MXPA03011441A - Derivados oxadiazol y tiadiazol de pirrolidina. - Google Patents

Derivados oxadiazol y tiadiazol de pirrolidina.

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Abstract

La presente invencion se refiere a derivados de oxadiazol y tiadiazol de pirrolidina para uso como compuestos farmaceuticamente activos, asi como formulaciones farmaceuticas que contienen dichos derivados de oxadiazol pirrolidina. Dichos derivados de pirrolidina son utiles en el tratamiento y/o prevencion de trabajo de parte antes de termino, nacimiento prematuro y dismenorrea. En particular, la presente invencion se relaciona con los derivados de pirrolidina que exhiben una actividad modulatoria sustancial y notablemente antagonista del receptor de oxitocina. Mas preferentemente, dichos compuestos son utiles en el tratamiento y/o prevencion de enfermedades mediadas por oxitocina, incluyendo trabajo de parto antes de termino, nacimiento prematuro y dismenorrea. La presente invencion se relaciona ademas con los derivados de pirrolidina novedosos asi como con los metodos de preparacion de los mismos. (ver formula): B es un grupo oxadiazol o tiadiazol.

Description

DERIVADOS OXADIAZOL Y TIADIAZOL DE PIRROLIDINA Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos derivados oxadiazol de pirrolidina y tiadiazol de pirrolidina, en particular para uso como medicamentos, así como formulaciones farmacéuticas que contienen dichos derivados de pirrolidina. Dichos derivados de pirrolidina son útiles en el tratamiento y/o prevención de trabajo de parto antes de término, nacimiento prematuro y dismenorrea. Preferentemente, los derivados de pirrolidina exhiben una actividad modulatoria, notablemente una actividad antagonista del receptor de oxitocina. En forma más preferida, dichos compuestos son útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades mediadas por oxitocina, incluyendo trabajo de parto antes de término, nacimiento prematuro y dismenorrea. Antecedentes de la invención En el campo de la obstetricia, uno de los problemas más importantes es el manejo del trabajo de parto antes de termino y el nacimiento prematuro, ya que ellos representan una de las principales causas de morbilidad y mortalidad perinatal . Para el tratamiento del trabajo de parto antes de término, se ha sugerido el uso de sulfato de magnesio y etanol. Sin embargo, el sulfato de magnesio en REF: 152619 concentraciones de plasma por encima del rango terapéutico de 4 a 8 mg/dL puede causar inhibición de conducción cardíaca y transmisión neuromuscular, depresión respiratoria y falla cardíaca, lo que hace a este agente notablemente inadecuado cuando se ve afectada la función renal . El etanol es efectivo para prevenir el trabajo de parto antes de término, pero no produce una correspondencia reducción en la incidencia de insuficiencia respiratoria fetal. Además, se supone que el etanol tiene un impacto negativo en el feto. Otros dos agentes terapéuticos se incluyen en cualquiera de los grupos de : . a) Agonistas p2-adrenérgicos , o Antagonistas de oxitocina El receptor 2-adrenérgico generalmente produce una acción inhibitoria dentro de las células en donde se expresa (Músculos, corazón, útero, etc.). Los agonistas ß2-adrenérgicos se utilizan para activar dicha acción inhibitoria del receptor. Por lo tanto los agonistas ß2-adrenérgicos son simpatomiméticos que - entre otras cosas -inhiben la contractilidad uterina. Los agonistas ß2-adrenérgicos conocidos para el tratamiento de trabajo de parto antes de término son Ritodrina, Terbutalina y Albuterol .
Ritodrina (es decir,. (R* , S*) -4-Hidroxi-alfa . - [1- [ [2 - (4-hidroxifenil) etilo] amino] etil] bencenometanol ; ver US 3,410.944 de N.V. Philips) es el principal agonista ß2-adrenérgico pero produce una cantidad de efectos secundarios cardiovasculares y metabólicos en la madre, incluyendo taquicardia, secreción de renina aumentada, hiperglicemia (e ipoglicemia reactiva en el niño) . Terbutalina (es decir 5- [2- [ (1 , l-Dimetiletil) mino] -1-hidroxietil] -1 , 3-bencenodiol , US 3.937.838, Draco) y Albuterol (an ~ [[ (1 , l-Dimetiletil) amino] metil] -4-hidroxi-l , 3-bencenodimetanol ; US 3.644.353, Alien y Hanburys) son otros agonistas P2-adrenérgicos y tienen efectos secundarios similares a los de Ritodrina. Un enfoque más reciente para tratar el trabajo de parto antes de término consiste en el uso de antagonistas de oxitocin . La oxitocina (OT) es una hormona péptida y produce la contracción del útero de los mamíferos durante el trabajo de parto El receptor de oxitocina correspondiente es similar y los receptores de vasopresina Vla y V2 y actúa vía un receptor acoplado a proteína G, acoplado a la activación de fosfolipasa C y aumenta en IP3 que libera Ca2+ de los almacenamientos intracelulares . Los aumentos en calcio intracelular resultantes llevan al aumento de contracción del músculo liso vía la activación de quinasa de cadena liviana de miosina. Los receptores de oxitocina (OT) aumentan dramáticamente durante el curso del embarazo. La concentración de receptores de OT ha demostrado estar relacionada con la actividad uterina espontánea (M. Maggi et al. J.Clin.Endocrinol Metabol; 70; 1142, 1990) . En los últimos años, se han acumulado pruebas que sugieren fuertemente que la hormona oxitocina puede ser un iniciador fisiológico del trabajo de parto en diversas especies de mamíferos que incluyen humanos. Además, se considera que la oxitocina ejerce este efecto en dos partes diferentes : Contrayendo directamente el miometrio uterino y Mejorando la síntesis y liberación de prostaglandinas contráctiles del endometrio/decidua uterino. Estas protagíandinas pueden además ser importantes en el proceso de maduración cervical. Mediante estos mecanismos, el proceso de trabajo de parto (a término y antes de término) se inicia mediante una elevada sensibilidad del útero a la oxitocina, que se produce en parte como resultado de un aumento en el número de receptores de oxitocina en este tejido. Mediante el bloqueo de oxitocina, pueden obtenerse los efectos directos (contráctil) e indirectos (síntesis de protaglandina mejorada) de la oxitocina en el útero. Se supone que, un bloqueador de oxitocina, o antagonista, es por lo tanto más eficaz para tratar el trabajo de parto prematuro que los sistemas actuales . Atosiban (es decir. oxitocina, ácido l-(3-mercaptopropanoico) -2- (O-etil-D-tirosina) -4-L-treonina-8-L-omitiría) es un pentapéptido cíclico que es el antagonista de OT mejor conocido (WO 9501368, Ferring AB; J. Reprod.
Fértil., 101(2), 345-52 (Inglés) 1994; Am. J. Obstet, Gynecol., 170(2), 474-8 (Inglés) 1994). La principal desventaja en el uso de antagonistas péptidos como atosiban es el problema de la baja biodisponibilidad oral que resulta de la degradación intestina. Por lo tanto, éstos deben ser administrados parenteralmente . Asimismo, WO 96/22775 y US-5.756.497 (Merck) revelan benzoxazinil-piperidinas o benzoxazinonas como antagonistas de receptores de OT. Las indanilpiperidinas y tolil-piperazinas son informadas por Evans y otros en J.Med.Chem., 35, 3919 (1992) como antagonistas de OT administrables en forma oral . Se ha encontrado ahora que los compuestos de la presente invención son antagonistas de oxitocina y que · se unen al receptor de oxitocina Cuando el receptor de oxitocina está unido por los compuestos de la presente invención, la oxitocina es antagonizada al ser bloqueada a partir de su receptor y de ese modo es incapaz de ejercer sus efectos biológicos o farmacológicos. Los compuestos de la presente invención . son por lo tanto útiles en el tratamiento y prevención del trabajo de parto antes de término y de nacimientos prematuros . Los compuestos son también útiles para la detención del trabajo de parto preparatorio a una cesárea. En particular, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento y prevención de desórdenes relacionados con oxitocina en animales, preferentemente mamíferos y espacialmente humanos. Es otro objeto de 1 esta invención proveer un método para antagonizar las funciones de oxitocina en enfermedades en mamíferos . Es también un objeto de esta invención desarrollar un método para prevenir o tratar desórdenes relacionados con oxitocina en trabajo de parto antes de término antagonizando la unión de oxitocina a su receptor. Los compuestos de la presente invención son también útiles en el tratamiento de dismenorrea, que puede definirse como un dolor cíclico asociado con sangrados durante los ciclos ovulatorios . Se considera que el dolor es el resultado de contracciones uterinas e isquemia, probablemente mediadas por el efecto de prostaglandinas producidas en el endometrio secretor. Al bloquear tanto los efectos directos como los indirectos de oxitocina en el útero, un antagonista de oxitocina es más eficaz para tratar dismenorrea que los sistemas actuales.
Descripción Detallada de la invención Los párrafos siguientes proveen definiciones de los diversos grupos o partes químicas que forman los compuestos de acuerdo con la invención y están destinadas a aplicarse uniformemente en toda la memoria descriptiva y reivindicaciones a menos que una definición establezca en forma expresa una definición más amplia. "alquilo Ci-C6 -" se refiere a grupos alquilo monovalentes que poseen 1 a 6 átomos de carbono. Este termino es e emplificado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tert-butilo, n-hexilo y lo similar. "Arilo" se refiere a un grupo carboxílico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que posee un anillo simple (por ejemplo fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo naftilo) . El arilo preferido también incluye fenilo, naftilo, fenantrenilo y lo similar. "alquilo Ca-C3 arilo" se refiere a grupos alquilo Ci-C6 con un sustituyente arilo, que incluye bencilo, fenetilo y lo similar. "Heteroarilo" se refiere a un grupo heteroarom tico monocíclico o un grupo heteroaromático de anillo fusionado bicíclico o tricíclico. Los ejemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluyen piridilo opcionalmente sustituido, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1 , 2 , 4-triazolilo, 1 , 2 , 3 -oxadiazolilo , 1,2,4-oxadiazolilo, 1 , 2 , 5-oxadiazolilo, 1, 3 , 4 -oxadiazolilo, 1, 3 , 4-triazinilo, " 1, 2 , 3-triazinilo, benzofurilo, [2,3-dihidro] benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, benzimidazolilo, imidazo [1 , 2-a] iridilo, benzotiazolilo, benzoxa-zolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ptalazinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, naptiridinilo, pirido [3 , 4-b] piridilo, pirido [3 , 2-b] piridilo, pirido [4, 3-b] iridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7, 8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo . "alquilo Cx-C6 heteroarilo" se refiere a grupos alquilo Ci-Cs que poseen un sustituyente heteroarilo, incluyendo 2 -furilometilo, 2-tienilometilo, 2- (lH-indol-3-ilo) etilo y lo similar . "Alquenilo -C2-C6" se refiere a grupos alquenilo preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono y con por lo menos 1 o 2 sitios de insaturación de alquenilo. Los grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo (-CH=CH2) ; ?-2-propenilo (alilo, -CH2CH=CH2) y lo similar. "Alquenilo-C2-C6 arilo" se refiere a grupos alquenilo -C2-C3 con un sustituyente arilo, incluyendo 2-fenilvinilo y lo similar. "Alguenilo -C2-C3 heteroarilo" se refiere a grupos alquenilo -C2-C6 con un sustituyente heteroarilo, incluyendo 2- (3-piridinilo) inilo y lo similar. "Alquinilo-C2-C6" se refiere a grupos alquinilo preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono y con por lo menos 1-2 sitios de insaturación de alquinilo. Los grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo (-C=CH) , propargilo (~CH2C=CH) , y lo similar. "Alquinilo-C2-C3 arilo" se refiere a grupos alquinilo-C2-C3 con un sustituyente arilo, incluyendo feniletinilo y lo similar-. "Alquinilo-C2-C6 heteroarilo" se refiere a grupos alquinilo-C2-Cg que poseen un sustituyente heteroarilo, incluyendo 2-tieniletinilo y lo similar. "Cicloalquilo -C3-C8" se refiere a un grupo carbocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono que poseen un anillo simple (por ejemplo, ciclohexilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo norbornilo) . Los cicloalquilos preferidos incluyen ciclopentilo,- ciclohexilo, norbornilo y lo similar. "alquilo Ci-C3 cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo C -CG que poseen un sustituyente cicloalquilo, incluyendo ciclohexilometilo, ciclopentilopropilo, y lo similar. "Heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo -C3-C8 de acuerdo con la definición anterior, en donde hasta 3 átomos de carbono son reemplazados por heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por O, S, NR, en donde R se define como hidrógeno o metilo. Los heterocicloalquilos preferidos incluyen pirrolidina, piperidina, piperazina, 1-metilpiperazina, morfolina y lo similar. "alquilo C -C6 heterocicloalquilo" se refiere a grupos-alquilo QL-C6 que poseen un sustituyente heterocicloalquilo, incluyendo 2- (1-pirrolidinilo) etilo, 4-morfolinilometilo, (1-metil-4-piperidinilo) metilo y lo similar. "Carboxi" se refiere al grupo -C(0)OH. "alquilo Ci-C6 carboxi" se refiere a grupos alquilo CX-CG con un sustituyente carboxi, incluyendo 2-carboxietilo y lo similar. "Acilo" se refiere al grupo -C(0)R donde R incluye H, "alquilo Ci-C6 ", "alquenilo -C2-C6", "alquinilo-C2-C6" , "cicloalquilo -C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo" , "alquilo Ci-C6 arilo" o "alquilo Ci-C6 heteroarilo" , "alquenilo -C2-C6 arilo", "alquenilo -C2-C6 heteroarilo", "alquinilo-C2-C6 arilo", nalquinilo-C2-C6heteroarilo" , "alquilo CX-C6 cicloalquilo" , "alquilo Ci-C6 heterocicloalquilo" . "alquilo Ci-C6 acilo" se refiere a grupos alquilo Ci-C6 con un sustituyente acilo, que incluye 2-acetiletilo y lo similar.
"Arilo acilo" se refiere a grupos arilo con un sustituyente acilo, que incluye 2 -acetilfenilo y lo similar. "Acilo heteroarilo" se refiere a grupos heteroarilo que poseen un sustituyente acilo, incluyendo 2-acetilopiridilo y lo similar. "Acilo - (hetero) cicloalquilo- C3-C8" se refiere a grupos cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros que poseen un sustituyente acilo. "Aciloxi" se refiere al grupo -0C (0) R donde R incluye H, "alquilo Ci-C6 ", "alquenilo -C2-C6" , "alquinilo-C2-C6" , "cicloalquilo -C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo" , "alquilo Cx-C6 arilo" o "alquilo Cx-C6 heteroarilo", "alquenilo -C2-C3 arilo", "alquenilo -C2-C6 heteroarilo", "alquinilo-C2-C6 arilo", "alquinilo-C2-C6heteroarilo" , "alquilo- 0?-06- cicloalquilo", "alquilo Ci-C6 heterocicloalquilo" . "alquilo Ci-C6 aciloxi" se refiere a grupos alquilo Ci-C6 que poseen un sustituyente aciloxi, incluyendo 2- (acetiloxi) etilo y lo similar. "Alcoxi" se refiere al grupo -O-R en donde R incluye "alquilo <¾.-06 ", "alquenilo -C2-C6", "alquinilo-C2-C6" , "cicloalquilo -C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilo Ci-C3 arilo" o "alquilo Cx-C3 heteroarilo", "alquenilo -C2-C3 arilo", "alquenilo -C2-C6 heteroarilo", "alquinilo-C2-Ce arilo", "alquinilo-C2-C6heteroarilo" , "alquilo Ci-C6 cicloalquilo" , "alquilo Ci-C6 heterocicloalquxlo" . "alquilo Ci-C6 alcoxi" se refiere a grupos alquilo Cx-Cs que poseen un sustituyente alcoxi, incluyendo 2-etoxietilo y lo similar.. "Alcoxicarbonilo" se refiere al grupo -C(0)OR donde R incluye "alquilo Ci-C3 ", "alquenilo -C2-C6" , "alquinilo-C2-C6", "cicloalquilo -C3-C8" , "heterocicloalquilo" , "arilo" , "heteroarilo" , "alquilo Ci-C6 arilo" o "alquilo Ci-C6 heteroarilo" , "alquenilo -C2-C6 arilo" , "alquenilo -C2-C6 heteroarilo", "alquinilo-C2-C3 arilo", "alquinilo-C2-Cgheteroarilo" , "alquilo C±-C6 cicloalquilo", "alquilo Ci-Cs heterocicloalquilo" . "alquilo Ca-C6 alcoxicarbonilo" se refiere a grupos alquilo Ci-C3 que poseen un sustituyente alcoxicarbonilo, incluyendo 2- (benciloxicarbonilo) etilo y lo similar. "Aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(0)NRR' en donde cada R, R' independientemente incluye hidrógeno, "alquilo d-C6 ", "alquenilo -C2-C6", "alquinilo-C2-C3" , "cicloalquilo -C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilo Ci-C6 arilo" o "alquilo C±-C3 heteroarilo" , "alquenilo -C2-C3 arilo", "alquenilo -C2-C6 heteroarilo", "alquinilo-C2-C5 arilo", "alquinilo-C2-C6heteroarilo" , "alquilo Ci-C6 cicloalquilo", "alquilo Ci-C6 heterocicloalquilo". "alquilo Ci-C6 aminocarbonilo" se refiere a grupos alquilo Ci-C6 que poseen un sustituyente aminocarbonilo, incluyendo 2 - (dimetilaminocarbonilo) etilo y lo similar. "Acilamino" se refiere al grupo -NRC(0)R' donde cada R, R' es independientemente hidrógeno, "alquilo Ci~C6 ", "alquenilo -C2-C6", "alquinilo-C2-C3" , "cicloalquilo -C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilo Ci-C6 arilo" o "alquilo Ci-C6 heteroarilo" , "alquenilo -C2-C6 arilo", "alquenilo -C2-C6 heteroarilo", "alquinilo-C2-C6 arilo", "alquinilo-C2-C3heteroarilo" , "alquilo Cx-Cg cicloalquilo" , "alquilo Ci-C6 heterocicloalquilo" . "alquilo i~Cs aciloamino" se refiere a los grupos alquilo Ci-C3 que poseen un sustituyente acilamino, incluyendo 2- (propionilamino) etilo y lo similar. "Ureido" se refiere al grupo -NRC(0)NR'R" donde cada R, R' , R" es independientemente hidrógeno, "alquilo C;L-C6 ", "alquenilo -C2-C5", "alquinilo-C2-C6" , "cicloalquilo -C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilo Ci-C6 arilo" o "alquilo Ci-C6 heteroarilo", "alquenilo -C2-C6 arilo", "alquenilo -C2-Ce heteroarilo", "alquinilo-C2-C6 arilo", "alquinilo-C2-C6heteroarilo" , "alquilo Cx-C6 cicloalquilo" , "alquilo C - 6 heterocicloalquilo" , y donde R' y R" , conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran fijados, pueden opcionalmente formar un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros. "alquilo Ci-Ce ureido" se refiere a grupos alquilo Ci-C6 que poseen un sustituyente ureido, incluyendo 2- (N' -metilureido) etilo y lo similar. "Carbamato" se refiere al grupo - RC(0)OR' en donde cada R, R' es independientemente hidrógeno, "alquilo Ci-C3 ", "alquenilo -C2-C6", "alquinilo-C2-Ce" , "cicloalquilo -C3-C8", "heterocicloalquilo" , "arilo", "heteroarilo", "alquilo x-Ce arilo" o "alquilo Cx-C3 heteroarilo", "alquenilo -C2~C6 arilo" , "alquenilo ~C2-CS heteroarilo", "alquinilo-C2-C6 arilo", "alquinilo-C2-C6heteroarilo" , "alquilo Ci-C3 cicloalquilo" , "alquilo Ci-C3 heterocicloalquilo" . "Amino" se refiere al grupo -NRR' donde cada R, R' es independientemente hidrógeno, "alquilo C^-Cs ", "alquenilo -C2-C6", "alquinilo-C2-C6" , "cicloalquilo -C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilo Ci-C6 arilo" o "alquilo 0?-06 heteroarilo", "alquenilo -C2-Ce arilo", "alquenilo -C2-C6 heteroarilo", "alquinilo-C2-C6 arilo", "alquinilo-C2-C6heteroarilo" , "alquilo Ci-C3 cicloalquilo" , "alquilo Ci-C6 heterocicloalquilo" , y donde R y R' , conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran fijados, pueden opcionalmente formar un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros. "alquilo Cx-C6 amino" se refiere a grupos alquilo ¾-C6 que poseen un sustituyente amino, que incluye 2-(l-pirrolidinil) etilo y lo similar. "Amonio" se refiere al grupo de carga positiva -N RR'R", en donde cada R, R',R'' es independientemente, "alquilo C±-C6 ", "alquenilo -C2-C6" , "alquinilo-C2-C6" , "cicloalquilo -C3-C8", "heterocicloalquilo" , "alquilo Ci-C6 arilo" o "alquilo Ci-Cs heteroarilo" , "alquenilo -C2-C6 arilo", "alquenilo -C2-Cs heteroarilo", "alquinilo-C2-C3 arilo", "alquinilo-C2-C6heteroarilo" , "alquilo Ci-C6 cicloalquilo" , "alquilo Cx-C6 heterocicloalquilo", y en donde R y R' , conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran fijados, pueden opcionalmente formar un anillo hetericicloalquilo de 3-8 miembros . "alquilo Ci-C6 amonio" se refiere a grupos alquilo Ci-Ce que poseen un sustituyente amonio, incluyendo 2- (1-pirrolidinilo) etilo y lo similar. "Parte ionizable" se refiere a una parte que puede ser transformada en una sal, por ejemplo, por protonación. Las partes amino o sulfonilo son ejemplos de partes ionizables/protonables . "Halógeno" se refiere a átomos de floro, cloro, bromo y yodo. "Sulfoniloxi" se refiere a un grupo -OS02-R en donde R es seleccionado entre H, "alquilo Ci-C6 ", "alquilo C -C6 " sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo -OS02-CF3, "alquenilo -C2-C6" , "alquinilo-C2-C6" , "cicloalquilo -C3-Ca", "heterocicloalquilo" , "arilo" , "heteroarilo" , "alquilo Ci-C6 arilo" o "alquilo Ci-C3 heteroarilo", "alquenilo -C2-Ce arilo", "alquenilo -C2-C6 heteroarilo" , "alquinilo-C2-C6 arilo" , "alquinilo~C2-C6heteroarilo" , "alquilo Ci-C6 cicloalquilo" , "alquilo Ci-C6 heterocicloalquilo" . "alquilo Ci-C6 sulfoniloxi" se refiere a grupos alquilo Ci-C6 que poseen un sustituyente sulfoniloxi, incluyendo 2 - (metilsulfoniloxi) etilo y lo similar. "Sulfonilo" se refiere al grupo "-S02-R" en donde R es seleccionado entre H, "arilo", "heteroarilo", "alquilo Ci-C6 ", "alquilo Cx-C6 " sustituido con halógeno, por ejemplo un grupo, -SO2-CF3, "alquenilo -C2-C6" , "alquinilo-C2-C6" , "cicloalquilo -C3-C8" , "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilo Ci-C6 arilo" o "alquilo Ci-C3 heteroarilo", "alquenilo -C2-Ce arilo", "alquenilo -C2-C6 heteroarilo", "alquinilo-C2-C6 arilo", "alquinilo-C2-Cfíheteroarilo" , "alquilo C!-C6 cicloalquilo" , "alquilo Ci-C6 heterocicloalquilo" . "Alquilo Ci-C6 sulfonilo" se refiere a grupos alquilo Ci-C3 que poseen un sustituyente sulfonilo, que incluye 2-(metilsulfonilo) etilo y lo similar. "Sulfinilo" se re iere a un grupo "-S (O) -R" en donde R es seleccionado entre H, "alquilo Cx-C6 " , "alquilo Cx-Cg " sustituido con halógenos, por ejemplo un grupo -SO-CF3, "alquenilo -C2-C6" , "alquinilo-C2-C6" , "cicloalquilo -C3-C8" , "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilo Ci-C6 arilo" o "alquilo Cx-Cs heteroarilo", "alquenilo -C2-C6 arilo" , "alquenilo -C2-C6 heteroarilo" , "alquinilo-C2-C6 arilo" , ualguinilo-C2-C6heteroarilo" , "alquilo Ci-C6 cicloalquilo" , "alquilo Ci-C6 heterocicloalquilo" . "Alquilo Ci-C6 sulfinilo" se refiere a grupos alquilo Ci-C6 que poseen un sustituyente sulfinilo, incluyendo 2- (metilsulfinil) etilo y lo similar. "Sulfanilo" se refiere a grupos -S-R en donde R incluye H, "alquilo Cx-Ce ", "alquilo Cx-C6 " sustituido con halógenos, por ejemplo un grupo -SO-CF3, "alquenilo -C2-C6", "alquinilo-C2-C6" , "cicloalquilo -C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilo Ci-C6 arilo" o "alquilo Ci-C6 heteroarilo" , "alquenilo -C2-C3 arilo" , "alquenilo -C2-C6 heteroarilo", "alquinilo-C2-C3 arilo", "alquinilo-C2-Cgheteroarilo" , "alquilo Cx-Ce cicloalquilo", "alquilo Ci-C6 heterocicloalquilo" . Los grupos sulfanilo preferidos incluyen metilsulfañilo, etilsulfañilo, y lo similar. "Alquilo Ci-C3 sulfanilo" se refiere a los grupos alquilo Ca-C3 que poseen un sustituyente sulfanilo, incluyendo 2- (etilsulfañilo) etilo y lo similar. "Sulfonilamino" se refiere a un grupo -NRS02-R' en donde cada R, R' incluye independientemente hidrógeno, "alquilo CÍ-CG ", "alquenilo -C2-C3", "alquinilo-C2-C6" , "cicloalquilo -C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilo arilo" o "alquilo Ci-C6 heteroarilo", "alquenilo -C2-C6 arilo", "alquenilo -C2-C3 heteroarilo", "alquinilo-C2-C6 arilo" , "alquinilo-C2-C5heteroarilo" , "alquilo Ci-C6 cicloalquilo" , "alquilo Cx- e heterocicloalquilo" . "Alquilo C1-C6 sulfonilamino" se refiere a grupos alquilo- Ci-C6 que poseen un sustituyente sulfonilamino, incluyendo 2- (etilsulfonilamino) etilo y lo similar. "Aminosulfonilo" se refiere a un grupo -S02-NRR' donde cada R, R' incluye independientemente hidrógeno, "alquilo Ci-C6 ", "alquenilo -C2-C6", "alquinilo-C2-C6" , "cicloalquilo -C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo" , "alquilo Ci-C6 arilo" o "alquilo Ci-Cs heteroarilo", "alquenilo -C2-C3 arilo", "alquenilo -C2-C6 heteroarilo", "alquinilo-C2-C6 arilo", "alquinilo-C2-C6heteroarilo" , "alquilo Ci-Ce cicloalquilo" , "alquilo Ci-C6 heterocicloalquilo" . "Alquilo Ci-C6 aminosulfonilo" se refiere a grupos alquilo C ~C6 que poseen un sustituyente aminosulfonilo, incluyendo 2- (ciclohexilaminosulfonilo) etilo y lo similar. "Sustituido o no sustituido" : A menos que se limite de otro modo en virtud de la definición del sustituyente individual, los grupos antes indicados, como grupos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "arilo" y "heteroarilo" etc. pueden ser opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por "alquilo Ca-C6 "alquenilo -C2-C6", "alquinilo-C2-C6", "cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "alquilo C±-Ce arilo", "alquilo Ci-C6 heteroarilo", "alquilo Ci-C.6 cicloalquilo", "alquilo Ci-C3 heterocicloalquilo", "amino" , "amonio", "acilo", "aciloxi", "aciloamino" , "aminocarbonilo" , "alcoxicarbonilo" , "ureido" , "carbamate" , "arilo", "heteroarilo" , "sulfinilo" , "sulfonilo" , "alcoxi", "sulfanilo", "halógeno", "carboxi", tri alometilo, ciano, idroxi, mercapto, nitro, y lo similar. Alternativamente dicha sustitución podría también comprender situaciones en donde los sustituyentes vecinos poseen un cierre de anillo realizado, notablemente cuando se trata de los sustituyentes funcionales vecinos , formando de este modo, por ejemplo, lactamos, lactonas, anhídridos cíclicos, pero también acétales, tioacetales, aminas formadas por cierre de anillo , por ejemplo en un intento para obtener un grupo protector. "Sales o complejos farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales o complejos de los compuestos que se identifican más delante de la fórmula que retiene la actividad biológica deseada. Los ejemplos de tales sales incluyen, sin limitarse a ello, sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y lo similar) y sales formadas con ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido sulfónico de naftaleno, ácido disulfónico de naftaleno, ácido metasulfónico y ácido poli-galacturónico . Dichos compuestos pueden también administrarse como sales cuaternarias farmacéuticamente aceptables conocidas por los expertos en el arte, que específicamente incluyen la sal de amonio cuaternaria de la fórmula -NR,R' ,R" + Z", en donde R, R' , R" es independientemente hidrógeno, alquilo, o bencilo, alquilo Ci-C3 , alquenilo -C2-C3, alquinilo-C2-C6 , alquilo Ci-C6 arilo, alquilo Ci-C6 heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, y Z es un contra-ión, que incluye cloro, bromo, iodo, -Oalquilo, toluenosulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato o carboxilato (tal como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, fumarato, citrato, tartrato, ascorbato, cinnamoato, madeloato y difenilacetato) . "Derivado farmacéuticamente activo" se refiere a cualquier compuesto que al ser administrado al que lo recibe, es capaz de suministrar directa o indirectamente, la actividad revelada en la presente. "Exceso enantiomérico " (ee) se refiere a los productos que se obtienen mediante una síntesis asimétrica, es decir, una síntesis que comprende materiales de partida no racémicos y/o reactivos o una síntesis que comprende por lo menos un paso enantioselectivo , por el cual se produce un excedente de un enantiómero en el orden de por lo menos alrededor del 52% ee . En ausencia de una síntesis asimétrica, generalmente se obtienen los productos racémicos que sin embargo también tienen la actividad inventiva que se describe como antagonistas OT-R. La Fórmula general (I) de la presente invención también comprende sus tautómeros, sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros , diastereómeros y sus formas - racemate, así como también como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas de la fórmula (I) son sales de adición de ácido formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables, como sales de clorhidrato, hidrobromuro, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato de hidrógeno, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, metasulfonato, bencenosulfonato y para-toluenesulfonato . Un aspecto de la presente invención consiste en. los compuestos de oxadiazol y diadiazol de pirrolidina de la fórmula (I) ..
Los derivados de oxadiazol y tiadiazol de pirrolidina de acuerdo con la Fórmula I son adecuados para modular, en particular para inhibir la función OT-R y más específicamente para antagonizar al receptor de oxitocina. Cuando el receptor de oxitocina es unido por los compuestos de acuerdo con la fórmula I, la oxitocina es antagonizada al ser bloqueada de su receptor y es por lo tanto incapaz de ejercer sus efectos biológicos o farmacológicos. Los compuestos de la presente invención son por lo tanto, en particular útiles en el tratamiento y/o prevención de desórdenes relacionados con oxitocina en mamíferos y en particular en humanos . Los compuestos de acuerdo con la presente invención son los de la fórmula I.
Dicha fórmula también comprende sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereómeros y sus formas racemate, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las ales farmacéuticamente aceptables preferidas del compuesto I son las sales de adición de ácido formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables como sales de clorhidrato, hidrobromuro, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato de hidrógeno, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, metanosulfonato (mesiloato) , bencenosulfonato, y para-toluenosulfonato. En dicha fórmula (I) , A es seleccionado entre el grupo formado por -(C=0)-, -(C=0)-0-, -S02-, -S02NH-, -C(= H)-7 -(C=0)-NH-, - (C=S) -NH, -C¾- . Mayormente se prefiere A como un grupo carbonilo. B es un anillo oxadiazol o tiadiazol no sustituido o sustituido . R1 es seleccionado entre el grupo que comprende alquilo Ci- C6 sustituido o no sustituido, alquenilo -C2-C6, sustituido o no sustituido, alquinilo-C2-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo Cx-C6 arilo sustituido o no sustituido, alquilo Ci-C6 heteroarilo sustituido o no sustituido, R1 puede formar con el átomo O al cual se encuentra finado un anillo heterocíclico de 3-8 miembros sustituido o no sustituido, saturado o insaturado que puede contener otros 1-2 heteroátomos , seleccionados entre N, S y 0 y que es opcionalmente fusionado con un anillo arilo, heteroarilo o cicloalquilo saturado o insaturado de 3-8 miembros . En forma preferida R1 es H o un grupo alquilo- Ci-C3-, más preferentemente un grupo metilo.
R2 es seleccionado entre el grupo que comprende alquilo Cx- C6 sustituido o no sustituido , alquenilo -C2-Ce sustituido o no sustituido, alquinilo-C2-Cs sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado y sustituido o no sustituido, acilo, alquilo Cx-C3 arilo sustituido o no sustituido, alquilo Ci-C6 heteroarilo sustituido o no sustituido, en donde dichos grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo pueden fusionarse con otros 1-2 grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo. Se prefiere un grupo arilo, en particular un grupo fenilo que es opcionalmente sustituido, por ejemplo, mediante otro grupo fenilo (suministrando así una parte bifenilo) .
R3, R4, R5 y R6 son independientemente seleccionados entre sí a partir del grupo formado por hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C3 , alcoxi-Ci-C6 - Preferentemente cada uno de ellos es H. Los derivados de pirrolidina preferidos son aquellos compuestos de acuerdo con la fórmula 1 en R1 es seleccionado entre el grupo formado por H o alquilo -Ci-C6/ en particular r -C¾, A es -(C=0)-, R2 es arilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido , particularmente un grupo bifenilo. De acuerdo con una realización preferida, el sustituyente B es un sustituyente 1 , 2 , 4-oxadiazol que puede fijarse al anillo de pirrolidina de acuerdo con los siguientes modos (II a) o (Ilb) : En dichas fórmulas (lia) y (Ilb) , 7 es seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, sulfonilo, amino, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido , alquenilo -C2-C6, sustituido o no sustituido alquinilo-C2-C6 sustituido o no sustituido, en donde dichas cadenas de alquilo, alquenilo, alquinilo, pueden ser interrumpidas por un heteroátomo seleccionado entre N, 0 o S, arilo sustituido o no sustituido, heterarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado y sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido o sustituido, en donde dichos grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heterarilo pueden fusionarse con otro 1,2 grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, una parte acilo, alquilo Ci-C3 arilo sustituido o no sustituido, alquilo Ci-C3 heteroarilo sustituido o no sustituido, alquenilo Ca-C6 arilo sustituido o no sustituido, Ca-C3-alquenilo heteroarilo sustituido o no sustituido, Ci-Ce-alquinilo arilo sustituido o no sustituido, Ci-Cg-alquinilo heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo C - e cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo Ci-C6 heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo Ci-C6 cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo- Ci-C6-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquinilo- Ci-C6- cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquinilo- Ci-C6 heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido, aminocarbonilo sustituido o no sustituido, alquilo Ci-C6 carboxi sustituido o no sustituido, alquilo Ci-C3 acilo sustituido o no sustituido, arilo acilo sustituido o no sustituido, heteroarilo acilo sustituido o no sustituido, C3-C8-(hetero) cicloalquilo acilo sustituido o no sustituido, alquilo Ci-C6 aciloxi sustituido o no sustituido, alquilo Cx-Cg alcoxi sustituido o ' no sustituido, alquilo Ci-Cg alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquilo Ci-Cg aminocarbonilo sustituido o no sustituido, alquilo Ci-C3 aciloamino sustituido o no sustituido, aciloamino sustituido o no sustituido, alquilo Ci-C6 ureido sustituido o no sustituido, alquilo Ci-C3 carbamato sustituido o no sustituido, alquilo Cj.-Ce amino sustituido o no sustituido, alquilo Ci-C6 amonio sustituido o no sustituido, alquilo Cj.-C6 sulfoniloxi sustituido o no sustituido, alquilo Ci-C6 sulfonilo sustituido o no sustituido, alquilo Ci-C3 sulfinilo sustituido o no sustituido, alquilo Ci-C6 sulfañilo sustituido o no sustituido, alquilo Ci-C6 sulfonilamino sustituido o no sustituido, alquilo C1-C6 aminosulfonilo sustituido o no sustituido, hidroxi, halógeno, ciano . De acuerdo con una realización preferida, R7 es un sustituyente que comprende una parte ionizable (notablemente una parte protonable. Específicamente, R7 puede ser seleccionado entre el grupo formado por un carboxi o una parte amina. Alternativamente, R7 puede seleccionarse entre el grupo formado por cualquiera de los sustituyentes antes mencionados que lleva por lo menos un carboxi o una parte amina. Una parte ionizable (protonable) preferida es una amina terciaria cíclica (que es un heterocicloalquilo) Se prefieren mayormente alquilo ^-Cs amino, heterocicloalquilo como piperazinas o piperidinas, alquilo ¾-C6 heterocicloalquilo, aminocarbonilo, alquilo ¦ Ci-C6 aminocarbonilo, alquilo Ci-C6 aciloamino, alquilo Ci-C6 sulfonilo, alquilo Ci-C3 carboxi. Mayormente se prefieren dimetil-aminometil , o 2- (dimetilamino) etilo, l-metil-3-piperidinilo, (4-acetilo-l-piperazinilo) -metilo. De acuerdo con otra realización, el sustituyente B es. un 1 , 3 , 4-oxadiazol de la fórmula (IV) o su tautómero de la fórmula (III) : X en dichas fórmulas (III) y (IV) es O o S, con lo cual en el caso de la fórmula IV, X puede ser también un enlace. En el caso donde X es 0 u S, y 8 es hidrógeno, los compuestos de la fórmula IV representan los tautómeros correspondientes de la fórmula III : R-8 de la fórmula (V) es seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-Ce sustituido o no sustituido, alquenilo -C2-C3 sustituido o no sustituido , alquinilo-C2-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado y sustituido o no sustituido, opcionalmente con por lo menos un heteroátomo (por ejemplo 1 a 3) seleccionado entre N, 0, S, una parte acilo, alquilo Ca-C3 arilo sustituido o no sustituido, alquilo C-¡_ - Cs heteroarilo sustituido o no sustituido, Ci-C3-alquenilo arilo sustituido o no sustituido, alquenilo Ci~Cs heteroarilo sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido, amida carboxílica, alcoxi Ca-C3- sustituido o no sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido, heteroariloxi sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, alquilo C1-C6 carbonilo sustituido o no sustituido, arilocarbonilo o heteroarilocarbonilo sustituido o no sustituido, C4-Cs-cicloalquilocarbonilo saturado o insaturado y sustituido o no sustituido, en donde dichos grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo pueden fusionarse con otros 1-2 cicloalquilo o arilo o heteroarilo, y en donde dicha cadena alquilo, alquenilo, alquinilo, puede fusionarse con otro grupo 1-2 cicloalquilo o arilo o heteroarilo y en donde dicha cadena alquilo, alquenilo, alquinilo puede ser interrumpida por un heteroátomo seleccionado entre M, 0 o S . Particularmente, los derivados de pirrolidina más preferidos son aquellos compuestos de acuerdo con la Fórmula I en donde A es - (C=0) , R1 es un grupo alquilo Ci-C6 , R2 es un grupo arilo o un grupo heteroarilo, en donde cada uno de R3, R4, R5 y R6 es H y B es un oxadiazol de acuerdo con las fórmulas lia, Ilb, III o IV. Los derivados de pirrolidina más preferidos son aquellos compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde A - (C=0) , R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo arilo (no) sustituido o un heteroarilo (no) sustituido, en donde cada uno entre R3, R4, R5 y R6 es H y B es un oxadiazol de acuerdo con las fórmulas lia, Ilb, III y IV, particularmente un 1 , 2 , 4-oxadiazol de las fórmulas lia. o Ilb. Los derivados de pirrolidina más preferidos son aquellos compuestos de acuerdo con la Fórmula I en donde A es - (C=0) , R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo bifenilo, cada uno entre R3, R4, R5 y R6 es H y B es un oxadiazol de acuerdo con las lia, Ilb, III y IV, particularmente un 1 , 2 , 4 -oxadiazol de fórmula lía o Ilb. Los compuestos de fórmula I pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden por lo tanto existir como enantiómeros o diasteroisómeros . Se entenderá que la invención incluye tanto las mezclas como los isómeros o enantiómeros individuales separados de los compuestos de fórmula I. En una realización particularmente preferida, los derivados de pirrolidina de acuerdo con la fórmula I se obtienen en un exceso enantiomérico de por lo menos 52% ee, preferentemente de por lo menos de por lo menos 92-98% ee. Los ejemplos específicos de compuestos de la fórmula I incluyen lo siguiente: { 3EZ, 5S) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (3 -metil-1 , 2 , 4-oxadiazol-.5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima ( 3 EZ , 5S) -1- [ (2 ' -metil [1 , 1 ' -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- (3-metil-1, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima ( 3 EZ, 5 S) -1- ( [1,1 '-bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (1,3,4-oxadiazol -2 -ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima ( 3EZ , 5 S) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (5-oxo-l, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima ( 3 EZ , 55) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (5-thioxo-4 ,5-dihidro-1, 3, -oxadiazol-2-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ,5S) -5- (3-benzilo-l, 2 , 4-oxadiazol-5-iio) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima {3EZ, 5S) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (3- { [ (2-furilometil) sulfañilo] metil }-l, 2, 4-oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5-{3- [2-oxo-2- (1-pirrolidinilo) etil] -1,2 , 4 -oxadiazol-5-ilo} -3-pirrolidinona 0-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ( [1, 1 > -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- {3- [ (2-piridinilosulfañilo) metil] -1,2, 4-oxadiazol-5-ilo} -3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ,5S) -1- ( [1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [3- (4-fluorofenilo) -1,2, -oxadiazol-5-ilo] -3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ( [1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- { 3 - [ (2-tienilosulfañilo) metil] -1,2 , 4-oxadiazol-5-ilo} -3 -pirrolidinona O-metiloxima (3£Z,5S) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5-{3-[2- (3,5-dimetil-lH-pirazol-l-ilo) etil] -1,2 , -oxadiazol-5-ilo} -3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ,5S) -1- ( [1,1 '-bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5-{3-[ (metilsulfonilo) metil] -1,2, 4-oxadiazol-5-ilo} -3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ.5S) -1- ( [1,1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [3 - (5-metil-3 -isoxazolilo) -1 , 2 , 4-oxadiazol-5-ilo] -3 -pirrolidinona O-metiloxima ( 3 EZ, 5 S) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [3- (2-tienilometil) -l,2,4-oxadiazol-5-ilo] -3 -pirrolidinona 0 metiloxima ( 3EZ, 5 S) -1- ( ti, l1 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (3-fenilo-1 , 2 , 4-oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ,5S) -1- ([!,!' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (3-{ [ (2-furilometil) sulfonilo] metil} -1, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima ( 3 EZ, 5 S) -5- [3- (aminometil) -1, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo] -1- ([1,1'-bifenilo] -4-ilocarbonilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima ( 3 EZ, 5 S) -1- ( [1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- {3- [ {RS) -hidroxi (fenilo) metil] -1,2 , 4-oxadiazol-5-ilo} -3-pirrolidinona O-metiloxima (3£Z,5S) -1- ( [1, 1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5-{3- [ ( 1RS) - 1 - idroxipropilo] -1,2, 4-oxadiazol-5-ilo} -3-pirrolidinona O metiloxima ( 3EZ. 5S) -1- ( [1,1 '-bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [3-(hidroximatil) -1 , 2 , 4-oxadiazol-5-ilo] -3-pirrolidinona O-metiloxima ( 3 EZ , 5 S) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5-{3- [ (lS,2i¾) -2-hidroxiciclohexilo] -1 , 2 , 4 -oxadiazol-5-ilo} -3 -pirrolidinona O-metiloxima [ 3 EZ, 5 S) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [3- (2-hidroxietil) -1, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo] -3-pirrolidinona O-metiloxima (3Z,5RS) -1- ( [?,?' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [3- (2-hidroxietil) -1 , 2 , 4-oxadiazol-5-ilo] -3 -pirrolidinona O metiloxima (3EZ,5S) -1- ( [1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [3- (4-piperidinilo) -1 , 2 , 4-oxadiazol-5-ilo] -3-pirrolidinona 0 metiloxima (3EZ,5S) -1- ( [1,11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- {3- [ {3RS) -piperidinilo] -1 , 2 , 4-oxadiazol-5-ilo} -3 -pirrolidinona 0 metiloxima (3EZ,5S) -1- ( [1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5-{3- [ [2RS) -piperidinilo] -1 , 2 , 4-oxadiazol-5-ilo} -3-pirrolidinona O metiloxima (3EZ,5S) -1- [ (2 ' -cloro [1, 1 ' -bifenilo] -4 -ilo) carbonilo] -5- (3-metil-1, 2, -oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ,5S) -5- (3-metil-l, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo) -l-{ [21 -(trifluorometil) [1,1' -bifenilo] -4-ilo] carbonilo} -3-pirrolidinona O-metiloxima (3Z, 5S) -1- [ (2 ' -fluoro [1,1' -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- (3-metil-1, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo) -3 -pirrolidinona O-metiloxima (3EZ,5S) -1- [ (41 -fluoro [1,1' -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- (3-metil-1, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ( [1,1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (1,2,4-oxadiazol-3 -ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima (3E, 5S) -1- [ (2 ' -fluoro [1,1· -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- (3-metil-1, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima (3E, 5£3) -1- [ (21 -metil [1,1" -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- (3-metil-1, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima (3Z, 5S) -1- [ (21 -metil [1,1' -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- (3-metil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima [3 EZ, 5 S) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [5- (fenoximatil) -1,2, 4-oxadiazol-3 -ilo] -3-pirrolidinona 0-metiloxima ( 3EZ, 5S) -1- ([1,1* -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (5-fenilo-1 , 2 , -oxadiazol-3 -ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima N- ({3- [ (2S, 4EZ) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino)pirrolidinilo] -1, 2 ,4-oxadiazol-5-ilojmetil) acetamida ( 3EZ, 55) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- {5- [4-( idroximatil) fenilo] -1,2, 4-oxadiazol-3 -ilo} -3 -pirrolidinona O-metiloxima { 3 EZ. 5S) - 1 - { [1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [5- (2-hidroxietil) -1 , 2 , 4-oxadiazol-3-ilo] -3-pirrolidinona O-metiloxima { 3EZ, 5S) -1- ( [1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5-{5- [ (2fí) -2-hidroxi-2 -feniloetil] -1,2, 4-oxadiazol-3 -ilo} -3-pirrolidinona O-metiloxima {3- [ (2 S, 4EZ) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4-(metoxiimino) pirrolidinilo] -1,2, 4-oxadiazol-5-ilo}metilformamida (3EZ, 5S) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [5-' (metoximatil) -1 , 2 , 4-oxadiazol-3 -ilo] -3 -pirrolidinona 0-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1,1* -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [5- (2-fenoxietil) -1, 2 , 4-oxadiazol-3 -ilo] -3 -pirrolidinona 0-metiloxima (3EZr5S) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [5- (2-metoxietil) -1,2, 4-oxadiazol-3 -ilo] -3 -pirrolidinona 0-metiloxima (3EZ,5S) -5- [5- (l-acetilo-4-piperidinilo) -1 , 2 , 4-oxadiazol-3 -ilo] -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -3 -pirrolidinona 0-metiloxima {3EZ,5S) -1- ( [1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [5- (2-piridinilo) -1 , 2 , 4-oxadiazol-3 -ilo] -3 -pirrolidinona 0-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [5- (3-tienilo) -1 , 2 , 4-oxadiazol-3-ilo] -3 -pirrolidinona O-raetiloxima (3EZ, 5S) -1- ( [1, 1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (5-etil-l, 2 , -oxadiazol-3-ilo) -3 -pirrolidinona O-metiloxima {3EZ, 5S) -1- ( [1 , 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (5-ciclopentilo-1 , 2 , 4-oxadiazol-3-ilo) -3 -pirrolidinona O-metiloxima {3EZ,5S) -1- ( [1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (5-metil-l, 2 , 4-oxadiazol-3 -ilo) -3 -pirrolidinona O-metiloxima {3EZ,5S) -1- ([1,1· -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- {5- [ (RS) -hidroxi (fenilo) metil] -1,2 , 4-oxadiazol-3 -ilo} -3-pirrolidinona O-metiloxima ( 3 EZ , 5 S) -1- ( [1,1* -bifenilo.] -4-ilocarbonilo) -5- {5- [ (1J2S) -1-hidroxi-2-feniloetil] -1,2 , 4 -oxadiazol-3 -ilo} -3 -pirrolidinona O-metiloxima ( 3 EZ, 5 S) -1- ( [1,1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- {5- [ (1J2) -1- (dimetilamino) -2-feniloetil] -1 , 2 , 4-oxadiazol-3-ilo} -3 -pirrolidinona O-metiloxima ( 3 EZ, 5 S) -1- ( [1,11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [5- (3-piridinilo) -1 , 2 , 4-oxadiazol-3-ilo] -3 -pirrolidinona O-metiloxima (3EZ,5S) -1- ([1,1· -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [5- (4-piridinilo) -1 , 2 , 4-oxadiazol-3 -ilo] -3 -pirrolidinona 0-metiloxima ¦ ( 3 Z, 5 S) -5- {5- [ (4-acetilo-l-piperazinilo) metil] -1,2,4-oxadiazol-3-ilo} -1- ( [1,11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima { 3 EZ, 5S) -5- [3- (l-acetilo-4-piperidinilo) -1 , 2 , 4-oxadiazol-5-ilo] -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -3 -pirrolidinona O-metiloxima ( 3EZ , 5S) -5- {5- [ (4-acetilo-l-piperazinilo)metil] -1,2,4-oxadiazol-3 -ilo} -1- ([1,1' -bifenilo] -4 -ilocarboniló) -3-pirrolidinona O-metiloxima N- [ { 3 - [ ( 2 S, 4EZ) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4-(metoxiimino) pirrolidinilo] -1, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo}metil) -3- (1-piperidinilo) ropanamida ( 3 EZ, 5 S) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5-{5- [ (35) -1-metilpiperidinilo] -1, 2 , 4-oxadiazol-3-ilo} -3-pirrolidinona 0 metiloxima ( 3 EZ, 5 S) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5-{5- [ ( 3R) -1-metilpiperidinilo] -1,2, -oxadiazol-3-ilo} -3-pirrolidinona 0 metiloxima (3EZ,5S) -1- ( [1,11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [5- (6-hidroxi-3-piridinilo) -1 , 2 , 4-oxadiazol-3-ilo] -3-pirrolidinona O metiloxima (3Z, 5S) -1- ( [1,1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5-{5- [ (dimetilamino) metil] -1,2, 4-oxadiazol-3 -ilo} -3-pirrolidinona O-metiloxima ( 3EZ, 5 S) -5-{5- [ ( 1S, 2R) -l-amino-2 -hidroxipropilo] -1,2,4-oxadiazol-3-ilo} -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ,5S) -1- ( [1,1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- {5 - [ ( 3 S) -piperidinilo] -1,2, 4-oxadiazol -3 -ilo} -3-pirrolidinona O-metiloxima ' ( 3EZ, 5S) -1- ( [1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5 - { 5 - [ (3i?) -piperidinilo] -1,2, 4 -oxadiazol -3 - ilo} - 3 -pirrolidinona O-metiloxima ( 3EZ, 5RS) -1- ( [1, 1 '-bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [5- (l-metil-3-piperidinilo) -1,2, -oxadiazol -3 -ilo] -3-pirrolidinona O-metiloxima tert-butilo { 3R) -3- {3- [ (2S,4EZ) -1- ( [1 , 1 ' -bifenilo] -4 ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) pirroli-dinilo] -1 , 2 , 4-oxadiazol-5-ilo} -1-piperidinecarboxilato 4- ({3- [ (2S,4EZ) -1- ( [1, 1· -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) pirrolidinilo] -1,2, 4-oxadiazol-5-ilo}metil) -2,6-piperacinadiona (3Z, 5 S) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [3- (2-hidroxietil) -1, 2 ,4-oxadiazol-5-ilo] -3 -pirrolidinona O metiloxima (3Z, 5 S) -1- [ (2 ¦ -cloro-4 ' -fluoro [1,1 ' -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- (3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima ( 3 EZ , 5 S) -1- ([1,1· -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [5- (l-metil-4-piperidinilo) -1 , 2 , 4-oxadiazol-3 -ilo] -3 -pirrolidinona O metiloxima (3EZ, 5 >) -1- ( [1,1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5-{5- [ (dimetilamino) metil] -1,2 , -oxadiazol-3-ilo} -3 -pirrolidinona O-metiloxima ( 3 EZ, 5 S) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [3- (l-metil-4-piperidinilo) -1 , 2 , 4-oxadiazol-5-ilo] -3 -pirrolidinona O-metiloxima- ( 3 EZ. 5 S) -5-{5- [ ( 1S) -1 -amino-2 -hidroxietil] -1 , 2 , 4 -oxadiazol-3 -ilo} -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -3 -pirrolidinona O-metiloxi a 5- [ (25,4^) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) pirrolidinilo] -N- [3- (dimetilamino) ropilo] - 1,2, 4-oxadiazole-3~carboxamida -¦¦ ( 3E, 55) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- {5- [ (dimetilamino) metil] -1,2 , 4-oxadiazol-3-ilo} -3-pirrolidinona O-metiloxima tert-butilo (3S) -3- {3- [ ( 2 S, 4EZ) -1- ( [1,1 ' -bifenilo] -4 ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) pirroli-dinilo] -1 , 2 , 4-oxadiazol- 5-ilo} -1-piperidinecarboxilato (3EZ,5S) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5-{5- [ (4 -metil -1-piperazinilo) metil] -1, 2 , 4-oxadiazol-3-ilo} -3-pirrolidinona O metiloxima (3Z,5S) -1- ( [1,1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5-{5- [ (4-metil-l-piperazinilo) metil] -1 , 2 ,4-oxadiazol-3-ilo} -3-pirrolidinona O metiloxima etil 5- [ { 2 S, 4EZ) - 1 - ( [1,1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4 (metoxiimino) irrolidinilo] -1,2, 4-oxadiazole-3-carboxilato (3S, 5S) -1- ([1,1* -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [3- (2-hidroxietil) -1,2, 4-oxadiazol-5-ilo] -3-pirrolidinona O metiloxima N- ({3- [ ( 2 S, 4EZ) -1- ( [1, 11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) pirrolidinilo] -1,2 , 4-oxadiazol-5-ilo}metil) -3-(dimetilamino) ropanamida tert-butilo 4- (2-{3- [ (2S,4EZ) -1- ([1,1' -bifenilo] -4 ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) -pirrolidinilo] -1, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo}etil) -1 -piperaclnacarboxilato ( 3EZ, 55) -1- [ (21 -cloro- ' -fluoro [1,1' -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- [3- (2 -hidroxietil) -1,2 , 4-oxadiazol-5-ilo] -3 -pirrolidinona O-metiloxima ( 3 EZ, 55) -1- [ (41 -fluoro-21 -metil [1,1' -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- (3-metil-l, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima ( 3EZ, 55) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5-{5- [2- (dimetilamino) etil] -1,2 , 4 -oxadiazol -3 -ilo} -3 -pirrolidinona O-metiloxima 2- {5- [ (25, 4EZ) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) irrolidinilo] -1,2 , 4-oxadiazol-3-ilo}etil [ ( tert-butoxicarbonilo) amino] acetato ({3- [ ( 2 S , 4 EZ) -1- ( [1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) pirrolidinilo] -1,2, 4-oxadiazol-5-ilo}metil) -2 - (dimetilamino) acetamida (3EZ, 5S) -1- t (2 ' -cloro-4 ' -fluoro [1,1' -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- (3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima ( 3EZ, 5S) -5-{5- [ (15) -l-amino-2- tert-butoxietil] -1,2,4-oxadiazol-3-ilo}-l- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima tez-t-butilo 4- {5- [ (25, EZ) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) pirrolidinilo] -1,2, 4-oxadiazol-3 -ilo} -1-piperidinecarboxilato ( 3 EZ, 55) -1- ( [1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [5- (1-piperazinilometil) -1, 2 , 4-oxadiazol-3-ilo] -3 -pirrolidinona 0 metiloxima tert-butilo (45) -4- {3- [ (2S, EZ) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4 ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) irroli-dinilo] -1 , 2 , 4-oxadiazol-5-ílo}-4- [( tert-butoxicarbonilo) amino] butanoato 4- { [ (2S, 4EZ) -2- (5-{ [ ( tert-butoxicarbonilo) amino] metil } -1, 2,4-oxadiazol-3-ilo) -4- (metoxiimino) pirrolidinilo] carbonilo} -1,1' -bifenilo tert-butilo 2- {3- [ (2S, 4EZ) -1- ( [1 , 1 ' -bifenilo] -4 ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) irrolidinilo] -1, 2 , 4-oxadiazol- 5-ilo}etilcarbamato 2- {5- [ (2S, 4£Z) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) irrolidinilo] -1,2, 4-oxadiazol-3-ilo}etil aminoacetato (3E, 5S) -1- [ (2 ' ,4 » -difluoro [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- (3-metil-l, 2 , -oxadiazol-5-ilo) -3 -pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- [ (2 ' ,4 ' -difluoro [1,1 ' -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- (3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O metiloxima 4-{ [ [2S, 4J?Z) -2- (5-{ ( 1S) -2- tert-butoxi-1- [ (tert-butoxicarbonilo) amino] etil}-l,2 , 4-oxadiazol-3 -ilo) -4-(metoxiimino) irrolidinilo] carbonilo} -1,1' -bifenilo [ 3EZ, 5S) -1- ( [1,11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (5-vinilo-1 , 2 , 4-oxadiazol-3 -ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima 4-{ [ (2 S, 4EZ) -2 - (5-{ [ 1S, 2R) -2- tert-butoxi-1- [ (tert-butoxicarbonilo) amino] ropilo} -1, 2 , 4-oxadiazol-3-ilo) -4- (metoxiimino) irrolidinilo] carbonilo} -1 , 11 -bifenilo (3Z, 5S) -1- [ (21 ,4 ' -difluoro [1,1 ' -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- (3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima tert-butilo 4-({3-[(2S, 4EZ) -1- ( [1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) irrolidinilo] -1, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo}metil) -1-piperazinacarboxilato Otro aspecto de la presente invención se relaciona con el uso de derivados de oxadiazol o tiadiazol pirrolidina de acuerdo con la fórmula I como un medicamento en particular para el tratamiento y/o prevención del trabajo de parto antes de término, nacimiento prematuro, para interrumpir el trabajo de parto con anterioridad al nacimiento por cesárea y dismenorrea. Preferentemente, los compuestos de acuerdo con la Fórmula I son adecuados para la modulación de la función OT, permitiendo específicamente de este modo el tratamiento y/o prevención de desórdenes que son mediados por el receptor de oxitocina. Dicho tratamiento comprende la modulación -notablemente la reducción o el antagonismo- del receptor de oxitocina. Más específicamente, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de trabajo de parto antes de término, dismenorrea y para interrumpir el trabajo de parto con anterioridad a un nacimiento por cesárea. Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para preparar los derivados de pirrolidina de acuerdo con la fórmula I . Los derivados de pirrolidina que se ejemplifican en esta invención pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente obtenibles, utilizando los siguientes métodos y procedimientos generales . Se apreciará que cuando se dan las condiciones experimentales típicas o preferidas (es decir, las temperaturas de reacción, tiempo, moles de reactivos, solventes, etc.), otras condiciones experimentales pueden también utilizarse a menos que se indique lo contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos y solventes particulares que se utilicen, pero dichas condiciones pueden ser determinadas por un experto en el arte mediante procedimientos de optimización de rutina. En general, los derivados de pirrolidina de acuerdo con la fórmula general I podrían obtenerse mediante diversos procedimientos, utilizando tanto los protocolos de química de fase de solución como de fase sólida. De acuerdo con un procedimiento, los derivados de pirrolidina de acuerdo con la fórmula general I, mediante el cual el sustituyente B es un 1, 2 , 4-oxadiazol de fórmula (lia) , se preparan a partir de los correspondientes compuestos de ácido carboxílico V y amidoximas VI, con lo cual los sustituyentes R1-^7, y A, son tal como se definen anteriormente, mediante protocolos químicos de fase solución bien conocidos, tal como los que se describen en los Ejemplos y se muestran en el Esquema de reacción 1 a continuación.
Esquema de reacción 1 VI [B = lia] Los componentes de amidoxima VI se obtienen a partir de fuentes comerciales o se preparan a partir de los correspondientes nitrilos VII, mediante tratamiento de los últimos con hidroxilamina en condiciones normales bien conocidas por el experto en el arte, tal como las que se describen en los Ejemplos y se muestran en el Esquema de reacción 2 a continuación. Esquema de reacción 2 VII VI Los componentes de nitrilo VII se obtienen a partir de fuentes comerciales o se preparan a partir de, por ejemplo, los correspondientes ácidos carboxílieos VIII, tal como se muestra en el Esquema de reacción 3 , mediante cualquiera de los métodos de interconversión de grupo funcional que son bien conocidos por los expertos en el arte, utilizados para transformar un ácido -carboxílico en el nitrilo correspondiente. Los ejemplos incluyen (i) la reducción del ácido carboxílico VIII en el carbaldehido correspondiente, seguida por transformación de la correspondiente oxima, y deshidratación de esta última hasta el correspondiente nitrilo VII utilizando, por ejemplo,. ?,?' -carborrilodiimidazolo o reactivos similares, o (ii) la transformación de ácido carboxílico VIII en la correspondiente carboxamida primaria, seguido por deshidratación hasta el correspondiente nitrilo VII, utilizando condiciones normales bien conocidas por los expertos en el arte, tal como se describe en adelante en los Ejemplos. Esquema de reacción 3 VIII VII Los ácidos pirrolidina-2-carboxílicos V (ver Esquema de reacción 1) , por los cuales los sustituyentes R^R7, y A, son tal como se definen anteriormente, pueden prepararse a partir de los compuestos de la fórmula general IX mediante reacción con idroxilaminas sustituidas X, utilizando técnicas sintéticas convencionales tal como se describen más adelante en los Ejemplos y como se muestra en el Esquema de reacción 4. Esquema de reacción 4 Los compuestos de la fórmula X se obtienen a partir de fuentes comerciales o se preparan a partir de U-Boc- hidroxilamina XI y agentes alquilantes XII (X = Cl, Br, I) , mediante técnicas sintéticas convencionales, tal como se muestra en el Esquema de reacción 5 y se describe a continuación en los Ejemplos. Esquema de reacción 5 XI XII Los compuestos ceto de la fórmula general IX, en donde los sustituyentes í^-R7 , y A, son tal como se definen anteriormente, pueden prepararse por oxidación de 4- idroxiprolina XIII, adecuadamente N-protegida, y comercialmente disponible, utilizando técnicas sintéticas según se indican a continuación en los Ejemplos y tal como se muestran en el Esquema de reacción 6. Alternativamente, los compuestos de la fórmula general IX pueden , en sí mismos, obtenerse a partir de compuestos de la fórmula V a través de la transformación de oximeter en la parte cetona, por ejemplo, en condiciones de hidrólisis suave según se describe más adelante en los Ejemplos, Si, dentro de estas condiciones, los compuestos ceto IX son posteriormente re- expuestos a un componente X* de hidroxilamina diferente, tal como se muestra en el Esquema de reacción 6, entonces la transformación general V —».IX ->¦ V* corresponderá a un intercambio de R1 dentro de la parte oximater de compuestos de la Fórmula general V. La interconversión de oximater análogo es posible en el nivel de los compuestos finales de la fórmula general I (I ->· XIV ? I*) , tal como se muestra también en el Esquema de reacción 6. Esquema de reacción 6 XIV De acuerdo con otro procedimiento, los derivados de pirrolidina de acuerdo con la Fórmula general I, en donde el sustituyente B es un 1 , 2 , -oxadiazol de fórmula (Iib) , se preparan a partir de compuestos ácidos de amidoxima XV correspondiente, en donde los R1-^7, y A, son tales como se definen anteriormente, y los ácidos carboxílicos VIII, mediante protocolos químicos de fase solución bien conocidos, tal como se describe en los Ejemplos y se muestran en el Esquema de reacción 7 a continuación. Esquema de reacción 7 XV VIH I [B = llb] Los componentes XV se obtienen a partir de los correspondientes nitrilos XVI, en donde los sustituyentes R1-R7, y A, son tal como se definen anteriormente, mediante tratamiento de los últimos con hidroxilamina en condiciones normales bien conocidas por los expertos en el arte, tal como se describe en los Ejemplos y se muestra en el Esquema de reacción 8 a continuación. Los componentes nitrilo XVI, se preparan a partir de, por ejemplo, ácidos carboxílicos correspondientes V, en donde los sustituyentes Rx-R7, y A, son tal como se definen mediante cualquiera de los métodos bien conocidos por un experto en el arte, que se utilizan para transformar un ácido carboxilico en el nitrilo correspondiente. Los ejemplos incluyen (i) la reducción de ácido carboxilico V en el carbaldehido correspondiente, seguido por transformación hasta la correspondiente oxima, y deshidratación de éste último hasta el correspondiente nitrilo XVI utilizando, por ejemplo ?,?'-carbonilodiimidazolo o reactivos similares, o (ii) la transformación del ácido carboxilico V en la correspondiente carboxamida primaria, seguido por deshidratación al correspondiente nitrilo XVI, utilizando condiciones convencionales bien conocidas por los expertos en el arte, tal como se describen a continuación en los Ejemplos. Esquema de reacción 8 Los derivados de pirrolidina de acuerdo con la fórmula general I, en donde el sustituyente B es un 1, 3 , 4-oxadiazol de la fórmula III y/o IV puede prepararse a partir de los correspondientes compuestos de hidrizido XVII, en donde los sustituyentes R1-!?7, y A, son tal como se definen anteriormente, mediante protocolos químicos bien conocidos para los expertos en el arte, tal como se describen en los Ejemplos y se muestran en el Esquema de reacción 9 a continuación. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I en donde el sustituyente B es un 1 , 3 , 4-oxadizol de fórmula III, pueden obtenerse por tratamiento de XVII con CDI o CS2, en condiciones básicas, para obtener los correspondientes productos en donde X es O o S, respectivamente. En forma alternativa, el intermedio hidrazido XVII puede tratarse con TMOF, seguido por P205 en tolueno de reflujo, para obtener compuestos de la fórmula I en donde B es IV. Esquema de reacción 9 I [B = IV (X=bond,R8=H)] Se obtienen los compuestos hidrazido XVII, por ejemplo, a partir de los correspondientes ácidos carboxílicos V, en donde los sustituyentes R1-!?7, y A , son tal como se definen anteriormente, vía los correspondientes metilésteres XVIII, y el posterior tratamiento de éstos últimos con hidrazina, en condiciones normales bien conocidas para los expertos en el arte, tal como se describe- en los Ejemplos y se muestra en el Esquema de reacción 10 a continuación. Esquema de reacción 10 V XVIII XVII Los compuestos de la fórmula general I, en donde los sustituyentes R1-^8, y A, son al como se define anteriormente, son de este modo accesibles a partir de los precursores de la Fórmula general V/XVIII (ver Esquema de reaccións 1, 7-10 anteriores) . Generalmente, dichos precursores de Fórmula V/XVIII inicialmente llevarán un grupo protector para el átomo de nitrógeno del anillo pxrrolidina, tal como Boc, Fmoc, u otros, por lo tanto V y/o XVIII' (-A-R2 = grupo protector, PG) , tal como se muestra en el Esquema de reacción 11. Para la síntesis de los compuestos finales I, los grupos N-protectores de V y/o XVIII' generalmente se retiran y reemplazan por un N-sustituyente adecuado, tal como, por ejemplo, un grupo acilo, -C(0)-R2 o un grupo -S02-R2, por ejemplo mediante tratamiento con un agente acilante o agente sulfonante XX. Otros compuestos de la fórmula (XX) son agentes carboxilan es , agentes sulfonantes , agentes sulfonamidantes, agente imidantes, agentes amidantes, agentes tíoamidantes, o agentes alquilantes. La fijación de la parte deseada (-A-R2). en el átomo de nitrógeno de pirrolidina puede realizarse después o antes de la formación del anillo de oxadiazol o tiadiazol, tal como se muestra en el Esquema de reacción 11 (A o B, respectivamente) , y se describe en adelante en los Ejemplos. La opción más adecuada de protocolos de secuencia sintética dependerá de la naturaleza de los sustituyentes R1-^ (en particular de R7) . Los agentes acilantes preferidos XX son los cloruros ácidos (XXa) , generalmente empleados en conjunción con una base amina terciaria adecuada, o un ácido carboxílico (XXb) , utilizado en conjunción con un agente de acoplamiento péptido, por ejemplo DIC o EDC. Los compuestos de fórmula I en donde A -(C=0)-0-, -SO2-, -S02 H-,-C(=NH)-, -(C=0)-NH, - (C=S) -NH, -CH2- pueden prepararse utilizando agentes carboxilantes adaptados correspondientemente, asi como agentes sulfonantes, agentes sulfonamidantes, agentes imidantes, agentes amidantes, agentes tíoamidantes o agentes alquilantes, por ejemplo cloruros de sulfonilo, isocianatos, isotiocianatos, cloroformatos , haluros de alquilo sustituidos, u otros para obtener sulfonamida, urea, tiourea, carbamato, derivados de alquilo sustituidos u otros, respectivamente.
Esquema de reacción 11 LG'AV ) V (R=H) XVIII' (R=Me) [-A-R2= -C [-A-R2= -PG.e.fif. -Boc] (0)-R2] B (N-Deprotection) (Schemes 1,7-10) (N-desprotección) (Esq uema de reacción 1 , 7-1 0) XXa (e.g. A=C(0);LG=CI) XXb (e.g. A=C(0);LG=OH) Agente de acople de XXI base o péptido V (R=H) XVIII (R=Me) [-A-R2= -C(0)-R2] De acuerdo con un procedimiento general, los compuestos de la fórmula I pueden convertise en compuestos alternativos de la fórmula I ' , mediante técnicas adecuadas de interconversión de protección/desprotección/grupo funcional, bien conocidas para los expertos en el arte, tal como se muestra en el Esquema de reacción 12 y se describe más adelante en los Ejemplos. Esquema de reacción 12 B= li a, lib _ G En donde -B es Bmolet sustituido en la [B' = lia", Ilb'] forma antes definida Los ejempl os incluyen: De acuerdo con otro procedimiento, los derivados de pirrolidina de acuerdo con la fórmula general I, se preparan mediante un protocolo de fase sólida novedosa, tal como se describe en el Esquema de reacción 13 y en los Ejemplos a continuación. Por ejemplo, para la síntesis de fase sólida de los compuestos de la estructura general 1 con B= lia, el derivado de pirrolidina N-Boc-protegido se hace reaccionar con una resina que lleva un enlace con predisposición al clivaje por nucleófilos, por ejemplo, con resina de oxima Kaiser, utilizando condiciones de acoplamiento mediadas por carboimida convencionales que son bien conocidas para _el profesional del arte. La desprotección Boc con TFA diluido en DCM, o BF3«OEt2 en dilución con HOAc en DCM, produce compuestos de la fórmula XXIV. EL último compuesto puede tratarse con agentes acilantes de la fórmula genera XX, en donde los sustituyentes A y R2 son tal como se describen anteriormente, y LG podría ser un grupo saliente adecuado. Los agentes acilantes XX preferidos son cloruros ácidos (XXa) , utilizados en conjunción con una base amina terciaria, o ácidos carboxílicos (XXb) , utilizados en conjunción con un agente de acoplamiento péptido, tal como, por ejemplo DIC, EDC, TBTU, DECP, u otros, para producir productos de la Fórmula general XIII . Los compuestos de la fórmula I en donde A es diferente de la funcionalidad de carbonilo se preparan mediante el reemplazo de la fórmula XX con compuestos que contienen los grupos funcionales adecuados, por ejemplo, cloruros de sulfonilo, isocianatos, isotiocianatos, cloroformatos, haluros de alquilo sustituidos, u otros para producir sulfonamida, urea, tiourea, carbamato, derivados de alquilo sustituidos, u otros, respectivamente. A fin de obtener los compuestos finales de la fórmula general I, la unión a la resina se somete a clivaje mediante tratamiento prolongado con amidoximas VI, seguido por calentamiento con, por ejemplo, piridina. Los círculos en el Esquema de reacción 13 simbolizan las perlas de resina a las que se unen los compuestos correspondientes durante la síntesis de fase sólida. Otros derivados de la fórmula I se preparan utilizando modificaciones conocidas o variaciones a la secuencia de reacción del Esquema de reacción 13. Además de la resina de oxima Kaiser antes mencionada, otros reactivos adecuados, principalmente resinas, conocidos para un experto en el arte, podrían ser empleados para la síntesis de fase sólida de los compuestos de la fórmula general I .
Esquema de reacción 13 Agente de acoplamiento péptido XXII V xxiir [-A-R2= -PG.e.g. -Boc] [-A-R2= -PG.e.g. -Boc] XXIII' XXIV [-A-R = -PG.e.g. -Boc] LG'A"R2 XXIV Agente de XXIII acoplamiento [-A-R2= -CfOJ-R2] base o péptido XXIII VI [-A-R2= -C(0)-R2] [B = Ha] [-A-R2= -C(0)-R2] Las secuencias de reacción descriptas en los Esquema de reaccións anteriores proveen compuestos enantioméricamente puros de la fórmula I, si se utilizan los materiales de partida enantioméricamente puros. {R) - así como (S)-enantiomeros pueden obtenerse dependiendo de si las formas (R) - o (S) - de los compuestos comercialmente disponibles de las fórmulas V-VIII, X y/o XX se utilizaron como los materiales de partida. Sin embargo, las secuencias de reacción indicadas en los Esquema de reaccións anteriores generalmente proveen mezclas de (E) - y (Z) - con respecto a los sustituyentes en el doble enlace exocíclico del anillo de pirrolidina. En todos los casos estudiados, estos (E)'/(Z) pudieron separarse mediante técnicas de cromatografía convencionales bien conocida para l°s expertos en el arte, tal como por cromatografía líquida de alta presión y fase invertida (HPLC) o cromatografía flash de gel de sílice (FC) . Alternativamente, cualquiera de los isómeros (E) / (Z) podrían ser sucesivamente enriquecidos por cristalización selectiva en solventes adecuados o mezclas de solventes. La asignación de configuración absoluta del enlace doble exocíclico se realizó utilizando técnicas NMR bien descriptas en la bibliografía según son conocidas por los expertos en el arte (para asignaciones de configuración de, por ejemplo, funcionalidades de oxima, ver, por ejE. Breitmaier, . Voelter Carbon-13 NMR Spectroscopy, 3rd Ed, VCH, 1987, p. 240). A fin de aumentar los rendimientos generales del isómero preferido (generalmente el isómero (Z) ) , el isómero menos preferido (generalmente el isómero (E) ) pudo reciclarse mediante re-isomerización deliberada en solventes orgánicos que contienen restos de ácido, tal como HCl, seguido nuevamente por separación (E) / (Z) a través de cromatografía y/o cristalización, según se ilustra en el Esquema de reacción 14 HBZ> Solvente E> † orgánico, 1 HCl Si los métodos sintéticos generales que se indican anteriormente no son aplicables para obtener compuestos de acuerdo con la Fórmula I y/o los intermedios necesarios para la síntesis de compuestos de la Fórmula I, los métodos adecuados de preparación conocidos por un experto en el arte deberían ser utilizados. En general, los pasajes de síntesis para cualquier compuesto individual de la fórmula I dependerá de los sustituyentes específicos de cada molécula y de la fácil disponibilidad de los intermedios necesarios, en donde dichos factores son nuevamente apreciados por los expertos en el arte. Para la totalidad de los métodos de protección y desprotección, ver Philip J. Kocienski, en "Protecting Groups" , Georg Tieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994 y, Theodora W. Greene y Peter G. M. uts en "Protective Groups in Organic Synthesis" , Wiley-Interscience , 1991. Los compuestos de esta invención pueden aislarse en asociación con moléculas solventes mediante cristalización a partir de la evaporación de un solvente adecuado. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I, que contienen un centro básico, pueden prepararse en una forma convencional. Por ejemplo, una solución de base libre puede tratarse con un ácido adecuado, tanto puro o en una solución adecuada, y la sal resultante aislada por filtración o por evaporación al vacío del solvente de reacción. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse en forma análoga tratando una solución del compuesto de la Fórmula I con una base adecuada. Ambos tipos de sal pueden formarse o interconvertise utilizando técnicas de resina de intercambio iónico . Un aspecto final de la presente invención se relaciona con el uso de los compuestos de acuerdo con la fórmula I para el tratamiento de trabajo de parto anterior al término, nacimiento prematuro, dismenorrea, preferentemente los compuestos de la Fórmula (I) son adecuados para la modulación del receptor de oxitocina, y el uso de dichos compuestos para la preparación de composiciones farmacéuticas para la modulación del receptor de oxitocina así como las formulaciones que contienen los compuestos activos de acuerdo con la fórmula I . Dicha modulación del receptor de oxitocina se visualiza como un enfoque adecuado para el tratamiento de trabajo de parto antes de término, nacimiento prematuro y dismenorrea. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula I y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente adecuado se encuentran también por- lo tanto dentro del alcance de la presente invención. Un experto en el arte conoce toda una variedad de dichos compuestos de vehículo, diluyente o excipiente adecuados para formar una composición farmacéutica. Asimismo, la presente invención provee compuestos para uso como un medicamento. Los compuestos de la invención, juntamente con el uso convencional de un adyuvante, vehículo, diluyente o excipiente puede colocarse en la forma de composiciones farmacéuticas y unidades de dosis de las mismas, y en dicha forma pueden emplearse como sólidos, tal como tabletas o cápsulas rellenas, o líquidos tal como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas con los mismos, todos para uso oral, o en la forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo uso subcutáneo) . Tales composiciones farmacéuticas y formas de unidad de dosis de las mismas pueden comprender ingredientes en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y tales formas de unidad de dosis pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo conmensurado con el rango de dosis diaria pretendida a ser empleada. Cuando se emplean como productos farmacéuticos los derivados de pirrolidina de la invención son generalmente administrados en la forma de una composición farmacéutica. Tales composiciones pueden prepararse en una forma bien conocida en el arte farmacéutico y comprenden por lo menos un compuesto activo. Generalmente, los compuestos de esta invención son administrados en una cantidad farmacéuticamente efectiva. La cantidad del compuesto efectivamente administrado generalmente será determinada por un profesional médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición a ser tratada, la ruta de administración seleccionada, el compuesto administrado, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente, y lo similar. Las composiciones farmacéuticas de estas invenciones pueden administrarse mediante una variedad de rutas que incluyen oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal . Las composiciones para administración oral puedan tomar la forma de soluciones o suspensiones líquidas a granel, o polvos a granel. Más comúnmente, sin embargo, las composiciones se presentan en formas de unidad de dosis para facilitar la dosificación exacta. El término "formas de unidad de dosis" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para humanos y otros mamíferos, en donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas de unidad de dosis típicas incluyen. ampollas o jeringas pre-llenadas, pre-medidas de las composiciones líquidas o pildoras, tabletas, cápsulas o lo similar en el caso de composiciones sólidas. En tales composiciones, el compuesto de oxadiazol pirrolidina es generalmente un componente menor (de alrededor de 0,1 a 50% en peso o preferentemente de alrededor de l a 49% en peso) , en donde el remanente es varios vehículos o transportadores y accesorios de procesamiento que ayudan en la formación de la forma de dosificación deseada. Las formas líquidas adecuadas para administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso con amortiguadores, agentes de suspensión y dispersión, colorantes, saborizantes y lo similar. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de una naturaleza similar; un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente al como almidón o lactosa, un agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz un lubricante tal como estearato de magnesio; un agente de deslizamiento tal como dióxido de silico coloidal; un agente endulzante, tal como sucrosa o sacarina; o un agente saborizante tal como menta, saliciloato de metilo o saborizante de naranja. Las composiciones inyectables se basan generalmente en salina estéril inyectable o salina amortiguada con fosfato u toros vehículos inyectables conocidos en el arte. Tal como se menciona anteriormente, los derivados de pirrolidina de la fórmula I en dichas composiciones son generalmente un componente menor, f ecuentemente del orden de 0,05 a 10% en peso y en donde el resto es vehículo inyectable y lo similar. Los componentes antes descriptos para composiciones administradas oralmente o inyectables son meramente representativas. Otros materiales, así como las técnicas de procesamiento y lo similar se describen en la Parte 8 de Remington' s Phar aceutical Sciences, 17th Edition, 1985, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania, que se incorpora a la presente a modo de referencia. Los compuestos de esta invención pueden también administrarse en formas de liberación sostenida a partir de sistema de suministro de drogas de liberación sostenida. Una descripción de los materiales de liberación sostenida representativos puede también encontrarse en los materiales incorporados en Remington 's Pha.rma.ceutical Sciences. A continuación, la presente invención será ilustrada por medio de algunos de los ejemplos que no se interpretarán como limitativos del alcance de la invención. Los datos de HPLC, NMR y MS que se suministran en los ejemplos que se describen a continuación se obtuvieron según se indica. Las siguientes abreviaturas se utilizan a continuación en los ejemplos: min (minuto), hr (hora), g (gramo), mmol (milimol) , m.p. (punto de fusión) , eq (equivalentes) , mL (mililitro) , L (microlitros) , mL (mililitros) , ACM (Acetonitrilo) , Boc (butoxicarbonilo) , CDC13 (cloroformo deuterado) , CDI (carbonilodiimidazolo) , cHex (Ciclohexanos) , DCM (Diclorometano) , DECP (Dietilcianofosfonato) , DIC (Diisopropilo carbodiimida) , DMAP (4- Dimetilaminopiridinas) DMF (Dimetilformamida) , DMSO (Dimetil-sulfóxido) , DMS0-d6 (dimetilsulfóxido deuterado), EDC (1- (3 -Dimetil-amino-propilo) -3-etilcarbodiimida) , EtOAc (acetato de etilo), Et20 (éter dietílico) , Fmoc (9-fluorenilo-metoxicarbonilo) , HOBt (1-Hidroxibenzotriazolo) , resina de oxima Kaiser, (resina de oxima 4-Nitrobenzofenona) ; 2CO3 (carbonato de potasio) , NaH (hidruro de sodio) , NaHC03 (bicarbonato de sodio) , nBuLi (n Butilolitio) , TBTU (0-Benzotriazolilo-W,W,-Nr' ,?' -tetrametilurono-tetrafluoroborato) , TEA (amina trietilo) , TFA (ácido trifluoro-acético) , THF (Tetrahidrof rano) , TMOF (trimetilortoformato) , MgS04 (sulfato de magnesio) , PetEther (éter de petróleo) , at (temperatura ambiente) .
Ejemplos Intermedio 1: Ácido (2S) -1- ( tert-butoxicarbonilo) -4-oxo-2-pirrolidinacarboxílico (cf. Esquema de reacción 6, Compuesto XIII) Se disolvió Ácido (2S, 4i?) -1- ( tert-butoxicarbonilo) -4-hidroxi-2-pirrolidinacarboxílico comercial (30g, 0.13mol) en acetona (1500 mi) . Se colocó una agitador mecánico en el frasco y la solución se agitó vigorosamente. Se preparó una solución recién hecha de 8N ácido crómico disolviendo trióxido de cromo (66,7 g, 0,567 mmol) en agua (40 mi), agregando -ácido sulfúrico contraído (53,5 mi) y agregando agua suficiente para llevar el volumen de la solución a 115 mi . La solución de ácido crómico 8N (115 mi) se agregó luego en forma de goteo durante un período de 30 minutos con agitación fuerte y continuada, en donde la exotermia de la reacción se mantuvo a la temperatura' óptima de 25 °C mediante el uso de un baño de hielo. Luego de la adición completa del ácido crómico, la mezcla de reacción fue agitada durante otros 15 minutos - manteniendo la temperatura óptima de 25°C. La mezcla de reacción fue luego templada mediante la adición de metanol (20 mi) . La exotermia fue controlada por el uso de un baño de hielo, y , su fuera necesario, la adición directa de una pequeña cantidad de hielo triturado a la misma mezcla de reacción. La mezcla de reacción fue filtrada a través de una almohadilla Celite y luego se concentró al vacío. La solución acídica resultante fue luego extraída con acetato de etilo (3x300ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2xl00ml) . Los orgánicos se secaron luego con sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El producto crudo fue recristalizado a partir de acetato dé etilo para dar el producto blanco cristalino, ácido (2S) -1- ( tert-butoxicarbonilo) -4-oxo-2-pirrolidinacarboxílico (22.55g, 76%) . El intermedio antipodal, ácido (2R) -1- (tert-butoxicarbonilo) -4-oxo-2-pirrolidinacarboxílico, se preparó de acuerdo con el mismo protocolo, comenzando a partir de ácido (2R, 4£) -1- ( tert-butoxicarbonilo) -4-hidroxi-2-pirrolidinacarboxílico comercial ¾ NMR (360MHz, CDC13); 1.4 (m, 9H) , 2.5-3.0 (m, 2H) , 3.7-3.9 (m, 2H) , 4.75 (dd, 1H) Intermedio 2 : Ácido (2S,4gZ) -1- (tert-butoxicarbonilo) -4- (metoxiimino) -2-pirrolidina-carboxílico (cf . Esquema de reacción 4, compuesto V) Se preparó una solución que contenía (25) -1- ( tert-butoxicarbonilo) -4-oxo-2-pirrolidina-carboxílico (Intermedio 1, 5,0g, 21mmol) y clorhidrato de O-metilhidroxilamina (2,7g, 32,8mmol) en cloroformo (100 mi) que contenía trietilamina (5,5 g, 55mmol) . La mezcla- de reacción fue luego agitada a temperatura ambiente durante toda la noche, con anterioridad a la remoción del solvente. La mezcla de reacción cruda resultante se disolvió en acetato de etilo (150 mi) y se lavó rápidamente con 1H HCl (40 mi) . La capa acídica fue luego extraída con acetato de etilo (3 x 20 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera antes de secarse en sulfato de magnesio, filtrando y retirando el solvente in vacuo. El producto deseado (5,3 g, 94%) fue aislado como un aceite amarillento. ¾ NMR (400 MHz, CDCl3) ; 1.45 (m, 9H) , 2.8-3.2 (m, 2H) , 3.9 (s, 3H), 4.2 (m, 2H) , 4.5-4.7 (m, 1H) . Intermedio 3 : Ácido (2S, 4EZ) -1- (tert-butoxicarbonilo) -4- (etoxiimino) -2-pirrolidinacarboxílico (cf. Esquema de reacción 4, Compuesto V) Se preparó una solución que contenía ácido (2S) -1- (tert-butoxicarbonilo) -4-oxo-2-pirrolidinacarboxílico (Intermedio 1, 5,0g, 22mmol) y clorhidrato de O-etilhidroxilamina (6,4g, 65,5mmol) en una mezcla 1:1 de piridina y etanol (100 mi) . La reacción se calentó a reflujo durante 2.5 horas antes de enfriar y retirar el solvente. El residuo fue disuelto en acetato de etilo y se lavó rápidamente con 1,3N HCl (40 mi) . La capa acídica fue luego extraída con acetato de etilo (3x 10 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera antes de secarse en " sulfato de magnesio, filtrando ey removiendo al solvente in vacuo. El producto deseado (5,5 g, 93%) fue aislado en la forma de un aceite amarillento. ¾ NMR (400 MHz, DMSO) ; 1.3 (t, 3H) , 1.55 (m, 9H) , 2.9-2.7 (m, 1H) , 3.4-3.1 (m, 1H) , 4.1-4.3 (m, 4H) , 4.6 (m, 1H) , 12-13.5 (br, 1H) . Intermedio 4: Ácido (2S, 4EZ) -4- [ (aliloxi) imino] -1- ( tert-butoxicarboni1o) -2 -pirrolidina-carboxí1ico (cf. Esquema de reacción 4, Compuesto V) Se preparó una solución que contenía ácido (2S) -1- ( tert-butoxicarbonilo) -4-oxo-2-pirrolidinacarboxílico (Intermedio 1, 5,0g, 22mmol) y monohidrato de clorhidrato de O-alilohidroxilamina (7,2g, 65,5mmol) en una mezcla 1:1 de piridina y etanol (100 mi) . La reacción se calentó a reflujo durante 2,5 horas antes de enfriar y retirar el solvente. El residuo fue disuelto en acetato de etilo y se lavó rápidamente con 1,3N HCl (40 mi). La capa acídica fue luego extraída con salmuera antes de secar en sulfato de magnesio, filtrando y retirando el solvente al vacío. El producto deseado (5,9 g, 94%) se aisló como un aceite amarillento. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) ; 1.5 (m, 9H) , 2.8-3.2 (m, 2H) , 4.2 (m, 2H) , 4.5-4.7 (m, 3H) , 5.25 (m, 2H) , 5.9 (m, 1H) , 11.1 (amplio S, 1H) . Intermedio 5: Ácido (2S, EZ) -1- (tert-butoxicarbonilo) -4-{ [ (4-metoxibencilo) oxi] iminoj -2-pirrolidina-carboxílico (cf . Esquema de reacción 4, compuesto V) Se empleó el mismo método que en la preparación del Intermedio 2, pero a .partir de ácido (25) -1- ( tert-butoxicarbonilo) -4-oxo-2-pirrolidinacarboxílico (Intermedio 1) y 1- [ (aminooxi) metil] -4-me oxibenceno (Intermedio 6), que dio el compuesto del título como una goma en un rendimiento del 85%. ¾ NMR (400 MHz, D SO) ; 1.5 (m, 9H). , 2.7-2.9 (m, 1H) 3.9 (s, 3H) , 4.2 (m, 3H) , 4.6 (m, 1H) , 5.15 (s, 2H) , 7.1 (d, 2H) , 7.45 (d, 2H) . Intermedio ß: 1- [ (aminoxi) metil] -4-metoxibenceno (cf. Esquema de reacción 5, compuesto X) Se preparó una solución de -Boc-hidroxilamina (2,0g, 17,lmmol) en THF seco (60ml) . SE agregó luego hidruro de sodio (1,1 g de una suspensión del 60% en aceite de parafina, 25,7 mmol) y se agitó la suspensión. Se agregó luego una cantidad catalítica de Ll a la reacción, con anterioridad a la cuidadosa adición de cloruro de 4-metoxibencilo (3,2 g, 20,4 mmol) . La reacción se dejó luego en agitación durante toda la noche antes de retirar el solvente in vacuo. El residuo fue tomado con éter dietllico (100 mi) y se borboteó en gas HC1 durante 20 minutos, produciendo el inicio de la precipitación del producto. Se obturó el frasco y se lo dejó descansar durante toda la noche. El producto fue luego filtrado en la forma de una cera blancuzca. ( rendimiento 39-52% de acuerdo con los distintos lotes) . ¾ NMR (400 MHz, D20);3.8 (s, 3H) , 5 (s, 2H) , 7.0 (d, 2H) , 7.4 (d, 2H) . Intermedio 7 : Amidoxinas no comerciales Método A: Por ej . N' -hidroxietanimidamida (acetamidoxima) (cf . Esquema de reacción 2, compuesto VI) .OH N Se agregaron 45 mi de acetonitrilo de alta pureza a 90 mi de hidroxilamina al 50%/50% de agua (peso/peso) , y se agitó con un agitador magnético a 25°C. La mayor parte del tiempo, se separó N' -hidroxietanimidamida cristalina. La mezcla fue agitada 24 horas a temperatura ambiente para completar la formación de cristales y se filtró el día siguiente. En algunos casos, cuando no se separaron" sólidos inicialmente, una pequeña cantidad de solución fue tomada, evaporada, y los cristales formados se utilizaron para sembrar la solución a granel. El producto fue purificada de la siguiente forma: Los cristales fueron filtrados y luego disueltos en un solvente no polar (perfluorohexano) mediante calentamiento, y se enfrió durante toda la noche a temperatura ambiente para recristalización. El material cristalino fue luego filtrado y lavado con perfluorohexano. El producto deseado, N' -hidroxietanimidamida, tuvo un punto de fusión de 136°C-138°C, y el rendimiento fue de alrededor del 56%.
Método B: Por ej . tert-butilo-2-amino-2- (hidroxiimino) etilcarbamato (Esquema de reacción 2, Compuesto XI) Se agregó trietilamina (535µ.1, 3,84mmol) a una solución de tert-butilo cianometil-carbamato (500mg, 3,20mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (227mg, 3,84mmol) en etanol (10ml) . La mezcla de reacción fue luego calentada durante toda la noche a 80°C. La solución resultante fue luego evaporada al vacío. Se agregó etilacetato (lOml) al residuo y se retiró clorhidrato de trietiliamina por filtración. La solución fue luego evaporada in vacuo para dar el . roducto crudo . ¾ MR (360 MHz, DMSO) ; 1.53 (s, 9H) , 3.62-3.63 (d, 2H) , 5,33-5.44 (s, 2H) 7.10(t, 1H) , 8.94(s, 1H) . En forma similar, utilizando el Método B, y a partir de los carbonitrilos y el clorhidrato dehidroxilamina comerciales adecuados, se obtuvieron los siguientes intermedios asociados con amidoxima: (2RS) -N1 , 2-dihidroxibutanimidamida, (1S, 2R) -N' , 2-dihidroxiciclohexano- carboximidamida, IV', 3-dihidroxipropanimidamida , N' , 2-dihidroxietanimidamida, (2RS) -N' , 2-dihidroxi-2-feniloetanimidamida, tert-butilo 4- [amino (hidroxiimino) metil] -1-piperidinecarboxilato, tert-butilo (3RS) -3- [amino (hidroxiimino) metil] -1-piperidina-carboxilato, tert-butilo (2RS) -2- [amino (hidroxiimino) metil] -1-piperidinecarboxilato , etil amino (hidroxiimino) etanoato. Intermedio 8 : (2S, 4EZ) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -Jf' -hidroxi-4- (metoxiimino) -2-pirrolidinacarboximidamida (Esquema reacción 8, Compuesto XV) Se cargó un ácido 1- (tert-butoxicarbonilo) -4- (metoxiimino) - 2-pirrolidiiia carboxílico (Intermedio 2, 95, 9g, 0,371mol) en un frasco difusor de 3L , se ajustó con un agitador elevado, entrada/salida de nitrógeno y sonda de temperatura. Se agregó luego THF seco (1,15L) al frasco y la solución fue enfriada a -20°C antes de agregar trietilamina (52mL, 0,37111101) . La solución fue luego agitada durante 10 minutos. Se agregó cloroformato de etilo (35ml, 0,371 mol) a la solución durante 10 minutos, manteniendo la temperatura alrededor de -20 °C. La reacción fue luego agitada durante otros 30 minutos a esta temperatura. Se preparó una solución de THF saturado de amoníaco haciendo borbotear amoníaco a través de 250 mL de THF seco durante 15 minutos a -78°C. La solución de amoníaco se agregó al frasco de reacción vía una cánula durante 10 minutos, manteniendo la temperatura de reacción debajo de -25°C para controlar la exotermia. La solución se dejó alcanzar la temperatura ambiente durante 2 horas, y fue luego agitada durante otra hora. El solvente fue retirado de la reacción in vacuo y el residuo se particionó entre diclorometano (500mL) y agua (500mL) . Luego de la separación, la capa orgánica se lavó con 3 x 250 L de agua, las capas acuosas combinadas fueron lavadas con 2 x 250 mL de DC y este DCM se volvió a lavar con 100 mi de agua. Las capas orgánicas combinadas fueron luego secadas en sulfato de sodio, filtradas y se retiró el solvente in vacuo. El producto deseado, tert-butilo (2S, EZ) -2- (aminocarbonilo) -4- (metoxiimino) -1-pirrolidinacarboxilato, se obtuvo en la forma de un sólido amorfo y blanco (85.8g, 90%) . ¾ N (400 MHz, DMSO) ; 1.5 (s, 9H) , 2.65 (m, 1H) , 3.15 (m, 1H) , 3.9 (s, 3H) , 4.2 (m, 2H) , 4.5 (m, 1H) , 7.2 (rn, 1H) , 7.65 (m, 1H) . tert-butilo (2S, 4£Z) -2- (aminocarbonilo) -4- (metoxiimino) -1-pirrolidinacarboxilato (20g, 77.7mmol) se cargó en un frasco de fondo redondo de 1L en una atmósfera inerte . SE agregó luego diclorometano seco (140 mL) al frasco, seguido por TFA (60 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos, monitoreando la desaparición del material de partida por TLC (10% MeOH en DCM) . SE agregó luego tolueno (200 mL) a la mezcla de reacción, y los solventes fueron retirados al vacio. El residuo fue re-disuelto en DCM (200 mL) , enfriado a -5°C y se agregó trietilamina (43 mL, 311 mmol) (exotermia) . Se agregó cloruro de [1 , 1 ' -bifenilo] -4-carbonilo (16, 8g, 77,7mmol) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. En este punto, se agregó más DCM (500 mL) y 1M HC1 (250 mL) . La mezcla se agitó fuertemente y el precipitado se filtró. Las capas de filtrado fueron separadas, y la capa orgánica se lavó con 1M HCl (250 mL) y bicarbonato saturado (250 mL) . La capa acuosa básica fue lavada nuevamente con DCM (250 mL) , y los. orgánicos combinados se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y el filtrado fue concentrado hasta alrededor de 200 mL. La lechada o suspensión resultante fue filtrada para dar el producto deseado {2S,4EZ)-1- ( [1, 11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) -2-pirrolidina-carboxamida como un sólido blancuzco (7,3 g, 28%). Pudo obtenerse otra cantidad de material menos puro (7,9 g, 30%) agregando hexano (125 mL) al filtrado. ¾ NMR (400 MHZ , DMSO) ; 2.6 (m, 1H) , 3.2 (m, 1H) , 3.8 (ra, 3H) , 4.1-4.5 (m, 2H) , 4.9 (m, 1H) , 7.2-8.0 (m, 11H) . Se cargó (2S, 4EZ) -1- ( [1 , 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) -2-pirrolidinacarboxamida (7.46g, 22.1mmol) se cargó en un frasco de fondo redondo, se agregó piridina (400 mL) y cloruro de p-toluenosulfonilo (4,21 g, 22,1 mmol) . La suspensión resultante fue calentada a 80°C, durante 4 horas. El solvente fue retirado al vacío y el residuo se disolvió en DC (400 mL) , y la solución se lavó con 1M HCl (2x 75 mL) y bicarbonato saturado (40 mL) antes de secar en sulfato de sodio, filtración y remoción del solvente al vacío. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice de pasaje corto, con elución inicial con diclorometano para retirar el material menos polar y posteriormente con MEOH al 1% en DCM, dio el compuesto deseado, (2S,4EZ) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4-(metoxiimino) -2-pirrolidinacarbonitrilo, como un sólido blancuzco (4,2g, 60%) . ¾ NM (400 MHz, DMSO); 3.0 (ra, 1H) , 3.2 (m, 1H) , 3.7 (m, 3H) , 4.2 (m, 1H) , 4.5 (m, 1H) , 5.4 (m, 1H) , 7..4-7.8 (m, 9H) . De acuerdo con el método general que se describe anteriormente para la síntesis de los Intermedios 8, lentamente se agregó trietilamina (1,94 mi, 13,94 mmol) a una suspensión de (2S,4EZ) -1- ( [1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) -2-pirrolidinacarbonitrilo (3 , 71g, 11 , 62mmol) Y clorhidrato de hidroxilamina (0,97 g, 13,94 mmol) en etanol (150 mi) , con agitación. La mezcla de reacción se dejó agitar a 80°C durante 16 horas, y luego se enfrió a temperaturas ambiente. El solvente fue retirado por evaporación y el sólido fue suspendido en agua (100 mi) y luego filtrado. El sólido fue lavado con éter dietílico (2 x lOOmL) mientras en el sinter y luego se secó al vacío a 40°C, para dar el producto deseado, (2S,4EZ) -1- ( [1,1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -N' -hidroxi-4-(metoxiimino) -2-pirrolidinacarboximidamida (3,35g, 82%). """H-NMR (400MHz, DMSO) : 2.6-2.7 (m, 1H) , 2.9-3.1 (m, 1H) , 3.6-3.75 (m, 3H) , 4.0-4.2 (m, 1H) , 4.2-4.4 (m, 1H) , 4.6 (m, 0.5H), 5.1 (m, 0.5H), 5.5 (m, 2H) , 7.4-7.8 (m, 9H) , 9.2-9.4 (m, 1H) . Intermedio 9: tert-butilo (2?, 4EZ) -2- (hidrazinocarbonilo) -4-(metoxiimino) -1-pirrolidinacarboxilato (Esquema de reacción 10, Compuesto XVII) preparó una solución que contenía, por ejemplo ácido [4EZ) -1- (tert-butoxicarbonilo) -4- (metoxiimino) -2-pixrolidinacarboxílico (Intermedio 2, 17,81mmoles; 4.6gr) en una mezcla de metanol y tolueno (250 mL) . Se agregó luego diazometano de trimetilsililo (32,5mL de una solución 2M en hexanos, 59mmol) en forma de goteo a una solución agitada a temperatura ambiente en nitrógeno. Luego de completada la evolución del gas de nitrógeno, la solución amarilla resultante fue evaporada al vacío, y el residuo fue redisuelto en DCM y lavado con NH4Clsat y 10%NaHCO3, y salmuera, se secó en Na2S0 y se evaporó in vacuo, dando el compuesto deseado, 1- tert-butilo 2-metil (2S,4EZ) -4- (metoxiimino) -1 , 2-pirrolidina-dicarboxilato, en la forma de un aceite amarillo (4,0g, 83%) . Se disolvió 1--tert-butilo 2-metil (2S,4EZ)-4- (metoxiimino) -1,2-pirrolidinadicarboxilato (1,95 mmoles; 530mg) en 4 mL de MeOH y se agregó una solución de 4mL de MeOH y 1,5 mL (d=l,03; 30.86mmoles) de hidrato de hidrazina (final c (??2??2) = 13%) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 días . Los solventes- fueron evaporados in vacuo y el residuo se redisolvió en MeOH y se evarporó (3x) . El compuesto deseado, tert-butilo (2S, EZ) -2- (hidrazinocarbonilo) -4- (metoxiimino) -1— pirrolidinacarboxilato, fue aislado como un aceite amarillo (500mg; 94%) . ¦""H- MR (CDC13) : 1.47 (s, 9H, CH3) , 2.8-3.2 (m, 2H, CH2) , 3.87 (s, 3H, CH3-0) , 3.-95-4.3 -(m, 2H, CH2) , 4.52 (m, 1H, CH-N) . MS(APCI+): 273.0, 545.4(2M+1).
Intermedio 10: Ácido 2 ' -metil [1 , 1 ' -bi enilo] -4-carboxílico A una mezcla de ácido 4-bromobenzoico (30 g, 0,15mol), ácido 2-metilfenilborónico (24 g, 0,15mol), carbonato de sodio (250g) en tolueno (500 mL) y agua (500mL) se agregó paladio tetrakis-trifenilfosfina (O) (9g, 0,007 mol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 10 h. Luego de este tiempo, se agregaron 100ml de NaOH al 10% a la mezcla de xeacción, la capa acuosa fue separada y lavada con tolueno (2x200 mL) . La acidificación de la capa acuosa con solución de 3N HC1 dio un producto sólido, que fue filtrado, lavado con agua y secado. El producto crudo fue luego cristalizado a partir de tolueno para producir ácido 2'-metil [1, 1 ' -bifenilo] -4-carboxílico (20g, 62,5%). En forma inversa, el producto pudo también ser obtenido a partir del-bromo-2-metilbenceno y ácido 4-carboxibencenoborónico, utilizando condiciones análogas . ¾ MR (300 Hz, DMSO) ; 2.2 (s, 3H) , 7.2-7.4 (m, 4H) , 7.43 (d, J = 9Hz, 2H) , 7.99 (d, J = 9Hz, 2H) , 13 (b, 1H) . En forma similar, utilizando los ácidos borónicos y arilobromuros comerciales adecuados, se obtuvieron los siguientes derivados de 1, 1' -bifenilo intermedios relacionados (12): ácido 41 -metil [1, 11 -bifenilo] -4-carboxílico; ácido 2', 3-dimetil [1,1' -bifenilo] -4-carboxílico ácido 2 ' , 61 -dimetil [1,1'-bifenilo] -4-carboxxlico; ácido 2-metil [1, 1 ' -bifenilo] -4-carboxílico; ácido 3-metil [1, 11 -bifenilo] -4-carboxílico; ácido 2,21 -dimetil [1, 11 -bifenilo] -4-carboxílico; ácido 21 -metoxi- [1, 1 ' -bifenilo] -4-carboxílico; ácido 31 -metoxi [1, 1 ' -bifenilo] -4-carboxílico; ácido 4 ' -metoxi [1,1' -bifenilo] -4-carboxílico; ácido 2 ' -cloro [1, 1 ' -bifenilo] -4-carboxílico; ácido 3 ' -cloro [1, 11 -bifenilo] -4rcarboxílico; ácido 4 ' -cloro [1,1' -bifenilo] -4-carboxílico; ácido 3 ' , 1 -dicloro [1,1' -bifenilo] -4-carboxílico; ácido 21 - (trifluorometil) [1, 11 -bifenilo] -4-carboxílico; ácido 31 - (trifluorometil) [1, 1 ' -bifenilo] -4-carboxílico; ácido 2'-ciano [1, 11 -bifenilo] -4-carboxílico; ácido 2 ' , 4 ' -difluoro [1 , 1 ' -bifenilo] -4-carboxílico; ácido 4- (2-piridinilo) benzoico; ácido 4- (3-piridinilo) benzoico o; ácido 4- ( -piridinilo) benzoico; ácido 4- (5-pirimidinílo) benzoico; y otros. Intermedio 11: Ácido 4- (3-metil-2-piridinilo) benzoico Una mezcla de 2-bromo-3-metilpiridina (22.5g, 0.1312mol), ácido 4- (hidroxime il) fenilo- borónico (25g, 0,164mol), Pd(PPh3)4 (9,5g, 0,0082mol), y carbonato de sodio (200g en 500 mi de agua) en tolueno (750 mi) se sometieron a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 15 horas . Separó la capa de tolueno y se destiló bajo presión reducida para dar un residuo. El residuo fue luego purificado por cromatografía de columna para producir [4- (3-metil-2-piridinilo) fenilo] metanol (12g, 47%). A una solución de [4- (3-metil-2-piridinilo) fenilo] metanol (12g, 0,06mol) en DMF seco (150mL) se agregó piridinodicromato (91g, 0,24mol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (250 mL) . La capa orgánica fue lavada ' con agua, salmuera, se secó y se concentró. El crudo fue purificado por cromatografía de columna en gel de sílice para dar ácido 4- (3-metil-2-piridinilo) benzoico (3g, 25%) como un sólido blanco. ¾ N R (300 MHz, DMSO) ; 2.3 (s, 3H) , 7.33 (dd, J = 7.5Hz, 5Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 8Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 7.5Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 8Hz, 2H) , 8.50 (d, J = 5Hz, 1H) , 13 (b, 1H) . Intermedio 12: Ácido 4- (l-óxido-3-piridinilo) benzoico A una mezcla de ácido 4-toliloborónico (38g, 0,28 mol), 3-bromopiridina (44g, 0,28 mol), Na2C03 (200g) en tolueno (500ml) y agua (500ml) se agregó Pd(PPh3)4 (16g, 0,014mol), y se sometió a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió, y la capa orgánica separada sé lavó con agua y salmuera y se secó. El solvente fue retirado para dar 4- (3-piridilo) tolueno (42g, 90%) .
A una mezcla de 4- (3-piridilo) tolueno (35g, 0,207mol) en piridina (400 mi) y agua (400ml) se agregó KMn04 (163g, l,03mol) en porciones y se sometió a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción fue filtrada a través de Celita y acidificada con HC1 conc . El producto fue lavado con agua y secado para dar ácido 4- (3-piridilo) benzoico (32g, 76%) como un sólido blanco. A una mezcla de ácido 4- (3-piridilo) benzoico (22g, 0,llmol) en THF (2.51), se agregó mCPBA (152g, 0,44mol, 50%) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El sólido fue filtrado y lavado con THF para dar ácido 4- (l-óxido-3-piridinilo) benzoico (20g, 86%) . XH NMR (300 MHz, DMSO) ; 7.5-7.8 (m, 5H) , 7.9 (d, J = 8Hz, 2H), 8.33 (d, J = 5Hz; 2H) . En forma similar, a partir de ácido 4-toliloborónico (45 g, 0,33 mol) y 2-bromopiridina (52g, 0,33 mol), se obtuvo el Intermedio ácido 4- (l-oxido-2-piridinilo)benzoico. Ejemplo 1: Procedimiento general para la síntesis de la fase solución de derivados de oxadiazol pirrolidina de la fórmula general I, con B = lia (Esquema de reaccións 1,11): [3EZ, 5S) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (3 -metil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima; (3B, 5S) -1- [ (2' -¦metil[l,l'-bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- (3-metil -1,2, 4-oxadiazol -5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima y (32, 5S) -1- [(2'-•metil[l,l'-bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- (3-metil -1,2, 4-oxadiazol -5-ilo) -3-pir olidinona O-meti1oxim .
Protocolo para la formación del anillo de oxadiazol Se agregó diisopropílcarbodiimida (3,16g, 25,17 mmol) a una solución de ácido (2S, AEZ) -1- ( tert-butoxicarbonilo) -4-(metoxiimino) -2-pirrolidina-carboxílico (Intermedio 2, 6,50g, 25,17mmol) y acetamidoxima (Intermedio 7, 1,86 g, 25,17 mmol) en DCM (55ml) y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente (amidoximas insolubles en DCM se pre-disolvieron en THF, a lo cual se agregó una solución de DIC e Intermedio 2 en DCM) . Luego de filtrar en la bomba, y de la evaporación al vacío, el residuo se disolvió en piridina (50 mi) y se sometió a reflujo durante una hora, luego se enfrió y se dejó reposar durante toda la noche, y luego se evaporó al vacío. El producto crudo se disolvió luego en DCM (50 mi) y se lavó con NaHC03 (aq) sat . (2 x 50ml) y luego 1M HC1 (ag) (2x 50 mi), se secó en sulfato de magnesio y se evaporó al vacío (rendimiento crudo 70%) . La cromatografía de gel de sílice, en elución con 15% de acetato de etilo eri hexanos produjo el compuesto deseado, tert-butilo {2S, EZ) -4- (metoxi-imino) -2- (3-metil-l , 2 , -oxadiazol-5-ilo) -1-pirrolidinacarboxilato (rendimiento 4.4g, 60%) . ¾ NM (360 MHz, DMSO) ; 1.3-1.6 (d, 9H) , 2.4 (s, 3H) , 2.8-3.4 (m, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 4.3 (s, 2H) , 5.2-5.4 (m, 1H) . Protocolo para el paso de N-desprotección Se preparó una solución que contenía üert-butilo {25, 4EZ) -4- (metoxiimino) -2- (3-metil-l, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo) -1-pirrolidinacarboxilato (1,26 g, 4,25 mmol) en DCM (120 ml) anhidro. Á 0°C, gas de HCl, previamente secado con una trampa H2SO4 ce, se hizo borbotear lentamente a través de la reacción y la desprotección fue monitoreada por TLC utilizando ciclohexano/acetato de etilo (1/1) y se manchó con una solución Pancaldi . Luego de aproximadamente 45 minutos, el TLC no demostró material de partida remanente y luego se evaporó DCM al vacío sin calentar para evitar la descomposición de sal de pirrolidina. Se agregó luego más DCM (20 ml) y se evaporó nuevamente al vacío para retirar el potencial HCl remanente (2-3veces) . El producto deseado, {3EZ, 5S) -5- (3-metil-l , 2 , 4-oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima, sal clorhidrato, se aisló como un sólido blanco y se utilizó sin otra purificación y caracterización. Protocolos para el paso de N-capping Método A: A una solución de (3EZ, 5S) -5- (3-metil-l, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima, sal de clorhidrato (200mg, 0,86mmol) en DCM (5ml) se agregó cloruro de [1, 1 ' -bifenilo] -4-carbonilo (205mg, 0,95mmol), seguido por diisopropiletilamina (314µ1, l,81mmol) y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se agregó resina de poliestireno de aminometilo (250 mg) a la mezcla de reacción y se agitó durante una hora antes de filtrar en la bomba. La solución se lavó con ácido cítrico (aq) (2 x 5 ml) y se secó en MgS04, y se evaporó al vacío. El producto, (3EZ, 5S) -1- ( [1 , 11 -bifenilo] -4 -ilocarbonilo) -5- (3 -metil-1, 2 , -oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima, se purificó por cromatografía de gel de sílice, en elución con etilacetato al 20% en hexanos (rendimiento 60mg, 19%) Método B : Se preparó una solución que contenía (3EZ, 5S) -5- (3-metil-l, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima, sal de clorhidrato, ácido 2 ' -metil [1, 1 ' -bifenilo] -4-carboxílico (0,857g, 4,04 mmol, 0,95eq) y opcionalmente, DMAP (1,03 g, 8,50 mmol, 2,0 eq) en DCM seco (120 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de ser enfriada hasta 0°C. A 0°C, se agregó lentamente EDC, HCl (815 mg, 4,25 mmol) en forma de porciones durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas y fue calentada suavemente a temperatura ambiente durante toda la noche. Una vez completada la reacción, la fase orgánica se lavó dos veces con ácido cítrico (10%) y carbonato de sodio (10%) . La fase orgánica se secó y se evaporó . El producto crudo fue purificado y separado en isómeros (E) -y (Z) - por cromatografía de columna (sistema Biotage, columna 0M, 90 g Si02, utilizando ciclohexano/acetato de etilo (l/l) como eluente produciendo (3E, 5S) -1- [(2 ' -metil [1,1' -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- (3-metil-1, 2, -oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima (770 mg, 34%) como aceite incolora, pureza al 97,5% por HPLC) y (3Z,5fí)-1- [ (21 -metil [1,1* -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- (3 -metil-1 , 2 , 4-oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima (740 mg, 33%) , aceite incolora, 98,3 % de pureza por HPLC) . (3E,5S) -1- [ (2'-metil [1,1' -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- (3-metil- 1, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo) -3 -pirrolidinona O-metiloxima: aceite; ½ NMR (300 MHz, CDCl3) : 2.28 (s, 3H, ArC¾) , 2.42 (s, 3H, C¾) , 3.03-3.32 (m, 2H) , 3.88 (s, 3H, NOC¾) , 4.38-4.59 (m, 2H) , 6.03 (m, 1H) , 7.22-7.29 (m, 5H, H arom. ) , 7.40-7.44 (m, 2H, H arom. ) , 7.55 (m, 1H) ; MS (APCI+) : 391.5; MS (APCI~) : 389.2. (3Z, 5S) -1- [ (2 ' -metil [1,1' -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- (3- metil~l, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima : sólido blanco, punto de fusión 146.5°C; IR (puro) ? 2936, 1645, 1583, 1408, 1323, 1047, 890 cm'1; ¾ NMR (300 MHz , CDC13) : 2.28 (s, 3H, ArC¾) , 2.42 (s, 3H, C¾) , 3.03-3.32 (m, 2H) , 3.88 (s, 3H, NOC¾) , 4.38-4.59 (m, 2H) , 6.03 (m, 1H) , 7.22-7.29 (m, 5H, H arom.), 7.40-7.44 (m, 2H, H arom.), 7.55 (m, 1H) ; MS (APCI+) : 391.5; MS(APCI~): 389.2 Ej emplo 2j (3EZ, 5S) -1- [ (2 ' -cloro [1,1' -bifenilo] -4- ilo) carbonilo] -5- (3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima Siguiendo los métodos generales que se describen en el Ejemplo 1 (Método B) , a partir de ácido [2S,4EZ) -1- ( tert- butoxicarbonilo) -4- (metoxiimino) -2-pirrolidina-carboxílico (Intermedio 2), ?' -hidroxietanimidamida (Intermedio 7) y ácido 2 ' -cloro [1, 11 -bifenilo] -4-carbox£lico (Intermedio 10), se aisló el compuesto del título, luego de cromatografía flash, como una mezcla de isómeros E-/Z- como un aceite en rendimiento del 31% (98,5% de pureza por HPLC) . Aceite; ¾ MR (300 Hz, CDC13) : 2.41 (s, 3H, CH3) , 2.96-3.31 (m, 2H, C¾) , 3.87 (s, 3H, NOC¾) , 4.31-4.59 (m, 2H, C¾) , 6.03 (m, 1H) , 7.30 (s, 3H, H arom.), 7.50-7.64 (m, 5H, H arom.); MS(ESI+): 411.2; MS(ESr) : 408.9. Ejemplo 3: (3EZ, 5S) -5- (3-metil-l, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo) -1- ( [21 - (trifluorometil) [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilo] carbonilo} -3-pirrolidinona O-metiloxima Siguiendo los métodos generales que se describen en el Ejemplo 1 (Método B) , a partir de ácido (2S,4EZ) -1- (tert-butoxicarbonilo) -4- (metoxiimino) -2-pirrolidina-carboxílico (Intermedio 2) , N' -hidroxietanimidamida (Intermedio 7) y ácido 2 ' - (trifluorometil) [1,1' -bifenilo] -4-carbox£lico (Intermedio 10) , el compuesto del título fue aislado, luego de cromatografía flash, como una · mezcla de isómeros E-/Z-isomers en forma de un aceite en rendimiento del 44% (88,2 % de pureza por HPLC) .
Aceite ; ¾ NMR (300 MHz, CDCl3) : 2.40 (s, 3H; CH3) , 2.88 3.31 (m, 2H, C¾) , 3.87 (s, 3H, NOC¾) , 4.27-4.53 (m, 2H, CH2) 6.03 (m, 1H), 7.27-7.70 (m, 7H, H arom. ) , 7.77 (m, 1H, H arom. ) MS(ESI+): 445.4; MS (ESI") : 443.1. Ejemplo 4: (3E, 5S) -1- [ (2 ' -fluoro [1 , 1 ' -bifenilo] -4 ilo) carbonilo] -5- (3-metil -l,2,4-oxadiazol-5-ilo) -3-•pirrolidinona O-metiloxima y (3Z,5S) -1- [ (2' -fluoro [1,1 ' -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- (3-metil--l,2,4-oxadiazol-5-ilo) -3-•pirrolidinona O-metiloxima Siguiendo los métodos generales que se describen en el Ejemplo 1 (Método B) , a partir de ácido {2S, EZ) -1- (tert-butoxicarbonilo) -4- (metoxiimino) -2-pirrolidina-carboxílico (Intermedio 2), W -hidroxietanimidamida (Intermedio 7) y ácido 2 ' -fluoro [1,1' -bifenilo] -4-carbox£lico (Intermedio 10) , los compuestos del título se obtuvieron como una mezcla de isómeros E-/Z y posteriormente separados por cromatografía de flash para obtener (3E, 5S) -1- [ (2 * -fluoro [1,1' -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- (3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima en rendimiento del 11% (95,0% pureza por HPLC) y (3Z, 5S) -1- [ (2 ' -fluoro [1,1' -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- (3-metil-l, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima en rendimiento del 11% (98,2 % pureza por HPLC) . (3E, 5S) -1- [ (2 ' -fluoro [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- (3-metil-1, 2,4-oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima: aceite ; ¾ NMR (300 MHz, CDC13) : 2.42 (s, 3H, C¾) , 3.07-3.25 (m, 2H, CH2) , 3.87 (s, 3H, NOC¾) , 4.42-4.52 (m, 2H, C¾) , 6.04 (m, 1H) , 7.15-7.29 (m, 2H, H arom.), 7.30-7.44 (m, 2H, H arom. ) , 7.70 (m, 4H) ; MS(ESI+): 395.0; S (ESI") : 393.0. (3Z,5S) -1- [ (2 '-fluoro [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- (3-metil-1, 2 ,4-oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima: aceite ; ¾ NMR (300 MHz, CDCI3) : 2.42 (s, 3H, CH3) , 3.02 (m, 1H, CH) , 3.25 (m, 1H, CH) , 3.87 (s, 3H, NOC¾) , 4.34-4.58 (m, 2H, C¾) , 6.04 (ra, 1H) , 7.15-7.29 (m, 2H, H arom.), 7.30-7.44 (m, 2H, H arom.), 7.70 (m, 4H) ; MS (ESI+) : 395.0; MS (ESI") : 393.0. Ej emplo 5j (3EZ, 5S) -1- [ (4 ' -fluoro [1 , 11 -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- (3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima Siguiendo los métodos generales que se describen en el Ejemplo 1 (Método B) , a partir de ácido (2S, 4EZ) -1- ( tert-butoxicarbonilo) -4- (metoxiimino) -2-pirrolidina-carboxxlico (Intermedio 2), N' -hidroxietanimidamida (Intermedio 7) y ácido 41 -fluoro [1, 1 ' -bifenilo] -4-carboxílico (Intermedio 10), se aisló el compuesto del titulo, luego de cromatografía flash, como una mezcla de isómeros E-/Z-isomers en forma de un aceite en rendimiento del 32% (94,1% de pureza por HPLC) Aceite; ¾ NMR (300 MHz, CDCl3) : 2.42 (s, 3H, C¾) , 2.95-3.30 (m, 2H, C¾) , 3.87 (s, 3H, NOCH3) , 4.27-4.55 (m, 2H, CH2) , 6.02 (m, 1H) , 7.12 (m, 2H, H arora. ) , 7.27-7.61 (m, 6H, H arom.); MS (ESI+) : 395.5 ; MS(ESI~) : 393. .4. Ejemplo 6: (3BZ,5S) -1 - [(2 ' -cloro-4 ' -fluoro [1,1 1 -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- (3-metil-¦1,2, 4-oxadiazol-5-ilo) -3-¦pirrolidinona O-metiloxima; (3Z,5S) -1 -[(2 ' -cloro-41 -fluoro [1,1 1 -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- (3-metil- 1,2, 4-oxadiazol-5-ilo) -3-¦pirrolidinona O-metiloxima Siguiendo los métodos generales que se describen en el Ejemplo 1 (Método B) , a partir de ácido (2S,4SZ) -1- (tert-butoxicarbonilo) -4- (metoxiimino) -2-pirrolidina-carboxílico (Intermedio 2), N' -hidroxietanimidamida (Intermedio 7) y ácido 21 -cloro-4' -fluoro [1,1' -bifenilo] -4-carboxílico (Intermedio 10) , el compuesto del título fue aislado, luego de cromatografía de flash, como una mezcla de isómeros E-/Z como un aceite en un rendimiento general del 60% (95,20% de pureza por HPLC) . La cromatografía flash posterior produjo {3Z, 5S) -1- [ (21 -cloro-4 ' -fluoro [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- (3-metil-l, 2, 4-oxadiazol -5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima en rendimiento del 30% (97,5% de pureza por HPLC) . {3EZ, 5S) -1- [ (2 ' -cloro-4 ' -fluoro [1,1· -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- (3-metil-l, 2, -oxadiazol -5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima: aceite; ¾ NMR (300 Hz, CDC13) : 2.31 (s, 3H, C¾) , 2.78-3.24 (m, 2H, C¾) , 3.77 (s, 3H, NOC2¾) , 4.30-4.52 (m, 2H, C¾) , 5.93 (m, 1H) , 6.88-7.60 (m, 7H, H arom. ) ; MS (ESI+) : 429.20. (3Z,5S) -1- [ (21 -cloro-4 ' -fluoro [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5-(3-metil-l, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima: aceite; ¾ NMR (300 MHz, CDC13) : 2.31 (s, 3H, C¾) , 2.78-3.24 (m, 2H, CH2) , 3.77 (s, 3H, NOC¾) , 4.30-4.52 (m, 2H, CH2) , 5.93 (m, 1H) , 6.88-7.60 (m, 7H, H arom. ) ; MS (ESI+) : 429.20. Ej emplo 7 : (3EZ,5S) -1- [ (2' ,4' -difluoro [1,1' -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -•5- (3 -metil-1,2,4 -oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima; (3Z,5fí) -1- [ (2 ' , 41 -difluoro [1,1' -bifenilo] -4 -ilo) carbonilo] -•5- (3 -metil-1,2,4 -oxadiazol -5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima; (3E,5S) -1- [ (2 ' , 4 ' -difluoro [1,1' -bifenilo] -4 -ilo) carbonilo] -¦5- (3 -metil-1,2,4 -oxadiazol-5-ilo) -3-pi r01idinona O-metiloxima .
Siguiendo los métodos generales que se describen en el Ejemplo 1 (Método B) , a partir de ácido [2S,éEZ) -1- ( tert-butoxicarbonilo) -4- (metoxiimino) -2-pirrolidina-carboxílico (Intermedio 2), N' -hidroxietanimidamida (Intermedio 7) y ácido 2 ' ; ' -difluoro [1, 1 ' -bifenilo] -4-carboxílico (Intermedio 10), el compuesto del título fue aislado , luego de cromatografía flash, como una mezcla de isómeros E-/Z como un aceite en un rendimiento general del 37% (98,6% de pureza por HPLC) . La separación posterior por cromatografía flash de isómeros E y Z produjo (3Z, 5S) -1- [ (2 ' ,41 -difluoro [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- (3-metil-l, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima en rendimiento al 15% (98,5% pureza por HPLC), y (3E, 53) -1- [ (2 ' , 4 ' -difluoro [1,1· -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- (3-metil-1, 2,4-oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima en rendimiento al 13% (97,5% de pureza por HPLC) . (3EZ, 5S) -1- [ (2 ' , 4 ' -difluoro [1,1' -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- (3-metil-l , 2 , 4 -oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima: Aceite; XH NMR (300 MHz, CDC13) : 2.34 (s, 3H, C¾) , 2.86-3.25 (m, 2H, C¾) , 3.79 (s, 3H, N0C¾) , 4.30-4.52 (m, 2H, C¾) , 5.96 (m, 1H) , 6.82-7.01 (m, 2H, H arom) , 7.32-7.66 (m, 5H, H arom) ; MS (ESI+) : 413.40 ; MS(ESI") : 411.20. (3Z,5S) -1- [ (2 ¦ ,4 ' -difluoro[l, 1' -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] - 5- (3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima: aceite; ¾ NMR (300 MHz, CDC13) : 2.31 (s, 3H, CH3) , 2.78-3.24 (ra, 2H, CH2) , 3.77 (S, 3H; NOC¾) , 4.30-4.52 (m, 2H, C¾) , 5.93 (m, 1H) , 6.88-7.60 (m, 7H, H arom.); MS (ESI+) : 413.40 ; MS (ESI") : 411.20. {3E, 5S) -1- [ (2 ' ,4 ' -difluoro [1,1' -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] - 5- (3 -metil-1, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima: aceite; ¾ NMR (300 Hz, CDC13) : 2.31 (s, 3E, C¾) , 2.78-3.24 (m, -2H, CH2) , 3.77 (s, 3H, N0C¾) , 4.30-4.52 (m, 2H, C¾) , 5.93 (ra, 1H) , 6.88-7.60 (m, 7H, H arom. ) ; MS (ESI+) : 413.40 ; MS (ESI") : 411.20. Ejemplo 8: (3EZ,5S) -1- [ (4 ' -fluoro-21 -metil [1,1 '-bifenilo] -4- ilo) carbonilo] -5- (3-metil-l, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima .
Siguiendo los métodos generales que se describen en el Ejemplo 1 (Método B) , a partir de ácido (25, éEZ) -1- ( tert-butoxicarbonilo) -4- (metoxiimino) -2-pirrolidina-carboxílico (Intermedio 2), N' -hidroxietanimidamida (Intermedio 7) y ácido 4 ' -fluoro-2 ' -metil [1,1' -bifenilo] -4-carboxílico (Intermedio 10) , el compuesto del titulo fue aislado, luego de cromatografía flash, como una mezcla de isómeros E-Z como un aceite en un rendimiento general del 14% (95,2% de pureza por HPLC) Aceite; ¾ NMR (300 MHZ, CDC13) : 2.17 (s, 3H, CH3) , 2.34 (s, 3H, C¾) , 2.86-3.26 (m, 2H, C¾) , 3.80 (s, 3H, N0C¾) , 4.33-4.45 (m, 2H, CH2) , 5.97 (m, 1H) , 6.82-6.95 (m, 2H, H arom) , 7.10-7.66 (m, 5H, H arom); MS (ESI+) : 409.33 ; MS(ESI") : 407.11. Ejemplo 9: (3E, 5S) -1- ( [1, 11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [3- (2-hidroxietil) -1,2 , 4-oxadiazol-5-ilo] -3-pirrolidinona O-metiloxima; (3Z,5S) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [3- (2-hidroxietil) -1, 2 ,4-oxadiazol-5-ilo] -3-pirrolidinona O-metiloxima.
Siguiendo los métodos generales que se describen en el Ejemplo 1 (Método B) , a partir de ácido (2S,éEZ) -1- (tert-butoxicarbonilo) -4- (metoxiimino) -2-pirrolídina-carboxílico (Intermedio 2), N' , 3-dihidroxipropanimidamida (Intermedio 7) y ácido [1, 11 -bifenilo] -4-carboxílico (Intermedio 10), el compuesto del título fue aislado, luego de cromatografía flash, como una mezcla de isómeros E-/Z- como un aceite en un rendimiento general del 643% (90% de pureza por HPLC) . En esta etapa, se llevó a cabo una purificación utilizando pol-trisamina en DCM (Novabiochem) para remover los productos secundarios de ácido en exceso que resultaron difíciles de remover por cromatografía de columna flash. Los isómeros E- y Z- fueron finalmente separados por cromatografía de columna flash (Sistema Biotage, columna 40M, 90 g Si02, utilizando ciclohexano/acetato de etilo (2/8) como eluente, y produciendo (3E, SS) -1- ( [1, 11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [3- (2-hidroxietil) -1,2,4-oxadiazol-5-ilo] -3-pirrolidinona O-metiloxima en un rendimiento del 25% (98,0% de pureza por HPLC) , y (3Z, 5S) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [3- (2-hidroxietil) -l,2,4-oxadiazol-5-ilo] -3-pirrolidinona O-metiloxima en rendimiento del 25% (99.5% de pureza por HPLC) . (3£,5S) -1- ( [1,1· -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [3- (2-hidroxietil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo] -3-pirrolidinona O-metiloxima: sólido-blanco, punto de fusión 140.5°C; ¾ NMR (300 MHz, CDC13) : 2.98-3.05 (m, 3H, C¾) , 3.33 (m, 1H, C¾) , 3.86 (s, 3H, OCH3) , 4.35-4.57 (m, 2H, C¾) , 6.04 (m, 1H, CH) , 7.38-7.51 (m, 3H, H-ArJ , 7.51-7.61 (m, 6H, H-Ar.); M+ (ESI+) : 407.31; M(ESI'): 405.13. (3Z,5S) -1- ( [1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [3- (2-hidroxietil) -1 , 2 , 4-oxadiazol-5-ilo] -3-pirrolidinona O-metiloxima: sólido blanco, punto de fusión. 141°C; ¾ NMR (300 MHz, CDC13) : 2.98-3.05 (m, ,3H, CH2) , 3.33 (m, 1H, CH2) , 3.86 (s, 3H, OCH3) , 4.35-4.57 (m, 2H, CH2) , 6.04 (m; 1H, CH) , 7.38-7.51 (m, 3H, H-Ar. ) , 7.51-7.61 (m, 6H, H.^.); M+(ESI+): 407.31; M(ESI" ) : 405.13. E emplo 10: 2- (5- [ (25,4??) -1- ( [1, 11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) pirrolidinilo] -1, 2 , 4-oxadiazol-3-ilo}etil [(tert-butoxicarbonilo) amino] acetato; 2- {5- [ (2S,4EZ) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) pirrolidinilo] -1,2,4-oxadiazol-3 -ilo}etil aminoacetato .
Se agregó EDC (290 mg, l,51mmol) en forma de porciones (durante 15 minutos) a una solución agitada de {3Z, 5S) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [3- (2 -hidroxietil) -1, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo] -3-pirrolidinona O-metiloxima (l,59mmol, Ejemplo 9), piridina de dimetilamino (185mg, 1,51 mol) , y ácido [(tert-butoxicarbonilo) amino] acético (264mg, 1,51 mmol) en DCM (50ml) a 0°C. Luego de agitar durante 1 hora a 0°C, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción fue controlada por TLC y LC/MS. Luego de otra hora de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue hidrolizada con agua, lavada con ácido cítrico al 10% (2 x 10 mi) luego Na2C03 (aq) (2 x 10ml) , se secó en MgS0 y se evaporó in vacuo para dar el producto crudo. La cromatografía de gel de sílice, en elución con EtOAc al 40% en ciclohexano produjo el compuesto deseado, (2-{5- [ (2S,4EZ) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) irrolidinilo] -1 , 2 , 4-oxadiazol-3 -ilo}etil [ (tert-butoxicarbonilo) amino] acetato) como una mezcla de isómero E- y Z- en rendimiento del 90% (pureza por HPLC: 93,6%). M+(ESI+): 564,61; M(ESI~): 562,60 Se trató (2-{5- [ (2S,4EZ) -1- ( [1, 11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) pirrolidinilo] -l,2,4-oxadiazol-3-ilojetil [ (tert-butoxicarbonilo) amino] acetato) (lOOmg, 0.178mmol) con una solución de TFA/DCM al 25% a 0°C durante 1 hora. La reacción se hizo luego básica lentamente a 0°C con solución de carbonato de sodio (10%) y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron en sulfato de magnesio y la remoción del solvente produjo el compuesto deseado, aminoacetato de 2-{5- [ (2S,4EZ) -1- ( [1 , 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) -pirrolidinilo] -l,2,4-oxadiazol-3-ilo}etilo, como un aceite en un rendimiento del 70% (94,6% de pureza por HPLC) . M+(ESI+) : 464.17; M(ESI'): 462.86 Ejemplo 11: (3EZ,5S) -1- [ (2 ' -cloro-4 ' -fluoro [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- [3- (2-hidroxietil) -l,2,4-oxadiazol-5-ilo] -3-pirrolidinona O-metiloxima.
Siguiendo los métodos generales que se describen en el Ejemplo 1 (Método B) , a partir de ácido (2S, 4EZ) -1- (tert-butoxicarbonilo) -4- (metoxiimino) -2-pirrolidina-carboxílico (Intermedio 2), N' ,3-dihidroxipropanimidamida (Intermedio 7) y 21 -cloro-4' -fluoro [1,1' -bifenilo] -4-carboxílico (Intermedio 10) , el compuesto del título fue aislado, luego de cromatografía flash, como una mezcla de isómeros E-/Z- como un aceite en rendimiento general del 8% (78,7 % pureza por HPLC) . Aceite; ¾ MR (300 MHz, CDCl3) : 2.93 (m, 2H , CH2) , 3.10-3.25 (m, 2H, C¾) , 3.80 (s, 3H, NOC¾) , 4.34-4.45 (m, 2H, C¾) , 5.98 (m, 1H) , 6.90-7.05 (m, 2H, H arom) , 7.20-7.66 (m, 5H, H arom); MS(ESI+): 459.12 ; MS (ESI") : 457.07. Ejemplo 12: tert-butilo 4-{5- [ (2S, 45Z) -1- ( [1,1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) pirrolidinilo] -1, 2,4-oxadiazol-3-ilo} -1-piperidinecarboxilato; (3EZ, 5S) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [3- (4-piperidinilo) -1, 2,4-oxadiazol-5-ilo] -3-pirrolidinona O-metiloxima.
Siguiendo los métodos generales que se describen en el Ejemplo 1 (Método A), a partir del ácido (2S, 4EZ) -1- ( tert-butoxicarbonilo) -4- (metoxiimino) -2-pirrolidina-carbox£lico (Intermedio 2), tert-butilo 4- [amino (hidroxiimino) metil] -1-piperidinecarboxilato (Intermedio 7) y cloruro de [?,?'-bifenilo] -4-carbonilo, el compuesto deseado, tert-butilo 4-{5- [ (2S,4£Z) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) pirrolidinilo] -1,2 , -oxadiazol-3-ilo} -1-piperidinecarboxilato, fue aislado, luego de cromatografía flash, (ciclohexano/etilacetato 6/4) , como una mezcla de isómeros E-/Z-en rendimiento del 60% (97,9 % pureza por HPLC) . Aceite ; ¾ NMR (300 MHz, CDCl3) : 1.47 (s, 9H, C¾) , 1.60-2.10 (m, 4H, CH2) , 2.90-3.02 (m, 2H, C¾) , 3.30-3.40 (m, 1H, CH) , 3.86 (s, 3H, NOC¾) , 4.01-4.55 (m, 6H, C¾N) , 6.03 (m, 1H) , 7.48-7.64 (m, 9H, H arom.); MS (ESI+) : 546.4; MS(ESI'): 544.2. Se trató tert-butilo 4- { 5- [ (2S, 4EZ) -1- ( [1 , 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) pirrolidinilo] -1, 2 , 4~oxadiazol-3-ilo} -1-piperidinecarboxilato) (100 mg, l,80mmol) con una solución de TFA/DCM al 25%a 0°C durante 1 hora. La reacción se hizo luego básica con una solución de carbonato de sodio (10%) y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se combinaron y secaron en sulfato de magnesio y la remoción del solvente obtuvo un residuo que fue purificado por cromatografía flash utilizando ciclohexano/etilacetato (2/8) como un eluente para dar (3EZ, 5S) -1- ( [1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [3- (4-piperidinilo) -1,2,4-oxadiazol-5-ilo] -3-pirrolidinona O-metiloxima como una mezcla de isómeros E-/Z en rendimiento del 80% (96,1 % de pureza por HPLC) . Aceite; ½ NMR (300 MHz, CDCl3) : 1.80-2.20 (m, 4H, C¾) , 2.90-3.50 (m, 8H, CH2) , 3.87 (s, 3H, NOC¾) , 4.30-4.60 (m, 2H, C¾) , 6.04 (m, 1H, CH) , 7.48-7.64 (m, 9H, H arom. ) ; MS (ESI+) : 446.4. Ejemplo 13: Í3EZ, 5S) -5- [3- (l-acetilo-4-piperidinilo) -1, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo] -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima.
Se disolvió {3EZ,5S) -1- ( [1,1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [3- (4-piperidinilo) -1, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo] -3 -pirrolidinona O-metiloxima (Ejemplo 12) en DC seco a 0°C en presencia de 1,5 equivalente de amina trietilo y se trató con 1 equivalente de cloruro de acetilo. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 30 minutos y fue luego hidrolizada con hielo. La reacción se hizo luego básica con una solución de carbonato de sodio (10%) y se extrajo con DCM. Se secó luego con sulfato de magnesio y la remoción de solvente obtuvo un residuo que , fue purificado por cromatografía flash utilizando ciclohexano/etilacetato (l/l) como eluente para dar (3EZ,5S)-5- [3- (l-acet.ilo-4-piperidinilo) -l,2,4-oxadiazol-5-ilo] -1- ( [l^'-bifenilo] -4-ilocarbonilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima como vina mezcla de isómeros E-Z en rendimiento del 95% (100% de pureza por HPLC) . Aceite; ¾ YER (300 MHz, CDCl3) : 1.70-2.20 (m, 8H, C¾CO, CH2) , 2.89-3.40 (m, 6H, C¾), 3.88 (s, 3H, NOCi¾) , 4.40-4.60 (m, 2H, CH2) , 6.04 (m, 1H, CH) , 7.48-7.64 (m, 9H, H arom. ) ; MS (ESI+) : 488.37 ; MS (ESI") : 486.17. Ejemplo 14 : (3EZ, 5S) -1- ( [1 , 1 ¦ -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [3- (1-metil-4-piperidinilo) -1 , 2 , 4-oxadiazol-5-ilo] -3-pirrolidinona O-metiloxima.
Se disolvió Í3EZ, 5S) -1- ( [1 , 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5-[3- (4-piperidinilo) -1 , 2 , 4-oxadiazol-5-ilo] -3-pirrolidinona 0-metiloxima (Ejemplo 12) en DCM seco a 0°C en presencia de 1,5 equivalente de amina trietilo y se trató con 1 equivalente de ioduro de metilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción fue hidrolizada y luego se hizo básica con una solución de carbonato de sodio (10%) y se extrajo con DCM. Se secó luego con sulfato de magnesio y la remoción de solvente produjo un residuo, que fue purificado por cromatografía flash utilizando diclorometano/metanol (98/2) como eluente para dar (3EZ, 55) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [3- (l-metil-4-piperidinilo) -1, 2 ,4-oxadiazol-5-ilo] -3-pirrolidinona Q-metiloxima como una mezcla de isómeros E-/Z- en rendimiento del 50% (96,8 % de pureza por HPLC) . Aceite; ¾ NMR (300 MHz, CDCl3) : 1.19 (m, 2H, C¾) , 2.14-2.70 (m, 8H, C¾, CH2) , 2.89-3.25 (m( 4H; CH2) , 3.80 (s, 3H, NOC¾) , 4.20-4.55 (m, 2H, CH2) , 5.94 (m, 1H, CH) , 7.33-7.58 (m, 9H, H arom.); MS (ESI+) : 460.43 ; MS(ESI'): 458.24. Ejemplo 15: Procedimiento general para la síntesis de fase solución de derivados de oxadiazol de pirrolidina de la fórmula general I, en donde B es un sustituyente de la fórmula Ilb (ver Esquema de reaccións 7,11): (3EZ, 55) -1- ( [1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [5- (fenoximatil) -1, 2 , 4-oxadiazol-3-ilo] -3-pirrolidinona O-metiloxima A una suspensión de (2S, 4EZ) -1- ( [1 , 11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -N' -hidroxi-4- (metoxiimino) -2-pirrolidinacarboximidamida (Intermedio 8, lOOmg, 0,28mmol), DMAP (41mg, 0,34mmol), y ácido fenoxiacético (48mg, 0,31mmol) en DCM & D F (1:1, 10ml) se agregó EDC (59mg, 0.31mmol) . Luego de agitar durante toda la noche a temperatura ambiente, el solvente fue evaporado al vacío. El residuo fue disuelto en DCM (10 mi) y se lavó con ácido, cítrico (acuoso) (2 x 10 mi) seguido por bicarbonato de sodio (acuoso) (2 x 10 mi) . Luego de la evaporación al vacío, se agregó piridina (15 mi) y la solución se sometió a reflujo durante toda la noche. La piridina fue retirada al vacío, y el residuo fue disuelto en DCM (10 mi) , se lavó con ácido cítrico (acuoso) (2x 10 mi) , se secó en sulfato de magnesio y se evaporó, para obtener el compuesto del título en pureza al 80% por HPLC.MS (ESI+) : m/z = 469.2. Ejemplo 16: (3- [ (2S,4EZ) -1- ( [1,1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4-(metoxiimino) -pirrolidinilo] -l^^-oxadiazol-S-ilolmetilformamida Siguiendo el método general que se describe en el Ejemplo 15, a partir de (2S, 4EZ) -1- ( [1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -N' -hidroxi-4- (metoxiimino) -2-pirrolidinacarboximidamida (Intermedio 8) y ácido (formilamino) acético, el compuesto del título se obtuvo en pureza al 72% por HPLC. 1H-NMR (400MHz, CDC13) : 2.9-3.2 (m, 2H) , 3.8 (m, 3H) ,' 4.2-4.4 (m, 2H0, 4.6 (m, 2H) , 5.9 (m, 1H) , 7.0 (m, 1H) , 7.3-7.7 (m, 9H) , 8.2 (s, 1H) . MS(ESI+): m/z = 420.1. Ejemplo 17: (3EZ, 5S) -1- ( [1, 11 -bi enilo] -4-ilocarbonilo) -5- [5- (metoxlmatil) -l,2,4-oxadiazol-3-ilo] -3-pirrolidinona Q-metiloxima ¦ Siguiendo el método general que se describe en el Ejemplo 15, a partir de (25, 4EZ) -1- ( [1 , 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -N' -hidroxi-4- (metoxiimino) -2-pirrolidinacarboximidamida (Intermedio 8) y ácido metoxiacético, el compuesto del título se obtuvo en una pureza del 91% por HPLC. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 2.9-3.2 (m, 2H) , 3.4 (s, 3H) , 3.75 (m, 3H) , 4.2-4.5 (m, 2H) , 4.6 (s, 2H) , 6.0 (m, 1H0, 7.4-7.6 (m, 9H) . MS(ESI+): m/z = 407.2. Ejemplo 18: {3EZ, 5S) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (5-fenilo-1, 2 ,4-oxadiazol-3-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima Siguiendo el método general que se describe en el Ejemplo 15, a partir de (2S, 4EZ) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -N' -hidroxi-4- (metoxiimino) -2-pirrolidinacarboximidamida (Intermedio 8) y ácido benzoico, el compuesto del titulo se obtuvo en un 85% de pureza por HPLC. MS (ESI+) : m/z = 439.2. E emplo 19: N- ({3- [ (2S,4EZ) -1- ( [1 , 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) -pirrolidinilo] -1,2, 4-oxadiazol-5-ilo}metil) acetamida Siguiendo el método general que se describe en el Ejemplo 15, a partir de {2S, 4EZ) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -N' -hidroxi-4- (metoxiimino) -2-pirrolidinacarboximidamida (Intermedio 8) y ácido (acetilamino) acético , el compuesto del titulo se obtuvo en un 72% de pureza por HPLC S (ESI+) : m/z = 434.2. Ejemplo 20: (3£Z,5S) -1- ( [1,1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5-{5- [4- (hidroximatil) fenilo] -1,2 , 4-oxadiazol-3-ilo} -3-pirrolidinona ( metiloxima Siguiendo el método general que se describe en el Ejemplo 15, a partir de {2S, 4SZ) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -N1 -hidroxi-4- (metoxiimino) -2-pirrolidinacarboximidamida (Intermedio 8) y ácido 4- (hidroximatil) benzoico, se obtuvo el compuesto del título con una pureza del 54% por HPLC. MS (ESI+) : m/z = 469.4. Ejemplo 21: (3EZ, 55) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [5- (2-hidroxietil) -1, 2 , 4-oxadiazol-3-ilo] -3-pirrolidinona O-metiloxima Siguiendo el método general que se describe en el Ejemplo 15, a partir de [2S, EZ) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -N -hidroxi-4- (metoxiimino) -2-pirrolidinacarboximidamida (Intermedio 8) y ácido 3-hidroxipropanoico, se obtuvo el compuesto del título en una pureza del 61% por HPLC. MS (ESI+) : m/z = 407.2. Ejemplo 22: (3EZ,5S) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- {5-[ (2S) -2-hidroxi-2-feniloetil] -1, 2 , 4-oxadiazol-3-ilo} -3-pirrolidinona O-metiloxima Siguiendo el método general que se describe en el Ejemplo 15, a partir de (2S, EZ) -1- ( [1 , 11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -iV1 -hidroxi-4- (metoxiimino) -2-pirrolidinacarboximidamida (Intermedio 8) y ácido (3S) -3-hidroxi-3-fenilopropanoico , el compuesto del título se obtuvo en una pureza del 89% por HPLC. MS (ESI+) : m/z = 483.3. Ejemplo 23 : (3EZ,5S) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [5- (2-fenoxietil) -l,2,4-oxadiazol-3-ilo] -3-pirrolidinona O-metiloxima Siguiendo el método general que se describe en el Ejemplo 15, a partir de (2S,4fíZ) -1- ( [1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -?G' -hidroxi-4- (metoxiimino) -2-pirrolidinacarboximidamida (Intermedio 8) y ácido 3-fenoxipropanoico, el compuesto del titulo se obtuvo en una pureza del 84% por HPLC. MS (ESI+) : m/z = 483.3. Ejemplo 24: (3EZ, 5S) -1- ( [1, 11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [5- (2-metoxietil) -1,2 , 4-oxadiazol-3-ilo] -3-pirrolidinona O-metiloxima Siguiendo el método general que se describe en el Ejemplo 15, a partir de (2£,4EZ) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -N' -hidroxi-4- (metoxiimino) -2-pirrolidinacarboximidamida (Intermedio 8) y ácido 3-metoxipropanoico, el compuesto del título se obtuvo en una pureza del 80% por HPLC. S (ESI+) : m/z = 421.1. Ejemplo 25: (3EZ,5S) -5- [5- (l-acetilo-4-piperidinilo) -1,2,4-oxadiazol-3-ilo] -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima Siguiendo el método general que se describe en el Ejemplo 15, a partir de (2S, EZ) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -I\P -hidroxi-4- (metoxiimino) -2-pirrolidinacarboximidamida (Intermedio 8) y ácido l-acetilo-4-piperidinecarboxílico, el compuesto del título se obtuvo en una pureza del 87% por HPLC. MS (ESI+) : m/z = 488.4. Ejemplo 26: (3EZ, 5S) -1- ( [1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [5- (2-piridinilo) -1,2, 4-oxadiazol-3 -ilo] -3-pirrolidinona O-metiloxima Siguiendo el método general que se describe en el Ejemplo 15, a partir de [2S, 4.EZ) -1- ( [1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -iV' -hidroxi-4- (metoxiimino) -2-pirrolidinacarboximidamida (Intermedio 8) y ácido 2-piridinecarboxílico, el compuesto del título se obtuvo en una pureza del 82% por HPLC. MS (ESI+) : m/z = 440.2. Ejemplo 27: (3EZ, 5S) -1- ( [1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [5- (3-tienilo) -1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo3 -3-pirrolidinona O-metiloxima Siguiendo el método general que se describe en el Ejemplo 15, a partir de { 2 S, EZ) -1- ( [1 , 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -JNP -hidroxi-4- (metoxiimino) -2-pirrolidinacarboximidamida (Intermedio 8) y ácido 3-thiofenecarboxílico, se obtuvo el compuesto del titulo en una pureza del 64% por HPLC. MS (ESI+) : m/z = 445.2. Ejemplo 28: {3EZ, 5S) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (5-etil-1, 2 , 4-oxadiazol-3-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima Siguiendo el método general que se describe en el Ejemplo 15, a partir de (2S, EZ) -1- ([1,1 ' -bifenilo] -4- ilocarbonilo) -N' -hidroxi-4- (metoxiimi o) -2- pirrolidinacarboximidamida (Intermedio 8) y ácido propiónico, 5 el compuesto del título se obtuvo en una pureza del 47% por HPLC. S(ESI+) : m/z = 391.1. Ejemplo 29: (3EZ, 5S) -1- ( [1, 11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (5- ciclopentilo-1 , 2 , 4-oxadiazol-3 -ilo) -3-pirrolidinona O- metiloxima í-> Siguiendo el método general que se describe en el Ejemplo 15, a partir de (2S, EZ) -1- ( [1 , 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -N - hidroxi-4- (metoxiimino) -2-pirrolidinacarboximidamida (Intermedio 8) y ácido ciclopentanecarboxílico, se obtuvo el compuesto del título en una pureza del 62% por HPLC. MS (ESI+) : m/z = 431.1. 0 5 Ejemplo 30: (3EZ, 5S) -1- ( [1 , 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (5-metil-1, 2 , 4-oxadiazol-3-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima Siguiendo el método general que se describe en el Ejemplo 15, a partir de (2fí, 4BZ) -1- ( [1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -jV1 -hidroxi-4- (metoxiimino) -2-pirrolidinacarboximidamida (Intermedio 8) y ácido acético, se obtuvo el compuesto del titulo en una pureza del 76% por HPLC. MS (ESI+) : m/z = 377.0. Ejemplo 31: (3EZ, 55) -1- ( [1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- {5- [ (RS) -hidroxi (fenilo) -metil] -1,2 , 4-oxadiazol-3-ilo} -3-pirrolidinona O-metiloxima Siguiendo el método general que se describe en el Ejemplo 15, a partir de (2S, 4BZ) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -N' -hidroxi-4- (metoxiimino) -2-pirrolidinacarboximidamida (Intermedio 8) y ácido (2RS) -hidroxi (fenilo) etanoico, el compuesto del título se obtuvo en una pureza del 73% por HPLC. MS (ESI+) : m/z = 469.3. Ejemplo 32: [ 3 EZ, 5 S) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- f5- [ ( 1RS) -l-hidroxi-2-feniloetil] -1 , 2 , -oxadiazol-3-ilo} -3-pirrolidinona O-metiloxima Siguiendo el método general que se describe en el Ejemplo 15, a partir de [2 S, 4EZ) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -N' -hidroxi-4- (metoxiimino) -2-pirrolidinacarboximidamida (Intermedio 8) y ácido (2RS) -2-hidroxi-3-fenilopropanoico, se obtuvo el compuesto del título en una pureza del 78% por HPLC. MS (ESI+) : m/z = 483.3. Ejemplo 33: (3EZ, 5S) -1- ( [1 , 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (5- [ (1. ) -1- (dimetilamino) -2-feniloetil] -1, 2 , 4-oxadiazol-3-ilo} -3-pirrolidinona O-metiloxima Siguiendo el método general que se describe en el Ejemplo 15, a partir de (2S, 4EZ) -1- ( [1 , 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -Nl -hidroxi-4- (metoxiimino) -2-pirrolidinacarboximidamida (Intermedio 8) y ácido (2R) -2- (dimetilamino) -3-fenilopropanoico, se obtuvo el compuesto del título en una pureza del 54% por HPLC. MS (ESI+) : m/z = 510.6. Ejemplo 34: (3EZ, 55) -1- ( [1, 11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [5- (3-piridinilo) -1,2, -oxadiazol-3-ilo] -3-pirrolidinona O-metiloxima Siguiendo el método general que se describe en el Ejemplo 15, a partir de (2S,4£Z) -1- ( [1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -N1 -hidroxi-4- (metoxiimino) -2-pirrolidinacarboximidamida (Intermedio 8) y ácido 3-piridinecarboxílico, se obtuvo el compuesto del título en una pureza del 78% por HPLC. MS (ESI+) : m/z = 440.2. Ejemplo 35: (3EZ,5S) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [5- (6-hidroxi-3-piridinilo) -l,2,4-oxadiazol-3-ilo] -3-pirrolidinona O-metiloxima .
Siguiendo el método general que se describe en el Ejemplo 15, a partir de ( 2 S, EZ) -1- ( [1, 11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -N' -hidroxi-4- (metoxiimino) -2-pirrolidinacarboximidamida (Intermedio 8) y ácido 6- idroxinicotínico, el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 50% (pureza al 90% por HPLC) . ¾ NMR (300 MHz , CDC13) : 2.90-3.30 (m, 2H, CH2) , 3.86 (s, 3H, N0C¾) , 4.30-4.60 (m, 2H, C¾) , 6.04 (m, 1H, CH) , 6.70 (d, 1H, H arora) , 7.40-7.70 (m, 9H, H arom. ) ; 8.10 (d, 1H, H arom), 8.40 (d, 1H, H arom); MS (ESI+) : 456.4; MS (ESI") : 454.2. Ejemplo 36: ( 3EZ, 5 S) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- {5- [ (dimetilamino) metil] -1,2 , 4-oxadiazol-3 -ilo} -3-pirrolidinona O-metiloxima; (3Z, 5 S) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- { 5- [ (dimetilamino) metil] -1,2, -oxadiazol-3 -ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima; ( 3 E, 5 S) -1- ( [1 , 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- {5- [ (dimetilamino) metil] -1,2, 4-oxadiazol-3 -ilo} -3-pirrolidinona O-metiloxima .
Siguiendo el método general que se describe en el Ejemplo 15, a partir de ( 2 S, EZ) -1- ( [1 , 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -N' -hidroxi-4- (metoxiimino) -2-pirrolidinacarboximidamida (Intermedio 8) y ácido (dimetilamino) acético, se obtuvo el compuesto del titulo en un rendimiento general del 50% (pureza al 96% por HPLC) como una mezcla de los isómeros E y Z. La separación por cromatografía flash produjo el isómero Z puro en un rendimiento del 23% (98,5% por HPLC), y el isómero E puro en un rendimiento del 20% (pureza del 98,2% por HPLC) . (3EZ,5S) -1- ( [1,11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5-{5- [ (dimetilamino) metil] -1,2 , 4-oxadiazol-3 -ilo} -3-pirrolidinona O-metiloxima: 1H MR (300 MHz, CDC13) : 2.42 (s, 6H, C¾) , 2.90-3.30 (m, 2H, CH2) , 3.86 (s, 3H, N0C¾) , 4.30-4.60 (m, 2H, CH2) , 6.01 (m, 1H, CH) , 7.40-7.70 (m, 9H, H arom. ) ; MS (ESI+) : 420.4. (3Z.5S) -1- ( [1, 1 ¦ -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5-{5- [ (dimetilamino) metil] -1,2, -oxadiazol-3-ilo} -3-pirrolidinona O-metiloxima: ¾ NMR (300 MHz, CDCl3) : 2.42 (s, 6H, CH3) , 2.90-3.30 (m, 2H, CH2) , 3.86 (s, 3H, NOC¾) , 4.30-4.60 (m, 2H, CH2) , 6.01 (m, 1H, CH) , 7.40-7.70 (m, 9H, H arom.) ; MS (ESI+) : 420.4. (3E,5S) -1- ([1,1* -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5-{5- [ (dimetilamino) metil] -1,2, 4-oxadiazol-3 -ilo} -3-pirrolidinona O-metiloxima: ½ NMR (300 MHz, CDC13) : 2.42 (s, 6H, CH3) , 2.90-3.30 (m, 2H, CH2) , 3.86 (s, 3H, NOC¾) , 4.30-4.60 (m, 2H, C¾) , 6.01 (m, 1H, CH) , 7.40-7.70 (m, 9H, H arom.) ; MS (ESI+) : 420.4.
Ej emplo 37j 4- ({3-1 (2S,4EZ) -1- ( [1, 11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) -pirrolidinilo] -1 , 2 , 4 -oxadiazol-5-ilo}metil) -2 , 6-piperazinadiona .
Siguiendo el método general que se describe en el Ejemplo 15, a partir de (2S, 4EZ) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -N' -hidroxi-4- (metoxiimino) -2-pirrolidinacarboximidamida (Intermedio 8) y ácido (3,5-dioxo-1-piperazinilo) acético, el compuesto del titulo se obtuvo en un rendimiento del 55% (99,0% de pureza por HPLC) . XH NMR (300 MHz, CDCl3) : 2.80-3.30 (m, 2H, C¾) , 3.61 (s, 4H, C¾) , 3.86 (s, 3H, NOC¾) , 4.09 (m, 2H, CH2) , 4.30-4.60 (m, 2H, CH2) , 6.02 (m, 1H, CH) , 7.42-7.75 (m, 9H, H arom) , 8.56 (m, 1H, NH) ; S (ESI+) : 489.20 ; MS (ESI") : 487.17.
Ejemplo 38; (3EZ, 55} -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (5- [2- (dimetilamino) etil] -1 , 2 , 4-oxadiazol-3 -ilo } -3-pirrolidinona O-metiloxima .
Siguiendo el método general que se describe en el Ejemplo 15, a partir de [2S, EZ) -1- ( [1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -N' -hidroxi-4- (metoxiimino) -2-pirrolidinacarboximidamida (Intermedio 8) y ií,N-dimetil- -alanina, se obtuvo el compuesto del titulo en un rendimiento del 25% (91,5% de pureza por HPLC) . ¾ MR (300 MHz, CDC13) : 2.31 (s, 6H, C¾) , 2.80-3.40 (m, 6H, C¾) , 3.88 (s, 3H, HDC¾) , 4.30-4.60 (m, 2H, CH2) , 6.03 (m, 1H, CH) , 7.40-7.63 (m, 9H, H arom.); MS (ESI+) : 434.4. Ejemplo 39: tert-butilo (45) -4- {3- [ (25, EZ) -1- ( [1, 11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) pirrolidinilo] -1, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo} -4- [ ( tert-butoxicarbonilo) amino] butanoato . (2S, 4BZ) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -Nl -hidroxi-4- (metoxiimino) -2-pirrolidinacarboximidamida (Intermedio 8) y ácido (2S) -5- tert-butoxi-2- [ ( ert-butoxicarbonilo) amino] -5-oxopentanoico, el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 75% (pureza del 78,9% por HPLC). ¾ NMR (300 MHz , CDC13) : 1.31 (s, 18H, C¾) , 2.05-2.45 (m, 4H, C¾) , 2.70-2.95 (m, 2H, CH2) , 3.87 (s, 3H, NOC¾) , 4.30-4.55 (m, 2H, CH2) , 5.10 (m, 1H, CH) , 6.03 (m, 1H, CH) , 7.40-7.63 (m, 9H, H arom.); MS (ESI+) : 620.3, MS(ESI-): 618.3. Ejemplo 40: (3JSZ, 5RS) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [5- (l-metil-3-piperidinilo) -1,2 , 4-oxadiazol-3-ilo] -3-pirrolidinona O-metiloxima .
Siguiendo el método general que se describe en el Ejemplo 15, a partir de (2S, 4EZ) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -N' -hidroxi-4- (metoxiimino) -2-pirrolidinacarboximidamida (Intermedio 8) y ácido l-metil-3-piperidinecarboxílico, el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 72% (99,2% de pureza por HPLC) . ¾ NMR (300 MHz, CDCl3) : 1.60-1.80 (m, 3H, CH, C¾) , 2.05-2.15 (m. 2H, CH2) , 2.33 (s, 3H, CH3) , 2.92-3.22 (m, 6H, CH2) , 3.84 (s, 3H, NOC¾) , 4.34-4.50 (m, 2H, C¾) , 6.01 (m, 1H, CH) , 7.38-7.63 (m, 9H, H arom.); MS (ESI+) : 460.5 Ejemplo 41: (3EZ, 5S) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [5- (l-metil-4-piperidinilo) -l,2,4-oxadiazol-3-ilo] -3-pirrolidinona O-metiloxima .
Siguiendo el método general que se describe en el Ejemplo 15, a partir de (25, 4??) -1- ( [1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -W -hidroxi-4- (metoxiimino) -2-pirrolidinacarboximidamida (Intermedio 8) y ácido l-metil-4-piperidinecarboxílico, se obtuvo el título del compuesto en un rendimiento del 85% (96,9% de pureza por HPLC) . ¾ MR (300 Hz, CDCl3) : 1.98-2.14 (m, 5H, CH, CH2) , 2.32 (s, 3H, CH3) , 2.89-3.20 (m, 6H, C¾) , 3.86 (s, 3H, N0CH3) , 4.34-4.50 (m, 2H, CH2) , 6.02 (m, 1H, CH) , 7.38-7.63 (m, 9H, H arom.); MS (ESI+) : 460.4 Ejemplo 42: (3EZ, 55) -1- ( [1, 11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (5--vinilo-l, 2 , 4-oxadiazol-3-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima (2S,4EZ) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -N' -hidroxi-4- (metoxiimino) -2-pirrolidinacarboximidamida (Intermedio 8) y ácido acriloico, se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento del 20% (89,4% de pureza por HPLC) . XH NR (300 MHz, CDCl3) : 2.85-3.15 (m, 2Hr C¾) , 3.78 (s, 3H, N0C¾) , 4.28-4.44 (m, · 2H, CH2) , 5.89 (m, 2H, CH) , 6.45 (d, 1H, CH) , 6.58 (d, 1H,. CH) , 7.30-7.56 (m, 9H, H arom. ) ; MS (ESI+) : 389.2. Ejemplo 43: tert-butilo {3R) -3- {3- [ {2S, EZ) -1- ( [1 , 11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) irrolidinilo] -l,2,4-oxadiazol-5-ilo} -1-piperidinecarboxilato; {3EZ, 5S) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5-{5- [(3J?) -piperidinilo] -1, 2,4-oxadiazol-3-ilo)-3-pirrolidinona O-metiloxima. (2S, EZ) -1- ( [1, 11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -N' -hidroxi-4- (metoxiimino) -2 -pirrolidinacarboxiraidamida (Intermedio 8) y ácido (3R) -1- ( tert-butoxicarbonilo) -3 -piperidinecarboxílico, se obtuvo el compuesto del título, tert-butilo (3J )-3-{3- [ (2S,4EZ) -1- ([1,1- -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) pirrolidinilo] -1,2, 4-oxadiazol-5-ilo} -1-piperidinecarboxilato, en un rendimiento del 85% (96.5% de pureza por HPLC) . MS (ESI+) : 546.5. Se trató tert-butilo (3i?)-3-{3-[(2S, 4EZ) -1- ( [1,1'-bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) pirrolidinilo] - 1, 2 ,4-oxadiazol-5-ilo} -1-piperidinecarboxilato (100 mg, 1.80mmol) con una solución de TFA/DCM al 25% a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se hizo luego básica con una solución de carbonato de sodio (10%) y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron en sulfato de magnesio y la remoción de solvente produjo un residuo, que fue purificado por cromatografía flash utilizando diclorometano/metano como eluente para dar el producto deseado, (3BZ, 55) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- {5- [ (3i?) -piperidinilo] -1,2, 4-oxadiazol-3-ilo} -3-pirrolidinona O-metiloxima, como una mezcla de isómeros -/Z- en un rendimiento del 80% (97,5% de pureza por HPLC) . ¾ MR (300 MHz, CDC13) : 1.62-1.92 (m, 3H, C¾) , 2.20-2.42 (m, 2H, CH2) , 2.75-3.41 (m, 7H, CH2) , 3.86 (s, 3H, NOC¾) , 4.36-4.51 (m, 2H, CH2) , 6.02 (m, 1H, CH) , 7.40-7.64 (m, 9H, H arom) ; S (ESI+) : 446.2. Ejemplo 44: { 3EZ, 5 S) -1- ( [1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (5- [ { 3R) -1-metilpiperidinilo] -1, 2 , 4-oxadiazol-3 -ilo) -3 -pirrolidinona Q-metiloxima .
Una solución que contenía 1 equivalente de ( 3EZ, 5 S) - 1 - ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- {5- [ ( 3R) -piperidinilo] -1 , 2 , -oxadiazol-3-ilo} -3 -pirrolidinona O-metiloxima (Ejemplo 43) , se disolvió en DCM seco a 0°C en presencia de 1,5 equivalente de amina trietilo, se hizo reaccionar con 1 equivalente de ioduro de metilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas . La reacción fue hidrolizada y luego se hizo básica con solución de carbonato de sodio (10%) y se extrajo con DCM. La fase orgánica fue luego secada con sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía flash utilizando diclorometano/metano como eluente para dar el producto esperado, { 3 EZ, 5 S) -1- ( [1,1'-bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- {5- [ ( 3R) -1-metilpiperidinilo] - 1, 2 , 4-oxadiazol-3-ilo} -3 -pirrolidinona O-metiloxima, como una "mezcla de isómeros S-/Z-isomers, en rendimiento del 45% (97,6% de pureza por HPLC) . ¾ NMR (300 MHz, CDC13) : 1.61-1.90 (m, 3H, C¾) , 2.01-2.20 (m, 3H, C¾) , 2.23 (m, 3H, C¾) , 2.70-3.30 (m. 5H, CH2) , 3.77 (s, 3H, NOC¾) , 4.30-4.52 ' (m, 2H, CH2) , 6.01 (m, 1H, CH) , 7.38- 7.70 (m, 9H, H arom.); MS (ESI+) : 460.2. Ejemplo 45: tert-butilo (3S) -3 - {3 - [ (2S, 45Z) -1- ( [1 , 11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) pirrolidinilo] - 1,2 , 4-oxadiazol-5-ilo} -1-piperidinecarboxilato; (3EZ, 55) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- {5- [ (35) -piperidinilo] - 1, 2 , 4-oxadiazol-3-ilo} -3 -pirrolidinona Q-metiloxima. (2S,4£Z) -1- ( [1,11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -N' -hidroxi- 4- (metoxiimino) -2 -pirrolidinacarboximidamida (Intermedio 8) y ácido (35) -1- ( tert-butoxicarbonilo) -3-piperidinecarboxílico, el compuesto del título, tex-t-butilo (35) -3- {3- [ (25, 4EZ) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) pirrolidinilo] -1,2, 4-oxadiazol-5-ilo} -1-piperidinecarboxilato, se obtuvo en un rendimiento del 85% (97.20% de pureza por HPLC) . MS(ESI+) : 546.5 Se trató tert-butilo (3S) -3 - {3 - [ (2S, 4EZ) -1- ( [1 , 11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) pirrolidinilo] -1, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo} -1-piperidinecarboxilato (100 mg, l,80mmol) con una solución de 25% TFA/DCM a 0°C durante 1 hora. La reacción se hizo luego básica con una solución de carbonato de sodio (10%) y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas fueron combinadas y secadas en sulfato de magnesio y la remoción de solvente produjo un residuo, que se purificó por cromatografía flash utilizando diclorometano/metanol como eluente para dar el compuesto deseado, (3EZ, 5S) -1- ( [1 , 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5-{5- [ (3S) -piperidinilo] -1,2,4-oxadiazol-3 -ilo} -3-pirrolidinona O-metiloxima, como una mezcla de isómeros E-/Z- en un rendimiento del 85% (95,1% de pureza por HPLC) . ¾ MR (300 MHz, CDC13) : 1.62-1.92 (m, 3H, CH2) , 2.20-2.42 (m, 2H, CH2) , 2.75-3.41 (m, 7H, C¾) , 3.86 (s, 3H, N0C¾) , 4.36-4.51 (m, 2H, CH2) , 6.02 (m, 1H, CH) , 7.40-7.64 (m, 9H, H arom) ; MS (ESI+) : 446.2.
Ejemplo 46: ( 3 EZ, 53) -1- ( [1, 11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (5- [ ( 3 S) -1-metilpiperidinilo] -1,2, 4 -oxadiazol -3 -ilo} -3 -pirrolidinona O-metiloxima .
Una solución que contiene 1 equivalente de ( 3 EZ, 5 S) -1- ( [1 , 11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- {5- [ (3S) -piperidinilo] -1 , 2 , -oxadiazol-3-ilo} -3 -pirrolidinona O-metiloxima (Ejemplo 45), disuelto en DCM seco a 0°C en presencia de 1,5 equivalente de amina trietilo, se hizo reaccionar con 1 equivalente de ioduro de metilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas . La reacción fue hidrolizada y se hizo luego básica con solución de carbonato de sodio (10%) y se extrajo con DCM . La fase orgánica fue luego secada con sulfato de magnesio , y se concentró in vacuo para dar un residuo que fue purificado por cromatografía flash utilizando diclorometano/metanol como eluente para dar el producto esperado, ( 3 EZ, 5 S) -1- ( [1 , 11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- {5- [ (3S) -1-metilpiperidinilo] -1 , 2 , 4-oxadiazol-3-ilo} -3 -pirrolidinona O-metiloxima, como una mezcla de isómeros E- / Z- , en rendimiento del 55% (97,9% de pureza por) . XH NMR (300 MHz, CDC13) : 1.61-1.90 (m, 3H, CH2) , 2.01-2.20 (m, 3H, CH2) , 2.33 (m, 3H, CH3) , 2.70-3.30 (m. 5H, CH2) , 3.84 (s, 3H, N0C¾) , 4.30-4.52 (m, 2H, C¾) , 6.01 (m, 1H, CH) , 7.38-7.70 (m, 9H, H arom. ) ; MS (ESI+) : 460.2. Ejemplo 47: tert-butilo 4- (2- { 3 - [ (2S, 4EZ) -1- ( [1 , 11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) pirrolidinilo] -1,2,4-oxadiazol-5-ilo)etil) -1 -piperacinacarboxilato . (2S, 4EZ) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -iV' -hidroxi-4- (metoxiimino) -2-pirrolidinacarboximidamida (Intermedio 8) u ácido 3- [4- ( tert-butoxicarbonilo) -1-piperazinilo] ropanoico, se obtuvo un compuesto del titulo en un rendimiento del 70% (78% de pureza por HPLC) : ½ NMR (300 MHz , CDC13) : 1.38 (s, 9H, CH3) , 2.38 (m, 4H, CH2) , 2.70-2.85 (m. 6H, C¾) , 3.34 (m, 4H, CH2) , 3.84 (s, 3H, NOC¾) , 4.23-4.42 (m, 2H, CH2) , 5.92 (m, 1H, CH) , 7.19-7.53 (ra, 9H, H arom.); MS (ESI+) : 575.5. Ejemplo 48: tert-butilo 4- ( (3 - [ (2S, AEZ) -1- ( [1 , 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxi-imino) pirrolidinilo] -1, 2 , 4-oxadiazol- 5 -ilo}metil) -1-piperacinacarboxilato ; (3EZ, 5S) -1- ( [1 , 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [5- (1-piperazinilometil) -1,2,4-oxadiazol-3-ilo] -3-pirrolidinona O-metiloxima. (2-?,4£Z) -1- ([1,1· -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -N' -hidroxi-4-(metoxiimino) -2-pirrolidinacarboximidamida (Intermedio 8) y ácido [4- ( tert-butoxicarbonilo) -1-piperazinilo] acético, se obtuvo el compuesto del título, tert-butilo 4- ({3- [ {2S, EZ) -1-([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) pirrolidinilo] -1 , 2 , 4-oxadiazol-5-ilo}metil) -1-piperacinacarboxilato, en rendimiento del 75% (88% de pureza por HPLC) . ¾ NMR (300 Hz, CDCl3) : 1.38 (s, 9H, C¾) , 2.38 (m, 4H, CH2) , 2.70-2.85 (m. 4H, C¾) , 3.34 (m, 4H, CH2) , 3.84 (s, 3H, NOC¾) , 4.23-4.42 (m, 2H, C¾) , 5.92 (m, 1H, CH) , 7.19-7.53 (m, 9H, H arotn.) ; MS (ESI+) : 561.5. Se trató tert-butilo 4- ( {3- [ (2S, EZ) -1- ( [1 , 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) irrolidinilo] -1 , 2 , 4-oxadiazol-5-ilo}metil) -1-piperacinacarboxilato (100 mg, 1.80mmol) con una solución de TFA/DCM al 25% a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se hizo luego básica con una solución de - carbonato de sodio (10%) y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron en sulfato de magnesio y la remoción de solvente produjo un residuo, que se purificó por cromatografía flash, utilizando diclorometano/metanol como eluente para dar el producto deseado, (3EZ, 5S) -1- (['1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [5- (1-piperazinilometil) -l,2,4-oxadiazol-3-ilo] -3-pirrolidinona O-metiloxima, como una mezcla de isómeros E-/Z-isomers en un rendimiento del 85% (94,3% de pureza por HPLC) . ¾ NMR (300 MHz, CDCl3) : 2.50 (m, 4H, C¾) , 2.85-2.87 (m. 4H, CH2) , 3.04-3.19 (m, 2H, CH2) , 3.76 (s, 5H, C¾, NOC¾) , 4.27-4.42 (m, 2H, CH2) , 5.94 (m, 1H, CH) , 7.20-7.54 (m, 9H, H arom. ) ; MS (ESI+) : 461.2. Ejemplo 49: (3EZ, 5S) -1- ( [1 , 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- {5- [ (4-metil-l-piperazinilo) metil] -1,2,4-•oxadiazol-3-iloj -3-pirrolidinona O-metiloxima; (3Z,5£>)-1-¦ ( [1,1 '-bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- {5- [(4-metil-l-piperazinilo) metil] -1,2 ,4-oxadiazol-3-ilo} -3-pirrolidinona O-metiloxima.
Una solución que contenía 1 equivalente de (3EZ, 5S) -1- ( [1 , 11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [5- (1-piperazinilometil) -1, 2 , 4-oxadiazol-3-ilo] -3 -pirrolidinona O-metiloxima (Ejemplo 48) , disuelto en DCM seco a 0°C en presencia de 1,5 equivalente de amina trietilo, se hizo reaccionar con 1 equivalente de ioduro de metilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción fue hidrolizada y se hizo luego básica con solución de carbonato de sodio (10%) y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó luego con sulfato de magnesio, y se concentró al vacio para dar un residuo que fue purificado por cromatografía flash utilizando diclorometano/metanol como eluente para dar el producto esperado, (3EZ, 5S) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- {5- [ (4-metil-l-piperazinilo) metil] -1,2, 4 -oxadiazol-3 -ilo} -3 -pirrolidinona O-metiloxima, como una mezcla de isómeros J3-/.Z-isomers, en un rendimiento del 50% (99,9% pureza por HPLC) . El isómero Z puro puedo separarse por cromatografía flash y se obtuvo en un rendimiento del 31% (98,9% pureza por HPLC) . (3EZ,5S) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5-{5- [ (4-metil-1-piperazinilo) metil] -1, 2 , 4-oxadiazol-3-ilo} -3 -pirrolidinona O-metiloxima: 2H MR (300 MHz, CDC13) : 2.32 (s, 3H, CH3) , 2.50-3.20 (m, 10H, CH2) , 3.78-3.92 (m, 5H, CH2; MOC¾) , 4.27-4.45 (m, 2H, CH2) , 5.95 (m, 1H, CH) , 7.32-7.57 (m, 9H, H arom) ; S (ESI+) : 475.2. (3Z, 5S) -1- ([1,1· -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5-{5- [ (4-metil-l- piperazinilo) metil] -1,2, 4-oxadiazol-3 -ilo} -3-pirrolidinona O-metiloxima: ¾ NM (300 Hz, CDCl3) : 2.32 (s, 3H, C¾) , 2.50-3.20 (m, 10H, CH2) , 3.78-3.92 (m, 5H, C¾; NOC¾) , 4.27- 4.45 (m, 2H, C¾) , 5.95 (m, 1H, CH) , 7.32-7.57 (m, 9H, H arom) ; MS (ESI+) : 475.2. Ejemplo 50: (3EZ, 5S) -5- (5- [ (4-acetilo-l-piperazinilo) metil] - 1,2 , 4-oxadiazol-3-ilo} -1- ( [1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -3- pirrolidinona O-metiloxima; (3Z,5S)-5-{5-[ (4-acetilo-l- piperazinilo) metil] -1,2, 4-oxadiazol-3-ilo} -1- ( [1, 1 ' - bifenilo] -4-ilocarbonilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima.
A una solución que contiene 1 equivalente de (3EZ, 5S) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [5- (1-piperazinilometil) - 1, 2 , 4-oxadiazol-3-ilo] -3 -pirrolidinona O-metiloxima (Ejemplo 48) en DCM seco a 0°C se agregaron 1,5 equivalentes de amina de trietilo y 1 equivalente de cloruro de acetilo. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 30 minutos y fue luego hidrolizada con hielo. La reacción se hizo básica con una solución de carbonato de sodio (10%) y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y la remoción de solvente produjo un residuo que fue purificado por cromatografía flash para dar el producto deseado, {3EZ, 5S)-5-{5- [ (4-acetilo-l-piperazinilo) metil] -1,2,4-oxadiazol-3 -ilo} -1- ( [1 , 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -3-pirrolidinona Q-metiloxima, como una mezcla de isómeros E-/Z-en rendimiento del 70% (94,4% de pureza por HPLC) . El isómero Z puro pudo ser separado por cromatografía flash utilizando ciclohexano/etilacetato (1-/1) como eluente, y se obtuvo en un rendimiento del 40% (98,0% de pureza por HPLC) . {3EZ,5S) -5- (5- [ (4-acetilo-l-piperazinilo) metil] -1,2,4-oxadiazol-3-ilo) -1- ( [1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -3-pirrólidinona O-metiloxima: XH MR (300 MHz, CDC13) : 2.09 (m, 3H, CH3) , 2.65 (s, 4H, C¾) , 2.90-3.20 (m, 2H, C¾) , 3.54 (m, 2H, CH2) , 3.71 (m, 2H, CH2) , 3.85-3.92 (m, 5H, CH2; NOCi¾) , 4.36-4.50 (m, 2H, CH2) , 6.02 (m, 1H, CH) , 7.40-7.75 (m, 9H, H arom) ; MS (ESI+) : 503.2. (3Z,5S)-5-{5-[ (4-acetilo-l-piperazinilo) metil] -1,2,4-oxadiazol-3-ilo} -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima: XH NMR (300 MHz, CDC13) : 2.09 (m, 3H, C¾) , 2.65 (s, 4H, CH2) , 2.90-3.20 (m, 2H, CH2) , 3.54 (m, 2H, C¾) , 3.71 (m, 2H, CH2) , 3.85-3.92 (m, 5H, CH2; N0C¾) , 4.36-4.50 (m, 2H, CH2) , 6.02 (m, 1H, CH) , 7.40-7.75 (m, 9H, H arom); MS(ESI+): 503.2. Ejemplo 50j 4-{ [ {2S, EZ) -2- (5-{ [ (tert-butoxicarbonilo) amino] metil } -1 , 2 , 4-oxadiazol-3-ilo) -4- (metoxiimino) irrolidinilo] carbonilo} -1,1' -bifenilo .
Siguiendo el método general que se describe en el Ejemplo 15, a partir de (2S, EZ) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -N' -hidroxi-4- (metoxiimino) -2-pirrolidinacarboximidamida (Intermedio 8) y ácido [( tert-butoxicarbonilo) amino] acético, el compuesto de título se obtuvo en un rendimiento del 80% (pureza del 78,2% por HPLC) . ½ NMR (300 MHz , CDCl3) : 1.48 (s, 9H, C¾) , 1.58 (s, 2H, CH2) , 2.90-3.43 (m, 2H, C¾) , 3.85 (s, 3H, NOC¾) , 4.20-4.60 (m, 2H, C¾) , 6.03 (m, 1H, CH) , 7.37-7.63 (m, 9H, H arom.); MS (ESI+) : 492.20, MS(ESI"): 490.2. Ejemplo 51: N- ({3- [ (2ff,4.EZ) -1- ( [1 , 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4-(metoxiimino) pirrolidinilo] -1 , 2 , 4-oxadiazol-5-ilo}metil) -3- (1-piperidinilo) propanamida .
Se trató 4- { [ (2S, 4EZ) -2- (5- { [ ( tert-butoxicarbonilo) amino] metil} -1,2, -oxadiazol-3-ilo) -4- (metoxiimino) pirrolidinilo] carbonilo} -1, 1 ' -bifenilo (Ejemplo 50) con una solución de TFA/DCM al 25% a 0°C. La reacción fue controlada por LC/MS y se detuvo luego de completada. La reacción se hizo luego básica con solución de carbonato de sodio (10%) y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron en sulfato de magnesio. La remoción de solvente produjo un producto crudo, que fue utilizado sin purificación en el próximo paso. El residuo fue disuelto en DCM a temperatura ambiente, y se agregó DMAP (1,1 equivalente) y ácido 3- (l-piperidinilo)propanoico (1 equivalente) . La mezcla de reacción fue luego enfriada a 0°C y EDC (1,1 equivalente) se agregó por porciones. Luego de agitar durante 1 hora a 0°C, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción fue controlada por TLC y LC/MS . Generalmente luego de 12 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue hidrolizada, lavada con solución de carbonato de sodio (10%) , secada en MgS04, y evaporada in vacuo para dar un producto crudo. La cromatografía flash en gel de sílice, en elución con 50% EtOAc en hexano, dio el compuesto del título como una mezcla de los isómeros E y Z en rendimiento del 50% (87,4% pureza por HPLC) . MS(ESI+): 531.5; MS(ESI") : 529.2.
Ej emplo 52j N- ((3- [ (2S,4EZ) -1- ( [1 , 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) pirrolidinilo] -1,2, 4-oxadiazol-5-ilo}metil) -3- (dimetilamino) propanamida.
Se trató 4- { [ (2S, EZ) -2 - (5- { [ ( tert-butoxicarbonilo) amino] metil} -1 , 2 , 4-oxadiazol-3-ilo) -4- (metoxiimino) pirrolidinilo] carbonilo} -1,1' -bifenilo (Ejemplo 50) con una solución de TFA/DCM al 25% a 0°C. La reacción fue controlada por LC/MS y se detuvo luego de completada. La reacción se hizo luego básica con solución de carbonato de sodio (10%) y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron en sulfato de magnesio. La remoción de solvente produjo un producto crudo , que se utilizó sin purificación en el próximo paso. El residuo fue disuelto en DC a températura ambiente, se agregó DMAP (1.1 equivalente) y N, N-dimetil- -alanina (1 equivalente) . La mezcla de reacción se enfrió luego a 0°C y se agregó EDC (lml equivalente) en forma de porciones, luego de agitar durante 1 hora a 0°C, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción fue monitoreada por TLC y LC/MS. Generalmente luego de 12 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue hidrolizada, lavada con solución de carbonato de sodio (10%) , secada en MgS0 , y evaporada al vacío para dar un producto crudo. La cromatografía flash en gel de sílice, con elución con 60% EtOAc en hexano, dio el compuesto del título como una mezcla de isómeros E y Z en un rendimiento del 52% (82% de pureza por HPLC) . MS (ESI+) : 491.2. Ej emplo 5_3j N- ({3- [ (2S,4EZ) -1- ( [1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) -pirrolidinilo] -1, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo}metil) -2- (dimetilamino) acetamida.
Se trató 4- { [ (2S, 4EZ) -2- (5- { [ ( tert-butoxicarbonilo) amino] metil } -1 , 2 , 4-oxadiazol-3-ilo) -4- (metoxiimino) irrolidinilo] carbonilo} -1, 11 -bifenilo (Ejemplo 50) con una solución TFA/DCM al 25% a 0°C. La reacción fue controlada por LC/MS y se detuvo luego de completada. La reacción se hizo luego básica con solución de carbonato de sodio (10%) y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron en sulfato de magnesio. La remoción de solvente produjo un producto crudo, que se utilizó sin purificación en el próximo paso. El residuo se disolvió en DCM a temperatura ambiente, se agregó DMAP (1,1 equivalente) y ácido (dimetilamino) acético (1 equivalente) . La mezcla de reacción fue luego enfriada a 0°C y se agregó EDC (1 equivalente) en porciones. Luego de agitar durante 1 hora a 0°C, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción fue controlada por TLC y LC/MS. Generalmente luego de 12 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue hidrolizada, lavada con solución de carbonato de sodio (10%) , secada en MgS04, y evaporada in vacuo para dar un producto crudo. La cromatografía flash en gel de sílice, en elución con 60% EtOAc en hexano, dio el compuesto del título como una mezcla de isómeros E- y Z-en un rendimiento del 45% (88,1% de pureza por HPLC) . MS(ESI+): 477.25: MS (ESI") : 475.15. Ej emplo 54j 4-{ [ (2S,4EZ) -2- (5-{2- [(tert-butoxicarbonilo) amino] etil} -1, 2 , 4-oxadiazol-3-ilo) -4- (metoxiimino) irrolidinilo] carbonilo) -1 , 11 -bifenilo .
Siguiendo el método general que se describe en el Ejemplo 15, a partir' de (25, 4.EZ) -1- ( [1, 11 -bifenilo] -4-. ilocarbonilo) -N[ -hidroxi-4- (metoxiimino) -2-pirrolidinacarboxirtiidamida (Intermedio 8) y N- ( tert-butoxicarbonilo) -ß-alanina, se obtuvo este compuesto en un rendimiento del 75% (91,9% de pureza por HPLC) . 1H MR (300 MHz, CDC13) : 1.36 (s, 9H, CH3) , 2.80-3.15 (m, 4H, CH2) , 3.51 (m, 2H, CH2) , 3.78 (s, 3H, NOC¾) , 4.27-4.42 (m, 2H, CH2) , 5.93 (m, 1H, CH) , 7.39-7.56 (m, 9H, H arom. ) ; MS(ESI+) : 506.20, MS(ESI') : 504.2. Ejemplo 55: 4- { [ (25, 4EZ) -2- (5- { (15) -2 - tert-butoxi-1- [ ( tert-butoxicarbonilo) amino] etil ) -1 , 2 , 4-oxadiazol-3-ilo) -4- (metoxilmino) pirrolidinilo] carbonilo)-!, 11 -bifenilo; (3EZ,5S) -5-{5- [ (15) -l-amino-2- tert-butoxietil] -1,2,4-oxadiazol-3-ilo} -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima; (3EZ, 55) -5-{5- [ (1S) -l-amino-2-hidroxietil] -1,2 , 4-oxadiazol-3-ilo} -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -3 -pirrolidinona O-metiloxima.
Siguiendo el método general - que se describe en Ejemplo 15, a partir- de (25, ÍEZ) -1- ( [1 , 1 ' -bifenilo] ilocarbonilo) -N' -hidroxi-4- (metoxiimino) -2-pirrolidinacarboximidamida (Intermedio 8) y ácido (2S) -3 - tert-butoxi-2- [( tert-butoxicarbonilo) amino] propanoico, se obtuvo el compuesto del título, 4- { [ (2S, 4.EZ) -2- (5- { (1-3) -2- tert-butoxi-1- [( tert-butoxicarbonilo) amino] etil}-l, 2, 4-oxadiazol-3-ilo) -4- (metoxiimino) pirrolidinilo] carbonilo}-l, 1 ' -bifenilo, en un rendimiento del 44% (89,4% de pureza por HPLC) . MS (ESI+) : 578.5. Se trató 4- { [ (2S, AEZ) -2- (5- { (1S) -2- tert-butoxi-1- [ ( tert-butoxicarbonilo) amino] etil}-l, 2 , 4-oxadiazol-3-ilo) -4- (metoxiimino) pirrolidinilo] carbonilo} -1 , 1 ' -bifenilo (100 mg, l,80mmol) con una solución de TFA/DCM al 25% a 0°C durante 1 hora. La reacción se hizo luego básica con una solución de carbonato de sodio (10%) y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron en sulfato de magnesio y la remoción de solvente produjo dos productos que fueron separados y purificados por cromatografía flash para dar los productos deseados como mezclas de isómeros #-Z, (3SZ, 5£>) -5-{5- [ (1S) -l-amino-2- tert-butoxietil] -1,2, 4-oxadiazol-3-ilo} -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima en rendimiento del 20% (80.8% de pureza por HPLC), y (3EZ,53) -5-{5- [ {13) -l-amino-2 -hidroxietil] -1 , 2 , 4-oxadiazol-3 -ilo}-l-([l,l' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima en rendimiento al 30% (98,1% de pureza por HPLC) . {3EZ,5S) -5-{5- [ (1S) - l-amino-2 - tert-butoxietil] -1,2,4-oxadiazol-3-ilo}-l- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima : ½ NMR (300 Hz, CDCl3) : 1.07 (s, 9H, CH3) , 1.96 (m, 2H, N¾) , 2.83-3.18 (m, 2H, C¾) , 3.S4-3.78 (m, 5H, CH2, N0C¾) , 4.23-4.43 (m, 2H, CH2) , 5.96 (m, 1H, CH) , 7.30-7.56 (m, 9H, H arom) ; MS (ESI+) : 478.0. { 3 EZ , 5 S) -5-{5- [ -l-amino-2-hidroxietil] -1 , 2 , 4-oxadiazol-3 -ilo} -1- ([1,1· -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -3 -pirrolidinona O-metiloxima: ¾ NMR (300 MHz, CDCI3) : 2.90-3.15 (m, 2H, CH2) , 3.86 (s, 3H, NOC¾) , 4.05-4.42 (m, 4H, CH2) , 4.81 (m, 1H, CH) , 5.89 (m, 1H, CH) , 7.36-7.62 (m, 9H, H arom); MS (ESI+) : 422.20; MS (ESI-) : 420.1. Ejemplo 56: 4 - { [ (2S, EZ) -2 - (5- { (1S, 2R) - 2 - tert-butoxi-1- [ ( tert-butoxicarbonilo) amino] propilo} -1 , 2 , 4-oxadiazol-3-ilo) -4- (metoxiimino) pirrolidinilo] carbonilo} -1,1' -bifenilo; ( 3EZ, 5 S) -5- {5- [ ( 1 S, 2R) -l-amino-2 -hidroxipropilo] -1,2,4-oxadiazol-3-ilo}-l- ( [1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima.
Siguiendo el método general que se describe en el Ejemplo 15, a partir de ( 2 S , 4EZ) -1- ( [1 , 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -N* -hidroxi-4- (metoxiimino) -2-pirrolidinacarboximidamida (Intermedio 8) y (2S, 3R) -3- tert-butoxi-2- [ ( tert-butoxicarbonilo) amino] butanoico, se obtuvo el compuesto del titulo, 4-{ [ {2S, 4EZ) -2- (5-{ (1S,2R) -2 - tert-butoxi-1- [ (tert-butoxicarbonilo) . amino] propilo} -1 , 2 , 4-oxadiazol-3-ilo) -4- (metoxiimino).pirrolidinilo] carbonilo} -1 , 1 ' -bifenilo, en un rendimiento del 48% (85,9% de pureza por HPLC) . MS (ESI+) : 592.7 Se trató 4- { [ (2S, EZ) -2- (5- { {1S, 2R) -2 - tert-butoxi-1- [( tert-butoxicarbonilo) amino] propilo}-l, 2 , 4-oxadiazol-3-ilo) -4- (metoxiimino) irrolidinilo] carbonilo} -1,1' -bifenilo (100 mg, l,80mmol) con una solución de TFA/DCM al 25% a 0°C durante 1 hora. La reacción se hizo luego básica con una solución de carbonato de sodio (10%) y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron en sulfato de magnesio y la remoción de solvente produjo un residuo, que fue purificado por cromatografía flash utilizando diclorometano/metanol como eluente para dar el producto deseado, (3EZ,5S) -5- {5- [ {1S,2R) -l-amino-2-hidroxipropilo] -1, 2 , 4-oxadiazol-3-ilo} -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima, como una mezcla de isómero E-/Z en un rendimiento del 30% (90,3% de pureza por HPLC) . ½ R (300 MHz, CDCl3) : 1.24-1.35 (m, 4H, CH3, CH) , 2.94-3.25 (m, 2H, C¾) , 3.83 (s, 3H, NOC¾) , 4.22-4.50 (m, 3H, CH, C¾) , 6.01 (m, 1H, CH) , 7.38-7.60 (m, 9H, H arom) ; MS (ESI+) : 436.3.
Ejemplo 57: etil 5- [ (25, 4EZ) -1- ( [1 , 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4-(metoxiimino) pirrolidinilo] -1, 2 , 4-oxadiazole-3-carboxilato .
Siguiendo los métodos generales que se describen en el Ejemplo 1 (Método B) a partir de ácido (2Sr EZ) -1- (tert-butoxicarbonilo) -4- (metoxiimino) -2-pirrolidina-carboxílico (Intermedio 2), amino (hidroxiimino) etanoato de etilo (Intermedio 7) y ácido [1, 11 -bifenilo] -4-carboxílico, el compuesto del título fue aislado, luego de cromatografía flash, como una mezcla de isómeros E-/Z-en forma de un aceite en 35% de rendimiento (96,1 % de pureza por HPLC) . ¾ VD. (300 MHz, CDCl3) : 1.35 (t, 3H) , 2.9-3.3 (m, 2H) , 3.8 (m, 3H) , 4.2-4.60 (m, 4H) , 6.01 (s, 1H) , 7.25-7.60 (m, 9H) ; MS (ESI+) : 435.3. Ejemplo 58: 5- [ (2S, EZ) -1- ( [1 , 11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4-(metoxiimino) pirrolidinilo] -N- [3- (dimetilamino) propilo] -1,2,4-oxadiazol-3 -carboxamida .
Se disolvió 5- [ (2S, 4EZ) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiiraino) pirrolidinilo] -1 , 2 , 4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo (187mg, 0 , 43mmol , Ejemplo 57) en 3:1 THF: agua (lOmL) y se agitó. Se agregó LiOH (20mg, 0,47mmol, 1.1 eq) y la mezcla fue agitada durante 2 horas a temperatura ambiente. Se retiro THF al vacío, el residuo fue diluido en agua y la solución fue acidificada con 6N HCl (2 gotas, pH= 5) . La fase acuosa fue extraída con DCM (2xl0mL) . La fase orgánica fue secada con sulfato de magnesio y el solvente fue retirado al vacío para dar el derivado ácido (165 mg, 94%) como un aceite amarillo. Este Intermedio crudo (102 mg, 0,25 mmol) se disolvió en DCM (5mL) y se enfrió a 0°C. Se agregó EDC.HC1 (53 mg, 0,28 mmol, 1,1 eq) en una porción y la mezcla' se agitó durante 10 minutos. Se agregó N1 ,-N/1-dimetil-1, 3 -propanodiamina (35mg, 0,28mmol, l,leq) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla fue luego lavada con ácido cítrico acuoso al 10% (2x5mL) . La separación no fue buena debido a la solubilidad parcial del compuesto en agua. El solvente orgánico se retiró in vacuo y el residuo fue purificado mediante semi-prep-LC para dar el compuesto del título en un rendimiento del 56% (93% de pureza por HPLC) . ¾ M (300 MHz, CDC13) : 2.0-2.1 (m, 2H) , 2.8 (s, 6H) , 2.9-3.3 (m, 4H) , 3.5 (m, 2H) , 3.8 (m, 3H) , 4.2-4.60 (m, 4H) , 5.9 (s, 1H) , 7.25-7.65 (m, 9H) , 7.8 (m, 1H) ; MS (ESI+) : 491.4. Ejemplo 59: Procedimiento general para la. síntesis de fase sólida de derivados de oxadiazol de pirrolidina de la Fórmula general I, en donde B es un sustituyente de la Fórmula lia (ver Esquema de reacción 13) . Paso de carga Una solución de ácido {2S, 4EZ) -1- ( tert-butoxicarbonilo) -4- (metoxiimino) -2-pirrolidina-carboxílico (Intermedio 2, 26g, lOOmmol) en DCM seco (150ml) se agregó a resina de oxima Kaiser (34,97 g, 50 mmol) que se suspensión en DCM seco (200 mi) . Se agregó luego diisopropilcarbodiimida (7,83ml, 50 mmol) a la suspensión y se agitó durante toda la noche a temperaturas ambiente. La resina fue luego filtrada en la bomba y se lavó secuencialmente con DMF, DCM y finalmente éter dietílico antes de secar a 40°C al vacío. Paso de N-desprotección La resina obtenida en el paso de carga se agitó con una solución al 20% de ácido trifluoroacético en diclorometano (200 mi) durante 30 minutos antes de filtrar en la bomba y lavar secuencialmente con alícuotas de DMF, DCM y finalmente éter dietílico antes de secar a temperatura ambiente in vacuo . Paso N-capping La resina del paso anterior fue transferida en una placa de filtro de 96 receptáculos (aprox. 50 mg de resina seca/receptáculo y cada receptáculo fue tratado con agente derivatizante N-reactivo, por ejemplo con una de las siguientes soluciones : Un cloruro ácido (0,165 mmol) y diisopropiletilamina (0,165 mmol) en dicloro-metano seco (ImL) durante toda la noche. Un ácido (0,165mmol) y DIC (0,165mmol) en, dependiendo de la solubilidad del ácido carboxílico, diclorometano seco o NMP (1 mi) durante toda la noche. Un isocianato (0,165 mmol) en THF seco (lml) , durante toda la noche . Un cloruro de sulfonilo (0,165 mmol) y diisopropiletilamina (0,165 mmol) en NMP (lml), durante toda la noche. Un bromuro bencilo (alquilo) (0,Í65mmol) y diisopropiletilamina (0,165 mmol) en NMP (lml), durante toda la noche. La placa fue luego sellada y agitada durante toda la noche a temperatura ambiente. Las resinas fueron luego filtradas, lavando la resina secuencialmente con alícuotas de DMF, DCM y finalmente éter dietílico antes de secar a temperatura ambiente al vacío. Paso de elivaje El componente de amidoxima (por ejemplo, Intermedios 7, 0,27 mmol) se agregó a suspensiones de los lotes de resina de oxima funcionalizada a partir del paso anterior (50 mg, 0,05 TTimol) en DCM (0,5-lml), las placas selladas y agitadas durante el fin de semana (-66 horas) a temperaturas ambiente. Luego de la filtración, el solvente resultante fue evaporado in vacuo. Se agregó piridina (0,5-lml) al residuo y la solución fue sometida a reflujo durante toda la noche. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la solución fue evaporada in vacuo y los residuos fueron redisueltos en DCM (0,5-lml) . Luego de lavar con 2 x 0,5-lml 1M HCl(aq).( las soluciones fueron secadas en sulfato de magnesio y evaporadas in vacuo para dar los productos crudos , que fueron analizados por HPLC y espectroscopia de masa. En casos donde se presentaba un grupo N-Boc-protector en el sustituyente oxadiazol (por ej . Ejemplos 40, 46-48) , una solución de 25% TFA en DCM (3ml) se agregó al compuesto crudo (generalmente 0,15 mmol) y se agitó a temperaturas ambiente durante 40 minutos. El solvente fue luego retirado in vacuo para dar los productos N-desprotegidos . Ejemplo 60: (3EZ, 55) -5- (3-benzilo-l , 2 , 4-oxadiazol-5-ilo) -1-( [1 , 11 ~bifenilo] -4-ilocarbonilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima Siguiendo el método general que se describe en el Ejemplo a partir del ácido (2S, 4EZ) -1- ( tert-butoxicarbonilo) -4- (metoxiimino) -2-pirrolidina-carboxílico (Intermedio 2), cloruro de [1, 11 -bifenilo] -4-carbonilo, y N' -hidroxi-2- feniloetanimidamida, se obtuvo el compuesto del titulo en una pureza del 86% por HPLC. MS (ESI+) : m/z = 453.2. Ejemplo 61: {3EZ, 5S) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (3- { [ (2-furilometil) sulfanilo] -metil) -1, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo) -3- pirrolidinona O-metiloxima Siguiendo el método general según se describe en el Ejemplo 59, a partir de ácido (2S, EZ) -1- ( tert-butoxicarbonilo) -4- (metoxiimino) -2-pirrolidina-carboxílico (Intermedio 2) , cloruro de [1, 1 ' -bifenilo] -4-carbonilo, y 2- [ (2-furilometil) sulfanilo] -N' - hidroxietanimidamida, se obtuvo el compuesto del título en 53% de pureza por HPLC. MS (ESI+) : m/z = 489.6. Ejemplo 62: (3EZ, 5S) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5-{3- [2- oxo-2- (1-pirrolidinilo) etil] -1, 2,4-oxadiazol-5-ilo)-3- pirrolidinona O-metiloxima Siguiendo el método general según se describe en el Ejemplo 59, a partir de ácido (2S,4SZ) -1- ( tert-butoxicarbonilo) -4-(metoxiimino) -2 -pirrolidina-carboxilico (Intermedio 2), cloruro de [1, 1 ' -bifenilo] -4-carbonilo, y (1Z) -N' -hidroxi-3-oxo-3- (1-pirrolidinilo) propanimidamida, se obtuvo el compuesto del título en una pureza del 89% por HPLC. MS (ESI+) : m/z = 474.2. Ejemplo S3 : (3EZ,5S) -1- ( [1 , 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- {3- [ (2-piridinilosulfañilo) metil] -1, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima ácido (2S, EZ) -1- ( tert-butoxicarbonilo) -4- (metoxiimino) -2-pirrolidina-carboxílico (Intermedio 2), cloruró de[l,l'-bifenilo] -4-carbonilo, y N' -hidroxi-2- (2-piridinilosulf ñilo) etanimidamida, se obtuvo el compuesto del titulo en una pureza del 66% por HPLC. MS (ESI+) : m/z = 486.2.
Ejemplo 64: (3EZ, 5S) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [3- (4-fluorofenilo) -1, 2,4-oxadiazol-5-ilo] -3-pirrolidinona O-metiloxima ácido {2S, EZ) -1- ( tert-butoxicarbonilo) -4- (metoxiimino) -2-pirrolidina-carboxílico (Intermedio 2), cloruro de [1,1'-bifenilo] -4-carbonilo, y 4-fluoro-W -hidroxibencenocarboximidamida, se obtuvo el compuesto del título en una pureza del 79% por HPLC. MS (ESI+) : m/z = 457.2. Ejemplo 65 : (3EZ, 55) -1- ( [1, 11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- {3-[ (2 -tienilosulfañilo) metil] -1,2, 4-oxadiazol-5-ilo} -3 -pirrolidinona O-metiloxima Siguiendo el método general según se describe en el Ejemplo 59, a partir de ácido (25, 4SZ) -1- ( tert-butoxicarbonilo) -4-(metoxiimino) -2 -pirrolidina-carboxilico (Intermedio 2), y cloruro de [1, 1 ' -bifenilo] -4-carbonilo, y N' -hidroxi-2- (2-tienilosulfañilo) etanimidamida, se obtuvo el compuesto del título en una pureza del 81% por HPLC. S (ESI+) : m/z = 491.4. Ejemplo 66: (3EZ, 55) -1- ( [1,1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5-{3- [2- (3 ,5-dimetil-lff-pirazol-l-ilo) etil] -1, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo} -3-pirrolidinona O-metiloxima Siguiendo el método general según se describe en el Ejemplo 59, a partir de ácido {2S,4EZ) -1- (tert-butoxicarbonilo) -4- (metoxiimino) -2-pirrolidina-carboxílico (Intermedio 2), cloruro de [1 , 11 -bifenilo] -4-carbonilo, y 3- (3 , 5-dimetil-lH-pirazol-l-ilo) -N' - idroxi-propanimidamida, se obtuvo el compuesto del título en una pureza del 79% por HPLC. MS(ESI+): m/z = 485.3. Ejemplo 67: (3EZ, 5S) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- {3- [ (metilsulfonilo) metil] -1,2 , 4-oxadiazol-5-ilo} -3-pirrolidinona Q-metiloxima Siguiendo el método general según se describe Ejemplo 59, a partir de ácido - (2S, 4EZ) -1- ( tert-butoxicarbonilo) -4- (metoxiimino) -2-pirrolidina-carbox£lico (Intermedio 2), cloruro de [1, 1 ' -bifenilo] -4-carbonilo, y N' -hidroxi-2- (metilsulfonilo) etanimidamida, se obtuvo el compuesto del título en una pureza del 87% por HPLC. MS (ESI+) : m/z = 455.2. Ejemplo 68: (3EZ, 5S) -1- ( [1 , 11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [3 - (5-metil-3 -isoxazolilo) -1,2, 4 -oxadiazol-5-ilo] -3 -pirrolidinona O-metiloxima Siguiendo el método general según se describe en e Ejemplo 59, a partir de ácido (2£7,4EZ) -1- (tert butoxicarbonilo) -4- (metoxiimino) -2-pirrolidina-carboxílico (Intermedio 2), cloruro de [1, 1 ' -bifenilo] -4-carbonilo, y N' hidroxi-5-metil-3 -isoxazole-carboximidamida, se obtuvo e compuesto del título en una pureza del 78% por HPLC. MS (ESI+) m/z = 444.2.
Ejemplo 69 : (3EZ, 5 S) -1- ( [1, 11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [3- (2-tienilometil) -1,2, 4-oxadiazol-5-ilo] -3 -pirrolidinona 0-metiloxima ácido {2 S, EZ) -1- ( tert-butoxicarbonilo) -4- (metoxiimino) -2-pirrolidina-carboxílico (Intermedio 2), cloruro de [1,1·-bifenilo] -4-carbonilo, y N' -hidroxi-2- (2-tienilo) etanimidamida, se obtuvo el compuesto del título en una pureza del 85% por HPLC. MS (ESI+) : m/z = 459.2. Ejemplo 70: (3 EZ, 5 S) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (3-fenilo-1, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima Siguiendo el método general según se describe en el Ejemplo 59, a partir de ácido (2 S, 4EZ) -1- ( tert-butoxicarbonilo) -4- (metoxiimino) -2-pirrolidina-carboxílico (Intermedio 2), cloruro de [1, 1 ' -bifenilo] -4-carbonilo, y N* -hidroxibencenocarboximidamida, se obtuvo el compuesto del título en una pureza del 82% por HPLC. MS (ESI+) : m/z = 439.2. Ejemplo 71: (3EZ, 5S) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4 -ilocarbonilo) -5- (3-{ [ (2 -furilometil) sulfonilo] -metil}-!, 2, 4-oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima Siguiendo el método general según se describe en el Ejemplo 59, a partir " de ácido {2S, 4EZ) -1- ( tert-butoxicarbonilo) -4- (metoxiimino) -2-pirrolidina-carboxílico (Intermedio 2), cloruro de [1, 1 ' -bifenilo] -4-carbonilo, y 2- [ (2 -furilometil) sulfonilo] -N' -hidroxi-etanimid-amida, se obtuvo el compuesto del título en una pureza del 88% por HPLC. MS (ESI+) : m/z = 521.4. Ejemplo 72: (3EZ, 5S) -5- [3 - (aminometil) -1,2, 4-oxadiazol-5-ilo] -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -3 -pirrolidinona · 0-metiloxima .
Siguiendo el método general según se describe en el Ejemplo 59 , a partir de ácido (2S, EZ) -1- (tert-butoxicarbonilo) -4-(metoxiimino) -2-pirrolidxna-carboxílico (Intermedio 2), cloruro de [1,1 ' -bifenilo] -4-carbonilo, · y tert-butilo (2Z) -2-amino-2-(hidroxiimino) etilcarbamato (Intermedio 7) , se obtuvo el compuesto del título en una pureza del 85% por HPLC. MS (ESI+) : m/z = 392.0. Ejemplo 73: { 3EZ, S S) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (3- [ (RS) -hidroxi (fenilo) -metil] -1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo} -3-pirrolidinona O-metiloxima Siguiendo el método general según se describe en el Ejemplo 59 a partir de ácido (2fí, 4SZ) -1- ( tert-butoxicarbonilo) -4-(metoxiimino) -2-pirrolidina-carboxílico (Intermedio 2), cloruro de [1, 1 ' -bifenilo] -4-carbonilo [ 2RS) -N* , 2-dihidroxi-2-feniloetanimidamida (en una pureza del 75% por HPLC. MS (ESI+) : m/z = 469.3.
Ejemplo 74: {3EZ, 5S) -1- ( [1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (3- [ ( 1RS) -1-hidroxipropilo] -l,2,4-oxadiazol-5-ilo}-3-pirrolidinona 0- metiloxima Siguiendo el método general según se describe en el Ejemplo 59, a partir de ácido { 2 S, EZ) -1- ( tert- butoxicarbonilo) -4- (metoxiimino) -2-pirrolidina-carboxxlico (Intermedio 2), cloruro de [1, 1 ' -bifenilo] -4-carbonilo, y ( 2RS) -N' , 2-dihidroxibutanimidamida (un Intermedio 7), se obtuvo el compuesto del título en una pureza del 79% por HPLC. MS(ESI+): m/z = 421.2. Ejemplo 75: ( 3EZ, S S) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [3- (hidroximatil) -1,2 , -oxadiazol-5-ilo] -3 -pirrolidinona 0- metiloxima Siguiendo el método general según se describe en el Ejemplo 59, a partir de ácido { 2 S, EZ) -1- (tert- butoxicarbonilo) -4- (metoxiimino) -2-pirrolidina-carboxxlico (Intermedio 2), cloruro de [1, 1 ' -bifenilo] -4-carbonilo, y ?' , 2-dihidroxietanimidamida (un Intermedio 7), se obtuvo el compuesto del título en una pureza del 85% por HPLC. MS (ESI+) .-m/z = 393.0. Ejemplo 76: (3EZ, 5S) -1- ( [1 , 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- {3- [ (1S,2£) -2-hidroxiciclo-hexilo] -1 , 2 , 4-oxadiazol-5-ilo} -3 -pirrolidinona O-metiloxima Siguiendo el método general según se describe en el Ejemplo 59, a partir de ácido [2S, 4EZ) -1- ( tert-butoxicarbonilo) -4- (metoxiimino) -2 -pirrolidina-carboxílico (Intermedio 2), cloruro de [1 , 1 ' -bifenilo] -4-carbonilo, y (1£, 2i?) -N' ,2-dihidroxicic1ohexane-carboximidamida (un Intermedio 7) , se obtuvo el compuesto del título en una pureza del 85% por HPLC. MS (ESI+) : m/z = 461.2. Ejemplo 77: (3EZ, 5S) -1- ( [1 , 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- {3- [ (3RS) -piperidinilo] -1,2, 4-oxadiazol-5-ilo} -3 -pirrolidinona O-metiloxima Siguiendo el método general según se describe en el Ejemplo 59, a partir de ácido (25, 4EZ) -1- ( tert-butoxicarbonilo) -4- (metoxiimino) -2-pirrolidina-carboxílico (Intermedio 2), cloruro de [1, 1 ' -bifenilo] -4-carbonilo, y tert-butilo ( 3RS) -3- [amino (hidroxiimino) metil] -1-piperidinecarboxilato (un Intermedio 7) , el compuesto del título en una pureza del 77% por HPLC. MS (ESI+) : m/z = 446.2. Ejemplo 78: ( 3 EZ , 5 S) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (3- [ { 2RS) -piperidinilo] -l,2,4-oxadiazol-5-ilo}-3-pirrolidinona O-metiloxima Siguiendo el método general según se describe en el Ejemplo 59, a partir de ácido ( 2 S, EZ) -1- ( ert-butoxicarbonilo) -4- (metoxiimino) -2-pirrolidina-carboxílico (Intermedio 2), cloruro de [1, 1 ' -bifenilo] -4-carbonilo, y tert-butilo [ 2RS) - 2 - [amino (hidroxiimino) metil] -1-piperidinecarboxilato (un Intermedio 7) , el compuesto del título se obtuvo en una pureza del 78% por HPLC. MS (ESI+) : m/z = 446.2. Ejemplo 79: Procedimiento general para la síntesis de la fase solución de derivados de oxadiazol pirrolidina de la fórmula general I, en donde B es un sustituyente de la fórmula III, X - S (Esquema de reaccións 9,11) : (3EZ, 55) -!-([!, 1' -bifeniloj -4-ilocarbonilo) -5- (5-thioxo-4 , 5-dihidro-l , 3 , 4-oxadiazol-2 -ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima A una solución de tert-butilo (2S,4£?Z)-2- (hidrazinocarbonilo) -4- (metoxiimino) -1-pirrolidinacarboxilato (Intermedio 9, 2,86mmoles; 780mg) en etanol (25mL) a 0°C se agregó disulfuro de carbono (6 , 86mmoles ; 522 mg) e hidróxido de potasio (3mmoles; 168 mg) . La mezcla fue sometida a reflujo durante 7 horas. El solvente fue evaporado y el residuo redisuelto en EtOAc y lavado con NHC1 sat y 10%NaHCO3 y salmuera. Lá capa orgánica fue secada en Na2S04 y se evaporó para dar el intermedio N-protegido deseado, tert-butilo (2S, EZ) -4- (metoxiimino) -2- (5-thioxo-4, 5-dihidro- 1 , 3 , 4-oxadiazol-2-ilo) -1-pirrolidina-carboxilato, como un aceite amarillento (200mg, 23%) . XH-NM (CDC13) : 1.46 (m, 9H, CH3) , 2.7-3.3 (m, 2H, CH2), 3.88 (s, 3H, CH3-0) , 4.05-4.35 (m, 2H, CH2) , 5.29 (m, 1H, CH-N) . MS (APCI _) : 313.0.
El intermedio N-protegido del paso anterior, tert-butilo {2S,4EZ) -4- (metoxi-imino) -2- (5-thioxo-4 , 5-dihidro-l , 3 , 4-oxadiazol-2-ilo) -1-pirrolidinacarboxilato (0,64 mmoles; 200mg) , se disolvió en DCM seco (25 mi) a 0°C y gas HC1 se hizo borbotear en la solución durante 20 minutos. El solvente fue evaporado y el residuo fue redisuelto en DCM y se evaporó. El residuo fue nuevamente redisuelto en DCM seco (20 mL) y se agregó trietilamina (5,12 mmoles, 518 mg) , seguido por la lenta adición de agente de N-capping, por ejemplo de cloruro de [1, 11 -bifenilo] -4-carbonilo (0,64mmoles; 139mg) , previamente disuelto en DCM a 0°C; la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche . A la mezcla se agregó luego 200 g de Pol-trisamina (3,45 mmol/g) para limpiar el cloruro de acilo y la reacción se agitó durante otras 5 horas, luego se filtró y el filtrado fue lavado con MHC1 saturado y salmuera, se secó en Na2S04 y el solvente fue evaporado. El producto crudo se purificó por FC utilizando un gradiente lineal 40:60 (EtOAc : Ciclohexano) a 90:10 (EtOAc : MeOH) en el maestro flash durante 37 minutos, para obtener el compuesto del título, (3EZ, 55) -1- ( [1,1'-bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (5-thioxo-4 , 5-dihidro-l, 3 , 4-oxadiazol-2-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima (40mg, 16%) . 1H-NM (CDC13) : 2.8-3.2 (m, 2H, CH2) , 3.9 (s, 3H, CH3-0), 4.2-4.5 (m, 2H, CH2), 5.95 (m, 1H, CH-N) , 7.3-7.7 (m, 9H, Ar) . MS (APCI+) : 395.0; MS (APCI~) : 393.0.
Ejemplo 80: Procedimiento general para la síntesis de fase solución de derivados de oxadiazol de pirrolidina de la fórmula general I, con B - III, X= 0 (Esquema de reaccións 9,11) : 5- t (2S,4£Z) -1- ([!,!' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) pirrolidinilo] -1, 3 , 4-oxadiazol-2 (3H) -ona A una solución de agitación de tert-butilo (2£, 4EZ) -2- (hidrazinocarbonilo) -4- (metoxiimino) -1-pirrolidinacarboxilato (Intermedio 9, l,84mmoles; 500mg) y trietilamina (2, 76mmoles; 279mg) en HF (25mL) a 0°C se agregó 1, 1 ' -carbonilodiimidazolo (2 , 76mmoles; 448mg) . La agitación se continuó durante 5 horas. Se agregó otra porción de trietilamina y 1, 1 ' -carbonilodiimidazol y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con NH4Clsat., y 10% NaHC03, y salmuera. La capa orgánica se secó en Na2S04 y se evaporó hasta secarse para dar el intermedio N-protegido deseado, tert-butilo {2S, 4fí)-4-(metoxiimino) -2- (5-oxo-4 , 5-dihidro-l, 3 , 4-oxadiazol-2-ilo) -1-pirrolidinacarboxilato, en la forma de una espuma blanca (460mg, 84%) . XH-NMR (CDC13) : 1.46 (s, 9H, CH3) , 2.8-3.25 (m, 2H, CH2) , 3.88 (s, 3H, CH3-0) , 4.05-4.35 (m, 2?, CH2) , 5.06 (m, 1?, CH-N) . MS (APCI~ ) : 297.0. El intermedio N-protegido del paso anterior, tert-butilo {2S, E) -4- (metoxiimino) -2- (5-oxo-4 , 5-dihidro-l, 3 , 4-oxadiazol-2-ilo) -1-pirrolidinacarboxilato se sometió a condiciones idénticas y posterior N-acilación, tal como se describe en el Ejemplo 49, produciendo, luego de la purificación cromatográfica flash, el compuesto del título, (5- [ (2S, EZ) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) - pirrolidinilo] -1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona (130mg, 26%) . """H-NMR (CDC13) : 2.8-3.1 (m, 2H, CH2) , 3.84 (s, 3H, CH3-0) , 4.2-4.5 (m, 2H, CH2) , 5.75 (m, 1H, CH-N), 7.35-7.7 (m, 9H, Ar) . MS (APCI+) : 379.0; MS (APCI~) : 377.0. Ejemplo 81: Procedimiento general para la síntesis de fase solución de derivados de oxadiazol de pirrolidina de la fórmula general I , en donde B es un sustituyente de la Fórmula IV, X = enlace, R8 ¦ = H (Esquema de reaccións 9,11) : (3EZ,5S)-1 -([?,?'-bifenilo] -4--ilocarbonilo) -¦5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima A una solución de te_rt-butilo (23, 4EZ) -2- (hidrazinocarbonilo) -4- (metoxiimino) -1-pirrolidinacarboxilato (Intermedio 9, 2,86 mmoles; 780mg) en T OF (8mL) se agregaron 3 gotas de ácido acético, y la mezcla de reacción se calentó hasta 80°C durante 4 horas, luego a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente fue evaporado hasta secarse para dar una espuma amarillenta (610mg) . El residuo fue redisuelto en tolueno y se agregó P205. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2,5 horas, luego de lo cual el solvente fue evaporado. Al residuo se le agregó agua, y la solución fue extraída con EtOAc . La capa orgánica se lavó con H4Clsat y salmuera para dar el intermedio deseado N-protegido, tert-butilo (2S, E) -4- (metoxiimino) -2- (1 , 3 , 4-oxadiazol-2-ilo) -1-pirrolidinacarboxilato, como un aceite amarillo (330mg, 63%) . El análisis por 1H-NMR reveló que el producto estaba presente en >990% de pureza. El compuesto fue considerado lo suficientemente puro para ser utilizado para los pasos subsiguientes' sin otra purificación (solo dos puntos en TLC, revelación Pancaldi, correspondientes a los isómeros E- y Z- , Rf = 0.35 y 0,47, en elución con EtOAc:Hexano 1:1) . 1H- MR (CDC13) : 1.46 (amplio m, 9H, CH3), 2.8-3.3 (m, 2H, CH2 ) , 3.89 (s, 3H, CH3-0), 4.05-4.3 (m, 2H, CH2), 5.4 (m, 1H, CH-N) . MS(APCI+) : 283.0. El Intermedio N-protegido del paso anterior, tert-butilo (2S, 4E) -4- (metoxiimino) -2- (1,3 , 4-oxadiazol-2-ilo) -1- pirrolidinacarboxilato se sometió a condiciones idénticas para N-desprotección y posterior N-acilación, tal como se describe en el Ejemplo 49, con lo que' se produce, luego de purificación cromatográfica por flash, el compuesto del título, (3£Z,5S) -1- ( [1 , 11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (1,3,4- oxadiazol-2-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima (80mg, 10%) . 1H-NMR (CDC13) : 2.8-3.2 (m, 2H, CH2), 3.65 (s, 3H, CH3-0), 4.2-4.45 (m, 2H, CH2), 5.95 (m, 1H, CH-N) , 7.3-7.6 (m, 9H, Ar) , 8.2 (s, 1H, CH hetero) . MS (APCI+) : 363.4. Ejemplo 82: Procedimiento general para la síntesis de fase solución de derivados de oxadiazol pirrolidina de la Fórmula general I, en donde B es un sustituyente de la fórmula Ilb , R7 = H: (3EZ,5S) -1- ( [1 , 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (1,2,4- oxadiazol -3 - ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima A una suspensión de (2S, EZ) -1- ( [1 ,11 -bifenilo] -4- ilocarbonilo) -N -hidroxi-4- (metoxi-imino) -2- pirrolidinacarboximidamida (Intermedio 8, 170mg, 0,48mmol) en TMOF (20ml) , se agregó una cantidad catalítica de ácido p- toluenosulfónico y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. SE evaporó luego TMOF al vacio y el residuo se disolvió en DCM (15 mis) . Esto se lavó con NaHC03(aq) (2xl5ml) , se secó en MgS04 y se evaporó al vacío. La cromatografía de gel de sílice en elución con 15% EtOAc en hexanos produjo el producto deseado, (3EZ.5S) -1- ( [1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (1,2,4-oxadiazol-3-ilo) -3 -pirrolidinona O-metiloxima (59mg) . """H-NMR (400MHz, CDC13) : 2.9 (m, 1H) , 3.2 (m, 1H) , 3.9 (m, 3H) , 4.3-4.6 (m, 2H) , 6.1 (m, 1H) , 7.3-7.7 (m, 9H, 8.7 (s, 1H) . MS (APCI+) : - 363.2. Ejemplo 83: Preparación de una formulación farmacéutica Formulación 1 - Tabletas Un compuesto de oxadiazol pirrolidina de la fórmula I se mezcla como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una relación de peso aproximada de 1:2. Se agrega una cantidad menor de estearato de magnesio como un lubricante. La mezcla se forma en tabletas de 240-270 mg (80-90 mg de compuesto oxadiazol pirrolidina por tableta) en una prensa de tabletas. Formulación 2 - Cápsulas Se mezcla un compuesto oxadiazol pirrolidina de la Fórmula I como un polvo seco con un diluyente de almidón en una relación de peso aproximada 1:1. Con la mezcla se llenan cápsulas de 250 mg (125 mg de compuesto de oxadiazol pirrolidina activo por cápsula) .
Formulación 3 - Liquida Se combina un compuesto de oxadiazol pirrolidina de fórmula I, sucrosa y goma xantánica, se pasan a través de un tamiz US malla No. 10, y luego se mezcla con una solución previamente preparada de celulosa microcristalina y celulosa carboximetilo sódico (11:89) en agua. Se diluyen benzoato, saborizante y color con agua y se agregan con agitación. SE agrega luego agua suficiente. Formulación 4 - Tabletas Se mezcla un compuesto de oxadiazol pirrolidina de la Fórmula I como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una relación de peso aproximado de 1:2. Se agrega una cantidad menor de estearato de magnesio como un lubricante. La mezcla se forma en tabletas de 450-900 mg (150-300 mg de compuesto de oxadiazol pirrolidina activo) en una prensa de tabletas. Formulación 5 - Inyección Se disuelve un compuesto de oxadiazol pirrolidina de la fórmula I en un medio acuoso inyectable salino y estéril amortiguado para proveer una concentración satisfactoria. Ejemplo 84 ; Ensayos biológicos Los compuestos de acuerdo con la Fórmula I pueden someterse a los siguientes ensayos: Ensayo de unión por competición in vitro con Ensayo de Proximidad por Centelleo (In vifcro Competition binding assay with Scintillating Proximity Assay) (Pha.rma.ceuti cal Manufacturing International, 1992, p.49-53 de Cook, N.D. y otros) Este ensayo permite determinar la afinidad de los compuestos de ensayo con respecto al receptor OT. Las membranas de las células HEK293EBNA que expresan el receptor hOT se resuspendieron en amortiguante (buffer) que contenía 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 5 mM MgCl2 y 0,1% de BSA (peso/volumen) .Las membranas (2-4 Dg) se mezclaron con 0,1 mg de perla SPA aglutinina de germen de trigo 125 (WGA) (tipo A) y 0,2 nM de radiorotulación [ ?]-a?ßµ. (ß? donde OVTA es "Ornithin Vasoactive" (ornitina vasoactiva) y es un análogo de OT para los experimentos de unión competitiva) . La unión no específica fue determinada en la presencia de Oxitocina 1 µ? . El volumen total del ensayo fue 100 DI. Las placas ( placa Corning ® NBS) se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos y se contaron en un contador de placa Mibrobeta. Los compuestos de los ensayos se utilizaron en concentraciones de 30 µ?, 10 µ?, 1 µ?, 300 M, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 100 pM, 10 pM. Los datos de unión por competencia se analizaron utilizando el prograna de ajuste de curva, no linear iterativo, "Prism".
Las afinidades de unión al receptor de oxitocina de los derivados de pirrolidina reivindicados en la Fórmula I se determinaron utilizando el ensayo biológico in vitro que se describe anteriormente. Los valores representativos para algunos compuestos de los Ejemplos se indican en la Tabla 1 a continuación. Los valores se refieren a la afinidad de unión (IC50; µ?) de los compuestos de los ejemplos de acuerdo con la fórmula I con respecto al receptor de oxitocina.
Tabla 1: De acuerdo con una realización preferida, los compuestos exhiben afinidades de unión a) (JCS0 (µ?) ) de menos de 0,40 µ?, más preferentemente menos de 0.1 µ? .
Ensayo funcional No. 1: Inhibición de movilización por Ca2+ mediante FLIPR (Fluorescent Imaging Plato Reader o Lector de Placa de Imagen Fluorescente) FLIPR es una máquina para imágenes fluorescentes que utiliza un láser que es capaz de iluminar una placa de 96 receptáculos y un medio para leer simultáneamente cada receptáculo, lo que de este modo permite mediciones rápidas sobre un gran número de muestras . Este ensayo intenta mostrar la inhibición de la movilización de calcio mediada por OT / OT-R - que es necesaria para causar contracciones uterinas - utilizando compuestos de ensayo de la fórmula (I) . Preparación de las placas: Las placas de FLIPR fueron pre-recubiertas con PLL (Poli -L-Lisina) lC^g/ml + 0,1% de gelatina, para fijar las células HEK (Riñon Embriónico Humano o Human Embryonic Kidney) durante 30 minutos hasta 2 dias a 37 °C. Las células fueron recubiertas en placas de 95 receptáculos (60000 células/receptáculo) . Rotulación con fluo-4: Se disolvió 50 g fluo-4 (marcador fluorescente ) en 20µ1 ácido plurónico (20% en DMSO) . El fluo-4 disuelto fue luego diluido en 10 mi DME (Dubecco 1 s Minimal Essential Medium-F12 medio sin FCS (suero de cabra feral) . El medio fue retirado de las placas, seguido por un lavado con medio DMEM-F12. Ahora, ???µ? del medio DMEM-F12 que contenía fluo-4 se agregó y las células fueron incubadas durante 1-1.5 hora (células CHO) , y 1,5-2 h (células HEK) . Las células ahora contienen el marcador fluorescente. Amortiguador: 145mM NaCl, 5mM KC1, lmM gCl2, lOmM Hepes, lOmM Glucosa, EGTA (ácido tetraacético de nitrolo oxietileno etileno-bis) . Ajustar a pH 7.4. Rendimiento del ensayo: Se preparó un mínimo de 80dl/receptáculo de antagonistas de (5x) en el amortiguador anterior (Ix) (placas de 96-receptáculos) . Los antagonistas se agregaron a las placas-receptáculos en diferentes concentraciones (30 µ?, 10 µ?, 1 µ , 300 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 100 pM, 10 pM) . OT se agregó a una concentración de 40 nM. El marcador fluorescente que es sensible a la cantidad de Ca2+ movilizada dentro de la célula puede cuantificarse mediante la máquina FLIPR. Las actividades de los derivados de pirrolidina de acuerdo con la fórmula I se determinaron utilizando el ensayo biológico in vitro que se describe anteriormente.
Los valores representativos para algunos compuestos de los ejemplos se indican en la Tabla 2 a continuación. Los valores se refieren a la capacidad de los compuestos de la fórmula I para antagonizar efectivamente la movilización de Ca2+ intracelular inducida por oxitocina y mediada por el receptor de oxitocina Tabla 2 : Estructura líombre IUPAC Inhibición de Ca2*- mo vilización,hO T-K. IC5o (µ?| (3EZ,5S)- 1 -([1 , 1 '-bifenilo]-4-il carbonño)-5-(3-metil-l,2,4-oxa diazol-5-ilo) -3-pirrolidinona OJ004 O-metiloxima (3EZ,5S)-l-[(2'-metü[l,l,-bifenüo] -4-ño)carbonño]-5-(3-metil-l,2,4- 0JD12 oxadiazol-5-üo)-3-piirolidinona O-metiloxima (3EZ,5S)- l-(t 1 , 1 '-bifenilo]-4-ilo lcarb nilo)-5-(l,3,4-oxadiazol-2-il o)-3-p-rrolidin na O-metiloxima 0220 (3EZ,5S)-1 -[(2'-cloro[l , 1 '-bifenilo ]-4-üo)carbonño]-5-(3-met¡l-l,2,4 -oxadiazol-5-ilo)-3-p rroH linona 0.001 o O-metiloxima 1 (3E.5S)- 1 -[(2'-metil[ 1 , 1 '-bifenilo ] -4-ilo)carbonüo]-5-(3-metil- 1,2,4 -oxadiazol-5-ilo)-3-pirrolidinc>na 0.004 O-metüoxima M w 0 Ensayo funcional No. 2: Inhibición de Síntesis por IP3 (Tri-Fosfato Inositol) en células HEK/EBNA-OTR Este ensayo pretende mostrar la inhibición de la síntesis de IP3 medida por OT/OT-R, que es necesaria para producir contracciones uterinas - utilizando los compuestos de ensayo de la fórmula (I) . Estimulación de las células: Las células HEK/EBNA OTR (ratas o humanas) fueron colocadas en placas de 12 receptáculos y se equilibraron durante 15-24 h con radiorotulación de [3H] -inositol en medio sin complemento de inositol., con 1% de FCS (0,5 ml/receptáculo) . Se utilizó 4 µa/ml. Luego de esto, el medio que contenía la etiqueta o rotulación fue aspirado. Entonces se agregó DMEM (sin FCS, inositol), 20mM Hepes (ácido 4 - (2 -hidroxietil ) -1-piperazina-etano-sulfónico) , lmg/ml BSA que contiene lOmM LiCl recién preparado), durante 10-15min a 37°C. El agonista (es decir, oxitocina utilizada a una concentración de 10 n ) y los antagonistas (es decir, los compuestos del ensayo de la fórmula (I) utilizadas a una concentración de 10 µ?, ?µ?, 300 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 100 pM; 10 pM, 3 pM) se agregaron durante el tiempo necesario (15-45 min) , seguido por aspiración del medio. Debido a la antagonización del receptor de OT, el inositol radiorotulado es fosforilado para producir IP3, la cantidad de inositol radiorotulado es fosforilado para producir IP3 , la cantidad de IP3 radiorotulado puede determinarse a través del trabajo correspondiente. La reacción fue detenida con solución STOP lml (es decir 0,4M de ácido perclórico) , y se dejó descansar durante 5-10 min a temperatura ambiente. Posteriormente, se transfirieron 0,8 mi en tubos que contenían 0,4 mi de solución neutralizante (0,72 M KOH/0,6 M KHC03) , y los tubos se sometieron a vortex y se mantuvieron en el frió por lo menos 2 horas. Separación de IP: Las muestras se centrifugaron a 3000-4000 rpm durante 15 min. 1 mi de sobrenadante se transfirió a tubos nuevos que contenían 2,5 mi H20. La resina compactada (0,8ml) fue equilibrada con 20ml H20, y la totalidad de las muestras se vertieron en las columnas de cromatografía, separando de este modo a la muestra. Para descartar el inositol libre, se llevaron a cabo dos lavados con 10ml H20. Elución de IP total: La' elución se logró utilizando 3mi 1M formato de amonio/0, 1M de ácido fórmico. El eluente se recolectó en tubos de conteo por centelleo, seguido por adición de 7mi de líquido de centelleo. La cantidad de IP3 se determinó por un contador de centelleo. Modelo In vivo para inhibición de contracciones uterinas El ensayo intenta mostrar el efecto biológico de los compuestos ensayados en un modelo in vivo de trabajo de parto antes de término, nacimiento prematuro.
Ratas hembras BR Charles River CD(SD) no preñadas (9-10 semanas de edad, 200-250g) se trataron a 18 y 24 horas antes del experimento con 250 µg/kg, i.p. dietilst ilbestrol (DES) . Para el ensayo, el animal fue anestesiado mediante uretano (1,75 g/kg, i.p.) y se colocó en una mesa de operaciones homeotérmic . La tráquea fue aislada y canulada con un tubo de polietileno adecuado (PE) . Se realizó una incisión de línea media a nivel del hipogastrio y se expuso una trompa del útero, con su extremo cefálico canulado con un tubo PE240 y, luego de rellenar la cavidad interna con 0,2 mi de solución fisiológica estéril, se conectó a un sistema de amplificación/grabación "Gemini" vía un transductor de presión P231D Grould Statham, a fin de medir dicha presión. Para la ruta intravenosa de administración de los compuestos de ensayo, se aisló una vena yugular y se canuló con tubos PE60 conectado a una aguja mariposa para permitir la administración mediante una jeringa de dispersión. En el caso de administración intraduodenal de los compuestos de ensayo, el duodeno fue aislado y similarmente canulado a través de una pequeña incisión, sobre su pared. Una arteria carótida fue también aislada y canulada con catéter PE60 y conectada a una jeringa adecuada para recolección de muestra de sangre (ver más adelante) . Luego de un período de estabilización, la misma dosis de oxitocina fue repetidamente inyectada intravenosamente a intervalos de 30 minutos. Cuando se obtuvieron las respuestas contráctiles comparables del útero con a respecto la dosis seleccionada de oxitocina, el compuesto del ensayo se administró a una concentración de 0,3; 1; 3; 10 mg/kg (5 ml/kg infusión; i.v) y 30 mg/kg (7,5 ml/kg infusión; i.v), así como también concentraciones de 3 y 10 mg/kg (5 ml/kg; por os), 30 mg/kg (7,5 ml/kg; por os) y también 60 mg/kg (10 ml/kg; per os . ) . Se realizaron luego otras inyecciones de la misma dosis de oxitocina durante un tiempo adecuado luego del tratamiento para determinar los efectos inhibitorios de los compuestos en estudio. La respuesta contráctil del útero a oxitocina se cuantificó midiendo la presión intrauterina y el número de contracciones. Un total de seis animales forma un grupo que es tratado con un compuesto de ensayo dado a una concentración dada (ver más arriba) El efecto de los compuestos de ensayo fueron evaluados comparando los valores de presión pre- y post-tratamiento . Además, a 2, 30, 90 y 210 minutos luego de la administración del compuesto de ensayo, se retiró una muestra de sangre de 0 , 5ml de la arteria carótida canulada de cada animal experimental . Se obtuvo plasma mediante procedimientos de laboratorios normales y las muestras resultantes fueron almacenadas a -20°C.
Las actividades de los derivados de pirrolidina que se reivindican en la fórmula I se determinaron utilizando el ensayo biológico in vivo que se describe anteriormente. Los valores representativos de un compuesto de ejemplo se indican en la Tabla 3 a continuación. Los valores se refieren a la capacidad del compuesto del ejemplo de acuerdo con la fórmula I para antagonizar en forma efectiva las contracciones uterinas inducidas por oxitocina en la rata .
Tabla 3 : Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención

Claims (25)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Derivados oxadiazol de pirrolidina de conformidad con con la fórmula I : 15 así como también sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereómeros y sus formas racemate, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizados porque 20 A es seleccionado entre el grupo formado por -(C=0)-, -(C=0)-0-, -S02-, -S02NH-, -C(=NH)-, - (C=0)-NH-, - (C=S) -NH, -C¾-. B es un anillo oxadiazol o tiadiazol.. R1 es seleccionado entre el grupo que -25 comprende alquilo Ci-C6, alquenilo -C2-Ce, , alquinilo- C2-C6 , arilo , heteroarilo , alquilo Ci-C6 arilo , alquilo Ci-Cg heteroarilo , R1 puede formar con el átomo 0 al cual se. encuentra fijado un anillo heterocíclico de 3-8 miembros, saturado o insaturado, que puede contener 1-2 heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que es opcionalmente fusionado con arilo, heteroarilo o un anillo cicloalquilo saturado o insaturado de 3-8 miembros. R2 es seleccionado entre el grupo que comprende alquilo Ci-C3, alquenilo -C2~C6 , alquinilo- C2-C3 , arilo , heteroarilo , cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado y , acilo, alquilo Ci-C6 arilo , alquilo ??-Cs heteroarilo , en donde dichos grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo pueden fusionarse con otros 1-2 grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo. R3, R4, R5 y R6 son independientemente seleccionados entre si a partir del grupo formado por hidrógeno, halógeno, alquilo Cx-C3 , alcoxi-C^-Ce .
2. Un derivado oxadiazol de pirrolidina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es seleccionado entre el grupo formado por H o un grupo alquilo' -? -Cs , en particular -CH3.
3. Un derivado oxadiazol de irrolidina de conformidad con la reivindicación 1 o caracterizado porque A es -(C=0)-.
4. Un derivado oxadiazol de pirrolidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R2 es un grupo arilo o heteroarilo .
5. Un derivado oxadiazol de pirrolidina de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R2 es un grupo fenilo.
6. Un derivado oxadiazol de pirrolidina de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque dicho grupo fenilo es sustituido por un grupo fenilo.
7. Un derivado oxadiazol de pirrolidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque B es un oxadiazol de fórmula lia o Ilb: R7 es seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, sulfonilo, amino, alquilo Ci-C6, alquenilo -C2-C6, alquinilo-C2-C6 , en donde dichas cadenas de alquilo, alquenilo, alquinilo, pueden ser interrumpidas por un heteroátomo seleccionado entre N, 0 o S, arilo, heterarilo, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado y, heterocicloalquilo, en donde dichos grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heterarilo pueden fusionarse con otro 1,2 grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, una parte acilo, alquilo Ci-C6 arilo, alquilo Ci-C6 heteroarilo, alquenilo Ci-C3 arilo, Ci-C6-alquenilo heteroarilo, Ci-C6-alquinilo arilo, Cx-Cg-alquinilo heteroarilo, alquilo 0a-06 cicloalquilo, alquilo Cx-C6 heterocicloalquilo, alquenilo x-C5 cicloalquilo, alquenilo- Ci-Cg- heterocicloalquilo, alquinilo- Ci-C6-cicloalquilo, alquinilo- Ci-C6 heterocicloalquilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilo Ci-C6 carboxi, alquilo Ci~Cs acilo, arilo acilo, heteroarilo acilo, C3-C8- (hetero) cicloalquilo acilo, alquilo Cx~C6 aciloxi, alquilo Ci-C3 alcoxi, alquilo Ci-C6 alcoxicarbonilo, alquilo Ci-C6 aminocarbonilo, alquilo Ci-C6 aciloamino, aciloamino, alquilo Ci-C6 ureido, alquilo ~ 6 carbamato, alquilo C!-C6 amino, alquilo Ci-C6 amonio, alquilo Ci-C6 sulfoniloxi, alquilo Ci-C6 sulfonilo , alquilo Ci-C6 sulfinilo , alquilo Ci-C6 sulfanilo , alquilo Ci-C6 sulfonilamino , alquilo Ci-C6 aminosulfonilo , hidroxi, o halógeno.
8. Un derivado oxadiazol de pirrolidina de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R7 es seleccionado entre el grupo formado por un sulfonilo o una parte amino, o un grupo alquilo Ci-C6í alquenilo-C2-C6-, alquinilo C2-Ce, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3-8 miembros, que opcionalmente contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado entre N, O, S, alquilo Ci-Cs arilo, alquilo Cx-C6 heteroarilo, alquenilo C?-Ce arilo, alquenilo Ci-Ce heteroarilo, alcoxicarbonilo , amida carboxilica, alquilo Ci-C3 carbonilo, arilocarbonilo o heteroarilocarbonilo, C4-C8-cicloalquilocarbonilo, en donde dichos grupos son sustituidos por lo menos una parte sulfonilo o amino.
9. Un derivado oxadiazol de pirrolidina de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R7 es seleccionado entre el grupo formado por alquilo Ci-C6 amino, heterocicloalquilo , alquilo Ci-C6 heterocicloalquilo , aminocarbonilo , Ci-C6 alquiloamino carbonilo, alquilo Ci-Cg acil amino, alquilo -Cs sulfonilo o alquilo C - g.
10. Un derivado oxadiazol de pirrolidina de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R7 es seleccionado entre el grupo formado por aminometilo de dimetilo, 2 - (dimetilamino) etilo, l-metil-3-piperidinilo o 4- (acetil-l-piperazinil) metilo .
11. Un derivado oxadiazol de pirrolidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque B es un isoxadiazol de fórmula III o IV: en donde X es O o ?; R8 es seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C^-Cs, alquenilo -C2-Cg, alquinilo-C2-Cg, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado y, opcionalmente con por lo menos un heteroátomo (por ejemplo 1 a 3) seleccionado entre N, O, S, una parte acilo, alquilo Ci-C6 arilo , alquilo Ci-C6 heteroarilo , Cx-C6-alquenilo arilo , alquenilo ¾-06 heteroarilo , alcoxicarbonilo , anuda carboxílica, alcoxi Ci-C6- , ariloxi , heteroariloxi , halógeno, ciano, alquilo C3.-C6 carbonilo , arilocarbonilo o heteroarilocarbonilo , C4-C8-cicloalquilocarbonilo saturado o insaturado y, en donde dichos grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo pueden fusionarse con otros 1-2 cicloalquilo o arilo o heteroarilo, y en donde dicha cadena alquilo, alquenilo, alquinilo, puede fusionarse con otro grupo 1-2 cicloalquilo o arilo o heteroarilo y en donde dicha cadena alquilo, alquenilo, alquinilo puede ser interrumpida por un heteroátomo seleccionado entre N, 0 o S .
12. Un derivado oxadiazol de pirrolidina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque cada uno entre R3, R4, R5 y R6 es H.
13. Un derivado oxadiazol de pirrolidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque A es -(C=0)-, R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo bifenilo, cada uno entre R3, R4, R5 y Re es H y B es un anillo oxadiazol de las fórmulas lia, Ilb, III o IV.
14. Un derivado oxadiazol de pirrolidina de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado porque B es un anillo oxadiazol de la fórmula lia o Ilb.
15. Un derivado oxadiazol de pirrolidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque es seleccionado entre el siguiente grupo: [3EZ, 5S) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (3 metil -1 , 2 , 4 -oxadiazol - 5 - ilo) -3 -pirrolidinona O-metiloxima (3EZ,5S) -1- [ (21 -metil [1,1 ' -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- (3 -metil -1, 2 , 4 -oxadiazol -5 -ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ( ti, 11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (1,3, -oxadiazol -2 -ilo) -3 -pirrolidinona O-metiloxima {3EZ, 5S) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (5 oxo-1 , 2 , 4-oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ,5S)-1-([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (5 thioxo-4 , 5-dihidro-l , 3 , -oxadiazol -2 -ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -5- (3-benzilo-l, 2 , 4 -oxadiazol -5 -ilo) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -3-pirrolidinona 0 metiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (3 { [ (2 -furilometil ) sulfañilo] metil } -1 , 2 , 4 -oxadiazol -5 -ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZí5Sr)-l-([l,l' -bifenilo] - 4-ilocarbonilo) - 5- {3 [2-OXO-2- (1-pirrolidinilo) etil] -1,2, 4 -oxadiazol - 5 -ilo} -3 -pirrolidinona O-metiloxima (3EZ,5S) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] - -ilocarbonilo) -5-{3 [ (2-piridinilosulfañilo) metil] -1,2, 4-oxadiazol-5-ilo} -3 -pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S)-1-([1,1' -bifenilo] -4 -ilocarbonilo) -5- [3 (4-fluorofenilo) -1,2, 4-oxadiazol -5-ilo] -3 -pirrolidinona 0 metíloxima (3EZ,53) -1- ( [1,1 ' -bifenilo] - 4 - ilocarbonilo) -5-{3- [ (2-tienilosulfañilo) metil] -1,2, 4-oxadiazol- 5-ilo} -3 -pirrolidinona O-metiloxima (3EZ,5S) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5-{3- [2 - (3 , 5-dimetil -lH-pirazol-l-ilo) etil] -1,2 , 4 -oxadiazol- 5 -ilo } -3 -pirrolidinona O-metiloxima {3EZ, 5S) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- {3- [ (metilsulfonilo) metil] -1,2, 4 -oxadiazol -5 -ilo} -3 -pirrolidinona O-metiloxima (3EZ,53) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [3- (5-metil-3-isoxazolilo) -1 , 2 , 4 -oxadiazol -5-ilo] -3-pirrolidinona O-metiloxima {3EZ, 5S) -1- ( [1, 1 > -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [3- (2-tienilometil) -1,2 , 4-oxadiazol-5-ilo] -3-pirrolidinona 0-metiloxima (3EZ, 53) -1- ( [1,1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (3-fenilo-1 , 2 , 4 -oxadiazol -5-ilo) -3 -pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (3-{ [ (2-furilometil ) sulfonilo] metil } -1 , 2 , 4-oxadiazol-5-ilo) -3 -pirrolidinona O-metiloxima [3EZ, 5S) -5- [3- (aminometil) -1,2, 4 -oxadiazol -5 -ilo] -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -3 -pirrolidinona 0 metiloxima {2EZ,5S) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5-{3- [ (RS) -hidroxi (fenilo) metil] -1,2 , -oxadiazol -5 -ilo} -3 -pirrolidinona O-metiloxima [3EZ , 5S) -1- ( [1, 11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- {3- [ (1RS) -1-hidroxipropilo] -1,2, 4-oxadiazol-5-ilo} -3-pirrolidinona O-metiloxima {3EZ , 5S) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [3- (hidroximatil) -1,2, 4 -oxadiazol- 5 -ilo] -3 -pirrolidinona O metiloxima (3EZ,5fí)-l-([l,l' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5-{3- [ (1S ,2R) -2 -hidroxiciclohexilo] -1,2, 4 -oxadiazol-5-ilo} -3 -pirrolidinona O-metiloxima {3EZ , 5S) -1- ( [1, 11 -bifenilo] - 4-ilocarbonilo) -5- [3- (2-hidroxietil) -1, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo] -3 -pirrolidinona O-metiloxima (3Z, 5RS) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [3- (2 -hidroxietil) -1,2, 4-oxadiazol-5-ilo] - 3 -pirrolidinona O-raetiloxima [3EZ, 5S) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [3-(4-piperidinilo) -1,2, 4 -oxadiazol -5 - ilo] -3 -pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ( ti, 11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- {3 [ (3RS) -piperidinilo] -1,2, 4 -oxadiazol - 5 - ilo } -3 -pirrolidinona O-metiloxima (3EZ,5S) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5-{3 [ (2RS) -piperidinilo] -1,2, -oxadiazol-5-ilo} -3-pirrolidinona O-metiloxima {3EZ,5S) -1- [ (2 ' -cloro [1,1 ' -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- (3 -met il-1 , 2 , 4 -oxadiazol - 5 -ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ,5S) -5- (3 -met il-1, 2, -oxadiazol -5-ilo) -1- { [21 - (trifluorometil) [1,1' -bifenilo] - -ilo] carbonilo} -3 -pirrolidinona O-metiloxima (3Z, 5S) -1- [ (21 - fluoro [1,1' -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- (3-metil-l , 2 , 4 -oxadiazol - 5 - ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- [ (4 ' -fluoro [1,1' -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- (3-metil-l, 2 , 4 -oxadiazol -5 -ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ,5S)-1-([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (1, , 4-oxadiazol-3-ilo) -3 -pirrolidinona O-metiloxima (3E, 5S) -1- [ (2 ' -fluoro [1,1· -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- (3-metil-l, 2, 4 -oxadiazol- 5 -ilo) -3 -pirrolidinona O-metiloxima (3E, 5S) -1- [ (2 ' -metil [1,1' -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] - 5- (3-metil-l ,2,4 -oxadiazol -5 - ilo) -3 -pirrolidinona O-metiloxima [3Z, 5S) -1- [ (2 ' -metil [1,1* -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- (3 -metil-1 , 2 , 4-oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima (3BZ,5S) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [5- (fenoximatil) -1,2, -oxadiazol-3-ilo] -3 -pirrolidinona 0-metiloxima {3EZ , 5S) -1- ( [1, 1 · -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (5-fenilo-1 , 2 , 4-oxadiazol-3 -ilo) -3 -pirrolidinona O-metiloxima N- ( {3- [ (2S,4EZ) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) irrolidinilo] -1,2,4-oxadiazol-5-ilo}metil) acetamida [3EZ , 5S) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- {5- [4- (hidroximatil ) fenilo] -1,2, 4-oxadiazol-3 -ilo}-3-pirrolidinona O-metiloxima {3EZ, 5S) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4 -ilocarbonilo) -5- [5- (2-hidroxietil) -1 , 2 , 4 -oxadiazol -3 -ilo] -3 -pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1,1· -bifenilo] -4 - ilocarbonilo) -5-{5- [ (2S) -2-hidroxi-2-feniloetil] -1,2, 4 -oxadiazol- 3 -ilo} -3-pirrolidinona O-metiloxima {3- [ (2S, EZ) -1- ( [1 , 1 * -bifenilo] -4 - ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) pirrolidinilo] -1,2, 4 -oxadiazol -5 -ilojmetilformamida (3EZ , 5S) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [5- (metoximatil ) -1,2, 4 -oxadiazol -3 - ilo] -3 -pirrolidinona O metiloxima [ 3 EZ , 5 S) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [5- (2-fenoxietil) -1, 2, 4 -oxadiazol-3 -ilo] -3 -pirrolidinona O metiloxima ( 3 EZ , 55) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [5- (2 -metoxietil) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -ilo] -3 -pirrolidinona O metiloxima { 3 EZ , 5 S) -5- [5- (l-acetilo-4-piperidinilo) -1,2,4-oxadiazol-3 -ilo] -1- ( [1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -3 -pirrolidinona O-metiloxima { 3 EZ , 5 S) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [5- (2 -piridinilo) -1,2, -oxadiazol-3 -ilo] -3 -pirrolidinona O-metiloxima (3??,5£ -1-([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) - 5- [5- (3 -tienilo) -1,2, 4 -oxadiazol -3 -ilo] -3 -pirrolidinona O-metiloxima (3EZ,5S)-1-([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (5-etil-1 , 2 , 4-oxadiazol -3 - ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima ( 3 EZ , 5 S) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (5-ciclopentilo- 1 , 2 , 4 -oxadiazol -3 - ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima { 3 EZ , 5 S) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (5-met il -1 , 2 , -oxadiazol-3 -ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima [ 3 EZ , 5 S) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- {5- [ ( RS) - idroxi (fenilo) metil] -1,2, 4 -oxadiazol -3 -ilo}-3-pirrolidinona O-metiloxima ( 3EZ , 5 S) -1- ( [1, 11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- {5 t ( 1RS) -l-hidroxi-2-feniloetil] -1 , 2 , 4 -oxadiazol-3-ilo} -3 -pirrolidinona O-metiloxima ( 3 EZ , 5 S) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5-{5 [ { IR) - 1- (dimetilamino) -2 - feniloetil] -1,2, -oxadiazol -3 -ilo} -3 -pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5 S) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5 - [5- (3 -piridinilo) -1 , 2 , 4 -oxadiazol-3 -ilo] -3 -pirrolidinona O metiloxima { 3 EZ , 5 S) -1- ( [1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [5- (4 -piridinilo) -1,2,4 -oxadiazol -3 -ilo] -3 -pirrolidinona O-metiloxima (3Z,5S)-5-{5-[ (4-acetilo-l-piperazinilo) metil] - 1,2, 4- oxadiazol-3 -ilo} -1- ( [1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -3 -pirrolidinona O-metiloxima [ 3 EZ , 5 S) -5 - [3 - (l-acetilo-4-piperidinilo) -1,2,4-oxadiazol-5-i.lo] -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima [ 3 EZ , 5 S) -5- { 5- [ (4-acetilo-l-piperazinilo) metil] -1,2, 4 -oxadiazol -3 - ilo) - 1- ( [1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -3 -pirrolidinona O-metiloxima N- { {3 - [ { 2 S , 4BZ) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4 - (metoxiimino) irrolidinilo] -1,2,4-oxadiazol-5-ilo}metil) -3 - (1-piperidinilo) propanamida (3£?,5-?)-1-([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) - 5- {5- [ ( 3 S) -1-metilpiperidinilo] -1,2, 4 -oxadiazol-3 -ilo} -3-pirrolidinona O-metiloxima ( 3 EZ , 5 S) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- {5- [ ( 3 R) -1-metilpiperidinilo] -1,2, 4-oxadiazol-3 -ilo}-3-pirrolidinona O-metiloxima { 3 EZ , 5 S) -1- ( [1, 11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [5- (6-hidroxi-3-piridinilo) -1,2, 4-oxadiazol-3 -ilo] -3-pirrolidinona O-metiloxima (3Z, 5 S) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5-{5- [ (dimet ilamino) metil] -1,2, -oxadiazol-3 -ilo} -3 -pirrolidinona O-metiloxima [ 3 EZ , S S) -5- {5- [ (1S, 2 R) -l-amino-2 -hidroxipropilo] -1 , ( 4- oxadiazol-3 -ilo} -1- ( [1 , 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -3 -pirrolidinona O-metiloxima (3£Z,5S)-1-([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5-{5- [ ( 3 S) -piperidinilo] -1,2, 4 -oxadiazol-3 -ilo} -3 -pirrolidinona O-metiloxima [ 3EZ , S S) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5-{5- [ ( 3 R ) -piperidinilo] -1,2, 4 -oxadiazol -3 - ilo } -3 -pirrolidinona O-metiloxima ( 3 EZ , 5RS) -1- ( [1., 11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [5- (l-metil-3-piperidinilo) -1, 2 , 4-oxadiazol-3-ilo] -3-pirrolidinona O-metiloxima tert-butilo (3J?) - 3 - { 3 - [ (2S, 4EZ) - 1 - ( [1,1' bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) irroli -dinilo] -1,2, 4-oxadiazol-5-ilo} -1-piperidinecarboxilato . 4- ( {3- [ (2S,4fíZ) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4 - (metoxiimino) irrolidinilo] -1,2,4-oxadiazol-5-ilo}metil) -2 , 6-piperacinadiona (3Z, 5S) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4 -ilocarbonilo) -5- [3- (2-hidroxietil) -1,2, 4-oxadiazol-5-ilo] -3 -pirrolidinona 0 metiloxima (3Z, 5S) -1- [ (21 - cloro -4 ' -fluoro [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- (3-metil-l , 2 , 4-oxadiazol-5-ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1,1' -bifenilo] -4 - ilocarbonilo) -5- [5 (1 -metil -4 -piperidinilo) -1,2, 4-oxadiazol -3 -ilo] -3 -pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- {5 [ (dimetilamino) metil] -1,2, 4 -oxadiazol -3 -ilo}-3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [3 (l-metil-4-piperidinilo) -1 , 2 , 4-oxadiazol-5-ilo] -3-pirrolidinona O-metiloxima {3EZ,58) -5-{5- [ (1S) - 1 - amino- 2 -hidroxietil ] -1,2,4 oxadiazol -3 - ilo}-l-([l,l' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) - 3 -pirrolidinona O-metiloxima 5- [ (2S, 4EZ) -1- ( [1 , 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4 (metoxiimino) irrolidinilo] -N- [3- (dimetilaraino) propilo] -1 , 2 , 4-oxadiazole-3 -carboxamida (3 E, 5 S) -1- ([1,1' -bifenilo] -4 -ilocarbonilo) - 5 - { 5 - [ (dimetilamino) metil] -1,2, 4-oxadiazol-3-ilo} -3-pirrolidinona O-metiloxima tert-butilo (3S)-3-{3-[(2S, 4EZ) -1- ( [1, 1 ' bifenilo] -4 -ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) irroli-dinilo] -1,2, 4-oxadiazol -5 -ilo} -1-piperidinecarboxilato { 3EZ , 5S) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5-{5 [ (4-metil-l-piperazinilo) metil] -1,2, -oxadiazol-3 -ilo} -3 -pirrolidinona O-metiloxima (3Z,5S)-1-([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5-{5- [ (4-metil-l-piperazinilo) metil] -1,2, 4 -oxadiazol-3 -ilo} -3-pirrolidinona O-metiloxima etil 5- [ { 2 S, 4 EZ) -1- ( [1, 11 -bifenilo] -4 ilocarbonilo) -4 - (metoxiimino) pirrolidinilo] -1,2,4-oxadiazole-3-carboxilato (3B, 5 S) -1- ([1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [3- (2 -hidroxietil ) -1,2, 4-oxadiazol - 5 -ilo] -3 -pirrolidinona O metiloxima jV- ( {3 - [ ( 2 S, 4 EZ) -1- ( [1, 11 -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4 - (metoxiimino) pirrolidinilo] -1,2,4-oxadiazol-5-ilo}metil) -3- (dimetilamino) propanamida tert-butilo 4-(2-{3-[(2S, 4EZ) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] 4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) -pirrolidinilo] -1,2,4-oxadiazol-5-ilo} etil ) - 1 -piperacinacarboxilato (3EZ,5S) -1- [ (2 ' -cloro-4 ¦ -fluoro [1,1' -bifenilo] -4 ilo) carbonilo] -5- [3- (2 -hidroxiet il ) -1, 2 , -oxadiazol -5 -ilo] -3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ,5S) -1- [ (4 ' -fluoro-2 ' -metil [1,1' -bifenilo] -4 ilo) carbonilo] -5- (3 -metil-1 , 2 , 4 -oxadiazol- 5 -ilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ( ti, 11 -bifenilo] -4 -ilocarbonilo) -5-{5 [2 - (dimetilamino) etil] -1,2, 4 -oxadiazol -3 -ilo}-3-pirrolidinona O-metiloxima 2-{5 - [ [2S, 4EZ) -1- ( [1,1' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4 - (metoxiimino) irrolidinilo] -1,2,4-oxadiazol-3-ilo}etil [ ( tert-butoxicarbonilo) amino] acetato N- ( {3 - [ (2S, 4EZ) -1- ( [1, 1 · -bifenilo] - 4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) irrolidinilo] -1,2,4-oxadiazol-5-ilo}metil) -2- (dimetilamino) acetamida (3EZ , 5S) -1- [ (2 ' -cloro-41 -fluoro [1,1' -bifenilo] -4 ilo) carbonilo] -5- (3 -metil-1 , 2 , 4 -oxadiazol -5- ilo) -3 -pirrolidinona O-metiloxima (3EZ,5S) -5~{5- [ (15) -l-amino-2 - ert-butoxietil] - 1,2, 4 -oxadiazol -3 -ilo} -1- ( [1,1' -bifenilo] -4 - ilocarbonilo) -3-pirrolidinona O-metiloxima tert-butilo 4- {5- [ {2S, 4EZ) -1- ( [1 , 1 ' -bifenilo] -4 ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) irrolidinilo] -1,2,4-oxadiazol-3 -ilo} -1-piperidinecarboxilato (3EZ, 5S) -1- ( [1 , 1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- [5 ( 1 -piperazinilometil ) -1,2, -oxadiazol- 3 - ilo] - 3 -pirrolidinona O-metiloxima tert-butilo (4S) -4- {3- [ (2S, 4EZ) -1- ( [1, 11 bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) pirroli-dinilo] -1,2, 4 -oxadiazol -5-ilo} -4 - [ ( tert-butoxicarbonilo) amino] butanoato 4-{ [ (2S,4EZ) -2- (5-{ [ (tert-butoxicarbonilo) amino] metil}-!, 2, 4 -oxadiazol -3 -ilo) -4- (metoxiimino) pirrolidinilo] carbonilo} -1,1' -bifenilo tert-butilo 2- {3- [ {2S,4EZ) -1- ( [1, 1 ' -bifenilo] -4 ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) irrolidinilo] -1,2,4-oxadiazol-5-ilo} etilcarbamato 2-{5- t (2fí,4£Z) -1- ( [1,1 ' -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) irrolidinilo] -1,2,4-oxadiazol-3 -ilo} etil aminoacetato (3.E, 5S) -1- [ (2 ' , 4 ' -difluoro [1,1' -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- (3 -metil -1 , 2 , 4 -oxadiazol -5-ilo) -3 -pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- [ (2 ' , 4 ' -difluoro [1,1' -bifenilo] -4-ilo) carbonilo] -5- (3-metil-l,2, 4 -oxadiazol -5 -ilo) -3 -pirrolidinona O-metiloxima 4-{ [ (2S,4EZ) -2- (5-{ (1S) -2 - tert-butoxi - 1 - [ ( tert-butoxicarbonilo) amino] etil}-l,2, 4 -oxadiazol -3 -ilo) -4-(metoxiimino) pirrolidinilo] carbonilo} -1,1' -bifenilo (3EZ,5S) -1- ([1,1* -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -5- (5-vinilo-1 , 2 , 4-oxadiazol-3-ilo) -3 -pirrolidinona O-metiloxima 4-{ [ (2S,4EZ) -2- (5-{ (1S,2R) -2 - tert-butoxi - 1 - [ ( tert-butoxicarbonilo) amino] ropilo} -1 , 2 , 4 -oxadiazol-3 -ilo) -4- (metoxiimino) pirrolidinilo] carbonilo} -1,1' -bifenilo (3Z, 5S) -1- [ (2 ' , 4 ' -difluoro [1,1· -bifenilo] - 4-ilo) carbonilo] -5- (3 -met il - 1,2, 4 -oxadiazol - 5 - ilo ) - 3 -pirrolidinona O-metiloxima tert-butilo 4- ({3- [ (2S.4EZ) -1- ([1,1* -bifenilo] -4-ilocarbonilo) -4- (metoxiimino) irrolidinilo] -1,2,4-oxadiazol-5-ilo}metil) - 1-piperacinacarboxilato
16. Un derivado oxadiazol de pirrolidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se usa como un medicamento.
17. Uso de un' derivado oxadiazol de pirrolidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de trabajo de parte antes de término, nacimiento prematuro y dismenorrea.
18. Uso de un derivado oxadiazol de pirrolidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para la preparación de una composición farmacéutica para la modulación del receptor de oxitocina.
19. Uso de conformidad con la reivindicación 18, en donde dicha modulación consiste en el bloqueo del receptor de oxitocina o en antagonizar la unión de oxitocina con su receptor.
20. Uso de conformidad con la reivindicación 19, para el tratamiento o prevención de desórdenes mediados por el receptor de oxitocina.
21. Uso de un derivado oxadiazol de pirrolidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para la preparación de una composición farmacéutica de administración oral .
22. Una preparación farmacéutica caracterizada porque contiene por lo menos un derivado oxadiazol pirrolidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un vehículo, diluyente o. excipiente del mismo farmacéuticamente aceptable.
23. Un método, para preparar un compuesto de oxadiazol de pirrolidina de la fórmula (I) en donde B es un grupo 1 , 2 , -oxadiazol de la fórmula (Iib) caracterizado porque comprende el siguiente paso: XV VIII I [B = llb]
24. Un método para preparar un compuesto de oxadiazol de pirrolidina de la fórmula (I) , en donde B es un grupo 1 , 2 , 4 -oxadiazol de la fórmula (lia) caracterizado porque comprende el siguiente paso :
25. Un método para preparar un compuesto de oxadiazol de pirrolidina en donde B es un grupo 1,3,4- oxadiazol de la fórmula (III) o (IV) caracterizado porque comprende cualquiera de los siguientes pasos: I [B = IV (X=bond,R8=H)] 15 20 25
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