ES2533875T3 - Inhibidores de la cisteína proteasa para el tratamiento de enfermedades parasitarias - Google Patents

Inhibidores de la cisteína proteasa para el tratamiento de enfermedades parasitarias Download PDF

Info

Publication number
ES2533875T3
ES2533875T3 ES08853988.7T ES08853988T ES2533875T3 ES 2533875 T3 ES2533875 T3 ES 2533875T3 ES 08853988 T ES08853988 T ES 08853988T ES 2533875 T3 ES2533875 T3 ES 2533875T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
cyano
methyl
fluoro
biphenyl
trifluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08853988.7T
Other languages
English (en)
Inventor
Elise Isabel
Christophe Mellon
Christian Beaulieu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Canada Inc
Original Assignee
Merck Canada Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Canada Inc filed Critical Merck Canada Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2533875T3 publication Critical patent/ES2533875T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/44—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/04—Amoebicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto seleccionado de: (S)-4,4-dicloro-N-[(S)-ciano-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-metil]-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)- etilamino]-butiramida; [(S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'- metanosulfonil-bifenil-4-il)-etilamino]-pentanoico; [(R)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'- metanosulfonil-bifenil-4-il)-etilamino]-pentanoico; [2-(2-cloro-4-ciano-fenil)-1-ciano-etil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-4-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'- metanosulfonil-bifenil-4-il)-etilamino]-pentanoico; [2-(2-cloro-4-ciano-fenil)-1-ciano-etil]-amida de ácido (S)-2-[(S)-1-(2'-cloro-4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2,2,2- trifluoro-etilamino]-4-fluoro-4-metil-pentanoico; [1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-[(S)-1-(-2'-cloro-4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2,2,2- trifluoro-etilamino]-4-fluoro4-metil-pentanoico; Amida de ácido 1-{4'-[(S)-1-((S)-1-{[(S)-ciano-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-metil]-carbamoil}-2-metil-propilamino)- 2,2,2-trifluoro-etil]-bifenil-4-il}-ciclopropanocarboxílico; (S)-N-[(S)-ciano-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-metil]-2-{(S)-1-[4'-((R)-2,2-difluoro-1-hidroxietil)-bifenil-4-il]-2,2,2- trifluoro-etilamino}-3-metil-butiramida; [(R,S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'- metanosulfonil-bifenil-4-il)-etilamino]-pentanoico; [(S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'- metanosulfinil-bifenil-4-il)-etilamino]-pentanoico; [(S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'- metilsulfanil-bifenil-4-il)-etilamino]-pentanoico; [(S)-ciano-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-metil]-amida de ácido (S)-2-{(S)-1-[4'-((R)-2,2-difluoro-1-hidroxi-etil)-bifenil-4- il]-2,2,2-trifluoro-etilamino}-4-fluoro-4-metil-pentanoico; Amida de ácido 1-[4'-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-3-fluoro-3-metil-butilamino}- 2,2,2-trifluoro-etil)-bifenil-4-il]-ciclopropanocarboxílico; [(S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-piridin-4-ilbifenil- 4-il)-etilamino]-pentanoico; [(S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-2-{(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-(2-hidroxi- 2-metil-propil)-bifenil-4-il]-etilamino}-pentanoico; [(S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-{4'-[1- (morfolin-4-carbonil)-ciclopropil]-bifenil-4-il}-etilamino)-pentanoico; [(S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-[(S)-1-(4-bromo-fenil)-2,2,2-trifluoro-etilamino]-4- fluoro-4-metil-pentanoico; (S)N-[(S)-ciano-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-metil]-3-metil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)- etilamino]-butiramida; Ácido 1-{4'-[(S)-1-((S)-1-{[(S)-ciano-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-metil]-carbamoil}-2-metil-propilamino)-2,2,2-trifluoroetil]- bifenil-4-il}-ciclopropanocarboxílico; (2-hidroxietil)-amida de ácido 1-{4'-[(S)-1-((S)-1-{[(S)-ciano-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-metil]-carbamoil}-2-metilpropilamino)- 2,2,2-trifluoro-etil]-bifenil-4-il}-ciclopropanocarboxílico; [(S)-ciano-(4-ciano-2,6-difluoro-bencil)-metil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'- metanosulfonil-bifenil-4-il)-etilamino]-pentanoico; (S)N-[(S)-ciano-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-metil]-2-ciclopropil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)- etilamino]-acetamida; (S)-N-[(S)-ciano-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-metil]-2-ciclopropil-2-{(S)-1-[4'-((R)-2,2-difluoro-1-hidroxietil)-bifenil-4-il]- 2,2,2-trifluoro-etilamino}-acetamida; (S)-N-[(S)-ciano-(4-ciano-2,6-difluoro-bencil)-metil]-3-metil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)- etilamino]-butiramida; (S)-N-[(S)-ciano-(4-ciano-2,6-difluoro-bencil)-metil]-2-{(S)-1-[4'-((R)-2,2-difluoro-1-hidroxi-etil)-bifenil-4-il]-2,2,2- trifluoro-etilamino}-3-metil-butiramida; o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

Inhibidores de la cisteína proteasa para el tratamiento de enfermedades parasitarias
5 Antecedentes de la invención
Varios parásitos responsables de enfermedades de mamíferos dependen de la cisteína proteasa para varias funciones del ciclo de vida. La inhibición de estas proteasas puede ser útil en el tratamiento y/o la prevención de estas enfermedades parasitarias, véase Lecaille, F., et al, Chem. Rev., 102, 4459 -4488, 2002.
10 La cruzipaína es una enzima cisteína proteasa presente en Trypanosoma cruzi y se cree que desempeña un papel importante en todos los estadios del ciclo de vida del parásito. La enzima se expresa a niveles muy altos en el estadio de epimastigote, en el que es, principalmente, una enzima lisosomal y puede estar implicada en la digestión de las proteínas durante la diferenciación en el estadio de tripomastigote metacíclico infeccioso. La identificación de
15 cruzipaína en la membrana del tripomastigote implica a esta enzima en la penetración del parásito en la célula huésped. También se encuentra cruzipaína en las membranas de la forma amastigote del parásito, véase Cazzulo,
J. J., et al, Current Pharmaceutical Design, 7, 1143 -1156, 2001. La cruzipaína degrada de forma eficiente la IgG humana, que puede desempeñar un papel protector para el parásito al evitar la presentación del antígeno y, por tanto, reducir la respuesta inmunitaria del huésped. Basándose en estas observaciones se ha propuesto que la
20 cruzipaína es un fármaco diana válido para quimioterapia de la enfermedad de Chagas. Se ha notificado que la cruzipaína existe en al menos dos secuencias polimórficas, conocidas como cruzipaína 1 y cruzipaína 2, las cuales pueden estar implicadas en la viabilidad de Trypanosoma cruzi (Lima, et al, Molecular & Parasitology 114, 41 -52, 2001).
25 El uso de inhibidores de la cisteína proteasa para el tratamiento de la enfermedad de CHagas y la tripanosomiasis africana se ha demostrado mediante la observación de que los inhibidores irreversibles de la cruzipaína pueden curar la enfermedad de Chagas en modelos de ratón, véase Engel, J., et al, J. Exp. Chem., 188, 725 -734.1998.
Se ha propuesto un papel similar para la cisteína proteasa tripanopaína-Tb en el ciclo de vida de Trypanosoma 30 brucei, el parásito responsable de la tripanosomiasis africana o enfermedad del sueño.
Un parásito similar, T. congolense, es responsable de la tripanosomiasis bovina. La congopaína es la cisteína proteasa análoga a la cruzipaína en este parásito.
35 La falcipaína es una importante cisteína proteasa en Plasmodium falciparum. Se ha notificado que esta enzima es importante en la degradación de la hemoglobina del huésped en las vacuolas de alimento del parásito. El procesamiento de la hemoglobina es esencial para el crecimiento del parásito, por tanto, un inhibidor de la falcipaína debería ser útil como tratamiento del paludismo.
40 Dos cisteína proteasas, SmCL1 y SmCL2, están presentes en la duela de la sangre humana Schistosoma mansoni. SmCL1 puede desempeñar un papel en la degradación de la hemoglobina del huésped, mientras que SmCL2 puede ser importante para el sistema reproductor del parásito (Brady, C. P., et al, Archives of Biochemistry and Biophysics, 380,46 -55.2000). La inhibición de una o ambas de estas proteasas puede proporcionar un tratamiento eficaz para la esquistosomiasis humana.
45 LmajcatB y CP2,8LCTE son importantes cisteína proteasas de los protozoos parasitarios Leishmania major y Leishmania mexicanus respectivamente, véase Alves, L.C., et al, Eur. J. Biochem, 268, 1206 -1212, 2001. La inhibición de estas enzimas puede proporcionar un tratamiento útil para leishmaniasis.
50 CP2 es una cisteína proteasa fundamental del flagelado Giardia lamblia que puede ser importante para la enquistación y replicación del parásito (DuBois, K. N. et al, J. Biol. Chem., 283, 18024 -18031, 2008). La inhibición de CP2 o las otras 26 CA proteasas clan conocidas en este parásito puede proporcionar un tratamiento útil de la giardiasis.
55 Se han encontrado dos cisteína proteasas codificadas por AcCP-1 y AcCP-2 en el anquilostoma Ancylostoma caninum (Harrop, S. A. et al, Mol Biochem Parasitol. 71, 163 -71, 1995. La inhibición de estas proteasas puede proporcionar un tratamiento útil de la infección por Ancyclostoma.
También se sabe que las cisteína proteasas están presentes en Trichomonas vaginalis (Jane R. Schwebke, J. R. y
60 Burgess D., Clinical Microbiology Reviews, 17, 794 -803, 2004.). La inhibición de estas proteasas puede proporcionar un tratamiento para la enfermedad venérea tricomoniasis asociada con este parásito.
Entamoeba histolytica es el agente causante protozoario de la amebiasis humana. Se sabe que contiene la cisteína proteasa EhCP112 (García-Rivera, G. et al, Molecular Microbiology 33, 556 -568, 1999). El uso de un inhibidor de la
65 proteasa puede ser útil en el tratamiento de la amebiasis.
Se ha identificado una cisteína proteasa en el parásito intestinal Cryptosporidium parvum (Nesterenko M.W. et al, Microbios 83, 77 -88 1995, Forney J.R. et al, J Parasitol. 82, 889 -92, 1996). Un inhibidor de la cisteína proteasa podría ser un tratamiento útil de la criptosporidiosis. De hecho, el tratamiento de ratones con el inhibidor irreversible K-777 da como resultado la eliminación del parásito de ratones inmunocomprometidos (Ndao et al, Parasitology
5 2008 135.1151 -6.2008).
Una serie de parásitos Eimeria puede producir enfermedad en animales de importancia agrícola, tales como pollos y ganado vacuno (Barta. J. R. et al, J. Parasitol. 83, 262 -71, 1997).
10 Los inhibidores de la cisteína proteasa pueden proporcionar un tratamiento para mamíferos infectados por E. bovis,
E. necatrix, E. tenella, E. mitis, E. mivati, E. praecox, E. maxima, E. brumetti y E. acervulina.
Se ha notificado que otros numerosos parásitos dependen de las cisteína proteasas (Sajid, M., y McKerrow, J. H. Molecular and Biochemical Parasitology, 120, 1 -21, 2002) y, por tanto, se pueden tratar con inhibidores de estas
15 proteasas. Estos parásitos incluyen Plasmodium chabaudi, Plasmodium Berghei, Naegleria fowleri, Theileria parva, Toxoplasma gondii, Strongyloides stercoralis, Ascaris suum, Haemonchus contortus, Necator americanus, Taenia saginata, Gymnorhynchus gigas, Spirometra mansonoidese, Diplostomum pseudospathaceum, Onchercerca volvulus, Fasciaola hepatica y Dilofilaria immitis.
20 La presente invención se refiere a compuestos que son capaces de tratar y/o prevenir enfermedades parasitarias de mamíferos en las que el parásito usa una cisteína proteasa crucial de la familia de la papaína.
El documento WO2007/012180 divulga inhibidores de la cruzipaína para el tratamiento de enfermedades parasitarias.
25 Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos capaces de tratar y/o prevenir la enfermedad parasitaria. Ejemplos de enfermedades parasitarias incluyen toxoplasmosis, paludismo, tripanosomiasis africana, enfermedad de Chagas,
30 leishmaniasis, esquistosomiasis, amebiasis, giardiasis, clonorquiasis, opistorquiasis, paragonimiasis, fasciolopsiasis, filariasis linfática, oncocerciasis, dracunculiasis, ascariasis, tricuriasis, estronglioidiasis, tricostrongiliasis, tricomoniasis y cestodiasis.
Descripción detallada de la invención
35 La presente invención se refiere a compuestos que inhiben o disminuyen la actividad de la cruzipaína. Dado que la cruzipaína es necesaria para varias funciones del ciclo vital del parásito Trypanosoma cruzi, los compuestos de la invención son útiles para inhibir y/o disminuir el crecimiento y/o la supervivencia de Trypanosoma cruzi. Por tanto, la enfermedad parasitaria causada por Trypanosoma cruzi se puede tratar y/o prevenir mediante la administración de
40 los compuestos de la invención a pacientes que lo necesiten.
Adicionalmente, otras enfermedades parasitarias causadas por parásitos que usan cruzipaína o cisteína proteasas similares para las funciones del ciclo vital también se pueden tratar y/o prevenir mediante la administración de los compuestos de la presente invención.
45 Los compuestos de la presente invención son capaces de tratar y/o prevenir enfermedades parasitarias. Ejemplos de enfermedades parasitarias incluyen, entre otras, toxoplasmosis, paludismo, tripanosomiasis africana, enfermedad de Chagas, leishmaniasis, esquistosomiasis, amebiasis, giardiasis, clonorquiasis, opistorquiasis, paragonimiasis, fasciolopsiasis, filariasis linfática, oncocerciasis, dracunculiasis, ascariasis, tricuriasis, estronglioidiasis,
50 tricostrongiliasis, tricomoniasis y cestodiasis.
Una realización de la presente invención se ilustra mediante un compuesto, que es:
(S)-4,4-dicloro-N-[(S)-ciano-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-metil]-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)55 etilamino]-butiramida;
[(S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'metanosulfonil-bifenil-4-il)-etilamino]-pentanoico;
60 [(R)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'metanosulfonil-bifenil-4-il)-etilamino]-pentanoico;
[2-(2-cloro-4-cIano-fenil)-1-ciano-etil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-4-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(2'metanosulfonil-bifenil-4-il)-etilamino]-pentanoico;
[2-(2-cloro-4-ciano-fenil)-1-ciano-etil]-amida de ácido (S)-2-[(S)-1-(2'-cloro-4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2,2,2trifluoro-etilamino]-4-fluoro-4-metil-pentanoico;
[1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-[(S)-1-(-2'-cloro-4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2,2,25 trifluoro-etilamino]-4-fluoro4-metil-pentanoico;
Amida de ácido 1-{4'-[(S)-1-((S)-1-{[(S)-ciano-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-metil]-carbamoil}-2-metil-propilamino)2,2,2-trifluoro-etil]-bifenil-4-il}-ciclopropanocarboxílico;
10 (S)-N-[(S)-ciano-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-metil]-2-{(S)-1-[4'-((R)-2,2-difluoro-1-hidroxietil)-bifenil-4-il]-2,2,2trifluoro-etilamino}-3-metil-butiramida;
[(R,S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'metanosulfonil-bifenil-4-il)-etilamino]-pentanoico;
15 [(S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'metanosulfinil-bifenil-4-il)-etilamino]-pentanoico;
[(S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'20 metilsulfanil-bifenil-4-il)-etilamino]-pentanoico;
[(S)-ciano-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-metil]-amida de ácido (S)-2-{(S)-1-[4'-((R)-2,2-difluoro-1-hidroxi-etil)-bifenil-4il]-2,2,2-trifluoro-etilamino}-4-fluoro-4-metil-pentanoico;
25 Amida de ácido 1-[4'-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-3-fluoro-3-metil-butilamino}2,2,2-trifluoro-etil)-bifenil-4-il]-ciclopropanocarboxílico;
[(S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-piridin-4-ilbifenil-4-il)-etilamino]-pentanoico;
30 [(S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-2-{(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-(2-hidroxi2-metil-propil)-bifenil-4-il]-etilamino}-pentanoico;
[(S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-{4'-[135 (morfolin-4-carbonil)-ciclopropil]-bifenil-4-il}-etilamino)-pentanoico;
[(S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-[(S)-1-(4-bromo-fenil)-2,2,2-trifluoro-etilamino]-4fluoro-4-metil-pentanoico;
40 (S)N-[(S)-ciano-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-metil]-3-metil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)etilamino]-butiramida;
Ácido 1-{4'-[(S)-1-((S)-1-{[(S)-ciano-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-metil]-carbamoil}-2-metil-propilamino)-2,2,2-trifluoroetil]-bifenil-4-il}-ciclopropanocarboxílico;
45 (2-hidroxietil)-amida de ácido 1-{4'-[(S)-1-((S)-1-{[(S)-ciano-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-metil]-carbamoil}-2-metilpropilamino)-2,2,2-trifluoro-etil]-bifenil-4-il}-ciclopropanocarboxílico;
[(S)-ciano-(4-ciano-2,6-difluoro-bencil)-metil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'50 metanosulfonil-bifenil-4-il)-etilamino]-pentanoico;
(S)N-[(S)-ciano-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-metil]-2-ciclopropil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)etilamino]-acetamida;
55 (S)-N-[(S)-ciano-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-metil]-2-ciclopropil-2-{(S)-1-[4'-((R)-2,2-difluoro-1-hidroxietil)-bifenil-4-il]2,2,2-trifluoro-etilamino}-acetamida;
(S)-N-[(S)-ciano-(4-ciano-2,6-difluoro-bencil)-metil]-3-metil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)etilamino]-butiramida;
60 (S)-N-[(S)-ciano-(4-ciano-2,6-difluoro-bencil)-metil]-2-{(S)-1-[4'-((R)-2,2-difluoro-1-hidroxi-etil)-bifenil-4-il]-2,2,2trifluoro-etilamino}-3-metil-butiramida;
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 65
También se incluye dentro del alcance de la presente invención una composición farmacéutica que está constituida por un compuesto tal como se ha descrito en lo que antecede y un transportador farmacéuticamente aceptable. También se contempla que la invención abarca una composición farmacéutica que está constituida por un vehículo farmacéutico aceptable y cualquiera de los compuestos divulgados específicamente en la presente solicitud. Éstos y
5 otros aspectos de la invención serán evidentes a partir de las enseñanzas contenidas en la presente memoria.
Se ilustra la invención mediante el uso de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente en la preparación de un medicamento para el tratamiento y la prevención de uno o más de toxoplasmosis, paludismo, tripanosomiasis africana, enfermedad de Chagas, leishmaniasis, esquistosomiasis, amebiasis, giardiasis, clonorquiasis, opistorquiasis, paragonimiasis, fasciolopsiasis, linfática
(S)-N-[(S)-(4-Bromo-2,6-difluoro-becil)-ciano-metil]-3-metil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4’-metanosulfonil-bifenil-4-il)
etilamino]-butiramida
15 (S)-N-[(S)-(4-Bromo-2,6-difluoro-becil)-ciano-metil]-2-{(S)-1-[4’-((R)-2,2-difluoro-1-hidroxi-etil)-bifenil-4-il]-2,2,2trifluoro-etilamino}-3-metil-butiramida
(S)-N-[(S)-Ciano-(4-ciano-2,6-difluoro-becil)-metil]-3-metil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4’-metanosulfonil-bifenil-4-il)
etilamino]-butiramida
(S)-N-[(S)-Ciano-(4-ciano-2,6-difluoro-becil)-metil]-2-{(S)-1-[4’-((R)-2,2-difluoro-1-hidroxi-etil)-bifenil-4-il]-2,2,2
trifluoro-etilamino}-3-metil-butiramida
[(S)-Ciano-(1-oxi-piridin-3-ilmetil)-metil]-amida del ácido (S)-4-fluoro-4-metil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4’25 metanosulfonil-bifenil-4-il)-etilamino]-pentanoico
[(S)-Ciano-(1-oxi-piridin-4-ilmetil)-metil]-amida del ácido (S)-4-fluoro-4-metil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4’metanosulfonil-bifenil-4-il)-etilamino]-pentanoico
[(S)-Ciano-(2,6-difluoro-becil)-metil]-amida del ácido (S)-4-fluoro-4-metil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4’-metanosulfonilbifenil-4-il)-etilamino]-pentanoico
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
35 También se incluye dentro del alcance de la presente invención una composición farmacéutica que está constituida por un compuesto tal como se ha descrito en lo que antecede y un transportador farmacéuticamente aceptable. También se contempla que la invención abarca una composición farmacéutica que está constituida por un vehículo farmacéutico aceptable y cualquiera de los compuestos divulgados específicamente en la presente solicitud. Éstos y otros aspectos de la invención serán evidentes a partir de las enseñanzas contenidas en la presente memoria.
Se ilustra la invención mediante el uso de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente en la preparación de un medicamento para el tratamiento y la prevención de uno o más de toxoplasmosis, paludismo, tripanosomiasis africana, enfermedad de Chagas, leishmaniasis, esquistosomiasis, amebiasis, giardiasis, clonorquiasis, opistorquiasis, paragonimiasis, fasciolopsiasis, filariasis linfática, oncocerciasis, dracunculiasis, ascariasis, tricuriasis,
45 estronglioidiasis, tricostrongiliasis, tricomoniasis y cestodiasis en un mamífero que lo necesite.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a mamíferos, preferentemente seres humanos, bien solos o, preferentemente, en combinación con transportadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables, opcionalmente con adyuvantes conocidos, tales como alúmina, en una composición farmacéutica, de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar. Los compuestos se pueden administrar por una o más de las siguientes, oral o parenteral, incluidas las vías de administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, rectal y tópica.
En el caso de comprimidos para uso oral, los vehículos que se usan habitualmente incluyen lactosa y almidón de
55 maíz, y normalmente se añaden agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Para uso oral de un compuesto terapéutico de acuerdo con la presente invención, el compuesto seleccionado se puede administrar, por ejemplo, en forma de comprimidos o cápsulas, o en forma de una solución o suspensión acuosa. Para administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un transportador inerte oral, no tóxico farmacéuticamente aceptable, tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato cálcico, manitol, sorbitol y similares; para administración en forma líquida, los componentes del fármaco oral se pueden combinar con cualquier transportador oral, inerte, no tóxico farmacéuticamente aceptable, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Por otro lado, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar en la mezcla ligantes, lubricantes, disgregantes y colorantes adecuados
65 adicionales. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o betalactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, goma de tragacanto o
alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitaciones, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con
5 agentes de emulsión y de suspensión. Si se desea se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes y/o aromatizantes. Para uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso, normalmente se preparan soluciones estériles del ingrediente activo y el pH de las soluciones deberá ajustarse y tamponarse de forma adecuada. Para uso intravenoso, se controlará la concentración total de solutos con el fin de convertir en isotónica la preparación.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Se pueden formar liposomas a partir de varios fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
15 Los compuestos de la presente invención se pueden acoplar con polímeros solubles como transportadores de fármacos dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol, polihidroxi-etilaspartamida-fenol o polietilenóxido-polilisina sustituidos con restos palmitoílo. Además, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse con una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque de hidrogeles anfipáticos o reticulados.
Los presentes compuestos también son útiles en combinación con agentes conocidos útiles para el tratamiento o
25 prevención de enfermedades parasitarias, incluyendo toxoplasmosis, paludismo, tripanosomiasis africana, enfermedad de Chagas, leishmaniasis, esquistosomiasis, amebiasis, giardiasis, clonorquiasis, opistorquiasis, paragonimiasis, fasciolopsiasis, filariasis linfática, oncocerciasis, dracunculiasis, ascariasis, tricuriasis, estronglioidiasis, tricostrongiliasis, tricomoniasis y cestodiasis. Las combinaciones de los compuestos divulgados actualmente con otros agentes útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades parasitarias están dentro del alcance de la invención. Un experto en la técnica sería capaz de discernir qué combinaciones de agentes serían útiles basados sobre las características concretas de los fármacos y la enfermedad implicada.
Las terapias existentes para la enfermedad de Chagas incluyen, entre otros, nifurtimox, benznidazol, alopurinol. Los fármacos que pueden tener un efecto sobre el parásito incluyen, entre otros, terbinafina, lovastatina, ketoconazol,
35 itraconazol, posaconazol, miltefosina, ilmofosina, pamidronato, alendronato y risedronato. Otros mecanismos que se están explorando para el tratamiento de la enfermedad de Chagas incluyen, entre otros, inhibidores de la tripanotiona reductasa e inhibidores de la hipoxantina-guanina fosforibosil transferasa (HGPRT). Véase Urbina, Current Pharmaceutical Design, 8.287 -295.2002).
Las terapias existentes para el paludismo incluyen, entre otros, cloroquina, proguanil, mefloquina, quinina, pirimetamina-sulfadoxina, doxociclina, berberina, halofantrina, primaquina, atovacuona, pirimetamina-dapsona, artemisinina y quinhaosu.
Las terapias existentes para la leishmaniasis incluyen, entre otras, meglumina antimonita, estibogluconato sódico y 45 anfotericina B.
Las terapias existentes para la esquistosomiasis incluyen, entre otros, praziquantel y oxamniquina.
Las terapias existentes para la tripanosomiasis africana incluyen, entre otras, pentamidina, melarsoprol, suramina y eflornitina.
Si se formulan en forma de una dosis fija, dichos productos de combinación emplean los compuestos de la presente invención dentro del intervalo de dosificación que se describe más adelante y el(los) otro(s) agente(s) farmacéuticamente activo(s) dentro de su intervalo de dosificación aprobado. Como alternativa, los compuestos de la
55 presente invención pueden usarse secuencialmente con agente(s) farmacéuticamente aceptable(s) conocidos(s) cuando una formulación de combinación es adecuada.
El término “administración” y sus variantes (p. ej., “administrar” un compuesto) en referencia a un compuesto de la invención significa introducir el compuesto o un profármaco del compuesto en el sistema del animal que necesita el tratamiento. Cuando un compuesto de la invención o profármaco del mismo se proporciona en combinación con uno
o más agentes activos distintos (p. ej., un agente citotóxico etc.), “administración” y sus variantes se entiende que cada uno incluye la introducción concurrente y secuencial del compuesto o profármaco del mismo y otros agentes. La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de la presente invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de la presente invención que se pueden
65 convertir fácilmente in vivo en el compuesto requerido. Por tanto, en los procedimientos de tratamiento de la presente invención, el término “administrar” abarcará el tratamiento de las diversas afecciones descritas con el
compuesto divulgado específicamente o con un compuesto que puede no estar divulgado específicamente, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo tras la administración al paciente. Procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen en, por ejemplo, "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Metabolitos de estos compuestos incluyen especies activas producidas
5 por la introducción de compuestos de la presente invención en el medio biológico.
El término "composición", tal como se usa en el presente documento, se pretende que comprenda un producto que comprende los ingredientes especificados (y en las cantidades especificadas, si se indica), así como cualquier producto que resulte, de forma directa o indirecta, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz”, como se usa en el presente documento, es una cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que es eficaz para prevenir o ralentizar el desarrollo de, o aliviar parcial o totalmente los síntomas existentes en, una enfermedad, afección o infección concreta para la cual se está tratando
15 al sujeto (por ejemplo, enfermedad parasitaria causada por parásitos que dependen de la cruzipaína o de una cisteína proteasa similar para una o más funciones del ciclo vital tales como T. cruzi). La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz entra bien en de la capacidad de los expertos en la técnica.
Los términos “tratar” o “tratamiento” de una enfermedad como se usa en el presente documento incluye disminuir, mejorar, reducir y/o inhibir la enfermedad, por ejemplo haciendo que los síntomas clínicos de la enfermedad o el desarrollo de la enfermedad disminuyan, se reduzcan, se detengan o se retiren; o aliviar la enfermedad, por ejemplo causando la regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos.
Los términos “prevenir” o “que previene” una enfermedad como se usan en el presente documento incluyen hacer
25 que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que pueda estar expuesto o predispuesto a sufrir la enfermedad o que probablemente contraiga la enfermedad (es decir, viajando a una región geográfica afectada o que tiene una predisposición genética), pero que todavía no ha experimentado ni mostrado síntomas de la enfermedad; inhibir la enfermedad.
Las expresiones “una vez a la semana” y “dosificación una vez a la semana”, como se usan en el presente documento, significan que una dosificación unitaria, por ejemplo una dosificación unitaria de un compuesto de la presente invención, se administra una vez a la semana, es decir una vez durante un periodo de siete días, preferentemente el mismo día cada semana. En el régimen de dosificación una vez a la semana, la dosificación unitaria generalmente se administra aproximadamente cada siete días. Un ejemplo no limitante de un régimen de
35 dosificación una vez a la semana abarcaría la administración de una dosificación unitaria del compuesto todos los domingos. Habitualmente se recomienda que no se administre una dosificación unitaria para la administración una vez a la semana en días consecutivos, pero el régimen de dosificación una vez a la semana puede incluir un régimen de dosificación en el que las dosificaciones unitarias se administran dos días consecutivos que entran dentro de dos periodos semanales diferentes.
La presente invención también abarca una composición farmacéutica útil en el tratamiento de enfermedades parasitarias causadas por parásitos que dependen de la cruzipaína o una cisteína proteasa similar para una o más funciones del ciclo vital (por ejemplo, T. cruzi), que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención, con o sin vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
45 Composiciones adecuadas de la presente invención incluyen soluciones acuosas que comprenden compuestos de la presente invención y transportadores farmacológicamente aceptables, por ejemplo solución salina, a un nivel de pH de, por ejemplo, 7,4. Las soluciones pueden introducirse en la circulación sanguínea del paciente mediante inyección local en bolo.
Cuando un compuesto de acuerdo con la presente invención se administra a un sujeto humano, el médico encargado de la prescripción determinará la dosificación diaria normalmente y la dosificación variará, en general, de acuerdo con la edad, el peso y la respuesta de cada paciente, así como la gravedad de los síntomas del paciente.
En un ejemplo de aplicación se administra una cantidad adecuada de compuesto a un mamífero en tratamiento para
55 una enfermedad parasitaria. Las dosificaciones orales de la presente invención, cuando se usan para los efectos indicados, variarán entre aproximadamente 0,01 mg por kg de peso corporal al día (mg/kg/día) hasta aproximadamente 100 mg/kg/día, preferentemente de 0,01 a 10 mg/kg/día y, más preferentemente, de 0,1 a 5,0 mg/kg/día. Para administración oral, las composiciones se proporcionan, preferentemente, en forma de comprimidos que contienen 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 200, 250, 300, 400 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación en el paciente que se va a tratar. Normalmente, un medicamento contiene de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo, preferentemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg del ingrediente activo. Por vía intravenosa, las dosis más preferidas variarán de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. De forma ventajosa, los compuestos de la presente invención se pueden administrar
65 a una única dosis diaria o la dosificación diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos preferidos de la presente invención se pueden administrar de forma intranasal
mediante uso tópico de vehículos intranasales adecuados o por vías transdérmicas, usando las formas de parches cutáneos transdérmicos bien conocidos para los expertos en la técnica. Para administrar en forma de un sistema de liberación transdérmico, la administración de la dosificación será, por supuesto continua en lugar de intermitente para todo el régimen de dosificación.
5 En otra aplicación de ejemplo, las dosificaciones orales de la presente invención, cuando se usan para los efectos indicados, variarán entre aproximadamente 0,01 mg por kg de peso corporal a la semana (mg/kg/semana) a aproximadamente 10 mg/kg/semana, preferentemente de 0,1 a 10 mg/kg/semana y, más preferentemente, de 0,1 a 5,0 mg/kg/semana. Para administración oral, las composiciones se proporcionan, preferentemente, en forma de
10 comprimidos que contienen 2,5 mg, 3,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 35 mg, 40 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg y 500 mg del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación en el paciente que se va a tratar. Un medicamento normalmente contiene de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 200 mg del ingrediente activo, específicamente 2,5 mg, 3,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 35 mg, 40 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg y 500 mg de ingrediente activo. Como alternativa, los compuestos de la presente invención se
15 pueden administrar en una dosis dos veces a la semana, dos veces al mes o mensualmente.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con otros agentes útiles para tratar enfermedades parasitarias. Los componentes individuales de dichas combinaciones se pueden administrar por separado a diferentes momentos durante el curso de la terapia o de forma concurrente en formas de combinación
20 divididas o únicas. Por tanto, se entiende que la presente invención abarca todos estos regímenes de tratamiento simultáneo o alterno y el término “administrar” se ha de interpretar de acuerdo con ello.
Éstos y otros aspectos de la invención serán evidentes a partir de las enseñanzas contenidas en la presente memoria.
25 Definiciones
Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos, ejes quirales y planos quirales (como se describe en: E.L. Eliel y S.H. Wilen. Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994,
30 páginas 11191190), y se producen en forma de racematos, mezclas racémicas y como diaestereómeros individuales, estando todos los posibles isómeros y mezclas de los mismos, incluidos los isómeros ópticos, incluidos en la presente invención. Además, los compuestos divulgados en el presente documentos pueden existir como tautómeros y se pretende que ambas formas tautoméricas estén incluidas en el alcance de la invención, aunque solo se representa una estructura tautomérica. Por ejemplo, se entiende que cualquier reivindicación del compuesto A
35 siguiente incluye la estructura tautomérica B y al contrario, así como mezclas de los mismos.
Cuando una variable (p. ej., R1, R2, R3 etc.) se produce más de una vez en cualquier constituyente, su aparición es
40 independiente de cualquier otra aparición. También se permiten combinaciones de sustituyentes y variables sólo si dichas combinaciones tienen como resultado compuestos estables. Las líneas en los sistemas anulares desde los sustituyentes indican que el enlace indicado puede estar unido a cualquiera de los átomos de carbono del anillo sustituibles. Si el sistema anular es policíclico, se pretende que el enlace esté unido a cualquiera de los átomos de carbono adecuados en cualquier anillo proximal.
45 La presente invención también incluye derivados de N-óxido y derivados protegidos de compuestos de fórmula I. Por ejemplo, cuando los compuestos de Fórmula I contienen un átomo de nitrógeno oxidable que se puede convertir en un N-óxido mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. Asimismo, cuando los compuestos de fórmula I contienen grupos tales como hidroxi, carboxi, tiol o cualquier grupo que contenga un(os) átomo(s) de nitrógeno,
50 estos grupos pueden estar protegidos con grupos protectores adecuados. Una lista exhaustiva de los grupos protectores adecuados se puede encontrar en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981. Los derivados protegidos de compuestos de fórmula I se pueden preparar mediante métodos bien conocidos en la técnica.
55 Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen las sales no tóxicas convencionales de los compuestos de la presente invención en forma de ácidos inorgánicos u orgánicos. Por ejemplo, sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares, así como sales preparadas a partir de ácidos
orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxi-benzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico, trifluoroacético y similares. En Berg et aI., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977:66:119 se describe más a fondo la preparación de las sales
5 farmacéuticamente aceptables descritas en lo que antecede y otras sales farmacéuticamente aceptables típicas.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar a partir de los compuestos de la presente invención que contienen un resto básico o ácido por procedimientos químicos convencionales. En general, las sales de los compuestos básicos se preparan bien mediante cromatografía de intercambio iónico o mediante reacción de la base libre con cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido orgánico o inorgánico formador de sales deseado en un disolvente adecuado o varias combinaciones de disolventes. De forma similar, las sales de los compuestos ácidos se forman mediante reacciones con la base orgánica o inorgánica adecuada.
15 Para los fines de esta especificación, las abreviaturas siguientes tienen los significados indicados:
AcOH = ácido acético BaSO4 = sulfato de bario BOC = t-butiloxicarbonilo CBr4 = tetrabromuro de carbono CCl4 = tetracloruro de carbono CH2Cl2 = cloruro de metileno DCC = diciclohexilcarbodiimida DCM = diclorometano
25 DME = éter dimetílico DMF = N,N-dimetilformamida DMSO = dimetilsulfóxido DPPF 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno Et3N = trietilamina EtOH = etanol HATU = hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio HBTU = hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio HBr = bromuro de hidrógeno HCl = ácido clorhídrico
35 K2CO3 = carbonato potásico MeCN = acetonitrilo MeOH = metanol MeSO3H = ácido metanosulfónico Mg SO4 = sulfato magnésico NaBH4 = borohidruro sódico NaOH = hidróxido sódico Na2SO4 = sulfato sódico NBS = N-bromosuccinimida NH4OH = hidróxido amónico
45 PCl5 = pentacloruro de fósforo PdCl2(dppf) = [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) Pd2(dba)3 = tris(dibencilidenocetona)dipaladio (0) GP = grupo protector PPh3 = trifenilfosfina PyBOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)-fosfonio TA = temperatura ambiente ac. sat. = acuosa saturada SOCl2 = cloruro de tionilo TFAA = ácido trifluoroacético
55 THF = tetrahidrofurano ZnCN2 = cianuro de cinc ZN(BH4)2 = borohidruro de cinc TLC = cromatografía en capa fina Me = metilo Et = etilo n-Pr = propilo normal i-Pr = isopropilo n-Bu = butilo normal i-Bu = isobutilo
65 s-Bu = butilo secundario t-Bu = butilo terciario
Los nuevos compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con los siguientes procedimientos generales, usando materiales adecuados, y ejemplifican adicionalmente mediante los siguientes ejemplos específicos. No obstante, los compuestos ilustrados en los ejemplos no deben interpretarse como que forman el
5 único género que se considera como la invención. Los siguientes ejemplos ilustran además detalles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Los expertos en la técnica entenderán con facilidad que para preparar estos compuestos se pueden usar variaciones conocidas de las condiciones y procedimientos de los siguientes procedimientos preparativos. Todas las temperaturas están en grados centígrados a menos que se indique lo contrario.
10 ESQUEMAS
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 1, como se indica a continuación. Por tanto, el grupo metilo de un tolueno sustituido puede bromarse en condiciones de reacción
15 radicalarias. Como alternativa, un alcohol bencílico se puede bromar usando reactivos tales como PPh3 y CBr4, dando bromuro bencílico. El bromuro bencílico resultante se puede usar para alquilar el N(difenilmetileno)aminoacetonitrilo. La imina se puede hidrolizar usando un ácido tal como AcOH. La amina libre se puede acoplar a un ácido carboxílico usando diferentes agentes de acoplamiento, tales como PyBOP, HBTU o HATU. El material final se puede resolver mediante HPLC quiral en una columna quiral tal como chiralpak A/D.
Los compuestos de la presente invención también se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 1A, como se indica a continuación. El α-aminonitrilo obtenido en el Esquema 1 puede resolverse directamente mediante HPLC quiral usando una columna quiral tal como chiralpak A/D. Como en el esquema 1, la amina libre se puede acoplar a un ácido carboxílico usando diferentes agentes de acoplamiento tales como PyBOP, HBTU o HATU. Este acoplamiento peptídico proporcionará un único enantiómero de los mismos compuestos como se describe en el Esquema 1.
10 Los compuestos de la presente invención también se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 1B, como se indica a continuación. Cuando el anillo fenilo del extremo izquierdo del compuesto descrito en el esquema 1 está sustituido por un átomo de halógeno, tal como un átomo de bromo, el primer compuesto podría funcionalizarse además con un grupo arilo usando las condiciones de acoplamiento de Suzuki.
Los compuestos de la presente invención también se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 1C, como se indica a continuación. Cuando el anillo fenilo del extremo de la derecha del compuesto descrito en el esquema 1 está sustituido por un átomo de halógeno, tal como un átomo de bromo, el primer compuesto podría funcionalizarse 20 además con un grupo arilo usando las condiciones de acoplamiento de Suzuki. El grupo ciano también se podría introducir usando las condiciones de acoplamiento de paladio, así como metilsulfona que podría introducirse
mediante reacción mediada por cobre.
5 Los ácidos carboxílicos usados en el esquema 1 y el esquema 1A para dar los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con el esquema 1D, como se indica a continuación. El éster de aminoácido natural o no natural se hizo reaccionar con un grupo carbonilo, como una trifluorocetona, para formar una imina que además se reduce con un agente reductor como NaBH4 o Zn(BH4)2. El ácido carboxílico resultante se puede acoplar directamente a una amina como en el esquema 1 y el esquema 1A u opcionalmente funcionalizarse adicionalmente
10 mediante reacción de acoplamiento tal como una reacción de tipo de acoplamiento de Suzuki.
Los compuestos de la presente invención también se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 2, como se indica a continuación. Por tanto, el ácido carboxílico de un aminoácido protegido con BOC quiral podría reaccionar con una fuente de amoníaco tal como NH4OH con un agente de acoplamiento como DCC o HATU, dando una amida primaria. La amida primaria podría deshidratarse con TFAA para proporcionar un nitrilo. El grupo protector de BOC podría eliminarse en presencia de un ácido fuerte tal como TFA o MeSO3H. La amina libre se puede acoplar a un ácido carboxílico usando diferentes agentes de acoplamiento, tales como PyBOP, HBTU o HATU, dando el material deseado. Este material podría hacerse reaccionar además en una reacción de acoplamiento de tipo Suzuki, dando más compuestos funcionalizados.
Los compuestos de la presente invención también se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 3, como se indica a continuación. Por tanto, el ácido ciclopropanocarboxílico intermedio se puede preparar a partir de la reacción de acoplamiento de tipo Suzuki con ácido borónico o éster adecuado. Después, las amidas se pueden
15 preparar a partir del acoplamiento de aminas con el ácido usando un agente de acoplamiento como DCC o HATU.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 4, como se indica a continuación. El ácido L-aspártico se hizo reaccionar con hexafluoroacetona, para proporcionar el ácido β-carboxílico 5 libre. Este ácido se volvió en cloruro ácido en presencia de una fuente de cloro tal como cloruro de tionilo. El cloruro ácido se redujo en el aldehído en presencia de un catalizador de paladio e hidrógeno. El aldehído se hizo reaccionar con PCl5 en disolventes clorados para proporcionar el gem-dicloroalquilo. El grupo protector se escindió en presencia de un ácido fuerte como HBr para liberar el aminoácido recién formado. El ácido carboxílico se esterifica en un disolvente alcohólico, tal como etanol, en presencia de cloruro de acetilo. El éster de amino se hizo reaccionar
10 con un grupo carbonilo como una cetona o un aldehído para formar una imina que se reduce adicionalmente con un agente reductor como NaBH4 o Zn(BH4)2. El ácido carboxílico se puede acoplar en la amina libre formada en el Esquema 1 o 2 usando diferentes agentes de acoplamiento tales como PyBOP, HBTU o HATU. Después, un acoplamiento de Suzuki proporcionó el compuesto de la invención.
EJEMPLO 1
Síntesis de (S)-4,4-dicloro-N-[(S)-ciano-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-metil]-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-metanosulfonilbifenil-4-il)-etilamino]-butiramida
Etapa 1: Preparación de ácido [(4S)-5-oxo-2,2-bis(trifluorometil)-1,3-oxazolidin-4-il]acético
10 A una solución en DMSO (60 ml) a temperatura ambiente de ácido L-aspártico (20 g) en un matraz de fondo redondo de tres cuellos equipado con un condensador de hielo seco (dedo frío) y una entrada de burbujas se introdujeron burbujas de hexafluoroacetona durante 1 hora. La espuma se formó impidiendo que la barra de agitación girara. La reacción se agitó durante 1 hora. Se introdujeron más burbujas de gas en la solución ahora turbia (ya no espumosa). La solución se agitó durante 30 minutos. Se introdujo gas en burbujas en la solución. La solución se dejó durante la
15 noche permitiendo que el hielo seco se fundiera hasta alcanzar la temperatura ambiente con rotación. La solución era en su mayor parte transparente por la mañana, con únicamente unas pocas partículas sólidas. La solución se vertió en 300 ml de agua y 150 ml de DCM. La totalidad de la mezcla se filtró a través de celite para facilitar la separación. Cuando se agitó, la solución transparente se convirtió en blanca. La separación fue lenta, por lo que se añadieron 500 ml de DCM y agua. La solución se convirtió en transparente. Las capas orgánicas combinadas se
20 volvieron a lavar dos veces con agua para eliminar todo resto de DMSO. Después, la capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida, dando el compuesto del título, un residuo que se usó como tal en la reacción siguiente. RMN de 1H δ (ppm) (CDCl3): 4,36 (1H, dd, J = 9,68, 2,79 Hz), 3,01 (1H, dd, J = 17,59, 2,88 Hz), 2,73 (1H, dd, J = 19,04, 9,44 Hz).
25 Etapa 2: Preparación de cloruro de [(4S)-5-oxo-2,2-bis(trifluorometil)-1,3-oxazolidin-4-il]acetilo
Lentamente se añadió SOCl2 (56 ml) al ácido (22 g). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas. Después, la solución se calentó en un baño de aceite a 70 ºC durante la noche. La reacción se dejó enfriar. El cloruro de tionilo
30 se evaporó. El aceite Amarillo-naranja se purificó mediante destilación. Se recogió entre 70 °C y 92 °C. RMN de 1H δ (ppm) (CDCl3): 4,43 (1H, ddd, J = 9,93, 6,98, 2,40 Hz), 3,59 -3,52 (2H, m), 3,24 (1H, dd, J = 18,60, 9,82 Hz).
Etapa 3: Preparación de [(4S)-5-oxo-2,2-bis(trifluorometil)-1,3-oxazolidin-4-il]acetaldehído
35 El cloruro ácido (25 g) se disolvió en tolueno (278 ml) y se añadió Pd al 5 %/ BaSO4 sin reducir (20 g). Se sometió a hidrogenación en un reactor Parr (40 psi) durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró en una almohadilla de celite. El filtrado se concentró y el aldehído se usó sin purificación adicional. RMN de 1H δ (ppm) (CDCl3): 9,82 (1H, s), 4,43 (1H, t, J = 8,44 Hz), 3,53 (1H, s), 3,21 (1H, dd, J = 19,13,2,28 Hz),
40 2,89 (1H, dd, J = 19,11, 10,06 Hz).
Etapa 4: Preparación de (4S)-4-(2,2-dicloroetil)-2,2-bis(trifluorometil)-1,3-oxazolidin-5-ona
El aldehído se disolvió en diclorometano y se agitó en gas N2 en un baño de hielo. El PCl5 se disolvió en CCl4 y se
45 agitó en un baño de hielo. Tras 30 minutos, la solución de PCl5 se añadió a la primera. Se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución transparente se añadió sobre NaHCO3 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con MgSO4. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc/ hexanos en una proporción de 5:95 a 10:90). RMN de 1H δ (ppm) (CDCl3): 5,97 (1H, t, J = 6,16 Hz), 4,36 -4,30 (1H, m), 3,37 (1H, d, J = 7,15 Hz), 2,79 -2,73 (1H,
50 m), 2,56 -2,50 (1H, m).
Etapa 5: Preparación de ácido (2S)-2-amino-4,4-diclorobutanoico
El aminoácido protegido (14,8 g) se disolvió en THF (100 ml) y agua (100 ml). Se añadió una solución al 45 % de 55 HBr/AcOH (8 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El progreso de la reacción se
siguió mediante RMN. Tras 12 horas se añadieron 2 ml adicionales de HBr en ácido acético, tras 24 horas se añadieron 4 ml adicionales de HBr en ácido acético y tras 48 horas se añadieron 3 ml adicionales de HBr en ácido acético. Se introdujeron burbujas de N2 en la solución durante 30 minutos antes de la evaporación de los disolventes. La mezcla se concentró a presión reducida y se coevaporó tres veces con tolueno. El aminoácido se
5 usó sin purificación adicional. RMN de 1H δ (ppm)(DMSO-d6): 8,37 (3H, s), 6,34 (1H, t, J = 6,63 Hz), 4,01 (1H, d, J = 7,08 Hz), 2,79 -2,61 (2H, m).
Etapa 6: Preparación de (2S)-2-amino-4,4-diclorobutanoato
10 Gota a gota se añadió cloruro de acetilo(18,7 ml) a etanol (185 ml). Esta solución se añadió al aminoácido (7,5 g). La mezcla se sometió a reflujo durante la noche (75 °C). La mezcla se concentró a presión reducida y se usó sin purificación adicional. RMN de 1H δ (ppm)(DMSO-d6): 8,68 (3H, s), 6,47 (1H, t, J = 6,60 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,12 Hz), 2,80 -2,72 (2H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,10 Hz).
15 Etapa 7: Preparación de ácido (2S)-2-{[(1S)-1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetil]amino}-4,4-diclorobutanoico
El éster de amino (4,6 g) y el carbonato potásico (7,9 g) se mezclaron en metanol anhidro (13,5 ml). Se añadió 1-(4bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (5,8 g) y la mezcla se calentó hasta 50 ºC durante 8 horas. La mezcla se filtró
20 sobre una almohadilla de celite y el filtrado se concentró. La imina resultante se usó como tal. Se preparó una solución de Zn(BH4)2 añadiendo 790 mg de NaBH4 a una suspensión a 0 °C de 1,4 g de ZnCl2 en 10,5 ml de DME. La mezcla se agitó durante la noche. A partir de esta mezcla se transfirieron 4 ml a otro matraz de fondo redondo. La imina se diluyó en MeCN (67,4 ml) y se añadió a la suspensión de Zn(BH4)2 que se había enfriado a -40 °C. La mezcla se agitó a -40 ºC durante 4 horas. La reacción se inactivó con 10 ml de acetona y se dejó calentar hasta la
25 temperatura ambiente durante 1 hora. Lentamente se añadió HCl acuoso 1 M (50 ml). La solución se concentró a presión reducida y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó mediante ultrarrápida (EtOAc/ hexanos a 20:80 a 100 % de EtOAc), dando el ácido carboxílico. RMN de 1H δ (ppm) (CH3 OH-d4): 7,61 -7,53 (2H, m), 7,41 -7,35 (2H, m), 6,19 (1H, dd, J = 9,06, 4,09 Hz), 4,31 (1H,
30 d, J = 7,50 Hz), 3,64 (1H, dd, J = 9,87, 4,25 Hz), 2,56 (1H, dd, J = 9,30,4,41 Hz), 2,47 (1H, dd, J = 10,03, 4,19 Hz).
Etapa 8: Preparación de ácido (2S)-2-{[(1S)-1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetil]amino}-4,4-dicloro-N-[(1S)-1-ciano-2(4-ciano-2-fluorofenil)etil]butanamida
35 El ácido (2,S)-2-{[(1S)-1-(4-bromofenil)-2,2, 2-trifluoroetil]amino}-4,4-diclorobutanoico (120 mg) y el cloruro de (1S)-1ciano-2-(4-ciano-2-fluorofenil)etanaminio (66 mg) se disolvieron en DMF (1,5 ml) y se añadió HATU (223 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y se añadió base de Hunig (204 µl). La solución se agitó durante 18 horas. La mezcla se vertió con hidrogenocarbonato sódico acuoso (saturado, 20 ml) y agua (20 ml). La mezcla se agitó en un matraz de Erlenmeyer durante 10 minutos. La capa acuosa se extrajo con
40 EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4. Se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluida con EtOAc/ hexanos en una proporción de 20:80 a 55:45). RMN de 1H δ (ppm) (CDCl3): 7,59 -7,52 (3H, m), 7,50 -7,42 (2H, m), 7,26 -7,20 (2H, m), 5,98 (1H, t, J = 6,36 Hz), 5,13 -5,06 (1H, m), 4,18 -4,07 (1H, m), 3,43 (1H, q, J = 7,42 Hz), 3,26 (1H, dd, J = 13,92, 7,03 Hz), 3,16 (1H, dd, J =
45 13,97, 7,20 Hz), 2,56 -2,38 (2H, m), 2,38 -2,36 (1H, m).
Etapa 9: Preparación de (2S)-4,4-dicloro-N-[(1S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluorofenil)etil]-2-({(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'(metilsulfonil)bifenil-4-il]etil}amino)butanamida
50 En un tubo de microondas, se disolvieron (2S)-2-{[(1S)-1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetil]amino}-4,4-dicloro-N-[(1S)1-ciano-2-(4-ciano-2-fluorofenil)etil]butanamida, ácido [4-(metilsulfonil)fenil]borónico y Na2CO3 (2 M) en DMF (1,35 ml) y se desgasificaron con N2. Se añadió el aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2. El tubo se selló y se calentó en un microondas a 110 °C durante 600 segundos. La mezcla de reacción se procesó y se añadió hidrogenocarbonato sódico acuoso (saturado, 50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fracciones orgánicas
55 combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc/ hexanos en una proporción de 27:63 a 55:45 ). M+1, +IEN= 655
EJEMPLO 2
Síntesis de (2S)-N-[(1S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluorofenil)etil]-4-fluoro-4-metil-2-({(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'(metilsulfonil)bifenil-4-il]etil}amino)pentanamida
Etapa 1: Preparación de 4-(bromometil)-3-fluorobenzonitrilo
10 Una mezcla de 3-fluoro-4-metilbenzonitrilo (29,54 g) y NBS (46,7 g) como una suspensión en 1,2-dicloroetano (500 ml) se trató con peróxido de benzoílo (4,24 g) en un matraz montado con un condensador de reflujo abierto al aire. El matraz se sumergió en un baño de aceite a 75 °C y se aplicó luz sobre el mismo con una lámpara solar. De forma súbita se observó un reflujo más enérgico y la reacción se convirtió en homogénea. Se dejó agitar la reacción a esta temperatura durante un total de 2 horas, después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Se añadieron
15 hexanos (500 ml) y el precipitado se filtró y se desechó. El filtrado se concentró a presión reducida hasta aproximadamente 100 ml y se suspendió en acetato de etilo (200 ml). La reacción se lavó con bicarbonato sódico semisaturado (100 ml), después con salmuera (100 ml).. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio. La fase orgánica se concentró a presión reducida, dando el bromuro bencílico como un sólido amarillo que se usó como tal en la etapa siguiente.
20 Etapa 2: Preparación de 4{2-ciano-2-[(difenilmetileno)amino]etil}-3-fluorobenzonitrilo
A una suspensión de hidruro sódico (2,62 g) en dimetilformamida (100 ml) a 0 °C lentamente se añadió una solución de [(difenilmetiliden)amino]acetonitrilo (13,20 g) en 40 ml de dimetilformamida. La temperatura de reacción varió 25 entre 2 y 8 °C durante la adición. El color pasó de amarillo a marrón con evolución de gas. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 minutos más, después se añadió 4-(bromometil)-3-fluorobenzonitrilo de la etapa 1 (12,72 g) muy rápidamente en 60 ml de dimetilformamida. La temperatura se elevó hasta 27 °C y se retiró el baño frío. La reacción se agitó durante 4 horas. El contenido del matraz se vertió en una solución de dihidrogenofosfato sódico (300 ml) y agua helada (1,4 l). La mezcla se volvió amarilla y se formó una masa grande junto con cantidades muy
30 pequeñas de polvo fino. El sólido fino se filtró y la masa se mantuvo en el Erlenmeyer. La masa se disolvió en éter (500 ml) y se introdujo en un embudo de separación junto con agua (200 ml). Las frases se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml) y se secaron sobre sulfato magnésico. La fase orgánica se concentra a presión reducida, dando 4{2-ciano-2-[(difenilmetilen)amino]etil}-3-fluorobenzonitrilo como un sólido naranja que se usó como tal en la etapa siguiente.
35 Etapa 3: Preparación de 4-[(2S)-(2-amino-2-cianoetil)]-3-fluorobenzonitrilo
Una solución de 4{2-ciano-2-[(difenilmetilen)amino]etil}-3-fluorobenzonitrilo de la etapa 2 (24,5 g) en tetrahidrofurano (190 ml) se trata con agua (45 ml), después con ácido acético (90 ml) y se deja agitar durante 24 horas a 40 °C. A 40 continuación se retira aproximadamente el 75 % de los volátiles a presión reducida. La solución residual se diluye con agua (100 ml) y ácido clorhídrico 1 N (25 ml), se extrae con 2 porciones (cada una de 100 ml) de éter dietílico, después se convirtió en básica con hidróxido potásico 8 N y fosfato potásico acuoso hasta alcanzar un pH 9 – 10. El aminonitrilo se extrajo con tres porciones (cada una de 300 ml) de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La goma del 45 producto naranja se disolvió en etanol (20 ml) y se diluyó con hexanos (20 ml). Se inyectaron alícuotas de 500 mg en una columna chiralcel AD usando etanol al 50 %: hexanos al 50 % en condiciones isocráticas. El nitrilo más rápido es el enantiómero erróneo (Tr =19 min), mientras que tras la evaporación y el acoplamiento (etapa 4), el enantiómero más lento (t=24 min) conducirá al potente diaestereómero de la (2S)-N-[(1S)-1-ciano-2-(4-ciano-2fluorofenil)etil]-4-fluoro-4-metil-2-({1(S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metisulfonil)bifenil-4-il]etil}amino)pentanamida que se
50 supone que está en la configuración S.
Etapa 4: Preparación de (2S)-N-[(1S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluorofenil)etil]-4-fluoro-4-metil-2-({(1S)-2,2,2-trifluoro-1[4'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]etil}amino)pentanamida
55 A la sal diciclohexilamina del ácido (2S)-4-fluoro-4-metil-2-({(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metilsulfonil)bifenil-4il]etil}amino) pentanoico (301 mg) descrito en la patente de EE.UU. Nº 7.183.425. en dimetilformamida (5 ml) se añadió HATU (213 mg) y la solución se agitó durante 1 minuto. El aminonitrilo más lento (de la etapa 3) (88 mg) y 2,6-lutidina (0,136 ml) se introducen al mismo tiempo y la reacción se agita durante la noche. Se añade HCl 1 N al
medio de reacción y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y agua, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El compuesto en bruto se purificó mediante un sistema automático de cromatografía ultrarrápida en SiO2 usando un gradiente de disolventes de 10 % de EtOAc/Hex a 100 % de EtOAc/Hex, dando (2S)-N-[(1S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluorofenil)etil]-4-fluoro-4-metil-2
5 ({1(S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]etil}amino)pentanamida como un sólido blanco. El aminonitrilo más lento da un diaestereómero más potente (diagnóstico en señal de RMN de 1H a 4,25 ppm para el activo y 4,45 ppm para el inactivo en d6-acetona). M+1 (+IEN) = 633,2
EJEMPLO 3
10 Síntesis de (2S)-N-[(1R)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluorofenil)etil]-4-fluoro-4-metil-2-({(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'(metilsulfonil)bifenil-4-il]etil}amino)pentanamida
15 Etapa 1: Preparación de (2S)-N-[(1R)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluorofenil)etil]-4-fluoro-4-metil-2-({(1S)-2,2,2-trifluoro-1[4'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]etil}amino)pentanamida
Usando 4-[(2R)-(2-amino-2-cianoetil)]-3-fluorobenzonitrilo preparado siguiendo la etapa 3 del Ejemplo 2, se preparó 20 2S)-N-[(1R)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluorofenil)etil]-4-fluoro-4-metil-2-({(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metilsulfonil)bifenil-4il]etil}amino) pentanamida siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 2. M+1 (+IEN) = 633,3
EJEMPLO 4
25 Síntesis de [2-(2-cloro-4-ciano-fenil)-1-ciano-etil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-4-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(2'metanosulfonil-bifenil-4-il)-etilamino]-pentanoico
30 La [2-(2-cloro-4-cIano-fenil)-1-ciano-etil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-4-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(2'-metanosulfonilbifenil-4-il)-etilamino]-pentanoico se preparó a partir de 3-cloro-4-metilbenzonitrilo siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2. M+1 (+IEN) = 648,9
EJEMPLO 5
35 Síntesis de [2-(2-cloro-4-ciano-fenil)-1-ciano-etil]-amida de ácido (S)-2-[(S)-1-(2'-cloro-4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)2,2,2-trifluoro-etilamino]-4-fluoro-4-metil-pentanoico
Etapa 1: Preparación de 2-cloro-1-yodo-4-(metilsulfonil)benceno
2-cloro-4-metilsulfonilanilina en una mezcla 1:1:3 (0,4 M) de ácido acético, ácido clorhídrico, 37 % y agua se enfrió hasta 0 ºC y lentamente se trató con una solución 4 M de nitrito sódico en agua. La reacción se agitó a 5 ºC durante 5 30 minutos, después se trató gota a gota con una solución 2 M de yoduro potásico en agua. La reacción desarrolló un gas y se convirtió a color marrón. La reacción se agitó 15 minutos a 0 ºC, 40 minutos a temperatura ambiente y 1 hora a 60 ºC. El sólido marrón se filtró, se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con tiosulfato sódico acidificado y después con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se concentró a presión reducida. Durante la evaporación apareció un precipitado y se filtró. Los licores madre se evaporaron más y se
10 recolectaron 2 cosechas más. El último licor madre se transfirió con éter dietílico y la evaporación proporciona más productos.
Etapa 2: Preparación de 4-fluoro-N-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etil}-Lleucinato de etilo
15 A una solución del éster etílico de N-[(1S)-1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetil]-4-fluoro-L-leucina descrita en la patente de EE.UU. Nº 7.407.959 se añadió acetato potásico y bis(pinacolato)diboro en DMF (0,2 M). La mezcla se desgasificó con burbujas de nitrógeno durante 5 minutos. Después se añadió Pd(dppf)Cl2 y la reacción se sumergió en un baño de aceite a 70 °C durante la noche. La reacción se concentró a presión reducida hasta aproximadamente
20 un tercio de su volumen y se filtró sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo. El filtrado se concentró y se usó como tal en la reacción siguiente.
Etapa 3: Preparación de N-{(1S)-1-[2'-cloro-4'-(metilsulfonil)bifenil]-2,2,2-trifluoroetil}-4-fluoro-L-leucinato de etilo
25 4-fluoro-N-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etil}-L-leucinato de etilo, 2-cloro-1yodo-4-(metilsulfonil)benceno (y carbonato sódico acuoso 2 M en DMF (0,2 M) se desgasificaron con burbujas de nitrógeno durante 3 minutos. Después se añadió el aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 en una porción y el matraz se sumergió en un baño de aceite a 70 °C durante la noche. El medio de reacción se enfrió y se vertió en agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y agua, se secaron sobre
30 sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron.
Etapa 4: Preparación de N-{(1S)-1-[2'-cloro-4'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-2,2,2-trifluoroetil}-4-fluoro-L-leucina
A una solución de N-{(1S)-1-[2'-cloro-4'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-2,2,2-trifluoroetil}-4-fluoro-L-leucinato de etilo en una
35 mezcla de 3:1:1 (0,1 M) de tetrahidrofurano, agua y etanol se añadió hidróxido de litio sólido. La reacción se agitó durante 64 horas a temperatura ambiente y se calentó durante una hora a 38 ºC, tras lo cual el análisis TLC indicó la desaparición del material de partida. La reacción se enfrió y se trató con una solución de NaH2PO4 acuoso a pH 5 y salmuera y después con HCl 1 N acuoso hasta pH 2. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con una solución de NaH2PO4 acuoso a pH 5 y salmuera.
40 La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró.
Etapa 5: Preparación de [2-(2-cloro-4-ciano-fenil)-1-ciano-etil]-amida de ácido (S)-2-[(S)-1-(2'-cloro-4'-metanosulfonilbifenil-4-il)-2,2,2-trifluoro-etilamino]-4-fluoro-4-metil-pentanoico
45 La [2-(2-cloro-4-ciano-fenil)-1-ciano-etil]-amida del ácido (S)-2-[(S)-1-(2'-cloro-4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2,2,2trifluoro-etilamino]-4-fluoro-4-metil-pentanoico se preparó a partir de N-{(1S)-1-[2'-cloro-4'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]2,2,2-trifluoroetil}-4-fluoro-L-leucina y 4-(2-amino-2-cianoetil)-3-clorobenzonitrilo mediante los procedimientos siguientes como en la etapa 4 del ejemplo 2.
50 M+1 (+IEN) = 683,0
EJEMPLO 6
Síntesis de [1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-[(S)-1-(-2'-cloro-4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)55 2,2,2-trifluoro-etilamino]-4-fluoro4-metil-pentanoico
La [1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-[(S)-1-(2'-cloro-4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2,2,2trifluoro-etilamino]-4-fluoro-4-metil-pentanoico se preparó a partir de N-{(1S)-1-[4'-cloro-4'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]2,2,2-trifluoroetil}-4-fluoro-L-leucina y 4-[(2S)-(2-amino-2-cianoetil)]-3-fluorobenzonitrilo usando el procedimiento descrito en el ejemplo 5.
5 M-1 (-IEN) = 665,7
EJEMPLO 7
Síntesis de la amida de ácido 1-{4'-[(S)-1-((S)-1-{[(S)-ciano-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-metil]-carbamoil}-2-metil10 propilamino)-2,2,2-trifluoro-etil]-bifenil-4-il}-ciclopropanocarboxílico
Etapa 1: Preparación de N2-[(1S)-1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetil]-N-[(1S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluorofenil)etil]-L15 valinamida
La N2-[(1S)-1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetil]-N-[(1S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluorofenil)etil]-L-valinamida se preparó a partir de L-valinato de metilo y cloruro de (1S)-1-ciano-2-(4-yodofenil)etanaminio usando los procedimientos descritos en los ejemplos 1 y 2.
20 Etapa 2: Preparación de ácido 1-[4'-((1S)-1-{[(1S)-1-({[(1S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluorofenil)etil]amino}carbonil)-2metilpropil]amino}-2,2,2-trifluoroetil)bifenil-4-il]ciclopropanocarboxílico
A N2-[(1S)-1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetil]-N-[(1S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluorofenil)etil]-L-valinamida (1 equiv.) en
25 DMF (0,1 M) se añadió ácido 1-[4-(dihidroxiboril)fenil]ciclopropanocarboxílico (1,2 equiv.), Pd(dppf)Cl2 (0,05 equiv.) y carbonato sódico acuoso 2 M (3 equiv.). La mezcla se desgasificó mediante burbujas de nitrógeno durante 5 minutos y se calentó hasta 90 ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con EtOAc y se añadió HCl 3 N para acidificar la mezcla de reacción hasta un pH 5. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y agua, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El compuesto
30 en bruto se purificó mediante un sistema automático de cromatografía ultrarrápida en SiO2 usando un gradiente de disolventes del 40 % de EtOAc/Hex a 100 % de EtOAc/Hex.
Etapa 2: Preparación de la amida de ácido 1-{4'-[(S)-1-((S)-1-{[(S)-ciano-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-metil]-carbamoil}-2metil-propilamino)-2,2,2-trifluoro-etil]-bifenil-4-il}-ciclopropanocarboxílico
35 Al ácido 1-[4'-((1S)-1-{[(1S)-1-({[(1S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluorofenil)etil]amino}carbonil)-2-metilpropil]amino}-2,2,2trifluoroetil)bifenil-4-il]ciclopropanocarboxílico (1 equiv.)) en DMF (0,15 M) a 0 °C se añadió HATU (1,2 equiv.). Después, lentamente se añadió una solución acuosa al 30 % de NH4OH (3 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó después a 0 ºC durante 2 horas. La mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de hidrogenobicarbonato
40 sódico y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y agua, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El compuesto en bruto se purificó mediante un sistema automático de cromatografía ultrarrápida en SiO2 usando un gradiente de disolventes del 40 % de EtOAc/Hex a 100 % de EtOAc/Hex. M+1 (+IEN) = 605.641
45 EJEMPLO 8
Síntesis de (S)-N-[(S)-ciano-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-metil]-2-{(S)-1-[4'-((R)-2,2-difluoro-1-hidroxietil)-bifenil-4-il]2,2,2-trifluoro-etilamino}-3-metil-butamida 50
La (S)-N-[(S)-ciano-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-metil]-2-{(S)-1-[4'-((R)-2,2-difluoro-1-hidroxi-etil)-bifenil-4-il]-2,2,2trifluoro-etilamino}-3-metil-butiramida se preparó a partir de N2-[(1S)-1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetil]-N-[(1S)-1ciano-2-(4-ciano-2-fluorofenil)etil]-L-valinamida y (1R)-2,2-difluoro-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil]etanol (descritos en la patente de EE.UU. Nº 7.407.959) usando el procedimiento descrito en la etapa 2 del
5 ejemplo 9. M+1 (+IEN) = 603,2
Utilizando los métodos descritos anteriormente se prepararon los compuestos siguientes:
Composición farmacéutica
Como forma de realización específica de la presente invención, 100 mg de (2S)-4,4-dicloro-N-[(1S)-1-ciano-2-(4ciano-2-fluorofenil)etil]-2-({(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]etil}amino)butanamida se formulan con 5 suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para rellenar una cápsula de gelatina 0 de tamaño 0.
Los compuestos divulgados en la presente solicitud exhibieron actividad en los ensayos siguientes. Además, los compuestos divulgados en la presente solicitud tienen un perfil farmacológico potenciado respecto a los compuestos divulgados en lo que antecede.
Ensayo de cruzipaína
15 Se prepararon diluciones en serie (1/3) desde 500 µM a 0,0025 µM de los compuestos de ensayo en dimetilsulfóxido (DMSO). Después se añadió un alícuota del compuesto en DMSO de cada dilución en una placa de poliestireno de 384 pocillos de color negro (Corning nº de cat. 3573) que contiene cruzipaína 50 pM en solución tampón de ensayo (NaOAc, 50 mM (pH 5,5); DTT, 5 mM; Tween-20, 0,002 % v/v y DMSO 10 % v/v). Las soluciones de ensayo se mezclaron y se incubaron durante 15 minutos a temperatura ambiente antes de la adición 2 µM de sustrato de Z-Phe-Arg-AMC. A la hidrólisis del grupo saliente coumarina (AMC) le siguió 10 minutos usando el espectrofluorómetro Pherastar (BMG Labtech) con los filtros siguientes: Ex λ =360 nm; Em λ = 460 nm; Dicroico a 435 nm). El porcentaje de inhibición se calculó ajustando valores experimentales a un modelo matemático estándar para la curva de respuesta a la dosis. Los resultados del ensayo (CI50) se muestran en la Tabla 1.
25 Ensayos adicionales que se pueden usar para evaluar la actividad de los compuestos de la invención incluyen:
Ensayo de epimastigotes de T. cruzi
La forma epimastigote de T. cruzi (cepa brasileña) se inicia en un matraz de 25 cm2 con una densidad celular de 2×106 epimastigotes por ml y se cultivan en medio caldo de triptosa con infusión de hígado (LIT) suplementado con 10 % de suero bovino de neonato (Gibco) y antibióticos a 28 ºC con agitación (80 rpm) hasta una densidad celular de 0,5×107 a 1×107, medida con un contador de partículas electrónico (modelo ZBI; Coulter Electronics Inc., Hialeah, Fla.) y mediante recuento directo con un hemocitómetro. Los compuestos de ensayo en DMSO se añadieron a los matraces cuando la densidad celular de los epimastigotes alcanza 0,5×107 a 1×107 por ml, después se incubaron
35 durante de 24 a 48 horas y los epimastigotes se recolectaron durante la fase de crecimiento logarítmico. Los epimastigotes recolectados se lavan tres veces con solución salina tamponada con fosfato 1 M (PBS; pH 7,4) mediante centrifugación a 850 g durante 15 minutos a 4 ºC. Los epimastigotes recolectados se vuelven a incubar en caldo LIT fresco suplementado con 10 % de suero bovino de neonato y antibióticos a 28 ºC con agitación (80 rpm) y la viabilidad de los epimastigotes se evaluó durante hasta una semana usando exclusión con azul tripán (microscopia óptica) y ensayo de incorporación de timidina [3H] (véase más adelante).
Ensayo de tripomastigotes de T. cruzi
Las formas epimastigotes de T. cruzi se cultivan como se ha descrito anteriormente y se recolectan el día 14 (fase
45 estacionaria), se lavan tres veces en medio para insectos de Grace a pH 6,5 (Invitrogen o Wisent) y se induce la forma tripomastigote mediante metaciclogénesis mediante la adición de medio de Grace fresco suplementado con 10 % de suero bovino de neonato (FCS) y haemina (25 µg/ml) y se cultivan durante hasta cinco días a 28 °C. Para producir más tripomastigotes, el cultivo se puede usar para infectar una monocapa de células de mamífero tales como U937 (macrófago humano), J774 (macrófago de ratón) o Vero (riñón de mono verde africano) hasta 4 días. Los tripomastigotes liberados al sobrenadante se recolectan mediante una centrifugación de 3.000 g durante 15 minutos y se lavan dos veces en solución salina de sal equilibrada de Hank suplementada con glucosa 1 mM (HBSS). Los compuestos de ensayo en DMSO se añaden al cultivo de tripomastigotes con una densidad celular de 106 por ml, después se incuban en RPMI-10 % a 37 °C durante de 24 a 48 horas. Los tripomastigotes se recolectan y se determina la reducción del número (lisis de parásitos) usando una cámara de Neubauer y se estima el valor de
55 DL50 (concentración del fármaco que produjo una reducción del 50 % de los tripomastigotes en comparación con un control sin tratar) representando el porcentaje de reducción frente al logaritmo de la concentración de fármaco. La viabilidad de los tripomastigotes recolectados se evalúa mediante su capacidad para infectar macrófagos y cultivar en medio fresco, como se determina mediante un ensayo de incorporación de timidina-3H (véase más adelante).
Ensayo de la actividad de los amastigotes de T. cruzi (intracelular)
La forma de epimastigotes de T. cruzi se cultiva en medio para insectos de Grace suplementado con 10 % de FCS y haemina (25 µg/ml) durante hasta catorce días a 28 °C para inducir la formación de la forma metacíclica, de modo que aproximadamente el 30 % de las células parásitos está en forma metacíclica. Estas células parásitos se 65 recolectan y se usan para infectar las células de mamífero confluentes, tales como cultivos celulares U937 (macrófago humano), J774 (macrófago de ratón) o Vero (riñón de mono verde africano) cultivados en microplacas de
24 pocillos en MEM a 37 °C y 5 % de CO2. Después de dejar que las células parásitos infecten los macrófagos, el medio de cultivo se retira y los compuestos de ensayo en medio de cultivo MEM se añaden a los pocillos y las microplacas se incuban durante 48 horas. Al final del periodo de incubación se retiran los medios y los macrófagos se fijan y se tiñen con tinción de May Grünwald Giemsa. El número de amastigotes/100 macrófagos (Nº A/100 Mø) se determina y la actividad anti-amastigote se expresa como (% de AA):
Ensayo de incorporación de timidina-3H
10 A cada pocillo en placas de microtitulación de fondo plano de 96 pocillos se añade una suspensión de 200 µl de MEM que contiene una línea celular de mamífero tal como células U937 (macrófago humano), J774 (macrófago de ratón) o Vero (riñón de mono verde africano) y se incuban durante de 24 a 48 horas a 37 °C en 5 % de CO2. El medio se retira y las células se lavan tres veces en PBS. Una mezcla de 200 µl de MEM que contiene 1 x 107/ml de
15 tripomastigotes de T. cruzi en fase estacionaria se añade a cada pocillo, después se incuba durante 24 o 48 horas en las mismas condiciones. Después del periodo de incubación se retira el medio y las células se levan tres veces en PBS. Los compuestos de ensayo en MEM se añaden a los pocillos adecuados y se incuban durante hasta tres días. Al final del periodo de incubación se retira el medio y las células se lavan tres veces en PBS y los macrófagos se lisan con 0,01 % de dodecilsulfato sódico (SDS) y se recolectan las células parasitarias. Las células parasitarias
20 recolectadas se suspenden en medio para insectos de Grace y se incuban a 28 °C durante 48 horas. Al final del periodo de incubación se añade a cada pocillo 1 µCi de timidina-3H en medio para insectos de Grace y se incuba durante 20 horas adicionales; esto se recoge y se mide la incorporación de timidina-3H.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto seleccionado de:
    5 (S)-4,4-dicloro-N-[(S)-ciano-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-metil]-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)etilamino]-butiramida; [(S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'metanosulfonil-bifenil-4-il)-etilamino]-pentanoico; [(R)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'
    10 metanosulfonil-bifenil-4-il)-etilamino]-pentanoico; [2-(2-cloro-4-ciano-fenil)-1-ciano-etil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-4-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'metanosulfonil-bifenil-4-il)-etilamino]-pentanoico; [2-(2-cloro-4-ciano-fenil)-1-ciano-etil]-amida de ácido (S)-2-[(S)-1-(2'-cloro-4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2,2,2trifluoro-etilamino]-4-fluoro-4-metil-pentanoico;
    15 [1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-[(S)-1-(-2'-cloro-4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2,2,2trifluoro-etilamino]-4-fluoro4-metil-pentanoico; Amida de ácido 1-{4'-[(S)-1-((S)-1-{[(S)-ciano-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-metil]-carbamoil}-2-metil-propilamino)2,2,2-trifluoro-etil]-bifenil-4-il}-ciclopropanocarboxílico; (S)-N-[(S)-ciano-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-metil]-2-{(S)-1-[4'-((R)-2,2-difluoro-1-hidroxietil)-bifenil-4-il]-2,2,2
    20 trifluoro-etilamino}-3-metil-butiramida; [(R,S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'metanosulfonil-bifenil-4-il)-etilamino]-pentanoico; [(S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'metanosulfinil-bifenil-4-il)-etilamino]-pentanoico;
    25 [(S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'metilsulfanil-bifenil-4-il)-etilamino]-pentanoico; [(S)-ciano-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-metil]-amida de ácido (S)-2-{(S)-1-[4'-((R)-2,2-difluoro-1-hidroxi-etil)-bifenil-4il]-2,2,2-trifluoro-etilamino}-4-fluoro-4-metil-pentanoico; Amida de ácido 1-[4'-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-3-fluoro-3-metil-butilamino}
    30 2,2,2-trifluoro-etil)-bifenil-4-il]-ciclopropanocarboxílico; [(S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-piridin-4-ilbifenil-4-il)-etilamino]-pentanoico; [(S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-2-{(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-(2-hidroxi2-metil-propil)-bifenil-4-il]-etilamino}-pentanoico;
    35 [(S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-{4'-[1(morfolin-4-carbonil)-ciclopropil]-bifenil-4-il}-etilamino)-pentanoico; [(S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-[(S)-1-(4-bromo-fenil)-2,2,2-trifluoro-etilamino]-4fluoro-4-metil-pentanoico; (S)N-[(S)-ciano-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-metil]-3-metil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)
    40 etilamino]-butiramida; Ácido 1-{4'-[(S)-1-((S)-1-{[(S)-ciano-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-metil]-carbamoil}-2-metil-propilamino)-2,2,2-trifluoroetil]-bifenil-4-il}-ciclopropanocarboxílico; (2-hidroxietil)-amida de ácido 1-{4'-[(S)-1-((S)-1-{[(S)-ciano-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-metil]-carbamoil}-2-metilpropilamino)-2,2,2-trifluoro-etil]-bifenil-4-il}-ciclopropanocarboxílico;
    45 [(S)-ciano-(4-ciano-2,6-difluoro-bencil)-metil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'metanosulfonil-bifenil-4-il)-etilamino]-pentanoico; (S)N-[(S)-ciano-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-metil]-2-ciclopropil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)etilamino]-acetamida; (S)-N-[(S)-ciano-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-metil]-2-ciclopropil-2-{(S)-1-[4'-((R)-2,2-difluoro-1-hidroxietil)-bifenil-4-il]
    50 2,2,2-trifluoro-etilamino}-acetamida; (S)-N-[(S)-ciano-(4-ciano-2,6-difluoro-bencil)-metil]-3-metil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)etilamino]-butiramida; (S)-N-[(S)-ciano-(4-ciano-2,6-difluoro-bencil)-metil]-2-{(S)-1-[4'-((R)-2,2-difluoro-1-hidroxi-etil)-bifenil-4-il]-2,2,2trifluoro-etilamino}-3-metil-butiramida;
    o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo.
  2. 2. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal o un estereoisómero
    del mismo farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 60
  3. 3. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal o un estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad parasitaria toxoplasmosis, paludismo, tripanosomiasis africana, enfermedad de Chagas, leishmaniasis, esquistosomiasis, amebiasis, giardiasis, clonorquiasis, opistorquiasis, paragonimiasis, fasciolopsiasis, filariasis linfática, oncocerciasis,
    65 dracunculiasis, ascariasis, tricuriasis, estronglioidiasis, tricostrongiliasis, tricomoniasis y cestodiasis.
  4. 4. Una combinación de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal o un estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables y otro agente seleccionado de: nifurtimox, benznidazol, alopurinol, terbinafina, lovastatina, cetoconazol, itraconazol, posaconazol, miltefosina, ilmofosina, pamidronato, alendronato, risedronato, cloroquina, proguanil, mefloquina, quinina, pirimetamina-sulfadoxina, doxociclina, berberina, halofantrina,
    5 primaquina, atovacuona, pirimetamina-dapsona, artemisinina, quinhaosu, meglumina antimonita, estibogluconato sódico, anfotericina B, praziquantel, oxamniquina, pentamidina, melarsoprol, suramina y eflornitina, y las sales y mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  5. 5. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, 10 para su uso en un método de tratamiento mediante terapia.
  6. 6. Un compuesto para su uso de la reivindicación 5, en el que la terapia es el tratamiento de una enfermedad parasitaria seleccionada de toxoplasmosis, paludismo, tripanosomiasis africana, enfermedad de Chagas, leishmaniasis, esquistosomiasis, amebiasis, giardiasis, clonorquiasis, opistorquiasis, paragonimiasis, fasciolopsiasis,
    15 filariasis linfática, oncocerciasis, dracunculiasis, ascariasis, tricuriasis, estronglioidiasis, tricostrongiliasis, tricomoniasis y cestodiasis.
ES08853988.7T 2007-11-29 2008-11-26 Inhibidores de la cisteína proteasa para el tratamiento de enfermedades parasitarias Active ES2533875T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US474707P 2007-11-29 2007-11-29
US4747 2007-11-29
PCT/CA2008/002071 WO2009067797A1 (en) 2007-11-29 2008-11-26 Cysteine protease inhibitors for the treatment of parasitic diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2533875T3 true ES2533875T3 (es) 2015-04-15

Family

ID=40677981

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08853988.7T Active ES2533875T3 (es) 2007-11-29 2008-11-26 Inhibidores de la cisteína proteasa para el tratamiento de enfermedades parasitarias

Country Status (7)

Country Link
US (2) US20100305056A1 (es)
EP (1) EP2225196B1 (es)
JP (1) JP5511676B2 (es)
AU (1) AU2008329515B2 (es)
CA (1) CA2706746C (es)
ES (1) ES2533875T3 (es)
WO (1) WO2009067797A1 (es)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2533875T3 (es) 2007-11-29 2015-04-15 Merck Canada Inc. Inhibidores de la cisteína proteasa para el tratamiento de enfermedades parasitarias
US20120101053A1 (en) * 2009-06-22 2012-04-26 Cameron Black Cathepsin cysteine protease inhibitors for the treatment of various diseases
EP2633855A1 (en) 2012-03-01 2013-09-04 Veterinärmedizinische Universität Wien Protease inhibitors for treating Trichomonas gallinae infections
EP3286172B1 (en) 2015-04-23 2019-06-12 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Lsd1 inhibitors and uses thereof
RS64889B1 (sr) 2016-10-26 2023-12-29 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibitori lsd1 i njihova medicinska upotreba
KR101970885B1 (ko) * 2017-09-01 2019-04-19 원광대학교산학협력단 사상충증 치료용 또는 예방용 약학적 조성물 및 이의 스크리닝 방법
WO2023240045A1 (en) * 2022-06-06 2023-12-14 University Of Washington Mavelertinib as a treatment for giardiasis

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2805255B2 (ja) * 1990-06-16 1998-09-30 日本農薬株式会社 ヒドラジンカルボキサミド誘導体及びその製造方法、その用途並びにその使用方法
US6586466B2 (en) * 1995-10-30 2003-07-01 Smithkline Beecham Corporation Carbohydrazide-protease inhibitors
MA26618A1 (fr) 1998-04-09 2004-12-20 Smithkline Beecham Corp Composes et compositions pharmaceutiques pour le traitement du paludisme
WO2000009653A2 (en) 1998-08-14 2000-02-24 Smithkline Beecham Corporation Method of inhibiting cathepsin k
GB9917909D0 (en) 1999-07-31 1999-09-29 Synphar Lab Inc Cysteine protease inhibitors
CA2477657C (en) * 2002-03-05 2011-04-26 Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2004110988A1 (en) 2003-06-18 2004-12-23 Prozymex A/S Protease inhibitors
US20090264479A1 (en) * 2005-07-26 2009-10-22 Cameron Black Papain Family Cysteine Protease Inhibitors for the Treatment of Parasitic Diseases
ES2533875T3 (es) 2007-11-29 2015-04-15 Merck Canada Inc. Inhibidores de la cisteína proteasa para el tratamiento de enfermedades parasitarias

Also Published As

Publication number Publication date
EP2225196A1 (en) 2010-09-08
JP5511676B2 (ja) 2014-06-04
EP2225196A4 (en) 2012-02-29
CA2706746A1 (en) 2009-06-04
WO2009067797A1 (en) 2009-06-04
US20130244962A1 (en) 2013-09-19
AU2008329515B2 (en) 2013-09-05
CA2706746C (en) 2016-02-23
US20100305056A1 (en) 2010-12-02
US8642799B2 (en) 2014-02-04
JP2011504883A (ja) 2011-02-17
AU2008329515A1 (en) 2009-06-04
EP2225196B1 (en) 2015-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2533875T3 (es) Inhibidores de la cisteína proteasa para el tratamiento de enfermedades parasitarias
ES2393768T3 (es) Derivado de quinolina para el tratamiento de enfermedades retinianas
ES2331479T3 (es) Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benzodiazepina y un inhibidor de la proteina de fusion del rsv.
AU2019250163A1 (en) Compositions and methods of modulating 15-PGDH activity
ES2758554T3 (es) Aminoácidos gama para tratamiento de trastornos oculares
US10626100B2 (en) Selective HDAC6 inhibitors
US7507836B2 (en) Benzamide modulators of metabotropic glutamate receptors
ES2668556T3 (es) Derivados de pirazolona útiles en el tratamiento de esclerosis lateral amiotrófica
JP2016512844A (ja) 疼痛の処置のためのナトリウムチャネルモジュレーター
US11596691B2 (en) Photoswitchable HDAC inhibitors
US20190169175A1 (en) Novel pyridinium compounds
KR20170102504A (ko) 신규한 칼슘 조절제
US20090264479A1 (en) Papain Family Cysteine Protease Inhibitors for the Treatment of Parasitic Diseases
US20120101053A1 (en) Cathepsin cysteine protease inhibitors for the treatment of various diseases
ES2256222T3 (es) Piridazinil-fenilhidrazonas utiles frente a la insuficiencia cardiaca congestiva.
US20240092802A1 (en) Mu-opioid receptor agonists and uses therefor
AU2015206528B2 (en) NO-releasing nitrooxy-chromene conjugates
US20220280644A1 (en) "TRPswitch" - A STEP FUNCTION CHEMO-OPTOGENETIC LIGAND
WO2003043974A2 (en) New pharmaceutical compounds
WO2013102929A1 (en) Novel compounds for treatment of diabetes, obesity or related disorders
KR20230118883A (ko) Enpp1 억제제로서의 이미다졸 화합물