KR20060129416A

KR20060129416A - 시스테인 프로테아제 억제제로서의 실리난 화합물

Info

Publication number: KR20060129416A
Application number: KR1020067017471A
Authority: KR
Inventors: 존 오. 링크; 마이클 그라우페
Original assignee: 쉐링 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2004-01-30
Filing date: 2005-01-31
Publication date: 2006-12-15
Also published as: RU2006131043A; IL177055A0; JP2007519744A; US20070088001A1; CR8574A; WO2005074904A3; BRPI0506494A; EP1716158A2; NO20063842L; WO2005074904A2; CA2554626A1; ECSP066805A; AU2005210631A1

Abstract

본 발명은 시스테인 프로테아제, 특히 카텝신 B, K, L, F 및 S의 억제제인 화합물에 관한 것이며, 따라서 이들 프로테아제에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 이들을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 해로운 면역 반응을 유발하는 요법을 받는 환자에서 상기 요법과 병용하는 이들 억제제의 용도에 관한 것이다.

실리난 화합물, 시스테인 프로테아제 억제제, 카텝신, 해로운 면역 반응.

Description

시스테인 프로테아제 억제제로서의 실리난 화합물 {SILINANE COMPOUNDS AS CYSTEINE PROTEASE INHIBITORS}

본 발명은 시스테인 프로테아제, 특히 카텝신 B, K, L, F 및 S의 억제제인 화합물에 관한 것이며, 따라서 이들은 프로테아제에 의해 매개되는 질환을 치료하는데 유용하다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 해로운 면역 반응을 유발하는 요법을 받는 환자에서 상기 요법과 병용하는 이들 억제제의 용도에 관한 것이다.

시스테인 프로테아제는 효소의 촉매작용 부위에 시스테인 잔기가 존재하는 것을 특징으로 하는 펩티다아제 부류를 나타낸다. 시스테인 프로테아제는 단백질의 정상적인 분해 및 프로세싱과 관련이 있다. 그러나, 예를 들어 증가된 발현 또는 증진된 활성의 결과로 발생하는 시스테인 프로테아제의 비정상적 활성은 병리적 결과를 유발할 수 있다. 이와 관련하여, 특정 시스테인 프로테아제는 관절염, 근위축증, 염증, 종양 침윤, 사구체신염, 말라리아, 치주질환, 이염성 백질 이영양증 등을 비롯한 다수의 질환 상태와 관련이 있다. 예를 들어, 증가된 카텝신 B 수준 및 효소의 배치전환이 종양에서 발견되므로, 이러한 현상은 종양 침윤 및 전이에서 상기 효소의 역할을 시사한다. 또한, 비정상적인 카텝신 B 활성은 류마티스성 관 절염, 골관절염, 폐 포자충, 급성 췌장염, 염증성 기도 질환, 및 골 및 관절 장애와 같은 질환 상태에 영향을 미친다.

파골세포 및 파골세포-관련 다핵 세포에서의 카텝신 K의 현저한 발현, 및 이의 콜라겐 분해 활성은, 상기 효소가 파골세포-매개 골 재흡수에 관여하고 따라서 골다공증에서 발생하는 것과 같은 골 비정상에 관여함을 시사한다. 또한, 폐에서의 카텝신 K 발현 및 그의 엘라스틴 분해 활성은, 상기 효소가 폐 장애에서도 소정의 역할을 수행함을 시사한다.

카텝신 L은 리소좀의 정상적인 단백질분해, 및 흑색종의 전이 등을 비롯한 여러 질환 상태에 영향을 미친다. 카텝신 S는 알츠하이머 질환, 및 연소성 발병 당뇨병, 다발성 경화증, 심상성 천포창, 그레이브스 질환 (Graves' disease), 중증 근무력증, 전신성 홍반성 루프스, 류마티스성 관절염 및 하시모또 갑상선염 (Hashimoto's thyroiditis) 등을 비롯한 특정 자가면역 장애에 영향을 미친다. 또한, 카텝신 S는 천식 등을 비롯한 알레르기성 장애, 장기 이식물 또는 조직 이식편의 거부반응 등을 비롯한 동종이형 면역 반응에 영향을 미친다.

다른 시스테인 프로테아제인 카텝신 F는 대식세포에서 발견되고, 항원 프로세싱에 영향을 미친다. 자극된 폐 대식세포 및 가능한 다른 항원 제시 세포에서의 카텝신 F는 기도 염증 반응에서 소정의 역할을 할 수 있다고 여겨진다 (문헌 [G. P. Shi et al, J. Exp. Med. 2000, 191, 1177] 참조).

시스테인 프로테아제 활성의 증가가 질환의 병리 및(또는) 징후에 기여한다고 인식되는 질환의 수에 비추어, 이 부류의 효소의 활성을 억제하는 분자, 구체적 으로는 카텝신 B, K, L, F 및(또는) S를 억제하는 분자가 치료제로서 유용할 것이다.

<발명의 개요>

제1 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

상기 식에서,

Q는 -CO-, -SO₂-, -OCO-, -NR⁴CO-, -NR⁴SO₂- 또는 -CHR- (여기서, R은 할로알킬이고, R⁴는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬 또는 아랄킬임)이고;

E는

(i) -C(R⁵)(R⁶)X¹,

(ii) -C(R^5a)(R^6a)CN, 또는

(iii) 화학식 (a) (

)의 기이며,

여기서,

X¹은 -C(R⁷)(R⁸)R¹⁰, -CH=CHS(O)₂R¹⁰, -C(R⁷)(R⁸)C(R⁷)(R⁸)OR¹⁰, -C(R⁷)(R⁸)CH₂OR¹⁰, -C(R⁷)(R⁸)CH₂N(R¹¹)SO₂R¹⁰, -C(R⁷)(R⁸)C(O)N(R¹¹)(CH₂)₂OR¹¹, -C(R⁷)(R⁸)C(O)NR¹⁰R¹¹ 또는 -C(R⁷)(R⁸)C(O)N(R¹¹)(CH₂)₂NR¹⁰R¹¹이고,

R⁵ 및 R^5a는 독립적으로 수소 또는 알킬이고,

R⁶ 및 R^6a는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, -알킬렌-X²-R¹² [여기서, X²는 -O-, -NR¹³-, -S(O)_n1-, -CONR¹³-, -NR¹³CO-, -NR¹³C(O)O-, -NR¹³CONR¹³-, -OCONR¹³-, -NR¹³SO₂-, -SO₂NR¹³-, -NR¹³SO₂NR¹³-, -CO- 또는 -OC(O)-이고 (n1은 0 내지 2이고, 각각의 R¹³은 수소 또는 알킬임), R¹²는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬임]로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, R⁶ 및 R^6a에 있는 방향족 또는 지환족 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 니트로, 아릴옥시, 벤질옥시, 아실, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 R^a로 임의로 치환될 수 있고, R^a에 있 는 방향족 또는 지환족 고리는 알킬, 할로, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 것이거나, 또는

R⁵ 및 R⁶, 및 R^5a 및 R^6a는 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 (i) 알킬, 할로, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 알콕시카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 R^b로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬렌, 또는 (ii) 1개 내지 4개의 알킬, 또는 알킬, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아미노알킬, 아실, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -S(O)_n2R¹⁴, -알킬렌-S(O)_n2-R¹⁵, -COOR¹⁶, -알킬렌-COOR¹⁷, -CONR¹⁸R¹⁹ 또는 -알킬렌-CONR²⁰R²¹로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 R^c로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬렌을 형성하고 (여기서, n2는 0 내지 2이고, R¹⁴ 내지 R¹⁷, R¹⁸ 및 R²⁰은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬이고, R¹⁹ 및 R²¹은 독립적으로 수소 또는 알킬임), 상기 시클로알킬렌 또는 헤테로시클로알킬렌에 부착된 기에 있는 방향족 또는 지환족 고리는 알킬, 할로알킬, 시클로알 킬, 시클로알킬알킬, 벤질, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 아실로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,

R⁷은 수소 또는 알킬이고,

R⁸은 히드록시이거나, 또는

R⁷ 및 R⁸은 함께 옥소를 형성하고,

R¹⁰은 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 여기서 R¹⁰에 있는 방향족 또는 지환족 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 카르바모일 또는 아실로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 R^d로 임의로 치환될 수 있고, R^d에 있는 방향족 또는 지환족 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,

R¹¹은 수소 또는 알킬이고,

n은 0, 1 또는 2이고,

X⁴는 -NR²²- (여기서, R²²는 수소, 알킬 또는 알콕시임), -S- 또는 -O-로부터 선택되고,

X⁵는 -O-, -S-, -SO₂- 또는 -NR²³-이고 [여기서, R²³은 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아미노알킬, 아실, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -S(O)₂R²⁴, -알킬렌-S(O)_n3-R²⁵, -COOR²⁶, -알킬렌-COOR²⁷, -CONR²⁸R²⁹ 또는 -알킬렌-CONR³⁰R³¹ (n3은 0 내지 2이고, R²⁴ 내지 R²⁷, R²⁸ 및 R³⁰은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, R²⁹ 및 R³¹은 독립적으로 수소 또는 알킬임)로부터 선택되고, R²³에 있는 방향족 또는 지환족 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기, 및 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음];

R¹은 수소 또는 알킬이고;

R^1a는 1,1-디알킬실리난-4-일알킬렌 또는 -(알킬렌)-SiR³²R³³R³⁴이고 (여기서, R³²는 알킬이고, R³³은 알킬이고, R³⁴는 알킬, 알케닐, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이거나, R³³ 및 R³⁴는 Si와 함께 Si 원자 및 3개 내지 7개의 탄소 고리 원자를 함유하는 헤테로시클로알킬렌 고리를 형성하고, 상기 탄소 고리 원자 중 1개 또는 2개는 임의로 -NH-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CO-, -CONH- 또는 -SO₂NH-로 독립적으로 대체될 수 있음), R^1a에 있는 아랄킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬렌 고리는 그 고리 상에서 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 니트로, 아릴옥시, 벤질옥시, 아실, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 R^e로 임의로 치환될 수 있고, 추가로 R^e에 있는 방향족 또는 지환족 고리는 알킬, 할로, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

R²는 수소 또는 알킬이고;

R³은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아 릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬 또는 -알킬렌-X⁶-R³⁵이고 [여기서, X⁶은 -NR³⁶-, -O-, -S(O)_n4-, -CO-, -COO-, -OCO-, -NR³⁶CO-, -CONR³⁶-, -NR³⁶SO₂-, -SO₂NR³⁶-, -NR³⁶COO-, -OCONR³⁶-, -NR³⁶CONR³⁷- 또는 -NR³⁶SO₂NR³⁷-이고 (여기서, 각각의 R³⁶ 및 R³⁷은 독립적으로 수소, 알킬 또는 아실이고, n4는 0 내지 2임), R³⁵는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬임], 여기서 R³에 있는 알킬렌쇄는 1개 내지 4개의 할로 원자로 임의로 치환될 수 있고, R³에 있는 방향족 및 지환족 고리는 알킬, 아미노알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 시아노, 니트로, 아실, 아실옥시, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴옥시, 벤질옥시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르바모일, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴티오, 아릴술포닐, 아릴술피닐, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬카르바모일옥시, 아릴카르바모일옥시, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 아랄킬아미노술포닐, 아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아랄킬아미노카르보닐, 아미노, 일치환되거나 이치환된 아미노 로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 R^f에 의해 임의로 치환될 수 있고, 추가로 R^f에 있는 방향족 및 지환족 고리는 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 니트로, 시아노, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬티오, 알킬술포닐, 아미노, 일치환된 아미노, 디알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 카르복시, 카르복스아미도 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 R^g로 임의로 치환될 수 있다.

바람직하게는, E가 -C(R⁷)(R⁸)C(O)NR¹⁰R¹¹인 경우, R¹¹은 알킬이다.

제2 측면에서, 본 발명은 동물에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 시스테인 프로테아제, 특히 카텝신 S에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

<화학식 I>

상기 식에서,

E는

(i) -C(R⁵)(R⁶)X¹,

(ii) -C(R^5a)(R^6a)CN, 또는

(iii) 화학식 (a) (

)의 기이며,

여기서,

X¹은 -CHO, -C(R⁷)(R⁸)CF₃, -C(R⁷)(R⁸)CF₂CF₂R⁹, -C(R⁷)(R⁸)R¹⁰, -CH=CHS(O)₂R¹⁰, -C(R⁷)(R⁸)C(R⁷)(R⁸)OR¹⁰, -C(R⁷)(R⁸)CH₂OR¹⁰, -C(R⁷)(R⁸)C(R⁷)(R⁸)R¹⁰, -C(R⁷)(R⁸)CH₂N(R¹¹)SO₂R¹⁰, -C(R⁷)(R⁸)CF₂C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(R⁷)(R⁸)C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(R⁷)(R⁸)C(O)N(R¹¹)(CH₂)₂OR¹¹ 또는 -C(R⁷)(R⁸)C(O)N(R¹¹)(CH₂)₂NR¹⁰R¹¹이고,

R⁵ 및 R^5a는 독립적으로 수소 또는 알킬이고,

R⁶ 및 R^6a는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, -알킬렌-X²-R¹² [여기서, X²는 -O-, -NR¹³-, -S(O)_n1-, -CONR¹³-, -NR¹³CO-, -NR¹³C(O)O-, -NR¹³CONR¹³-, -OCONR¹³-, -NR¹³SO₂-, -SO₂NR¹³-, -NR¹³SO₂NR¹³-, -CO- 또는 -OC(O)-이고 (n1은 0 내지 2이고, 각각의 R¹³은 수소 또는 알킬임), R¹²는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬임]로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, R⁶ 및 R^6a에 있는 방향족 또는 지환족 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 니트로, 아릴옥시, 벤질옥시, 아실, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 R^a로 임의로 치환될 수 있고, R^a에 있는 방향족 또는 지환족 고리는 알킬, 할로, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 것이거나, 또는

R⁵ 및 R⁶, 및 R^5a 및 R^6a는 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 (i) 알킬, 할로, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 알콕시카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 R^b로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬렌, 또는 (ii) 1개 내지 4개의 알킬, 또는 알킬, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아미노알킬, 아실, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 시 클로알킬, 시클로알킬알킬, -S(O)_n2R¹⁴, -알킬렌-S(O)_n2-R¹⁵, -COOR¹⁶, -알킬렌-COOR¹⁷, -CONR¹⁸R¹⁹ 또는 -알킬렌-CONR²⁰R²¹로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 R^c로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬렌을 형성하고 (여기서, n2는 0 내지 2이고, R¹⁴ 내지 R¹⁷, R¹⁸ 및 R²⁰은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬이고, R¹⁹ 및 R²¹은 독립적으로 수소 또는 알킬임), 상기 시클로알킬렌 또는 헤테로시클로알킬렌에 부착된 기에 있는 방향족 또는 지환족 고리는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 벤질, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 아실로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,

R⁷은 수소 또는 알킬이고,

R⁸은 히드록시이거나, 또는

R⁷ 및 R⁸은 함께 옥소를 형성하고,

R⁹는 수소, 할로, 알킬, 아랄킬 또는 헤테로아랄킬이고,

R¹⁰은 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 여기서 R^1O에 있는 방 향족 또는 지환족 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 카르바모일 또는 아실로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 R^d로 임의로 치환될 수 있고, R^d에 있는 방향족 또는 지환족 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,

R¹¹은 수소 또는 알킬이고,

n은 0, 1 또는 2이고,

X⁵는 -O-, -S-, -SO₂- 또는 -NR²³-이고 [여기서, R²³은 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아미노알킬, 아실, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -S(O)₂R²⁴, -알킬렌-S(O)_n3-R²⁵, -COOR²⁶, -알킬렌-COOR²⁷, -CONR²⁸R²⁹ 또는 -알킬렌-CONR³⁰R³¹ (n3 은 0 내지 2이고, R²⁴ 내지 R²⁷, R²⁸ 및 R³⁰은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴,헤테로아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, R²⁹ 및 R³¹은 독립적으로 수소 또는 알킬임)로부터 선택되고, R²³에 있는 방향족 또는 지환족 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기, 및 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음];

R¹은 수소 또는 알킬이고;

R²는 수소 또는 알킬이고;

R³은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬 또는 -알킬렌-X⁶-R³⁵이고 [여기서, X⁶은 -NR³⁶-, -O-, -S(O)_n4-, -CO-, -COO-, -OCO-, -NR³⁶CO-, -CONR³⁶-, -NR³⁶SO₂-, -SO₂NR³⁶-, -NR³⁶COO-, -OCONR³⁶-, -NR³⁶CONR³⁷- 또는 -NR³⁶SO₂NR³⁷-이고 (여기서, 각각의 R³⁶ 및 R³⁷은 독립적으로 수소, 알킬 또는 아실이고, n4는 0 내지 2임), R³⁵는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬임], 여기서 R³ 에 있는 알킬렌쇄는 1개 내지 4개의 할로 원자로 임의로 치환될 수 있고, R³에 있는 방향족 및 지환족 고리는 알킬, 아미노알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 시아노, 니트로, 아실, 아실옥시, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴옥시, 벤질옥시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르바모일, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴티오, 아릴술포닐, 아릴술피닐, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬카르바모일옥시, 아릴카르바모일옥시, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 아랄킬아미노술포닐, 아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아랄킬아미노카르보닐, 아미노, 일치환되거나 이치환된 아미노로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 R^f에 의해 임의로 치환될 수 있고, 추가로 R^f에 있는 방향족 및 지환족 고리는 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 니트로, 시아노, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬티오, 알킬술포닐, 아미노, 일치환된 아미노, 디알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 카르복시, 카르복스아미도 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 R^g로 임의로 치환될 수 있다.

바람직하게는, 상기 질환은 연소성 발병 당뇨병, 건선, 다발성 경화증, 심상성 천포창, 그레이브스 질환, 중증 근무력증, 전신성 홍반성 루프스, 류마티스성 관절염, 하시모또 갑상선염, 천식 등을 비롯한 알레르기성 장애, 장기 이식물 또는 조직 이식편 등을 비롯한 동종이형 면역 반응, 및 자궁내막증, 만성 폐쇄성 폐질환 (예를 들어, 폐기종), 세기관지염, 천식 및 기관지염에서의 과도한 기도 엘라스틴 분해, 폐렴 및 심장혈관 질환 (예를 들어, 플라크 (plaque) 파열 및 아테롬), 전신성 아밀로이드증, 알츠하이머 질환, 및 의인성 (iatrogenic) 장애이다. 바람직하게는, 상기 질환은 건선, 의인성 장애 및 중증 근무력증이다.

제3 측면에서, 본 발명은 적당한 부형제와 혼합된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

제4 측면에서, 본 발명은 면역 반응을 야기하는 요법을 받는 환자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 요법을 받는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 면역 반응은 MHC 클래스 II 분자에 의해 매개된다. 화학식 (I)의 화합물은 요법 이전에 투여하거나, 요법과 동시에 투여하거나, 요법 이후에 투여할 수 있다. 바람직하게는, 상기 요법은 생물제제를 사용하여 치료하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 상기 요법은 소분자를 사용하여 치료하는 것을 포함한다.

바람직하게는, 생물제제는 단백질이고, 바람직하게는 항체이며, 더욱 바람직하게는 단일클론 항체이다. 더욱 바람직하게는, 생물제제는 레미케이드 (등록상표, Remicade), 레팍토 (등록상표, Refacto), 레페론-에이 (등록상표, Referon-A), 인자 VIII (Factor VIII), 인자 VII (Factor VII), 베타세론 (등록상표, Betaseron), 에포겐 (등록상표, Epogen), 엠브렐 (등록상표, Embrel), 인터페론 베 타, 보톡스 (등록상표, Botox), 파브라자임 (등록상표, Fabrazyme), 엘스파 (등록상표, Elspar), 세레자임 (등록상표, Cerezyme), 미오블록 (등록상표, Myobloc), 알두라자임 (등록상표, Aldurazyme), 벨루마 (등록상표, Verluma), 인터페론 알파, 후미라 (등록상표, Humira), 아라네습 (등록상표, Aranesp), 제발린 (등록상표, Zevalin) 또는 OKT3이다.

바람직하게는, 소분자 요법은 헤파린, 낮은 분자량의 헤파린, 프로카인아미드 또는 히드랄라진의 사용을 포함한다.

제5 측면에서, 본 발명은 생물제제를 투여함으로써 유발되는 면역 반응을 치료할 필요가 있는 동물에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 면역 반응을 치료하는 방법에 관한 것이다.

제6 측면에서, 본 발명은 임상 시험에 참여하는 개체에게 생물제제와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 생물제제에 대한 임상 시험을 수행하는 방법에 관한 것이다.

제7 측면에서, 본 발명은 생물제제로 치료받고 있는 사람에서 상기 생물제제에 의해 야기된 면역 반응을 치료하기 위해, 상기 사람을 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 예방 차원에서 치료하는 방법에 관한 것이다.

제8 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 존재 및 부재 하에서 동물에게 생물제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 생물제제에 의해 유발된 면역 반응으로 인한 생물제제의 효능 손실을 측정 하는 방법에 관한 것이다.

제9 측면에서, 본 발명은 생물제제를 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 염과 함께 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 생물제제의 효능을 개선시키는 방법에 관한 것이다.

제10 측면에서, 본 발명은 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

제11 측면에서, 본 발명은 생물제제에 의해 야기된 면역 반응을 치료하기 위한 생물제제와의 조합 요법용 의약의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

바람직하게는, 카텝신 S 억제제는 생물제제의 투여 전에 투여된다.

바람직하게는, 카텝신 S 억제제는 생물제제와 함께 투여된다.

바람직하게는, 카텝신 S 억제제는 생물제제의 투여 후에 투여된다.

정의:

다른 언급이 없으면, 명세서 및 청구항에 사용된 하기 용어는 본 출원의 목적을 위해 정의되며, 하기 의미를 갖는다.

"지환족"은 본원에 정의된 바와 같이 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 고리를 의미한다.

다르게 지시하지 않으면, "알킬"은 그 자체로 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 지방족 라디칼을 나타내며, 예를 들어 알킬로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸 등이 있다.

"알케닐"은 그 자체로 1개 또는 2개의 이중결합을 함유하는, 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 지방족 라디칼을 의미하며, 그 예로는 에테닐, 프로페닐 등이 있다.

다르게 지시하지 않으면, "알킬렌"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 지방족 2가 라디칼을 의미하며, 그 예로는 메틸렌 (-CH₂-), 에틸렌 (-CH₂CH₂-), 트리메틸렌 (-CH₂CH₂CH₂-), 테트라메틸렌 (-CH₂CH₂CH₂CH₂-), 2-메틸테트라메틸렌 (-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂-), 펜타메틸렌(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-) 등이 있다.

"알킬카르바모일옥시"는 -OCONHR 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬기임)을 나타내며, 그 예로는 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시 등이 있다.

"알킬술포닐아미노"는 -NHSO₂R 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬기임)을 나타내며, 그 예로는 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노 등이 있다.

"아미노"는 -NH₂ 라디칼을 의미한다.

"아미노술포닐"은 -SO₂NH₂ 라디칼을 나타낸다.

"알킬아미노술포닐" 또는 "디알킬아미노술포닐"은 각각 -SO₂NHR 및 -SO₂NRR' 라디칼 (여기서, R 및 R'은 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 알킬기임)을 나타내며, 그 예로는 메틸아미노술포닐, 디메틸아미노술포닐 등이 있다.

"알킬아미노" 또는 "디알킬아미노"는 각각 -NHR 및 -NRR' 라디칼 (여기서, R 및 R'은 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 알킬기임)을 나타내며, 그 예로는 메틸아미노, 디메틸아미노 등이 있다.

"알콕시"는 -OR 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬기임)을 나타내며, 그 예로는 메톡시, 에톡시 등이 있다.

"알콕시카르보닐"은 -C(O)OR 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬기임)을 나타내며, 그 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등이 있다.

"알콕시카르보닐알킬"은 -(알킬렌)-C(O)OR 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬임)을 의미하며, 그 예로는 메톡시카르보닐알킬, 2- 또는 3-에톡시카르보닐프로필 등이 있다.

"알콕시카르보닐아미노"는 -NHC(O)OR 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬기임)을 나타내며, 그 예로는 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노 등이 있다.

"알콕시알킬"은 하나 이상의 상기 정의된 바와 같은 알콕시기, 바람직하게는 1개 또는 2개의 알콕시기로 치환된, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 그 예로는 2- 메톡시에틸, 1-, 2- 또는 3-메톡시프로필, 2-에톡시에틸 등이 있다.

"알콕시알킬옥시알킬"은 -(알킬렌)-O-(알킬렌)-OR 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬기임)을 나타내고, 그 예로는 2-메톡시에틸옥시메틸, 3-메톡시프로필옥시에틸 등이 있다.

"아미노알킬"은 하나 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개의 -NRR' (여기서, R은 수소, 알킬 또는 -COR^a이고, R^a는 알킬이고, R'는 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 알킬임)로 치환된, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개의 탄소를 갖는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 그 예로는 아미노메틸, 메틸아미노에틸, 디메틸아미노에틸, 1,3-디아미노프로필, 아세틸아미노프로필 등이 있다.

"알킬티오"는 -SR 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬기임)을 나타내고, 그 예로는 메틸티오, 에틸티오 등이 있다.

"알킬술피닐"은 -S(O)R 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬기임)을 나타내며, 그 예로는 메틸술피닐, 에틸술피닐 등이 있다.

"알킬술포닐"은 -SO₂R 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬기임)을 나타내며, 그 예로는 메틸술포닐, 에틸술포닐 등이 있다.

"아실"은 -COR 라디칼 (여기서, R은 수소, 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 할로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬 또는 헤테로시클로알킬임)을 의미하며, 그 예로는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 피페라진-1-일카르보닐 등이 있다.

"아실옥시"는 -OCOR 라디칼 (여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 할로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬 또는 헤테로시클로알킬임)을 의미하며, 그 예로는 아세틸옥시, 트리플루오로아세틸옥시, 벤조일옥시, 피페라진-1-일카르보닐옥시 등이 있다.

"동물"은 인간, 인간 이외의 포유류 (예를 들어, 개, 고양이, 토끼, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 사슴 등) 및 포유류 이외의 동물 (예를 들어, 조류 등)을 포함한다.

"방향족"은 구성 원자가 불포화 고리계를 형성하고, 고리계의 모든 원자가 sp² 혼성화되어 있으며, pi 전자의 총 수가 4n+2인 잔기를 의미한다.

"아릴"은 다른 지시가 없으면 6개 내지 10개 고리 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 융합 비시클릭 고리 집합체 (여기서, 각 고리는 방향족임)를 의미하며, 그 예로는 페닐 또는 나프틸이 있다.

"아랄킬"은 -(알킬렌)-R 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 아릴임)을 의미하며, 그 예로는 벤질, 페네틸 등이 있다.

"아릴옥시"는 -OR 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 아릴임)을 의미한다.

"아릴옥시알킬"은 -(알킬렌)-OR 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 아릴임)을 의미하며, 그 예로는 페녹시메틸, 2- 또는 3-페녹시프로필 등이 있다.

"아릴옥시카르보닐"은 -C(O)OR 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 아릴임)을 의미하며, 그 예로는 페닐옥시카르보닐 등이 있다.

"아릴카르바모일옥시"는 -OC(O)NHR 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 아릴임)을 의미하며, 그 예로는 페닐카르바모일옥시 등이 있다.

"아릴티오"는 -SR 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 아릴기임)을 나타내며, 그 예로는 페닐티오 등이 있다.

"아릴술피닐"은 -SOR 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 아릴기임)을 나타내며, 그 예로는 페닐술피닐 등을 나타낸다.

"아릴술포닐"은 -SO₂R 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 아릴기임)을 나타내며, 그 예로는 페닐술포닐 등이 있다.

"아릴옥시카르보닐아미노"는 -NHC(O)OR 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 아릴기임)을 나타내며, 그 예로는 페녹시카르보닐아미노 등이 있다.

"아릴술포닐아미노"는 -NHSO₂R 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 아릴기임)을 나타내며, 그 예로는 페닐술포닐아미노 등이 있다.

"아릴아미노술포닐"은 -SO₂NHR 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 아릴임)을 의미하며, 그 예로는 페닐아미노술포닐 등이 있다.

"아랄킬아미노술포닐"은 -SO₂NHR 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 아랄킬임)을 의미하며, 그 예로는 벤질아미노술포닐 등이 있다.

"아릴아미노카르보닐"은 -CONHR 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 아릴임)을 의미하며, 그 예로는 페닐아미노카르보닐 등이 있다.

"아랄킬아미노카르보닐"은 -CONHR 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 아랄킬임)을 의미하며, 그 예로는 벤질아미노카르보닐 등이 있다.

"생물제제"는 살아있는 유기체로부터 본래적으로 유래한 질환의 치료 또는 관리용 치료제를 의미한다. 그 예로는 단백질 (재조합 및 혈장 유래), 예를 들어, 단일클론 또는 다클론의 인간화 또는 뮤린 (murine) 항체, 독소, 호르몬 등이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 생물제제는 현재 다양한 질환, 예컨대 암, 류마티스성 관절염 및 혈우병의 치료용으로 입수할 수 있다.

"카르바모일" 또는 "아미노카르보닐"은 -C(O)NRR' 라디칼 (여기서, R 및 R'는 수소, 본원에 제시된 바와 같은 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되지만, 단 R과 R' 중 하나는 수소가 아님)을 의미한다.

"카르복시"는 -C(O)OH 라디칼을 의미한다.

"시클로알킬"은 3개 내지 8개의 고리 탄소 원자를 함유하는 1가의 포화 또는 부분 불포화된 모노시클릭, 융합 비시클릭 고리 집합체를 의미하며, 그 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐 등이 있다.

"시클로알킬알킬"은 -(알킬렌)-R 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬임)을 의미하며, 그 예로는 시클로프로필메틸, 시클로부틸에틸, 시클로부틸메틸 등이 있다.

"시클로알킬렌"은 3개 내지 8개의 고리 탄소 원자를 함유하는 2가의 포화 또는 부분 불포화된 모노시클릭 고리 또는 융합 고리 집합체를 의미한다. 예를 들어, "R⁵ 및 R⁶이 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌을 형성"하는 경우로는

등이 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

"이치환된 아미노"는 -NRR' 라디칼 (여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬 또는 헤테로시클로알킬이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬 또는 아실임)을 의미한다. 대표적 예로는 디메틸아미노, 메틸페닐아미노, 벤질메틸아미노, 아세틸메틸아미노 등이 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

"1,1-디알킬실리난-4-일알킬렌"은 하기 도시된 구조를 갖는 기를 의미한다.

여기서, Z는 알킬렌이고, 각각의 R은 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다.

"유래"는 기원이 될 수 있는 유사한 물질을 의미한다.

"질환"은 특히 동물 또는 그 일부의 건강하지 않은 임의의 상태를 포함하고, 상기 동물에 적용되는 의료적 또는 수의학적 요법에 의해 야기되거나 상기 요법에 부수적으로 발생할 수 있는 건강하지 않은 상태, 즉, 그러한 요법의 "부작용"을 포함한다.

"해로운 면역 반응"은 환자의 효과적 치료를 방해하거나 환자에게서 질환을 유발하는 면역 반응을 의미한다. 예로써, 환자에게 뮤린 항체를 요법 또는 진단제로서 투여하면, 후속적 치료를 방지하거나 방해하는 인간 항-마우스 항체의 생성을 야기한다. 순수한 뮤린 단일클론 항체에 대한 항체 형성율은 70％를 초과할 수 있다 (문헌 [Khazaeli, M. B. et al. J. Immunother. 1994, 15, pp 42-52]; [Dillman R. O. et al. Cancer Biother. 1994, 9, pp 17-28]; 및 [Reinsberg, J. Hybridoma. 1995, 14, pp 205-208] 참조). 해로운 면역 반응을 나타내는 공지된 물질의 추가 예로는 인자 VIII과 같은 응혈 인자가 있다. A형 혈우병 환자에게 투여되는 경우, 인자 VIII은 혈액의 응고 능력을 회복시킨다. 인자 VIII이 인간 단백질이기는 하지만 혈우병 환자에서 여전히 면역 반응을 유도하는데, 이는 내생 인자 VIII이 이들의 혈액에 존재하지 않아 면역계에서 인자 VIII을 외부 항원으로 간주하기 때문이다. 대략 29 내지 33％의 새로운 환자가 치료를 위해 투여된 인자 VIII에 결합하여 이를 중화시키는 항체를 생성할 것이다 (문헌 [Lusher J. M. Semin Thromb Hemost. 2002, 28 (3), pp 273-276] 참조). 이들 중화 항체 때문에, 정상 혈액 응고 파라미터를 유지하기 위해 인자 VIII을 보다 많은 양으로 투여해야 하고, 면역 관용 (immune tolerance)을 유도하기 위해 고비용의 치료법이 필요하다 (문헌 [Briet E et al. Adv. Exp. Med. Bio. 2001, 489, pp 89-97] 참조). 다른 면역원의 예로는 아데노바이러스 벡터가 있다. 레트로바이러스 요법은 실험 상태로 남아있어 그 이용에 한계가 있다. 1가지 이유는, 치료적 바이러스의 투여가 임의의 동일하거나 유사한 바이러스의 후속적인 투여를 차단할 수 있는 면역 반응을 유발한다는 것이다 (문헌 [Yiping Yang et al. J. of Virology. 1995, 69, pp 2004-2015] 참조). 이러한 사실 때문에, 레트로바이러스 요법은 단백질의 일시적 발현, 또는 바이러스의 서열이 숙주 게놈으로의 직접적인 통합에 기초해야 한다. 통제된 조사 결과, 숙주 항체에 의해 인식되는 다수의 바이러스 중화 에피토프를 확인하였으며 (문헌 [Hanne, Gahery-Segard et al. J. of Virology 1998. 72, pp 2388-2397]), 이는 바이러스 변형이 이러한 방해를 극복하기에 충분하지 않을 것임을 시사한다. 본 발명은 아데노바이러스 요법을 반복 투여용으로 이용하게 해주는 방법이 가능하도록 할 것이다. 중화 항체를 유도하는 면역원성 제제의 다른 예로는 널리 공지된 미용 제제인 보톡스 (Botox)가 있다. 보툴린 독소 단백질은 클로스트리듐 보툴리늄 (Clostridium botulinum)의 발효로부터 정제된다. 치료제로서, 이 물질은 미용 분야에 사용될 뿐만 아니라 근육 장애, 예컨대 경부근 긴장이상 (cervical dystonia)에 대해 사용된다. 이 물질에 반복적으로 노출된 후, 환자는 상기 독소에 대한 중화 항체를 생성하여 효능 감소를 초래한다 (문헌 [Birklein F. et al. Ann Neurol. 2002, 52, pp 68-73] 및 [Rollnik, J. D. et al. Neurol. Clin. Neurophysiol. 2001, 2001(3), pp 2-4] 참조). "해로운 면역 반응"은 또한 상기 치료제에 의해 유발된 질환을 포함한다. 이의 특정 예는 재조합 인간 에리스로포이에틴 (erythropoietin; EPO)을 이용한 요법에 대한 면역 반응이다. 에리스로포이에틴은 화학요법 또는 투석을 받는 환자에서 적혈구의 성장 또는 적혈구 수의 회복을 촉진하는데 사용된다. 적은 비율의 환자에서 EPO에 대한 항체가 발생하고, 후속적으로 치료를 위해 투여된 EPO 및 그들이 가진 내생 EPO 모두에 대해 반응하지 않게 된다 (문헌 [Casadevall, N. et al., NEJM. 2002, 346, pp 469-475] 참조). 이들은 적혈구 생성이 심각하게 감소된 순수한 적혈구 무형성증과 같은 장애에 걸리게 된다 (문헌 [Gershon S. K. et. al. NEJM. 2002, 346, pp 1584-1586] 참조). 이러한 EPO 요법의 합병증은 치료하지 않으면 치명적이다. 다른 특정 예는 활성화된 T-세포의 CD-3 도메인에 대한 뮤린 항체인 OKT3 (a.k.a., 오르토클론 (Orthoclone)) 단일클론 항체이다. 임상 시험에서, OKT3을 투여받은 환자의 20 내지 40％가 요법에 대한 항체를 생성하였다. 이들 항체는 요법을 중화시키는 것 외에도 강력한 숙주 면역 반응을 촉진한다. 상기 면역 반응이 너무 심해서, 높은 역가의 인간 항-마우스 항체를 갖는 환자는 약물 복용을 특별히 제한한다 (오르토클론 패키지 라벨 참조). 마지막 예는 인간 항체 치료제이다. 휴미라 (등록상표, Humira)는 TNF에 대한 단일클론 항체이며, 류마티스성 관절염 환자를 치료하는데 사용된다. 휴미라만을 투여받은 환자의 약 12％가 중화 항체를 생성하였다. 또한, 상기 약물을 복용한 환자의 적은 비율이 치료제에 의해 유도된 IgG-매개 면역 반응인 전신성 홍반성 루푸스-유사 증상을 보였다 (휴미라 패키지 라벨 참조).

"해로운 면역 반응"의 다른 예는 소분자 약물에 대한 숙주의 반응이다. 특정 화학 구조가 숙주 단백질과 접합하여 면역 인식을 자극한다는 것이 당업자에게 공지되어 있다 (문헌 [Ju. C. et al. 2002. Current Drug Metabolism 3, pp 367-377] 및 [Kimber I. et al. 2002, Toxicologic Pathology 30, pp 54-58] 참조). 이들 숙주 반응의 상당한 부분은 IgG로 매개된다. IgG 매개된 특정 "해로운 면역 반응"으로는 용혈성 빈혈, 스티븐-존슨 증후군 (Steven-Johnson syndrome) 및 약물 유발성 루푸스가 있다.

"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.

"할로알킬"은 하나 이상, 바람직하게는 1개 내지 5개의 "할로" 원자로 치환된 알킬을 의미하며, 상기 용어들은 본원에 정의된 바와 같다. 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 퍼할로알킬 등을 포함하고, 그 예로는 클로로메틸, 디클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 퍼플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디클로로에틸 등이 있다.

"할로알콕시"는 -OR 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 할로알킬기임)을 나타내며, 그 예로는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 디플루오로메톡시 등이 있다.

"헤테로아릴"은 하나 이상, 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의 고리 원자가 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되고, 나머지 고리 원자가 탄소인, 5개 내지 10개의 고리 원자를 갖는 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리를 의미한다. 대표적인 헤테로아릴 고리로는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 피라졸릴 등이 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

"헤테로아랄킬"은 -(알킬렌)-R 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴임)을 의미하며, 그 예로는 피리디닐메틸, 1- 또는 2-푸라닐에틸, 이미다졸릴메틸 등이 있다.

"헤테로아릴옥시알킬"은 -(알킬렌)-OR 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴임)을 의미하며, 그 예로는 푸라닐옥시메틸, 2- 또는 3-인돌릴옥시에틸 등이 있다.

"헤테로아릴술포닐"은 -SO₂R 라디칼 (여기서, R은 헤테로아릴기임)을 나타내며, 그 예로는 피리디닐술포닐 등이 있다.

"헤테로시클로알킬"은 지시된 하나 이상, 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의 고리 탄소 원자(들)이 -N-, -O-, -S-, -SO- 또는 -S(O)₂-로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체되고, 추가로 1개 또는 2개의 탄소 원자가 -C(O)-에 의해 임의로 대체될 수 있는, 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬을 의미한다. 대표적 예로는 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노-1-옥시드, 티오모르폴리노-1,1-디옥시드, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1-옥소-테트라히드로티오피라닐, 1,1-디옥소테트라티오피라닐, 인돌리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴누클리디닐 등이 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

"헤테로시클로알킬알킬"은 -(알킬렌)-헤테로시클로알킬 라디칼 (여기서, 헤테로시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같음)을 의미한다. 대표적 예로는 이미다졸리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 티오모르폴린-4-일메틸, 티오모르폴린-4-일메틸-1-옥시드, 인돌리닐에틸, 피페라지닐메틸 또는 -에틸, 피페리딜메틸 또는 -에틸, 피롤리디닐메틸 또는 -에틸 등이 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

"헤테로시클로알킬렌"은 하나 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개의 고리원 탄소 원자가 -N-, -O-, -S- 또는 -S(O)₂-로부터 선택되는 헤테로원자에 의해 대체되고, 임의로 1개 또는 2개의 고리원 탄소 원자가 -C(O)-로 대체될 수 있는, 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬렌을 의미한다. 예를 들어, R⁵ 및 R⁶이 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 헤테로시클로알킬렌을 형성하는 경우로는

(식 중, R은 발명의 개요에서 정의된 치환기임) 등이 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

"히드록시"는 -OH 라디칼을 의미한다.

"히드록시알킬"은 1개 또는 2개의 히드록시기로 치환된, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개의 탄소를 갖는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 단 2개의 히드록시기가 존재하는 경우, 둘 다 동일한 탄소 원자 상에 있지 않는다. 대표적 예로는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-히드록시부틸, 3-히드록시부틸, 4-히드록시부틸, 2,3-디히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시부틸, 3,4-디히드록시부틸 및 2-(히드록시메틸)-3-히드록시프로필, 바람직하게는 2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시프로필 및 1-(히드록시메틸)-2-히드록시에틸이 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

"이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 이들 원자의 성질 또는 결합 순서, 또는 공간에서 이들 원자의 배열이 상이한 본 발명의 화합물을 의미한다. 공간에서 이들 원자의 배열이 상이한 이성질체를 "입체이성질체"라고 한다. 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"라고 하고, 겹쳐지지 않는 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체" 또는 때때로 "광학이성질체"라고 한다. 4개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소 원자를 "키랄 중심"이라고 한다. 1개의 키랄 중심이 있는 화합물은 키랄성이 반대인 2개의 거울상이성질체 형태를 가지며, 이를 "라세미 혼합물"이라고 한다. 1개가 넘는 키랄 중심을 갖는 화합물은 2^n-1가지의 거울상이성질체 쌍 (여기서, n은 키랄 중심의 수임)을 갖는다. 1개가 넘는 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별 부분입체이성질체, 또는 "부분입체이성질체 혼합물"이라 불리는 부분입체이성질체들의 혼합물 중 어느 하나로 존재할 수 있다. 하나의 키랄 중심이 존재할 때, 입체이성질체는 그의 키랄 중심의 절대적 배열에 의해 특성화될 수 있다. 절대적 배열은 키랄 중심에 부착된 치환기의 공간에서의 배열을 나타낸다. 거울상이성질체는 이들의 키랄 중심의 절대적 배열에 의해 특성화되고, 칸 (Cahn), 인골드 (Ingold) 및 프레로그 (Prelog)의 R- 및 S- 순서 규칙에 의해 기술된다.

입체화학 명명법의 규정, 입체화학의 결정 방법 및 입체이성질체의 분리는 당업계에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry", 4th edition, March, Jerry, John Wiley ＆ Sons, New York, 1992] 참조). 화학식 (I)의 화합물을 설명하기 위해 본 출원에서 사용된 명칭 및 예시는 가능한 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

추가로, 화학식 (I)의 화합물은 호변체로서 존재할 수 있다. 그러한 호변체 형태 (개별 호변체 또는 이들의 혼합물)는 본 발명의 범위 내에 포함된다.

"케토 또는 옥소"는 라디칼 (=O)을 의미한다.

"일치환된 아미노"는 -NHR 라디칼 (여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬 또는 아실임)을 의미한다. 대표적 예로는 메틸아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 시클로프로필메틸아미노, 아세틸아미노, 트리플루오로아세틸 등이 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

"니트로"는 -NO₂ 라디칼을 의미한다.

"임의의" 또는 "임의로" 또는 "일 수 있다"는 뒤쪽에 기술된 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않는 것을 의미하고, 이는 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함한다. 예를 들어, 어구 "여기서, 방향족 고리 R^a는 알킬... 등으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는"은 R^a에 있는 방향족 고리가 본 발명의 범위에 포함되는 범주 내에서 알킬... 등으로 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있음을 의미한다. 추가로, 어구 "여기서, R³³ 및 R³⁴는 Si와 함께 Si 원자 및 3개 내지 7개 탄소 고리 원자를 함유하는 헤테로시클로알킬렌 고리를 형성하고, 상기 탄소 고리 원자 중 1개 또는 2개는 임의로 -NH-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CO-, -CONH- 또는 -SO₂NH-로 독립적으로 대체될 수 있고, R^1a에 있는 헤테로시클로알킬렌 고리는 그 고리 상에서 알킬... 등으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 R^e로 임의로 치환될 수 있는"은 헤테로시클로알킬렌 고리에 있는 수소 (-NH-기)가 본 발명의 범위에 포함되는 범주 내에서 알킬... 등으로 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있음을 의미한다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 N-옥시드 유도체를 포함한다. N-옥시드 유도체는 질소가 산화된 상태 (즉, N→O) (예를 들어, 피리딘 N-옥시드)이고, 바람직한 약리학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 유도체를 의미한다.

질환의 "병리"는 질환의 필수적인 본질, 원인 및 진전 뿐만 아니라 질환 과정으로부터 야기된 구조적 및 기능적 변화를 의미한다.

"제약상 허용되는"은 제약 조성물의 제조에 유용하고, 일반적으로 안전하며, 비-독성이고, 생물적으로나 달리 바람직한 것이며, 여기에는 인간 의약 용도 뿐만 아니라 수의학적 용도로 허용되는 것이 포함된다.

"제약상 허용되는 염"은 바람직한 약리 활성을 가진 본 발명의 화합물의 상기 정의된 제약상 허용되는 염을 의미한다. 그러한 염으로는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 헵탄산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, o-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메틸술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 함께 형성되는 산 부가염이 있다.

제약상 허용되는 염은 또한, 존재하는 산성 양성자가 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있을 때 형성될 수 있는 염기 부가 염을 포함한다. 허용되는 무기 염기로는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화알루미늄 및 수산화칼슘이 있다. 허용되는 유기 염기로는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등이 있다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 전구 약물을 포함한다. 전구 약물은 생체 내에서 대사 수단에 의해 (예를 들어, 가수분해에 의해) 본 발명의 화합물로 전환되는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 히드록시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 에스테르는 생체 내에서 가수분해에 의해 모 분자로 전환될 수 있다. 별법으로, 카르복시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 에스테르는 생체 내에서 가수분해에 의해 모 분자로 전환될 수 있다. 히드록시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 적당한 에스테르로는 예를 들어, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌-비스-b-히드록시나프토에이트, 겐티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메틸술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 시클로헥실술파메이트 및 퀴네이트가 있다. 카르복시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 적당한 에스테르는 예를 들어, 문헌 [Leinweber, F. J. Drug Metab. Res., 1987, 18, pg. 379]에 기술된 것들이다. 히드록시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 특히 유용한 에스테르 부류는 문헌 [Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32, pp. 2503-2507]에 기술된 것들로부터 선택되는 산 잔기로부터 형성될 수 있고, 여기에는 치환된 (아미노메틸)-벤조에이트, 예를 들어 디알킬아미노-메틸벤조에이트 (여기서, 2개의 알킬기는 함께 연결되고(거나), 산소 원자 또는 임의로 치환될 수 있는 질소 원자, 예를 들어 알킬화 질소 원자, 더욱 구체적으로 (모르폴리노-메틸)벤조에이트, 예를 들어 3- 또는 4-(모르폴리노메틸)-벤조에이트, 및 (4-알킬피페라진-1-일)벤조에이트, 예를 들어 3- 또는 4-(4-알킬피페라진-1-일)벤조에이트에 의해 개재될 수 있음)가 포함된다.

"보호된 유도체"는 반응 부위(들)이 보호기로 차단된 본 발명의 화합물의 유도체를 의미한다. 본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 본 발명의 화합물의 제조에 유용하거나, 이들이 그 자체로 활성 카텝신 S 억제제일 수 있다. 적당한 보호기의 포괄적 목록은 문헌 [T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley ＆ Sons, Inc. 1999]에서 찾아볼 수 있다.

"R⁶, R^6a, R^a, R¹⁰, R²³... 등에 있는 방향족 또는 지환족 고리는 알킬, 할로알킬... 등으로 임의로 치환될 수 있는"이라는 표현은 직접 부착되거나, 또는 열거된 기, 예를 들어 R⁶, R^6a... 등에 부착된 기의 일부인 방향족 또는 지환족 고리 모두를 포함한다. 예를 들어, 표현 R²³은 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아미노알킬, 아실, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -S(O)₂R²⁴, -알킬렌-S(O)_n3-R²⁵, -COOR²⁶, -알킬렌-COOR²⁷, -CONR²⁸R²⁹ 또는 -알킬렌-CONR³⁰R³¹ (여기서, n3은 0 내지 2이고, R²⁴ 내지 R²⁷, R²⁸ 및 R³⁰은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, R²⁹ 및 R³¹은 독립적으로 수소 또는 알킬임)로부터 선택되고, R²³에 있는 방향족 또는 지환족 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기, 및 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 여기에는 방향족 및 지환족 고리, 예컨대 아릴, 아랄킬, 시클로알킬알킬, 및 -알킬렌-S(O)_n3-R²⁵기 (여기서, R²⁵는 아릴, 아랄킬, 시클로알킬... 등임)에 있는 방향족 또는 지환족 고리가 포함된다.

"치료 유효량"은 질환을 치료하기 위해 동물에게 투여할 때, 그러한 질환의 치료에 충분히 효과적인 투여량을 의미한다.

"치료" 또는 "치료하는 것"은 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 의미하며, 여기에는

(1) 질환에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 걸리지 않았거나 질환의 병리 또는 징후를 보이지 않은 동물에서 질환이 발병하는 것을 예방하거나,

(2) 질환에 걸렸거나 질환의 병리 또는 징후를 보이는 동물에서 질환을 억제하거나 (즉, 병리 및(또는) 징후의 추가 진전을 저지시킴), 또는

(3) 질환에 걸렸거나 질환의 병리 또는 징후를 보이는 동물에서 질환을 개선시키는 것 (즉, 병리 및(또는) 징후를 반전시키는 것)

이 포함된다.

조합 요법 즉, 생물제제와 함께 사용하는 것과 관련한 "치료" 또는 "치료하는 것"은 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 의미하며, 여기에는

(1) 면역 반응을 일으키기 쉬울 수 있지만 아직 면역 반응을 나타내지 않거나 면역 반응의 병리 또는 징후를 보이지 않은 동물에서 면역 반응의 발생을 예방하거나,

(2) 면역 반응을 나타내거나 면역 반응의 병리 또는 징후를 보이는 동물에서 면역 반응을 억제하거나 (즉, 병리 및(또는) 징후의 추가 진전을 저지시킴), 또는

(3) 면역 반응을 나타내거나 면역 반응의 병리 또는 징후를 보이는 동물에서 면역 반응을 개선시키는 것 (즉, 면역 반응의 정도 또는 중증도, 또는 범위 또는 지속성을 감소시키거나, 면역 반응의 명백한 발현을 감소시키거나, 또는 병리 및(또는) 징후를 반전시키는 것, 예를 들어 MHC 클래스 II 분자에 의한 항원성 펩티드의 결합 및 제시를 감소시키고, T-세포 및 B-세포의 활성화를 감소시키고, 체액성 및 세포-매개 반응을 감소시키고, 특정 면역 반응에 따라 염증, 충혈, 통증, 괴사, 생물제제의 효능 손실을 감소시키는 것 등)

이 포함된다.

바람직한 실시양태

발명의 개요에서는 본 발명을 가장 넓은 범위로 기술하였지만, 본 발명의 특정 화합물이 바람직하다. 예를 들면, 하기와 같다.

A. 1가지 바람직한 군의 화합물은 E가 -C(R⁵)(R⁶)X¹인 것이고, 여기서

R⁵는 수소 또는 알킬이고;

R⁶은 수소, 알킬, -(알킬렌)-OR¹² (여기서, R¹²는 수소, 알킬 또는 할로알킬임), 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬 (여기서, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 아실로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 R^a로 임의로 치환될 수 있음)이다.

바람직하게는, R⁵는 수소이고;

R⁶은 알킬, 바람직하게는 에틸 또는 프로필이며, 더욱 바람직하게는 에틸이고;

X¹은 -CHO, -C(O)R¹⁰, -C(O)CF₃, -C(O)CF₂CF₂R⁹-CH=CHS(O)₂R¹⁰, -C(O)CF₂C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)CH₂OR¹⁰, -C(O)CH₂N(R¹¹)SO₂R¹⁰, -C(O)C(O)N(R¹¹)(CH₂)₂OR¹¹, -C(O)C(O)N(R¹¹)(CH₂)₂NHR¹¹ 또는 -C(O)C(O)R¹⁰이고, 여기서 R¹⁰은 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, R¹⁰에 있는 방향족 고리는 헤테로아릴, 아릴, 알킬 또는 알콕시알킬로부터 선택되는 R^d로 임의로 치환될 수 있고, R¹¹은 수소 또는 알킬이고, R⁹는 할로이다. 더욱 바람직하게는, X¹은 -C(O)C(O)NHR¹¹이고, 여기서 R¹¹은 시클로알킬, 바람직하게는 시클로프로필이다.

더욱 바람직하게는, E가 -CHR⁶C(O)R¹⁰인 것이고, 여기서 R⁶은 알킬, 바람직하게는 에틸, 프로필 또는 부틸이고, 더욱 바람직하게는 에틸이고, R¹⁰은 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 아실로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 R^d로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴이고, 여기서 R^d에 있는 방향족 또는 지환족 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 더욱 바람직하게는, R¹⁰은 벤즈옥사졸-2-일, 4-아자벤즈옥사졸-2-일, 2-피리딘-3-일-[1,3,4]-옥사디아졸-5-일, 2-피리딘-4-일-[1,3,4]-옥사디아졸-5-일, 2-에틸-[1,3,4]-옥사디아졸-5-일, 2-이소프로필-[1,3,4]-옥사디아졸-5-일, 2-tert-부틸-[1,3,4]-옥사디아졸-5-일, 2-페닐-[1,3,4]-옥사디아졸-5-일, 2-메톡시메틸-[1,3,4]-옥사디아졸-5-일, 2-푸란-2-일-[1,3,4]-옥사디아졸-5-일, 2-티엔-2-일-[1,3,4]-옥사디아졸-5-일, 2-(4-메톡시페닐)-[1,3,4]-옥사디아졸-5-일, 2-(2-메톡시페닐)-[1,3,4]-옥사디아졸-5-일, 2-(3-메톡시페닐)-[1,3,4]-옥사디아졸-5-일, 2-(2-트리플루오로메톡시페닐)-[1,3,4]-옥사디아졸-5-일, 2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,3,4]-옥사디아졸-5-일, 2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-[1,3,4]-옥사디아졸-5-일, 2-(4-디메틸아미노페닐)-[1,3,4]-옥사디아졸-5-일, 피라디진-3-일, 피리미딘-2-일, 3-페닐-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일, 3-에틸-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일, 3-시클로프로필-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일, 3-티엔-3-일-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일, 3-피리딘-4-일-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일, 3-피리딘-2-일-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일, 5-에틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일, 5-페닐-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일, 5-티엔-3-일-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일, 5-트리플루오로메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일, 5-피리딘-4-일-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일 또는 5-페닐옥사졸-2-일이다. 그보다 더욱 바람직하게는, R¹⁰은 벤즈옥사졸-2-일, 옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일, 2-에틸-[1,3,4]-옥사디아졸-5-일, 2-페닐-[1,3,4]-옥사디아졸-5-일, 3-페닐-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일, 3-티엔-3-일-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일, 3-피리딘-3-일-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일, 3-에틸-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일, 5-에틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일 또는 2-메톡시메틸-[1,3,4]-옥사디아졸-5-일이다. 가장 바람직하게는, R¹⁰은 벤즈옥사졸-2-일이다.

B. 다른 바람직한 군의 화합물은 E가 -C(R⁵)(R⁶)X¹인 것이고, 여기서 R⁵ 및 R⁶은 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌 또는 헤테로시클로알킬렌, 바람직하게는 시클로프로필렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로티오피란-4-일,테트라히드로티오피란-4-일-1-옥시드, 테트라히드로티오피란-4-일-1,1-디옥시드 또는 피페리딘-4-일 (여기서, 질소 원자는 알킬, 알콕시 또는 히드록시로 임의로 치환될 수 있음)을 형성하고, 바람직하게는 테트라히드로티오피란-4-일-1,1-디옥시드를 형성하고, X¹은 -CHO, -C(O)R¹⁰, -C(O)CF₃, -C(O)CF₂CF₂R⁹, -CH=CHS(O)₂R¹⁰, -C(O)CF₂C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)CH₂OR¹⁰, -C(O)CH₂N(R¹¹)SO₂R¹⁰, -C(O)C(O)N(R¹¹)(CH₂)₂OR¹¹, -C(O)C(O)N(R¹¹)(CH₂)₂NR¹¹ 또는 -C(O)C(O)R¹⁰이다. 더욱 바람직하게는, X¹은 -C(O)C(O)NR¹⁰R¹¹ (여기서, R¹¹은 수소이고, R¹⁰은 시클로알킬 또는 벤질임)이다. 바람직하게는, R¹⁰은 시클로프로필이고, R¹¹은 수소이다.

C. 또 다른 바람직한 군의 화합물은 E가 화학식 (a)의 기 (

)인 것이며,

상기 식에서,

n은 0,1 또는 2이고, X⁴는 -NR²²-, -O- 또는 -S- (여기서, R²²는 수소, 알킬 또는 알콕시임)이고; X⁵는 -O-, -S(O)₂-, -S- 또는 -NR²³- (여기서, R²³은 수소, 알킬, -S(O)₂R²⁴, -C(O)OR²⁶ 또는 아실로부터 선택되고, R²⁴는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬이고, R²⁶은 수소 또는 알킬임)이다. 바람직하게는, X⁴는 -O-이고, n은 0 또는 1이고, X⁵는 -O-이다.

D. 또 다른 바람직한 군의 화합물은 E가 -CR^5aR^6aCN (여기서, R^5a 및 R^6a는 수소임)인 것이다.

E. 또 다른 바람직한 군의 화합물은 E가 -CR^5aR^6aCN인 것이고, 여기서 R^5a 및 R^6a는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 알킬, 할로, 디알킬아미노, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 알콕시카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 R^b로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬렌을 형성한다. 바람직하게는, R^5a 및 R^6a는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 바로 위에 기술된 기로 임의로 치환될 수 있는 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌 또는 시클로헥실렌을 형성한다. 더욱 바람직하게는, R^5a 및 R^6a는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 시클로헵틸렌, 2-메틸시클로프로필렌, 3-벤질시클로펜틸렌, 3-시클로헥실메틸시클로펜틸렌, 3-시클로펜틸메틸시클로펜틸렌, 3-페닐시클로펜틸렌, 3-시클로헥실시클로펜틸렌, 3-시클로펜틸시클로펜틸렌, 3-피리딘-2-일메틸시클로펜틸렌, 3-피리딘-3-일메틸시클로펜틸렌, 3-피리딘-4-일메틸시클로펜틸렌, 2-메틸시클로프로필렌, 2,3-디메틸시클로프로필렌, 3-벤질시클로부틸렌, 3-메틸시클로펜틸렌, 3,4-디메틸시클로펜틸렌, 3-에틸시클로펜틸렌, 3-(1,1-디메틸프로필)-시클로펜틸렌, 3-n-부틸시클로펜틸렌, 3-에톡시카르보닐시클로펜틸렌, 3,4-디에톡시카르보닐-시클로펜틸렌 또는 3-벤질-4-디메틸아미노시클로펜틸렌을 형성한다. 가장 바람직하게는, R^5a 및 R^6a는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필렌을 형성한다.

F. 또 다른 바람직한 군의 화합물은 E가 -CR^5aR^6aCN인 것이고, 여기서 R^5a 및 R^6a는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 1개 내지 4개의 알킬, 또는 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아미노알킬, 아실, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -S(O)_n2R¹⁴, -알킬렌-S(O)_n2-R¹⁵, -COOR¹⁶, -알킬렌-COOR¹⁷, -CONR¹⁸R¹⁹ 또는 -알킬렌-CONR²⁰R²¹ (여기서, n2는 0 내지 2이고, R¹⁴ 내지 R¹⁷, R¹⁸ 및 R²⁰은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬이고, R¹⁹ 및 R²¹은 독립적으로 수소 또는 알킬임)로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 R^c로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬렌을 형성하고, 여기서 헤테로시클로알킬렌에 부착된 기에 있는 방향족 또는 지환족 고리는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 벤질, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 아실로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게는, R^5a 및 R^6a는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있는 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오피란-4-일-1-옥시드, 테트라히드로티오피란-4-일-1,1-디옥시드, 헥사히드로피리미디닐 또는 헥사히드로피리다지닐을 형성한다. 더욱 바람직하게는, R^5a 및 R^6a는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 1개 내지 3개의 알킬, 및 할로알킬, 아미노알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, -알킬렌-CONR²⁰R²¹ 또는 시클로알킬 (여기서, 지환족 고리는 상기 열거된 치환기로 임의로 치환될 수 있음)으로부터 선택된 하나의 R^c로 치환된 피페리딘-4-일을 형성한다. 가장 바람직하게는, R^5a 및 R^6a는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 1-위치에서 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, n-펜틸, 3-디메틸아미노프로필, 4-디메틸아미노부틸, 3-모르폴린-4-일프로필, 3-피페리딘-1-일-프로필, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필, 3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로필, 4-모르폴린-4-일부틸, 2-(2-메톡시에틸옥시)에틸, 4-메톡시부틸, 4-아미노카르보닐부틸, 3-아미노카르보닐프로필, 모르폴린-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 1-에톡시카르보닐피페리딘-4-일, 1,1-디옥소테트라히드로티오피란-4-일, 히드록시, 2,2,2-트리플루오로에틸, 또는 tert-부틸, 1,2-디메틸피페리딘-4-일, 1,2,6-트리메틸피페리딘-4-일, 1,2,2-트리메틸피페리딘-4-일, 1-메틸-2-옥소피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일, 1-시클로헥실피페리딘-4-일, 1-시클로프로필메틸피롤리딘-3-일, 1-벤질피롤리딘-3-일, 1-벤질옥시카르보닐피롤리딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 1-히드록시피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 1-에틸피롤리딘-3-일, 1-n-프로필 또는 n-부틸피롤리딘-3-일, 1-시클로헥실피롤리딘-3-일, 1-에틸-2,2-디메틸피롤리딘-4-일, 1-프로필-2-메톡시카르보닐피페리딘-4-일, 2-옥소피롤리딘-3-일, 1-에틸-2-옥소피롤리딘-3-일, 모르폴린-4-일, 1-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐)피페리딘-4-일, 1-에톡시카르보닐피페리딘-4-일, 1-벤질아제티딘-3-일, 테트라히드로티오피란-4-일-1-옥시드 또는 테트라히드로티오피란-4-일-1,1-디옥시드로 임의로 치환될 수 있는 피페리딘-4-일을 형성한다. 특히 바람직하게는, R^5a 및 R^6a는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 1-위치에서 에틸, n- 또는 2-프로필, 테트라히드로티오피란-4-일, 테트라히드로티오피란-4-일-1-옥시드 또는 테트라히드로티오피란-4-일-1,1-디옥시드로 치환된 피페리딘-4-일을 형성한다. 훨씬 더 특히 바람직하게는, R^5a 및 R^6a는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 1-위치에서 에틸, n- 또는 2-프로필 또는 테트라히드로티오피란-4-일-1,1-디옥시드로 치환된 피페리딘-4-일을 형성한다.

I. 상기 바람직하고 더욱 바람직한 화합물의 군 (A 내지 F) 중에서 훨씬 더 바람직한 군의 화합물은 R¹ 및 R²가 수소인 것이다.

(i) 이들 바람직한, 더욱 바람직한, 및 훨씬 더 바람직한 화합물의 군 중에서 더욱 바람직한 군의 화합물은 Q가 -CO-인 것이다.

(ii) 이들 바람직한, 더욱 바람직한, 및 훨씬 더 바람직한 화합물의 군 중에서 다른 바람직한 군의 화합물은 Q가 -OCO-인 것이다.

(iii) 이들 바람직한, 더욱 바람직한, 및 훨씬 더 바람직한 화합물의 군 중에서 또 다른 바람직한 군의 화합물은 Q가 -NHCO-인 것이다.

(iv) 이들 바람직한, 더욱 바람직한, 및 훨씬 더 바람직한 화합물의 군 중에서 또 다른 바람직한 군의 화합물은 Q가 -CH(CF₃)-인 것이다.

상기 바람직한, 더욱 바람직한, 및 훨씬 더 바람직한 화합물의 군 중에서 특히 바람직한 군의 화합물은

(a) R^1a가 -(알킬렌)-SiR³²R³³R³⁴ (여기서, R³²는 알킬이고, R³³은 알킬이고, R³⁴는 알킬임)인 것이다. 바람직하게는, R³², R³³ 및 R³⁴는 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이다. 더욱 바람직하게는, R^1a는 -CH₂-Si(CH₃)₃, -CH₂-Si(2-메틸프로필)(CH₃)₂, -CH₂-Si(2-tert-부틸)(CH₃)₂ 또는 -(CH₂)₂-Si(에틸)(CH₃)₂이다. 그보다 더욱 바람직하게는, R^1a는 -CH₂-Si(CH₃)₃이다.

(b) 상기 바람직한, 더욱 바람직한, 및 훨씬 더 바람직한 화합물의 군 중에서 다른 특히 바람직한 군의 화합물은 R^1a가 하기 구조를 갖는 기인 것이다.

(c) 상기 바람직한, 더욱 바람직한, 및 훨씬 더 바람직한 화합물의 군 중에서 다른 특히 바람직한 군의 화합물은 R^1a가 -(알킬렌)SiR³²R³³R³⁴ (여기서, R³²는 알킬이고, R³³ 및 R³⁴는 Si와 함께 Si 원자 및 4개 또는 5개의 탄소 고리 원자를 함유하는 헤테로시클로알킬렌 고리를 형성하고, 여기서 1개 또는 2개의 탄소 고리 원자는 임의로 -NH-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CO-, -CONH- 또는 -SO₂NH-로 독립적으로 대체될 수 있음)인 것이다. 바람직하게는, R^1a는 하기 구조를 갖는 기이다.

바람직하게는, R^1a는 하기 구조를 갖는 기이다.

(d) 상기 바람직한, 더욱 바람직한, 및 훨씬 더 바람직한 화합물의 군 중에서 다른 특히 바람직한 군의 화합물은 R^1a가 -(알킬렌)-SiR³²R³³R³⁴ (여기서, R³² 및 R³³은 알킬이고, R³⁴는 시클로알킬알킬임)인 것이다. 바람직하게는, R^1a는 하기 구조를 갖는 기이다.

(e) 상기 바람직한, 더욱 바람직한, 및 훨씬 더 바람직한 화합물의 군 중에서 다른 특히 바람직한 군의 화합물은 R^1a가 -(알킬렌)-SiR³²R³³R³⁴ (여기서, R³² 및 R³³은 알킬이고, R³⁴는 아랄킬임)인 것이다. 바람직하게는, R^1a는 하기 구조를 갖는 기이다.

식 중, 각각의 R^e는 수소, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택된다.

(f) 상기 바람직한, 더욱 바람직한, 및 훨씬 더 바람직한 화합물의 군 중에서 또 다른 특히 바람직한 군의 화합물은 R^1a가 -(알킬렌)-SiR³²R³³R³⁴ (여기서, R³² 및 R³³은 알킬이고, R³⁴는 R^e로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아랄킬임)인 것이다. 바람직하게는, R^1a는 하기 구조를 갖는 기이다.

(g) 상기 바람직한, 더욱 바람직한, 및 훨씬 더 바람직한 화합물의 군 중에서 또 다른 특히 바람직한 군의 화합물은 R^1a가 -(알킬렌)-SiR³²R³³R³⁴ (여기서, R³² 및 R³³은 알킬이고, R³⁴는 아릴임)인 것이다. 바람직하게는, R^1a는 하기 구조를 갖는 기이다.

상기 바람직한, 더욱 바람직한, 훨씬 더 바람직한 기 및 특히 바람직한 화합물의 군 중에서 더욱 특히 바람직한 군의 화합물은 R³이 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬, 바람직하게는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 또는 2개의 R^f로 임의로 치환될 수 있음)인 것이다.

상기 바람직한, 더욱 바람직한, 훨씬 더 바람직한 및 특히 바람직한 화합물의 군 중에서 다른 더욱 특히 바람직한 군의 화합물은 R³이 메틸, 시클로헥실메틸, 3-시클로헥실프로필, 2-시클로헥실에틸, 2-시클로펜틸에틸, 6-히드록시피리드-3-일, 1H-이미다졸-4-일, 모르폴린-4-일, 나프트-1-일메틸, 2-페닐에틸, 피페라진-1-일, 피페리딘-4-일, 피라진-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 및 테트라히드로피란-4-일로부터 선택되는 기인 것이다.

상기 바람직한, 더욱 바람직한, 훨씬 더 바람직한 및 특히 바람직한 화합물의 군 중에서 또 다른 더욱 특히 바람직한 군의 화합물은 Q가 -CO-이고, R³이 모르폴린-4-일, 피페리딘-4-일, 피라진-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 또는 테트라히드로피란-4-일인 것이다.

상기 바람직한, 더욱 바람직한, 훨씬 더 바람직한 및 특히 바람직한 화합물의 군 중에서 또 다른 더욱 특히 바람직한 군의 화합물은 Q가 -CHCF₃-이고, R³이 알킬, 할로, 히드록실, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 또는 카르복시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 R^f로 임의로 치환될 수 있는 아릴인 것이다. 바람직하게는, R³은 페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐 또는 2,6-디플루오로페닐이다. 더욱 바람직하게는, R³은 페닐, 4-플루오로페닐 또는 2,6-디플루오로페닐이다.

G. 화학식 (I)의 화합물의 다른 바람직한 군은 R^1a가 -(알킬렌)-SiR³²R³³R³⁴ (여기서, R³²는 알킬이고, R³³은 알킬이고, R³⁴는 알킬임)인 것이다. 바람직하게는, R³², R³³ 및 R³⁴는 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이다. 더욱 바람직하게는, R^1a는 -CH₂-Si(CH₃)₃ 또는 -CH₂-Si(2-메틸프로필)(CH₃)₂이다. 그보다 더욱 바람직하게는, R^1a는 -CH₂-Si(CH₃)₃이다.

상기 군 중에서 더욱 바람직한 군의 화합물은 Q가 -CO-이고, R¹ 및 R²가 수소인 것이다.

H. 화학식 (I)의 화합물의 다른 바람직한 군은 R^1a가 하기 구조를 갖는 기인 것이다.

I. 화학식 (I)의 화합물의 다른 바람직한 군은 R^1a가 -(알킬렌)-SiR³²R³³R³⁴ (여기서, R³²는 알킬이고, R³³ 및 R³⁴는 Si와 함께 Si 원자 및 4개 또는 5개의 탄소 고리 원자를 함유하는 헤테로시클로알킬렌 고리를 형성하고, 여기서 1개 또는 2개의 탄소 고리 원자는 독립적으로 -NH-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CO-, -CONH- 또는 -SO₂NH-로 임의로 대체될 수 있음)인 것이다. 바람직하게는, R^1a는 하기 구조를 갖는 기이다.

J. 화학식 (I)의 화합물의 다른 바람직한 군은 R^1a가 -(알킬렌)-SiR³²R³³R³⁴ (여기서, R³²는 알킬이고, R³³ 및 R³⁴는 Si와 함께 헤테로시클로알킬렌 고리를 형성함)인 것이다. 바람직하게는, R^1a는 하기 구조를 갖는 기이다.

K. 화학식 (I)의 화합물의 다른 바람직한 군은 R^1a가 -(알킬렌)SiR³²R³³R³⁴ (여기서, R³² 및 R³³은 알킬이고, R³⁴는 시클로알킬알킬임)인 것이다. 바람직하게는, R^1a는 하기 구조를 갖는 기이다.

L. 화학식 (I)의 화합물의 다른 바람직한 군은 R^1a가 -(알킬렌)-SiR³²R³³R³⁴ (여기서, R³² 및 R³³은 알킬이고, R³⁴는 아랄킬임)인 것이다. 바람직하게는, R^1a는 하기 구조를 갖는 기이다.

M. 화학식 (I)의 화합물의 다른 바람직한 군은 R^1a가 -(알킬렌)-SiR³²R³³R³⁴ (여기서, R³² 및 R³³은 알킬이고, R³⁴는 R^e로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아랄킬임)인 것이다. 바람직하게는, R^1a는 하기 구조를 갖는 기이다.

N. 화학식 (I)의 화합물의 다른 바람직한 군은 R^1a가 -(알킬렌)-SiR³²R³³R³⁴ (여기서, R³² 및 R³³은 알킬이고, R³⁴는 아릴임)인 것이다. 바람직하게는, R^1a는 하기 구조를 갖는 기이다.

(G 내지 N)에서 상기 바람직한, 및 더욱 바람직한 화합물의 군 중에서 훨씬 더 바람직한 군의 화합물은 E가 -CHR⁶C(O)R¹⁰인 것이고, 여기서 R⁶은 알킬, 바람직하게는 에틸, 프로필 또는 부틸, 더욱 바람직하게는 에틸이고, R¹⁰은 알킬, 할로알킬, 알콕시, 시클로알킬, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 아실로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 R^d로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴이고, R^d에 있는 방향족 또는 지환족 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 더욱 바람직하게는 R¹⁰은 벤즈옥사졸-2-일, 4-아자벤즈옥사졸-2-일, 2-피리딘-3-일-[1,3,4]-옥사디아졸-5-일, 2-피리딘-4-일-[1,3,4]-옥사디아졸-5-일, 2-에틸-[1,3,4]-옥사디아졸-5-일, 2-이소프로필-[1,3,4]-옥사디아졸-5-일, 2-tert-부틸-[1,3,4]-옥사디아졸-5-일, 2-페닐-[1,3,4]-옥사디아졸-5-일, 2-메톡시메틸-[1,3,4]-옥사디아졸-5-일, 2-푸란-2-일-[1,3,4]-옥사디아졸-5-일, 2-티엔-2-일-[1,3,4]-옥사디아졸-5-일, 2-(4-메톡시-페닐)-[1,3,4]-옥사디아졸-5-일, 2-(2-메톡시페닐)-[1,3,4]-옥사디아졸-5-일, 2-(3-메톡시-페닐)-[1,3,4]-옥사디아졸-5-일, 2-(2-트리플루오로메톡시페닐)-[1,3,4]-옥사디아졸-5-일, 2-(3-트리플루오로메톡시페닐)-[1,3,4]-옥사디아졸-5-일, 2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-[1,3,4]-옥사디아졸-5-일, 2-(4-디메틸아미노페닐)-[1,3,4]-옥사디아졸-5-일, 피라디진-3-일, 피리미딘-2-일, 3-페닐-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일, 3-에틸-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일, 3-시클로프로필-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일, 3-티엔-3-일-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일, 3-피리딘-4-일-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일, 3-피리딘-2-일-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일, 5-에틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일, 5-페닐-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일, 5-티엔-3-일-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일, 5-트리플루오로메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일, 5-피리딘-4-일-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일 또는 5-페닐옥사졸-2-일이다. 훨씬 더 바람직하게는, R¹⁰은 벤즈옥사졸-2-일, 옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일, 2-에틸-[1,3,4]-옥사디아졸-5-일, 2-페닐-[1,3,4]-옥사디아졸-5-일, 3-페닐-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일, 3-티엔-3-일-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일, 3-피리딘-3-일-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일, 3-에틸-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일, 5-에틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일 또는 2-메톡시메틸-[1,3,4]-옥사디아졸-5-일이다.

(G 내지 N)에서 상기 바람직한, 및 더욱 바람직한 화합물의 군 중에서 다른 훨씬 더 바람직한 군의 화합물은 E가 -CR^5aR^6aCN (여기서, R^5a 및 R^6a는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌, 바람직하게는 시클로프로필렌을 형성함)인 것이다.

(G 내지 N)에서 상기 바람직한, 및 더욱 바람직한 화합물의 군 중에서 다른 훨씬 더 바람직한 군의 화합물은 E가 -CR^5aR^6aCN (여기서, R^5a 및 R^6a는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 헤테로시클로알킬렌을 형성하고, 바람직하게는 R^5a 및 R^6a는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 1-위치에서 에틸, n- 또는 2-프로필, 테트라히드로티오피란-4-일, 테트라히드로티오피란-4-일-1-옥시드 또는 테트라히드로티오피란-4-일-1,1-디옥시드로 치환된 피페리딘-4-일을 형성함)인 것이다.

(G 내지 N)에서 상기 바람직한, 및 더욱 바람직한 화합물의 군 중에서 다른 훨씬 더 바람직한 군의 화합물은 E가 -CR⁶COCOR¹⁰ (여기서, R¹⁰은 시클로알킬이고, 바람직하게는 R⁶은 에틸, 프로필 또는 부틸이고, R¹⁰은 시클로프로필임)인 것이다.

상기 바람직한, 더욱 바람직한 기, 및 훨씬 바람직한 화합물의 군 중에서 특히 바람직한 군의 화합물은 R³이 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬인 것이다. 바람직하게는, R³은 할로, 알콕시, 알킬, 할로알콕시, 페닐, 알킬술포닐, 할로알킬, 헤테로아릴, 시아노, 아실, 히드록시알킬 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 모르폴린-4-일, 1-에틸피페라진-4-일, 페닐이다. 바람직하게는, R³은 모르폴린-4-일, 1-에틸피페라진-4-일, 3'-메톡시비펜-3-일, 3'-요오도페닐, 3'-트리플루오로메톡시비펜-3-일, 비펜-3-일, 2',6'-디메톡시비펜-3-일, 4'-메틸술포닐-비펜-3-일, 2'-클로로비펜-3-일, 2'-트리플루오로메틸비펜-3-일, 3'-메틸비펜-3-일, 3-피리딘-3-일-페닐, 3'-시아노비펜-3-일, 3'-히드록시메틸비펜-3-일, 4'-히드록시메틸-비펜-3-일, 2'-메틸비펜-3-일, 3'-메톡시카르보닐비펜-3-일 또는 4'-아세틸비펜-3-일이다.

추가로, 상기 바람직한 실시양태에서, 다수의 상이한 바람직한 실시양태는 상기 제시된 것이고, 이들 바람직한 실시양태 중 뒤쪽에 기재된 어느 하나는 특히 바람직한 실시양태가 뒤쪽에 기재되지 않은 화합물보다 더욱 바람직한 본 발명의 화합물이 된다. 그러나, 이들 바람직한 실시양태는 일반적으로 독립적이고, 이들 바람직한 실시양태 중 1가지가 넘는 실시양태가 뒤쪽에 기재된 것이 더 적은 수의 바람직한 실시양태가 뒤쪽에 기재된 것보다 더욱 바람직한 화합물이 될 수 있다.

I. Q가 -CO-이고, R¹, R²가 수소이며, E가 CR⁵R⁶CR⁷R⁸R¹⁰ (여기서, R⁵는 수소이고, R⁷ 및 R⁸은 함께 옥소를 형성함)이고, R³, R^1a, R⁶ 및 R¹⁰이 하기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물.

명칭은 하기와 같다.

모르폴린-4-카르복실산 {1(R)-[1(S)-(벤즈옥사졸-2-일카르보닐)-부틸카르바모일]-2-트리메틸실라닐에틸}아미드;

모르폴린-4-카르복실산 {1(R)-[1(S)-(벤즈옥사졸-2-일카르보닐)-프로필카르바모일]-2-트리메틸실라닐에틸}아미드;

모르폴린-4-카르복실산 {1(R)-[1(R)-(벤즈옥사졸-2-일카르보닐)-프로필카르바모일]-2-트리메틸실라닐에틸}아미드;

모르폴린-4-카르복실산 {1(R)-[1(S)-(벤즈옥사졸-2-일카르보닐)-펜틸카르바모일]-2-트리메틸실라닐에틸}아미드;

모르폴린-4-카르복실산 {1(R)-[1(S)-(5-클로로벤즈옥사졸-2-일카르보닐)-프로필카르바모일]-2-트리메틸실라닐에틸}아미드;

모르폴린-4-카르복실산 {1(S)-[1(S)-(벤즈옥사졸-2-일카르보닐)-프로필카르바모일]-2-트리메틸실라닐에틸}아미드; LCMS: 461.1 (M+1)⁺¹, 483.0 (M+Ma)⁺, 459.1 (M-1)^-1; 및

모르폴린-4-카르복실산 {1(S)-[1(S)-(벤즈옥사졸-2-일카르보닐)-부틸카르바모일]-2-트리메틸실라닐에틸}아미드; LCMS: 475.1 (M+1)⁺¹, 497.0 (M+Na)⁺, 473.2 (M-1)^-1.

II. Q가 -CO-이고, R¹, R²가 수소이고, E가 CR^5aR^6aCN (여기서, R^5a 및 R^6a는 하기 정의된 바와 같음)이고, R³ 및 R^1a가 하기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물.

명칭은 하기와 같다.

1-(R)-모르폴린-4-카르복실산 [1-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-(트리메틸-실라닐)에틸]아미드;

1-(R)-모르폴린-4-카르복실산 [1-(4-시아노-1-에틸피페리딘-4-일카르바모일)-2-(트리메틸-실라닐)에틸]아미드;

1-(R)-모르폴린-4-카르복실산 [1-(4-시아노-1,1-디옥소헥사히드로-1λ⁶-티오피란-4-일-카르바모일)-2-(트리메틸실라닐)에틸]아미드;

모르폴린-4-카르복실산 [1-(RS)-(1-벤질옥시메틸-1-시아노프로필카르바모일)-2-트리메틸-실라닐에틸]-아미드;

모르폴린-4-카르복실산 [1-(RS)-(2-벤질옥시-1-시아노-1-메틸-에틸카르바모일)-2-트리메틸실라닐에틸]아미드;

4-에틸피페라진-1-카르복실산 [1-(R)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸실라닐-에틸]아미드;

3'-메톡시비페닐-3-카르복실산 [1-(R)-(1-시아노-시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸-실라닐에틸]아미드;

N-[1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸실라닐에틸]-3-요오도벤즈아미드; M+H=456.1; M-H=454.0; 정확한 질량=455.06

3'-트리플루오로메톡시비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸실라닐에틸]아미드; M+H=490.2; M-H=488.2; 정확한 질량=489.17

비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸실라닐에틸]아미드; M+H=406.3; M-H=404.2; 정확한 질량=405.19

2',6'-디메톡시비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸실라닐에틸]아미드; M+H=466.2; M-H=464.3; 정확한 질량=465.21

4'-메틸술포닐비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸실라닐에틸]아미드;

2'-클로로비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸-실라닐에틸]아미드; M+H=440.3; M-H=438.2; 정확한 질량=439.16

2'-트리플루오로메틸비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸실라닐에틸]아미드; M+H=474.3; M-H=472.3; 정확한 질량=473.17

3'-메틸비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸실라닐에틸]아미드; M+H=420.5; M-H=418.3; 정확한 질량=419.20

N-[1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸실라닐에틸]-3-피리딘-3-일벤즈아미드; M+H=406.9; M-H=405.3; 정확한 질량=406.18

3'-시아노비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸실라닐에틸]아미드;

3'-히드록시메틸비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸실라닐에틸]아미드;

4'-히드록시메틸비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸실라닐에틸]아미드; M+Na=458.1; M-H=434.0; 정확한 질량=435.20

2'-메틸비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸실라닐에틸]아미드; M+H=420.2; 정확한 질량=419.20

3'-메톡시카르보닐비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸실라닐에틸]아미드; M+H=464.3; M-H=462.2; 정확한 질량=463.18

4'-아세틸비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸실라닐에틸]아미드;

3'-메톡시비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(4-시아노-4-테트라히드로티오피란-4-일카르바모일)-2-트리메틸실라닐에틸]아미드; M+Na=518.5; M-H=494.5; 정확한 질량=495.20

3'-메톡시비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(4-시아노-1,1-디옥소헥사히드로-1λ⁶-티오피란-4-일카르바모일)-2-(트리메틸실라닐)에틸]아미드;

III. 1-[3-(벤질디메틸실라닐)-2R-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸아미노)프로피오닐]-시클로프로판카르보니트릴.

일반적 합성 반응식

본 발명의 화합물은 하기 제시된 반응식에서 도시하고 있는 방법에 의해 제조할 수 있다.

이들 화합물의 제조에 사용된 출발 물질 및 시약은 상업적 공급자, 예컨대 알드리치 케미컬 (Aldrich Chemical Co.; Milwaukee, Wis.), 바켐 (Bachem; Torrance, Calif.) 또는 시그마 (Sigma; St. Louis, Mo.)로부터 입수 가능하거나, 또는 예컨대 문헌 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991)]; [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)]; [Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]에 기술된 과정에 따라 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 이들 반응식은 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 몇몇 방법을 단지 예시할 뿐이고, 이들 반응식에 대한 다양한 변형이 가능하며, 당업자는 본 개시 내용을 참조로 그러한 변형을 알 수 있을 것이다.

반응의 출발 물질 및 중간체는 경우에 따라 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 비롯한 종래의 기술 (이에 제한되지 않음)을 이용하여 분리 및 정제될 수 있다. 그러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 비롯한 종래의 수단을 이용하여 특성화될 수 있다.

다르게 특정하지 않으면, 본원에 기술된 반응은 대기압에서 온도 범위 약 -78℃ 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 가장 바람직하게는 대략 실온 (즉, 주변 온도), 예를 들어 약 20℃에서 수행한다.

이하 본원에 기술된 반응에서 반응성 관능기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시기는 최종 생성물에서 필요한 경우에 원하지 않는 반응 참여를 피하기 위해 이를 보호하는 것이 필수적일 수 있다. 종래의 보호기가 표준 실무에 따라 사용될 수 있는데, 예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991]을 참조한다. 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 1 내지 4에서 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.

E가 -C(R⁵)(R⁶)C(R⁷)(R⁸)R¹⁰ (여기서, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁰ 및 여타 기는 발명의 개요에 정의된 바와 같음)인 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 1에 도시되고 기술된 방식에 의해 제조될 수 있다.

화학식 1의 화합물 [여기서, Y는 히드록시 또는 활성화 기 (예를 들어, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 숙신이미드 등), 바람직하게는 히드록시임]의 화학식 2의 아미노알코올 화합물 (여기서, R⁷은 수소이고, R⁸은 히드록시임)과의 반응은, R⁷이 수소이고, R⁸이 히드록시인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 반응 조건은 Y기의 성질에 기초하여 달라진다. Y가 활성화 기인 경우, 반응은 적당한 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재 하에서 적당한 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디클로로메탄 또는 이들의 임의의 적당한 조합 등) 중에 10 내지 30℃, 바람직하게는 약 25℃에서 수행되고, 완결까지 24 내지 30시간이 필요하다. Y가 히드록시인 경우, 반응은 적당한 커플링제 (예를 들어, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로-포스페이트 (PyBOP, 등록상표), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 등)의 존재 하에서 수행되고, 염기 (예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등)가 필요하며, 반응 완결까지 약 2 내지 3시간이 걸린다. 화학식 1 및 화학식 2의 화합물은 시판되거나, 당업계에 널리 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, Q가 -CO-이고, Y가 히드록시인 화합물 1은 화학식 CR¹R^1a(COOR')NHR² (여기서, R'는 수소 또는 알킬이고, R¹, R² 및 R^1a는 발명의 개요에 정의된 바와 같음)의 아미노산을 화학식 R³COL (여기서, L은 이탈기, 예컨대 할로 (특히, Cl 또는 Br) 또는 이미다졸리드임)의 아실화제와 반응시킴으로써 용이하게 제조될 수 있다. 반응에 대한 적당한 용매로는 비양성자성 극성 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, THF, 디옥산 등)가 있다. L이 할로인 경우, 반응은 비-친핵성 유기 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘 등)의 존재 하에서 수행된다. 화학식 R³COL의 아실화제는 시판되거나, 상응하는 산을 할로겐화제 (예컨대, 옥살릴 클로라이드, 술포닐 클로라이드, 사브롬화탄소 등)로 처리함으로써 제조할 수 있다. R'가 알킬인 경우, 염기성 가수분해 반응 조건 하에서 알킬기를 제거하면 Y가 히드록시인 화학식 1의 상응하는 화합물이 제공된다.

Q가 -SO₂-이고, Y가 히드록시인 화합물 1은 화학식 CR¹R^1a(COOR')NHR² (여기서, R', R¹, R² 및 R^1a는 상기 정의된 바와 같음)의 아미노산을 화학식 R³SO₂L (여기서, L은 할로임)의 술포닐 할라이드와, 바로 전에 기술된 방법의 반응 조건을 이용 하여 반응시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 술포닐 할라이드는 시판되거나 문헌 (1) [Langer, R. F.; Can. J. Chem.; 1983, 61, 1583-1592]; (2) [Aveta, R.; et. al.; Gazetta Chimica Italiana, 1986, 116, 649-652]; (3) [King, J. F. and Hillhouse, J. H.; Can. J. Chem.; 1976, 54, 498]; 및 (4) [Szymonifka, M. J. and Heck, J. V.; Tet. Lett.; 1989, 30, 2869-2872]에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.

Q가 -NHCO-이고, Y가 히드록시인 화합물 1은 화학식 CR¹R^1a(COOR')NHR² (여기서, R', R¹, R² 및 R^1a는 상기 정의된 바와 같음)의 아미노산을 활성화제 (예컨대, 카르보닐 디이미다졸/티오카르보닐 디이미다졸)과 반응시킨 후, 화학식 R³NH₂ (여기서, R³은 발명의 개요에 정의된 바와 같음)의 1급 또는 2급 아민을 사용한 이미다졸기의 친핵성 대체를 수행함으로써 용이하게 제조할 수 있다. 반응은 주변 온도에서 일어난다. 적당한 용매로는 극성 유기 용매 (예를 들어, THF, 디옥산 등)가 있다. 별법으로, 이들 화합물은 CR¹R^1a(COOR')NHR²를 화학식 R³NHCOL (여기서, L은 할로임)의 카르바모일 할라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 비-친핵성 유기 염기의 존재 하에서 수행된다. 반응에 대한 적당한 용매로는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, THF 또는 피리딘이 있다. 이들 화합물은 또한 CR¹R^1a(COOR')NHR²를 비양성자성 유기 용매 (예를 들어, 벤젠, THF, DMF 등) 중에서 화학식 R³N=C=O의 이소시아네이트와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

Q가 -NHSO₂-이고, Y가 히드록시인 화합물 1은 화학식 CR¹R^1a(COOR')NHR² (여기서, R', R¹, R² 및 R^1a은 상기 정의된 바와 같음)의 아미노산을 화학식 R³NHSO₂L (여기서, L은 할로임)의 술파모일 할라이드와, 바로 앞의 단락에서 기술한 반응 조건을 이용하여 반응시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 술파모일 할라이드는 시판되거나, 예컨대 그라프, 알 (Graf, R)의 독일 특허 제931225호 (1952) 및 문헌 [Catt, J. D. and Matler, W. L; J. Org. Chem., 1974, 39, 566-568]에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다.

Q가 -CHR- (여기서, R은 할로알킬)이고, Y가 히드록시인 화합물 1은 화학식 CR¹R^1a(COOR')NHR² (여기서, R'은 알킬임)의 아미노산을, 이 거명으로써 전문이 본원에 포함되는 PCT 출원 공개번호 제WO03/075836호에 기술된 방법에 의해 반응시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다.

화학식 CR¹R^1a(COOR')NHR² (여기서, R'은 수소 또는 알킬이고, R¹, R^1a 및 R²는 발명의 개요에 정의됨)의 아미노산은 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. R¹ 및 R²가 수소이고, R^1a가 2-트리메틸실릴메틸인 아미노산의 상세한 합성은 하기 실시예에 제공된다.

R¹⁰이 벤즈옥사졸-2-일, 옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일 등인 화학식 2의 화합 물은, 탈양성자화 반응 조건 하에서 벤즈옥사졸, 옥사졸로[4,5-b]피리딘, 2-피리딘-3-일옥사디아졸, 2-피리딘-4-일-옥사디아졸, 2-페닐옥사디아졸 등을 그리냐르 시약 (Grignard reagent), 예컨대 이소프로필마그네슘 클로라이드로 처리하고, 이어서 생성된 유기 마그네슘 시약을 화학식 CR⁵R⁶(NHPG)CHO (여기서, PG는 적당한 아미노 보호기 (예컨대, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 벤질임)의 알파-(N-보호된 아미노)알데히드와 반응시키고, 수성 산 또는 완충액으로 처리하여 화학식 CR⁵R⁶(NHPG)CH(R¹⁰)OH (여기서, R¹⁰은 벤즈옥사졸-2-일, 옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일, 2-피리딘-3-일옥사디아졸릴, 2-피리딘-4-일-옥사디아졸릴, 2-페닐옥사디아졸릴 등임)의 화합물을 제공함으로써 제조할 수 있다. 이어서, 아미노 보호기를 제거하여 R¹⁰이 벤즈옥사졸-2-일, 옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일, 2-피리딘-3-일옥사디아졸릴, 2-피리딘-4-일-옥사디아졸릴, 2-페닐옥사디아졸릴 등인 화학식 2의 화합물을 제공한다.

부가 반응은 전형적으로 에테르성 유기 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산 등이 있으며, 바람직하게는 테트라히드로푸란임) 중에서 약 -78℃ 내지 약 40℃의 온도에서 수행된다. 바람직하게는, 반응은 약 -10℃ 내지 약 40℃, 더욱 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 10℃에서 수행된다. 이 반응은 전형적으로 완결되는데 한 시간이 요구된다. 친핵성 부가 반응은 전형적으로 약 -10℃ 내지 실온 정도에서 수행된다. 화학식 CR⁵R⁶(NHPG)CHO의 화합물은 시판되는 아 미노산으로부터 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 제조된다. 몇몇의 그러한 방법은 하기 실시예에 개시되어 있다.

아미노 보호기의 제거에 이용된 반응 조건은 보호기의 성질에 따라 달라진다. 예를 들어, 보호기가 tert-부톡시카르보닐인 경우, 산 반응 조건 하에서 제거된다. 적당한 산은 트리플루오로아세트산 (TFA), 염산 등이다. 보호기가 벤질 또는 벤질옥시카르보닐인 경우, 촉매성 수소화 반응 조건 하에서 제거된다. 적당한 촉매는 팔라듐, 백금, 로듐계 촉매 및 당업계에 공지된 기타의 촉매이다. 보호기의 제거에 대한 기타 적당한 반응 조건은 문헌 [Greene, T. W.; and Wuts, P. G. M.; Protecting Groups in Organic Synthesis; John Wiley ＆ Sons, Inc. 1999]에서 찾아볼 수 있다. 반응은 불활성 유기 용매 (예컨대, 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드 등) 중에서 수행된다.

R⁷이 히드록시이고, R⁸이 수소인 화합물 (I)에 있는 히드록시기를 적당한 산화제 (예컨대, 데스-마틴 페리오디난 (Dess-Martin Periodinane))로 할로겐화 유기 용매 (예컨대, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소 등), 또는 템포/블리치 (TEMPO/bleach)의 혼합물 중에서 산화시켜, R⁷ 및 R⁸이 함께 옥소를 형성하는 화학식 (I)의 상응하는 화합물을 제공한다.

별법으로, E가 -C(R⁵)(R⁶)C(R⁷)(R⁸)R¹⁰ (여기서, R⁷ 및 R⁸은 함께 옥소를 형성하고, R⁵ 내지 R⁸, R¹⁰ 및 다른 기는 발명의 개요에 정의된 바와 같음)인 화학식 (I) 의 화합물은 하기 반응식 2에 도시되고 설명된 방식으로 제조할 수 있다.

E가 -C(R⁵)(R⁶)C(R⁷)(R⁸)R¹⁰ (여기서, R⁷ 및 R⁸은 함께 옥소를 형성함)인 화학식 (I)의 화합물은 화학식 3의 화합물을 화학식 R¹⁰Li의 유기금속 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 적당한 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란 (THF), 에테르 등) 중에서 -80℃ 내지 -70℃, 바람직하게는 약 -78℃에서 수행되며, 완결되기까지 30분 내지 1시간이 필요하다. 화학식 R¹⁰Li의 유기금속 화합물은 상응하는 유기 화합물 또는 그의 브롬화된 유도체를 적당한 용매 (예를 들어, THF, 에테르 등) 중에서 n-부틸리튬 또는 tert-부틸리튬으로 -80℃ 내지 -70℃, 바람직하게는 약 -78℃에서, 대략 30분 내지 1시간 동안 처리함으로써 생성한다.

화학식 3의 화합물은 화학식 4의 아미노산을 화학식 R³QN(R²)C(R¹)(R^1a)C(O)Y (여기서, Q 및 R³은 발명의 개요에 정의된 바와 같고, Y는 히드록시 또는 활성화 기 (숙신이미드 등임)의 화합물과 상기 반응식 1에 기술된 조건 하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화학식 4의 화합물은 상응하는 N-보호된 알파 아미노산을 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시킨 후, 아미노기의 탈보호화에 의해 제조될 수 있다. N,O-디메틸히드록실아민과의 반응은 적당한 커플링제 (PyBOP (등록상표), EDC, HBTU, DCC 등) 및 염기 (예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등)의 존재 하에 적당한 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, DMF 등) 중에서 20℃ 내지 30℃, 바람직하게는 약 25℃에서 수행되며, 완결까지 약 2 내지 4시간이 걸린다. 아미노기의 탈보호화에 의해 원하는 화합물 4가 제공된다.

E가 -C(R^5a)(R^6a)CN (여기서, R^5a, R^6a 및 다른 기는 발명의 개요에 정의된 바와 같음)인 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 3에 도시되고 설명된 방식에 의해 제조될 수 있다.

Y가 히드록시 또는 숙신이미드 에스테르인 화학식 1의 화합물을 화학식 5의 아미노니트릴 화합물과 상기 반응식 1에 기술된 반응 조건 하에서 반응시키면 화학식 (1)의 화합물이 제공된다. 화학식 5의 화합물은 시판되거나 당업계에 널리 공 지된 방법에 의해 제조할 수 있다.

E가 -C(R⁵)(R⁶)CH=CHS(O)₂R¹⁰ (여기서, R⁵, R⁶, R¹⁰ 및 다른 기는 발명의 개요에 정의된 바와 같음)인 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 4에 도시되고 기술된 방식에 의해 제조할 수 있다.

화학식 6의 N-보호된 아미노산을 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드와 1 당량의 트리에틸아민 및 N,N-디시클로헥실카르보디이미드의 존재 하에서 반응시켜 N,O-디메틸히드록사메이트 (와인렙 아미드 (Weinreb amide)) 7을 형성하고, 이어서 이를 적당한 환원제 (예컨대, 0.5 당량의 수소화알루미늄리튬)로 상응하는 알데히드 8로 환원시킨다.

상기 알데히드 8을 워즈워쓰-에몬스 시약 (Wadsworth-Emmons reagent) (EtO)₂POCH₂SO₂R¹⁰ (여기서, R¹⁰은 발명의 개요에 정의된 바와 같음)로 축합시키면 비닐 술폰 10이 수득된다. N-보호기를 제거하고, 이어서 생성된 유리 아민을 화학식 1의 화합물과 상기 기술된 반응 조건 하에서 반응시키면 화학식 (I)의 화합물을 제 공한다.

Q가 -CHR- (여기서, R은 할로알킬임)이고, E 및 다른 기가 발명의 개요에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 5에 도시되고 기술된 방식에 의해 제조될 수 있다.

LG가 적당한 이탈기 (예컨대, 트리플루오로메탄술포네이트 등)이고, R 및 R³이 발명의 개요에 정의된 바와 같은 화학식 11의 화합물을 R¹, R^1a 및 R²가 발명의 개요에 정의된 바와 같고, R'가 수소 또는 적당한 카르복시 보호기 (예컨대, 알킬 등)인 화학식 12의 화합물과 반응시키면 화학식 13의 화합물이 제공된다. 반응은 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등, 또는 이들의 혼합물을 비롯한 적당한 유기 용매 (이에 제한되지는 않음) 중에서, 임의로 유기 또는 무기 염기의 존재 하에서 수행된다. 바람직하게는, 유기 염기는 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 콜리딘, 디이소프로필에틸아민 등이다. 바람직하게는, 무기 염기는 탄산세슘, 탄산나트륨, 중탄산나트륨 등이다. 반응은 임의로 건조제 (예컨대, 분자의 체 (sieve))의 존재 하에서 수행된다. 바람직하게는, 반응은 실온에서 수행된다.

화학식 11의 화합물은 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, R⁶이 페닐 또는 4-플루오로페닐이고, R이 트리플루오로메틸이고, LG가 트리플루오로메틸술포네이트인 화학식 11의 화합물은 적당한 환원제 (예컨대, 수소화붕소나트륨, 수소화알루미늄리튬 등)로 케토기를 알코올기로 환원시킴으로써 시판되는 2,2,2-트리플루오로아세토페논 또는 2,2,2,4'-테트라플루오로아세토페논으로부터 각각 용이하게 제조될 수 있다. 사용된 용매는 환원제의 유형에 따라 달라진다. 예를 들어, 수소화붕소나트륨을 사용한 경우, 반응은 알코올성 유기 용매 (예컨대, 메탄올, 에탄올 등) 중에서 수행된다. 수소화알루미늄리튬이 사용된 경우, 반응은 에테르성 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란 등) 중에서 수행된다. 2,2,2-트리플루오로-1-페닐에탄올 또는 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에탄올을 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 반응시키면 원하는 화합물이 제공된다. 광학적으로 풍부화된 화학식 11의 화합물은 적당한 촉매 (예컨대, (S) 또는 (R)-CBS 촉매 또는 (S) 또는 (R)-α,α-디페닐-2-피롤리딘-메탄올) 및 BBN의 존재 하에서 적당한 환원제 (예컨대, 카테콜보란 (catecholborane) 또는 BH₃-DMS 복합체)로 상응하는 할로겐화 아세토페논을 환원시켜 키랄 알코올을 제공하고, 이어서 이를 상기 기술한 화합물 11로 전환시킴으로써 얻을 수 있다.

화학식 12의 화합물은 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, R¹이 수소이고, R^1a가 -(알킬렌)-SiR³²R³³R³⁴ (여기서, R³²는 알킬이고, R³³ 및 R³⁴는 Si와 함께 3개 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 헤테로시클로알킬렌 고리 를 형성하거나, 또는 R³² 및 R³³은 알킬이고, R³⁴는 아릴임)인 화학식 12의 화합물은 이 거명으로써 전문이 본원에 포함되는 문헌 [Smith, R. J. et al., Tetrahedron, 1997, Vol. 53, No. 40, pp 13695]에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. R¹이 수소이고, R^1a가 -(알킬렌)-SiR³²R³³R³⁴ (여기서, R³² 및 R³³은 알킬이고, R³⁴는 헤테로시클로알킬알킬임)인 화학식 12의 화합물, 예를 들어 [(디메틸)테트라히드로피란-4-일메틸실릴]알라닌은 디클로로메틸실란을 부텐-3-일마그네슘 브로마이드와 반응시킨 후, 테트라히드로피란-4-일메틸마그네슘 브로마이드와 반응시켜 4-[(디메틸)테트라히드로피란-4-일메틸실릴]부텐-1-엔을 제공함으로써 제조할 수 있다. 4-[(디메틸)테트라히드로피란-4-일메틸실릴]부텐-1-엔을 산화시켜 이후에 문헌 [Smith, R. J. et. Al., Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 157]에 기술된 조건 하에서 [(디메틸)테트라히드로피란-4-일메틸실릴]알라닌으로 전환될 수 있는 3-[(디메틸)테트라히드로피란-4-일메틸실릴]프로피온산을 제공한다. R¹이 수소이고, R^1a가 1,1-디알킬실란-4-일알킬렌인 화학식 12의 화합물, 예를 들어 1,1-디메틸실리난-4-일알라닌은 시판되는 1,1-디메틸실리난-4-온을 비티히 시약 (Wittig reagent) PH₃P=CH(CH₂)₂OH와 반응시켜 3-(1,1-디메틸실리난-4-일이덴)프로판-1-올을 제공하고, 이를 수소화 반응 조건 하에서 이중 결합을 환원시킨 후, 산화시켜 상기 1,1-디메틸실리난-4-일알라닌으로 전환될 수 있는 3-(1,1-디메틸실리난-4-일이덴)프로피온산을 제공함으로써 제조될 수 있다. R³²가 알킬이고, R³³ 및 R³⁴가 Si와 함께 3 개 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 불포화 헤테로시클로알킬렌 고리를 형성하는 화학식 12의 화합물, 예를 들어 (1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로실린-1-일)알라닌은 1,1-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로실린 (문헌 [Brook et. al., Can. J. Chem, 1970, 818])을 메틸마그네슘 클로라이드와 반응시킨 후, O-보호된 3-프로필마그네슘 브로마이드와 반응시켜 O-보호된 3-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로실린-1-일)프로판올을 형성함으로써 제조될 수 있다. 산소 보호기를 제거한 후, 히드록실기를 산화시켜 상기 기술된 원하는 화합물로 전환되는 3-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-실린-1-일)프로피온산을 제공하였다.

R³²가 알킬이고, R³³ 및 R³⁴가 Si와 함께 3개 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 불포화 헤테로시클로알킬렌 고리 (여기서, 탄소 원자 중 하나는 헤테로원자 (예컨대, 산소)로 대체됨)를 형성하는 화학식 12의 화합물, 예를 들어 (4-메틸-[1,4]옥사실리난-4-일)알라닌은 (3-PGO-프로필)-에톡시-메틸-(2-비닐옥시에틸)실란을 (문헌 [Voronkov et al., J. Organomet. Chem., 1992, 289]에 기술된 것과 유사한 방법을 통해) 적당한 환원제 (예컨대, 수소화알루미늄리튬)로 처리하여 (3-PGO-프로필)-메틸-(2-비닐옥시에틸)실란을 제공하고, 이를 클로로플라틴산 (chloroplatinic acid) (문헌 [Voronkov et al., J. Organomet. Chem., 1992, 289] 참조)으로 처리하여 상기 기술된 원하는 화합물로 전환될 수 있는 O-보호된 3-(4-메틸-[1,4]옥사실리난-4-일)프로판올을 제공함으로써 제조될 수 있다.

R'가 보호기인 화학식 13의 화합물로부터 카르복시 보호기를 제거하여 R이 수소인 화학식 13의 상응하는 화합물을 제공하였다. 카르복시 보호기의 제거에 사용된 조건은 카르복시 보호기의 본성에 따라 달라진다. 예를 들어, R'가 알킬인 경우, 알코올성 용매 (예컨대, 메탄올, 에탄올 등) 중에서 수성 염기 (예컨대, 수성 수산화리튬, 수산화나트륨 등)를 이용하여 염기성 가수분해 반응 조건 하에서 제거된다.

화합물 13 (여기서, R'가 H임)은 후에 활성화된 산 유도체 14 (X는 이탈기임)로 전환되며, 이를 화학식 15의 아민 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 활성화된 산 유도체 14는 제조되어 화합물 15와 단계적 방식으로 반응하거나, 화합물 15의 존재 하에 동일계에서 생성될 수 있다. 예를 들어, 활성화된 산 14가 산 할라이드인 경우, 13 (여기서, R'는 H임)을 할로겐화제 (예컨대, 티오닐 클로라이드, 옥살릴, 클로라이드 등)와 반응시킨 후, 화합물 15와 반응시켜 최초로 제조된다. 별법으로, 활성화된 산 유도체 14는 적당한 커플링제 (예를 들어, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP, 등록상표), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC), 1,3-디시클로헥실-카르보디이미드 (DCC) 등)의 존재 하에서, 임의로 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT)의 존재 하, 및 염기 (예컨대, N,N-디이소프로필-에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등)의 존재 하에 화합물 13 (여기서, R'는 H임)을 15와 반응시킴으로써 동일계에서 생성된다. 적당한 반응 용매는 불활성 유 기 용매 (예컨대, 할로겐화 유기 용매 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등), 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 에테르성 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란, 디옥산 등))이다.

화학식 (I)의 화합물은 이 거명으로써 전문이 본원에 포함되는 미국 및 PCT 출원 공개 제US2003/0092634A1호, 동 제US2003/0232863A1호, 동 제US2003/0134889호, 동 제WO02/098850호, 동 제WO03/024924호, 동 제WO00/55126호, 동 제WO03/037892호 및 동 제WO95/09838호, 및 미국 특허 제6,506,733호, 동 제6,576,630호 및 동 제6,506,733호에 기술된 방법에 의해 또한 제조될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물을 제조하는 추가의 방법:

본 발명의 화합물은 화합물의 유리 염기 형태를 제약상 허용되는 무기 또는 유기산과 반응시킴으로써 제약상 허용되는 산 부가염으로서 제조될 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염은 화합물의 유리 산 형태를 제약상 허용되는 무기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염의 제조에 적당한 무기 및 유기 산 및 염기는 본원의 정의 부분에 기재되어 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물의 염기 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 이용하여 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 부가염 형태인 본 발명의 화합물은 적당한 염기 (예를 들어, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 염기 부가염 형태인 본 발명 의 화합물은 적당한 산 (예를 들어, 염산 등)으로 처리함으로써 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다.

본 발명의 화합물의 N-옥시드는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, N-옥시드는 산화되지 않은 형태의 본 발명의 화합물을 적당한 불활성 유기 용매 (예를 들어, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄) 중에서 대략 0℃에서 산화제 (예를 들어, 트리플루오로퍼아세트산, 퍼말레산, 퍼벤조산, 퍼아세트산, 메타-클로로퍼록시-벤조산 등)로 처리함으로써 제조될 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물의 N-옥시드는 적당한 출발 물질의 N-옥시드로부터 제조될 수 있다.

본 발명의 산화되지 않은 형태의 화합물은 적당한 불활성 유기 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중에서 0℃ 내지 80℃에서 환원제 (예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 삼염화인, 트리브로마이드 등)로 처리함으로써 본 발명의 화합물의 N-옥시드로부터 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물의 전구 약물 유도체는 당업자에게 공지된 방법 (예를 들어, 세부 사항은 문헌 [Saulnier et al. (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol.4, p.1985] 참조)에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 적당한 전구 약물은 본 발명의 비-유도체화 화합물을 적당한 카르바밀화제 (예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카르보노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당업자에게 공지된 수단에 의해 제조될 수 있다. 보호기의 생성 및 이의 제거에 사용할 수 있는 기술에 대한 상세한 설명은 문헌 [T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley ＆ Sons, Inc. 1999]를 참조한다.

본 발명의 화합물은 용이하게 제조되거나, 용매화물 (예를 들어, 히드레이트)로서 본 발명의 과정 중에 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 히드레이트는 유기 용매 (예컨대, 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올)를 이용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화시켜 용이하게 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 임의의 활성 분할제와 반응시켜 부분입체이성질체 화합물 쌍을 형성하고, 이를 부분입체이성질체로 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 개별 입체이성질체로서 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 공유 부분입체이성질체 유도체를 이용하여 거울상이성질체의 분해가 수행되는 동안, 분리할 수 있는 복합체 (예를 들어, 결정질 부분입체이성질체 염)가 바람직하다. 부분입체이성질체는 독특한 물리적 특성 (예를 들어, 용융점, 비등점, 용해도, 반응성 등)을 가졌으며, 이 차이점을 이용하여 용이하게 분리할 수 있다. 부분입체이성질체는 크로마토그래피로 분리하거나, 바람직하게는, 용해도 차이에 기초한 분리/분해 기술에 의해 분리할 수 있다. 라세미화가 되지 않는 임의의 실용적 수단에 의해 분해제와 함께 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수한다. 화합물의 입체이성질체의 분해에 적용할 수 있는 기술에 대한 더 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley ＆ Sons, Inc. (1981)]을 참조한다.

생물제제의 제조

본 발명의 실시에서 생물제제의 발생 또는 정제를 위한 여러 가지의 과정이 이용된다. 생물제제를 제조하는 방법은 하기 언급된 바와 같이 당업계에 널리 공지되어 있다.

단일클론 항체는 당업계에 널리 공지된 표준 기술, 예컨대 문헌 [Kohler and Milstein, Nature 1975, 256:495]의 방법, 또는 예컨대 문헌 [Buck et al. 1982, In Vitro 18:377]에 기술된 이의 변형을 이용하여 제조된다. 전형적으로, 마우스 또는 래트는 단백질 담체와 접합시키고, 증가시키고, 비장 (및 임의의 여러 개의 거대 림프절)을 제거하여 단일 세포로 해리한 MenB PS 유도체로 면역화된다. 경우에 따라, 비장 세포는 플레이트에 세포 현탁액을 투입함으로써 스크리닝되거나 (비-특이적 부착성 세포의 제거 후), 또는 항원으로 잘 코팅될 수 있다. 항원에 대해 특이적으로 막-결합 면역글로불린 항체를 발현시키는 B-세포는 플레이트에 결합할 것이고, 남은 현탁액과 함께 세정되어 나가지 않을 것이다. 이어서, 생성된 B-세포 또는 모든 해리된 비장 세포는 골수종 세포와 융합되어 하이브리도마를 형성하게 된다. 혼성화에 사용되는 대표적인 뮤린 골수종 주로는 어메리칸 타입 컬쳐 컬렉션 (American Type Culture Collection: ATCC)으로부터 입수가능한 것이 있다.

인간 및 비-인간 아미노산 서열로 이루어진 키메라 항체는 인간에서 이들의 면역원성을 감소시키기 위해 마우스 단일클론 항체 분자로부터 형성될 수 있다 (문 헌 [Winter et al. Nature 1991, 349:293]; [Lobuglio et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1989, 86:4220]; [Shaw et al. J. Immunol. 1987, 138:4534]; 및 [Brown et al. Cancer Res. 1987, 47:3577]; [Riechmann et al. Nature 1988, 332:323]; [Verhoeyen et al. Science 1988, 239:1534]; 및 [Jones et al. Nature 1986, 321:522]; 1992년 12월 23일자로 공개된 유럽 특허 출원 제519,596호, 및 1994년 9월 21일자로 공개된 영국 특허 출원 제GB2,276,169호).

모 단일클론 항체 분자의 면역 결합 특성을 나타낼 수 있는 항체 분자 단편, 예를 들어, F(ab').sub.2, FV 및 sFv 분자를 공지된 기술을 이용하여 제조할 수 있다 (문헌 [Inbar et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1972, 69:2659]; [Hochman et al. Biochem. 1976, 15:2706]; [Ehrlich et al. Biochem. 1980, 19:4091]; [Huston et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1988, 85(16):5879]; 및 휴스톤 외 (Huston et al.)의 미국 특허 제5,091,513호 및 동 제5,132,405호 및 라드너 외 (Ladner et al.)의 미국 특허 제4,946,778호 참조).

별법으로, 파지-디스플레이 시스템이 시험관 내에서 단일클론 항체 분자 군집을 확장시키는데 사용될 수 있다 (문헌 [Saiki, et al. Nature 1986, 324:163]; [Scharf et al. Science 1986, 233: 1076]; 미국 특허 제4,683,195호 및 동 제4,683,202호; [Yang et al. J. Mol. Biol. 1995, 254:392]; [Barbas, III et al. Methods: Comp. Meth Enzymol. 1995, 8:94]; [Barbas, III et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88:7978]).

파지 디스플레이 라이브러리로부터 선택된 Fab 분자의 중쇄 및 경쇄 부분에 대한 코딩 서열은 분리 또는 합성될 수 있고, 발현을 위한 임의의 적당한 벡터 또는 레플리콘으로 클로닝될 수 있다. 임의의 적당한 발현 시스템은, 예를 들어 박테리아, 효모, 곤충, 양서류 및 포유류 시스템을 비롯하여 사용될 수 있다. 박테리아 중 발현 시스템으로는 문헌 [Chang et al. Nature 1978, 275:615], [Goeddel et al. Nature 1979, 281:544], [Goeddel et al. Nucleic Acids Res. 1980, 8:4057], 유럽 출원 제EP36,776호, 미국 특허 제4,551,433호, [deBoer et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1983, 80:21-25], 및 [Siebenlist et al. Cell 1980, 20:269]에 기술된 것이 있다.

효모에서의 발현 시스템은 문헌 [Hinnen et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1978, 75:1929], [Ito et al. J. Bacteriol. 1983, 153:163], [Kurtz et al. Mol. Cell. Biol. 1986, 6:142], [Kunze et al. J. Basic Microbiol. 1985, 25:141], [Gleeson et al. J. Gen. Microbiol. 1986, 132:3459], [Roggenkamp et al. Mol. Gen. Genet. 1986, 202:302], [Das et al. J. Bacteriol. 1984, 158:1165], [De Louvencourt et al. J. Bacteriol. 1983, 154:737], [Van den Berg et al. Bio/Technology 1990, 8:135], [Kunze et al. J. Basic Microbiol. 1985, 25:141], [Cregg et al. Mol. Cell. Biol. 1985, 5:3376], 미국 특허 제4,837,148호 및 동 제4,929,555호, [Beach et al. Nature 1981, 300:706], [Davidow et al. Curr. Genet. 1985, 10:380], [Gaillardin et al. Curr. Genet. 1985, 10:49], [Ballance et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1983, 112:284-289], [Tilburn et al. Gene 1983, 26:205-221], [Yelton et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81:1470-1474], [Kelly et al. EMBO J. 1985, 4:475479]; 유럽 출원 제EP244,234호 및 국제 공개 제WO91/00357호에 기술된 것을 포함한다.

곤충에서 이종기원 유전자의 발현은 미국 특허 제4,745,051호, 유럽 출원 제EP127,839호 및 동 제EP155,476호, 문헌 [Vlak et al. J. Gen. Virol. 1988, 69:765-776], [Miller et al. Ann. Rev. Microbiol. 1988, 42:177], [Carbonell et al. Gene 1988, 73:409], [Maeda et al. Nature 1985, 315:592-594], [Lebacq-Verheyden et al. Mol. Cell. Biol. 1988, 8:3129], [Smith et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1985, 82:8404], [Miyajima et al. Gene 1987, 58:273] 및 [Martin et al. DNA 1988, 7:99]에 기술된 바와 같이 달성될 수 있다. 다수의 배큘로바이러스 균주 및 변이체, 및 숙주 세포로부터 상응하게 복제를 허용하는 곤충 숙주 세포는 문헌 [Luckow et al. Bio/Technology 1988, 6:47-55], [Miller et al. GENERIC ENGINEERING, Setlow, J. K. et al. eds., Vol. 8, Plenum Publishing, pp. 1986, 277-279] 및 [Maeda et al. Nature 1985, 315:592-594]에 기술되어 있다.

포유류 발현은 문헌 [Dijkema et al. EMBO J. 1985, 4:761], [Gorman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1982, 79:6777], [Boshart et al. Cell 1985, 41:521] 및 미국 특허 제4,399,216호에 기술된 바와 같이 달성될 수 있다. 포유류 발현의 다른 특징은 문헌 [Ham et al. Meth. Enz. 1979, 58:44], [Barnes et al. Anal. Biochem. 1980, 102:255], 미국 특허 제4,767,704호, 동 제4,657,866호, 동 제4,927,762호, 동 제4,560,655호 및 재허여된 미국 특허 제RE30,985호 및 국제 출원 제WO90/103430호, 동 제WO87/00195호에 기술된 바와 같이 이용할 수 있다.

재조합 아데노바이러스 벡터의 제조는 미국 특허 제6,485,958호에 기술되어 있다.

보툴리늄 독소형 A는 발효조에서 클로스트리듐 보툴리늄의 배양물을 생성하고 성장시킨 후, 발효된 혼합물을 공지된 절차에 따라 수확하고 정제시킴으로써 얻을 수 있다.

임의의 상기 기술된 단백질 제조 방법을 본 발명으로부터 혜택을 줄 생물제제를 제공하는데 이용할 수 있다.

유용성

본 발명의 화합물은 시스테인 프로테아제, 특히, 카텝신 S, K, B 및(또는) F의 선택된 억제제이고, 따라서 시스테인 프로테아제 활성이 질환의 병리 및(또는) 징후에 기여하는 질환을 치료하는데 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 연소성 발병 당뇨병, 건선, 다발성 경화증, 심상성 천포창, 그레이브스 질환, 중증 근무력증, 전신성 홍반성 루프스, 류마티스성 관절염 및 하시모또 갑상선염 등을 비롯한 자가면역 장애, 천식 등을 비롯한 알레르기성 장애, 장기 이식 또는 조직 이식 및 자궁내막증 등을 비롯한 알레르기성 면역 반응의 치료에 유용하다 (상기 질환에 제한되지 않음).

카텝신 S는 또한 과다 탄력섬유융해증 (예컨대, 만성 폐색성 폐질환 (예를 들어, 폐기종)), 세기관지염, 천식에서의 과다 기도 탄력섬유융해증 및 기관지염, 폐렴 및 심장혈관 질환 (예컨대, 반 파열) 및 아테롬을 비롯한 장애에 영향을 미친 다. 카텝신 S는 원섬유 형성에 영향을 미치고, 따라서 화학식 (I)의 화합물은 전신성 아밀로이드증의 치료에 유용하다.

시험

본 발명의 화합물의 시스테인 프로테아제 억제 활성, 특히, 카텝신 S 억제 활성은 당업자에게 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 시험 화합물에 의해 프로테아제 활성 및 억제를 측정하기 위한 적당한 시험관 내 분석이 공지되어 있다. 전형적으로, 분석은 펩티드-기재 기질의 프로테아제-유도 가수분해를 측정한다. 프로테아제 억제 활성을 측정하는 분석에 대한 세부사항은 하기 생물제제 실시예 1 내지 6에 기재되어 있다.

투여 및 제약 조성물

일반적으로, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 치료제와 조합되어 당업계에 공지된 통상적으로 수용되는 임의의 방식을 통해 치료 유효량으로 투여될 것이다. 치료 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강상태, 사용된 화합물의 효능 및 다른 요인에 따라 상당히 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 치료 유효량은 1일 체중 1 kg 당 약 10 ㎍ 내지 1일 체중 1 kg 당 약 20 mg, 전형적으로는 약 100 ㎍/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일의 범위일 수 있다. 따라서, 체중 80 kg인 인간 환자의 치료 유효량은 약 1 mg/일 내지 약 1.6 g/일, 전형적으로는 약 1 mg/일 내지 약 100 mg/일의 범위일 수 있다. 일반적으로, 개인적 인지 및 본원의 개시에 따라 행동할 수 있는 당업자는 제시된 질환의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 치료 유효량을 명백히 할 수 있을 것이다.

본 발명의 화합물은 경구, 전신 (예를 들어, 경피, 비내 또는 좌제를 통해) 또는 비경구 (예를 들어, 근육내, 정맥내 또는 피하) 경로 중 하나에 따라 제약 조성물로서 투여될 수 있다. 조성물은 정제, 환제, 캡슐제, 반고형제, 분말제, 지연 방출 제제, 용액제, 현탁액제, 엘릭시르, 에어로졸 또는 임의의 다른 적당한 조성물의 형태로 수용될 수 있고, 일반적으로 본 발명의 화합물과 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 조합하여 포함된다. 허용되는 부형제는 비-독성으로 투여를 보조하고, 활성 성분의 치료 효과에 반대되는 영향을 미치지 않는다. 그러한 부형제는 임의의 고체, 액체, 반고체 또는 경우에 따라 당업자가 일반적으로 입수가능한 에어로졸 조성물, 기체 부형제일 수 있다.

고형 제약 부형제로는 전분, 셀룰로오스, 탈크, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 미분, 소맥분, 백악, 실리카겔, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조된 탈지유 등이 있다. 액상 및 반고형 부형제는 물, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원 (예를 들어, 땅콩유, 대두유, 참기름 등)의 오일을 비롯한 다양한 오일로부터 선택될 수 있다. 바람직한 액체 담체, 특히 주사가능한 용액으로는 물, 염수, 수성 텍스트로스 및 글리콜이 있다.

조성물 중 본 발명의 화합물의 양은 제제의 유형, 단위 투여의 크기, 부형제의 종류 및 제약 과학 분야의 당업자에게 공지된 다른 인자에 따라 다양한 범위로 달라질 수 있다. 일반적으로, 상기 제시된 질환을 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 조성물은 활성 성분의 0.01％w 내지 10％w, 바람직하게는 0.3％w 내지 1％w와 부형제가 될 나머지 또는 부형제를 함께 포함할 것이다. 바람직하게는 제약 조성물은 지속적 치료기간 동안 단일 투여 형태로 투여되거나 징후의 완화가 특이적으로 요구되는 때에 임의로 단일 단위투여 형태로 투여된다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적 제약 제제는 하기 실시예에 기술되어 있다.

하기 제조 및 실시예는 당업자가 보다 분명하게 이해하게 하고, 본 발명을 실시할 수 있도록 제공되었다. 이는 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아니며, 단지 이를 예시적이고 대표적인 것으로서 보여주는 것일 뿐이다.

합성 실시예

<참조 A>

(R)-2-아미노-3-트리메틸실라닐프로피온산의 합성

단계 1

교반된 THF (100 ml) 중 3-(트리메틸실라닐)프로피온산 (10 g, 68.5 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (8.9 ml, 102.7 mmol) 및 DMF 한 방울을 실온에서 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 용매 및 과량의 옥살릴 클로라이드를 진공 하에서 제거하였다. 생성물 3-트리메틸실라닐프로피오닐 클로라이드를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 2

교반된 THF (100 ml) 중 (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논 (12.1 g, 68.5 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 1.6 M 용액, 42.8 ml, 68.5 mmol)을 -75℃에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 3-트리메틸실라닐프로피오닐 클로라이드를 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후, 포화 NH₄Cl로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-4-벤질-3-[3-(트리메틸-실라닐)프로피오닐]옥사졸리딘-2-온을 수득하였다 (16.15 g).

단계 3

나트륨 아지드 (21.45 g, 0.33 mol)를 물-에탄올 (300 ml, 1:1)에 용해시키고, 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐 클로라이드(30.3 g, 0.1 mol)를 실온에서 첨가하였다. 14시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 이어서 에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 메탄올 (50 ml)을 잔류물에 첨가하여 백색 결정질 고체로서 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐 아지드를 수득하였다 (27.5 g).

단계 4

THF (50 ml) 중 (S)-4-벤질-3-[3-(트리메틸실라닐)프로피오닐]-옥사졸리딘-2-온 (6.1 g, 20 mmol)의 용액에 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (톨루엔 중 0.5 M 용액, 44 ml, 22 mmol)를 -65℃에서 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, THF (50 ml) 중 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐 아지드 (7.4 g, 24 mmol)를 -75℃에서 첨 가하였다. 20분 동안 교반한 후, 아세트산 (3 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1 N 염산 (11.2 ml)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 유기물을 제거하고 남은 것을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2R,4S)-4-벤질-3-[3-(트리메틸실라닐)-2-아지도프로피오닐]옥사졸리딘-2-온을 수득하였다 (3.2 g).

다른 합성 방법:

테트라히드로푸란 (120 ml)을 -70℃로 냉각시키고, 이어서 칼륨 헥사메틸디실라지드 (0.5 M, 80 ml)로 처리하였다. 미리 냉각시킨 THF (120 ml) 중 (S)-4-벤질-3-[3-(트리메틸실라닐)프로피오닐]-옥사졸리딘-2-온 (10.6 g)의 용액을 -66℃에서 15분에 걸쳐 첨가하였다. 테트라히드로푸란 (120 ml) 중 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐 아지드 (13.7 g)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 5분 후, 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 아세트산 (9 ml)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 염화나트륨으로 처리한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 혼합물로 용리하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 무색 오일로서 (2R,4S)-4-벤질-3-[3-(트리메틸실라닐)-2-아지도프로피오닐]옥사졸리딘-2-온을 수득하였다 (9.06 g).

단계 5

(2R,4S)-4-벤질-3-[3-(트리메틸실라닐)-2-아지도프로피오닐]옥사졸리딘-2-온 을 테트라히드로푸란 (400 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후, 수산화나트륨 (1.09 g), 물 (140 ml) 및 30％ 과산화수소 (13.3 ml)의 용액으로 35분에 걸쳐 처리하였다. 75분 후, 물 (140 ml) 중 아황산수소나트륨 (31 g)의 용액을 25분에 걸쳐 첨가하였다. 테트라히드로푸란을 회전 증발에 의해 제거하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출함으로써 분리하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2R)-아지도-3-트리메틸실리프로피온산을 수득하였다 (4.36 g).

단계 6

메탄올 (120 ml) 중 (2R)-아지도-3-트리메틸실리프로피온산 (2.38 g)을 10％ Pd/C (130 mg)로 처리하고, 48 psi에서 1시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과시켜 제거하였다. 이어서, 메탄올을 증발시켜 백색 고체로서 (R)-2-아미노-3-트리메틸-실라닐프로피온산을 수득하였다 (1.50 g). LC-MS: 159.7(M-1); 161.7(M+1); 184(M+Na).

<참조 B>

(R)-2-아미노-3-트리메틸실라닐프로피온산 히드로브로마이드의 합성

단계 1

(a) 교반된 디클로로메탄 (50 ml) 중 벤질옥시카르보닐-α-포스포노글리신 트리메틸 에스테르 (16.6 g, 50 mmol)의 용액에 실온에서 DBU (8.4 g, 55 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 하기 반응 혼합물에 첨가하였다.

(b) 교반된 디클로로메탄 (150 ml) 중 옥살릴 클로라이드 (9.2 g, 72 mmol)의 용액에 -78℃에서 디메틸 술폭시드 (6.4 g, 82 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 디클로로메탄 (30 ml) 중 트리메틸실릴메탄올 (5 g, 48 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하였다. 30분 후, 트리에틸아민 (17.94 g, 177.6 mmol)을 첨가하고, 30분 후, (a)에서 제조된 반응 혼합물을 -78℃에서 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 두고, 이어서 1 N HCl로 켄칭시켰다. 유기물을 로토-증발기 (roto-evaporator) 상에서 제거하고, 잔류물을 에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (Z)-2-벤질옥시카르보닐-아미노-3-(트리메틸실라닐)아크릴산 메틸 에스테르를 수득하였다 (5.1 g).

단계 2

에틸 아세테이트 (3 ml) 중 (Z)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(트리메틸실라닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (150 mg, 0.49 mmol)의 용액에 (+)-1,2-비스-(2S,5S)-2,5-디에틸포스포라노벤젠(시클로옥타디엔)로듐(I) 트리플루오로메탄술포네이트 (7 mg, 0.0098 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 psi의 수소 대기 하에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 (R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(트리메틸실라닐)-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하였다 (150 mg). e.e (98％ 초과)는 분석 키랄 컬럼 HPLC (컬럼: OD, 용매: 90％ 헥산, 10％ 이소프로판올 및 1 ml/분)에 의해 결정하였다.

단계 3

교반된 메탄올 (30 ml) 중 (R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(트리메틸실라닐)프로피온산 메틸 에스테르 (4.2 g, 13.6 mmol)의 용액에 1 N NaOH 용액 (20 ml)을 실온에서 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1 N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 농축시켜 (R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(트리메틸실라닐)프로피온산을 수득하였다 (4 g).

단계 4

(R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(트리메틸실라닐)프로피온산 (4 g, 13.5 mmol)을 함유하는 교반된 플라스크에 아세트산 (10 ml) 중 브롬화수소 33 중량％ 용액을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 과량의 브롬화수소 및 아세트산을 진공 하에서 제거하였다. 에틸 에테르 (40 ml)를 잔류물에 첨가하고, 30분 동안 교반한 후, 고체를 여과하고, 에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 (R)-2-아미노-3-(트리메틸실라닐)프로피온산 브롬화수소를 수득하였다 (3.2 g).

<참조 C>

(S)-2-아미노-1-벤즈옥사졸-2-일부탄-1-올 히드로클로라이드의 합성

단계 1

톨루엔 (150 ml) 중 벤즈옥사졸 (28.6 g, 240 mmol)의 용액에 THF (120 ml, 240 mmol) 중 이소프로필-마그네슘 클로라이드의 2 M 용액을 약 20분 동안 약 -4℃에서 첨가하였다. 적갈색 혼합물을 약 -4℃에서 저장하고 필요할 때 사용하였다.

단계 2

디클로로메탄 (500 ml) 및 물(350 ml) 중 (S)-2-Boc-아미노부탄올 (50 g, 264 mmol)의 용액에 20℃에서 TEMPO (0.01 당량), 브롬화나트륨 (1 당량) 및 중탄산나트륨 (3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고, 희석된 표백제 (1.3 당량, 450 ml)를 40분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반한 후, 황산티오 수용액으로 켄칭시켰다. 경사제거하고 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 건조상태로 농축시켜 저-융점 고체로서 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-아미노부티르알데히드를 수득하였다 (38.1 g).

단계 3

톨루엔 (150 ml) 중 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-부티르알데히드 (30 g, 160 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 -5℃에서 벤즈옥사졸의 그리냐르 시약의 용액 (상기 단계 1에 기술된 바와 같이 제조됨)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 5％ 수성 아세트산으로 켄칭시키고, 5％ 수성 탄산나트륨에 이어 염수로 세척하고, 건조한 상태로 농축시켜 조 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-아미노-1-벤즈옥사졸-2-일부탄-1-올을 수득하였다. 잔류물을 톨루엔으로 희석시키고, 실리카겔을 첨가하였다. 슬러리를 여과하였다. 톨루엔으로 용리하여 비-극성 불순물을 제거하였다. 이어서, 톨루엔 및 에틸 아세테이트의 8/2 혼합물을 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-아미노-1-벤즈옥사졸-2-일부탄-1-올로부터 제거하였다.

단계 4

이소프로판올 (118 ml) 중 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-벤즈옥사졸-2-일-프로판-1-올 (26.3 g, 86 mmol)의 용액에 20℃ 내지 25℃에서 트리메틸클로로실란 (1.4 당량)을 첨가하고, 용액을 5시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 52 ml로 농축시키고, 이소프로필 에테르 (210 ml)를 첨가하고, 여과한 후, 진공에서 건조시켜 회색 고체로서 (S)-2-아미노-1-벤즈옥사졸-2-일부탄-1-올 히드로클로라이드 염을 수득하였다 (부분입체이성질체의 혼합물 16.4 g).

<참조 D>

2(S)-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)부탄-1-올의 합성

단계 1

2-아미노-3-히드록시피리딘 (11 g, 100 mmol), 트리에틸오르토포르메이트 (80 ml) 및 p-톨루엔술폰산 (61 mg)의 혼합물을 140℃에서 8시간 동안 가열하였다. 과량의 트리에틸오르토포르메이트를 진공 하에서 제거하고, 옥사졸로[4,5-b]피리딘을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켰다 (9 g).

단계 2

교반 막대가 장착된 깨끗한 둥근바닥 플라스크에 THF (30 ml) 중 옥사졸로[4,5-b]피리딘 (600 mg, 5 mmol)을 넣고, 반응 혼합물을 N₂ 대기 하에서 0℃로 냉각시켰다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 (THF 중 2 M, 2.5 ml, 5 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, THF (20 ml) 중 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노부티르알데히드 (573 mg, 3 mmol)를 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 두었다. 2시간 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭시키고, 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 추출한 후, 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과한 후, 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (383 mg).

<참조 E>

(S)-2-아미노-1-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)부탄-1-올의 합성

3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시펜탄산 (500 mg, 2.14 mmol)을 EDC (600 mg, 3.14 mmol), HOBt (600 mg, 3.92 mmol) 및 N-히드록시벤즈아미딘 (292 mg, 2.14 mmol)과 합하였다. 디클로로메탄 (10 ml)을 첨가한 후, 4-메틸모르폴린 (1 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (200 ml)로 희석한 후, 용액을 물 (30 ml), 포화 NaHCO₃ 수용액 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 피리딘 (10 ml)에 용해시키고, 80℃에서 15시간 동안 가열하였다. 피리딘을 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 (용리액: 에틸 아세테이트) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-1-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-부탄-1-올을 수득하였다 (290 mg, 0.83 mmol). (S)-2-tert-부톡시-카르보닐아미노-1-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-부탄-1-올 (145 mg, 0.41 mmol)을 CH₂Cl₂ (4 ml)에 용해시키고, TFA (4 ml)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 건조상태로 증발시켜 (S)-2-아미노-1-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-부탄-1-올을 수득하였다.

N-히드록시-벤즈아미딘이 N-히드록시프로파미딘으로 치환되는 것을 제외하 고, 상기 기술된 방법에 따라 (S)-2-아미노-1-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)부탄-1-올을 제공하였다.

<참조 F>

(S)-2-아미노-1-(2-메톡시메틸-[1,3,4]옥사디아졸-5-일)부탄-1-올의 합성

단계 1

물 및 디옥산 (물 200 ml 및 디옥산 200 ml)의 혼합물 중 (S)-(+)-2-아미노-1-부탄올 (50 g, 561 mmol)을 0℃로 냉각시키고, NaOH (26.9 g, 673 mmol) 및 디-tert-부틸-디카르보네이트 (146.96 g, 673 mmol)와 혼합하였다. 첨가한 후, 반응물을 실온으로 가온되도록 두고, 2시간 동안 교반하였다. 디옥산을 제거한 후, 잔류물을 EtOAc로 추출하고, 이어서 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 추가의 정제 없이, 조 (S)-2-Boc-아미노-1-부탄올 (120 g)을 다음 단계 반응에서 사용하였다.

단계 2

CH₂Cl₂ (700 ml) 중 옥살릴 클로라이드 (40.39 g, 265 mmol)의 용액을 교반하고, -60℃로 냉각시켰다. CH₂Cl₂ (100 ml) 중 디메틸술폭시드 (51.7 g, 663 mmol)를 적가하였다. 10분 후, CH₂Cl₂ (100 ml) 중 (S)-2-Boc-아미노-1-부탄올 (50 g, 265 mmol)의 용액을 -70℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 -40℃로 가온되도록 두고, 이어서 다시 -70℃로 냉각시켰다. CH₂Cl₂ (100 ml) 중 트리에틸아민 (74.9 g, 742 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 두었다. 포화 인산이수소나트륨 (100 ml)을 첨가한 후, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 (S)-2-Boc-아미노-부티르알데히드(1-포르밀프로필)카르밤산 ter-부틸 에스테르를 수득하였다 (45 g).

단계 3

메틸 메톡시아세테이트 (52 g, 500 mmol), 히드라진 히드레이트(30 ml)의 혼합물을 8시간 동안 가열 환류시켰다. 과량의 히드라진 및 물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 n-부탄올로 추출하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 과량의 n-부탄올을 제거하여 히드라지드를 수득하였다 (45 g).

단계 4

상기 히드라지드 (45 g), 트리에틸오르토포르메이트 (146 ml) 및 p-톨루엔-술폰산 (61 mg)의 혼합물을 140℃에서 8시간 동안 가열하였다. 과량의 트리에틸오르토포르메이트를 진공 하에서 제거하였다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-메톡시메틸-[1,3,4]-옥사디아졸을 수득하였다 (4.6 g).

단계 5

교반된 THF (100 ml) 중 2-메톡시메틸-[1,3,4]-옥사디아졸 (4.6 g, 40 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 25.2 ml 중 1.6 M 용액)을 N₂ 하의 -78℃에서 적가하였다. 1시간 후, MgBrㆍEt₂O (10.4 g, 40.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 -45℃로 가온되도록 두고, THF (20 ml) 중 (S)-2-Boc-아미노부티르알데히드 (5.28 g, 28.25 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 포화 NH₄Cl로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-2-Boc-아미노-1-(5-메톡시메틸-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일)-1-부탄올을 수득하였다 (500 mg).

단계 6

2-Boc-아미노-1-(5-메톡시메틸-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일)-1-부탄올 (500 mg, 1.66 mmol)과 CH₂Cl₂ (5 ml)를 합하고, TFA (0.5 ml)를 실온에서 첨가하였다.

1시간 동안 교반한 후, 용매 및 과량의 TFA를 진공 하에서 제거하여 (S)-2-아미노-1-(5-메톡시메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-부탄-1-올 TFA 염을 수득하였다 (340 mg).

<참조 G>

(S)-2-아미노-1-(2-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-5-일)부탄-1-올의 합성

단계 1

벤조산 히드라지드 (22.5 g, 165 mmol), 트리에틸오르토포르메이트 (150 ml) 및 p-톨루엔술폰산 (300 mg)의 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 가열하였다. 과량의 트리에틸오르토포르메이트를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-페닐-[1,3,4]-옥사디아졸을 수득하였다 (14.5 g).

단계 2

교반된 THF (100 ml) 중 2-페닐-[1,3,4]옥사디아졸 (10 g, 68.5 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 42.8 ml 중 1.6 M 용액)을 N₂ 하의 -78℃에서 적가하였다. 1시간 후, MgBrㆍEt₂O (17.69 g, 68.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 -45℃로 가온되게 두고, THF (20 ml) 중 (S)-2-Boc-아미노부티르알데히드 (7.8 g, 41 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 포화 NH₄Cl로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-((S)-2-Boc-아미노-1-히드록시부틸)-5-페닐-[1,3,4]-옥사디아졸을 수득하였다 (9.7 g).

단계 3

2-((S)-2-Boc-아미노-1-히드록시부틸)-5-페닐-[1,3,4]-옥사디아졸 (505 mg, 1.5 mmol) 및 CH₂Cl₂ (5 ml)를 혼합하고, TFA (1 ml)를 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 용매 및 과량의 TFA를 진공 하에서 제거하여 (S)-2-아미노-1-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-1-부탄올 TFA 염을 수득하였다 (530 mg).

<참조 H>

(S)-2-아미노-1-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일부탄-1-올의 합성

단계 1

2-아미노-3-히드록시피리딘 (25 g, 227 mmol), 트리에틸오르토포르메이트 (75 ml) 및 p-톨루엔술폰산 (61 mg)의 혼합물을 140℃에서 8시간 동안 가열하였다. 과량의 트리에틸오르토포르메이트를 진공 하에서 제거하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 옥사졸로[4,5-b]피리딘을 수득하였다 (22.5 g).

단계 2

교반된 THF (300 ml) 중 옥사졸로[4,5-b]피리딘 (12 g, 100 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 62.5 ml 중 1.6 M 용액)을 N₂ 하의 -78℃에서 적가하였다. 1시간 후, MgBrㆍEt₂O (25.8 g, 100 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 -45℃로 가온되도록 두고, THF (50 ml) 중 (S)-2-Boc-아미노-부티르알데히드 (11.46 g, 60 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 포화 NH₄Cl로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-2-Boc-아미노-1-(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)-1-부탄올을 수득하였다 (14.1 g).

단계 3

(S)-2-Boc-아미노-1-(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)-1-부탄올 (311 mg, 1 mmol) 및 CH₂Cl₂ (5 mL)를 혼합하고, TFA (1 mL)를 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 용매 및 과량의 TFA를 진공 하에서 제거하여 (S)-2-아미노-1-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-부탄-1-올 TFA 염을 수득하였다 (355 mg).

<참조 I>

(S)-2-Boc-아미노-1-(2-에틸-[1,3,4]옥사디아졸-5-일)-1-부탄올의 합성

단계 1

포름산 히드라지드 (60 g, 1 mole), 트리에틸오르토프로피오네이트 (176.26 g, 1 mole) 및 p-톨루엔술폰산 (250 mg)의 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 가열하였다. 에탄올을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 진공 하에서 증류시켜 에틸-[1,3,4]-옥사디아졸을 수득하였다 (24 g).

단계 2

교반된 THF (50 ml) 중 에틸-[1,3,4]-옥사디아졸 (4.66 g, 48 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 30 ml 중 1.6 M 용액)을 N₂ 하의 -78℃에서 적가하였다. 1시간 후, MgBrㆍEt₂O (12.38 g, 48 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 -45℃로 가온되도록 두고, THF (20 ml) 중 (S)-2-Boc-아미노부티르알데히드 (3.2 g, 24 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 포화 NH₄Cl로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키 고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.13 g).

<참조 J>

4-아미노-4-시아노-1-에틸피페리딘의 합성

1-에틸-4-피페리돈 (13.2 ml, 100 mmol), 염화암모늄 (21.4 g, 400 mmol), 나트륨 시아나이드 (19.6 g, 400 mmol) 및 물 (550 ml)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 10.1로 조정하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 회전 증발시켜 4-아미노-4-시아노-1-에틸 피페라진 및 4-히드록시-4-시아노-1-에틸 피페라진의 혼합물을 수득하였다 (7.67 g). 상기 생성물의 혼합물을 메탄올 (20 ml) 중 7 M 암모니아로 처리하고, 실온에서 24시간 동안 두었다. 메탄올 및 과량의 암모니아를 진공에서 제거하고, 잔류물을 냉각시켜 결정질 고체로서 4-아미노-4-시아노-1-에틸피페리딘을 수득하였다 (7.762 g).

<참조 K>

트리플루오로메탄술폰산 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에틸 에스테 르의 합성

단계 1

교반된 메탄올 (50 mL) 중 2,2,2,4'-테트라플루오로아세토페논 (10 g, 52.1 mmol)의 용액에 NaBH₄ (0.98 g, 26.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 2시간 동안 25℃에서 교반한 후, 반응 혼합물에 1 N HCl (100 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, 이어서 에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 농축시켜 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하는 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에탄올을 수득하였다 (11.32 g).

단계 2

NaH (640 mg, 16 mmol, 미네랄 오일 중 60％)를 헥산 (20 mL)으로 2회 세척한 후, 건조된 디에틸 에테르 (20 mL) 중에 현탁시켰다. 디에틸 에테르 (10 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로-페닐)에탄올 (1.94 g, 10 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 디에틸 에테르 (10 mL) 중 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드 (1.68 g, 10 mmol)의 용액을 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물에 NaHCO₃ 용액을 첨가하여 켄칭시키고, 생성물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시킨 후, 용매를 제거하여 트리플루오로메탄술폰산 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에틸 에스테르를 수득하 였다 (3.3 g).

상기 실시예 K에 기술된 방식으로 트리플루오로메탄술폰산 2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸 에스테르를 제조하였다.

<참조 L>

2,2,2-트리플루오로-1(R)-(4-플루오로페닐)에탄올의 합성

2,2,2,4'-테트라플루오로아세토페논 (2.5 g, 13.01 mmol) 및 1 M S-CBS 촉매 (1.3 mL, 1.3 mmol)의 -78℃ 톨루엔 (25 mL)/디클로로메탄 (25 mL) 용액에 새로 증류시킨 카테콜보란 (1.66 mL, 15.62 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 16시간 동안 유지시킨 후, 4 N HCl (디옥산 중 5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 두었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 고체를 수득하였다. 이 고체를 헥산 중에 현탁시키고, 여과하였다. 원하는 생성물을 함유하는 헥산 여과액을 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (10 헥산: 1 에틸아세테이트)하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (2.2 g, 87％ 수율). 거울상이성질체의 비율은 키랄 HPLC (키랄셀 OD 컬럼 (Chiralcel OD column), 95 헥산: 5 이소프로판올 이동상. 주 생성물의 잔류시간은 6.757분, 부 이성질체의 잔류시간은 8.274분임)에 의해 95:5로 측정되었다.

<참조 M>

1-아미노시클로프로판카르보니트릴 히드로클로라이드의 합성

단계 1

디클로로메탄 (1000 mL) 중 벤조페논 이민 (25 g, 0.138 mol, Aldrich) 및 아미노아세토니트릴 히드로클로라이드 (25 g, 0.270 mol, Lancaster)의 혼합물을 2 L 에를렌마이어 플라스크 (Erlenmeyer flask)에서 질소 하의 실온에서 5일 동안 교반하였다. 넣었다. 반응 혼합물을 여과하여 염화암모늄을 제거하고, 여과액을 진공에서 건조상태로 증발시켰다. 생성된 잔류물을 에테르 (400 mL)에 용해시키고, 물 (200 mL) 및 염수로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 용액을 증발시켜 (벤즈히드릴리덴아미노)아세토니트릴을 수득하였다 (47.89 g).

단계 2

2 L 플라스크 안의 물 (91 mL) 중 수산화나트륨 (91 g, 2.275 mol)의 용액을 질소 하의 얼음 상에서 냉각시킨 후, 톨루엔 (100 mL) 중 벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드 (2.0 g, 0.0088 mol, Aldrich) 및 (벤즈히드릴리덴아미노)아세토니트릴 (47.89 g)로 처리하였다. 이어서 1,2-디브로모에탄 (23 mL, 122.4 mmol, Aldrich)을 기계로 교반하면서 반응 혼합물에 25분에 걸쳐 적가하고, 내부온도를 약 10℃ 근처로 유지하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 격렬하게 교반한 후, 이어서 빙수에 붓고, 톨루엔으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 이어서 MgSO₄ 및 노라이트 (Norite)로 처리하였다. 여과한 후, 톨루엔을 회전 증발로 제거하여 오일을 수득하였다 (67 g). 잔류물을 비등하는 헥산 (400 mL)에 용해시키고, 노라이트로 처리하고, 뜨거운 상태로 여과한 후, 냉각되도록 두었다. 어두운 색 오일을 파이펫 (약 2 mL)으로 제거하여 분리하였다. 남은 용액에서 스크래칭으로 결정화시키고, 얼음 상에서 2시간 동안 냉각시켰다. 밝은 황색 결정을 여과로 수집하고, 차가운 헥산으로 세척하여 1-(벤즈히드릴리덴아미노)시클로프로판-카르보니트릴을 수득하였다 (30.56 g).

단계 3

물 (100 mL) 및 에테르 (100 mL) 중의 진한 HCl (12 mL) 중 1-(벤즈히드릴리덴아미노)시클로프로판카르보니트릴 (30.56 g, 0.124 mol)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 에테르층을 버리고, 수성층을 에테르로 세척하였다. 이어서 수성층을 냉동시키고, 건조시켜 연갈색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (13.51 g).

실시예 1

1-(R)-모르폴린-4-카르복실산 [1-(4-시아노-1-에틸피페리딘-4-일카르바모일)-2-(트리메틸실라닐)에틸]아미드의 합성.

단계 1

(R)-2-아미노-3-트리메틸실라닐프로피온산 (0.320 g, 2 mmol) 및 N-메틸-N- 트리메틸실릴트리플루오로아세트아미드 (MSTFA) (1.85 g, 13 mmol)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 과량의 MSTFA를 진공에서 제거하였다. 모르폴리노카르보닐 클로라이드 (0.70 ml, 6 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 70℃에서 45분 동안 가열한 후 냉각시켰다. 물 및 얼음 (25 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 탄소 디옥시드의 발생이 정지할 때까지 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하여 정제없이 다음 단계에서 사용하는 2-(R)-[(모르폴린-4-카르보닐)아미노]-3-(트리메틸-실라닐)프로피온산을 수득하였다 (0.529 g).

단계 2

DMF (2 ml) 중 2-(R)-[(모르폴린-4-카르보닐)아미노]-3-(트리메틸실라닐)프로피온산 (140 mg, 0.51 mmol)의 용액에 4-아미노-4-시아노-1-에틸피페리딘 히드로클로라이드 염 (99 mg, 0.52 mmol), HATU (296 mg, 0.78 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (198 mg, 1.53 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척한 후, 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (87 mg)을 수득하였다.

4-아미노-4-시아노-1-에틸피페리딘 히드로클로라이드 염을 1-아미노시클로프로판카르보니트릴로 치환하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1에 기술된 방식으로 1- (R)-모르폴린-4-카르복실산 [1-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-(트리메틸실라닐)-에틸]아미드를 수득하였다.

4-아미노-4-시아노-1-에틸-피페리딘 히드로클로라이드 염을 1-아미노테트라히드로티오피란-4-일카르보니트릴로 치환하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1에 기술된 방법으로 1-(R)-모르폴린-4-카르복실산 [1-(4-시아노테트라히드로티오피란-4-일카르바모일)-2-(트리메틸-실라닐)에틸]아미드를 제공하였다. LC-MS: 397.1 (M-1); 399.1 (M+1); 421.3 (M+Na).

4-아미노-4-시아노-1-에틸피페리딘 히드로클로라이드 염을 2-아미노아세토니트릴로, (R)-2-아미노-3-트리메틸-실라닐프로피온산을 (R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-벤질디메틸실라닐프로피온산 (시판되는 디메틸벤질실릴메탄 클로라이드로부터 제조된 디메틸벤질실릴메탄올로부터 참조 B에서 기술된 바와 같이 제조됨, 문헌 [J. Org. Chem., 1997, 62, 8962-8963])으로 치환하는 것을 제외하고 상기 실시예 1의 단계 2에 기술된 방법으로 [2(R)-(벤질디메틸실라닐)-1-(시아노메틸카르바모일)에틸]-카르밤산 벤질 에스테르를 제공하였다.

4-아미노-4-시아노-1-에틸-피페리딘 히드로클로라이드 염을 1-아미노시클로프로판카르보니트릴로, 모르폴리노카르보닐 클로라이드를 4-에틸피페라진-1-일카르 보닐 클로라이드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 1에 기술된 바와 같은 방식으로 1-(R)-4-에틸피페라진-1-카르복실산 [1-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-(트리메틸실라닐)에틸]아미드. LC-MS: 364.2 (M-1), 66.1 (M+1), 388.2 (M+Na).

4-아미노-4-시아노-1-에틸피페리딘 히드로클로라이드 염을 2-아미노아세토니트릴로, 2-(R)-[(모르폴린-4-카르보닐)아미노]-3-(트리메틸실라닐)프로피온산을 (R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-벤질디메틸실라닐프로피온산으로 치환하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1의 단계 2에 기술된 바와 같은 방식으로 [2(R)-(트리메틸실라닐)-1-(시아노메틸-카르바모일)에틸]카르밤산 벤질 에스테르를 수득하였다. LC-MS: 332.2 (M-1), 333.9 (M+1), 356.0 (M+Na).

실시예 2

1-(R)-모르폴린-4-카르복실산 [1-(4-시아노-1,1-디옥소헥사히드로-1λ⁶-티오피란-4-일카르바모일)-2-(트리메틸실라닐)에틸]아미드의 합성

MeOH (15 ml) 중 조 1-(R)-모르폴린-4-카르복실산 [1-(4-시아노테트라히드로티오-피란-4-일카르바모일)-2-(트리메틸실라닐)에틸]아미드 (260 mg, 0.51 mmol)의 용액에 물 (15 ml) 중 옥손 (469 mg, 0.76 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 2시간 후, MeOH를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (47 mg).

실시예 3

모르폴린-4-카르복실산 {1(R)-[1(S)-(벤즈옥사졸-2-일히드록시메틸)-부틸카르바모일]-2-트리메틸실라닐에틸}아미드의 합성

CH₂Cl₂ (5 ml) 중 2-(R)-2-[(모르폴린-4-카르보닐)아미노]-3-(트리메틸실라닐)-프로피온산 (140 mg, 0.51 mmol)의 용액에 2-(S)-아미노-1-벤즈옥사졸-2-일펜탄-1-올 (121 mg, 0.55 mmol, 참조 C에 기술된 바와 같이 제조됨), HOBt (95 mg, 0.62 mmol), EDC (148 mg, 0.77 mmol) 및 NMM (154 mg, 1.53 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (300 mg). LC-MS: 475.4 (M-1); 477.5 (M+1); 499.5 (M+Na).

실시예 4

모르폴린-4-카르복실산 {1(R)-[1(S)-(벤즈옥사졸-2-일카르보닐)-부틸카르바모일]-2-트리메틸실라닐에틸}아미드의 합성

CH₂Cl₂ (5 ml) 중 상기 실시예 3으로부터의 조 모르폴린-4-카르복실산 {1(R)-[1(S)-(벤즈옥사졸-2-일히드록시메틸)-부틸카르바모일]-2-트리메틸실라닐에틸}아미드 (300 mg)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (Dess-Martin periodinane) (324 mg, 0.76 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 포화 Na₂S₂0₃-NaHCO₃ (5 ml)을 첨가하였다. 추가 0.5시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (130 mg).

실시예 5

모르폴린-4-카르복실산 {1(R)-[1(S)-(벤즈옥사졸-2-일카르보닐)-프로필카르바모일]-2-트리메틸실라닐에틸}아미드의 합성

단계 1

에틸 아세테이트 (100 ml) 중 상기 참조 B의 단계 1에 기술된 바와 같이 제 조된 (Z/E)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(트리메틸실라닐)아크릴산 메틸 에스테르(Z/E=3:1, 43 g, 140.1 mmol)의 용액에 (+)-1,2-비스-(2S,5S)-2,5-디에틸포스포라노벤젠 (시클로옥타디엔)로듐(I) 트리플루오로메탄술포네이트 (500 mg, 0.692 mmol)를 질소 대기 하에서 첨가하였다. 수소 기체를 20 psi에서 주입하였다. 2시간 후, 에틸 아세테이트를 회전 증발에 의해 제거하여 조 (R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(트리메틸실라닐)프로피온산 메틸 에스테르를 수득하였다 (43.8 g). 키랄 HPLC 분석 결과, e.e는 98％를 초과하였다 (컬럼: OD, 용매: 90％ 헥산, 10％ 이소프로판올, 유속 1 ml/분 20 psi).

단계 2

교반된 메탄올 (300 ml) 중 (R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(트리메틸실라닐)프로피온산 메틸 에스테르 (43.8 g, 140 mmol)의 용액에 1 N NaOH 용액 (170 ml, 170 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 실온으로 가온되도록 두었다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, HPLC는 반응이 완결되었음 나타내었다. 메탄올을 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 1 N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 농축시켜 조 (R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(트리메틸실라닐)-프로피온산을 수득하였다 (42.7 g).

단계 3

교반된 (R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(트리메틸실라닐)프로피온산 (42.7 g, 145.2 mmol)을 함유하는 플라스크에 아세트산 (33 중량％, 90 ml) 중의 브롬화수소를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, HPLC로 출발 물질의 소진을 관찰하였다. 에틸 에테르 (200 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 (R)-2-아미노-3-(트리메틸실라닐)프로피온산 브롬화수소 염을 수득하였다 (22.5 g). 모액을 수집하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에틸 에테르 및 헥산의 1:1 혼합물 (40 ml)과 함께 교반하여 생성물을 추가로 6 g 수득하였다.

단계 4

(R)-2-아미노-3-(트리메틸실릴)프로피온산 히드로브로마이드 염 (1.439 g, 5.95 mmol) 및 N-메틸-N-트리메틸실릴트리플루오로아세트아미드 (MSTFA) (5.5 ml, 29.6 mmol)의 혼합물을 69℃에서 55분 동안 가열하였다. N-메틸트리플루오로아세트아미드 및 과량의 MSTFA를 회전 증발에 의해 제거하고, 생성된 잔류물을 모르폴린카르보닐 클로라이드 (3.0 ml, 25 mmol)로 처리하고, 70℃에서 40분 동안 다시 가열하였다. 냉각시킨 후, 물 (30 ml) 및 소량의 얼음을 반응 혼합물에 첨가하고, CO₂의 발생이 멈출 때까지 (약 30분) 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 모르폴린-4-카르복실산 (R)-2-(모르폴린-4-일카르보닐)아미노-3-(트리메틸실라닐)프로피온산을 수득하였다 (1.76 g).

단계 5

메틸렌 클로라이드 (15 ml) 중 모르폴린-4-카르복실산 (R)-2-(모르폴린-4-일카르보닐)아미노-3-(트리메틸실라닐)프로피온산 (1.76 g), N-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) (0.910 g, 5.95 mmol), (1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드) (EDCI) (1.370 g, 7.14 mmol) 및 (R)-2-아미노-1-벤즈옥사졸-2-일-프로판-1-올 (1.472 g, 7.14 mmol)의 혼합물을 얼음 상에서 냉각시키고, N-메틸모르폴린 (0.910 ml, 8.9 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물 (50 ml), 1 N HCl (15 ml), 염수 (50 ml) 및 얼음의 용액에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 포화 NaHCO₃에 이어 염수로 세척하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 부분입체이성질체의 반-고체 혼합물로서 모르폴린-4-카르복실산 {1(R)-[1(S)-(벤즈옥사졸-2-일히드록시메틸)프로필카르바모일]-2-트리메틸실라닐에틸}아미드를 수득하였다 (2.476 g, 5.36 mmol).

단계 6

메틸렌 클로라이드 (33 ml) 중 모르폴린-4-카르복실산 {1(R)-[1(S)-(벤즈옥사졸-2-일히드록시-메틸)프로필카르바모일]-2-트리메틸실라닐에틸}아미드 (2.476 g)의 용액을 빙/염조 상에서 -2℃로 냉각시키고, 브롬화나트륨 (0.612 g, 6 mmol), 중탄산나트륨 (0.504 g, 6 mmol) 및 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 (TEMPO) (0.06 mmol)로 처리하였다. 이어서, 물 (23 ml) 중 하이포아염소산나트륨 (11 ml, 6％, 9 mmol) (시판되는 세탁용 표백제를 산화제로서 사용하고, 양은 하이포아염소산나트륨 양의 6.5％로 계량함)의 용액을 빠르게 교반하면서 45분에 걸쳐 반응 혼합물에 적가하고, 이때 내부 반응온도는 0℃ 근처로 유지하였다. 반응이 완결된 후 (HPLC), 10％ 티오황산나트륨 수용액 (10 ml)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 메틸렌 클로라이드층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기층을 물에 이어 염수로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 연갈색 발포체 (1.879 g)를 생성하고, 이를 i-프로필 아세테이트 (3 ml)에 용해시키고, tert-부틸메틸 에테르 (8 ml)로 희석하고, 냉동실에서 밤새 냉각시켰다. 고체를 여과하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.396 g).

(R)-2-아미노-1-벤즈옥사졸-2-일-프로판-1-올을 (RS)-2-아미노-1-벤즈옥사졸-2-일-프로판-1-올로 치환하는 것을 제외하고, 상기 실시예 5에 기술된 바와 같은 방식으로 부분입체이성질체를 분리시켜 모르폴린-4-카르복실산 {1(R)-[1(R)-(벤즈옥사졸-2-일카르보닐)-프로필카르바모일]-2-트리메틸실라닐에틸}아미드를 수득하였다.

실시예 6

3'-시아노비페닐-3-카르복실산 [1-RS-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-(트리메틸실라닐)에틸]아미드의 합성.

단계 1

3-요오도벤조산 (21.73 g, 0.0876 mol), 벤젠 (75 ml), 2 방울의 디메틸 포름아미드 및 티오닐 클로라이드 (10 ml, 0.137 mol)의 혼합물을 82℃에서 2시간 동안 가열하여 발포체가 더 이상의 이산화황을 방출하지 않게 하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 3-요오도벤조일 클로라이드를 생성하였다. 분리 플라스크에서 메틸렌 클로라이드(100 ml) 중 디에틸아미노 말로네이트 히드로클로라이드 (18.3 g, 0.086 mol)의 용액을 제조하고, -18℃로 냉각시켰다. 반응 온도를 -7℃ 이하로 유지하면서, N-메틸모르폴린 (22 ml, 0.20 mol)을 첨가하고, 상기 단계에서 제조된 3-요오도벤조일 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 두고, 이어서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 희석된 HCl, 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 제거하고, tert-부틸메틸 에테르로부터 결정화시켜 2-(3-요오도벤조일-아미노)말론산 디에틸 에스테르를 수득하였다 (23.87 g).

단계 2

2-(3-요오도벤조일아미노)말론산 디에틸 에스테르 (16.08 g, 0.0397 mol), 탄산세슘 (23.2 g, 1.8 당량), 요오도메틸트리메틸실란 (10.6 ml, 1.8 당량) 및 N-메틸피롤리디논 (50 ml)의 혼합물을 71℃에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각된 반 응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피하고, 결정화시켜 2-(3-요오도벤조일아미노)-2-트리메틸실라닐메틸말론산 디에틸 에스테르를 수득하였다 (8.82 g).

단계 3

2-(3-요오도벤조일아미노)-2-트리메틸실라닐메틸말론산 디에틸 에스테르 (8.419 g, 0.0171 mol), 리튬 브로마이드 (2.19 g, 0.025 mol), 디메틸포름아미드 (25 ml) 및 물 (0.75 ml) 의 용액을 발포기가 장착된 플라스크에서 150℃로 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 증발시켜 2-(RS)-(3-요오도벤조일-아미노)-3-(트리메틸-실라닐)프로피온산 에틸 에스테르를 수득하였다 (6.73 g).

단계 4

2-(RS)-(3-요오도벤조일아미노)-3-(트리메틸실라닐)프로피온산 에틸 에스테르 (6.73 g, 0.016 mol), 메탄올 (100 ml) 및 1 N 수산화나트륨 수용액 (40 ml)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압 하에서 증발에 의해 제거하고, 남은 수용액을 에테르로 세척하고, 얼음 상에서 냉각시키고, pH 2로 산성화시켰다. 생성물을 수성층으로부터 침전시키고, 여과에 의해 수집하여 2-(RS)-(3-요오도벤조일아미노)-3-(트리메틸실라닐)프로피온산을 수득하였다 (6.25 g).

단계 5

2-(RS)-(3-요오도벤조일아미노)-3-(트리메틸실라닐)프로피온산 (4.88 g, 0.0125 mol), 디메틸 포름아미드 (25 ml), 1-아미노-1-시아노시클로프로판 히드로클로라이드 (1.95 g, 0.016 mol), N-[(디메틸아미노-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일메틸]-N-메틸-메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트-N-옥시드 (HATU) (5.70 g, 1.2 당량) 및 N-메틸모르폴린 (4.13 ml)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 희석된 HCl, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 용매를 건조 및 증발시키고, 잔류물을 t-부틸 메틸 에테르로부터 재결정화시켜 N-[1-(RS)-(1-시아노-시클로프로필카르바모일)-2-(트리메틸실라닐)에틸]-3-요오도벤즈아미드를 수득하였다 (4.079 g).

단계 6

N-[1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-(트리메틸실라닐)에틸]-3-요오도-벤즈아미드 (0.091 g, 0.0002 mol), 톨루엔 (2.5 ml), 2 N 탄산나트륨 (0.20 ml), 에탄올 (0.1 ml), 3-시아노페닐 보론산 (0.030 g, 0.0002 mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (0.015 g)의 혼합물을 105℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 이를 증발시켜 조 생성물 0.106 g을 수득하고, 이를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 3'-시아노비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(1-시아노-시클로프로필카르바모일)-2-(트리메틸-실라닐)에틸]아미드를 수득하였다 (0.047 g).

적당한 보론산을 3-시아노-페닐보론산으로 치환하는 것을 제외하고, 상기 기술된 바와 같은 방식으로 하기 유사체를 제조하였다.

3'-트리플루오로메톡시비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(1-시아노시클로프로필-카르바모일)-2-트리메틸실라닐에틸]아미드;

비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸-실라닐에틸]아미드;

2',6'-디메톡시비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸실라닐에틸]아미드;

2'-클로로비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸실라닐에틸]아미드;

2'-트리플루오로메틸비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸실라닐에틸]아미드;

N-[1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸실라닐에틸]-3-피리딘-3-일벤즈아미드;

3'-메틸비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸실라닐에틸]아미드;

4'-히드록시메틸비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸실라닐에틸]아미드;

3'-메톡시카르보닐비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸실라닐에틸]아미드; 및

4'-아세틸비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸실라닐에틸]아미드.

실시예 7

3'-메톡시비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(4-시아노-1,1-디옥소-헥사히드로-1λ⁶-티오피란-4-일카르바모일)-2-(트리메틸실라닐)에틸]아미드의 합성

단계 1

1-아미노-1-시아노시클로프로판 히드로클로라이드를 4-아미노-테트라히드로-티오피란-4-카르보니트릴로 치환하는 것을 제외하고, 상기 실시예 6의 단계 5에 기술된 바와 같은 방식으로 N-[1-(RS)-(4-시아노테트라히드로티오피란-4-일카르바모일)-2-(트리메틸실라닐)에틸]-3-요오도벤즈아미드를 수득하였다.

단계 2

N-[1-(RS)-4-시아노테트라히드로티오피란-4-일카르바모일)-2-(트리메틸-실라닐)에틸]-3-요오도벤즈아미드 (0.90 g, 0.177 mmol), 3-메톡시페닐보론산 (0.031g, 0.20 mmol), 톨루엔 (2.5 ml), 에탄올 (0.10 ml), 탄산나트륨 수용액 (2 N, 0.20 ml) 및 테트라키스 트리페닐포스핀팔라듐(0) (0.010 g)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고, 결정화시켜 3'-메톡시비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(4-시아노테트라히드로티오피란-4-일카르바모일)-2-(트리메틸실라닐)-에틸]아미드를 수득하였다 (0.040 g). 불순한 단편을 재크로마토그래피하여 다른 생성물 0.009 g을 수득하였다.

단계 3

메탄올 (4 ml) 중 3'-메톡시비페닐-3-카르복실산 [1-(R)-(4-시아노테트라히드로티오-피란-4-일카르바모일)-2-(트리메틸실라닐)에틸]아미드 (0.047 g, 0.095 mmol)의 혼합물을 얼음 상에서 냉각시키고, 물 (1.0 ml) 중 옥손 (0.087 g, 1.5 당량)의 용액으로 처리하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 물 (0.5 mL) 중 옥손 (0.070 g) 용액을 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 물로 희석하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.006 g).

실시예 8

3'-메톡시비페닐-3-카르복실산 [1-(R)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2- (트리메틸-실라닐)에틸]아미드의 합성

단계 1

물 (5 ml) 중 2-(R)-아미노-3-(트리메틸실라닐)프로피온산 (0.424 g, 0.0020 mol) 및 디옥산 (10 ml)을 빙조에서 냉각시키고, 2 N 수산화칼륨 수용액 (3 ml)으로 처리하였다. 이어서, 디옥산 (2 ml) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.545 g, 0.0025 mol)의 용액을 일부분씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 상에서 냉각시킨 후, 1 N HCl을 첨가하여 pH 2.8로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여 2-(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(트리메틸실라닐)-프로피온산을 수득하였다 (0.588 g).

단계 2

2-(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(트리메틸실라닐)프로피온산 (0.497 g, 0.0188 mol), 디메틸 포름아미드 (4 ml), HATU (0.80 g, 0.0021 mol), 1-아미노-1-시아노시클로프로판 히드로클로라이드 (0.300 g, 0.0025 mol) 및 N-메틸모르폴린 (0.44 ml)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5 N HCl로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 중탄산나트륨에 이어 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피하여 [1-(R)-(1-시아노-시클로프로필카르바모일)-2-(트리메틸실라닐)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (0.323 g).

단계 3

[1-(R)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-(트리메틸실라닐)에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.160 g, 0.49 mmol), 메탄 술폰산 (0.20 ml) 및 테트라히드로푸란 (3 ml)의 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 건조시키고, 증발시켜 [1-(R)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-(트리메틸실라닐)-에틸]카르밤산을 수득하였다 (0.090 g).

단계 4

[1-(R)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-(트리메틸실라닐)에틸]-카르밤산 (0.076 g, 0.337 mmol), 메틸렌 클로라이드 (3.5 ml), 3-카르복시페닐 보론산 (0.067 g, 0.405 mmol), HATU (0.282 g, 2.2 당량) 및 N-메틸 모르폴린 (0.081 ml)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 희석된 HCl에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. 이를 건조시키고, 용매를 제거하여 백색 분말로서 N-[1-(R)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-(트리메틸실라닐)에틸]-3-보론산 벤즈아미드를 수득하였다 (0.202 g).

단계 5

아세토니트릴 (2 ml) 중 N-[1-(R)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-(트리메틸실라닐)에틸]-3-보론산 벤즈아미드 (0.184 g, 0.493 mmol), 3-브로모아니솔 (0.075 ml, 0.596 mmol), 트리에틸아민 (0.034 ml, 2.46 mmol), Pd(dppf) (0.041 g, 0.1 당량)의 혼합물을 극초단파 장치에서 130℃로 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 희석된 HCl, 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 3'-메톡시비페닐-3-카르복실산 [1-(R)-(1-시아노시클로프로필-카르바모일)-2-(트리메틸-실라닐)에틸]아미드를 수득하였다 (0.023 g).

실시예 9

3-(벤질디메틸실라닐)-N-(1-시아노시클로프로필)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐-에틸아미노)프로피온아미드의 합성

단계 1

3-(벤질디메틸실라닐)-2-(R)-벤질옥시카르보닐아미노프로피온산 메틸 에스테르 (1.93 g, 5 mmol)에 AcOH 용액 (5 ml) 중 30％의 HBr을 실온에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응물을 톨루엔 (50 ml)으로 희석하고, 이어서 용매를 로토증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 NaHCO₃ 수용액 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후 2-(R)-아미노-3-(벤질디메틸실라닐)프로피온산 메틸 에스테르를 수득하였다 (1.96 g).

단계 2

디클로로메탄 (20 ml) 중 2-(R)-아미노-3-(벤질디메틸실라닐)프로피온산 메틸 에스테르 (1.96 g)의 용액에 트리플루오로아세토페논 (0.87 g, 5 mmol), DIPEA (2.59 g, 20 mmol) 및 CH₂Cl₂ (5 ml, 5 mmol) 중 1 M의 TiCl₄ 용액을 실온에서 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, CH₂Cl₂ (3 ml) 중 1 M의 TiCl₄ 용액을 추가로 첨가하였다. 12시간 후, MeOH (20 ml) 중 NaBH₃CN (1.28 g, 20 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 CH₂Cl₂ (150 ml)로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 3-(벤질디메틸실라닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸아미노)프로피온산 메틸 에스테르를 수득하였다 (0.4 g).

단계 3

THF/MeOH (10 ml/5 ml)의 혼합물 중 3-(벤질디메틸실라닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.4 g, 0.98 mmol)의 용액에 LiOH의 1 M 수용액 (3 ml)을 실온에서 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 용매를 로토증발로 제거하고, 잔류물을 pH 4 완충액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (150 ml)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 로토증발에 의해 제거하여 3-(벤질디메틸실라닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸아미노)프로피온산을 수득하였다 (395 mg).

단계 4

DMF (10 ml) 중 3-(벤질디메틸실라닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸아미노)-프로피온산 (395 mg, 1 mmol)의 용액에 HATU (380 mg, 1 mmol), DIPEA (258 mg, 2 mmol) 및 시클로프로필아미노니트릴 히드로클로라이드 염 (119 mg, 1 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 ml)로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (229 mg).

실시예 10

모르폴린-4-카르복실산 [1-(RS)-(1-벤질옥시메틸-1-시아노프로필카르바모일)-2-트리메틸실라닐에틸]아미드의 합성

단계 1

THF (10 ml) 중 시판되는 벤질옥시아세트알데히드 (1 g, 6.66 mmol)의 용액을 THF (6.66 ml, 6.66 mmol) 중 EtMgBr의 1 M 용액에 N₂ 대기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물 5 ml로 켄칭시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 EtOAc로 세척하고, 여과액을 염수로 세척하 고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 유기층을 여과하고, 건조상태로 증발시켜 황색 오일로서 1-벤질옥시부탄-2-올을 수득하였다 (1 g).

단계 2

디클로로메탄 (50 ml) 중 옥살릴 클로라이드 (2.9 ml, 33.3 mmol)의 용액에 -78℃에서 건조 디메틸 술폭시드 (4.7 ml, 66.6 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (50 ml) 중 1-벤질옥시부탄-2-올 (4 g, 22.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1시간 후, 트리에틸아민 (14 ml, 99.9 mmol)을 첨가하고, 1시간 후에 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 물에 이어 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 황색 오일로서 1-벤질옥시부탄-2-온을 수득하였다 (3.9 g).

단계 3

1-벤질옥시프로판-2-온 (4 g, 22.4 mmol, 시판됨), NaCN (1.21 g, 25 mmol) 및 NH₄Cl (1.34 g, 25 mmol)을 메탄올 (13 ml, 0.12 mmol) 중 NH₃의 7 N 용액 중에서 혼합하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 추가의 메탄올 (13 ml) 중 NH₃의 7 N 용액을 첨가하고, 계속 환류시켰다. 2시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 100 ml로 희석하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 디클로로메탄 100 ml로 다시 희석하고, 농축시켜 황색 오일로서 2-아미노-2-벤질옥시메틸부티로니트릴을 수득하였다 (4 g).

단계 4

2-아미노-2-벤질옥시메틸부티로니트릴 (54.6 mg, 267 mmol)을 DMF (1 ml) 중 2-(RS)-[모르폴린-4-카르보닐아미노]-3-트리메틸실라닐프로피온산 (100 mg, 0.267 mmol) 및 HATU (122 mg, 0.320 mmol)의 용액에 첨가하고, DIPEA (186 ㎕, 1.068 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트 10 ml로 희석하고, 물 5 ml 및 NaHC0₃ 포화 용액 5 ml로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 조 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: 461.3 (M+1)⁺¹, 483.2 (M+Na)⁺, 459.1 (M-1)^-1

실시예 11

모르폴린-4-카르복실산 {1-(RS)-[(벤질옥시메틸시아노메틸메틸)-카르바모일]-2-트리메틸실라닐에틸}아미드의 합성

단계 1

1-벤질옥시프로판-2-온 (5 g, 30 mmol, 시판됨), NaCN (1.64 g, 33.5 mmol) 및 NH₄Cl (1.79 g, 33.5 mmol)을 메탄올 (60 ml, 120 mmol) 중 NH₃ 2 M 용액에 혼합하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 메탄올 중 NH₃ 2 M 용액 60 ml를 더 넣고, 2시간 동안 더 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로 메탄 100 ml로 희석하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 디클로로메탄 100 ml로 다시 희석하고, 농축시켜 황색 오일로서 2-아미노-3-벤질옥시-2-메틸프로피오니트릴 (5 g)을 수득하고, 이를 상기 실시예 10에 기술된 바와 같이 표제 화합물로 전환시켰다. LCMS: 447.6 (M+1)⁺¹, 469.4 (M+Na)⁺, 445.4 (M-1)^-1

생물학적 실시예

실시예 1

카텝신 B 분석

다양한 농도의 시험 화합물의 용액을 디메틸 술폭시드 (DMSO) 10 ㎕ 중에 제조하고, 이어서 분석 완충액 (40 ㎕, 포함 물질: N,N-비스(2-히드록시에틸)-2-아미노에탄술폰산 (BES), 50 mM (pH 6); 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노라우레이트, 0.05％; 및 디티오트레이톨 (DTT), 2.5 mM) 중으로 희석하였다. 인간 카텝신 B (분석 완충액 25 ㎕ 중 0.025 pMole)를 희석액에 첨가하였다. 분석 용액을 5 내지 10초 동안 진탕 플레이트 상에서 혼합하고, 뚜껑을 덮고, 30분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. Z-FR-AMC (분석 완충액 25 ㎕ 중 20 nMole)를 분석 용액에 첨가하고, 분광광도법으로 (λ 460 nm)에서 5분 동안 가수분해를 추적하였다. 표준 수학 모델을 이용하여 효소 진행 곡선으로부터 겉보기 억제 상수 (K_i)를 계산하였다.

본 발명의 화합물을 상기 기술된 분석으로 시험한 결과, 카텝신 B 억제 활성을 나타내는 것으로 관찰되었다.

실시예 2

카텝신 K 분석

다양한 농도의 시험 화합물의 용액을 디메틸 술폭시드 (DMSO) 10 ㎕ 중에 제조하고, 이어서 분석 완충액 (40 ㎕, 포함 물질: MES, 50 mM (pH 5.5); EDTA, 2.5 mM; 및 DTT, 2.5 mM) 중으로 희석하였다. 인간 카텝신 K (분석 완충액 25 ㎕ 중 0.0906 pMole)를 희석액에 첨가하였다. 분석 용액을 5 내지 10초 동안 진탕 플레이트 상에서 혼합하고, 뚜껑을 덮고, 30분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. Z-Phe-Arg-AMC (분석 완충액 25 ㎕ 중 4 nMole)를 분석 용액에 첨가하고, 분광광도법으로 (λ 460 nm)에서 5분 동안 가수분해를 추적하였다. 표준 수학 모델을 이용하여 효소 진행 곡선으로부터 겉보기 억제 상수 (K_i)를 계산하였다.

본 발명의 화합물을 상기 기술된 분석으로 시험한 결과, 카텝신 K 억제 활성을 나타내는 것으로 관찰되었다.

실시예 3

카텝신 L 분석

다양한 농도의 시험 화합물의 용액을 디메틸 술폭시드 (DMSO) 10 ㎕ 중에 제조하고, 이어서 분석 완충액 (40 ㎕, 포함 물질: MES, 50 mM (pH 5.5); EDTA, 2.5 mM; 및 DTT, 2.5 mM) 중으로 희석하였다. 인간 카텝신 L (분석 완충액 25 ㎕ 중 0.05 pMole)를 희석액에 첨가하였다. 분석 용액을 5 내지 10초 동안 진탕 플레이트 상에서 혼합하고, 뚜껑을 덮고, 30분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. Z-Phe-Arg-AMC (분석 완충액 25 ㎕ 중 1 nMole)를 분석 용액에 첨가하고, 분광광도법으로 (λ 460 nm)에서 5분 동안 가수분해를 추적하였다. 표준 수학 모델을 이용하여 효소 진행 곡선으로부터 겉보기 억제 상수 (K_i)를 계산하였다.

본 발명의 화합물을 상기 기술된 분석으로 시험한 결과, 카텝신 L 억제 활성을 나타내는 것으로 관찰되었다.

실시예 4

카텝신 S 분석

다양한 농도의 시험 화합물의 용액을 디메틸 술폭시드 (DMSO) 10 ㎕ 중에 제조하고, 이어서 분석 완충액 (40 ㎕, 포함 물질: MES, 50 mM (pH 6.5); EDTA, 2.5 mM; 및 NaCl, 100 mM); β-머캅토에탄올, 2.5 mM; 및 BSA, 0.001％ 중으로 희석하였다. 인간 카텝신 S (분석 완충액 25 ㎕ 중 0.05 pMole)를 희석액에 첨가하였다. 분석 용액을 5 내지 10초 동안 진탕 플레이트 상에서 혼합하고, 뚜껑을 덮고, 30분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. Z-Val-Val-Arg-AMC (10％ DMSO를 함유하는 분석 완충액 25 ㎕ 중 3 nMole)를 분석 용액에 첨가하고, 분광광도법으로 (Ex: 355 nm, Em: 460 nm)에서 5분 동안 가수분해를 추적하였다. 표준 수학 모델을 이용하여 효소 진행 곡선으로부터 겉보기 억제 상수 (K_i)를 계산하였다.

본 발명의 화합물을 상기 기술된 분석으로 시험한 결과, 카텝신 S 억제 활성을 나타내는 것으로 관찰되었다.

실시예 5

카텝신 F 분석

다양한 농도의 시험 화합물의 용액을 디메틸 술폭시드 (DMSO) 10 ㎕ 중에 제조하고, 이어서 분석 완충액 (40 ㎕, 포함 물질: MES, 50 mM (pH 6.5); EDTA, 2.5 mM; 및 NaCl, 100 mM); DTT, 2.5 mM; 및 BSA, 0.01％ 중으로 희석하였다. 인간 카텝신 F (분석 완충액 25 ㎕ 중 0.1 pMole)를 희석액에 첨가하였다. 분석 용액을 5 내지 10초 동안 진탕 플레이트 상에서 혼합하고, 뚜껑을 덮고, 30분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. Z-Phe-Arg-AMC (10％ DMSO를 함유하는 분석 완충액 25 ㎕ 중 2 nMole)를 분석 용액에 첨가하고, 분광광도법으로 (λ 460 nm)에서 5분 동안 가수분해를 추적하였다. 표준 수학 모델을 이용하여 효소 진행 곡선으로부터 겉보기 억제 상수 (K_i)를 계산하였다.

본 발명의 화합물을 상기 기술된 분석으로 시험한 결과, 카텝신 F 억제 활성을 나타내는 것으로 관찰되었다.

실시예 6

시험관 내 Iip 10 축적 분석

정상적인 항원 제시 과정 동안, Iip 10은 단백질 가수분해되어 펩티드 단편의 로딩 및 항원 제시 세포 표면상의 후속 MHC-II 제시를 가능하게 한다. 절단 과정은 카텝신 S에 의해 매개된다. 따라서, Iip 10 분석은 카텝신 S를 차단하는 화합물의 능력 및 항원 제시 확장에 대한 시험관 내 측정법이다. 낮은 농도에서 Iip 10을 축적시키는 화합물은 항원의 제시를 차단할 것으로 기대된다.

방법:

Raji 세포 (4 x 10⁶개)를 0.02％ DMSO 또는 상이한 농도의 카텝신 S 억제제를 넣고 10％(v/v) FBS, 10 mM HEPES, 2 mM L-글루타민 및 1 mM 나트륨 피루베이트를 함유하는 RPMI 배지 1640에서 4시간 동안 37℃의 5％ CO₂ 습도 대기에서 배양하였다. 배양기간 후, 세포를 차가운 PBS로 세척하고, 이어서 프로테아제 억제제를 함유한 NP-40 용해 완충액 (5 mM EDTA, 1％ NP-40, 150 mM NaCl 및 50 mM 트리스, pH 7.6)에서 세포를 용해시켰다. 단백질 측정을 수행하고, 용해물 샘플을 환원성 SDS 샘플 완충액 중에서 비등시켰다. 단백질을 12％ NuPAGE (등록상표) 비스-트리스 겔 상에서의 전기영동으로 분리하였다. 이어서, 단백질을 니트로셀룰로오스 막으로 전달하고, 차단 완충액 (PBS-트윈 중의 5％ 탈지 분유)을 넣어 인큐베이션시킨 후, 블랏을 인간 CD74 불변 쇄 합성 펩티드에 대한 1차 항체 (마우스 항-CD74 단일클론 항체 1.5 내지 2 ㎍/ml, PIN.1, Stressgen Biotechnologies)를 넣고 인큐베이션시켰다. 이어서 블랏을 1:10,000으로 희석시킨 2차 항체인 홀스래디쉬 퍼록시다아제 접합 당나귀 항-마우스 IgG와 함께 인큐베이션시켰다. 면역반응성 단백질을 피어스 슈퍼 시그널 (등록상표, Pierce Super Signal) 웨스트 피코 (West Pico) 화학발광 기질을 이용하여 화학발광 반응에 의해 검출하였다.

제약 조성물 실시예

하기는 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적 제약 제제이다.

정제 제제

하기 성분을 잘 섞고, 단일 스코어 정제로 압축하였다.

성분	정제 당 양, mg
본 발명의 화합물	400
옥수수 전분	50
크로스카르멜로오스 나트륨	25
락토오스	120
마그네슘 스테아레이트	5

캡슐 제제

하기 성분을 잘 섞고, 경질 젤라틴 캡슐에 넣었다.

성분	캡슐 당 양, mg
본 발명의 화합물	200
분무 건조된 락토오스	148
마그네슘 스테아레이트	2

현탁액 제제

하기 성분을 섞어서 경구 투여용 현탁액을 만들었다.

성분	양
본 발명의 화합물	1.0 g
푸마르산	0.5 g
염화나트륨	2.0 g
메틸 파라벤	0.15 g
프로필 파라벤	0.05 g
과립 당	25.5 g
소르비톨 (70％ 용액)	12.85 g
비검 (Veegum) K (Vanderbilt Co.)	1.0 g
향미제	0.035 ml
착색제	0.5 mg
증류수	100 ml까지 적당량

주사용 제제

하기 성분을 섞어서 주사용 제제를 만들었다.

성분	양
본 발명의 화합물	1.2 g
나트륨 아세테이트 완충액 용액	0.4 M 2.0 ml
HCl (1 N) 또는 NaOH (1 N)	적당한 pH의 적당량
물 (증류, 살균)	20 ml까지 적당량

물을 제외한 상기 모든 성분을 합하고, 교반하면서 60 내지 70℃로 가열하였다. 이어서, 60℃에서 충분한 양의 물을 격렬하게 교반하면서 넣어서 성분을 유화시키고, 물을 100 g까지 적당량 첨가하였다.

좌제

총 중량 2.5 g의 좌제는 본 발명의 화합물을 위텝솔 (등록상표, Witepsol) H-15 (식물성 포화 지방산의 트리글리세리드; Riches-Nelson, Inc., New York)과 혼합하여 제조하였는데, 그 조성은 하기와 같다.

본 발명의 화합물	500 mg
위텝솔 (등록상표) H-15	잔여량

상기 발명은 명확하게 하고 이해할 수 있도록 예시 및 예로서 상세히 기술되었다. 첨부한 청구항의 범위 내에서 변화 및 변형이 가능함을 당업자는 이해할 것이다. 따라서, 상기 설명은 예시적인 것이지 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 따라서 본 발명의 범위는 상기 설명에 대해 결정되는 것이 아니라, 표제 화합물의 등가물의 넓은 범위와 함께 하기 첨부된 청구항에 대해 결정되어야 한다. 2004년 1월 30일 및 2004년 2월 24일에 출원된 본 출원인의 미국 가출원 제60/540,581호 및 제60/547,498호를 비롯하여 본원에 인용된 모든 특허 및 공보는 각각의 개별적 특허, 특허 출원 또는 공보가 개별적으로 본원에 기재되어 있는 것과 동일한 정도로 모든 논점에 대해 이 거명으로써 전문이 본원에 포함된다.

Claims

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

<화학식 I>

상기 식에서,

Q는 -CO-, -SO₂-, -OCO-, -NR⁴CO-, -NR⁴SO₂- 또는 -CHR- (여기서, R은 할로알킬이고, R⁴는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬 또는 아랄킬임)이고;

E는

(i) -C(R⁵)(R⁶)X¹,

(ii) -C(R^5a)(R^6a)CN, 또는

(iii) 화학식 (a) (
)의 기이며,

여기서,

X¹은 -C(R⁷)(R⁸)R¹⁰, -CH=CHS(O)₂R¹⁰, -C(R⁷)(R⁸)C(R⁷)(R⁸)OR¹⁰, -C(R⁷)(R⁸)CH₂OR¹⁰, -C(R⁷)(R⁸)CH₂N(R¹¹)SO₂R¹⁰, -C(R⁷)(R⁸)C(O)N(R¹¹)(CH₂)₂OR¹¹, -C(R⁷)(R⁸)C(O)NR¹⁰R¹¹ 또는 -C(R⁷)(R⁸)C(O)N(R¹¹)(CH₂)₂NR¹⁰R¹¹이고,

R⁵ 및 R^5a는 독립적으로 수소 또는 알킬이고,

R⁶ 및 R^6a는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, -알킬렌-X²-R¹² [여기서, X²는 -O-, -NR¹³-, -S(O)_n1-, -CONR¹³-, -NR¹³CO-, -NR¹³C(O)O-, -NR¹³CONR¹³-, -OCONR¹³-, -NR¹³SO₂-, -SO₂NR¹³-, -NR¹³SO₂NR¹³-, -CO- 또는 -OC(O)-이고 (n1은 0 내지 2이고, 각각의 R¹³은 수소 또는 알킬임), R¹²는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬임]로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, R⁶ 및 R^6a에 있는 방향족 또는 지환족 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 니트로, 아릴옥시, 벤질옥시, 아실, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 R^a로 임의로 치환될 수 있고, R^a에 있는 방향족 또는 지환족 고리는 알킬, 할로, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 것이거나, 또는

R⁵ 및 R⁶, 및 R^5a 및 R^6a는 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 (i) 알킬, 할로, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 알콕시카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 R^b로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬렌, 또는 (ii) 1개 내지 4개의 알킬, 또는 알킬, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아미노알킬, 아실, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -S(O)_n2R¹⁴, -알킬렌-S(O)_n2-R¹⁵, -COOR¹⁶, -알킬렌-COOR¹⁷, -CONR¹⁸R¹⁹ 또는 -알킬렌-CONR²⁰R²¹로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 R^c로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬렌을 형성하고 (여기서, n2는 0 내지 2이고, R¹⁴ 내지 R¹⁷, R¹⁸ 및 R²⁰은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬이고, R¹⁹ 및 R²¹은 독립적으로 수소 또는 알킬임), 상기 시클로알킬렌 또는 헤테로시클로알킬렌에 부착된 기에 있는 방향족 또는 지환족 고리는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 벤질, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 아실로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,

R⁷은 수소 또는 알킬이고,

R⁸은 히드록시이거나, 또는

R⁷ 및 R⁸은 함께 옥소를 형성하고,

R¹⁰은 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 여기서 R¹⁰에 있는 방향족 또는 지환족 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 카르바모일 또는 아실로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 R^d로 임의로 치환될 수 있고, R^d에 있는 방향족 또는 지환족 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,

R¹¹은 수소 또는 알킬이고,

n은 0, 1 또는 2이고,

X⁴는 -NR²²- (여기서, R²²는 수소, 알킬 또는 알콕시임), -S- 또는 -O-로부터 선택되고,

X⁵는 -O-, -S-, -SO₂- 또는 -NR²³-이고 [여기서, R²³은 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아미노알킬, 아실, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -S(O)₂R²⁴, -알킬렌-S(O)_n3-R²⁵, -COOR²⁶, -알킬렌-COOR²⁷, -CONR²⁸R²⁹ 또는 -알킬렌-CONR³⁰R³¹ (n3은 0 내지 2이고, R²⁴ 내지 R²⁷, R²⁸ 및 R³⁰은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, R²⁹ 및 R³¹은 독립적으로 수소 또는 알킬임)로부터 선택되고, R²³에 있는 방향족 또는 지환족 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기, 및 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음];

R¹은 수소 또는 알킬이고;

R^1a는 1,1-디알킬실리난-4-일알킬렌 또는 -(알킬렌)-SiR³²R³³R³⁴이고 (여기서, R³²는 알킬이고, R³³은 알킬이고, R³⁴는 알킬, 알케닐, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄 킬, 헤테로아랄킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이거나, R³³ 및 R³⁴는 Si와 함께 Si 원자 및 3개 내지 7개의 탄소 고리 원자를 함유하는 헤테로시클로알킬렌 고리를 형성하고, 상기 탄소 고리 원자 중 1개 또는 2개는 임의로 -NH-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CO-, -CONH- 또는 -SO₂NH-로 독립적으로 대체될 수 있음), R^1a에 있는 아랄킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬렌 고리는 그 고리 상에서 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 니트로, 아릴옥시, 벤질옥시, 아실, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 R^e로 임의로 치환될 수 있고, 추가로 R^e에 있는 방향족 또는 지환족 고리는 알킬, 할로, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

R²는 수소 또는 알킬이고;

R³은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬 또는 -알킬렌-X⁶-R³⁵이고 [여기서, X⁶은 -NR³⁶-, -O-, -S(O)_n4-, -CO-, -COO-, -OCO-, -NR³⁶CO-, -CONR³⁶-, -NR³⁶SO₂-, -SO₂NR³⁶-, -NR³⁶COO-, -OCONR³⁶-, -NR³⁶CONR³⁷- 또는 -NR³⁶SO₂NR³⁷-이고 (여기서, 각각의 R³⁶ 및 R³⁷은 독립적으로 수소, 알킬 또는 아실이고, n4는 0 내지 2임), R³⁵는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬임], 여기서 R³에 있는 알킬렌쇄는 1개 내지 4개의 할로 원자로 임의로 치환될 수 있고, R³에 있는 방향족 및 지환족 고리는 알킬, 아미노알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 시아노, 니트로, 아실, 아실옥시, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴옥시, 벤질옥시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르바모일, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴티오, 아릴술포닐, 아릴술피닐, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬카르바모일옥시, 아릴카르바모일옥시, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 아랄킬아미노술포닐, 아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아랄킬아미노카르보닐, 아미노, 일치환되거나 이치환된 아미노로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 R^f에 의해 임의로 치환될 수 있고, 추가로 R^f에 있는 방향족 및 지환족 고리는 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 니트로, 시아노, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬 티오, 알킬술포닐, 아미노, 일치환된 아미노, 디알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 카르복시, 카르복스아미도 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 R^g로 임의로 치환될 수 있다.
제1항에 있어서, E가 -CHR⁶C(O)R¹⁰이고, 여기서 R⁶이 알킬이고, R¹⁰이 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 아실로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 R^d로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴이며, R^d에 있는 방향족 또는 지환족 고리가 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물.
제1항에 있어서, E가 -CR^5aR^6aCN이고, 여기서 R^5a 및 R^6a가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 알킬, 할로, 디알킬아미노, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 알콕시카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 R^b로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬렌을 형성 하는 것인 화합물.
제1항에 있어서, E가 -CR^5aR^6aCN이고, 여기서 R^5a 및 R^6a가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필을 형성하는 것인 화합물.
제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R¹ 및 R²가 수소이고, Q가 -CO-인 화합물.
제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R^1a가 -(알킬렌)-SiR³²R³³R³⁴이고, 여기서 R³²가 알킬이고, R³³이 알킬이고, R³⁴가 알킬인 화합물.
제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R^1a가 -(알킬렌)-SiR³²R³³R³⁴이고, 여기서 R³² 및 R³³이 알킬이고, R³⁴가 아랄킬인 화합물.
제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 1개 또는 2개의 R^f로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 할로, 알콕시, 알킬, 할로알콕시, 페닐, 알킬술포닐, 할로알킬, 헤테로아릴, 시아노, 아실, 히드록시알킬 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 모르폴린-4-일, 1-에틸피페라진-4-일 또는 페닐인 화합물.
모르폴린-4-카르복실산 {1(R)-[1(S)-(벤즈옥사졸-2-일카르보닐)-부틸카르바모일]-2-트리메틸실라닐에틸}아미드;

모르폴린-4-카르복실산 {1(R)-[1(S)-(벤즈옥사졸-2-일카르보닐)-프로필카르바모일]-2-트리메틸실라닐에틸}아미드;

모르폴린-4-카르복실산 {1(R)-[1(R)-(벤즈옥사졸-2-일카르보닐)-프로필카르바모일]-2-트리메틸실라닐에틸}아미드;

모르폴린-4-카르복실산 {1(R)-[1(S)-(벤즈옥사졸-2-일카르보닐)-펜틸카르바모일]-2-트리메틸실라닐에틸}아미드;

모르폴린-4-카르복실산 {1(R)-[1(S)-(5-클로로벤즈옥사졸-2-일카르보닐)-프로필카르바모일]-2-트리메틸실라닐에틸}아미드;

모르폴린-4-카르복실산 {1(S)-[1(S)-(벤즈옥사졸-2-일카르보닐)-프로필카르바모일]-2-트리메틸실라닐에틸}아미드;

모르폴린-4-카르복실산 {1(R)-[1(S)-(벤즈옥사졸-2-일카르보닐)-부틸카르바모일]-2-트리메틸실라닐에틸}아미드;

1-(R)-모르폴린-4-카르복실산 [1-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-(트리메틸실라닐)-에틸]아미드;

1-(R)-모르폴린-4-카르복실산 [1-(4-시아노-1-에틸피페리딘-4-일카르바모일)-2-(트리메틸-실라닐)에틸]아미드;

1-(R)-모르폴린-4-카르복실산 [1-(4-시아노-1,1-디옥소헥사히드로-1λ⁶-티오피란-4-일-카르바모일)-2-(트리메틸실라닐)에틸]아미드;

모르폴린-4-카르복실산 [1-(RS)-(1-벤질옥시메틸-1-시아노프로필카르바모일)-2-트리메틸-실라닐에틸]-아미드;

모르폴린-4-카르복실산 [1-(RS)-(2-벤질옥시-1-시아노-1-메틸-에틸카르바모일)-2-트리메틸실라닐에틸]아미드;

4-에틸피페라진-1-카르복실산 [1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸-실라닐에틸]아미드;

3'-메톡시비페닐-3-카르복실산 [1-(R)-(1-시아노-시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸실라닐에틸]아미드;

N-[1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸실라닐에틸]-3-요오도벤즈아미드;

3'-트리플루오로메톡시비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸실라닐에틸]아미드;

비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸 실라닐에틸]-아미드;

2',6'-디메톡시비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸실라닐에틸]아미드;

4'-메틸술포닐비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸실라닐에틸]아미드;

2'-클로로비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸-실라닐에틸]아미드;

2'-트리플루오로메틸비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸실라닐에틸]아미드;

3'-메틸비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸-실라닐에틸]아미드;

3'-트리플루오로메톡시비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸실라닐에틸]아미드;

N-[1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸실라닐에틸]-3-피리딘-3-일벤즈아미드;

3'-시아노비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸-실라닐에틸]아미드;

3'-히드록시메틸비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸-실라닐에틸]아미드;

4'-히드록시메틸비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바 모일)-2-트리메틸-실라닐에틸]아미드;

2'-메틸비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸-실라닐에틸]아미드;

3'-메톡시카르보닐비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸실라닐에틸]아미드;

4'-아세틸비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2-트리메틸-실라닐에틸]아미드;

3'-메톡시비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(4-시아노-4-테트라히드로티오피란-4-일카르바모일)-2-트리메틸실라닐에틸]아미드;

3'-메톡시비페닐-3-카르복실산 [1-(RS)-(4-시아노-1,1-디옥소헥사히드로-1λ⁶-티오피란-4-일-카르바모일)-2-(트리메틸실라닐)에틸]아미드; 및

1-[3-(벤질디메틸실라닐)-2R-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸아미노)프로피오닐]시클로프로판-카르보니트릴

로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
동물에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 시스테인 프로테아제에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법.

<화학식 I>

상기 식에서,

Q는 -CO-, -SO₂-, -OCO-, -NR⁴CO-, -NR⁴SO₂- 또는 -CHR- (여기서, R은 할로알킬이고, R⁴는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬 또는 아랄킬임)이고;

E는

(i) -C(R⁵)(R⁶)X¹,

(ii) -C(R^5a)(R^6a)CN, 또는

(iii) 화학식 (a) (
)의 기이며,

여기서,

X¹은 -CHO, -C(R⁷)(R⁸)CF₃, -C(R⁷)(R⁸)CF₂CF₂R⁹, -C(R⁷)(R⁸)R¹⁰, -CH=CHS(O)₂R¹⁰, -C(R⁷)(R⁸)C(R⁷)(R⁸)OR¹⁰, -C(R⁷)(R⁸)CH₂OR¹⁰, -C(R⁷)(R⁸)C(R⁷)(R⁸)R¹⁰, -C(R⁷)(R⁸)CH₂N(R¹¹)SO₂R¹⁰, -C(R⁷)(R⁸)CF₂C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(R⁷)(R⁸)C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(R⁷)(R⁸)C(O)N(R¹¹)(CH₂)₂OR¹¹ 또는 -C(R⁷)(R⁸)C(O)N(R¹¹)(CH₂)₂NR¹⁰R¹¹이고,

R⁵ 및 R^5a는 독립적으로 수소 또는 알킬이고,

R⁶ 및 R^6a는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, -알킬렌-X²-R¹² [여기서, X²는 -O-, -NR¹³-, -S(O)_n1-, -CONR¹³-, -NR¹³CO-, -NR¹³C(O)O-, -NR¹³CONR¹³-, -OCONR¹³-, -NR¹³SO₂-, -SO₂NR¹³-, -NR¹³SO₂NR¹³-, -CO- 또는 -OC(O)-이고 (n1은 0 내지 2이고, 각각의 R¹³은 수소 또는 알킬임), R¹²는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬임]로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, R⁶ 및 R^6a에 있는 방향족 또는 지환족 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 니트로, 아릴옥시, 벤질옥시, 아실, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 R^a로 임의로 치환될 수 있고, R^a에 있는 방향족 또는 지환족 고리는 알킬, 할로, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록 시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 것이거나, 또는

R⁵ 및 R⁶, 및 R^5a 및 R^6a는 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 (i) 알킬, 할로, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 알콕시카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 R^b로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬렌, 또는 (ii) 1개 내지 4개의 알킬, 또는 알킬, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아미노알킬, 아실, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -S(O)_n2R¹⁴, -알킬렌-S(O)_n2-R¹⁵, -COOR¹⁶, -알킬렌-COOR¹⁷, -CONR¹⁸R¹⁹ 또는 -알킬렌-CONR²⁰R²¹로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 R^c로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬렌을 형성하고 (여기서, n2는 0 내지 2이고, R¹⁴ 내지 R¹⁷, R¹⁸ 및 R²⁰은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬이고, R¹⁹ 및 R²¹은 독립적으로 수소 또는 알킬임), 상기 시클로알킬렌 또는 헤테로시클로알킬렌에 부착된 기에 있는 방향족 또는 지환족 고리는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 벤질, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕 시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 아실로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,

R⁷은 수소 또는 알킬이고,

R⁸은 히드록시이거나, 또는

R⁷ 및 R⁸은 함께 옥소를 형성하고,

R⁹는 수소, 할로, 알킬, 아랄킬 또는 헤테로아랄킬이고,

R¹⁰은 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 여기서 R^1O에 있는 방향족 또는 지환족 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 카르바모일 또는 아실로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 R^d로 임의로 치환될 수 있고, R^d에 있는 방향족 또는 지환족 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,

R¹¹은 수소 또는 알킬이고,

n은 0, 1 또는 2이고,

X⁴는 -NR²²- (여기서, R²²는 수소, 알킬 또는 알콕시임), -S- 또는 -O-로부터 선택되고,

X⁵는 -O-, -S-, -SO₂- 또는 -NR²³-이고 [여기서, R²³은 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아미노알킬, 아실, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -S(O)₂R²⁴, -알킬렌-S(O)_n3-R²⁵, -COOR²⁶, -알킬렌-COOR²⁷, -CONR²⁸R²⁹ 또는 -알킬렌-CONR³⁰R³¹ (n3은 0 내지 2이고, R²⁴ 내지 R²⁷, R²⁸ 및 R³⁰은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴,헤테로아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, R²⁹ 및 R³¹은 독립적으로 수소 또는 알킬임)로부터 선택되고, R²³에 있는 방향족 또는 지환족 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기, 및 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음];

R¹은 수소 또는 알킬이고;

R^1a는 1,1-디알킬실리난-4-일알킬렌 또는 -(알킬렌)-SiR³²R³³R³⁴이고 (여기서, R³²는 알킬이고, R³³은 알킬이고, R³⁴는 알킬, 알케닐, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이거나, R³³ 및 R³⁴는 Si와 함께 Si 원자 및 3개 내지 7개의 탄소 고리 원자를 함유하는 헤테로시클로알킬렌 고리를 형성하고, 상기 탄소 고리 원자 중 1개 또는 2개는 임의로 -NH-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CO-, -CONH- 또는 -SO₂NH-로 독립적으로 대체될 수 있음), R^1a에 있는 아랄킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬렌 고리는 그 고리 상에서 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 니트로, 아릴옥시, 벤질옥시, 아실, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 R^e로 임의로 치환될 수 있고, 추가로 R^e에 있는 방향족 또는 지환족 고리는 알킬, 할로, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

R²는 수소 또는 알킬이고;

R³은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아 릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬 또는 -알킬렌-X⁶-R³⁵이고 [여기서, X⁶은 -NR³⁶-, -O-, -S(O)_n4-, -CO-, -COO-, -OCO-, -NR³⁶CO-, -CONR³⁶-, -NR³⁶SO₂-, -SO₂NR³⁶-, -NR³⁶COO-, -OCONR³⁶-, -NR³⁶CONR³⁷- 또는 -NR³⁶SO₂NR³⁷-이고 (여기서, 각각의 R³⁶ 및 R³⁷은 독립적으로 수소, 알킬 또는 아실이고, n4는 0 내지 2임), R³⁵는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬임], 여기서 R³에 있는 알킬렌쇄는 1개 내지 4개의 할로 원자로 임의로 치환될 수 있고, R³에 있는 방향족 및 지환족 고리는 알킬, 아미노알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 시아노, 니트로, 아실, 아실옥시, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴옥시, 벤질옥시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르바모일, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴티오, 아릴술포닐, 아릴술피닐, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬카르바모일옥시, 아릴카르바모일옥시, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 아랄킬아미노술포닐, 아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아랄킬아미노카르보닐, 아미노, 일치환되거나 이치환된 아미노 로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 R^f에 의해 임의로 치환될 수 있고, 추가로 R^f에 있는 방향족 및 지환족 고리는 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 니트로, 시아노, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬티오, 알킬술포닐, 아미노, 일치환된 아미노, 디알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 카르복시, 카르복스아미도 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 R^g로 임의로 치환될 수 있다.
제12항에 있어서, 시스테인 프로테아제가 카텝신 S인 방법.
제13항에 있어서, 질환이 건선, 자가면역 장애, 알레르기성 장애, 만성 폐쇄성 폐질환 또는 심장혈관 질환인 방법.
의약의 제조에 있어서 제1항의 화합물의 용도.
카텝신 S에 의해 매개되는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 제1항의 화합물의 용도.