TW200524851A - Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors - Google Patents

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TW200524851A
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Taiwan
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alkyl
trifluoro
cyanocyclopropyl
cycloalkyl
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TW093128291A
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John O Link
Craig J Mossman
Soon H Woo
Sheila M Zipfel
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Axys Pharm Inc
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Description

200524851 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關作為半胱胺酸蛋白酶，特定言之組織蛋白 酶B、K、L、F與S之抑制劑之化合物，因此適用於治療此 等蛋白酶所媒介之疾病。本發明係有關包含此等化合物之 醫藥組合物及其製法。 【先前技術】 半胱胺酸蛋白酶代表一種其特徵在於酵素 具有半胱胺酸殘基之肽酶。半胱胺酸蛋白酶與蛋白質之正 蠄降解及處理過程有關。然而，半胱胺酸蛋白酶之活性異 书％，例如··提高表現或加強活性時，可能造成病理性後 果。因此，某些半胱胺酸蛋白酶即與多種疾病有關，包括 關節炎、肌營養不良、發炎、腫瘤入侵、血管球性腎炎、 癔疾、牙周病、異染色性腦白質營養不良，等等。例如·· 腫瘤中出現組織蛋白酶B含量提高及酵素重新分佈；因此認 為該酵素在腫瘤人侵與轉移中扮演某種μ。此外，㈣ =_活性異常亦涉及如：類風濕關節炎、骨關節炎、肺 急性胰炎、㈣道發炎疾病及骨與關節病變等疾病。 二白酶Κ顯著表現在破骨細胞及與破骨細胞相關之 :Γ:胞中，且其高度之溶解膠原活性顯示該酵素涉及破 骨細胞所媒介之骨再吸收… 症上之骨里A L L u此涉及發生在如：骨質疏鬆 彈性蛋白之：*夕、且織蛋白_κ亦表現在肺部，其溶解 色。 切素在肺部病變上亦扮演某種角 96257.doc 200524851 組織蛋白酶L涉及正常溶酶體蛋白質分解作用及數種疾 病，包括黑色素瘤之轉移。組織蛋白酶S涉及阿茲海默氏症 與某些自體免疫疾病，包括（但不限於）：幼年型糖尿病、多 發性硬化、尋常天疱瘡、格拉弗氏症（Graves，disease)、重 症肌無力、全身紅斑性狼瘡、類風濕關節炎、神經病變疼 痛與橋本氏（Hashimoto’s)甲狀腺炎。此外，組織蛋白酶s亦 涉及：過敏性病變，包括（但不限於）··氣喘；與異種物質引 起之免疫反應，包括（但不限於）：器官移植或組織移植物排 斥。 就此數種疾病之觀點而言，咸了解，半胱胺酸蛋白酶活 性提高為疾病之病理學與/或症狀產生之原因，因此可抑制 此類酵素活性之分子，特定言之作為組織蛋白酶B、K、L、 F與/或S之抑制劑之分子將適用為醫療劑。 【發明内容】 本發明一方面係有關式（I)化合物：
其中：
Rl為氫、烷基、鹵烷基或烷氧烷基； r2為氫、烷基、鹵烷基、羧基烷基、烷氧基羰烷基、環 烧基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基、雜環基烷基、氰基或-伸烷基_X_R9(其中X為-〇-、 -NR10-、-conr11-、-SCCOm-、-NR12C0-、-CO-或-c(0)0-， 96257.doc 200524851 鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或 雜芳烷基），其中R2中之芳香系或脂環系環可視需要經1、2 或3個分別獨立選自下列之Ra取代：烷基、鹵烷基、烷氧基、 羥基、i烷氧基、鹵基、羧基、烷氧基羰基、胺基、單取 代之胺基、二取代之胺基、硝基、芳氧基、苯甲氧基、醯 基或芳基磺醯基，此外Ra中之芳香系或脂環系環可視需要 經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代：烷基、函基、 烧氧基、ώ烧基、鹵烧氧基、經基、胺基、烧基胺基、二 烷基胺基、羧基或烷氧基羰基；或 R1與R2與此二者所附接之碳原子共同形成⑴伸環烷基， 其可視需要經1或2個分別獨立選自下列之Rb取代：烧基、 鹵基、烷基胺基、二烷基胺基、芳基、芳烷基、環烷基、 環烧基烷基、雜芳基、雜芳烷基、烷氧基羰基或芳氧基羰 基，（ii)含4個原子之雜環基伸烷基環，或（iii)雜環基伸烷 基’其可視需要經1至4個分別獨立選自下列之Re取代：烷 基、li烷基、羥基、羥基烷基、烷氧烷基、烷氧烷基氧烷 基、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、胺基烷基、醯基、芳基、 芳烧基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、環烷 基、環烷基烷基、-S(0)n2R14、·伸烷基-S(0)n2-R15、 -COOR16、_ 伸烷基 _C〇〇R17、_c〇nr18r19 或伸烷基 -CONR20R21(其中〜為^，r!4_r17、Rl8與r20分別獨立為 氫、烧基、i烧基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烧基、 裱烷基、環烷基烷基或雜環基，汉”與^^分別獨立為氫或烷 基）’其中附接伸環烧基或雜環基伸烧基 之基團中之芳香系 96257.doc 200524851 基），其中附接伸環烷基或雜環基伸烷基之基團中之芳香系 或脂環系環可視需要經卜2或3個分別獨立選自下列之取代 基取代：烧基、齒烧基、環烧基、環烧基烧基、芳烧基、 芳氧基魏基、烧氧基、經基、虐烧氧基、_基、魏基、烧 氧基羰基、胺基、單取代之胺基、二取代之胺基或醯基； R3為氫或烷基； R4為1-烷基環戊基甲基、1-烷基環戊基乙基、1-烷基環己 基甲基、1-烷基環己基乙基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜 芳烷基、雜環基烷基或-伸烷基-X^R22(其中X1為-NR23-、 -0-、-S(0)n3-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR23CO-、-CONR23-、 -NR23S02-、-S02NR23-、-NR23COO-、-OCONR23-、 -NR23CONR24-或-NR23S02NR24-，其中R23 與 R24分別獨立為 氫、烷基或醯基，n3為0-2，R22為氫、烷基、鹵烷基、環烷 基、環烷基烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳 烷基、雜環基或雜環基烷基），其中R4中之伸烷基鏈可視需 要經1至6個鹵基取代，且R4中芳香系或脂環系環可視需要 經1、2或3個分別獨立選自下列之Rd取代：烷基、鹵烷基、 烧氧基、經基、鹵烧氧基、鹵基、石肖基、氰基、魏基、烧 氧基羰基、芳基、雜芳基、環烷基、環烷基烷基、芳烷基、 雜芳烷基、胺基、單取代之胺基、二取代之胺基或醯基； R5為氫或烷基； R6為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基或-伸烷基-X2-R25(其中X2為-NR26-、 -0-、-S(0)n4-、-CO-、-COO-、-OCO·、-NR26CO-、-CONR26-、 96257.doc 200524851 -NR26S〇2-、_S02NR26-、-NR26COO-、-OCONR26-、 -NR26CONR27-或 _NR26S〇2NR27-，其中r26 與r27分別獨立為 氫、烷基或醯基，n4為0-2 ’ R25為氫、烷基、ώ烷基、環烷 基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、 雜芳基或雜芳烷基），其中R6中之該伸烷基鏈可視需要經1 至6個鹵基取代，且R6中之芳香系或脂環系環可視需要經 卜2或3個分別獨立選自下列之Re取代：烷基、鹵基、羥基、 羥基烷基、羥基烷氧基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧烷基氧、 鹵烧基、鹵烧氧基、氧代基、氰基、确基、酸基、芳基、 芳烷基、芳氧基、芳烷基氧、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳 烷基、雜芳氧基、雜芳烷基氧、雜芳基磺醯基、雜環基、 雜環基烷基、環烷基、環烷基烷基、羧基、烷氧基羰基、 烧基績醯基、胺基績醯基或胺基烧基，此外Re中之芳香系 或脂環系環可視需要經1、2或3個分別獨立選自下列之R/ 取代：烧基、烧氧基、鹵烧基、烧氧基、鹵基、經基、 羧基、氰基、硝基、芳基或環烷基； R7為鹵烷基，其可視需要經烷氧基或燒氧烷基氧取代； 及 R8為氫、烷基、烷氧烷基或鹵烷基；或 R6與R8與其所附接之碳原子共同形成伸環烷基或雜環基 伸烷基，其中該伸環烷基可視需要經1至4個分別獨立選自下 列之取代基取代：烷基、_基、_烷基、羥基或烷氧基，且 雜環基伸烷基可視需要經1或2個分別獨立選自下列之取代 基取代：烷基、鹵基、鹵烷基、環烷基、羥基或烷氧基；或 96257.doc -10 - 200524851 其醫藥上可接受之鹽。 較佳者，式（I)化合物中： R1為氫或烷基； R2為氫、烷基、鹵烷基、羧基烷基、烷氧基羰烷基、環 烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基、雜環基烷基、氰基、·伸烷基-Χ-R9(其中X為-0-、 -NR10-、-CONR11-、-SCCOm-、-NR12CO-、-CO-或-c(o)o-， 其中⑴為0-2，R9、R1G、R"與R12分別獨立為氫、烷基、鹵 烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜 芳烷基），其中R2中之芳香系或脂環系環可視需要經1、2或 3個分別獨立選自下列之Ra取代：烷基、鹵烷基、烷氧基、 羥基、鹵烧氧基、鹵基、羧基、烧氧基羰基、胺基、單取 代之胺基、二取代之胺基、頌基、芳氧基、苯甲氧基、醯 基或芳基磺醯基，此外Ra中之芳香系或脂環系環可視需要 經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代：烷基、鹵基、 烷氧基、i烷基、鹵烷氧基、羥基、胺基、烷基胺基、二 烧基胺基、叛基或院氧基幾基；或 R1與R2與此二者所附接之碳原子共同形成⑴伸環烷基， 其可視需要經1或2個分別獨立選自下列之Rb取代：烷基、 鹵基、烷基胺基、二烷基胺基、芳基、芳烷基、環烷基、 環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、烷氧基羰基或芳氧基幾 基，或（ii)雜環基伸烷基，其可視需要經1至4個分別獨立選 自下列之Re取代：烷基、_烷基、羥基、羥基烷基、烷氧 烷基、烷氧烷基氧烷基、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、胺 96257.doc -11 - 200524851 基烷基、醯基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環 基、雜環基烷基、環烷基、環烷基烷基、-S(0)n2R14、_伸 燒基-S(0)n2-R15、-COOR16、-伸烧基-COOR17、-CONR18r19 或-伸烷基 _CONR20R21(其中 112為〇_2，R14-R17、以18與！^〇分 別獨立為鼠、烧基、鹵烧基、方基、芳烧基、雜芳基、雜 方烧基、環烧基、環烧基烧基或雜環基，R1 9與R2 1分別獨立 為氫或烷基），其中附接伸環烷基或雜環基伸烷基之基團中 之芳香系或脂環系環可視需要經1、2或3個分別獨立選自下 列之取代基取代··烷基、i烷基、烷氧基、羥基、_燒氧 基、_基、羧基、烷氧基羰基、胺基、單取代之胺基、二 取代之胺基或醯基； R3為氫或烧基； R4為1-烷基環戊基曱基、1-烷基環戊基乙基、1-烷基環己 基甲基、1-烷基環己基乙基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜 芳烷基、雜環基烷基或-伸烷基-X^R22(其中χΐ為_NR23… -〇-、-s(0)n3-、-CO_、-COO-、-OCO·、-NR23CO-、-CONR23-、 _NR23S02-、_S02NR23_、_NR23COO_、-OCONR23-、 -NR23C〇NR24-或-NR23S02NR24-，其中R23 與 R24分別獨立為 氫、烷基或醯基，n3為0-2，R22為氫、烷基、鹵烷基、環烷 基、環烷基烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳 烷基、雜環基或雜環基烷基），其中R4中之該伸烷基鏈可視 需要經1至6個鹵基取代，且R4中芳香系或脂環系環可視需 要經1、2或3個分別獨立選自下列之Rd取代：烷基、鹵烷基、 烷氧基、羥基、i烷氧基、鹵基、硝基、氰基、羧基、烷 96257.doc -12 - 200524851 氧基羰基、芳基、雜芳基、環烷基、環烷基烷基、芳烷基、 雜芳烷基、胺基、單取代之胺基、二取代之胺基或醯基； R5為氫或烷基； R6為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基或-伸烷基-X2-R25(其中X2為-NR26-、 -0-、-S(0)n4-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR26CO-、-CONR26-、 -NR26S02-、-S02NR26-、-NR26COO-、-OCONR26-、 -NR26CONR27-或-NR26S02NR27-，其中R26 與 R27分別獨立為 氫、烷基或醯基，n4為0-2，R25為氫、烷基、鹵烷基、環烷 基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、 雜芳基或雜芳烷基），其中R6中之該伸烷基鏈可視需要經1 至6個鹵基取代，且R6中之芳香系或脂環系環可視需要經 卜2或3個分別獨立選自下列之Re取代：烷基、鹵基、羥基、 烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氧代基、氰基、硝基、醯基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、環烷基、環 烷基烧基、羧基或烧氧基羰基，此外Re中之芳香系或脂環 系環可視需要經1、2或3個分別獨立選自下列之R/取代：烧 基、烷氧基、i烷基、鹵烷氧基、_基、羥基、羧基、氰 基、确基、芳基或環烧基； R7為鹵烧基；及 R8為氫、烧基、烷氧烷基或鹵烧基；或 R與R與其所附接之碳原子共同形成伸環烧基或雜環基 伸烧基’其中該伸環烷基可視需要經1或2個分別獨立選自 下列之取代基取代：烷基、鹵烷基、羥基或烷氧基，且雜 96257.doc -13- 200524851 環基伸烷基可視需要經1或2個分別獨立選自下列之取代基 取代·烧基、鹵烧基、經基或烧氧基；或 其醫藥上可接受之鹽。 較佳者，R1為氫或烷基； R2為氫、烧基、鹵烧基、羧基烧基、燒氧基羰炫基、環 烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基、雜環基烧基、氰基、-伸烧基_X_R9(其中X為-〇-、 -NR10-、-CONR11·、-S(0)nr、-NR12CO-、-CO-或-C(0)0-， 其中〜為㈡，R9、R1G、R"與Ri2分別獨立為氫、烷基、_ 烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜 芳烷基），其中R2中之芳香系或脂環系環可視需要經1、2或 3個分別獨立選自下列之Ra取代：烷基、鹵烷基、烷氧基、 羥基、il烷氧基、鹵基、羧基、烷氧基羰基、胺基、單取 代之胺基、二取代之胺基、硝基、芳氧基、苯甲氧基、醯 基或芳基磺醯基，此外Ra中之芳香系或脂環系環可視需要 經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代：烷基、^基、 烷氧基、鹵烷基、i烷氧基、羥基、胺基、烷基胺基、二 烧基胺基、魏基或烧氧基幾基；或 R與R與此二者所附接之碳原子共同形成⑴伸環烧基， 其可視需要經1或2個分別獨立選自下列之Rb取代：烧基、 鹵基、烷基胺基、二烷基胺基、芳基、芳烷基、環烷基、 環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、烷氧基羰基或芳氧基緩 基’或（ii)雜環基伸烷基，其可視需要經1至4個分別獨立選 自下列之R取代·烧基、1¾烧基、經基、經基烧基、烧氧 96257.doc -14- 200524851 烷基、烷氧烷基氧烷基、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、胺 基烷基、&基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環 基、雜環基烷基、環烷基、環烷基烷基、_s(〇)n2Rl4、_伸 烷基-S(0)n2_R15、_C00Ri6、伸烷基 _c〇〇r17、⑶皿、" 或-伸烷基-CONR20R21(其中 n2g〇_2，r'r17、r18與 r20分 別獨立為氫、烷基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜 芳烷基、環烷基、環烷基烷基或雜環基，Ri9與分別獨立 為氫或烷基），其中附接伸環烷基或雜環基伸烷基之基團中 之芳香系或脂環系環可視需要經1、2或3個分別獨立選自下 列之取代基取代：烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、鹵烷氧 基、鹵基、羧基、烷氧基羰基、胺基、單取代之胺基、二 取代之胺基或醯基； R3為氫或烷基； R4為芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基烷基 或-伸烷基-X^R22(其中 X1 為-NR23-、-〇-、-S(0)n3-、-CO-、 _COO_ 、_OC〇_ 、_NR23CO_ 、-CONR23- 、_NR23S02_ 、 -S02NR23_、_NR23COO-、-OCONR23-、_NR23CONR24_ 或 -NR23S〇2NR24-，其中R23與R24分別獨立為氫、烷基或醯基， ns為0-2，R22為氫、烷基、_烷基、環烷基、環烷基烷基、 雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜 環基烷基），其中R4中之該伸烷基鏈可視需要經1至6個鹵基 取代，且R4中芳香系或脂環系環可視需要經1、2或3個分別 獨立選自下列之Rd取代：烧基、鹵烧基、烧氧基、經基、 鹵烷氧基、ii基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基、 96257.doc -15- 200524851 雜芳基、環烷基、環烷基烷基、芳烧基、雜芳烷基、胺基、 單取代之胺基、二取代之胺基或醯基； R5為氫或烷基； R6為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基或-伸烷基-X2_r25(其中X2為-NR26-、 -0-、-S(0)n4-、-CO-、-COO-、_〇CO-、-NR26CO·、-CONR26-、 -NR26S02-、_S02NR26_、_NR26COO_、-OCONR26·、 -NR26CONR27-或-NR26S02NR27-，其中R26 與 R27分別獨立為 氫、院基或醯基’ Π4為0-2’ R2 5為氫、烧基、_烧基、環燒 基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烧基、 雜芳基或雜芳烷基），其中R0中之該伸烷基鏈可視需要經i 至6個鹵基取代，且R6中之芳香系或脂環系環可視需要經 卜2或3個分別獨立選自下列iRe取代：烷基、鹵基、經基、 烷氧基、li烷基、i烷氧基、氧代基、氰基、硝基、酸基、 方基、芳烧基、雜方基、雜芳燒基、雜環基、環燒基、環 烷基烷基、羧基或烷氧基羰基，此外Re中之芳香系或脂環 系環可視需要經1、2或3個分別獨立選自下列之Rf取代：燒 基、烷氧基、函烷基、_烷氧基、^基、羥基、羧基、氰 基、硝基、芳基或環院基； R7為鹵烷基；及 R8為氫、烷基、烷氧烷基或鹵烷基；或 R6與R8與其所附接之碳原子共同形成伸環烧基或雜 伸烧基，其中該伸環烧基可視需要經印個分別獨立^ 下列之取代基取代：烷基、齒烷基、羥基或烷氧基 96257.doc -16- 200524851 環基伸烷基可視需要經！或2個分 ^ . 刀別獨立選自下列之取代基 取代·院基、齒烧基、經基或燒氧基。 本發明第二方面係有關一種醫藥 裡商朱組合物，其包含式（I)化 a物、個別之立體異構物或其混 七 ^ 物，或其醫藥上可接受 之鹽，與一或多種合適賦形劑之混合物。 第三方面’本發明係有關—種治療動物之半胱胺酸蛋白 酶，特定言之組織蛋白酶S，所媒介疾病之方法，該方法包 括對該動物投與包含醫療有效量式 里式（1)化合物、個別之立體 異構物或其混合物；或其醫藥上可心 、 /、西呆上了接文之鹽，與一或多種 合適賦形劑之混合物之醫藥組合物。 第四方面’本發明係㈣—種製備式⑴化合物與其醫藥 上可接受之鹽之方法。 1第五方面，本發明係有關一種為正接受會引起免疫反應 (較佳為有害之免疫反應）之療法之患者進行治療之方法，其 包括對該患者投與式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽。較 佺者，忒免疫反應為MHC II型分子所媒介之免疫反應。本 發明化合物可在該療法之前、同時或之後投與。較佳者， 該療法涉及使用生物性物質治療。較佳者’該療法涉及使 用小分子治療。 較佳者，該生物性物質為蛋白質或抗體，較佳為單株抗 體更仏者’该生物性物質為Remicade⑧、Refacto⑧、 ⑧、因子 VIII、因子 Vn、Betaseron⑧、Ep()gen⑧、
Enbrel 、β 干擾素、Botox⑧、Fabrazyme⑧、Elspar⑧、 Cerezyme⑧、Myobloc⑧、Aldurazyme⑧、Verluma⑧、α干擾素、 96257.doc -17- 200524851
Humira⑧、Aranesp⑧、Zevalin⑧或 OKT3。 較佳者，該療法涉及此使用肝素、低分子量肝素、普魯 卡因酿胺或肼苯達p井（hydralazine)。 第/、方面，本發明係有關一種治療動物因接受生物性物 質投樂所引起免疫反應之方法，該方法包括對有此需要之 動物投與醫療有效量之式⑴化合物或其醫藥上可接受之 鹽0 第七方面，本發明係有關一種為生物性物質進行臨床試 驗之方法，其包括對參與臨床試驗之個體投與式⑴化合物 _ 或其醫藥上可接受之鹽及生物性物質。 弟方面本發明係有關一種對正接受生物性物質處理 之患者進行治療之方法，其係投與式⑴化合物或其醫藥上 可接文之鹽，供治療該生物性物質在患者體内所引起之免 疫反應。 第九方面’本發明係有關一種測定生物性物質在動物體 内因忒生物性物質所引起免疫反應而降低之效力，其包括 在έ或不§式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽下，投與該籲 生物性物質給動物。 十方面本舍明係有關一種改善生物性物質於動物體 内效力之方法，其包括對該動物投與生物性物質與式（I)化 合物或其醫藥上可接受之鹽。 · 第十一方面’本發明係有關一種以式（I)化合物或其醫藥 · 上可接文之鹽於製造醫藥上之用途。較佳者，該醫藥係用 於治療組織蛋白酶S所媒介之疾病。 96257.doc -18- 200524851 第十二方面，本發明係有關一種以式⑴化合物或其醫藥 上可㈣之鹽於製造醫藥，供與生物性物質進行組合療法 上之用途，其中本發明化合物可治療生物性物質所引起之 免^反應，佳者，本發明化合物（群）係在投與生物性藥劑 投藥。較佳者，本發明化合物（群）係與生物性藥劑同二 投藥。較佳者，本發明化合物（群）係在投與生物性藥劑之 投藥。 【實施方式】 定義： 除非另有說明，否則本說明書與申請專利範圍中所使用 下列術語係依據本申請案之目的定義，且其定義如下。 ”脂環系”指該部份基團之碳原子排列特徵在力封閉之非 芳香環結構，例如：如本文中定義之環烧基與雜環基環。 ”烧基"本身除非另有說明，否則代表包含⑴個碳原子 之直鏈或分支飽和脂系基團，例如：烷基包括甲基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基，土 等。 ”伸烷基”除非另有說明，否則指包含丨至6個碳原子之直 鏈或分支飽和脂系二價基團，例如：亞甲基（^Η2·)、伸乙 基（-ch2ch2-)、三亞曱基卜CH2CH2CH2 )、四亞曱基 (-CH2CH2CH2CHr)、2 -甲基四亞甲基（_CH2CH(CH3)CH2CH2 )、五 亞曱基（-CH2CH2CH2CH2CH2-)，等等。 ”胺基”指-NH2基團。除非另有說明，否則本發明包含胺 基部份基ffi之化合物包括其受保護之衍生物。適合胺基部 96257.doc -19- 200524851 份基團之保護基包括乙醯基、第三丁氧羰基、苯甲氧羰基， 等等。 ’’烷基胺基”或’’二烷基胺基"分別指-NHR與-NRRf基團，其 中R與R’分別獨立為如上述定義之烷基，例如：甲基胺基、 二甲基胺基，等等。 烷氧基’’指-OR基團，其中R為如上述定義之烷基，例如： 甲氧基、乙氧基，等等。 ”烷氧羰基’’指-C(0)0R基團，其中R為如上述定義之烷 基，例如··甲氧羰基、乙氧羰基，等等。 π烷氧基羰烷基”指-(伸烷基）-C(0)0R基團，其中R為如上 述定義之烷基，例如：甲氧羰基曱基、2-或3-乙氧羰基甲基， 等等。 ’’烷氧烷基’’指包含1至6個碳之線性單價烴基或包含3至6 個碳之分支單價烴基經至少一個烷氧基取代，較佳為經1 或2個如上述定義之烷氧基取代，例如：2-曱氧乙基、1 -、 2-或3-甲氧丙基、2-乙氧乙基，等等。 ’’烷氧烷基氧”指-OR基團，其中R為如上述定義之烷氧烷 基，例如：曱氧基甲基氧、曱氧基乙基氧，等等。 ’’烷氧烷基氧烷基’’指-(伸烷基）-〇-(伸烷基）-〇R基團，其 中R為如上述定義之烷基，例如：2-曱氧基乙基氧曱基、3-曱氧基丙基氧乙基，等等。 ’’胺基烷基’’指包含1至6個碳之線性單價烴基或包含3至6 個碳之分支單價烴基經至少一個，較佳為1或2個-NRRf取 代，其中R為氫、烷基或-CORa，其中Ra為烷基，且R’為氫 96257.doc -20- 200524851 或如上述定義之烷基，例如··胺基甲基、甲基胺基乙基、 二甲基胺基乙基、1，3-二胺基丙基、乙酸基胺基丙基，等等， 例如：胺基磺醯基、甲基胺基磺醯基、二甲基胺基續醯基， 等等。 ”胺基磺酿基’’指-S〇2R基團，其中尺為，其中r為 氫、烧基或-CORa，其中Ra為烷基，R，為氫或如上述定義之 烧基，例如：胺基石黃酸基、甲基胺基磺醯基、二甲基胺基 磺醯基，等等。 ”烷基磺醯基，，指-S〇2R基團，其中R為如上述定義之烷 基’例如：曱基石黃醯基、乙基績酸基，等等。 ”醯基’’指-COR基團，其中R為氫、或如上述定義之烷基、 鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或雜環基，例 如：甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯基、六氫吡畊 小基羰基，等等。 ”動物”包括人類、非人類哺乳動物（例如：狗、貓、兔子、 牛、馬、綿羊、山羊、豬、鹿，等等）與非哺乳動物（例如： 鳥，等等）。 ”芳香系”指部份基團中之組成原子構成不飽和環系，環 系中所有原子均呈sp2雜化態，且；r電子總數等於4n+2。 π芳基”指包含6至10個環碳原子之單環或稠合雙環組 合’其中各環為芳香系例如：苯基或萘基。 Π芳烷基”指-(伸烷基）-R基團，其中R為如上述定義之芳 基，例如：苯曱基、苯乙基，等等。 π芳氧基”指-OR基團，其中R為如上述定義之芳基，例如： 96257.doc -21 - 200524851 苯氧基，等等。 芳烷基氧”指-OR基團，其中R為如上述定義之芳基，例 如：苯甲基氧，等等。 Π芳氧基烷基，，指伸烷基）-〇R基團，其中R為如上述定義 之芳基，例如：苯氧基甲基、2-或3-苯氧基甲基，等等 Π芳氧基羰基，，指-C(0)0R基團，其中R為如上述定義之芳 基，例如：苯基氧羰基，等等。 π芳基磺醯基"指-S〇2R基團，其中R為如上述定義之芳 基，例如：苯基磺醯基，等等。 π生物性物質”指衍生自活生物體，供治療或處理疾病之 醫療劑。其實例包括（但不限於）：蛋白質（衍生自重組體及 血锻者）、單株或多株之擬人化或鼠類抗體、毒素、激素， 等等。目前已採用生物性物質治療多種疾病，如：癌症、 類風濕關節炎與血友病。 ”羧基f’指-C(0)0H基團。 π緩基烷基”指-(伸烷基）-C(0)0H基團，例如··叛基甲基、 緩基乙基，等等。 π環烷基，，指包含3至8個環碳原子之單價飽和或部份不飽 和單環，例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己 烯基、2,5-環己二烯基，等等。 Π環烷基烷基”指-(伸烷基）_R基團，其中尺為如上述定義之 環烷基，例如：環丙基曱基、環丁基乙基、環丁基甲基， 等等 1 π伸環烷基”指包含3至8個環碳原子之二價飽和或部份不 96257.doc 22- 200524851 飽和單環。例如··其中，，R1與R2與其所附接之碳原子共同形 成伸環燒基’’之實例包括（但不限於）下列：
等等。 ’’1-烷基環戊基甲基或-乙基與1-烷基環己基曱基或-乙基 分別指如下式基團： 烷基
例如：1-甲基環戊基甲基、丨·甲基環己基甲基，等等。 ”二取代之胺基”指-NRR，基團，其中R為烷基、芳基、芳 烷基、雜芳基、雜芳烷基或雜環基，R，為如上述定義之烷 基芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基、雜環基、 壤烧基絲、Μ隸基、燒氧燒基或醯基^代表性實例包
括（但不限於）：二甲基胺基、甲基苯基胺基、苯甲基甲基胺 基、乙醯基甲基胺基，等等。 ”疾病’’明確言之包括動物或其部份之任何不健康狀能， 包括可能因動物所接受醫學或獸醫學療法引起或容易造成 者，亦即此等療法之”副作用”。 "有害之免疫反應，，指阻止患者接受有效治療或使患者產 生疾病之免疫反應。例如：以療法或診斷劑之方式投與鼠 類抗體給患者時’患者會產生阻止或干擾接續治療之抗小 白鼠抗體。針對純鼠類單株抗體產生抗體之機率超過 96257.doc -23- 200524851 70〇/〇(參見 Khazaeli，M. Β·等人 J· Immunother· 1994，15，ρρ 42-52 ； Dillman R. 0·等人 Cancer Biother. 1994，9，pp 17-28 ;與 Reinsberg，J· Hybridoma· 1995，14，pp 205-208)。 其他可能產生有害免疫反應之藥劑實例為凝血劑’如：因 子VIII。當投與白血病A患者時，因子VIII有能力使血液凝 結。儘管因子VIII為人類蛋白質，但仍會使白血病患者產 生免疫反應，因為患者血液内並沒有内因性因子VIII ’因 此即成為免疫系統中之外來抗原。約29-33%新患者會產生 抗體，與所投與之醫療性因子VIII結合及中和（參見Lusher J· Μ· Semin Thromb Hemost· 2002，28(3)，ρρ 273_276) 〇 此 等中和之抗體需要投與大量因子VIII，以維持正常之凝血 參數；此係一種為了誘發免疫耐受性而需採行之昂貴處理 療程（參見 Briet E等人 Adv. Exp· Med. Bio. 2001，489，PP 89-97)。另一種產生免疫性之實例為為腺病毒載體。逆轉錄 病毒療法仍在實施階段且其應用性有限。其原因之一為所 採用之醫療性病毒所產生之免疫反應會阻斷接續投與之相 同或類似病毒（參見Yiping Yang等人J· of Virology.1995, 69, pp 2004-2015)。因此逆轉錄病毒療法之基礎必須為暫時 性表現蛋白質或直接將病毒序列引進宿主基因組中。直接 的研究已判別出宿主抗體可辨識之多種病毒中和抗原決定 基（參見 Hanne，Gahery-Segard等人 J. of Virology 1998. 72, pp 23 88-2397)，此表示病毒修飾法不足以克服此障礙。本 發明可以使該腺病毒療法重覆施用。會誘發抗體中和之另 一種免疫藥劑之實例為習知之美容藥劑Botox(肉毒桿菌毒 96257.doc -24- 200524851 素蛋白質）。肉毒桿菌毒素蛋白質（Botulin toxin protein)為 一種自肉毒桿菌（Clostridium botulinum)之發酵物中純化之 物質。其除了美容上之應用外，亦在肌肉病變上如：子宮 頸肌肉緊張不足病症中作為醫療劑。患者接受重複處理 後，會對毒素產生中和抗體，造成效力下降（參見Birklein F. 等人 Ann Neurol. 2002，52，pp 68-73與 Rollnik，J· D·等人 Neurol. Clin· Neurophysiol· 2001，2001(3)，pp 2-4)。π有害 之免疫反應”亦包括醫療劑所引起之疾病。其明確實例為對 重組之人類促紅血球生成素（ΕΡΟ)之免疫反應。促紅血球生 成素係用於接受化療或透析之患者中，刺激紅血球生長及 保留紅血球數。有小部份患者會對ΕΡΟ產生抗體，以後即 對所投與之醫療性ΕΡΟ與其本身之内因性ΕΡΟ即沒有反應 (參見 Casadevall，Ν·等人，NEJM. 2002, 346，ρρ 469-475)。結 果造成純紅血球發育不全之病變，其中使紅血球產量嚴重 下降（參見 Gershon S· Κ·等人 NEJM. 2002，346，pp 15 84-1586)。這種EPO之併發症若未治療即會致命。另一種 明確實例為鼠類抗體〇KT3(a.k.a·，Orthoclone藥廠），係一種 針對活化之T細胞之CD-3功能部位之單株抗體。在臨床試 驗中，接受OKT3投藥之患者中有20-40%對該療法產生抗 體。此等抗體除了中和該療法外，亦刺激強烈之宿主免疫 反應。該免疫反應之嚴重性足使具有高效價人類抗小白鼠 抗體之患者特別限制服用該藥物（參見Orthoclone包裝標 示）。最後一項實例為人類抗體醫療劑。Humira®為一種針 對TNF之單株抗體，係用於治療類風濕關節炎患者。當單 96257.doc -25- 200524851 獨服用時，約12%患者發展出中和之抗體。此外，有少數 服用該藥物之患者會出現全身紅斑性狼瘡之病症，係一種 由醫療劑所誘發之IgG-所媒介免疫反應（參見Humira包裝 標示）。 π有害免疫反應’’之另一項實例為宿主對小分子藥物之反 應。習此相關技藝之人士已知某些化學結構會與宿主蛋白 質共軛，刺激免疫辨識（參見JU. C.等人2002. Current Drug Metabolism 3, pp 367-377與 Kimbei* I.等人 2002，Toxicologic Pathology 3〇, pp 54-58)。此宿主反應大多由IgG所媒介。由 IgG所媒介之明確，，有害免疫反應”包括：溶血性貧血、史帝 务-強生徵候群（Steven_Johnson syndrome)與藥物誘發之狼 瘡。 π包含4個原子之雜環基伸烷基”指包含4個碳環原子之飽 和二價單環基團，其中一個環碳原子被選自下列之雜原子 置換：-NR-(其中R為氫）、烷基、醯基、烷基磺醯基、胺基 磺醯基、羥基烷基或烷氧烷基…〇-、-S…-S〇•或-S(〇)2_。 代表性實例包括（但不限於）如下示之環：
等等。 鹵基’’指氟、氯、溴或碘。 Π鹵烷基’’指如上述定義之烷基經一個或多個，較佳為經i 至5個”鹵”原子（如本申請案所定義）取代。鹵烷基包括單鹵 烷基、二函烷基、三函烷基、全函烷基，等等，例如··氣 96257.doc -26 - 200524851 甲基、二氯甲基、-產ψ其、—知田# 一狀甲基二亂甲基、2,2,2-三氟乙基、 全氟乙基、2,2,2-三氟-ΐ，ι_二氯乙基，等等）。 ”鹵烧氧基”指-OR基團，其中R為如上述定義之齒烷基， 例如··三I甲氧基、2,2,2-三氣乙氧基、二氧甲氧基，等等。 ”雜芳基”代表5至10個環原子之芳香系單環或多環部份 基團或其-部份，其中—或多個，較佳為卜2或3個環原子 係選自··氮、氧或硫，其餘環原子為碳。代表性雜芳基環 包括（但不限於）：吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘮唑基、異噚 唑基、嘧唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶 基、吼啡基、嗒畊基、吲哚基、苯并呋喃基、苯並嘧吩基、 苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喳唑啉基、喹呤啉基、呢 σ坐基，等等。 ”雜芳烧基’’指-(伸烷基）-R基團，其中r為如上述定義之雜 芳基，例如：。比啶基甲基、1-或2-呋喃基乙基、咪唑基甲基， 等等。 π雜芳氧基烷基”指-(伸烷基）-〇R基團，其中R為如上述定 義之雜芳基，例如：吱喃基氧甲基、2-或3-叫丨u朵基氧乙基， 等等。 π雜芳氧基”指-〇R基團，其中R為如上述定義之雜芳基。 π雜芳烷基氧”指-OR基團，其中R為如上述定義之雜芳烧 基。 π雜芳基磺醯基π指-so#基團，其中r為如上述定義之雜 芳基，例如：°比σ定基磺酸基’等等。 ’’雜環基，，指5或6個碳環原子之飽和或部份飽和單環或雙 -27· 96257.doc 200524851 環基團，其中一個或多個，較佳為1、2或3個環碳原子被選 自下列之雜原子置換：-N=、-N-、_0-、_S-、-8〇-或_8(〇)2_， 且其中1或2個環原子可視需要被酮基（-CO-)置換。雜環基 環可視需要與如上述定義之環烷基、芳基或雜芳基環稍 合。代表性實例包括（但不限於）··咪唑啶基、嗎琳基、硫嗎 林基、硫嗎琳-氧化物、硫嗎琳-1，1 _氧化物、四氫吨喃美、 四氫硫°比喃基、1 -氧代-四氫硫°比喃基、1，1 -二氧代四氣石充 "比喃基、吲哚啉基、六氫吡畊基、六氫吡啶基、吨洛σ定美、 吡咯啉基、奎寧環基，等等。 ”雜環基烧基，，指如本申請案中定義之_(伸烷基）_雜環基 基團。代表性實例包括（但不限於）：咪唑啶小基甲美、嗎 林-4-基甲基、硫嗎琳_4-基甲基、硫嗎琳基甲基氧化 物、吲哚啉基乙基、六氫吡畊基甲基或_乙基、六氫吡啶基 甲基或-乙基、。比咯啶基甲基或-乙基，等等。 ”雜環基伸烧基”指如本申請案中定義之二價雜環基，例 如：其中R1與R2與其所附接之碳原子共同形成雜環基伸烧 基之實例包括（但不限於）下列：
其中R為”發明内容”中所定義之取代基。 "經基，，指-ΟΗ基團。除非另有說明，否則包含經基之本發 明化合物包括其受保護之衍生物。適合經基部份基團之保 96257.doc -28- 200524851 護基包括苯甲基，等等。 π羥基烷基”指1至6個碳原子之直鏈單價烴基或3至6個碳- 之分支單價烴基經1或2個羥基取代，但其限制條件為若出， 現兩個窥基時’其不同時位於相同碳原子上。代表性實例 包括（但不限於）··羥基甲基、2_羥基乙基、2_羥基丙基、3_ 羥基丙基、丨-(羥基甲基）-2_甲基丙基、2_羥基丁基、弘羥基 丁基、4’基丁基、2,3_二經基丙基、丨韻基甲基）士經基 土 2’3 — &基丁基、3,4-二羥基丁基與2_(羥基甲基）_3_ 經基丙基，較佳為2，基乙基、2,3_二經基丙基則韻基〒# 基）-2-羥基乙基。
"羥基烷基氧或羥基烷氧基"指-OR基團，其中R為如上 定義之_基m基甲氧基、録乙氧基，等等（ ’’異構物”指具有相同分子式，但其性質或其原子之鍵』 順序或其原子之空間排列上不同之式⑴化合物。原子之< 間排列不同之異構物稱為"立體異構物”。彼此不互為紹 之立體異構物稱為，，非對映異構物"，且彼此不為可重最. 鏡像之立體異構物稱為"對映異構物”或有時候稱為^ 異構物。與四個不㈤取代基鍵結之碳料稱為"對掌性中 對°^個對掌性中心之化合物會出現兩種對掌性相^ 、、…、型，％為”消旋混合物"。具有一個以上對掌性c =之化合物具有之對映異構物，其中η為對掌性中,〈 非二個以上對掌性中心之化合物可能出現個心 物混合物？出非對映異構物之混合物，稱…^ 田出現—個對掌性中心時，該立體異構物之泮 96257.doc •29· 200524851 徵在於該對掌性中心之絕對組態。絕對組態指附接該對掌 性中心之取代基之空間排列。對映異構物之特徵在於其對 掌性中心之絕對組態，且以甘恩、英格與普立格（Cahn， Ingold與Prelog)之R-及s-順序規則表示。決定立體異構性之 立體化學命名法及分離立體異構物之方法係相關技藝已知 (例如·參見第4版’’高級有機化學（Advanced Organic
Chemistry) (March，Jerry，John Wiley & Sons，New York，1992)。 咸了解’本申請案用於說明式⑴化合物之名稱與實例均包 括所有可能立體異構物。 π酮基或氧代基”指（=〇)基團。 '經單取代之胺基”指-NHR基團，其中如上述定義之 烧基芳基、芳烧基、雜芳基、雜芳烧基、環烧基、環烧 基烷基、羥基烷基、烷氧烷基或醯基。代表性實例包括（但 不限於）·甲基胺基、苯基胺基、苯曱基胺基、環烷基甲基 胺基、乙醯基胺基、三氟乙醯基，等等。 π硝基”指-N02基團。 ’’可視需要選用”或”可視需要”或”可能"指其隨後所說明 之事件或條件可能發生或可能不發生，該說明包括發生該 事件或條件之例子及不發生該事件或條件之例子。例如： 片3吾其中Ra中芳香系環可視需要經丨或2個分別獨立選自 下列之取代基取代：院基"指該芳香系環可經或不經烧基取 代，以便仍保留在本發明之範圍内。 本發明亦包括式⑴化合物之N_氧化物衍生物。^氧化物 衍生物才旨式⑴化合物中之氮原子係呈氧化態（料n—〇)， 96257.doc •30- 200524851 例如：吡啶N_氧化物，且其具有所需之醫藥活性。 疾病之”病理學，，指疾病之基本性質、原因與發展，及該 疾病過程所造成之結構與功能變化。 ’’醫藥上可接受”指其適用於製備通常安全、無毒性且非 生物上或其他方面無法接受之醫藥組合物，其包括獸醫及 人類醫藥用途可接受者。 ’’醫藥上可接受之鹽”指式⑴化合物之鹽為如上述所定義 之醫藥上可接受者，且其具有所需之醫藥活性。此等鹽類 包括與無機酸如：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，等 等，或與有機酸如·乙酸、丙酸、己酸、庚酸、環戊燒丙 酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、 馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、鄰_(4_羥基苯 甲醯基）苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、丨，2_ 乙二磺酸、2-羥基-乙磺酸、苯磺酸、對氣苯磺酸、2_萘磺 酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、4•甲基雙環[2 2 2]辛_2_烯小 羧酸、葡庚酸、4,4’-亞甲基雙（3_羥基-2_烯小羧酸）、3_苯基 丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、 麵胺fee ^工基奈k、水楊酸、硬脂酸、黏康酸，等等形成 之酸加成鹽類。 當所含之酸性質子可與無機或有機鹼反應時，醫藥上可 接受之鹽亦包括鹼加成鹽。可接受之無機鹼包括氫氧化 納、碳酸#9、氫氧化鉀、氫氧魅與氫氧㈣。可接受之 有機鹼包括乙醇胺、二乙醇胺、2乙醇胺、三甲醇胺基曱 烷、N-甲基葡糖胺，等等。 96257.doc -31- 200524851 本發明亦包括式（i)化合物之前藥。前藥指可於活體内經 代謝方式（例如：水解）轉化成式⑴化合物之化合物。例如： 含羥基之式（I)化合物之酯可於活體内水解成母分子。或 者’含竣基之式（I)化合物之酯可於活體内水解成母分子。 含羥基之式（I)化合物之合適酯為例如··乙酸酯、檸檬酸酯、 乳酸S曰、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水揚酸酯、丙酸 酯、琥珀酸酯、富馬酸酯、馬來酸酯、亞甲基_雙羥基萘 酸酯、龍膽酸酯、羥基乙磺酸酯、二_對甲苯醯基酒石酸酯、 甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯、環己基 胺磺酸酯、與奎尼酸酯。含羧基之式（1)化合物之合適酯為 例如··彼等說明於Leinweber，RJ· Drug Metab· Res·，1987, 18, ρ·379中者。含羥基之式⑴化合物之特別適用之酯可由 選自彼等由 Bundgaard 等人，j· Med· Chem·，1989, 32,卯 2503_2507所說明之酸部份基團所形成者，包括經取代之（胺 基甲基）-苯甲酸酯，例如：二烷基胺基_甲基苯甲酸酯，其 中兩個烷基可共同結合與/或穿插一氧原子或可視需要經 取代之氮原子，例如：烷化氮原子，更特別指（嗎啉_甲基） 苯甲酸酯，例如：3-或4-(嗎啉甲基）_笨甲酸酯，及（4_烷基 六氫吡畊-1-基）苯甲酸酯，例如：3·或4_(4_烷基六氫吡啡小 基）苯甲酸S旨。 ”受保護之衍生物，，指式⑴化合物之衍生物中之反應性位 置或位置群經保護基封端。式⑴化合物之受保護之衍生物 適用於製備式(I)化合物或其本身可作為活性組織蛋白酶s 抑制劑。合適保護基之詳細列表可參見TWGreene之,，有機 96257.doc -32- 200524851 合成法之保護基（Protective Groups in Organic Synthesis)，，，第 3 版，John Wiley & Sons，Inc. 1999。 於”發明内容”中···，n其中R4或R6中該伸烷基鏈可視需要 經1至6個鹵基取代”之表示法分別意指-伸烷基_：^1_1122與_ 伸烷基-X^R22中之該伸烷基鏈可視需要經鹵基取代。 π…其中R2、R4或R6中之芳香系或脂環系環分別可視需要 經1至3個Ra、Rd或Re···’’之表示法指所有附接R2、R4或R6之 包含芳香系或脂環系環之基團分別可視需要經1至3個Ra、 1^或V取代。該芳香系或脂環系環可直接附接R2、汉4或R6， 或成為该直接附接R、R4或R6之基團之一部份。例如：汉4 包括含在1-烧基環戊基甲基、1-烧基環戊基乙基、1_烧基環 己基甲基、1-烷基環己基乙基、芳基、芳烷基、雜芳基、 雜芳烷基、雜環基烷基或-伸烷基_Xi_r22(其中X^_NR23… _0-、-S(0)n3-、-CO-、_C00-、-OCO-、-NR23CO-、-CONR23-、 _NR23so2-、-S02NR23-、-NR23COO_、-OCOONR23_、 -NR23c〇NR24-或-nr23so2nr24-，其中1123與1124分別獨立為 氫、烷基或醯基，η3為0-2，R22為環烷基、環烷基烷基、雜 環基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環 基烷基）基團（其可視需要經R取代）中之芳香系或脂環系環。 π醫療有效量’’指該用量當投與動物供治療疾病時，足以 有效治療疾病。 ’’治療’’或’’處理”指本發明化合物之任何投藥法，且包括： (1)防止容易發病但尚未經歷或出現疾病之病理或症狀之動 物出現疾病， 96257.doc -33· 200524851 (2) 抑制正經歷或出現疾病之病理或症狀之動物之疾病（亦 即遏止病理與/或症狀進一步發展），或 . (3) 減輕正經歷或出現疾病之病理或症狀之動物之疾病（亦 即扭轉疾病之病理或症狀）。 組合療法’亦即併用生物性物質之”治療"或”處理”指本發 明化合物之任何投藥法，且包括： (1) 防止容易發生免疫反應但尚未經歷或出現免疫反應之 病理或症狀之動物出現免疫反應， (2) 抑制正經歷或出J見免疫反應之病s或症狀之動物之免 # 疫反應（亦即遏止病理與/或症狀進一步發展），或 (3) 減輕正經歷或出現免疫反應之病理或症狀之動物之免 疫反應（亦即降低免疫反應之程度或嚴重性、或其範圍或持 、’、赢日守間免疫反應之出現或扭轉其病理與/或症狀，例如： 較佳具體實施例
芳基、芳烷基、 降低抗原性肽被MHC II^ Π型分子結合及出現，降低τ-細胞與
96257.doc -34- 200524851 環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、烷氧基羰基或 方氧基羰基。較佳者，Rl與R2與其所附接之碳原子共同形 成伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基或伸環己基，其可視需 要經前述基團取代。更佳者，R1*R2與其所附接之碳原子 共同形成伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基、伸環己基、伸 %庚基、3-笨甲基伸環戊基、3-環己基甲基伸環戊基、3_ 環戊基甲基伸環戊基、3_苯基伸環戊基、環己基伸環戊 基、3-環戊基伸環戊基、3·吼啶-2•基甲基伸環戊基、比 啶-3-基甲基伸環戊基、弘。比啶_4_基甲基伸環戊基、2_甲基 伸環丙基、2,3-二甲基伸環丙基、3_苯甲基伸環丁基、夂甲 基伸％戊基、3，4-^一曱基伸壞戊基、3 -乙基伸環戊基、3_(1卜 二甲基丙基）-伸環戊基、3_正丁基伸環戊基、3_乙氧基羰基 伸環戊基、3,4-二乙氧基羰基-伸環戊基或3_苯甲基_4_二甲 基胺基伸環戊基。最佳者，Ri與R2與其所附接之碳原子共 同形成伸環丙基。 c·另一類較佳化合物為其中R1與R2與其所附接之破原子 共同形成雜環基伸烷基，其可視需要經1至4個分別獨立選 自下列之Re取代：燒基、鹵烧基、經基烧基、烧氧烧基、 烧氧烧基氧烷基、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、胺基烷基、 酿基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環 基烧基、環烧基、環烧基烧基、_S(〇)n2Rl4、_伸烧基 -S(0)n2-R15、-COOR16、_伸烧基 _COOR17、_C〇NR18r19*_ 伸烷基-CONR20R21 (其中 η2&0-2，R14_R17、R18與 分別獨 立為氫、烧基、鹵烧基、芳基、芳烧基、雜芳基、雜芳烧基、 96257.doc -35- 200524851 環烧基、環院基烧基或雜環基，及Ri9與r21分別獨立為氣戈 烧基），其中附接雜環基伸烧基之芳香系或脂環系環可^需 要經1、2或3個分別獨立選自下列之取代基取代··烷基、= 烷基、烷氧基、羥基、鹵烷氧基、鹵基、羧基、烷氧基羰 基、胺基、單取代之胺基、二取代之胺基或醯基。較佳者， R1與R2與其所附接之碳原子共同形成吡咯啶基、六氫吡啶 基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、四氫呋喃基、四氫硫吡 喃-4_基-1-氧化物、四氫硫吡喃二氧化物、六氫嘧 σ疋基或六氫嗒啡基，其可視需要如上述經取代。更佳者， R與R與其所附接之碳原子共同形成六氫吡啶_4-基，其係 經1或2個下列基團取代：烷基、_烷基、胺基烷基、烷氧 基羰基、烷氧烷基、烷氧烷基氧烷基、雜環基、雜環基烷 基、·伸烷基-CONR2GR21或環烷基。最佳者，尺1與112與其所 附接之奴原子共同形成六氫吡啶_4_基，其可視需要於丨_位 置上經下列基團取代：甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊 基、3_二甲基胺基丙基、私二甲基胺基丁基、3-嗎啉_4_基 丙基、3-六氫π比啶小基-丙基、3_(4-甲基六氫吡畊小基）丙 基、3_(1-甲基六氫吡啶-4-基）丙基、4-嗎啉·4-基丁基、h(2-曱氧乙基氧）乙基、4_甲氧丁基、4_胺基羰基丁基、3•胺基 羰基丙基、嗎啉基、扣曱基六氫吡畊小基、卜乙氧羰基 氣比疋·心基、1，1 -二氧代四氫硫ϋ比喃_4_基、經基、2,2,2_ 三氟乙基、第三丁基、丨，孓二曱基六氫吡啶基、丨，2,6_三 甲基六氫吡啶-4-基、丨，2,2-三曱基六氫吡啶-4-基、1-曱基-2-氧代六氯吧咬-4-基、1-曱基六氫咣啶基、卜第三丁氧羰 96257.doc •36- 200524851 基六氫啦咬-4-基、1-環己基六氫吡啶基、丨_環丙基τ基 吡咯啶-3-基、1-苯甲基吡咯啶_3_基、丨_苯甲基氧羰基吡咯 啶-3-基、吡咯啶-3-基、1-羥基吡咯啶-3_基、丨_〒基吡咯啶 -3-基、1-乙基吡咯啶-3-基、1 -正丙基或正丁基吡咯啶基、 1-環己基σ比。各σ疋-3-基、1-乙基_2,2-二甲基。比略淀基、卜 丙基-2-甲氧％基六氫吨°定-4-基、2-氧代σ比υ各。定_3-基、丨_乙 基-2-氧代°比σ各σ疋-3-基、嗎琳-4-基、1-(1_甲基六氫。比唆_4_ 基羰基）六氫°比变-4-基、1-乙氧羰基六氫。比σ定-4_基、卜苯甲 基吖咀_3_基、四氫硫吡喃_4-基-丨_氧化物或四氫硫吡喃_4· 基-1，1-二氧化物。特別佳者，…與汉2與其所附接之碳原子 共同形成六氫吡啶-4-基（其可視需要於卜位置上經下列基 團取代：甲基、乙基、丙基、正丁基或2,2,2_三氟乙基）、 四鼠Ail π比喃_4_基、四氫硫ϋ比喃-4-基_ 1 -氧化物、四氫硫σ比喃 -4-基-1，1_二氧化物或四氫^比喃_4_基。 (a)較佳類（A-C)與其中所包含更佳類化合物中，甚至更佳 類化合物為其中： R為芳烷基、雜芳烷基、雜環基烷基或_伸烷基_X1-R22(其 中 χ1 為-Nr23-、-0-、-s(0)n3-、-CO-、-COO-、-OCO-、 -NR CO_、_CONR23_、_NR23S02-、_S02NR23_、_NR23COO_、 -OCONR23»、_NR23CONR24或-NR23S02NR24_，其中 R23與 R24 分別獨立為氫、烷基或醯基，n3為0-2，R22為氫、烷基、鹵 烧基、環燒基、環烷基烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜 芳基 '雜芳烧基、雜環基或雜環基烷基），其中R4中該伸烷 基鍵可視需要經1至6個鹵基取代，且R4中芳香系或脂環系 96257.doc 200524851 環可視需要經1、2或3個分別獨立選自下列之Rd取代：烷 基、1¾烧基、烧氧基、經基、鹵烧氧基、鹵基、石肖基、氰 基、叛基、烧氧基幾基、芳基、雜芳基、環烧基、環烧基 烷基、芳烷基、雜芳烷基、胺基、單取代之胺基、二取代 之胺基或醯基；及 R3與R5為氫。 較佳者，R4為四氫萘甲基、苯甲基、4-甲氧苯甲基、4-二曱基胺基丁基、2-二甲基胺基羰基乙基、二甲基胺基羰 基甲基、甲氧羰基甲基、3,4-二氣苯甲基、2-氯苯曱基、4-乙乳苯甲基、4 -石肖基苯甲基、聯苯-4 -基甲基、奈-1-基甲基、 萘-2-基甲基、4-氣苯甲基、3-氣苯甲基、4-氟苯甲基、2-苯乙基、4 -經基苯甲基、2-(4 -經基苯基）乙基、2,6·二氣苯 甲基、2,2-二氣-3-苯基丙基、2，2-二氣-3-苯基丙基、（亂基 甲基甲基胺甲醯基）甲基、聯苯-3-基甲基、萘-2-基、3-苯基 丙基或2,2-二甲基-3-苯基丙基，及R3與R5為氫。 較佳者，R4為乙基硫甲基、乙基亞磺醯基甲基、乙基磺 醯基曱基、異丙基硫甲基、2-曱基硫乙基、2-甲基亞磺醯基 乙基、2-甲基磺醯基乙基、2-甲基丙基磺醯基曱基、異丁基 硫烷基曱基、第三丁基硫甲基、苯磺醯基甲基、2-苯基硫 烧基乙基、2 -苯基石黃酸基乙基、奈-2 -基甲石黃酸基曱基、聯 苯-2 -基甲石黃酷基甲基、聯苯-4 -基曱績S篮基甲基、苯基曱硫 烷基甲基、苯基曱亞磺醯基甲基、苯基曱磺醯基曱基、2-苯基甲磺醯基乙基、4-第三丁基苯基甲磺醯基曱基、2-氟苯 基-甲硫烷基甲基、2-氟苯基甲磺醯基甲基、3-氟苯基甲- 96257.doc -38- 200524851 磺醯基甲基、4-氟苯基甲磺醯基甲基、2-氯苯基甲硫烷基甲 基、2-氯苯基甲磺醯基甲基、3-氯苯基甲磺醯基甲基、4-氣苯基甲磺醯基甲基、2-甲氧苯基甲磺醯基甲基、4-甲氧苯 基甲磺醯基甲基、2-三氟甲氧苯基甲磺醯基曱基、3-三氟甲 氧苯基甲磺醯基-甲基、4-三氟甲氧苯基甲磺醯基甲基、2-三氟甲基苯基甲硫烧基甲基、2-三氟甲基苯基-甲石黃醯基甲 基、3-三氟甲基苯基-甲石黃醯基甲基、4-三氟甲基苯基甲石黃 醯基甲基、2-氰基苯基-甲硫烷基曱基、2-氰基苯基甲磺醯 基甲基、3 -氰基苯基甲磺醯基甲基、2-溴苯基甲磺醯基甲 基、2-硝基苯基甲硫烧基甲基、2-硝基苯基甲石黃醯基甲基、 2-曱基苯基甲磺醯基甲基、3-甲基笨基甲磺醯基甲基、4_ 甲基苯基甲磺醯基甲基、2-(4-三氟甲氧-苯磺醯基）乙基、 2-(3-三氟甲氧苯磺醯基）-乙基、2-(2-三氟甲氧-苯磺醯基）_ 乙基、2-二氟曱氧苯基甲石黃醯基甲基、二氟甲氧苯基甲石黃 酸基曱基、4-二氟^甲氧苯基甲石黃隨基甲基、2-(4-二氟甲氧 苯磺醯基）乙基、2_(2_二氟甲氧笨-續醯基）乙基、2_(3_二氟 甲氧苯績酿基）乙基、3 -氣-2-敦笨基甲石黃醯基甲基、3,5_二 甲基苯基甲磺醯基甲基、3，5-雙-三氟甲基苯基-甲磺醯基甲 基、2,5-二氟苯基甲石黃醯基甲基、2,6-二氟苯基甲石黃醯基甲 基、2,3-二氟苯基甲石黃醯基曱基、3,4-二氟苯基甲石黃酸基曱 基、2,4-二氟苯基甲磺醯基甲基、2,5-二氣苯基甲磺醯基甲 基、3,4-二氯苯基曱磺醯基甲基、2,6-二氣苯基甲磺醯基曱 基、2-氟-3-甲基苯基甲磺醯基-曱基、4-氟-2-三氟曱氧苯基 曱磺醯基曱基、2-氟-6-三氟甲基-笨基甲磺醯基甲基、2-氟 96257.doc -39- 200524851 -3-三氟甲基苯基-甲磺醯基甲基、2-氟-4-三氟甲基苯基甲磺 醯基甲基、2-氟_5_三氟甲基-苯基甲磺醯基甲基、4-氟-3-三氟甲基-苯基甲磺醯基甲基、2-氣-5-三氟甲基苯基甲磺醯 基甲基、2,4,6-三氟苯基甲磺醯基甲基、2,4,5·三氟苯基甲 磺醯基甲基、2,3,4-三氟苯基-甲磺醯基甲基、2,3,5-三氟苯 基甲磺醯基甲基、2,5,6-三氟苯基甲磺醯基-甲基、3,4,5-三 甲氧苯基甲磺醯基甲基、吼啶-2-基甲磺醯基甲基、处啶-3：· 基甲績醯基甲基、°比淀-4-基甲磧醯基甲基、2-〇b α定-2-基石黃 醯基）乙基、2-(吡啶-4-基磺醯基）乙基、氧吡啶-2-基甲磺醯 基甲基、環己基甲硫烷基曱基、環己基亞磺醯基硫甲基、 環己基甲磺醯基甲基、環丙基甲磺醯基甲基、嘍吩磺醯 基甲基、5-氣嘧吩-2-基甲磺醯基甲基或3,5-二甲基-異嘮峻 -4-基甲磺醯基甲基，較佳為2-(二氟甲氧）苯基甲磺醯基曱 基，且R3與R5為氫。 較佳者，R4為1-乙氧羰基六氫吡啶-4-基甲基、1-曱基六氫 吡啶-4·基甲基、2-四氫吡喃-4-基乙基、吡咯啶小基曱基、 六氫吡啶小基曱基、嗎啉-4-基甲基、丨_嗎啉基乙基、硫 嗎啉-4-基曱基、1-氧代-硫嗎啉-4-基甲基、I，1 —二氧代硫 嗎啉-4-基甲基、四氫硫吡喃-4-基甲基、卜氧代四氫硫吡喃 -4-基甲基、1，1_二氧代四氫硫吨喃-4-基甲基、丨-甲基六氫 。比畊-4-基曱基、苯曱基氧曱基、乙氧甲基、異丙基氧甲基、 2-二曱基胺基乙基、2-六氫吡啶小基乙基、2_吡咯啶小基乙 基、第三丁基氧曱基、咪唑-4-基甲基、吲哚基曱基、2_ 吡咯啶-1-基羰基乙基、吡咯啶-1-基羰基甲基、吲°木基甲 96257.doc • 40- 200524851 ^其:二基咪唑_4_基〒基、4_乙基冬甲基六氫°比啶小基 引木1_基甲基、丨_甲基六氫吡啶-2-基甲基、2,2，_二 虱_田3-嗟吩_2·基甲基或口比咬冰基子基，且以與^為氨。 ♦ 最佳者’R4為異丙基彻基甲基、環丙基甲伽基甲基、 二基乙基、D比啶_4_基磺醯基?基"比啶_2_基甲磺 、°比〇定_3·基甲續醯基甲基、苯甲基石黃醯基甲A， 亦^苯基甲續醯基甲基氧苯基甲俩基甲基、 2-氯苯基或12比咬_4_基甲基，·及 R3與R5為氫。 ⑻上述較佳類(A_C)與其中所包含更佳類中， 化合物為其中·· 之 R4為卜甲基環戊基甲基或卜甲基環己基甲基；及 R3與R5為氫。 & ⑷上述較佳類（A-C)與其中所包含更佳類中，另一類甚至 更佳之化合物為其中·· 、 R4為雜芳㈣，其可視需要經H3個分別獨立選自下 取代：烧基、齒烧基、燒氧基、經基、峨基、 齒基、確基、氮基、緩基、院氧基幾基、芳基、雜芳基、 環院基、環烧基烧基、芳烧基、雜芳烧基、胺基、單取代 =基、二取代之胺基或醯基。較佳者為_基甲硫烧基 甲基、㈣基甲亞續酿基甲基、如基甲續醯基甲基、η比 ^基甲硫烧基甲基“比啡基甲亞續酸基甲基…比喷基甲確 :基甲基十井基甲硫烧基甲基、㈣基甲亞石黃酿基甲基 或塔啡基甲續酿基甲基’較佳為咐基甲伽基甲基； 96257.doc -41 - 200524851 及 R與R為氯。 ⑴上述較佳類、更佳類及甚至更佳類化合物，亦即a、 A(a-c)、B、B(a_c)、❻以叫，與其中所包含較佳類中， 特別佳之化合物為其中： R6為烧基、^基、環烧基、苯基、苯甲基、萘基、烧 基s〇2烷基、環烷基s〇2烷基、芳基s〇2烷基、吨咯啶基、六 虱吼咬基、嗎琳基、硫嗎琳基、#氫吼ρ井基、,n朵琳基、 吡喃基、硫吡喃基、呋喃基、噻吩基、σ比咯基、啰唑基、 噻唑基、咪唑基、吡啶基、異噚唑基、嘧啶基、吡畊基、 σ合畊基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯 并咪唑基、苯并嘧唑基、苯并異噚唑基、苯并呤唑基或胺 基；其中R6中之芳香系或脂環系環可視需要經1、2或3個Re 取代； 各Re分別獨立為炫基、鹵基、經基、氧代基、叛基、氰 基、頌基、環烧基、苯基、萘基、。比洛唆基、六氫。比σ定基、 嗎琳基、硫嗎琳基、六鼠afcb ρ井基、咬喃基、ϊτ塞吩基、崎嗤 基、遠唾基、咪嗅基、三唾基、四唑基、°比咬基、Π密咬基、 ϋ比畊基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并嘧吩基、苯并咪唑基、 苯弁隹σ坐基、苯并崎σ坐基、11查琳基、異1^奎琳基、0奎°坐琳基、 喹噚啉基、烷氧基、-COR(其中R為烷基）、烷氧基羰基、芳 氧基羰基，Re中之芳香系或脂環系環可再視需要經1、2或3 個分別獨立選自下列之Rf取代：烷基、烷氧基、鹵烷基、 鹵烷氧基、i基、羥基、羧基、氰基、硝基、芳基或環烷 96257.doc -42- 200524851 基。 較佳者，R6為甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、環丙基、 環戊基、環己基、苯基、苯曱基、萘基、吼咯啶基、六氫 °比咬基、嗎琳基、硫嗎琳基、六氫。比畊基、呋喃基、隹吩 基、隹σ坐基、咪吐基、u比唆基或。比畊基，其中R6中之芳香 系或脂環系環可視需要經1、2或3個分別獨立選自下列之Re 取代：曱基、乙基、氟、氯、溴、碘、羥基、氧代基、羧 基、氰基、硝基、環丙基、苯基、Π比洛σ定基、六氫α比咬基、 嗎琳基、硫嗎琳基、六氫ϋ比ντ井基、魂吩基、味η坐基、甲氧 基、乙酿基或甲氧羰基，其中Re中之芳香系或脂環系環可 視需要經1、2或3個分別獨立選自下列之Rf取代：甲基、環 丙基、苯基、曱氧基、氟、氯、羥基或羧基。較佳者，R6 為甲基。 甚至更佳者，R6為苯基、萘基、咐咯啶基、六氫吼啶基、 嗎琳基、硫嗎啉基、呋喃基、嘧吩基、嘧唑基、咪唑基、 °比咬基或咐^井基，其中R6中之芳香系或脂環系環可視需要 經1、2或3個分別獨立選自下列之Re取代：甲基、氟、氣、 苯基、魂吩基、甲氧基、乙醯基或甲氧羰基。較佳者，R6 為苯基、萘基、吡咯啶基、六氫σ比啶基、呋喃基、嘧吩基、 遠唾基、咪唾基、n比啶基或吼畊基，其中R6中之芳香系或 脂環系環可視需要經i、2或3個分別獨立選自下列iRe取代 基取代：甲基、氟、氯、苯基、噻吩基、甲氧基、乙醯基 或甲氧羰基。最佳者，R6為苯基、4_甲氧苯基、4_氣苯基、 4-氟苯基、2-氟笨基、2·氟_4-氣苯基、萘基、六氫^比啶_4_ 96257.doc 200524851 基、呋喃基、喳吩基、吼啶-4-基或啦畊基。特別佳者，R( 為苯基、‘氟苯基、嘧吩-2-基、呋喃-2-基、2-羥基笨基、 1-甲基吡咯-2-基或吲哚_3_基，較佳為苯基、‘氟苯基、噻 吩-2-基或呋喃基。 (2)上述較佳類、更佳類及甚至更佳類化合物，亦即a、 A(a_e)、β、B(a_c)、，與其中所包含較佳類中， 特別佳之化合物為其中： R8為氫或鹵烷基，較佳為氫或三氟甲基。 上述較佳類、更佳類及甚至更佳類化合物，亦即A、 A(a-c)、A(a-C)⑴、A(a-C)(2)、B、B(a_c)、B(a_c)⑴、⑺、 C、C(a_c)' C(a_c)⑴、C(a_c)(2)，與其中所包含較佳類中， 特別佳之化合物為其中： 、 R為一氟甲基或2,2,孓三氟乙基，更佳者，三氟甲基 R8為氫。 ’ (3)上述較佳類、更佳類及甚至更佳類化合物，亦即a、 A(a<)、B、B(a_c)、〇與C(a_c)化合物中，另一類特別佳之 化合物為其中： ^與R8與其所附接之碳原子共同形成伸環烧基，較佳為 伸％戊基、伸環戊稀基、伸環己基、伸環己小稀基。 ⑷上述較佳類、更佳類及甚至更佳類化合物，亦即A、 ()B B(a-c)、C與C(a-c)化合物中，另一類特 化合物為其中： R6與Μ與其所附接之碳原子共同形成雜環基伸院基，較 佺為四氫吡喃_4_基或3,6_二氫-2Η_吡喃_4•基。 96257.doc -44- 200524851 上述較佳類、更佳類及甚至更佳類化合物，亦即 A(a-C)(3)、A(a_c)⑷、B(a_c)(3)、B(a_c)⑷、c卜以3)斑 C(a-C)⑷化合物中’及其中所含較佳類中，最佳化合物為 其中R7為三氟甲基或2,2,2-三氟乙基，更佳為三氣f基。 ⑷上述較佳類與更佳類（A_C)與其中所包含更佳類中，另 一類甚至更佳之化合物為其中： R為苯基、萘基、吡咯啶基、$氫吡啶基、嗎啉基、硫 嗎啉基、呋喃基、吡喃基、嘧吩基、嘍唑基、咪唑基、吡 唆基或吡《，其中中之芳香系或脂環系環可視需要經 1、2或3個分別獨立選自下列2Re取代··甲基、氟、氣、苯 基、噻吩基、甲氧基、乙醯基或甲氧羰基。最佳者，以為 苯基、4-曱氧苯基、4-氯苯基、4-說苯基、2_复苯基、2_氣 •4-氯苯基、萘基、六氫吡啶_4·基、呋喃基、嘧吩基、吡啶 -4 -基或吼ρ井基。 上述較佳類、更佳類及甚至特別佳類化合物，亦即Ad、 Bd與Cd，與其中所包含較佳類中，更佳之化合物為其中以 為二氟曱基或2,2,2_三氟乙基，更佳為三氟甲基；及 R3、R5與R8為氫。 (D)另一類較佳式（I)化合物為其中： R4為-伸烷基-S(0)2_R22,其中R22為芳烷基、雜芳烷基或 環烷基烷基，其中R4中之伸烷基鏈可視需要經i至6個鹵基 取代’且其中R4中芳香系或脂環系環可視需要經1、2或3個 分別獨立選自下列之Rd取代··烷基、鹵烷基、烷氧基、羥 基、鹵烷氧基、鹵基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、 96257.doc -45- 200524851 芳基、雜芳基、環烷基、環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基、 胺基、單取代之胺基、二取代之胺基或醯基。 (i)此（D)類中，更佳化合物為其中： R1與R2為氫或R1與R2與其所附接之碳原子共同形成伸環 烷基或伸雜環烷基； R為氯； R為-伸烷基-s(o)2_r22，其中R22為芳烷基、雜芳基烷基 或壞烧基燒基’其中R4中之芳香系或脂環系環可視需要經 1、2或3個分別獨立選自下列之Rd取代：烷基、鹵烷基、烷 氧基、羥基、函烷氧基、_基、硝基、氰基、羧基、烷氧 基羰基、胺基、單取代之胺基、二取代之胺基或醯基； R5為氫； R6為芳基或雜芳基，其中R6中之芳香系或脂環系環可視 需要經卜2或3個分別獨立選自下列之Re取代：烷基、鹵基、 羥基、羥基烷基、羥基烷氧基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧 烷基氧、i烷基、鹵烷氧基、氧代基、氰基、硝基、醯基、 羧基、烷氧基羰基、芳基磺醯基、烷基磺醯基、胺基磺醯 基或胺基烧基； R7為鹵烷基；及 R8為氫。 (ii)此（D)類中，另一類更佳化合物為其中： R與R2為氫或R1與r2與其所附接之碳原子共同形成伸環 烷基，較佳為伸環丙基； 96257.doc -46- 200524851 R3為氫； R4為-CH2-S02-R22，其中R22為芳烷基、雜芳烷基或環烷 基烷基，其中R4中之芳香系或脂環系環可視需要經1、2或3 個分別獨立選自下列之Rd取代··烷基、鹵烷基、烷氧基、 羥基、函烧氧基、鹵基、硝基、氰基、羧基、烧氧基羰基、 月女基、早取代之胺基、^一取代之胺基或酷基，較佳為甲基、 乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羥基、三氟 甲氧基、一氟甲乳基、氣、氟、硝基、氰基、叛基、甲氧 羰基； R5為氫； R6為芳基或雜芳基，其中R6中之芳香系或脂環系環可視 需要經1、2或3個分別獨立選自下列之汉6取代：烷基、鹵基、 羥基、羥基烷基、羥基烷氧基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧 烷基氧、i烷基、i烷氧基、氧代基、氰基、硝基、醯基、 羧基、烷氧基羰基、芳基磺醯基、烷基磺醯基、胺基磺醯 基或胺基烷基； R7為鹵烷基；及 R8為氫。 D、D⑴與D(ii)類中，更佳化合物為其中： ⑷與其所附接之碳原子共同形成伸環丙基；及 R4為苯基甲績醯基甲基、4第三丁基笨基甲痛酿基甲 基、2-氣苯基甲磺醢基甲基、3_氟苯基甲石黃酿基甲基、4. 敗苯基甲磺醯基甲基、2-氣苯基甲磺醯基甲基、3_氣苯基甲 96257.doc -47- 200524851 磺醯基甲基、4-氯苯基甲磺醯基甲基、2-甲氧苯基甲磺醯基 甲基、4-甲氧苯基甲磺醯基甲基、2-三氟甲氧苯基甲磺醯基 曱基、3-三氟甲氧苯基甲磺醯基-甲基、4-三氟甲氧笨基曱 磺醯基甲基、2-三氟甲基苯基甲磺醯基甲基、3-三氟甲基苯 基甲磺醯基甲基、4-三氟甲基苯基-甲磺醯基甲基、2-氰基 苯基甲磺醯基甲基、3-氰基苯基甲磺醯基甲基、2-溴苯基甲 磺醯基甲基、2-硝基苯基甲磺醯基甲基、2-甲基苯基甲磺醯 基甲基、3 -甲基苯基甲磺醯基甲基、4-甲基苯基甲磺醯基甲 基、2-二氟甲氧苯基甲磺醯基甲基、3-二氟甲氧苯基甲磺醯 基甲基、4-二氟甲氧苯基甲磺醯基甲基、3-氯-2-氟苯基甲 磺醯基曱基、3,5-二曱基苯基曱磺醯基甲基、3,5-雙-三氟甲 基苯基-甲磺醯基甲基、2,5-二氟苯基甲磺醯基曱基、2,6-二氟苯基甲磺醯基甲基、2,3-二氟苯基甲磺醯基曱基、3,4_ 二氟苯基甲磺醯基曱基、2,4-二氟苯基甲磺醯基曱基、2,5-二氯苯基甲石黃酸基甲基、3,4 -二氯苯基甲石黃酸基曱基、2,6_ 二氣苯基甲磺醯基甲基、2-氟-3-甲基苯基曱磺醯基-甲基、 4-氟-2-三氟曱氧苯基甲磺醯基曱基、2-氟-6-三氟甲基苯基 甲石黃驢基甲基、2 -就-3-三氟甲基苯基-甲石黃酿基甲基、2 -默 -4 -三氟曱基苯基甲石黃酸基甲基、2 -氟-5-二氟甲基-苯基甲績 驢基曱基、4 -氣_3_二氣甲基-苯基甲績酿基甲基、2 -氣-5 _ 三氟曱基苯基甲磺醯基曱基、2,4,6-三氟苯基甲磺醯基甲 基、2,4,5-三氟苯基曱磺醯基甲基、2,3,4-三氟苯基甲磺醯 基甲基、2,3,5-三氟苯基甲磺醯基甲基、2,5,6-三氟苯基甲 磺醯基-曱基、3,4,5·三曱氧苯基甲磺醯基甲基、处啶-2-基 96257.doc -48- 200524851 甲磺醯基甲基、吼啶-3-基甲磺醯基甲基、σ比啶-4_基甲碏醯 基甲基、Ν-氧吨啶-2-基甲磺醯基甲基、2_三氟吡啶·6•基甲 石黃醯基甲基、°比畊-2-基甲石黃醯基甲基、環己基甲石黃酿基甲 基、環己基甲磺醯基甲基、環丙基甲磺醯基甲基、遠吩_2_ 磺醯基甲基、5-氯嘧吩-2-基甲磺醯基甲基或3,5_二甲基-異 嘮唑-4-基甲磺醯基甲基。 D、D(i)、D(ii)、D(i)(a)與D(ii)⑷類中，更佳化合物為其中： R1與R2與其所附接之碳原子共同形成伸環丙基； R4為苯基甲績醯基甲基、4-氟苯基甲續醯基甲基、環丙 基甲磺醯基甲基、吡啶-2·基曱磺醯基曱基、2-三象甲基吼 啶-6-基甲磺醯基甲基、2-二氟曱氧苯基甲磺醯基甲基或。比 畊-2_基曱磺醯基曱基； R6為呋味-2-基、，。朵_3_基、嘧吩|基、i•曱基咣咯 基、1-苯基磺醯基咐^咯-^基、σ比啶_2_基或苯基，其可視需 要經1、2或3個分別獨立選自下列取代：烷基、羥基或 鹵基。較佳者，R6為呋喃_2_基、吲哚-3-基、嘍吩-2-基、卜 曱基。比洛-2-基、1-笨基績醯基11比嘻-2-基、。比唆-2-基、苯美、 2-羥基苯基、4-羥基苯基、3_氣_4_羥基苯基、3_溴笨基、‘ 氟苯基、3,4-二氟笨基、或3,4,5-三氟笨基。甚至更佳者， R6為苯基、2-羥基苯基、4_羥基苯基或‘氟苯基；及 R7為2,2,3,3,3_五氣乙基、三i曱基或二i曱*，較佳為 三氟甲基。 ^ ⑴⑷與D(ii)⑷類中，更佳化合物為其中·· R1與R2與其所附接之碳原子共同形成伸環丙基·， 96257.doc 200524851 R4為苯基甲磺醯基甲基、心氟苯基曱磺醯基甲基、環丙 基甲石黃醢基曱基、啦啶_2_基甲磺醯基曱基、2-三氟曱基，比 唆-6-基甲磺醯基曱基、2_二氟甲氧苯基曱磺醯基甲基或吡 呼-2-基甲石黃酿基曱基； R6為吱喃-2-基、吲哚·3_基、嘍吩_2_基、^甲基吡咯_2_ 基、1-苯基磺醯基。比咯基、σ比啶-2•基或苯基，其可視需 要經1、2或3個分別獨立選自下列之^取代：烷基、羥基或 鹵基。較佳者，R6為呋喃_2_基、吲哚基、嘧吩_2_基、卜 甲基比洛-2-基、1-苯基磺酸基σ比洛基、α比咬_2_基、苯基、 2-羥基笨基、4-羥基苯基、；^氯-4_羥基苯基、弘溴苯基、4_ 氟苯基、3,4_二氟苯基、或3,4,5-三氟苯基。甚至更佳者， R6為苯基、2-羥基苯基、4_羥基苯基或4_氟苯基； R7為2,2,3,3,3_五氟乙基、三氟曱基或二氟甲基，較佳為 三氟甲基；及 當R6為苯基、2-羥基苯基、4_羥基苯基或4_氟笨基時，附 接R4之碳原子之立體化學性為（R)，附接R6之碳原 化學性為（S)。 ' 當提及上述較佳具體實施例時，包括所有特別類及較佳 類之所有組合，除非另有說明。 土 式（I)化合物，其中R3、R4與R8為氫，R6^ 7 ，、K如下表I中定 義： R7 R4 η r6^nh%X" (I) 96257.doc _5〇. 200524851 表i 化合 物# (*C，**C)之 立體化學性 R^R2 R4 R6 R7 1 (S，R) 環丙基 苯基甲磺醯基甲基 苯基 cf3 2 (S，R) I-C2H5—六鼠0比 啶-4-基 苯基甲磺醯基甲基 苯基 cf3 3 (S，R) 1，1-二氧代六氫 -1入6-硫σ比喃_4_ 基 苯基曱磺醯基甲基 苯基 cf3 4 (S，R) 環丙基 苯基甲硫烷基甲基 4-ΟΗ苯基 cf3 5 (S，R) 環丙基 環丙基甲磺醯基甲基 苯基 cf3 6 (RS，R) 環丙基 苯基曱硫烷基甲基 呋喃-2-基 cf3 7 (RS，R) 環丙基 苯基甲磺醯基甲基 呋喃-2-基 cf3 8 (S，R) 環丙基 環丙基甲磺醯基甲基 3-Br苯基 cf3 9 (RS，R) 環丙基 苯基甲硫烷基甲基 叫卜朵-3-基 cf3 10 (RS，R) 環丙基 苯基曱磺醯基甲基 巧卜朵-?-基 cf3 11 (RS,R) 環丙基 苯基甲硫烷基甲基 p塞吩-2-基 cf3 12 (RS，R) 環丙基 苯基甲磺醯基甲基 p塞吩-2-基 cf3 13 (S，R) 環丙基 環丙基甲磺醯基甲基 4-F苯基 cf3 14 (S，R) 環丙基 苯基曱磺醯基曱基 甲基 cf3 15 (S，R) 環丙基 苯基甲磺醯基甲基 1-CH3吡咯-2-基 cf3 16 (S，R) 環丙基 1-曱基環戊基甲基 p塞吩-2-基 cf3 17 (S，R) 環丙基 1-甲基環戊基甲基 ρ塞吩-2-基 cf3 18 (S，R) 環丙基 苯基曱磺醯基甲基 4-F苯基 cf3 19 (RS，R) 環丙基 °比淀-2-基甲硫烧基甲基 笨基 cf3 20 (S，R) 環丙基 口比啶-2-基甲磺醯基甲基 苯基 cf3 21 (S，S) 環丙基 1-曱基環戊基甲基 2-OH-苯基 cf3 22 (R，S) 環丙基 1-曱基環戊基曱基 4-OH-苯基 cf3 23 (R，R) 環丙基 吼啶-2-基甲磺醯基甲基 苯基 cf3 24 (s，s) 環丙基 1-曱基環戊基甲基 4-OH-苯基 cf3 25 (RS，S) 環丙基 2-C1苯甲基 苯基 cf3 26 (RS，S) 環丙基 2-C1苯曱基 4-F-苯基 cf3 27 (RS，R) 環丙基 口比啶-2-基曱磺醯基甲基 4-F-苯基 cf3 28 (S，R) 環丙基 苯基甲磺醯基甲基 4-OH-苯基 cf3 29 (R，R) 環丙基 苯基甲硫烷基甲基 3-C1-4-OH-苯基 cf3 30 (S，R) 環丙基 苯基曱硫烷基曱基 3-C1-4-OH-苯基 cf3 31 (R，R) 環丙基 苯基甲磺醯基曱基 3-C1-4-OH-苯基 cf3 32 (S，R) 環丙基 苯基甲磺醯基甲基 3-C1-4-OH-苯基 cf3 33 (R，S) 環丙基 1-曱基環戊基甲基 p塞吩-2-基 chf2 34 (RS，R) 環丙基 苯基甲硫烷基曱基 11塞吩-2-基 chf2 96257.doc -51 - 200524851 35 (s，s) 環丙基 1-甲基環戊基甲基 3-F-4-OH-苯基 cf3 36 (RS，R) 環丙基 苯基甲硫烷基甲基 °比°定-2-基 cf3 37 (RS，S) 環丙基 2-σ比σ定_2_基硫;^基乙基 4-F-苯基 cf3 38 (RS，S) 環丙基 2-°比°定-2-基石黃醯基乙基 4-F-苯基 cf3 39 (RS，R) 環丙基 苯基甲磺醯基甲基 °比嘴-2-基 cf3 40 (R，R) 環丙基 苯基甲磺醯基甲基 p塞吩-2-基 chf2 41 (RS，R) 環丙基 2-CHF20苯基甲硫烷基 甲基 p塞吩-2-基 cf3 42 (RS，R) 環丙基 2-CHF20苯基甲磺醯基 甲基 p塞吩-2-基 cf3 43 (S，R) 環丙基 吡啶-2-基甲硫烷基甲基 4-F-苯基 cf3 44 (S，R) 環丙基 吼啶-2-基甲磺醯基曱基 4-F-苯基 cf3 45 (R，R) 環丙基 吼啶-2-基曱硫烷基甲基 4-F-苯基 cf3 46 (R，R) 環丙基 吼啶-2-基甲磺醯基基 4-F-苯基 cf3 47 (S，R) 環丙基 環丙基甲磺醯基甲基 噻吩各基 cf3 48 (RS，R) 環丙基 環丙基甲硫烷基甲基 p塞吩-2-基 cf3 49 (RS，R) 環丙基 環丙基曱磺醯基甲基 p塞吩-2-基 cf3 50 (S，R) 四氫°比喃-4-基 環丙基甲磺醯基甲基 4-F苯基 cf3 51 (S，R) 環丙基 環丙基曱磺醯基甲基 3,4-二 F-苯基 cf3 52 (S，R) 環丙基 環丙基甲磺醯基甲基 1-CH3-吡咯-2-基 cf3 53 (S，R) 環丙基 環丙基甲磺醯基甲基 1-氧代-1-CH3-吡 洛-2-基 cf3 54 (S，R) 環丙基 環丙基甲磺醯基甲基 3,4,5-三氣-苯基 cf3 55 (S，R) 環丙基 4-F-苯基 cf3 56 (S，R) 四鼠硫°比喃-4-基 4-F-苯基曱磺醯基曱基 4-F-苯基 cf3 57 (S,R) 環丙基 4-F-苯基甲磺醯基甲基 3-苯氧苯基 cf3 58 (S，R) 1，1-二氧代六氫 -1 λ -硫吼喃-4-基 4-F-苯基甲磺醯基曱基 4-F-苯基 cf3 59 (RS，R) 環丙基 2-CHF20-苯基曱磺醯基 甲基 1-本基石黃酿基-°比 洛-2-基 cf3 60 (S，R) 環丙基 2-CHF20-苯基甲磺醯基 甲基 4-F-苯基 cf3 61 (RS，R) 環丙基 定-6-基甲石黃酿 基-曱基 4-F-苯基 cf3 62 (RS,R) 環丙基 環丙基甲磺醯基甲基 1 -苯基石黃酿基-°比 嘻-2-基 cf3 63 (R,R) 環丙基 吼畊-2-基甲磺醯基甲基 4-F-苯基 cf3 64 (S,R) 環丙基 吼畊-2-基甲磺醯基甲基 4-F-苯基 cf3 65 (S，R) 四氫°比喃-4-基 2-CHF20-苯基曱磺醯基 曱基 4-F-苯基 cf3 66 (S,R) 1,1-二氧代六氫 2-CHF20-苯基甲磺醯基 4-F-苯基 cf3 96257.doc -52- 200524851 66 (S，R) i，i-一氧代六氮 -1 λ6-硫吼喃-4- 基 2-CHF20-苯基甲磺醯基 甲基 4-F-苯基 cf3 67 (S，R) 環丙基 2-CF3-0比唆-6-基甲石黃驢 基甲基 4-F-苯基 cf3 68 環丙基 。比畊-2-基甲硫烷基甲基 &苯基 cf3 69 (S，R) 壞丙基 °比畊-2-基甲硫烷基甲基 4-F-苯基 cf3 70 (S，R) 環丙基 1-氧代-σ比啶-2-基甲磺醯 基甲基 4-F-苯基 cf3 71 · N-(l-氰基環丙基）_3_卜比啶_2_基甲磺醯基）_2·(2,2,2-三 氟-1-苯基-1-三氟甲基乙基胺基）_丙醯胺。 其名稱為： N-(l-氰基環丙基）-3-苯基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氟-1(S)-苯基乙基胺基）-丙醯胺； N-(4-氰基-1-乙基六氫吡唆_4_基）-3-苯基曱磺醯基 -2(R)-(2,2,2-三氟-1(S)-苯基-乙基胺基）丙醯胺； N-(4-氰基-1，1-二氧代六氫-1又硫吼喃-4-基）-3-苯基甲磺 醯基_2(RH2,2,2-三氟-1(S)-苯基乙基胺基）-丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-苯基曱硫烷基-2(R)-(2,2,2-三氟 -l(S)-4-羥基苯基-乙基胺基）丙醯胺； Ν·(1-氰基環丙基）-3-環丙基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氟 -US)-苯基乙基-胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-苯基甲硫烷基-2(R)-(2,2,2-三氣 -l(RS)-呋喃-2-基乙基-胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-苯基甲磺醯基-2(RH2,2,2-三氟-l(RS)-呋喃-2-基乙基-胺基）丙醯胺； Ν·(1-氰基環丙基）-3-環丙基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氣 -l(S)-3-溴苯基-乙基胺基）丙醯胺； 96257.doc -53- 200524851 Ν·(1_氰基環丙基）_3_苯基甲硫烷基-2(R)-(2,2,2-三氟-1(rs)_ H σ朵-3 -基乙基-胺基）丙酿胺， Ν-(1·氰基環丙基）-3-苯基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2_三氟-1(rs)-0引σ朵-3 -基乙基-胺基）丙酿胺， N-(l-氰基環丙基）-3-苯基甲硫烷基-2(R)-(2,2,2-三氟_l(RS)_ 嘧吩-2_基乙基-胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-苯基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2_三氟-l(RS)-p塞吩-2-基乙基-胺基）丙酿胺， N-(l-氰基環丙基）_3-環丙基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氟 -l(S)-4-氟苯基-乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-苯基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氟-1(S)-甲基乙基胺基）-丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-苯基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2_三氟 -1(S)-1-甲基吡咯-2-基-乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-(1-甲基環戊基）-2(S)-(2,2,2-三氟-1(S)-p塞吩-2 -基乙基-胺基）丙酿胺， N-(l-氰基環丙基）-3-(1-曱基環戊基）-2(S)-(2,2,2-三氟 -1(R)-嘍吩-2-基乙基-胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-苯基甲磺醯基-2(RM2,2,2-三氟 -l(S)-4-氟苯基乙基-胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）_3_。比啶-2_基甲硫烷基-2(R)-(2,2,2-三氟 -l(RS)-苯基乙基-胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-处啶-2·基甲磺醯基-2(R)_(2,2,2-三氟 -1(S)-苯基乙基-胺基）丙醯胺； 96257.doc -54- 200524851 N-(l-氰基環丙基）-3_(l-甲基環戊基）_2(SH2,2,2-三氟 -l(S)-2-羥基苯基-乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-(1-甲基環戊基）-2(s)-(2,2,2-三氟 -l(R)-4-羥基苯基-乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-处啶-2-基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氟 -1 (R)_笨基乙基-胺基）丙酿胺； N_(l_氰基環丙基）-3-(1-甲基環戊基）-2(S)-(2,2,2-三氟 -l(S)-4-羥基苯基-乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-(2-氣苯基）-2(S)-(2,2,2-三氟-l(RS)-苯 基乙基胺基）-丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-(2-氯苯基）-2(S)-(2,2,2-三氟 _l(RS)-4-It苯基乙基胺基）-丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-呢啶-2-基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氟 -l(RS)-4 -氣苯基-乙基胺基）丙酿胺； N-(l-氰基環丙基）-3-苯基曱磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氟 -1(S)-4-|^l基苯基-乙基胺基）丙酷胺； N-(l-氰基環丙基）-3-苯基曱硫烧基-2(R)-(2,2,2-三I -1(R)-3-氣-4-¾基-苯基乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-苯基曱硫烧基_2(R)-(2,2,2-三氟 -l(S)-3-氣-4-經基-苯基乙基胺基）丙醯胺； Ν·(1-氰基環丙基）_3-苯基甲石黃醯基_2(R)-(2,2,2-三I -l(R)-3-氣-4-羥基苯基乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氣基環丙基）-3-苯基曱磺酿基_2(r)_(2,2,2-三氟 -l(S)-3-氣-4-羥基-苯基乙基胺基）丙醯胺； 96257.doc -55- 200524851 氰基環丙基）-3_(1-甲基環戊基）-2(S)-(2,2-二氟巧(R)_,塞 吩-2 -基乙基-胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-苯基甲硫烷基-2(R)-(2,2-二氟](RS)_ 噻吩-2-基乙基-胺基）丙醯胺； Ν-(1·氰基環丙基）-3-(1-甲基環戊基）-2(S)-(2,2,2-三氟 -l(S)-3-氟-4-羥基-苯基乙基胺基）丙醯胺； N-( 1 -氣基ί哀丙基）-3-苯基甲硫烧基-2 (R)-(2，2，2 -三氣 -1(RS)_吡啶-2-基乙基-胺基）丙醯胺； N-(l，氰基環丙基）-4-吡啶-2-基硫烷基-2(S)-(2,2,2-三氟 -l(RS)-4-氟苯基-乙基胺基）丁醯胺； N-(l -氰基環丙基）-4-吼啶-2-基磺醯基-2(S)-(2,2,2-三氟 -l(RS)-4-氟苯基-乙基胺基）丁醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-苯基甲磺醯基·2(Ε〇-(2,2,2-三氟 -l(RS)-吡啶-2-基-乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-苯基甲磺醯基-2(R)-(2,2-二氟-1(R)-嘧 吩-2-基-乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-(2-二氟甲氧苯基甲硫烧 基）-2(R)-(2,2,2-二氟-1 (RS)-p塞吩-2-基乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-(2-二氣甲氧苯基曱石黃醯 基）-2(R)-(2,2,2-三氟- l(RS)-p塞吩-2-基乙基胺基）丙酸胺； N-(l-氰基環丙基）-3-吡啶-2_基甲硫烷基-2(R)-(2,2,2_三氟 -l(S)-4-氟苯基-乙基胺基）丙醯胺； N-(l -氰基環丙基）-3-°比°定-2 -基曱石黃醯基-2(R)-(2,2,2-三I -l(S)-4-氟苯基-乙基胺基）丙醯胺； 96257.doc -56- 200524851 N-(l-氰基環丙基）-3•吡啶-2_基曱硫烷基-2(R)-(2,2,2-三氟 -l(R)-4-氟苯基-乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-吼啶-2-基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2_三氟 -l(R)-4-氟苯基-乙基胺基）丙醯胺； N-(l_氰基環丙基）-3-環丙基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氟 -1(S)-嘍吩-3-基-乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）_3_環丙基甲硫烷基-2(R)-(2,2,2-三氟 -1(RS>噻吩-2-基-乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）_3-環丙基甲磺醯基-2(R)_(2,2,2-三氟 -l(RS)-噻吩_2_基-乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基四氫吼喃-各基）_3·環丙基甲磺醯基_2(r)_(2,2,2_ 三氟-l(S)-4-氟笨基乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-環丙基甲磺醯基-2(r>(2,2,2-三氟 1(S) 3’4 - 一氟苯基乙基胺基）丙醯胺； N-(l -氰基環丙基）_3_環丙基曱磺醯基-2(R)_(2,2,2_三氟 -1(S)-1-甲基咄咯基乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氛基環丙基>3_環丙基甲磺醯基_2(Κχ2,2,2-三氟 -1(S)-K氧代-丨_曱基_吡咯_2_基乙基胺基）丙醯胺； N (1氛基環丙基l·3·環丙基曱磺醯基-2(R)-(2,2,2-三I -1(S)_3,4,5-三氟-苯基乙基胺基）丙醯胺； N-(1-氰基環丙基）-3-(4-氟苯基甲磺醯基）-2(R)-(2,2,2-三氟 氟-笨基乙基胺基）丙醯胺； 屮（丨_氰基四氫硫吡喃冰基）_3_(4-氟苯基甲碏醯 基）-2(R)-(2,2,2-三氟-i(S)_4-氟苯基_乙基胺基）丙醯胺； 96257.doc 200524851 N-(l-氰基環丙基）-3-(4-氟苯基甲磺酿基）-2(R)-(2,2,2_三氟 -l(S)-3 -苯氧-苯基乙基胺基）丙酸胺； N-(l-氰基-1，1-二氧代六氫-1 λ 硫吼喃-4-基）-3-(4-氟苯基 甲磺醯基）-2(RH2,2,2-三氟-l(S)-4-氟苯基乙基胺基）丙醯 胺； N-(l-亂基壞丙基）-3-(2-二就甲氧苯基甲石黃醯 基）-2(R)-(2,2,2-三氟-l(RS)-l-苯基磺醯基吨咯-2-基乙基胺 基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-(2-二氟甲氧苯基甲磺醯 基）-2(R)-(2,2,2-三氟-l(S)-4-氟苯基-乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-(2-三氟甲基吡啶-6-基曱磺醯 基）-2(R)-(2,2,2-三氟-l(RS)-4-氟苯基-乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-環丙基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氟 -1(RS)-1-苯基-磺醯基吼咯-2-基-乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-。比畊-2-基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氟 -l(R)-4 -氟苯基-乙基胺基）丙臨胺； N-(l-氰基環丙基比畊-2-基甲磺醯基-2(R)_(2,2,2-三氟 -l(S)-4 -氣苯基-乙基胺基）丙酷胺， N-(l-氰基四氫咄喃-4-基）-3-(2-二氟甲氧苯基甲磺醯 基）-2(RH2,2,2-三氟-i(s)-4-氟苯基乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基1，1-二氧代六氫-1 λ 硫吡喃-4-基）-3-(2-二氟甲 氧苯基曱磺醯基）-2(R)-(2,2,2-三氟-l(S)-4-氟苯基乙基胺 基）丙酸胺； N-(l-氰基環丙基）-3-(2-三氟甲基吡啶-6·基曱磺醯 96257.doc -58- 200524851 基）-2(R)-(2,2,2-三氟_l(S)-4_氟笨基-乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基比畊_2_基甲硫烷基-2(Rh2,2,2-三氟 -1(R)-4 -鼠笨基-乙基胺基）丙酿胺； N-(l_氰基環丙基）_3_。比畊-2-基甲硫烷基-2(R)-(2,2,2-三氟 -l(S)-4-氟苯基-乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-(1-氧代吡啶-2-基甲磺醯 基）-2(R)-(2,2,2-三氟- l(S)-4-就苯基-乙基胺基）丙醯胺；與 N-(l-氰基環丙基）_3十比啶_2_基甲績醯基）-2-(2,2,2_三氟小 本基-1-二氣甲基乙基胺基）-丙酸胺。 一般合成反應圖 本發明仡合物可採用下列反應圖中說明之方法製備。 製備此等化合物所使用之起始物與試劑可自商品取得， 如：藥薇 Aldrich Chemical Co·，（Milwaukee，Wis·)、 Bachem(Torrance，Calif·)或 Sigma (St. Louis，Mo·)，或可依 習此相關技藝之人士已知之方法，依參考文獻中之說明製 備，如：費氏有機合成法試劑（Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis)，第 1 -17 卷（John Wiley and Sons， 1991);羅氏破化合物化學（Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds)，第 1-5 卷與補充本（Elsevier Science Publishers， 1989);有機反應（Organic Reactions)，第 1-40 卷（John Wiley and Sons，1991);馬奇氏高級有機化學（March’s Advanced Organic Chemistry)(John Wiley and Sons，第 4版）與拉洛克有 機轉形法精解（Larock’s Comprehensive Organic Transformations)(VCH Publishers Inc.，1989)。此等反應圖 96257.doc -59- 200524851 僅供說明合成本發明化合物之一 ^ 初之些方法，且習此相關技藝 之人士可芬照本揭示内客斟卩μ榮c；處向 Π谷對此寺反應圖進行多種不同修 飾0 反應之起始物與中間物若需要時可採用—般技術單離與 純化，包括（但不限於）：過濾、蒸餾、結晶、層析，等等。 此等物質可採用-般方式判別，包括物理常數與光譜數 據。除非另有說明，否則本文所說明之反應係於常壓下， 於約-78°C至約15(rc之溫度範圍下進行，更佳為約〇。〇至約 125°C下，最佳為於約室溫下（或周溫下），例如：約2〇<t。 下文說明之反應中，可能需要保護反應性官能基，例如： 終產物需要之羥基、胺基、亞胺基、硫代基或羧基，以避 免參與不期主之反應。可依據標準操作法使用習知之保護 基，例如：參見T.W. Greene與Ρ· G· M· Wuts之，，有機化學之 保護基（Protective Groups in Organic Chemistry)” John
Wiley and Sons，1999 o 式（I)中R1、R2、、R4、R5、尺6與R7如’’發明内容，，中定 義之化合物且R8為氫之化合物可依下列反應圖1製備。 反應圖1 R6
p3 p4
96257.doc -60- 5 200524851 式1中R6為如，，發明内容，’中定義，R7為齒烷基（較佳為三氟 甲基）之酮，與式2中R為魏基保護基，較佳為烧基，較佳為 甲基，且R3與R4如”發明内容，，中定義之α—胺基酯之反應係 於還原性胺化反應條件下進行，產生式3化合物。該反應係 於合適脫水劑如：TiCU、硫酸鎂、三氟乙酸異丙酯之存在 下，於鹼如：二異丙基乙基胺、吡啶，等等之存在下，及 於合適有機溶劑中如：二氯甲烷中進行，產生亞胺。該亞 胺經合適還原劑如：氫硼化鈉、氰基氫硼化鈉，等等，於 合適有機溶劑中，如··甲醇、乙醇，等等中還原。 式1化合物，如：2,2,2-三氟甲基乙酸苯與2,2,2-三氟甲基 -4-苯基苯基乙酮，可自商品取得。其他則可依相關技藝已 知之方法製備。式2之丙胺酸、半胱胺酸、天冬胺酸、麩胺 酸、苯基丙胺酸、組胺酸、與離胺酸之“_胺基酯係自商品 取得。其他則可依相關技藝已知之方法製備。有些此等方 法已說明PCT申請案公告案號W0 〇3〇75836、w〇 00/55144、WO 01/19816、WO 02/20485、WO 03/029200、 美國臨時申請案案號60/422,337、美國專利案案號 6,353,017B1、6,492,662B1、353,017B1 與 6,525,036b1、 6,229,011B1、6,610,700，其揭示内容已以引用之方式完全 併入本文中。 酉曰基團之水解產生式4化合物。水解條件依保護基之性質 而定。例如：當R為烷基時，該水解反應係於水性鹼水解反 應條件下進行’產生相應之式4酸。該反應典型地使用碳酸 絶、氫氧化鋰，等等，於水性醇中，如：曱醇、乙醇，等 96257.doc -61 - 200524851 等中進行。 或者，式4化合物可依下列反應圖方法⑴之說明製備。 方法（i) R3
式6駿與式7胺基乙醇利用狄恩-史嗒克裝置（Deari Stark _ apparatus)縮合，產生式8環狀胺基醛，其與式R6MgX格林 納試劑（Grignard reagent)(其中X為齒基）或式R6Li有機鋰試 劑反應，產生式9化合物。9經合適氧化劑如··強氏氧化試 劑或HsIC^/CrO3，等等氧化後，產生式4化合物。 化合物7之製法可由式2中R為氫之化合物經合適還原劑 如·氫化鋰鋁，等等，於相關技藝已知之條件下還原。 化合物4再與式5之α-胺基乙腈反應，產生式⑴化合物。 该反應典型地在合適偶合劑例如：苯并三唑小基氧參吡咯 修 啶鱗六I磷酸鹽（PyB0P^、〇苯并三唑小基氺，N，N，，N匕四 甲基糖醛鏘六氟磷酸鹽饵町叨、〇_(7_氮雜苯并三唑小 基）-1，1，3,3-四甲基糖醛鑕六氟磷酸鹽（HATU)、丨_(3 •二甲基 胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（£〇(：)或丨，3_二環己基 -石反化一亞胺（DCC)之存在下，可視需要於羥基苯并三唑 (HOBT)，與驗如：N，N•二異丙基乙基胺、三乙胺、n甲基 嗎琳’等等之存在下進行。該反應典型地在跑机下進 96257.doc -62- 200524851 行’較佳為約25t下’且需要2至24小時來完成❹。人適 反應溶劑為惰性有機溶劑，如：画化有機溶劑⑽如：4 甲烷、氯仿，等等）、乙腈、N 二甲基 虱 τ签τ Θ&胺、醚類溶劑 如：四氫呋喃、二嘮烷，等等。 或者，進行上述偶合步驟時，可先轉化4形成活性酸衍生 物如··琥珀醯亞胺酯，然後與式5之胺反應。該反應典型地 需要2至3小時來完成反應。此反應所採用之條件依該活性 酸衍生物之性質而定。例如··若為式4之醯基氣衍生物時， 該反應係於合適鹼（例如··三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶， 等等）之存在下進行。合適反應溶劑為極性有機溶劑，如： 乙腈、N，N-二甲基甲醯胺、二氣甲烷或其任何合適混合物。 上述方法亦可用於製備式⑴中R8不為氫之化合物，其係 依上述方法（i)，但其中r6C0H改用式R6R7c〇之酮替代，所 得環狀胺基醛再經R8Li/R8MgX處理，然後氧化，產生游離 。違為離酸再與5於上述條件下縮合，產生化合物（I)。 習此相關技藝之人士咸了解，式（I)化合物之製法亦可先 由5與式2之N-受保護之胺基酸縮合，其中r為氫，然後脫 除胺基保護基，由游離之胺基化合物與式1化合物依上述反 應圖1之說明反應。合適胺基酸保護基與添加及脫除保護基 之反應條件可參見Greene，T.W.;與Wuts，P· G· M·之，丨有機 合成法之保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis)"， John Wiley & Sons，Inc. 1999。 或者，式（I)化合物可依下列反應圖2之說明製備。 96257.doc -63- 200524851 反應圖2
式7中R3與R4如”發明内容"中定義，且PG為合適氧保護基 之化合物與式10中R7如•’發明内容”定義之化合物之反應可 產生式11化合物。式11經式R6 Li中R6如”發明内容”中定義 之有機鋰化合物處理，產生化合物12。脫除氧保護基後， 所得醇9氧化，產生式4化合物，其再依上述反應圖1之說 明，轉化成式（I)化合物。合適氧保護基與添加及脫除保護 基之反應條件可參見Greene，T.W.;與Wuts，P. G. M.之’’有 機合成法之保護基（Protecting Groups in Organic
Synthesis)’’，John Wiley & Sons，Inc. 1999。 或者，式（I)中R6為芳基或雜芳基之化合物可依下列反應 圖3之說明製備。 反應圖3
⑴ 96257.doc -64- 200524851 式2中R為烷基，R3與R4如”發明内容”中定義之化合物與 式10中117如π發明内容π中定義之半縮醛化合物反應，產生 式13之2 - (1 -經基甲基胺基）乙酸g旨化合物。該反應係於催化 量之酸，如：對甲笨磺酸之存在下，於芳香烴溶劑中如： 甲苯、苯，等等中進行。 13經式14之芳基或雜芳基環化合物，於弗立德-克拉弗特 (Friedel-Crafts)反應條件下處理，產生式3化合物，其再如 上述轉化成式（I)化合物。 或者，式（I)化合物可依下列反應圖4之說明製備。 反應圖4
式15中LG為合適脫離基如：三氟甲磺酸根，等等，r6、 R7與R8如”發明内容，，中定義之化合物與式16*r1_r5如，，發 明内容，，中定義之化合物反應，產生式⑴化合物。該反應係 籲 於合適有機溶劑中，包括（但不限於）：乙醚、四氫呋喃、乙 月月、笨、甲笨、二甲苯，等等或其混合物中，可視需要於 有機或無機驗之存在下進行。較佳者，該有機驗為三乙胺、 吡α疋、N-甲基嗎啉、2,4,6_三甲基吡啶、二異丙基乙基胺， . 荨專較仏者’無機驗為碳酸铯、礙酸鈉、；δ炭酸氫納，等 · 等。該反應可視需要在脫水劑如··分子篩之存在下進行。 較佳者，該反應係於室溫下進行。 96257.doc -65- 200524851 式15化合物可採用相關技藝已知之方法製備。例如：式 15中R6為苯基或4_氟苯基，r7為三氟甲基，r8為氫之化合 ㈣容易分別由商品2,2,2-三a乙醯苯或2,2从四氣乙驢 苯使用合適還原劑如：氫硼化鈉、氫化鋰鋁，#等，還原 酮基形成醇基製成。所使用之溶劑依還原劑型態而定。例 如··當使用氫硼化鈉時，該反應係於醇類有機溶劑中，如： 甲醇、乙#，等等中進行。當使用氫化㈣呂時，該反應係 於醚類溶劑中，如··四氫呋喃，等等中進行。2,2,2-三氟-1-苯基乙醇或2,2,2-三氟氟苯基）乙醇與三氟甲磺酸酐反 應’產生所需化合物。含高度光學活性之式丨5化合物可由 相應之鹵化乙酿笨經合適還原劑，如：兒茶酚甲硼烷或 BH^DMS複合物，於合適觸媒如··觸媒或（S) 或（R)_a，a-二苯基-2-吼洛淀-甲醇之存在下，於bbN之存 在下還原’製得對掌性醇，然後如上述轉化成化合物（a)。 式16化合物之製法可由式2中r為氫之化合物與式5化合 物’依上述反應圖1之說明反應。 或者’式（I)化合物可依下列反應圖5之說明製備。 反應圖5
〇R’可視需要 96257.doc 66- 200524851
式15中LG為合適脫離基如··三氟甲石黃酸根，等等，r6、 R7與R8如”發明内容”中定義之化合物與式17中R5如”發明 内容π中定義，較佳為氫，R3如，，發明内容，，中定義，RZ為如 ”發明内容，，中定義之R4或伸烷基）_Xi_z，其中义如”發明 内容”中定義，Z為保護基例如：三甲苯基，等等，R，為氫 或合適羧基保護基如：烷基，等等之化合物，於上述反應 圖4說明之條件下反應，產生式18化合物。其他合適羧基保 護基與Z保護基及添加與脫除保護基之反應條件可參見 Greene, T.W·;與Wuts，P· G· M·之”有機合成法之保護基 (Protecting Groups in Organic Synthesis)", John Wiley & Sons，Inc· 1999,其揭示内容已以引用之方式完全併入本文 中。 式18中1^為-(伸烧基之化合物可採用相關技藝已 知之方法轉化成式18中R4為-(伸烷基）-xLR22之化合物，其 中1122如”發明内容’’中定義。例如··式18中χι為·s(〇)n3_， 其中113為0-2，Rz為三苯甲基保護基之化合物很容易轉化成 相應之式18中112為R4，其中R4為_(伸烷基）_s(〇)n3-R22，其 中R22為烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳烷基或雜芳烷 基之化合物’其係脫除三苯甲基，所得硫醇基再與式r22LG 合適烷化劑（其中LG為脫離基如：鹵基、甲苯績酸根、曱磺 96257.doc -67- 200524851 酸根、三氟甲磺酸根，等等），於鹼之存在下反應，可視需 要使用氧化劑，如：OXONE®，等等，氧化硫原子，產亞 礙或礙。 同樣地，其他式18中Rz為R4,其中R4為-(伸烷基hX^R22， 其中 X1 為-NR23-、-Ο-、-S(0)n3-、-CO-、-COO-、-OCO-、 _NR23CO-、-CONR23-、-NR23S02-、-S02NR23-、-NR23COO-、 -OCOONR23-、-NR23CONR24-或-NR23S02NR24-，其中 R22、 R24與R24如”發明内容”中定義之化合物亦可由自商品取得 之式17化合物如：離胺酸、麩胺酸、天冬胺酸、絲胺酸、 與高碳絲胺酸，採用相關技藝已知之方法製備。有些此等 方法說明於美國專利案案號6，136,844中，其揭示内容已以 引用之方式完全併入本文中。 式17化合物可自商品取得或可採用相關技藝已知之方法 製備。例如：丙胺酸、半胱胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、苯 基丙胺酸、組胺酸與離胺酸可自商品取得。其他則可採用 相關技藝已知之方法製備。有些此等方法說明於PCT申請 案公告案號WO 03/075836、WO 00/55144、WO 01/19816、 WO 02/20485、WO 03/029200、美國臨時申請案案號 60/422,337、美國專利案案號 6,353,017B1、6,492,662B1、 353,017 B1 與 6,525,036B1、6,229,011B1、6,610,700，其揭 示内容已以引用之方式完全併入本文中。 式18中R’為保護基之化合物脫除魏基保護基後，產生式 19化合物。用於脫除羧基保護基之條件依羧基保護基之性 質而定。例如··若Rf為烧基時’其可在驗性水解反應條件 96257.doc 68 - 200524851 下，知用水性鹼如··水性氫氧化鐘、氫氧化納，等等，於 醇類溶劑如··甲醇、乙醇，等等中脫除。 化合物19再轉化成活化酸衍生物20(X為脫離基），當與式5 胺基乙腈化合物反應時，產生式⑴化合物。可製備活化之 酸衍生物，然後與化合物5，依逐步方式反應，或酸衍生物 可於化合物5 <存在下，於原位產生。例如··若該活化酸 為/土 化物化，其製法可先由丨9與鹵化劑如：亞硫醯氯、 草醯氯，料，反應，然後再與化合物5反應。或者，可由 化合物19及5,於合適偶合劑之存在下，例如··苯并三唑小 基氧參吼咯啶鱗六氟磷酸鹽（pyB〇p(g))、〇_苯并三唑_ι_基 _N，N，N，N’_四甲基糖醛鏘六氟磷酸鹽（HBTu)、〇_('氮雜苯 并上1基）m3·四甲基糖酸鑌六氟鱗酸鹽（h ATU)、 (3甲基私Γ基丙基乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（edC)、 1，3-二環己基-碳化二亞胺（DCC)等之存在下，可視需要於^ 羥基苯并三唑（H0BT)，與鹼如··队义二異丙基乙基胺、三 乙fee N- f基嗎琳’等等之存在下反應’於原位產生該活 化酸衍生物。合適反應溶劑為惰性有機溶劑，如··鹵化有 機溶劑（例如··二氯甲烷、氯仿，等等）、乙腈、n，n_二甲 基甲醯胺、醚類溶劑如··四氫呋喃、二嘮烷，等等。 或者，活化酸可與〇γΐ12(ΝΗ2)〇：ΟΝΗ2反應，其中乂1與尺2 如”發明内容，，中之定義，然後採用相關技藝已知之方法轉 化-CONH2基團形成氰基。 或者，式（I)化合物可依下列反應圖6之說明製備。 96257.doc -69- 200524851
式15中LG為合適脫離基如：三氟甲磺酸根，等等，R6、 R7與118如”發明内容”中定義之化合物與式21中R3-R8如”發 明内容”中定義，Rn為合適羥基保護基如：三烷矽烷基，等 等之化合物，於上述反應圖4說明之反應條件下反應，產生 式22化合物。合適之羥基保護基與添加及脫除保護基之反 應條件可參見Greene，T.W.;與Wuts，P. G. M.之’’有機合成 法之保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis)’’，John Wiley & Sons，Inc. 1999。式21化合物可採用相關技藝已知 之方法，由相應之天然及非天然胺基酸製備。有些此等製 程已說明於PCT申請公告案No. WO 03/075836，其揭示内容 已以引用之方式完全併入本文中。 式22中R”為羥基保護基之化合物隨後再脫除羥基保護 基，轉化成式23中Rff為氫之相應化合物。脫除羥基保護基 之合適反應條件可參見Greene，T.W.;與Wuts，P. G. M·之’’ 有機合成法之保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis)’’，John Wiley & Sons，Inc. 1999 〇 式22中R”為氫之化合物與式23化合物再利用合適氧化劑 96257.doc •70- 200524851 如：強氏（Jones)氧化劑、H5I06/Cr03，等等，轉化成式24 化合物。化合物24再如上述轉化成式（I)化合物。 式（I)化合物可轉化成其他式⑴化合物。例如： 式⑴中R6為經鹵基取代之芳香環之化合物可與適當二羥 石朋酸，於鈀催化之鈴木偶合反應條件下反應，產生式⑴化 合物，其中R6再經芳基或雜芳基環取代。 包含羥基之式（I)化合物可由烷氧基/苯甲基氧取代基去 烧基化/去苯甲基化製成；彼等包含酸根之化合物可由酯基 水解製成；及彼等包含氰基之化合物，可置換相應式⑴化 合物上之溴原子製成。含鹵基如：氣之式（I)化合物可經硫 代甲醇納處理，轉化成含甲硫基之相應式（I)化合物。甲硫 基可使用合適氧化劑如：OXONE®氧化，轉化成甲磺醯基。 含氰基之式（I)化合物可經水解氰基而轉化成含羧基之相應 化合物。該羧基可再轉化成酯基。 式⑴化合物可製成醫藥上可接受之酸加成鹽，其係由該 化合物之游離鹼型，與醫藥上可接受之無機或有機酸反 應。或者，可製備式（I)化合物之醫藥上可接受之鹼加成鹽， 其係由該化合物之游離酸型與醫藥上可接受之無機或有機 驗反應。適合製備式⑴化合物之醫藥上可接受之鹽之無機 與有機之酸類與驗類說明於本申請案之”定義” 一節中。或 者’式⑴化合物之鹽型可使用起始物或中間物之鹽製備。 式⑴化合物之游離酸或游離鹼型可由相應之鹼加成鹽或 酸加成鹽型製備。例如··呈酸加成鹽型之式⑴化合物可經 合適鹼（例如：氫氧化銨溶液、氫氧化鈉）處理，轉化成相應 96257.doc -71 - 200524851 游離，。呈驗加成鹽型之式⑴化合物可經合適酸（例如：鹽 酸，等等）處理，轉化成相應游離酸。 式⑴化合物之N-氧化物可採用習此相關技藝之人士已知 之方法製備。例如：N-氧化物之製法可採用氧化劑(例如： 三氟過乙酸酸、過馬來酸、過苯甲酸、過乙酸、間氣過氧 本甲酸，等等）’於合適惰性有機溶劑（例如：齒化煙，如： 二氯甲烷）中，於約(TC下處理式⑴化合物之未氧化型。或 者，式（I)化合物之N-氧化物可由適當起始物之斗氧化物製 成。 呈未氧化型之式⑴化合物可由式⑴化合物之N_氧化物 經還原劑（例如：石荒、二氧化硫、S苯基麟、氯领化鐘、氮 硼化鈉、二氯化磷、三溴化磷，等等），於合適惰性有機溶 劑（例如··乙腈、乙醇、水性二噚烷，等等）中，於〇至8〇(^ 下處理製得。 式⑴化合物之前藥衍生物可依習此相關技藝之人士已知 之方法製傷（例如··進一步詳細說明可參見Saulnier等人 (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4? p. 1985)。例如··適當前藥可由未衍化之式⑴化合物與合適 月*甲基化劑（例如··丨上醯基氧烷基氣化碳、對硝基苯基碳 酸酯’等等）反應製得。 式（I)化合物之受保護之衍生物可依習此相關技藝之人士 已知之方法製備。可用於形成保護基及其脫除法之技術詳 細纟兄明於T.W· Greene之第3版，’有機合成法之保護基 (Protecting Groups in Organic Synthesis)M?John Wiley & 96257.doc · -72- 200524851
Sons，Inc. 1999 〇 本發明化合物可於士 7於本發明製程中製 如··水合物）。本於明仆人^ 次形成洛合物（例 二噚辛、四氫呋喃或甲醢^ 了如用有機溶劑如·· 晶製得。 —甲^’自水性/有機溶劑混合物中再結 式（I)化合物可製成其個 之消旋混合物與光學活性解析二構物，其係由化合物 構物，分離該等非對“構： 形成-對非對映異 . 〗非對映異構物’回收純光學對映異構物。 雖然對映異構物之解析法可採用式⑴化合物之共價性非對 映”構!生何生物進仃’但以可解離之複合物較佳(例如：結 晶之非對映異構性鹽）。非對映異構物具有獨立之物理性質 (例如：炫點、沸點、溶解度、反應性，等等），很容易利用 此等差異分離。非對映異構物可利用層析法分離，或較佳 者，利用以溶解度差異為主之分離/解析技術分離。然後利 用任何不會k成消紅化之操作法，與解析劑一起回收光學 活性之對映異構物。有關自化合物之消旋混合物中解析其 立體異構物之技術之更詳細說明可參見Jean Jacques Andre Collet，Samuel H. Wilen之”對映異構物、消旋物與解析法 (Enantiomers、Racemates and Resolutions)，John Wiley &
Sons，lnc· (1981) 〇 生物性製劑之製法 操作本發明時，可採用數種分離或純化生物性製劑之方 法。製備生物性製劑之方法係相關技藝已知，其說明於下 文中。 96257.doc -73- 200524851 單株抗體可採用相關技藝已知之標準技術製備，如： Kohler 與 Milstein 說明於 Nature 1975，256: 495之方法，或 其修飾法，如：Buck等人1982說明於In Vitro 18 : 377之方 法。典型地，對小白鼠或大老鼠接種與蛋白質載劑共軛之 MenB PS衍生物，追加接種後，取出脾臟（可視需要取出幾 個大淋巴結），分離成單一細胞。若需要時，可將細胞懸浮 液塗在已塗覆抗原之分析板孔中，篩選脾細胞（在排除非專 一性附著細胞後）。表現與膜結合之抗原專一性免疫球蛋白 之B-細胞將會與分析板結合，不會隨其餘懸浮液洗除。所 得B-細胞或所有解離之脾細胞隨後再經骨髓細胞瘤誘發融 合，形成雜化瘤。用於雜化之代表性鼠類骨髓細胞瘤細胞 株包括彼等可自美國菌種培養收集處（the American Type Culture Collection (ATCC))取得者。 由人類與非人類胺基酸序列組成之嵌合抗體可由小白鼠 單株抗體分子形成，以降低其於人體之免疫原性（Winter 等人 Nature 1991 349 : 293; Lobuglio等人Proc·Nat·Acad· Sci· USA 1989 86 : 4220; Shaw等人J· Immunol. 1987 138 : 4534 ;與 Brown等人 Cancer Res. 1987 47 : 3577;Riechmann 等人 Nature 1988 332 : 323; Verhoeyen等人 Science 1988 239 : 1534 ;與 Jones等人 Nature 1 986 32 1 ·· 522 ;歐洲專利 公告案Νο·519,596，1992年12月23曰公告；與英國專利公告 案 No. GB 2,276，169, 1994年 9 月 21 曰公告）。 具有母單株抗體分子之免疫結合性質之抗體分子片斷， 例如：F(ab’）.sub.2、FV與sFv分子可採用已知技術製造。 96257.doc -74- 200524851
Inbar 等人 Proc. Nat· Acad. Sci· USA 1972 69 : 2659 ; Hochman 等人 Biochem· 1976 15 ·· 2706 ; Ehrlich 等人
Biochem. 1980 19 ·· 4091; Huston等人Proc· Nat. Acad. Sci· USA 1988 85(16) : 5 879 ;與美國專利案Nos. 5,091,513與 5，132,405，及美國專利案No. 4,946,778。 或者，表現噬菌體之系統可用於活體外擴增單株抗體族 群。Saiki 等人 Nature 1986 324: 163 ; Scharf等人 Science 1986 233 : 1076 ;美國專利案 Nos. 4,683，195 與 4,683,202 ; Yang 等人 J· Mol. Biol. 1995 254 : 392 ; Barbas，III 等人 Methods : Comp. Meth Enzymol. 1995 8： 94； Barbas, III# AProc. Natl. Acad. Sci. USA 1991 88 : 7978 ° 可單離或合成選自噬菌體表現集合庫中之Fab分子之重 鏈與輕鏈部份之編碼序列，選殖至任何合適載體或複製子 中，供進行表現。任何合適表現系統均可使用，包括例如： 細菌、酵母、昆蟲、兩棲類及哺乳動物系統。細菌中之表 現系統包括彼等由下列文獻說明者·· Chang等人Nature 1978 275 ·· 615 ; Goeddel 等人Nature 1979 281 : 544 ; Goeddel 等人Nucleic Acids Res. 1980 8 : 4057 ;歐洲申請案No. EP 3 6,776;美國專利案 No. 4,551，433; deBoer等人Proc. Natl· Acad· Sci· USA 1983 80 : 21-25 ;與 Siebenlist等人 Cell 1980 20 ： 269 〇 酵母中之表現系統包括彼等由下列文獻說明者：Hinnen 等人 Proc· Natl. Acad. Sci. USA 1978 75 : 1929 ; Ito 等人 J. Bacterial. 1983 153 : 163 ; Kurtz 等人 Mol. Cell· Biol· 1986 96257.doc -75- 200524851
6 ·· 142 ; Kunze 等人 J. Basic Microbiol. 1985 25 : 141 ; Glee son 等人J. Gen. Microbiol· 1986 132 : 3459 ; Roggenkamp等人 Mol. Gen· Genet· 1986 202 ·· 302 ; Das等人 J. Bacterial· 1984 158 : 1165 ; De Louvencourt 等人J. Bacterial. 1983 154 : 737 ； Van den Berg 等人Bio/Technology 1990 8 : 135 ; Kunze 等人 J. Basic Microbiol· 1985 25 : 141 ; Cregg等人Mol.Cell. Biol. 1985 5: 3376;美國專利案 Nos.4,837，148 與 4,929,555 ; Beach等人Nature 1981 300 : 706 ; Davidow等人Curr. Genet· 1985 10 : 380 ; Gaillardin等人 Curr· Genet. 1985 10 : 49 ; Ballance 等人 Biochem. Biophys· Res. Commun· 1983 112 : 284-289 ; Tilburn等人Gene 1983 26 : 205-221 ; Yelton等人 Proc· Natl. Acad. Sci· USA 1984 81 : 1470-1474 ; Kelly 等 人EMBO L1985 4 : 475-479 ;歐洲申請案 No. EP 244,234與 國際公告案No. WO 91/00357。
異源性基因於昆蟲中之表現法可依下列文獻中之說明進 行：美國專利案No· 4,745,051;歐洲申請案Nos. EP 127,839 與 EP 155,476 ; Vlak等人 J· Gen· Virol. 1988 69 ·· 765-776 ; Miller 等人 Ann. Rev· Microbiol. 1988 42 : 177 ; Carbonell 等人 Gene 1988 73 : 409 ; Maeda 等人 Nature 1985 315 : 592-594 ; Lebacq-Verheyden 等人 Mol· Cell. Biol.1988 8 : 3129 ; Smith等人Proc. Natl· Acad· Sci. USA 1985 82 : 8404 ; Miyajima等人 Gene 1987 58 : 273 ;與 Martin等人 DNA 1988 7 : 99。多種桿狀病毒菌株與變異體及來自宿主之相應相容 昆蟲宿主細胞說明於下列文獻中：Luckow等人 96257.doc -76- 200524851
Bio/Technology 1988 6 : 47-55 ; Miller 等人 GENETIC ENGINEERING，Setlow，J· K.等人編輯，Vol· 8，Plenum Publishing，pp. 1986 277-279 ;與 Maeda 等人 Nature 1985 315 : 592-594 ° 哺乳動物表現法可依下列文獻之說明進行：Dijkema等 人 EMBO J.1985 4 : 761 ; Gorman等人Proc. Natl· Acad· Sci· USA 1982 79 : 6777 ; Boshart等人 Cell 1985 41 ·· 521 ;與美 國專利案No. 4,399,216。哺乳動物表現法之其他特色可依 下列文獻之說明進一步加強：Ham等人Meth· Εηζ· 1979 58 ·· 44 ; Barnes等人Anal. Biochem. 1980 102 : 255 ;美國 專利案 Nos. 4,767,704、4,657,866、4,927,762、4,560,655 ; 與再申請之美國專利案 No. RE 30,985 ;及國際公告案 Nos· WO 90/103430、WO 87/00195。 重組體腺病毒載體製法說明於美國專利案No.6,485,958 中〇 A型肉毒桿菌毒素（Botulinum toxin type A)可由肉毒桿菌 (Clostridium botulinum)之培養物於發酵槽中培養及生長製 造，然後依據已知製程收集及純化發酵混合物。 上述任何蛋白質製法均可用於提供有利於本發明之生物 性物質。 藥理學與用途 本發明化合物為半胱胺酸蛋白酶如：組織蛋白酶S、K、 B與/或F，特定言之組織蛋白酶S之選擇性抑制劑，因此適 用於治療因半胱胺酸蛋白酶活性造成疾病之病理與/或症 96257.doc -77- 200524851 狀之疾病。例如：本發明化合物適用於治療自體免疫病變， 包括（但不限於）··幼年型糖尿病、乾癬、多發性硬化、尋常 天疱瘡、格拉弗氏症（Gravesi disease)、重症肌無力、全身 紅斑性狼瘡、類風濕關節炎與橋本氏(Hashimoto，s)甲狀腺 炎’過敏性病變，包括（但不限於）：氣喘；與異種物質引起 之免疫反應，包括（但不限於）：器官移植或組織移植物排斥 及子宮内膜異位。 組織蛋白酶S亦涉及彈性蛋白過度分解之病變，如：慢性 p塞ί·生肺病（例如.肺氣腫）、細支氣管炎、氣喘與支氣管炎 之呼吸道中彈性蛋白過度分解、肺炎與心血管疾病如：斑 破裂與動脈粥樣化。組織蛋白酶S涉及原纖維形成，因此組 織蛋白酶S之抑制射料治療全身性殿粉樣病變。
-式⑴化口物之半胱胺酸蛋白酶抑制活性可依習此相關^ 藝之人士已知之方法決定。適合於活體外測定蛋白酶活七 之分析法及以試驗化合物進行之抑制作用係已知者。典^
地’該分析法敎蛋白酶所誘發以肽為主之受質之水解十 用有關測疋蛋白酶抑制活性之詳細分析法說明於下文^ ’’生物實例1-5”中。 仅樂法與醫藥組合物 ^ Φ弋（^化口物係經由相關技藝已知之任何常用且可 接受之方式投與醫瘆右4^ “有放里’其可單獨投藥或與一或多種 醫療劑組合投藥。醫療右旦 • ’、有效里可隨疾病之嚴重性、個體之 年齡與相關健康狀綠、 ， 〜、所使用化合物之藥效及其他因 素’在相當大範圍内蠻彳Η <化例如··式（I)化合物之醫療有效 96257.doc -78- 200524851 量範圍可能在每公斤體重一天約ίο微克（微克/公斤）至每公 斤體重一天約1〇〇毫克（毫克/公斤）之間，典型地為約1〇〇微 克/公斤/天至約1〇毫克/公斤/天。因此，對8〇公斤之人類患 者而言’醫療有效量範圍為約1毫克/天至約8克/天，典型為 約1笔克/天至約8〇〇毫克/天。通常，習此相關技藝之人士依 據其個人知識及本申請案之說明，即可確定治療特定疾病 所需式（I)化合物之醫療有效量。
式（I)化合物可呈醫藥組合物，經下列一種途徑投藥··經 王身（例如·穿皮式、鼻内或利用栓劑）或非經腸式（例 如·肌内、靜脈内或皮下）。組合物可呈錠劑、丸劑、膠囊、 半固體'粉劑'持續釋放調配物、溶液、懸浮液、酿劑、 乱務劑或任何其他適當組合物投藥，其中通常包含式（I)化 合物與至少一種醫藥上可接受之賦形劑組合。彳接受之賦 形d為無毋性、可協助投藥、且不會負面影響活性成分之 醫：效益者。此等賦形劑可為任何固豸、液體、半固體， 或右為氣霧劑組合物日卑 g音
初守通吊可採用習此相關技藝之人士 已知之氣態賦形劑。 口心之商藥賦形劑包括澱粉、纖維素、滑石、葡萄米 乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、麵粉、白昼、石夕膠、石; 5、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酿、氣化納、脫脂㈣ 寻寻。液態與半固態賦形劑可選自：7卜乙醇、甘油、 二醇與各種油類，包括彼等來自鏈㈣、㈣、植物^ 、（彳化生油、大且油、礦物油、芝麻油，等等）, 適合注射溶液用之液態載劑包括：水、生理食鹽水、7j 96257.doc -79- 200524851 右旋糖與甘醇類。 組合物中之式⑴化合物含量可依調配物型態、單位劑量 大小、賦形劑種類及習此醫藥科學技藝之人士已知之复他 因素，在很大範圍内變化。Μ，用於治療特定疾病之式 ⑴化合物之組合物中之活性成分佔〇 〇1%界至i〇%w，較佳 者，0 · 3 % w至i % w，其餘則為一種或多種賦形劑。較佳者二 醫藥組合物係呈單一單位劑型供連續處理，或當特別需要 解除症狀時，可呈單一單位劑型依需要投藥。含式⑴化合 物之代表性醫藥調配物說明於下列實例1中。 實例 本發明進一步利用（但不限於）下列實例說明根據本發明 式（I)化合物（實例）與中間物（參考實例）。
實例A 2(RS)_苯甲基氧羰基胺基-4(RSH2-甲氧苯基）戊酸之合成法
在(U-2-曱氧基-α -甲基苯甲基醇（〇·5克，3.29毫莫耳）中 添加48% aq· HBr (2毫升），快速攪拌反應混合物1.5小時。 反應混合物經己烧（30毫升）稀釋，以水洗滌，經硫酸鎂脫 水，過濾，與真空蒸發。添加粗產物d，l-2-曱氧基-α -曱基 苯曱基溴至含三丁基錫氫化物（〇·67毫升，2.49毫莫耳）、Ζ_ 96257.doc -80- 200524851 去虱丙胺酸甲酯(0·25克，106毫莫耳)與2,2，_偶氮雙異丁腈 (15毛克，〇·〇9宅莫耳）之苯（5毫升）溶液中。反應混合物於 8〇 C與氮冡氣下加熱5小時。真空排除苯，殘質溶於甲醇（2〇 笔升）中。添加2N KOH(5毫升），於室溫下快速攪拌混合物 一仪。真空排除甲醇，殘質加水（2〇毫升）稀釋。水溶液經醚 洗滌排除錫副產物。水層經6NHC1(aq)酸化，產物經乙酸 乙酯萃取。合併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過 濾與真空条發，產生2-苯甲基氧_羰基胺基_4_(2_甲氧苯基） 戊酸（190毫克，〇·53毫莫耳），為非對映異構物之混合物， 其純度足以不需純化即使用。MS ·· (M++H) 358,（M+-H) 356。 依上述製程，利用適當起始物製備下列胺基酸： 2-笨甲基氧-幾基胺基-4-(2-甲氧苯基）己酸； 2-苯甲基氧-羰基胺基-4-(4-氟苯基）戊酸； 2-苯甲基氧-羰基胺基-4-(4-氯苯基）戊酸； 2-苯甲基氧-羰基胺基-4-(4-甲氧苯基）戊酸； 2-苯甲基氧-羰基胺基-4-(2-三氟甲基苯基）戊酸； 2-苯甲基氧-羰基胺基-4-(3-三氟甲基苯基）戊酸； 2-苯甲基氧-魏基胺基-4-(萘-1-基）戊酸； 2-苯甲基氧-幾基胺基-4-(2,6_二甲基苯基）戊酸； 2-苯甲基氧-羰基胺基-4-(2,4-二氟苯基）戊酸； 2-苯甲基氧-羰基胺基-4-(2,4-二甲基苯基）戊酸； 2-笨甲基氧-羰基胺基-4-(2,5-二曱基苯基）戊酸；與 2-苯曱基氧-羰基胺基-4-(2,4-二氯苯基）戊酸。 可依實例B之說明脫除笨甲氧基羰基，產生相應之游離胺 基酸。 96257.doc •81 - 200524851
實例B 2(S)-2,6-二氟苯基丙胺酸之合成法
步驟1 取N-(本甲基氧幾基）_〇；-亞磷魏基甘胺酸三甲其酉旨 (Aldrich 藥薇 No· 37,635-3 ; 6.7 克，20 毫莫耳 mi，8_ 重氮雙 環[5,4,0]H 碳-7-烯（Aldrich藥薇No· 13, 900_9 ; 3 3毫升， 22¾莫耳）溶於二氯甲烧（11毫升）中，於室溫下擾拌Η分 鐘，然後冷卻至<_30它。以20分鐘時間滴加含2,6_二氟苯甲 醛（1.9毫升，20毫莫耳）之二氣甲烷（25毫升）溶液至反應混 合物中。反應混合物再攪拌20分鐘，然後回升至室溫3〇分 鐘。取反應混合物倒至乙醚（3〇〇毫升）中，以1NHC1、鹽水 洗滌，經硫酸鎂脫水。經旋轉蒸發法，產生粗產物孓苯甲 基氧.基胺基-3·(2,6-一氟苯基）丙稀酸甲g旨，經中壓液相管 柱（MPLC)層析法純化，以2〇%乙酸乙酯/8〇%己烷溶離，產 生純產物（5克，產率72%，液體）。 步驟2 取含2-苯甲基氧羰基胺基_3_(2,6-二氟苯基）丙烯酸甲酯 (14·4毫莫耳）與觸媒（+H，2_雙_[(2s，5s)2,5_二乙基磷烷基 (phopholano)]苯（¾辛二烯）铑⑴三氟甲磺酸鹽（如⑽. Chemica!藥廠Νο·45_〇151; 1〇4毫克，〇i4毫莫耳）之混合物 /合於乙g子（150¾升）中。於5〇 psi出與室溫下氫化^天。經旋 96257.doc * 82 - 200524851 轉瘵發法排除溶劑，產生2(S)_苯甲基氧羰基胺基_3-(2,6·二 氟苯基）丙酸甲酯。 步驟3 2(S)-笨甲基氧羰基胺基_3-(2,6-二氟苯基）丙酸甲酯（5 克’ 14.4¾莫耳）溶於甲醇（6〇毫升）中，於冰上冷卻。以15 分鐘時間滴加lNNaOH(22毫升，22毫莫耳）。使反應混合物 離開冷卻槽，繼續於室溫下攪拌4小時。經旋轉蒸發法排除 溶劑’殘質經水（1 〇〇毫升）處理後，以1 N HC1調至pH 4。 以乙酸乙酯（300毫升，200毫升）萃取產物。蒸發溶劑，殘質 自二氯甲烧/己烷中再結晶，產生2(S)-苯甲基氧羰基胺基 -3-(2,6-二氟苯基）丙酸（4.6克，13.7毫莫耳，產率94%)。 步驟4 取2(S)-苯甲基氧羰基胺基-3-(2,6-二氟苯基）丙酸於50 psi下，於乙醇（25毫升）中，在5%鈀/活性碳（600 mg)之存在 下氫化24小時。經寅氏鹽（Celite”過濾排除觸媒，蒸發溶 劑，產生之殘質自乙醚中再結晶，產生2(S)-2,6-二氟苯基 丙胺酸（2.2克，11毫莫耳，產率80%)。4 NMR(DMSO-d6): (5 7·28 (m，1H)，7.0 (t，J= 7·6 Hz，2H)，2.77 (m，2H)。MS : 202.2 (M+l)，199·7(Μ-1)。
實例C 2 (RS )-胺基-4 -甲基-4-苯基戊酸之合成法 96257.doc -83 - 200524851
步驟1 4·甲基-4-苯基小戊烯之製法係由2_苯基_2_丙醇與3_(三 甲石夕烧基）丙浠依 Cella，J. 〇rg. chem.，1982，47，2125_；2U0 之方法反應。 步驟2 取4-甲基-4-苯基小戊烯於_78。〇下，於二氯甲烷中進行臭 氧分解後，以二甲硫中止反應，產生粗產物，經矽膠層析 法純化’產生3-曱基-3-笨基丁醛，然後依Pct申請公告案 No· WO 2004/052921申請書中第68頁之參考實例c說明之 方法轉化成標題化合物。
實例D 2(S) -本甲基氧基胺基·3-σι^σ坐-1-基丙酸之合成法 0
標題化合物之製法係由S-苯甲基氧羰基絲胺酸-β-内酯與 吡唑，於乙腈中，於60°C下反應16小時（參見J· Am. Chem·
Soc·，1985, 107, 7105_7109) 〇 依上述製法，但其中吡唑改用1,2,4-三唑與1，2,3-三唑替 代，分別產生2(S)-苯甲基氧羰基胺基-3-[1·2·4]-三唑小基丙 96257.doc -84 - 200524851 酉欠”（）笨曱基氧羰基胺基-3_[1·2·3]-三唑小基丙酸。 實例Ε ()(第—丁氧幾基）胺基-3-喧唾-2-基丙酸之合成法
在έ 第二丁氧羰基胺基-3-嘆唑-2·基丙酸甲酯（500毫 克，1.75¾莫耳）之乙腈（6毫升）與〇2 M NaHC〇3水溶液（12 耄升）之混合物中添加蛋白質水解酵素Alcalase (2·4 L，〇〇8 毫升），於室溫下激烈攪拌溶液約2·5小時。反應混合物於 30 C下条發排除乙腈，水性殘質經醚洗滌。水相經6N HC J 酸化至pH 3，以乙酸乙酯萃取溶液。合併之有機層經脫水 與蒸發，產生2(S)-第三丁氧羰基胺基噻唑-2-基丙酸 (204毫克）。
參考實例F 4-胺基-4-氰基-1-乙基六氫吡啶之合成法
取含卜乙基六氫吡啶酮（13.2毫升，100毫莫耳）、氣化 銨（21.4克，400毫莫耳）、氰化鈉（19.6克，400毫莫耳）與水 (5 5 0毫升）之混合物於室溫下揽拌4 8小時。調整反應混合物 之pH至1 〇·1，以乙酸乙醋萃取產物。有機萃液經鹽水洗滌， 96257.doc -85- 200524851 、、二爪自文鎂脫水。經旋轉瘵發法排除溶劑，產生胺基氰 基小乙基六氫吡啶與4-羥基-4_氰基小乙基六氫吡啶之混合 物（7.67克）。此混合產物經7 M氨之甲醇溶液（2〇毫升）處 理，於至溫下靜置24小時。真空排除甲醇與過量氨，殘質 ^ 產生胺基-4-氣基小乙基六氫。比σ定之結晶固體 (7.762克）。
參考實例G 2(S)-苯甲基氧羰基胺基_3_(1-甲基環戊基）丙酸之合成法
步驟1 於室溫下添加1-曱基環戊醇（20克，0.2莫耳）至氫溴酸（40 毫升）中。攪拌1小時後，以己烷萃取溶液，己烷經鹽水洗滌， 經硫酸鎂脫水。有機層濃縮後，得到20.5克1 -曱基環戊基溴。 步驟2 於回流下添加三丁基錫氫化物（37.8克，130毫莫耳）至含 苯（200毫升）之500毫升燒瓶中，添加Z-去氫-丙胺酸曱酯（15 克，64毫莫耳）、1-甲基環戊基溴（20.5克）與ΑΙΒΝ(1·9克）。 2小時後，排除溶劑，殘質經管柱層析法純化，產生2-笨曱 基氧羰基胺基-3-(1-曱基環戊基）丙酸曱酯（7.9克）。 步驟3 取2-苯甲基氧羰基胺基-3-(1-曱基環戊基）丙酸曱酯（7.6 96257.doc -86- 200524851 克，23·8毫莫耳）溶於乙腈（82毫升）與〇·2 M NaHC〇3水溶液 (158毫升）之混合物中，添加蛋白質水解酵素八丨⑶“⑶2·4 [ (1.1¾升），激烈攪拌反應混合物8小時。反應混合物於3〇 °C下蒸發排除乙腈，水性殘質經醚洗滌。醚層濃縮，產生 (R)-2-笨甲基氧羰基胺基-3-(1-甲基環戊基）丙酸甲酯〇 9 克）。水相經寅氏鹽過濾，以6NHCi調至pH3，以乙酸乙酯 萃取溶液。'乙酸乙酯層脫水與蒸發，產生2(s)-苯甲基氧羰 基胺基-3-(1-甲基環戊基）丙酸（！ .4克）。 參考實例Η 三氟甲磺酸2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基）乙酯 cf3 於0°C下’在含2,2,2,4，-四氟乙醯苯（10克，52.1毫莫耳） 之甲醇（50毫升）攪拌溶液中添加NaBH4(0.98克，26.5毫莫 耳）。於25°C下攪拌2小時後，添加1NHC1(100毫升）中止反 應混合物之反應，然後以乙醚萃取。醚萃液經鹽水洗滌， 經硫酸鎖脫水，與濃縮，產生2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基）乙醇 (11 · 3 2克），未再純化即用於下一個步驟。 步驟2 取NaH (640毫克，16毫莫耳，60%礦物油中）經己烷（20 毫升）洗滌2次，懸浮於乙醚（2〇毫升）中。於〇下添加含 2,2,2_二氟-1-(4-氟·苯基）乙醇（L94克，10毫莫耳）之乙鱗（10 96257.doc -87- 200524851 升）溶液。於室溫下授拌2小時後，添加三氟甲磺酸氯（1 · 6 8 克，10毫莫耳）之乙醚（10毫升）溶液。2小時後，添加NaHC03 溶液中止反應混合物之反應，以乙鱗萃取產物。萃液經鹽 水洗滌與脫水，排除溶劑，產生三氟甲磺酸2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基）乙酯（3.3克）。 依上述實例Η之方法，製備三氟甲磺酸2,2,2-三氟小苯基 乙S旨。
參考實例I 2,2,2-二氟-1 (R)_(4 -敗苯基）乙醇之合成法
在_78°C下，在含2,2,2,4，-四氟乙醯苯（2.5克，13.01毫莫 耳）與1MS-CBS觸媒（1.3毫升，1.3毫莫耳）之甲苯（25毫升）/ 二氣甲烧（25毫升）溶液中添加新鮮蒸餾之兒茶酚甲硼烷 (1.66毫升’ 15·62毫莫耳）。反應混合物保持在下16小 時’此時添加4N HC1 (5毫升二吟烷溶液），使反應混合物回 升室溫。反應混合物經乙酸乙酯稀釋，以飽和鹽水溶液洗 務。有機層經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮，產生固體。固體 懸洋於己烧中，渡出。取含所需產物之己烷濾液濃縮，殘 質經急驟層析法（1 〇己烷：1乙酸乙酯），產生標題化合物之 無色油狀物（2.2克，產率87%)。經對掌性1^1^(€11丨^1〇6100 官柱’ 95己烧：5異丙醇移動相，主產物滯留時間：6.757 96257.doc -88- 200524851 刀e a要異構物π留時間·· 8·274分鐘）測定對映異構物之 比例為95 : 5。
參考實例J 2(R) 3 %丙基甲硫燒基_2_(2,2义三氟苯基-乙基
步驟1 取於冰水/谷中冷卻之含L_半胱胺酸之…氫氧化鈉（7⑽毫 升）與二嘮疣（740毫升）溶液，經漠甲基環丙烷（5〇克，37〇毫 莫耳）處理。使反應混合物回升室溫，攪拌16小時。減壓排 除二嘮烷，所得水溶液經6NHC1調至pH6，置入冰箱中2〇 小日守。真空過濾收集產物，以己烷洗滌與冷凍乾燥，產生 2 (R)-胺基-3-環丙基曱硫烧基丙酸（j 7.28克）之白色固體。 步驟2 在經冰水冷卻之氳化鋰鋁（200毫升1〇 M溶液）中添加 2(R)-胺基-3-環丙基曱硫烷基丙酸固體。添加時輕拍添加漏 斗，以控制氫氣之釋出。離開冰浴，反應混合物回流加熱 16小時。反應混合物停止加熱後，於冰水浴中冷卻。添加 乙醚（110毫升），然後滴加水（5毫升）、15%氫氧化鈉水溶液 (5毫升）與水（15毫升）。於冰水浴中攪拌1.5小時後，反應混 96257.doc -89- 200524851 合物過濾。濾液經無水硫酸鈉脫水與濃縮，產生2(R)_胺基 •3-環丙基甲硫烷基-丙小醇（14·9克）。 步驟3 在含2(R)-胺基-3-環丙基甲硫烧基丙小醇（8〇·5毫克，0.5 宅莫耳）之無水THF(3毫升）溶液中添加活化之4埃分子篩 (250¾克）與N-甲基嗎啉（51毫克，〇·5毫莫耳）。攪拌10分鐘 後’添加二氟甲石頁酸2,2,2-三氟-1-苯基乙酯（190.5毫克，〇.5 宅莫耳）’於室溫下攪;拌反應2天。反應混合物過濾，濾、液 濃縮。殘質經急驟管柱層析法純化，產生所需2(R)_3_環丙 基甲基-硫烷基-2-(2,2,2-三氟-l(RS)-苯基乙基胺基）_丙_ι_醇 之非對映異構物之混合物。LC-MS ·· 318·3(Μ-1)，320·8(Μ+1)。 參考實例Κ 1-胺基環丙腈鹽酸鹽
H2N CN Δ .HCI 步驟1 取含苯酮亞胺（25克，0·138莫耳，Aldrich藥廠）與胺基乙 腈鹽酸鹽（25克’ 0.270莫耳，Lancaster藥廠）之二氯甲烧 (1000毫升）混合物於2升錐形燒瓶中，於氮蒙氣與室溫下授 拌5天。反應混合物過濾排除沉澱之氣化銨，濾液真空蒸發 至乾。所得殘質溶於醚（400毫升）中，以水（2〇〇毫升）與鹽水 洗滌。經硫酸鎂脫水後，溶液蒸發，產生（亞二苯甲基胺基）_ 乙腈（47.89克）。 步驟2 96257.doc -90 - 200524851 取含氫氧化鈉（91克，2.275莫耳）之水（91毫升）溶液於2 升燒觀中，於冰上，於氮蒙氣下冷卻，然後以含苯甲基三 乙基氯化銨（2.0克，0.0088莫耳，Aldrich藥廠）與（亞二苯甲 基胺基）乙腈（47.89克）之甲苯（100毫升）溶液處理。然後以25 分鐘時間滴加1，2-二溴乙烷（23毫升，122.4毫莫耳，Aidrich 藥廠）至機械擾拌下之反應混合物中，並冷卻保持内溫在接 近+ l〇°C。反應混合物再於室溫下激烈攪拌24小時後，倒 至冰水中，以甲苯萃取。合併之萃液經鹽水洗滌，以MgS〇4 與Norite活性破處理。過濾後，經旋轉蒸發法排除甲苯，產 生油狀物（67克）。殘質溶於煮沸之己烧（400毫升）中，以 Norite活性碳處理，趁熱過濾，使之冷卻。使用吸管分離深 色油狀物（約2毫升）。於冰上冷卻下，在其餘溶液中刮動誘 發結晶2小時。過濾收集淺黃色晶體，以冷己烷洗滌，產生 1-(亞二苯甲基胺基）環丙腈（30.56克）。 步驟3 取含1-(亞二苯甲基胺基）環丙腈（30.56克，0.124莫耳）之 濃縮HC1溶液（12毫升）之水（1〇〇毫升）與醚（1〇〇毫升）混合物 於室溫下搜拌15小時。棄置醚層，水層經醚洗條。水層冷 凍乾燥，產生標題化合物之黃褐色粉末（13.51克）。
參考實例L 2(R)-胺基-3-[2-(二氟曱氧基）苯基甲硫烧基]丙酸之合成法 96257.doc -91 - 200524851
取含L-半胱胺酸（5·1克，42·2毫莫耳）之2N NaOH(42.2毫 升）溶液於冰水浴中冷卻。添加無溶劑之1_溴甲基_2_二氟甲 氧基苯（10克，42·2毫莫耳），使反應混合物攪拌4小時回升 至室溫。反應混合物於冰浴中冷卻，以3n HC1調至pH 6後， 當所形成之白色沉殿太濃稠時，則添加1N 丨，以便攪拌。 真空過濾收集沉澱，以己烷洗滌，冷凍乾燥，產生標題化 合物（11.14克）之白色固體。 參考實例Μ 4-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基）六氫吡啶-4_腈鹽酸鹽之合成法
步驟1 於0C下，在含1，4-二氧雜—8-氮雜-螺[4·5]癸烷（14.3克， 100¾莫耳）之CH2C12(200毫升）溶液中添加Et3N (152克， 150¾莫耳）、DMAP (30 mg)與三氟乙酸酐（25·2克，150毫 莫耳），然後使之回升至室溫，攪拌12小時。反應混合物 加水中止反應，以IN HC1與鹽水洗滌，經MgS〇4脫水。排 除溶劑，產生1-(1，4_二氧雜_8·氮雜-螺[4.5]癸·8-基）-2,2,2- 96257.doc -92- 200524851 三氟乙酮（35克）。粗產物產物即用於下一個反應。 步驟2 於0 °C下，在含卜(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基）_2,2,2_三氟乙酮（20克，83_7毫莫耳）之THF溶液中添加甲 硼烷-甲基硫複合物（83·7毫升，2MTHF溶液）。反應混合物 回流12小時後，反應冷卻’以MeOH中止反應。排除THF 後，殘質經乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，經硫酸镁脫水， 與濃縮，產生8-(2,2,2-三氟乙基）-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5] 癸烷（19克）。 步驟3 添加8-(2,2,2-三氟乙基）-1，4-二氧雜_8_氮雜螺[4·5]癸烷 (3.7克，16毫莫耳）至含5% HC1(45毫升）與丙酮（8毫升）之 溶液中。回流12小時後’排除溶劑，產生粗產物ι_(2,2,2_ 三氟乙基）六氫吡啶-4-酮鹽酸鹽，即用於下一個反應。 步驟4 取氯化錄（3.2克，60毫莫耳）與氰化鉀（2·94克，60毫莫 耳）於水（25毫升）中製成之溶液，添加三氟乙基）_六 氫吡啶-4-酮鹽酸鹽（3.5克，15毫莫耳），攪拌反應混合物2 天。溶液經碳酸鈉調至pH 11，反應混合物經乙酸乙酯萃 取。經NaJO4脫水後，排除溶劑，產生‘經基小（2,2,2_三 氟乙基）六氫处啶-4-腈與4-胺基-l-(2,2,2-三氟乙基）六氫吼 啶-4-腈之混合物。此混合物再經7 N氨之Me〇H溶液於室 溫下處理12小時。排除溶劑後，殘質溶於乙醚中，以4nHC1 之二气烷溶液處理。過濾固體，真空乾燥，產生4_胺基 96257.doc -93- 200524851 -l-(2,2,2-三氟乙基）六氫吼啶-4-腈鹽酸鹽（2·5克）。 實例1 N-(1-氰基環丙基）-3-苯基曱磺醯基-2(R)-(2,2,2-三敗-1(RS)_ p塞吩-2-基-乙基胺基）丙S胜胺之合成法
步驟1 在低溫（〇°C )之含2(R)-胺基-3-苯基甲硫烷基丙酸（自商品 取得）(4·01克，19.0毫莫耳）之甲醇（100毫升）攪拌溶液中通 入HC1氣體15分鐘，反應混合物密封，續於室溫下授拌一 夜。真空蒸發溶劑，產生全收量2(R)-胺基-3-苯基甲硫烷基 丙酸甲酯HC1(4.98克）。 步驟2 取含2(R)-胺基-3-苯基甲硫烷基丙酸甲酯HC1鹽（4.95 克，18.9毫莫耳）與三氟乙醛甲基半縮醛（312克，24〇毫莫 耳）（含對曱苯磺酸（0.19克））之苯（60毫升）之混合物於室溫 下攪拌一夜。反應混合物經乙酸乙酯（1〇〇毫升）稀釋，以 1〇〇%碳酸氫鈉與水依序洗滌。有機相脫水（MgS〇4)，減壓 排除溶劑，產生3-苯基甲硫烷基_2(RM2,2,2_三氟_i(rs)_羥 基乙基胺基）-丙酸甲S旨之約3 : 2比例之非對映異構物混合 物。此粗產物未再純化即用於下一個步驟。 96257.doc 200524851 步驟3 在低溫（0 °C )之含3-苯基甲硫烷基-2(R)-(2,2,2_三敦 -l(RS)-經基乙基胺基）丙酸甲酯（524毫克，165毫莫耳）與遠 吩（415毫克，4.95毫莫耳）之二氯甲烷（3毫升）攪拌混合物 中，經由微針筒滴加BF3.Et2〇(〇.25毫升，1.98毫莫耳），使 反應混合物在1小時内回升室溫。再攪拌4小時後，添加約 〇·2毫升甲醇中止反應混合物之反應。攪拌反應混合物5分 鐘’以二氯甲烷稀釋，分溶於水中。合併之有機萃液脫水 (MgSCU)，減壓濃縮，殘質經矽膠急驟層析法純化（以1 : 6 EtOAc/己烷溶離），產生3_苯基甲硫烷基_2(R)_(2,2,2_三氟_ 1(RS)”塞吩_2_基-乙基胺基）丙酸甲酯（200毫克）之3 : 2比例 之非對映異構物混合物。 步驟4 於室溫下，在含3_苯基甲硫烷基_2(R)_(2,2,2_三氟_1(RS)_ 嘧吩基-乙基胺基）_丙酸甲酯（200毫克，〇·514毫莫耳）之 甲醇（3毫升）攪拌溶液中添加1N〖OH水溶液（〇·77毫升）。授 掉仪後，反應混合物濃縮，加水（5毫升）稀釋，以1 ν HC1 酸化（ρΗ=約3)，然後以乙酸乙酯萃取。合併之有機層經硫 酸鎂脫水與濃縮，產生3-苯基甲硫烷基-2(RH2,2,2•三氟 -l(RS)-嘍吩-2-基-乙基胺基）_丙酸（191毫克），其未再純化即 直接使用。 步驟5 於至/m下，在含3-本基甲硫院基_2(r)_(2,2,2_三氟」（rs)_ 噻吩-2_基-乙基胺基）丙酸（19〇毫克，〇·52毫莫耳）、卜胺基 96257.doc -95- 200524851 環丙腈HC1鹽（92毫克，0·78毫莫耳）之DMF(3毫升）溶液中添 加HATU(237毫克，0.624毫莫耳），然後添加二異丙基乙基 胺（0.45毫升，2.6毫莫耳）。於室溫下攪拌一夜後，反應混 合物減壓濃縮，然後分溶於乙酸乙酯與鹽水之間。合併之 有機萃液脫水（MgSCU)，減壓濃縮，殘質經矽膠急驟層析法 純化（以1 : 2 EtOAc/己烧溶離），產生3-苯基甲硫烧基-N-(l- 氰基環丙基）-2(R)-(2,2,2-三氟-1(RS)_嘧吩-2-基乙基胺基）-丙醯胺（164毫克）之3 : 2比例之非對映異構物混合物。 主要異構物1H NMR(400 MHz，CDC13): 5 7·8-6·95(9Η，m) 4·39(1Η，q)，3·78(2Η，s)，3·35(1Η，s)，2·82(2Η，m)，1·65-1·01(4Η， m)。MS ·· 440·1(Μ+1 )。 步驟6 添加含OXONE⑧（290毫克，0.47毫莫耳）之水（1.5毫升） 溶液至含3-苯基甲硫烷基-N-(l_氰基環丙基）-2(R)-(2,2,2-三 氟-l(RS)-噻吩-2-基乙基胺基）丙醯胺（159毫克，0.362毫莫 耳）之甲醇（3毫升）溶液中。反應混合物於室溫下攪拌4小時 後’減壓排除溶劑。所得殘質分溶於乙酸乙酯與鹽水之間。 合併之有機萃液脫水（MgS04)，減壓濃縮。粗產物通過短寅 氏鹽填料純化，產生標題化合物，為3 : 2比例之非對映異 構物混合物。 'H NMR (400 MHz, CDC13) ： 5 7.57(1H5 s)? 7.40-7.25 (6H5 m)，7.00 (1H，d)，6·89 (1H，t)，4·58 (1H，q)，4.48-4.19 (2H， m)，3·69 (1H，m)，3.30(1H，dd)，3.09 (1H，dd)，1.45-0.79 (4H， in)。 96257.doc -96- 200524851 MS ·· 472·5(Μ+1)。 依上述方法，製備下列化合物： N-(l-氰基環丙基）-3-苯基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氟 -l(RS)-呋喃-2-基-乙基胺基）丙醯胺，為3 ·· 2比例之非對映 異構物混合物。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6) : 5 9.01 (1H， s)，7·63(1Η，s)，7.39 (5H，m)，6·60-6·40(2Η，m)，4·58(2Η， m)，4·45(1Η，m)，3·69(1Η，m)，3·80-3·05(3Η，m)，3·09(1Η， dd)，1·45-0·79(4Η，m)。MS : 456.0 (M+l)。 N-(l-氰基環丙基）-3_苯基甲磺醯基-2(R)-[2,2,2-三氟 -1(SH1-甲基-1H-吡咯-2-基）乙基胺基]丙醯胺。 lH NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 7.50-7.35(6Η5 m)5 6.56(1Η, m), 6·06(1Η，m)，4·45(2Η，m)，4·22(1Η，q)，3·73(1Η，dd)，3·33(1Η， dd)，3.04(1Η，dd)，1·55-1·00(4Η，m)。MS : 469·2 (Μ+1)。 Ν-(1_氰基環丙基）-3-苯基甲磺醯基-2(R)-[2,2,2-三氟 -l(S)-(4-羥基-苯基）乙基胺基]丙醯胺。 lR NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 9·60(1Η，s)，9·〇2(1Η，s)， 7·40 (5Η，m)，7·18(2Η，m)，6·73(2Η，m)，4·70(1Η，d)，4·50(1Η，d)， 4.21(m，1Η)，3·69(1Η，m)，3·45-3·09(3Η，m)，1·40-0·60(4Η，m) ° MS ·· 482·1(Μ+1)。 N-(l-氰基環丙基）-3-苯基甲磺醯基-2(RM2,2,2-三氟 -1(RS)-(1H-吲哚-3-基）乙基胺基]丙醯胺，為5 : 4比例之非 對映異構物混合物。 !H NMR(400 MHz, CDC13) ： δ 8.40 (s, 1H), 7.60-7.0(10H5 m)? 4·58(1Η，m)，4·38-4·05(2Η，m)，3·62(1Η，m)，3·80-2·95(4Η，m)， 96257.doc -97- 200524851 1·40-0·69(4Η，m)。MS : 505·4(Μ+1)。 N-(l-氰基環丙基）_3-環丙基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氟 _1(RS)-1-苯基石黃醯基口比洛-2-基乙基胺基）丙酸胺（使用自商 品取得之1-苯基磺醯基吡咯）。MS ·· 559·3 (M+1)。 N-(l-氰基環丙基）-3-(2-二氟甲氧苯基甲磺醯 基）-2(R)-(2,2,2-三氟-1(RS)-1-苯基磺醯基吼咯-2-基乙基胺 基）丙醯胺。MS : 661.6 (M+1)。 N-(l_氰基環丙基）-3-環丙基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氟 - 1(S)-1-甲基吡咯-2-基乙基胺基）丙醯胺。MS : 432.9 (M+1)。 N-(l-氰基環丙基）-3-環丙基曱磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氟 -l(RS)-嘧吩-2-基_乙基胺基）丙醯胺。MS ·· 436·2 (M+1)。 N-(l-氰基環丙基）-3-(2-二氟甲氧苯基甲磺醯 基）-2(11)-(2,2,2-三氟-1(118)_遠吩-2-基乙基胺基）丙醯胺。 MS ·· 538.2 (M+1)。 N-(l-氰基環丙基）-3-(1-甲基環戊基）-2(S)-(2,2,2-三氟 _l(S)-3 -敗-4-經基苯基乙基胺基）丙酿胺。MS·· 428.1 (M+1)。 N-(l-氰基環丙基）-3-苯基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氟 -l(S)-3-氯-4-羥基苯基乙基胺基）丙醯胺。MS: 516.3 (M+1)。 N-(l-氰基環丙基）-3-(1-甲基環戊基）-2(SH2,2,2-三氟 -l(S)-4_羥基苯基乙基胺基）丙醯胺。MS : 410.2 (M+1)。 N-(l -氰基環丙基）-3_(1-甲基環戊基）-2(S)-(2,2,2-三氟 -l(S)-2-羥基苯基乙基胺基）丙醯胺。MS : 410.2 (M+1)。 N-(l-氰基環丙基）-3-(1-甲基環戊基）-2(S)-(2,2,2-三氟 -1(R)-嘧吩-2_基-乙基胺基）丙醯胺。MS : 400·2 (M+1)。 96257.doc •98- 200524851 N-(l-氰基環丙基）-3-苯基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氟 -1(S)-甲基乙基胺基）丙醯胺。MS: 404.1 (M+1)。 N-(l-氰基環丙基）-3-苯基甲硫烷基-2(R)-(2,2,2-三氟 -l(S)-4-羥基苯基乙基胺基）丙醯胺。MS : 450.2 (M+1)。 N-(l-氰基環丙基）-3-苯基甲硫烷基-2(R：K2,2,2-三氟 -l(RS)-呋喃-2_基乙基胺基）丙醯胺。MS : 424·0 (M+1)。 N-(l-氰基環丙基）-3-苯基甲硫烷基-2(ΙΙ)·(2,2,2-三氟 -l(RS)-吲哚_3_基·乙基胺基）丙醯胺。MS : 473.4 (Μ+1)。 N-(l-氰基環丙基）-3-苯基甲硫烷基-2(R)_(2,2,2-三氟 -l(RS)-嘍吩-2-基乙基-胺基）丙醯胺。MS : 440.1 (M+1)。 N-(l-氰基環丙基）-3-苯基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氟 -l(RS)-嘧吩-2-基乙基胺基）丙醯胺。MS : 472.5 (M+1)。 N-(l -氰基環丙基）-3-(1-甲基環戊基）-2(SH2,2,2-三氟 -1(S)-嘍吩-2-基乙基胺基）丙醯胺。MS : 422.4 (M+23)。 N-(l-氰基環丙基）-3-(1•甲基環戊基）-2(S)-(2,2,2-三氟 -l(R)-4-羥基苯基乙基胺基）丙醯胺。MS : 410.2 (M+1)。 N-(l-氰基環丙基）-3-苯基甲硫烷基_2(R)-(2,2,2-三氟 -l(R)-3-氣-4-羥基苯基乙基胺基）丙醯胺。MS: 484.2 (M+1)。 N-(l-氰基環丙基）-3-苯基甲硫烷基-2(R)-(2,2,2·三氟 _l(S)-3-氣-4-羥基-苯基乙基胺基）丙醯胺。MS: 484.2 (M+1)。 N-(l-氰基環丙基）-3-苯基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2·三氟 -l(R)-3-氣-4-羥基苯基乙基胺基）丙醯胺。ms: 516.3 (M+1)。 N-(l-氰基環丙基）-3-(2-二氟甲氧苯基曱硫烷 基）-2(R)-(2,2,2 -二氟-1(RS)-p塞吩-2 -基乙基胺基）丙醯胺。 96257.doc -99- 200524851 MS ·· 506·3 (M+l) 〇 N-(1_氛基環丙基）-3-環丙基甲硫烷基-2(R)-(2,2,2-三氟 -l(RS)-4 吩 _2_基-乙基胺基）丙醯胺。ms : 404.1 (M+1)。 氰基環丙基）_3_環丙基甲磺醯基-2(RH2,2,2_三氟 -1(S)-1-氧代七甲基吡咯_2_基乙基胺基）丙醯胺。ms: 449.2 (M+1) 〇 依上述方法進行，但其中三氟乙醛甲基半縮醛改用二氟 乙路乙基縮駿替代，及其中2(R)_胺基_3_苯基甲硫烷基丙酸 改用2(S)_苯甲基氧羰基胺基-3-(1-甲基環戊基）丙酸替代， 產生N-(l-氰基環丙基）甲基環戊基）_2(s)_(2,2•二氟 -1(R)-違吩-2-基-乙基胺基）丙醯胺。iH nmR (DMSO-d6): (5 8.80 (1H, S)5 7.56 (1H, dd)5 7.08 (1H, m)57.03 (lH5m), 6.07 (1H，dt)，4·15 (1H，m)，3.23 (1H，m)，1·50 (12H，m)， 0.95 (2H，m)，〇·94 (3H s)。 依上述方法進行，但其中三氟乙醛甲基半縮醛改用二氟 乙路乙基縮駿替代，產生N_(1_氰基環丙基）_3_苯基甲硫烷 基·2(ΚΗ2,2-二氟_1(RS)_嘍吩-2-基-乙基胺基）丙醯胺。1η NMR (DMSO^d6) : § 8.92-8.88 (1H? s), 7.61-7.55 (1H? d)? 7·30 (5H，m)，7·1〇 (2H，m)，6·11(1Η，dt)，4.35-4.20 (1H，m)， 3.30-3.20 (1H5 m)5 2.88-2.81 (1H, m)? 2.64 (1H5 m)3 2.58 (2H，m)，1.52-1.45 (2H，m)，116 (1H，m)，1·00 (1H，m)。 LC/MS : M+l : 422 2 〇 依上述方法氧化N-(l-氰基環丙基）_3·苯基甲硫烷基 •2(RH2,2-二氟-l(RS)-嘧吩-2-基-乙基胺基）丙醯胺與 96257.doc -100- 200524851 氰基環丙基）-3-苯基甲硫烷基-2(R)-(2,2-二氟-1(R)-噻吩-2-基-乙基胺基）丙醯胺。 4 NMR : 5 9.01-9.04 (1H，s)，7·62-7·56 (1H，dd)，7.40 (5H，m)，7.14 (1H，m)，7.09-7.05 (1H，m)，6.18 (1H，dt)，4·73 (1H，m)，4·55 (1H，m)，4.40-4.25 (1H，m)，3.40-3.25 (1H，m)， 3.40 (3H，m)，3.20 (1H，m)，1·50 (2H，m)，1.10 (2H，m)。 LC/MS，M+l : 454.1。 實例2
N-(l-氰基環丙基）-3-環丙基甲磺醯基_2(R)-(2,2,2-三氟 -1(S)-苯基乙基胺基）丙醯胺之合成法
so2 步驟1 取於冰水浴中冷卻之含L-半胱胺酸之…氫氧化鈉（74〇毫 升）與一 Ρ号统（740¾升）溶液經漠甲基環丙烧（5〇克，370毫莫 耳）處理。使反應混合物回升室溫，攪拌16小時。減壓排除 二嘮烷，所得水溶液經6NHC1調至pH6，置入冰箱中川小 時。真空過渡收集產物，以己燒洗務，冷;東乾燥，產生2(r)_ 胺基-3-環丙基曱硫烷基丙酸（57·28克）之白色固體。 步驟2 在冰水冷卻之氫化㈣（毫升“ Μ溶液）中添加聊_ 胺基-3-環丙基甲硫絲丙酸固體。添加時輕拍添加漏斗， 96257.doc -101 - 200524851 以控制氫氣之釋出。離開冰浴，反應混合物回流加熱16小 時。反應混合物停止加熱後，於冰水浴中冷卻。添加乙醚 (110¾升），然後滴加水（5毫升）、15%氫氧化鈉水溶液（5毫 升）與水（15毫升）。於冰水浴中攪拌丨·5小時後，反應混合物 過濾。濾液經無水硫酸鈉脫水與濃縮，產生2(R)-胺基 環丙基甲硫烷基·丙小醇（14.9克）。 步驟3 取含2(R)-胺基-3-環丙基甲硫烷基丙小醇（丨4.9毫克，93 毫莫耳）、第三丁基二甲基氣矽烷（15.4克，1〇2毫莫耳）、 4-(N，N-二甲基胺基）吡啶（182毫克’ 1·49毫莫耳）與三乙胺 (20.7毫升，149毫莫耳）之二氯曱烷（190毫升）溶液於室溫下 攪拌3·5小時。添加飽和氯化銨（300毫升），分層。水層經二 氯甲烧萃取，合併之有機層經鹽水洗條，經無水硫酸納脫 水’與濃縮’產生1-(第二丁基二曱基石夕烧基氧）-2 (R)-環丙 基甲硫烷基甲基乙基胺（24.06克）。 步驟4 取含1-(第三丁基二甲基矽烷基氧）-2(R)-環丙基甲硫烷基 -曱基乙基胺（24克，87.5毫莫耳）、三氟乙醛甲基半縮醛（11.4 克，87.5毫莫耳）與甲苯（90毫升）之混合物使用狄恩-史嗒克 水收集器回流加熱22小時。反應混合物濃縮，經矽膠層析 法，使用9 ·· 1己烷-乙酸乙酯純化，產生[1_(第三丁基二曱 基矽烷基氧）-2(R)-環丙基曱硫烷基曱基乙基]-(2,2,2-三氟-亞乙基）胺（22·5克）之淺黃褐色油狀物。 步驟5 96257.doc -102- 200524851 在於乾冰丙酮浴中冷卻之含苯基鋰（6毫升ι·8 μ二正丁 基峻 >谷液，10 · 8耄莫耳）與無水四氫吱喃（19 · 5毫升）溶液中滴 加含1-(第三丁基二甲基矽烷基氧）-2(R)-環丙基甲硫烷基甲 基乙基]-(2,2,2-二鼠亞乙基）-胺（3.55克，1〇·〇毫莫耳）之無 水四氫呋喃（4.9毫升）。反應混合物移至乙腈乾冰浴中，擾 拌2·5小時。保持在冷凍庫中12小時。反應混合物倒至冰與 飽和氣化銨中’以乙酸乙g旨萃取。有機層經無水硫酸鈉脫 水’濃縮，產生[1-(第三丁基二甲基矽烷基氧甲基）_2(尺)_環 丙基曱基-硫烧基乙基]-(2,2,2-三氟-1(S)·苯基乙基）胺與 [1-(弟二丁基一甲基碎烧基氧甲基）_2(R)·環丙基甲基·硫烧 基乙基]-(2,2,2-三氟-1(R)·苯基乙基）胺（5.65克），為約2: 1 混合物，未再純化即用於下一個步驟。 步驟6 在於冰水浴中冷卻之含[1-(第三丁基二甲基矽烷基氧甲 基）-2(R)-環丙基甲基-硫烷基乙基]_(2,2,2_三氟_1(S)-苯基乙 基）胺與[1-(第三丁基二甲基矽烷基氧曱基）-2(R)-環丙基甲 基-硫烧基乙基]-(2,2,2 -三敗-1(R)-苯基乙基）胺之無水四氫 呋喃溶液（25毫升）中滴加四丁基氟化銨（1〇毫升1.〇 μ溶液） 之四氫呋喃溶液。反應混合物置入4°C冷凍庫中16小時後， 倒至冷的飽和氣化銨中，以乙酸乙酯萃取。有機層以水與 鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，與濃縮，產生液態產物， 經矽膠層析法，使用4 ·· 1己烷：乙酸乙酯溶離液進一步純 化，產生3-環丙基曱硫烷基_2(R)_(2,2,2_三氟-1(S)-苯基乙 基胺基）丙-1-醇與3-環丙基曱硫烷基-2(R)-(2,2,2_三氟 96257.doc -103- 200524851 -1(R)-苯基乙基胺基）丙小醇之混合物（1 ·91克），為淺黃色油 狀物。 步驟7 在於冰水浴中冷卻之含3-環丙基甲硫烷基-2(R)_(2,2,2-三氟-IS-笨基乙基胺基）丙小醇與3-環丙基曱硫烷基 -2(R)-(2,2,2_三氟-1(R)_苯基乙基胺基）丙小醇（1.75克，5.5 毫莫耳）之無水乙腈（26毫升）溶液中添加H5I06/Cr03(26.3毫 升0·41 Μ溶液）之乙腈溶液[註：Η5Ι06(11·4克，50毫莫耳）、 Cr03(23 mg)與無水乙腈（114毫升）在使用前先於室溫下攪 拌3小時]。離開冷卻槽，攪拌反應混合物4小時。再加氧化 劑溶液（5毫升），再攪拌反應混合物〇.5小時。添加飽和 KH2P〇4水溶液（50毫升），以乙酸乙酯萃取反應混合物。合 併之有機層依序經1 : 1水：鹽水及1 : 1稀釋之NaHS03溶液、 鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水與濃縮。粗產物溶於飽和碳 酸氫納中，以乙醚洗滌。乙層仍包含一些未反應之醇起 始物。水層經6Ν HC1調至pH 4.3，以乙酸乙酯萃取。有機 層經無水硫酸鈉脫水，濃縮，產生3-環丙基曱磺醯基 -2(R)-(2,2,2 -三氟-1(S) -苯基乙基胺基）-丙酸與3-環丙基曱 石黃酸基- 2(R)-(2,2,2 -二氟-l(R) -苯基乙基胺基）_丙酸之混合 物（15 0毫克）。 步驟8 取含3-環丙基甲磺醯基_2(R)-(2,2,2-三氟-1(S)-苯基乙基 胺基）-丙酸與3-環丙基曱磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氟-1(R)-苯 基乙基胺基）-丙酸（14〇毫克，0·38毫莫耳）、1-胺基環丙腈鹽 96257.doc -104- 200524851 酸鹽（45毫克，〇·38毫莫耳）、HATU(173毫克，〇·46毫莫耳） 與N-甲基嗎啉（1〇〇微升，0.91毫莫耳）之無水dmF(0.75毫 升）溶液於室溫下攪拌16小時。反應混合物分溶於乙酸乙酉旨 與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。水層再經乙酸乙酯萃取。合 併之乙酸乙酯層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水與濃縮。 粗產物經矽膠層析法，使用1 : 1己烷：乙酸乙酯純化，產 生之溶離份再自乙醚與己烷中結晶，產生N-(1_氰基環丙 基）-3-環丙基-甲磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氟-i(s)·苯基乙基胺 基）丙&&胺（6.77宅克）。 CDC13? 400 MHz? 5 7·59 (1H，br S)，7·44 (3H，m)，7·39 (2H，m)，4.38 (1H，q，J=6.8Hz)，3.68 (1H，m)，3·64 (1H，dd， J=14.0Hz，6.4Hz)，3.39 (1H，dd，J=14.4Hz，4·0Ηζ)，3.03 (2H， d, J=7.2Hz)5 1.57 (2H, m)5 1.21 (3H5 m), 0.79 (2H, m)? 0.49 (2H，m) 〇 依上述方法，但改用自商品取得之2(R)_胺基_3_苯甲硫烷 基丙小醇製備N-(l-氰基環丙基）_3_苯基甲磺醯基 2(R) (2,2,2-二氟-1(S) -本基乙基胺基）丙酸胺。ms : 466.2 (M+1) ; 488·1 (M+23) ; 464.1 (M-1)。 依上述方法，但其中1_胺基環丙腈鹽酸鹽改用胺基_心 氰基小乙基六氫吡啶鹽酸鹽替代，及其中2(R)_胺基·3_環丙 基曱硫烷基-丙小醇改用2(R)-胺基·3_苯甲硫烷基丙小醇替 代，產生Ν-(4-氰基-1-乙基六氫吡啶_‘基）-3_環丙基苯基甲 石頁醯基-2(R)-(2,2,2-三氟-1(S)-苯基乙基胺基）丙醯胺。 依上述實例2說明之方法，但其中^胺基環丙腈改用丨_胺 96257.doc -105- 200524851 基四氫硫吡喃-4-基腈（依j. Med. Chem.，1978，1070或PCT 申請公告案No. WO 01/19816中第141頁實例2說明之方 法，其中四氫吡喃-4_酮改用四氫硫吡喃·4-酮替代製成）， 及其中2(R)-胺基-3-環丙基甲硫烷基丙小醇改用2(R)-胺基 -3-苯甲硫烷基丙-1-醇替代，產生n-(4-氰基四氫硫吡喃-4-基）-3-苯基甲硫烷基-2(R)-(2,2,2-三氟-1(S)-苯基乙基胺基）-丙醯胺，依下文實例3之方法氧化，產生N-(4-氰基小六氫-1 λ 6-硫吼喃-4-基）-3-苯基甲磺醯基_2(R)-(2,2,2-三氟-1(S)-苯基乙基胺基）_丙醯胺。MS : 526.3 (M+1) ; 548.1 (M+23); 524·2 (M-1)。 N-(l_氰基環丙基）·3·環丙基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2_三氟 -l(S)-3-溴苯基乙基胺基）丙醯胺。MS : 508 (M+1)。 N-(l-氰基環丙基）_3·苯基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2_三氟 -l(S)-4_氟苯基乙基胺基）丙醯胺。ms : 484.0 (M+1) N-(l-氰基環丙基）-3-環丙基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氟 -1(S)-嘧吩-3-基乙基胺基）丙醯胺。ms : 435.9 (M+1) N-(l-氰基四氫吡喃-4-基）-3•環丙基甲磺醯基 -2(R)-(2,2,2-三氟_l(s)-4-氟苯基乙基胺基）丙醯胺。MS : 492.0 (M+1) N-(l-氰基環丙基）-3_(4-氟苯基甲磺醯基>2(R)-(2,2,2-三 H-l(S)-4-氟苯基乙基胺基）丙醯胺。ms : 502.2 (M+1) N-(l-氰基四氫硫吡喃基氟苯基甲磺醯 基）-2(R)-(2,2,2-三氟_i(s)-4-氟苯基-乙基胺基）丙醯胺。 MS · 562.1 (M+1) 96257.doc -106- 200524851 N-(l-氰基環丙基）-3-(4-氟苯基甲磺醯基）-2(R)-(2,2,2-三 氟-l(S)-3-苯氧苯基乙基胺基）丙醯胺。MS : 476.1 (M+1) N-(l-氰基-1，1-二氧代六氫-1 λ 硫。比喃-4-基）-3-(4•氟苯 基甲磺醯基）-2(R)-(2,2,2-三氟-l(S)-4-氟苯基乙基胺基）丙 醯胺。MS : 494.2 (M+1) 實例3 N-(4-氰基-1，1-二氧代六氫-1λ6-硫吡喃-4-基）_3·環丙基 曱磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氟-1(S)-苯基乙基胺基）丙醯胺之合 成法
取含N-(4-氰基四氫硫吡喃-4-基）_3_環丙基甲硫院基 _2(R)-(2,2,2-三氟-1(S)-苯基乙基胺基）_丙酸胺（〇131毫莫 耳）之甲醇（3毫升）溶液經含〇Χ〇ΝΕ®(245毫克）之水（3毫升） 溶液於室溫下授拌3 0小時。反應混合物經乙鱗萃取，有機 層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水與濃縮。粗產物經秒膠 層析法，使用50%乙酸乙酯之己烷溶液至ι〇〇%乙酸乙酿之 梯度溶液為溶離液純化，與乙醚磨製後，產生標題化人物 (9毫克）。 Ό Μ+1=558·4 ; Μ+23=580·7 ; Μ-1 = 556·4。 實例4 96257.doc -107· 200524851 N-(l-氰基環丙基）_3_吡啶_2_基甲磺醯基-2(R)_(2,2,2_三氟 -Us)-;氟笨基乙基胺基）丙醯胺之合成法
步驟1 以20分鐘時間，在含（Boc-Cys_OH)2(20克，45.4毫莫耳） 與 P(CH2CH2CO〇H)3.HCl(15.61 克，54·47 毫莫耳）之 DMF(162毫升）溶液中慢慢添加5Ν ΚΟΗ(109毫升）。攪拌一 夜後’ 一次添加全量2_吡啶甲基氯鹽酸鹽（22.34克，136.2 宅莫耳）’於室溫下攪拌反應混合物2·5小時。以1〇Ν HC1調 至pH 3 ’以二氯甲烷萃取產物。合併之有機萃液經飽和 NaHC〇3洗滌’經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮，產生2(r)_n_ 第三丁氧羰基胺基_3_(吡啶基甲硫烷基）丙酸，自二氯甲 烷與己烷混合物中結晶，產生純產物3 7〇克）之白色固體。 步驟2 取2(R)-N-第三丁氧羰基胺基_3_(吡啶_2•基甲硫烷基）丙 酸（3·12克，10¾莫耳）溶於甲醇（1〇毫升）與苯〇〇毫升）之混
合物中。慢慢添加三甲基矽烷基-重氮甲烷（1〇毫升，2 〇M 己烷溶液，20 mM)。；l小時後，排除溶劑，產生2(r)_n-第 三丁氧羰基胺基-3-(吡啶基曱硫烷基）_丙酸甲酯之黃色 油狀物。 步驟3 96257.doc -108- 200524851 取2(R)-N-第二丁氧幾基胺基_3个比啶_2_基甲硫烷基）·丙 酸甲酯溶於二嘮烷中，添加3當量4M HC12二嘮烷溶液。 於室溫下攪拌3小時後，減壓排除溶劑，產生2(R)_胺基 -3-(吡啶-2-基甲硫烷基）丙酸甲酯鹽酸鹽之吸濕性固體。 步驟4 以5分鐘時間，在含2(R)_胺基_3_(吡啶基甲硫烷基八丙 酸甲醋鹽酸鹽(1.31克，5毫莫耳)、2,2,2_三I小(4_氟苯基) 乙酮（0.875克）、DIPEA(2.39克，18·5毫莫耳）之二氣甲烷（2〇 毫升）混合物中滴加四氯化鈦（4·65毫莫耳）。於周溫下攪拌3 小時後，再加四氯化鈦（0.3毫莫耳ρ再攪拌丨小時後，添加 含NaCNBH4(0.973克，15.5毫莫耳）之甲醇（1〇毫升）溶液。i 小時後，以乙酸乙酯（200毫升）稀釋混合物，倒至硫酸鎂上。 過濾與濃縮後，殘質經急驟層析法純化，產生3_(吡啶 基-曱硫烧基）-2(RM2,2,2-三氟_1(Ι^)-(4-氟笨基）乙基胺 基]-丙酸甲酯（640毫克，1.59毫莫耳）。 步驟5 在含3-卜比啶-2-基甲硫烷基）-2(R)-[2,2,2-三 鼠本基）乙基胺基]丙酸甲醋（0.64克，1.59毫莫耳）之甲醇（9 毫升）溶液中添加1N氫氧化鈉（4·77毫升）。所得溶液於周溫 下攪拌2小時後，真空排除甲醇。殘質分溶於水與乙酸乙酯 之間。水層再經乙酸乙酯萃取2次，合併之有機層經硫酸鎂 脫水。排除溶劑，產生3-(吡啶-2-基甲硫烷基）-2(r)_[2,2,2_ 二氟-l(RS)-(4_|t苯基）乙基胺基]丙酸（〇·41〇克，ι·〇6毫莫 耳）之白色固體’為非對映異構物之混合物。依上述實例2 96257.doc -109- 200524851 步驟8之方法轉化3-(吡啶-2-基甲硫烷基）-2(RH2,2,2-三氟 -l(RS)-(4-氟苯基）乙基胺基]丙酸形成ν-(1·氰基-環丙 基）-3-(吼啶-2-基甲硫烷基）-2(R)-[2,2,2-三氟_l(RS)-(4-氟苯 基）-乙基胺基]丙醯胺。由非對映異構物混合物經急驟層析 法得到N-(l-氰基環丙基）-3-处啶-2-基甲硫烷基 •2(R)-(2,2,2-三氟_i(S)-4_氟苯基-乙基胺基）丙醯胺（95毫 克），依上述實例1步驟6之方法轉化成標題化合物（50毫克）。 NMR (CDC13) ： 1.16(q，2H)，1.54(q，2H)，3.50(dd，2H)， 3.72(dd，1H)，3.80(b，1H)，4.37(q，1H)，4.57(d，1H)，4.75(d， 1H)，7.13(t，2H)，7.41(t，2H)，7.47(t，1H)，7.56(d，1H)， 7.69(s，1H)，7.90(t，1H)，8.67(d，1H)。MS : 507.0 (M+23)， 484.9 (M+l)，483.2 (M-l) 〇 依上述實例4之方法，製備下列本發明化合物。 N-(l-氰基環丙基）-3^比啶-2-基曱硫烷基-2(RH2,2,2_三 氟-l(RS)-苯基乙基胺基）丙醯胺。MS : 467 (M+1)。 N-(l-氰基環丙基）-3^比啶-2-基甲磺醯基-2(RH2,2,2-三 氟-1(S)-苯基乙基·胺基）丙醯胺。MS : 467 (M+1)。 N-(l_氰基環丙基）-3-啦啶-2-基甲磺醯基-2(RH2,2,2-三 氟-1(R)-苯基乙基胺基）丙醯胺。MS : 467 (M+1)。 N-(l-氰基環丙基）-3-吼啶-2-基甲磺醯基-2(RH2,2,2-三 氟-l(RS)-4-氟苯基乙基胺基）丙醯胺。MS : 485 (M+1)。 N-(l-氰基環丙基）-3_苯基甲硫烷基-2(R)-(2,2,2-三氟 -l(RS)-吡啶-2-基乙基-胺基）丙醯胺。MS : 437 (M+1)。 N_(l-氰基環丙基）-4-吼啶-2-基硫烷基-2(ί〇-(2,2,2_三氟 96257.doc -110- 200524851 -l(RS)-4-氟苯基-乙基胺基）丁醯胺。MS ·· 453 (Μ+l)。 N-(l-氰基環丙基）-4-吼啶-2-基磺醯基-2(R)-(2,2,2-彡氣 -l(RS)-4-氟苯基·乙基胺基）丁醯胺。MS : 485 (M+1)。 N-(l-氰基環丙基）-3-苯基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2-彡氣 -l(RS)-%ba定-2-基-乙基胺基）丙酸胺。MS : 467 (M+1)。 N-(l-氰基環丙基）-3-σΛσ定-2-基甲硫烧基-2(R)-(2,2,2- > 氟-l(S)-4_氟-苯基乙基胺基）丙醯胺。MS : 453 (M+1)。 Ν-(1·氰基環丙基）_3_π比啶-2-基甲硫烷基-2(R)-(2,2,2-三 氟-l(R)-4-氟-苯基乙基胺基）丙醯胺。MS : 453 (M+1)。 N-( 1 -氣基ί衣丙基）-3- °比σ定-2 -基曱石黃隨基- 2(R)-(2,2,2 -氟-1(R)_4-氟苯基乙基胺基）丙醯胺。MS : 485 (M+1)。 N-(l-氰基環丙基）-3-(1-氧代吡啶-2-基甲磺_ 基）-2(11)-(2,2,2-二氟-1(8)-4-氟苯基乙基胺基）丙酿胺。 MS : 501 (M+1) ; 499 (M-1)。 實例5 N-(l-氰基環丙基）-3-〇b啶-2-基甲硫烷基）-2(R)-(2,2,2-彡 氟- l(RS) -苯基乙基胺基）丙隨胺之合成法
步驟1 取2(R)-第三丁氧羰基胺基_3-(吡啶-2-基曱硫烷基）丙酸 (1·644克’ 5.3¾莫耳）溶於DMF中，添加1-胺基環丙腈鹽酸 96257.doc -111 - 200524851 鹽（747毫克，6·3毫莫耳）、HATU (2·4克，6·3毫莫耳）與N- 甲基嗎琳（2.3毫升，21 ·2毫莫耳），於室溫下攪拌反應混合 物4小時。於室溫下攪拌20分鐘後，添加飽和NaHC03溶液 與乙酸乙酯，水層經乙酸乙酯萃取。合併之有機層經MgS〇4 脫水，減壓排除。經急驟管柱（乙酸乙酯）純化，產生 氰基環丙基胺甲醯基）-2(R)-〇b °定-2-基甲硫烧基）乙基]胺 甲酸第三丁酯（1·28克）。 步驟2 取[1-0氰基環丙基胺甲醯基）-2(R)-(吡啶-2-基甲硫烷基） 乙基]-胺甲酸第三丁酯（1.28克，3.4毫莫耳）溶於THF中，添 加曱磺酸（0.65毫升，10毫莫耳），於室溫下攪拌反應混合 物。添加水（1毫升）與NaHC〇3固體至不再起泡為止。以乙酸 乙酯萃取產物。有機層經硫酸鎂脫水，減壓排除，產生2(r)_ 胺基_N_(1-氰基環丙基）-3-〇比。定-2-基甲硫烧基）丙醯胺之油 狀物（產率100%)。 步驟3 在含2(R)-胺基-N-(l-氰基環丙基）-3-(。比啶-2-基甲硫烧 基）丙胺（110毫克，0.4毫莫耳）之無水THF(2毫升）攪拌溶 液中添加活化之4埃分子篩（250毫克）與N-曱基嗎啉（40毫 克’ 0.4毫莫耳）。10分鐘後，添加三氟曱續酸2,2,2-三氟小 苯基乙酯（152毫克，0.4毫莫耳），於室溫下攪拌反應混合物 2天。反應混合物過濾，濾液濃縮，殘質經急驟管柱層析法 純化’產生N-(l-氰基環丙基）_3-(处咬_2_基甲硫烧 基）-2(11)_(2,2,2-三氟-1(尺)-苯基乙基胺基）丙酸胺與]^-(1-氰 96257.doc -112- 200524851 基環丙基）-3-〇b啶-2-基甲硫烷基）-2(R)-(2,2,2-三氟-1(S)_ 苯基乙基胺基）丙醯胺之混合物（65毫克）。LC-MS ·· 433·3 (M-l)，435.1 (M+l)，457.1 (M+Na)。 實例6 N_(l-氰基環丙基）-3-(2-二氟甲氧苯基甲磺醯 基）-2(R)-[2,2,2-三氟-l(S)-(4-氟苯基）乙基胺基]丙醯胺之 合成法
步驟1 於氮蒙氣下，在乾燥之50毫升燒瓶中添加氫化鈉，60% 礦物油勻散液（624毫克，15.6毫莫耳），然後以無水己烷（2〇 毫升）洗滌2次。添加無水乙醚（10毫升），於下添加含 2,2,2_二氟-1(113)-(4-說苯基）乙醇（9〇°/0^6)(2.5克，12.89毫莫 耳）之乙醚（10毫升）溶液。添加完畢後，使反應混合物回升 至至溫’攪拌1小時。於〇。〇下添加三氟甲石黃醯氣（3.28克， 19·5毫莫耳）之乙醚（1〇毫升）溶液。添加完畢後，使反應回 升至’置，並揽拌1小時。以旋轉蒸發法排除溶劑，以己烧（1 $ 〇 耄升）稀釋’以飽和NaHC〇3與鹽水洗務。經MgS〇4脫水後， 排除有機溶劑，產生三氟曱磺酸2,2,2-三氟·1(RS)_(4_氟苯 基）乙酯（3.15克）（90% ee)之無色油狀物，未再純化即用於 96257.doc -113- 200524851 下一個步驟。 步驟2 於25°C 丁 ’在含2(R)-胺基-3-(2-二氟甲氧苯基甲硫烷基）_ 丙酸（277毫克，i毫莫耳）之DCM(3毫升鳩拌懸浮液中添加 DIPEA(323毫克，2.5耄莫耳）與三氟甲磺酸2,2,2_三氟 -1(RSH4_氟苯基）乙酯（489毫克，h5毫莫耳）（9〇% ee)。12 小時後，Η P L C顯示兩種主要產物3 - (2 _二氟甲氧苯基甲硫烷 基）-2(R)-[2,2,2-二氟-l(RS)-(4-氟苯基）乙基胺基]_丙酸與 l(RS)-(4-氟苯基）-2,2,2-三氟乙烷3_(2-二氟曱氧-苯基甲硫 烷基）-2(R)- [2,2,2-三氟-URSH4-氟苯基）乙基胺基]丙酸酯 之非對映異構物混合物（t= 4177, t= 4·852)。反應混合物經 乙醚（150亳升）稀釋，以iNHCu#液與鹽水洗滌。經MgS〇4 脫水後，排除溶劑，殘質經製備性-HPLC純化，產生3-(2-二氟曱氧·苯基曱硫烷基）-2(R)-[2,2,2_三氟-1(RS)_(4-氟苯 基）-乙基胺基]丙酸（178毫克）與l(RS)-(4-氟苯基）-2,2,2-三 氟乙烷3-(2-二氟曱氧-苯基甲硫烷基）_2(Rx2,2,2-三氟 -1(RS)_(4-氣本基）-乙基胺基]丙酸g旨（2〇3毫克）。 步驟3 於25°C下，在含l(RS)-(4-氟苯基）-2,2,2-三氟乙烷3-(2-二 氟曱氧-苯基曱硫烷基）-2(R)-[2,2,2-三氟-1(RS)_(4-氟苯基） 乙基胺基]丙酸酯之THF(2毫升）與MeOH(l毫升）溶液中添加 INLiOH溶液（1毫升）。30分鐘後，排除溶劑，殘質加水（10 毫升）稀釋，以己烷萃取排除醇。水相經IN HC1酸化至 pH=l-2，以乙醚（120毫升）萃取。經MgS04脫水後，以旋轉 96257.doc -114- 200524851 瘵毛法排除溶劑，產生3-(2-二氟甲氧-苯基甲硫烷 )()[二氟_i(rs)-(4-氟苯基）乙基胺基]_丙酸。 步驟4 於室溫下，+人。^ 卜 在含3_(2_二氟甲氧苯基甲硫烧 )()[’2’2·二氟-1(RS)_(4-氟苯基）乙基胺基]丙酸（153 笔克2.338 ¾莫耳）之MeOH(l〇毫升）攪拌溶液中添加含 〇X〇NE (314毫克，0·51毫莫耳）之水（10毫升）溶液。攪拌30 分釦後，排除甲醇，以乙酸乙酯（100毫升）萃取後，以鹽水 洗滌，經硫酸鎂脫水，排除溶劑，產生3_(2_二氟甲氧_苯基 甲石戸、酴基）-2(R)^2,2,2_三氟…RSh4_氟苯基）乙基胺基]丙 酸（157毫克）。 步驟5 在含3_(2_二氟甲氧苯基甲磺醯基）_2(R)_[2,2,2_三氟 -l(RS)-(4·氟笨基）乙基胺基]丙酸（157毫克，毫莫耳） 之DMF(5毫升）溶液中添加1_胺基環丙腈鹽酸鹽（46 4毫 克，〇·39毫莫耳）、HATU(186 3毫克，〇 49毫莫耳^mpEA (63·2毫克，〇·49毫莫耳）。1小時後，以乙酸乙酯（1〇〇毫升） 萃取反應混合物，以飽和NaHC〇3與鹽水洗滌。經MgS〇4脫 水後，排除溶劑，殘質經管柱層析法純化，產生標題化合 物（125毫克）。 HNMR (CDC13) : 7·69(1Η，s)，7·5-7(8Η，ιη)，6·5(1Η，t，J=58.8Hz)， 4·47(2Η，dd)，4·25(1Η，dd)，3·65-3·6(1Η，m)，3·45-3·35(1Η m) 3·3-3·1(1Η，m)，1·2-1·1(2Η，m)，1.01-0.9(2H，m)。 LC-MS * 548(M-1)，550·1(Μ+1)，572(M+Na) 〇 96257.doc •115- 200524851 實例7 Ν·(4-氰基〈山二氧代六氫_1λ6-硫吼鳴-4-基）-3_(2_二氟 曱氧-苯基曱石黃酿基- 丞2(R)-(2,2,2-二氟-l(S)-4-氟苯基乙基胺 基）丙酿胺之合成法
依上述實例6步驟5之方法，但其中^胺基環丙腈鹽酸鹽 改用4-胺基_4-氰基四氫硫吡喃替代，產生N-(4_氰基-四氫硫 。比喃-4-基）_3-(2-二氟甲氧苯基甲硫烷基-2(R)_(2,2,2_三氟 -l(RS)-4-氟苯基乙基胺基）丙醯胺，依上述實例3之方法轉化 成N-(4-氰基四氫硫吡喃_4_基）·3·(2-二氟甲氧苯基甲磺醯 基-2(R)_(2,2,2-三氟-l(RS)-4-氟苯基乙基胺基）丙醯胺。經 由管柱層析法單離標題化合物。 HNMR(CDC13) : 7.69(1H，S)，7.5-7(8H，Π1)，6·5(1Η，t，J=74Hz)， 4·6(2Η，dd)，4·2(1Η, d)，3·8(1Η，m)，3·5-2·8(4Η，m)，2·7-1·9(3Η， m)，1·8-1·4(2Η，m)，1·2-1·1(2Η, m)。LC-MS : 640·2(Μ·1)， 641·8(Μ+1) 實例8 Ν-(4-氰基四氫α比喃-4-基）-3_(2-二氟曱氧苯基曱磺醯基 -2(R)-(2,2,2-三氟-l(S)-4-氟苯基乙基胺基）丙醯胺之合成法 96257.doc -116· 200524851 F2HCa
改用4-胺基-4-氰基四氫吡喃（依PCT申請公告案
二氟-l(RS)-4-氟苯基乙基胺基）丙酿胺，依上述實例3轉化成 N-(4-氰基四氫吼喃-4-基）-3-(2-二氟甲氧苯基甲石黃醢基 -2(R)-(2,2,2-二氟- l(RS)-4-氟苯基乙基胺基）丙酸胺。經由管 柱層析法單離標題化合物。 HNMR (CDC13) : 7·69(1Η，s)，7.5-7(8H，m)，6.6(1H，t，J=73.6Hz)， 4·63(2Η，dd)，4·38(1Η，m)，4-3.2(8H, m)，2.3-2.1(2H? dd)， 1·8-1·5(2Η，m)。LC-MS : 592·2(Μ-1)，593.8(M+1)，615.7(M+Na)。 實例9 N-(l-氰基環丙基）-3-(6-三氟甲基。比啶-2-基甲磺醯 基）-2(R)-(2,2,2-三氟_1(S)_苯基乙基胺基）丙醯胺之合成法
96257.doc -117- 200524851 步驟1 依 Schlosser，Μ 與 Marull，M. Eur. J· Org. Chem· 2003, 1569-1575之說明製備6-三氟甲基吡啶-2-羧酸。 步驟2 在冷卻至-5°C之含6-三氟甲基吡啶-2-羧酸（2.53克，13.2 毫莫耳）之THF(50毫升）溶液中添加三乙胺（1.84毫升，13.2 毫莫耳）後，添加氯甲酸乙酯（1.26毫升，13.2毫莫耳），於 〇°C下攪拌反應混合物30分鐘。分批添加氫硼化鋰（718毫 克，33毫莫耳），保持溫度在-5°C以下。添加完畢後，使反 應回升室溫，攪拌1小時。降低溫度至_5°C，添加甲醇（10 毫升）後，添加氫氧化鈉水溶液（10毫升，10%)。添加乙酸 乙酯（50毫升）與水（40毫升）後，添加稀釋之鹽酸至pH=5.0。 以乙酸乙酯徹底洗條水層後，合併之有機萃液經硫酸鎂脫 水與濃縮。經急驟管柱（30%EtOAc-己烷）純化，產生（6-三 氟甲基吡啶-2-基）曱醇（760毫克）之油狀物。 步驟3 取（6-三氟甲基吡啶-2_基）甲醇（760毫克，4·3毫莫耳）溶於 CHW12中，於室溫下慢慢添加亞硫醯氯。於室溫下撥拌反 應混合物4小時。減壓排除溶劑，調至pH 5，以EtoAc萃取 產物。經急驟管柱純化（5%EtOAc-己烷），產生2-氣曱基-6-三氟曱基吡啶（200毫克）之白色固體。 步驟4 依實例4步驟1之方法製備2(R)_N_第三丁氧羰基胺基 -3 ·(σ比π定_ 2 -基甲硫烧基）丙酸。 96257.doc -118- 200524851 步驟5 取2(R)-第三丁氧羰基胺基-3-(6-三氟甲基吡啶-2-基甲硫 烷基）-丙酸（760毫克，2毫莫耳）溶於dmF中，添加1-胺基環 丙腈鹽酸鹽（284毫克，2.4毫莫耳）、HATU (912毫克，2.4毫 莫耳）與N-曱基嗎啉（〇·9毫升，8毫莫耳）。於室溫下攪拌4小 時後，添加飽和NaHC〇3溶液與乙酸乙酯，繼續攪拌2〇分 鐘。反應混合物經乙酸乙酯萃取，合併之有機層經MgS04 脫水，過濾與減壓濃縮。經急驟管柱純化（l〇〇%CH2Cl2)， 產生[1-(1-氰基-環丙基胺甲醯基）_2(R)_(6-三氟甲基吼啶-2-基甲硫烷基）乙基]胺甲酸第三丁酯（340毫克）之油狀物。 步驟6 取[1-(1-氰基環丙基胺甲醯基）-2(R)-(6-三氟甲基啦啶-2-基甲硫烷基）-乙基]胺甲酸第三丁酯（340毫克）溶於THF中， 添加3當量曱磺酸。攪拌一夜後，加水（丨毫升）與NaHC03固 體’直到沒有觀察到起泡為止。以乙酸乙I旨萃取反應混合 物。有機層經硫酸鎂脫水，過濾與減壓濃縮，產生胺 基氰基環丙基）-3-(6-三氟甲基吡啶-2-基甲硫烷基）丙 醯胺之之油狀物。 步驟7 添加2(R)-胺基-N-(l-氰基環丙基）-3-(6-三氟曱基吼啶-2-基曱硫烷基）-丙醯胺（86毫克，0.25毫莫耳）、NMM (0。054 毫升，0.5 莫耳）與分子篩至thF中。5分鐘後，於室溫下 添加三氟甲磺酸2,2,2_三氟-1-(4-氟苯基）乙酯（122毫克， 〇 · 3 7宅莫耳）。於室溫下攪拌反應混合物一夜。減壓排除溶 96257.doc -119· 200524851 劑，N-(l-氰基環-丙基）-2(RM2,2,2-三氟-KRS)#-氟苯基） 乙基胺基]-3-(6-三氟甲基吼啶-2-基甲硫烷基）丙醯胺經急 驟管柱純化（30 % EtOAc-己烷），產生（40毫克）純產物之油 狀物。LC-MS : 521 ( M+1)，543 (M+23)，519 (M-1)。依上述 實例3之方法轉化成N-(l-氰基環丙基）-2(R)-[2,2,2-三氟 -l(RS)-(4 -氟本基）乙基胺基]-3_(6·"三氟^甲基σ比σ定-2 -基甲石黃 醯基）丙醯胺化合物。兩種非對映異構物經急驟管柱分離 (1% MeOH-CH2Cl2)，產生標題化合物。 NMR (DMSO-d6) : 0.74(1H，m)，0.97(1H，m)，1·33(2Η，m)， 3·27(1Η，m)，3·45(2Η，m)，3·72(1Η，m)，4·39(1Η，m)， 4·93(2Η, m)，7.19(2H，t)，7·42(2Η，m)，7·77(1Η，d)，7·92(1Η， d)，8·15(1Η，t)，9·01(1Η，s)。LC-MS : 553(M+1)，575( M+23)， 551 (M-l)。 實例10 N-(l-氰基環丙基）_3^比畊-2-基曱磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氟 -l(S)-4-氟苯基乙基胺基）丙醯胺與N-(l-氰基環丙基）-3-11比 畊-2-基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氟-l(R)-4-氟苯基乙基胺 基）丙酿胺之合成法
步驟1 96257.doc -120- 200524851 取含2-甲基吡畊（7_0克，74.4毫莫耳）、1^氯琥珀醯胺（12.6 克’ 94.4毫莫耳）與苯甲醯基過氧化物（〇ι克，〇·41毫莫耳） 之四氯化破（200宅升）混合物回流加熱16小時。所得深色不 均相溶液過濾’濾液濃縮，殘質經急驟層析法純化（Et〇AC/ 己烷），產生2-氣甲基-吡畊。 步驟2 取（Boc-NH-Cys-OH)2(1.〇4 克，2.35毫莫耳）溶於 DMF(8.5 毫升），添加參（2-羧基乙基）膦鹽酸鹽（〇·8ι克，2·82毫莫耳） 後，所得輕懸浮液攪拌1 〇分鐘。以20分鐘時間滴加5Ν ΚΟΗ(5·65毫升）（微放熱），所得溶液於周溫下攪拌6小時。 添加含2-氯甲基吼畊（1.16克，7.07毫莫耳）之DMF(2毫升） 溶液’授摔反應混合物一夜。以1N HC1調至pH 4，以乙酸 乙酯萃取產物。合併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水。 濃縮後，粗產物2(R)-第三丁氧羰基胺基兴吡畊-2_基曱磺 醯基）-丙酸（1.42克，4.53毫莫耳）即用於下一個步驟。 步驟3 取2(R)-第二丁氧魏基胺基_3_(π比啩_2_基甲磺醯基）丙酸 (1.42克，4.53毫莫耳）溶於MeOH(10毫升）與甲苯（33毫 升）混合物中，以10分鐘時間滴加Me3SiCHN2(2.0 Μ己烷溶 液，3·06毫升）。攪拌反應混合物一夜後，排除溶劑，所 得殘質經急驟層析法，使用EtOAc/己烧為溶離液純化，產 生2(R)-第三丁氧羰基胺基_3_(。比畊_2_基甲磺醯基）丙酸曱 酯（0.755 克）。 步驟4 96257.doc -121 - 200524851 取2(R)-第三丁氧羰基胺基_3_(σ比畊_2•基甲磺醯基）丙酸 甲酯溶於THF(5毫升）中，添加HC1/二噚烷（4.0M，2.9毫升） 溶液。攪拌48小時後，真空排除溶劑，殘質添加乙醚而沉 殿’真空乾燥，產生2(R)_胺基_3-(吡畊-2-基甲磺醯基）丙酸 甲酉旨，依上述實例4之方法轉化成標題化合物。 Ν-(1-氰基環丙基）-3-。比畊_2_基甲磺醯基·2(RH2,2,2-三 氟-1〇4_氟苯基乙基胺基）丙醯胺。NMR (400 MHz， DMSO) 9.1 (s，1H)，8·75 (d，6·5Ηζ，1H)，7·48 (m，2 H)，7.27 (m，2 H)，4.92 (m，2 H)，4·42 (m，2 H)，3.80 (m，1H)，3·90 (dd，4.5, 11.2 Hz，2 H)，3.45 (m，2H)，1·40 (m，2 H)，1.05 (m， 1H)，0.87 (m，1H)。MS : 484.0 (M-l)。 N-(l-氰基環丙基）-3-吡畊-2-基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2-三 氟-l(R)-4-氟笨基乙基胺基）丙醯胺。iH NMR (400 MHz， DMSO) 9.05 (s，1H)，8.75 (d，6·5 Ηζ，1Η)，7.55 (m，2 H)，7·32 (m，2 H)，4.95 (dd，2 H)，4·45 (m，2 H)，3·80 (m，lH)，3·45 (m，2H)，0.95-1.40(m，4H)。MS : 484.0 (M-l)。 N-(l_氰基環丙基比畊-2-基甲硫烷基_2(R)_(2,2,2·三 氟-l(R)-4-氟苯基-乙基胺基）丙醯胺。MS : 454 (M+1)。 N-(l_氰基環丙基）_3^比畊-2-基曱硫烷基-2(R)-(2,2,2-三 氟-l(S)-4-氟苯基-乙基胺基）丙醯胺。MS : 454 (M+1)。 實例11 N-(l-氰基環丙基）_3-(。比啶-2-基甲磺醯基）-2-(2,2,2-三氟-1-苯基-1 -三氟曱基乙基胺基）丙醯胺之合成法 96257.doc -122- 200524851
步驟1 取氫化鉀（1·〇5克，26·2毫莫耳）懸浮於乙醚（1〇〇毫升）中， ‘ 於冰水浴中冷卻，以5分鐘時間添加mug•六氟_2_笨基 丙-2-醇（4.0克，16.4毫莫耳）之乙醚（2〇毫升）溶液，攪拌溶 液1小時。·以5分鐘時間，添加無溶劑之三氟甲磺酸酐（462 克，16.4毫莫耳）’使反應混合物回升周溫一夜。反應混合鲁 物加水中止反應，以醚（300毫升）稀釋。有機層經飽和碳酸 氫納與鹽水洗條，經硫酸鎮脫水，產生三氟甲續酸2，2 2 _ 二氣-1 -本基-1 -二氣甲基-乙酉旨。 步驟2 取2(R)-胺基氰基環丙基）_3_(σ比啶_2_基甲硫烷基） 丙醯胺與三氟曱磺酸2,2,2_三氟·苯基·丨·三氟曱基_乙酯 依上述參考實例1步驟3之方法，轉化成N-(l-氰基環丙 籲 基）-3_(°比啶基甲硫烷基）-2(R)-(2,2,2_三氟小苯基小三氟 甲基乙基胺基）丙醯胺。 步驟3 由N 0-氰基環丙基）_3_(吡啶-2_基甲硫烧 基）-2(R)-(2,2,2-三氟_丨·苯基三氟甲基乙基胺基）丙醯胺 依上述實例1步驟5之方法氧化成標題化合物。 . 實例12 N-(l_氛基環丙基）_3_環丙基甲磺醯基-2(RH2,2,2_三氟 96257.doc -123· 200524851 -l(S)-4-氟苯基乙基胺基）丙醯胺之合成法
F
yCN Δ 步驟1 取含2(R)-胺基-3_環丙基甲硫烷基丙+醇（32克，2〇〇毫 莫耳）（依上述實例2步驟丨與2之方法製備）與三氟乙醛甲基 半祕（2.6克’则毫莫耳）之甲苯⑽毫升）溶液，使用狄恩 -史嗒克水收集器回流加熱24小時。反應混合物濃縮，產生 4·環丙基甲硫烷基甲基·2·三氟甲基噚唑啶（418克）之淺黃 色油狀物。 步驟2 A項··取含4-環丙基甲硫烷基曱基_2_三氟甲基嘮唑啶 (4.18克，17.0毫莫耳）之無水四氫呋喃（34毫升）溶液於冰水 /谷中々卻，以氣二甲基石夕烧（2 %毫升，20.4毫莫耳）與雙（三 甲基矽烷基）胺化鋰（20.4毫升1·0Μ四氫呋喃溶液）處理。使 反應混合物於冰浴冷卻下攪拌3〇分鐘後，於室溫下丨小時。 Β項：取含4_氟溴苯（5·6毫升，51毫莫耳）之無水四氫呋 喃（100毫升）溶液冷卻至-78r，以正丁基鋰（31·9毫升16Μ 己烷溶液）處理，攪拌15分鐘。以10分鐘時間，利用導管將 來自Α項之溶液移至-78°C下之此反應混合物中。於_78。〇下 攪拌2小時後，添加HC1(34毫升1N)，然後使反應混合物回 96257.doc -124- 200524851 升至室溫。添加氫氧化郐（9毫升25%水溶液），但所得混合 物似乎仍含有完整之三甲基矽烷基醚保護基。因此，混合 物先經更多IN HC 1(20毫升）酸化後，才以乙酸乙酯萃取。 合併之有機層經無水硫酸鈉脫水，濃縮及使用8 : 1至5 : 1 己烧：乙酸乙酯梯度層析，產生3 -環丙基甲硫烷基 _2(11)-[2,2,2-二鼠-1(^)_(4-氟-苯基）-乙基胺基]丙-；[_醇（2.36 克）與3-環丙基甲硫烷基-2(RH2,2,2_三氟·1(RM4_氟苯基） 乙基胺基]丙-1-醇（370毫克）。 步驟3 先在3小時前製備含〇·41 Μ過蛾酸之無水乙腈與〇 〇2 Μ 三氧化鉻之無水乙腈溶液，於室溫下攪拌。取過碘酸溶液 (36.5毫升）於冰/丙酮浴中冷卻，先以三氧化鉻溶液（3.6毫 升）處理，然後以3-環丙基甲硫烷基-2(R)-[2,2,2-三氟·13-(4-氟苯基）-乙基胺基]丙-1-醇之乙腈（18毫升）溶液處理。以逆 向HPLC追縱反應，添加一部份三氧化鉻溶液（在反應2小時 時添加2毫升’反應4小時時添加2毫升）。再反應1小時後， 由HPLC分析法發現反應已完成。添加異丙醇（5〇毫升）。使 反應混合物回升室溫，然後濃縮。所得固體分溶於乙酸乙 酯（30毫升）與飽和ΚΗ2Ρ〇4(30毫升）之間。水層經乙酸乙_ 萃取，合併之有機層經鹽水洗務，經無水硫酸鈉脫水。排 除溶劑，產生3-環丙基甲磺醯基-2(R)-[2,2,2-三氟-i(s)-(‘ 氟苯基）乙基胺基]丙酸（〇·82克）之琥珀色油狀物，依上述實 例2步驟8之方法轉化成標題化合物 NMR (CDC13, 400MHz) : 5 7.61 (1Η，br s)，7·42 (2Η，dd， 96257.doc -125- 200524851 J=8.4Hz，5·6Ηζ)，7·15 (2H，t，J=8.8Hz)，4.41 (1H，q，J=7.2Hz)， 3.68 (1H，m)，3.62 (1H，dd，J=14.4Hz，6.4Hz)，3.41 (1H，dd， J=14.4Hz，4·0Ηζ)，3·〇6 (2H，d，J=6.8Hz)，1.60 (2H，m)，1.24 (3H，m)，0.81 (2H，m)，0.48 (2H，m) 〇 MS : 448.3 (M+l)。M+l= 429.9 ; M+23= 451.9 ; M_l= 428.0。 N-(l-氰基環丙基）-3-環丙基甲磺驢基-2(rx2,2,2-三氟 -l(S)-3,4-二氟苯基乙基胺基）丙醯胺。MS : 466.1 (M+1)。 N-(l_氰基環丙基）-3-環丙基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氟 -1(S)-3,4,5-三氟-苯基乙基胺基）丙醯胺。MS : 484.0 (M+1)。 實例13 N-(l-氰基環丙基）-3-苯基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氟-1(S)- 甲基乙基胺基）丙醯胺之合成法
使用微針筒，在低溫（〇。〇)之含3-苯基曱硫烷基 -2(R)_(2,2,2-三氟-1(RS)_羥基乙基胺基）丙酸曱酯（162毫 克，0.5¾莫耳）（依上述實例丨製備）之二氯曱烷（2毫升）攪拌 此a物中滴加2·〇 ]y[二甲基銨之甲苯溶液，使反應混合物以 2 J τ日可間回升室溫。於室溫下授拌2小時後，加水中止反 應，以二氯曱烷萃取。合併之有機萃液脫水（MgS〇4)，減壓 展縮，殘質經矽膠急驟層析法純化（以工：6 Et〇 Ac/己烷溶 96257.doc -126- 200524851 離），產生標題化合物（55毫克），為非對映異構物之8 : 2比 例之混合物。MS : 404.1 (M+1)。 實例14 N-(4-氰基環丙基）-3-(4-氟苯基甲磺醯基）-2(R)-(2,2,2-三氣 -l(S)-4 -說苯基乙基胺基）丙酿胺之合成法
步驟1 取L-半胱胺酸（15·97克）溶於ι·〇 M氫氧化鈉水溶液（265毫 升）與1，4-二噚烷（265毫升）之混合物中。以30分鐘時間滴加 4-敗苯甲基溴（24· 85克）。攪拌一夜後，排除二啰烷，以3M 鹽酸調整殘留水溶液至pH約6。當添加酸時，開始有白色沉 澱形成，再加水（150毫升）以促進攪拌濃稠之懸浮液。冷 卻反應混合物至〇°C1小時，過濾收集沉澱，以冷水、扮2〇 與己烷洗滌，於高度真空下乾燥，產生2(R)_胺基_3_(4_氟苯 曱硫烷基）:丙酸（28.68克）之白色固體。 步驟2 在加裝機械攪拌棒、回流冷凝器、添加開關及氮氣入口 之1000耄升二頸圓底燒瓶中添加1 ·〇 Μ氫化經銘（2〇〇毫升） 之THF溶液與無水THF(200毫升）溶液。溶液於冰/水浴中冷 部，在快速攪拌下，以15分鐘時間，分小份添加2(R>胺基 96257.doc -127- 200524851 -3-(4-氟苯甲硫烷基）-丙酸（24.08克）。離開冰浴，反應混合 物回流加熱一夜。冷卻反應混合物至室溫後，以1小時時間 滴加飽和碳酸鉀水溶液（50毫升）。濾出固體，濾塊經THF 洗滌。合併之濾液經無水MgS04脫水與濃縮，產生2(R)-胺 基-3-(4-氟苯甲硫烷基）-丙小醇（16· 16克）之淺琥珀色樹脂 狀物。 步驟3 稱取2(R)-胺基-3-(4-氟苯曱硫烷基）丙小醇（16.15克）、4-二甲基胺基批啶（554毫克）與三乙胺（16.7毫升）加至加裝擾 拌棒、250毫升滴加漏斗、瓶塞與氮氣入口之1〇〇〇毫升圓底 燒瓶中。添加二氣甲烧（150毫升），產生透明淺琥珀色溶液。 以40分鐘時間滴加第三丁基二甲基矽烷基氯（12 54克）之 CH2C12( 100毫升）溶液。攪拌一夜後，反應混合物倒至水中， 分離有機相，經無水MgSCU脫水，以旋轉蒸發器排除溶劑， 產生2-(第三丁基二甲基矽烷基氧）-1(11)_(4_氟-苯甲硫烷基 甲基）乙基胺（25.92克）之透明黃色油狀物。 步驟4 稱取2(第二丁基二甲基矽烷基氧）m1(r)_(4_氟苯甲硫烷基 甲基）乙基月女（25.92克）與三氟乙駿甲基半縮酸[ι〇·78克， Avocado藥廠，95%工業級]加至加裝狄恩_史嗒克收集器與 冷凝器之1000毫升圓底燒瓶中。添加甲苯（500毫升），反應 混合物於無水條件下回流一夜。排除溶劑，殘質經矽膠急 驟層析法，使用9: !己烷：Et〇Ac溶離液純化，產生[2_(第 三丁基二曱基矽烷基氧）_1(RH4_氟苯甲硫烷基甲基）乙 96257.doc -128· 200524851 基]-(2,2,2-三氟甲基亞乙基）胺（2 1.25克）之透明黃色液體。 步驟5 稱取4-氟-1-溴吡啶（1.88克）加至含無水THF (20毫升）之 加裝攪拌棒、瓶塞與氮氣入口之烘乾之1 〇〇毫升燒瓶中，冷 卻至-78 °C。滴加正丁基鋰之己烷溶液（4.2毫升2.5 Μ溶 液），反應混合物於-78°C下攪拌30分鐘。以15分鐘時間滴加 含[2-(第三丁基二甲基-矽烷基氧）-l(RH4-氟苯甲硫烷基甲 基）乙基]-(2,2,2-三氟甲基亞乙基）胺之無水THF溶液（13·7 毫升0.366M溶液）。於-78°C下攪拌2小時後，反應混合物 倒至激烈攪拌之含250毫升水、250毫升碎冰、25毫升飽和 NH4C1與250毫升EtOAc之混合物中。分離有機層，水層經 EtOAc萃取。合併之萃液經鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水。排除 溶劑，殘質溶於THF (20毫升），於冰/水浴中攪拌。以15分 鐘時間滴加四丁基銨化氟（5.25毫升1.01\1丁11?溶液）。於冰浴 中攪拌2小時後，反應混合物倒至激烈攪拌之250毫升水、 250毫升碎冰、25毫升飽和氯化銨水溶液與250毫升EtOAc 之混合物中，靜置一夜。分離有機層，以鹽水洗滌，經硫 酸鎂脫水。濃縮後，殘質經急驟層析法，於250 cm3矽膠上， 使用5% Et20/CH2C12溶離液純化，得到3-(4-氟苯甲硫烷 基）-2(R)_[2,2,2-三氟-l(S)-(4-氟苯基）乙基胺基]-丙-1-醇 (8 2 2毫克）之透明黃色樹脂狀物。 步驟6 在500毫升圓底燒瓶中添加10.2毫升含25毫克氧化鉻（VI) 之25毫升HPLC級乙腈（含0.75% v/v水）與46毫升10.0克過碘 96257.doc -129- 200524851 酸之100毫升HPLC級乙腈（含〇·75%ν/ν水）母液。添加HPLC 級乙腈（50毫升’ 〇·〇〇ι〇/。H2〇)與HPLC級乙腈（50毫升）（含 0·75% v/v水）’溶液於冰/水浴中冷卻。以3〇分鐘時間添加 含3-(4-氟苯甲硫烷基）_2(11)-[2,2,2-三氟-1〇(4-氟苯基）乙 基胺基]-丙小醇（530毫克）之HPLC級乙腈（8.2毫升，含 0.001% H2〇)溶液，同時保持溫度在5。〇以下。於〇艽下授拌 3小日守後，反應混合物經2 -丙醇（1 〇毫升）中止反應，於〇下 稅拌30分鐘。添加填酸鹽緩衝液（5〇毫升〇·4〇Μ pH 4)，將燒 瓶移開冰浴，於20 C旋轉蒸發器上排除有機溶劑。水性混 合物與EtOAc及足量水授拌，使固體溶解。分離有機相，經 無水MgSCU脫水，排出，得到3_(4_氟苯基曱磺醯 基）-2(R)-[2,2,2-二氟-1(S)_(4-氟苯基）_乙基胺基]丙酸（489 毫克）之琥珀色樹脂狀物。 步驟7 稱取3-(4-氟苯基甲磺醯基）_2(ΚΗ2,2,2_三氟_1(s)_(4-氟 苯基）-乙基胺基]丙酸（76毫克）與1-胺基環丙腈鹽酸鹽（23毫 克）加至加裝视拌棒與瓶盍之4毫升小瓶中。添加dmf(6〇〇 微升），攪拌反應混合物得到透明琥珀色溶液。添加二異丙 基乙基胺（105微升）與0-(7-氮雜苯并三唑_丨_基）“，丨。^ •四甲 基糖醛鑕六氟磷酸鹽（83毫克），小瓶經氮氣沖刷，加蓋密 封。2小時後，反應混合物經15毫升Et〇Ac稀釋，以M KHS〇4、水、飽和NaHC〇3水溶液與鹽水洗滌，經無水乂以… 脫水。排除溶劑，殘質經急驟層析法，於22 cm3矽膠上， 使用3 : 1 : EtOAc溶離液純化，產生標題化合物（44 96257.doc •130· 200524851 毫克）之白色固體。 N-(4_氰基-1，1-二氧代六氫-u6m4-基）_3♦氟笨 [川，2,2-二氣-1⑻-4_ι苯基乙基胺基）丙醯 胺之合成法
步驟1 ' 稱取3-(4_說苯基甲磺醯基）_2(RH2,2,2j氟_购_⑷氣笨 基）-乙基胺基]丙酸（146毫克）與4_胺基四氫硫吡喃-心腈 (104毫克）加至加裴攪拌棒與瓶蓋之4毫升小瓶中，添加 D1V[F(2*升），形成深琥珀色溶液。添加二異丙基胺（〇·23毫 升）與〇-(7_氮苯并三唑小基pm、四甲基糖醛鑕六氟磷 酸鹽（271毫克），以氮氣沖刷小瓶，加蓋密封。i小時後，反 _ 應混合物經9 : 1 CH2C12 : EtOAc混合物（40毫升）稀釋，以 1 ·0Μ KHSO4、水、1 : 1 H20 :飽和]SiaHC03水溶液與鹽水 洗滌，經無水MgSCU脫水。濃縮後，殘質經急驟層析法， 於20 cm3矽膠上，使用9 : 1 CHC13 : EtOAc溶離液純化，產 生N-(4-氰基四氫硫吨喃_4_基）-3-(4-氟苯基曱磺醯 基）-2(R)-(2,2,2-三氟-1(8)-4_氟苯基乙基胺基）丙醯胺（3〇 、 毫克）之米色固體。 、 步驟2 96257.doc -131 - 200524851 稱取N-(4-氰基四氫硫吼喃_‘基）_3β(4_氟苯基甲磺醯 基）-2(R)-(2,2,2_二氟-l(S)-4 -氟苯基乙基胺基）丙酿胺（24毫 克）加至加裝攪拌棒與通氣蓋之25毫升梨形燒瓶中。添加甲 醇（4.75毫升），反應混合物於5〇。〇下攪拌，得到透明無色溶 液。添加ΟΧΟΝΕ®(0·43毫升0·30 Μ水溶液）。有白色沉澱形 成。2小時後，經旋轉蒸發器排除甲醇，殘質分溶於1〇毫升 水與10耄升一氯甲烧之間。分離有機相，以水與鹽水洗務， 經無水MgS〇4脫水與濃縮，產生標題化合物（丨6毫克）之白色 固體。 實例16 N-(4-氰基環丙基）-3-(4-氟苯基甲磺醯基）_2(11>(2,2,2_三氟 -l(S)-3 -本氣苯基乙基胺基）丙酸胺之合成法
A
步驟1 稱取3_笨氧基溴本（552¾克，購自Apollo Scientific公司） 加至加裝攪拌棒、瓶塞與氮氣入口之烘乾2〇毫升小航中， 添加無水THF (8毫升），攪拌形成透明無色溶液。反應混合 物冷卻至-78°C，滴加正丁基鋰之己烷溶液（〇·84毫升2·5Μ 溶液）。30分鐘後，以15分鐘時間滴加[2_(第三丁基二曱基 96257.doc -132- 200524851 石夕烧基氧）-l(R)_(4·氟苯甲硫烷基甲基）乙基]_(2,2,2-三氟甲 基亞乙基（2.75毫升〇·366Μ無水THF溶液）。2小時後，反應 混合物倒至激烈攪拌之50毫升水、5〇毫升碎冰、5毫升飽和 NHaCI水溶液與25毫升Et〇Ac之混合物中。分離有機層，以 鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水。濃縮後，殘質溶於1〇毫升無水 THF中，於冰/水浴中攪拌。以15分鐘時間滴加i〇m四丁基 銨化氟（1· 10毫升）之THF溶液。於冰浴中攪拌2小時後，反 應混合物倒至激烈攪拌之50毫升水、5〇毫升碎冰、5毫升飽 和銨化氯水溶液與50毫升EtOAc之混合物中，靜置一夜。分 離有機層，以鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水。殘質濃縮後，經 急驟層析法，於70 cm3矽膠上，使用5% Et2〇/CH2Cl2溶離 純化，得到3-(4_氟苯甲硫烷基）-2(RH2,2,2_三氟_l(SH3_ 苯氧苯基）乙基胺基]丙小醇（237毫克）之透明無色樹脂狀 物，依上述實例14步驟6與7之方法轉化成標題化合物。 實例17 N-(4-氰基環丙基）-3-(2_ 氯苯基）_2(3)_(2,2,2·三氟-i(rs)_3
醇（10毫升）中’通人HC1氣體至溶液中5分鐘。反應混合物 96257.doc -133- 200524851 於室溫下攪拌3小時，使用旋轉蒸發器蒸發溶劑，得到2(s)-胺基-3-(2-氯苯基）丙酸甲酯鹽酸鹽（1·2克），產率99%。 步驟2 取2,2,2_三氟1-苯基乙酮（305毫克，1.75毫莫耳）與2(S)-胺 基- 氣苯基）-丙酸甲醋鹽酸鹽（500毫克，1.75毫莫耳）溶 於DCM(l〇毫升）中。依序添加ν，Ν·二異丙基乙基胺（1.2毫 升’ 7毫莫耳）後，添加1Μ TiC 14之DCM溶液（1.75毫升，1.75 毫莫耳），反應混合物於室溫下攪拌18小時。再添加 TiC14(0.9毫升，〇·9毫莫耳），於室溫下攪拌溶液3小時。添 加NaCNBH3(330毫克，5·25毫莫耳）之MeOH(5毫升）溶液， 攪拌2小時後，添加in NaOH溶液（5毫升）。30分鐘後，懸浮 液經寅氏鹽過濾，濾液經乙酸乙酯萃取。有機層經鹽水洗 條’經硫酸鎂脫水。蒸發溶劑，產生3-(2_氣苯 基）-2(R)-(2,2,2-二氟- l(RS) -苯基乙基胺基）丙酸甲酯（6〇〇毫 克）之黃色固體，未再純化即用於下一個步驟。 步驟3 取3-(2-氯苯基）_2(3)-(2,2,2-三氟-1(1^)-苯基乙基胺基）-丙酸甲酯溶於MeOH(2毫升）與THF(5毫升）之混合物中，添 加IN NaOH(4毫升），於室溫下攪拌反應混合物4小時。使用 旋轉蒸發器蒸發溶劑，使用IN HC1調整pH至6。濾出黃色 固體’與乾燥，產生3-(2-氣苯基）_2(SH2,2,2-三氟-l(RS)-笨基乙基胺基）丙酸（500毫克）。 步驟4 取3-(2-氣本基）-2(S)-(2,2,2 -三敦-i(RS)-苯基乙基胺基） 96257.doc -134· 200524851 丙酸（100毫克，0·3毫莫耳）溶於DMF(1毫升）與ΗΑΤυ(133毫 克，0·35毫莫耳）中，添加NMM (96微升，0.87毫莫耳）與1-胺基環丙基腈（41.3毫克，0.35毫莫耳），於室溫下攪拌溶液 4小時。以乙酸乙酯（1〇毫升）稀釋溶液，以水、飽和碳酸氫 鈉溶液與鹽水洗滌。有機層經硫酸鎂脫水，蒸發溶劑，粗 產物經HPLC純化，產生標題化合物（40毫克）之黏性固體。 LCMS : 420·2(Μ_1)-1，422·2(Μ+1)+1 〇 依上述實例17之方法，但其中2,2,2-三氟1-苯基-乙酮改用 2,2,2-三氟1-(4-氟苯基）乙酮替代，產生ν-(4-氰基環丙 基）-3-(2-氣苯基）_2(S)-[2,2,2-三氟-l(RS)-3-(4·氟苯基）乙基 胺基]丙酿胺。LCMS : 438·3(Μ-1)-1，440·2(Μ+1)+1。 實例18 N-(l-氰基環丙基）-3-環丙基甲績醯基-2(R)-(2,2,2-三氧 -l(S)-4 -氟苯基乙基胺基）丙醯胺之合成法
步驟1 於室溫下，在含S-三苯甲基-L_半胱胺酸（4.86克，13.37 毫莫耳）之二氯甲烷（97毫升，20毫升/克AA)溶液中添加二 異丙基乙基胺（9·32毫升，53.48毫莫耳）後，經由針筒_次 添加全量含三氟甲磺酸2,2,2_三氟-i(RS)_苯基乙酯（532 96257.doc -135- 200524851 克，16.04毫莫耳主要對映異構物（s)，90 ee)之二氯甲烷（15 毫升）溶液。19小時後，反應混合物於旋轉蒸發器上濃縮， 產生油狀物。添加乙醚，溶液經1N HC1與鹽水洗滌。有機 層經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘質經急驟層析法，以2 己烧/1乙酸乙酯/·25%乙酸為溶離液處理，產生2(R)-[2,2,2-三H -l(RS)-(4-氟苯基）乙基胺基]-3-三苯甲硫烷基-丙酸（6 克）（主要非對映異構物（R，S)，90 de)之油狀/泡沫狀物。 步驟2 於室溫下’在含2(R)-[2,2,2-三氟-l(RS)-(4-氟苯基）乙基胺 基]·3_三苯甲硫烷基丙酸（193克，3.58毫莫耳）之二氣甲烷 (5毫升）溶液中添加三氟乙酸（489毫克，4.29毫莫耳）與三 乙基矽烷（498.9毫克，4.29毫莫耳）。16小時後，反應已完 成，真空排除溶劑。殘質溶於INNaOH溶液（15毫升）中，以 己烧卒取#除副產物。於室溫下，在水溶液中添加環丙基 甲烧溴化物（482.9毫升，3.5 8毫莫耳）之二嘮烷（15毫升）溶 液。16小時後，真空排除有機溶劑，水層經in HC1酸化後， 以乙(150毫升）萃取。有機層經鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水， 濃縮，產生2(R)-[2,2,2-三氟-l(RS)-(4-氟苯基）乙基胺基]-3-環丙基甲硫烧基丙酸（1.32克）。 步驟3 於室溫下’在含2(R)-[2,2,2-三氟-l(RS)-(4-氟苯基）乙基胺 基]-3-環丙基-甲硫烷基丙酸（ι·32克）之DMF(l〇毫升）溶液 中添加1-胺基環丙腈HC1鹽（428.4毫克，3·6毫克）、 HATU(1.64 克，4.32 毫莫耳）與 DIPEA (1·39 克，10.8 毫莫 96257.doc -136- 200524851 耳）。2小時後，反應混合物經乙醚（150毫升）稀釋，以飽和 NaHC〇3與鹽水洗％条，經硫酸錢脫水與濃縮，產生N-(l -氮 基環丙基）-3-環丙基甲硫烷基-2(R)_(2,2,2-三氟_1(RS)-4·氟 苯基-乙基胺基）丙醯胺（1.03克）。LC_MS : 414.1(M-1)， 416·2(Μ+1)，438.1(M+Na)。 步驟4 於至溫下’在含N-(l-氰基環丙基）-3-環丙基甲硫炫基 _2(尺)-(2,2,2-三氟-1(118)_4-氟苯基乙基胺基）丙醯胺（1〇3 克）之MeOH(10毫升）溶液中添加含〇χ〇νε®(2·29克，3.72 毫莫耳）之水（10毫升）溶液。2小時後，真空排除有機相，以 乙酸乙酯（150毫升）萃取產物。合併之有機萃液經鹽水洗 知、，、纟ic·硫酸鎮脫水，及》辰縮，產生白色固體產物（1 1克）。 固體自乙酸乙醋（10毫升）與己烷（10毫升）之熱混合物中詰 晶’產生標題化合物（622毫克）之白色晶體產物。 H-NMR(CDC13) ： ά 8·56(1Η， ，s，ΝΗ)，8·35_8·25(2Η，m)， 8.1-8(2Η, m), 5.26(1Η, ab), 4.65-4.55(1Η, m), 4.46(1Η, ab),
448(Μ+1)，470.3(M+Na)。 生物實例 實例1 組織蛋白酶B分析法
物溶液， 然後於分析緩衝液中稀釋（4〇微升 同濃度之試驗化合 -升，其包含·· N，N- 96257.doc -137- 200524851 雙（2-羥基乙基）-2-胺基乙磺酸（BES)，50 mM (pH 6);聚氧 乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯，0.05%;與二硫蘇糖醇（DTT)， 2.5 mM)。添加人類組織蛋白酶Β(0·025微微莫耳含於25微 升分析緩衝液中）至稀釋液中。分析溶液於振盪板上混合 5-10秒，加蓋，於室溫下培養30分鐘。添加Z-FR-AMC(20 毫微莫耳含於25微升分析緩衝液中）至分析溶液中，水解 後，於（λ 460 nm)分光光度計上測定5分鐘。採用標準算 術模式，由酵素發展曲線計算表觀抑制常數（Ki)。 依上述分析法測試本發明化合物，並觀察到其具有組織 蛋白酶B抑制活性。 實例2 組織蛋白酶K分析法 於10微升二甲亞颯（DMSO)中製備不同濃度之試驗化合 物溶液，然後於分析缓衝液中稀釋（40微升，其包含：MES， 50 mM (pH 5.5) ; EDTA，2.5 mM ;與 DTT，2.5 mM)。添加 人類組織蛋白酶Κ(0·0906微微莫耳含於25微升分析缓衝液 中）至稀釋液中。分析溶液於振盪板上混合5-10秒，加蓋， 於室溫下培養30分鐘。添加Z-Phe-Arg-AMC(4毫微莫耳含於 25微升分析緩衝液中）至分析溶液中，水解後，於（λ 460 nm) 分光光度計上測定5分鐘。採用標準算術模式，由酵素發展 曲線計算表觀抑制常數（Ki)。 依上述分析法測試本發明化合物，並觀察到其具有組織 蛋白酶K抑制活性。 實例3 96257.doc -138- 200524851 組織蛋白酶L分析法 於10微升二甲亞颯（DMSO)中製備不同濃度之試驗化合 物溶液，然後於分析緩衝液中稀釋（40微升，其包含：MES， 50 mM (pH 5.5) ; EDTA，2.5 mM ;與 DTT，2.5 mM)。添加 人類組織蛋白酶L(0.05微微莫耳含於25微升分析緩衝液中） 至稀釋液中。分析溶液於振盪板上混合5-10秒，加蓋，於 室溫下培養30分鐘。添加Z-Phe-Arg-AMC(1毫微莫耳含於25 微升分析緩衝液中）至分析溶液中，水解後，於（λ 460 nm) 分光光度計上測定5分鐘。採用標準算術模式，由酵素發展 曲線計算表觀抑制常數（Ki)。 依上述分析法測試本發明化合物，並觀察到其具有組織 蛋白酶L抑制活性。 實例4 組織蛋白酶S分析法 於10微升二甲亞砜（DMSO)中製備不同濃度之試驗化合 物溶液，然後於分析緩衝液中稀釋（40微升，其包含：MES， 50 mM (pH 6.5) ; EDTA，2·5 mM ;與 NaCl，100 mM) ; β-氫硫基硫醇，2.5 mM ;與BS A，0·00%。添加人類組織蛋白 酶S(0.05微微莫耳含於25微升分析緩衝液中）至稀釋液中。 分析溶液於振盪板上混合5-10秒，加蓋，於室溫下培養30 分鐘。添加Z-Val-Val-Arg-AMC (4毫微莫耳含於25微升分析 緩衝液（含10%〇以8〇)中）至分析溶液中，水解後，於〇460 nm)分光光度計上測定5分鐘。採用標準算術模式，由酵素 發展曲線計算表觀抑制常數（Ki)。 96257.doc -139- 200524851 依上述分析法測試本發明化合物，並觀察到其組織蛋白 酶S抑制活性低於100 nm。 實例5 組織蛋白酶F分析法 於10微升二甲亞颯（DMSO)中製備不同濃度之試驗化合 物溶液，然後於分析緩衝液中稀釋（40微升，其包含：MES， 50 mM (ρΗ6·5) ; EDTA，2.5 mM ;與 NaCH，100 mM) ; DTT， 2.5 mM ;與BSA，0.01%。添加人類組織蛋白酶F(0.1微微 莫耳含於25微升分析緩衝液中）至稀釋液中。分析溶液於振 盪板上混合5-10秒，加蓋，於室溫下培養30分鐘。添加 Z-Phe-Arg-AMC (2毫微莫耳含於25微升分析緩衝液（含 10%DMSO)中）至分析溶液中，水解後，於（λ 460 nm)分光 光度計上測定5分鐘。採用標準算術模式，由酵素發展曲線 計算表觀抑制常數（Ki)。 依上述分析法測試本發明化合物，並觀察到其具有組織 蛋白酶F抑制活性。 實例6 包含式（I)化合物之代表性醫藥調配物 口服調配物 式（I)化合物 檸檬酸單水合物 氫氧化納 調味劑 水 10-100毫克 105毫克 18毫克 適量加至100毫升 96257.doc -140- 200524851 靜脈内投藥調配物 式⑴化合物 〇· 1-1〇毫克 右旋糖單水合物 適量加至形成等張性溶液 檸檬酸單水合物 1.05毫克 氫氧化鈉 0.18毫克 注射用水 適量加至1.0毫升 錠劑調配物 式（I)化合物 1 % 微晶纖維素 73% 硬脂酸 25% 膠體矽石 1% 上述本發明已利用說明及實例詳細說明，供進一步了 解。習此相關技藝之人士咸了解，可在附錄之申請專利範 圍内進行改變與修飾。因此，咸 田、，〆 巾u此成了解，上述說明僅供說明 亚…、意加以限制。因此本發明 明界宕，。 不七月之乾圍不可依據上述說 1 而應依據下文中附錄之申喑pq 專利範圍所陳述之同等物之…4利她圍及此等申請 Π寺物之完全範圍所界定。 96257.doc

Claims (1)

  1. 200524851 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物
    其中： R1為氫、烧基、ώ烧基或燒氧烧基； R2為氫、烧基、鹵烧基、魏基烧基、院氧基幾烧基、 環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基、雜環基院基、氰基或-伸烧基-X-R (其中X 為-0-、-NR10-、-CONR11-、、-NR12CO-、-CO- 或-C(0)0-，其中n^0-2，且R9、R1G、R11與R12分別獨立 為氫、烷基、i烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳 烧基、雜芳基或雜芳烧基），其中R2中之芳香系或脂環系 環可視需要經1、2或3個分別獨立選自下列之Ra取代：烷 基、i烷基、烷氧基、羥基、_烷氧基、鹵基、羧基、 烷氧基羰基、胺基、單取代之胺基、二取代之胺基、硝 基、芳氧基、苯曱氧基、醯基或芳基磺醯基，此外Ra$ 之芳香系或脂環系環可視需要經丨或2個分別獨立選自下 列之取代基取代：烷基、_基、烷氧基、_烷基、鹵烷 氧基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基或烷 氧基魏基；或 R1與R2舆此二者所附接之碳原子共同形成⑴伸環烷 96257.doc 200524851 基，其可視需要經1或2個分別獨立選自下列之Rb取代： 烧基、鹵基、烧基胺基、二烧基胺基、芳基、芳烧基、 環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、烷氧基羰基 或芳氧基羰基，（ii)含4個原子之雜環基伸烷基環，或（iii) 雜環基伸烷基，其可視需要經1至4個分別獨立選自下列 之Re取代：烷基、4烷基、羥基、羥基烷基、烷氧烷基、 烧氧烧基氧烧基、芳氧基烧基、雜芳氧基烧基、胺基烧 基、醯基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、環烷基、環烷基烷基、-S(0)n2R14、-伸烷基 -S(0)n2-R15、-COOR16、-伸烷基-COOR17、-CONR18R19 或-伸烷基-CONKER21(其中 n2 為 0-2，R14-R17、R18與 R20 分別獨立為氫、烷基、i烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、 雜芳烷基、環烷基、環烷基烷基或雜環基，R19與R21分別 獨立為氫或烷基），其中附接伸環烷基或雜環基伸烷基之 基團中之芳香系或脂環系環可視需要經1、2或3個分別獨 立選自下列之取代基取代：烷基、ifi烷基、環烷基、環 烧基烧基、芳烧基、芳氧基魏基、烧氧基、經基、鹵烧 氧基、鹵基、魏基、烧氧基魏基、胺基、單取代之胺基、 二取代之胺基或醯基； R3為氫或烷基； R4為1-烷基環戊基曱基、1_烷基環戊基乙基、1-烷基環 己基曱基、1-烷基環己基乙基、芳基、芳烷基、雜芳基、 雜芳烷基、雜環基烷基或-伸烷基-X^R22(其中X1為 -NR23-、-0-、-S(0)n3_、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR23CO-、 96257.doc 200524851 -CONR23-、-NR23S02-、-S02NR23-、-NR23COO-、 -OCONR23-、-NR23CONR24-或-NR23S02NR24-，其中 R23與 R24分別獨立為氫、烷基或醯基，n3為0-2, R22為氫、烷基、 鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、 雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基），其中R4中之伸烷基鏈 可視需要經1至6個鹵基取代，且R4中芳香系或脂環系環 可視需要經1、2或3個分別獨立選自下列之Rd取代：.烷 基、ώ烧基、烧氧基、經基、_烧氧基、1¾基、硝基、 氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、環烷基、環 烧基院基、芳烧基、雜芳烧基、胺基、單取代之胺基、 二取代之胺基或醯基； R5為氫或烷基； R6為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜 芳基、雜芳烷基、雜環基或-伸烷基-X2-R25(其中X2為 -NR26-、-0-、-S(0)n4-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR26CO-、 -CONR26-、-NR26S02-、-S02NR26-、-NR26COO-、 -OCONR26-、-NR26CONR27-或-NR26S02NR27-，其中 R26與 R27分別獨立為氫、烷基或醯基，n4為0-2, R25為氫、烷基、 鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基），其中R6中之該伸烷 基鏈可視需要經1至6個鹵基取代，且R6中之芳香系或脂 環系環可視需要經1、2或3個分別獨立選自下列之Re取 代：烷基、i基、羥基、羥基烷基、羥基烷氧基、烷氧 基、烧氧烧基、烧氧烧基氧、i烧基、i烧氧基、氧代 96257.doc 200524851 基、氰基、硝基、醯基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷 基氧、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜 芳烷基氧、雜芳基磺醯基、雜環基、雜環基烷基、環烷 基、環烷基烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基磺醯基、胺 基石頁醯基或胺基烷基，此外Re中之芳香系或脂環系環可 視需要經1、2或3個分別獨立選自下列之取代··烧基、 烧氧基、鹵烧基、烧氧基、鹵基、經基、緩基、氰基、 硝基、芳基或環烷基； R7為鹵烷基，其可視需要經烷氧基或烷氧烷基氧取 代；及 R8為氫、烷基、烷氧烷基或鹵烷基；或 R6與R8與其所附接之碳原子共同形成伸環烷基或雜環 基伸烧基，其中該伸環烷基可視需要經1至4個分別獨立 選自下列之取代基取代：烷基、_基、_烷基、羥基或 烧氧基，且雜環基伸烷基可視需要經1或2個分別獨立選 自下列之取代基取代：烧基、_基、_燒基、環烧基、 經基或烧氧基；或 其醫藥上可接受之鹽。 2· —種式（I)化合物：
    R1 R2 其中 96257.doc 200524851 R為氮或烧基； R2為氫、烷基、鹵烷基、羧基烷基、烷氧基羰烷基、 環烧基、環院基烧基、芳基、芳院基、雜芳基、雜芳垸 基、雜環基、雜環基烷基、氰基、-伸烷基-X-R9 (其中X 為-〇-、-NR10-、-CONR11-、-SCCOnr、-NR12C〇-、.CO- 或-C(〇)〇-，其中n^0-2，R9、R10、R11與R12分別獨立為 氫、烷基、函烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳垸 基、雜芳基或雜芳烷基），其中R2中之芳香系或脂環系環 可視需要經1、2或3個分別獨立選自下列之Ra取代：燒 基、函烷基、烷氧基、羥基、齒烷氧基、_基、羧基、 院氧基羰基、胺基、單取代之胺基、二取代之胺基、硝 基、芳氧基、苯甲氧基、醯基或芳基磺醯基，此外Ra中 之芳香系或脂環系環可視需要經丨或2個分別獨立選自下 列之取代基取代：烷基、i基、烷氧基、齒烷基、鹵烷 氧基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基或烷 氧基羰基；或 R與R與此二者所附接之碳原子共同形成⑴伸環烷 基，其可視需要經1或2個分別獨立選自下列之Rb取代： 烧基、鹵基、烧基胺基、二院基胺基、芳基、芳烧基、 ;衣院基、％烧基烧基、雜芳基、雜芳院基、烧氧基幾基 或芳氧基m基，或⑻雜環基伸燒基，其可視需要經⑴ 個分別獨立選自下狀Re取代：烧基、^基、經基、 經基烧基、烧⑽基、料燒基氧烧基、芳氧基烧基、 雜芳氧基烷基、胺基烷基、醯基、芳基、芳烷基、雜芳 96257.doc 200524851 基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、環烷基、環烷基 烷基、-S(〇)n2R14、_伸烷基-S(〇)n2_Ri5、_c〇〇Ri6、-伸烷 基 C〇〇r17、_c〇nr18r19 或-伸烧基 _c〇nr2()r21(其中 ^ 為 Q_2，Rl4_R17、R18與R20分別獨立為氫、烷基、鹵烷基、 芳基、芳烧基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基、環烷基烷 基或雜環基，R19與R21分別獨立為氫或烷基），其中附接 伸裱烷基或雜環基伸烷基之基團中之芳香系或脂環系環 可視需要經1、2或3個分別獨立選自下列之取代基取代： 烷基、_烷基、烷氧基、羥基、_烷氧基、鹵基、羧基、 烧氧基羰基、胺基、單取代之胺基、二取代之胺基或醯 基； R3為氫或烧基； R4為芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基烷基 或-伸烷基-Xi-R22(其中 X1 為-NR23-、-〇-、-S(0)n3_、-CO-、 -COO_、_〇CO_、·ΝΪ123ί：0_、-CONR23-、_NR23S02-、 -S02NR23_、_NR23CO〇_、_OCONR23_、_nr23c〇nr24-或 -NR23S02NR24-，其中R23與R24分別獨立為氫、烧基或醯 基，lb為0-2，R22為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基 烧基、芳基、芳烧基、雜芳基、雜芳烧基、雜環基或雜 環基院基），其中R4中之該伸烧基鏈可視需要經1至6個鹵 基取代，且R4中芳香系或脂環系環可視需要經1、2或3個 分別獨立選自下列之Rd取代；烷基、鹵烷基、烷氧基、 經基、ή烧氧基、鹵基、硝基、氰基、魏基、烧氧基魏 基、芳基、雜芳基、環烷基、環烷基烷基、芳烷基、雜 96257.doc 200524851 芳烧基、胺基、單取代之胺基、二取代之胺基或酸基； R5為氫或烷基； R6為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜 芳基、雜芳烷基、雜環基或·伸烷基-x2-r25(其中X2為 -NR26-、-〇-、-S(〇)n4-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR26CO-、 -CONR2、、_NR26S02-、-S02NR26-、_NR26COO_、 -OCONR26-、_NR26CONR27-或 _NR26S02NR27_，其中 R26與 R27分別獨立為氫、烷基或醯基，！!4為0-2, R25為氫、烷基、 鹵烧基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基），其中R6中之該伸烷 基鏈可視需要經1至6個鹵基取代，且R6中之芳香系或脂 環系環可視需要經1、2或3個分別獨立選自下列之Re取 代：烷基、鹵基、羥基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、 氧代基、氰基、硝基、醯基、芳基、芳烷基、雜芳基、 雜芳烧基、雜環基、環烧基、環烧基烧基、羧基或统氧 基幾基’此外Re中之芳香系或脂環系環可視需要經1、2 或3個分別獨立選自下列之Rf取代··烷基、烷氧基、鹵烷 基、鹵烷氧基、_基、羥基、羧基、氰基、硝基、芳基 或環烷基； R7為烷基；及 R8為氫、烧基、烷氧烷基或鹵烷基；或 R6與R8與其所附接之碳原子共同形成伸環烧基或雜環 基伸烷基，其中該伸環烷基可視需要經丨或2個分別獨立 選自下列之取代基取代：絲、^基、Μ基或烧氧基， 96257.doc 200524851 且雜環基伸烷基可視需要經丨或2個分別獨立選自下列之 取代基取代：烷基、齒烷基、羥基或烷氧基；或 其醫藥上可接受之鹽。 3·如請求項2之化合物，其中R1與R2為氫。 4·如請求項2之化合物，其中！^與&2與其所附接之碳原子共 同形成伸環烷基，其可視需要經丨或2個分別獨立選自下 列之Rb取代：烷基、鹵基、二烷基胺基、芳基、芳烷基、 環烧基、環烧基烧基、雜芳基、雜芳烧基、烷氧基羰基 或芳氧基羰基。 5·如請求項2之化合物，其中Ri與R2與其所附接之碳原子共 同形成伸環丙基。 6·如請求項2之化合物，其中Ri與R2與其所附接之碳原子共 同形成伸雜環烷基。 7·如請求項2之化合物，其中R1與R2與其所附接之碳原子共 同形成吡洛啶基、六氫吡啶基（其1 -位置經甲基、乙 基、丙基、正丁基或2,2,2-三氟乙基取代）、四氫。比喃基、 四氫硫吡喃基、四氫硫吡喃·4-*_ι_氧化物或四氫硫吡喃 -4-基-1，1-二氧化物。 8 ·如請求項2、4或5中任一項之化合物，其中： R為芳烷基、雜芳烷基、雜環基烷基或-伸烷基 X (其中 X 為-NR23-、-0、-S(〇)n3-、-CO-、-CO〇-、 -OCO-、-NR23CO-、.CONR23-、-NR23S02-、-S02NR23-、 -NR23CO〇- 、 -OCONR23· 、 -NR23CONR24 或 •NR23S〇2NR24_，其中R23與R24分別獨立為氫、烷基或醯 96257.doc 200524851 基，n3為0-2，R22為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基 烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜 環基烷基），其中R4中該伸烷基鏈可視需要經1至6個鹵基 取代，且R4中芳香系或脂環系環可視需要經1、2或3個分 別獨立選自下列之Rd取代：烷基、鹵烷基、烷氧基、羥 基、鹵烧氧基、鹵基、硝基、氰基、魏基、烧氧基羰基、 芳基、雜芳基、環烧基、環烧基烧基、芳烧基、雜芳烧 基、胺基、單取代之胺基、二取代之胺基或醯基；及 R3與R5為氫。 9.如請求項6或7中任一項之化合物，其中： R4為芳烷基、雜芳烷基、雜環基烷基或-伸烷基 -X^R22(其中 X1 為-NR23-、0、-S(0)n3-、-CO-、-COO-、 -OCO-、-NR23CO-、-CONR23-、-NR23S02-、-S02NR23-、 -NR23COO- 、 -OCONR23- 、 -NR23CONR24 或 -NR23S02NR24-，其中R23與R24分別獨立為氫、烧基或酸 基，n3為0-2，R22為氫、烷基、i烷基、環烷基、環烷基 烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜 環基烷基），其中R4中該伸烷基鏈可視需要經1至6個鹵基 取代，且R4中芳香系或脂環系環可視需要經1、2或3個分 別獨立選自下列之Rd取代：烷基、鹵烷基、烷氧基、羥 基、4烧氧基、鹵基、硝基、氰基、魏基、烧氧基幾基、 芳基、雜芳基、環烷基、環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷 基、胺基、單取代之胺基、二取代之胺基或醯基；且 R3與R5為氫。 96257.doc 200524851 10.如請求項2、4或5中任一項之化合物，其中： R4為乙基硫甲基、乙基亞磺醯基甲基、乙基磺醯基甲 基、異丙基硫甲基、2_甲基硫乙基、2-甲基亞磺醯基乙基、 2-甲基磺醯基乙基、2-甲基丙基磺醯基甲基、異丁基硫烷 基甲基、第三丁基硫甲基、苯磺醯基甲基、2-苯基硫烷基 乙基、2 -苯基石黃S篮基乙基、奈-2 -基甲石黃酸基甲基、聯苯 -2-基甲磺醯基甲基、聯苯-4-基甲磺醯基甲基、苯基甲硫 烷基甲基、苯基甲亞磺醯基甲基、苯基甲磺醯基甲基、 2-苯基甲磺醯基乙基、4-第三丁基苯基曱磺醯基甲基、2-氣苯基-甲硫烧基甲基、2 -氣苯基甲績酿基甲基、3 -氣苯 基甲磺醯基甲基、4-氟苯基甲磺醯基甲基、2-氯苯基甲硫 烷基甲基、2-氯苯基甲磺醯基甲基、3-氯苯基甲磺醯基甲 基、4-氯苯基曱磺醯基甲基、2-甲氧苯基甲磺醯基曱基、 4-甲氧苯基甲磺醯基甲基、2-三氟甲氧苯基甲磺醯基甲 基、3-三氟甲氧苯基甲磺醯基甲基、4-三氟甲氧苯基甲磺 醯基曱基、2-三氟甲基苯基甲硫烷基甲基、2-三氟甲基苯 基-甲磺醯基甲基、3-三氟甲基苯基-甲磺醯基甲基、4-三 氟甲基苯基甲磺醯基甲基、2-氰基苯基-甲硫烷基甲基、 2-氰基苯基曱磺醯基甲基、3-氰基苯基甲磺醯基甲基、2-溴苯基曱磺醯基曱基、2-硝基苯基甲硫烷基甲基、2-硝基 苯基曱磺醯基甲基、2-曱基苯基甲磺醯基曱基、3-甲基苯 基曱磺醯基甲基、4-甲基苯基曱磺醯基曱基、2-(4-三氟 甲氧苯磺醯基）乙基、2-(3-三氟甲氧苯磺醯基）-乙基、2-(2-三氟甲氧-苯磺醯基）-乙基、2-二氟曱氧苯基甲磺醯基甲 96257.doc -10- 200524851 基、3 -二氟甲氧苯基甲續酸基甲基、4 -二氟甲氧苯基甲績 醯基曱基、2-(4-二氟甲氧苯磺醯基）乙基、2-(2-二氟甲氧 苯-石黃酸基）乙基、2 - (3 -二鼠甲氧苯石黃驢基）乙基、3 -氣-2 _ 氟苯基甲磺醯基甲基、3,5-二甲基苯基甲磺醯基甲基、3,5-雙-三氟甲基苯基-甲磺醯基甲基、2,5-二氟苯基甲磺醯基 甲基、2,6-二氟苯基甲磺醯基甲基、2,3-二氟苯基甲磺醯 基甲基、3,4-二氟苯基甲磺醯基甲基、2,4-二氟苯基甲磺 醯基甲基、2,5-二氯苯基甲磺醯基甲基、3,4-二氯苯基甲 磺醯基甲基、2,6-二氣苯基甲磺醯基甲基、2-氟-3-甲基苯 基甲磺醯基-甲基、4-氟-2-三氟甲氧苯基甲磺醯基甲基、 2-氟_6_三氟甲基-苯基甲磺醯基甲基、2-氟-3-三氟甲基苯 基-曱磺醯基甲基、2-氟-4-三氟甲基苯基甲磺醯基甲基、 2 -氟-5-二氟1甲基-苯基甲石黃酿基甲基、4 -1-3 -三氟甲基-苯基甲磺醯基甲基、2-氯-5-三氟甲基苯基甲磺醯基甲 基、2,4,6-三氟苯基甲磺醯基甲基、2,4,5-三氟苯基甲磺醯 基曱基、2,3,4 -二氟苯基-甲石黃酿基甲基、2,3,5 -二氟苯基 甲磺醯基曱基、2,5,6-三氟苯基甲磺醯基-甲基、3,4,5-三 曱氧苯基甲磺醯基甲基、。比啶-2-基甲磺醯基甲基、处啶 -3 -基曱石黃酿基曱基、ϋ比°定-4 -基甲石黃酿基甲基、2 - (°比σ定-2 _ 基石頁酸基）乙基、2 - (σ比咬-4 -基石黃酿基）乙基、乳ntb °定-2 -基 甲磺醯基甲基、環己基甲硫烷基曱基、環己基亞磺醯基 硫曱基、環己基甲磺醯基甲基、環丙基曱磺醯基甲基、 噻吩-2-磺醯基曱基、5-氯噻吩-2-基甲磺醯基甲基或3,5-二曱基-異吟唑-4-基曱磺醯基甲基；且R3與R5為氫。 96257.doc -11 - 200524851 11 ·如請求項7之化合物，其中： R4為乙基硫曱基、乙基亞磺醯基曱基、乙基磺醯基甲 基、異丙基硫甲基、2-甲基硫乙基、2-甲基亞磺醯基乙基、 2-甲基磺醯基乙基、2-甲基丙基磺醯基甲基、異丁基硫烷 基曱基、第三丁基硫甲基、苯磺醯基甲基、2-苯基硫烷基 乙基、2 -苯基石黃酸基乙基、奈-2 -基甲石黃酿基甲基、聯苯 -2-基甲磺醯基甲基、聯苯-4-基甲磺醯基甲基、苯基甲硫 烷基甲基、苯基甲亞磺醯基甲基、苯基甲磺醯基曱基、 2 -苯基甲石黃酸基乙基、4 -第二丁基苯基甲石黃酿基甲基、2 _ 氟苯基-甲硫烷基甲基、2-氟苯基甲磺醯基甲基、3-氟苯 基甲-磺醯基甲基、4-氟苯基甲磺醯基甲基、2-氯苯基甲 硫烷基甲基、2-氯苯基甲磺醯基甲基、3_氯苯基甲磺醯基 甲基、4-氯苯基甲磺醯基甲基、2-甲氧苯基甲磺醯基甲 基、4-甲氧苯基曱磺醯基甲基、2-三氟甲氧苯基甲磺醯基 甲基、3-三氟甲氧苯基甲磺醯基-甲基、4-三氟甲氧苯基 甲磺醯基甲基、2-三氟甲基苯基甲硫烷基甲基、2-三氟甲 基苯基-甲磺醯基曱基、3-三氟曱基苯基-甲磺醯基曱基、 4-三氟甲基苯基甲磺醯基甲基、2-氰基苯基-甲硫烷基甲 基、2-氰基苯基曱磺醯基甲基、3-氰基苯基甲磺醯基甲 基、2-溴苯基曱磺醯基甲基、2-硝基苯基曱硫烷基曱基、 2 -硝基苯基甲續酸基甲基、2 -甲基苯基甲石黃酸基甲基、3 _ 甲基苯基甲續酸基曱基、4 -甲基苯基曱績酿基甲基、2-(4_ 三氣甲氧-苯石黃醯基）乙基、2-(3-三氟曱氧苯績醯基）-乙 基、2-(2-三氟曱氧-苯磺醯基）-乙基、2-二氟甲氧苯基甲 96257.doc -12- 200524851 磺醯基甲基、3-二氟甲氧苯基甲磺醯基甲基、4-二氟甲氧 苯基甲磺醯基甲基、2-(4-二氟甲氧苯磺醯基）乙基、2-(2-二氟甲氧苯-磺醯基）乙基、2-(3-二氟甲氧苯磺醯基）乙 基、3-氣-2_氟苯基甲磺醯基甲基、3,5-二甲基苯基甲磺醯 基甲基、3,5-雙-三氟甲基苯基-甲磺醯基甲基、2,5-二氟 苯基甲磺醯基甲基、2,6-二氟苯基甲磺醯基甲基、2,3-二 氟苯基甲磺醯基甲基、3,4-二氟苯基甲磺醯基甲基、2,4-二氟苯基甲磺醯基甲基、2,5-二氯苯基甲磺醯基甲基、3,4-二氯苯基甲磺醯基甲基、2,6-二氯苯基甲磺醯基甲基、2-氣-3-甲基苯基甲石黃酸基-甲基、4 -氣-2 -三氟甲氧苯基曱績 酸基甲基、2 -氣-6-二氣甲基-苯基甲績酿基甲基、2 -氣-3 · 二氟甲基苯基-甲績酸基甲基、2 -氟-4 -二氟甲基苯基甲續 酸基甲基、2 -氣-5-二氣甲基-苯基曱石黃驢基甲基、4 -氣- 3-三氟甲基-苯基甲磺醯基甲基、2-氯-5-三氟甲基苯基甲磺 醯基甲基、2,4,6-三氟苯基甲磺醯基甲基、2,4,5-三氟苯基 甲磺醯基甲基、2,3,4-三氟苯基-甲磺醯基甲基、2,3,5-三 氟苯基甲磺醯基甲基、2,5,6-三氟苯基甲磺醯基-甲基、 3,4,5-三甲氧苯基甲磺醯基甲基、吼啶-2-基甲磺醯基甲 基、u比啶-3-基甲磺醯基甲基、。比啶-4-基甲磺醯基甲基、 2 - (0比σ定-2 -基績S盛基）乙基、2 - (0比ϋ定-4 -基石黃S篮基）乙基、氧 吼啶-2-基曱磺醯基甲基、環己基甲硫烷基甲基、環己基 亞磺醯基硫曱基、環己基甲磺醯基曱基、環丙基甲磺醯 基甲基、噻吩-2-磺醯基甲基、5-氯嘧吩-2-基甲磺醯基甲 基或3,5-二甲基_異吟唑-4-基甲磺醯基曱基；且R3與R5為 96257.doc -13- 200524851 氫。 12 ·如清求項1 〇或11之化合物，其中： R6為烷基、鹵烷基、環烷基、苯基、苯甲基、荠美、 烷基s〇2烷基、環烷基so,烷基、芳基s〇2烷基、σ比咯啶基、 /、氫吡啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、六氬吡畊基、吲哚啉 基、吡喃基、硫吡喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘮 唑基、噻唑基、咪唑基、σ比啶基、異呤唑基、嘧啶基、 啦畊基、嗒畊基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻 吩基、苯并咪唑基、苯并，塞唑基、苯并異呤唑基、苯并 吟唑基或胺基；其中R6中之芳香系或脂環系環可視需要 經1、2或3個Re取代； 各R分別獨立為烧基、_基、經基、氧代基、魏基、 氰基、硝基、環烧基、苯基、萘基、呢洛σ定基、六氫0比 啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、六氫吡啩基、呋喃基、噻吩 基、呤唑基、嘍唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶 基、嘧啶基、处畊基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并嘧吩 基、苯并咪唑基、苯并嘧唑基、苯并呤唑基、喹啉基、異 喳啉基、喹唑啉基、喳噚啉基、烷氧基、_C0R (其中尺為 烧基）、炫氧基羰基、芳氧基羰基，Re中之芳香系或脂環 系環可再視需要經1、2或3個分別獨立選自下列之^^取 代：烷基、烷氧基、i烷基、！|烷氧基、齒基、羥基、 羧基、氰基、硝基、芳基或環烷基。 13 ·如請求項1 〇或11之化合物，其中： R為曱基、乙基、異丙基、三氟甲基、環丙基、環戊 96257.doc -14- 200524851 基、環己基、苯基、苯甲基、萘基、α比略σ定基、六氫叶匕 咬基、嗎琳基、硫嗎琳基、六氫α比畊基、吱喃基、隹吩 基、嘧唑基、咪唑基、吼啶基或。比畊基，其中R3中之芳 香系或脂環糸環可視需要經1、2或3個分別獨立選自下列 之Re取代：甲基、乙基、氟、氣、溴、碘、羥基、氧代 基、緩基、氰基、确基、環丙基、苯基、u比嘻σ定基、六 氫°比σ定基、嗎琳基、硫嗎琳基、六氫°比Ρ井基、ρ塞吩基、 咪唑基、甲氧基、乙醯基或甲氧羰基，其中Re中之芳香 系或脂環糸壤可視需要經1、2或3個分別獨立選自下列之 Rf取代：甲基、環丙基、苯基、甲氧基、氟、氯、羥基或 羧基。 14. 如請求項10或11之化合物，其中： R6為甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、環丙基、環戊 基、環己基、苯基、苯甲基、萘基、啦咯啶基、六氫吼 σ定基、嗎琳基、硫嗎琳基、六氫°比p井基、吱喃基、p塞吩 基、邊唑基、咪唑基、°比啶基或σ比畊基，其中R3中之芳 香系或脂環糸壤可視需要經1、2或3個分別獨立選自下列 之Re取代：甲基、乙基、氧、氣、漠、峨、經基、氧代 基、魏基、氰基、硝基、環丙基、苯基、°比洛σ定基、六 氫α比啶基、六氫。比畊基、噻吩基、咪唑基、甲氧基、乙 醯基或甲氧羰基，其中Re中之芳香系或脂環系環可視需 要經1、2或3個分別獨立選自下列之Rf取代：甲基、環丙 基、苯基、曱氧基、氟、氯、輕基或魏基。 15. 如請求項10或11之化合物，其中： 96257.doc -15- 200524851 R6為笨基、4-甲氧苯基、4_氯笨基、心氣苯基、2_氟苯 :、2备4_氯苯基、萘基、六氫吡啶_4·基、嗎啉基、 ϋ夫喃基、嘍吩基、吡啶·4_基或 乂匕井基，及R8為氫或鹵烷 暴0 16. 17. 18. 19. 20. 如請求項15之化合物’其π為三說甲基及r8為氫。 如請求項2之化合物，其中： Μ與Μ與其所附接之碳原子共同形成伸環烧基。 如印求項2之化合物，其中： R與R與其所附接之碳原子共同形成雜環基伸烷基。 如睛求項2之化合物，其中： R與R2與其所附接之碳原子共同形成伸環丙基； R3與R5為氫； R為異丙基磺醯基甲基、環丙基甲磺醯基甲基、2_苯基 石黃隨基乙基、吼啶-4-基磺醯基甲基、σ比啶_2_基甲磺醯基 甲基、σ比啶-3-基甲磺醯基甲基、苯基甲磺醯基甲基、2-(二 氟曱氧基）苯甲基磺醯基甲基、2-氯苯基或^比啶-4-基甲 基； R6為苯基、4-曱氧苯基、4_氯苯基、4-氟苯基、2-氟苯 基 2 -氣-4-氣本基、奈基、六氮^比咬-心基、咬喃基、ρ塞 吩基、α比唆-4-基或咐井基；及 R8為氫或鹵烧基。 一種式（I)化合物 96257.doc -16- 200524851 R5 〇 R1 R2 (I) 其中： R1為氫、烧基、鹵烧基或烧氧烧基； R2為氫、烧基、鹵烧基、魏基統基、烧氧基戴炫基 環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳院 基、雜環基、雜環基烷基、氰基或-伸烷基-X-R9 (其中X 為 _〇_、-NR10_、-CONR11-、、-NR12CO_、-CO- 或-C(〇)〇-，其中n^〇-2，且R9、R10、R11與R12分別獨立 為氫、烷基、lS烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳 烷基、雜芳基或雜芳烷基），其中R2中之芳香系或脂環系 環可視需要經1、2或3個分別獨立選自下列之Ra取代··烷 基、烷基、烷氧基、羥基、鹵烷氧基、_基、羧基、 烧氧基羰基、胺基、單取代之胺基、二取代之胺基、硝 基、芳氧基、苯甲氧基、醯基或芳基磺醯基，此外Ra中 之务香糸或脂環系環可視需要經1或2個分別獨立選自下 列之取代基取代：烷基、鹵基、烷氧基、_烷基、鹵烷 氧基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基或烷 氧基幾基；或 R1與R2與此二者所附接之碳原子共同形成⑴伸環烷 基，其可視需要經1或2個分別獨立選自下列之Rb取代： 烷基、i基、烷基胺基、二烷基胺基、芳基、芳烷基、 環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、烷氧2 =基 96257.doc -17- 200524851 或芳氧基獄基’（ii)含4個環原子之雜環基伸烷基環，或 (m)雜環基伸烧基’其可視需要經1至4個分別獨立選自下 列之Re取代：烷基、鹵烷基、羥基、羥基烷基、烷氧烷 基、烷氧烷基氧烷基、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、胺 基烷基、醯基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、環烷基、環烷基烷基、_s(〇)n2Rl4、 -伸烷基 _S(0)n2-R15、_c〇〇Ri6、-伸烷基 _c〇〇r17、 -CONR18R19 或·伸燒基 _c〇nr2〇r21(其巾 & 為 〇_2， R14-R17、R18與R20分別獨立為氫、烷基、鹵烷基、芳基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基、環烷基烷基或雜 環基，R19與R21分別獨立為氫或烷基），其中附接伸環烷 基或雜環基伸烷基之基團中之芳香系或脂環系環可視需 要經1、2或3個分別獨立選自下列之取代基取代：烷基、 鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳烷基、芳氧基羰基、 烷氧基、羥基、iS烷氧基、画基、羧基、烷氧基羰基、 胺基、單取代之胺基、二取代之胺基或醯基； R3為氫或烷基； R為-伸烷基-s(o)2_r22，其中r22為芳基、芳烷基、雜 芳基、雜芳烷基、環烷基或環烷基烷基，其中R4中之伸 烷基鏈可視需要經1至6個鹵基取代，且R4中芳香系或脂 環系環可視需要經1、2或3個分別獨立選自下列之Rd取 代：烷基、iS烷基、烷氧基、羥基、鹵烷氧基、_基、 硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、環烷 基、環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基、胺基、單取代之 96257.doc -18- 200524851 胺基、二取代之胺基或醯基； R5為氫或烷基； R6為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜 芳基、雜芳烷基、雜環基或-伸烷基-X2-R25(其中X2為 -NR26-、-〇-、-S(0)n4-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR26CO-、 -CONR26-、-NR26S02-、-S02NR26-、-NR26COO-、 -OCONR26-、-NR26CONR27-或-NR26S02NR27-，其中 R26與 R27分別獨立為氫、烷基或醯基，n4為0-2，R25為氫、烷基、 鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基），其中R6中之該伸烷 基鏈可視需要經1至6個鹵基取代，且R6中之芳香系或脂 環系環可視需要經1、2或3個分別獨立選自下列之Re取 代：烧基、齒基、經基、經基烧基、經基烧氧基、烧氧 基、烧氧烧基、烧氧烧基氧、ώ烧基、ii烧氧基、氧代 基、氰基、确基、酸基、芳基、芳烧基、芳氧基、芳烧 基氧、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳烧基、雜芳氧基、雜 芳烷基氧、雜芳基磺醯基、雜環基、雜環基烷基、環烷 基、環烷基烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基磺醯基、胺 基磺醯基或胺基烷基，此外Re中之芳香系或脂環系環可 視需要經1、2或3個分別獨立選自下列之Rf取代：烷基、 烧氧基、鹵烧基、鹵烧氧基、鹵基、經基、魏基、氰基、 石肖基、芳基或環烧基； R7為鹵烷基，其可視需要經烷氧基或烷氧烷基氧取 代；及 96257.doc -19- 200524851 R8為氫、烧基、烧氧烧基或鹵燒基；或 R6與R8與其所附接之碳原子共同形成伸環烷基或雜環 基伸烧基，其中該伸環烷基可視需要經1至4個分別獨立 逵自下列之取代基取代：烧基、_燒基、經基或燒氧基， 且雜環基伸烧基可視需要經1或2個分別獨立選自下列之 取代基取代··烧基、函基、齒烧基、環烧基、羥基或烧 氧基；或 其醫藥上可接受之鹽。 21·如請求項20之化合物，其中： R5 Ο p1 d2 (I) R1與R2為氫或R1與R2與其所附接之;5炭原子共同形成伸 環烷基； R3為氫； R4為-CH2-S(0)2-R22，其中R22為芳基、芳烷基、雜芳基、 雜芳燒基、雜環基或環烧基烧基，其中R4中之芳香系或 脂環系環可視需要經1、2或3個分別獨立選自下列之r/取 代·烧基、_烧基、烧氧基、經基、_烧氧基、鹵基、 硝基、氰基、叛基、烧氧基魏基、胺基、單取代之胺基、 二取代之胺基或醯基； R5為氫； r6為芳基或雜芳基，其中R6可視需要經1、2或3個分別 96257.doc -20- 200524851 獨立選自下列之Re取代：烷基、鹵基、羥基、羥基烷基、 經基烧氧基、烧氧基、烧氧烧基、烧氧烧基氧、鹵炫基、 鹵烧氧基、氧代基、氰基、确基、Sg基、魏基、烧氧基 羰基、芳基磺醯基、烷基磺醯基、胺基磺醯基或胺基烷 基； R7為鹵烷基；及 R8為氫。 22.如請求項21之化合物，其中： R1與R2與其所附接之碳原子共同形成伸環丙基；及 R4為苯基甲磺醯基甲基、萘-2-基曱磺醯基甲基、苯基 甲硫烷基甲基、苯基甲磺醯基甲基、2-苯基甲磺醯基乙基、 4·第三丁基苯基甲磺醯基甲基、2-氟苯基甲磺醯基甲基、 3- 氟苯基甲磺醯基甲基、4-氟苯基甲磺醯基甲基、2-氯苯 基甲磺醯基甲基、3-氯苯基甲磺醯基甲基、4-氯苯基甲磺 醯基甲基、2-甲氧苯基甲磺醯基甲基、4-甲氧苯基甲磺醯 基甲基、2-三氟甲氧苯基甲磺醯基甲基、3-三氟甲氧苯基 曱磺醯基-甲基、4-三氟曱氧苯基甲磺醯基曱基、2-三氟 甲基苯基甲磺醯基甲基、3-三氟甲基苯基甲磺醯基甲基、 4- 三氟甲基苯基-曱磺醯基甲基、2-氰基苯基甲磺醯基甲 基、3-氰基苯基甲磺醯基甲基、2-溴苯基甲磺醯基甲基、 2-硝基苯基曱磺醯基曱基、2-甲基苯基甲磺醯基甲基、3-曱基苯基甲磺醯基曱基、4-甲基苯基甲磺醯基甲基、2-二氟曱氧苯基曱磺醯基曱基、3-二氟甲氧苯基甲磺醯基甲 基、4-二氟曱氧苯基曱磺醯基曱基、3-氣-2-氟苯基甲磺 96257.doc -21 - 200524851 醯基甲基、3,5-二甲基苯基甲磺醯基甲基、3,5-雙-三氟甲 基苯基-甲磺醯基甲基、2,5-二氟苯基甲磺醯基曱基、2,6-二氟苯基甲磺醯基甲基、2,3-二氟苯基甲磺醯基甲基、3,4-二氟苯基甲磺醯基甲基、2,4-二氟苯基甲磺醯基甲基、2,5-二氯苯基甲磺醯基甲基、3，4-二氯苯基甲磺醯基甲基、2,6-二氯苯基甲磺醯基甲基、2-氟-3-甲基苯基甲磺醯基-甲 基、4-氟-2-三氟甲氧苯基甲磺醯基甲基、2-氟-6-三氟甲 基苯基甲磺醯基甲基、2-氟-3-三氟甲基苯基-甲磺醯基甲 基、2-氟-4-三氟甲基苯基甲磺醯基甲基、2-氟-5-三氟甲 基-苯基甲績酸基甲基、4 -氣-3-二氟甲基-苯基甲績酿基甲 基、2-氯-5-三氟甲基苯基甲磺醯基甲基、2,4,6-三氟苯基 甲磺醯基甲基、2,4,5-三氟苯基甲磺醯基甲基、2,3,4-三氟 苯基甲磺醯基甲基、2,3,5-三氟苯基甲磺醯基甲基、2,5,6-三氟苯基甲磺醯基-甲基、3,4,5-三甲氧苯基甲磺醯基甲 基、吼啶-2-基甲磺醯基甲基、啦啶-3-基甲磺醯基甲基、 处啶-4-基甲磺醯基甲基、N-氧啦啶-2-基曱磺醯基甲基、 2-三氟吼啶-6-基甲磺醯基甲基、吼畊-2-基甲磺醯基甲基、 環己基甲磺醯基甲基、環己基甲磺醯基甲基、環丙基甲 磺醯基甲基、嘧吩-2-磺醯基甲基、5-氣噻吩-2-基甲磺醯 基甲基或3，5-二甲基異吟唑-4-基甲磺醯基甲基。 23β如請求項22之化合物，其中： R4為苯基曱磺醯基甲基、4-氟苯基甲磺醯基甲基、環丙 基曱磺醯基曱基、吼啶_2_基曱磺醯基曱基、2-三氟甲基 吼啶-6-基甲磺醯基曱基、2-二氟甲氧苯基甲磺醯基甲基 96257.doc -22- 200524851 或。比畊-2_基甲磺醯基甲基；且 R6為呋喃-2-基、吲哚-3-基、嘧吩-2-基、1-甲基吡咯-2-基、1-苯基績酸基。比洛-2_基、定-2-基或苯基，其可視 需要經1、2或3個分別獨立選自下列之Re取代··烷基、.羥 基或鹵基。 24·如請求項22之化合物，其中： R4為苯基甲磺醯基曱基、4-氟苯基甲磺醯基甲基、環丙 基甲磺醯基甲基、α比啶_2_基甲磺醯基甲基、2_三氟甲基 吼啶-6-基甲磺醯基曱基、2-二氟甲氧苯基甲磺醯基甲基 或吼畊-2-基甲磺醯基甲基； R6為苯基、2-經基苯基、4-經基苯基、3-氣-4-經基苯基、 3-溴苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基或3,4,5·三氟苯基；及 R7為三氟甲基或二氟甲基。 25 · —種化合物，其係選自下列各物組成之群中： N-(l-氰基環丙基）-3-苯基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氟 -1(S) -苯基乙基胺基）-丙醯胺； N-(4-氰基-1-乙基六氫吡唆-4-基）-3-苯基甲磺醯基 -2(1^)-(2,2,2-二氣-1(|§)-苯基-乙基胺基）丙酸胺； N-(4 -氣基_1，1- 一氧代六氮-1 λ 6_硫σ比喃-4 -基）-3•苯基甲石黃 醯基-2(R)-(2,2,2-三氟-1(S)-苯基乙基胺基）-丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-苯基甲硫烷基-2(R)-(2,2,2-三氟 -l(S)-4-經基苯基-乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）_3·環丙基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氟 -1(S)_笨基乙基-胺基）丙醯胺； 96257.doc -23- 200524851 Ν·(1-氣基環丙基）-3-苯基甲硫炫基-2(R)-(2,2,2-二氟 -l(RS)-呋喃_2_基乙基-胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）_3_苯基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氟 -l(RS)-呋喃-2-基乙基-胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-環丙基甲磺醯基-2(RM2,2,2-三氟 -l(S)-3 -溴苯基-乙基胺基）丙酸胺； N-(l_氰基環丙基）-3-苯基甲硫烷基-2(R)-(2,2,2-三氟 -l(RS)-吲哚-3-基乙基-胺基）丙醯胺； N-(l-亂基環丙基）-3 -苯基甲石黃&&基_2(R)-(2,2,2 -二氣 -l(RS)-吲哚-3-基乙基-胺基）丙醯胺； N-(l-氣基環丙基）-3-苯基甲石危烧基-2(R)-(2,2,2-二氣 -l(RS)-嘍吩_2_基乙基-胺基）丙醯胺； N-(l-氣基環丙基）-3-苯基甲石黃酿基-2(R)-(2,2,2-二氣 1 (RS)-口塞吩-2賺基乙基-月安基)丙酿月女， N-(l-氰基環丙基）-3•環丙基甲石黃醯基-2(R)-(2,2,2 -二氣 -l(S)-4-氟苯基-乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氮基環丙基）-3 -苯基甲石頁®^基-2(R)-(2,2,2_二氣 -1(S)-甲基乙基胺基）-丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-苯基甲石黃酸基-2(R)-(2,2,2-二氟 -1(S)-1-甲基吡咯-2-基-乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-(1-曱基壤戊基）-2(S)-(2,2,2-二氟 -1(S)-噻吩-2-基乙基-胺基）丙醯胺； N-(卜氰基環丙基）-3-(1-甲基環戊基）_2(SH2,2,2-三氟 -1 (R) - p塞吩-2-基乙基·胺基）丙^胺’ -24- 96257.doc 200524851 N-(l-氰基環丙基）-3-苯基曱磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氟 -l(S)-4-氟苯基乙基-胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-α比啶-2-基甲硫烷基-2(R)-(2,2,2-三氟 -l(RS)-苯基乙基-胺基）丙醯胺； N-(l -氮基環丙基定-2-基甲績S盘基- 2(R)-(2,2,2_三氟 -1(S)-苯基乙基-胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-(1-甲基環戊基）-2(S)-(2,2,2-三氟 -l(S)-2-羥基苯基-乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-(1-甲基環戊基）-2(S)-(2,2,2-三氟 -l(R)-4-羥基苯基-乙基胺基）丙醯胺； N-(l_氰基環丙基）_3-咐啶-2-基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2·三 氟-1(R)-苯基乙基-胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-(1-甲基環戊基）-2(S)-(2,2,2-三氟 -l(S)-4-羥基苯基-乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-(2-氣苯基）-2(S)-(2,2,2_ 三氟-l(RS)· 苯基乙基胺基）-丙酿胺； Ν·(1-氰基環丙基）-3-(2-氣苯基）-2(S)-(2,2,2-三氟 -l(RS)-4-氟苯基乙基胺基）-丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-α比啶_2_基曱磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氟 -l(RS)-4-氟苯基-乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-苯基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氟 -l(S)-4-羥基苯基-乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-苯基甲硫烷基-2(R)-(2,2,2-三氟 -l(R)-3-氯-4-羥基-苯基乙基胺基）丙醯胺； 96257.doc -25- 200524851 N-(l-氰基環丙基）-3-苯基曱硫烧基-2(R)-(2,2,2-三氟 -l(S)-3-氯-4-經基-苯基乙基胺基）丙醯胺； N-(卜氰基環丙基）-3-苯基甲石黃醯基-2(R)-(2,2,2-三氟 -l(R)-3-氯-4-經基-苯基乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-苯基甲石黃醯基-2(R)-(2,2,2-三氟 -l(S)-3 -氯-4-經基-苯基乙基胺基）丙酿胺； Ν-(1·氰基環丙基）-3-(1-甲基環戊基）-2(S)-(2,2-二氟-1(R)_ 。塞吩-2 -基乙基-胺基）丙酿胺； N_(l-氰基環丙基）-3-苯基甲硫烷基-2(仏)-(2,2-二氟-l(RS)-遠吩-2-基乙基-胺基）丙酿胺； N-(l-氰基環丙基）-3-(1-甲基環戊基）-2(S)-(2,2,2-三氟 -l(S)-3-氟-4-羥基-苯基乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-苯基甲硫烷基-2(R)-(2,2,2-三氟 定-2-基乙基-胺基）丙酿胺； N-(l-氰基環丙基）-4•吡啶-2-基硫烷基-2(S)-(2,2,2-三氟 -l(RS)-4 -氟苯基-乙基胺基）丁醯胺； N-(l -氰基環丙基）-4-u比啶-2-基磺醯基-2(S)-(2,2,2-三氟 -l(RS)-4-氟苯基-乙基胺基）丁醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-苯基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氟 -l(RS)-吡啶-2_基_乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-苯基甲磺醯基-2(R)-(2,2-二氟_1(R)_ 嘍吩-2-基-乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-(2-二氟甲氧苯基甲硫烷 基）-2(R)-(2,2,2-三|t-l(RS)-p塞吩-2-基乙基胺基）丙酿胺； 96257.doc -26- 200524851 N-(l-氰基環丙基）-3-(2-二氟甲氧苯基甲磺醯 基）-2(R)-(2,2,2-三氟-l(RS)-嘍吩-2-基乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-°比°定-2-基甲硫烧基-2(R)-(2,2,2-三氟 -l(S)-4-氟苯基-乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-吡啶_2_基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2-三 氟-l(S)-4-氟苯基-乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-吡啶-2-基甲硫烷基-2(R)-(2,2,2-三 氟-l(R)-4-氟苯基-乙基胺基）丙醯胺； N-(l_氰基環丙基）-3-啦啶-2-基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氟 -l(R)-4-氟苯基-乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-環丙基甲磺醯基_2(1〇-(2,2,2-三氟 -1(S)-嘧吩-3-基-乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-環丙基甲硫烷基-2(R)-(2,2,2-三氟 -l(RS)-嘧吩-2-基-乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）_3-環丙基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氟 -l(RS)-嘧吩-2-基-乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基四氫。比喃-4-基）-3-環丙基甲磺醯基-2(RH2,2,2-二氣-l(S)-4_l苯基乙基胺基）丙酿胺； N-(l-氰基環丙基）-3-環丙基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氟 -l(S)-3,4·二氣苯基乙基胺基）丙醯胺； N-(卜氰基環丙基）-3-環丙基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氟 -1(S)-1-曱基吡咯-2-基乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-環丙基曱磺醯基-2(r)_(2,2,2-三氟 -1(S)-1-氧代-1-曱基-σ比略_2_基乙基胺基）丙醯胺； 96257.doc -27- 200524851 N-(l-氰基壞丙基）_3-環丙基甲磺醯基三氟 -l(S)-3,4,5-二氟-笨基乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-(4-氟苯基甲磺醯基）— 2(R)_(2,2,2-三 氟-l(S)-4-氟-苯基乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基四氫硫吡喃·4-基）-3气4_氟苯基甲磺醯 基）-2(R)-(2,2,2-三氟-1(S)-4_氟苯基-乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）_3-(4-氟苯基甲磺醯基）-2(R)-(2,2,2-三 氟-l(S)-3-苯氧-苯基乙基胺基）丙醯胺； N-(卜氰基-1,1-二氧代六氫―丨λ 6_硫，比喃-4-基兴3<4_氟苯 基甲磺醯基）-2(R)_(2,2,2_三氟- i(s)-4-氟苯基乙基胺基） 丙醯胺； Ν-(1-氰基環丙基）-3-(2-二氟甲氧苯基甲石黃醯 基）-2(R)-(2,2,2-三氟_i(rs)_i_苯基磺醯基u比咯-2-基乙基 胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-(2-二氟甲氧苯基甲石黃醯 基）-2(RH2,2,2-三氟_l(s)_4-氟苯基-乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-(2-三氟甲基吡啶-6-基甲磺醯 基）-2(R)-(2,2,2-三氟-1(RS)_4-氟苯基-乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-環丙基甲石黃醯基-2(R)-(2,2,2-三氟 -1(RS)-1-苯基-石黃酸基。比嘻_2-基一乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-u比畊-2-基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氟 -1 (R)-4 -敗苯基-乙基胺基）丙酿胺； N-(l-氰基環丙基）-3_吼畊-2_基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氟 -l(S)-4-敗苯基-乙基胺基）丙酿胺； 96257.doc -28- 200524851 N_(l-氰基四氫π比喃基）_3_(2_二氟甲氧苯基甲磺醯 基）-2(RH2,2,2-三氟_1(8)_4_氟苯基乙基胺基）丙醯胺； N-(l -氰基1，1-二氧代六氫_丨λ、硫吡喃基）_3_(2_二氟 甲氧苯基甲確醯基）-2(R)-(2,2,2_三氟-l(S)-4-氟苯基乙基 胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基三氟甲基„比啶冬基甲磺醯 基）-2(11)-(2,2,2_二鼠-1(3)-4-氟苯基-乙基胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）_3-吼畊-2-基甲硫烷基-2(R)-(2,2,2-三氟 -l(R)-4-氟苯基-乙基胺基）丙驢胺； N-（卜氰基環丙基）-3-啦呼-2-基甲硫烷基—2(R)-(2,2,2-三 氣- l(S)-4-氣本基-乙基胺基）丙酿胺； Ν·(1-氰基環丙基）-3-(1-氧代吡啶-2-基甲磺醯 基）-2(R)-(2,2,2-三氟-l(S)-4-氟苯基-乙基胺基）丙醯胺；與 N-(l-氰基環丙基）-3-(啦啶-2-基甲磺醯基）-2-(2,2,2-三氟 小苯基小三氟甲基乙基胺基）-丙醯胺；或 其醫藥上可接受之鹽。 26. —種化合物，其係選自下列各物組成之群中： N-(l-氰基環丙基）-3-環丙基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氟 -1(S)-苯基乙基-胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3-環丙基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氣 -l(S)-4-氟苯基乙基-胺基）丙醯胺； N-(l-氰基環丙基）-3比啶-2-基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2-三 氣-1(S) -苯基乙基-胺基）丙Si&fe ’ N-(卜氰基環丙基）-3-吼啶-2_基甲磺醯基_2(R)-(2,2,2-三 96257.doc -29- 200524851 氟l(S)-4-氟苯基乙基胺基）丙醯胺； Ν·(1·氮基環丙基）_3_(2_三氟甲基啦啶-6-基曱磺醯 基）-2(R)42,2,2_三氟_1(s)_4•氟苯基_乙基胺基）丙醯胺； N-(1·氮基環丙基）-3-(2-三氟甲基。比啶-6-基曱磺醯 基）-2(R)_(2,2,2_三氟苯基乙基胺基）丙醯胺； N (1_氮基環丙基）_3-環丙基甲磺醯基-2(R)-(2,2,2-三氟 US) 3,4-二氟_苯基乙基胺基）丙醯胺； N (1氰基環丙基）_3_(4_氟苯基甲磺醯基）_2(Κχ2,2,2_三 氟l(S)-4-氟-苯基乙基胺基）丙醯胺； N (1氰基裱丙基）_3_°比啩-2-基甲磺醯基_2(R)-(2,2,2-三氟 Ηκ)-4-氟-苯基乙基胺基）丙醯胺；與 Ν (1氰基裱丙基比畊·2_基甲磺醯基_2(r)_(2,2,2_三氟 i(s)-4e氟-苯基乙基胺基）丙醯胺或 其醫藥上可接受之鹽。 27·種酉藥組合物，其包含如請求項1至24中任一項之化合 物，與一或多種合適賦形劑混合。 28·種商藥組合物，其包含如請求項25之化合物，與一或 多種合適賦形劑混合。 29· 一種醫藥組合物，其包含如請求項％之化合物，與一或 多種合適賦形劑混合。 種~療動物中由組織蛋白酶s所媒介疾病之方法，該方 法匕括對该動物投與包含如請求項1之化合物與一或多 種合適賦形劑之混合物之醫藥組合物。 種療動物中由組織蛋白酶s所媒介疾病之方法，該方 96257.doc 200524851 1忒動物投與包含如請求項25之化合物與一或多 種合適賦形劑之混合物之醫藥組合物。 32·、種冶療動物中由組織蛋白酶§所媒介疾病之方法，該方 法包括對该動物投與包含如請求項26之化合物盘-或多 種合適賦形劑之混合物之醫藥組合物。 夕月长項3 1或32之方法’其中該疾病為類風濕關節炎、 X 1*生硬化、重症肌無力、乾癖、尋常天癌瘡、格拉弗 = (GraVes’ disease)、重症肌無力、全身紅斑性狼瘡、 氣喘、疼痛與動脈粥瘤硬化。 34. —種為正接受會引起免疫反應之療法之患者進行治療 方法，其包括對該患者投與如請求項丨之化合物。〜、 96257.doc 200524851 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R5 Ο r2 96257.doc
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