CN1639155A - 吡咯烷噁二唑及噻二唑衍生物 - Google Patents

吡咯烷噁二唑及噻二唑衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用作药学活性化合物的吡咯烷噁二唑与吡咯烷噻二唑衍生物，以及包含这些吡咯烷噁二唑衍生物的药物制剂。所述吡咯烷衍生物能用于治疗和/或预防流产，早产与痛经。特别地，本发明涉及对催产素受体具有显著调节，特别是拮抗活性的吡咯烷衍生物。更优选，所述化合物能用于治疗和/或预防由催产素介导的疾病，包括流产，早产与痛经。本发明还包含新的吡咯烷衍生物及其制备方法。(I)中B为噁二唑与噻二唑取代基团。

Description

吡咯烷噁二唑及噻二唑衍生物
发明领域
本发明涉及新的吡咯烷噁二唑与吡咯烷噻二唑衍生物，特别是用作药物的这些化合物，以及包含这些吡咯烷衍生物的药物制剂。所述吡咯烷衍生物能用于治疗和/或预防流产，早产与痛经。
优选该吡咯烷衍生物对催产素受体具有调节，特别是拮抗活性。更优选，所述化合物能用于治疗和/或预防由催产素介导的疾病，包括流产，早产与痛经。
发明背景
在产科学领域，一个最重要的问题是控制流产与早产，因为它们是造成围产期致病率与死亡率的主要原因。
已经建议使用硫酸镁与乙醇治疗流产。然而，硫酸镁的血浆浓度超过4到8mg/dL治疗范围时能引起心脏传导和神经肌肉传导的抑制，呼吸抑制和心博停止，因此该制剂不适用于特别是肾功能受损的人。
乙醇能有效防止早产，但是它不能相应减少胎儿呼吸窘迫的发病率。还有，乙醇被认为对胎儿具有副作用。
另外两种治疗剂属于下面任何一个组：
a)β2-肾上腺素激动剂，或
b)催产素拮抗剂。
β2-肾上腺素受体通常导致对表达它们的器官(肌肉，心脏，子宫等等)内部细胞的抑制作用。β2-肾上腺素激动剂用来活化该受体的所述抑制作用。因此，β2-肾上腺素激动剂是拟交感神经药-特别是-抑制子宫的收缩性。已知的用于流产治疗的β2-肾上腺素激动剂是利托君，间羟叔丁肾上腺素与舒喘宁。
利托君(即(R*，S*)-4-羟基-α-[1-[[2-(4-羟苯基)乙基]-氨基]-乙基]-苯甲醇；见N.V.Philips的US3,410,944)是一种先导性β2-肾上腺素激动剂，但是会使母亲产生许多心血管与新陈代谢副作用，包括心动过速，肾素分泌增加，高血糖(以及婴儿的反应性低血糖)。
间羟叔丁肾上腺素(即5-[2-(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羟乙基]-1，3-苯二醇，Draco的US3,937,838)和舒喘宁(α’-1-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]-甲基]-4-羟基-1，3-苯二甲醇；Allen与Hanburys的US3,644,353)是另一种β2-肾上腺素激动剂且具有类似于利托君的副作用。
一种更新的治疗流产的方法包括使用催产素拮抗剂。
催产素(OT)是一种肽类激素，在导致哺乳动物分娩过程中回引起子宫收缩。相应催产素受体与V1a与V2加压素受体类似，通过与G蛋白偶联受体起作用，而后者则与磷脂酶C的活化，并与的活化以及胞内贮存库中释放Ca2+的IP3的增加相关。随之而来的胞内钙的增加通过激活的肌球蛋白轻链激酶导致平滑肌收缩增加。在怀孕过程中催产素(OT)受体显著地增加。已经显示OT受体的浓度与自发子宫活性有关。(M.Maggi等.J.Clin.Endocrinol Metabol；70；1142，1990)。近几年来，已经积累的证据强烈表明这种催产素激素可能是多个哺乳动物种，包括人的分娩生理引发剂。此外，催产素是被认为在两个不同方面发挥该作用：
-通过直接收缩子宫的子宫肌层，以及
-通过提高子宫的宫内/蜕膜中有收缩性的前列腺素的合成与释放。此外，这些前列腺素可能在子宫颈的成熟过程中是重要的。
通过这些机制，通过增强子宫对催产素的敏感性激发分娩过程(妊娠期满和早产)，这部分是由于在该组织中受体数目增加的结果。
通过阻断催产素，可能实现催产素对子宫的直接(有收缩性的)与间接(提高前列腺素合成)效果。因此催产素阻断剂或拮抗剂用于治疗流产，被认为是比当前疗法更为有效。
Atosiban(即催产素，1-(3-巯基丙酸)-2-(O-乙基-D-酪氨酸)-4-L-苏氨酸-8-L-鸟氨酸)是一种环状五肽，是最著名OT拮抗剂(WO9501368，Ferring A B；J.Reprod.Fertil.，101(2)，345-52(English)1994；Am.J.Obstet.Gynecol.，170(2)，474-8(English)1994)。使用像atosiban的肽拮抗剂的主要缺点使肠降解引起的克服生物利用读低的问题。因此，它们必须通过肠胃外给药。
此外，WO96/22775和US5,756,497(默克公司)公开苯并恶嗪基哌啶或苯并恶嗪酮类化合物用作OT受体拮抗剂。埃文斯(Evans)等在J.Med.Chem.，35，3919(1992)中报导了茚满基哌啶与甲苯基哌嗪类化合物用作口服的OT拮抗剂。
现已发现本发明的化合物是催产素拮抗剂并且能与该催产素受体结合。当催产素受体通过本发明的化合物结合在一起时，通过从它的受体上将其阻断来拮抗催产素，从而不能发挥其生物或药理学作用。因此本发明的化合物可用于治疗与预防流产和早产。此外该化合物还被用于剖腹产前的分娩停止。特别是本发明的化合物能用于治疗与预防哺乳动物与催产素-相关的动物疾病，优选哺乳动物，特别优选人。本发明的另一个目的是提供一种拮抗病态哺乳动物催产素功能的方法。本发明的另一个目的是开发一种通过拮抗催产素与其受体的结合预防或治疗与催产素-相关的流产症状的方法。
本发明的化合物同时能治疗痛经，一种排卵周期中伴有经血的周期性疼痛。该疼痛被认为是由子宫收缩与局部缺血引起的，可能是通过在分泌期子宫内膜产生的前列腺素作用介导的。通过阻断催产素对子宫的直接与间接作用，催产素拮抗剂能比当前疗法更有效地治疗痛经。
发明内容
下面段落提供了组成本发明化合物的各个化学基团的定义，并且它们在本发明的说明书和权利要求书中具有相同的含义，除非另外定义了一个更宽的范围。
“C1-C6-烷基”是指具有1到6个碳原子的单价烷基。该术语示例性的基团包括甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正己基等。
″芳基″是指含有6到14个碳原子的不饱和芳香性单环(例如苯基)或多重稠合(例如，萘基)的碳环基。优选的芳基包括苯基，萘基，菲基等。
″C1-C6-烷基芳基″是指具有芳基取代基的C1-C6-烷基，包括苯甲基，苯乙基等。
″杂芳基″是指单环杂芳基，或双环或三环稠合环的杂芳基。具体的杂芳基实例包括任选取代的吡啶基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，3，4-三嗪基，1，2，3-三嗪基，苯并呋喃基，[2，3-二氢]-苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并三唑基，异苯并噻吩基，吲哚基，异吲哚基，3H-吲哚基，苯并咪唑基，咪唑并[1，2-a]-吡啶基，苯并噻唑，苯并噁唑基，喹嗪基，喹唑啉基，2，3-二氮杂萘基(pthalazinyl)，喹喔啉基，噌啉基，萘并吡啶基，吡啶并[3，4-b]-吡啶基，吡啶并[3，2-b]-吡啶基，吡啶并[4，3-b]-吡啶基，喹啉基，异喹啉基，四唑基，5，6，7，8-四氢喹啉基，5，6，7，8-四氢异喹啉基，嘌啉基，蝶啶基，咔唑基，呫吨基或苯并喹啉基。
″C1-C6-烷基杂芳基″是指具有杂芳基取代基的C1-C6-烷基取代基，包括2-呋喃甲基，2-噻吩甲基，2-(1H-吲哚-3-基)乙基等。
″C2-C6-链烯基″是指具有2到6个碳原子并且具有至少1或2个烯属不饱和度的链烯基。优选的链烯基取代基包括乙烯基(-CH＝CH2)，正-2-丙烯基(烯丙基，-CH2CH＝CH2)等。
″C2-C6-链烯基芳基″是指具有芳基取代基的C2-C6-链烯基，包括2-苯基乙烯基等。
″C2-C6-链烯基杂芳基″是指具有杂芳基取代基的C2-C6-链烯基，包括2-(3-吡啶基)乙烯基等。
″C2-C6-炔基″是指具有2到6个碳原子并且具有至少1-2个炔属不饱和度的炔基，优选的炔基包括乙炔基(-C＝CH)，炔丙基(-CH2C＝CH)等。
″C2-C6-炔基芳基″是指具有芳基取代基的C2-C6炔基取代基，包括苯乙炔基等。
″C2-C6-炔基杂芳基″是指具有杂芳基取代基的C2-C6-炔基取代基，包括2-噻吩乙炔基等。
″C3-C8-环烷基″是指一种具有3到8个碳原子的单环(例如，环己基)或多重稠环(例如，降冰片基)的饱和碳环基团。优选的环烷基包括环戊基，环己基，降冰片基等。
″C1-C6-烷基环烷基″是指具有环烷基取代基的C1-C6-烷基，包括环己基甲基，环戊基丙基等。
″杂环烷基″是指一种上述定义的C3-C8-环烷基，其中至多3个碳原子被选自0，S，NR(R为氢或者甲基)的杂原子所置换。优选的杂环烷基包括吡咯烷，哌啶，哌嗪，1-甲基哌嗪基，4-吗啉基等。
″C1-C6-烷基杂环烷基″是指具有杂环烷基取代基的C2-C6-烷基，包括2-(1-吡咯烷基)乙基，4-吗啉甲基，(1-甲基-4-哌啶基)甲基等。
″羧基″是指-C(O)OH基团。
″C1-C6-烷基羧基″是指具有羧基取代基的C1-C6-烷基，包括2-羧乙基等。
″酰基″是指基团C(O)R，其中R包括H，″C1-C6-烷基″，″C2-C6-链烯基″，″C2-C6-炔基″，″C3-C8-环烷基″，杂环烷基″杂环烷基″，″芳基″，″杂芳基″，″C1-C6-烷基芳基″或″C1-C6-烷基杂芳基″，″C2-C6-链烯基芳基″，″C2-C6-链烯基杂芳基″，″C2-C6-炔基芳基″，″C2-C6-炔基杂芳基″，″C1-C6-烷基环烷基″，″C1-C6-烷基杂环烷基″。
″C1-C6-烷基酰基″是指具有酰基取代基的C1-C6-烷基基团，包括2-乙酰乙基等。
″芳基酰基″是指具有酰基取代基的芳基基团，包括2-乙酰苯基等。
″杂芳基酰基″是指具有酰基取代基的杂芳基基团，包括2-乙酰吡啶基等。
″C3-C8(杂)环烷基酰基″是指具有酰基取代基的3到8元环烷基或杂环烷基取代基。
″酰氧基″是指取代基-OC(O)R，其中R包括H，″C1-C6-烷基″，″C2-C6-烯基″，″C2-C6-炔基″，″C3-C8-环烷基″，杂环烷基″杂环烷基″，″芳基″，″杂芳基″，″C1-C6-烷基芳基″或″C1-C6-烷基杂芳基″，″C2-C6-链烯基芳基″，″C2-C6-链烯基杂芳基″，″C2-C6-炔基芳基″，″C2-C6-炔基杂芳基″，″C1-C6-烷基环烷基″，″C1-C6-烷基杂环烷基″。
″C1-C6-烷基酰氧基″是指具有酰氧基取代基的C1-C6-烷基，包括2-(乙酰氧基)乙基等。
″烷氧基″是指基团-O-R，其中R包括″C1-C6-烷基″，″C2-C6-烯基″，″C2-C6-炔基″，″C3-C8-环烷基″，″杂环烷基″，″芳基″，″杂芳基″，″C1-C6-烷基芳基″或″C1-C6-烷基杂芳基″，″C2-C6-烯基芳基″，″C2-C6-烯基杂芳基″，″C2-C6-炔基芳基″，″C2-C6-炔基杂芳基″，″C1-C6-烷基环烷基″，″C1-C6-烷基杂环烷基″。
″C1-C6-烷基烷氧基″是指具有烷氧基取代基的C1-C6-烷基基团，包括2-乙氧乙基等。
″烷氧羰基″是指基团-C(O)OR，其中R包括″C1-C6-烷基″，″C2-C6-链烯基″，″C2-C6-炔基″，″C3-C8-环烷基″，″杂环烷基″，″芳基″，″杂芳基″，″C1-C6-烷基芳基″或″C1-C6-烷基杂芳基″，″C2-C6-链烯基芳基″，″C2-C6-链烯基杂芳基″，″C2-C6-炔基芳基″，″C2-C6-炔基杂芳基″，″C1-C6-烷基环烷基″，″C1-C6-烷基杂环烷基″。
″C1-C6-烷基烷氧羰基″是指具有烷氧羰基取代基的C1-C6-烷基基团，包括2-(苄氧基酰基)乙基等。
″氨基羰基″是指基团-C(O)NRR'，其中每个R，R’各自独立地包括氢，″C1-C6-烷基″，″C2-C6-链烯基″，″C2-C6-炔基″，″C3-C8环烷基″，″杂环烷基″，″芳基″，″杂芳基″，″C1-C6-烷基芳基″或″C1-C6-烷基杂芳基″，″C2-C6-链烯基芳基″，″C2-C6-链烯基杂芳基″，″C2-C6-炔基芳基″，″C2-C6-炔基杂芳基″，″C1-C6-烷基环烷基″，″C1-C6-烷基杂环烷基″。
″C1-C6-烷基氨基羰基″是指具有氨基羰基取代基的C1-C6-烷基基团，包括2-(二甲基氨基羰基)乙基等。
″酰氨基″是指基团-NRC(O)R’，其中R，R’各自独立地为氢，″C1-C6-烷基″，″C2-C6-链烯基″，″C2-C6-炔基″，″C3-C8-环烷基″，″杂环烷基″，″芳基″，″杂芳基″，″C1-C6-烷基芳基″或″C1-C6-烷基杂芳基″，″C2-C6-链烯基芳基″，″C2-C6-链烯基杂芳基″，″C2-C6-炔基芳基″，″C2-C6-炔基杂芳基″，″C1-C6-烷基环烷基″，″C1-C6-烷基杂环烷基″。
″C1-C6-烷基酰氨基″是指具有酰氨基取代基的C1-C6-烷基基团，包括2-(丙酰氨基)乙基等。
″脲基″是指基团-NRC(O)NR’R″，其中每个R，R’，R″各自独立地选自氢，″C1-C6-烷基″，″C2-C6-链烯基″，″C2-C6-炔基″，″C3-C8-环烷基″，″杂环烷基″，″芳基″，″杂芳基″，″C1-C6-烷基芳基″或″C1-C6-烷基杂芳基″，″C2-C6-链烯基芳基″，″C2-C6-链烯基杂芳基″，″C2-C6x-炔基芳基″，″C2-C6-炔基杂芳基″，″C1-C6-烷基环烷基″，″C1-C6-烷基杂环烷基″，并且其中R’和R″与它们相连的氮原子一起任选地形成3-8元杂环烷基环。
″C1-C6-烷基脲基″是指具有脲基取代基的C1-C6-烷基基团，包括2-(N’-甲基脲基)乙基等。
″氨基甲酸酯″是指基团-NRC(O)OR’，其中R，R’独立地为氢，″C1-C6-烷基″，″C2-C6-链烯基″，″C2-C6-炔基″，″C3-C8-环烷基″，″杂环烷基″，″芳基″，″杂芳基″，″C1-C6-烷基芳基″或″C1-C6-烷基杂芳基″，″C2-C6链烯基芳基″，″C2-C6-链烯基杂芳基″，″C2-C6-炔基芳基″，″C2-C6-炔基杂芳基”，″C1-C6-烷基环烷基″，″C1-C6-烷基杂环烷基″。
“氨基”是指基团-NRR’，其中每个R，R’独立地为氢，″C1-C6-烷基″，″C2-C6-链烯基″，″C2-C6-炔基″，″C3-C8-环烷基″，″杂环烷基″，″芳基″，″杂芳基″，″C1-C6-烷基芳基″或″C1-C6-烷基杂芳基″，″C2-C6链烯基芳基″，″C2-C6-链烯基杂芳基″，″C2-C6-炔基芳基″，″C2-C6-炔基杂芳基”，″C1-C6-烷基环烷基″，″C1-C6-烷基杂环烷基″，并且其中R’和R″与它们相连的氮原子一起任选地形成3-8元杂环烷基环。
″C1-C6-烷基氨基″是指具有氨基取代基的C1-C6-烷基基团，包括2-(1-吡咯烷基)乙基等。
″铵基″是指一种带正电的基团N+RR’R″，其中每个R，R’，R″独立地为氢，″C1-C6-烷基″，″C2-C6-链烯基″，″C2-C6-炔基″，″C3-C8-环烷基″，″杂环烷基″，″C1-C6-烷基芳基″或″C1-C6-烷基杂芳基″，″C2-C6-链烯基芳基″，″C2-C6-链烯基杂芳基″，″C2-C6-炔基芳基″，″C2-C6-炔基杂芳基″，″C1-C6-烷基环烷基″，″C1-C6-烷基杂环烷基″，并且其中的R，R’与它们相连的氮原子一起任选地形成3-8元杂环烷基环。
″C1-C6-烷基铵基″是指具有铵基取代基的C1-C6-烷基，包括2-(1-吡咯烷基)乙基等。
″可离子化残基″是指例如通过质子化可以转化成一种盐的残基。氨基或磺酰残基就是可离子化/质子化的残基的例子。
″卤素″是指氟，氯，溴和碘原子。
″磺酰氧基″是指基团-OSO2-R，其中R选自氢，″C1-C6-烷基″，卤代″C1-C6-烷基″，例如-OSO2-CF3基团，C2-C6-烯基″，″C2-C6-炔基″，″C3-C8-环烷基″，″杂环烷基″，″芳基″，″杂芳基″，″C1-C6-烷基芳基″或″C1-C6-烷基杂芳基″，″C2-C6-烯基芳基″，″C2-C6-烯基杂芳基″，″C2-C6-炔基芳基″，″C2-C6-炔基杂芳基″，″C1-C6-烷基环烷基″，″C1-C6-烷基杂环烷基″。
″C1-C6-烷基磺酰氧基″是指具有磺酰氧基取代基的C1-C6-烷基基团，包括2-(甲基磺酰氧基)乙基等。
″磺酰″是指基团″-SO2-R在其中R选自氢，″芳基″，″杂芳基″，″C1-C6-烷基″，卤代″C1-C6-烷基″，例如，-SO2-CF3基团，″C2-C6-烯基″，″C2-C6-炔基″，″C3-C8-环烷基″，″杂环烷基″，″芳基″，″杂芳基″，″C1-C6-烷基芳基″或″C1-C6-烷基杂芳基″，″C2-C6--烯基芳基″，″C2-C6--烯基杂芳基″，″C2-C6--炔基芳基″，″C2-C6--炔基杂芳基″，″C1-C6-烷基环烷基″，″C1-C6-烷基杂环烷基″。
″C1-C6-烷基磺酰″是指具有磺酰取代基的C1-C6-烷基基团，包括2-(甲磺酰)乙基等。
″亚磺酰基″是指基团″-S(O)-R″，其中R选自氢，″C1-C6烷基″，卤代″C1-C6-烷基″卤代，例如，-SO-CF3基团，″C2-C6-烯基″，″C2-C6-炔基″，″C3-C8-环烷基″，″杂环烷基″，″芳基″，″杂芳基″，″C1-C6-烷基芳基″或″C1-C6-烷基杂芳基″，″C2-C6--烯基芳基″，″C2-C6--烯基杂芳基″，″C2-C6--炔基芳基″，″C2-C6--炔基杂芳基″，″C1-C6-烷基环烷基″，″C1-C6-烷基杂环烷基″。
″C1-C6-烷基亚磺酰基″是指具有亚磺酰基取代基的C1-C6-烷基基团，包括2-(甲亚磺酰)乙基等。
″硫烷基″是指基团-S-R，其中R包括氢，″C1-C6烷基″，卤代″C1-C6-烷基″，例如，-SO-CF3基团，″C2-C6-烯基″，″C2-C6-炔基″，″C3-C8-环烷基″，″杂环烷基″，″芳基″，″杂芳基″，″C1-C6-烷基芳基″或″C1-C6-烷基杂芳基″，″C2-C6--烯基芳基″，″C2-C6--烯基杂芳基″，″C2-C6--炔基芳基″，″C2-C6--炔基杂芳基″，″C1-C6-烷基环烷基″，″C1-C6-烷基杂环烷基″。优选的硫烷基包括甲硫烷基，乙硫烷基等。
“C1-C6-烷基硫烷基”是指具有C1-C6烷基取代基的硫烷基基团，包括2-(乙硫烷基)乙基等。
″磺酰氨基″是指基团-NRSO2-R’，其中每个R，R’独立地包括氢，″C1-C6-烷基″，″C2-C6-链烯基″，″C2-C6-炔基″，″C3-C8-环烷基″，″杂环烷基″，″芳基″，″杂芳基″，″C1-C6-烷基芳基″或″C1-C6-烷基杂芳基″，″C2-C6-链烯基芳基″，″C2-C6-链烯基杂芳基″，″C2-C6-炔基芳基″，″C2-C6-炔基杂芳基″，″C1-C6-烷基环烷基″，″C1-C6-烷基杂环烷基″。
″C1-C6-烷基磺酰氨基″是指具有磺酰氨基取代基的C1-C6-烷基基团，包括2-(乙基磺酰氨基)乙基等。
″氨基磺酰基″是指取代基-SO2-NRR’，其中每个R，R’独立地包括氢，″C1-C6-烷基″，″C2-C6-链烯基″，″C2-C6-炔基″，″C3-C8-环烷基″，″杂环烷基″，″芳基″，″杂芳基″，″C1-C6-烷基芳基″或″C1-C6-烷基杂芳基″，″C2-C6-链烯基芳基″，″C2-C6-链烯基杂芳基″，″C2-C6-炔基芳基″，″C2-C6-炔基杂芳基″，″C1-C6-烷基环烷基″，″C1-C6-烷基杂环烷基″。
″C1-C6-烷基氨基磺酰基″是指具有氨基磺酰基取代基的C1-C6-烷基基团，包括2-(环己氨基磺酰基)乙基等。
″取代或未取代的″：除非另外单独强制定义取代基，上述基团，如″烷基″，″链烯基″，″炔基″，″芳基″和″杂芳基″等基团可任选地由1-5个选自下面组的取代基取代：″C1-C6-烷基″，″C2-C6-链烯基″，″C2-C6-炔基″，″环烷基″，″杂环烷基″，″C1-C6-烷基芳基″，″C1-C6-烷基杂芳基″，″C1-C6-烷基环烷基″，″C1-C6-烷基杂环烷基″，″氨基″，″铵基″，″酰基″，″酰氧基″，″酰氨基″，″氨基羰基″，″烷氧羰基″，″脲基″，″氨基甲酸酯″，″芳基″，″杂芳基″，亚磺酰酰基″，″磺酰″，″烷氧基″，″硫烷基″，″卤素″，″羧基″，三卤甲基，氰基，羟基，巯基，硝基等。或者所述取代还可以包含邻位取代基闭合成环的情形，特别是在涉及邻近官能取代基的情形下，从而形成内酰胺，内酯，环酐，或者在例如试图获得保护基情形下通过闭合成环形成乙缩醛，硫缩醛，缩胺醛。
″药学上可接受的盐或复合物″是指保留所期望生物活性的如下定义的通式化合物的盐或复合物。这些盐的例子包括，但不局限于与无机酸(例如，盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，硝酸等)形成的酸加成盐，和与有机酸例如乙酸，草酸，酒石酸，丁二酸，苹果酸，富马酸，马来酸，抗坏血酸，苯甲酸，丹宁酸，棕榈酸，藻酸，聚谷氨酸，萘磺酸，萘二磺酸，甲磺酸和聚半乳糖醛酸形成的盐。所述化合物还可以以本领域技术人员公知的药学上可接受的季盐形式服用，具体包括具有通式NRR’R″+Z-结构的季铵盐，在其中R，R’，R″独立地为氢，烷基，或苯甲基，C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C2-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基杂芳基，环烷基，杂环烷基，并且Z是抗衡离子，包括氯化物，溴化物，碘化物，-O-烷基，甲苯磺酸盐，甲基磺酸酯，磺酸盐，磷酸盐，或羧化物(比如苯甲酸盐，琥珀酸盐，醋酸盐，羟乙酸盐，顺丁烯二酸酯，苹果酸盐，延胡索酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，抗坏血酸，肉桂酸盐，扁桃酸盐，和二苯醋酸盐)。
″药学活性衍生物″是指给药于接受者后能直接或间接地提供本文所述活性的任何化合物。
″对映体过量″(ee)是指该产物是通过不对称合成得到的产物，所述不对称合成亦即涉及以非外消旋原料和/或试剂的合成，或至少包括一步对映选择步骤的合成，从而得到其中一个对映体为至少大约52％ee的过量。然而在不使用不对称合成时，通常得到的外消旋产物同样具有本发明所述的OT-R拮抗剂的活性。
本发明的通式(I)化合物还包括它的互变异构体、几何异构体、作为对映体的旋光异构体、非对映体和它的外消旋体以及它们的药学上可接受的盐等。优选的药学上可接受的通式(I)的盐是与药学上可接受酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐或硫酸氢盐，磷酸盐或磷酸氢盐，醋酸盐，苯甲酸盐，琥珀酸盐，延胡索酸盐，马来酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，葡糖酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，以及对-甲苯磺酸盐。
本发明的一个方面在于通式(I)的吡咯烷噁二唑和噻二唑化合物。
通式I的吡咯烷噁二唑和噻二唑衍生物适用于调节，特别是抑制OT-R功能，更具体讲是适于拮抗催产素受体。氮催产素受体与式I化合物结合时，通过阻断其受体拮抗催产素，从而使其不能发挥其生物或药理学作用。因此本发明的化合物还特别用于治疗和/或预防哺乳动物(特别是人)的与催产素-有关的病症。
本发明化合物为这些通式I化合物。
所述通式化合物还包括其几何异构体，作为对映体的旋光体，非对映体和它的外消旋物以及其药学上可接受的盐等。优选的化合物I药学上可接受的盐是与药学上可接受的酸所形成酸加成盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐或硫酸氢盐，磷酸盐或磷酸氢盐，醋酸盐，苯甲酸盐，琥珀酸，延胡索酸盐，马来酸酯，乳酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，葡糖酸盐，甲磺酸酯(甲磺酸盐)，苯磺酸盐，和对-甲苯磺酸盐。
所述通式(I)中，A选自-(C＝O)-，-(C＝O)-O，-SO2-，-SO2NH-，-C(＝NH)-，-(C＝O)-NH-，-(C＝S)-NH，-CH2-。最优选A为羰基。
B是未取代或取代的噁二唑或噻二唑环。
R1选自：未取代或取代的C1-C6-烷基，未取代或取代的C2-C6-链烯基，未取代或取代的C2-C6-炔基，未取代或取代的芳基，未取代或取代的杂芳基，未取代或取代的C1-C6-烷基芳基，未取代或取代的C1-C6-烷基杂芳基，R1可以和与它相连的O原子共同形成3-8元取代或未取代的，饱和或不饱和的杂环，它还可进一步包括1-2选自N，S和O的杂原子，并且任选地与芳基、杂芳基和3-8元饱和或不饱和环烷基环稠合。优选R1是氢或C1-C3烷基，最优选甲基。
R2选自：未取代或取代的C1-C6-烷基，未取代或取代的C2-C6-链烯基，未取代或取代的C2-C6-炔基，未取代或取代的芳基，未取代或取代的杂芳基，未取代或取代的饱和或不饱和的3-8元环烷基，酰基，未取代或取代的C1-C6-烷基芳基，未取代或取代的C1-C6-烷基杂芳基，所述环烷基或芳基或杂芳基取代基可能进一步地与1-2个环烷基或芳基或杂芳基稠合。更优选是芳基，特别是任选取代的苯基，例如进一步地被苯基取代(由此形成联苯残基)。
R3，R4，R5和R6独立地选自氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基。优选它们优选各自为H。
优选的吡咯烷衍生物是通式I结构的化合物，其中R1选自氢或C1-C6烷基，特别是-CH3，A为-(C＝O)-，R2是取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，特别地为联苯基。
根据优选的具体实施方案，取代基B为1，2，4-噁二唑取代基，它可能以如下方式(IIa)和(IIb)与吡咯烷环相连：
Figure A0281594400221
在所述通式(IIa)和(IIb)中，R7选自：氢，磺酰，氨基，未取代或取代的C1-C6-烷基，未取代或取代的C2-C6-烯基，未取代或取代的C2-C6-炔基，其中所述烷基，链烯基，炔基链可能被选自N，O或S的杂原子间断，未取代或取代的芳基，未取代或取代的杂芳基，未取代或取代的饱和或不饱和3-8-元环烷基，未取代或取代的杂环烷基，其中所述环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基取代基可能进一步地与1-2个环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基稠合，酰基残基，未取代或取代的C1-C6-烷基芳基，未取代或取代的C1-C6烷基杂芳基，未取代或取代的C1-C6-链烯基芳基，未取代或取代的C1-C6链烯基杂芳基，未取代或取代的C1-C6-炔基芳基，未取代或取代的C1-C6-炔基杂芳基，未取代或取代的C1-C6烷基环烷基，未取代或取代的C1-C6烷基杂环烷基，未取代或取代的C1-C6链烯基环烷基，未取代或取代的C1-C6-链烯基杂环烷基，未取代或取代的C1-C6-炔基环烷基，未取代或取代的C1-C6-炔基杂环烷基，取代或未取代的烷氧羰基，取代或未取代的氨基羰基，取代或未取代的C1-C6-烷基羧基，取代或未取代的C1-C6-烷基酰基，取代或未取代的芳基酰基，取代或未取代的杂芳基酰基，取代或未取代的C3-C8(杂)环烷基酰基，未取代或取代的C1-C6-烷基酰氧基，未取代或取代的C1-C6-烷基烷氧基，未取代或取代的C1-C6-烷基烷氧羰基，未取代或取代的C1-C6-烷基氨基羰基，未取代或取代的C1-C6烷基酰氨基，酰氨基，未取代或取代的C1-C6-烷基脲基，取代或未取代的C1-C6-烷基氨基甲酸酯，未取代或取代的C1-C6-烷基氨基，未取代或取代的C1-C6-烷基铵，未取代或取代的C1-C6烷基磺酰氧基，未取代或取代的C1-C6-烷基磺酰，未取代或取代的C1-C6-烷基亚磺酰基，未取代或取代的C1-C6-烷基硫烷基，未取代或取代的C1-C6-烷基磺酰氨基，未取代或取代的C1-C6烷基氨基磺酰基，羟基，卤素，氰基。
根据优选具体实施方案，R7为包括可离子化(特别是可质子化)部分的取代基。
特别地，R7可能选自羧基或氨基残基。
或者，R7可能选自带有至少一个羧基或氨基基团的上述任何取代基。优选的可离子化(可质子化)残基为一种环状叔胺(一种杂环烷基)。
更优选C1-C6-烷基氨基，杂环烷基如哌嗪或哌啶，C1-C6-烷基杂环烷基，氨基羰基，C1-C6-烷基氨基羰基，C1-C6-烷基酰氨基，C1-C6-烷基磺酰，C1-C6-烷基羧基。最优选为二甲基氨基甲基，2-(二甲氨基)乙基，1-甲基-3-哌啶基，(4-乙酰1-哌嗪基)甲基。
根据另一个具体实施方案，取代基B为通式(IV)的1，3，4-噁二唑或通式(III)的其互变异构体：
Figure A0281594400241
通式(III)和(IV)中X为O或S，但在通式(IV)中，X还可为一个键。当其中X为O或S时，并且R8为氢，通式IV化合物对应于通式III的互变异构体。
通式(IV)中R8选自：氢，未取代或取代的C1-C6-烷基，未取代或取代的C2-C6-烯基，未取代或取代的C2-C6-炔基，未取代或取代的芳基，未取代或取代的杂芳基，未取代或取代的饱和或不饱和3-8-元环烷基，任选地地包含至少一个选自N，O，S的杂原子(例如1到3个)，酰基残基，未取代或取代的C1-C6-烷基芳基，未取代或取代的C1-C6-烷基杂芳基，未取代或取代的C1-C6-链烯基芳基，未取代或取代的C1-C6-链烯基杂芳基，取代或未取代的烷氧羰基，羧酸酰胺，取代或未取代的C1- C6-烷氧基，取代或未取代的芳氧基，取代或未取代的杂芳氧基，卤素，氰基，取代或未取代的C1-C6-烷基羰基，取代或未取代的芳基羰基或杂芳基羰基，取代或未取代的饱和或不饱和C4-C8环烷基羰基，其中所述环烷基或芳基或杂芳基取代基可能进一步地与1-2个环烷基或芳基或杂芳基基团稠合，并且其中所述烷基，链烯基，炔基链可能被选自N，O或S的杂原子间断。
特别地更优选吡咯烷衍生物为这些通式I化合物，其中A为-(C＝O)，R1为C1-C6烷基，R2为芳基或杂芳基，每个R3，R4，R5和R6为氢并且B为通式IIa，IIb，III或IV的噁二唑。
最优选的吡咯烷衍生物是通式I化合物，其中A为-(C＝O)，R1为甲基，R2为(未)取代芳基或(未)取代杂芳基，R3，R4，R5和R6各自为氢，且B为通式IIa，IIb，III和IV的噁二唑，特别地为通式IIa和IIb的1，2，4-噁二唑。
最优选的吡咯烷衍生物是通式I化合物，其中A为-(C＝O)，R1为甲基，R2为联苯基，R3，R4，R5和R6各自为氢，且B为通式IIa，IIb，III和IV的噁二唑，特别地为通式IIa和IIb的1，2，4-噁二唑。
通式I化合物可能包含一个或多个不对称中心，因此可能存在对映体或非对映异构体。可以理解本发明不仅包括通式I化合物的单独分离的异构体或对映体还包括它们的混合物。优选的具体实施方案中，所得的通式I吡咯烷衍生物至少为52％ee，优选至少92-98％ee的对映体过量。
通式I化合物的具体实例包括：
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-[(2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(1，3，4-噁二唑-2-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(5-氧代-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(5-硫代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-5-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(3-{[(2-呋喃甲基)硫烷基]-甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{3-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯基]-4-基羰基)-5-{3-[(2-吡啶基硫烷基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{3-[(2-噻吩硫烷基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{3-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{3-[(甲基磺酰基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(5-甲基-3-异噁唑基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(2-噻吩基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(3-{[(2-呋喃甲基)磺酰基]-甲基}-1，2，4~噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-5-[3-(氨基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{3-[(RS)-羟基(苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{3-[(1RS)-1-羟基丙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(羟基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{3-[(1S，2R)-2-羟基环己基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-[(1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(2-羟基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3Z，5RS)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(2-羟基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，B)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{3-[(3RS)-哌啶基]-1，2，4-噁二唑-5-基}3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1-联苯]-4-基羰基)-5-{3-[(2RS)-哌啶基]-1，2，4-噁二唑-5-基}3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-[(2’-氯[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-{[2’-(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-4基]-羰基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3Z，5S)-[(2’-氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-[(4’-氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(1，2，4-噁二唑-3-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3E，5S)-1-[(2’-氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3E，5S)-1-[(2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3Z，5S)-1-[(2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(苯氧基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
N-({3-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-5-基}甲基)乙酰胺
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[4-(羟基甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟-1，2，4-噁
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(2-羟基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(2S)-2-羟基-2-苯基乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
{3-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-5-基}甲基甲酰胺
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(甲氧基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(2-苯氧基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-5-[5-(1-乙酰基-4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1-([1，1’-联苯基]-4-基羰基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]4-基羰基)-5-[5-(3-噻吩基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(5-环戊基-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(RS)-羟基(苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(1RS)-1-羟基-2-苯基乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(1R)-1-(二甲基氨基)-2-苯基乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(3-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(4-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3Z，5)-5-{5-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1-([1，1’-联苯基]-4基羰基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-5-[3-(1-乙酰基-4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-([1，1’-联苯基]-4基羰基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-5-{5-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1-([1，1’-联苯基]-4基羰基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
N-({3-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-5-基}甲基)-3-(1-哌啶基)丙酰胺
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(3S)-1-甲基哌啶基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(3R)-1-甲基哌啶基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(6-羟基-3-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3Z，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-5-{5-[(1S，2R)-1-氨基-2-羟基丙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(3S)-哌啶基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(3R)-哌啶基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5RS)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(1-甲基-3-哌啶基)-1，2，4-噁二唑3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3R)-3-{3-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-哌啶羧酸叔丁基酯
4-({3-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-5-基}甲基)-2，6-哌嗪二酮
(3Z，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(2-羟基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3Z，5S)-1-[(2’-氯-4’-氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(1-甲基-4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(1-甲基-4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-5-{5-[(1S)-1-氨基-2-羟基乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1-([1，1’-联苯基]-4基羰基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
5-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺
(3E，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3S)-3-{3-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-哌啶羧酸叔丁基酯
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3Z，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(4甲基-1-哌嗪基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
5-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-3-羧酸乙酯
(3E，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(2-羟基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
N-({3-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-5-基}甲基)-3-(二甲基氨基)丙酰胺
4-(2-{3-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-5-基}乙基)-1-哌嗪羧酸叔丁基酯
(3EZ，5S)-1-[(2’-氯-4’-氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-[3-(2-羟基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-[(4’-氟-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
2-{5-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-3-基}乙基[(叔丁氧基羰基)氨基]-乙酸酯
N-({3-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-5-基}甲基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺
(3EZ，5S)-1-[(2’-氯-4’-氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-5-{5-[(1S)-1-氨基-2-叔丁氧基乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
4-{5-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1-哌啶羧酸叔丁基酯
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(1-哌嗪基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(4S)-4-{3-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-丁酸叔丁基酯
4-{[(2S，4EZ)-2-(5-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-羰基}-1，1’-联苯
2-{3-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基-羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-5-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯
2-{5-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-3-基}乙基氨基乙酸酯
(3E，5S)-1-[(2’，4’-二氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-[(2’，4’-二氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
4-{[(2S，4EZ)-2-(5-{(1S)-2-叔丁氧基-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-乙基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-羰基}-1，1’-联苯
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(5-乙烯基-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
4-{[(2S，4EZ)-2-(5-{(1S，2R)-2-叔丁氧基-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-丙基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-羰基}-1，1’-联苯基
(3Z，5S)-1-[(2’，4’-二氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
4-({3-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-5-基}甲基)-1-哌嗪羧酸叔丁基酯
本发明的一个更进一步方面涉及通式I的吡咯烷噁二唑或噻二唑衍生物作为特别是用于治疗和/或预防流产，早产，剖前停止分娩和剖腹产的药物方面的应用。优选通式I化合物用于调节OT功能，因此特别能被用于治疗和/或预防通过催产素受体介导的病症。所述治疗包括调节-特别是下调或拮抗催产素受体。
更具体地说，本发明的化合物可用于治疗流产，痛经和用于剖腹产前的停止分娩。
此外本发明的一个更进一步的目的为制备通式I吡咯烷衍生物的方法。
本发明示例性的吡咯烷衍生物利用下列一般方法和步骤由易得原料制备得到。可以理解的是，在给出了典型的或优选的实验条件(例如反应温度，时间，试剂的摩尔数，溶剂等)时，除非另外说明，也可使用其他的试验条件。最佳的反应条件可能随所用反应物或溶剂的不同而不同，但是本领域专业人员可通过常规优化方法判定这些条件。
通常，可以通过若无水方法，利用液相和固相化学方案获得通式I的吡咯烷衍生物。
根据一种方法，通式I吡咯烷衍生物，其中取代基B为通式(IIa)的1，2，4-噁二唑，可通过相应的羧酸化合物V和偕胺肟VI，其中取代基R1-R7，以及A如上述定义，经由如那实施例和下述流程图1所述的已知液相化学方案制备得到。
流程图1
Figure A0281594400321
偕胺肟组分VI可以是市售的，或者由所属技术领域的技术人员由相应的腈VII与羟胺在标准大气条件下按照如实施例以及流程图2所示的方法制备得到。
流程图2
Figure A0281594400322
腈组分VII为市售的，或者以例如如流程图3所示的羧酸VIII为原料，通过所属技术领域的专业人员公知的官能团转化方法，使羧酸转化成相应的腈VII。实例包括(i)将羧酸VIII还原为相应的醛(carbaldehyde)，接着转化为相应的肟，并利用如N，N’-二羰基咪唑或类似试剂脱水后者，生成相应的腈VII，或(ii)将羧酸VII转化为相应的伯羧酰胺，接着用本领域技术人员公知的标准条件脱水生成相应的腈IV，这些条件见下文实施例中描述。
流程图3
Figure A0281594400331
吡咯烷-2-羧酸V(见流程图1)，其中取代基R1-R7，以及A如上定义，可以使用在下文实施例以及流程图4所述的标准合成方法从通式IX化合物和取代的羟胺X反应制备。
流程图4
通式X化合物为市售的，或通过如流程图5以及下文实施例所述的标准合成方法从N-Boc-羟胺羟胺XI以及烷化剂XII(X＝Cl，Br，I)制备得到。
流程图5
Figure A0281594400333
通式IX的酮化合物，其中该取代基R1-R7以及A如上定义，可以使用如下文实施例和流程图6所述标准合成方法以市售的适宜的氮保护4-羟基哺氨酸XIII氧化制备得到。或者可以通过，例如在如下文和实施例所述的温和水解条件下，将通式V化合物的肟醚转化成酮残基，得到通式IX化合物。如果，在这种情形下，酮化合物IX被连续与不同的羟胺组分X*再接触，如流程图6所示，其总转化V→IX→V*相当于通式V肟醚残基中R1的交换。类似的肟醚互变可能如流程图6所示的通式I化合物的转变(I→XIV→I*)。
流程图6
根据另一种方法，可诸如实施例以及流程图7所示已知液相化学流程，通过相应的偕胺肟酸化合物XV，其中取代基R1-R7以及A如上定义，与羧酸VIII反应制备通式I吡咯烷衍生物，其中取代基B为通式(IIb)的1，2，4-噁二唑。
流程图7
Figure A0281594400342
可通过相应的腈XVI，其中取代基R1-R7以及A如上定义，与羟胺在诸如实施例与流程图8所示的所属技术领域技术人员已知的标准条件下反应，制备得到偕胺肟成分XV。腈组分XVI本身，可以通过所属技术领域技术人员已知用于将羧酸转化成相应腈的官能团互换方法，从例如相应羧酸制得，其中取代基R1-R7以及A如上定义。实例包括：(i)将羧酸V还原成相应的醛，随后将其转化为相应的肟，然后使用例如N，N’-羰基二咪唑或类似的试剂脱水将其转化为相应的腈XVI；或者(ii)将羧酸V转化成相应的伯酰胺，随后使用诸如下文实施例中所述的所属技术领域技术人员公知的标准条件将其脱水为相应的腈XVI
流程图8
Figure A0281594400351
可通过相应的酰肼化合物XVII，其中取代基R1-R7以及A定义同上，通过液相化学流程，在诸如实施例与下面流程图9所示的本领域技术人员已知的方法制备得到通式I吡咯烷衍生物，其中取代基B为通式III和/或IV的1，3，4-噁二唑。例如，通式I化合物，其中取代基B为通式III的1，3，4-噁二唑可以通过XVII与CDI或者CS2在碱性条件下反应制备，所得产物中X各自为O或者S。或者酰肼中间体XVII与TMOF反应，然后在甲苯回流下与P2O5反应，得到通式I化合物，其中B为IV。
流程图9
酰肼化合物XVII通过，例如，在诸如实施例与流程图10所示所属技术领域技术人员已知的在标准条件下，由相应的羧酸V，其中取代基R1-R7以及A如上被定义，经过相应的甲酯XVIII，并随后与肼反应制备得到。
流程图10
因此从通式V/XVIII的前体(参见上述流程图1，7-10)得到通式I化合物，其中取代基R1-R8以及A如上定义。通常，所述通式V/XVIII的前体开始含有一个在吡咯烷环氮原子上的保护基，如Boc，Fmoc，或其它，因此V’和/或XVIII’(-A-R2-＝保护基，PG)，如流程图11所示。为合成最终的化合物I，通过适当的氮-取代基，例如，酰基取代基，-C(O)-R2或-SO2-R2取代基，例如，用酰化剂或磺化剂XX处理代表性地脱保护与置换V’和/或XVIII’的N保护基。通式(XX)的化合物还有羧化剂，磺化剂，磺酰胺剂，亚胺酸化剂(imidating agent)，酰胺化剂，硫酰胺化剂，或烷化剂。如流程图11(分别如A或B)以及实施例所示，可以在形成噁二唑、或噻二唑环之前或之后，将所需要的残基(-A-R2)连在吡咯烷的氮原子上。最佳合成序贯法的选择取决于取代基R1-R8的性质(尤其是取代基R7)。优选的酰化试剂XX是酰氯(XXa)，连接时通常使用合适的叔胺碱或者羧酸(XXb)，在连接中使用肽偶联试剂，例如DIC或者EDC。
通式I化合物，其中A为-(C＝O)-O-，-SO2-，-SO2NH-，-C(＝NH)-，-(C＝O)-NH，-(C＝S)-NH，-CH2-可能被相应的羧化剂，磺化剂，磺酰胺剂，亚胺酸化剂，酰胺化剂，硫酰胺化剂，或者烷化剂，例如磺酰基氯化物，异氰酸酯，异硫氰酸酯，氯甲酸酯，取代卤代烷烃类，或其它能分别产生氨磺酰，尿素，硫脲，氨基甲酸酯，取代烷基衍生物等的化合物所取代。
流程图11
按照一个更进一步的一般的方法，通过所属技术领域技术人员已知的适当的保护/脱保护/官能团相互转化方法，可以把通式I化合物转化为另一个通式化合物I’，如下文实施例与流程图12所示。
流程图12
Figure A0281594400381
其中B′为按上述
公式取代的B部分
实例包括：
Figure A0281594400382
按照另一方法，可通过一种如流程图13与下文实施例描述的新的固相方法制备通式I吡咯烷衍生物。例如固相合成B＝IIa的通式结构I的化合物，N-Boc保护吡咯烷衍生物V与一个含有可被亲核试剂切断的接头的树脂，例如Kaiser肟树脂，在本领域技术人员已知的标准碳二亚胺-介导偶合条件下反应。使用TFA/DCM，HOAc/DCM稀释的BF3*OEt2脱保护得到通式XXIV化合物。后者以通式XX酰化剂处理，其中取代基A与R2如上定义，以及LG为合适的离去基团。优选的酰化剂XX为酰基氯(XXa)，使用叔胺碱或羧酸(XXb)连接，使用诸如DIC，EDC，TBTU，DECP或其它肽偶联合剂连接，得到通式XXIII化合物。可通过使用含有合适官能团，例如磺酰氯，异氰酸酯，异硫氰酸酯，氯甲酸酯，取代卤代烷烃等，置换通式XX化合物分别得到磺酰胺脲，硫脲氨基甲酸酯，取代烷基衍生物等，以制备通式I化合物，其中A不同于羰基官能团。为了最终获得通式I化合物，通过延长与偕胺肟VI反应，随后使用例如吡啶加热，断裂树脂的连接。流程图13中的圈代表固相合成期间相应化合物所连接的树脂粒。通过对流程图13的方法进行已知的修饰或改变，可以制备通式I的其他衍生物。此外上述Kaiser肟树脂，其他合适的试剂，特别是树脂，是所属技术领域技术人员，可以在进行通式I化合物的固相合成时所公知的。
流程图13
Figure A0281594400401
如果使用纯的光学纯的原料，上述流程图的反应依次能够得到通式I的光学纯化合物。根据所使用市售的通式V-VIII，X和/或XX的原料为(R)-或(S)-形式，可以得到(R)-或(S)-的对映异构体。
然而，上述流程图所给出的反应方法通常给出吡咯烷环的环外双键取代基的(E)-和(Z)-异构体的混合物。就一切研究情况而论，可以通过本领域技术人员所熟知的色谱方法分离(E)/(Z)-异构体，例如反相高压液相色谱(HPLC)或者硅胶快速色谱(FC)，或者可以在合适的溶剂或溶剂混合物中选择性结晶对(E)/(Z)-异构体进行连续富集。通过本领域技术人员熟知的NMR技术确定其环外双键上的绝对构型(例如肟官能团的构型归属，参见例如E.Breitmaier，W.Voelter Carbon-13 NMRSpectroscopy，3rd，VCH，1987，p.240)。为了提高优选异构体的总产率(通常为(Z)-异构体)，可以通过在含有痕量酸，如HCl，的有机溶剂中评价再异构化，随后如流程图14所示的色谱或者结晶方法再次(E)/(Z)分离，回收不太优选的异构体(通常为(E)异构体)。
流程图14
Figure A0281594400411
如果上述一般合成方法不适于获得通式I的化合物和/或合成该化合物I所必需的中间体，就应该使用本领域技术人员熟知的合适制备方法。通常，任何通式I化合物的合成路线取决于每个分子的特定取代基，以及必需中间体的易获得性。这些因素也是本领域技术人员所能够理解的。所有的保护、脱保护方法参见PhilipJ.Kocienski，的″保护基″，Georg Thieme Verlag Stuttgart，NewYork，1994和Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts的″Protective Groups in Organicsynthesis″，Wiley-Interscience，1991.
本发明的化合物可以通过从合适的溶剂中蒸发结晶与所缔合的溶剂分子分离。可以通过常见方法制备通式I化合物的药学上可接受的酸加成盐，它包含一个碱性中心。例如，一种方法是用合适的酸(以其原有形式或其合适的溶液形式)处理该游离碱，然后通过过滤或者真空蒸发反应溶剂分离得到该盐。可以通过类似的方法用通式I化合物的溶液与合适的碱反应得到其药学上可接受的碱加成盐。使用离子交换树脂技术可生成或相互转化得到这两种类型的盐。
本发明的最后一个方面涉及使用通式I化合物治疗流产，早产，痛经，优选该通式(I)化合物用于调节催产素受体，所述化合物用于制备用于调节催产素受体的药物组合物以及包含通式活性化合物的制剂。所述调节催产素的受体被认为是适用于治疗流产，早产和痛经的合适途径。因此，包括通式I化合物以及药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂的药物组合物也在本发明的范围内。适用于制备药物组合物的这种载体，稀释剂或赋形剂化合物对所属领域技术人员来说是已知的。此外，本发明提供用作药物的化合物。
本发明的化合物，可以与常用添加剂，载体，稀释剂或赋形剂一起加入到药物组合物和单位剂量形式中，这些形式可以是固体，如片剂或填充胶囊剂，或液剂如溶液，混悬液，乳液，酏剂或填充它们的胶囊剂，所有这些均可口服或非肠道无菌注射(包括皮下注射)。所有的药物组合物和单位剂型可以包括常见比例的成分，含或不含额外的活性成分或主要成分，并且这种单位剂型可能包含与每日预期用量相当的合适有效量的活性成分。
当作为药物使用时，本发明的吡咯烷衍生物通常以药物组合物的形式服用。这些组合物可以以常见的制药工艺制备并且包含至少一种活性化合物。通常，本发明的化合物是以药学有效量的形式服用的。化合物的实际使用量通常由医师决定，取决于相关环境，包括所治疗的病症、选择的给药途径、实际给用的化合物、年龄、体重、病人个体的反应，以及症状的严重程度等。
本发明的药物组合物可以通过各种途径包括口服、直肠、透皮、皮下、静脉、肌肉和鼻内途径给药。口服组合物可以采用液体溶液或悬浮液和松散粉末的形式。然而，更常见地，药物组合物是以单位剂量的形式给药以方便准确计量。术语″单位剂型″是指适用于人或者其他哺乳动物单位剂量的离散单位，每单位含经计算产生所需治疗效果的预定量活性物质以及合适的药用赋形剂。典型的单位剂型包括预装填，预定量的安瓿剂或液体组合物的注射剂或固体组分的丸剂、胶囊剂等。在这些组合物中，吡咯烷噁二唑化合物通常为少量组分(大约0.1到大约50％重量，或优选从大约1到大约40％重量)与剩余物为各种赋形剂或载体和工艺助剂形成所期望的剂量形式。
适合于口服的液体形式可以包括适宜的具有缓冲剂，悬浮剂以及分散剂，着色剂，调味剂等的水或非水赋形剂。固体形式可以包括，例如，任何下列成分，或类似的性质的化合物：粘合剂如微晶纤维素，黄蓍树胶或胶质；赋形剂如淀粉或乳糖；崩解剂比如藻酸，Primogel，或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁；助流剂比如胶体二氧化硅；甜味剂比如蔗糖或糖精；或调味剂如胡椒薄荷，水杨酸甲酯，或橙调味品。
可注射的组合物典型的是以可注射的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或现有技术已知的其他的可注射的载体为底物。如上所述，通式I吡咯烷衍生物一般为少量组分，通常为0.05到10％的重量，剩余物为可注射载体等。
上述用于口服成分或可注射组合物的组分仅为举例说明性的。更进一步材料和处理技术等如Remington’s Pharmaceutical Sciences，17th版，1985，MarckPublishing Company，Easton，Pennsylvania第八部分所述，其被引入本文作为参考。
本发明的化合物还可以以缓释形式或从缓释药物输递系统服用。代表性的缓释材料还可以发现包括在Remington’s Pharmaceutical Sciences所述的材料中。
下面以一些实施例来说明本发明，但不应当视为对本发明范围的限制。下述该实施例所提供的HPLC，NMR和MS数据通过下述方法得到。
以下为实施例中所使用的缩写：min(分钟)，hr(小时)，g(克)，mmol(毫摩尔)，m.p.(熔点)，eq(当量)，mL(毫升)，μl(微升)，mL(毫升)，ACN(乙腈)，Boc(丁氧羰基)，CDCl3(氘代氯仿)，CDI(羰基二咪唑)，cHex(环己烷)，DCM(二氯甲烷)，DECP(二乙基氰基磷酸酯)，DIC(二异丙基碳二亚胺)，DMAP(4-二甲基氨基吡啶)DMF(二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲基亚砜)，DMSO-d6(氘代二甲基亚砜)，EDC(1-(3-二甲基-氨基-丙基)-3-乙基碳二酰亚胺)，EtOAc(乙酸乙酯)，Et2O(二乙醚)，Fmoc(9-芴基甲氧基羰基)，HOBt(1-羟基苯并三唑)，Kaiser肟树脂(4-硝基苯甲酮肟树脂)；K2CO3(碳酸钾)，NaH(氢化钠)，NaHCO3(碳酸氢钠)，n-BuLi(正丁基锂)，TBTU(四氟硼酸O-苯并三唑基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓盐)，TEA(三乙胺)，TFA(三氟乙酸)，THF(四氢呋喃)，TMOF(原甲酸三甲基酯)，MgSO4(硫酸镁)，PetEther(石油醚)，rt(室温)。
实施例
中间体1：(2S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-2-吡咯烷羧酸(参见流程图6，化合物XIII)
Figure A0281594400431
将市售(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-2-吡咯烷羧酸(30g，0.13mol)溶于丙酮(1500ml)之中。在烧瓶中放置一机械搅拌器，并剧烈搅拌该溶液。将三氧化铬(66.7g，0.667mol)溶于水(40ml)，然后加入浓硫酸(53.3ml)，并加入足量的水使溶液体积达到115ml以制备8N铬酸溶液，在连续强烈搅拌下在30分钟内逐滴加入该新近制备的8N铬酸溶液(115ml)，利用冰浴保持最佳温度在25℃(反应放热)。在铬酸溶液完全加入完毕后，保持最佳温度为25℃再搅拌15分钟。向反应混合物加入甲醇(20mL)停止反应。使用冰浴使反应通过利用冰浴和必要时向反应混合物本身直接加入少量碎冰控制放热。使用硅藻土衬垫过滤该反应混合物以及随后真空浓缩。乙酸乙酯(3×300ml)提取所得酸性溶液然后用盐水(2×100ml)冲洗所述混合有机层。然后用硫酸镁干燥并真空浓缩有机物。乙酸乙酯重结晶粗品得到白色结晶产物，(2S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-2-吡咯烷羧酸(22.55g，76％)。通过相同方法以市售(2R，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-2-吡咯烷羧酸为原料制备对映中间体，(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-2-吡咯烷羧酸。
1H NMR(360MHz，CDCl3)；1.4(m，9H)，2.5-3.0(m，2H)，3.7-3.9(m，2H)，4.75(dd，1H)
中间体2：(2S，4EZ)-1-(叔-丁氧基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷-羧酸(参见流程图4，化合物V)
Figure A0281594400441
制备含(2S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-2-吡咯烷-羧酸(中间体1，5.0g，21mmol)和盐酸O-甲基羟胺(2.7g，32.8mmol)的氯仿(100ml)，三乙胺(5.5g，55mmol)的溶液。除去溶剂前反应混合物在室温下搅拌过夜。将所得粗制反应混合物溶于乙酸乙酯(150ml)并以1N HCl(40ml)快速冲洗。乙酸乙酯(3×20ml)提取酸层，在硫酸镁干燥之前用盐水冲洗所述混合的有机层，过滤并真空除去溶剂。分离得到浅黄色油状目标产物(5.3g，94％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)；1.45(m，9H)，2.8-3.2(m，2H)，3.9(s，3H)，4.2(m，2H)，4.5-4.7(m，1H)。
中间体3：(2S，4EZ)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(乙氧基亚氨基)-2-吡咯烷羧酸(参见流程图4，化合物V)
Figure A0281594400451
制备含(2S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-2-吡咯烷羧酸(中间体1，5.0g，22mmol)和盐酸O-乙基羟胺(6.4g，65.5mmol)的吡啶/乙醇的1∶1(100ml)混和物溶液。冷却除去溶剂前反应混合物加热回流2.5小时。将残留物溶于乙酸乙酯并以1.3N HCl(40ml)快速冲洗。乙酸乙酯(3×20ml)提取酸层，在硫酸镁干燥之前用盐水冲洗所述混合的有机层，过滤并真空除去溶剂，分离得到浅黄色油状目标产物(5.5g，93％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；1.3(t，3H)，1.55(m，9H)，2.9-2.7(m，1H)，3.4-3.1(m，1H)，4.1-4.3(m，4H)，4.6(m，1H)，12-13.5(br，1H)。
中间体4：(2S，4EZ)-4-[(烯丙氧基)亚氨基]-1-(叔-叔丁氧基羰基)-2-吡咯烷羧酸(参见流程图4，化合物V)
Figure A0281594400452
制备含(2S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-2-吡咯烷羧酸(中间体1，5.0g，22mmol)和盐酸O-烯丙基羟胺单水合物(7.2g，65.5mmol)的吡啶/乙醇的1∶1(100ml)混合物的溶液。冷却除去溶剂前反应混合物加热回流2.5小时。将所得残留物溶于乙酸乙酯并以1.3N HCl(40ml)快速冲洗。乙酸乙酯(3×20ml)提取酸层，在硫酸镁干燥之前用盐水冲洗所述混合的有机层，过滤并真空除去溶剂，分离得到浅黄色油状目标产物((5.9g，94％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；1.5(m，9H)，2.8-3.2(m，2H)，4.2(m，2H)，4.5-4.7(m，3H)，5.25(m，2H)，5.9(m，1H)，11.1(宽单峰，1H)。
中间体5：(2S.4EZ)-1-(叔丁氧基羰基)-4-{[(4-甲氧基苄基)氧基]-亚氨基}-2-吡咯烷-羧酸(参见流程图4，化合物V)
使用制备中间体2的相同方法，但以(2S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-2-吡咯烷羧酸(中间体1)和1-[(氨基氧基)甲基]-4-甲氧基苯(中间体6)为原料，得到产率为85％的胶状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)；1.5(m，9H)，2.7-2.9(m，1H)，3.9(s，3H)，4.2(m，3H)，4.6(m，1H)，5.15(s，2H)，7.1(d，2H)，7.45(d，2H)。
中间体6：1-[(氨基氧基)甲基]-4-甲氧基苯(参见流程图5，化合物X)
Figure A0281594400462
配制N-Boc-羟胺(2.0g，17.1mmol)的无水THF(60ml)溶液。然后加入氢化钠(1.1g60％石蜡油悬浮液，25.7mmol)并搅拌悬浮液，在小心加入4-甲氧基苄基氯(3.2g，20.4mmol)之前加入催化量的KI。反应搅拌过夜然后真空除去溶剂。以二乙醚(100ml)提取残留物并吹入HCl气泡20分钟，并使产物开始沉淀。停止反应并静置过夜。过滤得到灰白色蜡状的产物(基于反应批料不同产率为39-52％)。
1H NMR(400MHz，D2O)；3.8(s，3H)，5(s，2H)，7.0(d，2H)，7.4(d，2H)。
中间体7：非市售偕胺肟
方法A：例如N’-羟基乙亚胺酰胺(乙酰偕胺肟)
(参见流程图2，化合物VI)
45ml的高纯度乙腈被加入到90ml的50％羟胺/50％水(w/w)，并在25℃下在磁力搅拌器中搅拌。多数时候，分离得到结晶状的N’-羟基乙亚胺酰胺。该混合物在室温下搅拌24小时直至完全形成结晶，然后第二天过滤该结晶。在最初没有固体分离出来的情况下，可以先取出少量的溶液蒸发，然后将形成的晶体用作大量溶液的晶种。按照如下方法纯化产物：过滤该结晶然后加热将其溶于非极性溶剂(全氟己烷)，并在室温下冷却过夜进行重结晶。然后过滤结晶物质并用全氟己烷冲洗。目标产物，N’-羟基乙亚胺酰胺，熔点136℃-138℃，产率约为56％。
方法B：例如2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(流程图2，化合物XI)
将三乙胺(535μl，3.84mmol)加入到氰基甲基氨基甲酸叔丁基酯(500mg，3.20mmol)和盐酸羟胺(227mg，3.84mmol)的乙醇(10ml)溶液中。在80℃下加热反应混合物过夜。然后真空蒸发所得溶液。向残留物中加入乙酸乙酯(10ml)然后过滤除去三乙胺盐酸盐，然后真空蒸发得到粗品。
1H NMR(360MHz，DMSO)：1.53(s，9H)，3.62-3.63(d，2H)，5.33-5.44(s，2H)，7.10(t，1H)，8.94(s，1H)。
同样地，使用方法B，并以合适的市售腈以及盐酸羟胺为原料，得到下列关偕胺肟中间体：(2RS)-N’，2-二羟基丁亚胺酰胺，(1S，2R)-N’，2-双羟基环己烷羰亚胺酰胺，N’，3-二羟基丙亚胺酰胺，N，2-二羟基乙亚胺酰胺，(2RS)-N’，2-双羟基-2-苯基乙亚胺酰胺，4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-1-哌啶羧酸叔丁基酯，(3RS)-3-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-1-哌啶-羧酸叔丁基酯，(2RS)-2-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-1-哌啶羧酸叔丁基酯，氨基(羟基亚氨基)乙酸乙基酯。
中间体8：(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-N’-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-2吡咯烷甲亚胺酰胺(流程图8，化合物XV)
Figure A0281594400472
将1-(叔丁氧基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷羧酸(中间体2，95.9g，0.371mol)置于装有高架搅拌器、氮气进/出口和温度探头的3L法兰烧瓶中。然后向烧瓶中加入无水的THF(1.15L)，然后在加入三乙胺(52mL，0.371mol)之前将溶液冷却至-20℃，然后搅拌溶液10分钟。在10分钟内向溶液中加入氯甲酸乙基酯(35ml，0.371mol)，保持温度约-20℃。在该温度下进一步搅拌反应30分钟。在-78℃下向250mL无水的THF溶液中吹入氨气15分钟制备氨的饱和THF溶液。通过套管在10分钟内将氨气溶液加入到反应烧瓶中，并保持该反应温度低于-25℃以控制放热。允许溶液达到室温超过2小时，然后再搅拌一个小时。真空除去反应溶剂，并以二氯甲烷(500mL)和水(500mL)分配残留物。分离后，用3×250mL的水冲洗有机层，然后用2×250mL的DCM冲洗混合水层，然后用100ml的水再次冲洗该DCM。然后在硫酸钠上干燥合并的有机层，过滤并在真空中除去溶剂。得到白色非晶固体的目标产物(2S，4EZ)-2-(氨基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯(85.8g，90％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；1.5(s，9H)，2.65(m，1H)，3.15(m，1H)，3.9(s，3H)，4.2(m，2H)，4.5(m，1H)，7.2(m，1H)，7.65(m，1H)。
在惰性气氛下，将(2S，4EZ)-2-(氨基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯(20g，77.7mmol)放入1L圆底烧瓶中。然后向烧瓶中加入无水的二氯甲烷(140mL)，随后加入TFA(60mL)。反应在室温下搅拌进行90分钟，使用薄层层析(TLC)(DCM中10％MeOH)监测起始原料的消失。然后向反应混合加入甲苯(200mL)，真空除去溶剂。将残留物再溶于DCM(200mL)，冷却至-5℃并加入三乙胺(43mL，311mmol)(温升)。将[1，1’-联苯]-4-碳酰氯(16.8g，77.7mmol)加入到反应混合物中，在室温下搅拌1.5小时。这时，再加入DCM(500mL)和1M HCl(250mL)，剧烈搅拌混合物并分离沉淀。分离滤液层，并以HCl(250mL)和饱和碳酸氢盐(250mL)冲洗有机层。然后再以DCM(250mL)冲洗有机层，在硫酸镁上干燥合并的有机物，过滤，并且在室温下浓缩至约200mL。干燥所得浆料得到白色固体状目标产物(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷-甲酰胺(7.3g，28％)。通过向滤液中加入己烷(125mL)可以得到很多数量的较不纯的物质(7.9g，30％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；2.6(m，1H)，3.2(m，1H)，3.8(m，3H)，4.1-4.5(m，2H)，4.9(m，1H)，7.2-8.0(m，11H)。
将(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷甲酰胺(7.46g，22.1mmol)置于圆底烧瓶中，再加入吡啶(400mL)和对甲苯磺酰氯(4.21g，22.1mmol)。所得悬浮液加热至80℃4小时。真空除去溶剂且将残留物溶于DCM(400mL)中，在使用硫酸镁干燥溶液之前以1MHC1(2×75mL)和饱和碳酸氢盐(70ml)冲洗它，然后过滤并除去溶剂，使用短柱硅胶色谱纯化，开始以二氯甲烷洗脱除去低极性成分接着以1％MEOH的DCM溶液洗脱，得到灰白色固体状目标化合物，(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)2-吡咯烷腈(4.2g，60％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；3.0(m，1H)，3.2(m，1H)，3.7(m，3H)，4.2(m，1H)，4.5(m，1H)，5.4(m，1H)，7.4-7.8(m，9H)。
根据上述合成中间体8的一般方法，搅拌下将三乙胺(1.94ml，13.94mmol)缓慢搅拌加入到(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷腈(3.71g，11.62mmol)和盐酸羟胺(0.97g，13.94mmol)的乙醇(150ml)悬浮液中。然后在80℃下搅拌反应混合物16小时，然后冷却至室温。蒸发除去溶剂并将固体悬浮于水(100ML)中然后过滤。在烧结物尚同时以二乙醚(2×100ml)冲洗固体并然后在40℃下真空干燥，得到目标产物，(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-N’-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷甲亚胺酰胺(3.35g，82％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：2.6-2.7(m，1H)，2.9-3.1(m，1H)，3.6-3.75(m，3H)，4.0-4.2(m，1H)，4.2-4.4(m，1H)，4.6(m，0.5H)，5.1(m，0.5H)，5.5(m，2H)，7.4-7.8(m，9H)，9.2-9.4(m，1H)。
中间体9：(2S，4EZ)-2-(肼羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-1吡咯烷羧酸叔丁基酯(流程图10，化合物XVII)
Figure A0281594400491
制备包含例如(4EZ)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷羧酸(中间体2，17.81mmol，4.6g)在甲醇/甲苯的1∶1混合物(250mL)中的溶液。在氮气和室温下向溶液逐滴搅拌加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(32.5mL2M己烷溶液，59mmol)。当氮气逸出停止后，真空蒸发所得黄色溶液，然后将残留物再溶于DCM并用NH4Cl饱和液，以及10％NaHCO3以及盐水冲洗，Na2SO4干燥然后真空蒸馏，得到黄色油状目标化合物，(2S，4EZ)-4-(甲氧基亚氨基)-1，2-吡咯烷二羧酸1-叔丁基-2-甲基酯(4.0g，83％)。
将(2S，4EZ)-4-(甲氧基亚氨基)-1，2-吡咯烷二羧酸1-叔丁基-2-甲基酯(1.95mmol；530mg)溶于4mLMeOH中，然后加入4mLMeOH与1.5mL(d＝1.03；30.86mmol)80％水合肼溶液(最终浓度(NH2NH2)＝13％)。搅拌反应混合物2天。真空蒸去溶剂然后将残留物再溶于MeOH并蒸发(3x)。分离得到黄色油状目标化合物，(2S，4EZ)-2-(肼羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯，(500mg；94％)。
1H-NMR(CDCl3)：1.47(s，9H，CH3)，2.8-3.2(m，2H，CH2)，3.87(s，3H，CH3-O)，3.95-4.3(m，2H，CH2)，4.52(m，1H，CH-N)。MS(APCI+)：273.0，545.4(2M+1)。
中间体10：2’-甲基[1，1’-联苯]-4-羧酸
在氮气气氛下，向4-溴苯甲酸(30g，0.15mol)，2-甲基苯硼酸(24g，0.15mol)，碳酸钠(250g)，甲苯(500ml)及水(500ml)的混和物中加入四-三苯膦钯(O)(9g，0.0074mol)。反应混合物回流10小时。然后向反应混合物中加入100ml 10％NaOH，分离水层然后以甲苯(2×200mL)冲洗，以3N HCl溶液酸化水层得到固体产物，过滤，水洗并干燥。然后甲苯重结晶粗品得到2’-甲基[1，1’-联苯]-4-羧酸(20g，62.5％)。
相反地，还可以使用类似条件以1-溴-2-甲基苯和4-羧基苯硼酸获得该产物。
1H NMR(300MHz，DMSO)：2.2(s，3H)，7.2-7.4(m，4H)，7.43(d，J＝9Hz，2H)，7.99(d，J＝9Hz，2H)，13(b，1H)。
类似的，使用合适的市售硼酸以及芳基溴化物，得到下述相关中间体1，1’-联苯基衍生物(12)：4’-甲基[1，1’-联苯]-4-羧酸；2’，3-二甲基[1，1’-联苯]-4-羧酸；2’，6’-二甲基[1，1’-联苯]-4-羧酸；2-甲基[1，1’-联苯]-4-羧酸；3-甲基[1，1’-联苯]-4-羧酸；2，2’-二甲基[1，1’-联苯]-4-羧酸；2’-甲氧基[1，1’-联苯]-4-羧酸；3’-甲氧基[1，1’-联苯]-4-羧酸；4’-甲氧基[1，1’-联苯]-4-羧酸；2’-氯[1，1’-联苯]-4-羧酸；3’氯[1，1’-联苯]-4-羧酸；4’-氯[1，1’-联苯]-4-羧酸；3’，4’-二氯[1，1’-联苯]-4-羧酸；2’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-羧酸；3’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-羧酸；2’-氰基[1，1’-联苯]-4-羧酸；2’，4’-二氟[1，1’-联苯]-4-羧酸；4-(2-吡啶基)苯甲酸；4-(3-吡啶基)苯甲酸；4-(4-吡啶基)苯甲酸；4-(5-嘧啶基)苯甲酸等。
中间体11：4-(3-甲基-2-吡啶基)苯甲酸
在氮气气氛下，向2-溴-3-甲基吡啶(22.5g，0.1312mol)，4-(羟基甲基)苯基硼酸(25g，0.164mol)，Pd(PPh3)4(9.5g，0.0082mol)和碳酸钠(200g，在500ml水中)的甲苯溶液(750ml)的混合物回流15h。分离甲苯层并减压蒸馏得到残留物。然后使用柱色谱纯化残留物得到[4-(3-甲基-2吡啶基)苯基]-甲醇(12g，47％)。
向[4-(3-甲基-2-吡啶基)苯基]-甲醇(12g，0.06mol)的无水DMF(150mL)溶液中加入重铬酸吡啶鎓(91g，0.24moT)并在室温下搅拌3天。将反应混合物倒入水中并以乙酸乙酯(250mL)萃取。以水、盐水冲洗有机层，干燥、浓缩。硅胶柱色谱纯化得到4-(3-甲基-2-吡啶基)苯甲酸白色固体(3g，25％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)；2.3(s，3H)，7.33(dd，J＝7.5HZ，5Hz，1H)，7.67(d，J＝8Hz，2H)，7.75(d，J＝7.5Hz，1H)，8.01(d，J＝8Hz，2H)，8.50(d，J＝5Hz，1H)，13(b，1H)。
中间体12：4-(1-氧化-3-吡啶基)苯甲酸
向4-甲苯基硼酸(38g，0.28mol)，3-溴吡啶(44g，0.28mol)，Na2CO3(200g)in甲苯(500ml)和水(500ml)的混合物中加入Pd(PPh3)4(16g，0.014mol)，并回流16小时。冷却反应混合物，然后分离有机层并用水和盐水，并干燥。除去溶剂得到4-(3-吡啶基)甲苯(42g，90％)。
向4-(3-吡啶基)甲苯(35g，0.207mol)，吡啶(400ml)和水(400ml)的混合物中分批加入KMnO4(163g，1.03mol)并回流12小时。用硅藻土过滤反应混合物并以浓HCl酸化，用水冲洗产物并干燥得到白色固体状的4-(3-吡啶基)苯甲酸(32g，76％)。向4-(3-吡啶基)苯甲酸(22g，0.11mol)的THF(2.51)混合物中加mCPBA(152g，0.44mol，50％)并在室温下搅拌12小时。过滤固体并以THF冲洗，得到4-(1-氧化-3-吡啶基)苯甲酸(20g，86％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)；7.5-7.8(m，SH)，7.9(d，J＝8Hz，2H)，8.33(d，J＝5Hz，2H)。
类似的，以4-甲苯基硼酸(45g，0.33mol)和2-溴吡啶(52g，0.33mol)为起始原料，得到相关中间体4-(1-氧化-2-吡啶基)苯甲酸。
实施例1：液相合成通式I，其中B＝IIa(流程图1，11)的吡咯烷噁二唑衍生物的-般方法：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟；(3E，5S)-1-[(2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟以及(3Z，5S)-1-[(2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟。
Figure A0281594400521
a)形成噁二唑环的方案：
将二异丙基碳二亚胺(3.16g，25.17mmol)加入到(2S，4EZ)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷-羧酸(中间体2，6.50g，25.17mmol)和乙酰偕胺肟(中间体7，1.86g，25.17mmol)的DCM(55ml)溶液中，然后在室温下(不溶于DCM的偕胺肟被预溶于THF中，然后向其中加入DIC溶液以及中间体2的DCM溶液)。抽滤后真空蒸发，将残留物溶于吡啶(60ml)并回流1小时，然后被冷却过夜，然后真空蒸发。然后将粗品溶于DCM(50ml)，然后以NaHCO3(水溶液)(2×50ml)，再以1MHCl(水溶液)(2×50ml)冲洗，硫酸镁干燥并真空蒸发(粗产率70％)。硅胶色谱，以15％乙酸乙酯/己烷洗脱得到目标化合物，(2S，4EZ)-4-(甲氧基-亚氨基)-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯(4.4g，产率60％)。
1H NMR(360MHz，DMSO)；1.3-1.6(d，9H)，2.4(s，3H)，2.8-3.4(m，2H)，3.9(s，3H)，4.3(s，2H)，5.2-5.4(m，1H)。
b)N-脱保护步骤的方案
制备(2S，4EZ)-4-(甲氧基亚氨基)-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯(1.26g，4.25mmol)的无水DCM(120ml)的溶液。先以H2SO4溶剂阱干燥，然后在0℃下，向反应中缓慢鼓入HCl气泡，并以使用环己烷/乙酸乙酯(1/1)和pancaldi溶液显色的薄层层析(TLC)监测脱保护。约45分钟以后，薄层层析(TLC)显示没有原料残余，然后真空蒸去DCM，且不予加热以免吡咯烷盐分解。然后再加入DCM(20ml)并再次真空蒸发出除去可能残余的HCl(2-3次)。分离得到目标产物，(3EZ，5S)-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟，盐酸盐，为白色固体，并且无需再经进一步纯化和表征直接使用。
c)N-封端步骤的方案
方法A：向溶液(3EZ，5S)-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟，盐酸盐(200mg，0.86mmol)的DCM(5ml)溶液中加入[1，1’-联苯]-4-碳酰氯(205mg，0.95mmol)，然后加入二异丙基乙基胺(314μl，1.81mmol)并在室温下搅拌过夜。抽滤前将氨基甲基聚苯乙烯树脂(250mg)加入到反应混合物中并搅拌1小时。以柠檬酸(水溶液)(2×5ml)冲洗溶液然后MgSO4干燥，并真空蒸发。硅胶色谱纯化，20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到产物(3EZ，B)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟。(60mg，19％产率)
方法B：制备含有(3EZ，5S)-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟，盐酸盐，2’-甲基[1，1’-联苯]-4-羧酸(0.857g，4.04mmol，0.95eq)和任选地含DMAP(1.03g，8.50mmol.2.0eq)的无水DCM(120ml)溶液。反应在室温下搅拌10分钟，然后冷却至0℃。在0℃下，在30分钟内，分批缓慢加入EDC，HCl(815mg，4.25mmol)。0搅拌反应混合物2小时并缓慢升温至室温过夜。一旦反应完成，以柠檬酸(10％)和碳酸钠(10％)冲洗有机层两次，干燥，并蒸发有机相。粗品以柱色谱(Biotage系统，40M柱，90gSiO2环己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脱)将粗品分离纯化为(E)-和(Z)-异构体，得到无色油状(3E，5S)-1-[(2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟_(770mg，34％)，HPLC测定纯度为97.5％)以及无色油状(3Z，5S)-1-[(2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟(740mg，33％)，HPLC测定纯度为98.3％)。
(3E，5S)-1-[(2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟：油状物；1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.28(s，3H，ArCH3)，2.42(s，3H，CH3)，3.03-3.32(m，2H)，3.88(s，3H，NOCH3)，4.38-4.59(m，2H)，6.03(m，1H)，7.22-7.29(m，5H，芳基氢)，7.40-7.44(m，2H，芳基氢)，7.55(m，1H)；MS(APCI+)：391.5；MS(APCI-)：389.2.
(3Z，5S)-1-[(2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟：白色固体，m.p.146.℃，IR(纯净)ν2936，1645，1583，1408，1323，1047，890cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.28(s，3H，ArCH3)，2.42(s，3H，CH3)，3.03-3.32(m，2H)，3.88(s，3H，NOCH3)，4.38-4.59(m，2H)，6.03(m，1H)，7.22-7.29(m，5H，芳基氢)，7.40-7.44(m，2H，芳基氢)，7.55(m，1H)；MS(APC+)：391.5；MS(APCI-)：389.2
实施例2：(3EZ，5S)-1-[(2’-氯[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
按照实施例1(方法B)所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷-羧酸(中间体2)，N’-羟基乙亚胺酰胺(中间体7)和2’-氯[1，1’-联苯]-4-羧酸(中间体10)为原料，快速色谱分离得到标题化合物E-/Z-异构体油状混和物，产率31％(HPLC测定纯度98.5％)。
油状物；1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.41(s，3H，CH3)，2.96-3.31(m，2H，CH2)，3.87(s，3H，NOCH3)，4.31-4.59(m，2H，CH2)，6.03(m，1H)，7.30(s，3H，芳基氢)，7.50-7.64(m，5H，芳基氢)；MS(ESI+)：411.2；MS(ESI_)：408.9。
实施例3：(3EZ，5S)-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-{[2’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-基]-羰基-3-吡咯烷酮O-甲肟
Figure A0281594400542
按照实施例1(方法B)所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(甲氧亚氨基)-2-吡咯烷-羧酸(中间体2)，N’-羟基乙亚胺酰胺(中间体7)和2’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-羧酸(中间体10)为原料，快速色谱分离得到标题化合物的E-/Z-异构体油状混和物，产率44％(HPLC测定纯度88.2％)。
油状物；1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.40(s，3H，CH3)，2.88-3.31(m，2H，CH2)，3.87(s，3H，NOCH3)，4.27-4.53(m，2H，CH2)，6.03(m，1H)，7.27-7.70(m，7H，芳基氢)，7.77(m，1H，芳基氢)；MS(ESI+)：445.4；MS(ESI-)：443.1.
实施例4：(3E，5S)-1-[(2’-氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟和(3Z.55)-1-[(2’-氟-1，1’-联苯)-4-基]羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
Figure A0281594400551
按照实施例1(方法B)所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷-羧酸(中间体2)，N’-羟基乙亚胺酰胺(中间体7)和2’-氟[1，1’-联苯]-4-羧酸(中间体10)为原料，得到标题化合物的E-/Z-异构体混和物，随后快速色谱分离，得到产率为11％的(3E，5S)-1-[(2’-氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟(HPLC测定纯度为95.0％)和产率为11％(3Z，5S)-1-[(2’-氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟(HPLC测定纯度为98.2％)。
(3E，5S)-1-[(2’-氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟：油状物；1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.42(s，3H，CH3)，3.07-3.25(m，2H，CH2)，3.87(s，3H，NOCH3)，4.42-4.52(m，2H，CH2)，6.04(m，1H)，7.15-7.29(m，2H，芳基氢)，7.30-7.44(m，2H，芳基氢)，7.70(m，4H)；MS(ESI+)：395.0；MS(ESI-)：393.0.
(3Z，5S)-1-[(2’-氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟：油状物；1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.42(s，3H，CH3)，3.02(m，1H，CH)，3.25(m，1H，CH)，3.87(s，3H，NOCH3)，4.34-4.58(m，2H，CH2)，6.04(m，1H)，7.15-7.29(m，2H，芳基氢)，7.30-7.44(m，2H，芳基氢)，7.70(m，4H)；MS(ESI+)：395.0；MS(ESI-)：393.0.
实施例5：(3EZ，5S)-1-[(4-氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
按照实施例1(方法B)所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷-羧酸(中间体2)，N’-羟基乙亚胺酰胺(中间体7)和4’-氟[1，1’-联苯]-4-羧酸(中间体10)为原料，快速色谱分离得到标题化合物的E-/Z-异构体油状混和物，产率32％(HPLC测定纯度94.1％)。
油状物；1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.42(s，3H，CH3)，2.95-3.30(m，2H，CH2)，3.87(s，3H，NOCH3)，4.27-4.55(m，2H，CH2)，6.02(m，1H)，7.12(m，2H，芳基氢)，7.27-7.61(m，6H，芳基氢)；MS(ESI+)：395.5；MS(ESI-)：393.4.
实施例6：(3EZ，5S)-1-[(2’-氯-4’-氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟；(3Z，5S)-1-[(2’-氯-4’-氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
按照实施例1(方法B)所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷-羧酸(中间体2)，N’-羟基乙亚胺酰胺(中间体7)和2’-氯-4’-氟[1，1’-联苯]-4-羧酸(中间体10)为原料，快速色谱分离得到标题化合物的E-/Z-异构体油状混和物，总产率60％(HPLC测定纯度95.20％)。随后以快速色谱分离得到(3Z，5)-1-[(2’-氯-4’-氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟，产率为30％(HPLC测定纯度为97.5％)。
(3EZ，55)-1-[(2’-氯-4’-氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟：油状物；1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.31(s，3H，CH3)，2.78-3.24(m，2H，CH2)，3.77(s，3H，NOCH3)，4.30-4.52(m，2H，CH2)；5.93(m，1H)，6.88-7.60(m，7H，芳基氢)；MS(ESI+)：429.20.
(3Z，5S)-1-[(2’-氯-4’-氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟：油状物；1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.31(s，3H，CH3)，2.78-3.24(m，2H，CH2)，3.77(s，3H，NOCH3)，4.30-4.52(m，2H，CH2)，5.93(m，1H)，6.887.60(m，7H，芳基氢)；MS(ESI+)：429.20.
实施例7：(3EZ，5S)-1-[(2’，4’-二氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-6-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟；(3Z，5S)-1-[(2’，4’-二氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟；(3E，5S)1-[(2’，4’-二氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮0-甲肟。
按照实施例1(方法B)所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷-羧酸(中间体2)，N’-羟基乙亚胺酰胺(中间体7)和2’，4’-二氟[1，1’-联苯]-4-羧酸(中间体10)为原料，快速色谱分离得到标题化合物的E-/Z-异构体油状混和物，总产率37％(HPLC测定纯度98.6％)。随后以快速色谱分离E-/Z-异构体得到(3Z，5S)-1-[(2’，4’-二氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟，15％产率(HPLC测定纯度为98.5％)，和(3E，5S)-1-[(2’，4’-二氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟，产率13％(HPLC测定纯度为97.5％)。
(3EZ，5S)-1-[(2’，4’-二氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟：油状物；1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.34(s，3H，CH3)，2.86-3.25(m，2H，CH2)，3.79(s，3H，NOCH3)，4.30-4.52(m，2H，CH2)，5.96(m，1H)，6.82-7.01(m，2H，芳基氢)，7.32-7.66(m，5H，芳基氢)；MS(ESI+)：413.40；MS(ESI-)：411.20.
(3Z，5S)-1-[(2’，4’-二氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟：油状物；1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.31(s，3H，CH3)，2.78-3.24(m，2H，CH2)，3.77(s，3H，NOCH3)，4.30-4.52(m，2H，CH2)，5.93(m，1H)，6.88-7.60(m，7H，芳基氢)；MS(ESI+)：413.40；MS(ESI-)：411.20.
(3E，5S)-1-[(2’，4’-二氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟：油状物；1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.31(s，3H，CH3)，2.78-3.24(m，2H，CH2)，3.77(s，3H，NOCH3)，4.30-4.52(m，2H，CH2)，5.93(m，1H)，6.88-7.60(m，7H，芳基氢)；MS(ESI+)：413.40；MS(ESI-)：411.20.
实施例8：(3EZ，5S)-1-[(4’-氟-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟。
Figure A0281594400581
按照实施例1(方法B)所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷-羧酸(中间体2)，N’-羟基乙亚胺酰胺(中间体7)和4’-氟-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-羧酸(中间体10)为原料，快速色谱分离得到标题化合物的E-/Z-异构体油状混和物，总产率14％(HPLC测定纯度95.2％)。
油状物；1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.17(s，3H，CH3)，2.34(s，3H，CH3)，2.86-3.26(m，2H，CH2)，3.80(s，3H，NOCH3)，4.33-4.45(m，2H，CH2)，5.97(m，1H)，6.82-6.95(m，2H，芳基氢)，7.10-7.66(m，5H，芳基氢)；MS(ESI+)：409.33；MS(ESI-)：407.11.
实施例9：(3E，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(2-羟基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟：(3Z，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[(2-羟基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
按照实施例1(方法B)所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷-羧酸(中间体2)，N’，3-二羟基丙亚胺酰胺(中间体7)和[1，1’-联苯]-4-羧酸(中间体10)为原料，快速色谱分离得到标题化合物的E-/Z-异构体油状混和物，总产率64％(HPLC测定纯度90％)。此时，使用聚三胺的DCM(Novabiochem)精制提纯，以除去快速色谱柱无法除去的过量酸副产物。最后以快速柱色谱(Biotage系统，40M柱，90gSiO2，环己烷/乙酸乙酯(2/8)洗脱)分离，得到(3E，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(2-羟基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟，产率25％(HPLC测定纯度为98.0％)，以及(3Z，5)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(2-羟基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟，产率25％(HPLC测定纯度为99.5％)。
(3E，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(2-羟基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟：白色固体，mp.140.5；1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.98-3.05(m，3H，CH2)，3.33(m，1H，CH2)，3.86(s，3H，OCH3)，4.35-4.57(m，2H，CH2)，6.04(m，1H，CH)，7.38-7.51(m，3H，H-Ar.)，7.51-7.61(m，6H，H-Ar.)；M+(ESI+)：407.31；M(ESI-)：405.13.
(3Z，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(2-羟基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟：白色固体，m.p.141；1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.98-3.05(m，3H，CH2)，3.33(m，1H，CH2)，3.86(s，3H，OCH3)，4.35-4.57(m，2H，CH2)，6.04(m，1H，CH)，7.38-7.51(m，3H，H-Ar.)，7.51-7.61(m，6H，H-Ar.)；M(ESI+)：407.31；M(ESI-)：405.13.
实施例10：2-{5-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-3-基}乙基[(叔丁氧基羰基)氨基]-乙酸酯；2-{5[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑3-基}乙基氨基乙酸酯
Figure A0281594400591
在0℃下，向搅拌的(3Z，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(2-羟基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟(1.59mmol，实施例9)，二甲基氨基吡啶(185mg，1.51mmol)，和[(叔丁氧基羰基)氨基]-乙酸(264mg，1.51mmol)的DCM(50ml)溶液中分批加入EDC(290mg，1.51mmol)(15分钟内)。0℃下搅拌1小时候，将反应混合物温热至室温。以薄层层析(TLC)和LC/MS监测反应。再在室温下搅拌1小时，用水水解反应混合物，柠檬酸10％(2×10ml)冲洗，然后以Na2CO3(水溶液)(2×10ml)冲洗，MgSO4干燥，真空蒸发得到粗产物。硅胶色谱，40％EtOA/环己烷洗脱得到目标化合物，(2-{5-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-3-基}乙基[(叔丁氧基羰基)氨基]-乙酸酯)的E-和Z-异构体混合物，产率90％(HPLC测定纯度为93.6％)。
M+(ESI+)：564.61；M(ESI-)：562.60
在0℃下，以25％TFA/DCM溶液处理(2-{5-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4噁二唑-3-基}乙基[(叔丁氧基羰基)氨基]-乙酸酯)(100ml，O.178mmol)1小时，然后在0℃下加入碳酸钠溶液(10％)使反应物缓慢变成碱性并用DCM提取。合并有机相并用硫酸镁干燥，然后除去溶剂得到目标化合物，2-{5-[(2S，4E-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-3-基}乙基氨基乙酸酯，油状物，产率70％(HPLC测定纯度为94.6％)。
M+(ESI+)：464.17；M(ESI-)：462.86
实施例11：(3EZ，5S)-1-[(2’-氯-4’-氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-[3-(2羟基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟。
Figure A0281594400601
按照实施例1(方法B)所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷-羧酸(中间体2)，N’，3-双羟基丙亚胺酰胺(中间体7)和2’-氯-4’-氟[1，1’-联苯]-4-羧酸(中间体10)为原料，快速色谱分离得到标题化合物的E-/Z-异构体油状混和物，总产率8％(HPLC测定纯度78.7％)。
油状物；1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.93(m，2H，CH2)，3.10-3.25(m，2H，CH2)，3.80(s，3H，NOCH3)，4.34-4.45(m，2H，CH2)，5.98(m，1H)，6.90-7.05(m，2H，芳基氢)，7.20-7.66(m，5H，芳基氢)；MS(ESI+)：459.12；MS(ESI-)：457.07.
实施例12：4-{5-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1-哌啶羧酸叔丁基酯；(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯基]-4基羰基)-5-[3-(4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟。
Figure A0281594400602
按照实施例1(方法A)所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷-羧酸(中间体2)，4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-1-哌啶羧酸叔丁基酯(中间体7)和[1，1’-联苯]-4-碳酰氯为原料，快速色谱(环己烷/乙酸乙酯6/4)分离得到目标化合物4-{5-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1-哌啶羧酸叔丁基酯的E-/Z-异构体油状混和物，总产率60％(HPLC测定纯度97.9％)。
油状物；1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.47(s，9H，CH3)，1.60-2.10(m，4H，CH2)，2.90-3.02(m，-2H，CH2)，3.30-3.40(m，1H，CH)，3.86(s，3H，NOCH3)，4.01-4.55(m，6H，CH2N)，6.03(m，1H)，7.48-7.64(m，9H，芳基氢)；MS(ESI+)：546.4；MS(ESI-)：544.2.
在0℃下，用25％TFA/DCM溶液处理4-{5-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1-哌啶羧酸叔丁基酯(100mg，1.80mmol)1小时。加入碳酸钠溶液(10％)使反应物变为碱性。然后以DCM萃取。合并有机相并用硫酸镁干燥，除去溶剂得到残留物，然后以快速色谱纯化，环己烷/乙酸乙酯(2/8)洗脱，得到(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟的E-/Z-异构体混合物，产率80％(HPLC测定纯度为96.1％)。
油状物；1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.80-2.20(m，4H，CH2)，2.90-3.50(m，8H，CH2)，3.87(s，3H，NOCH3)，4.30-4.60(m，2H，CH2)，6.04(m，1H，CH)，7.48-7.64(m，9H，芳基氢)；MS(ESI+)：446.4.
实施例13：(3EZ，5S)-5-[3-(1-乙酰基-4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-3-吡咯烷酮O-甲肟。
在0℃下，在1.5当量三乙胺存在下，将(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟(实施例12)溶于无水的DCM中，然后以1当量的乙酰氯处理。反应混合物在该温度下搅拌30分钟，然后以冰水解。以碳酸钠溶液(10％)使反应物变为碱性，然后以DCM提取，硫酸镁干燥。除去溶剂得到残留物，以快速色谱纯化，环己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脱，得到(3EZ，5S)-5-[3-(1-乙酰基-4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-3-吡咯烷酮O-甲肟的E-/Z-异构体混合物，产率95％(HPLC测定纯度为100％)。
油状物；1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.70-2.20(m，8H，CH3CO，CH2)，2.89-3.40(m，6H，CH2)，3.88(s，3H，NOCH3)，4.40-4.60(m，2H，CH2)，6.04(m，1H，CH)，7.48-7.64(m，9H，芳基氢)；MS(ESI+)：488.37；MS(ESI-)：486.17.
实施例14：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(1-甲基-4-哌啶基)1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟。
Figure A0281594400621
在0℃下，在1.5当量三乙胺存在下，将(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟(实施例12)溶于无水的DCM中，然后以1当量的碘甲烷处理。反应混合物在该室温下搅拌12小时。水解反应物，并用碳酸钠溶液(10％)使其变为碱性，然后以DCM提取，硫酸镁干燥。除去溶剂得到残留物，以快速色谱纯化，二氯甲烷/甲醇(98/2)洗脱，得到(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(1-甲基-4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟的E-/Z-异构体混合物，产率50％(HPLC测定纯度为96.8％)。
油状物；1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.19(m，2H，CH2)，2.14-2.70(m，8H，CH3，CH2)，2.89-3.25(m，4H，CH2)，3.80(s，3H，NOCH3)，4.20-4.55(m，2H，CH2)，5.94(m，1H，CH)，7.337.58(m，9H，芳基氢)；MS(ESI+)：460.43；MS(ESI-)：458.24.
实施例15：液相合成通式I，B为式IIb取代基(参见流程图7，11)的吡咯烷噁二唑衍生物：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(苯氧基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟的一般方法
Figure A0281594400631
向(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-N’-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷甲亚胺酰胺(中间体8，100mg，0.28mmol)，DMAP(41mg，0.34mmol)，和苯氧基乙酸(48mg，0.31mmol)的DCM&DMF(1∶1，10ml)悬浮液中加入EDC(59mg，0.31mmol)。在室温下搅拌过夜以后，真空蒸发溶剂，将残留物溶于DCM(10ml)，以柠檬酸(水溶液)(2×10ml)冲洗，然后以碳酸氢钠(水溶液)(2×10ml)冲洗。真空蒸发，加入吡啶(15ml)，溶液回流过夜。真空除去吡啶，将残留物溶于DCM(10ml)，柠檬酸(水溶液)(2×10ml)，硫酸镁干燥，蒸发，得到标题化合物，HPLC测定纯度为80％。MS(ESI+)：m/z＝469.2.
实施例16：{3-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基-1，2，4-噁二唑-5-基}甲基甲酰胺
Figure A0281594400632
按照实施例15所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-N’-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷甲亚胺酰胺(中间体8)和(甲酰氨基)乙酸为起始原料，得到标题化合物，HPLC测定纯度为72％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：2.9-3.2(m，2H)，3.8(m，3H)，4.2-4.4(m，2H)，4.6(m，2H)，5.9(m，1H)，7.0(m，1H)，7.3-7.7(m，9H)，8.2(s，1H)。MS(ESI+)：m/z＝420.1.
实施例17：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(甲氧基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
Figure A0281594400641
按照实施例15所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-N’-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷甲亚胺酰胺(中间体8)和甲氧基乙酸为起始原料，得到标题化合物，HPLC测定纯度为91％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：2.9-3.2(m，2H)，3.4(s，3H)，3.75(m，3H)，4.2-4.5(m，2H)，4.6(s，2H)，6.0(m，1HO，7.4-7.6(m，9H)。MS(ESI+)：m/z＝407.2.
实施例18：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
Figure A0281594400642
按照实施例15所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-N’-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷甲亚胺酰胺(中间体8)和苯甲酸为起始原料，得到标题化合物，HPLC测定纯度为85％。MS(ESI+)：m/z＝439.2.
实施例19：N-({3-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-5-基}甲基)乙酰胺
Figure A0281594400643
按照实施例15所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-N’-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷甲亚胺酰胺(中间体8)和(乙酰基氨基)乙酸为起始原料，得到标题化合物，HPLC测定纯度为72％。MS(ESI+)：m/z＝434.2.
实施例20：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[4-(羟基甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
按照实施例15所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-N’-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷甲亚胺酰胺(中间体8)和4-(羟基甲基)苯甲酸为起始原料，得到标题化合物，HPLC测定纯度为54％。MS(ESI+)：m/z＝469.4.
实施例21：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(2-羟基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
Figure A0281594400652
按照实施例15所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-N’-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷甲亚胺酰胺(中间体8)和3-羟基丙酸为起始原料，得到标题化合物，HPLC测定纯度为61％。MS(ESI+)：m/z＝407.2
实施例22：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-[(2S)-2-羟基-2-苯基乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
按照实施例15所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-N’-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷甲亚胺酰胺(中间体8)和(3S)-3-羟基-3-苯丙酸为起始原料，得到标题化合物，HPLC测定纯度为89％。MS(ESI+)：m/z＝483.3
实施例23：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(2-苯氧基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
Figure A0281594400661
按照实施例15所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-N’-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷甲亚胺酰胺(中间体8)和3-苯氧基丙酸为起始原料，得到标题化合物，HPLC测定纯度为84％。MS(ESI+)：m/z＝483.3
实施例24：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
按照实施例15所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-1(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷甲亚胺酰胺(中间体8)和3-甲氧基丙酸为起始原料，得到标题化合物，HPLC测定纯度为80％。MS(ESI+)：m/z＝421.1
实施例25：(3EZ，5S)-5-[5-(1-乙酰基-4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
按照实施例15所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-N’-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷甲亚胺酰胺(中间体8)和1-乙酰基-4-哌啶羧酸为起始原料，得到标题化合物，HPLC测定纯度为87％。MS(ESI+)：m/z＝488.4
实施例26：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
Figure A0281594400672
按照实施例15所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-N’-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷甲亚胺酰胺(中间体8)和2-吡啶羧酸为起始原料，得到标题化合物，HPLC测定纯度为82％。MS(ESI+)：m/z＝440.2
实施例27：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(3-噻吩基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
Figure A0281594400673
按照实施例15所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-N’-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷甲亚胺酰胺(中间体8)和3-噻吩羧酸为起始原料，得到标题化合物，HPLC测定纯度为64％。MS(ESI+)：m/z＝445.2。
实施例28：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
Figure A0281594400681
按照实施例15所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-N’-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷甲亚胺酰胺(中间体8)和丙酸为起始原料，得到标题化合物，HPLC测定纯度为47％。MS(ESI+)：m/z＝391.1
实施例29：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(5-环戊基-1，2，4-噁二唑3-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
Figure A0281594400682
按照实施例15所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-N’-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷甲亚胺酰胺(中间体8)和环戊酸为起始原料，得到标题化合物，HPLC测定纯度为62％。MS(ESI+)：m/z＝431.1
实施例30：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
按照实施例15所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-N’-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷甲亚胺酰胺(中间体8)和乙酸为起始原料，得到标题化合物，HPLC测定纯度为76％。MS(ESI+)：m/z＝377.0
实施例31：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(RS)-羟基(苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
Figure A0281594400691
按照实施例15所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-N’-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷甲亚胺酰胺(中间体8)和(2RS)-羟基(苯基)乙醇酸为起始原料，得到标题化合物，HPLC测定纯度为73％。MS(ESI+)：m/z＝469.3
实施例32：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯基[-4-基羰基)-5-{5-[(1RS)-1-羟基-2苯基乙基-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
按照实施例15所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-N’-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷甲亚胺酰胺(中间体8)和(2RS)-2-羟基-3-苯丙酸为起始原料，得到标题化合物，HPLC测定纯度为78％。MS(ESI+)：m/z＝483.3
实施例33：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(1R)-1-(二甲基氨基)-2苯基乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
Figure A0281594400693
按照实施例15所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-N’-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷甲亚胺酰胺(中间体8)和(2R)-2-(二甲基氨基)-3-苯丙酸为起始原料，得到标题化合物，HPLC测定纯度为54％。MS(ESI+)：m/z＝510.6
实施例34：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(3-吡啶基)-1，2，4-噁二唑3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
Figure A0281594400701
按照实施例15所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-1V-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷甲亚胺酰胺(中间体8)和3-吡啶羧酸为起始原料，得到标题化合物，HPLC测定纯度为78％。MS(ESI+)：m/z＝440.2
实施例35：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(6-羟基-3-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟.
Figure A0281594400702
按照实施例15所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-N’-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷甲亚胺酰胺(中间体8)和6-羟基烟酸为起始原料，得到标题化合物，产率50％，HPLC测定纯度为90％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.90-3.30(m，2H，CH2)，3.86(s，3H，NOCH3)，4.30-4.60(m，2H，CH2)，6.04(m，1H，CH)，6.70(d，1H，芳基氢)，7.40-7.70(m，9H，芳基氢)；8.10(d，1H，芳基氢)，8.40(d，1H，芳基氢)；MS(ESI+)：456.4；MS(ESI-)：454.2.
实施例36：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯基]-4-基羰基)-5-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟；(3Z，5S)-1-([1，1’-联苯基]-4基羰基)-5-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟；(3E，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟。
按照实施例15所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-N’-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷甲亚胺酰胺(中间体8)和(二甲基氨基)乙酸为起始原料，得到标题化合物E-和Z-异构体的混合物，总产率50％(HPLC测定纯度为96％)。快速色谱分离得到，纯的Z-异构体，产率23％(HPLC测定纯度为98.5％)。纯的E-异构体，产率20％(HPLC测定纯度为98.2％)。
(3EZ，5)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟：1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.42(s，6H，CH3)，2.90-3.30(m，2H，CH2)，3.86(s，3H，NOCH3)，4.30-4.60(m，2H，CH2)，6.01(m，1H，CH)，7.40-7.70(m，9H，芳基氢)；MS(ESI+)：420.4.
(3Z，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟：1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.42(s，6H，CH3)，2.903.30(m，2H，CH2)，3.86(s，3H，NOCH3)，4.30-4.60(m，2H，CH2)，6.01(m，1H，CH)，7.407.70(m，9H，芳基氢)；MS(ESI+)：420.4.
(3E，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(二甲氨基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟：1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.42(s，6H，CH3)，2.90-3.30(m，2H，CH2)，3.86(s，3H，NOCH3)，4.30-4.60(m，2H，CH2)，6.01(m，1H，CH)，7.407.70(m，9H，芳基氢)；MS(ESI+)：420.4.
实施例37：4-({3-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-5-基}甲基)-2，6-哌嗪二酮
Figure A0281594400712
按照实施例15所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-N’-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷甲亚胺酰胺(中间体8)和(3，5-二氧代-1-哌嗪基)乙酸为起始原料，得到标题化合物，产率55％(HPLC测定纯度为99.0％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.80-3.30(m，2H，CH2)，3.61(S，4H，CH2)，3.86(s，3H，NOCH3)，4.09(m，2H，CH2)，4.30-4.60(m，2H，CH2)，6.02(m，1H，CH)，7.42-7.75(m，9H，芳基氢)，8.56(m，1H，NH)；MS(ESI+)：489.20；MS(ESI-)：487.17.
实施例38：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟。
按照实施例15所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-N’-羟基-4-(甲氧氨基)-2-吡咯烷甲亚胺酰胺(中间体8)和N，N-二甲基-β-丙氨酸为起始原料，得到标题化合物，产率25％(HPLC测定纯度为91.5％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.31(s，6H，CH3)，2.80-3.40(m，6H，CH2)，3.88(s，3H，NOCH3)，4.30-4.60(m，2H，CH2)，6.03(m，1H，CH)，7.40-7.63(m，9H，芳基氢)；MS(ESI+)：434.4.
实施例39：(4S)-4-{3-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-丁酸叔丁基酯。
按照实施例15所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-N’-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷甲亚胺酰胺(中间体8)以及(2S)-5-叔丁氧基-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氧代戊酸为起始原料，得到标题化合物，产率75％(HPLC测定纯度为78.9％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.31(s，18H，CH3)，2.05-2.45(m，4H，CH2)，2.70-2.95(m，2H，CH2)，3.87(s，3H，NOCH3)，4.30-4.55(m，2H，CH2)，5.10(m，1H，CH)，6.03(m，1H，CH)，7.40-7.63(m，9H，芳基氢)；MS(ESI+)：620.3，MS(ESI-)：618.3.
实施例40：(3EZ，5RS)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(1-甲基-3-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟。
Figure A0281594400731
按照实施例15所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-N’-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷甲亚胺酰胺(中间体8)和1-甲基-3-哌啶羧酸为起始原料，得到标题化合物，产率72％(HPLC测定纯度为99.2％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.60-1.80(m，3H，CH，CH2)，2.05-2.15(m.2H，CH2)，2.33(s，3H，CH3)；2.92-3.22(m，6H，CH2)，3.84(s，3H，NOCH3)，4.34-4.50(m，2H，CH2)，6.01(m，1H，CH)，7.38-7.63(m，9H，芳基氢)；MS(ESI+)：460.5
实施例41：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(1-甲基-4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟.
Figure A0281594400732
按照实施例15所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-N’-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷甲亚胺酰胺(中间体8)和1-甲基-4-哌啶羧酸为起始原料，得到标题化合物，产率85％(HPLC测定纯度为96.9％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.98-2.14(m，5H，CH，CH2)，2.32(s，3H，CH3)，2.89-3.20(m，6H，CH2)，3.86(s，3H，NOCH3)，4.34-4.50(m，2H，CH2)，6.02(m，1H，CH)，7.38-7.63(m，9H，芳基氢)；MS(ESI+)：460.4
实施例42：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯基]-4-基羰基)-5-(5-乙烯基-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟。
按照实施例15所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-N’-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷甲亚胺酰胺(中间体8)和丙烯酸为起始原料，得到该化合物，产率20％(HPLC测定纯度为89.4％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.85-3.15(m，2H，CH2)，3.78(s，3H，NOCH3)，4.28-4.44(m，2H，CH2)，5.89(m，2H，CH)，6.45(d，1H，CH)，6.53(d，IH，CH)，7.30-7.56(m，9H，芳基氢)；MS(ESI+)：389.2.
实施例43：(3R)-1-{3-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-哌啶羧酸叔丁基酯；(3EZ，5S)-1([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(3R)-哌啶基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟。
Figure A0281594400742
照实施例15所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-([1，1I-联苯]-4-基羰基)-N’-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷甲亚胺酰胺(中间体8)和(3R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-哌啶羧酸为起始原料，得到该化合物(3R)-3-{3-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-哌啶羧酸叔丁酯，产率85％(HPLC测定纯度为96.5％)。
MS(ESI+)：546.5.
在0℃下，以25％TFA/DCM溶液处理(3R)-3-{3-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-哌啶羧酸叔丁基酯(100mg，1.80mmol)1小时。用碳酸钠溶液(10％)使反应物变成碱性，DCM萃取，合并有机相，硫酸镁干燥，除去溶剂得到残留物，快速色谱纯化，二氯甲烷/甲醇洗脱得到目标产物，(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(3R)-哌啶基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟，，E-/Z-异构体的混合物，产率80％(HPLC测定纯度为95.7％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.62-1.92(m，3H，CH2)，2.20-2.42(m，2H，CH2)，2.75-3.41(m，7H，CH2)，3.86(s，3H，NOCH3)，4.36-4.51(m，2H，CH2)，6.02(m，1H，CH)，7.40-7.64(m，9H，芳基氢)；MS(ESI+)：446.2.
实施例44：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(3R)-1-甲基哌啶基]-1，2.4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟。
Figure A0281594400751
在0℃，1.5当量三乙胺的存在下，将1当量(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(3R)-哌啶基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟(实施例43)的无水DCM溶液与1当量碘甲烷反应。反应混合物在室温下搅拌12小时，水解反应物，然后加入碳酸钠溶液(10％)使其变成碱性，DCM萃取。然后用硫酸镁干燥有机层，真空浓缩得到残留物，快速色谱纯化，二氯甲烷/甲醇洗脱。得到所期望的产物，(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-(3R)-1-甲基哌啶基}-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟的E-/Z-异构体的混合物，产率45％(HPLC测定纯度为97.6％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.61-1.90(m，3H，CH2)，2.01-2.20(m，3H，CH2)，2.23(m，3H，CH3)，2.70-3.30(m.5H，CH2)，3.77(s，3H，NOCH3)，4.30-4.52(m，2H，CH2)，6.01(m，1H，CH)，7.38-7.70(m，9H，芳基氢)；MS(ESI+)：460.2.
实施例45：(3S)-3-{3-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯基)-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-哌啶羧酸叔丁基酯；(3EZ，5S)-1([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(3S)-哌啶基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟。
Figure A0281594400761
按照实施例15所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-N’-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷甲亚胺酰胺(中间体8)和(3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-哌啶羧酸为起始原料，得到标题混合物，(3S)-3-{3-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-哌啶羧酸叔丁基酯，产率85％(HPLC测定纯度为97.20％)。
MS(ESI+)：546.5
在0℃下，以25％TFA/DCM溶液处理(3S)-3-{3-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-哌啶羧酸叔丁基酯(100mg，1.80mmol)1小时。加入碳酸钠溶液(10％)使反应物成碱性，并用DCM萃取。合并有机相，硫酸镁干燥，除去溶剂，得到残留物，快速色谱纯化，二氯甲烷/甲醇洗脱，得到目标产物，(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(3S)-哌啶基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟的E-/Z-异构体混合物，产率85％(HPLC测定纯度为95.1％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.62-1.92(m，3H，CH2)，2.20-2.42(m，2H，CH2)，2.75-3.41(m，7H，CH2)，3.86(s，3H，NOCH3)，4.36-4.51(m，2H，CH2)，6.02(m，1H，CH)，7.40-7.64(m，9H，芳基氢)；MS(ESI+)：446.2.
实施例46：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(3S)-1-甲基哌啶基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟。
Figure A0281594400771
在0℃，1.5当量三乙胺的存在下，将1当量(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(3S)哌啶基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟(实施例45)的无水DCM溶液与1当量碘甲烷反应。反应混合物在室温下搅拌12小时，水解反应物，然后加入碳酸钠溶液(10％)使其变成碱性，DCM萃取。然后用硫酸镁干燥有机层，真空浓缩得到残留物，快速色谱纯化，二氯甲烷/甲醇洗脱。得到所期望的产物，(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(3S)-1-甲基哌啶基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟的E-/Z-异构体的混合物，产率55％(HPLC测定纯度为97.9％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.61-1.90(m，3H，CH2)，2.01-2.20(m，3H，CH2)，2.33(m，3H，CH3)，2.70-3.30(m.5H，CHa)，3.84(s，3H，NOCH3)，4.30-4.52(m，2H，CH2)，6.01(m，1H，CH)，7.38-7.70(m，9H，芳基氢)；MS(ESI+)：460.2.
实施例47：4-(2-{3-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4(甲氧亚氨基)吡咯烷基-1，2，4-噁二唑-5-1}乙基)-1-哌嗪羧酸叔丁基酯
Figure A0281594400772
按照实施例15所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-N’-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷甲亚胺酰胺(中间体8)和3-[4-(叔-丁氧羰基)-1-哌嗪基]-丙酸为起始原料，得到标题化合物，产率70％(HPLC测定纯度为78％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.38(s，9H，CH3)，2.38(m，4H，CH2)，2.70-2.85(m.6H，CH2)，3.34(m，4H，CH2)，3.84(s，3H，NOCH3)，4.23-4.42(m，2H，CH2)，5.92(m，1H，CH)，7.19-7.53(m，9H，芳基氢)；MS(ESI+)：575.5.
实施例48：4-({3-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑5-基}甲基)-1-哌嗪羧酸叔丁基酯；(3EZ，5S)-1([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(1-哌嗪基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟。
Figure A0281594400781
按照实施例15所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-N’-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷甲亚胺酰胺(中间体8)和[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-乙酸为起始原料，得到标题化合物，4-({3-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-5-基}甲基)-1-哌嗪羧酸叔丁基酯，产率75％(HPLC测定纯度为88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.38(s，9H，CH3)，2.38(m，4H，CH2)，2.70-2.85(m.4H，CH2)，3.34(m，4H，CH2)，3.84(s，3H，NOCH3)，4.23-4.42(m，2H，CH2)，5.92(m，1H，CH)，7.19-7.53(m，9H，芳基氢)；MS(ESI+)：561.5.
在0℃下，以25％TFA/DCM溶液处理4-({3-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-5-基}甲基)-1-哌嗪羧酸叔丁基酯(100mg，1.80mmol)1小时。加入碳酸钠溶液(10％)使反应物成碱性，并以DCM萃取。合并有机相，硫酸镁干燥，除去溶剂得到残留物，快速色谱纯化，二氯甲烷/甲醇洗脱，得到目标产物(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(1-哌嗪基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟E-/Z-异构体的混合物，产率85％(HPLC测定纯度为94.3％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.50(m，4H，CH2)，2.85-2.87(m.4H，CH2)，3.04-3.19(m，2H，CH2)，3.76(s，5H，CH2，NOCH3)，4.27-4.42(m，2H，CH2)，5.94(m，1H，CH)，7.20-7.54(m，9H，芳基氢)；MS(ESI+)：461.2.
实施例49：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟；(3Z，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟。
Figure A0281594400791
在0℃，1.5当量三乙胺的存在下，将1当量(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(I-哌嗪基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟(实施例48)的无水DCM溶液与1当量碘甲烷反应。反应混合物在室温下搅拌12小时，水解反应物，然后加入碳酸钠溶液(10％)使其变成碱性，DCM萃取。然后用硫酸镁干燥有机层，真空浓缩得到残留物，快速色谱纯化，二氯甲烷/甲醇洗脱。得到所期望的产物(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟的E-/Z-异构体的混合物，产率50％(HPLC测定纯度为99.9％)。快速色谱分离得到纯的Z-异构体，产率为31％(HPLC测定纯度为98.9％)。
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1，2，4噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟：1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.32(s，3H，CH3)，2.50-3.20(m，10H，CH2)，3.78-3.92(m，5H，CH2；NOCH3)，4.27-4.45(m，2H，CH2)；5.95(m，1H，CH)，7.32-7.57(m，9H，芳基氢)；MS(ESI+)：475.2.
(3Z，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟：1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.32(s，3H，CH3)，2.50-3.20(m，10H，CH2)，3.78-3.92(m，5H，CH2；NOCH3)，4.27-4.45(m，2H，CH2)，5.95(m，1H，CH)，7.32-7.57(m，9H，芳基氢)；MS(ESI+)：475.2.
实施例50：(3EZ，5S)-5-{5-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-3-吡咯烷O-甲肟；(3Z，5S)-5-{5-[4-乙酰基-1-哌嗪基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-3-吡咯烷酮O-甲肟。
Figure A0281594400801
在0℃，向1当量(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(1-哌嗪基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟(实施例48)的无水DCM溶液加入1.5当量三乙胺与1当量乙酰氯反应。反应混合物在此温度下搅拌30分钟，加冰水解反应物，然后加入碳酸钠溶液(10％)使其变成碱性，DCM萃取。然后用硫酸镁干燥有机层，除去溶剂得到残留物，快速色谱纯化，二氯甲烷/甲醇洗脱。得到所期望的产物(3EZ，5S)-5-{5-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-3-吡咯烷酮O-甲肟的E-/Z-异构体的混合物，产率70％(HPLC测定纯度为94.4％)。快速色谱，环己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱分离得到纯的Z-异构体，产率为40％(HPLC测定纯度为98.0％)。
(3EZ，5S)-5-{5-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}1-([1，1’-联苯基]-4基羰基)-3-吡咯烷酮O-甲肟：1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.09(m，3H，CH3)，2.65(S，4H，CH2)，2.90-3.20(m，2H，CH2)，3.54(m，2H，CH2)，3.71(m，2H，CH2)，3.85-3.92(m，5H，CH2；NOCH3)，4.36-4.50(m，2H，CH2)，6.02(m，1H，CH)，7.40-7.75(m，9H，芳基氢)；MS(ESI+)：503.2.
(3Z，5S)-5-{5-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1-([1，1’-联苯基]-4基羰基-3-吡咯烷酮O-甲肟：1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.09(m，3H，CH3)，2.65(S，4H，CH2)，2.90-3.20(m，2H，CH2)，3.54(m，2H，CH2)，3.71(m，2H，CH2)，3.85-3.92(m，5H，CH2；NOCH3)，4.36-4.50(m，2H，CH2)，6.02(m，1H，CH)，7.40-7.75(m，9H，芳基氢)；MS(ESI+)：503.2.
实施例50：4-{[(2S，4EZ)-2-(5-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-羰基)}-1，1’-联苯
Figure A0281594400811
按照实施例15所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-N’-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷甲亚胺酰胺(中间体8)和[(叔丁氧基羰基)氨基]-乙酸为起始原料，得到标题化合物，产率80％(HPLC测定纯度为78.2％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.48(s，9H，CH3)，1.58(s，2H，CH2)，2.90-3.43(m，2H，CH2)，3.85(s，3H，NOCH3)，4.20-4.60(m，2H，CH2)，6.03(m，1H，CH)，7.37-7.63(m，9H，芳基氢)；MS(ESI+)：492.20，MS(ESI-)：490.2.
实施例51：N-({3-(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-5-基}甲基)-3-(1-哌啶基)丙酰胺。
Figure A0281594400812
在0℃下，以25％TFA/DCM溶液处理4-{[(2S，4EZ)-2-(5-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-4(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-羰基}-1，1’-联苯(实施例50)，以LC/MS跟踪反应，并在结束后停止反应。加入碳酸钠溶液(10％)使反应物成碱性，DCM萃取，合并有机层，硫酸镁干燥，除去溶剂得到粗产物，它可不经纯化直接用于下一步骤。在室温下将残留物溶于DCM，加入DMAP(1.1当量)和3-(1-哌啶基)丙酸(1当量)。然后冷却反应混合物至0℃，并逐滴加入EDC(1.1当量)。在0℃下搅拌1小时后，将反应混合物温热至室温。以薄层层析(TLC)和LC/MS跟踪反应。通常，在室温下搅拌12小时以后，水解反应混合物，碳酸钠溶液(10％)冲洗，MgSO4干燥，真空蒸发得到粗品，快速硅胶色谱分离，60％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物的E-和Z-异构体的混合物，产率50％(HPLC测定纯度为87.4％)。
MS(ESI+)：531.5；MS(ESI-)：529.2.
实施例52：N-({3-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-5-基}甲基)-3-(二甲基氨基)丙酰胺。
Figure A0281594400821
在0℃下，以25％TFA/DCM溶液处理4-{[(2S，4EZ)-2-(5-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-4(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-羰基}-1，1’-联苯(实施例50)，以LC/MS跟踪反应，并在结束后停止反应。加入碳酸钠溶液(10％)使反应物成碱性，DCM萃取，合并有机层，硫酸镁干燥，除去溶剂得到粗产物，它可不经纯化直接用于下一步骤。在室温下将残留物溶于DCM，加入DMAP(1.1当量)和N，N-二甲基-β-丙氨酸(1当量)。然后冷却反应混合物至0℃，并逐滴加入EDC(1.1当量)。在0℃下搅拌1小时后，将反应混合物温热至室温。以薄层层析(TLC)和LC/MS跟踪反应。通常，在室温下搅拌12小时以后，水解反应混合物，碳酸钠溶液(10％)冲洗，MgSO4干燥，真空蒸发得到粗品，快速硅胶色谱分离，60％o/己烷洗脱，得到标题化合物的E-和Z-异构体的混合物，产率52％(HPLC测定纯度为82％)。
MS(ESI+)：491.2.
实施例53：N-({3-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-5-基}甲基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺。
Figure A0281594400822
在0℃下，以25％TFA/DCM溶液处理4-{[(2S，4EZ)-2-(5-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-羰基}-1，1’-联苯(实施例50)，以LC/MS跟踪反应，并在结束后停止反应。加入碳酸钠溶液(10％)使反应物成碱性，DCM萃取，合并有机层，硫酸镁干燥，除去溶剂得到粗产物，它可不经纯化直接用于下一步骤。在室温下将残留物溶于DCM，加入DMAP(1.1当量)和(二甲基氨基)乙酸(1当量)。然后冷却反应混合物至0℃，并逐滴加入EDC(1.1当量)。在0℃下搅拌1小时后，将反应混合物温热至室温。以薄层层析(TLC)和LC/MS跟踪反应。通常，在室温下搅拌12小时以后，水解反应混合物，碳酸钠溶液(10％)冲洗，MgSO4干燥，真空蒸发得到粗品，快速硅胶色谱分离，60％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物的E-和Z-异构体的混合物，产率45％(HPLC测定纯度为88.1％)。
MS(ESI+)：477.25：MS(ESI-)：475.15.
实施例54：4-{[(2S，4EZ)-2-(5-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-乙基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-4-(甲氧亚氨基)吡咯烷基]-羰基}-1，1’-联苯
按照实施例15所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-N’-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷甲亚胺酰胺(中间体8)和N-(叔丁氧基羰基)-β-丙氨酸为起始原料，获得该化合物，产率75％(HPLC测定纯度为91.9％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.36(s，9H，CH3)，2.80-3.15(m，4H，CH2)，3.51(m，2H，CH2)，3.78(s，3H，NOCH3)，4.27-4.42(m，2H，CH2)，5.93(m，1H，CH)，7.39-7.56(m，9H，芳基氢)；MS(ESI+)：506.20，MS(ESI-)：504.2.
实施例55：4-{[(2S，4EZ)-2-(5-{(1S)-2-叔丁氧基-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-乙基}-1.2，4-噁二唑-3-基)-4-(甲氧亚氨基)吡咯烷基]-羰基}-1，1’-联苯；(3EZ，5S)-5{5-[(1S)-1-氨基-2-叔丁氧基乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1-([1，1’-联苯基]-4基羰基)-3-吡咯烷酮O-甲肟；(3EZ，5S)-5-{5-[(1S)-1-氨基-2-羟基乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-3-吡咯烷酮O-甲肟。
按照实施例15所示的一般方法，以(2S，4EZ)-]-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-N’-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷甲亚胺酰胺(中间体8)和(2S)-3-叔丁氧基-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-丙酸为起始原料，得到标题化合物，4-{[(2S，4EZ)-2-(5-{(1S)-2-叔丁氧基-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-乙基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-羰基}-1，1’-联苯，产率44％(HPLC测定纯度为89.4％)。
MS(ESI+)：578.5.
在0℃下，以25％TFA/DCM溶液处理4-{[(2S，4EZ)-2-(5-{(1S)-2-叔丁氧基-1-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-乙基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-羰基}-1，1’-联苯(100mg，1.80mmol)1小时，以LC/MS跟踪反应，并在结束后停止反应。加入碳酸钠溶液(10％)使反应物成碱性，DCM萃取，合并有机层，硫酸镁干燥，除去溶剂得到两个产物，快速硅胶色谱分离纯化得到标题化合物的E-和Z-异构体的混合物：(3EZ，5S)-5-{5-[(1S)-1-氨基-2-叔丁氧基乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-3-吡咯烷酮O-甲肟，产率20％(HPLC测定纯度为80.8％)，以及(3EZ，5S)-5-{5-[(1S)-1-氨基-2-羟基乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-3-吡咯烷酮O-甲肟，产率30％(HPLC测定纯度为98.1％)。
(3EZ，5S)-5-{5-[(1)-1-氨基-2-叔丁氧基乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-3-吡咯烷酮O-甲肟：1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.07(s，9H，CH3)，1.96(m，2H，NH2)，2.83-3.18(m，2H，CH2)，3.64-3.78(m，5H，CH2，NOCH3)，4.234.43(m，2H，CH2)，5.96(m，1H，CH)，7.30-7.56(m，9H，芳基氢)；MS(ESI+)：478.0.
(3EZ，5S)-5-{5-[(1S)-1-氨基-2-羟基乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1-([1，1’-联苯]-4基羰基)-3-吡咯烷酮O-甲肟：1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.90-3.15(m，2H，CH2)，3.86(s，3H，NOCH3)，4.05-4.42(m，4H，CH2)，4.81(m，1H，CH)，5.89(m，1H，CH)，7.36-7.62(m，9H，芳基氢)；MS(ESI+)：422.20；MS(ESI-)：420.1.
实施例56：4-{[(2S，4EZ)-2-(5-{(1S，2R)-2-叔丁氧基-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-丙基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-4-(甲氧亚氨基)吡咯烷基]-羰基}-1，1’-联苯；(3EZ，5S)-5-{5-[(1S，2R)-1-氨基-2-羟基丙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1-([1，1’-联苯基1-4-基羰基)-3-吡咯烷酮O-甲肟。
Figure A0281594400851
按照实施例15所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-N’-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷甲亚胺酰胺(中间体8)和(2S，3R)-3-叔丁氧基-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-丁酸为起始原料，得到标题化合物，4-{[2S，4EZ)-2-(5-{(1S，2R)-2-叔丁氧基-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-丙基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-羰基}-1，1’-联苯，产率48％(HPLC测定纯度为85.9％)。
MS(ESI+)：592.7
在0℃下，以25％TFA/DCM溶液处理4-{[(2S，4EZ)-2-(5-{(1S，2R)-2-叔丁氧基-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-丙基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-羰基}-1，1’-联苯(100mg，1.80mmo1)1小时，加入碳酸钠溶液(10％)使反应物成碱性，DCM萃取。合并有机层，硫酸镁干燥，除去溶剂得到残留物，快速硅胶色谱纯化，二氯甲烷/甲醇洗脱得到目标产物(3EZ，5S)-5-{5-[(1S，2R)-1-氨基-2-羟基丙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-3-吡咯烷酮O-甲肟的E-和Z-异构体的混合物，产率30％(HPLC测定纯度为90.3％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.24-1.35(m，4H，CH3，CH)，2.94-3.25(m，2H，CH2)，3.83(s，3H，NOCH3)，4.22-4.50(m，3H，CH，CH2)，6.01(m，1H，CH)，7.38-7.60(m，9H，芳基氢)；MS(ESI+)：436.3.
实施例57：5-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-3-羧酸乙酯。
Figure A0281594400861
按照实施例1(方法B)所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷-羧酸(中间体2)，氨基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(中间体7)和[1，1’-联苯]-4-羧酸为起始原料，快速色谱分离，得到标题化合物的E-/Z-异构体油状混合物，产率35％(HPLC测定纯度为96.1％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.35(t，3H)，2.9-3.3(m，2H)，3.8(m，3H)，4.2-4.60(m，4H)，6.01(s，1H)，7.25-7.60(m，9H)；MS(ESI+)：435.3.
实施例58：5-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺
将5-[(2S，4ES)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-3-羧酸乙酯(187mg，0.43mmol，实施例57)溶解于3∶1的THF∶水(10ml)中并搅拌，加入LiOH(20mg，0.47mmol，1.1eq)并在室温下搅拌混合物2小时。真空除去THF，残留物以水稀释，然后用6NHCl(2滴，pH＝5)酸化溶液。以DCM(2×10ml)萃取水相，用硫酸镁干燥有机相，真空除去溶剂得到黄色油状酸衍生物(165mg，94％)。将粗中间体(102mg，0.25mmol)溶于DCM(5mL)并冷却至0℃，向混合物一次加入EDC·HCl(53mg，0.28mmol，1.1eq)并搅拌混合物10分钟，加入N’，N-二甲基-1，3-丙二胺(35mg，0.28mmol，1.1eq)并在室温下搅拌溶液过夜。以10％柠檬酸水溶液(2×5mL)冲洗混合物。由于化合物部分溶于水，因此分离效果不佳。真空除去有机溶剂，并以半制备液相色谱纯化残留物得到标题化合物，产率56％(HPLC测定纯度为93％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.0-2.1(m，2H)，2.8(s，6H)，2.9-3.3(m，4H)，3.5(m，2H)，3.8(m，3H)，4.2-4.60(m，4H)，5.9(s，1H)，7.25-7.65(m，9H)，7.8(m，1H)；MS(ESI+)：491.4.
实施例59：固相合成通式I，B为式IIa取代基(参见流程图13)的吡咯烷噁二唑衍生物的一般方法
a)加入步骤
将(2S，4EZ)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷-羧酸(中间体2，26g，100mmol)的无水DCM(150ml)溶液加入到悬浮于无水DCM(200ml)的Kaiser肟树脂(34.97g，50mmol)中。然后向悬浮液加入二异丙基碳二亚胺(7.83ml，50mmol)并在室温下振荡过夜。抽滤树脂，并分别以DMF，DCM及二乙醚依次冲洗，然后在40℃下真空干燥。
b)N-脱保护步骤
将加入步骤所得的树脂放在20％三氟乙酸/二氯甲烷(200ml)溶液中振荡30分钟，然后抽滤，随后依次使用等量的DMF，DCM，二乙醚冲洗，然后在室温下真空干燥。
c)N-封端步骤
将前面步骤所得的树脂放入到96-孔过滤板上(约50mg无水树脂/孔)，并且在每个孔上用N-活化衍生试剂处理。例如使用下述任何溶液：
a)酰氯(0.165mmol)和二异丙基乙基胺(0.165mmol)的无水二氯甲烷(1ml)溶液，过夜
b)基于羧酸的溶解性不同，酸(0.165mmol)和DIC(0.165mmol)在无水二氯甲烷或NMP(1ml)中的溶液，过夜
c)异氰酸酯(0.165mmol)的无水THF(1ml)溶液，过夜
d)磺酰氯(0.165mmol)和二异丙基乙基胺(0.165mmol)的NMP(1ml)溶液，过夜
e)苄基(烷基)溴(0.165mmol)和二异丙基乙基胺(0.165mmol)的NMP(1ml)溶液，过夜。
然后将盘密封，并在室温下振荡过夜。然后过滤树脂，依次以等量的DMF，DCM和二乙醚冲洗树脂，然后在室温下真空干燥。
d)裂解步骤
将偕胺肟组分(例如中间体7，0.27mmo1)加入到前一步骤所制得的功能化的肟树脂物料(50mg，0.05mmol)在DCM(0.5-1ml)的悬浮液中，将盘密封，并在室温下振荡一个周末(~66小时)。过滤后真空蒸发溶剂，将吡啶(0.5-1ml)加入到残留物，溶液回流过夜，冷却至室温后真空蒸发溶液，然后将残留物再溶于DCM(0.5-1ml)。在以2×0.5-1ml 1MHCl(水溶液)冲洗后，以硫酸镁干燥溶液，真空蒸发得到粗产物，以HPLC和质谱分析。在噁二唑取代基上有N-Boc-保护基时(例如实施例40，46-48)，向粗产物(通常为0.15mmol)中加入25％TFA的DCM(3ml)溶液并在室温下搅拌40分钟，真空除去溶剂得到N-去保护产物。
实施例60：(3EZ，5S)-5-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-([1，1’-联苯基]-4-基羰基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
Figure A0281594400881
如实施例59所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷-羧酸(中间体2)，[1，1’-联苯]-4-碳酰氯，和N’-羟基-2-苯基乙亚胺酰胺为起始原料，得到标题化合物，HPLC测定纯度为86％。MS(ESI+)：m/z＝453.2.
实施例61：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(3-{[(2-呋喃甲基)硫烷基]-甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
如实施例59所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷-羧酸(中间体2)，[1，1’-联苯]-4-碳酰氯，和2-[(2-呋喃甲基)硫烷基]-N’-羟基乙亚胺酰胺为起始原料，得到标题化合物，HPLC测定纯度为53％.MS(ESI+)：m/z＝489.6.
实施例62：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{3-[2-氧代-2-(1吡咯烷基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
Figure A0281594400891
如实施例59所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷-羧酸(中间体2)，[1，1’-联苯]-4-碳酰氯，和(1Z)-N’-羟基-3-氧代-3-(1-吡咯烷基)丙亚胺酰胺为起始原料，得到标题化合物，HPLC测定纯度为89％。MS(ESI+)：m/z＝474.2.
实施例63：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{3-[(2-吡啶基硫烷基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
如实施例59所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷-羧酸(中间体2)，[1，1’-联苯]-4-碳酰氯，和N’-羟基-2-(2-吡啶基硫烷基)乙亚胺酰胺为起始原料，得到标题化合物，HPLC测定纯度为66％。MS(ESI+)：m/z＝486.2.
实施例64：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(4-氟苯基)-1，2，4噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
Figure A0281594400893
如实施例59所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷-羧酸(中间体2)，[1，1’-联苯]-4-碳酰氯，和4-氟-N’-羟基苯基甲亚氨基酰胺为起始原料，得到标题化合物，HPLC测定纯度为79％。MS(ESI+)：m/z＝457.2.
实施例65：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{3-[(2-噻吩硫烷基甲基]-1.2，4-噁二唑-5-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
如实施例59所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷-羧酸(中间体2)，[1，1’-联苯]-4-碳酰氯，和N’-羟基-2-(2-噻吩基硫烷基)乙亚胺酰胺为起始原料，得到标题化合物，HPLC测定纯度为81％。MS(ESI+)：m/z＝491.4.
实施例66：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{3-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
如实施例59所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷-羧酸(中间体2)，[1，1’-联苯]-4-碳酰氯，和3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N’-羟基丙亚胺酰胺为起始原料。得到标题化合物，HPLC测定纯度为79％。MS(ESI+)：mlz＝485.3.
实施例67：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{3-[(甲基磺酰基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
Figure A0281594400911
如实施例59所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷-羧酸(中间体2)，[1，1’-联苯]-4-碳酰氯，和N’-羟基-2-(甲基磺酰基)乙亚胺酰胺为起始原料得到标题化合物，HPLC测定纯度为87％。MS(ESI+)：m/z＝455.2.
实施例68：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(5-甲基-3-异噁唑基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
Figure A0281594400912
如实施例59所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷-羧酸(中间体2)，[1，1’-联苯]-4-碳酰氯，和N’-羟基-5-甲基-3-异噁唑-甲亚胺酰胺为起始原料，得到标题化合物，HPLC测定纯度为78％。MS(ESI+)：m/z＝444.2.
实施例69：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(2-噻吩基甲基)-1，2，4噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
如实施例59所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷羧酸(中间体2)，[1，1’-联苯]-4-碳酰氯，和N’-羟基-2-(2-噻吩基)乙亚胺酰胺为起始原料，得到标题化合物，HPLC测定纯度为85％。MS(ESI+)：m/z＝459.2.
实施例70：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
如实施例59所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷-羧酸(中间体2)，[1，1’-联苯]-4-碳酰氯，和N’-羟基苯甲亚胺酰胺为起始原料，得到标题化合物，HPLC测定纯度为82％.MS(ESI+)：m/z＝439.2.
实施例71：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(3-{[(2-呋喃甲基)磺酰基]-甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
Figure A0281594400922
如实施例59所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷-羧酸(中间体2)，[1，1’-联苯]-4-碳酰氯，和2-[(2-呋喃甲基)磺酰基]-N’-羟基-乙亚胺酰胺为起始原料，得到标题化合物，HPLC测定纯度为88％。MS(ESI+)：m/z＝521.4.
实施例72：(3EZ，5S)-5-[3-(氨基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-([1，1’-联苯基]-4基羰基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
如实施例59所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷-羧酸(中间体2)，[1，1’-联苯]-4-碳酰氯，和(2Z)-2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(中间体7)为起始原料，得到标题化合物，HPLC测定纯度为85％，MS(ESI+)：m/z＝392.0.
实施例73：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{3-[(RS)-羟基(苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
Figure A0281594400931
如实施例59所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷-羧酸(中间体2)，[1，1’-联苯]-4-碳酰氯，和(2RS)-N’，2-二羟基-2-苯基乙亚胺酰胺(中间体7)为起始原料，得到标题化合物，HPLC测定纯度为75％。MS(ESI+)：m/z＝469.3.
实施例74：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{3-[(1RS)-1-羟基丙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
如实施例59所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷-羧酸(中间体2)，[1，1’-联苯]-4-碳酰氯，和(2RS)-N’，2-二羟基丁亚胺酰胺(中间体7)为起始原料，得到标题化合物，HPLC测定纯度为79％。MS(ESI+)：m/z＝421.2.
实施例75：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(羟基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
Figure A0281594400933
如实施例59所示的一般方法，以为起始原料(2S，4EZ)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷-羧酸(中间体2)，[1，1’-联苯]-4-碳酰氯，和N’，2-二羟基乙亚胺酰胺(中间体7)，得到标题化合物，HPLC测定纯度为85％。MS(ESI+)：m/z＝393.0.
实施例76：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{3-[(1S，2R)-2-羟基环己基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
Figure A0281594400941
如实施例59所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷-羧酸(中间体2)，[1，1’-联苯]-4-碳酰氯，和(1S，2R)-N’，2-二羟基环己烷-甲亚胺酰胺(中间体7)为起始原料，得到标题化合物，HPLC测定纯度为85％。MS(ESI+)：m/z＝461.2.
实施例77：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{3-[(3RS)-哌啶基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
如实施例59所示的一般方法，以(2S，4EZ)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷-羧酸(中间体2)，[1，1’-联苯]-4-碳酰氯，和(3RS)-3-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-1-哌啶羧酸叔丁基酯(中间体7)为起始原料，得到标题化合物，HPLC测定纯度为77％。MS(ESI+)：m/z＝446.2.
实施例78：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{3-[(2RS)-哌啶基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
Figure A0281594400951
如实施例59所示的一般方法，以为起始原料(2S，4EZ)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷-羧酸(中间体2)，[1，1’-联苯]-4-碳酰氯，和(2RS)-2-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-1-哌啶羧酸叔丁基酯(中间体7)，得到标题化合物，78％HPLC测定纯度为。MS(ESI+)：m/z＝446.2.
实施例79：液相合成通式I，其中B为式III取代基，X＝o(流程图9，11)的吡咯烷噁二唑衍生物(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(5-硫代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑2-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟的一般方法
Figure A0281594400952
在0℃下，向(2S，4EZ)-2-(肼羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯(中间体9，2.86mmol；780mg)的乙醇(25mL)溶液中加入二硫化碳(6.86mmol；522mg)和氢氧化钾(3mmol；168mg)。混合物回流7小时。蒸发溶剂，并将残留物再溶于EtOAc，然后以饱和NH4Cl和10％NaHCO3和盐水冲洗，Na2SO4干燥有机层，蒸发得到所期望的N-保护中间体，(2S，4EZ)-4-(甲氧基亚氨基)-2-(5-硫代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯，黄色油状物，(200mg，23％)。
1H-NMR(CDCl3)：1.46(m，9H，CH3)，2.7-3.3(m，2H，CH2)，3.88(s，3H，CH3-O)，4.05-4.35(m，2H，·CH2)，5.29(m，1H，CH-N)。MS(APCI-)：313.0.
在0℃下，将前面步骤所得的N-保护中间体，(2S，4EZ)-4-(甲氧基-亚胺)-2-(5-硫代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯(0.64mmol；200mg)溶于无水的DCM(25mL)，并向溶液中吹入HCl气体20分钟，蒸发溶剂并将残留物再次溶于DCM，并蒸发。再次将残留物溶于无水的DCM(20mL)中，并加入三乙胺(5.12mmol；518mg)，随后缓慢加入预先溶解于DCM的N封端试剂，例如，[1，1’-联苯]-4-碳酰氯(0.64 mmol；139mg)中。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后向混合物中加入200mg聚三胺(3.45mmol/g)以清除其中的酰氯，再搅拌反应5小时，然后过滤，滤液以饱和NH4Cl溶液和盐水冲洗，Na2SO4干燥，蒸去溶剂。粗品以快速色谱纯化，40∶60(EtOAc∶环己烷)至90∶10(EtOAc∶MeOH)线性梯度洗脱37分钟，得到标题化合物(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(5-硫代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟(40mg，16％)。
1H-NMR(CDCl3)：2.8-3.2(m，2H，CH2)，3.9(s，3H，CH3-O)，4.2-4.5(m，2H，CH2)，5.95(m，1H，CH-N)，7.3-7.7(m，9H，Ar)。MS(APCI+)：395.0；MS(APCI-)：393.0.
实施例80：液相合成通式I，其中B＝III，X＝0(流程图9，11)吡咯烷噁二唑衍生物：5-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮的一般方法
Figure A0281594400961
在0℃下，向(2S，4EZ)-2-(肼羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-1吡咯烷羧酸叔丁基酯(中间体9，1.84mmol；500mg)和三乙胺(2.76mmol；279mg)的THF(25mL)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(2.76mmol，448mg)。持续搅拌5小时，再加入另一部分的三乙胺和1，1’-羰基二咪唑，并在室温下继续搅拌过夜。蒸发溶剂，将残留物溶于EtOAc并用NH4Cl饱和水溶液，和10％NaHCO3，和盐水冲洗。有机层以Na2SO4干燥，蒸干得到所期望的N-保护中间体，(2S，4E)-4-(甲氧基亚氨基)-2-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)-1吡咯烷羧酸叔丁基酯，白色泡沫(460mg，84％)。
1H-NMR(CDCl3)：1.46(s，9H，CH3)，2.8-3.25(m，2H，CH2)，3.88(s，3H，CH3-O)，4.054.35(m，2H，CH2)，5.06(m，1H，CH-N)。MS(APCI-)：297.0.
将前面步骤所得的N-保护中间体，(2S，4)-4-(甲氧基亚氨基)-2-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯置于相同N-脱保护条件下，随后进行N-酰化，如实施例49所述，快速色谱纯化后得到标题化合物(5-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-吡咯烷基]-1，3，4噁二唑-2(3H)-酮(130mg，26％)。
1H-NMR(CDCl3)：2.8-3.1(m，2H，CH2)，3.84(s，3H，CH3-O)，4.2-4.5(m，2H，CH2)，5.75(m，1H，CH-N)，7.35-7.7(m，9H，Ar)。MS(APCI+)：379.0；MS(APCI-)：377.0.
实施例81：液相合成通式I，其中B为式IV取代基，X＝键，R8＝H的吡咯烷噁二唑衍生物：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(1，3，4-噁二唑-2-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟的一般方法(流程图9，11)
向(2S，4EZ)-2-(肼羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-1吡咯烷羧酸叔丁基酯(中间体9，2.86mmol；780mg)的TMOF(8mL)溶液中加入3滴乙酸，并加热反应混合物至80℃4小时，然后在室温下过夜，蒸无水溶剂得到黄色泡沫(610mg)。将残留物溶于甲苯并加入P2O5，反应混合物加热至回流2.5小时，此后溶剂被蒸发。向残留物中加入水，并以EtOAc萃取溶液。以NH4Cl饱和水溶液和盐水冲洗有机层得到所期望的N-保护中间体，(2S，4E)-4-(甲氧基亚氨基)-2-(1，3，4-噁二唑-2-基)-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯，黄色油状(330mg，63％)。1H-NMR-分析显示产物纯度＞90％。该化合物被认为足够纯而可用于后续步骤而不需进一步纯化(薄层层析上仅有2个点，Pancaldi显色，对应于E-和Z-异构体，Rf＝0.35和0.47，EtOAc∶己烷1∶1洗脱)。
1H-NMR(CDCl3)：1.46(宽多峰，9H，CH3)，2.8-3.3(m，2H，CH2)，3.89(s，3H，CH3-O)，4.05-4.3(m，2H，CH2)，5.4(m，1H)，CH-N)。MS(APCI+)：283.0.
将前面步骤所得的N-保护中间体，(2S，4E)-4-(甲氧基亚氨基)-2-(1，3，4-噁二唑-2-基)-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯置于相同N-脱保护条件下，随后进行N-酰化，如实施例49所述，快速色谱纯化后得到标题化合物(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(1，3，4-噁二唑-2-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟(80mg，10％)。
1H-NMR(CDCl3)：2.8-3.2(m，2H，CH2)，3.65(s，3H，CH3-O)，4.2-4.45(m，2H，CH2)，5.95(m，1H，CH-N)，7.3-7.6(m，9H，Ar)，8.2(s，1H，CH杂)。MS(APCI+)：363.4.
实施例82：液相合成通式I，其中B为式II b，R7＝H的吡咯烷噁二唑衍生物：(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(1，2，4-噁二唑-3-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟的一般方法
向(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-N’-羟基-4-(甲氧基-亚胺)-2-吡咯烷甲亚胺酰胺(中间体8，170mg，0.48mmol)的TMOF(20ml)悬浮液中加入催化量的对甲苯磺酸，反应混合物加热至回流16小时，然后真空蒸发除去TMOF，将残留物溶于DCM(15ml)，并以NaHCO3(水溶液)(2×15ml)冲洗，MgSO4干燥，真空蒸发，硅胶色谱分离，15％EtOAc/己烷洗脱，得到目标产物(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(1，2，4-噁二唑-3-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟(59mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：2.9(m，1H)，3.2(m，1H)，3.9(m，3H)，4.3-4.6(m，2H)，6.1(m，1H)，7.3-7.7(m，9H，8.7(s，1H)。MS(API)：363.2.
实施例83：药物制剂的制备
制剂1-片剂
将通式I的吡咯烷噁二唑化合物与无水凝胶结合剂以大约1∶2的重量比进行混和形成干粉。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中混合物被制成240-270mg片剂(每片含有80-90mg活性吡咯烷噁二唑化合物)。
制剂2-胶囊剂
将通式I的吡咯烷噁二唑化合物与淀粉稀释剂以大约1∶1的重量比混和成干粉剂。将混合物被填充到250mg胶囊中(每粒胶囊含有125mg活性吡咯烷噁二唑化合物)。
制剂3-液剂
将通式I吡咯烷噁二唑化合物与蔗糖及黄原胶混合，经过10目美国标准筛，然后与先前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11∶89)的水溶液混和。加入用水稀释过的苯甲酸钠、调味剂和色素并搅拌，然后加入足够的水。
制剂4-片剂
将通式I的吡咯烷噁二唑化合物与无水凝胶粘合剂按照约1∶2重量比混和成干粉形式。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中，混合物被制成450-900mg的片剂(每片中含有150-300mg活性吡咯烷噁二唑化合物)。
制剂5-注射剂
将通式I的吡咯烷噁二唑化合物溶于缓冲无菌盐水可注射的水培养基中，形成令人满意的浓度。
实施例84：生物活性试验
可对通式I的化合物进行如下试验
a)体外竞争结合试验，使用闪烁近似测定法(Pharmaceutical ManufacturingInternational，1992，p.49-53，Cook，N.D.等著)
该试验能够测定所测试化合物对OT受体的亲和性。将表达hOT受体的HEK293EBNA细胞膜再悬浮于含有50mM Tris-HCl，pH7.4，5mM MgCl2和0.1％BSA(w/v)的缓冲溶液中。该膜(2-4μg)与0.1mg麦芽凝集素(WGA)SPM珠(A型)和0.2nM放射标记[125I]-OVTA(OVTA为血管作用的鸟氨酸并且是已知用于竞争结合反应试验的OT类似物)。在1μM催产素存在下测定非特异性结合。总的测试体积为100μ1。在室温下温育该板(CorningNBS板)30分钟，并在Mibro-β-板计数器上计数。所测试的化合物按照30μM，10μM，1μM，300nM，100nM，10nM，1nM，100pM，10pM的浓度使用。使用迭代，非线性，曲线拟合程序″Prism″分析竞争结合数据。
使用上述体外生物试验评估通式I所述吡咯烷衍生物对催产素受体的结合亲和性。下表I给出了一些实施例化合物代表性数值。这些数据是指实施例中通式I化合物对催产素受体的结合亲和力(IC50；μM)
                               表1：
Figure A0281594400991
Figure A0281594401001
根据一个优选的具体实施方案，化合物显示的结合亲和力(IC50(μM))小于0.40μM，更优选小于0.1μM。
b)功能试验No.1：抑制Ca2+流通，使用FLIPR(荧光成像板读数器)
FLIPR是一种利用能够照射96孔板的激光器进行荧光成像的机器并同时地读取各孔从而能够快速测量大量样品的装置
该试验试图显示通过使用通式(I)试验化合物对引起子宫收缩所必须的OT/OT-R介导的Ca2+流通的抑制作用。
板的制备：在37℃下，在FLIPR板上预涂PLL(聚-L-赖氨酸)10μg/ml+0.1％凝胶，以附着HEK(人胚肾)细胞30分钟到2天，将细胞平铺到96-孔板(60000细胞/孔)上。
用fluo-4标记：将50μg fluo-4(荧光标记物)溶于20μl普卢兰尼克酸(20％二甲亚砜溶液)。然后将溶解的fluo-4以10μlDMEM(不含FCS(胎牛血清)的Dubecco’s最低必需培养基-F12培养基)，将培养基从板上除去，随后用DMEM-F12培养基冲洗一次。此刻，加100ml包含fluo-4的DMEM-F12培养基，并且孵化该细胞1-1.5小时(CHO-细胞)，1.5-2小时(人胚肾-细胞)。现在该细胞包含荧光标记物。
缓冲液：145mMNaCl，5mMKCl，1mMMgCl2，10mM Hepes，10mM 葡萄糖，EGTA(乙烯基-双氧乙烯基次氮基四乙酸)，调整pH为7.4。
试验的实施：制备最少80μl/孔的上述缓冲溶液(1x)的拮抗剂(5x)(96-孔板)。将拮抗剂以不同浓度加入到孔板中(30μM，10μM，1μM，300nM，100nM，10nM，1nM，100pM，10pM)。
OT以40nM的浓度加入。
荧光标记物对胞内Ca2+流通量敏感，可通过FLIPR器对其进行定量。
使用上述体外生物试验评价通式I吡咯烷衍生物的活性。下表2给出了一些实施例化合物的典型数值。这些数值是指通式I实施例化合物有效拮抗催产素诱导催产素受体介导胞内的Ca2+流通的能力。
                              表2：
Figure A0281594401021
c)功能测验No.2：抑制HEK/EBNA-OTR细胞中IP3(环己六醇三磷酸酯)的合成
该试验试图显示通过使用通式(I)试验化合物对子宫收缩所必须的OT/OT-R介导的IP3合成的抑制作用。
细胞的刺激：将HEK/EBNAOTR(鼠或人类)细胞平铺到costar12-孔板中，并且用不含环己六醇补充物但含1％FCS(0.5ml/孔)的放射标记[3H]-环己六醇平衡15-24小时。使用4uCi/ml。然后将含有标记物的培养基吸出。然后在37℃下，10-15分钟内，加入DMEM(不含FCS，环己六醇)，20mM Hepes(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)，1mg/ml含10M LiCl的BSA(新配)。在要求的时间内(15-45分钟)加入激动剂(例如浓度为10nM的催产素)和拮抗剂(浓度为10μM，1μM，300nM，100nM，10nM，1nM，100pM，10pM，3pM的通式(I)试验化合物)，然后吸出培养基。由于OT受体的拮抗作用，放射性标记的环己六醇被磷酸化产生IP3，可以通过追踪检查判断放射性标记的IP3的量。使用1ml STOP-溶液(即0.4M的高氯酸)停止反应，并在室温下静置和5-10分钟。然后将0.8ml倒入到包含0.4ml中和液(0.72M，KOH/0.6M KHCO3)的试管中，在试管中形成漩涡，并保持冷却至少2小时。
IP’s的分离：样品被置于桌面离心机上以3000-4000rpm的转速离心15分钟。然后将1ml上清液倒入含有2.5mlH2O新试管中，用20ml水平衡封装的树脂(0.8ml)，并将全部样品倒入色谱柱中，以分离混合物。用10mlH2O冲洗两次以除去游离的环己六醇。
总IP’s的洗脱：使用3ml甲酸铵/0.1M甲酸洗脱。洗脱剂被收集在闪烁计数管中，随后加入7ml闪烁液。使用闪烁计数器测定IP3的量。
d)抑制子宫收缩的体内模型
该试验试图显示试验化合物在对体内流产和早产模型中的生理活性。
试验前18和24小时，用250μg/kg，i.p.二乙基环己六醇(DES)处理未怀孕的Charles River CD(SD)BR雌鼠(9-10周龄，200-250g)。试验时，将动物用氨基甲酸酯(1.75g/kg，i.p)麻醉.然后放在恒温操作台上。分离出器官，插入合适的聚乙烯(PE)管。在腹部水平线作中线切口并暴露子宫的一角，在内腔内填入0.2ml无菌生理盐水以后，在头部末端插入一个PE240试管，并经由一个P23 ID GouldStatha压力传感器与″Gemini″放大/记录系统相连。对于化合物的i.v给药途径，分离出一支颈静脉并插入与蝴蝶针相连的PE60管，以便使用注射器给药。对于测试化合物的十二指肠给药，分离出十二指肠并以类似方法在壁上切口。封闭颈动脉并以PE60导管插管，然后连接在合适的注射器上收集血样(见下文)。在经过一段稳定期后，每个30分钟反复注射相同剂量的催产素。当获得子宫对选定剂量催产素的可比较的收缩反应时，测试化合物以0.3；1；3；10mg/kg(5ml/kg输液；i.v)和30mg/kg(7，5ml/kg输液；i.v)，以及3和10mg/kg(5ml/kg；经口)，30mg/kg(7，5ml/kg；经口)和60mg/kg(10ml/kg；经口)的浓度给药。在处理后在合适的时间内再注射相同剂量的催产素以评估所研究化合物的抑制效果。通过测量宫内压以及收缩次数定量催产素对子宫的收缩反应。
六个动物一组，并以给定浓度的测试化合物进行处理(见上文)
通过比较处理前和处理后的压力值来评估测试化合物的效果。此外，在给用测试化合物2，30，90和210分钟后，从各个试验动物的插管颈动脉取出0.5ml血样。通过标准的实验室研究方法获取血浆并在-20℃下保存。
使用上述体内生物试验测定通式I吡咯烷衍生物的活性。下表3给出了一个实施例化合物的代表性数据。这些数据表示实施例通式I化合物有效拮抗催产素-诱导的小鼠子宫收缩的能力。
                            表3：
Figure A0281594401041
Figure A0281594401051

Claims (26)

1.通式I的吡咯烷噁二唑衍生物：
及其几何异构体，作为对映体的旋光体，非对映体和它的外消旋物以及其药学上可接受的盐，其中：
A选自-(C＝O)-，-(C＝O)-O，-SO2-，-SO2NH-，-CH2-；
B是噁二唑或噻二唑环；
R1选自C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，芳基，杂芳基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基杂芳基，R1可以和与它相连的O原子共同形成3-8元饱和或不饱和杂环，它还可进一步包含1-2选自N，S和O的杂原子，并且任选地与芳基、杂芳基或3-8元饱和或不饱和环烷基环稠合；
R2选自C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，芳基，杂芳基，杂芳基烷基，3-8元环烷基，酰基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基杂芳基，所述环烷基或芳基或杂芳基取代基可以进一步地与1-2个环烷基或芳基或杂芳基稠合；
R3，R4，R5和R6独立地选自氢、卤素、C1-C6-烷基、或C1-C6-烷氧基。
2.如权利要求1所述的吡咯烷噁二唑衍生物，其中R1选自氢或C1-C6烷基，特别为-CH3。
3.如权利要求1或2所述的吡咯烷噁二唑衍生物，其中A是-(C＝O)-。
4.如前述任一权利要求所述的吡咯烷噁二唑衍生物，其中R2是芳基或杂芳基。
5.一种如权利要求4所述的吡咯烷噁二唑衍生物，其中R2是苯基。
6.一种如权利要求5所述的吡咯烷噁二唑衍生物，其中所述苯基被一个苯基取代。
7.一种任一在前权利要求所述的吡咯烷噁二唑衍生物，其中B为通式IIa或IIb的噁二唑：
其中，R7选自氢，磺酰基，氨基，C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，其中所述烷基，链烯基，炔基链可能被选自N，O或S的杂原子间断，芳基，杂芳基，饱和或不饱和的3-8-元环烷基，杂环烷基，其中所述环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基可能进一步地与1-2个环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基基团稠合，酰基残基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6烷基杂芳基，C1-C6-链烯基芳基，C1-C6-链烯基杂芳基，C1-C6-炔基芳基，C1-C6-炔基杂芳基，C1-C6烷基环烷基，C1-C6烷基杂环烷基，C1-C6链烯基环烷基，C1-C6-链烯基杂环烷基，C1-C6-炔基环烷基，C1-C6-炔基杂环烷基，烷氧羰基，氨基羰基，C1-C6-烷基羧基，C1-C6-烷基酰基，芳基酰基，杂芳基酰基，C3-C8(杂)环烷基酰基，C1-C6-烷基酰氧基，C1-C6-烷基烷氧基，C1-C6-烷基烷氧羰基，C1-C6-烷基氨基羰基，C1-C6烷基酰氨基，酰氨基，C1-C6-烷基脲基，C1-C6-烷基氨基甲酸酯，C1-C6-烷基氨基，C1-C6-烷基铵基，C1-C6烷基磺酰氧基，C1-C6-烷基磺酰基，C1-C6-烷基亚磺酰基，C1-C6-烷基硫烷基，C1-C6-烷基磺酰氨基，C1-C6烷基氨基磺酰基，羟基或卤素。
8.如权利要求7所述的吡咯烷噁二唑衍生物，其中R7选自磺酰基或氨基残基，或C1-C6-烷基，C2-C6链烯基，C2-C6-炔基，芳基，杂芳基，任选地包含至少一个选自N，O，S的杂原子的3-8元环烷基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6烷基杂芳基，C1-C6烯基芳基，C1-C6烯基杂芳基，烷氧基羰基，羧酸酰胺，C1-C6-烷基羰基，芳羰基或杂芳羰基，C4-C8环烷基羰基，所述基团至少被一个磺酰基或氨基残基取代。
9.一种如权利要求8所述的吡咯烷噁二唑衍生物，其中R7选自C1-C6烷基氨基，杂环烷基，C1-C6-烷基杂环烷基，氨基羰基，C1-C6烷基氨基羰基，C1-C6-烷基酰氨基，C1-C6烷基磺酰基或C1-C6-烷基。
10.一种如权利要求9所述的吡咯烷噁二唑衍生物，其中R7选自二甲基氨基甲基，2-(二甲基氨基)乙基，1-甲基-3-哌啶基或4-(乙酰基-1-哌嗪基)甲基。
11.一种如权利要求1-10任一项所述的吡咯烷噁二唑衍生物，其中B是通式III或IV的异噁二唑：
Figure A028159440004C1
其中X为O或S；
R8为氢，C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，芳基，杂芳基，饱和或不饱和3-8-元环烷基，其任选地包含1-3个选自N，O，S的杂原子，酰基残基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基杂芳基，C1-C6-链烯基芳基，C1-C6-链烯基杂芳基，烷氧羰基，羧酸酰胺，C1-C6-烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，卤素，氰基，C1-C6-烷基羰基，芳基羰基或杂芳基羰基，饱和或不饱和C4-C8环烷基羰基，其中所述环烷基或芳基或杂芳基基团可以进一步地与1-2个环烷基或芳基或杂芳基基团稠合，其中所述烷基，链烯基，炔基链可能被选自N，O或S的杂原子间断。
12.一种根据任一前述权利要求所述的吡咯烷噁二唑衍生物，其中每个R3，R4，R5和R6为H。
13.一种根据任一前述权利要求所述的吡咯烷噁二唑衍生物，其中A为-(C＝O)-，R1为甲基，R2为联苯基，每个R3，R4，R5和R6为H且B为通式IIa，IIb，III或IV的噁二唑环。
14.一种如权利要求13所述的吡咯烷噁二唑衍生物，其中B为通式IIa或IIb的噁二唑环。
15.一种根据任一前述权利要求所述的吡咯烷噁二唑衍生物，选自如下：
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-[(2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(1，3，4-噁二唑-2-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(5-硫代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-5-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(3-{[(2-呋喃甲基)硫烷基]-甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{3-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯基]-4-基羰基)-5-{3-[(2-吡啶基硫烷基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{3-[(2-噻吩基硫烷基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{3-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{3-[(甲基磺酰基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(5-甲基-3-异噁唑基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(2-噻吩基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(3-{[(2-呋喃甲基)磺酰基]-甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-5-[3-(氨基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{3-[(RS)-羟基(苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{3-[(1RS)-1-羟基丙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(羟基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{3-[(1S，2R)-2-羟基环己基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-[(1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(2-羟基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{3-[(3RS)-哌啶基]-1，2，4-噁二唑-5-基}3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1-联苯]-4-基羰基)-5-{3-[(2RS)-哌啶基]-1，2，4-噁二唑-5-基}3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-[(2’-氯[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-{[2’-(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-4基]-羰基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3Z，5S)-1-[(2’-氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-[(4’-氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(1，2，4-噁二唑-3-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3E，5S)-1-[(2’-氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3E，5S)-1-[(2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3Z，5S)-1-[(2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(苯氧基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
N-({3-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-5-基}甲基)乙酰胺
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[4-(羟基甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(2-羟基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(2S)-2-羟基-2-苯基乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
{3-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-5-基}甲酰胺
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(甲氧基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(2-苯氧基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-5-[5-(1-乙酰基-4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1-([1，1’-联苯基]-4基羰基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯基]-4-基羰基)-5-[5-(3-噻吩基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(5-环戊基-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(RS)-羟基(苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(1RS)-1-羟基-2-苯基乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(1R)-1-(二甲基氨基)-2-苯基乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(3-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(4-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3Z，5S)-5-{5-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1-([1，1’-联苯基]-4基羰基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-5-[3-(1-乙酰基-4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-([1，1’-联苯基]-4基羰基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-5-{5-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1-([1，1’-联苯基]-4-基羰基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
N-({3-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-5-基}甲基)-3-(1-哌啶基)丙酰胺
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(3S)-1-甲基哌啶基]-1，2，4-噁二唑3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(3R)-1-甲基哌啶基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(6-羟基-3-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3Z，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-5-{5-[(1S，2R)-1-氨基-2-羟基丙基]-1，2，4-噁噁二唑-3-基}-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(3S)-哌啶基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(3R)-哌啶基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5RS)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(1-甲基-3-哌啶基)-1，2，4-噁二唑3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3R)-3-{3-[(2，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-哌啶羧酸叔丁酯
4-({3-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-5-基}甲基)-2，6-哌嗪二酮
(3Z，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(2-羟基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3Z，5S)-1-[(2’-氯-4’-氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(1-甲基-4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，4-噁二唑3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(1-甲基-4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-5-{5-[(1S)-1-氨基-2-羟基乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1-([1，1’-联苯基]-4基羰基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
5-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-N-[3(二甲基氨基)丙基]-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺
(3E，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3S)-3-{3-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-哌啶羧酸叔丁基酯
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3Z，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
5-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-3-羧酸乙酯
(3E，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(2-羟基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3Z，5RS)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(2-羟基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
N-({3-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-5-基}甲基)-3-(二甲基氨基)丙酰胺
4-(2-{3-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-5-基}乙基)-1-哌嗪羧酸叔丁基酯
(3EZ，5S)-1-[(2’-氯-4’-氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-[3-(2-羟基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-[(4’-氟-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟
2-{5-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4噁二唑-3-基}乙基[(叔丁氧基羰基)氨基]-乙酸酯
N-({3-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-5-基}甲基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺
(3EZ，5S)-1-[(2’-氯-4’-氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-5-{5-[(1S)-1-氨基-2-叔丁氧基乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
4-{5-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1-哌啶羧酸叔丁基酯
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(1-哌嗪基甲基)-1，2，4-噁二唑-3基]-3-吡咯烷酮O-甲肟
(4S)-4-{3-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-丁酸叔丁基酯
4-{[(2S，4EZ)-2-(5-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-4(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-羰基}-1，1’-联苯基
2-{3-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基-羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-5-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯
2-{5-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-3-基}乙基氨基乙酸酯
(3E，5S)-1-[(2’，4’-二氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
(3EZ，5S)-1-[(2’，4’-二氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
4-{[(2S，4EZ)-2-(5-{(1S)-2-叔丁氧基-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-乙基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-羰基}-1，1’-联苯
(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(5-乙烯基-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
4-{[(2S，4EZ)-2-(5-{(1S，2R)-2-叔丁氧基-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-丙基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-羰基}-1，1’-联苯
(3Z，5S)-1-[(2’，4’-二氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟
4-({3-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-5-基}甲基)-1-哌嗪羧酸叔丁基酯
16.用作药物的权利要求1-15任一项所述的吡咯烷噁二唑衍生物。
17.根据权利要求1-15任一项所述的吡咯烷噁二唑衍生物在制备用于治疗和/或预防流产、早产和痛经的药物中的应用。
18.根据权利要求1-15任一项所述的吡咯烷噁二唑衍生物在制备调节催产素受体的药物组合物中的应用。
19.据权利要求18所述的用途，其中所述的调节包括阻断催产素受体或者拮抗催产素与其受体的结合。
20.根据权利要求19所述的用途，用于治疗或预防由催产素受体介导的疾病。
21.根据权利要求1-15任一项所述的吡咯烷噁二唑衍生物在制备口服药物组合物中的用途。
22.一种药物组合物，包含至少一种如权利要求1-15任一项所述的吡咯烷噁二唑衍生物及其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
23.一种制备其中B为通式(IIb)1，2，4-噁二唑基的通式(I)吡咯烷噁二唑的化合物方法，包括以下步骤
Figure A028159440012C1
24.一种制备其中B为通式(IIa)1，2，4-噁二唑基的通式(I)吡咯烷噁二唑化合物的方法，包括以下步骤
25.一种制备其中B为式(II)或(III)的1，2，4-噁二唑基的通式(I)吡咯烷噁二唑化合物的方法，包括以下步骤：
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