KR20060079143A - 시스테인 프로테아제 억제제로서의 할로알킬 함유 화합물 - Google Patents

시스테인 프로테아제 억제제로서의 할로알킬 함유 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20060079143A
KR20060079143A KR1020057022300A KR20057022300A KR20060079143A KR 20060079143 A KR20060079143 A KR 20060079143A KR 1020057022300 A KR1020057022300 A KR 1020057022300A KR 20057022300 A KR20057022300 A KR 20057022300A KR 20060079143 A KR20060079143 A KR 20060079143A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
trifluoro
alkyl
propionamide
cyanocyclopropyl
amino
Prior art date
Application number
KR1020057022300A
Other languages
English (en)
Inventor
존 오. 링크
크래이그 제이. 모스만
순 에이치. 우
쉐일라 엠. 지펠
Original Assignee
액시스 파마슈티컬스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 액시스 파마슈티컬스 인코포레이티드 filed Critical 액시스 파마슈티컬스 인코포레이티드
Publication of KR20060079143A publication Critical patent/KR20060079143A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 R7이 할로알킬이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R8이 청구의 범위에 정의된 바와 같은 하기 화학식 (I)의 할로알킬 치환된 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 시스테인 프로테아제, 특히 카텝신 B, K, L, F 및 S의 억제제로서 이러한 프로테아제에 의해 매개되는 질병을 치료하는데 유용한 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 화합물을 포함하는 약제 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.

Description

시스테인 프로테아제 억제제로서의 할로알킬 함유 화합물 {HALOALKYL CONTAINING COMPOUNDS AS CYSTEINE PROTEASE INHIBITORS}
본 발명은 시스테인 프로테아제, 특히 카텝신 B, K, L, F 및 S의 억제제로서 이러한 프로테아제에 의해 매개되는 질병을 치료하는데 유용한 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 화합물을 포함하는 약제 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
시스테인 프로테아제는 효소의 촉매 부위에 시스테인 잔기가 존재함을 특징으로 하는 펩티다아제의 부류를 나타낸다. 시스테인 프로테아제는 단백질의 정상적인 분해 및 프로세싱과 관련된다. 그러나, 예를 들어 증가된 발현 또는 향상된 활성화의 결과로써의 시스테인 프로테아제의 비정상적 활성은 병리학적 결과를 나타낼 수 있다. 이와 관련하여, 특정 시스테인 프로테아제는 관절염, 근이영양증, 염증, 종양 침습, 사구체신염, 말라리아, 치주 질환, 이염성 백질 이영양증 등을 포함하는 다수의 질병 상태와 관련된다. 예를 들어, 증가된 카텝신 B 수준 및 효소의 재분포가 종양에서 발견되는데, 이는 종양 침습 및 전이에서 이러한 효소의 역할을 암시한다. 또한, 비정상적 카텝신 B 활성은 류마티스성 관절염, 골관절염, 폐포자충, 급성 췌장염, 염증성 기도 질병 및 골 및 관절 장애와 같은 질병 상태과 관련된다.
파골세포 및 파골세포-관련 다핵 세포에서의 카텝신 K의 현저한 발현 및 이의 높은 콜라겐분해 활성은 이러한 효소가 파골세포-관련 골 재흡수 및 이로써 골다공증에서 일어나는 골 비정상상태에 관여한다는 것을 암시한다. 또한, 폐에서의 카텝신 K 발현 및 이의 엘라스틴분해 활성은 이러한 효소가 또한 폐 장애에서 역할을 함을 암시한다.
카텝신 L은 정상 리소좀 단백질분해 뿐만 아니라 흑색종의 전이를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다수의 질병 상태에 관련된다. 카텝신 S는 알츠하이머병, 및 소아 당뇨병, 다발성 경화증, 보통 천포창, 그레이브스 병, 중증 근육무력증, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염, 신경병성 동통 및 하시모토 갑상선염을 포함하지만 이들에 제한되지 않는 자기면역 장애에 관련된다. 또한, 카텝신 S는 천식을 포함하지만 이에 제한되지 않는 알레르기성 장애; 및 장기 이식편 또는 조직 이식편의 거부반응을 포함하지만 이들에 제한되지 않는 동종(allogenic) 면역 반응에 관련된다.
시스테인 프로테아제 활성의 증가가 질병의 병리학 및/또는 증상학에 기여하는 것으로 인식되는 질병의 수를 고려할 때, 이러한 부류의 효소의 활성을 억제하는 분자, 특히 카텝신 B, K, L, F 및/또는 S를 억제하는 분자는 치료제로서 유용할 것이다.
발명의 개요
한 가지 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적 으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112005067188267-PCT00001
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시알킬이고;
R2는 수소, 알킬, 할로알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시아노 또는 -알킬렌-X-R9 (여기서, X는 -O-, -NR10-, -CONR11-, -S(O)n1-, -NR12CO-, -CO- 또는 -C(O)O- 이고, 여기서 n1은 0 내지 2이고, R9, R10, R11 및 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬임)이고, 여기서 R2 중의 방향족 또는 알리시클릭(alicyclic) 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 니트로, 아릴옥시, 벤질옥시, 아실 또는 아릴술포닐로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 Ra로 치환되거나 비치환되며, 추가로 Ra 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 할로, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되거나;
R1 및 R2는 R1 및 R2 둘 모두가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 (i) 알킬, 할로, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 알콕시카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 Rb로 치환되거나 비치환된 시클로알킬렌, (ii) 4 원자 헤테로시클릴알킬렌 고리, 또는 (iii) 알킬, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아미노알킬, 아실, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -S(O)n2R14, -알킬렌-S(O)n2-R15, -COOR16, -알킬렌-COOR17, -CONR18R19 또는 -알킬렌-CONR20R21 (여기서, n2는 0 내지 2이고, R14-R17, R18 및 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클릴이고, R19 및 R21은 독립적으로 수소 또는 알킬임)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 Rc로 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴알킬렌을 형성하며, 여기서 시클로알킬렌 또는 헤테로시클릴알킬렌에 결합된 기 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 할로알킬, 시 클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴옥시카르보닐, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 아실로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
R3는 수소 또는 알킬이고;
R4는 1-알킬시클로펜틸메틸, 1-알킬시클로펜틸에틸, 1-알킬시클로헥실메틸, 1-알킬시클로헥실에틸, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 -알킬렌-X1-R22 (여기서, X1은 -NR23-, -O-, -S(O)n3-, -CO-, -COO-, -OCO-, -NR23CO-, -CONR23-, -NR23SO2-, -SO2NR23-, -NR23COO-, -OCONR23-, -NR23CONR24- 또는 -NR23SO2NR24- 이며, 여기서 R23 및 R24는 독립적으로 수소, 알킬 또는 아실이고, n3는 0 내지 2이며, R22는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬임)이며, 여기서 R4 중의 알킬렌 사슬은 1개 내지 6개의 할로로 치환되거나 비치환되고, R4 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 아실로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 Rd로 치환되거나 비치환되고;
R5는 수소 또는 알킬이고;
R6는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 -알킬렌-X2-R25 (여기서, X2는 -NR26-, -O-, -S(O)n4-, -CO-, -COO-, -OCO-, -NR26CO-, -CONR26-, -NR26SO2-, -SO2NR26-, -NR26COO-, -OCONR26-, -NR26CONR27- 또는 -NR26SO2NR27-이며, 여기서 R26 및 R27은 독립적으로 수소, 알킬 또는 아실이고, n4는 0 내지 2이고, R25는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬임)이며, 여기서 R6 중의 알킬렌 사슬은 1개 내지 6개의 할로로 치환되거나 비치환되고, R6 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 시아노, 니트로, 아실, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아릴술포닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알킬옥시, 헤테로아릴술포닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬술포닐, 아미노술포닐 또는 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 Re로 치환되거나 비치환되고, 추가로 Re 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 니트로, 아릴 또는 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 Rf로 치환되거나 비치환되고;
R7은 알콕시 또는 알콕시알킬옥시로 치환되거나 비치환된 할로알킬이고;
R8은 수소, 알킬, 알콕시알킬 또는 할로알킬이거나;
R6 및 R8은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌 또는 헤테로시클릴알킬렌을 형성하며, 여기서 상기 시클로알킬렌은 알킬, 할로, 할로알킬, 히드록시 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 헤테로시클릴알킬렌은 알킬, 할로, 할로알킬, 시클로알킬, 히드록시 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
바람직하게는, 본 발명은 다음과 같은 기 정의를 지닌 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
R1은 수소 또는 알킬이고;
R2는 수소, 알킬, 할로알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시아노 또는 -알킬렌-X-R9 (여기서, X는 -O-, -NR10-, -CONR11-, -S(O)n1-, -NR12CO-, -CO- 또는 -C(O)O- 이고, 여기서 n1은 0 내지 2이고, R9, R10, R11 및 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬임)이고, 여기서 R2 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 니트로, 아릴옥시, 벤질옥시, 아실 또는 아릴술포닐로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 Ra로 치환되거나 비치환되며, 추가로 Ra 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 할로, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되거나;
R1 및 R2는 R1 및 R2 둘 모두가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 (i) 알킬, 할로, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 알콕시카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 Rb로 치환되거나 비치환된 시클로알킬렌, 또는 (ii) 알킬, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아릴옥 시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아미노알킬, 아실, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -S(O)n2R14, -알킬렌-S(O)n2-R15, -COOR16, -알킬렌-COOR17, -CONR18R19 또는 -알킬렌-CONR20R21 (여기서, n2는 0 내지 2이고, R14-R17, R18 및 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클릴이고, R19 및 R21은 독립적으로 수소 또는 알킬임)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 Rc로 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴알킬렌을 형성하며, 여기서 시클로알킬렌 또는 헤테로시클릴알킬렌에 결합된 기 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 아실로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
R3는 수소 또는 알킬이고;
R4는 1-알킬시클로펜틸메틸, 1-알킬시클로펜틸에틸, 1-알킬시클로헥실메틸, 1-알킬시클로헥실에틸, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 -알킬렌-X1-R22 (여기서, X1은 -NR23-, -O-, -S(O)n3-, -CO-, -COO-, -OCO-, -NR23CO-, -CONR23-, -NR23SO2-, -SO2NR23-, -NR23COO-, -OCONR23-, -NR23CONR24 또는 -NR23SO2NR24- 이며, 여기서 R23 및 R24는 독립적으로 수소, 알킬 또는 아실이고, n3는 0 내지 2이며, R22는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬임)이며, 여기서 R4 중의 알킬렌 사슬은 1개 내지 6개의 할로로 치환되거나 비치환되고, R4 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 아실로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 Rd로 치환되거나 비치환되고;
R5는 수소 또는 알킬이고;
R6는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 -알킬렌-X2-R25 (여기서, X2는 -NR26-, -O-, -S(O)n4-, -CO-, -COO-, -OCO-, -NR26CO-, -CONR26-, -NR26SO2-, -SO2NR26-, -NR26COO-, -OCONR26-, -NR26CONR27- 또는 -NR26SO2NR27-이며, 여기서 R26 및 R27은 독립적으로 수소, 알킬 또는 아실이고, n4는 0 내지 2이고, R25는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로 알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬임)이며, 여기서 R6 중의 알킬렌 사슬은 1개 내지 6개의 할로로 치환되거나 비치환되고, R6 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 시아노, 니트로, 아실, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 Re로 치환되거나 비치환되고, 추가로 Re 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 니트로, 아릴 또는 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 Rf로 치환되거나 비치환되고;
R7은 할로알킬이고;
R8은 수소, 알킬, 알콕시알킬 또는 할로알킬이거나;
R6 및 R8은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌 또는 헤테로시클릴알킬렌을 형성하며, 여기서 상기 시클로알킬렌은 알킬, 할로알킬, 히드록시 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 헤테로시클릴알킬렌은 알킬, 할로알킬, 히드록시 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
바람직하게는, R1은 수소 또는 알킬이고;
R2는 수소, 알킬, 할로알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시아노 또는 -알킬렌-X-R9 (여기서, X는 -O-, -NR10-, -CONR11-, -S(O)n1-, -NR12CO-, -CO- 또는 -C(O)O- 이고, 여기서 n1은 0 내지 2이고, R9, R10, R11 및 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬임)이고, 여기서 R2 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 니트로, 아릴옥시, 벤질옥시, 아실 또는 아릴술포닐로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 Ra로 치환되거나 비치환되며, 추가로 Ra 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 할로, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되거나;
R1 및 R2는 R1 및 R2 둘 모두가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 (i) 알킬, 할로, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 알콕시카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 Rb로 치환되거나 비치환된 시클로알킬렌, 또는 (ii) 알킬, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아미노알킬, 아실, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -S(O)n2R14, -알킬렌-S(O)n2-R15, -COOR16, -알킬렌-COOR17, -CONR18R19 또는 -알킬렌-CONR20R21 (여기서, n2는 0 내지 2이고, R14-R17, R18 및 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클릴이고, R19 및 R21은 독립적으로 수소 또는 알킬임)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 Rc로 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴알킬렌을 형성하며, 여기서 시클로알킬렌 또는 헤테로시클릴알킬렌에 결합된 기 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 아실로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
R3는 수소 또는 알킬이고;
R4는 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 -알킬렌-X1-R22 (여기서, X1은 -NR23-, -O-, -S(O)n3-, -CO-, -COO-, -OCO-, -NR23CO-, -CONR23-, -NR23SO2-, -SO2NR23-, -NR23COO-, -OCONR23-, -NR23CONR24 또는 -NR23SO2NR24- 이며, 여기서 R23 및 R24는 독립적으로 수소, 알킬 또는 아실이고, n3는 0 내지 2이며, R22는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬임)이며, 여기서 R4 중의 알킬렌 사슬은 1개 내지 6개의 할로로 치환되거나 비치환되고, R4 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 아실로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 Rd로 치환되거나 비치환되고;
R5는 수소 또는 알킬이고;
R6는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 -알킬렌-X2-R25 (여기서, X2는 -NR26-, -O-, -S(O)n4-, -CO-, -COO-, -OCO-, -NR26CO-, -CONR26-, -NR26SO2-, -SO2NR26-, -NR26COO-, -OCONR26-, -NR26CONR27- 또는 -NR26SO2NR27-이며, 여기서 R26 및 R27은 독립적으로 수소, 알킬 또는 아실이고, n4는 0 내지 2이고, R25는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬임)이며, 여기서 R6 중의 알킬렌 사슬은 1개 내지 6개의 할로로 치환되거나 비치환되고, R6 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 시아노, 니트로, 아실, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 Re로 치환되거나 비치환되고, 추가로 Re 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 니트로, 아릴 또는 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 Rf로 치환되거나 비치환되고;
R7은 할로알킬이고;
R8은 수소, 알킬, 알콕시알킬 또는 할로알킬이거나;
R6 및 R8은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌 또는 헤테로시클릴알킬렌을 형성하며, 여기서 상기 시클로알킬렌은 알킬, 할로알킬, 히드록 시 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 헤테로시클릴알킬렌은 알킬, 할로알킬, 히드록시 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
두 번째 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 개개의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 적합한 부형제와 함게 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
세 번째 양태에 있어서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 이의 개개의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 적합한 부형제와 함게 포함하는 약제 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하여, 시스테인 프로테아제, 특히 카텝신 S에 의해 매개되는 동물의 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
네 번째 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
다섯 번째 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 면역 반응, 바람직하게는 유해 면역 반응을 일으키는 요법을 받고있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 면역 반응은 MHC 클래스 II 분자에 의해 매개된다. 본 발명의 화합물은 요법 전, 요법 동안 또는 요법 후에 투여될 수 있다. 바람직하게는, 요법은 생물학적 물질에 의한 치료를 포함한다. 바람직하게는, 요법은 소분자(small molecule)에 의한 치료를 포함한다.
바람직하게는, 생물학적 물질은 단백질 또는 항체, 바람직하게는 모노클로날 항체이다. 더욱 바람직하게는, 생물학적 물질은 레미케이드(Remicade®), 레팍토(Refacto®), 레퍼론-A(Referon-A®), 인자 VIII, 인자 VII, 베타세론(Betaseron®), 에포겐(Epogen®), 엔브렐(Enbrel®), 인터페론 베타, 보톡스(Botox®), 파브라짐(Fabrazyme®), 엘스파르(Elspar®), 세레짐(Cerezyme®), 미오블록(Myobloc®), 알두라짐(Aldurazyme®), 베르루마(Verluma®), 인터페론 알파, 휴미라(Humira®), 아라네습(Aranesp®), 제발린(Zevalin®) 또는 OKT3이다.
바람직하게는, 치료는 헤파린, 저분자량 헤파린, 프로카인아미드 또는 히드라라진을 사용하는 것을 포함한다.
여섯 번째 양태에 있어서, 본 발명은 동물에게 생물학적 물질을 투여함으로써 일어나는 면역 반응을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이러한 치료가 필요한 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
일곱 번째 양태에 있어서, 본 발명은 임상 실험에 참가하는 개체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 생물학적 물질과 함께 투여하는 것을 포함하여, 생물학적 물질에 대한 임상 실험을 수행하는 방법에 관한 것이다.
여덟 번째 양태에 있어서, 본 발명은 생물학적 물질에 의한 치료를 받는 환자 환자에서 생물학적 물질에 의해 일어나는 면역 반응을 치료하기 위해 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하여 환자를 예방적으로 치료하는 방법에 관한 것이다.
아홉 번째 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 존재 및 부재하에서 동물에게 생물학적 물질을 투여하는 것을 포함하여, 생물학적 물질에 의해 일어나는 면역 반응으로 인한 동물에서의 생물학적 물질의 효능의 감소를 측정하는 방법에 관한 것이다.
열 번째 양태에 있어서, 본 발명은 생물학적 물질을 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 동물에게 투여하는 것을 포함하여, 동물에서 생물학적 물질의 효능을 개선시키는 방법에 관한 것이다.
열한 번째 양태에 있어서, 본 발명은 약제를 제조하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 약제는 카텝신 S에 의해 매개되는 질병을 치료하기 위해 사용된다.
열두 번째 양태에 있어서, 본 발명은 생물학적 물질과의 병용 요법용 약제를 제조하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이며, 여기서 본 발명의 화합물은 생물학적 물질에 의해 일어나는 면역 반응을 치료한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물(들)은 생물학적 물질의 투여 전에 투여된다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물(들)은 생물학적 물질과 동시에 투여된다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물(들)은 생물학적 물질의 투여 후에 투여 된다.
정의
별도로 언급하지 않는 한 하기 용어들은 본 명세서 및 청구범위에서 하기 정의된 의미를 갖는다:
"알리시클릭(alicyclic)"은 닫힌 비-방향족 고리 구조의 탄소원자의 배열을 특징으로 하는 부분, 예를 들어 본원에 정의된 시클로알킬 및 헤테로시클릴 고리를 의미한다.
"알킬"은 별도로 언급하지 않는 한 그 자체로 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 포화 지방족 라디칼을 나타내며, 예를 들어 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2차-부틸, 이소부틸, 3차-부틸 등을 포함한다.
"알킬렌"은 별도로 언급하지 않는 한 1개 내지 6개의 탄소 원자수를 지닌 선형 또는 분지형 포화 지방족 2가 라디칼, 예를 들어 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 트리메틸렌(-CH2CH2CH2-), 테트라메틸렌(-CH2CH2CH2CH2-), 2-메틸테트라메틸렌(-CH2CH(CH3)CH2CH2-), 펜타메틸렌(-CH2CH2CH2CH2CH2-) 등을 의미한다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 의미한다. 별도로 언급하지 않는 한, 아미노 부분을 함유하는 본 발명의 화합물은 이의 보호된 유도체를 포함한다. 아미노 부분에 대한 적절한 보호기로는 아세틸, 3차-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등이 있다.
"알킬아미노" 또는 "디알킬아미노"는 각각 -NHR 및 -NRR' 라디칼 (여기서, R 및 R'는 독립적으로 상기 정의된 알킬기임), 예를 들어 메틸아미노, 디메틸아미노 등을 의미한다.
"알콕시"는 -OR 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 알킬기임), 예를 들어 메톡시, 에톡시 등을 의미한다.
"알콕시카르보닐"은 -C(O)OR 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 알킬기임), 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등을 의미한다.
"알콕시카르보닐알킬"은 -(알킬렌)-C(O)OR 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 알킬임), 예를 들어 메톡시카르보닐메틸, 2- 또는 3-에톡시카르보닐메틸 등을 의미한다.
"알콕시알킬"은 상기 정의된 하나 이상의 알콕시기, 바람직하게는 1개 또는 2개의 알콕시기로 치환된 3개 내지 6개의 탄소를 지닌 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개의 탄소를 지닌 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 2-메톡시-에틸, 1-, 2- 또는 3-메톡시프로필, 2-에톡시에틸 등을 의미한다.
"알콕시알킬옥시"는 -OR 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 알콕시알킬임), 예를 들어 메톡시메틸옥시, 메톡시에틸옥시 등을 의미한다.
"알콕시알킬옥시알킬"은 -(알킬렌)-O-(알킬렌)-OR 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 알킬기임), 예를 들어 2-메톡시에틸옥시메틸, 3-메톡시프로필옥시에틸 등을 의미한다.
"아미노알킬"은 1개 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개의 -NRR' (여기서, R은 수소, 알킬 또는 -CORa이며, Ra는 알킬이고, R'는 수소 또는 상기 정의된 알킬임)로 치환된 3개 내지 6개의 탄소로 이루어진 분지형 1가 탄화수소 라디칼 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 선형 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 아미노메틸, 메틸아미노에틸, 디메틸아미노에틸, 1,3-디아미노프로필, 아세틸아미노프로필 등, 예를 들어 아미노술포닐, 메틸아미노술포닐, 디메틸아미노술포닐 등을 의미한다.
"아미노술포닐"은 -SO2R 라디칼 (여기서, R은 -NRR'이며, 여기서 R은 수소, 알킬 또는 -CORa이고 Ra는 알킬이며, R'는 수소 또는 상기 정의된 알킬임), 예를 들어 아미노술포닐, 메틸아미노술포닐, 디메틸아미노술포닐 등을 의미한다.
"알킬술포닐"은 -SO2R 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 알킬기임), 예를 들어 메틸술포닐, 에틸술포닐 등을 의미한다.
"아실"은 -COR 라디칼 (여기서, R은 수소, 상기 정의된 바와 같은 알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴임), 예를 들어 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 피페라진-1-일카르보닐 등을 의미한다.
"동물"은 인간, 인간을 제외한 포유동물(예를 들어, 개, 고양이, 토끼, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 사슴 등) 및 비-포유동물(예를 들어, 새 등)을 포함한다.
"방향족"은 구성 원자가 불포화된 고리 시스템을 구성하는 부분을 의미하며, 고리 시스템내의 모든 원자는 sp 2 혼성화되어 있고 pi 전자의 총수는 4n+2와 같다.
"아릴"은 각각의 고리가 방향족인 6개 내지 10개의 고리 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 고리 어셈블리, 예를 들어 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
"아르알킬"은 -(알킬렌)-R 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 아릴임), 예를 들어 벤질, 페네틸 등을 의미한다.
"아릴옥시"는 -OR 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 아릴임), 예를 들어 페녹시 등을 의미한다.
"아르알킬옥시"는 -OR 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 아르알킬임), 예를 들어 벤질옥시 등을 의미한다.
"아릴옥시알킬"은 -(알킬렌)-OR 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 아릴임), 예를 들어 페녹시메틸, 2- 또는 3-페녹시메틸 등을 의미한다.
"아릴옥시카르보닐"은 -C(O)OR 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 아릴임), 예를 들어 페닐옥시카르보닐 등을 의미한다.
"아릴술포닐"은 -SO2R 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 아릴기임), 예를 들어 페닐술포닐 등을 의미한다.
"생물학적 물질"은 질병의 치료 또는 관리를 위해 생물체로부터 본래 유래되는 치료제를 의미한다. 예로는 단백질 (재조합체 및 혈장 유래), 모노클로날 또는 폴리클로날, 인간화 또는 뮤린 항체, 독소, 호르몬 등을 포함하지만 이들에 제한되지 않는다. 생물학적 물질은 암, 류마티스성 관절염 및 혈우병과 같은 다양한 질병의 치료를 위해 현재 입수가능하다.
"카르복시"는 -C(O)OH 라디칼을 의미한다.
"카르복시알킬"은 -(알킬렌)-C(O)OH 라디칼, 예를 들어 카르복시메틸, 카르복시에틸 등을 의미한다.
"시클로알킬"은 3개 내지 8개의 고리 탄소 원자를 함유하는 1가의 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 2,5-시클로헥사디에틸 등을 의미한다.
"시클로알킬알킬"은 -(알킬렌)-R 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 시클로알킬임), 예를 들어 시클로프로필메틸, 시클로부틸에틸, 시클로부틸메틸 등을 의미한다.
"시클로알킬렌"은 3개 내지 8개 고리 탄소 원자를 함유하는 2가의 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 고리를 의미한다. 예를 들어, "R1 및 R2가 R1 및 R2 둘 모두가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌을 형성하는" 경우는 하기 경우를 포함하지만 이들에 제한되지 않는다:
Figure 112005067188267-PCT00002
"1-알킬시클로펜틸메틸 또는 -에틸 및 1-알킬시클로헥실메틸 또는 -에틸"은 각각 하기 화학식을 지닌 라디칼, 예를 들어 1-메틸시클로펜틸메틸, 1-메틸시클로헥실메틸 등을 의미한다:
Figure 112005067188267-PCT00003
"이치환된 아미노"는 -NRR' 라디칼 (여기서, R은 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴이며, R'는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬 또는 아실임)을 의미한다. 대표적인 예로는 디메틸아미노, 메틸페닐아미노, 벤질메틸아미노, 아세틸메틸아미노 등이 있지만, 이들에 제한되지 않는다.
"질병"은 구체적으로 동물 또는 이의 부분의 임의의 건강하지 못한 상태를 포함하며, 동물에게 적용되는 의학적 또는 수의학적 요법에 의해 또는 이러한 요법에 부수적으로 일어날 수 있는 건강하지 못한 상태, 즉, 이러한 요법의 "부작용"을 포함한다.
"유해 면역 반응"은 환자의 효과적인 치료를 방해하거나 환자에게서 질병을 발생시키는 면역 반응을 의미한다. 예로서, 환자에게 치료제 또는 진단제로서 뮤린 항체를 투여하는 것은 후속 치료를 방해하거나 간섭하는 인간 항마우스 항체의 생성을 유도시킨다. 순수 뮤린 모노클로날에 대한 항체 형성의 발생률은 70%를 초과할 수 있다 (참조: Khazaeli, M. B. et al. J. Immunother. 1994, 15, pp 42-52; Dillman R. O. et al. Cancer Biother. 1994, 9, pp 17-28; 및 Reinsberg J. Hybridoma. 1995, 14, pp 205-208). 유해 면역 반응을 일으키는 공지된 약물의 추가의 예로는 혈액 응고 인자, 예를 들어 인자 VIII이다. 혈우병 A 환자에 투여되는 경우, 인자 VIII는 혈액의 응고 능력을 복원시킨다. 인자 VIII가 인간 단백질이지만, 이는 여전히 혈우병환자에게서 면역 반응을 유도시키는데, 이는 내인성 인자 VIII가 이들의 혈액에 존재하지 않아서 면역계에 외래 항원으로서 여겨지기 때문이다. 약 29 내지 33%의 신규 환자가 치료적으로 투여되는 인자 VII와 결합하고 이를 중화시키는 항체를 생성시킬 것이다 (참조: Lusher J. M. Semin Thromb Hemost. 2002, 28(3), pp 273-276). 이러한 중화 항체는 정상 혈액 응고 파라미터를 유지시키기 위해 대량의 인자 VIII의 투여를 필요로 하며; 이는 면역 관용을 유도시키기 위해 고가의 치료법이다 (참조: Briet E et al. Adv. Exp. Med. Bio. 2001, 489, pp 89-97). 또 다른 면역원성 예로는 아데노바이러스 벡터가 있다. 레트로바이러스 요법은 실험적인 것으로 남아있고, 제한된 유용성을 지닌다. 한 가지 이유는 치료용 바이러스의 적용은 동일한 또는 유사한 바이러스의 임의의 후속 투여를 차단할 수 있는 면역 반응을 발생시키기 때문이다 (참조: Yiping Yang et al. J. of Virology. 1995, 69, pp 2004-2015). 이는 레트로바이러스 요법이 단백질의 일시적 발현 또는 바이러스 서열의 숙주 게놈으로의 직접 통합을 기초로 할 것임에 틀림없음을 보장해준다. 지도 연구 (directed research)는 숙주 항체에 의해 인식되는 다수의 바이러스 중화 에피토프를 확인하였는데 (참조: Hanne, Gahery-Segard et al. J. of Virology 1998. 72, pp 2388-2397), 이는 바이러스 변형이 이러한 장애를 극복하는데 충분치 않음을 암시한다. 본 발명은 아데노바이러스 요법이 반복 적용의 유용성을 지니게 하는 방법을 가능하게 한다. 중화 항체를 유도하는 면역원성 약물의 또 다른 예는 널리 공지된 미용 약물인 보톡스이다. 보툴린 독소 단백질은 클로스트리듐 보툴리눔 (Clostridium botulinum)의 발효로부터 정제된다. 치료제로서, 이는 미용 용도 이외에 경부 근육긴장이상과 같은 근육 장애를 위해 사용된다. 반복 노출 후, 환자는 독소에 대한 중화 항체를 생성시켜서 효능을 감소시킨다 (참조: Birklein F. et al. Ann Neurol. 2002, 52, pp 68-73 및 Rollnik, J.D. et al., Neurol. Clin. Neurophysiol. 2001, 2001(3), pp 2-4). "유해 면역 반응"은 또한 치료제에 의해 야기된 질병을 포함한다. 이의 특정한 예는 재조합 인간 에리트로포이에틴 (EPO)을 사용하는 요법에 대한 면역 반응이다. 에리트로포이에틴은 화학요법 또는 투석을 받은 환자에서 적혈구의 성장을 자극하고 적혈구 수를 복원하기 위해 사용된다. 적은 비율의 환자가 EPO에 대한 항체를 생성하고, 그 후 치료적으로 투여된 EPO 및 이들 자체의 내인성 EPO 둘 모두에 대해 비반응성이 된다 (참조: Casadevall, N. et al., NEJM. 2002, 346, pp 469-475). 이들 환자는 적혈구 생성이 심각하게 감소되는 순전한 적혈구 무형성 장애에 걸린다 (참조: Gershon S. K. et. al. NEJM. 2002, 346, pp 1584-1586). 이러한 EPO 요법의 합병증은 치료되지 않는 경우에 치명적이다. 또 다른 특정한 예는 뮤린 항체, 즉, 활성화된 T-세포의 CD-3 도메인에 대해 유도된 모노클로날 항체인 OKT3 (a.k.a., Orthoclone)이다. 임상 실험에서, OKT3가 투여된 환자의 20 내지 40%가 요법에 대해 항체를 생성시킨다 이러한 항체는 요법을 중화시킬 뿐만 아니라 강력한 숙주 면역 반응을 자극시킨다. 면역 반응은 높은 역가의 인간 항-마우스 항체를 지닌 환자가 구체적으로 약물 투여의 제한을 받기에 충분히 심각하다 (참조: Orthoclone package label). 마지막 예는 인간 항체 치료제이다. 휴미라(Humira®)는 TNF에 대해 유도된 모노클로날 항체이며, 류마티스성 관절염 환자를 치료하기 위해 사용된다. 단독으로 투여된 경우, 환자의 약 12%가 중화 항체를 생성시킨다. 또한, 약물이 투여된 적은 비율의 환자는 또한 치료제에 의해 유도된 IgG-매개성 면역 반응인 전신성 홍반성 루푸스 유사 질환에 걸린다 (참조: Humira package label).
"유해 면역 반응"의 또 다른 예는 소분자 약물에 대한 숙주 반응이다. 특정 화학 구조가 숙주 단백질과 컨쥬게이션하여 면역 인식을 자극한다는 것이 당업자에게 공지되어 있다 (참조: Ju. C. et al. 2002. Current Drug Metabolism 3, pp 367-377 및 Kimber I. et al. 2002, Toxicologic Pathology 30, pp 54-58). 이러한 숙주 반응의 상당한 부분은 IgG 매개된다. IgG 매개되는 특정한 "유해 면역 반응"은 용혈 빈혈, 스티븐-존슨(Steven-Johnson) 증후군 및 약물 유도된 루푸스를 포함한다.
"4 원자 헤테로시클릴알킬렌"은 고리 탄소 원자 중의 하나가 -NR- (여기서, R은 수소, 알킬, 아실, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 히드록시알킬 또는 알콕시알킬임), -O-, -S-, -SO- 또는 -S(O)2-로부터 선택된 헤테로원자에 의해 치환되는 4개의 탄소 고리 원자의 포화된 2가 모노시클릭 라디칼을 의미한다. 대표적인 예로는 다음과 같은 고리가 있지만 이들에 제한되지 않는다:
Figure 112005067188267-PCT00004
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
"할로알킬"은 하나 이상, 바람직하게는 1개 내지 5개의 "할로" 원자에 의해 치환된 상기 정의된 알킬을 의미하며, 이들 용어는 본 명세서에 정의되어 있다. 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 퍼할로알킬 등이 있다 (예를 들어, 클로로메틸, 디클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 퍼플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디클로로에틸 등)
"할로알콕시"는 R이 상기 정의된 할로알킬기인 -OR 라디칼을 의미한다 (예를 들어, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 디플루오로메톡시 등).
기 또는 기의 일부로서의 "헤테로아릴"은 고리 원자(들)의 하나 이상, 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개가 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되고 나머지 고리 원자가 탄소인 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 잔기를 의미한다. 대표적인 헤테로아릴 고리로는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 피라졸릴 등이 있지만, 이들에 제한되지 않는다.
"헤테로아르알킬"은 R이 상기 정의된 헤테로아릴인 -(알킬렌)-R 라디칼을 의미한다 (예를 들어, 피리디닐메틸, 1- 또는 2-푸라닐에틸, 이미다졸릴메틸 등).
"헤테로아릴옥시알킬"은 R이 상기 정의된 헤테로아릴인 -(알킬렌)-OR 라디칼을 의미한다 (예를 들어, 푸라닐옥시메틸, 2-, 또는 3-인돌릴옥시에틸 등).
"헤테로아릴옥시"는 R이 상기 정의된 헤테로아릴인 -OR 라디칼을 의미한다.
"헤테로아르알킬옥시"는 R이 상기 정의된 헤테로아르알킬인 -OR 라디칼을 의미한다.
"헤테로아릴술포닐"은 R이 상기 정의된 헤테로아릴기인 -SO2R 라디칼을 의미한다 (예를 들어, 피리디닐술포닐 등).
"헤테로시클릴"은 5개 또는 6개의 탄소 고리 원자를 지닌 포화 또는 부분 불포화 모노 또는 비시클릭 라디칼을 의미하며, 여기서 고리 탄소 원자의 1개 이상, 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개는 -N=, -N-, -O-, -S-, -SO- 또는 -S(O)2-로부터 선택된 헤테로원자에 의해 치환되고, 추가로 1개 또는 2개의 고리 원자는 케토 (-CO-)기에 의해 치환되거나 비치환된다. 헤테로시클릴 고리는 상기 정의된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합되거나 비융합된다. 대표적인 예로는 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노-1-옥시드, 티오모르폴리노-1,1-디옥시드, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1-옥소-테트라히드로티오피라닐, 1,1-디옥소테트라티오피라닐, 인돌리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴누클리디닐 등이 있지만, 이들에 제한되지 않는다.
"헤테로시클릴알킬"은 본 명세서에 정의된 -(알킬렌)-헤테로시클릴 라디칼을 의미한다. 대표적인 예로는 이미다졸리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 티오모르폴린-4-일메틸, 티오모르폴린-4-일메틸-1-옥시드, 인돌리닐에틸, 피페라지닐메틸 또는 에틸, 피페리딜메틸 또는 에틸, 피롤리디닐메틸 또는 에틸 등이 있지만, 이들에 제한되지 않는다.
"헤테로시클릴알킬렌"은 본 명세서에 정의된 2가 헤테로시클릴기를 의미하며, 예를 들어 R1 및 R2가 R1 및 R2 둘 모두가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 헤테로시클릴알킬렌을 형성하는 경우는 다음을 포함하지만 이들에 제한되지 않는다:
Figure 112005067188267-PCT00005
상기 식에서, R은 발명의 개요에 정의된 치환기이다.
"히드록시"는 -OH 라디칼을 의미한다. 별도로 언급하지 않는 한, 히드록시 라디칼을 함유하는 본 발명의 화합물은 이의 보호된 유도체를 포함한다. 히드록시 부분에 대한 적절한 보호기로는 벤질 등이 있다.
"히드록시알킬"은 1개 또는 2개의 히드록시기로 치환된 3개 내지 6개의 탄소로 이루어진 분지형의 1가 탄화수소 라디칼 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 선형의 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 단, 2개의 히드록시기가 존재하는 경우, 이들은 둘 모두 동일한 탄소 원자 상에 존재하지 않는다. 대표적인 예로는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-히드록시부틸, 3-히드록시부틸, 4-히드록시부틸, 2,3-디히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시부틸, 3,4-디히드록시부틸 및 2-(히드록시메틸)-3-히드록시프로필, 바람직하게는 2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시프로필, 및 1-(히드록시메틸)-2-히드록시에틸이 있지만, 이들에 제한되지 않는다.
"히드록시알킬옥시 또는 히드로시알콕시"는 R이 상기 정의된 히드록시알킬인 -OR 라디칼을 의미하며, 예를 들어 히드록시메톡시, 히드록시에톡시 등이 있다.
"이성질체"는 화학식(I)과 동일한 분자식을 가지나 특성 또는 이들의 원자의 결합 특성 또는 순서 또는 이들의 원자의 공간 배열이 상이한 화학식(I)의 화합물을 의미한다. 원자의 공간적 배열이 다른 이성질체는 "입체이성질체"로 언급된다. 상호간에 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 언급되며, 비중복성 거울상인 입체이성질체는 "에난티오머" 또는 때때로 "광학 이성질체"로서 언급된다. 4개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소원자는 "키랄 중심"으로 언급된다. 하나의 키랄 중심을 지닌 화합물은 상반된 키랄성을 갖는 2개의 에난티오머 형태를 지니며, "라세미 혼합물"로 언급된다. 하나 보다 많은 키랄 중심을 갖는 화합물은 2 n -1 (여기서, n은 키랄 중심의 갯수)개의 에난티오머 쌍을 갖는다. 하나 보다 많은 키랄 중심을 지닌 화합물이 개별적인 부분입체이성질체로서 또는 부분입체이성질체들의 혼합물("부분입체이성질체 혼합물"로서 언급됨)로서 존재할 수 있다. 하나의 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체이성질체는 그 키랄 중심의 절대적 입체배치를 특징으로 할 수 있다. 절대적 입체배치는 키랄 중심에 부착된 치환기의 공간적 배열을 의미한다. 에난티오머는 이들의 키랄 중심의 절대적 입체배치를 특징으로 하며, 칸(Cahn), 잉골드(Ingold) 및 프리로그 (Prelog)의 R- 및 S-시퀀싱 규칙에 의해 기술된다. 입체화학적 명명법, 입체화학의 결정 방법, 및 입체 이성질체의 분리에 관한 약정은 당업계에 공지되어 있다(참조: "Advanced Organic Chemistry", 4th edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992). 화학식(I)의 화합물을 기술하기 위해 본원에서 사용한 명칭 및 예시는 모든 가능한 입체이성질체를 포함하고자 하는 것으로 이해된다.
"케토 또는 옥소"는 (=O) 라디칼을 의미한다.
"일치환된 아미노"는 R이 본 명세서에 정의된 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬 또는 아실인 -NHR 라디칼을 의미한다. 대표적인 예로는 메틸아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 시클로알킬메틸아미노, 아세틸아미노, 트리플루오로아세틸 등이 있지만, 이들에 제한되지 않는다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 의미한다.
"임의적" 또는 "임의로" 또는 "~ 일 수 있는"은 후속하여 기술되는 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있으며, 이 표현이 사건 또는 상황이 일어나는 예 또는 일어나지 않는 예를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "Ra 내의 임의의 방향족 고리는 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된다"는 표현은 방향족 고리가 본 발명의 범주에 포함되기 위해 알킬로 치환되거나 치환되지 않을 수 있음을 의미한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 N-옥시드 유도체를 포함한다. N-옥시드 유도체는 질소 원자가 산화된 상태 (즉, N→O)로 존재하며 (예를 들어, 피리딘 N-옥시드) 원하는 약리 활성을 지니는 화학식 (I)의 화합물을 의미한다.
질환의 "병리학"은 질환의 본질적인 특성, 원인, 및 전개 뿐만 아니라 질환의 진행에 따른 구조적 및 기능적 변화를 의미한다.
"약제학적으로 허용되는"이란 용어는 일반적으로 안전하고, 비독성이고 생물학적으로 또는 기타 측면에서 바람직하지 않지 않은 약제학적 조성물의 제조에 유용한 것을 의미하며, 이는 수의학적 용도 뿐만 아니라 인간 약제 용도에도 적합한 것을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 상기한 바와 같이 약제학적으로 허용되면서 원하는 약리 활성을 지닌 화학식(I)의 화합물의 염을 의미한다. 이러한 염은 무기산, 예컨대, 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성되거나; 유기산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 헵탄산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, o-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메틸술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등에 의해 형성된 산 부가염을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염은 또한 존재하는 산 양성자가 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있는 경우에 형성될 수 있는 염기 부가 염을 포함한다. 허용되는 무기 염기로는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화알루미늄 및 수산화칼슘이 있다. 허용되는 유기 염기로는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등이 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 전구약물(prodrug)를 포함한다. 전구약물은 대사 수단 (예를 들어, 가수분해)에 의해 화학식(I)의 화합물로 생체내에서 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 히드록시기를 함유하는 화학식(I)의 화합물의 에스테르는 생체내에서의 가수분해에 의해 모(母)분자로 전환될 수 있다. 대안적으로, 카르복시기를 함유하는 화학식(I)의 화합물의 에스테르도 생체내에서의 가수분해에 의해 모분자로 전환될 수 있다. 히드록시기를 함유하는 화학식(I)의 화합물의 적합한 에스테르는, 예를 들어, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 메틸렌-비스-b-히드록시나프토에이트, 젠티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 시클로헥실술파메이트 및 퀴네이트이다. 카르복시기를 함유하는 화학식(I)의 화합물의 적합한 에스테르는, 예를 들어, 라인베버 (Leinweber)의 문헌[Drug Metab. Res., 1987, 18, page 379]에 기재된 것들이다. 히드록시기를 함유하는 화학식(I)의 화합물의 에스테르 중 특히 유용한 종류는 분드가드(Bundgaard) 등의 문헌[J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507]에 기재된 것들로부터 선택된 산 부분으로부터 형성될 수 있으며, 치환된 (아미노메틸)-벤조에이트, 예를 들어 두 개의 알킬기가 함께 결합되고/되거나 산소 원자 또는 임의로 치환된 질소 원자, 예를 들어 알킬화된 질소 원자에 의해 중단된 디알킬아미노-메틸벤조에이트, 더욱 상세하게는 (모르폴리노-메틸)벤조에이트, 예를 들어 3- 또는 4-(모르폴리노메틸)-벤조에이트, 및 (4-알킬피페라진-1-일)벤조에이트, 예를 들어 3- 또는 4-(4-알킬피페라진-1-일)벤조에이트를 포함한다.
"보호된 유도체"는 반응 부위 또는 부위들이 보호기에 의해 차단된 화학식(I)의 화합물의 유도체를 의미한다. 화학식(I)의 화합물의 보호된 유도체는 화학식(I)의 화합물의 제조에 유용하거나, 그들 자체가 활성 카텝신 S 억제제일 수 있다. 적절한 보호기의 포괄적인 목록은 문헌[T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999]에서 발견될 수 있다.
발명의 개요에 기재된 "... 여기서, R4 또는 R6 내의 상기 알킬렌 사슬은 1개 내지 6개의 할로로 치환되거나 비치환된다"라는 표현은 각각 -알킬렌-X1-R22 및 -알킬렌-X2-R25 중의 알킬렌 사슬이 할로에 의해 치환되거나 비치환됨을 의미한다.
"... 여기서, R2, R4 또는 R6 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리가 각각 1개 내지 3개의 Ra, Rd 또는 Re로 치환되거나 비치환된다"라는 표현은 방향족 또는 알시클릭 고리를 함유하는 R2, R4 또는 R6에 결합된 모든 기가 각각 1개 내지 3개의 Ra, Rd 또는 Re로 치환되거나 비치환됨을 의미한다. 방향족 또는 알리시클릭 고리는 R2, R4 또는 R6에 직접 결합될 수 있거나 R2, R4 또는 R6에 직접 결합된 기의 일부일 수 있다. 예를 들어, R4의 경우, 이는 1-알킬시클로페닐메틸, 1-알킬시클로펜틸에틸, 1-알킬시클로헥실메틸, 1-알킬시클로헥실에틸, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 -알킬렌-X1-R22 (여기서, X1은 -NR23-, -O-, -S(O)n3-, -CO-, -COO-, -OCO-, -NR23CO-, -CONR23-, -NR23SO2-, -SO2NR23-, -NR23COO-, -OCOONR23-, -NR23CONR24- 또는 -NR23SO2NR24-이며, 여기서 R23 및 R24는 독립적으로 수소, 알킬 또는 아실이고, n3은 0 내지 2이고, R22는 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬임) 기 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리이며, 이는 Rd에 의해 치환되거나 비치환된다.
"치료적 유효량"은 질환의 치료를 위해 동물에 투여되는 경우, 질환을 치료하기에 충분히 효과적인 양을 의미한다.
"치료" 또는 "치료하는"은 본 발명의 화합물의 임의 투여를 의미하며, 하기를 포함한다:
(1) 질병에 걸리기 쉬울 수 있지만, 질병의 병리학 또는 증상학을 아직 체험하지 않거나 나타내지 아니한 동물에게서 발병을 예방하거나,
(2) 질병의 병리학 또는 증상학을 체험하거나 나타내고 있는 동물에게서 질병을 억제하거나 (즉, 병리학 및/또는 증상학의 추가 진전을 억제시킴),
(3) 질병의 병리학 또는 증상학을 체험하거나 나타내고 있는 동물에게서 질병을 개선시키는 것 (즉, 병리학 및/또는 증상학을 역전시킴).
병용 요법, 즉, 생물학적 물질과의 사용과 관련된 "치료" 또는 "치료하는"은 본 발명의 화합물의 임의 투여를 의미하며, 하기를 포함한다:
(1) 면역 반응을 일으키기 쉬울 수 있지만, 면역 반응의 병리학 또는 증상학을 아직 체험하지 않거나 나타내지 아니한 동물에게서 면역 반응이 일어나지 않게 예방하거나,
(2) 면역 반응의 병리학 또는 증상학을 체험하거나 나타내고 있는 동물에게서 면역 반응을 억제하거나 (즉, 병리학 및/또는 증상학의 추가 진전을 억제시킴),
(3) 면역 반응의 병리학 또는 증상학을 체험하거나 나타내고 있는 동물에게서 면역 반응을 개선시키는 것 (즉, 면역 반응의 정도 또는 중증도, 또는 범위 또는 기간의 감소, 명백한 표시의 감소 또는 병리학 및/또는 증상학의 역전, 예를 들어 MHC 클래스 II 분자에 의한 항원성 펩티드의 감소된 결합 및 제공, T-세포 및 B-세포의 감소된 활성화, 감소된 체액성 및 세포 매개성 반응 및 특정 면역 반응에 대해 적합한 경우, 감소된 염증, 울혈, 동통, 괴사, 감소된 생물학적 작용제의 효능의 손실 등).
바람직한 양태
본 발명의 요약에 기재된 최대한의 범위 및 바람직한 양태의 화학식(I)의 특정 화합물이 바람직하다. 예를 들어:
A. 한가지 바람직한 화합물 군은 R1 및 R2가 수소인 화합물이다.
B. 또 다른 바람직한 화합물 군은 R1 및 R2가 이들이 결합된 탄소원자와 함께 시클로알킬렌으로서, 독립적으로 알킬, 할로, 디알킬아미노, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 알콕시카르보닐, 또는 아릴옥시카르보닐로부터 선택된 하나 또는 두 개의 Rb로 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬렌을 형성하는 화합물이다. 바람직하게는, R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 상기된 바와 같은 기로 치환되거나 치환되지 않은 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 또는 시클로헥실렌을 형성한다. 더욱 바람직하게는, R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 시클로헵틸렌, 3-벤질시클로펜틸렌, 3-시클로헥실메틸시클로펜틸렌, 3-시클로펜틸메틸시클로펜틸렌, 3-페닐시클로펜틸렌, 3-시클로헥실시클로펜틸렌, 3-시클로펜틸시클로펜틸렌, 3-피리딘-2-일메틸시클로펜틸렌, 3-피리딘-3-일메틸시클로펜틸렌, 3-피리딘-4-일메틸시클로펜틸렌, 2-메틸시클로프로필렌, 2,3-디메틸시클로프로필렌, 3-벤질시클로부틸렌, 3-메틸시클로펜틸렌, 3,4-디메틸시클로펜틸렌, 3-에틸시클로펜틸렌, 3-(1,1-디메틸프로필)-시클로펜틸렌, 3-n-부틸시클로펜틸렌, 3-에톡시카르보닐시클로펜틸렌, 3,4-디에톡시카르보닐-시클로펜틸렌, 또는 3-벤질-4-디메틸아미노시클로펜틸렌을 형성한다. 가장 바람직하게는, R1 및 R2 는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 시클로프로필렌을 형성한다.
C. 또 다른 바람직한 화합물 군은 R1 및 R2가 이들이 결합된 탄소원자와 함께 1 내지 4개의 Rc로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴알킬렌을 형성하는 화합물로서, 상기 Rc가 독립적으로 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아미노알킬, 아실, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -S(O)n2R14, -알킬렌-S(O)n2-R15, -COOR16, -알킬렌-COOR17, -CONR18R19, 또는 -알킬렌-CONR20R21(여기서, n2 는 0 내지 2이고, R14 내지 R17, R18 및 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클릴이며, R19 및 R21은 독립적으로 수소 또는 알킬이다)으로부터 선택되고, 여기서, 헤테로시클릴알킬렌에 결합된 기 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리가 독립적으로 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 또는 아실로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는 화합물이다. 바람직하게는, R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 상기된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오피란-4-일-1-옥사이드, 테트라히드로티오피란-4-일-1,1-디옥사이드, 헥사히드로피리미디닐, 또는 헥사히드로피리다지닐을 형성한다. 더욱 바람직하게는, R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 하나 또는 두 개의 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, -알킬렌-CONR20R21, 또는 시클로알킬로 치환된 피페리딘-4-일을 형성한다. 가장 바람직하게는, R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, n-펜틸, 3-디메틸아미노프로필, 4-디메틸아미노부틸, 3-모르폴린-4-일프로필, 3-피페리딘-l-일-프로필, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필, 3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로필, 4-모르폴린-4-일부틸, 2-(2-메톡시에틸옥시)에틸, 4-메톡시부틸, 4-아미노카르보닐부틸, 3-아미노카르보닐프로필, 모르폴린-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 1-에톡시카르보닐피페리딘-4-일, 1,1-디옥소-테트라히드로티오피란-4-일, 히드록시, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3차-부틸, 1,2-디메틸피페리딘-4-일, 1,2,6-트리메틸피페리딘-4-일, 1,2,2-트리메틸피페리딘-4-일, 1-메틸-2-옥소피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 1-3차-부톡시카르보닐피페리딘-4-일, 1-시클로헥실피페리딘-4-일, 1-시클로프로필메틸피롤리딘-3-일, 1-벤질피롤리딘-3-일, 1-벤질옥시카르보닐피롤리딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 1-히드록시피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 1-에틸피롤리딘-3-일, 1-n-프로필 또는 n-부틸피롤리딘-3-일, 1-시클로헥실피롤리딘-3-일, 1-에틸-2,2-디메틸피롤리딘-4-일, 1-프로필-2-메톡시카르보닐피페리딘-4-일, 2-옥소피롤리딘-3-일, 1-에틸-2-옥소피롤리딘-3-일, 모르폴린-4-일, 1-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐)피페리딘-4-일, 1-에톡시카르보닐-피페리딘-4-일, 1-벤질아제티딘-3-일, 테트라히드로티오피란-4-일-l-옥사이드, 또는 테트라히드로티오피란-4-일-1,1-디옥사이드로 1-위치에서 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘-4-일을 형성한다. 특히 바람직하게는, R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸, 테트라히드로티오피란-4-일, 테트라히드로티오피란-4-일-1-옥사이드, 테트라히드로티오피란-4-일-1,1-디옥사이드, 또는 테트라히드로피란-4-일로 1위치에서 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘-4-일을 형성한다.
(a) 상기 바람직한 군(A-C) 및 그 중의 더욱 바람직한 군 중에서, 더욱 더 바람직한 화합물 군은 기 정의가 하기된 바와 같은 군이다:
R4는 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬, 또는 -알킬렌-X1-R22 (여기서, X1은 NR23-, -0-, -S(O)n3-, -CO-, -COO-, -OCO-, -NR23CO-, -CONR23-, -NR23SO2-, -S02NR23-, -NR23COO-, -OCONR23-, -NR23CONR24, 또는 -NR23S02NR24-이고, 여기서, R23 및 R24은 독립적으로 수소, 알킬, 또는 아실이고, n3은 0 내지 2이고, R22은 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴알킬이다)이고, 여기서 R4중에 있는 알킬렌 쇄는 1 내지 6개의 할로로 치환되거나 치환되지 않으며, R4중에 있는 방향족 또는 알리시클릭 고리는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 또는 아실로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 Rd로 치환되거나 치환되지 않으며;
R3 및 R5은 수소이다.
바람직하게는, R4는 테트라히드로나프틸메틸, 벤질, 4-메톡시벤질, 4-디메틸아미노부틸, 2-디메틸아미노카르보닐에틸, 디메틸아미노카르보닐메틸, 메톡시카르보닐메틸, 3,4-디클로로벤질, 2-클로로벤질, 4-에톡시벤질, 4-니트로벤질, 바이펜-4-일메틸, 나프트-l-일메틸, 나프트-2-일메틸, 4-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-플루오로벤질, 2-펜에틸, 4-히드록시벤질, 2-(4-히드록시페닐)에틸, 2,6-디플루오로벤질, 2,2-디플루오로-3-페닐프로필, 2,2-디클로로-3-페닐프로필, (시아노메틸메틸카르바모일)메틸, 바이페닐-3-일메틸, 나프트-2-일, 3-페닐프로필, 또는 2,2-디메틸-3-페닐프로필이고, R3 및 R5은 수소이다.
바람직하게는, R4는 에틸티오메틸, 에틸술피닐메틸, 에틸술포닐메틸, 이소프로필티오메틸, 2-메틸티오에틸, 2-메틸술피닐에틸, 2-메틸술포닐에틸, 2-메틸프로필술포닐메틸, 이소부틸술파닐메틸, 3차-부틸티오메틸, 벤젠술포닐메틸, 2-페닐술파닐에틸, 2-페닐술포닐에틸, 나프트-2-일메탄술포닐메틸, 바이페닐-2-일메탄술포닐메틸, 바이페닐-4-일메탄술포닐메틸, 페닐메탄술파닐메틸, 페닐메탄술피닐-메틸, 페닐메탄술포닐메틸, 2-페닐메탄술포닐에틸, 4-3차-부틸페닐메탄술포닐메틸, 2-플루오로페닐-메탄술파닐메틸, 2-플루오로-페닐메탄술포닐메틸, 3-플루오로페닐메탄-술포닐메틸, 4-플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2-클로로페닐메탄술파닐메틸, 2-클로로페닐메탄술포닐메틸, 3-클로로페닐메탄술포닐메틸, 4-클로로페닐메탄술포닐메틸, 2-메톡시페닐메탄술포닐메틸, 4-메톡시페닐메탄술포닐메틸, 2-트리플루오로메톡시페닐메탄술포닐메틸, 3-트리플루오로메톡시페닐메탄술포닐-메틸, 4-트리플루오로메톡시페닐메탄-술포닐메틸, 2-트리플루오로메틸페닐메탄-술파닐메틸, 2-트리플루오로메틸페닐-메탄술포닐메틸, 3-트리플루오로메틸페닐-메탄술포닐메틸, 4-트리플루오로메틸페닐메탄술포닐메틸, 2-시아노페닐-메탄술파닐메틸, 2-시아노페닐메탄술포닐메틸, 3-시아노페닐메탄술포닐메틸, 2-브로모페닐메탄술포닐메틸, 2-니트로페닐메탄술파닐메틸, 2-니트로페닐메탄술포닐메틸, 2-메틸페닐메탄술포닐메틸, 3-메틸페닐메탄술포닐메틸, 4-메틸페닐메탄술포닐메틸, 2-(4-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐)에틸, 2-(3-트리플루오로메톡시벤젠술포닐)-에틸, 2-(2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐)-에틸, 2-디플루오로메톡시페닐메탄-술포닐메틸, 3-디플루오로메톡시페닐메탄-술포닐메틸, 4-디플루오로메톡시페닐메탄-술포닐메틸, 2-(4-디플루오로메톡시벤젠술포닐)에틸, 2-(2-디플루오로메톡시벤젠-술포닐)에틸, 2-(3-디플루오로메톡시벤젠술포닐)에틸, 3-클로로-2-플루오로페닐메탄-술포닐메틸, 3,5-디메틸페닐메탄술포닐메틸, 3,5-비스-트리플루오로메틸페닐-메탄술포닐메틸, 2,5-디플루오로페닐메탄-술포닐메틸, 2,6-디플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,3-디플루오로페닐메탄-술포닐메틸, 3,4-디플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,4-디플루오로페닐메탄-술포닐메틸, 2,5-디클로로페닐메탄술포닐메틸, 3,4-디클로로페닐메탄-술포닐메틸, 2,6-디클로로페닐메탄술포닐메틸, 2-플루오로-3-메틸페닐-메탄술포닐메틸, 4-플루오로-2-트리플루오로메톡시페닐메탄술포닐메틸, 2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐메탄술포닐메틸, 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐-메탄술포닐메틸, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐메탄술포닐메틸, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐메탄술포닐메틸, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐메탄술포닐메틸, 2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐메탄-술포닐메틸, 2,4,6-트리플루오로페닐메탄-술포닐메틸, 2,4,5-트리플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,3,4-트리플루오로페닐-메탄술포닐메틸, 2,3,5-트리플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,5,6-트리플루오로페닐메탄술포닐-메틸, 3,4,5-트리메톡시페닐메탄술포닐메틸, 피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 피리딘-3-일메탄술포닐메틸, 피리딘-4-일-메탄술포닐메틸, 2-(피리딘-2-일술포닐)에틸, 2-(피리딘-4-일술포닐)에틸, 옥시피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 시클로헥실메탄술파닐메틸, 시클로헥실술피닐티오메틸, 시클로헥실메탄술포닐메틸, 시클로프로필메탄-술포닐메틸, 티오펜-2-술포닐메틸, 5-클로로티엔-2-일메탄술포닐메틸, 또는 3,5-디메틸-이속사졸-4-일메탄술포닐메틸, 바람직하게는 2-(디플루오로메톡시)-페닐메탄술포닐메틸이고, R3 및 R5은 수소이다.
바람직하게는, R4는 1-에톡시카르보닐피페리딘-4-일메틸, 1-메틸피페리딘-4-일메틸, 2-테트라히드로피란-4-일에틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-l-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 1-모르폴린-4-일에틸, 티오모르폴린-4-일메틸, 1-옥소-티오모르폴린-4-일메틸, 1,1-디옥소티오모르폴린-4-일메틸, 테트라히드로티오피란-4-일메틸, 1-옥소테트라히드로티오피란-4-일메틸, 1,1-디옥소테트라히드로티오피란-4-일메틸, 1-메틸피페라진-4-일메틸, 벤질옥시메틸, 에톡시메틸, 이소프로필옥시메틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-피페리딘-1-일-에틸, 2-피롤리딘-1-일에틸 3차-부틸옥시메틸, 이미다졸-4-일메틸, 인돌-3-일메틸, 2-피롤리딘-1-일카르보닐에틸, 피롤리딘-1-일카르보닐메틸, 인돌-2-일메틸, 1-벤질-이미다졸-4-일메틸, 4-에틸-4-메틸피페리딘-1-일메틸, 인돌-1-일메틸, 1-메틸-피페리딘-2-일메틸, 2,2,-디플루오로-3-티엔-2-일메틸, 또는 피리딘-4-일메틸이고, R3 및 R5은 수소이다
가장 바람직하게는, R4는 이소프로필술포닐메틸, 시클로프로필메탄술포닐메틸, 2-페닐술포닐에틸, 피리딘-4-일술포닐메틸, 피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 피리딘-3-일메탄술포닐메틸, 벤질술포닐메틸, 즉, 페닐메탄술포닐메틸, 2-디플루오로메톡시페닐메탄술포닐메틸, 2-클로로페닐, 또는 피리딘-4-일메틸이고;
R3 및 R5는 수소이다.
(b) 상기 바람직한 군(A-C) 및 그 중의 더욱 바람직한 군 중에서, 더욱 더 바람직한 화합물 군은 기 정의가 하기된 바와 같은 군이다:
R4는 1-메틸시클로펜틸메틸 또는 1-메틸시클로헥실메틸이고;
R3 및 R5은 수소이다.
(c) 상기 바람직한 군(A-C) 및 그 중의 더욱 바람직한 군 중에서, 더욱 더 바람직한 화합물 군은 기 정의가 하기된 바와 같은 군이다:
R4는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 또는 아실로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 Rd로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, 바람직하게는, 피리미디닐메탄-술파닐메틸, 피리미디닐메탄술피닐메틸, 피리미디닐메탄술포닐메틸, 피라지닐메탄-술파닐메틸, 피라지닐메탄술피닐메틸, 피라지닐메탄-술포닐메틸, 피리다지닐메탄술파닐메틸, 피리다지닐메탄술피닐메틸, 또는 피리다지닐메탄술포닐메틸, 바람직하게는 피라진-2-일메탄술포닐메틸이고;
R3 및 R5는 수소이다.
(1) 상기 바람직한, 더욱 바람직한, 및 더욱 더 바람직한 군, 즉, A, A(a-c), B, B(a-c), C 및 C(a-c), 및 이들 중 더욱 바람직한 군중에서, 특히 바람직한 화합물 군은 기 정의가 하기된 바와 같은 군이다:
R6은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 페닐, 벤질, 나프틸, 알킬SO2알킬, 시클로알킬SO2알킬, 아릴SO2알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피라닐, 티오피라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 이속사졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 아미노이고; 여기서, R6중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 1, 2, 또는 3개의 Re로 치환되거나 치환되지 않으며;
각각의 Re는 독립적으로 알킬, 할로, 히드록시, 옥소, 카르복시, 시아노, 니트로, 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 알콕시,-COR (여기서, R은 알킬이다), 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐이고, Re중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 독립적으로 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 니트로, 아릴 또는 시클로알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 Rf로 더 치환되거나 치환되지 않는다.
바람직하게는, R6은 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 또는 피라지닐이고, R6중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 독립적으로 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 히드록시, 옥소, 카르복시, 시아노, 니트로, 시클로프로필, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 티에닐, 이미다졸릴, 메톡시, 아세틸, 또는 메톡시카르보닐로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 Re로 치환되거나 치환되지 않으며, 여기서, Re중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 독립적으로 메틸, 시클로프로필, 페닐, 메톡시, 플루오로, 클로로, 히드록시, 또는 카르복시로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 Rf로 더 치환되거나 치환되지 않는다. 바람직하게는, R6은 메틸이다.
더욱 바람직하게는, R6은 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 또는 피라지닐이고, 여기서 R6중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 독립적으로 메틸, 플루오로, 클로로, 페닐, 티에닐, 메톡시, 아세틸, 또는 메톡시카르보닐로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 Re로 치환되거나 치환되지 않는다. 바람직하게는, R6은 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 또는 피라지닐이고, R6중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 독립적으로 메틸, 플루오로, 클로로, 페닐, 티에닐, 메톡시, 아세틸, 또는 메톡시카르보닐로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 Re로 치환되거나 치환되지 않는다. 가장 바람직하게는, R6은 페닐, 4-메톡시페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 나프틸, 피페리딘-4-일, 푸라닐, 티에닐, 피리딘-4-일, 또는 피라지닐이다. 특히 바람직하게는, R6은 페닐, 4-플루오로페닐, 티오펜-2-일, 푸란-2-일, 2-히드록시페닐, 1-메틸피롤-2-일, 또는 인돌-3-일, 바람직하게는, 페닐, 4-플루오로페닐, 티오펜-2-일, 또는 푸란-2-일이다.
(2) 상기 바람직한, 더욱 바람직한, 및 더욱 더 바람직한 군, 즉, A, A(a-c), B, B(a-c), C 및 C(a-c), 및 이들 중 더욱 바람직한 군중에서, 특히 바람직한 화합물 군은 기 정의가 하기된 바와 같은 군이다:
R8은 수소 또는 할로알킬, 바람직하게는 수소 또는 트리플루오로메틸이다.
상기 바람직한, 더욱 바람직한, 및 더욱 더 바람직한 군, 즉, A, A(a-c), A(a-c)(1), A(a-c)(2), B, B(a-c), B(a-c)(1), B(a-c)(2), C, C(a-c), C(a-c)(1), C(a-c)(2), 및 이들 중 더욱 바람직한 군중에서, 특히 바람직한 화합물 군은 기 정의가 하기된 바와 같은 군이다:
R7은 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸, 더욱 바람직하게는 트리플루오로메틸이고;
R8은 수소이다.
(3) 상기 바람직한, 더욱 바람직한, 및 더욱 더 바람직한 군, 즉, A, A(a-c), B, B(a-c), C 및 C(a-c) 중에서, 또 다른 바람직한 화합물 군은 기 정의가 하기된 바와 같은 군이다:
R6 및 R8은 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로알킬렌, 바람직하게는 시클로펜틸렌, 시클로펜트-1-에닐렌, 시클로헥실렌, 시클로헥스-1-에닐렌을 형성한다.
(4) 상기 바람직한, 더욱 바람직한, 및 더욱 더 바람직한 군, 즉, A, A(a-c), B, B(a-c), C 및 C(a-c) 중에서, 또 다른 특히 바람직한 화합물 군은 기 정의가 하기된 바와 같은 군이다:
R6 및 R8은 이들이 결합된 탄소와 함께 헤테로시클릴알킬렌, 바람직하게는 테트라히드로피란-4-일 또는 3,6-디히드로-2H-피란-4-일을 형성한다.
상기 바람직한, 더욱 바람직한, 및 더욱 더 바람직한 군, 즉, A(a-c)(3), A(a-c)(4), B(a-c)(3), B(a-c)(4), C(a-c)(3), 및 C(a-c)(4) 및 이들 중 더욱 바람직한 군중에서, 가장 바람직한 화합물 군은 R7이 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸, 더욱 바람직하게는 트리플루오로메틸인 화합물이다.
(d) 상기 바람직한 및 더욱 바람직한(A-C) 및 이들 중 더욱 바람직한 군중에서, 또 다른 바람직한 화합물 군은 기 정의가 하기된 바와 같은 군이다:
R6은 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 푸라닐, 피라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 또는 피라지닐이고, R3중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 독립적으로 메틸, 플루오로, 클로로, 페닐, 티에닐, 메톡시, 아세틸, 또는 메톡시카르보닐로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 Re로 치환되거나 치환되지 않는다. 가장 바람직하게는, R6은 페닐, 4-메톡시페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 나프틸, 피페리딘-4-일, 푸라닐, 티에닐, 피리딘-4-일, 또는 피라지닐이다.
상기 바람직한, 더욱 바람직한, 및 더욱 더 바람직한, 즉, Ad, Bd, 및 Cd, 및 이들중 더욱 바람직한 군중에서, 더욱 바람직한 화합물 군은 R7이 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸, 더욱 바람직하게는 트리플루오로메틸인 화합물이고;
R3, R5, 및 R8은 수소인 화합물 군이다.
(D) 화학식(I)의 또 다른 바람직한 화합물 군은 기 정의가 하기된 바와 같은 화합물 군이다:
R4는 -알킬렌-S(O)2-R22이고, 여기서, R22는 아르알킬, 헤테로아르알킬, 또는 시클로알킬알킬이고, 여기서 R4중의 알킬렌 쇄는 1 내지 6개의 할로로 치환되거나 치환되지 않으며, R4중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 또는 아실로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 Rd로 치환되거나 치환되지 않는다.
(i) 이들 군(D)중에서, 더욱 바람직한 화합물 군은 기 정의가 하기된 바와 같은 군이다:
R1 및 R2는 수소이거나 R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 시클로알킬렌 또는 헤테로시클로알킬렌을 형성하며;
R3은 수소이고;
R4는 -알킬렌-S(O)2-R22이며, 여기서 R22는 아르알킬, 헤테로아르알킬, 또는 시클로알킬알킬이고, R4중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 또는 아실로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 Rd로 치환되거나 치환되지 않으며;
R5는 수소이고;
R6은 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 R6중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 독립적으로 알킬, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 시아노, 니트로, 아실, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴술포닐, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 또는 아미노알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 Re로 치환되거나 치환되지 않으며;
R7은 할로알킬이고;
R8은 수소이다.
(ii) 이러한 군(D)중에서, 또 다른 바람직한 화합물 군은 기 정의가 하기된 바와 같은 화합물 군이다:
R1 및 R2는 수소이거나, R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 시클로프로필렌, 바람직하게는 시클로프로필렌을 형성하며;
R3은 수소이고;
R4는 -CH2-SO2-R22이고, 여기서 R22는 아르알킬, 헤테로아르알킬, 또는 시클로알킬알킬이고, 여기서 R4중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 또는 아실, 바람직하게는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 히드록실, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 클로로, 플루오로, 니트로, 시아노, 카르복시, 메톡시카르보닐로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 Rd로 치환되거나 치환되지 않으며;
R5는 수소이고;
R6은 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서, R6중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 독립적으로 알킬, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 시아노, 니트로, 아실, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴술포닐, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 또는 아미노알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 Re로 치환되거나 치환되지 않으며;
R7은 할로알킬이고;
R8은 수소이다.
군 D, D(i) 및 D(ii)중에서, 더욱 바람직한 화합물 군은 기 정의가 하기된 바와 같은 화합물 군이다:
(a) R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 시클로프로필렌을 형성하고;
R4는 페닐메탄술포닐메틸, 4-3차-부틸페닐메탄술포닐메틸, 2-플루오로페닐메탄술포닐메틸, 3-플루오로페닐메탄술포닐메틸, 4-플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2-클로로페닐메탄술포닐메틸, 3-클로로페닐메탄술포닐메틸, 4-클로로페닐메탄술포닐메틸, 2-메톡시페닐메탄술포닐메틸, 4-메톡시페닐메탄술포닐메틸, 2-트리플루오로메톡시페닐메탄술포닐메틸, 3-트리플루오로메톡시페닐메탄술포닐-메틸, 4-트리플루오로메톡시페닐메탄-술포닐메틸, 2-트리플루오로메틸페닐메탄-술포닐메틸, 3-트리플루오로메틸페닐메탄술포닐메틸, 4-트리플루오로메틸페닐-메탄술포닐메틸, 2-시아노페닐메탄술포닐메틸, 3-시아노페닐메탄-술포닐메틸, 2-브로모페닐메탄술포닐메틸, 2-니트로페닐메탄술포닐메틸, 2-메틸페닐메탄술포닐메틸, 3-메틸페닐메탄술포닐메틸, 4-메틸페닐메탄술포닐메틸, 2-디플루오로메톡시페닐메탄술포닐메틸, 3-디플루오로메톡시페닐메탄술포닐메틸, 4-디플루오로메톡시페닐메탄-술포닐메틸, 3-클로로-2-플루오로페닐메탄-술포닐메틸, 3,5-디메틸페닐-메탄술포닐메틸, 3,5-비스-트리플루오로메틸페닐-메탄술포닐메틸, 2,5-디플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,6-디플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,3-디플루오로페닐메탄-술포닐메틸, 3,4-디플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,4-디플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,5-디클로로페닐메탄술포닐메틸, 3,4-디클로로페닐메탄술포닐메틸, 2,6-디클로로페닐메탄술포닐메틸, 2-플루오로-3-메틸페닐메탄술포닐-메틸, 4-플루오로-2-트리플루오로메톡시페닐메탄-술포닐메틸, 2-플루오로-6-트리플루오로메틸페닐메탄술포닐메틸, 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐-메탄술포닐메틸, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐메탄술포닐메틸, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐메탄술포닐메틸, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐메탄술포닐메틸, 2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐메탄-술포닐메틸, 2,4,6-트리플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,4,5-트리플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,3,4-트리플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,3,5-트리플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,5,6-트리플루오로페닐메탄술포닐-메틸, 3,4,5-트리메톡시페닐메탄술포닐메틸, 피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 피리딘-3-일메탄술포닐메틸, 피리딘-4-일메탄술포닐메틸, N-옥시피리딘-2-일메탄-술포닐메틸, 2-트리플루오로피리딘-6-일메탄술포닐메틸, 피라진-2-일메탄술포닐-메틸, 시클로헥실메탄술포닐메틸, 시클로헥실메탄술포닐메틸, 시클로프로필메탄술포닐메틸, 티오펜-2-술포닐메틸, 5-클로로티엔-2-일-메탄술포닐메틸, 또는 3,5-디메틸-이속사졸-4-일메탄술포닐메틸이다.
화합물 군 D, D(i), D(ii), D(i)(a) 및 D(ii)(a)중에서, 더욱 바람직한 화합물 군은 기 정의가 하기된 바와 같은 화합물 군이다:
R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 시클로프로필렌을 형성하고;
R4는 페닐메탄술포닐메틸, 4-플루오로페닐메탄술포닐메틸, 시클로프로필메탄술포닐메틸, 피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 2-트리플루오로메틸피리딘-6-일메탄술포닐메틸, 2-디플루오로메톡시페닐메탄-술포닐메틸, 또는 피라진-2-일메탄술포닐메틸이며;
R6은 푸란-2-일, 인돌-3-일, 티오펜-2-일, 1-메틸피롤-2-일, 1-페닐술포닐피롤-2-일, 피리딘-2-일, 또는 독립적으로 알킬, 히드록실 또는 할로로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 Re로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. 바람직하게는, R6은 푸란-2-일, 인돌-3-일, 티오펜-2-일, 1-메틸피롤-2-일, 1-페닐술포닐피롤-2-일, 피리딘-2-일, 페닐, 2-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 3-클로로-4-히드록시페닐, 3-브로모페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 또는 3,4,5-트리플루오로페닐이다. 더욱 바람직하게는, R6은 페닐, 2-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 또는 4-플루오로페닐이고;
R7은 2,2,3,3,3-펜타플루오로에틸, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸, 바람직하게는 트리플루오로메틸이다.
화합물 군 D, D(i), D(ii), D(i)(a) 및 D(ii)(a)중에서, 더욱 바람직한 화합물 군은 기 정의가 하기된 바와 같은 화합물 군이다:
R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 시클로프로필렌을 형성하고;
R4는 페닐메탄술포닐메틸, 4-플루오로페닐메탄술포닐메틸, 시클로프로필메탄술포닐메틸, 피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 2-트리플루오로메틸피리딘-6-일메탄술포닐메틸, 2-디플루오로메톡시페닐메탄-술포닐메틸, 또는 피라진-2-일메탄술포닐메틸이며;
R6은 푸란-2-일, 인돌-3-일, 티오펜-2-일, 1-메틸피롤-2-일, 1-페닐술포닐피롤-2-일, 피리딘-2-일, 또는 독립적으로 알킬, 히드록실, 또는 할로로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 Re로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, 바람직하게는, R6은 푸란-2-일, 인돌-3-일, 티오펜-2-일, 1-메틸피롤-2-일, 1-페닐술포닐피롤-2-일, 피리딘-2-일, 페닐, 2-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 3-클로로-4-히드록시페닐, 3-브로모페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 또는 3,4,5-트리플루오로페닐이고, 더욱 바람직하게는, R6은 페닐, 2-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 또는 4-플루오로페닐이고;
R7은 2,2,3,3,3-펜타플루오로에틸, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸, 바람직하게는 트리플루오로메틸이며;
R6이 페닐, 2-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 또는 4-플루오로페닐인 경우에 R4가 결합되는 탄소에서의 입체화학은 (R)이고 R6이 결합되는 탄소에서의 입체화학은 (S)이다.
상기 바람직한 양태에 대한 참조사항은 달리 명시되지 않는 한 특정의 군 및 바람직한 군의 모든 조합을 포함함을 의미한다.
R3, R5, 및 R8은 수소이고, R1, R2, R4, R6, 및 R7은 표 I에 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물은 다음과 같으며:
Figure 112005067188267-PCT00006
표 1
Figure 112005067188267-PCT00007
Figure 112005067188267-PCT00008
Figure 112005067188267-PCT00009
Figure 112005067188267-PCT00010
명칭은 다음과 같다:
N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-페닐 에틸-아미노)프로피온아미드;
N-(4-시아노-1-에틸피페리딘-4-일)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로- 1(S)-페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(4-시아노-1,1-디옥소헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-페닐에틸아미노)-프로피온아미드 ;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-히드록시페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-페닐에틸-아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-푸란-2-일에틸-아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-푸란-2-일에틸-아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-3-브로모-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-인돌-3-일에틸-아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1 (RS)-인돌-3-일에틸-아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-티오펜-2-일에틸-아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-티오펜-2-일에틸-아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1 (S)-메틸에틸-아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1 (S)-1-메틸피롤-2-일-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(1-메틸시클로펜틸)-2(S)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-티오펜-2-일에틸-아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(1-메틸시클로펜틸)-2(S)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-티오펜-2-일에틸-아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1 (S)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-피리딘-2-일메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-페닐에틸-아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-피리딘-2-일메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1 (S)-페닐에틸-아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(1-메틸시클로펜틸)-2(S)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-2-히드록시페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(1-메틸시클로펜틸)-2(S)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-4-히드록시페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-피리딘-2-일메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-l (R)-페닐에틸-아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(1-메틸시클로펜틸)-2(S)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-히드록시페닐에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(2-클로로페닐)-2(5)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-페닐에틸아미노)-프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(2-클로로페닐)-2(S)-(2,2,2-트리플루오로-1(R S)-4-플루오로페닐-에틸아미노)-프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-피리딘-2-일메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)- 4-히드록시페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-3-클로로-4-히드록시페닐에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-3-클로로-4-히드록시페닐에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-3-클로로-4-히드록시-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-3- 클로로-4-히드록시-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(1-메틸시클로펜틸)-2(S)-(2,2-디플루오로-1(R)-티오펜-2-일에틸-아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술파닐-2(R)-(2,2-디플루오로-1(RS)-티오펜-2-일에틸-아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(1-메틸시클로펜틸)-2(S)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-3-플루오로-4-히드록시-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-피리딘-2-일에틸-아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-4-피리딘-2-일술파닐-2(S)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-4-플루오로페닐-에틸아미노)부티르아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-4-피리딘-2-일술포닐-2(S)-(2,2,2-트리플루오로-1 (RS)-4-플루오로페닐-에틸아미노)부티르아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-피리딘-2-일-에틸아미노)프로피온아미드;
N(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2-디플루오로-1(R)-티오펜-2-일-에틸아미노)프로피온아미드;
N(1-시아노시클로프로필)-3-(2-디플루오로메톡시페닐메탄술파닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-티오펜-2-일에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(2-디플루오로메톡시페닐메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-티오펜-2-일에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-피리딘-2-일메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-피리딘-2-일메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-피리딘-2-일메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-4-플루오로-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-피리딘-2-일메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-4-플루오로-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-티오펜-3-일-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-티오펜-2-일-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-티오펜-2-일-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노테트라히드로피란-4-일)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-3,4-디플루오로-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-1-메틸피롤-2-일에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-1-옥소-1-메틸-피롤-2-일에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-3,4,5-트리플루오로-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(4-플루오로페닐메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노테트라히드로티오피란-4-일)-3-(4-플루오로페닐메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(4-플루오로페닐메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-3-페녹시-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노-1,1-디옥소헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일)-3-(4-플루오로페닐메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(2-디플루오로메톡시페닐메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-1-페닐술포닐피롤-2-일에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(2-디플루오로메톡시페닐메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(2-트리플루오로메틸피리딘-6-일메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-1-페닐-술포닐피롤-2-일-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-피라진-2-일메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-4-플루오로-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-피라진-2-일메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노테트라히드로피란-4-일)-3-(2-디플루오로메톡시페닐메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노-1,1-디옥소헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일)-3-(2-디플루오로메톡시페닐메탄-술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(2-트리플루오로메틸피리딘-6-일메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-피라진-2-일메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-피라진-2-일메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(1-옥소피리딘-2-일메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드; 및
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(피리딘-2-일메탄술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐-1-트리플루오로메틸에틸아미노)-프로피온아미드.
일반적인 합성 도식
본 발명은 화합물은 하기 기재된 반응 도식에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
이러한 화합물을 제조하는 데 사용되는 출발물질 및 시약은 알드리치 케미컬 코포레이션(Aldrich Chemical Co.)(밀위키, 위스콘신), 바켐(Bachem)(토랜스, 캘리포니아), 또는 시그마(Sigma)(세인트 루이스, 미주리)와 같은 시중 공급사로부터 입수하거나 문헌(예컨대, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17(John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40(John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons, 4th Edition) and Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc., 1989)에 기술된 절차에 따라 당업자들에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 이러한 반응 도식은, 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 몇몇 방법에 대한 예시일 뿐이며, 이러한 반응 도식에 대한 다양한 변경이 이루어질 수 있고, 이러한 변경은 본원에서 언급되는 당업자들에게 제안될 것이다.
출발물질 및 반응의 중간체는 경우에 따라 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌 통상적인 기술을 사용하여 분리되고 정제될 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이타를 포함하는 통상적인 수단을 사용하여 특징화될 수 있다. 다르게 명시되지 않는 한, 본원에 기술된 반응은 약 -78℃ 내지 약 150℃의 온도 범위, 보다 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 매우 바람직하게는 약 실온(또는 주위 온도), 예를 들어, 약 20℃에서 대기압 하에서 수행된다.
이후 기술되는 반응에서, 반응에서의 원하지 않는 침전을 피하기 위해 최종 생성물로 원하는 경우에는 반응성 작용기, 예를 들어, 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 통상적인 보호기는 표준 관행에 따라 사용될 수 있다[참조예: T.W. Greene and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1999].
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7이 발명의 개요에서 정의되어 있는 바와 같고, R8이 수소인 화학식(I)의 화합물은 하기 반응 도식 1에 따라 진행시키므로써 제조될 수 있다:
반응 도식 1
Figure 112005067188267-PCT00011
환원성 아민화 반응 조건 하에서 R6가 발명의 개요에서 정의되어 있는 바와 같고, R7이 할로알킬(바람직하게는 트리플루오로메틸)인 화학식(I)의 케톤과, R이 카르복시 보호기, 바람직하게는, 알킬기, 바람직하게는 메틸이고, R3 및 R4가 발명의 개요에서 정의되어 있는 바와 같은 화학식(2)의 α-아미노 에스테르와의 반응은 화학식(3)의 화합물을 제공한다. 상기 반응은 TiCl4, 황산마그네슘, 이소프로필 트리플루오로아세테이트와 같은 적합한 탈수제의 존재하에서, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등과 같은 염기의 존재 하에서, 그리고 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 유기 용매 중에서 수행되어 이민을 제공한다. 이러한 이민은 메탄올, 에탄올 등과 같은 적합한 유기 용매 중에서, 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드 등과 같은 적합한 환원제로 환원된다.
2,2,2-트리플루오로메틸아세토페논 및 2,2,2-트리플루오로메틸-4-페닐페닐에타논과 같은 화학식(I)의 화합물은 구입가능하다. 그 밖이 화합물은 당해 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 아닐린, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 히스티딘 및 리신의 화학식(2)의 α-아미노 에스테르는 구입가능하다. 그 밖의 화합물은 당해 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법 중 몇몇은 그 전부가 본원에 참고문헌으로 인용되는 PCT 출원 공개 번호 WO 03075836, WO 00/55144, WO 01/19816, WO 02/20485, WO 03/029200, 미국 가출원 번호 60/422,337, 미국 특허 번호 6,353,017B1, 6,492,662B1, 353,017B1 및 6,525,036B1, 6,229,011B1, 6,610,700에 기술되어 있다.
에스테르기의 가수분해는 화학식(4)의 화합물을 제공한다. 가수분해 조건은 보호기의 특성에 의존한다. 예를 들어, R이 알킬인 경우, 가수분해는 염기성 수용액 가수분해 반응 조건 하에서 수행되어 화학식(4)의 상응하는 산을 제공한다. 이러한 반응은 일반적으로 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올 수용액 중에서 탄산세슘, 수산화리튬 등과 함께 수행된다.
다르게는, 화학식(4)의 화합물은 하기 방법(i)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
방법(i)
Figure 112005067188267-PCT00012
딘 스타크(Dean stark) 장치를 사용하여 화학식(6)의 알데히드를 화학식(7)의 아미노에탄올과 축합시켜 화학식(8)의 시클릭 아미날을 제공하며, 화학식(8)의 시클릭 아미날은 화학식 R6MgX(여기에서, X는 할로이다)의 그리그나르드 시약 또는 화학식 R6Li의 유기리튬 시약과 반응하여 화학식(9)의 화합물을 제공한다. 존스 산화제 또는 H5IO6/CrO3 등과 같은 적합한 산화제와의 화학식(9)의 화합물의 산화는 화학식(4)의 화합물을 제공한다.
화학식(7)의 화합물은 당해 널리 공지된 조건 하에서 R이 수소인 화학식(2)의 화합물을 수소화알루미늄리튬 등과 같은 적합한 환원제로 환원시키므로써 제조될 수 있다.
화학식(4)의 화합물은 이후 화학식(5)의 α-아미노아세토니트릴과 반응하여 화학식(I)의 화합물을 제공한다. 반응은 일반적으로 적합한 커플링제, 예를 들어, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP®), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC), 또는 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC)의 존재하에서, 임의로 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT)의 존재하에서, 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등과 같은 염기의 존재 하에서 수행된다. 반응은 일반적으로 20 내지 30℃, 바람직하게는 약 25℃에서 수행되며, 종료되기까지 2 내지 24시간이 필요하다. 적합한 반응 용매는 불활성 유기 용매, 예컨대, 할로겐화 유기 용매(예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등), 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 에테르성 용매, 예컨대, 테트라히드로푸란, 디옥산 등이다.
다르게는, 상기 커플링 단계는 화학식(4)의 화합물을 먼저 숙신이미드 에스테르와 같은 활성 산 유도체로 전환시키고, 이를 화학식(5)의 아민과 반응시켜 수행될 수 있다. 이러한 반응은 일반적으로 종료되기까지 2 내지 3시간을 필요로 한다. 상기 반응에 사용되는 조건은 활성 산 유도체의 특성에 의존한다. 예를 들어, 이러한 산 유도체가 화학식(4)의 산 클로라이드 유도체인 경우, 반응은 적합한 염기(예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등)의 존재 하에서 수행된다. 적합한 반응 용매는 극성 유기 용매, 예컨대, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 또는 이들의 적합한 혼합물이다.
또한, 상기 방법은 R6COH를, 상기 방법(i)에 기술된 절차를 사용하여 화학식 R6R7CO의 케톤으로 치환시킨 후 형성된 시클릭 아미날을 R8Li/R8MgX로 처리하고, 산화시켜 유리 산을 수득하므로써, R8이 수소가 아닌 화학식(I)의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다. 이후, 유리 산은 상기 기재된 조건 하에서 화학식(5)의 화합물과 축합하여 화학식(I)의 화합물을 형성한다.
당업자들에게는, 화학식(I)의 화합물이 또한 화학식(5)의 화합물을, 먼저 R이 수소인 화학식(2)의 N-보호된 아미노산과 축합시켜 아미노 보호기를 제거하고, 유리 아미노 화합물을 상기 반응 도식 1에 기재된 화학식(1)의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있음이 자명할 것이다. 적합한 아미노산 보호기 및 이들의 도입 및 제거 조건은 문헌에서 찾아볼 수 있다[참조: Greene, T.W.; and Wuts, P.G.M.; Protecting Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc. 1999].
다르게는, 화학식(I)의 화합물은 하기 반응 도식 2에 예시되고 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응 도식 2
Figure 112005067188267-PCT00013
R3 및 R4가 발명의 개요에 정의되어 있는 바와 같고, PG가 산소 보호기인 화학식(7)의 화합물과, R7이 발명의 개요에 정의되어 있는 바와 같은 화학식(10)의 헤미아세탈과의 반응은 화학식(11)의 이민 화합물을 제공한다. 화학식(11)의 화합물을, 화학식 R6Li(여기에서, R6는 발명의 개요에 정의되어 있는 바와 같다)의 유기 리튬 화합물로 처리하면 화학식(12)의 화합물이 수득된다. 산소 보호기를 제거한 후, 형성된 알코올(9)을 산화시키면 화학식(4)의 화합물이 수득되며, 이는 상기 반응 도식(1)에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물로 전환된다. 적합한 산소 보호기 및 이들의 도입 및 제거 조건은 문헌에서 찾아볼 수 있다[참조: Greene, T.W.; and Wuts, P.G.M.; Protecting Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc. 1999].
다르게는, R6이 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식(I)의 화합물은 하기 반응 도식(3)에 예시되고 기술되어 있는 바와 같이 제조될 수 있다.
반응 도식 3
Figure 112005067188267-PCT00014
R이 알킬이고, R3 및 R4가 발명의 개요에서 정의되어 있는 바와 같은 화학식(2)의 화합물과, R7이 발명의 개요에서 정의되어 있는 바와 같은 화학식(10)의 헤미아세탈 화합물과의 반응은 화학식(13)의 2-(1-히드록시메틸아미노)아세테이트 화합물을 제공한다. 이 반응은 p-톨루엔술폰산과 같은 촉매량의 산의 존재 하에서, 그리고, 톨루엔, 벤젠 등과 같은 방향족 탄화수소 용매 중에서 수행된다.
화학식(13)의 화합물을, 프리델-크라프츠 반응 조건(Friedel-Crafts reaction conditions) 하에서 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식(14)의 화합물로 처리하면, 화학식(3)의 화합물이 수득되며, 이 화합물은 이후 상기 기재된 바와 같이 화학식(I)의 화합물로 전환된다.
다르게는, 화학식(I)의 화합물은 하기 반응 도식(4)에 예시되고 기재된 바와 같이 제조될 수 있다:
반응 도식 4
Figure 112005067188267-PCT00015
LG가 트리플루오로메탄술포네이트 등과 같은 적합한 이탈기이고, R6, R7 및 R8이 발명의 개요에서 정의되어 있는 바와 같은 화학식(15)의 화합물과, R1-R5이 발명의 개요에서 정의되어 있는 바와 같은 화학식(16)의 화합물과의 반응은 화학식(I)의 화합물을 제공한다. 이러한 반응은 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌 적합한 유기 용매 중에서, 그리고, 임의로 유기 또는 무기 염기의 존재하에서 수행된다. 바람직하게는, 유기 염기는 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 콜리딘, 디이소프로필에틸아민 등이다. 바람직하게는, 무기 염기는 탄산세슘, 탄산나트륨, 중탄산나트륨 등이다. 반응은 임의로 분자체와 같은 건조제의 존재하에서 수행된다. 바람직하게는, 반응은 실온에서 수행된다.
화학식(15)의 화합물은 당해 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, R6가 페닐 또는 4-플루오로페닐이고, R7이 트리플루오로메틸이고, R8이 시판되는 2,2,2-트리플루오로아세토페논 또는 2,2,2,4'-테트라플루오로아세토페논으로부터, 케토기를 나트륨 보로하이드라이드, 수소화알루미늄리튬 등과 같은 적합한 환원제에 의해 알콜성기로 환원시키므로써 용이하게 제조될 수 있다. 사용되는 용매는 환원제의 유형에 의존한다. 예를 들어, 나트륨 보로하이드라이드가 사용될 경우, 반응은 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올성 유기 용매 중에서수행된다. 수소화알루미늄리튬이 사용될 경우, 반응은 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르성 용매 중에서 수행된다. 2,2,2-트리플루오로-1-페닐에탄올 또는 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에탄올과, 트리플산 무수물과의 반응은 목적하는 화합물을 제공한다. 화학식(15)의 광학적으로 부유한 화합물은 (S) 또는 (R)-CBS 촉매 또는 (S) 또는 (R)-α,α-디페닐-2-피롤리딘-메탄올과 같은 적합한 촉매의 존재하에서 BBN의 존재 하에 상응하는 할로겐화된 아세토페논을 카테콜보란 또는 BH3-DMS와 같은 적합한 환원제로 환원시켜 제조되어 키랄 알코올을 제공할 수 있으며, 이는 이후 상기 기재된 바와 같은 화합물(들)로 전환된다. 화학식(16)의 화합물은 R이 수소인 화학식(2)의 화합물을 상기 반응 도식(1)에 기재된 화학식(5)의 화합물과 반응시키므로써 제조될 수 있다.
다르게는, 화학식(I)의 화합물은 하기 반응 도식(5)에 기재되고 기술에 따라제조될 수 있다:
반응 도식 5
Figure 112005067188267-PCT00016
상기 반응 도식(4)에서 기술된 바와 같은 조건 하에서, LG가 트리플루오로메탄술포네이트 등과 같은 적합한 이탈기이고, R6, R7 및 R8가 발명의 개요에서 정의되어 있는 바와 같은 화학식(15)의 화합물과, R5가 발명의 개요에서 정의되어 있는 바와 같고, 바람직하게는 수소이고, R3가 발명의 개요에서 정의되어 있는 바와 같고, RZ가 발명의 개요에서 정의되어 있는 바와 같은 R4이거나 -(알킬렌)-X1-Z(여기에서, X1는 발명의 개요에서 정의되어 있는 바와 같으며, Z는 보호기, 예를 들어, 트리틸 등이다)이고, R'가 수소이거나, 알킬 등과 같은 적합한 카르복시 보호기인 화학식(17)의 화합물과의 반응은 화학식(18)의 화합물을 제공한다. 다른 적합한 카르복시 보호기 및 이들의 도입 및 제거 조건은 그 전부가 참고문헌으로 인용되는 문헌(Greene, T.W.; and Wuts, P.G.M.; Protecting Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc. 1999)에서 찾아볼 수 있다.
RZ가 -(알킬렌)-X1-Z인 화학식(18)의 화합물은, 당해 널리 공지된 방법에 의해 R4가 -(알킬렌)-X1-R22(여기에서, R22은 발명의 개요에서 정의되어 있는 바와 같다)인 화학식(18)의 상응하는 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, X1가 -S(O)n3(여기에서, n3는 0 내지 2이다)이고, Rz이 트리틸 보호기인 화학식(18)의 화합물은, 트리틸기를 제거하고, 형성된 티올기를, 염기의 존재하에서 화학식 R22LG(여기에서 LG는 할로, 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트 등과 같은 이탈기이다)의 적합한 알킬화제와 반응시키고, 임의로 황원자를 OXONE® 등과 같은 산화제를 사용하여 술폭시드 또는 술폰으로 산화시키므로써, Rz가 R4(여기에서, R4는 -(알킬렌)-S(O)n3-R22[여기에서, R22는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 아르알킬 또는 헤테로알킬이다])인 화학식(18)의 상응하는 화합물로 용이하게 전환될 수 있다.
유사하게, Rz가 R4(여기에서, R4는 -(알킬렌)-X1-R22이고, X1은 -NR23-, -O-, S(O)n3-, -CO-, -COO-, -OCO-, -NR23CO-, -CONR23-, -NR23SO2-, -SO2NR23-, -NR23COO-, -OCOONR23-, -NR23CONR24-, 또는 -NR23SO2NR24-이고, R22, R23 및 R24는 발명의 개요에서 저의된 바와 같다)인 화학식(18)의 다른 화합물은 리신, 글루탐산, 아스파르트산, 세린 및 호모세린과 같은 구입가능한 화학식(17)의 화합물로부터 당해 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 몇몇 이러한 방법은 그 전부가 본원에 참고 문헌으로 인용되는 미국 특허 제 6,136,844호에 기술된다.
화학식(17)의 화합물은 구입할 수 있으며, 또는 당해 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 히스티딘 및 리신은 구입가능하다. 그 밖의 화합물은 당해 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 몇몇 이러한 방법은 그 전부가 본원에 참고문헌으로 인용되는 PCT 출원 공개 번호 WO 03/075836, WO 00/55144, WO 01/19816, WO 02/20485, WO 03/029200, 미국 가출원 번호 60/422,337, 미국 특허 제 6,353,017B1, 6,492,662B1, 353,017B1 및 6,525,036B1, 6,229,011B1, 6,610,700에 기술되어 있다.
R'가 보호기인 화학식(18)의 화합물로부터 카르복시 보호기의 제거는 화학식(19)의 화합물을 제공한다. 카르복시 보호기를 제거하는 데 사용되는 조건은 카르복시 보호기의 특성에 의존한다. 예를 들어, R'가 알킬인 경우, 보호기는 수산화리튬, 수산화나트륨 수용액 등과 같은 수성 염기를 사용하는 염기성 가수분해 반응 조건 하에서, 그리고 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올성 용매 중에서 제거된다.
화학식(19)의 화합물은 이후 활성화된 산 유도체 20(X는 이탈기이다)으로 전환되고, 이러한 유도체는 화학식(5)의 아미노아세토니트릴 화합물과 반응하여 화학식(I)의 화합물을 제공한다. 활성화된 산 유도체는 제조되어 화학식(5)의 화합물과 단계식으로 반응하거나, 활성화된 산 유도체는 화학식(5)의 화합물의 존재 하에서 동일계에서 생성될 수 있다. 예를 들어, 활성화된 산이 산 할라이드인 경우, 활성화된 산은 먼저 화학식(19)의 화합물을, 티오닐 클로라이드, 옥살릴, 클로라이드 등과 같은 할로겐화제와 반응시키고, 이후 화학식(5)의 화합물과 반응시키므로써 제조된다. 다르게는, 활성화된 산 유도체는 적합한 커플링제, 예를 들어, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP®), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC), 또는 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC)의 존재하에서, 임의로 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT)의 존재하에서, 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등과 같은 염기의 존재 하에서 화학식(19) 및 (5)의 화합물을 반응시키므로써 동일계에서 생성된다. 적합한 반응 용매는 불활성 유기 용매, 예컨대, 할로겐화 유기 용매(예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등), 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 에테르성 용매, 예컨대, 테트라히드로푸란, 디옥산 등이다. 다르게는, 활성화된 산은 CR1R2(NH2)CONH2(여기에서, R1 및 R2는 발명의 개요에서 기술된 바와 같다)과 반응한 후, 당해 널리 공지된 방법에 의해 -CONH2 기가 시아노기로 전환될 수 있다.
다르게는, 화학식(I)의 화합물은 하기 반응 도식 6에 예시되고 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응 도식 6
Figure 112005067188267-PCT00017
상기 반응 도식 4에서 기술된 바와 같은 반응 조건 하에서 LG가 트리플루오로메탄술포네이트 등과 같은 적합한 이탈기이고, R6, R7 및 R8가 발명의 개요에 정의되어 있는 바와 같은 화학식(15)의 화합물과, R3-R8이 발명의 개요에 정의되어 있는 바와 같으며, R"가 트리알킬실릴 등과 같은 적합한 히드록실 보호기인 화학식(21)의 화합물과의 반응은 화학식(22)의 화합물을 제공한다. 적합한 히드록시 보호기 및 이들의 도입 및 제거 조건은 문헌에서 찾아볼 수 있다[참조: Greene, T.W.; and Wuts, P.G.M.; Protecting Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc. 1999]. 화학식(21)의 화합물은 상응하는 천연 및 합성 아미노산으로부터 당해 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 절차는 그 전부가 본원에 참고 문헌으로 인용되는 PCT 출원 공개 번호 WO 03/075836에 기술되어 있다.
R"가 히드록시 보호기인 화학식(22)의 화합물은 이후 히드록실 보호기의 제거에 의해 R"가 수소인 화학식(23)의 상응하는 화합물로 전환된다. 히드록시 보호기를 제거하는 조건은 문헌에서 찾아볼 수 있다[참조: Greene, T.W.; and Wuts, P.G.M.; Protecting Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc. 1999].
R"가 수소인 화학식(22)의 화합물, 및 화학식(23)의 화합물은 존스 산화제, H5IO6/CrO3 등과 같은 적합한 산화제를 사용하여 화학식(24)의 화합물로 전환된다. 화학식(24)의 화합물은 이후 상기 기술된 바와 같이 화학식(I)의 화합물로 전환된다.
화학식(I)의 화합물은 화학식(I)의 다른 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들면, 다음과 같다.
R6이 할로로 치환된 방향족 고리인 화학식(I)의 화합물은 팔라듐 촉매화된 수즈끼 커플링 반응 조건 하에서 적합한 보론산과 반응하여 R6이 아릴 또는 헤테로아릴 고리로 추가로 치환된 화학식(I)의 상응하는 화합물을 제공할 수 있다.
히드록시기를 함유하는 화학식(I)의 화합물은 알콕시/벤질옥시 치환기의 탈알킬화/벤질화에 의해 제조될 수 있으며, 산기를 함유하는 화학식(I)의 화합물은 에스테르기의 가수분해에 의해 제조될 수 있고, 시아노기를 함유하는 화학식(I)의 화합물은 화학식(I)의 상응하는 화합물 상에 브롬 원자를 치환하므로써 제조될 수 있다. 클로로와 같은 할로기를 함유하는 화학식(I)의 화합물은 이를 나트륨 티오메톡시드로 처리하므로써 메틸티오를 함유하는 화학식(I)의 상응하는 화합물로 전환될 수 있다. 메틸티오기는 OXONE®과 같은 적합한 산화제를 사용하여 메틸술포닐로 산화될 수 있다. 시아노기를 함유하는 화학식(I)의 화합물은 시아노기의 가수분해에 의해 상응하는 카르복시 함유 화합물로 전환될 수 있다. 이어서, 카르복시기는 에스테르기로 전환될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 이 화합물의 유리 염기 형태를 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산과 반응시키므로써 약제학적으로 허용되는 산 부가 염으로서 제조될 수 있다. 다르게는, 화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 이 화합물의 유리 산 형태를 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기산과 반응시키므로써 제조될 수 있다. 화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 데 적합한 무기 산 및 유기 산, 및 염기는 본원의 정의 부분에서 기술된다. 다르게는, 화학식(I)의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 유리 산 또는 유기 염기 형태는 상응하는 염기 부가 염 또는 산 부가 염 형태로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 부가 염 형태의 화학식(I)의 화합물은 적합한 염기(예를 들어, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)으로 처리하므로써 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 염기 부가 염 형태의 화학식(I)의 화합물은 적합한 산(예를 들어, 염산 등)으로 처리하므로써 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 N-산화물은 당업자들에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, N-산화물은 화학식(I)의 화합물의 산화되지 않은 형태를, 적합한 불활성 유기 용매(예를 들어, 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 탄화수소) 중에서 대략 0℃에서 산화제(예를 들어, 트리플루오로퍼아세테트산, 퍼말레산, 퍼벤조산, 퍼아세트산, 메타-클로로퍼옥시벤조산 등)로 처리하므로써 제조될 수 있다. 다르게는, 화학식(I)의 N-산화물은 적합한 출발물질의 N-산화물로부터 제조될 수 있다.
산화되지 않은 형태의 화학식(I)의 화합물은 화학식(I)의 화합물의 N-산화물로부터 적합한 불활성 유기 용매(예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중에서, 0 내지 80℃에서 환원제(예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 리튬 보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 삼염화인, 트리브로마이드 등)로 처리하므로써 제조될 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 전구약물 유도체는 당업자들에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다[참조예: Saulnier et al.(1994), Bioorganic and Medcinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985]. 예를 들어, 적합한 전구약물은 화학식(I)의 비유도체화 화합물을 적합한 카르바밀화제(예를 들어 1,1-아실옥시알킬카르보노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등)와 반응시키므로써 제조될 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 보호된 유도체는 당업자들에게 공지된 수단에 의해 제조될 수 있다. 보호기의 생성 및 이의 제거에 이용될 수 있는 기술의 자세한 설명은 문헌(T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley and Sons, 1999)에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 과정 동안에 용매화물(예를 들어, 수화물)로서 용이하게 제조되거나 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학적으로 활성인 분해제와 반응시켜 한쌍의 부분입체 이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리시키고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수한다. 거울상이성질체의 분해가 화학식(I)의 화합물의 공유결합 부분입체 이성질체 유도체를 사용하여 수행될 수 있지만, 분해가능한 착물이 바람직하다(예를 들어, 결정성 부분입체이성질체 염). 부분입체이성질체는 독립된 물성(예를 들어, 용점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 가지며, 이러한 비유사성의 이점을 이용하여 용이하게 분리될 수 있다. 부분입체이성질체는 크로마토그래피에 의해, 바람직하게는 용해도 차를 기초로 하는 분리/분해 기술에 의해 분리될 수 있다. 이후, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체가 라세미화를 초래하지 않는 임의의 실시 수단에 의해 분해제와 함께 회수된다. 라세미 혼합물로부터 화합물의 입체이성질체를 분해시키는 데 이용될 수 있는 기술에 대한 보다 상세한 설명은 문헌(Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc.(1981))에서 찾아볼 수 있다.
생물학적 제(agent)의 제조
본 발명을 실시함에 있어서 생물학적 제의 제조 또는 정제를 위해 다수의 방법이 사용된다. 이러한 생물학적 제를 제조하는 방법은 하기 논의된 바와 같이 당해 공지되어 있다.
모노클로날 항체는 코흘러(Kohler) 및 밀스테인(Milstein)의 문헌(Nature 1975, 256:495)의 방법 또는 이의 변형, 및 벅크(Buck) 등의 문헌(In Vitro 18:377)에 기술된 바와 같은 당해 널리 공지된 표준 기술을 사용하여 제조된다. 일반적으로, 마우스 또는 래트가 단백질 캐리어에 컨쥬게이트된 MenB PS 유도체로 면역화되어, 부스팅(boostng)되고, 비장(및 임의로 수개의 대형 림프절)이 제거되어 단일 세포로 분리된다. 경우에 따라, 비장 세포는 세포 현탁액을 플레이트에 도포하거나 항원으로 웰 코팅되므로써 스크리닝될 수 있다(비특이적 부착 세포의 제거 후에). 항원에 대해 특이적인 막 결합된 면역글로불린을 발현시키는 B-세포는 플레이트에 결합할 것이고, 나머지 현탁액에 의해 세정 제거되지 않을 것이다. 형성된 B-세포 또는 모든 분리된 비장 세포는 이후 도입되어 골수종 세포와 융합하여 하이브리도마를 형성한다. 이러한 하이브리도마화에 사용하기 위한 대표적인 뮤린 골수종주는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection: ATCC)로부터 입수할 수 있는 것들을 포함한다.
사람 및 비사람 아미노산 서열로 이루어진 키메라 항체는 마우스 모노클로날 항체 분체로부터 형성되어 사람의 면역원성을 감소시킬 수 있다[참조: Winter et al. Nature 1991 349:293; Lobuglio et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1989 86:4220; Shaw et al. J. Immunol. 1987 138:4534; 및 Brown et al. Cancer Res. 1987 47:3577; Riechmann et al. Nature 1988 332:323; Verhoeyen et al. Science 1988 239:1534; 및 Jones et al. Nature 1986 321:522; EP 공개 번호 519,596 (1992. 12.23. 공개); 및 U.K. 특허 공개 번호 GB 2,276,169(1994. 9. 21. 공개)].
모 모노클로날 항체 분자의 면역학적 결합 특성을 나타낼 수 있는, 항체 분자 단편, 예를 들어, F(ab').서브.2, FV, 및 sFv 분자는 공지된 기술을 사용하여 생성될 수 있다[참조: Inbar et al. Proc. Nat. Acad Sei. USA 1972 69:2659; Hochman et al. Biochem. 1976 15:2706; Ehrlich et al. Biochem. 1980 19:4091; Huston et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1988 85(16):5879; 및 U.S. 특허 번호 5,091,513 및 5,132,405, 및 U.S. 특허번호 4,946,778].
다르게는, 파아지-디스플레이 시스템이 시험관내 모노클로날 항체 분자 집락을 확장시키는 데 사용될 수 있다[참조: Saiki, et al. Nature 1986 324:163; Scharf et al. Science 1986 233:1076; U.S. 특허 번호 4,683,195 및 4,683,202; Yang et al. J. Mol. Biol. 1995 254:392; Barbas, III et al. Methods: Comp. Meth Enzymol. 1995 8:94; Barbas, III et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991 88:7978].
상기 파아지 디스플레이 라이브러리로부터 선택된 Fab 분자의 중쇄 및 경쇄 부분에 대한 코딩 서열은 분리되거나 합성되어 발현에 적합한 벡터 또는 레플리콘(replicon)으로 클로닝될 수 있다. 임의의 적합한 발현 시스템이 사용될 수 있으며, 예를 들어, 박테리아, 이스트, 곤충, 양서류 및 포유류 시스템이 포함된다. 박테리아에서의 발현 시스템은 문헌(Chang et al. Nature 1978 275:615, Goeddel et al. Nature 1979 281:544, Goeddel et al. Nucleic Acids Res. 1980 8:4057, 유럽 특허 출원 EP 36,776, U.S. 특허 번호. 4,551,433, deBoer et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1983 80:21-25, and Siebenlist et al. Cell 1980 20:269)에 기술된 것들이 포함된다.
이스트에서의 발현 시스템은 문헌(Hinnen et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1978 75:1929, Ito et al. J. Bacterial. 1983 153:163, Kurtz et al. Mol. Cell. Biol. 1986 6:142, Kunze et al. J. Basic Microbial. 1985 25:141, Gleeson et al. J. Gen. Microbiol. 1986 132:3459, Roggenkamp et al. Mol. Gen. Genet. 1986 202:302, Das et al. J. Bacterial. 1984 158:1165, De Louvencourt et al. J. Bacterial. 1983 154:737, Van den Berg et al. Bio/Technology 1990 8:135, Kunze et al. J. Basic Microbial. 1985 25:141, Cregg et al. Mol. Cell. Biol. 1985 5:3376, U.S. 특허 번호 4,837,148 및 4,929,555, Beach et al. Nature 1981 300:706, Davidow et al. Curr. Genet. 1985 10:380, Gaillardin et al. Curr. Genet. 1985 10:49, Ballance et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1983 112:284-289; Tilburn et al. Gene 1983 26:205-221, Yelton et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984 81:1470-1474, Kelly et al. EMBO J. 1985 4:475479; 유럽 특허 출원 번호 EP 244,234, 및 국제 공개 번호 WO 91/00357)에 기술된 것들을 포함한다.
곤충에서의 이종 유전자의 발현은 문헌(U.S. 특허 번호 4,745,051, 유럽 특허 출원 번호 EP 127,839 및 EP 155,476, VIak et al. J. Gen. Virol. 1988 69:765-776, Miller et al, Ann. Rev. Microbial. 1988 42:177, Carbonell et al. Gene 1988 73:409, Maeda et al. Nature 1985 315:592-594, Lebacq-Verheyden et al. Mol. Cell. Biol. 1988 8:3129, Smith et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1985 82:8404, Miyajima et al. Gene 1987 58:273, 및 Martin et al. DNA 1988 7:99)에 기술된 바와 같이 달성될 수 있다. 다수의 바쿨로라이러스 균주 및 변이체 및 숙주로부터의 상응하는 허용되는 곤충 숙주 세포가 문헌(Luekow et al. Bio/Technology 1988 6:47-55, Miller et al. GENETIC ENGINEERING, Setlow, J. K. et al. eds., Vol. 8, Plenum Publishing, pp. 1986 277-279, and Maeda et al. Nature 1985 315:592-594)에 기술되어 있다.
포유동물 발현은 문헌(Dijkema et al. EMBO J. 1985 4:761, Gorman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1982 79:6777, Boshart et al. Cell 1985 41:521, 및 U.S. 특허 번호 4,399,216)에 기술된 바와 같이 달성될 수 있다. 포유동물 발현의 그 밖의 특징은 문헌 (Ham et al. Meth. Enz. 1979 58:44, Barnes et al. Anal. Biochem. 1980 102:255, U.S. 특허 번호 4,767,704, 4,657,866, 4,927,762, 4,560,655 및 재공개된 U.S. 특허번호 RE 30,985,및 국제 공개 번호 WO 90/103430, WO 87/00195)에 기술된 바와 같이 용이하게 이루어질 수 있다.
재조합 아데노바이러스 벡터의 제조는 미국 특허 제 6,485,958호에 개시되어 있다.
보툴리눔 독신 타입 A(botulinum toxin type A)는 발효기에서 클로스트리듐 보툴리눔(Clostridium botulinum)의 배양액을 만들어 성장시킨 후, 공지된 방법에 따라 발효된 혼합물을 수거하고 정제하므로써 수득될 수 있다.
상기 기술된 임의의 단백질 제조 방법이 본 발명에 도움을 주는 생물학적 제를 제공하는 데 사용될 수 있다.
약리학 및 유용성
본 발명의 화합물은 카텝신 S, K, B 및/또는 F와 같은 시스테인 프로테아제의 선택적 억제제이며, 따라서 시스테인 플테아제 활성이 질병의 병리 및/또는 증상에 기여하는 질병을 치료하는 데 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 유년 발병형 당뇨병, 건선, 다발성 경화증, 심상성 천포창, 그레이브스씨병, 중증근무력증, 전신성 홍반성 낭창, 류마티스 관절염 및 하시모토 갑상선염을 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌 자가면역 질환, 천식을 포함하나 이로 제한되는 것을 아닌 알러지 질환, 기관 이식체 또는 조직 이식편 및 자궁내막증을 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌 동종 면역 반응을 치료하는 데 유용하다.
카텝신 S는 또한 만성 폐쇄성 폐질환(예를 들어, 폐기종), 및 기관지염; 천식 및 기관지염에서의 과잉의 기도 탄성조직분해, 폐장염, 및 판 파열(plaque rupture) 및 천식과 같은 심혈관 질병과 같은 과잉의 탄성조직 분해와 관련된 질병과 관계가 있다. 카텝신 S는 피브릴 형성에 관련되어 있으며, 따라서 카텝신 S의 억제제는 전신 아밀로이드증의 치료에 사용된다.
화학식(I)의 화합물의 시스테인 프로테아제 억제 활성은 당업자들에게 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 시험 화합물에 의한 프로테아제 활성 및 억제율을 측정하기 위한 적합한 시험관내 검정은 공지되어 있다. 일반적으로, 이러한 검정은 펩티드 기재 기질의 프로테아제 유도된 가수분해율을 측정한다. 프로테아제 억제 활성을 측정하기 위한 검정의 자세한 사항은 하기 생물학적 실시예 1 내지 5에 기술된다.
투여 및 약제 조성물
일반적으로, 화학식(I)의 화합물은 당해 공지된 통상적이고 허용되는 임의의 방식을 통해 치료 유효량으로, 단독으로 또는 하나 이상의 치료제와 함께 투여될 것이다. 치료 유효량은 질병의 중증도, 대상의 연령 및 상대적 건강 상태, 사용되는 화합물의 효능 및 그 밖의 인자에 따라 광범위하게 달라질 수 있다. 예를 들어, 화학식(I)의 화합물의 치료 유효량은 일당 kg 체중당 약 10㎍(㎍/kg) 내지 일당 kg 체중 약 100mg(mg/kg)의 범위이며, 일반적으로 약 100㎍/kg/일 내지 약 10mg/kg/일이다. 그러므로, 체중이 80kg인 사람에 대한 치료효 유량은 약 1mg/일 내지 약 8g/일, 일반적으로 약 1mg/일 내지 약 800mg/일의 범위일 수 있다. 일반적으로, 본원을 숙지한 당업자들에게는 상기 질병을 질병하기 위해 화학식(I)의 화합물의 치료 유효량을 결정할 수 있을 것이다.
화학식(I)의 화합물은 약제 조성물로서 다음의 경로 중 어느 하나에 의해 투여될 수 있다: 경구, 전신(예를 들어, 경피, 비강내 또는 좌제로), 또는 비경구(예를 들어, 근육내, 정맥내, 피하). 조성물은 정제, 환약, 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 제형, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 에어로졸 또는 임의의 다른 적합한 조성물의 형태를 취할 수 있으며, 일반적으로 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 화학식(I)의 화합물로 구성될 수 있다. 허용되는 부형제는 비독성의 보조 투여제이며, 활성 성분의 치료적 이점에 악영향을 미치지 않는다. 이러한 부형제는 고체, 액체, 반고체일 수 있으며, 에어로졸 조성물의 경우에는 당업자들에게 일반적으로 이용될 수 있는 기체상 부형제일 수 있다.
고체 약제학적 부형제는 전분, 셀룰로오스, 탈크, 글루코스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 살, 밀가루, 초크, 실리카겔, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 무수 탈지유, 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제는 물, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 여러가지 오일(석유, 동물, 식물성 또는 합성 기원(예를 들어, 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 등)을 포함하는)로부터 선택될 수 있다. 특히 주사가능한 액체 용으로 바람직한 액체 담체는 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 글리콜을 포함한다.
조성물 중 화학식(I)의 화합물의 양은 제형의 유형, 단위 용량의 크기, 부형제의 종류, 및 약학 과학의 당업자들에게 공지된 그 밖의 인자에 의존하여 광범위하게 달라질 수 있다. 일반적으로, 상기 질병을 치료하기 위한 화학식(I)의 화합물의 조성물은, 활성 성분을 0.01중량% 내지 10중량%, 바람직하게는 0.3중량% 내지 1중량%를 포함할 것이며, 나머지는 부형제일 것이다. 바람직하게는, 약제 조성물은 연속 치료용 단일 투여 용량 형태로 또는 특별히 증상의 경감이 요구되는 경우에 단일 투여 용량 형태로 투여된다. 화학식(I)의 화합물을 함유하는 대표적인 약제 제형이 하기 실시예 1에 기술된다.
실시예
본 발명은 추가로 화학식(I)의 화합물(실시예) 및 본원 발명에 따른 중간체(참고)의 제조를 기술하는 하기 실시예에 의해 예시되나 이로 제한되지 않아야 한다.
실시예 A
2(RS)-벤질옥시카르보닐아미노-4(RS)-(2-메톡시페닐)펜탄산의 합성
Figure 112005067188267-PCT00018
d,l-2-메톡시-a-메틸벤질 알코올 (0.5 g, 3.29 mmol)에 48% HBr 수용액 (2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 빠르게 교반하였다. 반응 혼합물을 헥산(30 mL)으로 희석하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 미정제 d,l-2-메톡시-a-메틸벤질 브로마이드를, 벤젠(5mL) 중의 트리부틸주석 하이드라이드(0.67 mL, 2.49 mmol), Z-데히드로알라닌 메틸 에스테르(0.25 g, 1.06 mmol), 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (15 mg, 0.09 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 질소 분위기 하에서 80℃로 가열하였다. 벤젠을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 메탄올(20 mL)에 용해시켰다. 2N KOH (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 빠르게 교반하였다. 메탄올을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 물(20 mL)로 희석하였다. 이 수용액을 에테르로 세척하여 생성물로부터 주석을 제거하였다. 수성층을 6N HCl (수성)으로 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켜 추가 정제 없이 사용되는 충분히 순수한 형태의 부분입체이성질체의 혼합물로서 2-벤질옥시-카르보닐아미노-4-(2-메톡시페닐)펜탄산 (190 mg, 0.53 mmol)을 수득하였다. MS: (M++H) 358, (M+-H) 356.
상기 기술된 절차를 따르고, 적합한 출발 물질을 사용하여 하기 아미노산을 제조하였다:
2-벤질옥시-카르보닐아미노-4-(2-메톡시페닐)헥산산;
2-벤질옥시-카르보닐아미노-4-(4-플루오로페닐)펜탄산;
2-벤질옥시-카르보닐아미노-4-(4-클로로페닐)펜탄산;
2-벤질옥시-카르보닐아미노-4-(4-메톡시페닐)펜탄산;
2-벤질옥시-카르보닐아미노-4-(2-트리플루오로메틸페닐)펜탄산;
2-벤질옥시-카르보닐아미노-4-(3-트리플루오로메틸페닐)펜탄산;
2-벤질옥시-카르보닐아미노-4-(나프트-l-일)펜탄산;
2-벤질옥시-카르보닐아미노-4-(2,6-디메틸페닐)펜탄산;
2-벤질옥시-카르보닐아미노-4-(2,4-디플루오로페닐)펜탄산;
2-벤질옥시-카르보닐아미노-4-(2,4-디메틸페닐)펜탄산;
2-벤질옥시-카르보닐아미노-4-(2,5-디메틸페닐)펜탄산; 및
2-벤질옥시-카르보닐아미노-4-(2,4-디클로로페닐)펜탄산.
벤질옥시카르보닐기는 하기 실시예 B에서 기술되는 바와 같이 제거되어 상응하는 유리 아미노산을 제공한다.
실시예 B
2(S)-2,6-디플루오로페닐알라닌의 합성
Figure 112005067188267-PCT00019
단계 1
N-(벤질옥시카르보닐)-α-포스포노글리신 트리메틸 에스테르(알드리치 번호 37,635-3; 6.7 g, 20 mmol) and 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔(알드리치 번호 13,900-9; 3.3 mL, 22 mmol)을 메틸렌 클로라이드(11 mL)에 용해시키고, 실온에서 15분 동안 교반한 후, -30℃ 미만으로 냉각시켰다. 메틸렌 클로라이드(25mL) 중의 2,6-디플루오로벤즈알데히드(19 mL, 20 mmol)를 20분에 걸쳐 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 20분 동안 교반 한 후, 30분 동안 실온으로 가온되게 하였다. 이후, 반응 혼합물을 에틸 에테르(300mL)에 붓고, 1N HCl 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 회전 증발에 의해 미정제 2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(2,6-디플루오로페닐)아크릴산 메틸 에스테르를 수득하고 이를 20% 에틸 아세테이트/80% 헥산으로 용리되는 중압 액체 칼럼(MPLC) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물(5g, 72%수율, 액체)을 수득하였다.
단계 2
2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(2,6-디플루오로페닐)아크릴산 메틸 에스테르 (14.4 mmol)와 촉매인, (+)-1,2-비스-[(2S, 5S)2,5-디에틸포스폴라노]벤젠(시클로옥타디엔)로듐(I) 트리플루오로메탄술포네이트(스트렘. 케미칼(Strem. Chemical) 번호 45-0151; 104 mg, 0.l4mmol)의 혼합물을 에탄올(150 mL)에 용해시켰다. 2일 동안 실온에서 50 psi H2 에서 수소화를 수행하였다. 이후, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 2(S)-벤질옥시카르보닐아미노-3-(2,6-디플루오로페닐)프로피온산 메틸 에스테르를 수득하였다.
단계 3
2(S)-벤질옥시카르보닐아미노-3-(2,6-디플루오로페닐)프로피온산 메틸 에스테르 (5 g, 14.4 mmol)을 메탄올 (60 mL)에 용해시키고, 얼음 상에서 냉각시켰다. 1 N NaOH (22 mL, 22 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 냉각조에서 분리시켜 4시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 이후, 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 물(100ml)로 처리한 후, 1N HCl로 처리하여 pH를 4로 조절하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(300ml, 200 mL)로 추출하였다. 용매를 증발시키고, 메틸렌 클로라이드/헥산으로부털 잔류물을 재결정화시켜 2(S)-벤질옥시카르보닐아미노-3-(2,6-디플루오로페닐)프로피온산 (4.6 g, 13.7 mmol, 94% 수율)을 수득하였다.
단계 4
2(S)-벤질옥시카르보닐아미노-3-(2,6-디플루오로페닐)프로피온산을 24시간 동안 활성 탄소(600mg) 상의 5% 팔라듐의 존재 하에, 에탄올(25mL) 중에서 50psi에서 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트®(Celite®)를 통해 여과에 의해 제거하고, 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 에틸 에테르로부터 결정화시켜 2(S)-2,6-디플루오로페닐알라닌(2.2 g, 11 mmol, 80% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.28 (m, 1H), 7.0 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.77 (m, 2H). MS: 202.2 (M+1), 199.7(M-1).
실시예 C
2(RS)-아미노-4-메틸-4-페닐펜탄산의 합성
Figure 112005067188267-PCT00020
단계 1
2-페닐-2-프로판올을 문헌(Cella, J. Org. Chem., 1982, 47, 2125-2130)의 방법에 의해 3-(트리메틸실릴)프로펜과 반응시켜 4-메틸-4-페닐-1-펜텐을 제조하였다.
단계 2
4-메틸-4-페닐-l-펜텐을 디클로로메탄 중에서 -78℃에서 오존처리한 후, 디메틸 술파이드로 켄칭시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-메틸-3-페닐부타날을 수득하고, 이를 PCT 출원 공개 번호 WO 2004/052921(명세서 68페이지 상의 인용문헌 C)에 기재된 바와 같은 절차에 의해 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 D
2(S)-벤질옥시카르보닐아미노-3-피라졸-l-일프로피온산의 합성
Figure 112005067188267-PCT00021
S-벤질옥시카르보닐세린-β-락톤을 16시간 동안 60℃에서 아세토니트릴 중에서 피라졸로 처리하여 상기 표제 화합물 제조하였다[참조: J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 7105-7109].
상기 기술된 절차에 따르나, 피라졸을 1,2,4-트리아졸 및 1,2,3-트리아졸로 대체하여 2(S)-벤질옥시카르보닐아미노-3-[1.2.4]-트리아졸-1-일-프로피온산 및 2(S)-벤질옥시카르보닐아미노-3-[1.2.3]-트리아졸-l-일프로피온산을 각각 수득하였다.
실시예 E
2(S)-(3차-부톡시카르보닐)아미노-3-티아졸-2-일프로피온산의 합성
Figure 112005067188267-PCT00022
아세토닐(6mL)와 0.2M NaHCO3(12mL)의 혼합물 중의 2-3차-부톡시카르보닐아미노-3-티아졸-2-일프로피온산 메틸 에스테르 (500 mg, 1.75 mmol)에 알칼라제(Alcalase)(2.4 L, 0.08 mL)를 첨가하고, 이 용액을 약 2.5시간 동안 실온에서 격렬하게 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 30℃에서 증발시켜 아세토니트릴을 제거하고, 수성 잔류물을 에테르로 세척하였다. 수성상을 6N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, 이 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이후, 합한 유기층을 건조시키고, 증발시켜 2(S)-3차-부톡시카르보닐아미노-3-티아졸-2-일프로피온산 (204 mg)을 수득하였다.
참고 F
4-아미노-4-시아노-1-에틸피페리딘의 합성
Figure 112005067188267-PCT00023
1-에틸-4-피페리돈 (13.2 mL, 100 mmol), 암모늄 클로라이드 (21.4 g, 400 mmol), 시안화나트륨 (19.6 g, 400 mmol) 및 물(550 mL)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 10.1로 조절하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 회전 증발시켜 4-아미노-4-시아노-1-에틸피페리딘 및 4-히드록시-4-시아노-1-에틸피페리딘의 혼합물(7.67 g)을 수득하였다. 이 생성물의 혼합물을 메탄올(20mL) 중의 7M 암모니아로 처리하고, 24시간 동안 실온에서 방치되게 하였다. 메탄올 및 과량의 암모니아를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 냉각시켜 4-아미노-4-시아노-1-에틸피페리딘을 결정성 고형물(7.762 g)로서 수득하였다.
참고 G
2(S)-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1-메틸시아노펜틸)프로피온산의 합성
Figure 112005067188267-PCT00024
단계 1
1-메틸시아노페탄올(20 g, 0.2 mol)을 실온에서 히드로브롬산(40 mL)에 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 이 용액을 헥산으로 추출하고, 헥산을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기층을 농축시킨 후, 20.5g의 1-메틸시클로펜틸 브로마이드를 수득하였다.
단계 2
트리부틸틴 하이드라이드 (37.8g, 130mmol)를 벤젠으로 충전된 플라스크 500mL에 환류로 첨가하고 Z-하이드로-알라 메틸 에스테르 (15g, 64mmol), 1-메틸사이클로펜틸 브로마이드 (20.5g) 및 AIBN (1.9g)을 첨가하였다. 2시간 후에, 용매를 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-벤질옥시카보닐아미노-3-(1-메틸사이클로펜틸)프로피온산 메틸 에스테르를 수득하였다(7.9g).
단계 3
2-벤질옥시카보닐아미노-3-(1-메틸사이클로펜틸)프로피온산 메틸 에스테르 (7.6g, 23.8mmol)를 아세토니트릴(82mL) 및 0.2 M 수성 NaHCO3(158mL)의 혼합물중에 용해시키고 알칼라아제 2.4L (1.1mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 8시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 반응 혼합물을 30℃에서 증발시켜서 아세토니트릴을 제거한 후에, 수성 잔류물을 에테르로 세척하였다. 에테르 층을 농축하여 (R)-2-벤질옥시카보닐아미노-3-(l-메틸사이클로펜틸)프로피온산 메틸 에스테르를 수득하였다(1.9g). 수성 상을 셀라이트
Figure 112005067188267-PCT00025
로 여과하고 pH를 6N HCl로 조정하고 용액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조시키고 증발시켜서 2(S)-벤질옥시카보닐아미노-3-(1-메틸사이클로펜틸)프로피온산을 수득하였다(1.4g).
참고 H
트리플루오로메탄술폰산 2,2,2-트리플루오로-l-(4-플루오로페닐)에틸 에스테르의 합성
Figure 112005067188267-PCT00026
단계 1
메탄올중의 (50mL) 2,2,2,4'-테트라플루오로아세토폰 (10g, 52.1mmol)의 교반된 용액에 NaBH4 (0.98g, 26.5mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 2시간 동안 25℃에서 교반시킨 후에 반응 혼합물을 1N HCl (100mL)을 첨가하여 켄치시킨 후에 에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 염수로 세척하고MgSO4로 건조시키고 농축시켜서 정제없이 다음 단계에서 사용되는 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오페닐)에탄올 (11.32g)을 수득하였다.
단계 2
NaH(640mg, l6mmol, 미네랄 오일중에 60%)을 헥산(20mL)으로 2회 세척한 후 건조된 디에틸 에테르 (20mL)중에서 현탁시켰다. 디에틸 에테르 (10mL)중의 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로-페닐)에탄올(1.94g, 10mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 주변 온도에서 2시간 동안 교반시킨 후에 디에틸 에테르 (10mL)중에 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드(1.68g, 10mmol) 용액을 첨가하였다. 2시간 후에 반응 혼합물을 NaHCO3 용액을 첨가하여 켄치시키고 생성물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 건조하며 용매을 제거하여 트리플루오로메탄술폰산 2,2,2-트리플루오로-l-(4-플루오로페닐)에틸 에스테르를 수득하였다(3.3g).
상기 실시예 H에서 설명한 대로 진행시켜서, 트리플루오로메탄술폰산 2,2,2- 트리플루오로-l-페닐에틸 에스테르를 제조하였다.
참고 I
2,2,2-트리플루오로-l(R)-(4-플루오로페닐)에탄올
Figure 112005067188267-PCT00027
2,2,2,4'-테트라플루오로아세토페논(2.5g, 13.01mmol) 및 1M S-CBS 촉매제 (1.3mL, 1.3mmol)의 -78℃ 톨루엔 (25mL)/디클로로메탄 (25mL) 용액에 신선하게 증류된 카테콜보란(1.66mL, 15.62mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4N HCl (디옥산중의 5mL)을 첨가한 16시간 동안 -78℃로 유지시키고 반응 혼합물을 주변 온도로 가온시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화 염수 용액으로 세척시켰다. 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시키고 여과하고 농축시켜서 고체를 제공하였다. 이 고체를 헥산으로 현탁시키고 여과시켰다. 목적 생성물을 함유하는 헥산 여과물을 농축하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(10 헥산: 1 에틸아세테이트)를 하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(2.2g, 87% 수율). 거울상 이성질체의 비율은 키랄 HPLC에 의해 95:5가 되는 것으로 측정되었다(키랄셀 OD 컬럼, 95 헥산: 5 이소프로판올 이동상. 주생성물 체류 시간 6.757분. 미량 이성질체 체류시간 8.274 분).
참고 J
2(R)-3-사이클로프로필메틸술파닐-2-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-페닐-에틸아미노)프로판-l-올의 합성
Figure 112005067188267-PCT00028
단계 1
빙욕조에서 냉각된 1N 소듐 하이드록사이드(740mL) 및 디옥산(740mL) 중의 L-시스테인 용액을 브로모메틸시클로프로판(50g, 370mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16 h 동안 교반시켰다. 디옥산을 감압 하에서 제거하고, 생성된 수성 용액을 6N HCl을 사용하여 pH 6으로 조절하고 20 시간 동안 냉장고에 두었다. 생성물을 진공 여과로 수집하고, 헥산으로 세척시키고, 동결건조시켜 2(R)-아미노-3-사이클로프로필메틸술파닐프로피온산(57.28g)을 백색 고체로서 수득했다.
단계 2
얼음물에서 냉각된 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.0 M의 200mL) 용액에 고체 2(R)-아미노-3-사이클로프로필메틸술파닐프로피온산을 첨가했다. 수소 가스 발생을 조절하는 것과 같은 방식으로 깔때기를 통해 일부씩 가볍게 두드려서 첨가하였다. 빙욕조를 제거하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 열로부터 제거하고, 빙욕조에서 냉각시켰다. 디에틸 에테르(110mL)를 가한 후, 물(5mL), 15% 수성 소듐 하이드록사이드(5mL), 및 물(15mL)을 적가시켰다. 1.5시간 동안 빙욕조에서 교반시킨 후, 반응 혼합물을 여과시켰다. 여액을 무수 소듐 술페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 2(R)-아미노-3-사이클로프로필메틸술파닐-프로판-l-올(14.9g)을 수득하였다.
단계 3
무수 THF(3mL) 중의 2(R)-아미노-3-사이클로프로필메틸술파닐프로판-l-올(80.5mg, 0.5mmol)의 교반된 용액에 활성 4A 분자체(250mg) 및 N-메틸모포린(51mg, 0.5mmol)을 첨가했다. 10분 간 교반 후, 트리플루오로메탄술폰산 2,2,2-트리플루오로-l-페닐에틸 에스테르(190.5mg, 0.5mmol)를 첨가하고, 반응물을 2일간 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 2(R)-3-사이클로프로필메틸-술파닐-2-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-페닐에틸아미노)-프로판-1-올의 부분입체 이성질체의 목적 혼합물을 수득했다. LC-MS: 318.3(M-1), 320.8(M+1).
참고 K
1-아미노시클로프로판카르보니트릴 하이드로클로라이드의 합성
Figure 112005067188267-PCT00029
단계 l
디클로로메탄(1000mL) 중의 벤조페논 이민(25g, 0.138mol, 알드리츠) 및 아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(25g, 0.270mol, 란카스터)의 혼합물을 5일간 실온에서 질소 하에서 2L 삼각 플라스크에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시켜 침강 암모늄 클로라이드를 제거하고 진공 중에서 건조되도록 여액을 증발시켰다. 생성된 잔류물은 에테르(400mL) 중에서 용해시키고, 물(200mL) 및 염수로 세척하였다. 용액을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시킨 후, 증발시켜(벤즈히드릴리덴아미노)-아세토니트릴(47.89g)을 수득하였다.
단계 2
2L 플라스크에서 물중에(91mL) 소듐 하이드록사이드(91g, 2.275mol) 용액을 질소하 얼음상에서 냉각시킨 후에, 톨루엔(100mL)중에 벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드(2.0g, 0.0088mol, 알드리츠) 및 (벤즈하이드리덴아미노)아세토니트릴(47.89g)로 처리하였다. 1,2-디브로모에탄(23mL, 122.4mmol, 알드리츠)을 기계적 교반으로 반응혼합물에 25분 동안 첨가한 후에 +10℃ 근접한 내부 온도를 유지하기 위하여 냉각시켰다. 반응 혼합물 실온에서 24시간 동안 격렬하게 교반시킨 후에 빙수에 넣고 톨루엔으로 추출하였다. 합져진 추출물을 염수로 세척한 후에 MgSO4 및 노라이트로 처리하였다. 여과시킨 후에 톨루엔을 회전 증발기로 제거하여 오일을 수득하였다(67g). 잔류물을 끓는 헥산으로 용해시키고 노라이트로 처리하고 뜨겁게 여과시키고 냉각시켰다. 어두운 오일을 피펫으로 제거하여 분리시켰다. 스크래칭이 2시간 동안 얼음상에서 냉각된 잔여 용액중에서 결정화를 유도하였다. 밝은 황색 결정을 여과로 수집하고 차거운 헥산으로 세척하여 1-(벤즈하이드리덴아미노)시클로프로판카보니트릴(30.56g)을 수득하였다.
단계 3
물(100mL) 및 에테르(100mL)중에서 농축 HCl(12mL)의 l-(벤즈하이드리덴아미노)시클로프로판카보니트릴(30.56g, 0.124mol) 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반시켰다. 에테르 층을 제거하고 수성층을 에테르로 세척하였다. 수성층을 냉각하고 건조하여 탄(tan) 분말로서 표제 화합물을 수득하였다(13.51g).
참고 L
2(R)-아미노-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐메탄술파닐]프로피온산의 합성
Figure 112005067188267-PCT00030
2N NaOH(42.2mL)중의 L-시스테인(5.1g, 42.2mmol)을 빙수 욕조에서 냉각시켰다. 니트 1-브로모메틸-2-디플루오로메톡시벤젠(10g, 42.2mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 교반시키고 4시간 동안 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 빙욕조에서 냉각시키고 pH를 3N HCl을 사용한 후에 형성된 백색 침전물이 너무 진하여 교반되기 어려울 때 1N HCl를 사용하여 6으로 조정하였다. 침전물을 진공 여과로 수집하고 헥산으로 세척하고 동결건조로 건조시켜서 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(11.14g).
참고 M
Figure 112005067188267-PCT00031
4-아미노-l-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-카보니트릴 하이드로클로라이드
단계 1
CH202(200mL)중에 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸(14.3g, 100mmol) 용액에 0℃에서 Et3N(15.2g, 150mmol), DMAP(30mg) 및 무수 트리플로로아세트산(25.2g, 150mmol)을 첨가한 후에 실온으로 가온시키고 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 켄치시키고 1N HCl 및 염수로 세척하고MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 1-(1,4-디옥사-8-아자-피로[4.5]덱-8-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(35g)을 수득하였다. 미정제 생성물을 다음 반응에서 사용하였다.
단계 2
THF중의 1-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(20g, 83.7mmol) 용액에 0℃에서 보란-메틸 술파이드 복합체(83.7mL, THF중의 2M 용액)를 첨가하였다. 12시간 동안 반응 혼합물을 환류시킨 후에 반응을 냉각시키고 MeOH로 켄치시켰다. THF를 제거한 후에 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 농축하여 8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸(19g)을 수득하였다.
단계 3
8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸(3.7g, 16mm1)을 5% HCl(45mL) 및 아세톤(8mL) 용액에 첨가하엿다. 12시간 동안 환류시킨 후에 용매를 제거하여 다음 반응에서 사용되는 미정제 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-온 하이드로클로라이드을 수득하였다.
단계 4
암모늄 클로라이드(3.2g, 60mmol) 및 포타슘 시아나이드(2.94g, 60mmol) 용액을 물(25mL)에서 제조하고 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-피페리딘-4-온 하이드로클로라이드(3.5g, 15mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 2일 동안 교반시켰다. 그리고 나서 용액을 탄산 나트륨으로 pH 11이 되게 하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. Na2SO4로 건조시킨 후에, 용매를 제거하여 4-하이드록시-l -(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-카보니트릴 및 4-아미노-l-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-카보니트릴 혼합물을 수득하였다. 이러한 혼합물을 실온에서 12시간 동안 MeOH중에 7N 암모니아 용액으로 처리하였다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 에틸 에테르로 용해시키고 디옥산중의 4N HCl 용액으로 처리하였다. 고체를 여과하고 진공하 건조시켜서 4-아미노-l-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-카보니트릴 하이드로클로라이드을 수득하였다(2.5g).
실시예 1
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-티오펜-2-일-에틸아미노)프로피온아미드
Figure 112005067188267-PCT00032
단계 1
메탄올중의(100mL) 냉각(0℃) 교반된 2(R)-아미노-3-페닐메탄술파닐프로피온산(시판됨)(4.01g, 19.0mmol) 용액에 HCl 기체를 15분 동안 도입시키고 반응 혼합물을 밀봉시키고 밤새 실온에서 교반을 계속한 후에 용애를 진공하에서 증발시켜서 정량적인 수율로 메틸 2(R)-아미노-3-페닐메탄-술파닐프로피오네이트 HCl을 수득하였다(4.98g).
단계 2
벤젠(60mL)중에 p-톨루엔술폰산(0.19g)을 함유하는 메틸 2(R)-아미노-3-페닐메탄술파닐프로피오네이트 HCl 염(4.95g, 18.9mmol) 및 트리플루오로아세트알데히드 메틸 헤미아세탈(3.12g, 24.0mmol) 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석시키고,100% 이탄산 나트륨으로 세척하고 물로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4) 용매를 감압하에서 제거하여 메틸 3-페닐메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-하이드록시에틸아미노)-프로피오네이트을 약 3:2 비율의 부분입체이성질체 혼합물로 수득하였다. 이러한 미정제 물질을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3
디클로로메탄중(3mL)의 냉각(0℃), 교반된 메틸 3-페닐메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-l(RS)-하이드록시에틸아미노)프로피오네이트(524mg, 1.65mmol) 및 티오펜(415mg, 4.95mmol) 혼합물에 BF 3 .Et20(0.25mL, 1.98mmol)을 미세주사기를 통하여 적가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 가온시켰다. 추가 4시간 동안 실온에서 교반시킨 후에 반응 혼합물을 약 0.2mL 에탄올을 추가하여 켄치시켰다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반시키고 디클로로메탄으로 희석시키며 물로 분배시켰다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 감압하에서 농축시키고 잔류물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여( 1:6 EtOAc/헥산으로 용출됨) 메틸 3-페닐메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-티오펜-2-일-에틸아미노)프로피오네이트(200mg)를 약 3:2 비율의 부분입체이성질체 혼합물로 수득하였다.
단계 4
메탄올중의(3mL) 메틸 3-페닐메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-l(RS)-티오펜-2-일-에틸아미노)-프로피오네이트(200mg, 0.514mmol) 교반된 용액에 실온에서 수성 1N KOH 용액(0.77mL)을 첨가하였다. 밤새 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 농축시키고 물(5mL)로 희석시키고, 1N HCl(pH = ca. 3)로 산성화시킨 후에 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4에서 건조시키고 농축시켜서 3-페닐메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-티오펜-2-일-에틸아미노)-프로피온산(191mg)을 수득하고 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 5
실온에서 DMF(3mL)중의 3-페닐메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-티오펜-2-일-에틸아미노)프로피온산(190mg, 0.52mmol), 1-아미노시클로프로판카보니트릴 HCl 염(92mg, 0.78mmol) 용액에 HATU(237mg, 0.624mmol)을 첨가하고 디이소프릴에틸아민(0.45mL, 2.6mmol)을 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 에틸 아세테이트 및 염수 사이에서 분배시켰다. 합쳐진 유기 추출물을(MgSO4) 건조시키고 감압하에서 농축시키며 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여( 1:2 EtOAc/헥산으로 용출됨) 3-페닐메탄술파닐-N-(1-아노사이클로프로필)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-티오펜-2-일에틸아미노)-프로피온아미드(164mg)을 3:2 비율의 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다.
주이성질체에 대한 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.8-6.95(9H, m) 4.39(H, q), 3.78(2H, s), 3.35(1 H, s), 2.82(2H, m), 1.65-1.01(4H, m). MS: 440.1(M+1).
단계 6
물(1.5mL) 중의 옥손
Figure 112005067188267-PCT00033
(290mg, 0.47mmol)을 메탄올중의(3mL) 3-페닐메탄술파닐-N-(1-시아노사이클로프로필)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-티오펜-2-일에틸아미노)프로피온아미드(159mg, 0.362mmol)용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반시킨 후에 감압하에서 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 및 염수사이에서 분배시켰다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(MgSO 4 ), 감압하에서 농축시켰다. 미정제물을 셀라이트의 짧은 패드를 통하여 통과시켜서 정제하여 3:2 비율의 부분입체이성질체 혼합물로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDC13): δ 7.57(1H, s), 7.40-7.25(6H, m), 7.00(1H, d), 6.89(1H, t), 4.58(1H, q), 4.48-4.19(2H, m), 3.69(1H,m), 3.30(1H, dd), 3.09(1H, dd),1.45-0.79(4H, m). MS: 472.5(M+1).
상기에서 설명한 대로 진행시켜서 다음 화합물을 제조하였다:
3:2 비율의 부분입체이성질체 혼합물로서 N-(1-시아노사이클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-푸란-2-일-에틸아미노)프로피온아미드. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.01(1H, s), 7.63(1H, s), 7.39(5H, m), 6.60-6.40(2H, m), 4.58(2H, m), 4.45(1H, m), 3.69(1H, m), 3.80-3.05(3H, m), 3.09(1H, dd), 1.45-0.79(4H, m). MS: 456.0(M+1).
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸아미노]프로피온아미드.
1H NMR(400 MHz, CDC1 3 ): δ 7.50-7.35(6H, m), 6.56(1H, m), 6.06(1H, m), 4.45(2H, m), 4.22(1H, q), 3.73(1H, dd), 3.33(1H, dd), 3.04(1H, dd), 1.55-1.00(4H, m). MS: 469.2(M+1).
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(5)-(4-하이드록시-페닐)에틸아미노]프로피온아미드.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.60(1H, s), 9.02(1H, s), 7.40(5H, m), 7.18(2H, m), 6.73(2H, m), 4.70(1H, d), 4.50(1H, d), 4.21(m, 1H), 3.69(1H, m), 3.45-3.09(3H, m), 1.40-0.60(4H, m). MS: 482.1(M+1).
5:4 비율의 부분입체이성질체 혼합물로서 N-(1-시아노사이클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(RS)-(1H 인돌-3-일)에틸아미노]프로피온아미드
1HMR(400 MHz, CDCI 3 ): δ 8.40(s, 1H), 7.60-7.0(10H, m), 4.58(1H, m), 4.38-4.05(2H, m), 3.62(1H, m), 3.80-2.95(4H, m),1.40-0.69(4H, m). MS: 505.4(M+1).
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-사이클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-1-페닐술포닐피롤-2-일에틸아미노)프로피온아미드(시판된 1-페닐술포닐피롤을 사용함). MS: 559.3(M+1).
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-(2-디플루오로메톡시페닐메탄술포닐)-2(R)- (2,2,2-5 트리플루오로-1(RS)-1-페닐술포닐피롤-2-일에틸아미노)프로피온아미드. MS: 661.6(M+1).
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-사이클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-1-메틸피롤피롤-2 -일에틸아미노)프로리온아미드. MS: 432.9(M+1).
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-사이클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-티오펜-2-일-에틸아미노)프로피온아미드. MS: 436.2(M+1).
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-(2-디플루오로메톡시페닐에탄술포닐)-2(R)- (2,2,2-트리플루오로-1(RS)-티오펜-2 일에틸아미노)프로피온아미드. MS: 538.2(M+1)
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-(1-메틸사이클로펜틸)-2(S)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-3-플루오로-4-하이드록시페닐에틸아미노)프로피온아미드. MS: 428.1(M+1).
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-3-클로로-4-하이드록시페닐에틸아미노)프로피온아미드. MS: 516.3(M+ 1).
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-(1-메틸사이클로펜틸)-2(S)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-하이드록시-페닐에틸아미노)프로피온아미드. MS: 410.2(M+1).
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-(1-메틸사이클로펜틸)-2(S)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-2-하이드록시-페닐에틸아미노)프로피온아미드. MS: 410.2(M+1).
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-(1-메틸사이클로펜틸)-2(S)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-티오펜-2-일-에틸 아미노)프로피온아미드. MS: 400.2(M+1).
N-(1-시아노사이클로프로필)-3 -페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-메틸에틸아미노)프로피온아미드. MS: 404.1(M+1).
N-(1-시아노사이클로프로필)-3 -페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-하이드록시-페닐에틸아미노)프로피온아미드. MS: 450.2(M+1).
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-푸란-2-일에틸 아미노)프로피온아미드. MS: 424.0(M+1).
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-인돌-3-일-에틸아미노)프로피온아미드. MS:473.4(M+1).
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-티오펜-2-일에틸-아미노)프로피온아미드. MS: 440.1(M+1).
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-페닐 메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-I(RS)-티오펜-2-일에틸 아미노)프로피온아미드. MS: 472.5(M+1).
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-(1-에틸사이클로펜틸)-2(S)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-티오펜-2-일에틸아미노)프로피온아미드. MS: 422.4(M+23).
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-(1-메틸사이클로펜틸)-2(S)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-4-하이드록시-페닐에틸아미노)프로피온아미드. MS: 410.2(M+1).
N-(l -시아노사이클로프로필)-3-페닐메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-3-클로로-4-하이드록시페닐에틸아미노)프로피온아미드. MS: 484.2(M+1).
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-페닐메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-3-클로로-4-하이드록시-페닐에틸아미노)프로피온아미드. MS: 484.2(M+1).
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-3-클로로-4-하이드록시페닐에틸아미노)프로피온아미드. MS: 516.3(M+1).
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-(2-디플루오로메톡시페닐메탄술파닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-티오펜-2-일에틸아미노)프로피온아미드. MS: 506.3(M+1).
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-사이클로프로필메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-티오펜-2-일-에틸아미노)프로피온아미드. MS: 404.1(M+1).
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-사이클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-l(S)-1-옥소-1-메틸피롤-2-일에틸아미노)프로피온아미드. MS: 449.2(M+1).
상기에서 설명한 대로 진행하되, 트리플루오로아세트알데히드 메틸 헤미아세탈을 디플루오로아세트알데히드 에틸 아세탈로 치환하고 2(R)-아미노-3-페닐메탄술파닐프로피온산을 2(S)-벤질옥시카보닐아미노-3-(1-메틸사이클로펜틸)프로피온산으로 치환하여 N-(1-시아노사이클로프로필)-3-(1-메틸 사이클로펜틸)-2(S)-(2,2-디플루오로-1(R)-티오펜-2-일-에틸아미노)프로피온아미드. 1HNMR(DMSO-d6): δ 8.80(1H, s), 7.56(1H, dd), 7.08(1H, m), 7.03(1H, m), 6.07(H, dt), 4.15(1H, m), 3.23(1H, m), 1.50(12H, m), 0.95(2H, m), 0.94(3H, s).
상기에서 설명한 대로 진행하되, 트리플루오로아세트알데히드 메틸 헤미아세탈 을 디플루오로아세트알데히드 에틸 아세탈로 치환하여 N-(1-시아노사이클로프로필)-3-페닐메탄술파닐-2(R)-(2,2-디플루오로-1(RS)-티오펜-2-일-에틸아미노)프로피온아미드. 1HNMR(DMSO-d 6 ): δ 8.92-8.88(1H, s), 7.61-7.55(1H, d), 7.30(5H, m), 7.10(2H, m), 6.11(H, dt), 4.35-4.20(1H, m), 3.30-3.20(1H, m), 2.88-2.81(1H, m), 2.64 (1H, m), 2.58(2H, m), 1.52-145(2H, m), 1.16(1H, m), 1.00(1H, m). LC/MS: M+1: 422.2.
N-(l-시아노사이클로프로필)-3-페닐메탄술파닐 2(R)-(2,2-디플루오로-1(RS)-티오펜-2-일-에틸아미노)프로피온아미드를 상기에서 설명한 바대로 산화시키고 N-(1-시아노사이클로프로필)-3-페닐메탄술파닐-2(R)-(2,2-디플루오로-1(R)-티오펜-2-일-에틸아미노)프로피온아미드.
1H NMR: 89.01-9.04(1H, s), 7.62-7.56(1H, dd), 7.40(5H, m), 7.14(1H, m), 7.09-7.05(1H, m), 6.18(1H, dt), 433(1H, m), 4.55(114, m), 4.40-4.25(1H, m), 3.40-3.25(1H, m), 3.40(3H, m), 3.20(1H, m) 1.50(2H, m), 1.10(2H, m). LC/MS, M+1:454.1.
실시예 2
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-사이클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-페닐에틸아미노)프로피온아미드의 합성
Figure 112005067188267-PCT00034
단계 1
1N 소듐 하이드록사이드(740mL) 및 디옥산(740mL)중의 L-시스테인 냉수 욕조 냉각 용액을 브로모메틸시클로프로판(50g, 370mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 16시간 동안 교반시켰다. 디옥산을 감압하에서 제거하고 생성된 수성 용액을 6N HCl으로 pH 6로 조정하고 20시간 동안 냉장고에 놓았다. 생성물을 진공 여과로 수집하여 헥산으로 세척하고 동결건조시켜서 2(R)-아미노-3-사이클로프로필메틸술파닐프로피온산(57.28g)을 백색 고체로 수득하였다.
단계 2
리튬 알루미늄 하이드라이드의 냉수 냉각된 용액(1.0M 중 200mL)에 고체 2(R)-아미노-3-사이클로프로필메틸술파닐프로피온산을 첨가하였다. 수소 가스 발생을 조절하는 것과 같은 방식으로 깔때기를 통해 일부씩 가볍게 두드려서 첨가하였다. 빙욕조를 제거하고, 반응 혼합물을 16 h 동안 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 열로부터 제거하고, 빙욕조에서 냉각시켰다. 디에틸 에테르(110mL)를 가한 후, 물(5mL), 15% 수성 소듐 하이드록사이드(5mL), 및 물(15mL)을 적가시켰다. 1.5 h 동안 빙욕조에서 교반시킨 후, 반응 혼합물을 여과시켰다. 여액을 무수 소듐 술페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 2(R)-아미노-3-사이클로프로필메틸술파닐-프로판-l-올(14.9g)을 수득하였다.
단계 3
디클로로메탄중(190mL)의 2(R)-아미노-3-사이클로프로필메틸술파닐프로판-l-올(14.9g, 93mmol), 3차-부틸디메틸클로로실란(15.4g, 102mmol), 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(182mg, 1.49mmol) 및 트리에틸아민(20.7mL, 149mmol) 용액을 3.5시간 동안 실온에서 교반시켰다. 포화 암모늄 클로라이드(300mL)를 첨가하고 층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 무수 소듐 술페이트로 건조하고 농축하여 1-(3차-부틸디메틸실라닐옥시)-2(R)-시클로프로필메틸술파닐메틸에틸아민(24.06g)을 수득하였다.
단계 4
1-(3차-부틸디메틸실라닐옥시)-2(R)-사이클로프로필메틸술파닐-메틸에틸아민(24g, 87.5mmol), 트리플루오로아세트알데히드 메틸 헤미아세탈(11.4g, 87.5mmol) 및 톨루엔(90mL) 혼합물을 22시간 동안 물 딘 스타크 트래핑으로 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 9:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피를 하여 [1-(3차-부틸디메틸실라닐옥시)-2(R)-사이클로프로필메틸술파닐메틸에틸]-(2,2,2-트리플루오로-에틸아덴)아민을 옅은 탄 오일로 수득하였다(22.5g).
단계 5
건조 빙 아세톤 욕조중에서 냉각된 페닐리튬(6mL of 1.8 M solution in di-n-부틸 에테르, 10.8mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란(19.5mL) 용액에 무수 테트라하이드로푸란(4.9mL)중의 1-(3차-부틸디메틸실라닐옥시)-2(R)-사이클로프로필메틸술파닐메틸에틸]-(2,2,2-트리플루오로에틸이덴)-아민(3.55g, 10.0mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 아세토니트릴 건조 빙 욕조로 이동시킨 후에 2.5시간 동안 교반시켰다. 12시간 동안 냉동기에서 유지시켰다. 반응 혼합물을 얼음 및 포화 암모늄 클로라이드에 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 소듐 술페이트로 건조시키고 농축시켜서 [1-(3차-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-2(R)-사이클로프로필메틸-술파닐에틸]-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-페닐에틸)아민 및 [1-(3차-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-2(R)-사이클로프로필메틸-술파닐에틸]-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-페닐에틸)아민을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되는 대략 2:1 혼합물을 수득하였다(5.65g).
단계 6
[1-(3차-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-2(R)-사이클로프로필메틸-술파닐에틸]-(2,2,2-트리플루오로-I(S)-페닐에틸)아민 및 [1-(tent-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-2(R)-사이클로프로필메틸-술파닐에틸]-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-페닐에틸)아민의 빙수욕 냉각된 무수 테트라하이드로푸란 용액(25mL)에 테트라하이드로푸란중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.0 M의 10mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 4℃ 냉동고에 놓은 후 찬 포화 암모늄 클로라이드에 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고 냉각하여 4:1 헥산:에틸 아세테이트 용출액을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 추가 정제되는 액체 생성물로 농축하여 3-사이클로프로필-메틸술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-페닐에틸아아미노)프로판-l-올 및 3-사이클로프로필메틸술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-페닐에틸아미노)프로판-1-올을 연황색 오일로서 수득하였다(1.91g).
단계 7
무수 아세토니트릴(26mL)중의 3-사이클로프로필메틸술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1S-페닐에틸아미노)프로판-l-올 및 3-사이클로프로필메틸술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-페닐에틸아미노)프로판-l-올의 빙수욕 냉각된 용액(1.75g, 5.5mmol)에 아세토니트릴중의 H5I06/CrO3(0.41M의 26.3mL)을 첨가하였다[참고: H5I0 6 (11.4g, 50mmol), CrO3(23mg) 및 무수 아세토니트릴(114mL)을 사용전에 3시간 동안 실온에서 교반시킴]. 냉욕조를 제거하고 반응 혼합물을 4시간 동안 교반시켰다. 추가 산화 용액(5mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 추가 0.5시간 동안 교반시켰다. 포화 수성 KH2PO4 (50mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 1:1 물:염수로 세척한 후, 1:1 희석 NaHSO3, 염수으로 세척하고 무수 소듐 술페이트로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 포화 이탄산 나트륨중에서 용해시키고 디에틸 에테르로 세척하였다. 이러한 디에틸 에테르 층은 일부 비반응 알콜 출발 물질을 함유하였다. 수성층을 6N HCl로 pH를 4.3으로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 술페이트로 건조시키고 농축하여 3-사이클로프로필메탄-술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-페닐에틸아미노)-프로피온산 및 3-사이클로프로필-메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-페닐에틸아미노)-프로피온산 혼합물을 수득하였다(150mg).
단계 8
무수 DMF(0.75mL) 중의 3-사이클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-페닐에틸아미노)-프로피온산 및 3-사이클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-페닐에틸아미노)-프로피온산(140mg, 0.38mmol), 1-아미노시클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(45mg, 0.38mmol) HATU(173mg, 0.4 6mmol) 및 N-메틸모포린(100 ㎕, 0.91mmol) 용액을 16 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 이탄산 나트륨 사이에서 분배시켰다. 수성층을 다시 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고 무수 소듐 술페이트로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 디에틸 및 헥산으로부터의 결정으로 추가 정제된 분획을 수득하기 위하여 1:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(1-시아노사이클로프로필)-3-사이클로프로필-메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-페닐에틸아미노)프로피온아미드(6.77mg)을 수득하였다.
CDCl3, 400MHz. δ 7.59(1H, br s), 7.44(3H, m), 7.39(2H m), 4.38(1H, q, J=6.8Hz), 3.68(1H, m), 3.64(lH, dd, J=14.OHz, 6.4Hz), 3.39(1H, dd, J=14.4Hz, 4.0Hz), 3.03(2H, d, J=7.2Hz), 1.57(2H, m), 1.21(3H, m), 0.79(2H, m), 0.49(2H, m).
상기에서 설명한 바대로 진행시키되, 시판된 2(R)-아미노-3-벤질술파닐프로판-l-올을 사용하여, N-(1-시아노사이클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(5)-페닐에틸아미노)프로피온아미드 을 제조하였다. MS: 466.2(M+1); 488.1(M+23); 464.1(M-1).
상기에서 설명한 바대로 진행시키되, 1-아미노시클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드를 4-아미노-4-시아노-l-에틸피페리딘 하이드로클로라이드 염로 치환하고 2(R)-아미노-3-사이클로프로필메틸술파닐-프로판-1-올을 2(R)-아미노-3-벤질술파닐프로판-1-올로 치환하여 N-(4-시아노-l-에틸피페리딘-4-일)-3-사이클로프로필페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-I(S)-페닐에틸아미노)프로피온아미드를 공급하였다.
상기 실시예 2에서 설명한 바대로 진행시키되, 1-아미노시클로프로판-카보니트릴을 1-아미노테트라하이드로티오피란-4-일카보니트릴로 치환하고(문헌[J. Med. 15 Chem., 1978, 1070]에서 설명한 대로 또는 PCT 출원 공개 공보 제 WO 01/19816에서 페이지 141상의, 실시예 2에서 설명하는 테트라하이드로피란-4-온을 테트라하이드로티오피란-4-온로 치환하는 바대로 제조됨) 및 2(R)-아미노-3-사이클로프로필메틸술파닐프로판-1-올을 2(R)-아미노-3-벤질술파닐프로판-l-올로 치환하여 산화시 하기 실시예 3에서 N-(4-시아노-1-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(5)-페닐에틸아미노)-프로피온아미드를 제공하여 N-(4-시아노테트라하이드로티오피란-4-일)-3-페닐메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-페닐에틸아미노)-프로피온아미드를 제공하였다. MS: 526.3(M+l); 548.1(M+23); 524.2(M-1).
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-사이클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-3-브로모페닐에틸아미노)프로피온아미드. MS: 508(M+ 1).
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드. MS: 484.0(M+l)
N-(1-시아노시클로프로필)-3-사이클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-티오펜-3-일에틸아미노)프로피온아미드. MS: 435.9(M+1)
N-(1-시아노테트라하이드로피란-4-일)-3-사이클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-I(S)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드. MS: 492.0(M+1)
N-(l-시아노사이클로프로필)-3-(4-플루오로페닐메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드. MS: 502.2(M+1)
N-(1-시아노테트라하이드로티오피란-4-일)-3-(4-플루오로페닐메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐-에틸 아미노)프로피온아미드. MS: 562.1(M+1)
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-(4-플루오로페닐메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-3-페녹시페닐에틸아미노)프로피온아미드. MS: 476.1(M+1)
N-(1-시아노-1,1-디옥소헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-3-(4-플루오로페닐메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드. MS: 4942(M+1)
실시예 3
N-(4-시아노-1,1-디옥소헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-3-사이클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-페닐에틸아미노)프로리온아미드
Figure 112005067188267-PCT00035
메탄올중의(3mL) N-(4-시아노테트라하이드로티오피란-4-일)-3-사이클로프로필메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-페닐에틸아미노)-프로피온아미드 용액(0.131mmol)을 물(3mL)중의 옥손
Figure 112005067188267-PCT00036
(245mg)으로 처리하고 실온에서 30시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고 유기층을 염수로 세척하고 무수 소듐 술페이트로 건조시키고 농축하였다. 미정제 생성물을 용출액으로서 헥산중에 50% 에틸 아세테이트 내지 100% 에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 디에틸 에테르로 분쇄후에 표제 화합물을 수득하였다(9mg). M+1 = 558.4; M+23 = 580.7; M-1 = 556.4.
실시예 4
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-피리딘-2-일메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드의 합성
Figure 112005067188267-PCT00037
단계 1
DMF(162mL)중의(Boc-Cys-OH)2(20g, 45.4mmol) 및 P(CH2CH2COOH)3.HCl(15.61g, 54.47mmol) 용액을 20분 동안 천천히 5N KOH(109mL)을 첨가하였다. 밤새 교반시킨 후에, 2-피콜릴클로라이드 하이드로클로라이드(22.34g, 136.2mmol)을 부분적으로 첨가하고 반응 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용액의 pH를 1ON HCl로 3으로 조정하고 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 메틸렌 클로라이드 및 헥산 혼합물로부터 결정화된 2(R)-N-3차-부톡시카보닐아미노-3-(피리딘-2-일메틸술파닐)프로피온산을 수득하기 위하여 포화 NaHCO3로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과시키며 농축시켜서 순수 생성물을 백색 고체로 수득하였다(13.70g).
단계 2
2(R)-N-3차-부톡시카보닐아미노-3-(피리딘-2-일메틸술파닐)프로피온산(3.12g, 10mmol)을 메탄올(10mL) 및 벤젠(10mL) 혼합물중에 용해시켰다. 트리메틸실릴디아조메탄(10mL, 헥산 중에 2.0M 용액, 20 mM)을 천천히 첨가하였다. 1시간 후에, 용매를 제거하여 메틸 2(R)-N-3차-부톡시카보닐아미노-3-(피리딘-2-일메틸술파닐)-프로피오네이트를 황색 오일로 수득하였다.
단계 3
메틸 2(R)-N-3차-부톡시카보닐아미노-3-(피리딘-2-일메틸술파닐)-프로피오네이트를 디옥산중에 용해시키고 디옥산 중에 4M HCl의 3당량을 첨가하였다. 3시간 동안 실온에서 교반시킨 후에 감압하에서 용매를 제거하여 메틸 2(R)-아미노-3-(피리딘-2-일메틸술파닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드를 흡습성 고체로서 수득하였다.
단계 4
디클로로메탄(20mL)중에 메틸 2(R)-아미노-3-(피리딘-2-일메틸술파닐)-프로피오네이트 하이드로클로라이드(1.31g, 5mmol), 2,2,2-트리플루오로-l-(4-플루오로페닐)에타논(0.875g), DIPEA(2.39g, 18.5mmol) 혼합물에 티타늄 테트라클로라이드(4.65mmol)를 5분 동안 적가하였다. 주변 온도에서 3시간 동안 교반시킨 후에 추가 티타늄 테트라 클로라이드(0.3mmol)를 첨가하였다. 추가로 교반한 후에, NaCNBH4(0.973g, 15,5mmol)을 메탄올중에(10mL) 첨가하였다. 1시간 후에 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200mL)로 희석시키고 마그네슘 술페이트상으로 부었다. 여과 및 농축 후에 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-(피리딘-2-일-메틸술파닐)-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(RS)-(4-플루오로페닐)에틸아미노}-프로피오네이트을 수득하였다(640mg, L59mmol).
단계 5
메탄올중의(9mL) 메틸 3-(피리딘-2-일메틸술파닐)-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(RS)-(4-플루오페닐)에틸아미노)프로피오네이트(0.64g, 1.59mmol) 용액에 1N 소듐 하이드록사이드(4.77mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주변온도에서 2시간 동안 교반시킨 후에 메탄올을 진공으로 제거하였다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 수성층을 2회 이상 에틸 아세테이트로 추출하고 합쳐진 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 제거하여 3-(피리딘-2-일메틸술파닐)-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(RS)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]프로피온산(0.410g, 1.06mmol)을 부분입체 이성질체의 혼합물인 백색 고체로서 수득하였다. 3-(피리딘-2-일메틸술파닐)-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(RS)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]프로피온산을 상기 단계 8, 실시예 2에서 설명한 바와 같은 전개로 N-(1-시아노-사이클로프로필)-3-(피리딘-2-일메틸술파닐)-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(RS)-(4-플루오로페닐)-에틸아미노)프로피온아미드로 전환시켰다. N-(1-시아노사이클로프로필)-3-피리딘-2-일메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드(95mg)를 플래시 크로마토그래피에 의한 부분입체 이성질체로부터 수득하고 상기 실시예 1, 단계 6에서 설명한 바 대로 진행하여 표제 화합물을 수득하였다(50mg).
NMR(CDCl3): 1.16(q, 2H), 1.54(q, 2H), 3.50(dd, 2H), 3.72(dd, 1H), 3.80(b, 1H), 4.37(q, 1H), 4.57(d, 1H), 4.75(d, 1H), 7.13(t, 2H), 7.41(t, 2H), 7.47(t, 1H), 7.56(d, 1H), 7.69(s, 1H), 790(t, 1H), 8.67(d, 1H). MS: 507.0(M+23), 484.9(M+1), 483.2(M-1).
상기 실시예 4에서 설명한 대로 진행하여 본 발명의 이하 화합물을 제조하였다.
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-피리딘-2-일메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-페닐에틸아미노)프로피온아미드. MS: 467(M+1).
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-피리딘-2-일메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(5)-페닐에틸-아미노)프로피온아미드. MS: 467(M+1).
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-피리딘-2-일메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-페닐에틸.아미노)프로피온아미드. MS: 467(M+1).
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-피리딘-2-일메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드. MS: 485(M+1).
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-페닐메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-피리딘-2-일에틸-아미노)프로피온아미드. MS: 437(M+1).
N-(1-시아노사이클로프로필)-4-피리딘-2-일술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-4-플루오로-페닐에틸아미노)부티르아미드. MS: 453(M+1).
N-(1-시아노사이클로프로필)-4-피리딘-2-일술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-4-플루오로페닐에틸아미노)부티르아미드. MS: 485(M+l).
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리이플루오로-1(RS)-피리딘-2-일-에틸아미노)프로피온아미드. MS: 467(M+1).
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-피리딘-2-일메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로-페닐에틸아미노)프로피온아미드. MS: 453(M+1).
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-피리딘-2-일메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-4-플루오로-페닐에틸아미노)프로리촌아미드, MS: 453(M+1).
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-피리딘-2-일메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-I(R)-4-플루오로-페닐에틸아미노)프로피온아미드. MS: 485(M+1).
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(1-옥소피리딘-2-일메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드. MS: 501(M+1); 499(M-1).
실시예 5
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-(피리딘-2-일메탄술파닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-페닐에틸아미노)프로피온아미드의 합성
Figure 112005067188267-PCT00038
단계 1
2(R)-3차-부톡시카보닐아미노-3-(피리딘-2-일메틸술파닐)프로피온산(1.644g, 53mmol)을 DMF중에 용해시키고, 1-아미노시클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(747mg, 6.3mmol), HATU(2.4g, 6.3mmol) 및 N-메틸모포린(2.3mL, 21.2mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액 및 에틸 아세테이트을 첨가하고 실온에서 20분 동안 교반시킨 후에, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조시키고 감압하에서 제거하였다. 플래시 컬럼(에틸 아세테이트)으로 정제하여 [1-(1-시아노사이클로프로필-카바모일)-2(R)-(피리딘-2-일메틸술파닐)에틸]카르밤산 3차-부틸 에스테르를 수득하였다(1.28g).
단계 2
[1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-2(R)-(피리딘-2-일메틸술파닐)에틸]-카르밤산 3차-부틸 에스테르(1.28g, 3.4mmol)를 THF에 용해시키고, 메탄술폰산( 0.65mL, 10mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 물(1mL) 및 고체 NaHCO3을 거품이 관찰되지 않을 때까지 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 감압하에서 제거하여 2(R)-아미노-N-(1-시아노사이클로프로필)-3-(피리딘-2-일메틸술파닐)-프로피온아미드을 오일로서 수득하였다(100% 수율).
단계 3
무수 THF(2mL)중에 2(R)-아미노-N-(1-시아노사이클로프로필)-3-(피리딘-2-일메틸-술파닐)프로피온아미드(110mg, 0.4mmol) 교반된 용액에 활성화된 4A 분자채(250mg) 및 N-메틸모포린(40mg, 0.4mmol)을 첨가하였다. 10분 후에, 트리플루오로메탄술폰산 2,2,2-트리플루오로-l-페닐에틸 에스테르(152mg, 0Ammol)를 첨가하고 반응 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고 여액을 농축하고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(1-시아노사이클로프로필)-3-(피리딘-2-일메틸술파닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-페닐에틸아미노)프로피온아미드 및 N-(1-시아노사이클로프로필)-3-(피리딘-2-일메틸술파닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-페닐에틸아미노)프로피온아미드 혼합물을 수득하였다(65mg). LC-MS: 433.3(M-1), 435.1(M+1), 457.1(M+Na).
실시예 6
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-(2-디플루오로메톡시페닐메탄술포닐)-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]프로피온아미드의 합성
Figure 112005067188267-PCT00039
단계 1
건조된 50mL 플라스크를 N2하에서 미네랄 오일중에 소듐 하이드라이드, 60% 분산율(624mg, 15.6mmol)로 충전시키고 건조 헥산(20mL)으로 2회 세척하였다. 건조 에틸 에테르(10mL)을 첨가하고 에틸 에테르(10mL)중의 2,2,2-트리플루오로-1(RS)-(4-플루오로페닐)에탄올(90% ee)(2.5g, 12.89mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반시켰다. 에틸 에테르(10mL)중의 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드(3.28g, 19.5mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에 반응을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 회전증발시키고 헥산(150mL)으로 희석시키고 포화 NaHCO3 n 및 염수로 세척하였다. MgSO4로 건조시킨 후에, 유기 용매를 제거하여 트리플루오로-메탄술폰산 2,2,2-트리플루오로-1(RS)-(4-플루오로페닐)에틸 에스테르(90% ee)를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되는 무색 오일로서 수득하였다(3.15g).
단계 2
DCM(3mL)중의 2(R)-아미노-3-(2-디플루오로메톡시페닐메탄술파닐)-프로피온산(277mg, 1mmol) 교반된 현탁물로 DIPEA(323mg, 2.5mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 2,2,2-트리플루오로-1(RS)-(4-플루오로페닐)에틸 에스테르(489mg, 1.5mmol)(90% ee)을 25℃에서 첨가하였다. 12시간 후에 HPLC가 2개의 주된 생성물 3-(2-디플루오로메톡시페닐메탄술파닐)-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(RS)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-프로피온산 및 1(RS)-(4-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄 3-(2-디플루오로메톡시-페닐메탄술파닐)-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(RS)-(4-플루오로페닐)-에틸아미노]프로피오네이트(t= 4.177, t= 4.852)의 부분입체 이성질체 혼합물을 보여주었다. 반응 혼합물을 에틸 에테르(150mL)로 희석시키고 1N HCl 용액 및 염수로 세척하였다. MgSO4로 건조시킨 후에, 용매를 제거하고 잔류물을 예비-HPLC로 정제하여 3-(2-디플루오로메톡시-페닐메탄술파닐)-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(RS)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]프로피온산(178mg) 및 1(RS)-(4-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄 3-(2-디플루오로메톡시--페닐메탄술파닐)-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(RS)-(4-플루오로페닐)-에틸 아미노]프로피오네이트을 수득하였다(203mg).
단계 3
THF(2mL) 및 MeOH(1mL)중에 1(RS)-(4-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄 3-(2-디플루오로메톡시-페닐메탄술파닐)-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(RS)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]프로피오네이트 용액에 25℃에서 LiOH(ImL) 1N 용액을 첨가하였다. 30분 후에 용매를 제거하고 잔류물을 물(10mL)로 희석하고 헥산으로 추출하여 알콜을 제거하였다. 수상을 1N HCl로 산성화시켜서 pH를 1 내지 2로 말들고 에틸 에테르(120mL)로 추출하였다. MgSO4로 건조시킨 후에, 용매를 회전증류하에서 제거하여 3-(2-디플루오로메톡시-페닐메탄술파닐)-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(RS)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-프로피온산을 수득하였다.
단계 4
MeOH(10mL)중의 3-(2-디플루오로메톡시페닐메탄술파닐)-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(RS)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]프로피온산 교반된 용액(153mg, 0.338mmol)으로 실온에서 물(10mL)중의 옥손
Figure 112005067188267-PCT00040
(314mg, 0.51mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 후에 메탄올을 제거하고 에틸 아세테이트(100mL)로 추출한 후 염수로 세척하고MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 3-(2-디플루오로메톡시-페닐메탄술포닐)-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(RS)-(4-플루오로페닐)에틸-아미노]프로피온산(157mg)을 수득하였다.
단계 5
DMF(5mL)중의 3-(2-디플루오로메톡시페닐메탄술포닐)-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(RS)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]프로피온산 용액(157mg, 0.325mmol)에 1-아미노시클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(46.4mg, 0.39mmol) , HATU(186.3mg, 0.49 rnmol) 및 DIPEA(612mg, 0.49mmol)을 첨가하였다. 1시간 후에 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)로 추출하고 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. MgSO4로 건조시킨 후에, 용매를 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(125mg).
HNMR(CDCl3): 7.69(1H, s), 7.5-7(8H, m), 6.5(1H, t, J=58.8Hz), 4.47(2H, dd), 4.25(1H, dd), 3.65-3.6(1H, m), 3.45-335(1H, m), 3.3-3.1(11-1, m), 1.2-1.1(2H, m), 1.01-0.9(2H, in). LC-MS: 548(M-1), 550.1(M+1), 572(M+Na).
실시예 7
N-(4-시아노- I,1-디옥소헥사하이드로-11) 티오피란-4-일)-3-(2-디플루오로메톡시-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드
Figure 112005067188267-PCT00041
상기 단계 5, 실시예 6에서 설명된 바와 같이 진행시키되, 1-아미노시클로프로판-카보니트릴 하이드로클로라이드을 4-아미노-4-시아노테트라하이드로티오피란로 치환하여, 상기 실시예 3에서 설명된 바대로 N-(4-시아노테트라하이드로티오피란-4-일)-3-(2-디플루오로메톡시페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드로 전환되는 N-(4-시아노-테트라하이드로티오피란-4-일)-3-(2-디플루오로메톡시페닐메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드를 수득하였다. 표제 화합물을 컬럼 크로마토그래피를 통하여 분리하였다.
HNMR(CDC13): 7.69(1 H, s), 7.5-7(81-1, m), 6.5(1 H, t, J=74 Hz), 4.6(2H, dd), 4.2(1H, d), 3.8(1H, m), 3.5-2.8(4H, m), 2.7-1.9(3H, m), 1.8-1.4(2H, m), 1.2-1.1(2H, m). LC-MS: 640,2(M-l), 641.8(M+1)
실시예 8
N-(4-시아노테트라히드로피란-4-일)-3-(2-디플루오로메톡시페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드의 합성
Figure 112005067188267-PCT00042
상기 실시예 6, 단계 5에 기술된 바에 따라 반응을 수행하되, 1-아미노시클로프로판-카르보니트릴 히드로클로라이드 대신에 4-아미노-4-시아노테트라히드로피란 (PCT 국제출원 WO01/19816호, 제141면, 실시예 2에 기술된 바에 따라 제조)을 사용하여 N-(4-시아노테트라히드로피란-4-일)-3-(2-디플루오로메톡시페닐메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드를 제조하고, 이를 상기 실시예 3에 기재된 바에 따라 N-(4-시아노테트라히드로피란-4-yl)-3-(2-디플루오로메톡시페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드로 전환시켰다. 표제 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하였다.
HNMR(CDC13) : 7.69(1 H, s), 7.5-7 (8 H, m), 6.6(1 H, t, J=73.6 Hz), 4.63 (2 H, dd), 4.38(1 H, m), 4-3.2 (8 H, m), 2.3-2.1 (2 H, dd), 1.8-1.5 (2 H, m). LC-MS: 592.2 (M-1), 593.8 (M+1), 615.7 (M+Na).
실시예 9
N-(l-시아노시클로프로필)-3-(6-트리플루오로메틸피리딘-2-일메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-페닐에틸아미노)프로피온아미드의 합성
Figure 112005067188267-PCT00043
단계 1
6-트리플루오로메틸피리딘-2-카르복실산을 문헌(Schlosser, M and Marull, M. Eur.J. Org. Chem. 2003,1569-1575)에 기재된 바에 따라 제조하였다.
단계 2
-5℃로 냉각시킨 THF (50 mL)에 현탁시킨 6-트리플루오로메틸피리딘-2-카르복실산 (2.53 g, 13.2 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (1.84 mL, 13.2 mmol)을 첨가한 다음, 에틸 클로로포르메이트 (1.26 mL, 13.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 수소화붕소리튬 (718 mg, 33 mmol)을 나누어 첨가하고, -5℃ 미만의 온도를 유지하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 온도를 -5℃로 낮추고, 메탄올 (10 mL)을 첨가한 다음, 수산화나트륨 수용액(10 mL, 10 %)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (40 mL)을 첨가한 후, 묽은 염산을 첨가하여 pH = 5.0로 하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 충분히 세척한 후, 유기 추출물을 합하여 이를 MgS04로 건조하고 농축하였다. 플래쉬 칼럼 (30% EtOAc-헥산)으로 정제하여 (6-트리플루오로메틸피리딘-2-일)메탄올 (760 mg)을 오일로 수득하였다.
단계 3
(6-트리플루오로메틸피리딘-2-일) 메탄올 (760 mg, 4.3 mmol)을 CH2C12에 용해시키고, 티오닐 클로라이드를 실온에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 pH를 5로 조정하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 플래쉬 칼럼 (5% EtOAc-헥산)으로 정제하여 2-클로로메틸-6-트리플루오로메틸피리딘 (200 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4
2(R)-N-3차-부톡시카르보닐아미노-3-(피리딘-2-일메틸술파닐)프로피온산을 실시예 4, 단계 1에 기재된 바에 따라 제조하였다.
단계 5
2(R)-3차-부톡시카르보닐아미노-3-(6-트리플루오로메틸피리딘-2-일메틸술파닐)-프로피온산 (760 mg, 2 mmol)을 DMF에 용해시키고, 1-아미노시클로프로판카르보니트릴 히드로클로라이드 (284 mg, 2.4 mmol), HATU (912 mg, 2.4 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.9 mL, 8 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, NaHC03 포화 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 추가로 20분 더 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여 이를 MgS04로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 플래쉬 칼럼 (100 % CH2Cl2)으로 정제하여 [1-(1-시아노-시클로프로필카르바모일)-2(R)-(6-트리플루오로메틸피리딘-2-일메틸술파닐)에틸]카르밤산 3차-부틸 에스테르 (340 mg)를 오일로서 수득하였다.
단계 6
[1-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2(R)-(6-트리플루오로메틸피리딘-2-일메틸술파닐)-에틸]-카르밤산 3차-부틸 에스테르 (340 mg)를 THF에 용해시키고 메탄술폰산 3당량을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 물(1 mL)을 첨가하고, 거품이 관찰되지 않을 때까지 NaHC03 고체를 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgS04로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 2(R)-아미노-N-(1-시아노시클로프로필)-3-(6-트리플루오로메틸피리딘-2-일메틸술파닐) 프로피온아미드를 오일로서 수득하였다.
단계 7
2(R)-아미노-N-(1-시아노시클로프로필)-3-(6-트리플루오로메틸피리딘-2-일메틸술파닐)-프로피온아미드 (86 mg, 0.25mmol), NMM (0.054 mL, 0.5 mmol) 및 분자체를 THF에 첨가하였다. 5분 후에, 트리플루오로메탄술폰산 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐) 에틸 에스테르 (122 mg, 0.37 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 N-(1-시아노시클로-프로필)-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(RS)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-3-(6-트리플루오로메틸피리딘-2-일메틸-술파닐)프로피온아미드를 플래쉬 칼럼(30 % EtOAc-헥산)으로 정제하여 순수한 생성물(40 mg)을 오일로서 수득하였다. LC-MS: 521(M+1), 543(M+23), 519(M-1). 이것을 상기 실시예 3에 기재된 바에 따라 N-(1-시아노시클로프로필)-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(RS)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-3-(6-트리플루오로메틸피리딘-2-일메틸-술포닐)프로피온아미드 화합물로 전환시켰다. 두 부분입체이성질체를 플래쉬 칼럼 (1% MeOH-CH2Cl2)으로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
NMR (DMSO-d6) : 0.74(1 H, m), 0.97(1 H, m), 1.33 (2 H, m), 3.27(1 H, m), 3.45 (2 H, m), 3.72(1 H, m), 4.39(1 H, m), 4.93 (2 H, m), 7.19 (2 H, t), 7.42 (2 H, m), 7.77(1 H, d), 7.92(1 H, d), 8.15(1 H, t), 9.01(1 H, s). LC-MS: 553(M+1), 575(M+23), 551(M-1).
실시예 10
N-(1-시아노시클로프로필)-3-피라진-2-일메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드 및 N-(1-시아노시클로프로필)-3-피라진-2-일메탄-술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-l(R)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드의 합성
Figure 112005067188267-PCT00044
단계 1
사염화탄소(200 mL)에 2-메틸피라진 (7.0 g, 74.4 mmol), N-클로로석신아미드 (12.6 g, 94.4mmol), 및 벤조일 퍼옥사이드 (0.1 g, 0.41 mmol)을 혼합시킨 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 생성된 어두운 색의 불균일한 용액을 여과하고, 여과물을 농축하고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAC/헥산)로 정제하여 2-클로로메틸-피라진을 수득하였다.
단계 2
(Boc-NH-Cys-OH)2 (1.04 g, 2.35 mmol)를 DMF (8.5 mL)에 용해시키고, 트리스(2-카르복시에틸)포스핀 히드로클로라이드 (0.81 g, 2.82 mmol)를 첨가한 후, 생성된 약간의 현탁액을 10분 동안 교반하였다. 5N KOH (5.65ml)를 20분 동안 적가하고(약간의 발열이 관찰됨), 생성된 용액을 주변 온도에서 6시간 동안 교반하였다. DMF (2 mL)에 용해시킨 2-클로로메틸피라진 (1.16 g, 7.07 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 1N HCl에 의해 pH를 4로 조정하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 이를 염수로 세척하고, MgS04로 건조하였다. 농축 후에, 미정제 2(R)-3차-부톡시카르보닐아미노-3-(피라진-2-일메탄술포닐)-프로피온산 (1.42 g, 4.53 mmol)을 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3
2(R)-3차-부톡시카르보닐아미노-3-(피라진-2-일메탄술포닐)프로피온산 (1.42 g, 4.53 mmol)을 MeOH (10 mL) 및 톨루엔 (33 mL)의 혼합물에 용해시키고, Me3SiCHN2 (헥산에 용해시킨 2.0 M 용액, 3.06 ml)을 10분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후에, 용매를 제거하고, EtOAc/헥산을 용리제로 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 생성된 잔여물을 정제하여 메틸 2(R)-3차-부톡시카르보닐아미노-3-(피라진-2-일메탄술포닐)프로피오네이트(0.755 g)를 수득하였다.
단계 4
메틸 2(R)-3차-부톡시카르보닐아미노-3-(피라진-2-일메탄술포닐)프로피오네이트를 THF (5 mL)에 용해시키고, HCl/디옥산 (4.0M, 2.9 mL)의 용액을 첨가하였다. 48시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 디에틸 에테르로 침전시키고, 진공하에 건조하여 메틸 2(R)-아미노-3-(피라진-2-일메탄술포닐)프로피오네이트를 수득하고, 이를 상기 실시예 4에 기재된 방법을 이용하여 표제 화합물로 전환시켰다.
N-(1-시아노시클로프로필)-3-피라진-2-일메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 9.1 (s, 1 H), 8.75 (d, 6.5 Hz, 1 H), 7.48 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 4.92(m, 2 H), 4.42 (m, 2 H), 3.80 (m, 1 H), 3.90 (dd, 4.5, 11.2 Hz, 2 H), 3.45 (m, 2H), 1.40 (m, 2 H), 1.05 (m, 1 H), 0.87 (m, 1 H). MS: 484.0(M-1).
N-(1-시아노시클로프로필)-3-피라진-2-일메탄-술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 9.05 (s, 1 H), 8.75 (d, 6.5 Hz, 1 H), 7.55 (m, 2 H),7. 32 (m, 2 H), 4.95 (dd, 2 H), 4.45 (m, 2 H), 3.80 (m, l H), 3.45 (m, 2 H) 0,95- 1.40 (m, 4 H). MS: 484.0 (M-1).
N-(1-시아노시클로프로필)-3-피라진-2-일메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드. MS: 454(M+1).
N-(l-시아노시클로프로필)-3-피라진-2-일메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드. MS: 454(M+1).
실시예 11
N-(l-시아노시클로프로필)-3-(피리딘-2-일메탄술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐-1-트리플루오로메틸에틸아미노) 프로피온아미드의 합성
Figure 112005067188267-PCT00045
단계 1
수소화칼륨 (1.05 g, 26.2 mmol)을 에틸 에테르 (100 mL)에 현탁시키고, 빙수욕으로 냉각시켰다. 에틸 에테르 (20 mL)중의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-페닐프로판-2-올 (4.0 g, 16.4 mmol)를 5분 동안 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 트리플산 무수물(4.62 g, 16.4 mmol)을 5분 동안 첨가하고, 반응 혼합물을 가온하여 밤새 주변 온도 상태로 두었다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에테르 (300 mL)로 희석하였다. 유기층을 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 트리플루오로메탄술폰산 2,2,2-트리플루오로-l-페닐-l-트리플루오로메틸-에틸 에스테르를 수득하였다.
단계 2
2(R)-아미노-N-(1-시아노시클로프로필)-3-(피리딘-2-일메틸술파닐) 프로피온아미드 및 트리플루오로메탄술폰산 2,2,2-트리플루오로-1-페닐-1-트리플루오로메틸-에틸 에스테르를 상기 참조 J, 단계 3에 기술된 방법에 따라 N-(l-시아노시클로프로필)-3-(피리딘-2-일메틸술파닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐-1-트리플루오로메틸에틸아미노) 프로피온아미드로 전환시켰다.
단계 3
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(피리딘-2-일메틸술파닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-l-페닐-1-트리플루오로메틸에틸아미노) 프로피온아미드를 상기 실시예 1, 단계 5에 기술된 방법에 따라 표제 화합물로 산화시켰다.
실시예 12
N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-l(S)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드의 합성
Figure 112005067188267-PCT00046
단계 1
상기 실시예 2, 단계 1 및 2에 기술된 바에 따라 제조된 2(R)-아미노-3-시클로프로필메틸술파닐프로판-1-올 (3.2g, 20.0mmol), 및 트리플루오로아세트알데히드 메틸 헤미아세탈 (2.6 g, 20.0 mmol)을 톨루엔 (20 mL)에 용해시킨 용액을, 딘 스타크 수분 트래핑에 의해 24시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하여 담황색 오일로서 4-시클로프로필메틸술파닐메틸-2-트리플루오로메틸옥사졸리딘 (4.18 g)을 수득하였다.
단계 2
파트 A: 무수 테트라히드로푸란 (34 mL)에 용해시킨 4-시클로프로필메틸술파닐메틸-2-트리플루오로메틸옥사졸리딘 (4.18 g, 17.0 mmol)의 용액을 빙수욕으로 냉각시키고, 클로로트리메틸실란 (2.58 mL, 20.4 mmol) 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(테트라히드로푸란에 용해시킨 1.OM 용액 20.4mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 빙욕 냉각하에 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다.
파트 B: 무수 테트라히드로푸란 (100 mL)에 용해시킨 4-플루오로브로모벤젠 (5.6mL, 51mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬 (헥산에 용해시킨 1.6M 용액 31.9mL)으로 처리하고, 15분 동안 교반하였다. 파트 A의 용액을 캐뉼러에 의해 -78℃에서 10분 동안 이 반응 혼합물로 옮겼다. -78℃에서 2시간 동안 교반하고, HCl (34 mL, 1N)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 수산화칼륨 (25% 수용액 9 mL)을 첨가하였으나, 생성된 혼합물은 트리메틸실릴 에테르 보호기를 여전히 갖고 있는 것으로 나타났다. 따라서, 에틸 아세테이트로 추출하기 전에 혼합물을 1N HCI (20 mL)로 산성화시켰다. 유기층을 합하고 이를 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 8:1 내지 5:1 기울기의 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하여 3-시클로프로필메틸술파닐-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-l(S)-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]프로판-l-올 (2.36 g) 및 3-시클로프로필메틸술파닐-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(R)-(4-플루오로페닐)에틸아미노] 프로판-1-올 (370 mg)을 수득하였다.
단계 3
무수 아세토니트릴에 용해시킨 0.41M 과요오드산, 및 무수 아세토니트릴에 용해시킨 0.02M 삼산화크롬의 용액을 3시간 전에 실온에서 교반하면서 제조하였다. 과요오드산 용액 (36.5 mL)을 얼음/아세톤 욕중에서 냉각시키고, 삼산화크롬 용액(3.6 mL)으로 먼저 처리한 다음, 아세토니트릴 (l8 mL)에 용해시킨 3-시클로프로필메틸술파닐-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1S-(4-플루오로페닐)-에틸아미노]프로판-l-올의 용액으로 처리하였다. 반응물을 역상 HPLC로 모니터링하고, 삼산화크롬 용액의 일부분을 첨가하였다 (2시간의 반응 시간으로 2 mL, 4시간의 반응 시간으로 2 mL). 1시간 더 반응시킨 후에, HPLC 분석에 의해 반응이 완결된 것을 확인하였다. 이소프로판올 (50 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 농축하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트 (30 mL)와 KH2PO4 포화 수용액(30 mL) 사이에 분배시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고 이를 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 용매를 제거하여 3-시클로프로필메틸술포닐-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노] 프로피온산 (0.82 g)을 호박색 오일로서 수득하고, 이를 상기 실시예 2, 단계 8에 기재된 바에 따라 표제 화합물로 전환시켰다.
NMR(CDC13, 400MHz): δ 7.61(1H, br s), 7.42 (2H, dd, J=8.4hz, 5.6Hz), 7.15 (2H, t, J=8.8Hz), 4.41 (1H, q, J=7.2Hz), 3.68 (1H, m), 3.62 (1H, dd, J=14.4Hz, 6.4Hz), 3.41 (1H, dd, J=14.4Hz, 4.0Hz), 3.06 (2H, d, J=6.8Hz), 1.60 (2H, m), 1.24 (3H, m), 0.81 (2H, m), 0.48 (2H, m). MS: 448.3(M+1). M+1 = 429.9 ; M+23 = 451.9 ; M-1 = 428.0.
N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-l(S)-3,4-디플루오로페닐에틸아미노) 프로피온아미드. MS: 466.1 (M+1).
N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-3,4,5-트리플루오로-페닐에틸아미노) 프로피온아미드. MS: 484.0 (M+1).
실시예 13
N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-메틸에틸아미노) 프로피온아미드의 합성
Figure 112005067188267-PCT00047
상기 실시예 1에 기술된 바에 따라 제조한 3-페닐메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-l(RS)-히드록시에틸아미노)프로피온산 메틸 에스테르 (162 mg, 0.5 mmol)를 디클로로메탄 (2 mL)에 혼합시킨 냉각(0℃) 교반 혼합물에, 톨루엔에 용해시킨 트리메틸알루미늄 2.OM 용액을 마이크로시린지를 통해 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 2시간 동안 가온하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 이를 건조하고(MgS04), 감압하에 농축하고, 잔여물을 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(1:6 EtOAc/헥산으로 용리)로 정제하여 표제 화합물(55 mg)을 8:2 비율의 부분입체이성질체의 혼합물로 수득하였다. MS: 404.1(M+l).
실시예 14
N-(4-시아노시클로프로필)-3-(4-플루오로페닐메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐에틸아미노) 프로피온아미드의 합성
Figure 112005067188267-PCT00048
단계 1
L-시스테인 (15.97 g)을 1.0M 수산화나트륨 수용액(265 mL) 및 1,4-디옥산 (265 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 4-플루오로벤질브로마이드 (24.85 g)를 30분 동안 적가하였다. 밤새 교반한 후에, 디옥산을 제거하고, 잔류 수용액의 pH를 3M 염산에 의해 pH 약 6으로 조정하였다. 산을 첨가하는 즉시 백색 침전이 생성되기 시작하였고, 걸쭉한 현탁액의 교반을 촉진하기 위해 추가의 물 (150 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃로 냉각하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 냉수, Et20, 및 헥산으로 세척하고, 고진공하에 건조하여 2(R)-아미노-3-(4-플루오로벤질술파닐)-프로피온산 (28.68 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2
기계 교반기, 환류 응축기, 부가 배출구 및 질소 유입구가 장착된 1000 mL 들이 3-구 둥근 바닥 플라스크에, THF에 용해시킨 리튬 알루미늄 히드라이드 1.0M 용액(200 mL) 및 무수 THF (200 mL)를 채웠다. 용액을 빙/수욕으로 냉각하고, 2(R)-아미노-3-(4-플루오로벤질술파닐)-프로피온산 (24.08 g)을 15분 동안 소량씩 나누어 신속하게 교반하면서 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후에, 탄산칼륨 포화 수용액(50 mL)을 1시간 동안 적가하였다. 고체를 여과하고, 여과 케이크를 THF로 세척하였다. 여과물을 합하고, 이를 무수 MgS04로 건조하고 농축하여 2(R)-아미노-3-(4-플루오로벤질술파닐)-프로판-1-올 (16.16 g)을 연한 호박색 수지로서 수득하였다.
단계 3
2(R)-아미노-3-(4-플루오로벤질술파닐)프로판-1-올 (16.15 g), 4-디메틸아미노피리딘 (554 mg), 및 트리에틸아민 (16.7 mL)을 교반 막대, 250 mL들이 부가 깔때기, 격벽, 및 질소 유입구가 장착된 1000 mL들이 둥근 바닥 플라스크내로 칭량해 넣었다. 메틸렌 클로라이드 (150 mL)를 첨가하여 투명한 연한 호박색 용액을 수득하였다. CH2Cl2 (100 mL)에 용해시킨 3차-부틸디메틸실릴 클로라이드 (12.54 g)의 용액을 40분 동안 적가하였다. 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 물에 부어 넣고, 유기상을 분리하하고, 무수 MgS04로 건조하고 회전증발기로 용매를 제거하여 2-(3차-부틸디메틸실라닐옥시)-l(R)-(4-플루오로-벤질술파닐메틸)에틸아민 (25.92 g)을 투명한 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4
2(3차-부틸디메틸실라닐옥시)-1(R)-(4-플루오로벤질술파닐메틸)에틸아민 (25.92 g) 및 트리플루오로아세트알데히드 메틸 헤미아세탈 [10.78 g, 아보카도(Avocado), 95% 공업 등급]을 응축기가 있는 딘-스타크 트랩이 장착된 1000 mL 들이 둥근 바닥 플라스크에 칭량해 넣었다. 톨루엔 (500 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 무수 조건하에 밤새 환류시켰다. 용매를 제거하고, 잔여물을 9:1 헥산:EtOAc 용리제를 사용하는 실리카상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 [2-(3차-부틸디메틸실라닐옥시)-l(R)-(4-플루오로벤질술파닐메틸)에틸]-(2,2,2-트리플루오로메틸-에틸리딘)아민 (21.25 g)을 투명한 황색 액체로서 수득하였다.
단계 5
무수 THF (20 mL)에 용해시킨 4-플루오로-1-브로모피리딘 (1.88 g) 용액을 교반 막대, 격벽, 및 질소 유입구가 장착된 오븐 건조 100 mL 들이 플라스크내로 칭량해 넣고, -78℃로 냉각하였다. 헥산에 용해시킨 n-부틸리튬(4.2 mL의 2.5M 용액)을 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 무수 THF에 용해시킨 [2-(3차-부틸디메틸-실라닐옥시)-l(R)-(4-플루오로벤질술파닐메틸)에틸]-(2,2,2-트리플루오로메틸-에틸리딘)아민의 용액(13.7 mL의 0.366M 용액)을 15분 동안 적가하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 250 mL 물, 250 mL 분쇄 얼음, 25 mL NH4Cl 포화수용액, 및 250 mL EtOAc의 활발히 교반중인 혼합물에 부어 넣었다. 유기층을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 합하고, 이를 염수로 세척하고 MgS04로 건조하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 THF (20 mL)에 용해시키고 빙/수욕중에서 교반하였다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF에 용해시킨 1.0M 용액 5.25 mL)를 15분 동안 적가하였다. 빙욕중에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 250 mL 물, 250 mL 분쇄 얼음, 25 mL 염화암모늄 포화수용액 및 250 mL EtOAc의 활발히 교반중인 혼합물에 부어 넣고 밤새 방치하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgS04로 건조하였다. 농축 후에, 5% Et2O/CH2Cl2 용리제를 사용하는 250 ㎤ 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 3-(4-플루오로벤질술파닐)-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-프로판-l-올 (822 mg)을 투명한 황색 수지로서 수득하였다.
단계 6
500 mL들이 둥근 바닥 플라스크에 0.75% v/v 물을 함유하는 25 mL HPLC 등급 아세토니트릴에 용해시킨 25 mg 산화크롬(VI) 원액 10.2 mL 및 0.75%v/v 물을 함유하는 100 mL HPLC 등급 아세토니트릴에 용해시킨 10.0 g 과요오드산 원액 46 mL를 채워 넣었다. HPLC 등급 아세토니트릴 (50 mL, 0.001% H20) 및 HPLC 등급 아세토니트릴 (50 mL, 0.75% v/v 물 함유)를 첨가하고, 용액을 빙/수욕으로 냉각하였다. HPLC 등급 아세토니트릴 (8.2 mL, 0.001% H2O 함유)에 용해시킨 3-(4-플루오로벤질술파닐)-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-프로판-1-올 (530 mg)의 용액을 30분 동안 첨가하면서 온도를 5 °미만으로 유지하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 2-프로판올 (10 mL)로 켄칭하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 인산염 완충액(50 mL, 0.40M, pH 4)을 첨가하고, 빙욕에서 플라스크를 분리하고, 20℃에서 유기 용매를 회전 증발기상에서 제거하였다. 수성 혼합물을 EtOAc 및 충분한 물과 함께 교반하여 고체를 용해시켰다. 유기상을 분리하고, 무수 MgS04로 건조하고 제거하여 3-(4-플루오로페닐메탄술포닐)-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)-에틸아미노] 프로피온산 (489 mg)을 호박색 수지로서 수득하였다.
단계 7
3-(4-플루오로페닐메탄술포닐)-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)-에틸아미노] 프로피온산 (76 mg) 및 1-아미노시클로프로판카르보니트릴 히드로클로라이드 (23 mg)를 교반 막대 및 캡이 장착된 4 mL들이 바이알에 칭량해 넣었다. DMF (600μL)를 첨가하고 반응 혼합물을 교반하여 투명한 호박색 용액을 수득하였다. 디이소프로필에틸아민 (105μL) 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (83 mg)를 첨가하고, 바이알을 질소로 플러싱하고, 캡으로 밀봉하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 15 mL EtOAc로 희석하고, l.OM KHS04 수용액, 물, NaHC03 포화수용액, 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하였다. 용매를 제거하고, 3:1 CH2Cl2:EtOAc 용리제를 사용하는 22 ㎤ 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 표제 화합물 (44 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 15
N-(4-시아노-1,1-디옥소헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일)-3-(4-플루오로페닐메탄-술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드의 합성
Figure 112005067188267-PCT00049
단계 1
3-(4-플루오로페닐메탄술포닐)-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)-에틸아미노] 프로피온산 (146 mg) 및 4-아미노테트라히드로티오피란-4-카르보니트릴 (104 mg)을 교반 막대 및 캡이 장착된 4 mL 들이 바이알에 칭량해 넣고, DMF (2 mL)를 첨가하여 어두운 호박색 용액을 수득하였다. 디이소프로필아민 (0.23 mL) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (271 mg)를 첨가하고, 바이알을 질소로 플러싱하고, 캡으로 밀봉하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 CH2Cl2:EtOAc (40 mL)의 9:1 혼합물로 희석하고, 1.OM KHSO4 수용액, 물, 1:1 H2O:NaHC03 포화수용액, 및 염수로 세척하고, 무수 MgS04로 건조하였다. 농축 후에, 9:1 CHC13: EtOAc 용리제를 사용하는 20 ㎤ 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 N-(4-시아노테트라히드로티오피란-4-일)-3-(4-플루오로페닐메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐-에틸아미노) 프로피온아미드 (30 mg)를 베이지색 고체로서 수득하였다.
단계 2
N-(4-시아노테트라히드로티오피란-4-일)-3-(4-플루오로페닐메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드 (24 mg)를 교반 막대 및 환기 캡이 장착된 25 mL 들이 배모양 플라스크에 칭량해 넣었다. 메탄올 (4.75 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 교반하여 투명한 무색 용액을 수득하였다. 옥손(OXONE®) (0.43 mL의 0.30M 수용액)을 첨가하였다. 백색 침전이 형성되었다. 2시간 후에, 회전 증발기상에서 메탄올을 제거하고, 잔여물을 10 mL 물과 10 mL 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgS04로 건조하고 농축하여 표제 화합물 (16 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 16
N-(4-시아노시클로프로필)-3-(4-플루오로페닐메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-3-펜옥시페닐에틸아미노) 프로피온아미드의 합성
Figure 112005067188267-PCT00050
단계 1
3-펜옥시브로모벤젠 (552 mg, 아폴로 사이언티픽(Apollo Scientific)으로부터 구입)을 교반 막대, 격벽, 및 질소 유입구가 장착된 오븐 건조 20 mL 들이 바이알에 칭량해 넣고, 무수 THF (8 mL)를 첨가하고 교반하여 투명한 무색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 헥산에 용해시킨 n-부틸리튬 (0.84 mL의 2.5M 용액)을 적가하였다. 30분 후에, [2-(3차-부틸디메틸실라닐옥시)-1 (R)-(4-플루오로벤질술파닐메틸)에틸]-(2,2,2-트리플루오로메틸에틸리덴(무수 THF에 용해시킨 0.366M 용액 2.75 mL)을 15분 동안 적가하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 50 mL 물, 50 mL 분쇄 얼음, 5 mL NH4Cl 포화수용액, 및 25 mL EtOAc의 활발히 교반중인 혼합물에 부어 넣었다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgS04로 건조하였다. 농축 후에, 잔여물을 10 mL 무수 THF에 용해시키고 빙/수욕에서 교반하였다. THF에 용해시킨 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.10 mL)의 1.0M 용액을 15분 동안 적가하였다. 빙욕중에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 50 mL 물, 50 mL 분쇄 얼음, 5 mL 염화암모늄 포화수용액 및 50 mL EtOAc의 활발히 교반중인 혼합물에 부어 넣고, 밤새 방치하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgS04로 건조하였다. 농축 후에, 5% Et20/CH2Cl2 용리제를 사용하는 70 ㎤ 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 3-(4-플루오로벤질술파닐)-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(3-펜옥시페닐)에틸아미노]프로판-1-올 (237 mg)을 투명한 무색 수지로 수득하고, 이를 상기 실시예 14, 단계 6 및 7에 기재된 방법에 따라 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 17
N-(4-시아노시클로프로필)-3-(2-클로로페닐)-2(S)-(2,2,2-트리플루오로-l(RS)-3-페닐에틸아미노)프로피온아미드의 합성
Figure 112005067188267-PCT00051
단계 1
2(S)-아미노-3-(2-클로로페닐)프로피온산(1 g, 상업적으로 입수가능)을 메탄올 (10 mL)에 용해시키고, HCl 기체를 용액으로 5분 동안 버블링시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 용매를 회전증발기로 증발시켜 2(S)-아미노-3-(2-클로로페닐)프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.2 g)를 수득하였다.
단계 2
2,2,2-트리플루오로-l-페닐에탄온 (305 mg, 1.75 mmol) 및 2(S)-아미노-3- (2-클로로페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (500 mg, 1.75mmol)를 DCM (10 mL)에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (1.2 mL, 7mmol)을 첨가한 다음, DCM에 용해시킨 1M TiC14 용액 (1.75 mL, 1.75mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. TiC14 (0.9 mL, 0.9mmol)을 다시 첨가하고, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. MeOH (5 mL)에 용해시킨 NaCNBH3 (330 mg, 5.25 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 교반한 후, 1N NaOH 용액(5 mL)을 첨가하였다. 30분 후에, 현탁액을 셀라이트로 여과하고 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgS04로 건조하였다. 용매를 증발시켜 메틸 3-(2-클로로페닐)-2(S)-(2,2,2-트리플루오로-l(RS)-페닐에틸아미노)프로피오네이트 (600 mg)를 황색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 3
메틸 3-(2-클로로페닐)-2(S)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-페닐에틸아미노)-프로피오네이트를 MeOH (2 mL)와 THF (5 mL)의 혼합물에 용해시키고, 1N NaOH (4 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 회전증발기로 증발시키고, pH를 1N HCl에 의해 6으로 조정하였다. 침전된 황색 고체를 여과하고, 건조하여 3-(2-클로로페닐)-2(S)-(2,2,2-트리플루오로-l(RS)-페닐에틸아미노)-프로피온산 (500 mg)을 수득하였다.
단계 4
3-(2-클로로페닐)-2(S)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-페닐에틸아미노)프로피온산 (100 mg, 0.3 mmol)를 DMF(1 mL) 및 HATU (133 mg, 0.35mmol)에 용해시키고, NMM (96㎕, 0.87mmol) 및 1-아미노시클로프로필카르보니트릴 (41.3 mg, 0.35mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 물, 중탄산나트륨 포화용액, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgS04로 건조하고, 용매를 증발시키고, 미정제물을 HPLC로 정제하여 점착성 고체로서 표제 화합물 (40 mg)을 수득하였다. LCMS: 420.2(M-1)-1, 422.2(M+l)+l.
상기 실시예 17에 기재된 바에 따라 반응을 수행하되, 2,2,2-트리플루오로-l-페닐-에탄온 대신 2,2,2-트리플루오로-l-(4-플루오로페닐)에탄온을 사용하여 N-(4-시아노시클로프로필)-3-(2-클로로페닐)-2(S)-[2,2,2-트리플루오로-1(RS)-3-(4-플루오로페닐)에틸아미노]프로피온아미드를 수득하였다. LCMS: 438.3(M-1)-1, 440.2(M+1)+1.
실시예 18
N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드
Figure 112005067188267-PCT00052
단계 1
디클로로메탄 (97 mL, 20 mL/g AA)에 용해시킨 S-트리틸-L-시스테인 (4.86 g, 13.37 mmol)의 슬러리에 실온에서 디이소프로필에틸아민 (9.32 mL, 53.48 mmol)를 첨가한 후, 디클로로메탄 (15 mL)에 용해시킨 트리플루오로메탄술폰산 2,2,2-트리플루오로-l(RS)-페닐에틸 에스테르 (5.32 g, 16.04 mmol) (주 거울상이성질체(S), 90 ee)의 용액을 시린지에 의해 한꺼번에 첨가하였다. 19시간 후에, 반응 혼합물을 회전증발기로 농축시켜 오일을 수득하였다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 용액을 1N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgS04로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 2 헥산/1 에틸 아세테이트/.25% 아세트산을 용리제로 사용하여 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피하여 2(R)-[2,2,2-트리플루오로-l(RS)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-3-트리틸술파닐-프로피온산 (6 g) (주 부분입체이성질체(R,S), 90 ee)을 오일/포움으로서 수득하였다.
단계 2
디클로로메탄 (5 mL)에 용해시킨 2(R)-[2,2,2-트리플루오로-l(RS)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-3-트리틸술파닐프로피온산 (1.93 g, 3.58 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (489 mg, 4.29 mmol) 및 트리에틸실란 (498.9 mg, 4.29 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에, 반응이 완료되었고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 1N NaOH 용액 (15 mL)에 용해시키고 헥산으로 추출하여 부생성물을 제거하였다. 디옥산 (15 mL)에 용해시킨 시클로프로필메탄 브로마이드 (482.9 mL, 3.58 mmol)를 실온에서 상기 수용액에 첨가하였다. 16시간 후에, 유기 용매를 진공하에 제거하고, 수층을 1N HCl로 산성화시킨 다음, 에틸 에테르 (150 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgS04로 건조하고, 농축하여 2(R)-[2,2,2-트리플루오로-l(RS)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-3-시클로프로필-메탄술파닐프로피온산 (1.32 g)을 수득하였다.
단계 3
DMF (10 mL)에 용해시킨 2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(RS)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-3-시클로프로필-메탄술파닐프로피온산 (1.32 g)의 용액에 1-아미노시클로프로판-카르보니트릴 HCl염 (428.4 mg, 3.6 mg), HATU (1.64 g, 4.32 mmol), 및 DIPEA (1.39 g, 10.8 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 에테르 (150 mL)로 희석하고, NaHCO3 포화용액 및 염수로 세척하고, MgS04로 건조하고, 농축하여 N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필-메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드 (1.03 g)를 수득하였다. LC-MS: 414.1(M-1), 416.2(M+1), 438.1(M+Na).
단계 4
MeOH (10 mL)에 용해시킨 N-(l-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-l(RS)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드 (1.03 g)의 용액을, 물 (10 mL)에 용해시킨 옥손(OXONE®) (2.29 g, 3.72 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 2시간 후에, 유기물을 진공하에 제거하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 이를 염수로 세척하고, MgS04로 건조하고, 농축하여 백색 고체 생성물(1.1 g)을 수득하였다. 에틸 아세테이트 (10 mL)와 헥산 (10 mL)의 뜨거운 혼합물로부터 상기 고체를 재결정시켜 표제 화합물(622 mg)을 백색 결정성 고체로서 수득하였다.
H-NMR(CDC13): δ 8.56(1H, s, NH), 8.35-8.25 (2H, m), 8.1-8 (2H, m), 5.26(1H, ab), 4.65-4.55(1H, m), 4.46(1H, ab), 4.25(1H, ab), 4 (2H, d), 2.48-2.4 (3H, m), 2.12-2 (3H, m), 1.7-1.6 (2H, m), 1.4-1.3 (2H, m). LC-MS: 446(M-1), 448(M+1), 470.3(M+Na).
생물학적 실시예
실시예 1
카텝신 B 검정
10μL의 디메틸 술폭사이드 (DMSO)에 다양한 농도로 용해시킨 시험 화합물 용액을 제조한 다음, 검정 완충액(40μL: N,N-비스(2-히드록시에틸)-2-아미노에탄술폰산(BES), 50 mM (pH 6); 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노라우레이트, 0.05%; 및 디티오트레이톨 (DTT), 2.5 mM을 함유함)으로 희석하였다. 사람 카텝신 B (0.025 pMoles을 25μL의 검정 완충액에 함유함)를 상기 희석액에 첨가하였다. 검정 용액을 5 내지 10초 동안 진탕 플레이트에서 혼합하고, 뚜껑을 덮고, 실온에서 30분 동안 배양하였다. Z-FR-AMC (20 nMoles을 25μL의 검정 완충액에 함유함)를 검정 용액에 첨가하고 가수분해시킨 후, 5분 동안 (λ 460 nm)에서 분광광도계로 측정하였다. 표준 수학 모델을 이용하여 효소 추이 곡선으로부터 겉보기 억제 상수(Ki)를 계산하였다.
본 발명의 화합물을 상기 검정법에 의해 시험한 결과, 본 발명의 화합물이 카텝신 B 억제 활성을 나타내는 것으로 관찰되었다.
실시예 2
카텝신 K 검정
10μL의 디메틸 술폭사이드 (DMSO)에 다양한 농도로 용해시킨 시험 화합물 용액을 제조한 다음, 검정 완충액 (40μL: MES, 50 mM (pH 5.5) ; EDTA, 2.5 mM; 및 DTT, 2.5 mM를 함유함)으로 희석하였다. 사람 카텝신 K (0.0906 pMoles을 25μL의 검정 완충액에 함유함)을 희석액에 첨가하였다. 검정 용액을 진탕기 플레이트로 5 내지 10초 동안 혼합하고, 뚜껑을 덮고 실온에서 30분 동안 배양하였다. Z-Phe-Arg-AMC (4 nMoles을 25μL의 검정 완충액에 함유함)을 검정 용액에 첨가하고, 가수분해시킨 후, 5분 동안 (λ 460 nm)에서 분광광도계로 측정하였다. 표준 수학 모델을 이용하여 효소 추이 곡선으로부터 겉보기 억제 상수(Ki)를 계산하였다.
본 발명의 화합물을 상기 검정법에 의해 시험한 결과, 본 발명의 화합물이 카텝신 K 억제 활성을 나타내는 것으로 관찰되었다.
실시예 3
카텝신 L 검정
10μL의 디메틸 술폭사이드 (DMSO)에 다양한 농도로 용해시킨 시험 화합물 용액을 제조한 다음, 검정 완충액 (40μL: MES, 50 mM (pH 5.5) ; EDTA, 2.5 mM; 및 DTT, 2.5 mM를 함유함)으로 희석하였다. 사람 카텝신 L (0.05 pMoles을 25μL의 검정 완충액에 함유함)을 희석액에 첨가하였다. 검정 용액을 진탕기 플레이트로 5 내지 10초 동안 혼합하고, 뚜껑을 덮고 실온에서 30분 동안 배양하였다. Z-Phe-Arg-AMC (1 nMoles을 25μL의 검정 완충액에 함유함)을 검정 용액에 첨가하고, 가수분해시킨 후, 5분 동안 (λ 460 nm)에서 분광광도계로 측정하였다. 표준 수학 모델을 이용하여 효소 추이 곡선으로부터 겉보기 억제 상수(Ki)를 계산하였다.
본 발명의 화합물을 상기 검정법에 의해 시험한 결과, 본 발명의 화합물이 카텝신 L 억제 활성을 나타내는 것으로 관찰되었다.
실시예 4
카텝신 S 검정
10μL의 디메틸 술폭사이드 (DMSO)에 다양한 농도로 용해시킨 시험 화합물 용액을 제조한 다음, 검정 완충액 (40μL: MES, 50 mM (pH 6.5) ; EDTA, 2.5 mM; 및 NaCl, 100 mM을 함유함); 3-메르캅토에탄올, 2.5 mM; 및 BSA, 0.00%로 희석하였다. 사람 카텝신 S (0.05 pMoles을 25μL의 검정 완충액에 함유함)을 희석액에 첨가하였다. 검정 용액을 진탕기 플레이트로 5 내지 10초 동안 혼합하고, 뚜껑을 덮고 실온에서 30분 동안 배양하였다. Z-Val-Val-Arg-AMC (4 nMoles을 25μL의 10% DMSO 함유 검정 완충액에 함유함)을 검정 용액에 첨가하고, 가수분해시킨 후, 5분 동안 (λ 460 nm)에서 분광광도계로 측정하였다. 표준 수학 모델을 이용하여 효소 추이 곡선으로부터 겉보기 억제 상수(Ki)를 계산하였다.
본 발명의 화합물을 상기 검정법에 의해 시험한 결과, 본 발명의 화합물이 100nm 미만의 카텝신 S 억제 활성을 나타내는 것으로 관찰되었다.
실시예 5
카텝신 F 검정
10μL의 디메틸 술폭사이드 (DMSO)에 다양한 농도로 용해시킨 시험 화합물 용액을 제조한 다음, 검정 완충액 (40μL: MES, 50 mM (pH 6.5) ; EDTA, 2.5 mM; 및 NaCl, 100 mM을 함유함); DTT, 2.5 mM; 및 BSA, 0.01%로 희석하였다. 사람 카텝신 F (0.1 pMoles을 25μL의 검정 완충액에 함유함)을 희석액에 첨가하였다. 검정 용액을 진탕기 플레이트로 5 내지 10초 동안 혼합하고, 뚜껑을 덮고 실온에서 30분 동안 배양하였다. Z-Phe-Arg-AMC (2 nMoles을 25μL의 10% DMSO 함유 검정 완충액에 함유함)을 검정 용액에 첨가하고, 가수분해시킨 후, 5분 동안 (λ 460 nm)에서 분광광도계로 측정하였다. 표준 수학 모델을 이용하여 효소 추이 곡선으로부터 겉보기 억제 상수(Ki)를 계산하였다.
본 발명의 화합물을 상기 검정법에 의해 시험한 결과, 본 발명의 화합물이 카텝신 F 억제 활성을 나타내는 것으로 관찰되었다.
실시예 1
화학식(I)의 화합물을 함유하는 대표적인 약제 제형
경구 제형
화학식(I)의 화합물 10-100 mg
시트르산 일수화물 105 mg
수산화나트륨 18 mg
착향제
물 100 mL로 하기에 충분한 양
정맥내 제형
화학식(I)의 화합물 0.1-10 mg
덱스트로스 일수화물 등장화하기에 충분한 량
시트르산 일수화물 1.05 mg
수산화나트륨 0.18 mg
주사용수 1.0 mL로 하기에 충분한 양
정제 제형
화학식(I)의 화합물 1 %
미소결정 셀룰로오스 73%
스테아르산 25%
콜로이드상 실리카 1%
상기 발명은 명확성 및 이해의 목적상 예시 및 실시예의 방식으로 상세하게 기술되었다. 첨부된 청구범위 내에서 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 당업자에게는 자명하다. 따라서, 상기 설명은 예시를 위한 것이지 한정하기 위한 것이 아님은 물론이다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 설명에 참조하여 결정되는 것이 아니라, 첨부된 청구 범위와 이 청구범위에 의해 자격이 부여되는 모든 범위의 균등물을 참조하여 결정되어야 한다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    R1은 수소, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시알킬이고;
    R2는 수소, 알킬, 할로알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시아노 또는 -알킬렌-X-R9 (여기서, X는 -O-, -NR10-, -CONR11-, -S(O)n1-, -NR12CO-, -CO- 또는 -C(O)O- 이고, 여기서 n1은 0 내지 2이고, R9, R10, R11 및 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬임)이고, 여기서 R2 중의 방향족 또는 알리시클릭(alicyclic) 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 니트로, 아릴옥시, 벤질옥시, 아실 또는 아릴술포닐로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 Ra로 치환되거나 비치환되며, 추가로 Ra 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 할로, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되거나;
    R1 및 R2는 R1 및 R2 둘 모두가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 (i) 알킬, 할로, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 알콕시카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 Rb로 치환되거나 비치환된 시클로알킬렌, (ii) 4 원자 헤테로시클릴알킬렌 고리, 또는 (iii) 알킬, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아미노알킬, 아실, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -S(O)n2R14, -알킬렌-S(O)n2-R15, -COOR16, -알킬렌-COOR17, -CONR18R19 또는 -알킬렌-CONR20R21 (여기서, n2는 0 내지 2이고, R14-R17, R18 및 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클릴이고, R19 및 R21은 독립적으로 수소 또는 알킬임)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 Rc로 치환되거 나 비치환된 헤테로시클릴알킬렌을 형성하며, 여기서 시클로알킬렌 또는 헤테로시클릴알킬렌에 결합된 기 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴옥시카르보닐, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 아실로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    R3는 수소 또는 알킬이고;
    R4는 1-알킬시클로펜틸메틸, 1-알킬시클로펜틸에틸, 1-알킬시클로헥실메틸, 1-알킬시클로헥실에틸, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 -알킬렌-X1-R22 (여기서, X1은 -NR23-, -O-, -S(O)n3-, -CO-, -COO-, -OCO-, -NR23CO-, -CONR23-, -NR23SO2-, -SO2NR23-, -NR23COO-, -OCONR23-, -NR23CONR24- 또는 -NR23SO2NR24- 이며, 여기서 R23 및 R24는 독립적으로 수소, 알킬 또는 아실이고, n3는 0 내지 2이며, R22는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬임)이며, 여기서 R4 중의 알킬렌 사슬은 1개 내지 6개의 할로로 치환되거나 비치환되고, R4 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 아실로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 Rd로 치환되거나 비치환되고;
    R5는 수소 또는 알킬이고;
    R6는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 -알킬렌-X2-R25 (여기서, X2는 -NR26-, -O-, -S(O)n4-, -CO-, -COO-, -OCO-, -NR26CO-, -CONR26-, -NR26SO2-, -SO2NR26-, -NR26COO-, -OCONR26-, -NR26CONR27- 또는 -NR26SO2NR27-이며, 여기서 R26 및 R27은 독립적으로 수소, 알킬 또는 아실이고, n4는 0 내지 2이고, R25는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬임)이며, 여기서 R6 중의 알킬렌 사슬은 1개 내지 6개의 할로로 치환되거나 비치환되고, R6 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 시아노, 니트로, 아실, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아릴술포닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴옥시, 헤 테로아르알킬옥시, 헤테로아릴술포닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬술포닐, 아미노술포닐 또는 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 Re로 치환되거나 비치환되고, 추가로 Re 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 니트로, 아릴 또는 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 Rf로 치환되거나 비치환되고;
    R7은 알콕시 또는 알콕시알킬옥시로 치환되거나 비치환된 할로알킬이고;
    R8은 수소, 알킬, 알콕시알킬 또는 할로알킬이거나;
    R6 및 R8은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌 또는 헤테로시클릴알킬렌을 형성하며, 여기서 상기 시클로알킬렌은 알킬, 할로, 할로알킬, 히드록시 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 헤테로시클릴알킬렌은 알킬, 할로, 할로알킬, 시클로알킬, 히드록시 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
  2. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112005067188267-PCT00054
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 알킬이고;
    R2는 수소, 알킬, 할로알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시아노 또는 -알킬렌-X-R9 (여기서, X는 -O-, -NR10-, -CONR11-, -S(O)n1-, -NR12CO-, -CO- 또는 -C(O)O- 이고, 여기서 n1은 0 내지 2이고, R9, R10, R11 및 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬임)이고, 여기서 R2 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 니트로, 아릴옥시, 벤질옥시, 아실 또는 아릴술포닐로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 Ra로 치환되거나 비치환되며, 추가로 Ra 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 할로, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되거나;
    R1 및 R2는 R1 및 R2 둘 모두가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 (i) 알킬, 할로, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 알콕시카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 Rb로 치환되거나 비치환된 시클로알킬렌, 또는 (ii) 알킬, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아미노알킬, 아실, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -S(O)n2R14, -알킬렌-S(O)n2-R15, -COOR16, -알킬렌-COOR17, -CONR18R19 또는 -알킬렌-CONR20R21 (여기서, n2는 0 내지 2이고, R14-R17, R18 및 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클릴이고, R19 및 R21은 독립적으로 수소 또는 알킬임)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 Rc로 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴알킬렌을 형성하며, 여기서 시클로알킬렌 또는 헤테로시클릴알킬렌에 결합된 기 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카 르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 아실로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    R3는 수소 또는 알킬이고;
    R4는 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 -알킬렌-X1-R22 (여기서, X1은 -NR23-, -O-, -S(O)n3-, -CO-, -COO-, -OCO-, -NR23CO-, -CONR23-, -NR23SO2-, -SO2NR23-, -NR23COO-, -OCONR23-, -NR23CONR24 또는 -NR23SO2NR24- 이며, 여기서 R23 및 R24는 독립적으로 수소, 알킬 또는 아실이고, n3는 0 내지 2이며, R22는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴알킬임)이며, 여기서 R4 중의 알킬렌 사슬은 1개 내지 6개의 할로로 치환되거나 비치환되고, R4 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 아실로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 Rd로 치환되거나 비치환되고;
    R5는 수소 또는 알킬이고;
    R6는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 -알킬렌-X2-R25 (여기서, X2는 -NR26-, -O-, -S(O)n4-, -CO-, -COO-, -OCO-, -NR26CO-, -CONR26-, -NR26SO2-, -SO2NR26-, -NR26COO-, -OCONR26-, -NR26CONR27- 또는 -NR26SO2NR27-이며, 여기서 R26 및 R27은 독립적으로 수소, 알킬 또는 아실이고, n4는 0 내지 2이고, R25는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬임)이며, 여기서 R6 중의 알킬렌 사슬은 1개 내지 6개의 할로로 치환되거나 비치환되고, R6 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 시아노, 니트로, 아실, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 Re로 치환되거나 비치환되고, 추가로 Re 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 니트로, 아릴 또는 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 Rf로 치환되거나 비치환되고;
    R7은 할로알킬이고;
    R8은 수소, 알킬, 알콕시알킬 또는 할로알킬이거나;
    R6 및 R8은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌 또는 헤테로시클릴알킬렌을 형성하며, 여기서 상기 시클로알킬렌은 알킬, 할로알킬, 히드록시 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 헤테로시클릴알킬렌은 알킬, 할로알킬, 히드록시 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
  3. 제 2항에 있어서, R1 및 R2가 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 2항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 알킬, 할로, 디알킬아미노, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 알콕시카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 Rb로 치환되거나 비치환된 시클로알킬렌을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 2항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클 로프로필렌을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 2항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 헤테로시클로알킬렌을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 2항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 피롤리디닐, 1-위치에서 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸로 치환된 피페리딘-4-일, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로티오피란-4-일-1-옥시드 또는 테트라히드로티오피란-4-일-1,1-디옥시드를 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 2항, 제 4항 및 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 -알킬렌-X1-R22 (여기서, X1은 -NR23-, -O-, -S(O)n3-, -CO-, -COO-, -OCO-, -NR23CO-, -CONR23-, -NR23SO2-, -SO2NR23-, -NR23COO-, -OCONR23-, -NR23CONR24 또는 -NR23SO2NR24-이며, 여기서 R23 및 R24는 독립적으로 수소, 알킬 또는 아실이고, n3은 0 내지 2이고, R22는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬임)이고, R4 중의 상기 알킬렌 사슬이 1개 내지 6개의 할로로 치환되거나 비치환되며, 추가로 R4 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리가 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 아실로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 Rd로 치환되거나 비치환되고;
    R3 및 R5가 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 6항 또는 제 7항에 있어서,
    R4가 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 -알킬렌-X1-R22 (여기서, X1은 -NR23-, -O-, -S(O)n3-, -CO-, -COO-, -OCO-, -NR23CO-, -CONR23-, -NR23SO2-, -SO2NR23-, -NR23COO-, -OCONR23-, -NR23CONR24 또는 -NR23SO2NR24- 이며, 여기서 R23 및 R24는 독립적으로 수소, 알킬 또는 아실이고, n4는 0 내지 2이고, R22는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬임)이며, R4 중의 상기 알킬렌 사슬은 1개 내지 6개의 할로로 치환되거나 비치환되며, 추가로 R4 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 아실로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 Rd로 치환되거나 비치환되고;
    R3 및 R5가 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 2항, 제 4항 및 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 에틸티오메틸, 에틸술피닐메틸, 에틸술포닐메틸, 이소프로필티오메틸, 2-메틸티오에틸, 2-메틸술피닐에틸, 2-메틸술포닐에틸, 2-메틸프로필술포닐메틸, 이소부틸술파닐메틸, 3차-부틸티오메틸, 벤젠술포닐메틸, 2-페닐술파닐에틸, 2-페닐술포닐에틸, 나프트-2-일메탄술포닐메틸, 비페닐-2-일메탄술포닐메틸, 비페닐-4-일메탄술포닐메틸, 페닐메탄술파닐메틸, 페닐메탄술피닐메틸, 페닐메탄술포닐메틸, 2-페닐메탄술포닐에틸, 4-3차-부틸페닐메탄술포닐메틸, 2-플루오로페닐메탄술파닐메틸, 2-플루오로페닐메탄술포닐메틸, 3-플루오로페닐메탄술포닐메틸, 4-플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2-클로로페닐메탄술파닐메틸, 2-클로로페닐-메탄술포닐메틸, 3-클로로페닐메탄술포닐메틸, 4-클로로페닐메탄-술포닐메틸, 2-메톡시페닐메탄술포닐메틸, 4-메톡시페닐메탄-술포닐메틸, 2-트리플루오로메톡시페닐메탄술포닐메틸, 3-트리플루오로메톡시-페닐메탄술포닐메틸, 4-트리플루오로메톡시페닐메탄술포닐메틸, 2-트리플루오로메틸페닐메탄술파닐메틸, 2-트리플루오로메틸페닐메탄술포닐-메틸, 3-트리플루오로메틸페닐메탄술포닐메틸, 4-트리플루오로메틸페닐메탄-술포닐메틸, 2-시아노페닐메탄술파닐메틸, 2-시아노페닐메탄술포닐메틸, 3-시아노페닐메탄술포닐메틸, 2-브로모페닐메탄술포닐메틸, 2-니트로페닐-메탄술파닐메틸, 2-니트로페닐메탄술포닐메틸, 2-메틸페닐메탄-술포닐메틸, 3-메틸페닐메탄술포닐메틸, 4-메틸페닐메탄-술포닐메틸, 2-(4-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐)에틸, 2-(3-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐)-에틸, 2-(2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐)-에틸, 2-디플루오로메톡시페닐메탄술포닐메틸, 3-디플루오로메톡시페닐메탄-술포닐메틸, 4-디플루오로메톡시페닐메탄-술포닐메틸, 2-(4-디플루오로메톡시-벤젠술포닐)에틸, 2-(2-디플루오로메톡시벤젠-술포닐.)에틸, 2-(3-디플루오로메톡시-벤젠술포닐)에틸, 3-클로로-2-플루오로페닐메탄-술포닐메틸, 3,5-디메틸페닐메탄술포닐메틸, 3,5-비스-트리플루오로메틸페닐-메탄술포닐메틸, 2,5-디플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,6-디플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,3-디플루오로페닐메탄-술포닐메틸, 3,4-디플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,4-디플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,5-디클로로페닐메탄술포닐메틸, 3,4-디클로로페닐메탄술포닐메틸, 2,6-디클로로페닐메탄술포닐메틸, 2-플루오로-3-메틸페닐메탄술포닐-메틸, 4-플루오로-2-트리플루오로메톡시페닐메탄술포닐메틸, 2-플루오로-6-트리플루오로메틸페닐메탄술포닐메틸, 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐-메탄술포닐메틸, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐메탄술포닐메틸, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐메탄술포닐메틸, 4-플루오로-3-트리플루 오로메틸-페닐메탄술포닐메틸, 2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐메탄-술포닐메틸, 2,4,6-트리플루오로페닐메탄-술포닐메틸, 2,4,5-트리플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,3,4-트리플루오로페닐메탄-술포닐메틸, 2,3,5-트리플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,5,6-트리플루오로페닐메탄-술포닐-메틸, 3,4,5-트리메톡시페닐메탄술포닐메틸, 피리딘-2-일메탄-술포닐메틸, 피리딘-3-일메탄술포닐메틸, 피리딘-4-일메탄술포닐메틸, 2-(피리딘-2-일술포닐)에틸, 2-(피리딘-4-일술포닐)에틸, 옥시피리딘-2-일메탄술포닐-메틸, 시클로헥실메탄술파닐메틸, 시클로헥실술피닐티오메틸, 시클로헥실메탄술포닐메틸, 시클로헥실메탄술포닐메틸, 시클로프로필메탄-술포닐메틸, 티오펜-2-술포닐메틸, 5-클로로티엔-2-일메탄술포닐메틸 또는 3,5-디메틸-이속사졸-4-일메탄술포닐메틸이고; R3 및 R5가 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 7항에 있어서,
    R4가 에틸티오메틸, 에틸술피닐메틸, 에틸술포닐메틸, 이소프로필티오메틸, 2-메틸티오에틸, 2-메틸술피닐에틸, 2-메틸술포닐에틸, 2-메틸프로필술포닐메틸, 이소부틸술파닐메틸, 3차-부틸티오메틸, 벤젠술포닐메틸, 2-페닐술파닐에틸, 2-페닐술포닐에틸, 나프트-2-일메탄술포닐메틸, 비페닐-2-일메탄술포닐메틸, 비페닐-4-일메탄술포닐메틸, 페닐메탄술파닐메틸, 페닐메탄술피닐메틸, 페닐메탄술포닐메틸, 2-페닐메탄술포닐에틸, 4-3차-부틸페닐메탄술포닐메틸, 2-플루오로페닐메탄술파닐메틸, 2-플루오로-페닐메탄술포닐메틸, 3-플루오로페닐메탄술포닐메틸, 4-플루오로 페닐메탄-술포닐메틸, 2-클로로페닐메탄술파닐메틸, 2-클로로페닐메탄술포닐메틸, 3-클로로페닐메탄술포닐메틸, 4-클로로페닐메탄술포닐메틸, 2-메톡시페닐메탄술포닐메틸, 4-메톡시페닐메탄술포닐메틸, 2-트리플루오로메톡시페닐메탄술포닐메틸, 3-트리플루오로메톡시페닐메탄-술포닐메틸, 4-트리플루오로메톡시페닐메탄-술포닐메틸, 2-트리플루오로메틸페닐-메탄술파닐메틸, 2-트리플루오로메틸페닐메탄술포닐메틸, 3-트리플루오로메틸페닐메탄술포닐메틸, 4-트리플루오로메틸페닐메탄--술포닐메틸, 2-시아노페닐메탄술파닐메틸, 2-시아노페닐메탄술포닐메틸, 3-시아노페닐메탄술포닐메틸, 2-브로모페닐메탄술포닐메틸, 2-니트로페닐-메탄술파닐메틸, 2-니트로페닐메탄술포닐메틸, 2-메틸페닐메탄-술포닐메틸, 3-메틸페닐메탄술포닐메틸, 4-메틸페닐메탄술포닐-메틸, 2-(4-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐)에틸, 2-(3-트리플루오로메톡시벤젠술포닐)에틸, 2-(2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐)에틸, 2-디플루오로메톡시페닐메탄술포닐-메틸, 3-디플루오로메톡시페닐메탄-술포닐메틸, 4-디플루오로메톡시페닐메탄-술포닐메틸, 2-(4-디플루오로메톡시벤젠술포닐)에틸, 2-(2-디플루오로메톡시벤젠-술포닐)에틸, 2-(3-디플루오로메톡시벤젠술포닐)에틸, 3-클로로-2-플루오로페닐메탄-술포닐메틸, 3,5-디메틸페닐메탄술포닐메틸, 3,5-비스-트리플루오로메틸페닐-메탄술포닐메틸, 2,5-디플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,6-디플루오로페닐메탄-술포닐메틸, 2,3-디플루오로페닐메탄-술포닐메틸, 3,4-디플루오로페닐메탄-술포닐메틸, 2,4-디플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,5-디클로로페닐메탄-술포닐메틸, 3,4-디클로로페닐메탄술포닐메틸, 2,6-디클로로페닐메탄-술포닐메틸, 2-플루오로-3-메틸페닐메탄술포닐-메틸, 4-플루오로-2-트리플루오로메톡시-페닐메 탄술포닐메틸, 2-플루오로-6-트리플루오로메틸페닐메탄술포닐메틸, 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐-메탄술포닐메틸, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐메탄술포닐메틸, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐메탄술포닐메틸, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐메탄술포닐메틸, 2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐메탄-술포닐메틸, 2,4,6-트리플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,4,5-트리플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,3,4-트리플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,3,5-트리플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,5,6-트리플루오로페닐메탄술포닐-메틸, 3,4,5-트리메톡시페닐메탄술포닐메틸, 피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 피리딘-3-일메탄술포닐메틸, 피리딘-4-일메탄술포닐메틸, 2-(피리딘-2-일술포닐)에틸, 2-(피리딘-4-일술포닐)에틸, 옥시피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 시클로헥실메탄-술포닐메틸, 시클로헥실술피닐티오메틸, 시클로헥실메탄술포닐메틸, 시클로헥실메탄술포닐메틸, 시클로프로필메탄술포닐메틸, 티오펜-2-술포닐메틸, 5-클로로티엔-2-일메탄술포닐메틸 또는 3,5-디메틸-이속사졸-4-일메탄술포닐메틸이고; R3 및 R5가 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 10항 또는 제 11항에 있어서,
    R6가 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 페닐, 벤질, 나프틸, 알킬SO2알킬, 시클로알킬SO2알킬, 아릴SO2알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피라닐, 티오피라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸 릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 이속사졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 아미노이고; R6 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 1개, 2개 또는 3개의 Re로 치환되거나 비치환되고;
    각각의 Re는 독립적으로 알킬, 할로, 히드록시, 옥소, 카르복시, 시아노, 니트로, 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 알콕시, -COR (여기서, R은 알킬임), 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐이고, Re 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 니트로, 아릴 또는 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 Rf로 추가로 치환되거나 비치환될 수 있음을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 10항 또는 제 11항에 있어서,
    R6가 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 시클로펜 틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 또는 피라지닐이고, R3 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리가 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 히드록시, 옥소, 카르복시, 시아노, 니트로, 시클로프로필, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 티에닐, 이미다졸릴, 메톡시, 아세틸 또는 메톡시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 Re로 치환되거나 비치환되며, Re 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 메틸, 시클로프로필, 페닐, 메톡시, 플루오로, 클로로, 히드록시 또는 카르복시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 Rf로 추가로 치환되거나 비치환됨을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 10항 또는 제 11항에 있어서,
    R6가 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피라지닐이고, R3 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리가 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 히드록시, 옥소, 카르복시, 시아노, 니트로, 시클로프로필, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티에닐, 이미다졸릴, 메톡시, 아세틸 또는 메톡시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 Re로 치환되거나 비치환되며, Re 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 메틸, 시클로프로필, 페닐, 메톡시, 플루오로, 클로로, 히드록시 또는 카르복시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 Rf로 추가로 치환되거나 비치환됨을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 10항 또는 제 11항에 있어서,
    R6가 페닐, 4-메톡시페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 나프틸, 피페리딘-4-일, 모르폴린-4-일, 푸라닐, 티에닐, 피리딘-4-일 또는 피라지닐이고, R8이 수소 또는 할로알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 15항에 있어서, R7이 트리플루오로메틸이고, R8이 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 2항에 있어서,
    R6 및 R8이 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 시클로알킬렌을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 2항에 있어서,
    R6 및 R8이 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 헤테로시클릴알킬렌을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 2항에 있어서,
    R1 및 R2가 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 시클로프로필렌을 형성하고;
    R3 및 R5가 수소이고;
    R4가 이소프로필술포닐메틸, 시클로프로필메틸술포닐메틸, 2-페닐술포닐에틸, 피리딘-4-일술포닐메틸, 피리딘-2-일메틸술포닐-메틸, 피리딘-3-일메틸술포닐메틸, 페닐메탄술포닐메틸, 2-(디플루오로메톡시)벤질술포닐메틸, 2-클로로페닐 또는 피리딘-4-일메틸이고;
    R6가 페닐, 4-메톡시페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 나프틸, 피페리딘-4-일, 푸라닐, 티에닐, 피리딘-4-일 또는 피라지닐이고;
    R8이 수소 또는 할로알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  20. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112005067188267-PCT00055
    상기 식에서,
    R1은 수소, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시알킬이고;
    R2는 수소, 알킬, 할로알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시아노 또는 -알킬렌-X-R9 (여기서, X는 -O-, -NR10-, -CONR11-, -S(O)n1-, -NR12CO-, -CO- 또는 -C(O)O- 이고, 여기서 n1은 0 내지 2이고, R9, R10, R11 및 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬임)이고, 여기서 R2 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 니트로, 아릴옥시, 벤질옥시, 아실 또는 아릴술포닐로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 Ra로 치환되거나 비치환되며, 추가로 Ra 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 할로, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되거나;
    R1 및 R2는 R1 및 R2 둘 모두가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 (i) 알킬, 할로, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 알콕시카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 Rb로 치환되거나 비치환된 시클로알킬렌, (ii) 4-고리 원자 헤테로시클릴알킬렌 고리, 또는 (iii) 알킬, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아미노알킬, 아실, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -S(O)n2R14, -알킬렌-S(O)n2-R15, -COOR16, -알킬렌-COOR17, -CONR18R19 또는 -알킬렌-CONR20R21 (여기서, n2는 0 내지 2이고, R14-R17, R18 및 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클릴이고, R19 및 R21은 독립적으로 수소 또는 알킬임)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 Rc로 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴알킬렌을 형성하며, 여기서 시클로알킬렌 또는 헤테로시클릴알킬렌에 결합된 기 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴옥시카르보닐, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 아실로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    R3는 수소 또는 알킬이고;
    R4는 -알킬렌-S(O)2-R22이며, 여기서 R22는 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고, 여기서 R4 중의 알킬렌 사슬은 1개 내지 6개의 할로로 치환되거나 비치환되고, 추가로 R4 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 아실로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 Rd로 치환되거나 비치환되고;
    R5는 수소 또는 알킬이고;
    R6는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 -알킬렌-X2-R25 (여기서, X2는 -NR26-, -O-, -S(O)n4-, -CO-, -COO-, -OCO-, -NR26CO-, -CONR26-, -NR26SO2-, -SO2NR26-, -NR26COO-, -OCONR26-, -NR26CONR27- 또는 -NR26SO2NR27-이며, 여기서 R26 및 R27은 독립적으로 수소, 알킬 또는 아실이고, n4는 0 내지 2이고, R25는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬임)이며, 여기서 R6 중의 알킬렌 사슬은 1개 내지 6개의 할로로 치환되거나 비치환되고, R6 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 시아노, 니트로, 아실, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아릴술포닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알킬옥시, 헤테로아릴술포닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬술포닐, 아미노술포닐 또는 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 Re로 치환되거나 비치환되고, 추가로 Re 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 니트로, 아릴 또는 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 Rf로 치환되거나 비치환되고;
    R7은 알콕시 또는 알콕시알킬옥시로 치환되거나 비치환된 할로알킬이고;
    R8은 수소, 알킬, 알콕시알킬 또는 할로알킬이거나;
    R6 및 R8은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌 또는 헤테로시클릴알킬렌을 형성하며, 여기서 상기 시클로알킬렌은 알킬, 할로알킬, 히드록시 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 헤테로시클릴알킬렌은 알킬, 할로, 할로알킬, 시클로알킬, 히드록시 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
  21. 제 20항에 있어서,
    R1 및 R2는 수소이거나, R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌을 형성하고;
    R3는 수소이고;
    R4는 -CH2-S(O)2-R22 이며, 여기서 R22는 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고, R4 중의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 아실로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 Rd로 치환되거나 비치환되고;
    R5는 수소이고;
    R6는 알킬, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 시아노, 니트로, 아실, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴술포닐, 알킬술포닐, 아미노술포닐 또는 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 Re로 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R7은 할로알킬이고;
    R8은 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 21항에 있어서,
    R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필렌을 형성하고;
    R4는 벤젠술포닐메틸, 나프트-2-일메탄술포닐메틸, 페닐메탄술파닐메틸, 페닐메탄술포닐메틸, 2-페닐메탄술포닐에틸, 4-3차-부틸페닐메탄술포닐메틸, 2-플루오로페닐메탄술포닐메틸, 3-플루오로페닐메탄술포닐메틸, 4-플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2-클로로페닐메탄술포닐메틸, 3-클로로페닐메탄술포닐메틸, 4-클로로페닐메탄술포닐메틸, 2-메톡시페닐메탄술포닐메틸, 4-메톡시페닐메탄술포닐메틸, 2-트리플루오로메톡시페닐메탄술포닐메틸, 3-트리플루오로메톡시페닐메탄술포닐메틸, 4-트리플루오로메톡시페닐메탄-술포닐메틸, 2-트리플루오로메틸페닐메탄술포닐메틸, 3-트리플루오로메틸페닐-메탄술포닐메틸, 4-트리플루오로메틸페닐메탄술포닐메틸, 2-시아노페닐-메탄술포닐메틸, 3-시아노페닐메탄술포닐메틸, 2-브로모페닐메탄술포닐메틸, 2-니트로페닐메탄술포닐메틸, 2-메틸페닐메탄술포닐메틸, 3-메틸페닐메탄술포닐메틸, 4-메틸페닐메탄술포닐메틸, 2-디플루오로메톡시페닐메탄술포닐메틸, 3-디플루오로메톡시페닐메탄-술포닐메틸, 4-디플루오로메톡시페닐메탄-술포닐메틸, 3-클로로-2-플루오로페닐-메탄-술포닐메틸, 3,5-디메틸페닐메탄술포닐메틸, 3,5-비스-트리플루오로메틸 페닐메탄술포닐메틸, 2,5-디플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,6-디플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2 ,3-디플루오로페닐메탄-술포닐메틸, 3,4-디플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,4-디플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,5-디클로로페닐메탄술포닐메틸, 3,4-디클로로페닐메탄술포닐메틸, 2,6-디클로로페닐메탄술포닐메틸, 2-플루오로-3-메틸페닐메탄술포닐-메틸, 4-플루오로-2-트리플루오로메톡시페닐메탄-술포닐메틸, 2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐메탄술포닐메틸, 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐-메탄술포닐메틸, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐메탄술포닐메틸, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐메탄술포닐메틸, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐메탄술포닐메틸, 2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐메탄-술포닐메틸, 2,4,6-트리플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,4,5-트리플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,3,4-트리플루오로페닐메탄-술포닐메틸, 2,3,5-트리플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,5,6-트리플루오로페닐메탄-술포닐메틸, 3,4,5-트리메톡시페닐메탄술포닐메틸, 피리딘-2-일메탄-술포닐메틸, 피리딘-3-일메탄술포닐메틸, 피리딘-4- 일메탄술포닐메틸, N-옥시피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 2-트리플루오로피리딘-6-일메탄술포닐메틸, 피라진-2-일메탄술포닐메틸, 시클로헥실메탄술포닐메틸, 시클로프로필메탄술포닐메틸, 티오펜-2-술포닐메틸, 5-클로로티엔-2-일메탄술포닐메틸 또는 3,5-디메틸이속사졸-4-일메탄술포닐메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 22항에 있어서,
    R4가 페닐메탄술포닐메틸, 4-플루오로페닐메탄술포닐메틸, 시클로프로필메탄술포닐메틸, 피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 2-트리플루오로메틸피리딘-6-일메탄술포닐메틸, 2-디플루오로메톡시페닐메탄술포닐메틸 또는 피라진-2-일메탄술포닐메틸이고;
    R6가 알킬, 히드록실 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 Re로 치환되거나 비치환된 푸란-2-일, 인돌-3-일, 티오펜-2-일, 1-메틸피롤-2-일, 1-페닐술포닐피롤-2-일, 피리딘-2-일 또는 페닐임을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 22항에 있어서,
    R4가 페닐메탄술포닐메틸, 4-플루오로페닐메탄술포닐메틸, 시클로프로필메탄술포닐메틸, 피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 2-트리플루오로메틸피리딘-6-일메탄술포닐메틸, 2-디플루오로메톡시페닐메탄술포닐메틸 또는 피라진-2-일메탄술포닐메틸이 고;
    R6가 페닐, 2-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 3-클로로-4-히드록시페닐, 3-브로모페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐 또는 3,4,5-트리플루오로페닐이고;
    R7이 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  25. 하기 물질 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물:
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-페닐에틸아미노)-프로피온아미드;
    N-(4-시아노-1-에틸피페리딘-4-일)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(4-시아노-1,1-디옥소헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-페닐에틸아미노)-프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-히드록시페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-페닐에틸-아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1 (RS)-푸란-2-일에틸-아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1 (RS)-푸란-2-일에틸-아미노)프로피온아미드;
    N-(l-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-3-브로모페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1 (RS)-인돌-3-일에틸-아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1 (RS)-인돌-3-일에틸-아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1 (RS)-티오펜-2-일에틸-아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1 (RS)-티오펜-2-일에틸-아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(l-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-l (S)-메틸에틸-아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-1-메틸피롤-2-일-에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-(l-메틸시클로펜틸)-2(S)-(2,2,2-트리플루오로- 1(S)-티오펜-2-일에틸-아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-(1-메틸시클로펜틸)-2(S)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-티오펜-2-일에틸-아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-피리딘-2-일메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-페닐에틸-아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-피리딘-2-일메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-페닐에틸-아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-(1-메틸시클로펜틸)-2(S)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-2-히드록시페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-(1-메틸시클로펜틸)-2(S)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-4-히드록시페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(l-시아노시클로프로필)-3-피리딘-2-일메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-페닐에틸-아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-(1-메틸시클로펜틸)-2(S)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-히드록시페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-(2-클로로페닐)-2(S)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-페닐에틸아미노)-프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-(2-클로로페닐)-2(S)-(2,2,2-트리플루오로- 1(RS)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-피리딘-2-일메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(l-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-히드록시페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-3-클로로-4-히드록시페닐에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-3-클로로-4-히드록시페닐에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-3-클로로-4-히드록시-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1 (S)-3-클로로-4-히드록시-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-(1-메틸시클로펜틸)-2(S)-(2,2-디플루오로-1 (R)-티오펜-2-일에틸-아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술파닐-2(R)-(2,2-디플루오로-1(RS)-티오펜-2-일에틸-아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-(1-메틸시클로펜틸)-2(S)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-3-플루오로-4-히드록시-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1 (RS)-피리딘-2-일에틸-아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-4-피리딘-2-일술파닐-2(S)-(2,2,2-트리플루오로-1 (RS)-4-플루오로페닐-에틸아미노)부티르아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-4-피리딘-2-일술포닐-2(S)-(2,2,2-트리플루오로-1 (RS)-4-플루오로페닐-에틸아미노)부티르아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1 (RS)-피리딘-2-일-에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2-디플루오로-1(R)-티오펜-2-일-에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-(2-디플루오로메톡시페닐메탄술파닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-티오펜-2-일에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(l-시아노시클로프로필)-3-(2-디플루오로메톡시페닐메탄술포닐)-2(R)-(2, 2,2-트리플루오로-1(RS)-티오펜-2-일에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(l-시아노시클로프로필)-3-피리딘-2-일메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-피리딘-2-일메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-피리딘-2-일메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-4-플루오로-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-피리딘-2-일메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오 로-1(R)-4-플루오로-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-티오펜-3-일-에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-티오펜-2-일-에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-티오펜-2-일-에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노테트라히드로피란-4-일)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2, 2,2-트리플루오로-l(S)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-3,4-디플루오로-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-1-메틸-피롤-2-일에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-1-옥소-1-메틸-피롤-2-일에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-3,4,5-트리플루오로-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-(4-플루오로페닐메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노테트라히드로티오피란-4-일)-3-(4-플루오로페닐메탄술포닐)-2 (R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-(4-플루오로페닐메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-3-페녹시-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노-l,l-디옥소헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일)-3-(4-플루오로페닐메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-(2-디플루오로메톡시페닐메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-1-페닐술포닐피롤-2-일에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-(2-디플루오로메톡시페닐메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(l-시아노시클로프로필)-3-(2-트리플루오로메틸피리딘-6-일메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-1-페닐-술포닐피롤-2-일-에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-피라진-2-일메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-4-플루오로-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-피라진-2-일메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노테트라히드로피란-4-일)-3-(2-디플루오로메톡시페닐메탄술포닐)- 2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노1,1-디옥소헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일)-3-(2-디플루오로메톡시페닐메탄-술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-(2-트리플루오로메틸피리딘-6-일메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-피라진-2-일메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-피라진-2-일메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-(1-옥소피리딘-2-일메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드; 및
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-(피리딘-2-일메탄술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐-1-트리플루오로메틸에틸아미노)-프로피온아미드.
  26. 하기 물질 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물:
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-피리딘-2-일메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-페닐에틸-아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-피리딘-2-일메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-(2-트리플루오로메틸피리딘-6-일메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐-에틸아미노) 프로피온아미드;
    N-(l-시아노시클로프로필)-3-(2-트리플루오로메틸피리딘-6-일메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-페닐에틸-아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-3,4-디플루오로-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-(4-플루오로페닐메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-피라진-2-일메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-4-플루오로-페닐에틸아미노)프로피온아미드; 및
    N-(1-시아노시클로프로필)-3-피라진-2-일메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로-페닐에틸아미노)프로피온아미드.
  27. 제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항의 화합물을 하나 이상의 적합한 부형제 와 함께 포함하는 약제 조성물.
  28. 제 25항의 화합물을 하나 이상의 적합한 부형제와 함께 포함하는 약제 조성물.
  29. 제 26항의 화합물을 하나 이상의 적합한 부형제와 함께 포함하는 약제 조성물.
  30. 제 1항의 화합물을 하나 이상의 적합한 부형제와 함께 포함하는 약제 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하여, 카텝신 S에 의해 매개되는 동물의 질병을 치료하는 방법.
  31. 제 25항의 화합물을 하나 이상의 적합한 부형제와 함께 포함하는 약제 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하여, 카텝신 S에 의해 매개되는 동물의 질병을 치료하는 방법.
  32. 제 26항의 화합물을 하나 이상의 적합한 부형제와 함께 포함하는 약제 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하여, 카텝신 S에 의해 매개되는 동물의 질병을 치료하는 방법.
  33. 제 31항 또는 제 32항에 있어서, 질병이 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 중증 근육무력증, 건선, 보통 천포창, 그레이브스 병, 중증 근육무력증, 전신성 홍반성 루푸스, 천식, 동통 또는 죽상경화증임을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 1항의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 면역 반응을 일으키는 요법을 받고있는 환자를 치료하는 방법.
KR1020057022300A 2003-09-18 2004-09-17 시스테인 프로테아제 억제제로서의 할로알킬 함유 화합물 KR20060079143A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50468003P 2003-09-18 2003-09-18
US60/504,680 2003-09-18
US56106204P 2004-04-09 2004-04-09
US60/561,062 2004-04-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20060079143A true KR20060079143A (ko) 2006-07-05

Family

ID=34381124

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057022300A KR20060079143A (ko) 2003-09-18 2004-09-17 시스테인 프로테아제 억제제로서의 할로알킬 함유 화합물

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7547701B2 (ko)
EP (1) EP1663958B1 (ko)
JP (1) JP4991295B2 (ko)
KR (1) KR20060079143A (ko)
AU (1) AU2004274471A1 (ko)
BR (1) BRPI0410979A (ko)
CA (1) CA2521811A1 (ko)
DK (1) DK1663958T3 (ko)
EA (1) EA011855B1 (ko)
ES (1) ES2534222T3 (ko)
LV (1) LV13440B (ko)
MX (1) MXPA05012129A (ko)
NO (1) NO20061627L (ko)
NZ (1) NZ542865A (ko)
PT (1) PT1663958E (ko)
RU (1) RU2007114127A (ko)
SG (1) SG146658A1 (ko)
TW (1) TW200524851A (ko)
WO (1) WO2005028429A2 (ko)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1482924T1 (sl) * 2002-03-05 2008-12-31 Merck Frosst Canada Ltd Katepsin cistein proteazni inhibitorji
KR20060079143A (ko) 2003-09-18 2006-07-05 액시스 파마슈티컬스 인코포레이티드 시스테인 프로테아제 억제제로서의 할로알킬 함유 화합물
EP1694357A1 (en) * 2003-12-11 2006-08-30 Axys Pharmaceuticals, Inc. Use of cathepsin s inhibitors for treating an immune response caused by administration of a small molecule therapeutic or biologic
EP1697355A2 (en) * 2003-12-23 2006-09-06 Axys Pharmaceuticals, Inc. Amidino compounds as cysteine protease inhibitors
US20070088001A1 (en) * 2004-01-30 2007-04-19 Link John O Silinane compounds as cysteine protease inhibitors
WO2006034006A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-30 Schering Aktiengesellschaft Polymorphs of the cysteine protease inhibitor n- (1-cyanocyclopropyl)-3-cyclopropylmethansulfonyl-2 (r) - (2,2,2-trifluoro-1 (s) - (4-fluorophenyl) ethylamino) propionamide
AR055283A1 (es) * 2004-11-23 2007-08-15 Merck Frosst Canada Ltd Inhibidores de cisteinproteasa de catepsina
EP1817275A1 (en) * 2004-12-01 2007-08-15 Schering Aktiengesellschaft Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
WO2006060810A1 (en) 2004-12-02 2006-06-08 Schering Aktiengesellschaft Sulfonamide compounds as cysteine protease inhibitors
EP1865940B1 (en) 2005-03-21 2013-02-13 Virobay, Inc. Alpha ketoamide compounds as cysteine protease inhibitors
CA2602112A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Celera Genomics Sulfonyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
US20090099264A1 (en) 2005-06-02 2009-04-16 Merck Frosst Canada Ltd. Fluoroalkylamine Derivatives as Cathepsin Inhibtors
GB0611654D0 (en) * 2006-06-13 2006-07-19 Medivir Ab Compounds
EP2064178A4 (en) * 2006-09-08 2011-10-05 Merck Canada Inc CATHEPSIN S INHIBITOR PRODRUGS
WO2008037072A1 (en) 2006-09-25 2008-04-03 Merck Frosst Canada Ltd. Cathepsin b inhibitors
US7893112B2 (en) 2006-10-04 2011-02-22 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
EA022130B1 (ru) * 2006-10-04 2015-11-30 Вайробей, Инк. Дифторосодержащие соединения в качестве ингибиторов цистеиновых протеаз
US8450336B2 (en) 2006-12-14 2013-05-28 Nps Pharmaceuticals, Inc Use of D-serine derivatives for the treatment of anxiety disorders
BRPI0822420A2 (pt) * 2008-04-01 2014-10-07 Virobay Inc Composto, composição farmaceutica, e, métodos para tratar uma doença em uma animal e para tratar um paciente que passa por uma tarepia.
JP5198220B2 (ja) * 2008-11-13 2013-05-15 東ソ−・エフテック株式会社 アミノ酸誘導体の製造方法
WO2010069069A1 (en) * 2008-12-17 2010-06-24 Merck Frosst Canada Ltd. Cathepsin b inhibitors
WO2010148488A1 (en) * 2009-06-22 2010-12-29 Merck Frosst Canada Ltd. Cathepsin cysteine protease inhibitors for the treatment of various diseases
US8324417B2 (en) 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
EP2681188A4 (en) * 2011-03-02 2015-04-15 Merck Sharp & Dohme amidation
WO2012119941A1 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Prozymex A/S Peptidyl nitrilcompounds as peptidase inhibitors
AU2012230503B2 (en) 2011-03-18 2016-07-07 Bayer Intellectual Property Gmbh N-(3-carbamoylphenyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide derivatives and the use thereof for controlling animal pests
WO2017036357A1 (zh) 2015-08-29 2017-03-09 广东东阳光药业有限公司 组织蛋白酶k抑制剂及其用途
AU2020250933A1 (en) 2019-04-05 2021-10-28 Centre Hospitalier Régional Et Universitaire De Brest Protease-activated receptor-2 inhibitors for the treatment of sensory neuropathy induced by a marine neurotoxic poisoning

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3599287B2 (ja) 1993-04-28 2004-12-08 三菱化学株式会社 スルホンアミド誘導体
JP4450988B2 (ja) 1997-11-05 2010-04-14 ノバルティス アーゲー ジペプチドニトリル
CA2360740A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
TW200404789A (en) 1999-03-15 2004-04-01 Axys Pharm Inc Novel compounds and compositions as protease inhibitors
SK12882001A3 (sk) 1999-03-15 2002-04-04 Axys Pharmaceuticals, Inc. Zlúčeniny a prípravky ako proteinázové inhibítory
JP2003529546A (ja) * 1999-09-13 2003-10-07 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド システインプロテアーゼの可逆的インヒビターとして有益な新規スピロ複素環化合物
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
WO2001019808A1 (en) * 1999-09-16 2001-03-22 Axys Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds and compositions and their use as cathepsin s inhibitors
DE60132975T2 (de) 2000-01-06 2009-02-26 Merck Frosst Canada Inc., Kirkland Neue substanzen und verbindungen als protease-inhibitoren
WO2001068645A2 (en) * 2000-03-15 2001-09-20 Axys Pharmaceuticals, Inc. N-cyanomethylcarboxamides and their use as protease inhibitors
CA2439415C (en) 2001-03-02 2011-09-20 Merck Frosst Canada & Co. Cathepsin cysteine protease inhibitors
SE521652C2 (sv) 2001-03-15 2003-11-25 Canag Diagnostics Ab En skivepitelcellcancerrelaterad fusionsgen och motsvarande fusionsprotein
BR0210912A (pt) 2001-06-01 2004-08-31 Axys Pharm Inc Compostos e composições como inibidores de catepsina
EP1434769A2 (en) 2001-10-02 2004-07-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
WO2003037892A1 (en) 2001-10-29 2003-05-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
JP4343690B2 (ja) * 2001-11-13 2009-10-14 メルク フロスト カナダ リミテツド プロテアーゼ阻害薬としてのシアノアルキルアミノ誘導体
SI1482924T1 (sl) * 2002-03-05 2008-12-31 Merck Frosst Canada Ltd Katepsin cistein proteazni inhibitorji
JP2006506326A (ja) 2002-05-14 2006-02-23 アキシーズ ファーマシューティカルズ インク． システインプロテアーゼ阻害剤
AU2003256305A1 (en) 2002-06-24 2004-01-06 Axys Pharmaceuticals, Inc. Peptidic compounds as cysteine protease inhibitors
EP1551823A1 (en) 2002-10-08 2005-07-13 Merck Frosst Canada Inc. 4-amino-azepan-3-one compounds as cathepsin k inhibitors useful in the treatment of osteoporosis
US7326719B2 (en) 2003-03-13 2008-02-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cathepsin S inhibitors
US7662849B2 (en) 2003-06-04 2010-02-16 Virobay, Inc. Amidino compounds as cysteine protease inhibitors
CA2535366A1 (en) 2003-08-27 2005-03-10 Merck Frosst Canada & Co. Cathepsin inhibitors
KR20060079143A (ko) 2003-09-18 2006-07-05 액시스 파마슈티컬스 인코포레이티드 시스테인 프로테아제 억제제로서의 할로알킬 함유 화합물
JP2007505919A (ja) 2003-09-18 2007-03-15 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド システイン・プロテアーゼ阻害剤としてのハロアルキル含有化合物
PT1667975E (pt) 2003-09-26 2008-02-29 Glaxo Group Ltd Forma polimórfica de 3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina
EP1694357A1 (en) 2003-12-11 2006-08-30 Axys Pharmaceuticals, Inc. Use of cathepsin s inhibitors for treating an immune response caused by administration of a small molecule therapeutic or biologic
EP1697355A2 (en) 2003-12-23 2006-09-06 Axys Pharmaceuticals, Inc. Amidino compounds as cysteine protease inhibitors
US20070088001A1 (en) 2004-01-30 2007-04-19 Link John O Silinane compounds as cysteine protease inhibitors
BRPI0515470A (pt) 2004-09-17 2008-07-22 Schering Ag processos e intermediários para preparação de inibidores de cisteìna protease
AR055283A1 (es) * 2004-11-23 2007-08-15 Merck Frosst Canada Ltd Inhibidores de cisteinproteasa de catepsina

Also Published As

Publication number Publication date
EP1663958B1 (en) 2015-02-25
WO2005028429A3 (en) 2005-05-19
NZ542865A (en) 2009-04-30
JP2007505920A (ja) 2007-03-15
BRPI0410979A (pt) 2006-07-04
RU2007114127A (ru) 2008-10-27
JP4991295B2 (ja) 2012-08-01
EA200600588A1 (ru) 2006-08-25
US20050182096A1 (en) 2005-08-18
LV13440B (en) 2006-10-20
EP1663958A2 (en) 2006-06-07
MXPA05012129A (es) 2006-02-08
CA2521811A1 (en) 2005-03-31
US7547701B2 (en) 2009-06-16
ES2534222T3 (es) 2015-04-20
WO2005028429A2 (en) 2005-03-31
EA011855B1 (ru) 2009-06-30
SG146658A1 (en) 2008-10-30
DK1663958T3 (da) 2015-04-07
TW200524851A (en) 2005-08-01
PT1663958E (pt) 2015-06-01
NO20061627L (no) 2006-04-10
AU2004274471A1 (en) 2005-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20060079143A (ko) 시스테인 프로테아제 억제제로서의 할로알킬 함유 화합물
JP4988589B2 (ja) システインプロテアーゼインヒビターとしてのハロアルキル含有化合物
JP5209466B2 (ja) システインプロテアーゼ阻害剤としてのアルファケトアミド化合物
US20070088001A1 (en) Silinane compounds as cysteine protease inhibitors
JP5215167B2 (ja) システインプロテアーゼ阻害剤としてのスルホニル基含有化合物
KR101555931B1 (ko) 시스테인 프로테아제 억제제로서의 디­플루오로 함유 화합물
JP5497732B2 (ja) システインプロテアーゼ阻害剤としてのジフルオロ含有化合物
UA90138C2 (uk) Альфа-кетоамідні сполуки як інгібітори цистеїнових протеаз
MXPA06008543A (en) Silinane compounds as cysteine protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid