,95 (6H, m).
Etaoa 3: Preparação de N2 KlS)-1 -^-(arninossulfonii)-1,1 ’-bifenil-4-ill-2.2.2-trifluoroetil I -N1 (cianometij )-L-1eucinamida Um fluxo de nitrogênio foi passado através de uma suspensão preparada do boronato da Etapa 2 (4 g), 4 -bromobenzenossul fonami d a (3,3 g), Na^COj 2 M (20 ml) e n-propanol (100 ml) durante 15 minutos. Adicionou-se então urna mistura a 1:3 (0,25 g) de Pd(OAc)i e PPhj e a reação foi aquecida a 85 C e agitada sob nitrogênio durante 3 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (100 ml) e despejada sobre água (500 ml) e gelo (100 g). A camada de acetato de etila foi separada e a aquosa extraída adicionalmente com acetato de dietila (100 ml). Os extratos combinados de acetato de dietila foram lavadas com NaHCOj aquoso diluído, salmoura e secados com sulfato de magnésio. Remoção do solvente deixou uni resíduo que foi purificado por meio de cromatografia sobre Si02 utilizando-se um gradiente de acetato de dietila, hexanos e diclorometano (de 2:3:0,1 a 1:1:0,1). O produto foi então agitado em éter de dietila durante 16 horas, filtrado e secado dando o composto titular. RMN ]H (CD3COCD3) δ 8-8,1 (3H, m), 7,9 (2H, d), 7,8 (2H, d), 7.65 (2H, d), 0,6-6,7 (2H, m), 4,4(1 H, m), 4.1-4,2 (2H, m), 3,5 (1H, m), 2,6-2.7 (1H, m), 1,9 (1H, m), 1,45-1,6 (2H, m), 1,4-1,6 (4H, m). 0,9-1,0 (6H, m). EXEMPLO 10 Síntese de N1Π-cianociclopropi 1)-N~{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-Γ4- (metilsulfonil)-l .r-bifenil-4-illeti] 1-L-leucinamida  uma mistura de N- {(I S)-2,2,2-trifluoro-1 -[4'-(metilsulfonil)- l,r-bifenil-4-íl]etil}-L-leucína do Exemplo 8 (0,83 g), hexafl uoro fosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il )-N,N ,Ν',Ν'-tetrameti lurônio (0,78 g), cloridreto de ciclopropílamina (0,466 g) em DMF (18 ml) a 0*C adícíoeou-se trielilamina (0,9 ml). A mistura foi mantida à temperatura ambiente durante 48 horas e depois despejada em cloreto de amônío diluído e éter de dietila. A camada de éter foi separada c a aquosa extraída adicionalmente com éter de dietila. Os extratos dc éter combinados foram lavados com salmoura, secados com sulfato de magnésio e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado em SiO? utilizando-se acetato de dietila e hexanos (1:1) como eluente, seguido de uma aplicação rápida com éter de dietila dando o composto titular. RMN 'H (CD3COCD3) ô 8,15 (I H, bs), 8,05 (2H, d), 8,0 (2H, d), 7,8 (2H„ d), 7.65 (2H, d), 4,35-4,45 (1H, m), 3,35-3,45 (1H, m), 3,2 (3H, s), 2,65-2,7 (1H, m), 1,85-1,95 (1H, m), 1,3-1,6 (5H, m), 1,05-1,15 (1H, m), 0,85-0,95 (6H, m). EXEMPLO 11 Síntese de N1-('cianometil)-N:-fnS)-2,2.3.3.3-pentafluoro-I-(4-pirídin-4- ilfemDpropilal-L-Ieucinamída Etapa.1: Preparação de (4S)-4-isobutil-2.-Ípentafluoroetil)-l .3-oxazolidina Hemiacetal de pentafluoropropanal de metí Ia (14,9 g, 82,8 mmol) e L-leucinol (9,7 g, 82,8 mmol) foram dissolvidos em 100 ml de benze no e aquecidos em refluxo de um dia para o outro em um frasco equipado com um tubo de Dean-Stark. A solução resultante foi resfriada e concentrada dando 0 composto titular corno um óleo que foi usada diretamente na etapa seguinte.
Etapa 2;
Preparação____________de f2S)-2-líflSVl-f4-bromofenirí-2.2.3.33- pentafluoropropila|aminol-4-nietilpentan-1 -ol A uma solução a -?8°C de dibromobenzeno (9,85 g, 41,8 mmol) em 100 ml de TUP adicionou-se nBuLi (16,5 ml de solução 2,5 M de hexanos, 41,2 mmol) dando uma suspensão espessa. Após agitação durante 10 min, adícionou-se uma solução de (4S)-4-isobutil-2-(pentafluoroetil)-l,3-oxazolidina (3,3 g, 13 mmol) em 3 ml de THF dando uma solução castanha escura. A solução foi deixada aquecer à temperatura ambiente, depois foi despejada em cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com éter. Purificação por meio de cromatografia em gel de sílica (gradiente de 10% a 40% de acetato de dietila/hexanos) deu o composto titular como um díastereômero simples.
Etapa 3: Preparação de N3-Ffl S)-l-(4-bromo feni 1)-2.2,3.3 J-pentafluoropropill-N1-(ci an o me ti 1)- L-leuci namí d a A amostra total de (2S)-2-{[(l S)-l-(4-bromofeni 1)-2,2,3,3,3-pentafluoropropil]amino}-4-meti1pentan-l-ol ( L6 g, 4,0 mmol) foi convertida ao composto titular utilizando-se o método do Exemplo 8, Etapas 6 e ?. Purificação por meio de cromatografia em gel de sílica (gradiente de 15% a 80% acetato de dietila/hexanos) deu o composto titular como um sólido. RMN 'H (CDjCOCDj, 500 MHz) δ 7,8 (1H, br), 7,55 (2H, m), 7,40 (2H, m), 4,4-4,5 (1H, m), 3,95 (2H, m), 3,33 (1H, m), 2,75 (1H, m), 1,82 (1H, m), 1,5 (1H, m), 1,38 (1H, m), 0,88 (6H, dd).
Etapa 4i Preparação de N1 -(cianometiD-NMf 1 S)-2.2,3,3,3 -pentafluoro-1 -í4-piridin-4-i 1 feni Oprop i i 1 -L-l euc i n ami da A uma solução de N2-[(lS)-l-(4-bromofenü)-2,2,3,3,3-pentafluoropropilj-Nl-(cianometil)-L-lcucinamida (82 mg, 0,18 mmol), ácido 4-piridilborôníeo (30 mg, 0,24 mmol) e PdCLfdppf) (14 mg» 0,02 rnmol) em 2,5 ml de DMF adicionou-se 2 M de Na2CO_í (0,25 ml). A mistura foi aquecida a 95°C durante 2,5 h,, depois resfriada e repartida entre NajCOj aq. e éter. A fase aquosa foi lavada com salmoura e secada sobre MgS04 Purificação por meio de cromatografia em gel de síliea (gradiente de 65% a 95% de acetato de dietila/hexanos) deu o composto titular. RMN 1H (CD3COCD3, 500 MHz) δ 8,66 (2H, m), 7,85 (1H, br), 7,81 (2H, m), 7,70(2H, m), 7.62 (2H, m), 4,5-4,6 (1H, m), 3,95 (2H, m). 3,4 (1H, m), 2,81 (1H, m), 1,88 (1H, m), 1,55 (1H, m), 1,42 (1H, m), 0,92 (6H, dd). EXEMPLO 12 Síntese de N‘-(l-cianocícloDropil)-N2--{f 1 S)-2,2-difluoro-1 -f9'-(m&tilsulfoníh- 1 .r-bifenil-4-illetiH-L-leucinamida Etapa 1;
Preparação de (25)-1 -ffterc-butiKdimetiOsililjóxi 1 -4-metilpentan-2-amina Preparada como na Etapa 1 do Exemplo 8.
Etapa 2;
Preparação de Í2S1-1 - (rterc-butill(dimetil)silillóxil -Ν-ΓΠ EV2.2-di fluoro et i 1 idenol-4-meti I pentan-2- ami na Uma mistura de (2S)-1 - {[terc-butil(dimetil)silil]óxi} -4-metilpentan-2-amina (8,5 g» 36,8 mmol) e hemiacetal de dífluoroacetaldeído de etila (5,0 g, 39,7 mmol) em benzeno foi refluxada com uma armadilha de Dean-stark de um día para o outro. Solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi passado até de uma curta eolua de sílica e eluído com hexanos: EtQAc {10:!) dando o composto titular como um óleo amarelo claro. RMN !H (CDjCOCDj.) ò 7,72 (rm 1H), 6,12 (dt, 1H), 3,70 (dd, III), 3,54 (dd, 111), 3.36 (m, 1H), 1,48 (m, 211). 1,32 {m, 1H), 0,95-0,78 (m, 15H). 0,06 (s, 3H). 0,02 (s, 3H).
Etapa 3: Preparação de (2S)-2-!f(lSM-t4-broniofenilV2.2-difluoroetillammoM-metilpentan-1-ol Adicionou-se n-buLí (2,5 M em hexanos, 1,43 ml) a uma solução de THF (8,5 ml) a -70°C de 1,4-dibromobenzeno (884 mg) e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Em seguida adicionou-se por gotejamento uma solução em THF (8,5 ml) de (2S)-l-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}-4-metiI-N-[(lE)-2,2-difluoroetilideno]pentan-2-amina (1.0 g) e a mistura foi agitada durante 1,5 hora. Em seguida a mistura foi despejada lentamente em uma solução aquosa saturada gelada de cloreto de amônío com agitação vigorosa e foi extraída com 3 porções de acetato de dietila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de magnésio c o solvente foi removido em vácuo dando um resíduo que foi purificado sobre SiCK utilizando-se um gradiente de hexanos e acetato de dietila (de 90:10 a 75:25) como eluente, dando (2S)-N-[(1S)-1 - (4-bromofenil )-2,2-di fl uoroetilj-1 - {[terc-buti l(dimet il )si li i ]óxi} -4-metilpentan-2-amina. (2S)-N-[(1S)-1 -(4-bromofenil)-2,2-difluoroetü]-1 -{[terc-butil(dimetil)silil]óxi) -4-metilpentan-2-amina (200 mg) foi dissolvida em CHiCN (4 ml) e a solução foi resfriada a 0 €. Adicionou-se HF-piridina (40 μΐ) por gotejamento e a mistura foi reagida durante 16 horas, A mistura foi despejada numa solução saturada de bicarbonato de sódio, adicionou-se acetato de dietila e a mistura resultante foi agitada vigorosamente. A camada orgânica foi separada e a aquosa extraída adicionalmcnte com acetato de dietila {2 X 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de magnésio e o solvente foi removido em vácuo dando um resíduo que foi purificado sobre S i02 utilizando-se um gradiente de hexanos e acetato de dietila (de 80:20 a 60:40) como eluente dando o composto titular. RMN '11 (CD3COCD3) δ 7,6 (2H, d), 7,45 (2H, d), 6,0 (1H, dt), 4,25 (IH, m), 3,65 (IH, t), 3,5-3,55 (1H, m), 3,3-3,35 <1H, m), 2,55-2,65 (IH, m), 2,15-2,25 (1H, m), 1,6-1,7 (1H, m), 1,3-1,4 (IH, m), 1,2-1,3 (1H. m), 0,9 (3H, d), 0,8 (3H, d).
Etapa 4: Preparação de N-[{ I S)-I-f4-bromofenil)-2,2-difluoroetin-L-leucina Uma suspensão de HílOo/CrO? (5,5 ml de 0,40 M em CH3CN; ver Nota abaixo) foi resfriada a 0 C e adicionou-se por golejamemo uma solução do álcool da Etapa 3 (250 mg) em CH;CN (3,7 ml). A mistura foi agitada a de 0-5 C durante 3,5 horas. Após este período adicionou-se 2,0 ml do oxídante. Após 1.5 hora a mistura foi despejada cm tampoandor de Na2HP04 (0,4 g em 10 ml) com agitação vigorosa e a mistura foi extraída com éter de dietila (3 X 20 ml). Os extratos de éter combinados foram lavados com água e salmoura (1:1), NaHSCb aquoso diluído e salmoura. O extrato orgânico foi secado com sulfato de magnésio, filtrado e o solvente foi evaporado à secura dando o composto titular que foi usado sem mais purificação.
Nota: O reagente oxidante (H^lOs/CrOj) foi preparado como descrito em Tetrahedron Letters 39 (1998) 5323-5326 porém utilizando-se CHjCN de classe de HPLC (contém 0,5% de água); não se adicionou água. RMN ‘H (CD3COCD3) δ 7,55 (2H, d), 7,4 (2H. d), 6,05 (IH, dt), 3,95-4,05 (IH, m), 3,45 (1H, t), 2.7-3,0 (bm, NH/OH), 1,85-1,95 (IH, m), 1,5 (2H, t), 0,95 (3H, d), 0,9 (3H, d).
Etapa 5: Preparação de Ν2~ΠΊ S)-1-f4~bremofemI)-2,2-difIuoroetin-Nl-fl-cianocidopiOpin-I.-leucinamida A uma solução em DMF (2 ml) do ácido da Etapa 4 (258 mg) adicionou-se hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-tetrametilurônio (337 mg) e clorídreto de 1 -aminociclopropanocarbonitrilo (175 mg). Após agitar durante l min. adícionou-se por gotejamento diisopropiletilamina (0,45 ml) e a mistura foi agitada durante 16 horas. A mistura resultante foi despejada em bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de dietila (3X15 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados com sulfato de magnésio e o solvente removido em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre SiCK utilizando-se hexanos e acetato de dietila (de 80:20 a 50:50) dando o composto titular. RMN !H (CDjCOCD,) δ 8,05 (IH, m), 7,55 (2H, d), 7,4 (2H, d), 6,05 (1H, dt), 3,95-4,05 (JH, m), 3,25-3,3 (1H, m), 2,4-2,45 (1H, m), 1,81,9 (IH, nt), 1,4-1,55 (2H, m), 0,95-1,1 (2H, m), 0.95 (6H, t).
Etapa 6: Preparação de N1-n-cianociclopropil)-N2- í( i S )-2.2-difluoro-1 -^'-(metiltio)-1,1 '-bifenil-4-il]etil f -L-leueinamida Um fluxo de nitrogênio foi passados através de uma suspensão do brometo de arila da Etapa 5 (65 mg), ácido 4-(metiItio)fenilborônico (40 mg), 2 M de Na?CO* (0,22 ml) e DMF (1,0 ml) durante 5 minutos. Adicionou-se então PdCbdppf e a reação foi aquecida a 80 C e agitada sob nitrogênio durante 4 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de dietila (20 ml) e despejada numa solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada de acetato de etíla foi separada e a aquosa extraída adicionalmente com acetato de dietila (2 X 15 ml). Os extratos combinados de acetato de dietila foram lavados com salmoura e secados com sulfato de magnésio. Remoção do solvente deixou um resíduo que foi purificado por meio de croniatografia sobre SiCfi utilizando-se um gradiente de liexanos e acetato de dietila (de 90:10 a 50:50) dando o composto titular. RMN lH (CD3COCD3) δ 8,1 (1H, m), 7,6-7,65 (4H, m), 7,45 (2H, d), 7,35 (2H, d), 6,05 (1H, dt), 3,9-4,0 (1H, m), 3,2-33 (1H, m), 2,5 (3H, s), 2,35-2,4 (III, m), 1,8-1,9 (1H. m), 1,3-1,5 (4H, m), 0,85-1,0 (SH, m).
Etapa 7: Preparação de N1 -í 1 -danociclopropiri-N2-1 (l S1-2,2-di fl itoro-1-141- ínietilsulfoniD-l, l'-bifenil-4-ilietil l-L-leucinamida A uma solução do sulfeto (50 mg) da Etapa 6 em tolueno (1,0 ml) e acetato de dietila (0,1 ml) adicionou-se NajWO^HiO (1 mg) e BU4NHSO4 (2 mg). Adicionou-se então peróxido de hidrogênio a 30% (30 μ) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura foi despejada em tiossulfato de sódio aquoso diluído e acetato de dietila. A camada orgânica foi separada e a aquosa extraída adicionalmeme com acetato de dietila (2X10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas eom salmoura, secadas com sulfato de magnésio e o solvente foi removido em, vácuo dando um resíduo que foi purificado sobre Si02 utilizando-se hexanos e acetato de dietila (de 50:50 a 0:100) seguido de diclorometano e éter de dietila (90:10) como eluente dando o composto titular. RMN ]lí (CD3COCD5) δ 8,15 (1 H, m), 8,0 (2H, d), 7,95 (2H, d), 7,75 (2H, d), 7,55 (2H, d), 6,1 (1H, dt), 4,0-4,1 (1H, ml, 3,25-3,35 (1H, m), 3,15 (3H, s), 2,4-2,5 (1H, m), 1,8-1,9 (1H, m), 1,4-1,55 (4H, τη), 0,85- 1,05 (8H, m). EXEMPLO 13 Síntese de N2-füS)-1-(6-cloropirídin-3J J-Mfluoroetil1-N1 -Π -c i anoc icl opropí 1V-L-l euci namída Etapa 1: Preparação de _________(25)-2- {[(IS)-1 -(6-cloropiridin-3-in-2,2,2- trifluoroeti lalamino} -4-metilpentan-1 -ol A uma solução de 5-bromo-2-cl oropiridína (2.5 g, 13 mmol) em éter (30 ml) a -78°C adicionou-se n-butillítio (13 mmol, 2,5 M em hexano). A mistura foi agitada a -78°C durante 1 h, Adicionou-se (2S)-1-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4-metil-N-[(lE)-2,2,2-triíluoroetilideno]pentan- 2-amína (3,64 g, 11,7 mmol, ver Etapa 2, Exemplo 8). A mistura foi agitada a -78’C durante 2 h. Adicionou-se NH4C1 aquoso saturado à mistura de reação e a mistura foi extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04 anidro e concentrados a um óleo (5,3 g). O óleo bruto (2,0 g) foi então tratado com (Bu)4NF (6 ml, 1 M em THF). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, adicionou-se NH4C1 aquoso saturado e a mistura foi extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04 anidro e concentrados a um óleo. Cromatografia (20% de EtOAc/hexano) deu o composto titular.
Etapa 2: Preparação de N-fflSi-l -f6-cloropiridin-3-iI)-2.2.2-trifluoroetill-L-leucina Uma solução de carga de H5I0ü/Cr03 foi preparada dissolvendo-se H5IOü, (68,4 g, 0,3 mol) e CrCh. (138 mg, 1,2 mol%) em CHjCN (684 ml) dando uma solução 0,44 Μ. A uma solução de HjlCVCrOj (16 mmol, 36 ml, 0,44 M em THF) a -5°C (banho de sal e gelo) adicionou-se por gotejamento uma solução de (2S)-2-|[(lS)-l-(6-cloropiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroetil]amino}-4-metilpentan-l-o] (1 g) em 3 ml de THF, A temperatura interna foi monitorada e a temperatura de reação foi impedida de elcvar-se acima de 0°C. A reação foi monitorada por meto de TLC até que a reação estivesse completa (3-4 h). Adicionou-se Na2HP04 (80 ml) à mistura de reação que então foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, NaHSOj (120 ml) e novamente salmoura, secado sobre MgS04 anidro e concentrado a um óleo. O óleo foi redissolvido em EtOAc e filtrado através de um curto leito de gel de sílcia, eluído com EtOAc e o filtrado foi concentrado dando o composto titular.
Etapa 3: Preparação de N2-í í 1S)-1 -(6-cloropiridin-3- i 0-2.2,2-tr i fluoroetill-N1 A1 - cianocicloproptl)-L-leucinamida A uma solução do óleo bruto (0,73 g, 2,25 mmol) da Etapa 2 em DMF (12 ml) adicionou-se cloridreto de l-aminociclopropanocarbonitrilo (0,4 g, 3,37 mmol) e HA TU (0,86 g. 2,25 mmol). Adicionou-se di ísopropi 1 etilamina (1,96 ml, 11,24 mmol), a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h. Adicionou-se EtOAc e água. A mistura foi separada após agitação e o extrato orgânico foi lavado com água e salmoura e secada sobre MgS04 anidro. Concentração do extrato orgânico, monitorada por meio de cromatografia (de 30-50% de EtOAc/hexano) deu o composto titular. MS (+ESÍ): 389,3 [M+lf. RMN ’H (500 MHz, CD3COCD3): 6 0,92 (d,3H, J = 6,6 HZ), 0,93 (d,3H, J = 6,6 HZ), 100 (m,lH), 1,09 (m,lH),l,45 (m,4H), 1,90 (m,lH), 2,81 (m,lH), 3,43 (m,iH), 4,47 (m,lH), 7,54 (d, IH, J = 8,3 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 8,1 (s, 1H), g,5(s,lH). EXEMPLO 14 Síntese de N2- \(\ S)-l 4ó-f4-acetilfenil)piridre-3-ín-2.2.2-tTÍfluorQetiB~NΗ1 - c i anoc tclopropi D-L-l euç i n amida A uma solução de NJ-[(lS}-l-(ó-eloropiridin-3-ií)-2,2,2-trifluoroetil]-N1 -(I “CÍanocic]opropil)'L~leueinamida (100 mg, 0.26 mmol) em tolueno (1,5 ml) e n-propartol (0,4 ml) adicionou-se sob um fluxo de nitrogênio, ácido 4-(acetil)fenilaborônico (55 mg. 0,33 mmol ). Pd(PPh3)4 (15 mg, 0,013 mmol) e NajCOj (2 M, 0,5 mi). A mistura foi desgaseificada com um fluxo rápido de nitrogênio borbulhando através da mistura e a mistura foi aquecida a 150°C em um reator de microondas Smíth Creator (Personal Chemistry AB, Uppsala, Suécia) durante 800 sec. A mistura foi resfriada, diluída com EtOAc e lavada com água. Cromatografia (50% de EtOAc/hexano) deu o composto titular. MS C+ESI):473,2 [M+lf. RMN lH (500 MHz, CDjCOD,): δ 0,93 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,94 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,07 (m, 1H), 1,40 (m, 2H), 1,49 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,83 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 4,50 (m, IH). 8,15 (m, 5H), 8,30 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,79 (s, 1H). EXEMPLO 15 Síntese de Ν^Π-cianociclopropil)-4-fluoro-N~~-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-Í4- (metilsulfontl)-l. I '-bifenil-4-il letíl) - L-lcucinamida Etapa I: Preparação de f3S)-3-[íterc-butoxjcarbQníl)amino]-4-hidoxibutanoato de benzila 4-Benztl éster do ácido N - (t e rc -bu tox i carbon i l) - L-aspár ti co (30 g) foi dissolvido em dimetoxietano (90 ml) e a solução foi resfriada a -5°C, Adicionou-se N - me ti 1 amorfol i na (10,32 ml), seguido de uma adição lenta de cloroformiato de ísobutila (12,66 ml) de tal forma que a temperatura da reação fosse mantida abaixo de -I0°C, A mistura foi envelhecida durante 0,5 hora. Os sólidos foram rapidamente filtrados e lavados com dimetoxietano (90 ml). O filtrado foi resfriado a -50°C e a solução de boroidreto de sódio (4,4 g) em água (45 ml) foi adicionada lentamente, de tal forma que a temperatura de reação fosse mantida entre -30°C e -15°C. Adicionou-se então água (500 ml) de tal forma que a temperatura da mistura de reação fosse mantida abaixo de -15°C. A suspensão foi filtrada, o sólido lavado com água (400 ml) e secado dando (3 S)-3 -[(terc-butoxicarbonil )amino]-4- hidoxibutanoato de benzila. RMN 'H (CDjCOCD3) δ 7,3-7,45 (5H, m), 5,85-5,95 <1H, NH), 5,15 (2H, s), 3,95-4,1 (2H, m), 3,5-3,7 (2H, m), 2,55-2,75 (2H, m), 1,4 (9H, s).
Etapa 2: Preparação de Γί4Β>-2-oxo-1.3-oxazolidin-4-il]acetato de benzila A uma solução do álcool (95,7 g) da Etapa I em dicloroetano (925 ml) adicionou-se piridína (625 ml) e a mistura foi resfriada a de 0-5 °C Adicionou-se anidrido p-toluenossulfônico anidro (105,7 g) e a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora e depois aquecida a 90°C durante 2 horas. A mistura foi resfriada, diluída com dielorometano (1000 ml) e lavada com HC1 1 N (3 X 600 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio e os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre Si O; utilizando-se acetato de dietila e hexanos numa relação de 1:1, seguido de acetato de dietila dando [(4S)-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-í IJacetato de benzila. RMN lH (CD3SOCD3) Ô 7,8 (1H, NH), 7,3-7,45 (511, m), 5,05-5,15 (2H, m), 4,4-4,5 (IH, m), 4,1-4,2 (1H, m), 4,0-4,05 (1H, m), 3,6-3,8 (2H, m).
Etapa 3: Preparaςão dc (4S'1-4-(2-hídróx i -2■-meti 1 pro pi])-1..3-oxazoIidin■-2■-ona Brometo de mettlmagnésio (227 ml de solução 3 M em éter de dietila) foi adicionado a uma mistura de tolueno (340 ml) e THF (340 ml) a -20°C. Adicionou-se eníâo por gotejamento uma solução quente em THF (170 ml) do éster da Etapa 2 (40 g) mantendo-se a temperatura abaixo de - J0°C A mistura foi envelhecida durante 2 horas e então foi lentamente adicionada a uma mistura de água (1000 ml) e ácido acético (200 ml) e a mistura resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A camada aquosa foi separada e a camada orgânica foi extraída com água (2 X 200 ml). O produto foi extraído das camadas aquosas combinadas utilizando-se dielorometano e uni extrator contínuo, O extrato de dielorometano foi evaporado à secura utilizando-se heptano como um co-solvente para remover o ácido acétieo por via azeotrópica, O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre S1O2 utilizando-se etanol e dielorometano (1:30) dando (4S)-4-(2-hidróxi-2- metilpropil)-1, 3 -o x azol i di n-2 - ona. RMN 'H (CD3COCD3) δ 6,1-6,4 (1H, NH), 4,45-4,55 (IH, m), 4,1-4,2 (IH, m), 3,95-4,05 (IH, m), 3,7 (1H, s), 1,65-1,85 (2H, m), 1,25 (6H, m).
Etapa 4: Preparação de (4S)-4-(2-fluoro-2-meti1propiD-U-oxazolidin-2-ona Uma solução de diclorometano (100 ml) do álcool (47,8 g) da Etapa 3 foi adicionada a uma solução a -70°C de trifluoreto (dietilamino)sulfúrico (48,5 g) em diclorometano (500 ml), A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora, A mistura foi então adicionada cuidadosamente a uma mistura a 0°C de NaHCCU aquoso saturado (800 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com NaHCOs aquoso saturado. A aquosa foi adicionalmente extraída com diclorometano (100 mi) e as camadas de diclorometano combinadas foram secadas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre S1O2 utilizando-se acetato de dietila e hexanos (1:5) seguido de acetato de dietila dando (4S)-4-(2-fluoro-2-metilpropil)-l,3-oxazo1idin-2-ona. RMN 'H (CDjSOCD,) δ 7,6 (IH, NH), 4,4-4.5 (IH, m), 3,954,05 (IH, m), 3,9-3,95 (IH, m), 1,8-1,95 (2M, m). 1,25-1,4 (6H, 2s).
Etapa 5: Preparação de (2S)-2-amino-4-fluoro-4-nietilpentan-1 -ol A uma solução do derivado de flúor (21,0 g) da Etapa 4 em 90% de álcool etílíco aquoso (216 ml) adicionou-se hidróxido de potássio (21,9 g). A mistura foi aquecida em refluxo durante 4 horas e resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi então concentrada e co-evaporada com tolueno (3 X 300 ml). O resíduo foi dissolvido em diclorometano (500 ml) e agitado durante 0,5 hora. A suspensão foi filtrada através de eelite e a celite foi lavada com diclorometano (3 X 100 ml). O filtrado foi concentrado à secura dando (2S)-2-amino-4-fluoro-4-metilpeman-1 -ol RMN ]H (CD3OD) δ 3,4-3,5 (1H, m), 3,2-3,3 (IH, m), 3,0-3,1 (IH, m), 1,5-1,7 (2H. m), 1,35 (3H, s), 1,3 (3H. s).
Etapa 6: Preparacão de í2S)-1 - í ílerc-buti 1 (dimetiOsi 1 i 11 óx i M-fluoro-4-meti 1 pentan-2- amína O álcool aminado (21,0 g) da Etapa 5 foi dissolvido em diclorometano (300 ml) e a solução foi resfriada a 0°C. Adicionou-se 4-(dimetilamino)piridina (0,051 g) e cloreto de terc-butildimetilsilila (21 g), seguido de trietilamina (25 ml). Â mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reaçào foi despejada lentamente em cloreto de amônio aquoso saturado a 0°C e extraída com diclorometano (3 X 300 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio e os solventes foram removidos em vácuo dando (2S)-1-{[terc-bu ti 1 (di me ti 1 )s í 1 i 1 ]óx i} -4- fl u oro - 4 - met i 1 pen tan-2 - amina. RMN 'H (CD3OD) δ 3,6-3,65 (IH, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,13,2 (IH, m), 1,6-1,8 (2H, m), 1,35-1,45 (6H, m), 0,93 (9H, s). 0,1 (6H, s). Etapa 7: Preparação de f2S)~1 -lfterc~butll(dimettl)silil]óxi l-4-fTuoro-4-meti1-N-fn EV 2,2.2 - tri fl uoro et i li denol pen tan - 2 - am i n a A uma solução da amina (31,5 g) da Etapa õ em benzeno (126 ml) adicionou-se hemiacetal de tri fl uoroac etal dei do de mettla (21,6 ml). A solução foi aquecida em refluxo de um dia para 0 outro utilizando-se uma armadilha Dean-Stark para coletar água. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada à secura. O resíduo foi purificado sobre SiO» utilizando-se 4% de acetato de dietila em hexanos, dando (2S)-l-{[terc-butil(dímeti l)silil]óxí} -4-fluoro-4-meti lpentan-2-amina. RMN 'H (CDjCOCDj) δ 7,9-7,95 (IH, m), 3,75-3,85 (IH, m), 3,7-3,75 (IH, m), 3,53-3,6 (1H, m), 1,9-2,0 (2H, m), 1,3-1,4 (6H, m), 0,9 (9H, s), 0,1 (3H, s), 0,05 (3H, s).
Etapa 8: Preparação de (2S)-2-irnSTl-(4-broroofenil)-2.2.2-tTÍf]uoroetil]atTiinol-4-fíuoro-4-meti Ipentan-1 -ol A uma solução de 1,4-dibromobenzeno (0,26 g) em THF (4 ml) a -75°C adicionou-se n-buLi (0,42 ml de uma solução 23 M de hexanos) e a mistura foi envelhecida durante 20 minutos. Adicionou-se a imina (0,329 g) da Etapa 7 em THF (2 ml) e a mistura foi envelhecida durante 2 horas. Em seguida a mistura foi adicionada a uma mistura de água (50 ml), NHjCl (1 g) e gelo fragmentado. Foi extraída com acetato de díetila (2 X 25 ml) e as camadas combinadas de acetato de díetila foram secadas e evaporadas à secura, O mesmo procedimento foi repetido numa escala maior utilizando-se dibromobenzeno (1.2 g), n-buLi (1,84 ml) e a imina (1,38 g) e a mistura de reação foi tratada como acima. Os resíduos combinados de ambas as preparações foram dissolvidos em THF (10 ml) e resfriados a 0°C. Adicionou-se flureto de n-tetrabutilamônio (6 ml de uma solução 1 M de THF) e a mistura foi agitada a i- 5°C durante 16 h. A mistura foi despejada em uma mistura de água (50 ml), cloreto de amônio (1 g) e gelo fragmentado e a camada orgânica foi separada. A aquosa foi adicionai mente extraída com acetato de díetila (2 X 15 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas. O resíduo foi purificado sobre Si02 utilizando-se acetato de díetila e hexanos (1:5) dando (2S)-2-{[(1S)-1-(4-bromofeni 1)-2,2,2-trifluoroetil]amino}-4-fluoro-4-meti Ipentan-1 -ol. RMN 'H (CD3COCD3) 5 7,65 (2H, m), 7,5 (2H, m), 4,5-4,6 (1H, m), 3,8 (1H, m), 3,6 (1H, m), 3,3-3,4 (ΪΗ, m), 2,85-2,0 (1H, m), 2,55 (1H, m), 1,7-1,9 (2H, s), 1,3-1,4 (6H, m).
Etapa 9: Preparação N2 Γ( I Si-1 -(4-bromofenilV2,2.2-trifluoroetill-N>-(l- ci ano c i cl opropi Π-4- tl u oro- L-l eu c i na m i d a Uma suspensão de HíICVCrCU (66 ml de 0,44 M em CHjCN;
Nota) foi resfriada a 0oC e adicionou-se por gotejamento uma solução da Etapa 8 (1,55 g) em Cf-fCN (5 ml). A mistura foi agitada a de 0-5°C durante 3,5 horas. Isto foi despejado em Na^HPC^ pH 4 (200 ml) com agitação vigorosa e a mistura foi extraída com éter de dietila (3 X 50 ml). Os extratos de éter combinados foram lavados com água e salmoura (1:1) seguido de NaHSOS aquoso diluído e salmoura. A mistura foi secada com sulfato de sódio, filtrada e os solventes foram evaporados à secura dando N-[(lS)-l-(4-brornofeni])-2,2,2-trifluoroeti]]-4-fluoro-L-leucina que foi usada tal qual na etapa seguinte.
Nota. O reagente oxidante (HjICVCrOj) foi preparado como descrito em Tetrahcdron Letters 39 (199S) 5323-5326 porém utilizando-se CH3CN de classe de HPLC (contém 0,5% de água); não se adicionou água.
Adicionou-se diisopropiletilamina (4,2 ml) a uma suspensão a 0°C do ácido (1,5 g) de acima, clorídreto de í-amino-1-ciclopropanocarbonitrilo (1,18 g). hexafluorofosfato de O -(7-a zab enzotri azol -l-íl)-N,N,N^NMetrametilurônio (1,94 g) e dimetilformamida (5 ml) e a mistura foi reagida à temperatura ambiente durante 48 h. Em seguida ela foi despejada sobre gelo e cloreto de amônio aquoso diluído. A mistura foi extraída com acetato de dietila e éter (1:1) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaiHPOj pH 3 diluído e salmoura. Os solventes foram evaporados à secura e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre SiO^ utilizando-se acetato de dietila c hcxanos (1:2) dando N2-[(lS)-l-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetil]-N1-(l-cianociclopropi1)-4-fluoro-L-leucinamida em um estado de pureza suficiente para a etapa seguinte. RMN 'H (CD3CQCD3) ó 8,15 (1H, NH), 7,6 (2H, m), 7,45 (2H, m), 4,35-4,45 (1H, m), 3,45-3,55 (1H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 1,75-1,85 (1 Η, NH), 1,35-1,55 (8H, m), 1,1-1,15 (1H, m), 0,95-1,05 (1H, m).
Etapa 10: Preparação de N*-(I-cianocicIopropi 1 )-4-fluoro-N2-UlS)-2.2.2-trifluoro-1-14'-í metiltio V1.1 '-bifeni 1-4-i Iletil \ -L-leucinamida Um fluxo de nitrogênio foi passado através de uma suspensão do brometo da Etapa 9 (0,338 g), ácido 4-{metiltio)feni1borònico (0,252 g). Na^COi aquoso 2 M (0,8 ml) e DMF (4 ml) durante 15 minutos. Em seguida adicionou-se PdCl2 dppf (0,1 g) e a reação foi aquecida a 85CC e agitada sob nitrogênio durante 5 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de dietila (10 ml) e despejada em água (50 ml) e gelo. A camada de acetato de etila foi separada e a aquosa extraída adicionalmentc com acetato de dietila. Os extratos combinados de acetato de dietila foram secados e os solventes removidos em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografía sobre SiCfl utilizando-se acetato de dietila e hexanos (1:2) dando N!-(l-cianociclopropil)-4-fluoro-N'-{(lS)-2,2,2-trifluoro-l-[4‘-(metiltio)-l, 1 -bifeni 1-4-i IJctil} -L-kucinami da. RMN lH (CDjCOCD.0 δ 8,15 (1H. NH), 7.1-7.2 (4H, m), 7.57,55 (2H, m), 7,35-7,4 (2H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 3,45-3,55 (1H, m), 2,75-2,8 (IH, NH), 2,5 (3H, s), 1,9-2,05 (2H, m), 1,3-1,5 (8H, m), 1,0-1,1 (1H, tn), 0,85-0,95 (1H, m).
Etapa 11: Preparação de N Ml -eianoeielopropil)-4-fluoro-NMn 8)-2,2.2-triíluoro-H4'-(metilsulfonil)-1,1 '-bifeniM-illetil 1-L-leucinamtda A uma solução a 0o do sulfeto (0,265 g) da Etapa 10 em tolueno (5 ml) e diclorometano (5 ml) adicionou-se Na2WO4*2H20 (0,002 g) e n-bu4NHS04 (0,01 g). 30% Peróxído de hidrogênio (0,137 ml) was then slowly added e a mistura foi agitada à temperatura ambiente for 3 horas. A mistura foi despejada lentamente onto a mistura of iee, ti os sul fato de sódio aquoso diluído e acetato de dietila. A camada orgânica foi separada e a aquosa extraída adicionalmente com acetato de dietila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura» secadas com sulfato de magnésio e o solvente foi removido em vácuo dando um resíduo que foi purificado sobre SiO: utilizando-se acetato de dietila, hexanos e diclorometano (1:1:0,1) como eluente. O resíduo foi triturado em éter de dietíla dando N'-(l-cianociclopropil)-4-fiuoro-N2-{(lS)-2,2,2-triftuoro-l-[4'-(meti!sulfoniI)-l,l'-bífeni1-4-il]etil}-L-leucinamida.
RiMN Ή (CD3COCD3) δ 8,2 (1H, WH), 8,05-8,1 (2H, m), 7,95-8,0 (2H, m), 7,8 (2H, m), 7,65 (2H, m), 4,35-4,45 (1H, m), 3,5-3,6 (1H, m), 3,2 (3H,s), 2,8-2,9 (1H, NH), 1,9-2,1 (2H, m), 13-1,5 (8H, m), 1,05-1,15 (1H, m), 0,9-1,0 (1H, m). EXEMPLO 16 Síntese de (4S)-NtI-( 1 -cianociclopropi 1)-5,5.5-tiifluoro-N2-UIS)-2,2,2-trifluoro-l - !4'-{ metilsulfonili-l. 1 '-bifeniM-illctil 1 -L-leucinamida Etapa 1: Preparação de sal de,ç 1 oridre10 de 5.5.5 -tritiuoroleucina Uma mistura diaesteromérica racêmica de N-benzoil-5,5.5-trifluoroleucinato de etila (10,0 g, 31,5 mmol), preparada de acordo com o procedimento de Ojima ei ai. (I. Org, Chem., 1989, 54, 4511-4522,), foi refiuxada em HC1 aquoso 6 Μ (100 ml) durante 16 h. Após resfriamento, a mistura foi lavada com Et20 e concentrada em vácuo dando uma mistura diaestereomérica racêmica de sal de cloridreto de 5,5,5-trifIuoroleticma, RMN 'H (Metanol-dj) δ 4,10 (m, 1H), 2,65 (m, IH), 2,35-1,80 (m, 2H), 1,25 (m, 3H).
Etapa 2: t4S)-N-f(benzilóxi)carboniI1-5,5,5-trifluoro-L-leucinato de media e (4R)-N-f(bcnzilóxhcarboniI1-5,5.5-trifIuoro-L-leucinato de media A uma solução fria (0°C) do sal de cloridreto de 5,5,5-trifiuoroleucína (da Etapa 1 acima) em ELO (30 ml) adicionou-se NaoH aquoso 1 M (60 ml, 60 mmol) seguido de anidrido acético (3,5 ml, 36,7 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. até I h. Após acídiflcaçâo com HCI aquoso 6 M (6 ml), a mistura foi extraída com EtOAc (6x). Os extratos combinados de EtOAc foram lavados com salmoura, secadas (MgS04) e concentrados, O resíduo foi tratado com hexanos:Et20 (1:1) dando N-acetil-5,5,5-trifluoroleucina como um sólido branco. A uma suspensão de N-acetil-5,5,5-trifluoroleucina (4,2 g, 18,5 mmol) em H20 (35 ml) adicionou-se NaOH aquoso 1 M (18,5 ml, 18,5 mmol) e a mistura foi agitada durante de 15 a 30 min. dando uma solução homogênea. Adícionou-sc acilase I (EC 3.5.1.14, da Sigma, Cat. # A 3010; 55 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. RMN bruta de uma pequena fração (evaporada em vácuo) apresentou uma relação de 53:47 entre material de partida e produto. Em seguida, a mistura foi acidificada com HCI aquoso ó M (-3,5 ml) e extraída com EtOAc (4x, cada extração com EtOAc foi lavada com uma pequena fração de H20). Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSOj) e concentrados dando a N-aeetil-5,5,5-trif(uoro-D-!eucina bruta como um sólido amarelo claro, [a]D = + 27,6° (c 1,5, EtOH). A camada aquosa foi concentrada em vácuo e secada em vácuo de um dia para o outro dando 5,5,5-trifluoro-L-Ieucina, provavelmente contaminada com sais de NaCl e HCI, [a]D = - -4,1° (c 0,77, IhO), A unia solução agitada da 5,5,5-trifluoro-L-Ieucina (12 g) em H20 (150 ml) a 0°C adicionou-se cloroformiafo de benzila (4,8 ml, 34 mol), seguido da adição por gotejamento de NaOH aquoso 1 Μ (120 ml, 120 mmol). Adicionou-se mais cloro formiaio de benzila (4,8 ml, 34 mmol). A mistura foi adicionalmente agitada a 0°C e o pH da mistura atingiu - 7, A mistura foi lavada com Et20 (2x) e acidificada com HC1 aquoso. A camada aquosa foi extraída com Et O Ac (3x), secada (Na2S04) e concentrada em vácuo dando N-[(benzilóxi)carbonil3-5,5,5-trifluoro-L-leucina. O ácido bruto foi dissolvido em EtiO e tratado com uma solução de diazometano em BbO. Crom ato grafia sobre gel de sílica e eluição com hexanos:Et20 (7:3) deu (4S)-N-[(benzilóxi)carbonil]-5,5,5-trifluoro-L-leuciriato de metila como a fração menos polar, RMN !H (Acetona-do) δ 7,45 - 7,25 (m, 5H), 6,86 (d, IH), 5,10 (m, 2H), 4,38 (m, IH), 3,70 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,85 (m, IH), 1,16 (d, 3H), Eluição adicional deu (4R)-N-[(benzilóxi)carboniI]-5,5.5- trífluoro-L-leucinato como a fração mais polar, contaminada com pequena quantidade de álcool de benzila, RMN 'H (Acetona-dfJ δ 7,40-7,25 (m, 5H), 6,86 (d, IH), 5,08 (s, 2H), 435 (m, IH). 3,70 (s, 3H). 2.54 (m, IH), 2,20 (m, IH), 1,75 (m, IH), 1,16 (d, 3H).
Etapa 3: í 25.4$ )-2-amino-5.5,5-tri fluoro-4-metllpetitan-1 -ol A uma solução de (4S)-N-[(benzilóxi)carbonil]-5.5,5-trifluoro- L-leucmato de metila (5,4 g, 16,2 mmol) em EtOH (150 ml) à temperatura ambiente adicionou-se LiCl (2,8 g, 66 mol) e a mistura foi agitada durante de 10 a 15 min,, seguido da adição de NaBH4 (2,5 g, 66 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h. Após diluição com H20 (60 ml), a mistura foi extinta com HC1 aquoso 6 Μ (18 ml). Adicionou-se mais H20 e a mistura foi extraída com EtOAc (2x). Os extratos de EíOAc combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO_j) c concentrados dando o (1 S,3S)-4,4,4-tri fluoro-1 -(liidiOximctil)-3-metilbutilcarbamato de benzila bruto. O álcool acima foi dissolvido em EtOH (150 ml) e adicionou-se 10% de Pd/C (--500 mg), A mistura foi agitada sob uma atmosfera de H2 (balão) de um dia para o outro. O catalisador foi removido por fil tração através de celite e o filtrado foi concentrado dando o composto titular como um óleo incolor. RMN ]H (Metanol-d4) δ 3,48 (dd, 1H), 3,38 (dd, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,50 (m, IH), 1,62-1,40 (m, 2H), 1,12 (d, 3H).
Etapa 4; (2$ ,4 S V-1 -1 [terc-b util( d i met i Ds i 1 i 1 16 x i I -5,5,5 -I ri fl uoro-4-met íi-N-fí'lE)-2,2,2-trifluoroetilideno1pentan-2-aniina (2S,4S)-2-Amíno-5,5,5-trifluoro-4-metílpentan-I-ol (2,6 g, 15,2 mmol) foi convertido ao composto titular como descrito nas Etapas 1 e 2, Exemplo 8, RMN 'H (Acetona-d6) δ 7,98 (m, IH), 3,80 (m, IH), 3,60 (m, 2H). 2,18 (m, IH), 1,98 (m, IH). 1,65 (m, IH). U2 (d, 3H), 0,88 (s, 9H). 0,06 (s, 3H), 0,02 (s, 3H).
Etapa 5: (25.45)-2- (íf 1S)-1 -(^-bromofeni I )-2 J.2-trifl uoroetinamino} -5,5,5-tri fluoro-4-metilpentan-l-oI A uma solução fria (~78°C) de 1,4-dibromobenzeno (7,0 g, 29,7 mmol) em EH O (75 ml) adicionou-se por gotejamento uma solução de 2,5 M de n-buLi em hexanos (7,0 ml, 17,5 mmol) e a mistura foi agitada durante 2 h, a -78°C. Adicionou-se uma solução de (2S,4S)-l-{[terc-buti l(dimetil)si lí l]óxi )-5,5,5 -trifluoro-4-metil-N-[( 1 £)-2,2,2-triftuoroetiUdeno]pentan-2-amina (3,7 g. 10,1 mmol) em uma pequena quantidade de Et20 e a mistura foi adicionalmente agitada a -78°C durante mais 1 h. A mistura foi então extinta com H20, extraída com EtOAc, secada (MgS04) e concentrada. O produto bruto de acima foi dissolvido em THF (20 ml) e adicionou-se HOAc (0,3 ml). Após adição de uma solução de 1 M de fluoreto de tetrabulilamônio em THF (20 ml, 20 mmol), a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Solvente foi removido em vácuo, o resíduo foi diluído com ITO e extraído com EtOAe, O extrato de Et O Ac foi lavado com. salmoura, secado (MgS04) e concentrado. Cromatografia sobre gel de sílica e eluiçào com hexanos;EtOAc (4:1) deu o composto titular como um óleo amarelo claro. RMN ’H (AcetonaA) δ 7,60 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 4,58 (m, 1H), 3,80 (t, IH), 3,45 (m, 2H), 2,90 (m, 1H)„ 2,70 (m, IH), 2,25 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,14 (d, 3H).
Etapa ó: (4S)-N-f(l$)-l-í4-broniofenÍIV2.2.2-trifluoroetin-5,5.5-trifluoro-L-leucina O composto titular foi preparado como descrito na Etapa 9, Exemplo 15 de (2$,4S)-2-{[(1$)-]-(4-broniofenil)-2,2,2-trifiuoroeti1]aoiino}- 5,5,5-trifluoro-4-metilpentan-1 -oi. RMN ’H (Acetona-d6) δ 7,58 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 4,46 (m, IH), 3,58 (dd, 1H>, 2,80 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,72 (ni, 1H), 1,20 (d, 3H). Etapa?: (4S)-N“-íf 1$)~1 -í'4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetin-N1 -(1. -cianoeiclopropil)- 5,5,5 -tri fl uoro- L-l e u c i n amí d a O composto titular foi preparado como descrito na Etapa 9, Exemplo 15 de (4S)-N-[(lS)-l-(4-bromofenil)-2.J2,2-trifluoroetíl]-5,5,5-tr i fl u oro- L-l eu c i na. RMN ‘H (Acetona-d6) δ 8,20 (br s, IH), 7,59 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 434 (m, IH), 3,48 (m, IH), 2,78 (m, 1H), 1,85 (m, IH), 1,55 (m, IH), 1,39 (m, 2H), 1,14 (d, 3H), 1,15-0,90 (m, 2H). MS (+ESI): 486, 488 [M+tf.
Etapa 8: í4SVN>-( 1 -c i anoc i c 1 oprop il )-5.5.5 - tn fl uoro-N2- 1f IS )-2.2,2-trifluoro-l-Í41-í meti Isul foni Π-Ι.Γ-bí fen il -4- i 1 leti 1) - L-leuc i na m i da O composto titular foi preparado como descrito nas Etapas 10 e 11, Exemplo 15 de {4S)-N2-[(lS)-l-(4-broniofenil)-2f2,2-trifluoroetil]-N1-(1 -cianociclopropil )-5,5,5-trifluoro-L-leucinamida.
[a]d = + 66° (c 0,5, acetona), RMN 'H (Acetona-dg) δ 8,20 (br s, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,94 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 4,41 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2,88 (m, IH), 1,98 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,35 (m, 2H), 1,16 (d, 3H), 1,15-0,85 (m, 2H). MS (+ESI): 562 [M+lf. EXEMPLO 17 Síntese de N-benzil-MbenziIóxi)-4-fluoro-4-rnetilpentan-2-amina Etapa 1;
Preparação de N-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenonorvalina A uma solução de desidro-L-leucina (2,00 g, 15,48 mmol) e di-terc-butiladicarbonato (10,14 g, 46,4 mmol) em THF (cerca de 100 ml) e água (cerca de 50 ml) adicionou-se trie ti lamina (12,94 ml, 92.8 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se ácido cítrico (ca. de 100 ml de uma solução aquosa 1 M) e o produto foi extraído em cerca de 400 ml de cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada por meio de evaporação rotativa. Purificação por meio de cromatografia em gel de sílica utilizando de 0-10% de metanol em dielorometano como eluente deu o composto titular.
Etapa 2: Preparação de l-fhidroximetil)-3-metilbut-3-enilcarbamato de terc-butila A uma solução de Boc-desidro-L-leucina (2,84 g, 12,4 mmol) e 4-metilamorfolina (1,36 ml, 12,4 mmol) em THF seco (40 ml), equilibrada a -10°C, adicionou-se por gotejamenio cloroformiato de isobutila (1,61 ml, 12,4 mmol). Â reação foi deixada agitando durante 30 minutos e o precipitado foi removido por meio de filtração. O filtrado foi equilibrado a 0°C e com agitação adicionou-se por gotcjamento uma solução de boroidreto de sódio (0.938 g» 24,8 mmol) em cerca de 10 ml de água, A reação foi deixada retomar à temperatura ambiente e agitada durante mais uma hora. A reação foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado e o produto foi extraído em acetato de dietila. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada por meio de evaporação rotativa dando o coto. MS(+E5I): 216,1 [M-boo+ΙΓ Etapa 3: Preparação de benzila fl-lYbenzi1óxi)metin-3-metilbut-3- enil !· carbamato de terc-butila A uina solução de Boc-desidro-L-leucinol (2.56 g, 11,91 mmol) e brometo de benzila (3,54 ml, 29,8 mmol) em DMF (50 ml) adicionou-se hídreto de sódio (1.19 g de uma dispersão a 60% em óleo mineral, 29,8 mmol) e a reação foi deixada agitar durante 3 horas. Adicionou-se mais brometo de benzila (3,54 ml) e dispersão de hidreto de sódio (1,19 g) e a reação foi deixada agitando durante mais 16 horas. Adícionou-se água (cerca de 100 ml) e o produto foi extraído duas vezes em diclorometano (100 ml). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas duas vezes com cerca de 100 mi de água. A fase orgânica foi secada com sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada por meio de evaporação rotativa. Purificação por meio de cromatografia em gel de sílíca utilizando-se um gradiente de 0-5% de acetato de dietila em hexanos deu o composto titular.
Etapa 4: Preparação de N-benzil-1. -(bcnzi]óxi)-4-tluoro-4-metilpentan-2-amina Uma solução de 70% de fluoreto de hidrogênio em piridina (3,75 ml) foi equilibrada em 0°C em um vaso de polipropíleno. Adícionou-se uma solução de benzil éter de N-benzí 1 -boc-(L)-leucinol (1,52 g, 3,85 mmol) e a mistura de reação foi deixada agitando durante 6 horas. O vaso de reação foi então equilibrado em um banho de gelo e deixado reagir durante 5 dias, A reação foi extinta por meio da adição de água gelada e o produto foi extraído em cloreto de metileno. Purificação por mrio de cromatografla em gel de sílica utilizando-se um gradiente de 0-10% de metanol em diclorometano deu o composto titular, MS (+ESÍ): 316,0 [M+lf EXEMPLO 18 Síntese de cianometil amida do árido f2S)-5.5.5-trifluoro-2-f'fflS)-2,2,2-trífluoro-l-M-fmctilsulfonil)-] .r-bifenil-4-inetinamino)pentanòiço Etapa 1: Preparação de medi és ter do ácido 2-benziloxicarbonilamino-5.5.5-trifluoro-pent-2-enóico Trimetil és ter de N-{benzí 1 ox i c arbon i 1 )-a -fos fonogl icina e DBU foram dissolvidos em cloreto de metileno seco (50 ml) e a mistura de reação foi resfriada a -30°C. 3,3,3 -tri fl u or opr opana 1 (1 eq) foi adicionado por gotejamento à solução resfriada e agitada, e a reação foi deixada agitando durante mais uma hora a -30°C, e depois de um dia para o outro à temperatura ambiente. Adicionou-se cloreto dc metileno (ca. 100 ml) e a fase orgânica foi lavada com HC1 1 N (ca. 100 ml), depois salmoura saturada (ca, 100 ml). A fase orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada, e concentrada por meto de evaporação rotativa. Este produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica com um gradiente de 10-30% de acetato de dietila em hexanos dando metii éster do ácido 2 -benz i lox i c arbon i lam i no-5,5,5-trifluoro-pent-2-enóico como um sólido cristalino branco, MS (-ESI); 318,0 [M+lf Etapa 2: Preparação de metii éster do ácido ÍS)-2-benziloxica.rboniIamino-5.5.5-tr i fl uoronen tan 6i c o Metii éster do ácido 2 -benzi 1 oxi carbon i 1 ami η o - 5,5,5 - trifluoropent-2-enóico (15,37 g, 48,5 nimol) foi dissolvido em etanol absoluto (100 ml) em um vaso de hidrogenação de Parr. A solução foi aspergída com um fluxo de nitrogênio e depois adicionou-se (+)Duphos (350 mg). A mistura de reação foi colocada em uma aparelho de hidrogenação de Parr e o espaço de topo foi evacuado e, depois, pressurizado com 50 psi (345 kPa) de hidrogênio. Este processo foi repetido sete vezes e o vaso foi então pressurizado com 50 psi (345 kPa) de hidrogênio e agitou-se no aparelho de Parr de um dia para o outro. A mistura de reação foi então concentrada por meio de evaporação rotativa, dissolvida numa proporção a 1:1 de acetato de dietila:hexanos, e filtrada através de um leito de sílica para remover o catalisador. O filtrado foi concentrado por meio de evaporação rotativa dando metii éster do ácido (S)-2-benziloxicarbonilamino-5,5,5-trifluoropentanóico bruto que foi levado adiante sem mais purificação.
Etapa 3: Preparação de benzil éster de ácido fS)-(4A4-Mfluoro-1 -hidroximetil-butil)- carbâmico Metii éster do ácido (2S)~2-benziloxicarbonilamino-5,5,5-trifluoropentanóico da Etapa 2 foi dissolvido em THF seco (400 ml). Uma solução de LiBH4 (2,11 g em 100 ml de THF seco) foi adicionada por gotejamento com agitação e a solução foi deixada agitando à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada por meio de evaporação rotativa e adicionou-se 400 ml de água. Em seguida, o pH foi ajustado em pH 2 por meio da adição de HC1 concentrado e, depois, o produto foi extraído em acetato de dietila. A fase orgânica foi lavada duas vezes com água, secada com MgS04, filtrada, e concentrada por meio de evaporação rotativa dando benzil éster de ácido (S)-(4,4,4-trifluoro-l-hidroximeíil-butil)-carbâmico bruto. MS(-ESI): 290,2 [M-l]' Etapa 4: Prenaracão de benzil éster de ácido [l-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)- 4.4.4 -1 r i fl uoro -b uti Π - carbâmi c o  uma solução de benzil éster de ácido (S)-(4,4,4-trtfluoro-1 -hidroximetíI-butiI)-carbâmico (13,89 g, 47,7 mmol) e trietilamina (7,32 ml, 52,5 mmol) em. DMF (60 ml) adicionou-se por gotejamento, com agitação, a solução de cloreto de t-butildimetílsilíla (7,91 g em 40 ml de DMF) à temperatura ambiente. A solução foi deixada agitando de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então concentrada por meio de evaporação rotativa e adicionou-se acetato de dietila. A fase orgânica foi lavada duas vezes com água, secada com Mg$0_s, filtrada, e concentrada por meio de evaporação rotativa. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica utilizando-se 10% de acetato de dietila em hexanos como eluente dando benzil éster de ácido [ 1 -(tere-butil-dimeiil-silaniloximeti 1)-4,4,4-tTÍfiuoro-butílJ-carbârnico como um sólido cristalino branco. MS (+ESI): 406,2 [M+lf Etapa 5: Preparação de (2SV1 -1Γterc-butil(dimetil)sílil1-óxi) -5.5.5-tri fluoro-nentan-2-amina Benzil éster de ácido [l-(terc-butildimetíl-silâniloximetil)- 4.4.4 - tri fl uorob ut i 1 ] c ar bâmi co foi dissolvido em etanol absoluto (100 ml) em um vaso de hidrogenaçâo de Parr e a solução foi aspergida com nitrogênio, Âdicionou-se 10% de Pd sobre carbono (1,8 g) e o vaso foi colocado em um aparelho de hidrogenaçâo de Parr. O espaço de topo do vaso foi evacuado e depois pressurizado com 50 psi (345 kPa) de hidrogênio. Este processo foi repetido sete vezes e o vaso foi pressurizado com 50 psi (345 kPa) de hidrogênio e depois agitado no aparelho, de um día para o outro. O c catalisador foi removido por meio de filtração através CeliteJí e, então, a mistura de reação foi concentrada por meio de evaporação rotativa dando (2S)-l-{[terc-butil(dimetil)silil]-óxi}-5,5,5-trifluoro-pentan-2-amina. MS (t-ESI): 272,1 [M+lf Etapa 6: Preparação de (2S)-1 -ffterc-butiIfdimetiOsilillóxi 1-5,5,S-trifluoro-N-IY 1E)- 2,2.2-tr i fluoroetil idenolpentan-2-amina Uma solução de (2S)-l-{[terc-bütíl(dinietil)siHl]óxi}-5,5,5-trifluoro-pentan-2-anima (3,00 g, 11,06 rnniol) e hemiacetal de trifluoroacetaldeído de etila (1,6 g, 11,1 mmol) em benzeno (20 ml) foi refluxada durante 2 horas, sendo que durante este período recolheu-se água em uma armadilha Dean-Stark, O solvente foi removido em vácuo dando (2S)-1 - {[terc-butíl(dimetil)silil]óxi }-5,5,5-trifluoro-N-[( 1 £)-2,2.2-trifl uoroetilidenoJpentan-2-amina bruta. MS (+ESI): 352,2 [M+lf Etapa 7: Preparação de (2S)-2-(((l S)-l-í4-bromofeni1>-2,2.2-trifluoroetil1aminol-5,5,5 - tri fl uoropentan-1 -ol n-buLi (2,5 M em hexanos, 21,4 ml) foi adicionado por goteja mento a uma solução agitada de 1,4-dibromobenzeno (12,6 g) em éter de dietila seco (80 ml) a -30ÔC e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos. Uma solução de (2S)-1- {[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-5,5,5-trifluoro-N-[( 1 E)-2,2,2-tri fl uoroetilideno] pentan-2-amina (3,75 g, 10,7 mmol) em éter de dietila seco (30 ml) foi então adicionada por gotejamento, e a mistura de reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A mistura de reação foi então extinta com 100 ml de água, A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de magnésio, e filtrada. O filtrado foi concentrado por meio de evaporação rotativa dando produto bruto que foi purificado por meio de cromatografia em gel de síliea utilizando-se 1% de acetato de dietila em hexanos como eluente dando (S)-[ 1 -(4-bromofenil)-2,2>2-trifluoro-etil]-[l-(terC“butil-dimetil-silaniloximetil)-4,4,4-trifluoro-butilj-amina (1,8 g). (S)-[l-(4-bromofení 1)-2,2,2-trifluoro-etil]-[ 1 -(terc-butil-dimetíl-siIaníIoxImeril)-4,4,4-trifluorO“butiíJ-aniim foi dissolvido em TIIF (50 ml) e resfriada a 0°C e adicionou-se por gotejamento fluoreto de terc-butilamônío (10,6 ml, solução 1 M de THF). A mistura de reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 4 horas. A mistura de reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e depois adicionou-se acetato de dietila e a mistura foi agitada vigorosamente. A camada orgânica foi separada e lavada duas vezes com salmoura, secada com sulfato de magnésio e filtrada. O solvente foi removido por meio de evaporação rotativa dando um resíduo que foi purificado sobre SiOz utilizando-se um gradiente de 20-25% de acetato de dietila em hexanos como eluente dando (2S)-2- {[(1S)-1 -(4-bromofenil)-2J2,2-trifluoroetil]amino}- 5,5,5-trifiuoropentan-1 -ol. MS (+ESI): 393.9, 395,8 [M+lf Etana 8: Preparação__________de________f2S )-5.5.5-trifluoro-2-(í(lS)-2,2,2-trifluoro-1-Γ4'- (metilsul fonil)-1,1 '-bi fenil-4-inetil I amino)pentan-1 -ol Um fluxo de nitrogênio foi passado através de uma suspensão de (2S)-2-([(1S)-1 -(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetil jamino)-5,5,5- trifluoropentan-l-ol (0,55 g), 2-(4-metanossulft>nil-fenil)-4,4.5,5-tetrameti 1-[ 1,3,2Jdioxaborolano (0,59 g) 2,5 M de K2C03 (2,75 ml) e DMF (0,91 ml) durante 20 minutos. Em seguida adicionou-se cloreto de [l,l'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]-paládio(II) (complexo a 1:1 com diclorometano, 34 mg), o vaso foi selado, e a reação foi aquecida a 85°C e agitada sob nitrogênio durante 5 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de dieíila {50 ml) e água (50 ml) e agitada vigorosamente. A camada de acetato de etila foi separada e lavada 3 vezes com água, secada com sulfato de magnésio, e filtrada. Remoção do solvente deixou ura resíduo que foi purificado por meio de eromatografia sobre SíCb utilizando-se um gradiente de 10-30% de acetato de dietila em hexanos. Evaporação rotativa de frações apropriadas proporcionou (2S)-5,5,5-trifluoro-2-({( 18)-2,2,2-trifíuoro-1 -[4'-(metilsulfonil)-1,11-bi feniI-4-il jeiil} amino)pentan- 1-oL Etapa 9: Preparação de ácido (2S)-5.5,5-trifluoro-2-(l(lS)-2.2.2-trifluoro-l-[4'-(me t i 1 sul fo n i Π-1, Γ - b i fen jl -4-il ‘1 et i 1 iarnl no jpentan ói co Preparou-se uma suspensão de oxídante de carga agitando-se ácido periódico (2.28 g) e trióxido de cromo (4,6 mg) em acctonitrilo úmido (0,75% de água) para criar uma suspensão com volume total de 22,8 ml. A suspensão oxídante (4,22 ml) foi então adicionada por gotejamento a uma solução agitada de (2S)-5,5,5-trifluoro-2-({(lS)-2.2,2-trifluoro-l-[4'-(metiIsul foni 1)-1, Γ-bi fenil-4-i I ]eti I} amino)pentan-1 -o! (0,35 g, 0,74 mmol) em acetonitrílo úmido (3,7 ml) enquanto se mantinha a temperatura a 0-5°C. A mistura de reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente após um hora e depois agitada durante mais 4 horas. A reação foi extinta com hidrogeniofosfato de sódio aquoso (6 g/1.00 ml) e adicionou-se tolueno e a mistura foi agitada vigorosamente. A fase orgânica foi lavada com uma proporção a 1:1 de salmoura:água, depois com bissulfito de sódio aquoso (2,2 g/50 ml), depois salmoura, A camada orgânica foi então secada com sulfato de sódio, filtrada, e concentrada por meio de evaporação rotativa. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílíca utilizando-se 5-10% de metanol em cloreto de metileno como eluente dando ácido (2S)- 5.5,5 -trifluoro-2-( {(1 S )-2,2,2-trífluoro-1 -[4'-(metilsul fonil)-1,1 '-bi feni 1-4-i l]etil} amino)pentanóico.
MS (-ESI): 482,0 [M-1J
Etaoa 10: Preparação de cianometil arnida do ácido (2S>5.53-trifluQrQ-2-({ílSI-2.2.2-trifluoro-1 -^‘-(metilsulfoml)-1.1 '-bifenil-4-il1etil laminolpentanóico Ácido (2 S) - 5,5,5 - tr i fiuoro-2 -({(1S)- 2,2 s 2 -ir t fl uor o-1 - [4' - (metilsultmil)-I»lM)ifenil-4-il]etil}amino)pentanóíco (0,55 g, 0,114 mmol), clorídreto de aminoacetonitrilo (21 mg, 0,228 nimol) e HA TU (43 mg, 0,114 mniol) foram dissolvidos em DMF (2 ml) e a mistura de reação foi resfriada a -2Q°C.
Adicionou-se diísopropüetilamma (0,10 ml, 0,57 mmol) e a mistura de reação foi agitada a -20°C durante três e, depois, à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se acetato de dietila (cerca de 30 ml) e água (cerca de 30 ml) e a mistura foi agitada vigorosa mente. A camada orgânica foi lavada com água. secada com sulfato de magnésio, e filtrada. O filtrado foi concentrado por meio de evaporação rotativa e o resíduo foi purificado por meio de cromatografía em gd de sílica utilizando-se 30% de acetato de dietila em hexanos como eluente dando cianometil amida do ácido (2S)-5,5,5-trifluoro-2-( {(1 S)-2.2,2-trifiuoro-l-[4’-(metilsulfonil)-1, Γ-bifenil-4-il)etil}amino)pentanóico como um sólido branco. MS (-ESI): 522,3 [M+lf RMN lH(CDC1.0 δ 8,0-8,053 (2H, d), 7,74-7,78 (2H, d), 7,637,66 (2H, d), 7,48-7,51 (2H, d), 6,94-7,00 (1H, bt, NH), 4,06-4,22 (3H, m), 3,36-3,43 (1H, m), 2,21-2,37 (3H, m), 1,88-2,03 (2H, m). RMN !9F (CDClj) Ô -66,74- -66,83 (3F, t),-74,14- -74,17 (3F, d). EXEMPLO 19 Síntese de N]-(cianometil.)-N"-.í(SH4-fluorofeniI)[4t-(metilsulfoniD-l,r- bifenil-4-illmetil 1 -L-leucinaroida Etapa 1: Preparação de f S )-2- [~(4-fluorobenziIideno)-ammo1-4-metilpentan- l-ol Uma mistura de (L)-leucinol (1,13 g, 9,67 mmol) e 4-fluorobenzaldeído (1,20 g, 9,67 mmol) foi dissolvida em. benzeno (30 ml) e aquecida em refluxo durante 1 hora, utilizando-se um aparelho Dean-Stark para remover água, (S)-2“[(4~Fluorobenzilídeno)-arnino]-4-rnetilpentan-1 -ol foi isolado por meio de concentração em vácuo, e foi usada imediatamente sem mais purificação.
Etapa 2: Prep aração de (2 S) - 2 - f (R)- í(4- bromo feni 1M 4 - fl u orofen il|-metiIl-aminol-4-metilpentan-l-ol A uma solução de 1,4-dibromobenzeno (11,4 g, 48,35 mmol) em éter (120 mi) a -30°C adicionou-se n-butillítio (24,2 ml, solução 2,0 M em cicloexano) ao longo de 10 minutos. A mistura de reação foi agitada durante 45 minutos, após o que se adicionou por gotejamento uma solução de (S) 2-[(4-fluorobenzilideno)-amino]-4-metilpentan-l-ol (máximo de 2,16 g, 9,67 mmol da etapa precedente) em éter (30 ml). Após 2 horas, durante as quais a mistura de reação foi deixada aquecer a 0°C, adicionou-se água (200 ml). O produto foi extraído com acetato de dietila (150 ml), lavado com salmoura (100 ml), secado sobre MgSQi, filtrado, concentrado em vácuo, e purificado sobre um plugue curto de gel de sílica (solução a 20% de acetato de dietila/hexano) dando (2S)-2- {(R) - [ (4-bromo feni 1 )-(4 - fl uoro fen i I )-me ti I ] - anii.no} -4·-metilpentan-1 - oi MS (-APCÍ): 380.382 [M+if RMN 'H (CDCI3): ô 0,91 (d, 6H), 1,22 (m, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 4,95 (s, 1H); 7,00 (m, 2H), 7,22 (d, 2JI), 7,2 (m, 2H), 7,44 (d, 211).
Etapa 3: Preparação de ácido f2S)-2-l'(RVrf4-brom.ofeni1H4-fluorofeniD-metiH-amino j -4-metilpeiitanóico A uma solução de (2S)-2-{(R)-[(4-bromofenil)-(4-fluorofeni!)-metil}-amtno}-4-metilpentan-1 -ol (3,28 g, 8,65 nimol) em acetonitrilo (50 ml) contendo água (0,375 ml) a de 0-5°C adícionou-se, ao longo de 20 minutos, uma solução de ácido periódico e óxido de cromofVI] em acetonitrilo (50 ml: preparado dissolvendo-se 11,4 gramas de HjIO(1 e 23 mg de CrCh em 100 ml de CHjCN e agitando-se durante 2 horas à temperatura ambiente de acordo com o procedimento descrito em Tetrahedron Letters, 1998, vol 39, pp, 53235326). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro enquanto era aquecida à temperatura ambiente. Adicionou-se fosfato de dissódio (1,8 g/100 ml de água). A mistura de reação foi extraída com tolueno (150 mí), lavada com uma proporção a 1:1 de salmoura/água (50 ml), solução recentemente preparada de bissulfíto de sódio (2 g/50 ml água), salmoura (50 ml), secada sobre MgS04, filtrada, concentrada em vácuo, e purificada em um plugue curto de gel de sílica (eluição de 30% de acetato de díetila/hexano para remover impurezasa não-polares, depois eluição a 50% de acetato de dietila/diclorometano) dando ácido (2$)-2~{{R)-[(4-bromofeniI)-(4-fi u oro fen i 1) - metí 1 ] - ami no} -4-met i lpent an ói co.
Etapa 4: Preparação de cianometilamida do ácido (2S)-2-((R)-lí4-bromofeni1M4-fluoro feni 1 )-meti 1 i -am i n 0) -4 ■- me ti 1 pentanói c o A uma solução de ácido (2S)-2- {(R)-[(4-bromofeníl)-(4- fluorofeni I)-metí 1 ]-amino} ~4-metilpentanóico (1.17 g, 2,86 mmol) em THF (20 ml) a -10°C adicionou-se 4-metilamorfolina (0,315 ml, 2,86 mmol) e cloroformiato de isobutila (0,371 ml, 2,86 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos, após o que se adicionou cloridreto de aminoacetonitrilo (0,318 g, 3,43 mmol), seguido de 4-metilamorfolina (0,315 ml, 2,86 mmol). A solução foi agitada durante 90 minutos. Adicionou-se acetato de dietila (30 ml) e fosfato de dissódio aquoso (30 ml). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada sobre MgS04, e evaporada à secura, O produto foi purificado em um plugue curto de gel dc sílica (eluição com gradiente de 10-50% de acetato de dietila/hexano) dando cianometilamida do ácido (2S)-2-{(R)-[(4-bromofenil)-(4-fluorofenil)-metilJ-ami η o} -4-met i Ipen tanóí eo.
Etapa 5: Preparação de N^ícianometiU-N2-1 (SVf4-fluorofem1)r4'-(iiieiilsulfomlH. 1 bi fenil-4-i 1 ijmetl 1} -L-leucinarruda Unia mistura de cianometilamida do ácido (2$)-2-{(R)-[(4-bromofenil)-(4-fluorofeníl)-metil]-amíno}-4-metilpentanóico (0,27 g, 0,636 mmol), 2-{4-metanossulfoni I fenil)-4,4,5,5-tetrameti l-[ 1,3,2]d ioxaborolano (0,177 g, 0,626 mmol) e carbonato de potássio (0,703 ml de uma solução 2,0 M) em DMF (5 ml) foi desgasei ficada. Adicionou-se complexo de [ 1, Γ-bis(dÍfenílfosfino)ferroceiio]dicloropalâdio(U), diclorometano (27 mg, 0,038 mmol), Â mistura de reação foi aquecida em um tubo selado a 80-85°C durante 3 horas e resfriada à temperatura ambiente. Adicionou-se acetato de dietila (15 ml). A mistura de reação foi lavada com salmoura (10 ml), NaHCOj aquoso saturado (10 ml),, salmoura (10 ml), filtrada através de um plugue de MgSOj/DARCO carvão ativado/gel de sílica, concentrada em vácuo, e purificada por meio de TLC preparativa (Chromatotron® utilizando 5% de acetato de d i et i 1 aAli cl orome t ano para etuir dando N! -{cianometil)-N‘1-((S)-(4-fluorofenil)[4,-(ínetilsuIfonil)-l,r-bífenil-4-iI]metil}-L-leucínamida. RMN 'Η S (CDCIj): 0,77 (d, 3H), 0,9 (d, 3H); 1,38 (m, 1H), 1,57 (m, IH), 1,71 (m, 1H), 2,01 (br s, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,09 (ηι, 1H), 4,07 (m, 2H), 4,89 (1H, s), 7,03 (m, 2H), 7,21 (m, IH), 7,33 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,97 (d, 2H). EXEMPLO 20 Síntese de cianometilamida do ácido (2SV2-jfSH.f^-difluoro-fenilH^-metanossu 1 foniIbifenil-4-il)-meti 1 Lamino \ -4-met i lpe n tartói c o Etapa 1;
Preparação de (2S)-2-í(2,4-diíluorobetizllideno)-amino,L4-metiipentan -1 -ol Uma solução de (S)-(+)-leueino1 (2,47 g, 21 niniol) e 2,4-difluorobenzaldeído (3 g, 21 nimol) em benze no (50 ml) foi aquecida em refluxo durante 4 horas, sendo que durante este período recolheu-se água em uma armadilha Dean-Stark. O solvente foi evaporado em vácuo dando (2SJ-2-[(2,4-difluorobenzilideno)-amino]-4-metilpentan-l-ol. RMN ’H (CD3SOCD3) δ 8,18 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 6,81 (d, 2H), 4,6 (br s, 1H), 3,8-3,2 (m, 3H), 1,6-1.,2 (m, 3H), 0,9-0,8 (m, 6H).
Etapa 2;
Preparação de Í2S1-2-1 (SH(4-bromofenilH2,4-dt fluorofeni U-metill-amino 1 -4-metilpentan-l-o! A uma solução de 1,4-dibromobenzeno (24,5 g, 100 mmol, 5 eq) em éter seco (200 ml) sob atmosfera de nitrogênio a -30°C, adicionou-se nBuLi (64,75 ml, solução 1,6 M em hexanos, 5 eq) e a mistura dc reação foi agitada durante 1 h. Uma solução de 2-((2,4-difluorobenzilídeno)-ammo]-4- metilpentan-1 -oi (5 g, 20 mmol) em éter seco foi adicionada lentamente a -30°C. Após agitação durante 4 h, a reação foi extinta com água. A camada éter foi lavada com solução saturada de NaCl, e secada sobre MgSOj. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o bruto foi cromatografado com flash em 500 enr de gel de sílica utilizando-se proporção de 8:2 de bexano$:EtOAc como um eluente dando (2S)-2-{(S)-[(4-bromofenil)-(2,4-difluorofenil)-metilJ-amino}-4-meti1pentan-I-o1. RMN 'H (CD3SOCD3) Ô 7,31 (dd, 2H), 7,05 (d, ÍH), 6,94 (dd, 2H), 6,63 (d, 1H), 6.54 (d, IH), 5,02 (s, III), 4.45 (t, 1H), 3.5-3,3 ( m, 2H), 2,3 (s, 1H), 2,15 (s, 1H), 1,85 (m, IH), 1,18-1,4 (m, 2H), 0,9-0,8 (m, 6H). Etapa 3: Preparação de ácido (2S)~2-(f$Hí4-bromofenin-(2.4-difluoiO-fenil)-metin-amino S· -4-nietilpentanóico Utilizando-se 0 procedimento indicado na Etapa 3 do Exemplo 19, 2-{[(4-bromofenil)-(2,4-difluorofenil)-metil]-amino}-4-metilpentan-l-ol foi oxidado para se obter ácido (2S)-2-{(S)-[(4-bromofenil)-(2,4-difluoro-fenil)-meti!]-amino}-4-metilpentanóic0 como um sólido de cor creme.
Etapa 4: Preparação de cianometilamida do ácido f2S)-2--1 ($Hí4-bromofcni1 )-(2.4-di fl uorofen i 1) -met i 11 - a mi no \ -4 - met i 1 penta nóico Utilizando-se 0 procedimento indicado na Etapa 4 do Exemplo 19, ácido {2S)-2-{(S)-[(4-bromofenil)-(2,4-dif1uorofeni1)-metil]-amino}-4-metil-pentanóico foi acoplado com amino acetonitrilo dando cianometilamida do ácido (2S)-2- {{S)-[{4-bromofenil)-(2,4-difluorofeniI)-metiI]-amino}-4-metilpentanóico como um sólido branco. RMN {H (CD3SOCD3) δ 7,31 (dd, 2H), 7,05 (d, IH), 6,94 (dd, 2H), 6,63 (d, IH), 6,54 (d, IH), 4,92 (s, IH), 4,14 (t, 2H), 3,32 (m, IH), 3,19 (m, IH), 2,98 (m, IH), 1,85 (m, IH), 1,46 (m, IH), 0,9-0,8 (m, 6H).
Etapa 5: Preparação de cianometilamida do ácido (2SV2-ífS)-[í2,4-dífluorofenil)-(4'-metan o ssu 1 fo n i 1- b i fen il -4-i Π-me ti 1 ] -am i η ο I -4-mei i I pen tanóic o Utilizando-se o procedimento indicado na Etapa 5 do Exemplo 19, acoplamento de Suzuki foi realizado com cianometilamida do ácido (2S)-2- {(S)“[(4-bromofeni 1)-(2,4-difluorofeniÍ)-metil)-amino}"4-me ti lpentanóico dando cianometilamida do ácido (2S)-2-{(S)-[(2,4-difluorofenil)-(4'-meíanossul foni 1-bí fenil-4-i l)-meti I ]-amino} -4-meti lpentanóico como um sólido branco. RMN 'H (CD3SOCD3) δ 8,01 (dd, 2H), 7,8 (dd, 2H), 7,35 (dd, 2H), 7,11 (dd, 2H), 7,03 (d, 1H), 6,93 (d, 2H). 6.62 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 5.0 (s, 1H), 4,13 {t, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,85 (s,3H). 1,84 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 0,9-0,8 (m, 6H). EXEMPLO 21 Síntese de N'-fí 1 $'1-1 -í4-bromofenil)-2.2.2-trifluoroetin-Nl-(l-c tanoc icl opr op i 1)- L-norv al 1 na m i da Etana 11 Preparação_______de_______(S)-ri.-(terc-butildimctilsilaniloximetili-buttl]-(2,2,2- trifluoroetilidenoi-amina Uma mistura de (S)-l-(terc-butildimetilsilaniloximetil)- butilamína (27 g, 126 mmoí) e hemiacetal de trifluoroacetaldeído de metíla (17,2 g, 132 mmol) em benzeno (250 ml) foi aquecida em refluxo, utilízando-sc uma armadilha Dean-Stark para remover água. Após 2 horas, não se coletou mais água. A mistura de reação foi resfriada e concentrada dando (S)-[ 1 -(terc-butildimetilsilaniloximetil)-butil]■-(2,2,2 ■-triüuoroetílideno)-amina que foi usada na etapa seguinte sem mais purificação ou secagem extensiva em virtude de sua volatilidade.
Etapa 2: Preparação de (2S)-(SHl-f4-bromofenil)-2,2.2-trifIuoroetill-fl-fterc-butildimetilsilaniloximetilVbutill-amina A uma solução de dibromobenzeno (63,7 g, 270 mmol) em éter (600 ml) a -30°C adicionou-se n-buLí (108 ml de uma solução 2,5 M de hexano) ao longo de 15 minutos via funil de adição. A solução foi deixada aquecer a -10°C ao longo de 35 minutos, c foi resfriada novamente a -30°C. (S)-[l-(terc-butildimetilsiianiIoximetiI)-butiI]-(2,2;2-trifluoroetiIideno)-amina (35,12 g, 108 mmol) foi adicionada em éter (200 ml) ao longo de 20 minutos. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora enquanto se aquecia a Q°C Adicionou-se água (200 ml). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura (200 ml), secada sobre MgS04, filtrada, e evaporada à secura dando (2S)-(S)-[ 1 - (4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetil]-[ 1 -(terc-butildimetilsilaniloximetil)-butil]-amina que foi usada diretamente na etapa seguinte sem mais purificação.
Etapa 3: Preparação de (2S )-2-ff $)-1 -(4-bromofenil)-2.2.2-tri fluoroettlamtno]-pentan-1 -oi A uma solução de (2$)-(S)-[l~(4-bromofení!)-2,2}2-trifluoro-ctilj-[l-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-butil]-amina (49,58 g, 109 mmol) em THF (200 ml) adicionou-se íluoreto de íeírabutüamônio (110 ml de uma solução 1,0 Μ). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após concentração da mistura de reação adicionou-se éter (300 ml), A mistura de reação foi lavada com água (2 x 100 ml), salmoura (100 ml), evaporada à secura, e depois purificada por meio de cromatografia de flash (eluição com 3% de acetato de dietila/hexano de materiais altamente não-polares, depois com 40% de acetato de dietila/hexanos para eluir o produto). As frações contendo produto foram combinadas, concentradas a um volume de 300 ml, lavadas com 0,25 M de ácido cítrico (200 ml), salmoura (100 ml), secadas sobre MgS04, filtradas, e evaporadas dando (2S)-2-[(S)-1 -(4-bromofeni 1)-2,2,2-tri fiuor oetilamino]- pentan-l-ül, Este material foi usado díretamente na etapa seguinte sem mais purificação. TLC (30% acetato de dietiladiexanos) Rf = 0,28, Etapa 4: Preparação de ácido (2S)-2-fYS)-l-(4-bromofeml)-2,2.2-trifluoroetilamino1- pentanóico A uma solução de (2S)-2-[(S)-Í-(4-bromofenil)-2,2.2- trifluoroettlaminoj-pentan-l-ol bruto (37,1 g, 109 mmol em acetonitrilo seco (500 ml) a -78°C adicionou-se uma solução de ácido periódico (71,7 g) e dióxido de cromo (144 mg) em acetonitrilo seco (630 ml) ao longo de 1 hora. A mistura de reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente enquanto se agitava de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida a um volume total de aproximadamente 500 ml. Adicionou-se uma solução de ácido cítrico (22 g em 250 ml de EUO) e a mistura foi extraída com acetato de dietila (800 ml). A solução foi. lavada com NaHSOj recentemente preparado (2 x 200 ml, 25 g de sólido dissolvido a 200 ml com água), salmoura (300 ml), secada sobre MgSOj, filtrada, e evaporada dando um sólido de cor laranja clara, que foi triturada com 5% de acetato de dietila/hexanos dando ácido (2S)-2-[(S)-l-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroeti 1 amino]-pent anóí c o. Obteve-se mais ácido através concentração de li cores-mãe, repartição do resíduo entre éter e NaHCOj aquoso, acidifí cação da camada aquosa com ácido cítrico, extração com acetato de dietila, secagem sobre MgS04, filtraçào, e evaporação do solvente.
Etapa 5: Preparação de___________Nz~[{ 1 SM-(4-bromofeni 1 )-2,2.2-tri fluoroctill-N ]-(l- cianoc i cl oprop i I) -L -n orvai i namida Uma mistura de ácido (2S)-2-[(S)-l-(4-bromofenil)-2,2,2- trifiuoroetilamino]-pentanóico ¢19,0 g, 53,6 mmol), cloridreto de 1- ami noc ic 1 opropanocarbon i tri 1 o (12,71 g, 107 mmol, sintetizado de acordo com 0'Donnell, M.J. et al.f Synthesis, 1984, 127-128), e HATU (22,42 g, 59,0 mmol) foi dissolvida em DMF (200 ml) e resfriada a -78°C. Adicionou-se diisopropiletilamina (37,35 ml, 214 mmol) e após agitação durante I hora, o banho de resfriamento foi removido. A mistura de reação foi deixada agitando durante mais uma hora, após o que se adicionou NaHCOj saturado (300 ml). O produto foi extraído com acetato de dietila (500 ml), lavado com salmoura (100 ml), 0.25 M de ácido cítrico (200 ml), NaHCOj saturado (200 ml), salmoura (200 ml), secado sobre MgSCVDARCO, filtrado através süica, e evaporada à secura. Após eluir o resíduo através de outro leito curto de sílica com 10% de acetato de dietila/diclorometano como fase móvel, o produto foi concentrado e recristalizado de éter/hexanos dando N2-[(lS)-l-(4-bromofenil )-2,2,2-trifluoroeti 1]-N1 -(1 -cianociclopropil)-L-norval inamida. MS (-ESI); 416, 418 [M-l J’ RMN 'H (CDCb): δ 0,97 (3H, t), 0,98 (m, 1H). 1,07 (m, 1H), 1,41 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 3.27 (1H, m), 1,04 (m, 1H), 7,1 (br s, 1 Η), 1,24 (d, 2H), 7,75 (d, 2H). EXEMPLO 22 Síntese de N’-( 1 -eianoeleIopropii)-N2-U1 S)-2.2.2-trifiuoro-1 -[4-(metilsulfoni D-Lr-bifenil-4-il]etill-L-norval inamida Uma mistura de N“-[(lS)-l-(4-bromofeni 1)-2,2f2-trifluoroetil]- Nl-(I-cianociclopropiI)-L-norvalÍTiamida (6,46 g, 15,44 mmol), ácido 4-metanossulfonilfenil-borônico (3,40 g, 16,98 mmol), e 2 M de K2CO3 (19,3 ml) foi dissolvida em DMF (75 ml) em um fraseo de paredes espessas. A mistura de reação foi desgaseificada, e adicionou-se complexo de [ I, Γ-bis(difenil-fosfino)ferroceno]dieloropaládio(ll), diclorometano (0,678 g, 0,926 mmol). O frasco foi selado, aquecido a 80-85°C durante 3 horas, resfriado, e diluído com acetato de dietila (300 ml). A solução foi lavada com uma proporção de 1:1 de água/salmoura (200 ml), salmoura (200 ml), filtrada através um leito de sílica de três camadas (fundo) DARCO, e MgSCXj (topo), concentrada em vácuo, e purificada em um leito de gel de sílica (eluiçâo com 50-70% de acetato de dietüa/hexano). O produto foi então ainda mais purificado por meio de recrístal iiaçao de acetato de dietilaltexanos dando o composto titular. MS (-ESI): 494 [M+lf RMN !H (CDCh): δ 0,97 (t, 311), 0,98 (m, 1Η), 1,1 (m, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,77 (m, ΠΪ), 3,13 (s, 3H), 3,28 (dd, 1H), 4,17 (q, 1H), 7,21 (br s, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 8,02 (d, 2H). EXEMPLO 23 Síntese de N2- Π -(4-bromofen i 1) -2.2,2-tri fl uor o et i 11 -N1 - fc í anome t i 1 )-L- norvalinamida N2- [ 1 - (4 -br omofen i 1 )-2,2,2-tri fl u oro et i 1 ] - N1 -(c i a nornet i 1)- L -norvalinamida foi preparada de maneira semelhante à Nl-(I-c i anoc i c 1 opropi l )-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -[4'-(metilsulfoni 1)-1,1 '-bi fenil-4-iljetil} -L-norvalínamida utilizando-se aminoacetonitrilo na etapa de acoplamento com ácido (2S)-2-[(S)-l-(4-brornofenil}-2,2,2-tri fl uoroet il ami no] -pentanóic o. MS (+ESI): 392, 394 [M+lf EXEMPLO 24 Síntese de N1 -ícianom.etil)-N2-1 í 1S 1-2.2.2-trifluoro-1 - f4’-ímetilsulfoniD - 1.1- b i fen i 1 -4-i 11 e ti Π - L-norval i nami da N!-(cianometil)-N"- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-l-[^'-(nietilsulfoiiil)-1,1 ddfenil-4-il]etil ] -L-norvalinamida foi preparada de maneira similar à N1-{1 -cianociclopropil)-N“- {(1S )-2,2,2-trifluoro-l -[4'-(metilsulfoni])-1,1 '-bifenil-4-ü]etil)-L-norvalinamida utilÍ2ando-se N2-[l-(4-bromofenil)-2,2,2-tri ftuoroetil]-NE -(cianometiI)*L-nor\ alinamida descrita acima, no acoplamento de Suzuki com ácido 4-metanossulfonilfenil-borônico ou boronato de pinacol. Alternai ivamente, o composto podería ser preparado a partir de acoplamento de Suzuki entre (2S)-(S)-[l-(4-bromofeni])-2,2,2-trifluoro-etil]-[l-(terc-buti]dimetilsilaniloximetil)-butil]-amina e ácido 4-me ta nos su 1 fon ilfenilborônico, na presença de complexo de [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]dieloropaládio(II), diclorometano de acordo com o procedimento descrito acima, seguido de divagem do éter de silila com fluoreto de tetrabutilamônio, oxidaçlo utilizando H^IO^/CrOí (vide supra) dando ácido (2S)-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-l-(4'-metanossutfonil-bifemI-4-il)-et i 1 ami η o )-pentanóic o, e acoplamento deste material com cloridreto de aminoacetonitrilo na presença de Η A TU/d i i sopr opi 1 e ti I amina/DM F deu o composto titular, MS (+ESI): 468 [M+lf EXEMPLO 25 Síntese de N1-fcianometil)-N2-l(lR)-2,2.2-trlfluoro-l-f4l-fmetiIsulfonin-I bifeml-4-iHetin -L-norvalinamida Etapa I: Preparação de (4SM-propil-2-trif1uorometiloxazolidina Clorídreto de (L)-norvalmol (5,25 g, 37,60 mmol) e hemíacetal de trifluoroacetaldeído de metila (5 ml, 37,6 mmol) foram aquecidos em benzeno (100 ml) na presença de trietilamina (5,26 ml, 37,6 mmol) em refluxo, utilizando-se um aparelho de Dean-Stark para aprisionar água. Após 3 horas, a mistura de reação foi resfriada, diluída com éter (100 ml), filtrada, e evaporada à secura, dando (4S)-4-propil-2-trifluoroinetiloxazolidina, que foi usada sem mais purificação.
Etapa 2: Preparação de (2S1-2-Í1 -(4-bromofeni 1)-2,2.2-tiifluoroe ti laminol-pentan-l -ol Adicionou-se butillítio {41 ml de uma solução 2,0 M de cieloexano), a -30°C, a uma solução de 1,4-dibromobenzenü (19,3 g, 81,89 mmol) em éter (250 ml) ao longo de 10 minutos. Após 1 hora, adicionou-se uma solução de (4$)-4-propi 1-2-trifluoromcti 1 oxazol idina (3,00 g, 16,38 mmol) em éter (50 ml) ao longo de 30 minutos via um funil dc adição. Após 90 minutos de agitação adicionou-se água (100 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (100 ml), secada sobre MgS04, filtrada, e evaporada à secura. O resíduo foi purificado num leito de gel de sílica (eluição com 1030% de acetato de dietila/hexano). Observou-se uma mistura de aproximadamente 2:1 de diaestereômeros de (2S)-2-[l-(4-bromofenil)-2,2,2-tri fiuoroetilaminoj-pentan-1 -ol no radical CF3, com base no tripleto de norvalina metila a 0,98 ppm (RMN lH).
Etapa 3: Preparação de Nl-ícianometíD-N2-{-ílS)~2<2J-trifluoro-!-f4'-fmetilsulfonil)-l,r-bjfenil-4-iIlettH-L-norvalmamida e Nl-(cianorneíiQ-NM(lKl-2.2.2-trifl:uoro-l -f4l-ímetilsulfoiiil)-1,1 '-bifeniM-iljetil * -L-norval inamida Síntese de ácido (2S)-2-[l-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroeti 1 amino]-pentanóico e elaboração ao aduto de amirtoacetonitrilo foi realizada de maneira idêntica àquela descrita acima para N2-[l-(4-bromofenií)-2,2,2-trifluoroetil]-N1 -(cianometil )-L-norval inamida. Acoplamento de Suzuki do produto» de maneira idêntica àquela descrita para Nl-(cianometil)-N2-{-(lS)-2,2!2-trifluoro-l-[4,-(meiilsulfonil)-l,r-bifenil-4- I i il]etil)-L-norv'alinamida deu uma mistura a 2:1 de N -(cianomet i 1)-N'-{(1S)- 2,2,2-1 ri fl uoro-1 -[4'-(metílsulfoml)- 1,11-bifení1-4-il]etil} -L-norval inamida e N' -(c i a nometi I) - N" - {(1R) - 2,2,2 -tr i fl uoro -1 - [4' - (me ti 1 s ul fon i 1) -1, Γ-bi fen i 1 -4- iljetil}-L-norvalinamida» que foi isolada por meio de TLC preparativa (Chromatotron®). MS (~ESI): 468 [M+lf EXEMPLO 26 Síntese de N^-fcianometilVN*-11 -^'-^-ciclopropilpiperazin-1 -ill-1.1 -bifenil- 4-i 11-2,2,2-tri fluoroeti 1 \ -L-norval inamida O composto titular foi preparado por meio do acoplamento cruzado de Suzuki de brometo de 4-ciclopropilpiperazinafeniIa com cianometilamida do ácido (2S)-2 - {2,2,2-tri fl uoro-1 -[4-(4,4,5,5 -tetrametib [ 1 »3»2 ]dioxaborolan-2-il)-fenill-etiIamino} -pentanóico na presença de complexo de [ I ,I1-bis(difeniífosfino)ferroceno]-dícloropaládio(H)í diclorometano como descrito acima, seguido de purificação por meio de TLC preparativa (Chromatotron®). MS (+ESÍ): 514 [M+lf EXEMPLO 27 Síntese de N2-(('lS)-l-r4t-íaminossulfonir)-l,ll-bífentl-4-il1-2.<2,2-tr i fl u or oe ti I) -N1 -(1 - c ianoc i c 1 oprop 11)- L -n orval i nami d a O composto titular foi preparado de maneira semelhante àquela descrita para Nl-(cianocicIopropiJ)-N"-{(IS)-2,2,2-trifluoro-l-l4'-(metilsulfonil)-l, l'-bifenil-4-*il]etil}-L-norvalinamida (Exemplo 24). MS Í+ESÍ): 495 [M+lf RMN lH (CDClj): δ 0,97 (3H, t), 0,98 (m*, 1H); 1,08 (m, 1H). 1,42 (m, 2H), 1,44 (m, 2H)S 1,57-1,8 (m, 4H), 3,28 (m, 1H), 4J6 (q, 1H), 4,9 (br s*, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,99 (d, 2H). EXEMPLO 28 Síntese de (1 -cianociclopropiD-amida do ácido (2S)-2-ff 1SV I-Í4'~ acetilbiíenil-4-il)-2,2,2-trífluoroetilaminol-pentanóico O composto titular foi preparado de maneira semelhante àquela descrita para N^l-eiaiiòCÍc]Qpropü)~M2-{{lS)42,2,2-trifIuGrG-l-[4'-(mctil sul foni 1)-1,1 ’-bifenil-4-i1]etí I} -L-norvalinamida via acoplamento cruzado de Suzuki entre ácido 4-acetílfenilborônicü e N2-[(lS}-l-(4-biOmofeiiil)-2,2s2-irinuoroetjl]-N!-(l-cianociclopropil)-L-norvalinamida na presença de complexo de [l,r-bis(difenilfostmo)ferrocenoj-dicloropaládio(II), diclorometano. MS (-ESI); 458 [M+lf, 480 [M+l+Naf RMN 'H (CDCI3): δ 0,97 (t, 3H), 0,98 (m, 1H), 1-7 (m, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,57 (s, 2H)„ 1,63 (m, 1H), 1,78 (m, IH), 2,33 (s. 3H), 3,33 (dd, 1H), 4,17 (q, 1H), 7,21 (br s, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,65-7,69 (2xd„ 4H), 8,03 (d, 2H). EXEMPLO 29 ’ Preparação de (l-cianociclopropil)-arnida do ácido (25)-2-Γ< 15ί-1-(2\4*-dif1uorobifeniI-4-ilL2,2,2-trifluoroetilamino1-pentanóico O composto titular foi sintetizado de maneira semelhante àquela descrita para N1 -{I -cianociclopropil)-Nz-{{IS)-2,2,2-trifluoro-1 -[4-(metílsulfonil)-1,1 -bifenil-4-il]etil} -L-norvalinamida via acoplamento cruzado de Suzuki entre ácido 2,4-difluorofeni Iborônico e complexo de N:-[(lS)-l-(4-bromofenil)-2,2}2-trifluoroetil]-Ni-(I-cianociclopropíl)-L~ norvalinamida na presença de [l;r-bis(diferulfosilno)íerroceno]-d i c 1 oropalád i o (II), d iclorometan o. MS (+ESI): 452 [M+lf, 474 [M+l+Naf RMN 'H (CDCIj): δ 0,90 (m, 1H), 0,97 (t, 3H), 1,04 (m, 1H), 1,41-1,5 (m, 4H), 1,62 (m, 1H), 1,78 (ηι, 1H), 2,19 (br s, 1H), 3,32 (dd, 1H), 4,13 (dd, 1H)> 6,95 (m, 2H), 7,19 (br s, 1H), 7,41 (in, 3H), 7,53 (d, 2H).
Exemplo 30 Síntese de n-cianociclopropili-amida do ácido (2S)-2-(YÍS)-l-(3,,4Í-di fl u orob i fe η i 1 -4- i D- 2.2.2 -tri Ω uor oet i 1 am inol - pen ta nó i c o O composto titular foi preparada de maneira semelhante àquela descrita para Nl-(l-cianocidopropir)-N2-{(lS)-2,2.2-trifluoro-l-[4'-(metílsulfonil)-l, 1 ’-bifenil-4-il]etil} -L-norvalinanuda via acoplamento cruzado de Suzuki entre ácido 3,4-dtfluorofeni Iborônico e N"-[(iS)“I-(4-bromo fení 1)- 2,2,2 -tri fl uor oet i 1 ] -N1 - (1 -c i ano cic 1 opropi 1)- L-n orval i nami da na presença de complexo de 1,1 -bis(dífenil fosfíno)ferroceno]-dicloropaládio(Il), diclorometano. MS (+ES1): 452 [M+If, 474 [M+t+Naf RMN (H (CDC13): δ 0,97 (t, 3H), 0,98 (m, 1H), 1,07 (m, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 2,18 (br s, 1H), 3,29 (dd, 1H), 4,17 (q, 1H), 7,21 (br s, 1H), 7,13-7,3 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), EXEMPLO 31 Preparação de (l-ciano-ciclopropil)-amida do ácido (2S)-2-í( 1 SH-O-cloro- 4,-f1iiorobifenil-4-in-2.2.2-t]ifluoroetilami]io]-pcmaiióico O composto titular was prepared de maneira semelhante àquela descrita para N'-( 1 -cianociciopropil)-N2- {(1 S)-2,2.2~trifIuoro-l -[4‘-(metilsulfonil)-l ,r-bifenil-4-il]etil}-L-norvalinamida via acoplamento cruzado de Suzuki entre ácido 3-cloro-4-fluorofenil borônico e N'-[(IS)-1 -(4-bromofenílj^^jl-trifluoroetilJ-N^i’ 1 -cianocic]opropiI)-L-norvalinarnida na presença de complexo de [1,1 -bi s(difeni 1 fosfíno)-ferroceno]dicloropaládio (II), diclorometano, MS C+ESI); 468 [M+]f RMN ]H (CDCIj): ô 0,99 (t, 3H), 1,00 (m, 1H), 1,08 (m, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 2,19 (br s, 1H), 3,33 (dd, 1H), 4,17 (q, 1H), 7,21 (m, 2B), 7,42 (m, 3H), 7,57 (d 2H), 7,62 (m, 1H). EXEMPLO 32 Síntese de Π -cianociclopropiP-amida do ácido f2S)-2-ríIS)-2.2.2-trifluoro-l-f ■4' ■-meti 1 bi fen i 1 -4- í Π -eti lamino 1-pentanóico O composto titular foi sintetizado de maneira semelhante àquela descrita para Nl-(l-cianocícl0propil)-N''-{(lS)-2,2.2-trít1luoro-!-[41-(metilsulfonií)-!, 1 '-bi fenil -4-i I Jetil} -L-norvalinamida via acoplamento cruzado de Suzuki entre ácido p-tolil borônico e N2-[(1S)-Í-(4-bromofenil)- 2,2,2-trifluoroetiI]-N1-(l-cianociclopropil)-L-iiorvalinarnida na presença de complexo de [1,1 ’-bis(di feni lfosfmo)ferroceno]-dic 1 oropaládio( II). diclorometano. MS (+ESI): 430 [M+lf RMN lH (CDCh) δ 0,90 (m, 1H), 0,98 (t, 3h), 1,02 (m, IH) 1,4-1,5 (m, 4H), 1,62 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 2J9 (br s, IH), 2,41 (s, 3H). 3,35 (dd, IH), 4,1 (q, 1H), 7,21 (s, IH) 7,24 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,60 (d, 2H). EXEMPLO 33 Síntese de {l-cianoeiclopropi.1)-amida do ácido f2S)-2-íf'l $ )-1-(41-cianobifenil-4-il)-2.2.2-trifluoroetllaniinol-pentanóico O composto titular foi sintetizado de maneira semelhante àquela descrita para N1 -{1 -cianocicIopropi])-N~- {(1 S )-2,2,2-trífluoro-1 -[4'-{metílsulfonil)-l. I ’ -bi fe n il -4 - i 1 ] e til} - L-norva I i nami da via acoplamento cruzado de Suzuki entre ácido 4-cianofenil borônico e N~-[(lS)-l-(4~ bromofeni 1)-2,2,2-tri fl uoroeti 1 ] - N' -(1 - ci anoc i cl opropi 1) -L -nona I ín ami da na presença de complexo de [1,1 *~bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio(II), diclorometano. MS (-ESI); 441 [M-Hf EXEMPLO 34 Síntese de cianomcriiamida do ácido (2SV2-{(S)-ff4-bromofeni.l)-tlazol-2-ü- met í 11 -am i no í- -4-met ilpemanóico Etapa 1: Preparação de 3 - me t i i -3 -í t oi u en o ss ui foni I -ox i me t i Iloxe tano Cloreto de p-toluenossulfonila (57,2 g, 300 mmol) foi dissolvido em píridina seca (400 ml) sob atmosfera de nitrogênio. 3-meíil-3-(hidroximetila)oxetano (20,4 g, 200 mmol) foi adicionado lentamente, e a solução foi agitada durante 1,5 h. Em seguida adicionou-se gelo fragmentado (400 g) à mistura vigorosamente agitada, que foi deixada agitando durante mais 0,5 h. O precipitado branco foi então recolhido sobre papel de filtro Whatman n° l e lavada com água fria. O produto foi secado sob alto vácuo para se obter 3 -metil-3-(tol uenossulfonil-oximetil )oxetano (tosilato de oxetano) como um pó branco de tosilato de oxetano. RMN 'H (CDCb) ó 7,81 (d, 2H), 7,37 (d, 2.Η), 4,37 (m, 4H), 4,11 (s. 2H), 2,46 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).
Etapa 2: Preparação de 3-metiloxetan-3-ilmetil éster de ácido (2S)-2- ben z i 1 o x i carbon i 1 ami ηο-4-med I -pen tanói co Cbz-L-Ieucina (2 g, 7,5 mmol) e CS2CO3 (1,46 g, 4,5 mmol, 0,6 eq) foram dissolvidos em água (20 ml). Em seguida removeu-se água em vácuo, e o óleo resultante foi liofilizado durante 12 h. dando um sólido branco. Adicionou-se a este sólido 3-metiI-3-(toluenossulfonil- oximetil)oxetano (tosilato de oxetano) (1,8 g, 4,5 mmol), e NaI (224 mg, 1,5 mmol, 0,2 eq.) que foram recolhidos em DMF (35 ml) e deixando-se agitar sob nitrogênio durante 48 h. Em seguida, o DMF foi removido em vácuo, e o sólido resultante foi dissolvido em EtOAc (60 ml) e lavado com 10% de NaHCO? (20 ml) e NaCl saturado (10 ml) e secado sobre MgS04. O solvente foi removido sob pressão reduzida dando óleo amarelo que foi cromatografado com coluna de flash sobre 200 em3 de gel de sílica utilizando-se proporção de 3:1 de hexanos:EtOAc como um eluente dando 3-metiloxetan-3-ilmetil éster de ácido (2S)-2-benziloxícarbonilamino-4-metil-pentanóico (Cbz-Leu éster de oxetano) como um óleo espesso amarelo. RMN 'H (CD3SOCD3) 7,75 (d, 1H), 7,26-7,38 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 4,0-4,4 (m, 8H), 1,45-1,7 (m, 3H), 1,25 (s, 3H), 0,85-0,9 (m, 6H). Etapa 3: Preparação de benzil éster do ácido D-metil-1 -(4-metil-2.6.7-trioxa- bi ci c 1 of 2.2,2 ] o ct- .1 -i D-bu til 1 -carbã mi co 3-IVleti loxetan-3-i I metí 1 éster de éster (2S)-2 - benziloxicarbon i lamino-4-metil-pentanóico (Cbz-Leu éster de oxetano) (2 g, 5,7 mmol) foi dissolvido em CFFCE seco (10 ml) sob nitrogênio. BFVEbO (40 μΐ, 0,3 mmol, 0,054 eq.) foi diluído em CH2CL seco (1 ml) e adicionado no frasco de reação. A reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 12 h. Adicionou-se trietilamína (335 μΐ, 3,3 mmol, 0,58 eq) e a reação foi agitada durante mais 30 min., antes de ser concentrada a um óleo espesso. O produto bruto foi redissolvido em EtOAc (15 ml), lavado com 3% de NH4CI (10 ml), e NaCl saturado (10 ml), secado (MgS04), e evaporado à secura. A reação deu um óleo espesso incolor, que cristalizou ao descansar dando benzil éster de ácido [3-metil-l-(4-metil-2,ó,7-trioxa-biciclo[2,2,2]oct-l-il)-butil]-carbârnico, (Cbz-Leu-OBO éster). RMN 'H (CD3SOCD3) 7,25-7,35 (br m, 5H), 6,88 (d, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,80 (s, 6H), 3,7 (m, 1H) 1,2-1,6 (m, 3H), 0,75-0,85 (m, ÓH), 0,70 (s, 3H).
Etapa 4: Preparação de 3-metil-1 -í4-ni.etil-2,6.7-trioxa-biciclor2.2.2]oct-1 -11)-butilamina A benzil éster de ácido [3-meliM-(4-meiil-2,6,7-trioxa- biciclo(2,2,2]oct-l-ü)-butil]-carbâmico (3,2 g, 9,2 mmol) em EtOH absoluto (30 ml) adicionou-se 10% de Pd em carvão ativado (320 mg, 10%) sob nitrogênio. A mistura de reação foi hidrogenada a 50 psi (345 kPa) durante 6 h. A reação foi monitorada por meio de TLC e a mistura de reação foi filtrada através de Celite. O solvente foi removido para se obter 3-metil-1 -(4-meií 1-2,6,7-trioxa-biciclo[2,2,2]oct-l-il)-buti1amina como um sólido branco. RMN ’H (CD3SOCD3) 3,80 (s, 6H), 3,2-3,4 (br s, 3B), 1,75 (m, IH), 1,0-1,4 (m, 2H), 0,75-0,90 (m,6H), 0,75 (s, 3H).
Etapa 5: Preparação de [3-metil-l-(4-metil-2,6,7-trioxa-blciclo[2,2,2]oct-l-il)-butil1- t i azol. -2-11 mel i lenoain i n a Uma solução de 3-nietil-l-(4-metiI-2.6,7-trioxa-bicíclo[2,2,2]oct-l-il)-butilamina (1,9 g, 8,8 mmol) e ti azol -2 -carboxa 1 deí do (998 mg, 8,8 mmol) em benzeno foi refluxada durante 3 h. utilizando-se uma armadilha Dean-Stark, sendo que durante este período recolheu-se água e o resíduo restante foi evaporado sob pressão reduzida para se obter [3-metil-l-(4-metil-2,6,7-trioxa-bicíclo[2,2,2]oct-l-il)-butil]-tiazol-2-ilmetílenoamina como um sólido de cor laranja. RMN !H (CD3SOCD3) 8,4 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 3,82 (s, 6H), 3,4 (m, !H), 1,7 (mf 1H), 1,5 (m, 1H), 1,3 (m, 1H), 0,9 (m, 6H), 0,75 (s, 3H).
Etapa 6: Preparação de f(4-bromp-fcnil>tiazol-2-ll-nietilM3-rnctil-1 -(4-metil-2.6.7-tTÍoxa-bicicloí2,2.21oct-l-ill-butil1-amina A uma solução de dibromobenzeno (760 mg, 3,2 mmol) em éter seco se adicionou solução 2,5 M de oBuLi em hexanos (1,3 ml, 3,2 mmol) a -30°C, Após agitar durante 1 h, adicionou-se lentamente solução de [3-metil-l-(4-metil-2,6,7-trioxa-biciclo[2,2,2]oct-l-il)-butil]-tíazol-2-ilmetileno-amina (500 mg, 1,6 mmol) em 5 ml de éter seco, A mistura de reação foi deixada agitar à mesma temperatura durante 2 h. e. depois, a reação foi extinta com água e extraída com acetato de dietila. A camada orgânica foi lavada com NaCI saturado e secada sobre MgSOj. O solvente foi evaporado em vácuo. O bruto foi submetido a croma logra fia de coluna de flash utilizando-se proporção de 2:1 de hexanos:EtOAc como um eluente para se obter [(4-bromo-fení l)-tiazol-2-il-metiI]- [3 -meti 1-1 -(4-met i l^ój-trioxa- biciclo^^^joct- 1 -il)-butil]-amina como um sólido amarelo claro. RMN 'H (CDjSOCDj) 7,64 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 5,68 (s, IH), 3,82 (s, 6H), 3,3 (m, 1 H), 2,65 (m, IH), 1,95 (m, 1 Η), 1,4 (τη, 1H), 1,2 (m, IH), 0,9 (d, 3H), 0,75 (s. 3H), 0,7 (d. 3H).
Etapa 7: Preparação de ácido (2S)-27fS)-[(4-bromofemlí-tiazQl-2-il-metilJ-amino1-4-metilpentanóico A uma solução de [ (4-bromo- fen i 1) -1 iazo 1 - 2-i 1 - met i 1 ] - [3 -meti 1 -l -(4-me ti 1 -2,6,7-trioxa-bici cl o[2,2,2 ] oc t~ 1 -i 1 )-bu ti 1] -amina (500 mg, 1,06 mmol) em THF (20 ml) e água (18 ml) adicionou-se HC1 1 N (3,5 ml). A mistura de reação foi agitada durante 2 h. Após verificar a TLC quanto ao desaparecimento do material de partida adicionou-se Li(OH)*H20 (280,2 mg, 6,3 eq.) e isto foi agitado à temperatura ambiente durante 2 h. Em seguida adicionou-se HCl 1 N para ajustar o pH em pH de 4-6, e o produto foi extraído com EtOAC e a camada orgânica foi secada sobre MgS04. O solvente foi evaporado dando ácido (2S)-2-{(S)-[(4-bromofenil)-tiazol-2-il-metiI]-amino}-4-metilpentanóico como um sólido amarelo.
Etapa 8: Preparação de cianometilamida do.ácidoT2S)-2-l(SHf4-brornofeniO-tiazt.>1-2- il-metlÍ.l-amino!-4-metilpentanóico Na presença de HATU (1 eq.) e diisopropiletilamina (4 eq.), ácido (2 S )-2 ■- {(S)- [ (4 - b r o nio fen i 1) ■-t i a zol- 2-i 1 - me t i 1 ] ■-amino} -4- metilpentanóico foi acoplado com aminoacetonitrilo (2 eq., 1 eq. de excesso) dando cianometilamida do ácido (2S)-2-{(S)-[(4-bromofenil)-tiazol-2-il- metil]-amino}-4-metilpentanóico como um sólido de cor creme. RMN 'H (CDjSOCDs) 8,73 (t, 1H)S 7,66 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,5 (dd, 2H), 7,25 (dd, 2H) 4,92 (d, 1H), 4,14 (u 2H), 3,32 (s, 1H), 3,19 (m, 1H). 2.98 (m, 1 Η), 1,85 (m, 1 Η). 1.46 (m, 1H). 0,9-0,85 (m, 6H). EXEMPLO 35 Síntese de (I-cianociclopropiD-amida do ácido (2S)-2-l(S)-[(4-broniofeni1)-t i az o 1 -2 ■- i 1 ■-rne t i 11 - a m i η ο I -4-me t i 1 pen tan ói c o O composto titular foi preparado por meio de acoplamento de ácido (2S)-2- {(S)-[(4-bromofenil )-t i azol-2-Ü-meti l]-amino} -4- metílpentanóíco com 1 -aminociclopropanocarbon itri 1 o na presença de HATU e diisopropilamina. de maneira semelhante àquela descrita para a preparação do Exemplo 34. A síntese de ácido (2S)-2-{(S)-[(4-bromofenil)-tiazol-2-il-metil]-amino}-4-metilpentanóico foi realizada via adição de bromofeníl lítio (gerado in si tu a partir de 1,4-díbromobenzeno e n-butil lítio) ao produto de condensação de imína entre 2-carboxaldeído de tiazol e 3-metiI-l-(4-meti1- 2,6 J-trioxa-biciclo[2,2,2]oct-1 -i])-buti]amina (L-leucina OBO éster, preparado de acordo com o método descrito para o Exemplo 34), seguido de desproteção do ono éster. RMN !H (CDCljt): Ô 0,82 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 1,04 (m, 2H), 1,46-1,62 (m, 4H), 1,80 (m, 1H), 3,12 (dd, 1H), 4,95 (s, 1H), 7,22 (s, 1H). 7,23-7,25 (d, 2H). 7.31 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,74 (m, 1H). EXEMPLO 36 Síntese de (l-danocidopropiD-amida do ácido.f2S>-2-lf'S)-['(2>,4>-di fluorob i fe n i 1 -441 )-ti azo 1-2-i 1- meti 11-amino) - 4-meti 1 p entanóico O composto titular foi preparado via o acoplamento cruzado de Suzuki de (1 -cianociclopropil)-amida do ácido (2S)-2- {(S)-[(4-bromofeniI)-tiazol-2- í l-metil]-amino} -4-meti lpentanóico com ácido 2,4- difl uorobenzenoborônico, na presença de complexo de [],L~ bis(diteiiílfosfino)ierroceno]dicloropaIádio(HJ, diclorometano (-ESI): 479 [M-ir RMN 'H (CDCIj): δ 0,84 (d, 3H), 0,97 (d, 3H), 1,03 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,57-1,62 (m, 4H), 1,95 (m, 1.H), 3,27 (dd, 1H), 5,02 (s, 1H), 6,93 {m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,39 1 (m, ÍH), 7,42 (m, 3H), 7,48 (d, 2H), 7,77 (d, 1H). EXEMPLO 37 Síntese de (1 -cianociclopropilVamida do ácido Í2S1-2-1(8)-1(4-metanos sul fon ilbifenil-4-i l)-tí azol- 2 - i l·- mei i 11 - amino \ -4 -meti 1 p entanói c o O composto titular foi preparado de maneira semelhante àquela descrita para (l -cianocic1opropil)-amida do ácido (2S)-2-{(S)-[(2%4'~ difluorobi feni 1-4-i l)-tia20l-2-i 1-metií ]-amino} -4-metilpentanóico, via acoplamento cruzado de Suzuki de (l-cianociclopropil)-amida do ácido (2S)-2-{($)-[( 4-bromo feni 1}-1 i azo 1 - 2- i 1-me t i 1 ] - ami no j- -4- inet i I pen tan óico com ácido 4-metanossulfonilfenilborônico, na presença de complexo de [Ι,Γ-b i s (d i fen i 1 fosfi η o)- ferroc en o]di c I o r opal ádi o( 11), d i c 1 orome t an o, MS (-ESI): 521 [M-IJ EXEMPLO 38 Síntese de Nl-n-cianocicloprot)i1)-4.4-difluoro-N'-U 1 SK^.l-trifluOTO-l-íd'-(rnetilsulfonil)-I J^bifeniM-tlJetin-L-norvalinamida Etapa 1: Preparação de N-(fbenzilóxi)carbonil)-3-ÍQdo-L-alaninato de metiia Adicionou-se a uma solução de carbobenzilaóxi-L-serina (25 g, 104 mmol) em acetato de dietila (200 ml) uma solução de diazometa.no em éter até persistir uma cor ligeiramente amarela, O solvente foi evaporado em vácuo. Adicionou-se ao resíduo N,N-dimetilformamida (400 ml) e iodeto de metiltrifenoxifosfônio (50 g, 110 mmol), A mistura foi agitada durante 15 minutos, em seguida adicionou-se metanol (15 ml) e, cm seguida, a mistura foi despejada sobre 20% de tiossulfato de sódio e extraída com uma mistura a 1:1 de acetato de dietila:hexanos (2 I), A camada orgânica foi lavada com água, salmoura (3 x), secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporated em vácuo, O resíduo foi purified por meio de cromatografla em gel de sílica utilizando-se acetato de dietila e hexanos. O composto obtido foi triturado em éter de dietila/hexanos, filtrado e secado ao ar dando N-((benzilóxi)carbonil)-3-iodo-L-alaninato de metila.
Etaoa 2: Preparação de N-((benzilóxi)carbonil)-4-oxo-L-norvalinato de metila Uma mistura de N - ((benz i lóx i )c arboni 1 )-3 - i o do- L- alan i nato de metila (10 g, 27,5 mmol), da Etapa 1, par zinco-cobre (3,3 g) em benzeno (110 ml) e N ,N-d í met i laeetami d a (7,4 ml) foi sonificada em um banho de ultrassom durante 2 horas. Durante este período, adicionou-se 3 porções de 1,2-dibromoetano (0,24 ml) e clorotrimetilsilano (0,17 ml). Em seguida adicionou-se cloreto de bis(trifenilfosíino)paládío (0,958 g, 1,4 mmol) e cloreto de acetila (2,5 ml, 35,2 mmol) e a mistura foi aquecida a 70°C durante 2 horas. Após resinar à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada sobre celíte com acetato de dietila, em seguida a camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de amônio, salmoura (2x), secada ao longo de sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografla cm gel de sílica utilizando-se acetato de dietila e hexanos dando N-((benzilóxi)earbonil)-4-oxo-L-norvalinato de metila.
Etapa 3: Preparação de N-(íbenzilóxi)carboriil)-4,4-difluQro-L-norvalínato de metila A uma solução de N -((benz i 1 óx i )c ar bon i l )-4-oxo- L - norvalinato de metila (1,3 g, 4,65 mmol) em díclorometano (20 ml) e metanol (0,019 ml) a 0P'C adicionou-se lentamente DAST (2,46 ml). O banho de gelo foi removido e substituído com um banho de água quente (57°C). O banho de água quente foi substituído 3 vezes, em seguida a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi despejada lentamente sobre NaHCCE saturado frio, extraída com acetato de dietila, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporado em vácuo, O resíduo foi purified por meio de cromatograíla em gel de sílica utilizando-se acetato de dietila e hexanos dando N-((benzilóxi)carboni 1)-4,4-difluoro-L-norval inato de metila.
Etapa 4: Preparação de f 1 S)-3,3-difluoro-1 -(hjdroximetila) butilcarbamato de benzila A uma solução de N-((benzilóxi)carboniI)-4,4-difluoro-L- norvalinato de metila (1,59 g, 5,29 mmol) em eianol (50 ml) adicionou-se cloreto de lítio (919 mg) e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Adicionou-se lentamente boroidrato de sódio (820 mg), a mistura foi agitada durante 2 horas. Em seguida adicionou-se outra porção de boroidreto de sódio (100 mg) e prosseguiu-se agitando durante 30 minutos. Â mistura foi diluída com água (20 ml) e neutralizada lentamente com HC1 1 N seguido da adição de outra fração de água. A mistura foi extraída com acetato de dietila (2 x), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado em vácuo dando (lS)-3,3-difluoro-l -(hidroximeti 1 )buti 1 carbamafo de benzila.
Etapa 5: Preparação de í2$)-l-((terc-butilídimetiDsilíla)óxi)-4,4-diftuoropentan-2- aroina A unia solução de (I S)-3,3-difluoro-1 -(hidroxi metila) butilcarbamato de benzila (da Etapa 4) em etanol (25 ml) adícionou-se paládio sobre carvão (10%, 150 mg) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de H5 (balão) durante 2 h. Adícionou-se diclorometano e a mistura foi filtrada sobre edite. O solvente foi evaporado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (15 ml) e adicionou-se trietilamina (1 nil), N,N-dimetilaminopiridina (10 mg) e c 1 oro-t-butíldimetiIsiIano (844 mg). A mistura foi agitada de um dia para o outro, depois adicionou-se água e salmoura. A mistura foi extraída com acetato de dietila (2 x), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporado em vácuo dando (2 S) -1 -((terc -bu til(di met i 1 )si 1 i I a) óx í) -4,4-di fl u orop entan-2 ■-anii n a.
Etapa 6: Preparação de í2S)-l-(fterc-buti1(dimetiDsilila)óxi)-4.4-dífluoro-N-ínE)- 2,2,2-trífluoroctilideno)pentan-2-amina Uma solução de (2$)-l-((tere-buti1(dimetíl)si1i1a)óxi)-4,4-d i flu o ro pentan -2 -a mi na, da Etapa 5, e hemiacetal de triíluoroacetaldeído de metila (80%, 0,9 ml) em benzeno (20 ml) foi refluxada de um dia para o outro com um aparelho Dean-Stark. O solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi purificado por meio de croma to grafia em gel de sílica utilizando-se acetato de dietila e hexanos dando (2S)-l-((terc-butil(dimetíl)sílila)óxí)-4,4-difiuoro-N - ((1E) -2,2,2 - tri fl uoro et i li deno)pen tan - 2 - ami na.
Etapa 7: Preparação de (2Sl-2-(((lS)-l-(4-bromofenil)-2.2.2-trifluoroetil)amino)-4,4- difluoropentan-1. -ol A uma solução a -?8°C de 1,4-dibromobenzeno (330 mg) em THF (5,2 ml) adicionou-se 2,5 M de n-buLi em hexanos (0,52 ml) e a solução foi envelhecida durante 30 minutos. Em seguida, adicionou-sc uma solução de (25)-1 -{(terc-butil(dimctil)silila)óxi)-4,4-dif]uoro-N-(( IE )-2,2,2-trifluoroetilideno)pentan-2-amina (333 mg) em THF (5,2 ml). A mistura foi agitada a -78°C durante 45 minutos, depois despejada sobre cloreto de arnônio saturado frio, extraída com acetato de dietila (2 x), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em THF (10 ml) resfriado em um banho de gelo/água e adicionou-se fluoreto de n-tetrabuti Iarnônio (1 M em THF, 1,5 ml). Λ mistura foi agitada a 0°C durante 1 h, despejada sobre água fria, extraída com acetato de dietila (2 x), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporado em vácuo dando (2S)-2-{((1S)-1 - (4-bromo fen i 1)- 2,2,2 ■-tri fl u oro et i 1 )a mi n o) -4,4 -d i fl u or opentan -1 -o 1. Etapa 8: Preparação de N2-ff lS)-l-(4-bromofenil)-2.2.2-trif1uoroetil1-N‘-( 1c i ano c içlopropi 1V4.4 - d i fl uor o - L -nor vai in amida ¢25)-2-((( 1S)-1 - (4 -bromofen í l)-2,2,2 -tri fl uoroe ti 1 )ami η o )-4,4 -difluoropentan-1 -ol foi convertido ao composto titular utilizando-se o método descrito na Etapa 9 do Exemplo 15.
Etapa 9: Preparação de Nl-(1 -cianocidopropín-4,4-difliioro-N2-fnS)-2.2,2-trifluoro-1 - f 4'' -(met i 1 ti o)-1J ’-b i fen i 1-4- i Π et i 1 \ - L -norv a 1 i n ami da N2-[( 1S)-1 -(4-brom.ofenil)-2,2,2-trifluoroetíl]-Nl-( 1 -cianocic 1 opropi 1 )-4,4-di fluoro-L-nona]inamida foi convertida ao composto titular utilizando-se o método descrita na Etapa 10 do Exemplo 15.
Etapa 10: Preparação de N1-Π-cianociclopropil)-4,4-difluoro-N2-f(1 S)-2.2,2-tri fluoro-1 -(4-( metilsuIfonilVI. 1 '-bifeniM-illetilI -L-norvalinamida N1 -(1 -c i anoci cl opropi 1)-4,4-di fluoro-N2- {(18)-2,2.2-trifluoro-1 -[4f-(metiltio)-1,1 Lbifeni]-4-il]etil j -L-norval inamida foi convertida ao composto titular utilizando-se o método descrito na Etapa 11 do Exemplo 15.
Os compostos a seguir foram sintetizados utilizando-se procedimentos experimentais semelhantes àqueles listados acima.
Composição Farmacêutica Como uma concretização específica desta invenção» 100 mg de Nl-(cianonietií)-N2-[2,2,2-trifluoro-1 -(4'-piperazin- l-il-1,11 -bt fen i l-4-i I )eti l ] -L-leucinamida são formulados com suficiente lactose fmamente dividida de forma a proporcioanr uma quantidade total de 580 a 590 mg com o objetivo de encher uma cápsula de gelatina dura» tamanho 0.
Os compostos divulgados no presente pedido apresentaram atividade nos ensaios a seguir. Adicionalmente, os compostos divulgados no presente pedido apresentam um perfil fannacológico incrementado relativamente a compostos previamente divulgados.
Ensaio de Catepsina K
Preparou-se soluções seriais (1/3) de 500 μΜ até 0,0085 μΜ de compostos de teste em sulfóxido de dimetila (DMSO). Em seguida adieionou-se 2 μΐ de DMSO de cada diluição a 50 μΐ de tamponador de ensaio (MES, 50 mM (pH 5,5); EDTA, 2,5 mM; D1T, 2,5 mM e 10% de DMSO) e 25 μ) de catepsina K humana (0,4 nM) em solução de tamponador de ensaio. As soluções de ensaio foram misturadas durante 5-10 segundos sobre uma placa de agitação e incubadas durante 15 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se Z-Leu-Arg-AMC (8 μΜ) em 25 μ! de tamponador de ensaio às soluções de ensaios. Hídrólise do grupo de saída de cumarina (AMC) foi monitorada por meio de espectrometria (Εχλ = 355 nm; Εηιλ, = 460 nm) durante 10 minutos. Percentual de inibição foi calculado adequando-se valores experimentais a modelo matemático padrão para curva do se-resposta.
Ensaio de Catepsina L
Preparou-se diluições seriais (1/3) de 500 μΜ até 0,0085 μΜ de compostos de teste em sulfóxido de dimetila (DMSO). Em seguida adicionou-se 2 μΐ de DMSO de cada diluição a 50 μΐ de tamponador de ensaio (MES, 50 mM (pH 5,5); EDTA, 2,5 mM; DTT, 2,5 mM e 10% de DMSO) e 25 μΐ de catepsina L humana (0,5 nM) em solução de tamponador dc ensaio. As soluções de ensaio foram, misturadas durante 5-10 segundos sobre uma placa de agitação e incubadas durante 15 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se Z-Leu-Arg-AMC (8 μΜ) em 25 μΐ de tamponador de ensaio às soluções de ensaio. Hidrólise do grupo de saída de cumarina (AMC) foi monitorada por meio de espectrofluorometria (Εχλ = 355 nm; Εηιλ = 460 nm) durante 10 minutos. Percentual de inibição foi calculado adequando-se valores experimentais a modelo matemático padrão para curva dose-resposta.
Ensaio de Catepsina B
Preparou-se diluições seriais (1/3) de 500 μΜ até 0,0085 μΜ de compostos de teste em sulfóxido de dimetila (DMSO). Em seguida adicionou-se 2 μΐ de DMSO de cada diluição a 50 μΐ de tamponador de ensaio (MES, 50 mM (pH 5,5); EDTA, 2,5 mM; DTT, 2,5 mM e 10% de DMSO) e 25 μ] de eatepsina B humana (4,0 nM) em solução de tamponador de ensaio. As soluções de ensaio foram misturadas durante 5-10 segundos sobre uma placa de agitação e incubadas durante 15 minutos à temperatura ambiente* Adicionou-se Z-Leu-Arg-AMC (8 μΜ) em 25 μΐ de tamponador de ensaio às soluções de ensaio, Hidrólise do grupo de saída de cumarina (AMC) foi monitorada por meio de espectrofluorometria (Εχλ = 355 nm; Επιλ = 460 nm) durante 10 minutos. Percentual de inibição foi calculado adequando-se valores experimentais a modelo matemático padrão para curva dose-resposta.
Ensaio de Catepsina S
Prepararam-se diluições seriais (1/3) de 500 μΜ até 0,0085 μΜ de compostos de teste em sulfóxido de dimetila (DMSO), Em seguida adicionou-se 2 μΐ de DMSO de cada diluição a 50 μΐ de tamponador de ensaio (MES, 50 mM (pH 5,5); EDTA, 2,5 mM; DTT, 2,5 mM e 10% de DMSO) e 25 μΐ de catepsina S humana (0,5 nM) em solução de tamponador de ensaio, As soluções de ensaio foram misturadas durante 5-10 segundos sobre uma placa de agitação e incubadas durante 15 minutos à temperatura ambiente. Adieiotiou-sc Z-Leu-Arg-AMC (8 μΜ) em 25 μΐ de tamponador de ensaio às soluções de ensaio. Hidrólise do grupo de saída de cumarina (AMC) foi monitorada por meio de espectrofíuorometria (Εχλ = 355 nm; Εηιλ - 460 nm) durante 10 minutos. Percentual de inibição foi calculado adequando-se valores experimentais a modelo matemático padrão para curva dose-resposta.
REIVINDICAÇÕES

Claims (10)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula química em que R1 é hidrogênio, alquila c» ou alquenila sendo que referidos grupos alquila e alquenila são opcionalmente substituídos por de um a seis halo e cicloalquila R2 é hidrogênio, alquila ou alquenila c2.<.> sendo que referidos grupos alquila e alquenila são opcional mente substituídos por de um a seis halo e cicloalquila c.v<,; ou R1 e R2 podem ser tomados em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados para formar um anel cicloalquila c?.*. sendo que o referido sistema de anel é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados independente mente de alquila c,.,,, hidroxialquila, haloalquila, ou halo; R2 é hidrogênio, alquila ou alquenila c^,, sendo que os referidos grupos alquila e alquenila são opcional mente substituídos com cicloalquila c.,.* ou de um a três halos; R4 hidrogênio, alquila Cm* ou alquenila Ci,6, sendo que os referidos grupos alquila e alquenila são opcional mente substituídos com cicloalquila C3-6 ou de um a três halos; R2 é hidrogênio; Rft é haloalquila g.*; D é bifenila que é opcionalmente substituída com um a cinco selecionados independentemente de alquila C1-6, -SO2R9, ou -SO2R10; R7 é hidrogênio; R8 é hidrogênio ou alquila c,.(1; R9 é hidrogênio ou alquila Ci.6; R10 é hidrogênio ou alquila Ci-β, e n é um; e os seus sais, estereoisômeros e derivados de N-óxido farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio e R2 é hidrogênio, ou R1 e R2 podem ser tomados em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados para formar um anel cicloalquila C3.8, sendo que o referido sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados de alquila C1-6 ou halo, e os seus sais, estereoisômeros e derivados de N-óxido farmaceuticamente aceitáveis.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R3 é alquila Ci_6 que é opcionalmente substituído com de um a três halos e R4 é hidrogênio, e os seus sais, estereoisômeros e derivados de N-óxido farmaceuticamente aceitáveis.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R3 é n-propila, isobutila, 2-fluoro-2-metilpropila, 2-trifluorometilpropila, 3-fluoro-2-(2-fluorometil)propila, 2,2-difluoroetila, 2,2-difluoropropila, 3,3,3-trifluoropropila, ou 2,2-dicloroetila e R4 é hidrogênio; e os seus sais, estereoisômeros e derivados de N-óxido farmaceuticamente aceitáveis.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R5 é hidrogênio e R6 é trifluorometila ou 3,3,3,2,2-pentafluoroetila; e os seus sais, estereoisômeros e derivados de N-óxido farmaceuticamente aceitáveis.
6. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: N1 -(1 -cianociclopropil)-4-fluoro-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 - [4'-(metilsulfonil)-1,1 ’-bifenil-4-il] etil }-L-leucinamida; N1-(cianometil)-N2- [(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -(4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)etil]-L-leucinamida; N1-(cianometil)-N2-{(lS)-2,2,3,3,3-pentafluoro-l-[4'-(metilsulfonil)-1,1 ’-bifenil-4-il]propil} -L-leucinamida; N1-(cianometil)-N2- [(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -(2'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)etil]-L-leucinamida; N1-(cianometil)-N2- [(1S)-1 -(3',4'-difluoro-1,1 '-bifenil-4-il)- 2.2.2- trifluoroetil]-L-leucinamida; N1-(cianometil)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 - [2'-(trifluorometil)- 1.1 '-bifenil-4-il] etil} -L-leucinamida; NL^ianometi^-N2- [(1S)-1 -(3',4'-dicloro-1,1 '-bifenil-4-il)- 2.2.2- trifluoroetil]-L-leucinamida; N2- {(1S)-1- [4'-(acetilamino)-3 ’-fluoro-], 1 '-bifenil-4-il] -2,2,2-trifluoroetil} -N1-(cianometil)-L-leucinamida; NL(cianometil)-N2-[(l S)-2,2,2-trifluoro-1 -(3'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)etil]-L-leucinamida; NL(cianometil)-N2-[(l S)-1 -(3',5'-difluoro-1,1 '-bifenil-4-il)- 2.2.2- trifluoroetil]-L-leucinamida; N1-(cianometil)-N2-[(lS)-2,2,2-trifluoro-l-(2',3',5'-trifluoro- 1.1 '-bifenil-4-il)etil]-L-leucinamida; N1-(cianometil)-N2- {2,2,2-trifluoro-1 - [4'-(metilsulfonil)-1,1'-bifenil-4-il] etil} -L-leucinamida; N1-(cianometil)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 - [4'-(metilsulfonil)- 1.1 '-bifenil-4-il] etil} -L-leucinamida; N1 -(cianometil)-N2- {(1 R)-2,2,2-trifluoro-1 - [4'-(metilsulfonil)- 1.1 '-bifenil-4-il] etil} -L-leucinamida; NL^ianometi^-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 - [4'-(isopropilsulfonil)-1,1 '-bifenil-4-il] etil} -L-leucinamida; N1-(cianometil)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 - [2'-metil-4'-(metilsulfonil)-1,1 ’-bifenil-4-il]etil} -L-leucinamida; N1-(cianometil)-N2- {2,2,2-trifluoro-1 - [4'-(metilsulfonil)-1,1'-bifenil- 3 -il] etil} -L-leucinamida; N2-[( 1S)- l-(4'-bromo-1,1 '-bifenil-4-il)-2,2,2-trifluoroetil]-N1-(cianometil)-L-leucinamida; N2- [(IS)-1-(1,1 '-bifenil-4-il)-2,2,2-trifluoroetil] -N1 -(cianometil)-L-leucinamida; N1 -(cianometil)-3-( 1 -metilciclopropil)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 - [4'-(metilsulfonil)-1,1 ’-bifenil-4-il] etil} -L-alaninamida; NL^ianometi^-N2- [(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -(4'-metil-1,1'-bifenil-4-il)etil]-L-leucinamida; N1-(cianometil)-N2- {2,2,2-trifluoro-1 - [4'-(metilsulfonil)-1,1'-bifenil-4-il] etil} -D-leucinamida; ^-(cianometity-N2- [(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -(2'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)etil]-L-leucinamida; N1-(cianometil)-N2- {2,2,2-trifluoro-1-[3'-(metilsulfonil)-1,1'-bifenil-4-il] etil} -L-leucinamida; N2- {(1S)-1 -[4'-bromo-3'-(metilsulfonil)-1,1 '-bifenil-4-il]-2,2,2-trifluoroetil} -N1-(cianometil)-L-leucinamida; N1-(cianometil)-N2-(( 1 S)-2,2,2-trifluoro-1 - {4'-[(trifluorometila)sulfonil]-1,1 '-bifenil-4-il }etil)-L-leucinamida; N1 -(1 -cianociclopropil)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 - [4'-(metilsulfonil)-1,1 ’-bifenil-4-il]etil} -L-leucinamida; N1-(cianometil)-N2- {(1S)-1-[4'-(etilsulfonil)-1,1 '-bifenil-4-il]- 2,2,2-trifluoroetil} -L-leucinamida; N2- {(1S)-1- [2'-cloro-4'-(metilsulfonil)-1,1 '-bifenil-4-il] -2,2,2-trifluoroetil} -N1-(cianometil)-L-leucinamida; N^cianometity-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro- l-[3'-fluoro-4'- (metilsulfonil)-1,1 ’-bifenil-4-il]etil} -L-leucinamida; N1-(cianometil)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 - [3'-(metilsulfonil)- 1.1 '-bifenil-4-il] etil} -L-leucinamida; N1 -(1 -cianociclopropil)-N2- [(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -(3 '-fluoro-4'-metil-1,1 ’-bifenil-4-il)etil]-L-leucinamida; N1-(l-cianociclopropil)-N2-[(lS)-2,2,3,3,3-pentafluoro-l-(4'-metil-1,1 '-bifenil-4-il)propil]-L-leucinamida; N1-(cianometil)-N2-[(lS)-2,2,3,3,3-pentafluoro-l-(2'-fluoro- 1.1 '-bifenil-4-il)propil]-L-leucinamida; N1-(cianometil)-4-fluoro-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 - [4'-(metilsulfonil)-1,1 ’-bifenil-4-il]etil} -L-leucinamida; N1 -(1 -cianociclopropil)-4-fluoro-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -[4'-(metilsulfonil)-1,1 '-bifenil-4-il] etil}-L-leucinamida; N1 -(1 -cianociclopropil)-4-fluoro-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -[2'-metil-4'-(metilsulfonil)-1,1 ’-bifenil-4-il]etil} -L-leucinamida; N2- [(IS)-1-(1,1 '-bifenil-4-il)-2,2,2-trifluoroetil] -N1 -(1 -cianociclopropil)-L-leucinamida; N1-(l-cianociclopropil)-N2-[(lS)-2,2,2-trifluoro-l-(2',4',6'-trimetil-1,1 '-bifenil-4-il)etil]-L-leucinamida; N2- [(1S)-1-(1,1 '-bifenil-4-il)-2,2,3,3,3-pentafluoropropilJ-N1-(cianometil)-L-leucinamida; N2- [(1S)-1-(1,1 '-bifenil-4-il)-2,2,3,3,3-pentafluoropropilJ-N1-(1 -cianociclopropil)-L-leucinamida; N1-[(1S)-1 -cianoetil] -N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 - [4'-(metilsulfonil)-1,1 ’-bifenil-4-il]etil} -L-leucinamida; N1- [(1S)-1 -ciano-3-(metiltio)propil]-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 - [4'-(metilsulfonil)-1,1 ’-bifenil-4-il]etil} -L-leucinamida; N1- [(1S)-1 -ciano-3-(metilsulfonil)propil]-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 - [4'-(metilsulfonil)-1,1 ’-bifenil-4-il] etil} -L-leucinamida; (4S)-N1-(cianometil)-5,5,5-trifluoro-N2-{(lS)-2,2,2-trifluoro-1 - [4'-(metilsulfonil)-1,1 ’-bifenil-4-il]etil} -L-leucinamida; (4S)-N1-(l-cianociclopropil)-5,5,5-trifluoro-N2-{(lS)-2,2,2-trifluoro-1 - [4'-(metilsulfonil)-1,1 ’-bifenil-4-il] etil} -L-leucinamida; NJ-( 1-cianociclopropil)-N2-{(1 S)-2,2,3,3 3-pentafluoro-1 - [4'-(metilsulfonil)-1,1 ’-bifenil-4-il]propil} -L-leucinamida; (4R)-N1-(cianometil)-5,5,5-trifluoro-N2-{(lS)-2,2,2-trifluoro-1 - [4'-(metilsulfonil)-1,1 ’-bifenil-4-il]etil} -L-leucinamida; (4R)-N1-( 1 -cianociclopropil)-5,5,5-trifluoro-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 - [4'-(metilsulfonil)-1,1 ’-bifenil-4-il] etil} -L-leucinamida; N1-(cianometil)-N2-[(lS)-2,2,3,3,3-pentafluoro-l-(4'-metil- 1.1 '-bifenil-4-il)propil]-L-leucinamida; N1 -(1 -cianociclopropil)-N2- {(1S)-1- [4'-(etilsulfonil)-1,1'-bifenil-4-il]-2,2,2-trifluoroetil}-4-fluoro-L-leucinamida; N1-(cianometil)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 - [4'-(metilsulfonil)- 1.1 '-bifenil-4-il] etil} -L-alaninamida; N1-(cianometil)-N2-{(lS)-2,2,3,3,3-pentafluoro-l-[4'-(isopropilsulfonil)-1,1 '-bifenil-4-il]propil} -L-leucinamida; N1 -(1 -ciano-1 -metiletil)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 - [4'-(metilsulfonil)-1,1 ’-bifenil-4-il]etil} -L-leucinamida; N1 -(1 -cianociclopropil)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 - [2'-metil-4'-(metilsulfonil)-1,1 ’-bifenil-4-il]etil} -L-leucinamida; NJ-( 1 -cianociclopropila)N2- {(1S) 1 - [4'-(etilsulfonila) 1,1'-bifenil-4-il]-2,2,2-trifluoroetil}-L-leucinamida; N1-(cianometil)-N2- {2,2,2-trifluoro-1 - [4'-(metilsulfonil)-1,1'-bifenil-4-il] etil} -L-norvalinamida; N1-(cianometil)-5,5,5-trifluoro-N2-{(lS)-2,2,2-trifluoro-l-[4'-(metilsulfonil)-1,1 '-bifenil-4-il]etil} -L-norvalinamida; N1 -(1 -cianociclopropil)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 - [4'- (metilsulfonil)-1,1 '-bifenil-4-il]etil)-L-norvalinamida; N1-(l-cianociclopropil)-5,5,5-trifluoro-N2-{(lS)-2,2,2-trifluoro-1 - [4'-(metilsulfonil)-1,1 ’-bifenil-4-il]etil)-L-norvalinamida; (l-cianociclopropil)-amida do ácido (2S)-2-[(S)-l-(2',4- difluorobifenil-4-il)-2,2,2-trifluoroetilamino]-pentanóico; (l-cianociclopropil)-amida do ácido (2S)-2-[(S)-l-(3',4- difluorobifenil-4-il)-2,2,2-trifluoroetilamino]-pentanóico; (l-cianociclopropil)-amida do ácido (2S)-2-[(S)-l-(3'-Cloro-4'-fluorobifenil-4-il)-2,2,2-trifluoroetilamino]-pentanóico; N1 -(1 -cianociclopropil)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 - [4'-cloro- 1.1 '-bifenil-4-il] etil} -L-norvalinamida; N1 -(1 -cianociclopropil)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 - [4'-cloro-3 '-metil-1,1 '-bifenil-4-il] etil} -L-norvalinamida; N1 -(1 -cianociclopropil)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 - [4'-cloro-2'-metil-1,1 '-bifenil-4-il] etil} -L-norvalinamida; N1 -(1 -cianociclopropil)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 - [4'-fluoro- 1.1 '-bifenil-4-il] etil} -L-norvalinamida; N1 -(1 -cianociclopropil)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 - [4'-fluoro-3 '-metil-1,1 ’-bifenil-4-il] etil} -L-norvalinamida; N1 -(1 -cianociclopropil)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 - [3 '-fluoro-4'-metil-1,1 ’-bifenil-4-il] etil} -L-norvalinamida; (l-ciano-ciclopropil)-amida do ácido (2S)-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1 -(4'-metilbifenil-4-il)-etilamino]-pentanóico; N1 -(cianometil)-4,4-difluoro-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 - [4'-(metilsulfonil)-1,1 ’-bifenil-4-il]etil} -L-norvalinamida; N1-(cianometil)-4,4-difluoro-N2-{(lS)-2,2,2-tricloro-l-[4'-(metilsulfonil)-1,1 ’-bifenil-4-il]etil} -L-norvalinamida; N1-(cianometil)-4-fluoro-N2- {(1 S)-2,2,2-tricloro-1 - [4'-(metilsulfonil)-1,1 ’-bifenil-4-il]etil} -L-leucinamida; Ν1 -(1 -danocíduprupil)-4-fluoru-N2- f (IS )-2,2,2-ti cloro-1 -|41-(metilsultbn.il)-1,1 '-bífenil-4-il]etil |-L-leucinamida; N^l-cianociclopropil)-4,4-difluoro-N2-{(]S)-2,2,2-tricloro-1-[4'-(metilsulfonil)-l,r-bifenil-4-il]etil J-L-norvalinaiiiída; N1 -(c i an omet i l )-4,4-di flu oro- N2 - {(1 S)-2,2,2-tricloro-1-14'-(metilsulfonií)-!,] '-bifeniJ-4-il]etil}-L-norvalinamida; (2S)-N-(cianometil)-4,4-difluoro-2-{ {(1 S)-2,2,2-tifluoro-1 -[4-(metilsulfonil)-1,1 '-bifenil-4-ilJetil }amino)butünamida; (2S)-N-( 1 -ci an oc iclopropi 1 )-4,4-d i flu oro- 2- (| (1S )-2,2,2-trifluoro-1 - [4'-(med lsulfoni 1)-1,1 '-bifeni 1-4-i l]eti I} ami no)butanamida; (2S)-N-( I -cianociclopropil)-4,4-difluoro-2-( {(l S )-2,2,2-tricloro-1 -[4'-(metilsulfonil)-1,11 -bife n i 1 -4-i 1 ] etí 11 amino)butanamida; (2S)-N-(cianometil)-4,4-difluoro-2-( {(1 S)-2,2,2-tricloro-1-[4-(meti bul fon il)-1,1 '-bi fenil-4-ί I)eti 1} amino)buianamida; (2S)-4,4-dicloro-N-(cianometil)-2-({ (1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -[4-(met i 1 su 1 f o n i 1) -1, Γ -bi fe ní 1 -4- i 11 e ti 1} am i η o )butanami da; (2S)-4,4-dicloro-N-( 1 -cianociclopropil)-2-({ (1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -[4'-(metüsulfoniI)-1,1 '-bífenil-4-íl Jetil }amino)butanamida; (2S)-4,4-dicloro-N-( 1 -cianocicIopropil)-2-{ ((1 S)-2,2,2-tricloro-1 -f4'-(meti Isul fortil)-1,1 '-bi fenil-4-il leti 1} amino)butanamida; (2S)-4,4-dicloro-N-(cianometi 1)-2-( {(1 S)-2,2,2-tricloro-1 - [41-(meti lsulfoni!)-1,1 -bifenil-4-il Jetil} am i η o )butanami da; N2-K1S)-1-(1,1 -bifenil-4-ί l)-2.2,2-trifluoroetíll-N1 -< 1 -c i anoc i c I opropi I )-4- Π uoro- L-1 euc i nami da; N1 -(l-cianociclopropil)-4-f]uoro-N2-L( I S)-2,2,2-trifluoro-1 -(41-metil-1,1 '-bifeni l-4-il)etil]-L-leucinamida; Nl-(1 -cianobuti I )-4-fl uoro-N2-{ (1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -f4-(metilsulfonil)-1,1 '-bifenil-4-il Jetil }-L-leucinamida; N1 -(1 -c i ano-2-c iclopropi let i l) -4- fl uoro- N2 - {(1S )-2,2,2 - trifluoro-1 - [4'-(metilsulfonil)-1,1 ’-bifenil-4-il] etil} -L-leucinamida; N1-(l-ciano-3-hidróxi-3-metilbutil)-4-fluoro-N2-f(lS)-2,2,2-trifluoro-1 - [4'-(metilsulfonil)-1,1 ’-bifenil-4-il] etil} -L-leucinamida; NJ-( 1 -cianociclopropil)-4,4-difluoro-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 - [4'-(metilsulfonil)-1,1 ’-bifenil-4-il]etil} -L-norvalinamida; N1- [(1S)-1 -ciano-3-(metilsulfonil)propil]-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 - [4'-(metilsulfonil)-1,1 ’-bifenil-4-il]etila) -L-leucinamida; NJ-( 1 -cianociclopropil)-4,4-difluoro-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 - [4'-(metilsulfonil)-1,1 ’-bifenil-4-il]etil} -L-norvalinamida; NJ-( 1-cianociclopropil)-4-fluoro-N2-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-fluoro-1,1 '-bifenil-4-il)etil]-L-leucinamida; N1 -(1 -cianociclopropil)-4-fluoro-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -[3'-metil-4'-(metilsulfonil)-1,1 '-bifenil-4-il]etil)-L-leucinamida; N1 -(cianometil)-4,4-difluoro-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 - [4'-(metilsulfonil)-1,1 ’-bifenil-4-il]etil} -L-norvalinamida; NJ-( 1-cianociclopropil)-4-fluoro-N2-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-metil-1,1 '-bifenil-4-il)etil]-L-leucinamida; N2- [(IS)-1-(1,1 '-bifenil-4-il)-2,2,2-trifluoroetil] -N1 -(1 -cianociclopropil)-4-fluoro-L-leucinamida; N1- [(1S)-1 -ciano-3-(metilsulfonil)propil]-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 - [4'-(metilsulfonil)-1,1 ’-bifenil-4-il] etil} -L-leucinamida; NJ-( 1 -cianociclopropil)-4,4-difluoro-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 - [4'-(metilsulfonil)-1,1 ’-bifenil-4-il]etil} -L-norvalinamida; NJ-( 1-cianociclopropil)-4-fluoro-N2-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-fluoro-1,1 '-bifenil-4-il)etil]-L-leucinamida; N1 -(1 -cianociclopropil)-4-fluoro-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -[3'-metil-4'-(metilsulfonil)-1,1 ’-bifenil-4-il]etil} -L-leucinamida; N1 -(cianometil)-4,4-difluoro-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 - [4'-(metilsulfonil)-1,1 ’-bifenil-4-il]etil} -L-norvalinamida; NJ-( 1-cianociclopropil)-4-fluoro-N2-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-metil-1,1 '-bifenil-4-il)etil]-L-leucinamida; N2- [(IS)-1-(1,1 '-bifenil-4-il)-2,2,2-trifluoroetil] -N1 -(1 -cianociclopropil)-4-fluoro-L-leucinamida; e os seus sais, estereoisômeros e derivados de N-óxido farmaceuticamente aceitáveis.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é N1-(l-cianociclopropil)-4-fluoro-N2-{(lS)-2,2,2-trifluoro-l-[4'-(metilsulfonil)-l,r-bifenil-4-il]etil}-L-leucinamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é N1(cianometil)-N2{(lS)-2,2,2-trifluoro-l-[4'-(metilsulfonil)-l,r-bifenil-4-il]etil}-L-leucinamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que é preparada por meio da combinação de um composto como definido na reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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