UA75145C2 - Pyrrolidine oxadiazole and thiadiazole derivatives, pharmaceutical composition based thereon, a method for producing thereof (variants) - Google Patents

Pyrrolidine oxadiazole and thiadiazole derivatives, pharmaceutical composition based thereon, a method for producing thereof (variants) Download PDF

Info

Publication number
UA75145C2
UA75145C2 UA20031211897A UA20031211897A UA75145C2 UA 75145 C2 UA75145 C2 UA 75145C2 UA 20031211897 A UA20031211897 A UA 20031211897A UA 20031211897 A UA20031211897 A UA 20031211897A UA 75145 C2 UA75145 C2 UA 75145C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
biphenyl
ylcarbonyl
oxadiazol
methyloxime
pyrrolidinone
Prior art date
Application number
UA20031211897A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Applied Research Systems
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Applied Research Systems filed Critical Applied Research Systems
Publication of UA75145C2 publication Critical patent/UA75145C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Description

Опис винаходу
Цей винахід стосується нових похідних піролідиноксадіазолу та піролідинтіадіазолу, зокрема, їх 2 застосування як лікарських засобів, а також фармацевтичних композицій, що містять такі похідні піролідину.
Згадані похідні піролідину є придатними для лікування та/або запобігання передчасних пологів, передчасного народження життєздатного, але недоношеного, плода та дисменореї.
У варіантах, яким віддається перевага, згадані похідні піролідину виявляють модуляторну, а саме антагоністичну активність відносно рецептора окситоцину. У варіантах, яким віддається більша перевага, 70 згадані сполуки є придатними для лікування та/або запобігання хворобливих станів, що опосередковуються окситоцином, у тому числі передчасних пологів, передчасного народження життєздатного, але недоношеного плода та дисменореї.
Однією з найважливіших проблем у галузі акушерства є терапія передчасних пологів та передчасного народження життєздатного, але недоношеного плода, оскільки вони являють собою головну причину 12 перинатальної захворюваності та смертності.
Для лікування передчасних пологів було запропоновано застосування сульфату магнію та етанолу. Однак сульфат магнію у разі концентрації у плазмі, що перевищує терапевтичний діапазон 4-8мг/дл, може спричиняти пригнічення провідності серцевого м'яза та нервово-м'язового переносу збудження, пригнічення дихання та зупинку серця, що робить цей засіб непридатним, особливо в разі порушення функціонування нирок.
Етанол є ефективним засобом запобігання передчасним пологам, однак він не викликає відповідного зменшення частоти виникнення дихальної недостатності плоду. Крім того, припускають, що етанол виявляє негативний вплив на плід.
Два інших терапевтичних засоби входять до складу однієї з двох груп: а) Во-адренергічних агоністів або с 29 Б) антагоністів окситоцину. Ге) рВо-адренергічний рецептор, як правило, викликає пригнічувальну дію у межах клітин, у яких він експресується (м'язи, серце, матка тощо). Д»о-адренергічні агоністи застосовуються для активації згаданої пригнічувальної дії цього рецептора. Таким чином, ро-адренергічні агоністи є симпатоміметичними засобами, ю зо які, разом з іншим, пригнічують скоротність матки. Відомими Р2-адренергічними агоністами для лікування передчасних пологів є ритодрин (Кіагіпе), тербуталін (Тегрціаїїпе) та альбутерол (АІршегої). -
Ритодрин (К",57)-4-гідрокси-альфа-І1-((2-(4-гідроксифеніл)етил|аміно|-етил|бсСензол-метанол; |дивись патент «-
США Мо3,410,944 на ім'я Н.В. Філіпс (М.М. РАїйїре)) є провідним ро-адренергічним агоністом, однак він викликає ряд серцево-судинних та метаболічних побічних ефектів у матері, у тому числі тахікардію, підвищену секрецію що) реніну, гіперглікемію (а також реагентну гіпоглікемію у немовляти). ча
Тербуталін (5-(2-К1,1-диметилетил)аміно)-1-гідроксіетил|-1,3-бензолдіол, |(патент США Мо3,937,838 на ім'я
Драко (Огасо)|) та альбутерол (о1-(1,1-диметилетил)аміно|метил|-4-гідрокси-1,3-бензолдиметанол; |патент США
Мо3,644,353 на ім'я Аллен (АЇПеп) та Ханберіс (Напригувз))) є додатковими ро-адренергічними агоністами і « викликають побічні ефекти, схожі з побічними ефектами рітодрину.
Порівняно недавній варіант підходу до запобігання передчасних пологів полягає у застосуванні антагоністів - с окситоцину. ц Окситоцин (ОТ) є пептидним гормоном і викликає скорочення матки ссавців під час пологів. Відповідний ,» рецептор окситоцину є подібним до рецепторів вазопресину Ма та Мо і виявляє свою дію через сполучений з
С-білком рецептор, пов'язаний з активацією фосфоліпази С і підвищенням вмісту ІР з, який вивільнює Са?" із внутрішньоклітинних пулів. Наслідкове підвищення внутрішньоклітинних рівнів кальцію веде до посилення -і скорочення гладких м'язів Через активацію кінази легкого ланцюга міозину. Кількість рецепторів окситоцину сл (ОТ) різко зростає під час вагітності. Було показано, що концентрація ОТ рецепторів корелює зі спонтанною активністю матки (М. Маггі (М. Мадаїі) та інші, 9У.СіІіп. Епдосгіпої! Меїйарої; 70; 1142, 1990). Протягом кількох -й останніх років були нагромаджені дані, які дозволяють висунути припущення, що гормон окситоцин може бути їх 50 фізіологічним ініціатором пологів. у кількох видів ссавців, у тому числі людей. Окрім того, гадають, що окситоцин виявляє свій вплив двома різними шляхами: сл - шляхом безпосереднього скорочення міометрію матки та - шляхом посилення синтезу та, вивільнення скоротних простагландинів з ендометрія/відпадної оболонки матки. Ці простагландини можуть, крім того, відігравати важливу роль у процесі досягнення повного розвитку
Шийки матки. о Завдяки цим механізмам, процес пологів (вчасних та передчасних) ініціюється підвищеною чутливістю матки до окситоцину, що є, частково, результатом збільшення кількості рецепторів окситоцину у цій тканині. ко Шляхом блокування окситоцину можна досягти безпосередніх (скоротних) та опосередкованих (підвищений синтез простагландину) ефектів окситоцину на матку. Таким чином, блокатор або антагоніст окситоцину бо вважається більш ефективним щодо лікування передчасних пологів, аніж сучасні схеми лікарського лікування.
Атозібан (аовзірап) (окситоцин, 1-(3-меркаптопропанова кислота)-2-(О-етил-О-тирозин)-4-І -треонін-8-І -орнітин) є циклічним пентапептидом, що є найкращим відомим антагоністом окситоцину (МУО 9501368, Феррінг А.Б. (Реїтіпд А.В.); /. Кергод. Репії, 101(2), 345-52 (Епаіїви) 1994; Ат. у). Обрзівї. Супесої, 170(2), 474-8 (Епаоїїз!и) 1994). Принциповою перешкодою до застосування пептидних 65 антагоністів типу атозибану є проблема низької оральної біодоступності внаслідок його розкладу в кишечнику. З цієї причини їх слід вводити парентерально.
ГУ УМО 96/22775 та патенті США Мо5,756,497 (МегскК)|) також розкрито бензоксазинілпіперидини або бензоксазинони як антагоністи рецептора окситоцину. Еванс (Емапв) та інші повідомляють у /. Мед. Спет., 35, 3919 (1992) про інданілпіперидини та толілпіперазини як про антагоністи окситоцину, придатні до перорального вживання.
Авторами цього винаходу встановлено, що сполуки за цим винаходом є антагоністами окситоцину і зв'язуються з рецептором окситоцину. У разі, коли рецептор окситоцину зв'язується сполуками за цим винаходом, окситоцин антагонізується шляхом запобігання його зв'язуванню зі своїм рецептором і позбавлення, таким чином, здатності до проявлення його біологічних або фармакологічних ефектів. Сполуки за цим винаходом 7/0 є, таким чином, придатними для лікування та запобігання передчасних пологів та передчасного народження життєздатного, але недоношеного плода. Згадані сполуки є придатними також для припинення скорочувальної діяльності матки перед розродженням шляхом кесаревого розтину. Зокрема, сполуки за цим винаходом є придатними для лікування та запобігання пов'язаних з окситоцином розладів у тварин, у варіанті, якому віддається перевага, у ссавців і, зокрема, у людей. Іншою метою цього винаходу є запропонувати спосіб /5 антагонізування функцій окситоцину при хворобливих станах у ссавців. Метою цього винаходу є також розроблення способу запобігання або лікування пов'язаних з окситоцином розладів, наприклад, передчасних пологів, шляхом протидії зв'язуванню окситоцину з відповідним рецептором.
Сполуки за цим винаходом є придатними також для лікування дисменореї, яка може визначатись як періодичні болі, пов'язані з менструацією, під час овуляторних циклів. Біль, як гадають, є наслідком 2о скорочень та ішемії матки, що, ймовірно, опосередковується ефектом простагландинів, продукованих у секреторному ендометрії. Завдяки блокуванню як безпосередніх, так і опосередкованих ефектів окситоцину на матку, антагоніст окситоцину є більш ефективним для лікування дисменореї, аніж сучасні схеми лікарського лікування.
У подальших параграфах наведені визначення різних хімічних фрагментів, з яких складаються сполуки за сч цим винаходом, що призначені для однакового застосування у рамках опису та пунктів формули винаходу, якщо інше чітко сформульоване визначення не надає відповідному терміну ширшого обсягу. і)
Термін "Сі-Св-алкіл" означає одновалентні алкільні групи, що містять 1-6 атомів вуглецю. Прикладами таких груп є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-гексил тощо.
Термін "арил" означає ненасичену ароматичну карбоциклічну групу із кількістю атомів вуглецю від 6 до 14, ю
Зр що містить один цикл (наприклад, феніл) або кілька конденсованих циклів (наприклад, нафтил). До арилів, яким віддається перевага, належать феніл, нафтил, фенантрил тощо. -
Термін "С.4-Св-алкіларил" означає С1-Св-алкільні групи, що мають арильний замісник, в тому числі бензил, "де фенетил тощо.
Термін "гетероарил" означає моноциклічну або конденсовану біциклічну чи трициклічну гетероароматичну о
Зв Групу. Окремими прикладами гетероароматичних груп є факультативно заміщені піридил, піроліл, фурил, тієніл, ї- імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,3,4-триазиніл, 1,2,3-триазиніл, бензофурил, |2,3-дигідроЇбензофурил, ізобензофурил, бензотієніл, бензотриазоліл, ізобензотієніл, індоліл, ізоіїндоліл, ЗН-індоліл, бензимідазоліл, імідазо|1,2-а|піридил, бензотіазоліл, « бензоксазоліл, хінолізиніл, хіназолініл, фталазиніл, хіноксалініл, цінолініл, нафтиридин, сту с піридоїЇЗ,4-б|піридил, піридоїЇЗ,2-б|піридил, піридо(|4,3-б|піридил, хіноліл, ізохіноліл, тетразоліл, 5,6,7,8-тетрагідрохіноліл, 5,6,7,8-тетрагідроізохіноліл, пуриніл, птеридиніл, карбазоліл, ксантеніл або ;» бензохіноліл.
Термін "С4-Св-алкілгетероарил" означає С.--Св-алкільні групи, що мають гетероарильний замісник, в тому числі 2-фурилметил, 2-тієнілметил, 2-(1Н-індол-З-іл)етил тощо. -І Термін "Сь-Св-алкеніл" означає алкенільні групи, які переважно містять від 2 атомів до 6 атомів вуглецю та мають щонайменше 1 ділянку чи 2 ділянки алкенільної ненасиченості. До алкенільних груп, яким віддається о перевага, належать етеніл (-СНАСН»), н-2-пропеніл (аліл, -СНЬСНАСН») тощо. - Термін "Со-Сво-алкеніларил" означає Со-Св-алкенільні групи, що мають арильний замісник, в тому числі бо 2-фенілвініл тощо. ве Термін "Со-Св-алкенілгетероарил" означає Со-Св-алкенільні групи, що мають гетероарильний замісник, в сп тому числі 2-(З-піридиніл)вініл тощо.
Термін "Сь-Св-алкініл" означає алкінільні групи, які містять переважно від 2 атомів до 6 атомів вуглецю і мають щонайменше 1-2 ділянки алкінільної ненасиченості. До алкінільних груп, яким віддається перевага, дв належать етиніл (-С-СН), пропаргіл (-СНоС-СН) тощо.
Термін "Со-Св-алкініларил" означає Со-Св-алкінільні групи, що мають арильний замісник, в тому числі
Ф) фенілетиніл тощо. ка Термін "Со-Св-алкінілтетероарил" означає Со-Св-алкінільні групи, що мають гетероарильний замісник, в тому числі 2-тієнілетиніл тощо. во Термін "С3-Свд-циклоалкіл" означає насичену карбоциклічну групу із кількістю атомів вуглецю від З до 8, що включає один цикл (наприклад, циклогексил) або кілька конденсованих циклів (наприклад, норборніл). До циклоалкілів, яким віддається перевага, належать циклопентил, циклогексил, норборніл тощо.
Термін "Сі-Св-алкілциклоалкіл" означає С.-Св-алкільні групи, що мають циклоалкільний замісник, в тому числі циклогексилметил, циклопентилпропіл тощо. 65 Термін "гетероциклоалкіл" означає С3-Св-циклоалкільну групу, що відповідає визначенню, наведеному вище, в якій до З атомів вуглецю замінені на гетероатоми, вибрані з групи, яка включає О, 5, МК, де К визначається як водень або метил. До гетероциклоалкілів, яким віддається перевага, належать піролідин, піперидин, піперазин, 1-метилпіперазин, морфолін тощо.
Термін "С.-Св-алкілгетероциклоалкіл" означає С.-Св-алкільні групи, що мають гетероциклоалкільний замісник, в тому числі 2-(1-піролідиніл)етил, 4-морфолінілметил, (1-метил-4-піперидиніл)метил тощо.
Термін "карбокси(л)" означає групу -«УЗ«О)ОН.
Термін "Сі-Св-алкілкарбокси(л)" означає С.і-Св-алкільні групи, що мають карбоксильний замісник, в тому числі 2-карбоксіетил тощо.
Термін "ацил" означає групу -С()К, де К є НН, "С.і-Св-алкіл"у, "Со-Св-алкеніл", "Со-Св-алкініл", 70. "Сз-Св-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "Сі-Св-алкіларил" або "С.-Св-алкілгетероарил", "Со-Св-алкеніларил", "Сь-Св-алкенілгетероарил", "Со-Св-алкініларил", "Со-Св-алкінілгетероарил", "С1-Св-алкілциклоалкіл", "Сі-Св-алкілгетероциклоалкіл".
Термін "С.--Св-алкілацил" означає С.і-Св-алкільні групи, що мають ацильний замісник, в тому числі 2-ацетилетил тощо.
Термін "арилацил" означає арильні групи, що мають ацильний замісник, в тому числі 2-ацетилфеніл тощо.
Термін "гетероарилацил" означає гетероарильні групи, що мають ацильний замісник, в тому числі 2-ацетилпіридил тощо.
Термін "С3-Св-(гетеро)циклоалкілацил" означає 3-8--ленні циклоалкільні або гетероциклоалкільні групи, що мають ацильний замісник.
Термін "ацилокси(група)" означає групу -ОС(ОК, де К є Н, "С1-Св-алкіл", "Со-Св-алкеніл", "Со-Св-алкініл", "Сз-Св-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "Сі-Св-алкіларил" або "С.і-Св-алкілгетероарил", "Со-Св-алкеніларил", "Сь-Св-алкенілгетероарил", "Со-Св-алкініларил", "Со-Св-алкінілгетероарил", "С1-Св-алкілциклоалкіл", "Сі-Св-алкілгетероциклоалкіл".
Термін "Сі-Св-алкілацилокси(група)" означає С.і-Св-алкільні групи, що мають замісну ацилоксигрупу, в тому сч ов числі 2-(ацетилокси)етил тощо.
Термін "алкокси(група)" означає групу -О-К, де К охоплює "С.і-Св-алкіл", "Со-Св-алкеніл", "Со-Св-алкініл", і) "Сз-Св-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "Сі-Св-алкіларил" або "С.-Св-алкілгетероарил", "Со-Св-алкеніларил", "Сь-Св-алкенілгетероарил", "Со-Св-алкініларил", "Со-Св-алкінілгетероарил", "С1-Св-алкілциклоалкіл", "Сі-Св-алкілгетероциклоалкіл". ю зо Термін "С4-Св-алкілалкокси(група)" означає С.--Св-алкільні групи, що мають алкоксильні замісники, в тому числі 2-етоксіетил тощо. -
Термін "алкоксикарбоніл" означає групу -С(0О)ОК, де К охоплює "С.-Св-алкіл", "Со-Св-алкеніл", «- "Со-Св-алкініл", "Сз3-Св-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С.-Св-алкіларил" або "С1-Св-алкілгетероарил", "Со-Св-алкеніларил", "Сь-Св-алкенілгетероарил", "Со-Св-алкініларил", о
Со-Св-алкінілтгетероарил", "С4-Св-алкілциклоалкіл", "С4-Св-алкілгетероциклоалкіл". ї-
Термін "С.-Св-алкілалкоксикарбоніл" означає С.--Св-алкільні групи, що мають алкоксикарбонільний замісник, в тому числі 2-(бензилоксикарбоніл)етил тощо.
Термін "амінокарбоніл" означає групу -С(О)МКК, де кожний К, К' охоплює незалежно водень, "С.і-Св-алкіл", "Со-Св-алкеніл", "Со-Св-алкініл", "Сз-Св-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "Сі-Св-алкіларил" « 0 або "Сі-Св-алкілгетероарил", "Сь-Св-алкеніларил", "Сь-Св-алкенілгетероарил", "Со-Св-алкініларилуе, ств) с "Со-Св-алкінілгетероарил", "С4-Св-алкілциклоалкіл", "С4-Св-алкілгетероциклоалкіл".
Термін "С.-Св-алкіламінокарбоніл" означає С.--Св-алкільні групи, що мають амінокарбонільний замісник, в ;» тому числі 2--диметиламінокарбоніл)етил тощо.
Термін "ациламіно" означає групу -МКС(О)Ж, де кожний К, К' є незалежно від іншого водень, "С4-Св-алкіл", 45. "С2-Св-алкеніл", "Со-Св-алкініл", "Сз-Св-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "Сі-Св-алкіларил" -І або "Сі-Св-алкілгетероарил", "Сь-Св-алкеніларил", "Сь-Св-алкенілгетероарил", "Со-Св-алкініларил", "Со-Св-алкінілгетероарил", "С4-Св-алкілциклоалкіл", "С4-Св-алкілгетероциклоалкіл". о Термін "С4-Св-алкілациламіно" означає С.-Св-алкільні групи, що мають як замісник ациламіногрупу, в тому - числі 2-(пропіоніламіно)детил тощо.
Термін "уреїдо" означає групу -МКС(О)МА'К", де кожний з К, К, К" є незалежно від інших водень, о "С1-Св-алкіл", "Со-Св-алкеніл", "Со-Св-алкініл", "С3-Св-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", сп "С1-Св-алкіларил" або "Сі-Св-алкілгетероарил", "Со-Св-алкеніларил", "Сь-Св-алкенілгетероарил", "Со-Св-алкініларил", "Со-Св-алкінілгетероарил", "С4-Св-алкілциклоалкіл", "С4-Св-алкілгетероциклоалкіл", та де
К ої Кк" спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть факультативно утворювати 3-8-ч-ленну в Гетероциклоалкільну групу.
Термін "С.-Св-алкілуреїдо" означає Сі-Св-алкільні групи, що мають як замісник уреїдогрупу, в тому числі
Ф) 2-(М'-мметилуреїдо)етил тощо. ка Термін "карбамат" означає групу -МКС(О)ОК, де кожний з К, К є незалежно від іншого водень, "С1-Св-алкіл", "Со-Св-алкеніл", "Со-Св-алкініл", "С3-Св-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", бо 07 С1-Св-алкіларил" або "Сі-Св-алкілгетероарил", "Со-Св-алкеніларил", "Сь-Св-алкенілгетероарил", "Со-Св-алкініларил", "Со-Св-алкінілтетероарил", "С4-Св-алкілциклоалкіл", "С4-Св-алкілгетероциклоалкіл".
Термін "аміно" означає групу -МКК, де кожний К, К є незалежно від іншого водень, "С.і-Св-алкіл", "Со-Св-алкеніл", "Со-Св-алкініл", "Сз-Св-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "Сі-Св-алкіларил" або "Сі-Св-алкілгетероарил", "Сь-Св-алкеніларил", "Сь-Св-алкенілгетероарил", "Со-Св-алкініларил", 65 "Со-Св-алкінілгетероарил", "С.-Св-алкілциклоалкіл", "Сі-Св-алкілгетероциклоалкілу, та де К і М спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть факультативно утворювати 3-8--ленну гетероциклоалкільну групу.
Термін "С--Св-алкіламіно" означає С.і-Св-алкільні групи, що мають як замісник аміногрупу, в тому числі 2-(1-піролідиніл)етил тощо.
Термін "амоній" означає позитивно заряджену групу -«М'КЕ'К", де кожний з ЕК, КК" є незалежно від інших "С.-Св-алкіл", "Со-Св-алкеніл", "Со-Св-алкініл", "С3-Св-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "Сі-Св-алкіларил" або "С1-Св-алкілгетероарил", "Со-Св-алкеніларил", "Сь-Св-алкенілгетероарил", "Со-Св-алкініларил", "Со-Св-алкінілтетероарил", "С.-Св-алкілциклоалкіл", "Сі-Св-алкілгетероциклоалкіл"у, та де К і К спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть факультативно утворювати 3-8--ленну гетероциклоалкільну 70 групу.
Термін "С.-Св-алкіламоній" означає С.-Св-алкільні групи, що мають як замісник амоній, в тому числі 2-(1-піролідиніл)етил тощо.
Термін "група, що піддається іонізації" означає групу, яка може бути перетворена в сіль, наприклад, шляхом протонування. Прикладами груп, що піддаються іонізації/протонуванню, є амінні або сульфонільні групи.
Термін "галоїд" означає атоми фтору, хлору, брому і йоду.
Термін "сульфонілокси(група)" означає групу -0505-К, де К вибраний з групи, яка включає Н, "С 41-Св-алкіл", "Сі-Св-алкіл", заміщений галоїдами, наприклад, групу -05О2-СЕз, "Со-Св-алкеніл", "Со-Св-алкініл", "Сз-Св-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "Сі-Св-алкіларил" або "С.і-Св-алкілгетероарил", "Со-Св-алкеніларил", "Со-Св-алкенілгетерсоарил", "С2-Св-алкініларил", "Со-Св-алкінілгетероарил", "С.і-Св-алкілциклоалкіл", "С4-Св-алкілгетероциклоалкіл".
Термін "С.-Су-алкілсульфонілокси(група) означає С.--Св-алкільні групи, що мають як замісник сульфонілоксигрупу, в тому числі 2--метилсульфонілокси)етил тощо.
Термін "сульфоніл" означає групу "-505-К", де К вибраний з групи, яка включає Н, "арил", "гетероарил", "Сі-Св-алкіл", "С1-Св-алкіл", заміщений галоїдами, наприклад, групу -505-СЕз, "Со-Св-алкеніл", "Со-Св-алкініл", СМ "Са-Св-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "Сі-Св-алкіларил" або "С.-Сед-алкілгетероарил", о "Со-Св-алкеніларил", "Со-Св-алкенілгетероарил", "Со-Св-алкініларил", "Со-Св-алкінілтетероарил", "Сі-Св-алкіл циклоалкіл", "С4-Св-алкілгетероциклоалкіл".
Термін "С.-Св-алкілсульфоніл" означає Сі-Св-алкільні групи, що мають сульфонільний замісник, в тому числі 2--(метилсульфоніл)етил тощо. ІС о)
Термін "сульфініл" означає групу "-5(0)-К", де К вибраний групи, яка включає в себе Н, "С 1-Св-алкіл", "С.-Св-алкіл", заміщений галоїдами, наприклад, групи -50-СЕз, "Со-Св-алкеніл", "Со-Св-алкініл", т "Сз-Св-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "Сі-Св-алкіларил" або "С.-Св-алкілгетероарил", -- "Со-Св-алкеніларил", "Сь-Св-алкенілгетероарил", "Со-Св-алкініларил", "Со-Св-алкінілгетероарил", "С1-Св-алкілциклоалкіл", "Сі-Св-алкілгетероциклоалкіл". ю
Термін "С.-Сд-алкілсульфініл" означає С.-Св-алкільні групи, що мають сульфінільний замісник, в тому числі Їж» 2-(метилсульфініл)етил тощо.
Термін "сульфаніл" означає групи -5-К, де К охоплює Н, "С--Св-алкіл", "С--Св-алкіл", заміщений галоїдами, наприклад, групу -50-СЕз, "Со-Св-алкеніл", "Со-Св-алкініл", "С3-Св-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", « "гетероарил", "Сі-Св-алкіларил" або "С.-Се-алкілгетероарил", "Со-Св-алкеніларил", "Со-Св-алкенілгетероарил", "Со-Св-алкініларил", "Со-Св-алкінілтетероарил", "С.-Св-алкілциклоалкіл", "С.-Св-алкілгетероциклоалкіл". До - с сульфанільних груп, яким віддається перевага, належать метилсульфаніл, етилсульфаніл тощо. а Термін "С.-Св-алкілсульфаніл" означає Сі-Св-алкільні групи, що мають сульфанільний замісник, в тому "» числі 2--етилсульфаніл)етил тощо.
Термін "сульфоніламіно" означає групу -МК5О»-К, де кожний К, К' є незалежно водень, "С.--Св-алкіл", "Со-Св-алкеніл", "Со-Св-алкініл", "Сз-Св-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С4-Св-алкіларил" -і або "С1-Св-алкілгетероарил", "Со-Св-алкеніларил", "Сь-Св-алкенілгетероарил", "Со-Св-алкініларил", сл "Со-Св-алкінілгетероарил", "С4-Св-алкілциклоалкіл", "С4-Св-алкілгетероциклоалкіл ".
Термін "С.і-Св-алкілсульфоніламіно"ї означає С.-Свд-алкільні групи, що мають як замісник - сульфоніламіногрупу, в тому числі 2--етилсульфоніламіно)етил тощо. 1» 50 Термін "аміносульфоніл" означає групу -505-МКК, де кожний К, К є незалежно від іншого водень, "С1-Св-алкіл", "Со-Св-алкеніл", "Со-Св-алкініл", "С3-Св-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", сл "С4-Св-алкіларил" або "С1-Св-алкілгетероарил", "Сь-Св-алкеніларил", "Сь-Св-алкенілгетероарил", "Со-Св-алкініларил", "Со-Св-алкінілтетероарил", "С4-Св-алкілциклоалкіл", "С4-Св-алкілгетероциклоалкіл".
Термін "Сі-Св-алкіламіносульфоніл" означає С.--Сфв-алкільні групи, що мають аміносульфонільний замісник, в тому числі 2-(циклогексиламіносульфоніл)етил тощо.
Термін "заміщений або незаміщений": У разі відсутності інших обмежень, що встановлюються визначенням
ІФ) окремого замісника вищенаведені групи, а саме "алкільна", "алкенільна", "алкінільна", "арильна" та іме) "гетероарильна" і т.п. групи, можуть факультативно заміщуватись 1-5 замісниками, вибраними з групи, яка включає "С.-Св-алкіл", "Со-Св-алкеніл", "Со-Св-алкініл", "циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "С.-Св-алкіларил", бо "С.і-Св-алкілгетероарил", "С.-Св-алкілциклоалкіл", "С.-Св-алкілгетероциклоалкіл", "аміногрупу", "амоній", "ацил", "ацилоксигрупу", "ацил аміногрупу", "амінокарбоніл", "алкоксикарбоніл", "Уреїдо", "карбамат", "арил", "гетероарил", "сульфініл", "сульфоніл", "алкоксигрупу", "сульфаніл", "галоїд", "карбоксигрупу", тригалоїдметил, ціангрупу, гідроксигрупу, меркаптогрупу, нітрогрупу тощо. За альтернативним варіантом згадане заміщення може також включати ситуації, коли сусідні замісники були піддані реакції замикання циклу із 65 залученням сусідніх функціональних груп, з одержанням, таким чином, наприклад, лактамів, лактонів, циклічних ангідридів, але також ацеталів, тіоацеталів, аміналів, що утворюються при замиканні циклу, наприклад, із метою одержання групи захисту.
Вираз "фармацевтично прийнятні солі або комплекси" означає солі або комплекси визначених нижче сполук вказаної формули, що зберігають необхідну біологічну активність. Прикладами таких солей є (але ними не обмежуються) солі, одержані доданням кислоти (солі з кислотами), які одержують із застосуванням неорганічних кислот (наприклад, хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, азотної кислоти тощо), та солі, одержані доданням органічних кислот, наприклад, оцтової кислоти, щавлевої кислоти, винної кислоти, бурштинової кислоти, яблучної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти, аскорбінової кислоти, бензойної кислоти, дубильної кислоти, памової кислоти, альгінової кислоти, 7/0 Пполіглутамінової кислоти, нафталінсульфонової кислоти, нафталіндисульфонової кислоти, метансульфонової кислоти та полігалактуронової кислоти. Згадані сполуки можна вживати також як фармацевтично прийнятні солі четвертинної основи, відомі фахівцю у цій галузі, до яких, зокрема, належить сіль четвертинного амонію формули -МК,К," 7 2", де К, КК, К", незалежно один від одного є водень, алкіл або бензил, С.4-Св-алкіл,
С.-С-алкеніл, Со-Св-алкініл, С4і-Св-алкіларил, С.--Св-алкілгетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, а 7 - 75 протиіон, в тому числі хлорид, бромід, йодид, -О-алкіл, толуолсульфонат, метилсульфонат, сульфонат, фосфат або карбоксилат (наприклад, бензоат, сукцинат, ацетат, гліколят, малеат, малат, фумарат, цитрат, тартрат, аскорбат, циннамоат, манделоат та дифенілацетат).
Вираз "фармацевтично активна похідна" означає будь-яку сполуку, яка, після введення реципієнту, здатна виявляти, безпосередньо або опосередковано, активність, що розкривається у цьому описі. 20 Термін "енантіомерний надлишок" (ее) стосується продуктів, які одержують шляхом асиметричного синтезу, тобто синтезу із застосуванням нерацемічних вихідних матеріалів та/або реагентів або синтезу, який включає щонайменше одну енантіоселективну стадію, завдяки чому одержують надлишок одного енантіомеру щонайменше приблизно 5295. За відсутності асиметричного синтезу, одержують, як правило, рацемічні продукти, які, однак, також мають активність згідно з цим винаходом як антагоністи рецептора окситоцину. с 25 Загальна формула (І) за цим винаходом охоплює також таутомери, геометричні ізомери, оптично активні о форми, наприклад, енантіомери, діастереомери та рацемічні форми представлених нею сполук, а також їхні фармацевтично прийнятні солі. Фармацевтично прийнятними солями формули (І), яким віддається перевага, є солі з кислотами, які одержують із застосуванням фармацевтично прийнятних кислот, наприклад, гідрохлорид, гідробромід, сульфат або бісульфат, фосфат або гідрофосфат, ацетат, бензоат, сукцинат, фумарат, малеат, М 30 лактат, цитрат, тартрат, глюконат, метансульфонат, бензолсульфонат та паратолуолсульфонат.
Одним із аспектів цього винаходу є піролідиноксадіазоли та піролідинтіадіазоли формули (1). З
Похідні піролідиноксадіазолу та піролідинтіадіазолу за формулою І є придатними для модулювання, зокрема, ч для пригнічення функції рецептора окситоцину і, конкретніше, як антагоністи рецептора окситоцину. У разі, коли рецептор окситоцину зв'язується сполуками за формулою І, окситоцин антагонізується шляхом запобігання ю 35 його зв'язуванню зі своїм рецептором і позбавлення, таким чином, здатності до виявлення його біологічних або - фармакологічних ефектів. Сполуки за цим винаходом є, таким чином, особливо придатними для лікування та запобігання пов'язаних з окситоцином розладів у ссавців і, зокрема, у людей.
Згаданими сполуками за цим винаходом є сполуки формули І. « 40 са ші 9 н- :з» . -
Б. 5 жк рай -і Й зу А лк. - сл що 1 в (Ф) Ек іме)
Згадана формула охоплює також геометричні ізомери, оптично активні форми, наприклад, енантіомери, бо діастереомери та рацемічні форми представлених нею сполук, а також їхні фармацевтично прийнятні солі.
Фармацевтично прийнятними солями сполук І, яким віддається перевага, є солі з кислотами, які одержують із застосуванням фармацевтично прийнятних кислот, наприклад, гідрохлорид, гідробромід, сульфат або бісульфат, фосфат або гідрофосфат, ацетат, бензоат, сукцинат, фумарат, малеат, лактат, цитрат, тартрат, глюконат, метансульфонат (мезилат), бензол сульфонат та паратолуолсульфонат. 65 У згаданій формулі (І), А вибраний з групи, яка включає -(С-0)-, -(20-0)-0-, -50 5-, -502МН-, -С(-МН)-, -(С-0)-МН-, -«С-5)-МН, -СН»е-. У варіанті, якому віддається найбільша перевага, А - карбонільна група.
В - незаміщений або заміщений оксадіазольний або тіадіазольний цикл.
В" вибраний з групи, яка включає незаміщений або заміщений С .1-Срв-алкіл, незаміщений або заміщений
С.-Св-алкеніл, незаміщений або заміщений Со-Св-алкініл, незаміщений або заміщений арил, незаміщений або заміщений гетероарил, незаміщений або заміщений С.і-Св-алкіларил, незаміщений або заміщений
С.-Св-алкілгетероарил, ВЕ! може утворювати з атомом 0О, до якого він приєднаний, 3-8-ч-ленний заміщений або незаміщений, насичений або ненасичений гетероцикл, який може містити 1-2 додаткових гетероатоми, вибрані з-посеред М, З та О та який є факультативно конденсований з арилом, гетероарил ом або 3-8--ленним насиченим або ненасиченим циклоалкілом. У варіанті, якому віддається перевага, К 1 - Н або С.-Сз-алкіл, 70 більша перевага віддається метальній групі.
В? вибраний з групи, яка включає в себе незаміщений або заміщений С --Св-алкіл, незаміщений або заміщений Со-Св-алкеніл, незаміщений або заміщений Со-Св-алкініл, незаміщений або заміщений арил, незаміщений або заміщений гетероарил, незаміщений або заміщений насичений або ненасичений 3-8--ленний циклоалкіл, ацил, незаміщений або заміщений С.-Сс-алкіларил, незаміщений або заміщений
С.-Св-алкілгетероарил, де згадані циклоалкільні або оарильні чи гетероарильні групи можуть бути конденсованими з 1-2 додатковими циклоалкільними або арильними чи гетероарильними групами. Більша перевага віддається арильній, зокрема, фенільній групі, факультативно заміщеній, наприклад додатковою фенільною групою (це забезпечує біфенільну складову).
ВЗ, в, ві во незалежно один від одного вибрані з групи, яка включає водень, галоїд, С 4-Св-алкіл,
С.-С,-алкоксигрупу. У варіанті, якому віддається перевага, кожен із них є Н.
Похідними піролідину, яким віддається перевага, є сполуки, що відповідають формулі І, де К 1 вибрані з групи, яка включає Н або -С 1-Св алкіл, зокрема, -СНз, А - -(С-0)-, В? - заміщений або незаміщений арил, заміщена або незаміщена гетероарильна група, зокрема, біфенільна група. Га
Відповідно до варіанта втілення, якому віддається перевага, замісник В - 1,2,4-оксадіазоловий замісник, який може бути приєднаний до піролідинового циклу відповідно до наведених нижче формул (Іа) або (ПІБ): і9) (па) (пв) 4 2 ю в М М т
Вих (в :
А Ма о(в) я ою (І а) у ї- 4 4 5 2 еЕ 7 « - с У згаданих формулах (Іа) і (ІБ), К7 вибрані з групи, яка включає водень, сульфоніл, аміногрупу, незаміщений й або заміщений С.--Свд-алкіл, незаміщений або заміщений С»о-Св-алкеніл, незаміщений або заміщений и"? Со-Св-алкініл, де згадані алкільний, алкенільний, алкінільний ланцюги можуть бути перервані гетероатомом, вибраним з М, О або 5, незаміщений або заміщений арил, незаміщений або заміщений гетероарил, незаміщений 5 або заміщений насичений або ненасичений 3-8-ч-ленний циклоалкіл, незаміщений або заміщений -І гетероциклоалкіл, де згадані циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арильна або гетероарильна групи можуть бути конденсованими з 1-2 додатковими циклоалкільними, гетероциклоалкільними, арильними або гетероарильними і-й групами, адцильним фрагментом, незаміщеним або заміщеним С.і-Св-алкіларилом, незаміщеним або заміщеним - С1-Св-алкілтетероарилом, незаміщеним або заміщеним С.--Св-алкеніларилом, незаміщеним або заміщеним
С1-Св-алкенілгетероарилом, незаміщеним або заміщеним С.і-Св-алкініларилом, незаміщеним або заміщеним е С.-Св-алкінілтетероарилом, незаміщеним або заміщеним С.-Св-алкілциклоалкілом, незаміщеним або заміщеним сл С.і-Св-алкілгетероциклоалкілом, незаміщеним або заміщеним С).-Св-алкенілциклоалкілом, незаміщеним або заміщеним С.4-Св-алкенілгетероциклоалкілом, незаміщеним або заміщеним /С.-Св-алкінілциклоалкілом, незаміщеним або заміщеним С.-Св-алкінілеетероциклоалкілом, заміщеним або незаміщеним алкоксикарбонілом, заміщеним або незаміщеним амінокарбонілом, заміщеною або незаміщеною Сі1-Св-алкілкарбоксильною групою, заміщеною або незаміщеною С.1-Св-алкілацильною групою, заміщеною або незаміщеною арилацильною групою, о заміщеною або незаміщеною гетероарилацильною групою, заміщеною або незаміщеною ко С3-Св-(гетеро)уциклоалкілацильною групою, незаміщеною або заміщеною /С.--Сфо-алкілацилоксигрупою, незаміщеною або заміщеною /С.і-Св-алкілалкоксильною групою, незаміщеною або заміщеною бо 0 С1-Св-алкілалкоксикарбонільною групою, незаміщеною або заміщеною С.-Св-алкіламінокарбонільною групою, незаміщеною або заміщеною С.-Св-алкілациламіногрупою, ациламіногрупою, незаміщеною або заміщеною
С.-Св-алкілуреїдогрупою, заміщеним або незаміщеним С.--Со-алкілкарбаматом, незаміщеною або заміщеною
С.-Св-алкіламіногрупою, незаміщеним або заміщеним С.і-Св-алкіламонієм, незаміщеною або заміщеною
С.-Св-алкілсульфонілоксигрупою, незаміщеною або заміщеною С.-Св-алкілсульфонільною групою, незаміщеною 65 або заміщеною С.-Св-алкілсульфінільною групою, незаміщеною або заміщеною С.-Св-алкілсульфанільною групою, незаміщеною або заміщеною С.1-Св-алкілоульфоніламіногрупою, незаміщеною або заміщеною
С1-Св-алкіламіносульфонільною групою, гідроксигрупою, галоїдом, ціаногрупою.
Відповідно до варіанта втілення, якому віддається перевага, К 7 - замісник, що містить здатну іонізуватися (зокрема, здатну протонуватися) групу.
Зокрема, В" може бути вибраний з групи, що включає карбоксил та аміногрупу.
За альтернативним варіантом, Б/ може бути вибраний з групи, що включає будь-які з вищезгаданих замісників, які несуть щонайменше одну карбоксильну або аміногрупу. Замісником, здатним іонізуватися (протонуватися), якому віддається перевага, є циклічний третинний амін (який являє собою гетероциклоалкіл).
Групами, яким віддається більша перевага, є С 4-Св-алкіламіногрупа, гетероциклоалкіл, наприклад, 70 піперазини або піперидини, С.і-Св-алкілгетероциклоалкіл, амінокарбоніл, С.-Св-алкіламінокарбоніл,
Сі-Св-алкілациламіногрупа, Сі-Св-алкілсульфоніл, С.4-Св-алкілкарбоксигрупа. Групами, яким віддається найбільша перевага, є диметиламінометил, 2-(диметиламіно)етил, 1-метил-З-піперидиніл, (4-ацетил-1-піперазиніл)-метил.
Відповідно до іншого варіанта втілення, замісник В є 1,3,4-оксадіазолом формули (ІМ)або його таутомером формули): (1)
Н з п «ЩА -- О- ?
ШО) 5 Х (М) с й Я -- х і о в о о,
ІС) (М « «-
ІС) і - « - с з
Х у згаданих формулах (ІІ) і (М) є О або 5, отже, в випадку формули ІМ Х може бути також зв'язком. У
Випадку, коли Х є О або 5 та Ка є водень, сполуки формули ІМ являють собою відповідні таутомери формули ІП. -І Ка формули (ІМ) вибраний із групи, до якої входять водень, незаміщений або заміщений С 4-Св-алкіл, незаміщений або заміщений Со-Св-алкеніл, незаміщений або заміщений Со-Св-алкініл, незаміщений або о заміщений арил, незаміщений або заміщений гетероарил, незаміщений або заміщений насичений або - ненасичений 3-8--ленний циклоалкіл, який факультативно містить щонайменше один гетероатом (наприклад 1-3) вибраний з М, О, 5, ацил, незаміщений або заміщений С.--Св-алкіларил, незаміщений або заміщений ве С.-Св-алкілтетероарил, незаміщений або заміщений С.-Со-алкеніларил, незаміщений або заміщений с С.-Св-алкенілгетероарил, заміщений або незаміщений алкоксикарбоніл, карбоксиламід, заміщена або незаміщена С.і-Св-алкоксильна група, заміщена або незаміщена арилоксигрупа, заміщена або незаміщена гетероарилоксигрупа, галоїд, ціан, заміщений або незаміщений С.-Свс-алкілкарбоніл, заміщений або незаміщений арилкарбоніл або гетероарилкарбоніл, заміщений або незаміщений насичений або ненасичений
С.-Св-циклоалкілкарбоніл, де згадані циклоалкіл або арил чи гетероарил можуть бути конденсованими з 1-2 (Ф; додатковими циклоалкілом або арилом чи гетероарилом і де згадані алкільний, алкенільний, алкінільний ко ланцюги можуть бути перервані гетероатомом, вибраним із М, О або 5.
Особлива перевага серед піролідинових похідних віддається сполукам, що відповідають формулі І, де А є 60 СО), В є Сі-Се-алкільна група, К? є арильна або гетероарильна група, кожний з КЗ, В", в" так?єнійв є оксадіазол відповідно до формул Іа, ІБ, ПІ або ІМ.
Найбільша перевага серед піролідинових похідних віддається сполукам, що відповідають формулі І, де А є -(С-О), В! є метальна група, В? є (не)заміщена арильна група або (не)заміщена гетероарильна група, кожний з
ВЗ, в, ве та З є Н та В є оксадіазол, що відповідає формулам Па, ПЬ, ШІ ї ІМ, особливо 1,2,4-оксадіазол 65 формул Іа або ІБ.
Найбільша перевага серед піролідинових похідних віддається сполукам, що відповідають формулі І, де А є
-(С-0), В! є метальна група, Б? є біфенільна група, кожний з КУ, Б", ВК? та Б? є Н та В є оксадіазол, що відповідає формулам Іа, ІБ, ПІ та ІМ, особливо 1,2,4-оксадіазол формул Іа або Ір.
Сполуки формули | можуть мати один або кілька асиметричних центрів і можуть, таким чином, існувати у формі енантіомерів або діастереомерів. Слід розуміти, що цей винахід охоплює як суміші, так і окремі індивідуальні ізомери або енантіомери згаданих сполук формули І. За варіантом втілення, якому віддають особливу перевагу, похідні піролідину за формулою | одержують з енантіомерним надлишком щонайменше 5290 ее, за варіантом, якому віддається перевага, щонайменше 92-9895 ее.
Конкретними прикладами сполук формули І! є сполуки, наведені нижче: 70 (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-3-піролідинону О-метилоксим (ЗЕ2,55)-1-(2-метил/і1,1"-біфеніл/|-4-іл)укарбоніл|-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону
О-метилоксим (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)-3-піролідинону О-метилоксим (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(5-оксо-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-3-піролідинону О-метилоксим (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(5-тіоксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-З-піролідинону
О-метилоксим (ЗЕ2,55)-5-(3-бензил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-1-(І11,1"-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-3-піролідинону О-метилоксим (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(3--(2-фурилметил)сульфаніл|метил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-3-пі ролідинону О-метилоксим (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-13-(2-оксо-2-(1-піролідиніл)етил|)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піро лідинону О-метилоксим (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-73-(2-піридинілсульфаніл)метил/)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-пірол ідинону О-метилоксим (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-І3-(4-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-3-піролідинону О-метилоксим Га (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-13-(2-тієнілсульфаніл)метилі/д-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піроліди нону О-метилоксим і) (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-13-(2-(3,5-диметил-1Н-піразол-1-іл)етил/)-1,2,4-оксадіазол-5-іл) -З-піролідинону О-метилоксим (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-13-(метилсульфоніл)метилі/)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинон ю
У О-метилоксим (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-ІЗ-(5-метил-3-ізоксазоліл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-З-піролідинон М у О-метилоксим «ч- (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-І3-(2-тієнілметил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-З-піролідинону
О-метилоксим юю (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-3-піролідинону О-метилоксим - (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(3--(2-фурилметил)сульфоніл|метил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-3-пі ролідинону О-метилоксим (ЗЕ2,55)-5-ІЗ-(амінометил)-1,2,4-оксадіазол-5-ілІ-1-((11,1"-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-3-піролідинону О-метилоксим « (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-13-(К,5)-гідрокси(феніл)метил/д-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролі 70 динону О-метилоксим - с (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-73-К1К,5)-1-гідроксипропіл)|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідин й ону О-метилоксим "» (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-ІЗ-(гідроксиметил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-3-піролідинону
О-метилоксим (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-13-(15,2К)-2-гідроксициклогексил/)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-3-пір -І олідинону О-метилоксим (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-І3-(2-гідроксіетил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-З-піролідинону і-й О-метилоксим - (327,515)-1. -(1,1"-біфеніл/|-4-ілкарбоніл)-5-І3-(2-гідроксіетил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-3-піролідинону О-метилоксим е (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-І3-(4-піперидиніл)-1,2,4-оксадіазол-б-іл| -З-піролідинону сл О-метилоксим (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-13-(ЗК5)-піперидиніл/)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону
О-метилоксим (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-13-(2К5)-піперидиніл/)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону
О-метилоксим
Ф, (ЗЕ2,55)-1-((2'-хлор(1,1"-біфеніл)-4-іл)карбоніл/)|-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З3-піролідинону О-метилоксим ко (ЗЕ2,55)-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-1-(Ч2-(трифторметил)|1,1-біфеніл)-4-ілІікарбоніл)-З-піролідино ну О-метилоксим во (37,55)-1-((2-фторі(1,1"-біфеніл/|-4-іл)укарбоніл|-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-3-піролідинону О-метилоксим (ЗЕ2,55)-1-К4-фторі1,1"-біфенілі|-4-іл)карбоніл)|-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-3З-піролідинону
О-метилоксим (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(1,2,4-оксадіазол-3-іл)-З3-піролідинону О-метилоксим (ЗЕ,55)-1-(2'-фтор(1,1"-біфеніл)-4-іл)карбоніл/|-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону О-метилоксим 65 (ЗЕ,55)-1-(2'-метилі1,1"-біфеніл|-4-іл)/укарбоніл|-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-3-піролідинону О-метилоксим (ЗЕ,55)-1-(2'-метилі1,1"-біфеніл|-4-іл)/укарбоніл|-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-3-піролідинону О-метилоксим
(ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-І5-(феноксиметил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-3-піролідинону
О-метилоксим (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(5-феніл-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-3-піролідинону О-метилоксим
Н-(3-(25,4Е2)-1-(1,1-біфеніл)-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)ацетамід (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-15-І4-(гідроксиметил)фенілд|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-З-піролідино ну О-метилоксим (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-І(5-(2-гідроксіетил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-3-піролідинону
О-метилоксим 70 (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-15-(25)-2-гідрокси-2-фенілетил/д|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-З-пірол ідинону О-метилоксим 13-(25,4Е2)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)іуметилформамід (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-І5-(метоксиметил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-3-піролідинону
О-метилоксим (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(5-(2-феноксіетил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-3-піролідинону
О-метилоксим (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-І5-(2-метоксіутил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-3-піролідинону
О-метилоксим (ЗЕ2,55)-5-І5-(1-ацетил-4-піперидиніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-1-(11,1"-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-З-піролідино
НУ О-метилоксим (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(5-(2-піридиніл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|І-3-піролідинону О-метилоксим (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-І(5-(3-тієніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-3-піролідинону О-метилоксим (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(5-етил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-З3-піролідинону О-метилоксим (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(5-циклопентил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-З3-піролідинону О-метилоксим сч (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-3-піролідинону О-метилоксим (ЗЕ7,55)-1-(1,1-біфеніл| і) -4-ілкарбоніл)-5-15-КК5)-гідрокси(феніл)метилі)і-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-З3-піролідинону О-метилоксим (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-5-(1К5)-1-гідрокси-2-фенілетил/)-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-3-піро лідинону О-метилоксим ю зо (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-5-(1К)-1--диметиламіно)-2-фенілетил/)|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-3 -піролідинону О-метилоксим - (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(5-(З-піридиніл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|І-3-піролідинону О-метилоксим «- (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(5-(4-піридиніл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|І-3-піролідинону О-метилоксим (37,55)-5-15-((4-ацетил-1-піперазиніл)метил/)-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-1-((11,1"-біфеніл/|-4-ілкарбоніл)-3-піро о лідинону О-метилоксим ї- (ЗЕ2,55)-5-І3-(1-ацетил-4-піперидиніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-1-(11,1"-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-З-піролідино ну О-метилоксим (ЗЕ2,55)-5-5-(4-ацетил-1-піперазиніл)метил/д-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1-(11,1-біфеніл)|-4-ілкарбоніл)-3-пір олідинону О-метилоксим «
Н-(3-(25,4Е2)-1-(1,1-біфеніл)|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)-піролідиніл)|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил) з с -3-(1-піперидиніл)пропанамід . (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-15-(35)-1-метилпіперидинілд|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-З-піролідин а ону О-метилоксим (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-15-((3К)-1-метилпіперидинілд|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-З-піролідин ону О-метилоксим -І (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-І(5-(б-гідрокси-3-піридиніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-З-піролідино ну О-метилоксим о (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-5-((диметиламіно)метилі/-1,2,4-оксадіазол-3-ілІ-З-піролідинону - О-метилоксим (ЗЕ2,55)-5-5-(15,2К)-1-аміно-2-гідроксипропіл)|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1-(11,1-біфеніл)|-4-ілкарбоніл)-3- ве піролідинону О-метилоксим сп (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-15-(35)-піперидиніл)|-1,2,4-оксадіазол-З3-ілІ-З3-піролідинону
О-метилоксим (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-5-((ЗК)-піперидиніл)|-1,2,4-оксадіазол-З3-ілІ-З3-піролідинону дв О-метилоксим (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-І5-(1-метил-З3-піперидиніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-З-піролідинон
Ф) у О-метилоксим ка трет-бутил (3К)-3-13-(25,4Е7)-1-(11,1"-біфеніл/)-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-1-піпе бо ридинкарбоксилат 4-(13-(25,4Е2)-1-(11,1"-біфеніл)|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл|-1,2,4-оксадіазол-5-ілуметил)- 2,6-піперазиндіон (37,55)-1-(1,1"-біфеніл)-4-ілкарбоніл)-5-|3-(2-гідроксіетил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-З-піролідинону О-метилоксим (37,55)-1-((2'-хлор-4"-фторі|1,1"-біфеніл)|-4-іл)карбоніл)-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-3З-піролідинону 65 О-метилоксим (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(5-(1-метил-4-піперидиніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-З-піролідинон у О-метилоксим (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-5-((диметиламіно)метилі/-1,2,4-оксадіазол-3-ілІ-З-піролідинону
О-метилоксим (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-І3-(1-метил-4-піперидиніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-З-піролідинон у О-метилоксим (ЗЕ2,55)-5-5-(15)-1-аміно-2-гідроксіетил/|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1-(11,1-біфеніл)-4-ілкарбоніл)-3-пірол ідинону О-метилоксим 5-(25,4Е2)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл|-Н-ІЗ--(диметиламіно)пропіл)-1,2,4- 70 оксадіазол-3-карбоксамід (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-5-((диметиламіно)метилі/-1,2,4-оксадіазол-3-ілІ-З-піролідинону
О-метилоксим трет-бутил (35)-3-13-(25,4Е72)-1-(1,1-біфеніл)-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-1-піпе 7/5 ридинкарбоксилат (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-15-((4-метил-1-піперазиніл)метил/і-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-3-піро лідинону О-метилоксим (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-15-((4-метил-1-піперазиніл)метил/і-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-3-піро лідинону О-метилоксим етил о 5-(25,4Е7)-1-(1,1"-біфеніл)-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл|-1,2,4-оксадіазол-3-карбоксилат (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-І3-(2-гідроксіетил)-1,2,4-оксадіазол-б-іл|. -З-піролідинону
О-метилоксим
Н-(3-(25,4Е2)-1-(1,1-біфеніл)|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)-піролідиніл)|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил) -3З--(диметиламіно)пропанамід сч трет-бутил 4-(2--3-(25,4Е2)-1-(11,1"-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)-піролідиніл|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)етил)-1- і) піперазинкарбоксилат (ЗЕ2,55)-1-(2'-хлор-4-фторі|1,1"-біфеніл/|-4-іл)укарбоніл|-5-І3-(2-гідроксіетил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-3-П іролідинону О-метилоксим ю зо (ЗЕ2,55)-1-К4-фтор-2'-метилі1,1"-біфенілі|-4-іл)карбоніл)-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинон у О-метилоксим - (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-15-(2-(диметиламіно)етилі/|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-З-піролідинону «-
О-метилоксим 2-15-(25,4Е2)-1-(11,1"-біфеніл/|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)-піролідиніл)|-1,2,4-оксадіазол-З-іліетил|(т о рет-бутоксикарбоніл)аміно|)ацетат ча
Н-(3-(25,4Е2)-1-(1,1-біфеніл)|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)-піролідиніл)|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил) -2--(диметиламіно)ацетамід (ЗЕ2,55)-1-(2'-хлор-4-фторі|1,1"-біфеніл/|-4-іл)укарбоніл|-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону
О-метилоксим « (ЗЕ2,55)-5-5-(15)-1-аміно-2-трет-бутоксіетил|)|-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-1-(І11,1"-біфеніл/|-4-ілкарбоніл)-3-п з с іролідинону О-метилоксим
Й трет-бутил и?» 4-5-(255,4Е2)-1-(11,1-біфеніл)|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл/)-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1-піперидин карбоксилат (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(5-(1-піперазинілметил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-З-піролідинону -І О-метилоксим трет-бутил о (45)-4-43-(25,4Е7)-1-(1,1"-біфеніл)-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-4-Ктр - ет-бутоксикарбоніл)аміно|бутаноат 4-((25,4Е2)-2-(5-(«трет-бутоксикарбоніл)аміно|метил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл ве карбоніл)-1,1-біфеніл с ТРЕТ-БУТИЛ 2-(3-(255,4Е2)-1-(11,1"-біфеніл/|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)етилкарбамат 2-5-(255,4Е2)-1-(11,1"-біфеніл/|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл/)-1,2,4-оксадіазол-3-іл)етил ов аміноацетат (ЗЕ2,55)-1-(24-дифторі1,1"-біфенілі|-4-іл)/карбоніл)|-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону (Ф, О-метилоксим ка 24 (ЗЕ2,55)-1-(24-дифторі1,1"-біфенілі|-4-іл)/карбоніл)|-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону бо О-метилоксим 4-((25,4Е2)-2-(5-(15)-2-трет-бутокси-1-(трет-бутоксикарбоніл)-аміно|етил)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-4-(мет оксіїміно)піролідинілІкарбоніл)-1,1'-біфеніл (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(5-вініл-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-З3-піролідинону О-метилоксим 4-((25,4Е2)-2-(5-(15,2К)-2-трет-бутокси-1-((трет-бутоксикарбоніл)-аміно|пропіл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-4 65 -(метоксіїміно)піролідинілІ|карбоніл)-1,1"-біфеніл (37,55)-1-(2,4-дифтор|1,1"-біфеніл/|-4-іл)укарбоніл/|-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону
О-метилоксим трет-бутил 4-(13-(25,4Е2)-1-(11,1"-біфеніл)|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл)|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)іметил)-1-пі перазинкарбоксилат
Ще один аспект цього винаходу стосується застосування похідних піролідиноксадіазолу та піролідинтіадіазолу формули І! як лікарських засобів, зокрема, для лікування та/або запобігання передчасних пологів, передчасного народження життєздатного, але недоношеного плода, для припинення скорочувальної діяльності матки перед розродженням шляхом кесаревого розтину та дисменореї. За варіантом, якому 7/о Віддається перевага, згадані сполуки за формулою І є придатними для модулювання функції окситоцину, і, таким чином, конкретно вони надають можливість лікування та/або запобігання розладів, що опосередковуються рецептором окситоцину. Термін "лікування" охоплює модуляцію, а саме пригнічення або антагонізування, рецепторів окситоцину.
Більш конкретно, згадані сполуки за цим винаходом є придатними для лікування передчасних пологів, /5 дисменореї та для припинення скорочувальної діяльності матки перед розродженням шляхом кесаревого розтину.
Ще однією подальшою метою цього винаходу є спосіб одержання похідних піролідину за формулою |.
Згадані похідні піролідину, приклади яких наведено у цьому винаході, можна одержувати з легкодоступних вихідних матеріалів із застосуванням описаних нижче загальних методів та процедур. Слід розуміти, що в разі, 2о Коли вказано типові експериментальні умови або експериментальні умови, яким віддається перевага (тобто температури реакцій, тривалість реакцій, молярні співвідношення реагентів, розчинники тощо), якщо не буде зроблено спеціального застереження можуть застосовуватись також інші експериментальні умови. Оптимальні умови реакцій можуть змінюватись у залежності від конкретних застосованих реагентів або розчинників, однак фахівці у цій галузі можуть визначати такі умови шляхом стандартних процедур оптимізації. сч
Взагалі, похідні піролідину за загальною формулою | можна одержувати кількома способами із застосуванням методик як рідкофазового, так і твердофазного хімічного синтезу. і)
За одним зі способів, похідні піролідину загальної формули І!, де замісником В є 1,2,4-оксадіазол формули (Па), одержують із відповідних карбонових кислот М та амідоксимів МІ, де замісники В"В'тад відповідають вищенаведеному визначенню, за допомогою добре відомих методик рідкофазового синтезу, наприклад, тих що (0 описані у Прикладах та показані на наведеній нижче Схемі 1.
Схема 1 М
Схема 1. - 5 5 й в'79-К ' в НО. вон Е ве М
З еЕ о М че о. пл р - А 5(ю «Р Я о з М в Ти у па: МВ дп М он : у и
А-в 7 о) с з М М ! ; ІВ - Ма)
Амідоксими МІ одержують або з комерційних джерел, або з відповідних нітрилів МІ шляхом проведення -І реакції останніх із гідроксиламіном у стандартних умовах, добре відомих фахівцям у цій галузі, наприклад, в умовах, описаних у Прикладах та показаних на поданій нижче Схемі 2. 1 Схема 2 т с цю хема 2 сл м НО. М як ді -- з Ш«Ж5« - - - х лтл и й л сшьи- ре 7 нм к
Ф) дк М М 60 Нітрили МІ одержують або з комерційних джерел, або з, наприклад, відповідних карбонових кислот МІІЇ, як показано на Схемі 3, за допомогою способів взаємоперетворення функціональних груп, добре відомих фахівцю у цій галузі, що застосовуються для перетворення карбонових кислот у відповідні нітрили. Приклади включають (і) відновлення карбонової кислоти МІЇІ до відповідного альдегіду з подальшим перетворенням у відповідний оксим та дегідратацію останнього до відповідного нітрилу МІЇ за допомогою, наприклад, М,М'-карбонілдіїімідазолу або 65 подібних реагентів чи (ії) перетворення карбонової кислоти МІ у відповідний первинний карбоксамід із подальшою дегідратацією до відповідного нітрилу МІЇ із застосуванням стандартних умов, добре відомих фахівцю у цій галузі, наприклад, таких, що описані у подальших Прикладах.
Схема З
Схема 3 о М. носте й
Піролідин-2-карбонові кислоти М (дивись Схему 1), де згадані замісники В!-В/ та А відповідають 72 вищенаведеному визначенню, можна одержувати зі сполук загальної формули ІХ шляхом реакції із заміщеними гідроксиламінами Х із застосуванням стандартних методик синтезу, як описано далі у Прикладах і показано на
Схемі 4.
Схема 4 хо Схема 4 5 іх4 ЕЕ о «ее о 120. 6 -О м ЕЕ о Нв З "о сч
З Я - в є ла он ди он і)
Кк у е х
А-р?2 А- о:
Кк х У ою
ІХ
Сполуки формули Х одержують або з комерційних джерел, або з М-Вос-гідроксиламіну ХІ та алкілувальних т агентів ХІІ (Х-СІ, Вг, І) за допомогою стандартних методів синтезу, як показано на Схемі 5 та описано у «- подальших Прикладах.
Схема 5 о и | - - х хі х
Кетосполуки загальної формули ІХ, де згадані замісники В/-В' та А відповідають вищенаведеному визначенню, можна одержувати шляхом окиснення комерційно доступного, відповідним чином ТМ-захищеного - 4-гідроксипроліну ХІІІ із застосуванням стандартних методик синтезу, як описано далі у Прикладах і показано на Схемі 6. За альтернативним варіантом згадані сполуки загальної формули ЇХ можуть, у свою чергу, бути 1 одержані зі сполук формули М шляхом перетворення оксиму простого ефіру в кетон, наприклад, при гідролізі у - м'яких умовах, як описано далі у Прикладах. Якщо, за цим сценарієм, кетосполуки ЇХ у подальшому знов вводять у реакцію з різними гідроксиламінними компонентами Х", наприклад, як показано на Схемі 6, тоді загальне ве перетворення М.»ІХ-»М" буде відповідати взаємообміну В! у межах оксимефірного фрагменту сполук загальної сп формули М. Аналогічне взаємоперетворення оксиму простого ефіру є можливим на рівні кінцевих сполук загальної формули І (І-»ХІМ-»І"), що також показано на Схемі 6.
Схема 6
Ф) іме) 60 б5 шу од 10 я
ХШ. їх вк об 15 дв в щі ях ЕЕ що Н.В йй Е шій п й т. у но. т, окон в и ен их й ОТ б М яю рр ді. їй сени Й --я--е- й «ПНО. Я Ж ш Ш Ж, я Гл і: ща Я во в з ТД в" он й вон дрпрпсх в Кк. б. я шах ;: Засн Тв. онко | в и о: а: вед вес йв. зо и Я їх А-в й м:
І ХУ І
За іншим способом, похідні піролідину загальної формули !, де замісником В є 1,2,4-оксадіазол формули о 35 (ІВ), одержують із відповідних амідоксимів кислот ХМ, де замісники В!-87 та А відповідають вищенаведеному че визначенню, та карбонових кислот МІ із застосуванням добре відомих методик рідкофазового синтезу, наприклад, таких, як описані у Прикладах і показано на наведеній нижче Схемі 7.
Схема 7 «
Схема 7 40 - с ві-90. е в'-о. ве " Ма. є о М в ? доню Доу 0 ---- Я ло 7 в? нов в че 45 М Мн МОм, - Е у а 2 в в -в А-в 1
Ху У І - (В - БІ їз 50
Амідоксими ХМ одержують із відповідних нітрилів ХМІ, де замісники В/!-В'тад відповідають вищенаведеному сл визначенню, шляхом проведення реакції останніх із гідроксиламіном у стандартних умовах, добре відомих фахівцю у цій галузі, наприклад, таких, як описані у Прикладах і показано на наведеній нижче Схемі 8. Нітрили
ХМІ, у свою чергу, одержують, наприклад, із відповідних карбонових кислот У, де згадані замісники В!-В'тад відповідають вищенаведеному визначенню, за допомогою способів взаємоперетворення функціональних груп,
ГФ) добре відомих фахівцю у цій галузі техніки, що застосовуються для перетворення карбонової кислоти. у кю відповідний нітрил. Приклади включають (ії) відновлення карбонової кислоти М до відповідного альдегіду з подальшим перетворенням у відповідний оксим та дегідратацію останнього до відповідного нітрилу ХМІ за допомогою, наприклад, М,М'-карбонілдіїмідазолу або подібних реагентів чи (її) перетворення карбонової кислоти бом у відповідний первинний карбоксамід із подальшою дегідратацією до відповідного нітрилу ХМІ із застосуванням стандартних умов, добре відомих фахівцю у цій галузі, наприклад, таких, як описані у подальших Прикладах.
Схема 8 б5
Схема 8 в-о в -е -0 вк
М. в М. гу мМ в о М-Оон в? пиши: -к ов « ати ОН (Схема 3) а ТМ (Схема 2) дм чн
Кк х Е ' е Й 2
А- я А-р? А- ЕЕ:
У ХМ ХМ
Похідні піролідину загальної формули І, де згаданим замісником В є 1,3,4-оксадіазол формул І та/або ІМ, можуть бути одержані з відповідних сполук гідразиду ХМІЇ, де згадані замісники В!-В' та А відповідають /5 Вищенаведеному визначенню, із застосуванням методик хімії рідкої фази, добре відомих досвідченому фахівцю у цій галузі, наприклад, таких, як описані у Прикладах і показано на наведеній нижче Схемі 9. Наприклад, сполуки формули І, де згаданим замісником В є 1,3,4-оксадіазол формули І, можуть бути одержані шляхом проведення реакції ХМІІ із СОЇ або С5» в основному середовищі з одержанням відповідних продуктів, де Х - відповідно О або 5. За альтернативним варіантом, проміжний гідразид ХМІІ можна спочатку піддавати обробці
ТМОРЕ, потім Р»О5 у киплячому толуолі, з одержанням сполук формули І, де В-ІМ. схема 9
КБ дено яво ве . сч
Мая й Ян в КУ з Зя ший тет 27 ши век - ой Нв «інв - 0 ХМ й й а що «0 лоб Руб жав Й я: ШО о з А - НВ М(Хеов'язок, КУН. ї» 50 Гідразиди ХМІЇ одержують, наприклад, із відповідних карбонових кислот У, де згадані замісники В-В'тад відповідають вищенаведеному визначенню, через відповідні метилові складні ефіри ХМІІЇ та подальшу обробку сл останніх гідразином у стандартних умовах, добре відомих досвідченому фахівцю у цій галузі, наприклад, таких, як описані у Прикладах і показано на наведеній нижче Схемі 10.
Схема 10 сСуєма І то во -В в вод Кн В ще не Ка 4 се ШК В 00 дюн Ше: сич Мн; во о В ПИ о Зав с янь вл он ВМ обме в х 6.
Сполуки загальної формули І, де згадані замісники 2!-88 та А відповідають вищенаведеному визначенню, є,
таким чином, доступними з попередників загальної формули М/ХМІІЇ (дивись наведені вище Схему 1, Схеми 7-19). Як правило, згадані попередники формули М/ХМІИ початково несуть групу захисту атому азоту піролідинового циклу, наприклад, Вос, Етос або інші, тобто відповідають формулам У" та/або ХМ! (-А-В2 є група захисту, РО), як показано на Схемі 11. Для синтезу кінцевих сполук І, згадані групи захисту азоту сполук У" та/або ХМІІ", як правило, відщеплюють і замінюють на відповідний М-замісник, наприклад, на ацил, -Б(03)-82 або -505-82, наприклад, шляхом обробки ацилювальним агентом або сульфівним агентом ХХ.
Додатковими сполуками формули (ХХ) є карбоксилювальні агенти, сульфівні агенти, сульфонамідувальні агенти, імідувальні агенти, амідувальні агенти, тіоамідувальні агенти або алкілувальні агенти. Приєднання необхідної 70. групи (-А-К2) до атому азоту піролідину можна здійснювати після або перед одержанням оксадіазольного чи тіадіазольного циклу, як показано на Схемі 11 (відповідно А або В) та описано у подальших Прикладах.
Оптимальний вибір методики синтезу залежить від природи замісників К!-К89 (зокрема, 7). Ацилювальними агентами ХХ, яким віддається перевага, є хлорангідриди (ХхХа), які застосовуються, як правило, спільно з придатним третинним аміном, або карбонові кислоти (ХХБ), які застосовуються спільно з агентом пептидного 72 сполучення, наприклад, 0ІС або ЕОС.
Сполуки формули І, де А - -«-С-0)-0-, -505-, -5025МН-, -«С(-МН)-, -«"С-0)-МН, -«(С-5)-МН, -СНо-, можуть бути одержані за допомогою відповідних карбоксилювальних агентів, сульфівних агентів, сульфонамідувальних агентів, імідувальних агентів, амідувальних агентів, тіоамідувальних агентів або алкілувальних агентів, наприклад, сульфонілхлоридів, ізоціанатів, ізотіоціанатів, хлороформіатів, заміщених алкілгалоідідів або інших, з одержанням відповідно похідних сульфонаміду, сечовини, тіосечовини, карбамату, заміщених алкільних або інших похідних.
Схема 11 с щі 6)
ІФ) « «-
ІФ) м. - с . и? -І 1 - щ» сл іме) бо б5
; мене: ок. ДИ: й ЧБідщенаєния Трупи у де ХХ Тнапр. деООуМанс ше еубе захисту р АМ оо ке ХХБ. фійяр'АеС(ОХЬОеОН); - | І
Й ІЙ зо "пе а бе оо св дв пит. (вен .
ІС) в | Захисту при Му Ісая. ю за 1 З
Фо МК боб АНСЮЮОНОЇ ув Ї
І» Ша кв (напр; АНФ(ОХЕВзОН) Ще І 415 ці, х. Й ба ! Основа в ве Ї ія » ин ГНЕ ЩО е За подальшим загальним способом, сполуки формули | можуть бути перетворені в альтернативні сполуки сл формули ! за допомогою відповідних способів введення та відщеплювання груп захисту або взаємоперетворення функціональних груп, добре відомих досвідченому фахівцю у цій галузі, як показано на
Схемі 12 та описано у подальших Прикладах.
Схема 12
Ф) іме) 60 б5
Схема 15. вно Ко ус: ПИШИ Я ше | шу 70 . -х Е 7
Вас їв - пай Ну. деле трупа В, заміщена: дк у 2 ША х ! и ЩИ
Боже Й Коля "Вас лиисе о. За бок з с - Й ие низин іп сх станині стьнянних ний щі ик ве г: жкксьвй Щ т ЕЕ Я 17 Жже і епоплув три отт маа ЧЕ о Й ен ек 2 Ацилювання: КСОХЮвновВк Беж ей о. зо с шк мідве я фев вон ж нс
Й не - с Ве а: :» ше М. бавоження складного сбіру Яйири г рі " са: «Кована оміноюнете А ду,
ДИ ки Не Миші й злу ченні щи Б Є лес Й го. - Згідно із ще одним способом, похідні піролідину загальної формули | одержують за новою методикою твердофазного синтезу, як зображено на Схемі 13 та описано у подальших Прикладах. Наприклад, для т» твердофазного синтезу сполук загальної структури І із В-ІІа, згадану М-Вос-захищену похідну піролідину М сп вводять в реакцію зі смолою, що несе сполучну групу, схильну до розщеплення нуклеофілами, наприклад, із оксимною смолою Кайзера, із застосуванням стандартних умов сполучення, опосередкованого карбодіїмідом, добре відомих досвідченому фахівцю у цій галузі. Відщеплення захисної Вос-групи розбавленою ТРА у ОСМ або
ВЕ3.ОБЬ у розбавленій НОАс у ОСМ забезпечує одержання сполук формули ХХІМ. Останні сполуки можна піддавати обробці ацилювальними агентами загальної формули ХХ, де замісники А та в2 відповідають іФ) вищенаведеному визначенню, а З може бути відповідною віддеплюваною групою. Ацилювальними агентами ко ХХ, яким віддається перевага, є хлорангідриди (ХХа), що застосовуються спільно з третинним аміном, або карбонові кислоти (ХХ), що застосовуються спільно з агентом пептидного сполучення, наприклад, БІС, ЕОС, во ВТО, ОЕСР або іншими, з одержанням продуктів загальної формули ХХІ. Сполуки формули І, де А відрізняється від карбонільної функціональної групи, одержують шляхом заміни сполук формули ХХ сполуками, що містять відповідні функціональні групи, наприклад, сульфонілхлоридами, ізоціанатами, ізотіоціанатами, хлороформіатами, заміщеними галоїдалкілами або іншими, з одержанням відповідно похідних сульфонаміду, сечовини, тіосечовини, карбамату, заміщених алкільних похідних або інших. З метою одержання кінцевих сполук 65 загальної формули І, зв'язок зі згаданою смолою розривають шляхом тривалої обробки амідоксимами Мі, з подальшим нагріванням з, наприклад, піридином. Колами на схемі 13 позначено гранули смоли, з якими відповідні сполуки зв'язуються під час твердофазного синтезу. Інші похідні формули | одержують із застосуванням відомих модифікацій або варіантів послідовності реакцій Схеми 13. Для твердофазного синтезу сполук загальної формули І, окрім вищезгаданої оксимної смоли Кайзера, можуть застосовуватись інші придатні реагенти, а саме смоли, відомі досвідченому фахівцю у цій галузі.
Схема 13 но е І Й т он . 0 сполучення: | Ві Да. одий, я к ж ОЙ дина ТО - я оо ве
ГАЖНЕ-РО лані; "Во ГА» «РО напр. -ВасЇ тар щи я ве о --о Босак. В 0 Віднешленняхтруви звхноту прим, Яся ок АВ
Ше ЛИШ ХМ рана РОжнанрі-Восї ю «
Ек ей зд ою зв Ко ка (нав; дестюуенсї) нео "а
ВИ шю ьо рен ро роя летгиднога дня и? -І о по Ве, - т Я чи чи я ве еВ ие де вки: ж ШИНИ ННЯ Кб во й ЖД 4 вже : Діці г сш ШИ М. п о ШИ где ДОВ
Послідовності реакцій, показані на вищенаведених Схемах, забезпечують одержання енантіомерно чистих ді сполук формули І, якщо використовуються енантіомерно чисті вихідні матеріали. Залежно від використання (К)- або (5)-форм комерційно доступних сполук формул М-МІЇЇ, Х та/або ХХ як вихідних матеріалів, можуть бути 60 одержані (К)-, а також (5)-енантіомери.
Однак послідовності реакцій, показані на вищенаведених Схемах, як правило, забезпечують одержання сумішей (Е)- та (2)-ізомерів відносно замісників при екзоциклічному подвійному зв'язку згаданого піролідинового циклу. В усіх досліджених випадках, згадані (Е)7)-ізомери могли бути розділені стандартними хроматографічними методами, добре відомими досвідченому фахівцю у цій галузі, наприклад, бо високоефективною рідинною хроматографією (НРІ С) з оберненою фазою або флеш-хроматографією (ЕС) на силікагелі. За альтернативним варіантом, будь-який зі згаданих (Е)(2)-ізомерів можна успішно збагачувати шляхом селективної кристалізації з відповідних розчинників або сумішей розчинників. Визначення абсолютної конфігурації екзоциклічного подвійного зв'язку здійснювали за допомогою методів ЯМР, детально описаних у літературі, а також відомих досвідченому фахівцю у цій галузі (визначення конфігурації, наприклад, оксимних функціональних груп дивись, (наприклад, у Е. Брейтмайєр (Е. Вгейтаїйег), В. Вельтер (МУ. Моецег), Сагроп-13
ММК Зресігозсору, 3-є видання, МОН, 1987, стор.2401). З метою збільшення загального виходу ізомеру, якому віддається перевага (як правило, (2)-ізомеру), ізомер, якому віддається менша перевага (як правило, (Е)-ізомер), можна повертати в процес шляхом умисної повторної ізомеризації у органічних розчинниках, що 7/0 Містять слідові концентрації кислоти, наприклад, НСІ, із подальшим повторним розділенням (ЕЖ2) способами хроматографування та/або кристалізації, як показано на Схемі 14.
Схема 14
Схема 14
Хроматографія 5 1 в'єо-н та/або о В дм й кристалізація Му й: іх шин и в 1
А-д? М А-д?
А-в (ніг) І-Е) І-(2)
Органічний розчинник, зв | НС! (слідові концентрації) | сч (8)
У разі, якщо вищенаведені способи синтезу виявляються непридатними для одержання сполук формули та/або необхідних проміжних продуктів для синтезу сполук формули І, слід застосовувати придатні способи одержання, відомі досвідченому фахівцю у цій галузі. Взагалі, шляхи синтезу будь-якої індивідуальної сполуки т) формули | будуть залежати від специфічних замісників у кожній молекулі та від легкодоступності необхідних «т проміжних продуктів; і в таких випадках ці фактори визначаються досвідченими фахівцями у цій галузі. Щодо способів введення та відщеплення груп захисту, дивись Філіпп Дж. Косінскі (РАйїр У. КосіепеКі), у монографії «- "Ргоїесііпд Огоцирв", Сеогд Тпіете Мегіад БішщНодагії, Мем/ ХогКк, 1994 та Теодора В. Грін (ТПеодога МУ. ОСгеепе) і ю
Пітер Г.М. Вутс (Рейфег О.М. МУців) у монографії "Ргоїесіїме Сгоишрз іп Огдапіс Зупіпевів", УМПеу-Іпіегвсіепсе, 1991. 3 Сполуки за цим винаходом можна виділяти в комбінації з молекулами розчинника шляхом кристалізації з в. випаровуванням відповідного розчинника. Фармацевтично прийнятні солі сполук формули І, які містять основну групу, з кислотами можна одержувати стандартним способом. Наприклад, розчин вільної основи можна вводити в реакцію з придатною кислотою, чистою або у придатному розчині, і виділяти одержану сіль шляхом « фільтрування або вакуумного випаровування реакційного розчинника. Фармацевтично прийнятні солі з основами можна одержувати аналогічним чином шляхом обробки розчину сполуки формули І придатною основою. Солі т с обох типів можна одержувати або взаємоперетворювати методами іонного обміну. "» Кінцевий аспект цього винаходу стосується застосування згаданих сполук формули | для лікування " передчасних пологів, передчасного народження життєздатного, але недоношеного плода, дисменореї (за варіантом, якому віддається перевага, згадані сполуки формули (І) є придатними для модулювання рецептора окситоцину), застосування згаданих сполук для одержання фармацевтичних композицій для модулювання і рецептора окситоцину, а також композицій, що містять активні сполуки за формулою І. Згадане модулювання с рецептора окситоцину розглядається як придатний варіант підходу до лікування передчасних пологів, передчасного народження життєздатного, але недоношеного плода та дисменореї. Таким чином, фармацевтичні - композиції, що містять сполуку формули | та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач, їз 20 також входять до обсягу цього винаходу. Досвідченому фахівцю у цій галузі відомі різноманітні носії, розріджувачі або наповнювачі, придатні для одержання фармацевтичних композицій. Крім того, цей винахід сл пропонує сполуки для застосування як лікарський засіб.
Сполукам за цим винаходом, разом із традиційно застосовуваним ад'ювантом, носієм, розріджувачем або наповнювачем, можна надавати форму фармацевтичних композицій та дозованих одиниць таких композицій, і в 5о такій формі вони можуть застосовуватись у вигляді твердих речовин, таких як таблетки або заповнені капсули, о або рідких речовин, таких як розчини, суспензії, емульсії, еліксири або заповнені такими речовинами капсули, для перорального застосування, або у формі стерильних розчинів для ін'єкцій для парентерального введення (у ю тому числі для підшкірного застосування). Такі фармацевтичні композиції та дозовані лікарські форми можуть містити інгредієнти у звичайних співвідношеннях із додатковими активними сполуками чи речовинами або без 60 них, і такі дозовані лікарські форми можуть містити будь-яку придатну ефективну кількість активного інгредієнта, пропорційну з діапазоном передбачуваної добової дози застосування.
У разі застосування як фармацевтичні засоби, похідні піролідину за цим винаходом застосовуються, як правило, у формі фармацевтичної композиції. Такі композиції можна одержувати способом, добре відомим у фармації, і міслити щонайменше одну активну сполуку. Взагалі, сполуки за цим винаходом вживаються у 65 фармацевтично ефективній кількості. Фактично вживана кількість згаданої сполуки, як правило, визначається лікарем з урахуванням релевантних обставин, у тому числі стану, що підлягає лікуванню, вибраного шляху введення, конкретної застосовуваної сполуки, віку, маси та індивідуальної реакції пацієнта, тяжкості симптомів у пацієнта тощо.
Фармацевтичні композиції за цим винаходом можна вводити в організм різноманітними шляхами, у тому числі перорально, ректально, черезшкірно, підшкірно, внутрішньовенно, внутрішньом'язово та назально. Композиції для перорального введення можуть мати форму нерозфасованого лікарського засобу у вигляді рідких розчинів або суспензій або нерозфасованого лікарського засобу у вигляді порошку ("ангро"). Частіше, однак, композиціям надають форму дозованих одиниць для полегшення точного дозування. Термін "дозована одиниця" означає фізично дискретну одиницю, придатну як разова доза для людей та інших ссавців, причому кожна одиниця 7/0 Містить попередньо визначену кількість активного матеріалу, розраховану на досягнення необхідного терапевтичного ефекту, в комбінації з придатним фармацевтичним наповнювачем. До типових дозованих одиниць належать ампули або шприци, попередньо наповнені визначеною кількістю рідких композицій, або драже, таблетки, капсули тощо у разі твердих композицій. У таких композиціях похідна піролідиноксадіазолу становить, як правило, неосновний компонент (від приблизно 0,190(мас.) до приблизно 5095(мас.) або за /5 варіантом, якому віддається перевага, від приблизно 195 (мас.) до приблизно 4095 (мас.)), решту становлять різноманітні розчинники або носії та допоміжні речовини, які сприяють одержанню необхідної дозованої лікарської форми.
Рідкі форми, придатні для перорального вживання, можуть включати придатний водний або неводний носій з буферами, суспендувальними агентами та диспергаторами, барвниками, коригентами тощо. Тверді форми 2о Можуть включати, наприклад, будь-який з таких інгредієнів або сполук подібної природи: в'яжучу речовину, наприклад, мікрокристалічну целюлозу, трагакант або желатин; наповнювач, наприклад, крохмаль або лактозу, дезінтегратор, наприклад, альгінову кислоту, примогель або кукурудзяний крохмаль; змащувальний агент, наприклад, стеарат магнію; ковзну речовину, наприклад, колоїдний діоксид кремнію; підсолоджуючу речовину, наприклад, цукрозу або сахарин; або коригент, наприклад, м'яту перцеву, метилсаліцилат або апельсиновий с г ароматизатор.
Основу ін'єкційних композицій становить, як правило, стерильний фізіологічний розчин для ін'єкцій або і) фізіологічний розчин з фосфатним буфером чи інші ін'єкційні носії, відомі у цій галузі. Як вказано вище, похідні піролідину формули | у таких композиціях становлять, як правило, неосновний компонент, часто у діапазоні від 0,0595(мас.) до 1090(мас), решту становить ін'єкційний носій тощо. ю зо Вищеописані компоненти для перорального введення або ін'єкційні композиції є лише репрезентативними прикладами. Додаткові матеріали, а також технологічні методи тощо наведені у розділі 8 довідникового видання «
Кетіпдіоп'є Рпагтасеціїса| Зсіепсез, 17-е видання, 1985, МагсК Рибріїзпіпд Сотрапу, Еазіоп, РеппзуЇмапіа, яке «- включено до цього опису посиланням.
Сполуки за цим винаходом можуть також вводитись у лікарських формах пролонгованої дії або за допомогою о
Зв систем пролонгованої доставки лікарських засобів. Опис репрезентативних матеріалів пролонгованого ї- виділення можна також знайти у матеріалах, включених до Кетіпдіоп'з Рпагтасеціїса| Зсіепсев.
Далі для ілюстрації цього винаходу будуть наведені деякі приклади, які не повинні розглядатись як такі, що обмежують обсяг винаходу. Дані високоефективної рідинної хроматографії, ЯМР та мас-спектрометрії, наведені у поданих нижче прикладах, були одержані за вказаними відповідними методиками. У поданих нижче « прикладах застосовуються такі скорочення: хв. - хвилини; год. - години, г - грам,ммоль - мілімоль, т.пл. - в с температура плавлення, екв. - еквіваленти,мл - мілілітр, мкл - мікролітри, л - літри, АСМ - ацетонітрил, Вос
Й - бутоксикарбоніл, СОСІз - дейтерований хлороформ, СО - карбонілдіїмідазол, сНех - циклогексан, ОСМ (ДХМ) - и? дихлорметан, ОЕСР - діетилціанфосфонат, ІС - діїзопропілкарбодіїмід, ОМАР - 4-диметиламінопіридин, ОМЕ (ДМФ) - диметилформамідї ОМ5О (ДМСО) - (диметилсульфоксид), ОМ5О-д6 - дейтерований диметилсульфоксид, ЕОС - 1-(3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїмід, ЕЮАс - етилацетат, Е2О - діетиловий -І ефір, Етос - 9-фторфенілметоксикарбоніл, НОВІ - 1-гідроксибензотриазол, НРІС (РХВЕ) - рідинна хроматографія високої ефективності, Каїзег охіте гезіп (оксимна смола Кайзера) - 4-нітробензофеноноксимна 1 смола; К»СО» - карбонат калію, Ман - гідрид натрію, МансСоО» - бікарбонат натрію, пВиїі - н-бутиллітій, ТВТО - - тетрафторборат О-бензотриазоліл-М,М,М',М'-тетраметилуронію, ТЕА - триетиламін, ТРА - трифтороцтова 5р Кислота, ТНЕ (ТГФ) - тетрагідрофуран, ТМОР - триметилортоформіат, МозО; - сульфат магнію, РесгеФег - ве петролейний ефір, гі - кімнатна температура. сп Приклади
Проміжна сполука 1: (25)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-оксо-2-піролідинкарбонова кислота (дивись Схема 6, сполука ХІЇЇ) ва ще виз а: во Щі | рн. ЧО 65 Куповану (25,4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-гідрокси-2-піролідинкарбонову кислоту (ЗоОг, О Тмоль) розчиняли в ацетоні (1500мл). У колбу вставляли механічну мішалку і енергійно перемішували одержаний розчин. Свіжий 8М розчин хромової кислоти одержували шляхом розчинення триоксиду хрому (66,7г, 0,667моль) у воді (40мл), додання концентрованої сірчаної кислоти (53,3мл) і додання кількості води, достатньої для доведення об'єму розчину до 115мл. Після цього одержаний 8М розчин хромової кислоти (115мл) додавали
Крапля за краплею протягом ЗОхв. при безперервному енергійному перемішуванні; шляхом відведенням тепла реакції за допомогою льодяної бані підтримували температуру на оптимальному рівні 25202. Після завершення додавання хромової кислоти реакційну суміш додатково перемішували протягом 15хв. при підтримуванні оптимальної температури 252С. Після цього реакцію гасили шляхом додання метанолу (20мл). Нагрівання суміші за рахунок тепла реакції регулювали за допомогою льодяної бані і, в разі потреби, безпосереднім додаванням 70 невеликої кількості подрібненого льоду до реакційної суміші. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту, після чого концентрували у вакуумі. Одержаний кислотний розчин екстрагували етилацетатом (З хЗООмл), і об'єднані органічні шари промивали розсолом (2х100мл). Органічний розчин після цього сушили сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт перекристалізовували з етилацетату з одержанням кристалічного продукту білого кольору, (25)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-оксо-2-піролідинкарбонової кислоти 75 (22,55Г, 7696). Енантіоморфний проміжний хімічний продукт, (2К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-оксо-2-піролідинкарбонову кислоту, одержували за тією самою методикою, використовуючи як вихідну сполуку продажну (2К,45)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-гідрокси-2-піролідинкарбонову кислоту. 1Н ЯМР (З360МГу, СОС»); 1,4 (т, 9Н), 2,5-3,0 (т, 2Н), З3,7-3,9 (т, 2Н), 4,75 (аа, 1Нн).
Проміжна сполука 2: (25,4Е7)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(метоксіїміно)-2-піролідинарбонова кислота (див.
Схема 4, сполука М) її сч
КВ о зо й. ші а Кг; вве -ю- унен -
Кк ю
Готували розчин, що містив (25)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-оксо-2-піролідинкарбонову кислоту (Проміжна сполука 1, 5,0г, 2іммоль) та гідрохлорид О-метилгідроксиламіну (2,7г, 32,8ммоль) у хлороформі (100мл), що - містив триетиламін (5,5г, 5бммоль). Після цього одержану реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі, а потім видаляли розчинник. Одержану неочищену реакційну суміш розчиняли в етилацетаті (15Омл) і швидко промивали 1-н. розчином НСІ (40мл). Після цього кислотний шар « екстрагували етилацетатом (Зх20Омл), об'єднані органічні шари промивали розсолом, сушили над сульфатом З 70 магнію, фільтрували та видаляли розчинник у вакуумі. Цільовий продукт (5,3г, 9495) виділяли у вигляді масла с блідо-жовтого кольору. :з» ТН ЯМР (400МГу, СОС»); 1,45 (т, 9Н), 2,8-3,2 (т, 2Н), 3,9 (в, ЗН), 4,2 (т, 2Н), 4,5-4,7 (т, 1Н).
Проміжна сполука 3: (25,4Е7)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(етоксіїіміно)-2-піролідинкарбонова кислота (див.
Схема 4, сполука М) он, я т. іо м - тя о и сл ік й
Готували розчин, що містив (25)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-оксо-2-піролідинкарбонову кислоту (Проміжна 60 сполука 1, 5,0г, 22ммоль) та гідрохлорид О-етилгідроксиламіну (6,4г, 65,5ммоль) у суміші (1:11) піридину та етанолу (100мл). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2,5год., після чого охолоджували, і видаляли розчинник. Залишок розчиняли в етилацетаті і швидко промивали 1,3-н. розчином НСІ (40мл). Після цього кислотний шар екстрагували етилацетатом (З х2Омл), і об'єднані органічні шари промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували, і видаляли розчинник у вакуумі. Цільовий продукт (5,5г, бо 9390) виділяли у вигляді масла блідо-жовтого кольору.
ТН ЯМР (400МГц, ОМ); 1,3 ( ЗН), 1,55 (т, 9Н), 2,9-2,7 (т, 1Н), 3,4-3,1 (т, 1Н), 4,1-4,3 (т, 4Н), 4,6 (т, 1Н), 12-13,5 (рг, 1Н).
Проміжна сполука 4: (25,4Е7)-4-Калілокси)іміно|-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-піролідинкарбонова кислота (див. Схема 4, сполука М) Щ 70 Цій ех чо
Готували розчин, що містив (25)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-оксо-2-піролідинкарбонову кислоту (Проміжна сполука 1, 5,0г, 22ммоль) та моногідрат гідрохлориду О-алілгідроксиламіну (7,2г, 65,5ммоль) у суміші (1:1) піридину та етанолу (100мл). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2,5год., після чого охолоджували, і видаляли розчинник. Залишок розчиняли в етилацетаті і швидко промивали 1,3-н. с розчином НСІ (40мл). Після цього кислотний шар екстрагували етилацетатом (З х2Омл), і об'єднані органічні (У шари промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували, і видаляли розчинник у вакуумі.
Цільовий продукт (5,9г, 9490) виділяли у вигляді масла блідо-жовтого кольору.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІ8); 1,5 (т, 9Н), 2,8-3,2 (т, 2Н), 4,2 (т, 2Н), 4,5-4,7 (т, ЗН), 5,25 (т, 2Н), 5,9 я ів) 20 (т, 1Н), 11,1 (широкий в, 1Н).
Проміжна сполука БО (25,4Е2)-1-(трет-бутоксикарбониі)-4--(4-метоксибензил)окси|їміно)-2-піролідинкарбонова кислота (див. Схема «- 4, сполука М) пп шк: ю : і-й и За ік щ
С Е 2 п г ДИ я -Ая БВ: 1 За тією самою методикою, що була застосована для одержання Проміжної сполуки 2, однак використовуючи - як вихідні сполуки (25)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-оксо-2-піролідинкарбонову кислоту (Проміжна сполука 1) та 1-Каміноокси)метил|-4-метоксибензол (Проміжна сполука 6), одержали цільову сполуку у вигляді смоли з т» виходом 8595. с "ІН ЯМР (400МГЦц, ОМ50О); 1,5 (т, 9Н), 2,7-2,9 (т, 1Н) 3,9 (в, ЗН), 4,2 (т, ЗН), 4,6 (т, 1Н), 5,15 (в, 2Н), 7,1 (а, 2Н), 7,45 (49, 2Н).
Проміжна сполука 6: 1-Каміноокси)метил)-4-метоксибензол (див. Схема 5, сполука Х) о о з і кт
МН. о 60
Готували розчин М-Вос-гідроксиламіну (2,0г, 17,1ммоль) у сухому ТНЕ (бОмл). Після цього додавали гідрид натрію (1,1г 6095 суспензії у парафіновому маслі, 25,7ммоль), і суспензію перемішували. Потім до реакційної суміші додавали каталітичну кількість КІ, а потім обережно додавали 4-метоксибензилхлорид (3,2г, 20,4ммоль).
Одержану реакційну суміш перемішували протягом ночі, після чого видаляли розчинник у вакуумі. Одержаний бо залишок розбавляли діетиловим ефіром (10Омл) і протягом 20хв. барботували газоподібним НСІ, що викликало початок осадження продукту. Колбу закривали пробкою і залишали стояти протягом ночі. Після цього продукт відфільтровували у вигляді не зовсім білої воскоподібної речовини (вихід у різних партіях 39-5296).
ТН ЯМР (400МГу, 020); 3,8 (в, ЗН), 5 (в, 2Н), 7,0 (4, 2Н), 7,4 (ад, 2Н).
Проміжна сполука 7: Амідоксими. яких немає у продажу
Метод А: наприклад М'-гідроксіетанімідамід (ацетамідоксим) (див. Схема 2, сполука МІ) 70 Ж
МН, 45мл ацетонітрилу високої чистоти додавали до 9Омл суміші 5095 гідроксиламіну/5095 води (у масовому відношенні) і перемішували за допомогою магнітної мішалки при температурі 2520. Більшість часу відділявся кристалічний М'-гідроксіетанімідамід. Суміш перемішували протягом 24год. при кімнатній температурі до т завершення утворення кристалів і наступного дня відфільтровували. У разі, коли тверда речовина початково не відділялася, відбирали невелику кількість розчину, випаровували, і одержані кристали вносили як затравку в основний розчин. Одержаний продукт очищали таким чином: кристали відфільтровували, після чого розчиняли у неполярному розчиннику (перфторгексані) при нагріванні і охолоджували протягом ночі при температурі навколишнього середовища для перекристалізації. Після цього одержаний кристалічний матеріал відфільтровували і промивали перфторгексаном. Цільовий продукт, М'-гідроксіетанімідамід, мав температуру плавлення 136-138: і вихід приблизно 5695.
Метод В: наприклад, трет-бутил-2-аміно-2-(гідроксіїміно)етилкарбамат (Схема 2, сполука ХІ) зн; сч шк 4 я. (8) 0... НЕ
Ше нн; й
Е Ка ч
Триетиламін (5З3Б5мкл, 3,84ммоль) додавали до розчину трет-бутилціанметилкарбамату (500мг, 3,2О0ммоль) та (7 гідрохлориду гідроксиламіну (227мг, 3,84ммоль) в етанолі (1Омл). Після цього реакційну суміш нагрівали ю протягом ночі при температурі 80 «С. Одержаний розчин випаровували у вакуумі. До одержаного залишку додавали етилацетат (1Омл), і відфільтровували гідрохлорид триетиламіну. Одержаний розчин випаровували у в вакуумі з одержанням неочищеного продукту.
ТН ЯМР (З6О0МГЦц, ОМЗ0О); 1,53 (5, 9Н), 3,62-3,63 (4, 2Н), 5,33-5,44 (в, 2Н) 7,19(Ї, 1Н), 8,94(5, 1Н).
Так само, застосовуючи Метод В та використовуючи як вихідні продукти відповідні продажні карбонітрили та « гідрохлорид гідроксиламіну, були одержані перелічені нижче аналогічні проміжні амідоксими: -о 70 (2к5)-М'2-дигідроксибутанімідамід, (15,2К)-М'2-дигідроксициклогексанкарбоксимідамід, с М',З-дигідроксипропанімідамід, М'2-дигідроксіетанімідамід, (2к5)-М',2-дигідрокси-2-фенілетанімідамід, ; » трет-бутил-4-(аміно(гідроксіїміно)дметил/)-1-піперидинкарбоксилат, трет-бутил-(3К5)-3-(аміно(гідроксіїміно)уметил/)|-1-піперидинкарбоксилат, трет-бутил-(2К5)-2-І(аміно(гідроксіїміно)уметил|-1-піперидинкарбоксилат, етил-аміно(гідроксіїміно)етаноат. -1 395 Проміжна сполука 8: (25,4Е2)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-М'-гідрокси-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбоксимідамш (Схема 8, (9) сполука ХМ) -ь о їз 50 М сл
М о у-н, з о М ж бо он 1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбонову кислоту (Проміжна сполука 2, 95,9г, 0,371моль) завантажували в колбу місткістю Зл з відбортованим горлом, обладнану підвісною мішалкою, вхідним та вихідним патрубками для подавання азоту та датчиком температури. У колбу завантажували сухий ТНЕ 65 (1,15л), і одержаний розчин охолоджували до температури -202С, після чого додавали триетиламін (52мл, 0,371моль). Розчин перемішували протягом 10хв. До розчину протягом 10хв. додавали етилхлорформіат (Збмл,
0,371моль), підтримуючи температуру на рівні приблизно -202С. Після цього реакційну суміш додатково перемішували протягом ЗОхв. при згаданій температурі. Готували насичений розчин аміаку в ТНЕ шляхом барботування аміаком 250мл сухого ТНЕ протягом 15хв. при температурі -78 «С. Розчин аміаку через канюлю додавали до реакційної суміші протягом Т7Охв. при підтримуванні температури суміші нижче -25 С для регулювання виділення тепла реакції. Одержаний розчин витримували протягом 2год. до досягнення ним кімнатної температури, після чого додатково перемішували протягом год. Розчинник із реакційної суміші видаляли у вакуумі, і розподіляли одержаний залишок між дихлорметаном (50О0мл) та водою (50Омл). Після відділення органічний шар промивали водою (3Х25Омл), об'єднані водні шари промивали (2х25О0мл) ОСМ, і цей 70 ОСМ піддавали зворотному промиванню водою (100мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували, і розчинник видаляли у вакуумі. Цільовий продукт, трет-бутил-(25,4Е72)-2-(амінокарбоніл)-4-(метоксіїміно)-1-піролідинкарбоксилат, одержали у вигляді аморфної твердої речовини білого кольору (85,8г, 90905). "Н ЯМР (400МГЦц, ОМ); 1,5 (з, 9Н), 2,65 (т, 1Н), 3,15 (т, 1Н), 3,9 (в, ЗН), 4,2 (т, 2Н), 4,5 (т, 1Н), 197,2 (т, 1Н), 7,65 (т, 1Н).
Трет-бутил-(25,4Е7)-2-(амінокарбоніл)-4-(метоксіїміно)-1-піролідин-карбоксилат (2О0г, 77, тмМмоль) завантажували у круглодонну колбу місткістю іл в інертній атмосфері У колбу завантажували спочатку безводний дихлорметан (14Омл), потім ТРА (бОмл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 9Охв., контролюючи зникнення вихідного матеріалу методом хроматографії в тонкому шарі (елюент 1095 МеОнН у ОСМ). Після цього до реакційної суміші додавали толуол (200мл), і розчинники видаляли у вакуумі.
Одержаний залишок повторно розчиняли в ОСМ (200мл), охолоджували до температури -59С, і додавали триетиламін (4Змл, З11ммоль) (реакція екзотермічна). До реакційної суміші додавали (1,1-біфеніл|-4-карбонілхлорид (16,8г, 77,7ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5год.
На цьому етапі вносили додаткову кількість ОСМ (500мл) та 1М НС! (250мл). Одержану суміш енергійно ЄМ перемішували, і осад відфільтровували. Шари фільтрату розділяли, органічний шар промивали 1М НС (250мл) і г) насиченим розчином бікарбонату (250мл). Водний шар з основною реакцією піддавали зворотному промиванню
ОСМ (25Омл), об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували, і фільтрат концентрували до об'єму приблизно 20О0мл. Одержану суспензію фільтрували з одержанням цільового продукту, (25,4Е2)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбоксаміду, у вигляді твердої речовини о не зовсім білого кольору (7,3г, 2895). Шляхом додавання гексану (125мл) до фільтрату можна було одержати « додаткову кількість матеріалу нижчого рівня чистоти (7,9г, 30905)
ТН ЯМР (400МГу, ОМ50О); 2,6 (т, 1Н), 3,2 (т, 1Н), 3,8 (т, ЗН), 4,1-4,5 (т, 2Н), 4,9 (т, 1Н), 7,2-8,0 (т, 11Н). - (25,4Е2)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)-2-піролідин-карбоксамід (7,46г, 22,1ммоль) юю вносили у круглодонну колбу, і додавали піридин (40О0мл) та п-толуолсульфонілхлорид (4,21г, 22,ммоль).
Зо Одержану суспензію нагрівали при температурі 8023 протягом 4год. Розчинник видаляли у вакуумі, одержаний - залишок розчиняли в ЮОСМ (400мл), розчин промивали 1М НСЇІ (2 х/бмл) і насиченим розчином бікарбонату (7/Омл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували, і видаляли розчинник у вакуумі. Після очищення шляхом хроматографування на силікагелі на коротких колонках з елююванням спочатку дихлорметаном для видалення « 20 менш полярного матеріалу і потім 199 МЕОН у ОСМ, одержали цільову сполуку, з (25,4Е2)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбонітрил, у вигляді не зовсім білої с твердої речовини (4,2г, 6090). :з» ТН ЯМР (400МГЦц, ОМ); 3,0 (т, 1Н), 3,2 (т, 1Н), 3,7 (т, ЗН), 4,2 (т, 1Н), 4,5 (т, 1Н), 5,4 (т, 1Н), 7,4-7,8 (т, 9Н).
За загальною методикою, описаною вище для синтезу Проміжної сполуки 8, триетиламін (1,94мл, -І 13,94ммоль) повільно при перемішуванні додавали до суспензії (25,4Е2)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбонітрилу (3,71г, 11,62ммоль) та о гідрохлориду гідроксиламіну (0,97г, 13,94ммоль) в етанолі (15О0мл). Одержану реакційну суміш перемішували при - температурі 809 протягом 1бгод., після чого охолоджували до температури навколишнього середовища.
Розчинник видаляли випаровуванням, тверду речовину суспендували у воді (1ООмл), після чого ве відфільтровували. Тверду речовину промивали на спеченому фільтрі діетиловим ефіром (2х1О0Омл), після чого сл сушили у вакуумі при температурі 40: з одержанням цільового продукту, (25,4Е2)-1-(11,1"-біфеніл/|-4-ілкарбоніл)-М'-гідрокси-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбоксіїмідаміду (3,35г, 8290). "НА-ЯМР (400МГц, ОМ): 2,6-2,7 (т, 1Н), 2,9-3,1 (т, 1Н), 3,6-3,75 (т, ЗН), 4,0-4,2 (т, 1Н), 4,2-44 (т, 1Н), 4,6 (т, О,5Н), 5,1 (т, 0,5Н), 5,5 (т, 2Н), 7,4-7,8 (т, 9Н), 9,2-9,4 (т, 1Н).
Проміжна сполука 9: трет-бутил (25,4Е7)-2-(гідразинокарбоніл)-4-(метоксіїміно)-1-піролідинкарбоксилат о (Схема 10, сполука ХМІЇ) іме) 60 б5 ще
ЕК йй во - я М - ва кн,
Но п
Готували розчин, що містив, наприклад, 15. (АЕЯ)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбонову кислоту (Проміжна сполука 2, 17,81ммоль; 4,6г) у суміші (1:11) метанолу та толуолу (250мл). Після цього до згаданого розчину, перемішуваного при кімнатній температурі в атмосфері азоту, крапля за краплею додавали триметилсилілдіазометан (32,5мл 2М розчину в гексані, 59ммоль). Після закінчення виділення газоподібного азоту, одержаний розчин жовтого кольору випаровували у вакуумі, залишок повторно розчиняли в ОСМ, промивали насиченим розчином МН СІ, 1090
МансСоО»з і розсолом, сушили над Ма»ЗзО); і випаровували у вакуумі з одержанням цільової сполуки, 1-трет-бутил-2-метил-(25,4Е7)-4-(метоксіїміно)-1,2-піролідин-дикарбоксилату, у вигляді масла жовтого кольору (4 Ог, 83965). 1-трет-бутил-2-метил-(25,4Е7)-4-(метоксіїміно)-1,2-піролідин-дикарбоксилат (1,р95ммоль; 53Омг) розчиняли в 4мл Меон, і додавали розчин (4мл) МеоОН та 1,5мл (а-1.03; З30,8бммоль) 80905 гідразин-гідрату (кінцева С концентрація МНоОМН» 1395). Реакційну суміш перемішували протягом 2 днів. Розчинники випаровували у вакуумі, о одержаний залишок повторно розчиняли у МеонН і випаровували (цю операцію повторювали тричі). Цільову сполуку, трет-бутил-(25,4Е2)-2-(гідразинкарбоніл)-4-(метоксіїміно)-1-піролідинкарбоксилат, виділяли у вигляді масла жовтого кольору (500мг; 94965). "ЯН ЯМР (СОСІ8): 1,47 (в, 9Н, СНЗ), 2,8-3,2 (т, 2Н, СН2), 3,87 (в, ЗН, СНЗ-О), 3,95-4,3 (т, 2Н, СН2), 4,52 (т, 1Н, СН-М), МБ(АРСІ"): 273,0, 545,(2М77). «Е
Проміжна сполука 10: 2'-метил/і1,1"-біфеніл|)-4-карбонова кислота «- он й с і - о; «
До суміші 4-бромбензойної кислоти (З0г, О0,15моль), 2-метилфенілборної кислоти (24г, 0,15бмоль) та - с карбонату натрію (250г) у толуолі (500мл) та воді (500мл) в атмосфері азоту додавали тетракіс-трифенілфосфін а паладію (0) (9г, 0,0074моль). Одержану реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1Огод. "» Після цього до реакційної суміші додавали 1Т0О0мл 1095 МаонН, водний шар відділяли і промивали толуслом (2х200Омл). При підкисленні водного шару 3-н. розчином НСІ одержали твердий продукт, який відфільтровували, промивали водою та сушили. Після цього неочищений продукт кристалізували з толуолу з одержанням і 2'-метилі1,1"-біфеніл|-4-карбонової кислоти (20г, 62,595). І, навпаки, згаданий продукт можна також одержати з с 1-бром-2-метилбензолу та 4-карбоксибензолборної кислоти в аналогічних умовах.
ТН ЯМР (З00МГЦц, ОМО); 2,2 (в, ЗН), 7,2-7,4 (т, 4Н), 7,43 (д, У-9Гц, 2Н), 7,99 (а, У-9Гц, 2Н), 13 (Б, 1Н). - Аналогічно, використовуючи відповідні продажні борні кислоти та арилброміди, одержали перелічені нижче їз 20 споріднені проміжні похідні 1,1-біфенілу (12): 4-метил(|1,1"-біфеніл|-4-карбонову кислоту; 2,3-диметилі1,1"-біфеніл|-4-карбонову кислоту; 2,6'-диметилі|1,1"-біфеніл|-4-карбонову кислоту; сл 2-метил(|1,1"-біфеніл|-4-карбонову кислоту; З-метил(|1,1"-біфеніл|-4-карбонову кислоту; 2,2'-диметилі1,1"-біфеніл|-4-карбонову кислоту; 2-метокси- |1,1"-біреніл|-4-карбонову кислоту; 3'-метокси
І1,1-біфеніл|-4-карбонову кислоту; 4-метокси|1,1-біфеніл|-4-карбонову кислоту; 59 2'-хлор|1,1"-біфеніл|-4-карбонову кислоту; 3-хлор(|1,1"-біфеніл|-4-карбонову кислоту;
ГФ) 4-хлор(|1,1-біфеніл|-4-карбонову кислоту; 34 -дихлор|1,1-біфеніл|-4-карбонову кислоту; 2-(трифторметил)|1,1-біфеніл|-4-карбонову кислоту; 3-(трифторметил)|1,1-біфеніл|-4-карбонову кислоту; ді 2-ціані1,1-біфеніл)-4-карбонову кислоту; 2,4-дифторі(1,1-біфеніл)|-4-карбонову кислоту; 4-(2-піридиніл)бензойну кислоту; 4-(З-піридиніл)бензойну кислоту; 4-(4-піридиніл)бензойну кислоту; 60 4-(Б-піримідиніл)бензойну кислоту та інші.
Проміжна сполука 11: 4-(З3-метил-2-піридиніл)бензойна кислота
Суміш 2-бром-3-метилпіридину (22,5г, 0,1312моль), 4-(гідроксиметил)-фенілборної кислоти (25г; 0,164моль),
РЯ(РРИз)4 (9,5г, 0,0082моль) та розчину карбонату натрію (200г у 50Омл води) в толуолі (75Омл) нагрівали зі зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 15год. Толуольний шар відділяли і переганяли під бо зниженим тиском, одержуючи залишок. Одержаний залишок очищали хроматографією на колонці, і одержували
І4-(З-метил-2-піридиніл)феніл|метанол (12г, 47905).
До розчину (|4-(З-метил-2-піридиніл)феніл|метанолу (12г, О0,0бмоль) у безводному ЮОМЕ (150мл) додавали дихромат піридинію (91г, 0,24моль) і перемішували при кімнатній температурі протягом З днів. Одержану реакційну суміш виливали у воду і екстрагували етилацетатом (250мл). Органічний шар промивали водою, розсолом, сушили і концентрували. Неочищену речовину очищали хроматографією на колонці із силікагелем з одержанням 4-(3-метил-2-піридиніл)бензойної кислоти (Зг, 25905) у вигляді твердої речовини білого кольору.
ТН яЯМР (З00МГЦц, ОМ); 2,3 (в, ЗН), 7,33 (да, 9-7,5Гц, 5Гц, 1Н), 7,67 (а, 9-8Гц, 2Н), 7,75 (д, 9У-7,5Гц, 1Н), 8,01 (а, у-8Гц, 2Н), 8,50 (а, 9-5Гц, 1Н), 13 (Б, 1Н). 70 Проміжна сполука 12: 4-(1-оксидо-3-піридиніл)бензойна кислота
До суміші 4-толілборної кислоти (З8г, 0,28моль), 3-бромпіридину (44г, 0,28моль), Ма»СО»з (200г) в толуолі (500мл) та воді (500мл) додавали РаЯ(РРз)А4 (16г, О,014моль) і нагрівали зі зворотним холодильником протягом 16год. Одержану реакційну суміш охолоджували, відділений органічний шар промивали водою і розсолом і сушили. Розчинник видаляли, одержуючи 4-(3-піридил)толуол (42г, 90965).
До суміші 4-(З-піридил)утолуолу (З35г, 0,207моль) у піридині (400мл) та воді (400мл) частинами додавали
КМуиО», (16 г, 1,0Змоль) і нагрівали зі зворотним холодильником протягом 12год. Одержану реакційну суміш фільтрували через целіт і підкислювали концентрованою НС. Продукт промивали водою і сушили з одержанням 4-(З-піридил)бензойної кислоти (32г, 7695) у вигляді твердої речовини білого кольору. До суміші 4-(З-піридил)бензойної кислоти (22г, О,1їмоль) у ТНЕ (2,5л) додавали тСРВА (152г, 0,44моль, 50905), і перемішували при кімнатній температурі протягом 12год. Тверду речовину відділяли фільтруванням і промивали
ТНЕ з одержанням 4-(1-оксидо-3-піридиніл)бензойної кислоти (20г, 86905).
ТН ЯМР (З00МГЦц, ОМ5О); 7,5-7,8 (т, 5Н), 7,9 (ад, У-8Гц, 2Н), 8,33 (а, У-5Гц, 2Н).
Аналогічно, використовуючи як вихідний продукт 4-толілборну кислоту (45г, 0,3Змоль) та 2-бромпіридин (52г, О,3Змоль), одержали споріднену проміжну сполуку, 4-(1-оксидо-2-піридиніл)бензойну кислоту. с
Приклад 1: Загальна методика рідкофазового синтезу похідних піролідиноксадіазолу загальної формули | із о
В-Па (Схеми (1,11): (ЗЕ72,55)-1-(11,1-біфеніл1-4-ілкарбоніл)-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-3-піролідинону
О-мєтилоксиму: (ЗЕ,55)-1-(2'-метилі/1,1"-біфеніл|-4-іл)/карбоніл|-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону
О-метилоксиму та ІС о) (8255) метил, 1" біфенілі а-іл)карбонілі 5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-б-іл)-З-піролідинону О-метилоксиму « о -
Й о пунк М. всей А о и же « ом с: В т с й п а що чі т І 1 зб ба
М. й як, є У са чо | «Ще ся шо с гу КЕ я й «Не о а) Методика одержання оксадіазолового циклу 99 Діїзопропілкарбодіїмід (3,16г, 25,17ммоль) додавали до розчину
ГФ) (25,4Е2)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбонової кислоти (Проміжна сполука 2, 6,50г, 25,17ммоль) та ацетамідоксиму (Проміжна сполука 7, 1,86г, 25,17ммоль) у ОСМ (55мл), і перемішували протягом де ночі при кімнатній температурі (нерозчинні у ОСМ амідоксими попередньо розчиняли в ТНЕ, до якого додавали розчин 0ІС та Проміжної сполуки 2 у ОСМ). Після фільтрації із застосуванням вакууму і випаровування у вакуумі 60 одержаний залишок розчиняли у піридині (бОмл), нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1год., потім охолоджували і відстоювали протягом ночі, після чого випаровували у вакуумі. Неочищений продукт розчиняли в
ОСМ (5О0мл) і промивали спочатку насиченим водним розчином Мансо» (2х5Омл), потім ТМ водним розчином
НОСІ (2х50мл), сушили над сульфатом магнію і випаровували у вакуумі (вихід неочищеного продукту 7095). Після хроматографування на силікагелі з елююванням 1595 етилацетату в гексані одержали цільову сполуку, бо трет-бутил-(25,4Е2)-4-(метоксіїміно)-2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-1-піролідинкарбоксилат (4,4г, 6095 вихід).
"ІН ЯМР (З6ОМГЦц, ОМ5О); 1,3-1,6 (4, 9Н), 2,4 (в, ЗН), 2,8-3,4 (т, 2Н), 3,9 (з, ЗН), 4,3 (в, 2Н), 5,2-5,4 (т, 1Н).
Б) Методика стадії відщеплення групи захисту азоту
Готували розчин, що містив трет-бутил-(25,4Е7)-4-(метоксіїміно)-2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-1-піролідинкарбоксилат (1,26г, 4,25ммоль) у безводному ОСМ (120мл). Реакційну суміш при температурі 09С повільно барботували газоподібним НС, попередньо висушеним у вловлювачах із Н»-ЗО) та активованим вугіллям, і відщеплення захисної групи контролювали хроматографією в тонкому шарі із застосуванням суміші циклогексану/етилацетату (1/1) та проявлення плям розчином Панкальді (Рапсаїді). Через приблизно 45хв. хроматографія в тонкому шарі 70 показала відсутність вихідного матеріалу, після чого ОСМ випаровували під вакуумом без нагрівання для запобігання розкладу солі піролідину. Після цього додавали ОСМ (2Омл) і знову випаровували під вакуумом для видалення залишкового активного НС! (2-3 рази). Цільовий продукт, хлористоводневу сіль (ЗЕ2,55)-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-3-піролідинону О-метилоксиму, виділяли у вигляді твердої речовини білого кольору і використовували без додаткового очищення та визначення властивостей. с) Методики стадії блокування азоту
Метод А: До розчину хлористоводневої солі (ЗЕ2,55)-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону
О-метилоксиму (200мг, О,8бммоль) у ОСМ (бмл) спочатку додавали |1,1-біфеніл)|)-4-карбонілхлорид (205мг, 0,95ммоль), потім діїзопропілетиламін (314мкл, 1,8їммоль) і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. До реакційної суміші додавали амінометилполістирол (250Омг) і перемішували протягом Ігод., після чого фільтрували із застосуванням вакууму. Одержаний розчин промивали водним розчином лимонної кислоти (2хбмл), після чого сушили над Мо95О ) та випаровували у вакуумі. Одержаний продукт, (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-3-піролідинону О-метилоксим, очищали хроматографією на силікагелі з елююванням 20905 етилацетату в гексані (бОмг, вихід 1990).
Метод В: Готували розчин, що містив хлористоводневу сіль ./-. с (3ЗЕ72,55)-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону О-метилоксиму, /2'-метил-|1,1-біфеніл|-4-карбонову (5) кислоту (0,857г, 4,04ммоль, 0,95екв.) та факультативно ОМАР (1,03г, 8,5О0ммоль, 2,0екв.) у безводному ОСМ (120мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1Охв., потім охолоджували до 02С.
При температурі 09С частинами протягом ЗОхв. повільно додавали ЕОС та НОСІ (815мг, 4,25ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі 09С протягом 2год. і обережно нагрівали до кімнатної температури іт) протягом ночі. Після завершення реакції органічну фазу двічі промивали лимонною кислотою (1095) та « карбонатом натрію (1095). Органічну фазу сушили і випаровували. Неочищений продукт очищали та розділяли на (Е)- та (7)-ізомери хроматографуванням на колонці (система Віоїаде, колонка 40ОМ, 90г 5іО 5, із 7 застосуванням суміші циклогексану/етилацетату (1/1) як елюенту), і одержали ю (ЗЕ,55)-1-(2'-метилі/1,1"-біфеніл|-4-іл)/карбоніл|-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону
Зо О-метилоксим (77Омг, 3495) у вигляді безбарвного масла, чистота за даними РХВЕ 97,595) та - (37,55)-1-(2'-метилі1,1"-біфеніл)|-4-іл)карбоніл/)-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону
О-метилоксим (74Омг, 3395) у вигляді безбарвного масла, чистота за даними РХВЕ 98,3965). (ЗЕ,55)-1-(2'-метилі/1,1"-біфеніл|-4-іл)/карбоніл|-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону «
О-метилоксим: масло; "Н ЯМР (ЗООМГц, СОСІз5): 2,28 (в, ЗН, АгСН»), 2,42 (в, ЗН, СНУ), 3,03-3,32 (т, 2Н), 3,88 т0 (85, ЗН, МОСН»), 4,38-4,59 (т, 2Н), 6,03 (т, 1Н), 7,22-7,29 (т, 5Н, Н аром.), 7,40-7,44 (т, 2Н, Н аром.), 8 с 7,55 (т, 1Н); М5(АРСІ"): 391,5; М5(АРСІ"): 389,2. ; з» (37,55)-1-(2'-метилі1,1"-біфеніл)|-4-іл)карбоніл/)-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону
О-метилоксим: біла тверда речовина, т.пл. 146,59; ІЧ (чистий) у 2936, 1645, 1583, 1408, 1323, 1047, 890 см"!; "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз): 2,28 (в, ЗН, АгСН»), 2,42 (в, ЗН, СН), 3,03-3,32 (т, 2Н), 3,88 (в, ЗН, МОСсН»), -І 4,38-4,59 (т, 2Н), 6,03 (т, 1Н), 7,22-7,29 (т, 5Н, Н аром.), 7,40-7,44 (т, 2Н, Н аром.), 7,55 (т, 1Н); МБ(АРСІ"): 391,5; МЕ(АРСІГ): 389,2. о .
Приклад 2: - (ЗЕ2,55)-1-((2'-хлор(|1,1-біфеніл11-4-іл)укарбоніл/|-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону О-метилоксим їз 50 ч с о
М з сі ! о М » Си 60 о чи о
Її 65 Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 1 (Метод В), використовуючи як вихідні продукти (25,4Е2)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(метоксіїміно)-2-піролідин-карбонової кислоти (Проміжна сполука 2),
М'-гідроксіетанімідаміду (Проміжна сполука 7) та 2'-хлор|1,1"-біфеніл|-4-карбонової кислоти (Проміжна сполука 10), вказану в заголовку сполуку виділили після флеш-хроматографії як суміш Е-/27-ізомерів у вигляді масла з виходом 3195 (чистота за даними РХВЕ 98,596).
Масло; "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІз): 2,41 (в, ЗН, СНУ), 2,96-3,31 (т, 2Н, СНо), 3,87 (в, ЗН, МОСН»), 4,31-4,59 (т, 2Н, СН»), 6,03 (т, 1Н), 7,30 (5, ЗН, Н аром.), 7,50-7,64 (т, 5Н, Н аром.); МБ(Е5І"): 411,2; МО(Е5І"): 408,9.
Приклад 3: (ЗЕ2,55)-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-1-Ч2«трифторметил)|1,1"-біфеніл)-4-ілІікарбоніл)-З-піролідинону
О-метилоксим ж о
КЕ. їх
Е
--0 о М о а с
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 1 (Метод В), використовуючи як вихідні сполуки о (25,4Е2)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(метоксіїміно)-2-піролідин-карбонову кислоту (Проміжна сполука 2),
М'-гідроксіетанімідамід (Проміжна сполука 7) та 2-(трифторметил) (|1,1"-біфеніл|-4-карбонову кислоту (Проміжна сполука 10), вказану в заголовку сполуку виділили після флеш-хроматографії як суміш Е-/2-ізомерів у вигляді масла з виходом 44595 (чистота за даними РХВЕ 88,2905). ІС в)
Масло; "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІз): 2,40 (в, ЗН, СНУ), 2,88-3,31 (т, 2Н, СНо), 3,87 (в, ЗН, МОСН»), 4,27-4,53 « (т, 2Н, СН»), 6,03 (т, 1Н), 7,27-7,70 (т, 7Н, Н аром.), 7,77 (т, 1Н, Н аром.); М5(Е5І"): 445,4; МБ(Е5І7): 443,1.
Приклад 4: -- (ЗЕ,55)-1-(2'-фтор(1,1-біфеніл1-4-іл)укарбоніл1-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону ю
О-метилоксим та (37,55)-1-((2'-фторі(1,1"-біфеніліІ-4-іл)карбоніл|-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону. О-метилоксим ї- ча Оу « з Е | Е І о с шк, " В; " 8; о / І Й х - о М.М ОО МАМ з Т ій -
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 1 (Метод В), використовуючи як вихідні сполуки о (25,4Е2)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(метоксіїміно)-2-піролідин-карбонову кислоту (Проміжна сполука 2), сп М'-гідроксіетанімідамід (Проміжна сполука 7) та 2'-фтор(|1,1-біфеніл|-4-карбонову кислоту (Проміжна сполука 10), вказані в заголовку сполуки одержали як суміші Е-/27-ізомерів із подальшим розділенням засобами флеш-хроматографії З одержанням вв (ЗЕ,55)-1-(2-фтор|1,1-біфеніл)-4-іл)карбоніл|-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону
О-метилоксиму З виходом 1195 (чистота за даними РХВЕ 95,090) та
Ф) (37,55)-1-(2-фтор(1,1"-біфеніл/|-4-іл)укарбоніл|-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону ка О-метилоксиму з виходом 1195 (чистота за даними РХВЕ 98,296). (ЗЕ,55)-1-(2'-фтор(1,1"-біфеніл/|-4-іл)укарбоніл/|-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону бо О-метилоксим: масло; ІН ЯМР (ЗООМГЦц, СОСІ»): 2,42 (в, ЗН, СН»), 3,07-3,25 (т, 2Н, СН»), 3,87 (5, ЗН, МОСН»), 4,42-4,52 (т, 2Н, СН»), 6,04 (т, 1Н), 7,15-7,29 (т, 2Н, Н аром.), 7,30-7,44 (т, 2Н, Н аром.), 7,70 (т, 4Н);
М5(Е5І"): 395,0; МБ(Е5І): 393,0. (37,55)-1-(2-фтор(1,1"-біфеніл/|-4-іл)укарбоніл|-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону
О-метилоксим: масло; ІН ЯМР (ЗООМГЦц, СОСІ»): 2,42 (в, ЗН, СН»), 3,02 (т, 1Н, СН), 3,25 (т, 1Н, СН), 3,87 бо (в, ЗН, МОСсН»), 4,34-4,58 (т, 2Н, СН»), 6,04 (т, 1Н), 7,15-7,29 (т, 2Н, Н аром.), 7,30-7,44 (т, 2Н, Н аром.),
7,70 (т, АН); МУ(Е5І"): 395,0; МО(Езві7): 393,0.
Приклад 5: (ЗЕ2,55)-1-К4-фторі1,1-біфеніл11-4-іл)карбоніл/)-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З3-піролідинону О-метилоксим -
Ій
М й о; Ф о й
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 1 (Метод В), використовуючи як вихідні сполуки (25,4Е7)-)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(метоксіїміно)-2-піролідин-карбонову кислоту (Проміжна сполука 2),
М'-гідроксіетанімідамід (Проміжна сполука 7) та 4"-фтор(|1,1-біфеніл|-4-карбонову кислоту (Проміжна сполука 10), вказану в заголовку сполуку виділили після флеш-хроматографії як суміш Е-/27-ізомерів у вигляді масла з виходом 325965 (чистота за даними РХВЕ 94,196).
Масло; "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІ»): 2,42 (в, ЗН, СН»), 2,95-3,30 (т, 2Н, СНо), 3,87 (в, ЗН, МОСН»), 4,27-4,55..- ММ 29 (т, 2Н, СН»), 6,02 (т, 1Н), 7,12 (т, 2Н, Н аром.), 7,27-7,61 (т, 6Н, Н аром.); МЕ(Е5І"): 395,5; МБ(Е5І"): 393,4. Ге)
Приклад 6: (ЗЕ2,55)-1-(2'-хлор-4-фторі|1,1"-біфеніл/|-4-іл)укарбоніл|-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону
О-метилоксим; (37,55)-1-((2'-хлор-4"-фторі|1,1"-біфеніл)|-4-іл)карбоніл)-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-3З-піролідинону юю
О-метилоксим «І
М - х о ом, ю с "М о. їм
М і Ми
М М-К
З . сі . ! о « ші с
І» Е
Е
- Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 1 (Метод В), використовуючи як вихідні сполуки (25,4Е2)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(метоксіїміно)-2-піролідин-карбонову кислоту (Проміжна сполука 2), 1 М'-гідроксіетанімідамід (Проміжна сполука 7) та 2'-хлор-4-фтор-І(1,1-біфеніл|-4-карбонову кислоту (Проміжна - сполука 10), вказану в заголовку сполуку виділили після флеш-хроматографії як суміш Е-/2-ізомерів у вигляді 5ор Масла із загальним виходом 6095 (чистота за даними РХВЕ 95,2095). Подальше флеш-хроматографування - забезпечило одержання «п (37,55)-1-((2'-хлор-4"-фторі|1,1"-біфеніл)|-4-іл)карбоніл)-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-3З-піролідинону
О-метилоксиму з виходом 3095 (чистота за даними РХВЕ 97,596). (ЗЕ2,55)-1-(2'-хлор-4-фторі|1,1"-біфеніл/|-4-іл)укарбоніл|-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону
О-метилоксим: масло; "Н ЯМР (ЗООМГЦц, СОСІ»з): 2,31 (в, ЗН, СН»), 2,78-3,24 (т, 2Н, СН»), 3,77 (в, ЗН, МОСН»), 4,30-4,52 (т, 2Н, СН»), 5,93 (т, 1Н), 6,88-7,60 (т, 7Н, Н аром.); МЕ(Е5І"): 429,20.
Ф, (37,55)-1-((2'-хлор-4"-фторі|1,1"-біфеніл)|-4-іл)карбоніл)-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-3З-піролідинону іме) О-метилоксим: масло; ІН ЯМР (ЗООМГц, СОСІз): 2,91 (в, ЗН, СНУ), 2,78-3,24 (т, 2Н, СН»), 3,77 (в, ЗН, МОСН»), 4,30-4,52 (т, 2Н, СН»), 5,93 (т, 1Н), 6,88-7,60 (т, 7Н, Н аром.); МО(Е5І"): 429,20. 6о0 Приклад 7: (ЗЕ2,55)-1-(24-дифторі1,1"-біфенілі|-4-іл)/карбоніл)|-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону
О-метилоксим; (37,55)-1-(2,4-дифтор|1,1"-біфеніл/|-4-іл)укарбоніл/|-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону
О-метилоксим; 65 (ЗЕ,55)-1-(24-дифтор(1,1'-біфеніл|-4-іл)укарбоніл|-5-(3З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону
О-метилоксим
-о ж "м то-М, Ко й Гу Ген / 7 Х о. з: ншва на: о Е о що СА С
Е Е Е
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 1 (Метод В), використовуючи як вихідні сполуки (25,4Е2)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(метоксіїміно)-2-піролідин-карбонову кислоту (Проміжна сполука 2),
М'-гідроксіетанімідамід (Проміжна сполука 7) та 2'4-дифтор |1,1"-біфеніл|-4-карбонову кислоту (Проміжна сполука 10), вказану в заголовку сполуку виділили після флеш-хроматографії як суміш Е-/2-ізомерів у вигляді масла із загальним виходом 37956 (чистота за даними РХВЕ 98,695). Подальше флеш-хроматографічне 2о розділення Е- та 2-ізомерів забезпечило одержання (37,55)-1-(2,4-дифтор|1,1"-біфеніл/|-4-іл)укарбоніл/|-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону
О-метилоксиму З виходом 1590 (чистота за даними НРІС 98,590) та (ЗЕ,55)-1-К2,4-дифторі(1,1"-біфеніл)-4-іл)карбоніл/|-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону
О-метилоксиму з виходом 1395 (чистота за даними РХВЕ 97,596). с (ЗЕ2,55)-1-(24-дифторі1,1"-біфенілі|-4-іл)/карбоніл)|-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону
О-метилоксим: масло; "Н ЯМР (ЗООМГЦц, СОСІ»): 2,34 (в, ЗН, СН»), 2,86-3,25 (т, 2Н, СН»), 3,79 (в, ЗН, МОСН»), о 4,30-4,52 (т, 2Н, СН»), 5,96 (т, 1Н), 6,82-7,01 (т, 2Н, Н аром.), 7,32-7,66 (т, 5Н, Н аром.); МО(Е5І"): 413,40 ;
МО(ЕБІ7У: 411,20. (37,55)-1-(2,4-дифтор|1,1"-біфеніл/|-4-іл)укарбоніл/|-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону іс)
О-метилоксим: масло; "Н ЯМР (ЗООМГЦц, СОСІ»з): 2,31 (в, ЗН, СН»), 2,78-3,24 (т, 2Н, СН»), 3,77 (в, ЗН, МОСН»), «г 4,30-4,52 (т, 2Н, СН»), 5,93 (т, 1Н), 6,88-7,60 (т, 7Н, Н аром.); МЕ(Е5І"): 413,40; МБ(Е5І): 411,20. (ЗЕ,55)-1-К2,4-дифторі(1,1"-біфеніл)-4-іл)карбоніл/|-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону --
О-метилоксим: масло; "Н ЯМР (ЗООМГЦц, СОСІ»з): 2,31 (в, ЗН, СН»), 2,78-3,24 (т, 2Н, СН»), 3,77 (в, ЗН, МОСН»), ІС о) 4,30-4,52 (т, 2Н, СН»), 5,93 (т, 1Н), 6,88-7,60 (т, 7Н, Н аром.); МО(Е5І"): 413,40; МУ(Е5ІУ): 411,20. їм
Приклад 8: (ЗЕ2,55)-1-К4-фтор-2'-метилі|1,1"-бензил/і-4-іл)карбоніл)-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-3З-піролідинону
О-метилоксим ди « ке - с ій
ЕЕ: У г ИН о ЧИ шк Ії їз Й Й | що
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 1 (Метод В), використовуючи як вихідні сполуки сл (25,4Е2)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(метоксіїміно)-2-піролідин-карбонову кислоту (Проміжна сполука 2),
М'-гідроксіетанімідамід (Проміжна сполука 7) та 4-фтор-2'-метил(|1,1'-біфеніл|-4-карбонову кислоту (Проміжна сполука 10), вказану в заголовку сполуку виділили після флеш-хроматографії як суміш Е-/2-ізомерів у вигляді масла із загальним виходом 1495 (чистота за даними РХВЕ 95,2905). о Масло; "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІ»з) : 2,17 (в, ЗН, СН»), 2,34 (з, ЗН, СНу), 2,86-3,26 (т, 2Н, СН»), 3,80 (в, ЗН,
МОСН»), 4,33-4,45 (т, 2Н, СН»), 5,97 (т, 1Н), 6,82-6,95 (т, 2Н, Н аром.), 7,10-7,66 (т, 5Н, Н аром.); МБ5(Е5І"): о 409,33; МБ(Е51І7): 407,11.
Приклад 9: 60 (ЗЕ,58)-1-К1,1-біфеніл)|-4-ілкарбоніл1-5-(3-(2-гідроксіетил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-З-піролідинону
О-метилоксим; (37,55)-1-((1,1-біфеніл)-4-ілкарбоніл/|-5-(3-(2-гідроксіетил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-З-піролідинону О-метилоксим б5 ж том о і: М о У
СУ їх СУ о.
М на М хі
Ви ще б Ф он
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 1 (Метод В), використовуючи як вихідні сполуки (25,4Е2)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(метоксіїміно)-2-піролідин-карбонову кислоту (Проміжна сполука 2),
М',З-дигідроксипропанімідамід (Проміжна сполука 7) та (|1,1"-біфеніл|-4--карбонову кислоту (Проміжна сполука 10), цільову сполуку виділили після флеш-хроматографії як суміш Е-/27-ізомерів у вигляді масла із загальним виходом 6495 (чистота за даними РХВЕ 90595). На цій стадії було здійснено очищення з видаленням домішок із застосуванням розчину препарату пол-трисаміну (роі-ігізатіпе, продукт фірми Момабіоспет) у ОСМ із метою видалення кислотних побічних продуктів, відділення яких засобами флеш-хроматографії на колонках виявилося утрудненим. На кінцевій стадії Е- та 2-ізомери були розділені способом флеш-хроматографії на колонці (система
Віоїаде, колонка 40ОМ, 90г 5іО», із застосуванням суміші циклогексану/етилацетату (2/8) як елюенту); одержали (ЗЕ,55)-1-(1,1-біфеніл)-4-ілкарбоніл)-5-(3-(2-гідроксіетил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-З-піролідинону сч 29 О-метилоксим із виходом 2590 (чистота за даними РХВЕ 98,0905) та Ге) (37,55)-1-(1,1-біфеніл/)-4-ілкарбоніл)-5-І3-(2-гідроксіетил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-3-піролідинону
О-метилоксим із виходом 2595 (чистота за даними РХВЕ 99,596). (ЗЕ,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(3-(2-гідроксіетил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-3-піролідинону зо О-метилоксим: біла тверда речовина, т.пл. 140,59; ІН ЯМ (ЗООМГЦц, СОСІ»з): 2,98-3,05 (т, ЗН, СН»), 3,33 (т, й 1Н, СН»), 3,86 (в, ЗН, ОСН»), 4,35-4,57 (т, 2Н, СН»о), 6,04 (т, 1Н, СН), 7,38-7,51 (т, ЗН, Нд), 7,51-7,61 (т, «Ж
ВН, Нд); М'(Е5І"): 407,31; М(Е5І): 405,13. «- (32,55)-1-(11,1-біфеніл)|-4-ілкарбоніл)-5-|3-(2-гідроксіетил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-З-піролідинону
О-метилоксим: біла тверда речовина, т.пл. 14196; ІН ЯМР (ЗОО0МГц, СОСІз): 2,98-3,05 (т, ЗН, СН»), 3,33 (т, що)
Зв ЛН, СН»), 3,86 (в, ЗН, ОСН»), 4,35-4,57 (т, 2Н, СН»), 6,04 (т, 1Н, СН), 7,38-7,51 (т, ЗН, Нд), 7,51-7,61 (т, Кк.
ЄН, Н дю); М'ЄЕВІ 7: 407,31; М(Еві7): 405,13.
Приклад 10: 2-15-(25,4Е2)-1-(11,1"-біфеніл/|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно) піролідиніл/)-1,2,4-оксадіазол-3-іллетилі(трет-бутоксикарбоніл)аміно|ацетат; « 2-5-(25,4Е2)-1-(11,1"-біфеніл/|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл)летиламіноацетат -о0, -0. ! 8 с М М й З З
І» Сон Сеча і на о | на ЧІ о де, Сов (9) А я І- ій о Я -
Її 50 До розчину сп (37,55)-1-(1,1-біфеніл/)-4-ілкарбоніл)-5-І3-(2-гідроксіетил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-3-піролідинону
О-метилоксиму (1,59ммоль, Приклад 9), диметиламінопіридину (185мг, 1,51ммоль) та
Ктрет-бутоксикарбоніл)-аміно|оцтової кислоти (264мг, 1,5їммоль) в ОСМ (5Омл) при 0 додавали частинами 5 (протягом 15бхв.) при перемішуванні ЕОС (290мг, 1,5їммоль). Після перемішування протягом год. при температурі 09С реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури. Проходження реакції (Ф) контролювали хроматографією в тонкому шарі та рідинною хроматографією з мас-спектрометричним
ГІ детектуванням. Після додаткової години перемішування при кімнатній температурі реакційну суміш гідролізували водою, промивали спочатку 1095 лимонною кислотою (2х1Омл), потім водним розчином Ма»СОз (2х1Омл), бо бушили над Мао, і випаровували у вакуумі з одержанням неочищеного продукту. Після хроматографування на силікагелі Кк) елююванням 4090 ЕЮАсС у циклогексані одержали цільову сполуку, (2-4-5-(25,4Е27)-1-(11,1"-біфеніл/|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)-піролідиніл/|-1,2,4-оксадіазол-З-іліетилі(трет -бутоксикарбоніл)аміно|ацетат), у вигляді суміші Е-та 2-ізомерів з виходом 9095 (чистота за даними РХВЕ: 93,6905). 65 М'(Е5І"): 564,61; М(Е5І): 562,60. 2-15-(25,4Е2)-1-(11,1"-біфеніл/|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)-піролідиніл)|-1,2,4-оксадіазол-З-іліетил|(т рет-бутоксикарбоніл)аміно)ацетат (100Омг, 0,178ммоль) обробляли 2595 розчином ТРА в ОСМ при 02С протягом 1Тгод. Після цього за допомогою розчину карбонату натрію (1095) реакцію суміші при температурі 09С повільно доводили до основної, і екстрагували реакційну суміш ОСМ. Органічні фази об'єднували і сушили над сульфатом магнію; після видалення розчинника одержали цільову сполуку, 2-5-(25,4Е2)-1-(11,1"-біфеніл/|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)-піролідиніл|-1,2,4-оксадіазол-3З-іліетиламіноац етат, у вигляді масла з виходом 7095 (чистота за даними РХВЕ 94,695).
М'(Е5І"): 464,17; М(Еві7): 462,86.
Приклад 11: 70. (ЗЕ2,55)-1-(2'-хлор-4-фтор|1,1"-біфеніл|-4-іл)укарбоніл|-5-І3-(2-гідроксіетил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-З-пірол ідинону О-метилоксим ре "КЕ й з. й
НА чари? й у Т- пл і
Ко со пл с, ен се
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 1 (Метод В), використовуючи як вихідні сполуки Го) (25,4Е2)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(метоксіїміно)-2-піролідин-карбонову кислоту (Проміжна сполука 2),
М',З-дигідроксипропанімідамід (Проміжна сполука 7) та 2'-хлор-Е-фтор |1,1"-біфеніл|-4-карбонову кислоту (Проміжна сполука 10), цільову сполуку виділили після флеш-хроматографії як суміш Е-/2-ізомерів у вигляді . о о ів) зо масла із загальним виходом 895 (чистота за даними РХВЕ 78,7905).
Масло; "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІ»з): 2,93 (т, 2Н, СН»), 3,10-3,25 (т, 2Н, СН»), 3,80 (85, ЗН, МОСН»), 4,34-445 Ж (т, 2Н, СН»), 5,98 (т, 1Н), 6,90-7,05 (т, 2Н, Н аром.), 7,20-7,66 (т, 5Н, Н аром.); МБ(ЕЗІ"): 459,12; М5(Е5І: «- 457,07.
Приклад 12: що)
Зв трет-бутил-4-(5-(25,4Е2)-14(1,1-біфеніл)-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл)- ч- 1-піперидинкарбоксилат: (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-І3-(4-піперидиніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-З3-піролідинону О-метилоксим о | ч ! о; -
М Ї с і М »
О-- й й -О-0у - О МАМ лк сл о М.М х 7, т» М сл А М о ВА» й
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 1 (Метод А), використовуючи як вихідні сполуки о (25,4Е2)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(метоксіїміно)-2-піролідин-карбонову кислоту (Проміжна сполука 2), трет-бутил-4-(аміно-(гідроксіїміно)метил/|-1-піперидинкарбоксилат (Проміжна сполука 7) та їмо) (1,1-біфеніл)|-4-карбонілхлорид, необхідну сполуку, трет-бутил-4-15-(25,4Е2)-1-(11,1"-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл/|-1,2,4-оксадіазол-З-іл)- бо 1-піперидинкарбоксилат, виділили після флеш-хроматографії (циклогексан/«етилацетат 6/4) як суміш
Е-/27-ізомерів із 6095 виходом (97,995 чистота за даними РХВЕ).
Масло; "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз): 1,47 (8, 9УН, СН), 1,60-2,10 (т, 4Н, СН»), 2,90-3,02 (т, 2Н, СЯ»), 3,30-3,40 (т, 1Н, СН), 3,86 (в, ЗН, МОСН»), 4,01-4,55 (т, 6Н, СНЬМ), 6,03 (т, 1Н), 7,48-7,64 (т, 9Н, Н аром.); МЕ(Е5І"): 546,4; МБ(Е5І): 544,2. бо Трет-бутил-4-45-(2554Е2)-1-(11,1"-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл/)-1,2,4-оксадіазол-3-
іл)-1-піперидинкарбоксилат (100мг, 1,80ммоль) обробляли 2595 розчином ТРА в ОСМ при 02С протягом год.
Після цього за допомогою розчину карбонату натрію (1095) реакцію суміші доводили до основної, і реакційну суміш екстрагували ЮСМ. Органічні фази об'єднували і сушили над сульфатом магнію; після видалення розчинника одержали залишок, який очищали флеш-хроматографією із застосуванням суміші циклогексану з етилацетатом (2/8) як елюенту з одержанням (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(3-(4-піперидиніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-З-піролідинону
О-метилоксиму у вигляді суміші Е-/2-ізомерів із виходом 8095 (чистота за даними РХВЕ 96,196).
Масло; "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІв8): 1,80-2,20 (т, 4Н, СН»), 2,90-3,50 (т, 8Н, СН»), 3,87 (в, ЗН, МОСсН»), 70. 4,30-4,60 (т, 2Н, СН»), 6,04 (т, 1Н, СН), 7,48-7,64 (т, 9Н, Н аром.); МЕ(ЕЗІ"): 446 4.
Приклад 13: (ЗЕ2,55)-5-І3-(1-ацетил-4-піперидиніл)-1,2,4-оксадіазол-5-ілІ|-1-((11,1"-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-З-піролідинону
О-метилоксим о зшнх- | є
То Прак Ше ЛЕ Е аку г ї М сч ви А пови
Ат Іо)
Кей « (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(3-(4-піперидиніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-З-піролідинону о
О-метилоксим (Приклад 12) розчиняли у безводному ЮОСМ при температурі 0 С у присутності 1,бекв. р. триетиламіну, і додавали Текв. ацетилхлориду. Реакційну суміш перемішували при згаданій температурі протягом ЗОхв., після чого гідролізували льодом. Після цього за допомогою розчину карбонату натрію (1095) реакцію суміші доводили до основної, і реакційну суміш екстрагували ОСМ. Екстракт сушили над сульфатом « магнію, після видалення розчинника одержали залишок, який очищали флеш-хроматографією із застосуванням суміші циклогексану з етилацетатом (1/1) як елюенту, і одержали - с (ЗЕ2,55)-5-І3-(1-ацетил-4-піперидиніл)-1,2,4-оксадіазол-5-ілІ|-1-((11,1"-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-З-піролідинону ц О-метилоксим у вигляді суміші Е-/2-ізомерів із виходом 9595 (чистота за даними РХВЕ 10095). є» Масло; "Н ЯМР (ЗО00МГЦц, СОСІз): 1,70-2,20 (т, 8Н, СНЗУСО, СН»), 2,89-3,40 (т, 6Н, СН»), 3,88 (з, ЗН,
МОСНУ»), 4,40-4,60 (т, 2Н, СН»), 6,04 (т, 1Н, СН), 7,48-7,64 (т, 9Н, Н аром.); МЗ(ЕЗІ"): 488,37; М5(ЕЗІ): 486,17.
Приклад 14: - (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-І3-(1-метил-4-піперидиніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-3-піролідинону «сл О-метилоксим шо й г їз 4. сл ш ж ЕЙ Шия ю в но»
І 5 65 (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(3-(4-піперидиніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-З-піролідинону
О-метилоксим (Приклад 12) розчиняли у безводному ЮСМ при температурі 0 9С у присутності 1,бекв. триетиламіну, і додавали Текв. метилиодиду. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12год. Реакційну суміш гідролізували, після чого за допомогою розчину карбонату натрію (1095) реакцію суміші доводили до основної, і реакційну суміш екстрагували ОСМ. Екстракт сушили над сульфатом магнію, після видалення розчинника одержали залишок, який очищали флеш-хроматографією із застосуванням суміші дихлорметану з метанолом (98/2) як елюенту, і одержували (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(3-(4-піперидиніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-З-піролідинону
О-метилоксим як суміш Е-/7-ізомерів із виходом 50905 (чистота за даними РХВЕ 96,895). 70 Масло; "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІз): 1,19 (т, 2Н, СН»), 2,14-2,70 (т, 8Н, СНуз, СН»), 2,89-3,25 (т, 4Н, СН»), 3,80 (в, ЗН, МОСНУ»), 4,20-4,55 (т, 2Н, СН»), 5,94 (т, 1Н, СН), 7,33-7,58 (т, 9Н, Н аром.); М(ЕЗІ"): 460,43; М5(Е5І): 458,24.
Приклад 15: Загальна методика рідкофазового синтезу похідних піролідиноксадіазолу загальної формули |. де в - замісник формули Ше (дивись Схему 7. Схему 11): 15. (3Е7,55)-1-(1,1-біфеніл)-4-ілкарбоніл)-5-(5-«феноксиметил)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-З3-піролідинону О-метилоксим
Що щ пи я а М с п Ще що їх З
Ме но о | в «
С) - -
До суспензії (2554Е2)-1-(11,1"-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-М'-гідрокси-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбоксимідаміду (Проміжна - сполука 8, 100мг, О0,28ммоль), ОМАР (41мг, 0,34ммоль) та феноксіоцтової кислоти (48мг, О0,3їммоль) у суміші
ОСМ/ОМЕ (1:11, 1Омл) додавали ЕОС (5У9мг, 0,3їммоль). Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища розчинник випаровували у вакуумі. Одержаний залишок розчиняли в ОСМ (1Омл) і « промивали спочатку водним розчином лимонної кислоти (2х1Омл), потім водним розчином бікарбонату натрію З т0 (2х1Омл). Після випаровування у вакуумі додавали піридин (15мл), і розчин нагрівали зі зворотним с холодильником протягом ночі. Піридин видаляли у вакуумі, одержаний залишок розчиняли у ОСМ (1Омл), :з» промивали водним розчином лимонної кислоти (2х1О0мл), сушили над сульфатом магнію і випаровували з одержанням вказаної в заголовку сполуки (чистота за даними РХВЕ 8095). МЕ(Е5І"): т/2-469,2.
Приклад 16: -1 13-(25,4Е2)-14(1,1-біфеніл)-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)-піролідиніл)1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметилформамід 5, "о - | ї їз я с сода: п ож - й щх че З : не х Її хан Кк, х ше х г й Й що ,
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 15, використовуючи як вихідні сполуки 65 (25,4Е7)-1-(Ц1,1-біфеніл)-4-ілкарбоніл)-М'-гідрокси-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбоксимідамід (Проміжна сполука 8) та (форміламіно)оцтову кислоту, одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними РХВЕ
ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 2,9-3,2 (т, 2Н), 3,8 (т, ЗН), 4,2-4,4 (т, 2НО, 4,6 (т, 2Н), 5,9 (т, 1Н), 7,0 (т, 1Н), 7,3-7,7 (т, 9Н), 8,2 (8, 1Н), М(Е5І"): т/2-420,1.
Приклад 17: (ЗЕ2,55)-1-(1,1-біфеніл)-4-ілкарбоніл)-5-|(5-(метоксиметил)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-З-піролідинону. О-метилоксим : ів б вн: «ЧИ: ше Ї ке; р
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 15, використовуючи як вихідні сполуки (25,4Е2)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-М'-гідрокси-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбоксимідамід (Проміжна сполука 8) та метоксиоцтову кислоту, одержали вказану в заголовку сполуку з чистотою за даними РХВЕ 91905. сч 7ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІв8): 2,9-3,2 (т, 2Н), 3,4 (з, ЗН), 3,75 (т, ЗН), 4,2-4,5 (т, 2Н), 4,6 (з, 2Н), 6,0 о (т, 1Н), 7,4-7,6 (т, 9Н), МО(Е5І"): т/2-407,2.
Приклад 18: (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл-4-ілкарбоніл)-5-(5-феніл-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-З-піролідинону
О-метилоксим ю х о «
Ї - й ю і і -
О М. х-О - с ;» ї Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 15, використовуючи як вихідні сполуки 1 (25,4Е2)-1-(11,1"-біфеніл/|-4-ілкарбоніл)-М'-гідрокси-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбоксимідамід. (Проміжна - сполука 8) та бензойну кислоту, одержали вказану в заголовку сполуку з чистотою за даними РХВЕ 85905.
М(ЕЗІ У); т/г-439,2. - Приклад 19: с М-(13-(25,4Е2)-1-(1,1-біфеніл)-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)-піролідиніл|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)ацетамід
Ф) іме) 60 б5 о і ї с М
М
(о) '
Му о
Г
МН ох,
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 15, використовуючи як вихідні сполуки (25,4Е2)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-М'-гідрокси-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбоксимідамід (Проміжна сполука 8) та (ацетиламіно) оцтову кислоту, одержали вказану в заголовку сполуку з чистотою за даними РХВЕ 7295. МБ(Е5І"): т/2-434,2.
Приклад 20: Га (3Е2,55)-1-(1,1"-біфеніл)|-4-ілкарбоніл)-5-15-І4-(гідроксиметил)феніл|-1,2,4-оксадіазол-З-ілІ|-З-піролідинону
О-метилоксим і9) -- о ю н « «-
М ів) - ч- о Мму,о « ші с ;» но -і Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 15, використовуючи як вихідні сполуки с (25,4Е2)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-М'-гідрокси-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбоксимідамід (Проміжна сполука 8) та 4-(гідроксиметил)-бензойну кислоту, одержали вказану в заголовку сполуку з чистотою за даними - РХВЕ 5495. М5(Е8І"): т/2-469 4. їз 70 Приклад 21: сп (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-І(5-(2-гідроксіетил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|І-З3-піролідинону О-метилоксим
Ф) іме) 60 б5
- о !
М й ! с з 70 й Х вн о ,
М о
С но
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 15, використовуючи як вихідні сполуки (25,4Е2)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-М'-гідрокси-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбоксимідамід (Проміжна сполука 8) та З-гідроксипропіонову кислоту, одержали вказану в заголовку сполуку з чистотою за даними РХВЕ 6195. МО(Е5І"): т/2-407,2.
Приклад 22: (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-15-(25)-2-гідрокси-2-фенілетил/д|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-З-піролідин сч ов ЗНУ О-метилоксим - (8) о ї
М
! ів) «
ОЗ о «- м о мМ о о сх м. «ОН « ші с ;» " Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 15, використовуючи як вихідні сполуки (25,4Е2)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-М'-гідрокси-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбоксимідамід (Проміжна сполука 8) та (35)-3-гідрокси-3-фенілпропіонову кислоту, одержали вказану в заголовку сполуку з чистотою за
Ш- даними РХВЕ 8995. М5(Е5І"): т/2-483,3. с Приклад 23: (ЗЕ2,55)-1-(1,1"-біфеніл/|-4-ілкарбоніл)-5-І5-(2-феноксіетил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-3-піролідинону О-метилоксим - 7 їз 50 Ї с м
М ' о СК то о МУ, 60 7 о 65 "в
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 15, використовуючи як вихідні сполуки (25,4Е2)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-М'-гідрокси-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбоксимідамід (Проміжна сполука 8) та З-феноксипропіонову кислоту, одержали вказану в заголовку сполуку з чистотою за даними РХВЕ 8495. МЕ(ЕБІ"): т/2-483,3.
Приклад 24: (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(5-(2-метоксіетил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-3-піролідинону О-метилоксим ж о
І
Ї ом
Му о
С о і: сч
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 15, використовуючи як вихідні сполуки (25,4Е2)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-М'-гідрокси-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбоксимідамід (Проміжна і9) сполука 8) та З-метоксипропіонову кислоту, одержали вказану в заголовку сполуку з чистотою за даними РХВЕ 8095. М5(Е5І"): т/2-421,1.
Приклад 25: ІС о) (3ЗЕ7,55)-5-І5-(1-ацетил-4-піперидиніл)-1,2,4-оксадіазол-3-ілІ|-1-(11,1"-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-3З-піролідинону «
О-метилоксим ЩО 7 ж ю нн: ї- со Ве, « поча де ННІ Я с :з» Пес-тнй | то ТІ. : з й ур - Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 15, використовуючи як вихідні сполуки 1» 50 (25,4Е2)-1-(1,1"-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-М'-гідрокси-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбоксимідамід. (Проміжна сполука 8) та 1-ацетил-4-піперидинкарбонову кислоту, одержали вказану в заголовку сполуку з чистотою за сл даними РХВЕ 8795. М5(Е5І"): т/2-488,4.
Приклад 26: (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(5-(2-піридиніл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|І-3-піролідинону О-метилоксим
Ф) іме) 60 б5
СУ й к де й й. - з ра сив й . "й р 706 Й Й Бсснннх р дж ща дя і 2 ж ЗИ 15 я ее
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 15, використовуючи як вихідні сполуки з (25,4Е2)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-М'-гідрокси-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбоксимідамід (Проміжна сполука 8) та 2-піридинкарбонову кислоту, одержали вказану в заголовку сполуку з чистотою за даними РХВЕ 20 8295, М8(ЕВІ"): т/2-440,2.
Приклад 27: (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-І(5-(3-тієніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-3-піролідинону О-метилоксим 2 з 25 ж.
І: о) ше,
Й - зе ту в 30 з нь й У : ія ТВИ Ше де в | Ще КЕ. 35 ре й Е І - зе їх ц :
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 15, використовуючи як вихідні сполуки « 20 (25,4Е2)-1-(1,1"-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-М'-гідрокси-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбоксимідамід (Проміжна - с сполука 8) та З-тіофенкарбонову кислоту, одержали вказану в заголовку сполуку з чистотою за даними РХВЕ а 6495. М5(Е8І"): т/2-445,2. ,» Приклад 28: (ЗЕ7,55)-1-(11,1"-біфеніл/|-4-ілкарбоніл)-5-(5-етил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-3-піролідинону
О-метилоксим І 45 Бе ч о чи -- шиті - нні
ОО є шу м: а М сл ем бен С м ка Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 15, використовуючи як вихідні сполуки (25,4Е2)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-М'-гідрокси-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбоксимідамід (Проміжна бо сполука 8) та пропіонову кислоту, одержали вказану в заголовку сполуку з чистотою за даними РХВЕ 4795.
М5(Е5І7): т/2-391,1.
Приклад 29: (ЗЕ2,55)-1-(1,1"-біфеніл/|-4-ілкарбоніл)-5-(5-циклопентил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-3-піролідинону О-метилоксим б5
ЩЕ ся ке бр . ні . й те ЩЕ
Пи що щ.
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 15, використовуючи як вихідні сполуки (25,4Е2)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-М'-гідрокси-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбоксимідамід (Проміжна сполука 8) та циклопентанкарбонову кислоту, одержали вказану в заголовку сполуку з чистотою за даними РХВЕ 8295. МБ(Е5І"): т/2-431,1.
Приклад 30: (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(5-метил-1,2,4-оксадіазол- 3-іл)-3-піролідинону
О-метилоксим т о г ; Й Пор. Й й г, сі
У ше лм М ч
І ю
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 15, використовуючи як вихідні сполуки - (25,4Е2)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-М'-гідрокси-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбоксимідамід (Проміжна сполука 8) та оцтову кислоту, одержали вказану в заголовку сполуку з чистотою за даними РХВЕ 765905.
М5(Е5І"): т/2-377,0. «
Приклад 31: 40. (3ЗЕ7,55)-1-(1,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-5-(К5)-гідрокси(феніл)-метил/д-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-З-піролідинон - с у О-метилоксим щ я те 5 й арт е ша сп їй
Шк а
ІФ) Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 15, використовуючи як вихідні сполуки іме) (25,4Е2)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-М'-гідрокси-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбоксимідамід (Проміжна сполука 8) та (2К5)-гідрокси(феніл)етанову кислоту, одержали вказану в заголовку сполуку з чистотою за 60 даними РХВЕ 7395. М5(Е5І"): т/2-469,3.
Приклад 32: (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-5-(1К5)-1-гідрокси-2-фенілетил/)-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-З-піроліди нону О-метилоксим б5 то х
М
В, Ф
Б о ГК о но
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 15, використовуючи як вихідні сполуки (25,4Е2)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-М'-гідрокси-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбоксимідамід (Проміжна сполука 8) та (2К5)-2-гідрокси-3-фенілпропіонову кислоту, одержали вказану в заголовку сполуку з чистотою за даними РХВЕ 7895. М5(Е5І"): т/2-483,3.
Приклад 33: (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-55-(1К)-1--диметиламіно)-2-фенілетил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-3-пір Га олідинону О-метилоксим (8) то ! н ю 30 . «
М «- -к о о М, м.
Ян і « ші с ;»
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 15, використовуючи як вихідні сполуки (25,4Е2)-1-(1,1"-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-М'-гідрокси-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбоксимідамід. (Проміжна - сполука 8) та (2К)-2-(диметиламіно)-3-феніллропіонову кислоту, одержали вказану в заголовку сполуку з «сл чистотою за даними РХВЕ 5495. МО(ЕЗ5І"): т/2-510,6.
Приклад 34: - (ЗЕ2,55)-1-(1,1"-біфеніл/|-4-ілкарбоніл)-5-(5-(З-піридиніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-З3-піролідинону О-метилоксим т» - о сп !
М
І ю ОЗ С і 5) М хо чі
І
-х б5 М
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 15, використовуючи як вихідні сполуки (25,4Е2)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-М'-гідрокси-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбоксимідамід (Проміжна сполука 8) та З-піридинкарбонову кислоту, одержали вказану в заголовку сполуку з чистотою за даними РХВЕ 7895. МЕ(ЕБІ"): т/2-440,2.
Приклад 35: (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-І(5-(б-гідрокси-З-піридиніл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-З-піролідинону
О-метилоксим 70 "о м
І с -М
О МК. х о -н ху сч о но
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 15, використовуючи як вихідні сполуки ю (25,4Е2)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-М'-гідрокси-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбоксимідамід (Проміжна сполука 8) та б-гідроксинікотинову кислоту, одержали вказану в заголовку сполуку з чистотою заданими РХВЕ (Ж 50. «-
ТН ЯМР (З00МГЦц, СОСІз): 2,90-3,30 (т, 2Н, СН»), 3,86 (5, ЗН, МОСН»), 4,30-4,60 (т, 2Н, СН»), 6,04 (т, 1Н,
СН), 6,70 (д, 1Н, Н аром.), 7,40-7,70 (т, 9Н, Н аром.); 8,10 (й, 1Н, Н аром.), 8,40 (а, 1Н, Н аром.); М5(Е5І"): о 456,4; М5(Е5І): 454,2. ча
Приклад 36: (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-5-((диметиламіно)метилі/-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-З-піролідинону
О-метилоксим; (37,55)-1-(Ц1,1-біфеніл)-4-ілкарбоніл)-5-15-(диметиламіно)метилі/-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-З-піролідинону «
О-метилоксим; - с (ЗЕ,55)-1-(11,1-біфеніл)|-4-ілкарбоніл)-5-15-((диметиламіно)метилі/і-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-З-піролідинону ц О-метилоксим а
Ф о
М 7 мо -1 І І кана а шана о шана й и, он, дн 5 о М.О о мМ.,о о М.О ее ( ( ї сл М М ч7
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 15, використовуючи як вихідні сполуки 25 (25,4Е2)-1-(1,1"-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-М'-гідрокси-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбоксимідамід. (Проміжна о сполука 8) та (диметиламіно)оцтову кислоту, одержали вказану в заголовку сполуку із загальним виходом 5090 (чистота за даними РХВЕ 9695) у вигляді суміші Е- та 2-ізомерів. Розділення способом флеш-хроматографії ю забезпечило можливість одержання чистого 2-ізомеру з виходом 2395 (чистота за даними РХВЕ 98,5905) і чистого
Е-ізомеру з виходом 2095 (чистота за даними РХВЕ 98,295). 60 (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-5-((диметиламіно)метилі/-1,2,4-оксадіазол-3-ілІ-З-піролідинону
О-метилоксим: "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз): 2,42 (в, 6Н, СНУ), 2,90-3,30 (т, 2Н, СН»), 3,86 (з, ЗН, МОСН»), 4,30-4,60 (т, 2Н, СН»), 6,01 (т, 1Н, СН), 7,40-7,70 (т, 9Н, Н аром.); МБ(Е5І"): 420,4. (37,55)-1-(Ц1,1-біфеніл)-4-ілкарбоніл)-5-15-(диметиламіно)метилі/-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-З-піролідинону в О-метилоксим: "Н ЯМР (ЗО0МГц, СОСІз): 2,42 (в, 6Н, СНУ), 2,90-3,30 (т, 2Н, СН»), 3,86 (в, ЗН, МОСНУ»), 4,30-4,60 (т, 2Н, СН»), 6,01 (т, 1Н, СН), 7,40-7,70 (т, 9Н, Н аром.); МБ(Е5І"): 420,4.
(ЗЕ,55)-1-(1,1-біфеніл)-4-ілкарбоніл)-5-15-((диметиламіно)метил/-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-З-піролідинону
О-метилоксим: "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз): 2,42 (в, 6Н, СНУ), 2,90-3,30 (т, 2Н, СН»), 3,86 (з, ЗН, МОСН»), 4,30-4,60 (т, 2Н, СН»), 6,01 (т, 1Н, СН), 7,40-7,70 (т, 9Н, Н аром.); МБ(Е5І"): 420,4.
Приклад 37: 4-(13-(25,4Е2)-1-(11,1"-біфеніл)|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)-піролідиніл)|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-2,6 -піперазиндіон "о
М щу о мМ, о
Її о
Ме
МН с о о
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 15, використовуючи як вихідні сполуки (25,4Е2)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-М'-гідрокси-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбоксимідамід (Проміжна ою зо сполука 8) та (3,5-діоксо-1-піперазиніл)уоцтову кислоту, одержали вказану в заголовку сполуку з виходом 5590 (чистота за даними РХВЕ 99,096). «І
ТН ЯМР (З00МГЦц, СОС»): 2,80-3,30 (т, 2Н, СН»), 3,61 (5, 4Н, СН»), 3,86 (з, ЗН, МОСН»), 4,09 (т, 2Н, СН»), «- 4,30-4,60 (т, 2Н, СН»), 6,02 (т, 1Н, СН), 7,42-7,75 (т, 9Н, Н аром.), 8,56 (т, 1Н, МН); М(ЕЗІ"): 489,20; М8(ЕЗ8І У: 487,17. о
Приклад З8: ї- (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-15-(2-(диметиламіно)етил/)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-3-піролідинону
О-метилоксим от « ч ші с 2»
М
- -М х 2 0 м, - їз 50 сл р, -- 99 Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 15, використовуючи як вихідні сполуки
ГФ) (25,4Е2)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-М'-гідрокси-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбоксимідамід (Проміжна сполука 8) та М,М-диметил-В-аланін, одержали вказану в заголовку сполуку з виходом 2595 (чистота за даними де РХВЕ 91,59).
ТН ЯМР (З00МГу, СОС»): 2,31 (в, 6Н, СН), 2,80-3,40 (т, ЄН, СН»), 3,88 (в, ЗН, МОСсН»), 4,30-4,60 (т, 2Н, бо СН»), 6,03 (т, 1Н, СН), 7,40-7,63 (т, 9Н, Н аром.); М5(ЕЗ8І): 434 4.
Приклад 39: трет-бутил-(45)-4-13-(25,4Е72)-1-(1,1-біфеніл)-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл|-1,2,4-оксадіазол-5 -іл)-4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|бутаноат б5
І
" М що І о М.О
Х й 2 До о
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 15, використовуючи як вихідні сполуки с (25,4Е2)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-М'-гідрокси-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбоксимідамід (Проміжна о сполука 8) та (25)-5-трет-бутокси-2-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-оксопентанову кислоту, одержали вказану в заголовку сполуку з виходом 7595 (чистота за даними РХВЕ 78,996). "ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІ»з): 1,31 (в, 18Н, СН), 2,05-2,45 (т, 4Н, СН»), 2,70-2,95 (т, 2Н, СН»), 3,87 (в, ЗН, ю зо МОСсН»У), 4,30-4,55 (т, 2Н, СН»), 5,10 (т, ТН, СН), 6,03 (т, 1Н, СН), 7,40-7,63 (т, 9Н, Н аром.); М5(Е8І"): 620,3,
МО(ЕБІ: 618,3. ч
Приклад 40: ч (ЗЕ2,5К5)-1-(11,1"-біфеніл/|-4-ілкарбоніл)-5-І5-(1-метил-З-піперидиніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-3-піролідинону ою
О-метилоксим щ--о ї-
Ф
М
« - 2» -М о М. -І 1 -
М. щ» сп Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 15, використовуючи як вихідні сполуки (25,4Е2)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-М'-гідрокси-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбоксимідамід (Проміжна сполука 8) та 1-метил-З-піперидинкарбонову кислоту, одержали вказану в заголовку сполуку з виходом 7290 (чистота за даними РХВЕ 99,296).
ТН ЯМР (З00МГЦц, СОСІ»з): 1,60-1,80 (т, ЗН, СН, СН»), 2,05-2,15 (т, 2Н, СН»), 2,33 (в, ЗН, СН»), 2,92-3,22 (т, о ЄН, СН»), 3,84 (в, ЗН, МОСН»), 4,34-4,50 (т, 2Н, СН»), 6,01 (т, 1Н, СН), 7,38-7,63 (т, 9Н, Н аром.); М5(Е5І"): іме) 460,5.
Приклад 41: 60 («ЗЕ7,55)-1-(Ц1,1-біфеніл/)-4-ілкарбоніл)-5-І5-(1-метил-4-піперидиніл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-З-піролідинону
О-метилоксим б5
07
М
!
М
-М 1 о мм,
АХ ї
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 15, використовуючи як вихідні сполуки (25,4Е2)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-М'-гідрокси-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбоксимідамід (Проміжна сполука 8) та 1-метил-4-піперидинкарбонову кислоту, одержали вказану в заголовку сполуку з виходом 8590 (чистота за даними РХВЕ 96,996). с
ТН ЯМР (З00МГЦц, СОС»): 1,98-2,14 (т, 5Н, СН, СН»), 2,32 (в, ЗН, СН), 2,89-3,20 (т, 6Н, СН»), 3,86 (в, ЗН, о
МОСН»), 4,34-4,50 (т, 2Н, СН»), 6,02 (т, 1Н, СН), 7,38-7,63 (т, 9Н, Н аром.); МЕ(Е5І"): 460,4.
Приклад 42: (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(5-вініл-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-3З-піролідинону
О-метилоксим ше ів)
Ф ч- н -
ІС) м. с " -М о Мм.,о « ші с с ;» " Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 15, використовуючи як вихідні сполуки (25,4Е2)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-М'-гідрокси-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбоксимідамід (Проміжна сполука 8) та акрилову кислоту, згадану сполуку одержали з виходом 2095 (чистота за даними РХВЕ 89,496).
ТН ЯМР (З00МГу, СОС»): 2,85-3,15 (т, 2Н, СН»), 3,78 (в, ЗН, МОСН»), 4,28-4,44 (т, 2Н, СНо), 5,89 (т, 2Н, 1 СН), 6,45 (й, 1Н, СН), 6,58 (й, 1Н, СН), 7,30-7,56 (т, 9Н, Н аром.); МО(Е5І"): 389,2. - Приклад 43: трет-бутил-(3К)-3-(3-(25,4Е7)-1-(11,1-біфеніл/|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл|-1,2,4-оксадіазол-5
Її 50 -іл)-1-піперидинкарбоксилат; сп (ЗЕ2,55)-1-(1,1"-біфеніл/|-4-ілкарбоніл)-5-(5-((ЗК)-піперидиніл/)-1,2,4-оксадіазол-3-ілі-3-піролідинону О-метилоксим
Ф) іме) 60 б5
- о й ! о
М І і М о Мо ї о "о
Н,,,
Н,, й М. о з у чн о
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 15, використовуючи як вихідні сполуки (25,4Е2)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-М'-гідрокси-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбоксимідамід (Проміжна сполука 8) та (З3К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-3-піперидинкарбонову кислоту, одержали вказану в заголовку сполуку, трет-бутил-(3К)-3-13-(25,4Е7)-1-(11,1-біфеніл/|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл|-1,2,4-оксадіазол-5 сч -іл)-1-піперидинкарбоксилат, із виходом 8595 (чистота за даними РХВЕ 96,595).
М5(Е5І"7): 546,5. о
Трет-бутил-(3К)-3-13-(25,4Е2)-1-(11,1"-біфеніл)|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл)|-1,2,4-оксадіаз ол-5-іл)-1-піперидинкарбоксилат (100мг, 1,80ммоль) обробляли 25956 розчином ТЕА в ОСМ при 02 протягом 1Тгод. Після цього за допомогою розчину карбонату натрію (1095) реакцію суміші доводили до основної, і ю реакційну суміш екстрагували ЮСМ. Органічні фази об'єднували і сушили над сульфатом магнію; після видалення розчинника одержали залишок, який очищали флеш-хроматографією із застосуванням суміші М дихлорметану Кк! метанолом як елюенту, і одержали цільовий продукт, «-- (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-5-((ЗК)-піперидиніл)|-1,2,4-оксадіазол-З3-ілІ-З3-піролідинону
О-метилоксим, у вигляді суміші Е-/27-ізомерів із виходом 8090 (чистота за даними РХВЕ 95,790). о
ТН ЯМР (З00МГЦц, СОС»): 1,62-1,92 (т, ЗН, СН»), 2,20-2,42 (т, 2Н, СН»), 2,75-3,41 (т, 7Н, СН»), 3,86 (5, ЗН, її»
МОСН»), 4,36-4,51 (т, 2Н, СН»), 6,02 (т, 1Н, СН), 7,40-7,64 (т, 9Н, Н аром.); МЕ(Е5І"): 446,2.
Приклад 44: (ЗЕ7,55)-1-(11,1"-біфеніл/|-4-ілкарбоніл)-5-15-(З3К)-1-метилпіперидиніл/)-1,2,4-оксадіазол-3-ілІ)-З-піролідинону «
О-метилоксим ші с ат
І» М -І с М - -М і 1 о мМ, сл Н,,,
М.
Ф) іме) До розчину, що містив ЗТекв. (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-5-((ЗК)-піперидиніл)|-1,2,4-оксадіазол-З3-ілІ-З3-піролідинону 60 О-метилоксиму (Приклад 43), розчиненого в безводному ЮСМ, при температурі 09С у присутності 1,5екв. триетиламіну додавали екв. метилиодиду. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12год. Реакційну суміш гідролізували, після цього за допомогою розчину карбонату натрію (1095) реакцію суміші доводили до основної, і екстрагували суміш ОСМ. Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, концентрували у вакуумі з одержанням залишку, який очищали флеш-хроматографією із застосуванням суміші дихлорметану з бо метанолом як елюенту, і одержували очікуваний продукт, (ЗЕ2,55)-1-(11,1"-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-15-((3К)-1-метил-піперидиніл/)-1,2,4-оксадіазол-3-ілІ)-З-піролідинону
О-метилоксим, у вигляді суміші Е-/27-ізомерів із виходом 4590 (чистота за даними РХВЕ 97690).
ТН ЯМР (З00МГЦц, СОСІ»з): 1,61-1,90 (т, ЗН, СН»), 2,01-2,20 (т, ЗН, СН»), 2,23 (т, ЗН, СН), 2,70-3,30 (т,
БН, СН»), 3,77 (в, ЗН, МОСН»), 4,30-4,52 (т, 2Н, СН»), 6,01 (т, 1Н, СН), 7,38-7,70 (т, 9Н, Н аром.); МБ5(Е5І"): 460,2.
Приклад 45:
Трет-бутил-(35)-3-13-(25,4Е2)-1-(11,1"-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл/)-1,2,4-оксадіазол-5 -іл)-1-піперидинкарбоксилат: (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-15-(35)-піперидиніл)|-1,2,4-оксадіазол-3-ілі-3-піролідинону О-метилоксим 7 -- о що ч 0)
І
М
М х М о і; о шк: о мМ,
Н
Н ке) у й чн
Га! с о
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 15, використовуючи як вихідні сполуки (25,4Е2)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-М'-гідрокси-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбоксимідамід (Проміжна сполука 8) та (35)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-3-піперидинкарбонову кислоту, одержали вказану в заголовку сполуку, ІФ) трет-бутил-(35)-3-13-(25,4Е2)-1-(11,1-біфеніл/)-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл)-1,2,4-оксадіазол-5 « -іл)-1-піперидинкарбоксилат, із виходом 8595 (чистота за даними РХВЕ 97,2095).
М5(Е5І"7): 546,5. --
Трет-бутил-(35)-3-13-(25,4Е2)-1-(11,1"-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл)-1,2,4-оксадіаз ю ол-5-іл)-1-піперидинкарбоксилат (100мг, 1,80ммоль) обробляли 25956 розчином ТЕА в ОСМ при 02 протягом
Зо АМгод. Після цього за допомогою розчину карбонату натрію (1095) реакцію суміші доводили до основної, і - екстрагували суміш ЮОСМ. Органічні фази об'єднували і сушили над сульфатом магнію; після видалення розчинника одержали залишок, який очищали флеш-хроматографією із застосуванням суміші дихлорметану з метанолом як елюенту, і одержали цільовий продукт, « (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-15-(35)-піперидиніл)|-1,2,4-оксадіазол-З3-ілІ-З3-піролідинону
О-метилоксим, у вигляді суміші Е-/7-ізомерів із виходом 8595 (чистота за даними РХВЕ 95,195). в) с ТН ЯМР (З00МГЦц, СОС»): 1,62-1,92 (т, ЗН, СН»), 2,20-2,42 (т, 2Н, СН»), 2,75-3,41 (т, 7Н, СН»), 3,86 (в, ЗН, :з» МОСН»), 4,36-4,51 (т, 2Н, СН»), 6,02 (т, 1Н, СН), 7,40-7,64 (т, 9Н, Н аром.); МЕ(Е5І"): 446,2.
Приклад 46: (ЗЕ2,523-1-(1,1"-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-75-(35)-1-метилпіперидинілд-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-3-піролідинону 15 О-метилоксим -І кт й Ф що М їз І сл , (З м -М т Н 60
М.
До розчину, що містив ЗТекв. 65 (ЗЕ2,523-1-(11,1"-біфеніл)|-4-ілкарбоніл)-5-75-(35)-піперидиніл)|-1,2,4-оксадіазол-3-ілІ-З-піролідинону
О-метилоксиму (Приклад 45), розчиненого в безводному ЮОСМ, при температурі 09С у присутності 1,бекв. -БО0-
триетиламіну додавали екв. метилиодиду. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12год. Реакційну суміш гідролізували, після цього за допомогою розчину карбонату натрію (1095) реакцію суміші доводили до основної, і екстрагували суміш ОСМ. Органічну фазу сушили над сульфатом магнію і
Концентрували у вакуумі з одержанням залишку, який очищали флеш-хроматографією із застосуванням суміші дихлорметану Кк! метанолом як елюенту, і одержували очікуваний продукт, (ЗЕ2,52-1-(11,1"-біфеніл)|-4-ілкарбоніл)-5-75-(35)-1-метил-піперидиніл/)-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-З-піролідинону
О-метилоксим, у вигляді суміші Е-/27-ізомерів із виходом 5590 (чистота за даними РХВЕ 97,9960).
ТН ЯМР (З00МГц, СОСІз): 1,61-1,90 (т, ЗН, СН»), 2,01-2,20 (т, ЗН, СН»), 2,33 (т, ЗН, СН), 2,70-3,30 (т, 70. БН, СН»), 3,84 (5, ЗН, МОСН»), 4,30-4,52 (т, 2Н, СН»), 6,01 (т, 1Н, СН), 7,38-7,70 (т, 9Н, Н аром.); МЕ(Е5І"): 460,2.
Приклад 47: трет-бутил-4-(2-13-(25,4Е7)-1-(1,1-біфеніл)-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл)|-1,2,4-оксадіазол-5-і л)етил)-1-піперазинкарбоксилат ат
І с " -к сч о М.О
С о
М ів) « «-
М ю
А -
Й Ж
«
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 15, використовуючи як вихідні сполуки з с (25,4Е2)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-М'-гідрокси-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбоксимідамід (Проміжна . сполука 8) та 3-(4-(трет-бутоксикарбоніл)-1-піперазиніл|Іпропіонову кислоту, одержали вказану в заголовку и?» сполуку з виходом 7095 (чистота за даними РХВЕ 7896).
ТН ЯМР (З00МГЦц, СОС»): 1,38 (5, 9Н, СН), 2,38 (т, 4Н, СН»), 2,70-2,85 (т, 6Н, СН»), 3,34 (т, 4Н, СН»), 3,84 (8, ЗН, МОСН»), 4,23-4,42 (т, 2Н, СН»), 5,92 (т, 1Н, СН), 7,19-7,53 (т, 9Н, Н аром.); М(ЕЗІ Кк): 575,5. -І Приклад 48: Трет-бутил 4-(13-(25,4Е2)-1-(11,1"-біфеніл)|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл)|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)іметил)-1-пі і-й перазинкарбоксилат; - (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(5-(1-піперазинілметил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-З-піролідинону О-метилоксим т. р р т й ?
І М
І шана ние В, " о , - о му, х з о м.,о бо Ї
М н
Со Ще чи М. мн б5 о
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 15, використовуючи як вихідні сполуки з
(2554Е2)-1-(11,1"-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-М'-гідрокси-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбоксимідаміду (Проміжна сполука 8) та |4-(трет-бутоксикарбоніл)-1-піперазиніл| оцтової кислоти, одержали вказану в заголовку сполуку, трет-бутил-4-(13-(25,4Е7)-1-(11,1-біфеніл/)|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл|-1,2,4-оксадіазол-5-іл) Мметил)-1-піперазин-карбоксилат, із виходом 7595 (чистота за даними РХВЕ 8856).
ТН ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»з): 1,38 (в, 9Н, СН), 2,38 (т, 4Н, СН»), 2,70-2,85 (т, 4Н, СН»), 3,34 (т, 4Н, СН»), 3,84 (8, ЗН, МОСН»), 4,23-4,42 (т, 2Н, СН»), 5,92 (т, 1Н, СН), 7,19-7,53 (т, 9Н, Н аром.); МО(Е5І"): 561,5.
Трет-бутил-4-(13-(25,4Е72)-1-(1,1-біфеніл)|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл|-1,2,4-оксадіазол-5 -іл)уметил)-1-піперазинкарбоксилат (100мг, 1,80ммоль) обробляли 2595 розчином ТРА в ОСМ при температурі 70 09С протягом год. Після цього за допомогою розчину карбонату натрію (1095) реакцію суміші доводили до основної, і екстрагували реакційну суміш ОСМ. Органічні фази об'єднували і сушили над сульфатом магнію; після видалення розчинника одержали залишок, який очищали флеш-хроматографією із застосуванням суміші дихлорметану Кк! метанолом як елюенту, і одержували цільовий продукт, (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(5-(1-піперазинілметил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-З-піролідинону О-метилоксим, у вигляді суміші Е-/7-ізомерів із виходом 8595 (чистота за даними РХВЕ 94,395).
ТН ЯМР (З00МГЦц, СОСІз): 2,50 (т, 4Н, СН»), 2,85-2,87 (т, 4Н, СН»), 3,04-3,19 (т, 2Н, СН»), 3,76 (в, БН, СН»,
МОСН»), 4,27-4,42 (т, 2Н, СН»), 5,94 (т, 1Н, СН), 7,20-7,54 (т, 9Н, Н аром.); МЕ(Е5І"): 461,2.
Приклад 49: (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-15-(4-метил-1-піперазиніл) метил/)-1,2,4-оксадіазол-3-ілу-3-піролідинону О-метилоксим; (37,55)-1-(1,1-біфеніл)|-4-ілкарбоніл)-5-15-((4-метил-1-піперазиніл)метилі-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-З-піролідино ну О-метилоксим І з у. З НЕ й с » у й й
ОМ. ння, и а дитя па. ' с Б Й їх МЕ її ОК, Кт. о 35 ит З ак, м
До розчину, що містив ЗТекв. « (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(5-(1-піперазинілметил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-З-піролідинону 40 О-метилоксиму (Приклад 48), розчиненого в безводному ЮОСМ, при температурі 09С у присутності 1,Ббекв. - с триетиламіну додавали екв. метилиодиду. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ч 12год. Реакційну суміш гідролізували, після цього за допомогою розчину карбонату натрію (1095) реакцію суміші -» доводили до основної, і екстрагували суміш ОСМ. Органічну фазу сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі з одержанням залишку, який очищали флеш-хроматографією із застосуванням суміші 45 дихлорметану Кк! метанолом як елюенту, і одержували очікуваний продукт, -і (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-15-((4-метил-1-піперазиніл)метил/д-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-З-піроліди сл нону О-метилоксим, у вигляді суміші Е-/27-ізомерів із виходом 5095 (чистота за даними РХВЕ 99,995). Чистий 2-ізомер можна виділити флеш-хроматографією, і його одержували з виходом 3195 (чистота за даними РХВЕ -й 98,996). їх 50 (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-15-((4-метил-1-піперазиніл)метил/і-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-3-піро лідинону О-метилоксим: сл ТН яЯМР (З00МГЦц, СОСІ8): 2,32 (в, ЗН, СН), 2,50-3,20 (т, 1ОН, СН»), 3,78-3,92 (т, БН, СН»; МОСсН»), 4,27-4,А5 (т, 2Н, СН»), 5,95 (т, 1Н, СН), 7,32-7,57 (т, 9Н, Н аром.); МО(Е5І"): 475,2. (37,55)-1-(41,1-біфеніл)-4-ілкарбоніл)-5-15-(4-метил-1-піперазиніл)метил/)-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-З-пірол ідинону О-метилоксим: ІН яЯМР (ЗООМГц, СОСІ5): 2,32 (в, ЗН, СН»), 2,50-3,20 (т, ТОН, СН»), 3,78-3,92 (т, 5Н, (Ф) СН.; МОСН»), 4,27-4,45 (т, 2Н, СН»2), 5,95 (т, 1Н, СН), 7,32-7,57 (т, 9Н, Н аром.); МЕ(Е5І"): 475,2. ко Приклад 50: (ЗЕ2,55)-5-5-(4-ацетил-1-піперазиніл)метил/д-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1-(11,1-біфеніл)|-4-ілкарбоніл)-3-піролід бо /инону О-метилоксим: (37,55)-5-15-(4-ацетил-1-піперазиніл)метил/)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-1-(11,1"-біфеніл/|-4-ілкарбоніл)-З-піроліди нону О-метилоксим б5 р , о ! од
М М си й і , х 70 о й о п в Є ж о о
До розчину, що містив ЗТекв. (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(5-(1-піперазинілметил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-З-піролідинону
О-метилоксиму (Приклад 48) в безводному ОСМ, при температурі 09С додавали 1,бекв. триетиламіну і Текв. ацетилхлориду. Реакційну суміш перемішували при згаданій температурі протягом ЗОхв., після чого гідролізували льодом. Реакцію суміші за допомогою розчину карбонату натрію (1095) доводили до основної, і екстрагували суміш ОСМ. Органічну фазу сушили над сульфатом магнію; після видалення розчинника одержували залишок, який очищали флеш-хроматографією, і одержували очікуваний продукт, с (3Е7,55)-5-15-(4-ацетил-1-піперазиніл)метил/)-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1-(11,1-біфеніл/)|-4-ілкарбоніл)-3-піролід о инону О-метилоксим, у вигляді суміші Е-/2-ізомерів із виходом 7095 (чистота за даними РХВЕ 94495). Чистий 2-ізомер можна виділити флеш-хроматографією із застосуванням суміші циклогексану з етилацетатом (1/1) як елюенту, і його одержували з виходом 40595 (чистота за даними РХВЕ 98,095). (ЗЕ2,55)-5-5-(4-ацетил-1-піперазиніл)метил/д-1,2,4-оксадіазол-3-ілІ-1-((11,1"-біфенілі|-4-ілкарбоніл)-3-пір іс) олідинону О-метилоксим: ІН ЯМР (ЗООМГЦц, СОСІз): 2,09 (т, ЗН, СН»), 2,65 (в, 4Н, СН»), 2,90-3,20 (т, 2Н, СН»), «г 3,54 (т, 2Н, СН»), 3,71 (т, 2Н, СН»), 3,85-3,92 (т, 5Н, СН»; МОСН»), 4,36-4,50 (т, 2Н, СН»), 6,02 (т, 1Н, СН), 7,40-7,75 (т, 9Н, Н аром.); МБ(Е5І"): 503,2. - (37,55)-5-15-((4-ацетил-1-піперазиніл)метил/)-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-1-((11,1"-біфеніл/|-4-ілкарбоніл)-3-піро ю лідинону О-метилоксим: "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІ»з): 2,09 (т, ЗН, СНУ), 2,65 (в, 4Н, СН»), 2,90-3,20 (т, 2Н, СН»), М 39 ЗБ (т, 2Н, СН»), 3,71 (т, 2Н, СН2), 3,85-3,92 (т, 5Н, СНо; МОСНУ»), 4,36-4,50 (т, 2Н, СН»), 6,02 (т, 1Н, СН), 7,40-7,75 (т, 9Н, Н аром.); МБ(Е5І"): 503,2.
Приклад 50: 4-((25,4Е2)-2-(5-(«трет-бутоксикарбоніл)аміно|метил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-4-(метоксіїміно)піролідинілІкарб « 20 оніл)-1,1-біфеніл -о с га
І» м -І і-й М - -
А ї- о мМ в о с Ї
МН
А
(Ф) о з ра 60 . . , о,
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 15, використовуючи як вихідні сполуки (25,4Е2)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-М'-гідрокси-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбоксимідамід (Проміжна сполука 8) та Ктрет-бутоксикарбоніл)-аміно|оцтову кислоту, одержали вказану в заголовку сполуку з виходом 8090 (чистота за даними РХВЕ 78,2905). 65 ТН ЯМР (З00МГЦ, СОСІз): 1,48 (5, 9Н, СН»), 1,58 (в, 2Н, СН»), 2,90-3,43 (т, 2Н, СН»), 3,85 (з, ЗН, МОСН»), 4,20-4,60 (т, 2Н, СН»), 6,03 (т, 1Н, СН), 7,37-7,63 (т, 9Н, Н аром.); МЕ(Е5І"): 492,20, МБ(Е5І): 490,2.
Приклад 51:
М-(13-(25,4Е2)-1-(1,1-біфеніл)-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)-піролідиніл)|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-3-( 1-піперидиніл)-пропанамід от
І, що о йо "МН 7 А З 4-((25,4Е2)-2-(5-(«трет-бутоксикарбоніл)аміно|метил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл карбоніл)-1,1-біфеніл (Приклад 50) обробляли 25956 розчином ТРА в ОСМ при температурі 02С. Проходження і) реакції контролювали засобами І! С/М5 і припиняли після завершення. Після цього за допомогою розчину карбонату натрію (1095) реакцію суміші доводили до основної, і екстрагували суміш ОСМ. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію. Після видалення розчинника одержали неочищений продукт, який ю використовували на наступній стадії без очищення. Цей залишок розчиняли в ОСМ при кімнатній температурі, додавали ОМАР (1,їекв.) та 3-(1-піперидиніл)упропіонову кислоту (Текв.). Після цього реакційну суміш в охолоджували до 09С, і по частинах додавали ЕЮОС (1,1екв.). Після перемішування протягом год. при «-- температурі 09С реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури. Проходження реакції контролювали засобами ТС та І! С/М5. Як правило, через 12год. перемішування при кімнатній температурі о реакційну суміш гідролізували, промивали розчином карбонату натрію (1095), сушили над Мо5О, і випаровували /-Їч« у вакуумі з одержанням неочищеного продукту. Після флеш-хроматографування на силікагелі з елююванням 6096 ЕОоАс у гексані одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді суміші Е- та 2-ізомерів із виходом 5090 (чистота за даними РХВЕ 87,496). «
М5(Е5І"): 531,5; МБ(Е5І): 529,2.
Приклад 52: - с М-(13-(25,4Е2)-1-(11,1"-біфенілі|-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)-піролідиніл/)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)іметил)-3-(д м иметиламіно)-пропанамід а ат
І
М їм ! 1 т с М те -М 1 сл о МУ,
С
60 4-((25,4Е2)-2-(5-(«трет-бутоксикарбоніл)аміно|метил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл карбоніл)-1,1-біфеніл (Приклад 50) обробляли 25956 розчином ТРА в ОСМ при температурі 02С. Проходження реакції контролювали засобами І! С/М5 і припиняли після завершення. Після цього за допомогою розчину карбонату натрію (1095) реакцію суміші доводили до основної, і екстрагували суміш ОСМ. Об'єднані органічні бо фази сушили над сульфатом магнію. Після видалення розчинника одержали неочищений продукт, який використовували на наступній стадії без очищення. Цей залишок розчиняли в ОСМ при кімнатній температурі, -Б4-
додавали ОМАР (1,Текв.) та М,М-диметил-В-аланін (Текв.). Після цього реакційну суміш охолоджували до 02С, і по частинах додавали ЕЮОС (1,1екв.). Після перемішування протягом год. при температурі 0 С реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури. Проходження реакції контролювали засобами ТІ С та І С/М5.
Як правило, через 12год. перемішування при кімнатній температурі реакційну суміш гідролізували, промивали розчином карбонату натрію (1095), сушили над М95О, і випаровували у вакуумі з одержанням неочищеного продукту. Після флеш-хроматографування на силікагелі з елююванням 60956 ЕЮАс у гексані одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді суміші Е- та 2-ізомерів із виходом 5295 (чистота за даними РХВЕ 82965).
МО(ЕЗІ Кк): 491,2.
Приклад 53:
М-(13-(25,4Е2)-1-(1,1-біфеніл)-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)-піролідиніл)|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-2-( диметиламіно) ацетамід от
Ї
Ї
-М о М.О
Ї сч о
МА очи, й 4-(25,4Е7)-2-(5-І(трет-бутоксикарбоніл)аміно|метил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл) «т карбоніл)-1,1-біфеніл (Приклад 50) обробляли 25956 розчином ТРА в ОСМ при температурі 02С. Проходження реакції контролювали засобами І С/М5 і припинили після завершення. Після цього за допомогою розчину - карбонату натрію (1095) реакцію суміші доводили до основної, і екстрагували суміш ОСМ. Об'єднані органічні ю фази сушили над сульфатом магнію. Після видалення розчинника одержали неочищений продукт, який
Зо використовували на наступній стадії без очищення. Цей залишок розчиняли у ОСМ при кімнатній температурі, - додавали ОМАР (1,1екв.) та (диметиламіно)оцтову кислоту (Текв.). Після цього реакційну суміш охолоджували до 09С, і по частинах додавали ЕОС (1,1екв.). Після перемішування протягом год. при температурі 0 С реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури. Проходження реакції контролювали засобами ТІ С « та І! С/М5. Як правило, через 12год. перемішування при кімнатній температурі реакційну суміш гідролізували, З промивали розчином карбонату натрію (1095), сушили над Мо95О4 і випаровували у вакуумі з одержанням с неочищеного продукту. Після флеш-хроматографування на силікагелі з елююванням 6095 Е(Ас у гексані "» одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді суміші Е- та 2-ізомерів із виходом 45905 (чистота за даними п
РХВЕ 88,195).
М5(Е5І7): 477,25: МБ(Е5Г): 475,15. -І 45 Приклад 54: 4-((255,4Е2)-2-(5-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно|етил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-4-(метоксіїміно)піролідинілІкар (9! боніл)-1,1-біфеніл - їз 50 сл
Ф) іме) 60 б5 й
Ф
М
Си і -М о мн, іч кро о
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 15, використовуючи як вихідні сполуки (25,4Е2)-1-(11,1"-біфеніл/|-4-ілкарбоніл)-М'-гідрокси-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбоксимідамід. (Проміжна сполука 8) та М-(трет-бутоксикарбоніл)-р-аланін, одержали цю сполуку з виходом 7595 (чистота за даними РХВЕ 91,996). с
ТН ЯМР (З00МГЦц, СОС»): 1,36 (з, 9Н, СН), 2,80-3,15 (т, 4Н, СНо), 3,51 (т, 2Н, СН»), 3,78 (в, ЗН, МОСН»З), о 4,27-4,42 (т, 2Н, СН»), 5,93 (т, 1Н, СН), 7,39-7,56 (т, 9Н, Н аром.); МЕ(Е5І"): 506,20, МБ(Е5І): 504,2.
Приклад 55: 4-((25,4Е2)-2-(5-(15)-2-трет-бутокси-1-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|етил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-4-(метоксії міно)піролідинілІкарбоніл)-1,1"-біфеніл: ІФ) (3Е7,55)-5-5-(15)-1-аміно-2-трет-бутоксіетил|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-1-(11,1"-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-3-пірол « ідинону О-метилоксим: (ЗЕ2,55)-5-5-(15)-1-аміно-2-гідроксіетил/|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1-(11,1-біфеніл)-4-ілкарбоніл)-З-піролідин - ону О-метилоксим о- о- ю з я х 97 і
І М
М М оо6А, оо, в ЗА, о Мо о Мо -М З с рі і оо :» "ШО пн АХ, 2 ше ра зе Ці - Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 15, використовуючи як вихідні сполуки с (25,4Е2)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-М'-гідрокси-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбоксимідамід (Проміжна сполука 8) та (25)-З-трет-бутокси-2-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|пропіонову кислоту, одержали вказану в - заголовку сполуку, їх 50 А-Щ(25,4Е7)-2-(5-(15)-2-трет-бутокси-1-Ктрет-бутокси-карбоніл)аміно|етил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-4-(метоксі іміно)-піролідиніл|-карбоніл)-1,1"-біфеніл, із виходом 4495 (чистота за даними РХВЕ 89496). сл МУ(ЕВІ"): 578,5. 4-((25,4Е2)-2-(5-(15)-2-трет-бутокси-1-(трет-бутоксикарбоніл)-аміно|етил)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-4-(мет оксіїміно)піролідинілІкарбоніл)-1,1-біфеніл (100мг, 1,8б0ммоль) обробляли 2595 розчином ТРА в ОСМ при 22 температурі 09С протягом год. Після цього за допомогою розчину карбонату натрію (1095) реакцію суміші
ГФ) обробляли 2595 розчином ТЕА в ОСМ. Органічні фази об'єднували і сушили над сульфатом магнію; після видалення розчинника одержали два продукти, які розділяли і очищали флеш-хроматографією з одержанням о цільових продуктів у вигляді суміші Е-/27-ізомерів, (35,4Е2)-5-5-(15)-1-аміно-2-трет-бутоксіетил|)|-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-1-((11,1"-біфеніл/|-4-ілкарбоніл)-3-пірол бо ідинону О-метилоксиму З виходом 2090 (чистота за даними РХВЕ 80,8905) та (ЗЕ2,55)-5-5-(15)-1-аміно-2-гідроксіетил/|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1-(11,1-біфеніл)-4-ілкарбоніл)-З-піролідин ону О-метилоксиму з виходом 3095 (чистота за даними РХВЕ 98,196). (ЗЕ2,55)-5-5-(15)-1-аміно-2-трет-бутоксіетил|)|-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-1-(І11,1"-біфеніл/|-4-ілкарбоніл)-3-п іролідинону О-метилоксим: ІН ЯМР (ЗООМГЦц, СОСІ5): 1,07 (в, 9Н, СН»), 1,96 (т, 2Н, МН»), 2,83-3,18 (т, 2Н,
СНО), З,64-3,78 (т, 5Н, СНо, МОСН»), 4,23-4,43 (т, 2Н, СН»), 5,96 (т, 1Н, СН), 7,30-7,56 (т, 9Н, Н аром.); -58в-
М5(Е51І7): 478,0. (ЗЕ2,55)-5-5-(15)-1-аміно-2-гідроксіетил/|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1-(11,1-біфеніл)-4-ілкарбоніл)-3-пірол ідинону О-метилоксим: "Н ЯМР (ЗО0МГц, СОСІ»в): 2,90-3,15 (т, 2Н, СН»), 3,86 (5, ЗН, МОСН»), 4,05-4,42 (т, 4Н,
СН»е), 4,81 (т, 1Н, СН), 5,89 (т, 1Н, СН), 7,36-7,62 (т, 9Н, Н аром.); МБ(Е5І"): 422,20; МБ(Е5І7): 420,1.
Приклад 56: 4-((25,4Е2)-2-(5-(15,2К)-2-трет-бутокси-1-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|пропіл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-4-(мет оксіїміно)піролідинілікарбонілі-1,1'-біфеніл: (ЗЕ2,55)-5-5-(15,2К)-1-аміно-2-гідроксипропіл)|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1-(11,1-біфеніл)|-4-ілкарбоніл)-3-піро 70 лідинону О-метилоксим рей о й о
М ї
М
І
М и ю о М.,0 -М о о мо щоя рій у: п о ра МН, сч те ОН 5)
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 15, використовуючи як вихідні сполуки (25,4Е2)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-М'-гідрокси-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбоксимідамід (Проміжна юю сполука 8) та (25,3К)-З-трет-бутокси-2-Ктрет-бутоксикарбоніл)уаміно|Їбутанову кислоту, одержали вказану в « заголовку сполуку, 4-((25,4Е2)-2-(5-(15,2К)-2-трет-бутокси-І-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|пропіл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-4-(мет - оксіїміно)-піролідиніл)карбоніл)-1,1'-біфеніл, із виходом 4895 (чистота за даними РХВЕ 85,9960). ю
М5(Е5І"7): 592,7. 4-((25,4Е2)-2-(5-(15,2К)-2-трет-бутокси-1-((трет-бутоксикарбоніл)-аміно|пропіл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-4 - -(метоксіїміно)піролідиніл)карбоніл)-1,1'-біфеніл (100мг, 1,86б0ммоль) обробляли 2595 розчином ТЕА в ОСМ при температурі 09 протягом год. Після цього за допомогою розчину карбонату натрію (1095) реакцію суміші доводили до основної, і екстрагували суміш ОСМ. Органічні фази об'єднували і сушили над сульфатом магнію; « після видалення розчинника одержали залишок, який очищали флеш-хроматографією із застосуванням суміші дихлорметану Кк! метанолом як елюенту, і одержували цільовий продукт, о, с (ЗЕ2,55)-5-5-(15,2К)-1-аміно-2-гідроксипропіл)|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1-(11,1-біфеніл)|-4-ілкарбоніл)-3-піро "» лідинону О-метилоксим, у вигляді суміші Е-/27-ізомерів із виходом 3095 (чистота за даними РХВЕ 90,395). " ТН ЯМР (З00МГЦц, СОС»): 1,24-1,35 (т, 4Н, СНз, СН), 2,94-3,25 (т, 2Н, СН»), 3,83 (в, ЗН, МОСН»У), 4,22-4,50 (т, ЗН, СН, СНае), 6,01 (т, 1Н, СН), 7,38-7,60 (т, 9Н, Н аром.); МБ(Е5І"): 436,3. - 45 Приклад 57: етил-5-((25,4Е2)-1-(11,1"-біфеніл/|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно) піролідиніл/)-1,2,4-оксадіазол-3-карбоксилат їз 50 : . ро 7 Бр. щу . о. ЧЕННЯ : 85 1: Щі ик х о т- т . итьн К І. . е ЕТ В сон о і 9 ві Яд 5) й 6о ет ї
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 1 (Метод В), виходячи з (2554Е2)-1-(11,1"-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-М'-гідрокси-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбоксимідаміду (Проміжна 65 сполука 8), етиламіно(гідроксіміно)детаноату (Проміжна сполука 7) та (|1,1-біфеніл|-4-карбонової кислоти, вказану в заголовку сполуку виділяли після флеш-хроматографування як суміш Е-/27-ізомерів у вигляді масла з виходом 3595 (чистота за даними РХВЕ 96,196).
ТН яЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІ8): 1,35 (Б ЗН), 2,9-3,3 (т, 2Н), 3,8 (т, ЗН), 4,2-4,60 (т, 4Н), 6,01 (з, 1Н), 7,25-7,60 (т, 9Н); МБ(Е5І"): 435,3.
Приклад 58: 5-(25,4Е2)-1-(|11,1-біфеніл1-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл|-Н-І(ІЗ--(диметиламіно)пропіл|)-1,2,4-окса діазол-З-карбоксамід Шо ! ї й ; г. и я. З У Не їй
Й їх | т
У . а ва
Етил-5-(25,4Е2)-1-(11,1"-біфеніл/|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)-піролідиніл/|-1,2,4-оксадіазол-З3-карбокси лат (187мг, О0,4Зммоль, Приклад 57) розчиняли у суміші ТНЕ із водою (3:1) (1Омл) і перемішували. додавали! їОН «М (20мг, 0,47ммоль, 1,Текв.), Її одержану суміш перемішували протягом 2год. при кімнатній температурі. ТНЕ о видаляли у вакуумі, залишок розбавляли водою, і одержаний розчин підкислювали 6-н. розчином НОСІ (2 краплі, рн-б5). Водну фазу екстрагували ЮОСМ (2х1Омл). Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, розчинник видаляли у вакуумі, і одержували похідну кислоту (165мг, 94965) у вигляді масла жовтого кольору. Цю неочищену проміжну сполуку (102мг, 0,25ммоль) розчиняли в ОСМ (бмл) і охолоджували до температури 02С. Однією М) порцією додавали ЕОС.НСЇ (5Змг, 0,28ммоль, 1,1екв.), і одержану суміш перемішували протягом 1Охв. Додавали «т
М.М -диметил-1,3-пропандіамін (З5мг, 0,28ммоль, 1,1екв.), і одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього суміш промивали 1095 водним розчином лимонної кислоти (2 хомл). --
Розділення було не дуже добрим із причини часткової розчинності згаданої сполуки у воді. Органічний розчинник 1 видаляли у вакуумі, і залишок очищали напівпрепаративною хроматографією в тонкому шарі, з одержанням вказаної в заголовку сполуки з виходом 5695 (чистота за даними РХВЕ 9396). -
ТН ЯМР (З00МГЦц, СОСІ5): 2,0-2,1 (т, 2Н), 2,8 (в, 6Н), 2,9-3,3 (т, 4Н), 3,5 (т, 2Н), 3,8 (т, ЗН), 4,2-4,60 (т, 4Н), 5,9 (в, 1Н), 7,25-7,65 (т, 9Н), 7,8 (т, 1Н); МБ(Е5І"): 491,4.
Приклад 59: Загальна методика твердофазного синтезу похідних піролідиноксадіазолу загальної формули |. « 0 ще В - замісник формули Іа (дивись Схему 13) - с а) Стадія іммобілізації
Розчин (25,4Е7)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбонової кислоти (Проміжна сполука :з» 2, 26г, 100ммоль) в безводному ЮОСМ (150мл) додавали до оксимної смоли Кайзера (34,97г, 5Оммоль), суспендованої в безводному ОСМ (200Омл). Після цього до суспензії додавали діїзопропілкарбодіїмід (7,83мл, 5Оммоль), і струшували суміш протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Смолу -1 відфільтровували із застосуванням вакууму і промивали послідовно ОМЕ, ОСМ і, нарешті, діетиловим ефіром, після чого сушили при температурі 402С у вакуумі. о В) Стадія відщеплення групи захисту азоту - Смолу, одержану на стадії іммобілізації, струшували з 2095 розчином трифтороцтової кислоти в дихлорметані (20Омл) протягом ЗОхв., фільтрували із застосуванням вакууму і промивали послідовно аліквотними порціями ве ОМЕ, ОСМ і, нарешті, діетиловим ефіром, після чого сушили при кімнатній температурі у вакуумі. сп с) Стадія М-блокування
Смолу з попередньої стадії переносили на 96-лунковий фільтр-планшет (приблизно 5Омг сухої смоли/лунку), і кожну лунку обробляли дериватизаційним агентом, реакційноздатним стосовно до М, наприклад, будь-яким із ов наведених далі розчинів: а) хлорангідриду (0,165ммоль) та діїзопропілетиламіну (0,1б65ммоль) у безводному дихлорметані (мл), (Ф) протягом ночі; ка Б) кислоти (0,165ммоль) та БІС (0,165ммоль) в безводному дихлорметані або ММР (М-метилпіродідинон) (мл), залежно від розчинності карбонової кислоти, протягом ночі; во с) ізоціанату (0,165ммоль) у безводному ТНЕ (мл), протягом ночі; а) сульфонілхлориду (0,165ммоль) та дізопропілетиламіну (0,165ммоль) в ММР (мл), протягом ночі; е) бензил(алкіл)броміду (0,165ммоль) та діізопропілетиламіну (0,165ммоль) в ММР (мл), протягом ночі.
Після цього планшет герметизували і струшували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Після цього смолу відфільтровували і послідовно промивали аліквотними порціями ОМЕ, ОСМ і, 65 нарешті, діетиловим ефіром, а потім сушили при кімнатній температурі у вакуумі. а) Стадія розщеплення
Амідоксим (наприклад, Проміжну сполуку 7, 0,27ммоль) додавали до порцій оксимної смоли з приєднаною функціональною групою з попередньої стадії (5Омг, О0,О05ммоль), суспендованих у ЮОСМ (0,5-Тмл), планшети герметизували і струшували протягом уїк-енду ("ббгод) при температурі навколишнього середовища. Після фільтрування одержаний розчин випаровували у вакуумі. До залишку додавали піридин (0,5-Тмл), і розчин нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі. Після охолодження до температури навколишнього середовища розчин випаровували у вакуумі, і одержаний залишок повторно розчиняли в ОСМ (0,5-1Тмл). Після промивання 1М водним розчином НОЇ (2 х0,5-ї1мл) розчин сушили над сульфатом магнію і випаровували у вакуумі, одержуючи неочищені продукт, які аналізували засобами РХВЕ та мас-спектроскопії. У разі присутності 70 захисної групи М-Вос при оксидіазольному заміснику (наприклад, Приклад 40, Приклади 46-48), до неочищеної сполуки додавали 2595 розчин ТЕА в ОСМ (Змл) (як правило, О,15ммоль) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 40хв. Після цього розчинник видаляли у вакуумі, і одержували продукти з відщепленою групою захисту азоту.
Приклад бо: (ЗЕ2,25)-5-(3-бензил-1,2,4-оксадіазол-б-іл)-1-(11,1"-біфеніл/|-4-ілкарбоніл)-З-піролідинону 75 О-метилоксим ой 2 ЖЖ оо Я. кн : х д дет о ще ; ц н
Шк. Кк.
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 59, використовуючи як вихідні сполуки Іо) (25,4Е2)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбонову кислоту (Проміжна сполука 2), «
І1,1-біфеніл|-4-карбонілхлорид та М'-гідрокси-2-фенілетанімідамід, одержали вказану в заголовку сполуку з чистотою за даними РХВЕ 8695. М5(Е5І"): - т/2-453,2. ю
Приклад 61:
Зо (ЗЕ7,25)-(1,1"-біфеніл)|-4-ілкарбоніл)-5-(3-Т2-фурилметил)сульфаніл|-метилі-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піроліди в. нону О-метилоксим о ій - щ - » Зо й ЗШ ант Й " й в: І: | " Ек. й як б щ ще 5.) «й : їз о а її сл Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 59, використовуючи як вихідні сполуки (25,4Е2)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбонову кислоту (Проміжна сполука 2), (1,1-біфеніл|-4-карбонілхлорид та 2-(2-фурилметил)сульфаніл|-М'-гідроксіетанімідамід, одержали вказану в заголовку сполуку з чистотою за даними РХВЕ 5395. МБ(Е8І"): т/2-489,6. о Приклад 62: (ЗЕ2,25)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-13-(2-оксо-2-(1-піролідиніл)етил/)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піроліди іме) нону О-метилоксим 60 б5
-и КК о ве
Я Е і
ЕХ
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 59, використовуючи як вихідні сполуки (25,4Е2)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбонову кислоту (Проміжна сполука 2),
І1,1-біфеніл|-4-карбонілхлорид та (12)-М'-гідрокси-3-оксо-3-(1-піролідиніл)упропанімідамід, одержали вказану в заголовку сполуку з чистотою за даними РХВЕ 89965. МЕ(ЕЗІ"): т/2-474,2.
Приклад 63: (ЗЕ2,25)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-13-(2-тридиніл-сульфаніл)метил/д-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідин ону О-метилоксим сч юю зо і; . Яги сих й З ноя : | й. й в.
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 59, використовуючи як вихідні сполуки - с (2574Е7)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбонову кислоту (Проміжна сполука 2), ч» І1,1-біфеніл|-4-карбонілхлорид та /М'-гідрокси-2-(2-піридинілсульфаніл)етанімідамід, одержали вказану в " заголовку сполуку з чистотою за даними РХВЕ 6695. М5(Е5І"): т/2-486,2.
Приклад 64: -1 45 (ЗЕ7,55)-1-(1,1"-біфеніл1-4-ілкарбоніл)-5-І3З-(4-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|І-З-піролідинону О-метилоксим гу Ще; цій тд " їз 70 совтжні Д. а 5 щд сш, ПО Стр 7 в: еф йо Ян т (Є ОКИС і.
Е ві о й М. о Кеті з Кри сис г) ЛИ Ь ин - во ? у.
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 59, використовуючи як вихідні сполуки 65 (25,4Е7)-1-(«трет-бутоксикарбоніл)-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбонову кислоту (Проміжна сполука 2),
І1,1-біфеніл|-4-карбонілхлорид та 4-фтор-М'-гідроксибензолкарбоксимідамід, одержали вказану в заголовку сполуку з чистотою за даними РХВЕ 7995. МО(Е5І"): т/2-457,2.
Приклад 65: (ЗЕ2,25)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-13-(2-тієнілсульфаніл)метилі/д-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону О-метилоксим ши о зйндв щ
Й ще н З й уй Її я
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 59, використовуючи як вихідні сполуки (25,4Е2)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбонову кислоту (Проміжна сполука 2),
І1,1-біфеніл|-4-карбонілхлорид та /М'-гідрокси-2-(2-тієнілсульфаніл) етанімідамід, одержали вказану в заголовку сполуку з чистотою за даними РХВЕ 8195. М5(Е5І"): т/2-491,4. сч
Приклад 66: Ге) (ЗЕ2,25)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-13-(2-(3,5-диметил-1Н-піразол-1-іл)етил/)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-3-п іролідинону О-метилоксим І в-
Не юю
В
. в З
Є М ож Го д й ші с АК ши ч Н н Що ОКХ. » Шк соше й ще -і й с Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 59, використовуючи як вихідні сполуки (25,4Е2)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбонову кислоту (Проміжна сполука 2), - І1,1-біфеніл|-4-карбонілхлорид та 3-(3,5-диметил-1Н-піразол-1-іл)-М'-гідроксипропанімідамід, одержали «» 20 вказану в заголовку сполуку з чистотою за даними РХВЕ 7995. МО(Е5І"): т/2-485,3.
Приклад 67: сл (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-73-(метилсульфоніл)метилі/д-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону
О-метилоксим
Ф) іме) 60 б5
Бена г. Б а
Шк
Е
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 59, використовуючи як вихідні сполуки (25,4Е2)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбонову кислоту (Проміжна сполука 2),
І1,1-біфеніл|-4-карбонілхлорид та М'-гідрокси-2-(метилсульфоніл)етанімідамід, одержали вказану в заголовку ор сполуку з чистотою за даними РХВЕ 8795. МЕ(Е5І"): т/2-455,2.
Приклад 68: (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-ІЗ-(5-метил-3-ізоксазоліл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-З-піролідинону
О-метилоксим
М. й ще (о) ку ик с ще й Воеия З і й ще й ше В. м о ою ак Кк ї-
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 59, використовуючи як вихідні сполуки « 40. (25,АЕ7)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбонову кислоту (Проміжна сполука 2), - с І1,1-біфеніл|-4-карбонілхлорид та /М'-гідрокси-5-метил-3-ізоксазолкарбоксимідамід, одержали вказану в а заголовку сполуку з чистотою за даними РХВЕ 7895. М5(Е5І"): т/2-444,2. ,» Приклад 69: (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-І3-(2-тієнілметил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-3-піролідинону О-метилоксим
М щу тя -і Р й - зак: с М 7 рик щУ | "Я де : я їх Ж й Шина сп Її ек ве ЧА ; «дей як
М о ій т риє г Я с :
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 59, використовуючи як вихідні сполуки з (25,4Е2)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбонову кислоту (Проміжна сполука 2),
І1,1-біфеніл|-4-карбонілхлорид та М'-гідрокси-2-(2-тієніліетанімідамід, одержали вказану в заголовку сполуку 65 З чистотою за даними РХВЕ 8595. М5(Е5І"): т/2-459,2.
Приклад 70: (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону
О-метилоксим ШИ 9 й зд що пи и р сх й Ж Ж о. й | Ще с-г
М й 7 р Як Не ; З Е Ще дн
Шия я
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 59, використовуючи як вихідні сполуки з (25,4Е2)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбонову кислоту (Проміжна сполука 2),
І1,1-біфеніл|-4-карбонілхлорид та М'-гідроксибензолкарбоксимідамід, одержали вказану в заголовку сполуку з чистотою за даними РХВЕ 8295. М5(Е5І"): т/2-439,2.
Приклад 71: (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(3--4(2-фурилметил)сульфоналі|-метил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-3-пірол ідинону О-метилоксим яА-ай ї (8)
Я даті сан " Кк: | Я ю 7 і. Я не ше « ж М ою
Аджк й - 4 М. ше
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 59, використовуючи як вихідні сполуки « 20 (25,4Е2)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбонову кислоту (Проміжна сполука 2), ш-в с І1,1-біфеніл|-4-карбонілхлорид та 2-(2-фурилметил)сульфоніл/|-М'-гідроксіетанімідамід, одержали вказану в . заголовку сполуку з чистотою за даними РХВЕ 8895. М5(Е5І"): т/2-521,4. и?» Приклад 72: (ЗЕ2,55)-5-(З--аміном етил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-1-(1 "1 -біфеніл)-4-ілкарбоніл)-З-піролідинону О-метилоксим -і А в ' пишно пі ї» 50 З І" у й й. й сл МІ. Ме еЕЧе я 3-2 (Ф) : чий
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 59, використовуючи як вихідні сполуки во (25,4Е2)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбонову кислоту (Проміжна сполука 2),
І1,1-біфеніл|-4-карбонілхлорид та трет-бутил-(27)-2-аміно-2-(гідроксіміно)детилкарбамат (Проміжна сполука 7), одержали вказану в заголовку сполуку з чистотою за даними РХВЕ 8595. МЕ(Е5І"): т/2-392,0.
Приклад 73: (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-13-(К5)-гідрокси(феніл)-метил/д-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідино в МУ О-метилоксим
Ї ери НО: і й
Її І шо нт й. іони й
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 59, використовуючи як вихідні сполуки (25,4Е2)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбонову кислоту (Проміжна сполука 2),
І1,1-біфеніл|-4-карбонілхлорид та (2К5)-М',2-дигідрокси-2-фенілетанімідамід (Проміжна сполука 7), одержали вказану в заголовку сполуку з чистотою за даними РХВЕ 7595. МО(Е5І"): т/2-469,3.
Приклад 74: (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-73-(1К5)-1-гідроксипропіл|)|-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-З-піролідинону
О-метилоксим
Бо се
ЖЕ йх А
СУ нев Її 8 едит ий 1 яки, Ще в СЕ ІС о) зо ел НВ ШИ ! іні 8. Ще | Ще «-- акне як
Я КО о он -
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 59, використовуючи як вихідні сполуки (25,4Е2)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбонову кислоту (Проміжна сполука 2),
І1,1-біфеніл|-4-карбонілхлорид та (2К5)-М'2-дигідроксибутанімідамід (Проміжна сполука 7), одержали вказану в заголовку сполуку з чистотою за даними РХВЕ 79965. МЕ(ЕЗ8І"): т/2-421,2. «
Приклад 75: з с (ЗЕ2,55)-1-(1 "1 -біфеніл) 4-ілкарбоніл) 5-ІЗ-(гідроксиметил)-1 2,4-оксадіазол-5-іл|-3-піролідинону О-метилоксим я я й ея ще ще й с. - І Е у: шо дк Щй . пк в ще: їз М сл пане
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 59, використовуючи як вихідні сполуки (25,4Е2)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбонову кислоту (Проміжна сполука 2), о І1,1-біфеніл|-4-карбонілхлорид та М'2-дигідроксіетанімідамід (Проміжна сполука 7), одержали вказану в заголовку сполуку з чистотою за даними РХВЕ 8595. М5(Е5І"): т/2-393,0. ко Приклад 76: (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-13-(15,2К)-2-гідроксициклогексил/)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролід 60 инону О-метилоксим б5 а.
Бл а Й : й : ІА 200 Т дать й пре ій я сит й й : щі з Я о є є НІ до: : я
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 59, використовуючи як вихідні сполуки (25,4Е2)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбонову кислоту (Проміжна сполука 2),
І1,1-біфеніл|-4-карбонілхлорид та (15,2К)-М'2-дигідроксициклогексанкар-боксімідамід (Проміжна сполука 7), одержали вказану в заголовку сполуку з чистотою заданими РХВЕ 8595. МО(Е5І"): т/2-461,2. 20 Приклад 77: (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-13-(ЗК5)-піперидиніл/)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону
О-метилоксим Що
Шкя сч 25 т і-й Ге) ре. ще і ою 30 ; Ж ; я
Ь. с І ха Со й - 35 7 МН їч-
Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 59, використовуючи як вихідні сполуки (25,4Е2)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбонову кислоту (Проміжна сполука 2), «
І1,1-біфеніл|-4-карбонілхлорид та трет-бутил (3К5)-3-(аміно(гідроксіїміно)дметил)|-1-піперидинкарбоксилат - 70 (Проміжна сполука 7), одержали вказану в заголовку сполуку з чистотою за даними РХВЕ. МО(Е5І"): т/2-446,2. с Приклад 78: ; з» (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфенілі|-ілкарбоніл)-5-13-(2К5)-піперидиніл|)|-1,2,4-оксадіазол-5-ілІі-3-піролідинону О-метилоксим вч їз й . Й м я --о сл Й т. т ; й й: І З й та іо шо Й во Із застосуванням загальної методики, описаної в Прикладі 59, використовуючи як вихідні сполуки (25,4Е2)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбонову кислоту (Проміжна сполука 2),
І1,1-біфеніл|-4-карбонілхлорид та трет-бутил (2к5)-2-(аміно(гідроксіїміно)дметил)|-1-піперидинкарбоксилат (Проміжна сполука 7), одержали вказану в заголовку сполуку з чистотою за даними РХВЕ 7895. МО(Е5І"): т/2-446 2. 65 Приклад 79: Загальна методика рідкофазового синтезу похідних піролідиноксадіазолу загальної формули |. де в - замісник формули ПІ, х-5 (Схеми 9,11):
(ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл/|-4-ілкарбоніл)-5-(5-тіоксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-З-піролідинону. О-метилоксим -2 "В свт дх о
Баш и се : Що З і тай я й заст: Й Й 75. й ц Коня
Та тий
До розчину трет-бутил-(25,4Е7)-2-(гідразинокарбоніл)-4-(метоксіїміно)-1-піролідинкарбоксилату (Проміжна сполука 9, 2,8бммоль; 78Омг) в етанолі (25мл) додавали при 09 дисульфід вуглецю (6б,8бммоль; 522мг) та гідроксид калію (Зммоль; 168мг). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 7год. Розчинник випаровували, залишок повторно розчиняли в Е(ОАс і промивали насиченим розчином МН СІ, 1095 Мансо» і розсолом. Органічний шар сушили над Ма»5О) і випаровували, одержуючи цільову М-захищену проміжну сполуку, трет-бутил-(25,4Е7)-4-(метоксіїміно)-2-(5-тіоксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-1-піролідин-карбоксилат, сч ре у вигляді масла жовтуватого кольору (200мг, 23965). "Н-ЯМР (СОС): 1,46 (т, 9Н, СН»), 2,7-3,3 (т, 2Н, СН»), 3,88 (в, ЗН, СНз-О), 4,05-4,35 (т, 2Н, СНо), 5,29 (т, о) 1Н, СН-М), М5(АРСІ): 313,0.
М-захищену проміжну сполуку з попередньої стадії, трет-бутил-(25,4Е7)-4-(метоксіїміно)-2-(5-тіоксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-1-піролідин-карбоксилат ою (О,б4ммоль; 200мг), розчиняли в безводному ОСМ (25мл) при 0 2С, і одержаний розчин барботували газоподібним НСЇІ протягом 20хв. Розчинник випаровували, залишок повторно розчиняли в ОСМ і випаровували. З
Одержаний залишок знову розчиняли в безводному ОСМ (20мл), додавали спочатку триетиламін (5,12ммоль; -- 518мг), потім повільно додавали М-блокувальний агент, наприклад, (|1,1'-біфеніл|-4-карбонілхлорид (0,6б4ммоль; 139мг), попередньо розчинений у ЮОСМ при температурі 09; одержану реакційну суміш перемішували при юю
Ккімнатній температурі протягом ночі. Після цього до суміші додавали 200мг Пол-трисаміну (3,45ммоль/г) для ї- поглинання ацилхлориду, і реакційну суміш додатково перемішували протягом 5год., після чого фільтрували, фільтрат промивали насиченим розчином МНАСІ і розсолом, сушили над Ма»5зО»у, і розчинник випаровували.
Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією із застосуванням лінійного градієнта від 40:60 « (ЕАс:циклогексан) до 90:10 (Е(ОАс:Меон) на силікагелі протягом З7/хв., і одержували цільову сполуку, 40... (3ЗЕ7,55)-1-(11,1"-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(5-тіоксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-З-піролідинону - с О-метилоксим (4О0мг, 1695). ч» "Н-ЯМР (СОСІ»з): 2,8-3,2 (т, 2Н, СН»), 3,9 (в, ЗН, СНаз-О), 4,2-4,5 (т, 2Н, СНо), 5,95 (т, 1Н, СН-М), 7,3-7,7 " (т, 9Н, Аг). МО(АРСІ"): 395,0; МЕ(АРСІ"): 393,0.
Приклад 80: Загальна методика рідкофазового синтезу похідних піролідиноксадіазолу загальної формули |. де в-, хо (Схеми 9,11): - 5-К25,4Е2)-1-(1,1-біфеніл)-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл/)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он то анну Мр т 0 во др: ве з І
До о розчину /трет-бутил-(25,4Е7)-2-(гідразинкарбоніл)-4-(метоксіїміно)-1-піролідинкарбоксилату (Проміжна сполука 9, 1,84ммоль; 500мг) та триетиламіну (2,7бммоль; 27У9мг) в ТНЕ (25мл) при температурі 09 додавали 65 при перемішуванні 1,1"-карбонілдіїмідазол (2,7бммоль; 448мг). Перемішування продовжували протягом 5год.
Додавали наступну порцію триетиламіну та 1,1"-карбонілдімідазолу, і продовжували перемішування при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник випаровували, залишок розчиняли в ЕАс і промивали насиченим розчином МНАСІ, 1095 Мансо»з і розсолом. Органічний шар сушили над Ма»зО, і випаровували досуха, одержуючи цільову М-захищену проміжну сполуку, трет-бутил (25,4Е)-4-(метоксіїміно)-2-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-1-піролідинкарбоксилат, у вигляді піни білого кольору (46Омг, 8496). 7"Н-ЯМР (СОСІ»в): 1,46 (з, 9Н, СНУ), 2,8-3,25 (т, 2Н, СН»), 3,88 (в, ЗН, СНаі-О), 4,05-4,35 (т, 2Н, СН»), 5,06 (т, 1ТН, СН-М). МУ(АРСІ): 297,0. 70 М-захищену проміжну сполуку з попередньої стадії, трет-бупіл (25,4Е)-4-(метоксіїміно)-2-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-1-піролідинкарбоксилат, обробляли в умовах, ідентичних тим, що застосовуються для відщеплення М-захисної групи, з подальшим М-ацилюванням, як описано у Прикладі 49, і після очищення флеш-хроматографією одержували цільову сполуку, (5-К25,4Е2)-1-(11,1"-біфеніл/|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)-піролідиніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он (13Омг, 26905). "Н-ЯМР (СОСІЗз): 2,8-3,1 (т, 2Н, СН»), 3,84 (в, ЗН, СНз-О), 4,2-4,5 (т, 2Н, СН»), 5,75 (т, 1Н, СН-М), 7,35-7,7 (т, 9Н, Аг). МО(АРСІ"): 379,0; МЕ(АРСІ): 377,0.
Приклад 81: Загальна методика рідкофазового синтезу похідних піролідиноксадіазолу загальної формули |. де в - замісник формули ІМ, Хазв'язок, Кк 8-н (Схеми 9.11): (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)-3-піролідинону О-метилоксим "о ть і. б ою
До розчину трет-бутил-(25'4Е7)-2-(гідразинкарбоніл)-4-(метоксіїміно)-1-піролідинкарбоксилату (Проміжна ї- сполука 9, 2,8бммоль; 780мг) у ТМОЕ (8мл) додавали З краплі оцтової кислоти, і реакційну суміш нагрівали спочатку при 802 протягом 4год., а потім витримували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник випаровували досуха, і одержували піну жовтуватого кольору (610мг). Цей залишок повторно розчиняли у « толуолі, і додавали РоОв. Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2,5год., після чого розчинник випаровували. До одержаного залишку додавали воду, і розчин екстрагували Е(ОАс. Органічний шар о) с промивали насиченим розчином МЕНА Сі і розсолом, і одержували цільову М-захищену проміжну сполуку, "» трет-бутил-(25,4Е)-4-(метоксіїміно)-2-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)-1-піролідин-карбоксилат, у вигляді масла " жовтого кольору (3ЗОмг, 6395). Аналіз засобами "Н-ЯМР показав, що згаданий продукт мав ступінь чистоти 29095. Згадана сполука була визнана достатньо чистою для застосування на подальших стадіях без додаткового очищення (на тонкошаровій хроматограмі з елююванням сумішшю ЕфЮдАрс:гексан (1:1) при - проявленні розчином Рапсаїаі виявлено лише 2 плями, що відповідали Е- та 27-ізомерам, К,-0,35 та 0,47). 1 7"Н-ЯМР (СОСІ»з): 1,46 (широкий т, 9Н, СН»), 2,8-3,3 (т, 2Н, СН»), 3,89 (5, ЗН, СНз-О), 4,05-4,3 (т, 2Н, СН»), - 5,4 (т, 1Н, СН-М). МБ(АРСІ"): 283,0.
М-захищену проміжну сполуку з попередньої стадії, т. трет-бутил-(25,4Е)-4-(метоксіїміно)-2-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)-1-піролідинкарбоксилат, обробляли в умовах, сп ідентичних тим, що застосовуються для відщеплення М-захисної групи, з подальшим М-ацилюванням, як описано у Прикладі 49, і після очищення флеш-хроматографією одержували цільову сполуку, (ЗЕ7,55)-1-(11,1"-біфеніл/|-4-ілкарбоніл)-5-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)-3-піролідинону О-метилоксим (8Омг, 10905). "Н-ЯМР (СОСІЗз): 2,8-3,2 (т, 2Н, СН»), 3,65 (в, ЗН, СНаз-О), 4,2-4,45 (т, 2Н, СНо), 5,95 (т, 1Н, СН-М), 7,3-7,6 (т, 9Н, Аг), 8,2 (85, 1Н, СН гетеро). МО(АРСІ"): 363,4. іФ) Приклад 82: Загальна методика рідкофазного синтезу похідних піролідиноксадіазолу загальної формули І, де ко в - замісник формули ІБ. в'-н: (ЗЕ2,55)-1-((11,1-бібеніл)-4-ілкарбоніл)-5-(1,2,4-оксадіазол-З-іл)-3-піролідинону О-метилоксим 60 б5 т б-і ми" 70 Зк . 5
До суспензії (2554Е2)-1-(11,1"-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-М'-гідрокси-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбоксимідаміду (Проміжна сполука 8, 170мг, О048ммоль) у ТМОЕ (20мл) додавали каталітичну кількість п--олуолсульфонової кислоти, і одержану реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1бгод. Після цього ТМОЕ випаровували у вакуумі, і одержаний залишок розчиняли у ОСМ (15мл). Розчин промивали водним розчином
Мансо»з (2х15мл), сушили над М950, і випаровували у вакуумі. Після хроматографування на силікагелі з елююванням 1590 розчином ЕЮАсС у гексані одержали цільовий продукт, Ге (3Е7,55)-1-(Ц1,1-біфеніл)-4-ілкарбоніл)-5-(1,2,4-оксадіазол-3-іл)-З-піролідинону О-метилоксим (59мгГ). о "НА-ЯМР (400МГЦц, СОСІ8): 2,9 (т, 1), 3,2 (т, 1), 3,9 (т, ЗН), 4,3-4,6 (т, 2Н), 6,1 (т, 1Н), 7,3-7,7 (т, 9Н, 8,7 (в, 1Н). МО(АРСІ"): 363,2.
Приклад 83: Приготування лікарських форм
Лікарська форма 1 - Таблетки о
Похідну піролідиноксадіазолу формули І змішують у вигляді сухого порошку із сухим желатиновим в'яЯжучиму /-«ф приблизному масовому співвідношенні 1:2. Додають незначну кількість стеарату магнію як змащувального агента. Суміш пресують на таблетувальній машині в таблетки масою по 240-270мг (80-9Омг активної похідної (37 піролідиноксадіазолу на таблетку). ю
Лікарська форма 2 - Капсули
Похідну піролідиноксадіазолу формули І змішують у вигляді сухого порошку із крохмальним розріджувачем у - приблизному масовому співвідношенні 1:11. Одержану суміш фасують у капсули по 25О0мг (125мг активної похідної піролідиноксадіазолу на капсулу).
Лікарська форма З - Рідина «
Похідну піролідиноксадіазолу формули !, цукрозу та ксантанову камедь змішують, пропускають через сито
Мо10 (розмір отворів 2,0мм), після чого змішують із попередньо приготованим розчином мікрокристалічної З с целюлози та натрієвої карбоксиметилцелюлози (11:89) у воді. Бензоат натрію, коригент та барвник розбавляють "» водою і додають при перемішуванні. Після цього додають достатню кількість води. " Лікарська форма 4 - Таблетки
Похідну піролідиноксадіазолу формули І змішують у вигляді сухого порошку із сухим желатиновим в'яжучим у приблизному масовому співвідношенні 1:2. Додають незначну кількість стеарату магнію як змащувального
Ше агента. Суміш пресують на таблетувальній машині в таблетки масою по 450-900мг (150-30Омг активної похідної с піролідиноксадіазолу на таблетку).
Лікарська форма 5 - Ін'єкційний розчин - Похідну піролідиноксадіазолу формули | розчиняють у буферованому стерильному водному фізіологічному ї» 20 розчині для ін'єкцій в задовільній концентрації.
Приклад 84: Біологічні випробування сл Згадані сполуки за формулою | можна піддавати описаним нижче випробуванням: а) Випробування конкурентного зв'язування іп мйго зі сцинтиляційним аналізом (РНагтасеціїсаї
Мапигасійгіпу Іпіегпайопаї, 1992, с.49-53, Кук Н.Д. (Ссок М.О.) та інші) 29 Це випробування дозволяє визначити спорідненість випробовуваних сполук до рецептора окситоцину (ОТ). (ФІ Мембрани клітин НЕК29ЗЕВМА, що експресують рецептор ПОТ, ресуспендували у буфері, що містить 50ММ
Трис-НСЇ, рН7 4, 5мММ Масі» та 0,195 ВЗА (сироватковий альбумін великої рогатої худоби) (у відношенні маси до о об'єму). Згадані мембрани (2-4мг) змішували з 0О,1мг гранул поліакрилату натрію з аглютиніном із паростків пшениці (МИСА) (тип А) та 0,2нМ міченого радіоактивним 72921 ОМТА (ОМТА - вазоактивний орнітин, що є 60 аналогом окситоцину у експериментах із конкурентного зв'язування). Неспецифічне зв'язування визначали у присутності 1мМкМ окситоцину. Загальний аналітичний об'єм складав 100мкл. Планшети (планшети виробництва
Согпіпд? МВ) інкубували при кімнатній температурі протягом ЗОхв., і підрахунок здійснювали за допомогою планшетних лічильників Мібгобеда. Випробовувані сполуки застосовували в концентраціях ЗОмкМ, 1ОмМкМ, мкм, в5 ЗООнНМ, 1ООНМ, ТОонНМ, НМ, 100пМ, 10пМ. Дані з конкурентного зв'язування аналізували за допомогою ітераційної нелінійної програми апроксимації кривої за точками "Ргізт".
Спорідненість похідних піролідину за формулою | до зв'язування з рецептором окситоцину оцінювали за допомогою вищезгаданого біологічного випробовували іп міо. Репрезентативні значення для деяких зразкових сполук подані у нижченаведеній Таблиці 1. Наведені значення характеризують спорідненість (ІС во; МКМ) Зразкових сполук формули І до зв'язування з рецептором окситоцину. о Таблиця 1 шля і Ї Зв'язувальна «Фруютва 0) Назва з номенклатурою опорідненістьдо
Ї ОО не | пірослілинану Осметиплоксимх |: т (зв вв) -метиліт, г» | озї 2 | ; ХК | біфеніл|-я-пукарбоніня. 1 ух щі. (3-метийкі, Я екоатазолня- |. ши а ВЕТИЛОКСИМ | сч в Ел Гебіфеніяія | 021 ва її юксадійволоояЯ3- | ою зо ї тк У бай. дей с: в вен іі ли нкнн сс ньквіннім ч
Ж .Біфеній 4 іл карбоніл!-5- | во
ОКА ВУ 00 бпіролідннонуФ.. ші с з -І 1 - їз 50 сл
Ф) іме) 60 б5
4 , сш 0 м ділки пи шо й шодо ши щу ї - тя - сне НИ ї
Ї Структура; Назва за номенклатурою | 000 спорідненість до я 1 8Б58)-1- ЦО мети ьо | 0,009 «Ж 00001 біфеніл|ікіл)карбоніяін5» б | -оонк М (3-Метил-1,2.й-окращазол-я-
КН 0100 МО-Зпіролідннону 6 С сви ідкарбонія) З-Д ВВ й р що гідроксипропіл|І- Я» | Ї
Гей о ексадіазол-яеі- «ж же ЗБ ЯВу ЧИ, біде | 9,007 !
ТУ 000 інкарбовіх)н5|-1дчоковно» с «5 Мо оксадіязолня-Яя і. и - В - ! - ши - о ж шо Щі ЇЇ вд сиюдо ла шо шодо | пидчат Нй ш- ЧО (8Н258)-1-(И 1 біфеніф 4. во Ше
Іль о ідкарбонія)- 530 р - «У. Бе. ді Е гоже до лк що пови й -іл)-8- зокркшвж в у б | (ЗЕ, 55) 5515-Сіевдетил-йе | 9002; З с- ! олкоаж о.) юкеадіазолезнід 1» 2» 0000 жо У 01 біфеніж-а-іукарбоніюя-- іще у |піволідинону О-метилоксям й 5. : ші шо . , й с б Меч ТОвАлвАуТЬг. 0,005 - | їж її п Т.А Й І їм неї в том Оп са го кніл|е І сп СУ й є Зменнюанетамід;
ІЮПАК- Міжнародна спілка теоретичної та прикладної хімії ШІ Щі Щі шк
Відповідно до варіанта втілення, якому віддається перевага, згадані сполуки демонструють спорідненість
ГФ) зв'язування до (ІС 5о (мкМ)) меншу за 0,40мкМ, за варіантом, якому віддається більша перевага, - меншу за
О.Т МКМ. по а) Функціональне випробування Мої: Пригнічення мобілізації Са 2" БІІРЕ (Планшетний зчитувач з візуалізацією флуоресценції) 60 РИРК представляє собою пристрій для візуалізації флуоресценції із застосуванням лазера, здатного до опромінювання 9б-лункового планшета, та засіб для одночасного зчитування сигналу з кожної лунки, що забезпечує швидкий аналіз великої кількості проб.
Це випробування призначене для демонстрування опосередкованого ОТ/ОТ-К пригнічення мобілізації кальцію, необхідного для спричинення скорочень матки, із застосуванням випробовуваних сполук формули (1). бо Приготування планшетів: На планшети РІІРК попередньо наносять покриття з РІЇ (полі-І -лізин)
(Т1Омкг/млО,195 желатину) для прикріплення НЕК (культура клітин нирки людського ембріона) протягом від ЗОхв. до 2 днів при температурі 3720. Згадані культури клітин висівали на 9б-лункові планшети (6б00О0Оклітин/лунку).
Мічення за допомогою Йшо-4: 50мкг Яшо-4 (флуоресцентний маркер) розчиняли у 20мкл Плуроніку (2090 розчин у ОМ5О). Після цього розчинений Пшо-4 розбавляли 10мл ОМЕМ (модифіковане за способом Дюльбекко середовище Ігла) Е12 без РС5 (сироватка плода корови). Згадане середовище з планшетів видаляли, і промивали планшети середовищем ЮМЕМ-Е12. Після цього додавали 100мкл середовища ЮМЕМ-Е12, що містило Йцо-4, і клітини інкубували протягом 1-1,5год. (СНО (культура клітин яєчника китайського хом'ячка)) або 1,5-2год. (НЕК (культура клітин нирки людського ембріона)). Клітини тепер містили флуоресцентний маркер. 70 Буферний розчин: 145мМ Масі, 5ммМ КС їмм МосСі», 710мММ НЕРЕБ5, 71О0мММ глюкози, ЕСТА (етилен-бісоксіетилен-нітрилтетраоцтова кислота), доведений до рн? 4.
Проведення аналізу: Готували мінімум 8Омкл/лунку антагоністів (5 х) у вищезгаданому буферному розчині (Іх) (96-лункові планшети). Згадані антагоністи додавали у планшетні лунки у різних концентраціях (ЗОмкМ, 10мкМ, їмкМ, ЗО0ОнМ, 1ООнМ, 1онНМ, їнМ, 100пМ, 1ОпМ).
Окситоцин додавали в концентрації 4ОнНМ.
Флуоресцентний маркер, що є чутливим до кількості Са?", мобілізованої у межах клітини, можна кількісно визначати за допомогою ЕГІРК.
За допомогою вищезгаданого біологічного випробування оцінювали активність похідних піролідину формули іп міго. Репрезентативні значення для деяких зразкових сполук подані у нижченаведеній Таблиці 2. Наведені значення характеризують здатність зразкових сполук формули | до ефективного антагонізування індукованої окситоцином внутрішньоклітинної мобілізації Са?", що опосередковується рецептором окситоцину.
І й 7 ТГОвригвівення мобілізації з; | Структура. Назва за наменклахураю бай, що репепторем людського, р: Шк НІ Я М ЕШИ З я в «КО іакарбоніх)ев(Зхметихь Том их .. ЮКОВДІЙЗол-5- і) -3- Ід і: (ЗБЕ; 55)-1-П-мевофьг» | 0512 ; Ж - бібевіт 4 ілукаровнілі-Яе | « й «У я- Ядеметилеі ес оксвліанодиб | - ст варити аж СУЯ Яр. реж зжя я г ри о (ВЕ255)- 1 біфеніл|яЯ- 0,220 т 3 ж Хей, о еквадіазоло-іл)-3-.
Ф оче с. Я зн 0 | піродідинону О-метилоксим "й" 01 бен У /БІфениЦ-Я-укарбоняІ-5-
І их і метилоксим
Ї біфенілІ-4-ілукарбоніц- я вої иа. ж м І С ДИ ДВ с -оожж ЯН КВ-метил-1,2х4-окоадіазояе5- - со Бе я й зь ЕН ї о сля ту ки у я метилокейн а) Функціональне випробування Мо2: Пригнічення синтезу ІРз (інозитолтрифосфату) рецепторами окситоцину бо культур клітин НЕК/ЕВМА
Це випробування призначене для демонстрування пригнічення опосередкованого ОТ/ОТ-К синтезу ІР. з, необхідного для спричинення скорочень матки, із застосуванням випробовуваних сполук формули (1).
Стимуляція клітин: Культури клітин НЕК/ЕВМА ОТК (пацюка або людини) висівали на 12-лункові планшети (фірма Созіаг) та врівноважували протягом 15-24год. із ІЗНІ-міченим інозитом у середовищі без додання інозиту, з 196 ЕС5 (0,5мл/лунку). Застосовували мічений інозит в кількості 4мкКі/мл. Після цього середовище, що містило радіоактивну мітку, відсмоктували. Потім додавали МЕМ (без БС5, інозиту), 20ММ НЕРЕ5 (4-(2-гідроксіетил)-1-піперазинетансульфонова кислота), 1мг/мл ВЗА, що містив 10мМ ГІСІ (свіжоприготований), на протязі 10-15хв. при температурі 37 С. Протягом необхідного періоду часу (15-45хв.) додавали агоніст 70 («тобто окситоцин, що застосовувався в концентрації ТОНМ) та антагоністи (тобто експериментальні сполуки формули (І), що застосовувались в концентраціях тОмкМ, їмкМ, ЗООнНМ, ТООнМ, ТОонНМ, ї1нНМ, 10ОпМ, 1ОпМ, ЗпМ) із подальшим відсмоктуванням живильного середовища. Внаслідок антагонізування рецептора ОТ радіоактивно мічений інозит фосфорилується з утворенням ІР з, причому кількість радіоактивно міченого ІРз3 можна визначати при подальшій обробці. Реакцію припиняли їмл розчину для гальмування реакції (наприклад, 0,4М розчин 75 перхлорної кислоти), і реакційне середовище витримували протягом 5-10хв. при кімнатній температурі. Після цього О,вмл переносили в пробірки, що містили О04мл нейтралізаційного розчину (0,72М КОН/О,бМ КНСО»), пробірки струшували і витримували на холоді протягом щонайменше 2год.
Відділення ІР: Зразки центрифугували на настільній центрифузі при 3000-4000об/хв. протягом 15хв. Тмл надосадової рідини переносили в нові пробірки, що містили 2,5мл НьО. Хроматографічний сорбент - смолу (0,вмл) врівноважували 20мл НьЬО, і зразки у повністю виливали в хроматографічні колонки, де здійснювали розділення суміші. З метою видалення вільного інозиту колонки двічі промивали 1Омл НО.
Елюювання загальної кількості ІР: Елюювання здійснювали із застосуванням Змл суміші 1М амонію форміату та 0,1М мурашиної кислоти. Елюат збирали в пробірки для рахування сцинтиляцій з доданням 7мл сцинтиляційної рідини. Кількість ІРз визначали за допомогою сцинтиляційного лічильника. Ге
Б) Іп мімо модель пригнічення скорочень матки о
Це випробування призначене для демонстрування біологічного ефекту випробуваних сполук на моделі передчасних пологів, передчасного народження життєздатного, але недоношеного плода іп мімо.
Невагітним пацюкам-самкам лінії СО(50)) ВК (фірма Спагієз Кімег) (віком 9-10 тижнів, масою тіла 200-250Гг) за 18год. та 24год. до проведення експерименту вводили 250Омкг/кг, наприклад, діетилстільбестролу (ОЕ5). Для юю проведення аналізу тварину анестезували уретаном (1,75г/кг, внутрішньочеревинно) і вміщували на операційний стіл із постійною температурою. Трахею виділяли і канюлювали за допомогою відповідної поліетиленової (РЕ) т трубки. На рівні підчерев'я робили надріз вздовж середньої лінії, і оголювали один ріг матки; краніальний - кінець рогу матки канюлювали за допомогою трубки РЕ240 і, після заповнення внутрішньої порожнини 0,2мл стерильного фізіологічного розчину, підключали до підсилювальної/реєстраційної системи "Сетіпі" через датчик о тиску Р2ЗІЮ Соцшіа Б(айат для вимірювання згаданого тиску. Для внутрішньовенного введення їч- експериментальних сполук одну яремну вену виділяли і канюлювали трубкою РЕбО, з'єднаною із зондом-вилкою для забезпечення введення за допомогою розподільного шприца. В разі інтрадуоденального введення випробовуваних сполук дванадцятипалу кишку виділяли і таким саме чином канюлювали через невеликий розріз « стінки. Одну сонну артерію також виділяли, канюлювали катетером РЕбО і з'єднували з відповідним шприцом для збирання проб крові (дивись нижче). Після періоду стабілізації вводили внутрішньовенно одну й ту саме дозу - с окситоцину повторно (через ЗОхв. проміжки часу). Після одержання порівнянних скоротних реакцій матки на ц вибрану дозу окситоцину, вводили згадану випробовувану сполуку в концентраціях 0,Змг/кг; мг/кг; Змг/кг; ,» 1Омг/кг (вливання Ббмл/кг; внутрішньовенно) та ЗОмг/кг (вливання 7,бмл/кг; внутрішньовенно), а також в концентраціях Змг/кг та 1Омг/кг (бмл/кг; перорально), а також бОмг/кг (1Омл/кг; перорально). Після збігання відповідного періоду часу здійснювали додаткові ін'єкції такої саме дози окситоцину для визначення пригнічу - І вальних ефектів досліджуваних сполук. Кількісне визначення скоротної реакції матки на окситоцин здійснювали шляхом вимірювання внутрішньоматкового тиску та підрахунку кількості скорочень. і-й До складу кожної групи, яку піддавали обробці кожною досліджуваною сполукою в кожній концентрації - (дивись вище), входили шість тварин.
Ефект випробовуваних сполук визначали шляхом порівняння значень тиску перед та після обробки. Крім те того, Через 2хв., ЗОхв., 9Охв. та 210хв. після введення випробовуваної сполуки з канюльованої сонної артерії сл кожної тварини відбирали проби крові по 0,5мл. Плазму одержували за стандартною лабораторною методикою, і одержані зразки зберігали при температурі -2026.
За допомогою вищезгаданого біологічного аналізу іп мімо оцінювали активність похідних піролідину формули |. Репрезентативні значення для однієї зразкової сполуки подані у нижченаведеній Таблиці 3. Наведені значення о характеризують здатність зразкової сполуки формули !/ до ефективного антагонізування індукованих окситоцином скорочень матки у пацюків. іме) Таблиця З

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Сполуки формули І: б5 а , Мк е 5 ЕЗ не й З й : А ве
    10 . .. , , , 2, а також їх геометричні ізомери, оптично активні форми, наприклад енантіомери, діастереомери та рацемічні форми, а також їх фармацевтично прийнятні солі, де: А вибраний з групи, яка складається з -(С-0)-, -"С-0)-0-, -505-, -502МН-, -СН»-; В - оксадіазольний або тіадіазольний цикл; В вибраний з групи, яка включає С 4-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл, арил, гетероарил, С1-Св алкіларил, С4-Св алкілгетероарил, В може утворювати з атомом О, до якого він приєднаний, 3-8--ленний насичений або ненасичений гетероцикл, який може містити 1-2 додаткових гетероатоми, вибрані з М, 5 та 0, та який є факультативно конденсованим з арилом, гетероарилом або 3-8--ленним насиченим або ненасиченим циклоалкілом; в2 вибраний з групи, яка включає С .--Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл, арил, гетероарил, гетероарилалкіл, 3-8--ленний циклоалкіл, ацил, С.--Св-алкіларил, С.і-Св-алкілгетероарил, де згадані циклоалкільні або арильні чи гетероарильні групи можуть бути конденсовані з 1-2 додатковими циклоалкільними або арильними чи гетероарильними групами; ВЗ, 7, в і 9 незалежно один від одного вибрані з групи, яка складається з водню, галоїду, С 41-Св-алкілу с або С.-Св-алкоксигрупи. о
    2. Сполука за п. 1, де КЕ! вибраний з групи, яка включає Н або -С4-Св алкіл, зокрема -СНа.
    3. Сполука за п. 1 або п. 2, де А є -(С-0)-.
    4. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, де 2 є арильна або гетероарильна група. ою
    5. Сполука за п. 4, де Б? є фенільна група.
    6. Сполука за п. 5, де згадана фенільна група заміщена фенільною групою. «
    7. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де В є оксадіазол формули Іа або Ір: «- і 2 , А тут. ою о-я (а) Машу - 1 а і х в де В вибраний з групи, яка включає водень, сульфоніл, аміногрупу, С 4-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, «
    С.-С-алкініл, де згадані алкільний, алкенільний, алкінільний ланцюги можуть бути перервані гетероатомом, ЩО с вибраним з М, О або 5, арил, гетероарил, насичений або ненасичений 3-8--ленний циклоалкіл, а гетероциклоалкіл, де згадані циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арильна чи гетероарильна групи можуть бути ,» конденсовані з 1-2 додатковими циклоалкільними, гетероциклоалкільними, арильними або гетероарильними групами, ацильним фрагментом, С.і-Св-алкіларилом, С.--Св-алкілтетероарилом, С.і-Св-алкеніларилом, С1-Св-алкенілгетероарилом, Сі-Св-алкініларилом, /С.4-Св-алкінілтеетероарилом, С1-Св-алкілциклоалкілом, -і С.1-Св-алкілгетероциклоалкілом, С.-Св-алкенілциклоалкілом, С.-Св-алкенілгетероциклоалкілом, сл С1-Св-алкінілциклоалкілом, С.і-Св-алкінілгетероциклоалкілом, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом,
    С.-Св-алкілкарбоксигрупою, С--Св-алкілацильною групою, арилацильною групою, гетероарилацильною групою, - С3-Св-(гетеро)циклоалкілацильною групою, С.-Св-алкілацилоксигрупою, С.-Св-алкілалкоксигрупою, 1» 50 С.-Св-алкілалкоксикарбонілом, (ФЯ "Св-алкіламінокарбонілом, Сі-Св-алкілациламіногрупою, ациламіногрупою, С1-Св-алкілуреїдогрупою, С.-Св-алкілкарбаматом, С.-Св-алкіламіногрупою, С.-Св-алкіламонієм, сл С1-Св-алкілсульфонілоксигрупою, С.--Св-алкілсульфонілом, С.і-Св-алкілсульфінілом, С.і-Св-алкілсульфанілом,
    С.1-Св-алкілсульфоніламіногрупою, Сі-Св-алкіламіносульфонілом, гідроксильною групою або галоїдом.
    8. Сполука за п. 7, де БК/ вибраний з групи, яка включає сульфонільний чи амінний фрагмент або 52 С.-Су-алкіл, Со-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл, арил, гетероарил, 3-8-членний циклоалкіл, що факультативно містять ГФ) щонайменше один гетероатом, вибраний з М, О, 5, С4-Св-алкіларил, Сі-Св-алкілгетероарил, Сі-Св-алкеніларил,
    С.-Св-алкенілгетероарил, алкоксикарбоніл, амід карбонової кислоти, Сі-Св-алкілкарбоніл, арилкарбоніл або де гетероарилкарбоніл, С/-Св-циклоалкілкарбоніл, де згадані групи заміщені щонайменше однією сульфонільною або аміногрупою. 60 9. Сполука за п. 8, де К' вибраний з групи, яка включає С 1-Св-алкіламіногрупу, гетероциклоалкіл,
    С.-С у алкілгетероциклоалкіл, амінокарбоніл, С.-Св-алкіламінокарбоніл, С.-Св-алкілациламіногрупу,
    С.-Св-алкілсульфоніл або С.-Св-алкіл.
    10. Сполука за п. 9, де в' вибраний з групи, яка включає диметиламінометил, 2-(диметиламіно)етил, 65 1-метил-3З-піперидиніл або 4-(ацетил-1-піперазиніл)метил.
    11. Сполука за будь-яким із пп. 1-10, де В є ізоксадіазол формули ІІ чи ІМ:
    нн , М й бу ЧК м р и пе 1 о е дех є О або 5; Ка є водень, С.-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл, арил, гетероарил, насичений або ненасичений 3-8--ленний циклоалкіл, який факультативно містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, 0, 5, ацил, Сі-Св-алкіларил, Сі-Св-алкілгетероарил, С.і-Св-алкеніларил, С.-Св-алкенілгетероарил, алкоксикарбоніл, карбоксиламід,
    С.-Св-алкоксигрупа, арилоксигрупа, гетероарилоксигрупа, галоїд, ціан, С4-Св-алкілкарбоніл, арилкарбоніл або гетероарилкарбоніл, насичений або ненасичений С)/-Св-циклоалкілкарбоніл, де згадані циклоалкіл або арил чи гетероарил можуть бути конденсовані з 1-2 додатковими циклоалкілами або арилами чи гетероарилами і де згаданий алкільний, алкенільний, алкінільний ланцюги можуть бути перервані гетероатомом, вибраним з М, ОО або.
    12. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, де кожний з ВУ, В", 2? тар? є Н.
    13. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, де А є -(С-0)-, В! є метил, В? є біфенільна група, кожний з 2, 7, В? та Б є Н, і В є оксадіазольним циклом формули Іа, ІБ, ПІ чи ІМ.
    14. Сполука за п. 13, де В є оксадіазольним циклом формули Па чи Пр.
    15. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, вибрана з поданого нижче переліку: (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-3-піролідинону О-метилоксим; (ЗЕ2,55)-1-(2'-метилі1,1"-біфеніл)-4-іл)карбоніл/|-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону О-метилоксим; сч (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл)-4-ілкарбоніл)-5-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)-3-піролідинону О-метилоксим; (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-3-піролідинону О-метилоксим; і) (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(5-тіоксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-З-піролідинону О-метилоксим; (ЗЕ2,55)-5-(3-бензил-1,2,4-оксадіазол-б-іл)-1-(11,1"-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-З-піролідинону О-метилоксим; ю зо (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(3--(2-фурилметил)сульфаніл|метил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-3-пі ролідинону О-метилоксим; « (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-13-(2-оксо-2-(1-піролідиніл)етил|)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піро «- лідинону О-метилоксим; (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-73-(2-піридинілсульфаніл)метил/)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-пірол о ідинону О-метидоксим; ї- (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-І3-(4-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-б-іл| -З-піролідинону О-метилоксим; (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-13-(2-тієнілсульфаніл)метилі/д-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піроліди нону О-метилоксим; « (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-13-(2-(3,5-диметил-1Н-піразол-1-іл)етил/)-1,2,4-оксадіазол-5-іл) з с -З-піролідинону О-метилоксим; . (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-13-(метилсульфоніл)метилі/)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинон и? у О-метилоксим; (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-ІЗ-(5-метил-3-ізоксазоліл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-З-піролідинон У О-метилоксим; -І (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-І3-(2-тієнілметил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-З-піролідинону О-метилоксим; о (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону О-метилоксим; - (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(3--(2-фурилметил)сульфоніл|метил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-3-пі ролідинону О-метилоксим; ве (ЗЕ2,55)-5-ІЗ-«(амінометил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-1-(11,1"-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-З-піролідинону О-метилоксим; сп (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-13-(К5)-гідрокси(феніл)метилі/)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролід инону О-метилоксим; (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-3-(1К5)-1-гідроксипропіл|)|-1,2,4-оксадіазол-б-іл)-З-піролідино 5в ну О-метилоксим; (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-ІЗ-(гідроксиметил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-3-піролідинону (Ф) О-метилоксим; ка (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-13-(15,2К)-2-гідроксициклогексил/)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-3-пір олідинону О-метилоксим; во (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-І3-(2-гідроксіетил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-З-піролідинону О-метилоксим; (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(3-(4-піперидиніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-З-піролідинону О-метилоксим; (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-13-(ЗК5)-піперидиніл/)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону 65 О-метилоксим; (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-13-(2К5)-піперидиніл/)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону
    О-метилоксим; (ЗЕ2,55)-1-((2'-хлор(1,1"-біфеніл)-4-іл)карбоніл/)-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону О-метилоксим; (ЗЕ2,55)-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-1-(Ч2-(трифторметил)|1,1-біфеніл)-4-ілІікарбоніл)-З-піролідино ну О-метилоксим; (ЗЕ2,55)-1-(2'-фторі1,1"-біфеніл)|-4-іл)карбоніл)|-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону О-метилоксим; (ЗЕ2,55)-1-К4-фторі1,1"-біфенілі|-4-іл)карбоніл)|-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-3З-піролідинону 70 О-метилоксим; (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл)-4-ілкарбоніл)-5-(1,2,4-оксадіазол-3-іл)-3-піролідинону О-метилоксим; (ЗЕ2,55)-1-(2'-фторі1,1"-біфеніл)|-4-іл)карбоніл)|-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону О-метилоксим; (ЗЕ2,55)-1-(2-метил/і1,1"-біфеніл/|-4-іл)укарбоніл|-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону О-метилоксим; (ЗЕ2,55)-1-(2-метил/і1,1"-біфеніл/|-4-іл)укарбоніл|-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону О-метилоксим; (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-І5-(феноксиметил)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|. -З-піролідинону О-метилоксим; (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(5-феніл-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-З-піролідинону О-метилоксим; М-(13-(25,4Е2)-1-(1,1-біфеніл)-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)а цетамід; (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-15-І4-(гідроксиметил)фенілд|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-З-піролідино ну О-метилоксим; с (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-І(5-(2-гідроксіетил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-3-піролідинону О-метилоксим; (8) (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-15-(25)-2-гідрокси-2-фенілетил/д|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-З-пірол ідинону О-метилоксим; 13-(25,4Е7)-1-(11,1-біфеніл/|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметилформамід; ю зо (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-І5-(метоксиметил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-3-піролідинону О-метилоксим; « (ЗЕ2,55)-І-Ф1,1-біфеніл/)-4-ілкарбоніл)-5-І5-(2-феноксіетил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-3-піролідинону «- О-метилоксим; (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(5-(2-метоксіетил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-3-піролідинону о О-метилоксим; ї- (ЗЕ2,55)-5-І5-(1-ацетил-4-піперидиніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-1-(11,1"-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-З-піролідино ну О-метилоксим; (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(5-(2-піридиніл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-З-піролідинону О-метилоксим; (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(5-(3З-тієніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-3-піролідинону О-метилоксим; « (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(5-етил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-З3-піролідинону О-метилоксим; з с (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(5-циклопентил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-З-піролідинону О-метилоксим; . (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-3-піролідинону О-метилоксим; и?» (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-5-(К5)-гідрокси(феніл)метилі/)-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-З-піролід инону О-метилоксим; (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-5-(1К5)-1-гідрокси-2-фенілетил/)-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-3-піро -І лідинону О-метилоксим; (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-5-(1К)-1--диметиламіно)-2-фенілетил/)|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-3 1 -піролідинону О-метилоксим; - (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-І5-(З-піридиніл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-З-піролідинону О-метилоксим; (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(5-(4-піридиніл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-З-піролідинону О-метилоксим; ве (ЗЕ2,55)-5-5-(4-ацетил-1-піперазиніл)метил/д-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1-(11,1-біфеніл)|-4-ілкарбоніл)-3-пір сп олідинону О-метилоксим; (ЗЕ2,55)-5-І3-(1-ацетил-4-піперилиніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-1-(11,1"-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-З-піролідино ну О-метилоксим; (ЗЕ2,55)-5-5-(4-ацетил-1-піперазиніл)метил/д-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1-(11,1-біфеніл)|-4-ілкарбоніл)-3-пір олідинону О-метилоксим; Ф) М-(13-(25,4Е2)-1-(1,1-біфеніл)-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл|-1,2,4-оксадіазол-5-іліметил)- ка 3-(1-піперидиніл)пропанамід; (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-15-(35)-1-метилпіперидинілд|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-З-піролідин бо ону О-метилоксим; (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-15-((3К)-1-метилпіперидинілд|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-З-піролідин ону О-метилоксим; (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-І(5-(б-гідрокси-3-піридиніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-З-піролідино ну О-метилоксим; 65 (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-5-((диметиламіно)метилі/-1,2,4-оксадіазол-3-ілІ-З-піролідинону О-метилоксим;
    (ЗЕ2,55)-5-5-(15,2К)-1-аміно-2-гідроксипропіл)|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1-(11,1-біфеніл)|-4-ілкарбоніл)-3- піролідинону О-метилоксим; (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-15-(35)-піперидиніл)|-1,2,4-оксадіазол-З3-ілІ-З3-піролідинону О-метилоксим; (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-5-((ЗК)-піперидиніл)|-1,2,4-оксадіазол-З3-ілІ-З3-піролідинону О-метилоксим; (ЗЕ2,5К5)-1-(11,1"-біфеніл/|-4-ілкарбоніл)-5-І5-(1-метил-З-піперидиніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-З-піролідино ну О-метилоксим; 70 трет-бутил-(3К)-3-13-(25,4Е7)-1-(11,1-біфеніл/)|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)-піролідиніл/)-1,2,4-оксадіа зол-5-ілІ)-1-піперидинкарбоксилат; 4-(13-(25,4Е2)-1-(11,1"-біфеніл)|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл|-1,2,4-оксадіазол-5-ілуметил)- 2,6-піперазиндіон; (37,55)-1-(41,1"-біфеніл)-4-ілкарбоніл)-5-|3-(2-гідроксіетил)-1,2,4-оксадіазол-5-ілІ-3-піролідинону О-метилоксим; (37,55)-1-((2'-хлор-4"-фторі|1,1"-біфеніл)|-4-іл)карбоніл)-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-3З-піролідинону О-метилоксим; (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(5-(1-метил-4-піперидиніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-З-піролідинон у О-метилоксим; (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-5-((диметиламіно)метилі/-1,2,4-оксадіазол-3-ілІ-З-піролідинону О-метилоксим; (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-І3-(1-метил-4-піперидиніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-З-піролідинон у О-метилоксим; (ЗЕ2,55)-5-5-(15)-1-аміно-2-гідроксіетил/|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1-(11,1-біфеніл)-4-ілкарбоніл)-3-пірол ідинону О-метилоксим; сч 5-(25,4Е)-1-(1,1-біфеніл)-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл|-Н-(З--(диметиламіно)пропілд-1,2,4-о ксадіазол-3-карбоксамід; (8) (ЗЕ,55)-1-(1,1-біфеніл)-4-ілкарбоніл)-5-15-((диметиламіно)метил/-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-З-піролідинону О-метилоксим; трет-бутил-(35)-3-13-(25,4Е2)-1-(1,1"-біфеніл)|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл)|-1,2,4-оксадіаз ю зо ол-5-іл)-1-піперидинкарбоксилат; (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-15-((4-метил-1-піперазиніл)метил/і-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-3-піро - лідинону О-метилоксим; «- (37,55)-1-(41,1-біфеніл)-4-ілкарбоніл)-5-15-(4-метил-1-піперазиніл)метил/)-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-З-пірол ідинону О-метилоксим; Щео, етил-5-(25,4Е2)-1-(1,1-біфеніл)|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл|-1,2,4-оксадіазол-3-карбоксилат; ї- (ЗЕ,55)-1-(1,1-біфеніл)-4-ілкарбоніл)-5-(3-(2-гідроксіетил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-З-піролідинону О-метилоксим; (37,55)-1-(11,1-біфеніл)|-4-ілкарбоніл)-5-(3-(2-гідроксіетил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-З-піролідинону О-метилоксим; М-(13-(25,4Е2)-1-(1,1-біфеніл)-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл|-1,2,4-оксадіазол-5-іліметил)- « З-(диметиламіно)пропанамід; з с трет-бутил-4-(2-13-(25,4Е7)-1-(1,1"-біфеніл)-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл|-1,2,4-оксадіазол . -5-іл)етил)-1-піперазинкарбоксилат; и?» (ЗЕ2,55)-1-(2'-хлор-4-фторі|1,1"-біфеніл/|-4-іл)укарбоніл|-5-І3-(2-гідроксіетил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-3-П іролідинону О-метилоксим; (ЗЕ2,55)-1-К4-фтор-2'-метилі1,1"-біфенілі|-4-іл)карбоніл)-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинон -І у О-метилоксим; (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-15-(2-(диметиламіно)етилі/|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-З-піролідинону 1 О-метилоксим; - 2-5-(255,4Е2)-1-(11,1"-біфеніл/|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іліетилі(тр ет-бутоксикарбоніл)аміно|ацетат; ве М-(13-(25,4Е2)-1-(1,1-біфеніл)-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл|-1,2,4-оксадіазол-5-іліметил)- сп 2-(диметиламіно)ацетамід; (ЗЕ2,55)-1-(2'-хлор-4-фторі|1,1"-біфеніл/|-4-іл)укарбоніл|-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону О-метилоксим; (ЗЕ2,55)-5-15-(15)-1-аміно-2-трет-бутоксіетил/)|-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-1-(І11,1"-біфеніл/|-4-ілкарбоніл)-3-п іролідинону О-метилоксим; Ф) трет-бутил-4-75-(25,4Е2)-1-(11,1-біфеніл)|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл/|-1,2,4-оксадіазол-3- ка іл)-1-піперидинкарбоксилат; (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(5-(1-піперазинілметил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-З-піролідинону во О-метилоксим; трет-бутил-(45)-4-13-(25,4Е72)-1-(1,1-біфеніл)-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)-піролідиніл/)-1,2,4-оксадіа зол-5-ілІ-4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|бутаноат; (25,4Е2)-2-(5-П(трет-бутоксикарбоніл)аміно|метил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-4-(метоксіїміно)піролідиніліка рбоніл)-1,1"-біфеніл; 65 трет-бутил-2-13-(25,4Е2)-1-(11,1-біфеніл)|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл/|-1,2,4-оксадіазол-5- іл)етилкарбамат;
    2-5-(255,4Е2)-1-(11,1"-біфеніл/|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідиніл/)-1,2,4-оксадіазол-3-іл)етил аміноацетат; (ЗЕ,55)-1-К2,4-дифторі(1,1"-біфеніл)-4-іл)карбоніл/|-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону О-метилоксим; (ЗЕ2,55)-1-(24-дифторі1,1"-біфенілі|-4-іл)/карбоніл)|-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону О-метилоксим; 4-((25,4Е2)-2-(5-(15)-2-трет-бутокси-І-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|етил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-4-(мето ксіїміно)піролідиніл|карбоніл)-1,1"-біфеніл; 70 (ЗЕ2,55)-1-(11,1-біфеніл|-4-ілкарбоніл)-5-(5-вініл-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-З3-піролідинону О-метилоксим; 4-((25,4Е2)-2-(5-(15,2К)-2-трет-бутокси-1-((трет-бутоксикарбоніл)аміно|пропіл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-4- (метоксіїміно)піролідинілІкарбоніл)-1,1"-біфеніл; (37,55)-1-(2,4-дифтор|1,1"-біфеніл/|-4-іл)укарбоніл/|-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-З-піролідинону О-метилоксим; трет-бутил-4-(13-(25,4Е7)-1-(11,1-біфеніл/)|-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)-піролідиніл/)-1,2,4-оксадіазол- 5-іл)уметил)-1-піперазин-карбоксилат.
    16. Сполука за будь-яким із пп. 1-15 для застосування як лікарського засобу.
    17. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-15 для одержання фармацевтичної композиції для лікування та/або профілактики передчасних пологів, передчасного народження життєздатного, але недоношеного плода, го та дисменореї.
    18. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-15 для одержання фармацевтичної композиції для модулювання рецептора окситоцину.
    19. Застосування за п. 18, де згадане модулювання полягає у блокуванні рецептора окситоцину або антагонізування зв'язування окситоцину з його рецептором. с
    20. Застосування за п. 19 для лікування або профілактики розладів, що опосередковуються рецептором окситоцину. і)
    21. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-15 для одержання фармацевтичної композиції для перорального введення.
    22. Фармацевтична композиція, що містить щонайменше одну сполуку за будь-яким із пп. 1-15 та ю Фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач.
    23. Спосіб одержання сполуки піролідиноксадіазолу формули (І), де В - 1,2,4-оксадіазольна група формули - (ППБ), який включає таку стадію: «- в ке 5 й що ч. Кт м-он о кн БИЧ ви в ; - Ж - - -- з ; Х ї- ки М кн, по й М М'ЯТв: д-н: д-р: нм чл | « ІВ- В) З с 70 24. Спосіб одержання сполуки піролідиноксадіазолу формули (І), де В - 1,2,4-оксадіазольна група формули (Па), який включає таку стадію: ;» Щ й г: й т егиу НО вч кед ж | - 6юфюжгмюжт те -М вв Х ; - ВМ Ьн Нв вм А : А-Н х 5 А-в м М - І(В-Паї їх 20 25. Спосіб одержання сполуки піролідиноксадіазолу формули (І), де В - 1,2,4-оксадіазольна група формули сп (ПІ) або (ІМ), який включає будь-яку з таких стадій: Ф) іме) 60 б5
UA20031211897A 2001-06-18 2002-06-14 Pyrrolidine oxadiazole and thiadiazole derivatives, pharmaceutical composition based thereon, a method for producing thereof (variants) UA75145C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01113632 2001-06-18
PCT/EP2002/006629 WO2002102799A2 (en) 2001-06-18 2002-06-14 Pyrrolidine oxadiazole- and thiadiazole oxime derivatives being oxytocin receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA75145C2 true UA75145C2 (en) 2006-03-15

Family

ID=8177641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20031211897A UA75145C2 (en) 2001-06-18 2002-06-14 Pyrrolidine oxadiazole and thiadiazole derivatives, pharmaceutical composition based thereon, a method for producing thereof (variants)

Country Status (27)

Country Link
US (2) US7115639B2 (uk)
EP (1) EP1444225B1 (uk)
JP (1) JP4426284B2 (uk)
KR (1) KR20040030678A (uk)
CN (1) CN100564378C (uk)
AR (1) AR036108A1 (uk)
AU (1) AU2002319237B2 (uk)
BG (1) BG108424A (uk)
BR (1) BR0211030A (uk)
CA (1) CA2449578C (uk)
CZ (1) CZ20033475A3 (uk)
EA (1) EA006212B1 (uk)
EE (1) EE200400022A (uk)
ES (1) ES2397305T3 (uk)
HK (1) HK1074204A1 (uk)
HR (1) HRP20031017A2 (uk)
HU (1) HUP0400238A2 (uk)
IL (1) IL159219A0 (uk)
MX (1) MXPA03011441A (uk)
MY (1) MY128890A (uk)
NO (1) NO20035399L (uk)
PL (1) PL367275A1 (uk)
RS (1) RS99503A (uk)
SK (1) SK15552003A3 (uk)
UA (1) UA75145C2 (uk)
WO (1) WO2002102799A2 (uk)
ZA (1) ZA200309402B (uk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL159219A0 (en) 2001-06-18 2004-06-01 Applied Research Systems Pyrrolidine oxadiazole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2004076407A2 (en) * 2003-02-27 2004-09-10 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pyrrolidine derivatives as oxytocin antagonists
SI1725526T1 (sl) * 2004-02-26 2008-04-30 Serono Lab Postopek priprave pirolidoin-oksimov
KR101386494B1 (ko) 2005-05-10 2014-04-24 인사이트 코포레이션 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 조절제 및 이의 사용방법
JP5294874B2 (ja) 2005-12-20 2013-09-18 インサイト・コーポレイション インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーターとしてのｎ−ヒドロキシアミジノヘテロ環
WO2008036642A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
CL2007002650A1 (es) 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
KR101649548B1 (ko) 2008-07-08 2016-08-19 인사이트 홀딩스 코포레이션 인돌아민 ２,３-디옥시게나아제의 억제제로서의 １,２,５-옥사디아졸
EP2845850A1 (en) * 2013-09-10 2015-03-11 ObsEva S.A. Pyrrolidine derivatives as oxytocin/vasopressin V1a receptors antagonists
MX366874B (es) 2013-11-08 2019-07-29 Incyte Holdings Corp Proceso para la síntesis de un inhibidor de indolamina 2,3-dioxigenasa.
EP2886107A1 (en) 2013-12-17 2015-06-24 ObsEva S.A. Oral formulations of pyrrolydine derivatives
MX371068B (es) 2014-07-02 2020-01-15 ObsEva SA ((3z,5s)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil ]pirrolidin-3-ona o-metiloxima cristalina y métodos de uso de la misma.

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2722190B1 (fr) * 1994-07-05 1996-10-04 Sanofi Sa Derives de 1-benzyl-1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one, leur preparation, les compositions pharmaceutique en contenant
EP0805681A4 (en) 1995-01-24 1998-05-06 Merck & Co Inc TOCOLYTIC ANTAGONISTS OF OXYTOCIN RECEPTORS
US5756497A (en) 1996-03-01 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
FR2757157B1 (fr) * 1996-12-13 1999-12-31 Sanofi Sa Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JP2002543129A (ja) 1999-05-05 2002-12-17 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 抗微生物剤としての新規なプロリン類
BR0109900A (pt) 2000-03-27 2003-06-03 Applied Research Systems Derivados de pirolidina farmaceuticamente ativos, uso de derivados de pirolidina, composição farmacêutica e processo para preparação de um derivado de pirolidina
IL151911A0 (en) * 2000-03-27 2003-04-10 Applied Research Systems Pyrolidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE60141849D1 (de) * 2000-10-17 2010-05-27 Merck Serono Sa Coinsins Pharmazeutisch aktive sulfonamid-derivate
AU2002256685B2 (en) * 2001-03-20 2008-01-24 Merck Serono Sa Pyrrolidine ester derivatives with oxytocin modulating acitvity
IL159219A0 (en) 2001-06-18 2004-06-01 Applied Research Systems Pyrrolidine oxadiazole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2249636T3 (es) * 2001-12-20 2006-04-01 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Triazoles como antagonistas de la oxitocina.
UA78058C2 (en) * 2002-07-05 2007-02-15 Applied Research Systems Pyrrolidine derivative as oxitocin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
JP4426284B2 (ja) 2010-03-03
NO20035399L (no) 2004-02-17
CA2449578C (en) 2011-12-13
US20040220238A1 (en) 2004-11-04
RS99503A (en) 2006-12-15
KR20040030678A (ko) 2004-04-09
WO2002102799A3 (en) 2003-04-03
ES2397305T3 (es) 2013-03-06
HUP0400238A2 (hu) 2004-07-28
EP1444225A2 (en) 2004-08-11
US20060229343A1 (en) 2006-10-12
CZ20033475A3 (en) 2004-05-12
MXPA03011441A (es) 2004-07-01
AU2002319237B2 (en) 2008-01-03
BG108424A (en) 2005-03-31
CA2449578A1 (en) 2002-12-27
HK1074204A1 (en) 2005-11-04
MY128890A (en) 2007-02-28
BR0211030A (pt) 2004-06-22
IL159219A0 (en) 2004-06-01
EE200400022A (et) 2004-04-15
NO20035399D0 (no) 2003-12-04
US7115639B2 (en) 2006-10-03
AR036108A1 (es) 2004-08-11
ZA200309402B (en) 2004-12-03
EA200400049A1 (ru) 2004-08-26
CN100564378C (zh) 2009-12-02
CN1639155A (zh) 2005-07-13
HRP20031017A2 (en) 2004-04-30
WO2002102799A2 (en) 2002-12-27
SK15552003A3 (sk) 2004-05-04
EA006212B1 (ru) 2005-10-27
JP2004534804A (ja) 2004-11-18
EP1444225B1 (en) 2012-10-10
PL367275A1 (en) 2005-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2020267169B2 (en) Processes of making and crystalline forms of a MDM2 inhibitor
US20060229343A1 (en) Pyrrolidine oxadiazole-and thiadiazole oxime derivatives being oxytocin receptor antagonists
JP6998204B2 (ja) Ｒｏｒγｔのモジュレーターとしてのトリフルオロメチルアルコール
US20080167318A1 (en) Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives
WO2002006237A1 (fr) Medicament comprenant un derive de dicyanopyridine
KR20210013554A (ko) Tlr7/tlr8 억제제의 결정질 형태
UA78021C2 (en) Thiazolidine carboxamide derivatives as modulators of prostaglandine f receptors
BR112018011562B1 (pt) Novos derivados de fenil
AU2002319237A1 (en) Pyrrolidine oxadiazole- and thiadiazole oxime derivatives being oxytocin receptor antagonists
JP4851085B2 (ja) オキシトシン拮抗物質としてのピロリジン誘導体
US7189754B2 (en) Pyrrolidine ester derivatives with oxytocin modulating activity
WO2018028491A1 (zh) 吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂及其在药学中的用途
EP3781142A1 (en) Novel [1.1.1] bicyclo compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
JP4773335B2 (ja) オキシトシンアンタゴニストとしてのピロリジン誘導体
KR20140022851A (ko) 오타믹사반의 벤조산염
RU2792005C2 (ru) Кристаллические формы ингибитора tlr7/tlr8