ES2331479T3 - Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benzodiazepina y un inhibidor de la proteina de fusion del rsv. - Google Patents
Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benzodiazepina y un inhibidor de la proteina de fusion del rsv. Download PDFInfo
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y (a) un agente inhibidor de la proteína de fusión del RSV; y (b) un derivado de benzodiazepina capaz de inhibir la replicación del RSV, en la que el componente (b) es un compuesto de fórmula (V), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, **(Ver fórmula)** en la que: - R1 representa alquilo de C1-6, arilo o heteroarilo; - R2 representa hidrógeno o alquilo de C1-6; - cada R3 es el mismo o diferente y representa halógeno, hidroxi, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, alquilo de C 1-6-tio, halo-alquilo de C 1-6, halo-alcoxi de C 1-6, amino, mono(alquilo de C 1-6)amino, di(alquilo de C 1-6) amino, nitro, ciano, -CO2R'''', -CONR''''R'''''''', -NH-CO-R'''', -S(O)R'''', -S(O)2R'''', -NH-S(O)2R'''', -S(O)NR''''R'''''''' o -S (O)2NR''''R'''''''' , en los que cada R'''' y R'''''''' es el mismo o diferente y representa hidrógeno o alquilo de C1-6; - n es de 0 a 3; - R 4 representa hidrógeno o alquilo de C1-6; - X representa -CO-, -CO-NR''''-, -S(O)- o -S(O)2, en el que R'''' es hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6; y - R 5 representa un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo, el cual está sustituido por un grupo hidroxialquilo de C 1-6 o un grupo -(alquilo de C 1-C 4)-X 1-(alquilo de C 1-C 4)-X 2-(alquilo de C 1-C 4), en el que X 1 representa -O-, -S- o -NR''''-, en el que R'''' representa H o un grupo alquilo de C 1-C 4, y X 2 representa -CO-, -SO- o -SO 2-, o R 5 representa -A1-Y-A2, en el que: - A1 es un grupo arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo; - Y representa un enlace directo o un resto alquileno de C1-C4, -SO2-, -CO-, -O-, -S-, o -NR''''-, en el que R'''' es un grupo alquilo de C1-C6; y - A2 es un grupo arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo.
Description
Composición farmacéutica que comprende un
derivado de benzodiazepina y un inhibidor de la proteína de fusión
del RSV.
La presente invención se refiere a una serie de
derivados antivíricos de benzodiazepina según la fórmula (V) los
cuales interaccionan con un agente inhibidor de la proteína de
fusión del RSV para proporcionar un efecto terapéutico aditivo o
sinérgico en el tratamiento o en la prevención de una infección por
RSV.
El virus respiratorio sincitial (RSV) es una
causa principal de enfermedades respiratorias en pacientes de todas
las edades. En los adultos, tiende a provocar síntomas suaves de
resfriado. En los niños en edad escolar puede provocar un resfriado
y tos bronquial. En los niños pequeños y en los que empiezan a dar
sus primeros pasos puede provocar bronquitis (inflamación de las
vías respiratorias más pequeñas de los pulmones) o neumonía.
También se ha encontrado que es una causa frecuente de infecciones
del oído medio (otitis media) en niños en edad preescolar. La
infección por RSV en el primer año de vida ha sido implicada en el
desarrollo de asma durante la niñez.
La terapia actual anti-RSV
implica el uso de un anticuerpo monoclonal de RSV, denominado
palivizumab. Tal uso de palivizumab es un tratamiento de RSV
profiláctico más que terapéutico. Sin embargo, aunque este
anticuerpo es con frecuencia efectivo, es caro. Realmente, su coste
significa que no está disponible para mucha gente que necesita la
terapia anti-RSV. Por lo tanto, hay una necesidad
urgente de alternativas efectivas a la terapia
anti-RSV existente.
Pequeños compuestos que inhiben la replicación
del RSV inhibiendo la proteína de fusión (F) del RSV bloquean la
entrada del virus en la célula huésped y la salida de la célula
huésped vía formación de sincitios. Aunque se ha mostrado que estos
compuestos tienen una alta potencia, el RSV desarrolla rápidamente
resistencia a estos compuestos por medio de mutaciones de la
proteína F (Morton, C.J. et al., 2003. Virology 311,
275-288).
El documento PCT/GB03/04050 registrado el 20 de
septiembre de 2003 describe una serie de derivados de benzodiazepina
que inhiben la replicación del RSV. Experimentos de pases en serie
han indicado que la resistencia a estos inhibidores es lenta en
desarrollarse y la secuenciación de mutantes resistentes no reveló
ningún cambio significativo en la proteína F. Por lo tanto, puede
asumirse que estas benzodiazepinas tienen un modo de acción nuevo y
común, el cual no implica la inhibición de la proteína F.
Sorprendentemente, ahora se ha mostrado que una
combinación de (a) un agente inhibidor de la proteína de fusión del
RSV, y (b) una benzodiazepina anti-RSV según la
fórmula (V) es muy activa contra el RSV. Se encuentra que los
componentes (a) y (b) tienen al menos un efecto aditivo. Además,
también es un hallazgo de la invención que los dos componentes
interaccionan sinérgicamente, para dar un efecto combinado que es
mayor que la suma de los efectos de los componentes
individuales.
Por lo tanto, la presente invención proporciona,
en una primera realización, una composición farmacéutica que
comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y
- (a)
- un agente inhibidor de la proteína de fusión del RSV; y
- (b)
- un derivado de benzodiazepina capaz de inhibir la replicación del RSV.
Es un hallazgo de la presente invención que los
componentes (a) y (b) al menos tienen un efecto aditivo. Los
conceptos de sinergismo y aditividad son, desde luego, bien
conocidos en el campo de la farmacología. Así, está bien
establecido que una combinación aditiva terapéuticamente útil es una
en la cual el efecto de la combinación es mayor que el mayor de los
efectos producidos por cada uno de los componentes en las mismas
concentraciones que en la mezcla. Así, en el presente caso, una
formulación dada que contiene x% en peso de componente (a) e y% en
peso de componente (b) tiene una actividad que es al menos tan
grande como la actividad de una formulación que contiene, como
único ingrediente activo, x% en peso de componente (a) o y% en peso
de componente (b).
En tales combinaciones aditivas, los
ingredientes activos están típicamente operando vía diferentes rutas
fisiológicas. En el presente caso, por ejemplo, se cree que el
componente (a) y el componente (b) inhiben proteínas RSV separadas.
Una combinación aditiva es terapéuticamente útil porque puede
conseguir un efecto terapéuticamente útil usando menores
concentraciones de cada componente activo. Esto permite que los
efectos secundarios de la medicación sean disminuidos. Así, la
combinación aditiva puede formularse para que cada ingrediente
activo esté presente en una concentración que es subclínica en
células diferentes de las células diana de la enfermedad. La
combinación aditiva es no obstante terapéuticamente efectiva en
células diana las cuales responden a ambos ingredientes.
Con respecto al componente (a), puede
identificarse un agente inhibidor de la proteína de fusión del RSV
mediante un ensayo que comprende:
- (a)
- marcar el RSV con el colorante octadecil rodamina (R18);
- (b)
- preincubar el virus marcado con células Hep-2 sembradas en una aplaca de 6 pocillos durante 1 hora a 4ºC;
- (c)
- separar el virus no unido;
- (d)
- añadir el agente inhibidor candidato de la proteína de fusión;
- (e)
- incubar las placas de 6 pocillos a 37ºC durante 1 hora; y
- (f)
- determinar cualquier aumento de la fluorescencia, típicamente usando un microscopio de fluorescencia.
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En el ensayo anterior, cualquier aumento de la
fluorescencia significa un suceso de fusión. Así, si no se detecta
ningún aumento de la fluorescencia se logra una inhibición del 100%.
Si el aumento de la fluorescencia es igual al observado con un
ensayo correspondiente en el cual en la etapa (d) se usan un testigo
de medio de crecimiento y un disolvente (por ejemplo, medio de
crecimiento con suero de bovino fetal al 100% y DMSO) en lugar del
agente inhibidor candidato de la proteína de fusión, se logra una
inhibición del 0%. Por consiguiente, el % de inhibición logrado con
el agente inhibidor candidato de la proteína de fusión puede
determinarse mediante una evaluación cuantitativa de la
fluorescencia en la etapa (f).
Cuando se usa en la presente memoria, el
componente (a) es típicamente un compuesto que consigue al menos
una inhibición de la proteína de fusión del RSV de al menos 10%, más
típicamente al menos 30%, preferiblemente al menos 50% y mucho más
preferiblemente al menos 75%, que se determina mediante el ensayo
anterior.
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Típicamente, el componente (a) es un compuesto
de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
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en la
que:
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- \quad
- A es C o N, opcionalmente sustituido con H, halógeno, alquilo de C_{1-6}, alquenilo de C_{2-6}, ciano-alquilo de C_{1-6}, CO_{2}R_{4}, arilo, benzoaminocarbonilo, hidroxibencilo, SO_{2}NR_{4}R_{5} o cicloalquilo de C_{3-6}. Cuando A es un átomo de carbono también puede estar opcionalmente sustituido por O o S vía un doble enlace;
- \quad
- B es C o N; cuando B es C puede estar opcionalmente sustituido por H, alquilo de C_{1-6}, NO_{2}, CN, halógeno, COR_{4}, COOR_{4}, CONHR_{4}C(=NH)NH_{2} o C(=NOH)NH_{2}.
Típicamente, al menos dos de R_{1}, R_{2} y
R_{3} son hidrógeno, y el otro es hidrógeno o
-C(NH)-NH_{2}. Preferiblemente,
todos son hidrógeno.
Típicamente, -X-Y es H o X es un
grupo alquileno de C_{1}-C_{6} el cual está
sustituido o no por un grupo hidroxi e Y es H, OH, CN, -NR'R'',
-COR', -SO_{2}R' o fenilo, en los que R' y R'' son los mismos o
diferentes y representan un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4}.
Típicamente, Z es -CH_{2}-.
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Típicamente, Q es un resto
en los que B es
-CH- o -N-, A_{1} es
-C(O)- o -NH- y
A_{2} es -CH_{2}-, -CHR' o -NR''-, en los
R' es un átomo de halógeno y R'' representa un átomo de hidrógeno o
un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, alquenilo de
C_{2}-C_{4}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, -SO_{2}-(alquilo de
C_{1}-C_{6}),
-SO_{2}-N(alquilo de
C_{1}-C_{6})_{2} o
-(CO-NH)_{a}-(alquilo de
C_{1}-C_{4})-fenilo, en el que a
es 0 ó 1, el cual grupo está sin sustituir o sustituido con un
sustituyente hidroxi o
ciano.
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Compuestos particularmente preferidos de la
invención son los compuestos de fórmula (Ia) y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
en la
que
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El componente (a) también puede ser un compuesto
de fórmula (II), o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables,
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en la
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Para evitar dudas, cuando L_{1} es
-CHR_{2}-CO-, el grupo carbonilo está
unido al resto fenilo o piridilo.
Típicamente, L_{1} es
-CH_{2}-.
Típicamente, L_{2} es -NH-.
Típicamente, R_{1} es metilo o hidroxi.
Típicamente, n es 2. Típicamente, cada R_{1} es diferente.
Típicamente, Y es alquilo de
C_{1}-C_{4}.
Típicamente, Z es -NH_{2}.
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Otros compuestos preferidos de fórmula (II) son
los compuestos de fórmula
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El componente (a) también puede ser un compuesto
de fórmula (III), o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
en la
que:
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El componente (a) también puede ser un compuesto
de fórmula (IV), o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
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El compuesto de fórmula (IV) es el ácido
4,4'-bis-(4,6-bis-{3-[bis-(2-carbamoil-etil)-sulfamoil]-fenilamino}-[1,3,5]triazin-2-ilamino)bifenil-2,2'-disulfónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, el componente (a) es:
1-Ciclopropil-3-[1-(4-hidroxi-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona
{2-[2-(1,2-Dihidro-benzotriazol-1-ilmetil)-benzoimidazol-1-il]etil}-dietil-amina
{2-[2-(3-Yodo-2,3-dihidro-indazol-1-ilmetil)-benzimidazol-1-il]etil}-dimetil-amina
1-Isopropenil-3-[1-(3-metil-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
1-(4-Hidroxi-bencil)-3-[1-(3-metil-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
1-Isopropenil-3-[1-(3-oxo-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
1-Etil-3-[1-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
1-Etil-3-[1-(4-hidroxi-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
7-[2-(3-Isopropenil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-ilmetil)-benzoimidazol-1-il]-heptanonitrilo
5-{3-[1-(3-Metanosulfonil-propil)-1H-benzomidazol-2-ilmetil]-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il}-pentanonitrilo
Bencilamida del ácido
3-[1-(3-metil-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-carboxílico
1-Metanosulfonil-3-[1-(3-metil-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Dimetilamida del ácido
3-[1-(3-metil-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-sulfónico
1-Isopropenil-3-(1-propil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridina-2-ona
Bis(5-amidino-2-benzimidazolil)-metano
2-{2-[1-(2-Amino-etil)-piperidin-4-ilamino]-4-metil-benzoimidazol-1-ilmetil}-6-metil-piridin-3-ol
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la composición contiene un
agente inhibidor de la fusión del RSV, como se describió
anteriormente, y una benzodiazepina identificable que tiene
actividad anti-RSV mediante el método del ejemplo
8.
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El componente (b) es un compuesto de fórmula
(V), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
en la
que:
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Cuando se usa en la presente memoria, un grupo o
resto alquilo de C_{1-6} es un grupo o resto
alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de
carbono, tal como un grupo o resto alquilo de
C_{1-4}. Ejemplos de grupos o restos alquilo de
C_{1-4} incluyen metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo y
t-butilo. Para evitar dudas, cuando en un grupo
están presentes dos restos alquilo, los restos alquilo pueden ser
los mismos o diferentes.
Cuando se usa en la presente memoria, un grupo
hidroxialquilo es típicamente un dicho grupo alquilo que está
sustituido por uno o más grupos hidroxi. Típicamente, está
sustituido por uno, dos o tres grupos hidroxi. Preferiblemente,
está sustituido por un único grupo hidroxi. Un grupo hidroxialquilo
preferido es -CH_{2}-OH.
Cuando se usa en la presente memoria, un grupo
acilo es un grupo acilo de C_{2-7}, por ejemplo un
grupo-CO-R en el que R es un dicho
grupo alquilo de C_{1-6}.
Cuando se usa en la presente memoria, un grupo
es típicamente un grupo arilo de C_{6-10} tal como
fenilo o naftilo. El fenilo es el preferido. Un grupo arilo puede
estar sustituido o no en cualquier posición. Típicamente, porta 0,
1, 2 ó 3 sustituyentes.
Los sustituyentes adecuados en un grupo arilo
incluyen halógeno, alquilo de C_{1-6}, acilo de
C_{2-7}, hidroxi, alcoxi de
C_{1-6}, alquilo de
C_{1-6}-tio,
halo-alquilo de C_{1-6},
halo-alcoxi de C_{1-6}, nitro,
ciano, carbamoilo, mono(alquilo de
C_{1-6})carbamoilo, di(alquilo de
C_{1-6})carbamoilo, amino,
mono(alquilo de C_{1-6})amino,
di(alquilo de C_{1-6})amino,
-CO_{2}R', -CONR'R'', -S(O)R',
-S(O)_{2}R', -S(O)NR'R'',
-S(O)_{2}NR'R'',
-NH-S(O)_{2}R' o
-NH-CO-R', en los que
cada R' y R'' son los mismos o diferentes y representan hidrógeno o
alquilo de C_{1-6}.
Los sustituyentes preferidos en un grupo arilo
incluyen halógeno, alquilo de C_{1-6}, acilo de
C_{2-7}, hidroxi, alcoxi de
C_{1-6}, alquilo de
C_{1-6}-tio,
halo-alquilo de C_{1-6},
halo-alcoxi de C_{1-6}, amino,
mono(alquilo de C_{1-6})amino,
di(alquilo de C_{1-6})amino, nitro,
ciano, -CO_{2}R', -S(O)R',
-S(O)_{2}R' y
-S(O)_{2}NR'R'', en los que cada R' y R''
son los mismos o diferentes y representan hidrógeno o alquilo de
C_{1-4}.
Los sustituyentes particularmente preferidos
incluyen flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, alquilo de
C_{1-4}, acilo de C_{2-4},
hidroxi, alcoxi de C_{1-4}, alquilo de
C_{1-4}-tio,
halo-alquilo de C_{1-4},
halo-alcoxi de C_{1-4}, amino,
mono(alquilo de C_{1-4})amino,
di(alquilo de C_{1-4})amino, nitro,
-CO_{2}R', -S(O)_{2}R' y
-S(O)_{2}NH_{2}, en los que R'
representa alquilo de C_{1-2}. Los sustituyentes
más preferidos son los sustituyentes cloro, flúor, ciano, alquilo
de C_{1}-C_{4} y halo-alquilo de
C_{1}-C_{4}.
Cuando se usa en la presente memoria, las
referencias a un grupo arilo incluyen sistemas de anillos
condensados en los que un grupo arilo está condensado con un grupo
carbociclilo, heterociclilo o heteroarilo monocíclico o a un grupo
condensado el cual es un grupo carbociclilo, heterociclilo o
heteroarilo monocíclico el cual está condensado con un anillo
fenilo. Típicamente, dichos sistemas de anillos condensados son
sistemas en los que un grupo arilo está condensado con un grupo
carbociclilo, heterociclilo o heteroarilo monocíclico.
Tales sistemas de anillos condensados preferidos
son aquellos en los que un grupo arilo está condensado con un grupo
heterociclilo o heteroarilo monocíclico o con un grupo carbociclilo
monocíclico condensado con un anillo fenilo, en particular aquellos
en los que un grupo arilo está condensado con un grupo heterociclilo
o heteroarilo. Ejemplos de tales sistemas de anillos condensados
son grupos en los que un anillo fenilo está condensado con un grupo
tienilo o con un grupo tetrahidrofuranilo para formar un grupo
benzotienilo o dihidrobenzofuranilo. Más ejemplos de tales anillos
condensados son grupos en los que un anillo fenilo está condensado
con un grupo dioxanilo, un grupo pirrolilo o un grupo
2,3-dihidroinden-1-ona
para formar un grupo benzodioxinilo, indolilo ó
9H-fluoren-9-ona.
Sin embargo, más preferiblemente, cuando se usa en la presente
memoria, un grupo arilo no está condensado con un grupo
carbociclilo, heterociclilo o heteroarilo monocíclico o con un dicho
grupo condensado.
Cuando se usa en la presente memoria, un grupo
carbociclilo es un anillo hidrocarburo monocíclico no aromático
saturado o insaturado, que típicamente tiene de 3 a 6 átomos de
carbono. Preferiblemente, es un anillo hidrocarburo saturado (es
decir, un grupo cicloalquilo) que tiene de 3 a 6 átomos de carbono.
Ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo. Preferiblemente es ciclopropilo, ciclopentilo o
ciclohexilo, más preferiblemente ciclopropilo. Un grupo
cicloalquilo puede estar sustituido o no en cualquier posición.
Típicamente, porta 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes.
Los sustituyentes adecuados en un grupo
carbociclilo incluyen halógeno, alquilo de
C_{1-6}, acilo de C_{2-7},
hidroxi, alcoxi de C_{1-6}, alquilo de
C_{1-6}-tio,
halo-alquilo de C_{1-6},
halo-alcoxi de C_{1-6}, nitro,
ciano, carbamoilo, mono(alquilo de
C_{1-6})carbamoilo, di(alquilo de
C_{1-6})carbamoilo, amino,
mono(alquilo de C_{1-6})amino,
di(alquilo de C_{1-6})amino, oxo,
-CO_{2}R', -CONR'R'', -S(O)R',
-S(O)_{2}R', -S(O)NR'R'',
-S(O)_{2}NR'R'',
-NH-S(O)_{2}R' o
-NH-CO-R', en los que
cada R' y R'' son los mismos o diferentes y representan hidrógeno o
alquilo de C_{1-6}.
Los sustituyentes preferidos en un grupo
carbociclilo incluyen halógeno, alquilo de
C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6},
alquilo de C_{1-6}-tio,
halo-alquilo de C_{1-6},
halo-alcoxi de C_{1-6},
mono(alquilo de C_{1-6})amino,
di(alquilo de C_{1-6})amino, nitro,
ciano y oxo. Los sustituyentes particularmente preferidos incluyen
flúor, cloro, bromo, alquilo de C_{1-4}, alcoxi
de C_{1-4}, halo-alquilo de
C_{1-4}, nitro y oxo. Más preferiblemente, un
grupo carbociclilo está sin sustituir.
Cuando se usa en la presente memoria, un grupo
heterociclilo es un anillo carbocíclico no aromático saturado o
insaturado, que típicamente tiene de 5 a 10 átomos de carbono, en el
cual uno o más, por ejemplo 1, 2 ó 3, de los átomos de carbono
están reemplazados por un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Los
grupos heterociclilo saturados son los preferidos. Ejemplos
incluyen los grupos tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo,
pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, dioxolanilo,
tetrahidropiranilo, piperidinilo, dioxanilo, piperazinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo y tioxanilo. Otros ejemplos incluyen
ditiolanilo, oxazolidinilo, tetrahidrotiopiranilo y ditianilo. Los
preferidos son los grupos piperazinilo, piperidinilo,
tiomorfolinilo, imidazolidinilo y morfolinilo.
Cuando se usa en la presente memoria, las
referencias a un grupo heterociclilo incluyen sistemas de anillos
condensados en los cuales un grupo heterociclilo está condensado con
un grupo fenilo. Los preferidos de tales sistemas de anillos
condensados son aquellos en los que un grupo heterociclilo de 5 a 6
miembros está condensado con un grupo fenilo. Un ejemplo de tal
sistema de anillos condensados es un grupo en el que un grupo
1H-imidazol-2(3H)-onilo
o un grupo imidazolidin-2-onilo
está condensado con un anillo fenilo o con un anillo piridina para
formar, por ejemplo, un grupo
1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onilo
o un grupo
1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H).
Sin embargo, más preferiblemente un grupo heterociclilo es
monocíclico.
Un grupo heterocíclico puede estar sustituido o
no en cualquier posición. Típicamente, porta 0, 1 ó 2
sustituyentes.
Los sustituyentes adecuados en un grupo
heterociclilo incluyen halógeno, alquilo de
C_{1-6}, acilo de C_{2-7},
hidroxi, alcoxi de C_{1-6}, alquilo de
C_{1-6}-tio,
halo-alquilo de C_{1-6},
halo-alcoxi de C_{1-6}, nitro,
ciano, carbamoilo, mono(alquilo de
C_{1-6})carbamoilo, di(alquilo de
C_{1-6})carbamoilo, amino,
mono(alquilo de C_{1-6})amino,
di(alquilo de C_{1-6})amino, oxo,
-CO_{2}R', -CONR'R'', -S(O)R',
-S(O)_{2}R', -S(O)NR'R'',
-S(O)_{2}NR'R'',
-NH-S(O)_{2}R' o
-NH-CO-R', en los que
cada R' y R'' son los mismos o diferentes y representan hidrógeno o
alquilo de C_{1-6}.
Los sustituyentes preferidos en un grupo
heterociclilo incluyen halógeno, alquilo de
C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6},
alquilo de C_{1-6}-tio,
halo-alquilo de C_{1-6},
halo-alcoxi de C_{1-6},
mono(alquilo de C_{1-6})amino,
di(alquilo de C_{1-6})amino, nitro,
ciano y oxo. Los sustituyentes particularmente preferidos incluyen
flúor, cloro, bromo, alquilo de C_{1-4}, alcoxi de
C_{1-4}, halo-alquilo de
C_{1-4}, nitro y oxo. Más preferiblemente, un
grupo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos
grupos alquilo de C_{1-2} u oxo. Un ejemplo de un
grupo heterociclilo sustituido es
S,S-dioxotiomorfolino.
Cuando se usa en la presente memoria, un
halógeno es típicamente cloro, flúor, bromo o yodo. Preferiblemente
es cloro, flúor o bromo. Más preferiblemente es cloro o flúor.
Cuando se usa en la presente memoria, un grupo
alcoxi es típicamente dicho grupo alcoxi unido a un átomo de
oxígeno. Un grupo alquiltio es típicamente dicho grupo alquilo unido
a un grupo tio. Un grupo haloalquilo o haloalcoxi es típicamente
dicho grupo alquilo o alcoxi sustituido por uno o más de dichos
átomos de halógeno. Típicamente, está sustituido por 1, 2 ó 3
dichos átomos de halógeno. Los grupos haloalquilo o haloalcoxi
preferidos incluyen grupos perhaloalquilo y perhaloalcoxi tales
como -CX_{3} y -OCX_{3} en los que X es
dicho un átomo de halógeno, por ejemplo cloro o flúor. Los grupos
haloalquilo particularmente preferidos son -CF_{3} y
-CCl_{3}. Los grupos haloalcoxi particularmente
preferidos son -OCF_{3} y -OCCl_{3}.
Cuando se usa en la presente memoria, un grupo
heteroarilo es típicamente un anillo aromático de 5 a 10 miembros,
tal como un anillo de 5 ó 6 miembros, que al menos contiene un
heteroátomo. Por ejemplo, 1, 2 ó 3 heteroátomos, seleccionados de
O, S y N. Ejemplos incluyen los grupos piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tienilo, pirazolidinilo,
pirrolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo,
imidazolilo y pirazolilo. Más ejemplos incluyen oxazolilo e
isotiazolilo. Los grupos heteroarilo preferidos son piridilo,
tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furanilo y
pirazolilo.
Cuando se usa en la presente memoria, las
referencias a un grupo heteroarilo incluyen sistemas de anillos
condensados en los que un grupo heteroarilo está condensado con un
grupo fenilo o con un grupo heterociclilo monocíclico. Los
preferidos de tales sistemas de anillos condensados son aquellos en
los que un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros está condensado con
un grupo fenilo o con un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros.
Ejemplos de tales sistemas de anillos condensados son los restos
benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, benzimidazolilo,
benzoxazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo y
1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona.
Más preferiblemente, dicho sistema de anillos condensados es un
resto
1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona.
Un grupo heteroarilo puede estar sustituido o no
en cualquier posición. Típicamente, porta 0, 1, 2 ó 3
sustituyentes.
Los sustituyentes adecuados en un grupo
heteroarilo incluyen halógeno, alquilo de C_{1-6},
acilo de C_{2-7}, hidroxi, alcoxi de
C_{1-6}, alquilo de
C_{1-6}-tio,
halo-alquilo de C_{1-6},
halo-alcoxi de C_{1-6}, nitro,
ciano, carbamoilo, mono(alquilo de
C_{1-6})carbamoilo, di(alquilo de
C_{1-6})carbamoilo, amino,
mono(alquilo de C_{1-6})amino,
di(alquilo de C_{1-6})amino,
-CO_{2}R', -CONR'R'', -S(O)R',
-S(O)_{2}R', -S(O)NR'R'',
-S(O)_{2}NR'R'',
-NH-S(O)_{2}R' o
-NH-CO-R', en los que
cada R' y R'' son los mismos o diferentes y representan hidrógeno o
alquilo de C_{1-6}.
Los sustituyentes preferidos en un grupo
heteroarilo incluyen halógeno, alquilo de C_{1-6},
alcoxi de C_{1-6}, alquilo de
C_{1-6}-tio,
halo-alquilo de C_{1-6},
halo-alcoxi de C_{1-6},
mono(alquilo de C_{1-6})amino,
di(alquilo de C_{1-6})amino, nitro y
ciano. Los sustituyentes particularmente preferidos incluyen flúor,
cloro, bromo, alquilo de C_{1-4}, alcoxi de
C_{1-4}, halo-alquilo de
C_{1-4} y nitro. Los sustituyentes más preferidos
incluyen los sustituyentes flúor, cloro, bromo, alquilo de
C_{1-2} y halo-alquilo de
C_{1-2}.
Cuando el la fórmula (V) R' es un grupo arilo o
heteroarilo, está típicamente sin sustituir o sustituido por uno,
dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de
C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6},
alquilo de C_{1-6}-tio,
halo-alquilo de C_{1-6} o
halo-alcoxi de C_{1-6}.
Preferiblemente, está sin sustituir o sustituido por uno o dos
sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, bromo, alquilo de
C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4},
alquilo de C_{1-4}-tio,
halo-alquilo de C_{1-4} o
halo-alcoxi de C_{1-4}. Más
preferiblemente, está sin sustituir o por un único sustituyente
flúor, cloro, alquilo de C_{1-2}, alcoxi de
C_{1-2}, alquilo de
C_{1-2}-tio,
halo-alquilo de C_{1-2} o
halo-alcoxi de C_{1-2}.
Típicamente, en la fórmula (V) R' es alquilo de
C_{1-6} o arilo. Preferiblemente, R' es alquilo de
C_{1-2} o arilo. Más preferiblemente, R' es
alquilo de C_{1-2} o fenilo. Más preferiblemente,
R' es un grupo fenilo no sustituido.
Típicamente, en la fórmula (V) R^{2} es
hidrógeno o alquilo de C_{1-4}. Preferiblemente,
R^{2} es hidrógeno.
Típicamente, en la fórmula (V) R^{3} es
halógeno, hidroxi, alquilo de C_{1-4}, alcoxi de
C_{1-4}, alquilo de
C_{1-4}-tio,
halo-alquilo de C_{1-4},
halo-alcoxi de C_{1-4}, amino,
mono(alquilo de C_{1-4})amino o
di(alquilo de C_{1-4})amino.
Preferiblemente, R^{3} es flúor, cloro, bromo, alquilo de
C_{1-2}, alcoxi de C_{1-2},
alquilo de C_{1-2}-tio,
halo-alquilo de C_{1-2},
halo-alcoxi de C_{1-2}, amino,
mono(alquilo de C_{1-2})amino o
di(alquilo de C_{1-2})amino. Más
preferiblemente, R^{3} es metilo, trifluorometilo, flúor, cloro o
bromo. Mucho más preferiblemente, R^{3} es metilo o cloro.
Típicamente, en la fórmula (V) n es 0, 1 ó 2.
Mucho más preferiblemente, n es 0.
Típicamente, en la fórmula (V) R^{4} es
hidrógeno o alquilo de C_{1-4}. Preferiblemente,
R^{4} es hidrógeno o alquilo de C_{1-2}. Más
preferiblemente, R^{4} es hidrógeno o metilo. Mucho más
preferiblemente, R^{4} es hidrógeno.
Típicamente, en la fórmula (V) X es
-CO-, -S(O)_{2}- o
-CO-NR'-, en el que R' representa
hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{2}.
Preferiblemente, X es -CO- o
-CO-NR'-.
Cuando en la fórmula (V) R^{5} es un grupo
heterociclilo o heteroarilo el cual está sustituido por un grupo
hidroxialquilo de C_{1}-C_{6} o un grupo
-(alquilo de
C_{1}-C_{4})-X_{1}-(alquilo de
C_{1}-C_{4})-X_{2}-(alquilo
de C_{1}-C_{4}), el grupo heterociclilo o
heteroarilo es típicamente un anillo de 5 ó 6 miembros.
Preferiblemente, es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, por
ejemplo un grupo furanilo.
Típicamente, en la fórmula (V) el grupo
hidroxialquilo de C_{1}-C_{6} es un grupo
-CH_{2}-OH.
Típicamente, en la fórmula (V) X_{1} es
-NR'-, en el que R' es hidrógeno o alquilo de
C_{1}-C_{2}. Típicamente, en la fórmula (V)
X_{2} es -S(O)_{2}-.
Típicamente, en la fórmula (V) A_{1} es un
grupo arilo o heteroarilo. Preferiblemente, A_{1} es un grupo
arilo o heteroarilo monocíclico, un grupo naftilo o un grupo
heteroarilo condensado con un grupo heterociclilo monocíclico oxo
sustituido. Más preferiblemente, A_{1} es un grupo fenilo, un
grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros o un grupo
heteroarilo de 5 ó 6 miembros condensado con un grupo heterociclilo
monocíclico de 5 ó 6 miembros oxo sustituido (por ejemplo, un grupo
imidazolidina oxo sustituido). Mucho más preferiblemente, A_{1}
es un resto fenilo, piridilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tienilo o
1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-(3H)-ona.
Típicamente, en la fórmula (V) A_{1} está sin
sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de
sustituyentes halógeno, ciano, nitro, alquilo de
C_{1}-C_{4}, halo-alquilo de
C_{1}-C_{4} y alcoxi de
C_{1}-C_{4}. Preferiblemente, los sustituyentes
se seleccionan de halógeno, ciano, alquilo de
C_{1}-C_{2}, halo-alquilo de
C_{1}-C_{2} y alcoxi de
C_{1}-C_{2}.
Típicamente, en la fórmula (V) Y representa un
enlace directo, un grupo alquileno de
C_{1}-C_{2}, -SO_{2}- o
-O-.
Típicamente, en la fórmula (V) A_{2} es un
grupo fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, heterociclilo de 5 ó 6
miembros o cicloalquilo de C_{3}-C_{6}.
Preferiblemente, A_{2} es piperazinilo, piridilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, pirazinilo,
ciclopropilo o fenilo.
Típicamente, cuando en la fórmula (V) A_{2} es
un grupo heterociclilo está unido al resto Y vía un átomo de N.
Típicamente, en la fórmula (V) el resto A_{2}
está sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes los
cuales se seleccionan de sustituyentes alquilo de
C_{1}-C_{4} y halógeno cuando A_{2} es un
grupo heteroarilo o arilo y los cuales se seleccionan de
sustituyentes alquilo de C_{1-4}, halógeno y oxo
cuando A_{2} es un grupo carbocíclico o heterociclilo.
Más preferiblemente, en la fórmula (V) A_{2}
es un grupo piperazinilo, piridilo, morfolinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, pirazinilo, ciclopropilo, fenilo o
S,S-dioxo-tiomorfolino, el cual
grupo está sin sustituir o sustituido por un grupo alquilo de
C_{1}-C_{2}.
Los compuestos preferidos de fórmula (V) son
aquellos en los que:
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\vtcortauna
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\vtcortauna
estando el resto arilo en el grupo R^{1} sin
sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de
grupos halógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi
de C_{1}-C_{6}, alquilo de
C_{1}-C_{6}-tio,
halo-alquilo de C_{1}-C_{6} y
halo-alcoxi de C_{1}-C_{6},
estando el resto A_{1} sin sustituir o
sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de sustituyentes
halógeno, ciano, nitro, alquilo de C_{1}-C_{4},
halo-alquilo de C_{1}-C_{4} y
alcoxi de C_{1}-C_{4}; y
estando el resto A_{2} sin sustituir o
sustituido por uno o dos sustituyentes los cuales se seleccionan de
sustituyentes alquilo de C_{1}-C_{4} y halógeno
cuando A_{2} es un grupo heteroarilo o arilo y los cuales se
seleccionan de sustituyentes alquilo de
C_{1}-C_{4,} halógeno y oxo cuando A_{2} es un
grupo carbocíclico o heterociclilo.
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Otros compuestos preferidos de fórmula (V) son
aquellos en los que:
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\vtcortauna
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\vtcortauna
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\vtcortauna
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\vtcortauna
estando el resto fenilo en el grupo R^{1} sin
sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de
flúor, cloro, bromo, alquilo de C_{1-4}, alcoxi de
C_{1-4}, alquilo de
C_{1-4}-tio,
halo-alquilo de C_{1-4} o
halo-alcoxi de C_{1-4},
estando el resto A_{1} sin sustituir o
sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de sustituyentes
halógeno, ciano, nitro, alquilo de C_{1}-C_{4},
halo-alquilo de C_{1}-C_{4} y
alcoxi de C_{1}-C_{4}; y
estando el resto A_{2} sin sustituir o
sustituido por 1 ó 2 sustituyentes los cuales se seleccionan de
sustituyentes alquilo de C_{1}-C_{4,} halógeno
y oxo cuando A_{2} es un grupo heterociclilo o cicloalquilo y los
cuales se seleccionan de sustituyentes alquilo de
C_{1}-C_{4} y halógeno cuando A_{2} es un
grupo fenilo o heteroarilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos particularmente preferidos de la
invención son compuestos de fórmula (Va) y sus sales
farmacéuticamente aceptables
en la
que:
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- -
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\vtcortauna
- -
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\vtcortauna
- -
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\vtcortauna
En los compuestos de fórmula (Va), típicamente n
es 0 y R_{4} es hidrógeno. Preferiblemente, en los compuestos de
fórmula (Va) A_{1} es un grupo fenilo o furanilo que está sin
sustituir o sustituido por un átomo de cloro. Preferiblemente, Y es
un enlace directo o un grupo metileno. Preferiblemente, A_{2} es
un grupo morfolino o
S,S-dioxo-tiomorfolino.
Los compuestos de fórmula (V) que contienen uno
o más centros quirales pueden usarse en forma enantiomérica o
diastereoisoméricamente pura, o en la forma de una mezcla de
isómeros. Para evitar dudas, se pretende que las estructuras
químicas representadas en la presente memoria abarquen todos los
estereoisómeros de los compuestos mostrados, incluyendo mezclas
racémicas y no racémicas y enantiómeros y/o diastereoisómeros
puros.
Los compuestos de fórmula (V) preferidos son
isómeros ópticamente activos. Así, por ejemplo, los compuestos de
fórmula (V) preferidos que contienen sólo un centro quiral incluyen
un enantiómero S en forma sustancialmente pura, un enantiómero R en
forma sustancialmente pura y mezclas enantiómeras que contienen un
exceso del enantiómero R o un exceso del enantiómero S. para evitar
dudas, los compuestos de fórmula (V) pueden, si se desea, usarse en
forma de solvatos.
Cuando se usa en la presente memoria, una sal
farmacéuticamente aceptable es una sal con un ácido o una base
farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables
incluyen tanto ácidos inorgánicos, tales como los ácidos
clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico o
nítrico, como ácidos orgánicos, tales como los ácidos cítrico,
fumárico, maleico, málico, ascórbico, succínico, tartárico,
benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico,
bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases
farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales
alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio) y de metales alcalino
térreos (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas tales
como alquilaminas, aralquilaminas o aminas heterocíclicas.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos particularmente preferidos de fórmula
(V) incluyen:
6-(4-Metil-piperazin-1-il)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-nicotinamida;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico;
(S)-2-(1,1-Dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-il)-N-(2-oxo-5-fenil)-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il-benzamida;
(S)-2-Cloro-4-morfolin-4-il-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(S)-2-(1,1-Dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-il)-N-fluoro-(2-oxo-5-fenil)-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il-benzamida;
(S)-5-Cloro-2-(1,1-dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-il)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(S)-2-(1,1-Dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-il)-5-fluoro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-5-(4-Metil-piperazin-1-ilmetil)-furan-2-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-5-pirrolidin-1-ilmetil-furan-2-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-5-piperidin-1-ilmetil-furan-2-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-5-dimetilaminometil-furan-2-carboxílico;
(S)-4-Fluoro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-2-piperidin-1-il-benzamida;
(S)-4-Fluoro-2-morfolino-4-il-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(S)-4-Ciano-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-2-pirrolidin-1-il-benzamida;
(S)-4-Ciano-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-piperidin-1-il-benzamida;
(S)-N-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-2-pirrolidin-1-il-4-trifluorometil-benzamida;
(S)-N-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-2-piperidin-1-il-4-trifluorometil-benzamida;
(S)-2-Morfolin-4-il-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-4-trifluorometil-benzamida;
(S)-N-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-2-pirrolidin-1-il-5-trifluorometil-benzamida;
(S)-2-Morfolin-4-il-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-5-trifluorometil-benzamida;
(S)-2-Morfolin-4-il-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-nicotinamida;
(S)-2-(1,1-Dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-il)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-nicotinamida;
(S)-2-(1,1-Dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-il)-2-metil-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(S)-2-(1,1-Dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-il)-4-metil-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(S)-2-(1,1-Dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-il)-6-metil-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(S)-2-Cloro-6-(1,1-dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-il)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-3-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridina-1-carboxílico;
(S)-3-(4-Metil-piperazina-1-sulfonil)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(S)-4-(4-Metil-piperazin-1-il)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(S)-N-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-3-(piperidina-1-sulfonil)-benzamida;
(S)-3-(Morfolina-4-sulfonil)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-5-morfolin-4-ilmetil-furan-2-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-5-hidroximetil-furan-2-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-5-(1,1-dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-ilmetil)-furan-2-carboxílico;
(S)-2-Cloro-4-(1,1-dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-il)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(S)-2-Cloro-5-(1,1-dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-il)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-5-{[(2-metanosulfonil-etil)-metil-amino]-metil}-furan-2-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-2-piridin-3-il-tiazol-4-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-4-metil-2-pirazin-2-il-tiazol-5-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-2-morfolin-4-ilmetil-furan-3-carboxílico;
(S)-3-Morfolin-4-ilmetil-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-5-morfolin-4-ilmetil-isoxazol-3-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-3-morfolin-4-ilmetil-furan-2-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-5-piridin-2-il-tiofeno-2-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-2-metil-4-(morfolin-4-sulfonil)-furan-3-carboxílico;
(S)-6-Morfolin-4-il-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-nicotinamida;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-3-morfolin-4-ilmetil-tiofeno-2-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-5-morfolin-4-ilmetil-tiofeno-2-carboxílico;
2-Morfolin-4-il-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-5-fenil-oxazol-4-carboxílico;
1-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-3-(4-fenoxi-fenil)-urea;
\vskip1.000000\baselineskip
Un N-óxido de cualquiera de los compuestos
anteriores;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de las fórmulas (I), (II), (III)
y (IV) son compuestos conocidos. Son, por ejemplo, descritos en los
documentos WO 00/195910, WO 00/004900, WO 03/053344,
US-A-4324794 y WO 01/00612, y pueden
prepararse mediante los procedimientos puestos de manifiesto en
esos documentos.
Los documentos WO 00/195910, WO 00/004900, WO
03/053344, US-A-4324794 y WO
01/00612 se incorporan a la presente memoria a modo de referencia.
Cualquiera de los compuestos descritos como agentes inhibidores de
la fusión en esos documentos puede usarse en la presente
invención.
Los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse
haciendo reaccionar ácido glioxílico
(HCO-CO_{2}H), benzotriazol y un carbamato de
bencilo apropiado a reflujo en tolueno, en condiciones de
Dean-Stark que dan el aminoácido clave protegido de
fórmula (II')
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El aminoácido de fórmula (II') así obtenido
puede entonces hacerse reaccionar con un agente clorante adecuado,
tal como cloruro de oxalilo, seguido por reacción con una
2-aminobenzofenona de fórmula (III')
\vskip1.000000\baselineskip
para dar la amida intermedia de
fórmula
(IV')
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
la cual no necesita
caracterizarse.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula (IV') puede entonces
someterse a amonolisis seguido por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
cierre del anillo en ácido acético
que contenga acetato de amonio para obtener la benzodiazepina
protegida de fórmula
(V').
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula (V') puede entonces
desprotegerse usando bromuro de hidrógeno en ácido acético para dar
la amina desprotegida de fórmula (VI').
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (V) en los cuales X es
-CO- o -CO-NR'
pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(VI'), como se definió anteriormente, con un anhídrido de ácido en
un disolvente adecuado, preferiblemente piridina a temperatura
ambiente, o con un cloruro de ácido en un disolvente adecuado en la
presencia de una base, preferiblemente en THF a temperatura
ambiente con trietilamina presente. Alternativamente, los compuestos
pueden producirse por reacción de un compuesto de fórmula (VI') con
un ácido en un disolvente adecuado en la presencia de una base y un
agente de condensación, preferiblemente en THF a temperatura
ambiente con trietilamina y hexafluorofosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HBTU) presentes.
Si el cloruro de ácido usado es un cloruro de
aminocarbonilo, el compuesto de fórmula (V) es una urea. En el caso
en el que R' en el resto X sea hidrógeno, tales compuestos también
pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula
(VI') con un isocianato. Esta reacción se lleva preferiblemente a
cabo en THF a temperatura ambiente. Alternativamente, el isocianato
puede prepararse in situ a partir de la amina relevante y
fosgeno, en presencia de una base, usualmente trietilamina, de nuevo
en THF. Desde luego, pueden prepararse compuestos en los que R' es
diferente de hidrógeno haciendo reaccionar un compuesto
correspondiente en el que R' sea hidrógeno con un agente alquilante
adecuado, por ejemplo L-(alquilo de C_{1}-C_{6})
en el que L es un grupo saliente, por ejemplo cloro.
Los compuestos de fórmula (V) en los que X es
-S(O)_{2}- pueden prepararse
mediante la reacción de un compuesto de fórmula (VI') con un
cloruro de sulfonilo adecuado. Similarmente, pueden prepararse
compuestos de fórmula (V) en los que X es
-S(O)- mediante la reacción de un
compuesto de fórmula (VI') con un cloruro de sulfinilo adecuado.
\vskip1.000000\baselineskip
En la preparación del esqueleto de
benzodiazepina, cuando sea posible pueden usarse compuestos de
fórmula (III') tipo aminobenzofenona comercialmente disponibles.
Los compuestos de fórmula (III') que no están comercialmente
disponibles pueden prepararse por métodos conocidos, por ejemplo por
reacción de una amida tipo Weinreb de fórmula (VII')
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un grupo
R^{1}-Li o un reactivo de Grignard tal como
R^{1}-MgBr. Preferiblemente, esta reacción se
lleva a cabo en THF a
-100ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (VII') son compuestos
conocidos o pueden prepararse por analogía con métodos conocidos.
Por ejemplo, pueden prepararse a partir de la reacción de anhídridos
isatoicos de fórmula (VIII')
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con N,O-dimetil
hidroxilamina en condiciones de reacción
estándar.
\vskip1.000000\baselineskip
Los materiales de partida de fórmula (II'),
(III'), (VII') y (VIII') son compuestos conocidos, o pueden
prepararse por analogía con métodos conocidos.
Puede llevarse a cabo una manipulación sintética
adicional de los compuestos de fórmula (V) así obtenidos por
métodos convencionales para conseguir otros compuestos de fórmula
(V). Las benzodiazepinas de fórmula (V) pueden salificarse por
tratamiento con un ácido o base apropiada.
Aunque la ruta descrita a los compuestos de
fórmula (V) reivindicados proporciona una síntesis adecuada para
preparaciones a escala de laboratorio, se buscó una ruta alternativa
que tuviera potencial como ruta de fabricación. En ambas se usó el
mismo material de partida
(2-amino-benzofenona) (1), sin
embargo, en la ruta alternativa, el sistema de anillos de la
benzodiazepina se forma por reacción inicialmente con bromuro de
bromoacetilo (o un reactivo equivalente) seguido por cierre del
anillo con amoníaco. Estas reacciones se llevan a cabo en un
disolvente adecuado, tal como diclorometano, y a una temperatura
adecuada que puede variar de -20 a 150ºC. Con el fin de
proteger la funcionalidad NH en esta etapa la benzodiazepina no
sustituida se hace reaccionar con una base y un agente alquilante.
Por ejemplo, hidruro de sodio en DMF seguido por adición de cloruro
de 4-metoxi-bencilo da lugar al
intermedio (2) mostrado más adelante. La reacción posterior de este
material con una base (por ejemplo terc-butóxido de
potasio) en un disolvente adecuado (por ejemplo, THF o DMF) seguido
por interrupción con nitrito de isoamilo (o un reactivo similar
alternativo) depara la oxima intermedia (3) que puede convertirse
en la amina primaria racémica por métodos que incluyen el uso de
hidrógeno y un catalizador adecuado. A continuación, esta amina
experimenta un procedimiento de resolución cinético dinámico (DKR)
mediante el cual la amina racémica en la presencia de un ácido
adecuado ópticamente activo y de un aldehído adecuado da lugar a la
precipitación de la sal de la (S)-amina (4) deseada
con buen rendimiento y un exceso enantiomérico excepcionalmente
alto. Un ácido adecuado para esta conversión puede ser por ejemplo
ácido canforsulfónico, Boc-fenil alanina o
semejantes, y un aldehído adecuado puede ser un benzaldehído tal
como 3,5-dicloro salicilaldehído.
La amina ópticamente activa así formada puede
entonces ser transformada en un derivado deseado, tal como una
amida o urea. Las formaciones de amidas pueden llevarse a cabo
usando un ácido carboxílico adecuado y un agente de condensación, o
un cloruro de carbonilo u otro reactivo adecuado, y las ureas
preparadas usando un isocianato adecuado, o alternativamente por
reacción con fosgeno seguido por una amina adecuada.
Estos derivados así formados pueden entonces
tener el grupo protector separado. Esto puede llevarse a cabo en la
presencia de un ácido de Lewis, tal como cloruro de aluminio,
trifluoruro de boro, tetracloruro de titanio, o semejantes. Estas
reacciones se llevan a cabo en un disolvente inerte adecuado, tal
como diclorometano. Las temperaturas de reacción pueden variar de
-20 a 150ºC, pero típicamente se llevan a cabo a
temperatura ambiente o inferior.
En una realización particularmente preferida de
la invención, el componente (a) es
1-ciclopropil-3-[1-(4-hidroxi-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona,
{2-[2-(1,2-dihidro-benzotriazol-1-ilmetil)-benzoimidazol-1-il]etil}-dietil-amina,
{2-[2-(3-yodo-2,3-dihidro-indazol-1-ilmetil)-benzimidazol-1-il]etil}-dimetil-amina
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y el componente
(b) es
(S)-2-cloro-4-morfolin-4-il-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida
o
(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
5-(1,1-dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-ilmetil)-furan-2-carboxílico
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona una
composición farmacéutica según la invención, para usar en el
tratamiento del cuerpo humano o animal. También se proporciona el
uso de (a) un dicho agente inhibidor de la proteína de fusión del
RSV, y (b) un dicho derivado de benzodiazepina, en la fabricación de
un medicamento para uso en el tratamiento o prevención de una
infección por RSV.
La presente invención también proporciona un
método para el tratamiento o la prevención de una infección por RSV
en un paciente, el cual método comprende la administración a dicho
paciente de (a) un dicho agente inhibidor de la proteína de fusión
del RSV, y (b) un dicho derivado de benzodiazepina.
Típicamente, la cantidad de componente (a) en la
composición de la invención es de 0,025% en peso a 10% en peso,
preferiblemente de 0,25% en peso a 5% en peso, más preferiblemente
de 1% en peso a 3,5% en peso, por ejemplo aproximadamente 2,5% en
peso, basada en el peso total de la composición.
Típicamente, la cantidad de componente (b) en la
composición de la invención es de 0,025% en peso a 10% en peso,
preferiblemente de 0,25% en peso a 5% en peso, más preferiblemente
de 1% en peso a 3,5% en peso, por ejemplo aproximadamente 2,5% en
peso, basada en el peso total de la composición.
Típicamente, la cantidad total de componentes
(a) y (b) en la composición de la invención es de 0,05% en peso a
20% en peso, preferiblemente de 0,5% en peso a 10% en peso, más
preferiblemente de 2 a 7% en peso, por ejemplo aproximadamente 5%
en peso, basada en el peso total de la composición.
El RSV está extendido entre los niños menores de
dos años, los adultos que padecen de asma, trastorno pulmonar
obstructivo crónico (COPD) o inmunodeficiencia y en los
ancianos.
Es un riesgo particularmente serio entre los
niños que padecen de enfermedad crónica de los pulmones. Por
consiguiente, la dicha composición o medicamento es típicamente para
usar en el tratamiento de un paciente que es un niño menor de dos
años de edad, pacientes con asma, COPD o inmunodeficiencia, los
ancianos o personas en instalaciones de cuidado a largo plazo.
Típicamente, dicho niño padece de enfermedad crónica de los
pulmones.
Además, se recomienda la profilaxis
anti-RSV en bebés nacidos a las 32 semanas de
gestación o antes, hasta que alcancen 6 meses de edad, los
ancianos, personas con inmunodeficiencia y aquellos en instalaciones
de cuidado a largo plazo. Por consiguiente, la dicha composición o
medicamento es típicamente para usar en la prevención de la
infección por RSV en un niño menor de 6 años, quien haya nacido
después de 32 semanas de gestación o menos, los ancianos, personas
con inmunodeficiencia y aquellos en instalaciones de cuidado a largo
plazo.
Como se describió anteriormente, las cepas de
RSV desarrollan rápidamente resistencia tras la exposición a los
agentes inhibidores de la fusión conocidos en la técnica. Con el fin
de minimizar el riesgo de desarrollo de resistencia a los agentes
inhibidores de la fusión es deseable combinarlos con otro agente
inhibidor de la replicación del RSV con un modo diferente de
acción. Para nuestro conocimiento, los derivados de benzodiazepina
descritos anteriormente son la primera clase de compuestos con un
nuevo modo de acción. Por consiguiente, las composiciones de la
invención se caracterizan por un perfil de resistencia muy bajo, lo
cual los hace particularmente adecuados para aplicaciones
terapéuticas y profilácticas.
La presente invención también cubre situaciones
en las que los componentes (a) y (b) se administran separadamente.
Así, por ejemplo, el componente (a) puede administrarse hasta 24
horas antes que el componente (b). Alternativamente, el componente
(b) puede administrarse hasta 24 horas antes que el componente (a).
Más usualmente, cuando los componentes (a) y (b) se administran
separadamente, se administran antes de 12 horas, preferiblemente
antes de 6 horas, uno de otro.
Por lo tanto, la presente invención también
proporciona un producto que comprende (a) un dicho agente inhibidor
de la proteína de fusión del RSV, y (b) un dicho derivado de
benzodiazepina para el uso separado, simultáneo o secuencial en el
tratamiento del cuerpo humano o animal. Típicamente, dicho producto
es para el uso separado, simultáneo o secuencial en el tratamiento
o en la prevención de una infección por RSV.
También se proporciona el uso de un dicho agente
inhibidor de la proteína de fusión del RSV en la fabricación de un
medicamento para usar en el tratamiento o en la prevención de una
infección por RSV por coadministración con un dicho derivado de
benzodiazepina. La presente invención también proporciona el uso de
un dicho derivado de benzodiazepina en la fabricación de un
medicamento para usar en el tratamiento o en la prevención de una
infección por RSV por coadministración con un dicho agente inhibidor
de la proteína de fusión del RSV.
Cuando los componentes (a) y (b) se administran
separadamente, se formulan típicamente como se describió
anteriormente. La cantidad de ingrediente activo en cada
formulación separada corresponderá, desde luego, a la cantidad de
componente (a) o (b) dada anteriormente para la formulación
combinada. Así, cuando los componentes (a) y (b) se administran
separadamente, se proporciona típicamente una primera formulación
que contiene de 0,025% en peso a 10% en peso, preferiblemente de
0,25% en peso a 5% en peso, más preferiblemente de 1% en peso a 3,5%
en peso, por ejemplo aproximadamente 2,5% en peso, de un dicho
agente inhibidor de la proteína de fusión del RSV, basada en el
peso total de la composición. Similarmente, se proporciona
típicamente una segunda formulación que contiene de 0,025% en peso
a 10% en peso, preferiblemente de 0,25% en peso a 5% en peso, más
preferiblemente de 1% en peso a 3,5% en peso, por ejemplo
aproximadamente 2,5% en peso, de un dicho derivado de
benzodiazepina, basada en el peso total de la composición. Las dos
formulaciones pueden administrarse separadamente en cualquier
orden.
Preferiblemente, las composiciones y
medicamentos de la invención tienen una actividad mayor que las
actividades individuales combinadas de los compuestos (a) y (b).
Así, los componentes (a) y (b) típicamente interaccionan
sinérgicamente. Por lo tanto, preferiblemente, en las formulaciones
y medicamentos de la invención, el componente (a) y el componente
(b) están cada uno presentes en una cantidad que produce un efecto
terapéutico sinérgico en el tratamiento o en la prevención de una
infección por RSV.
Las composiciones anti-RSV de la
invención pueden administrarse en una variedad de formas de
dosificación. Así, pueden administrarse oralmente, por ejemplo como
comprimidos, grageas, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas,
polvos o gránulos dispersables. Los compuestos de la invención
también pueden administrarse parenteralmente, ya subcutánea,
intravenosa, intramuscular, intraesternal o transdérmicamente o por
técnicas de infusión. Los compuestos también pueden administrarse
como supositorios.
En una realización preferida, la administración
es por medio intravenoso, intranasal o intrabronquial. En
particular, las formulaciones para tratar o prevenir el RSV pueden
administrarse ventajosamente intranasalmente. Por lo tanto, la
presente invención también proporciona un inhalador o nebulizador
que contiene un medicamento que comprende (i) una composición de la
invención que comprende el componente (a) y el componente (b), como
se definió anteriormente, y (ii) un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones anti-RSV de la
invención se formulan típicamente para la administración con un
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, las
formas sólidas orales pueden contener, junto con el compuesto o los
compuestos activos, diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa,
sacarosa, celulosa, almidón de maíz o de patata; lubricantes, por
ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o de
calcio, y/o polietilenglicoles; agentes ligantes, por ejemplo,
almidones, gomas arábigas, gelatina, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes disgregantes,
por ejemplo, almidón, ácido algínico, alginatos o almidón glicolato
de sodio; mezclas efervescentes; colorantes; edulcorantes; agentes
humectantes, tales como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y,
en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas
usadas en formulaciones farmacéuticas. Tales preparaciones
farmacéuticas pueden fabricarse de manera conocida, por ejemplo,
por medio de procedimientos de mezclado, granulación, formación de
comprimidos, revestimiento con azúcar o revestimiento con
películas.
Las dispersiones líquidas para la administración
oral pueden ser jarabes, emulsiones y suspensiones. Los jarabes
pueden contener como vehículos, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con
glicerina y/o manitol y/o sorbitol.
Las suspensiones y emulsiones pueden contener
como vehículo, por ejemplo, una goma natural, agar, alginato de
sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o
poli(alcohol vinílico). Las suspensiones o emulsiones para
inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto
activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua
estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo
propilenglicol y, si se desea, una cantidad adecuada de
hidrocloruro de lidocaína.
Las disoluciones para inyectar o introducir por
infusión pueden contener como vehículo, por ejemplo, agua estéril o
preferiblemente pueden estar en forma de disoluciones salinas
estériles, acuosas, isotónicas.
Preferiblemente, las composiciones
anti-RSV de la invención se solubilizan en un
vehículo que contiene (a) un aceite farmacéuticamente aceptable
seleccionado de productos de esterificación o poliéteres de
glicéridos con ácidos grasos de aceites vegetales de longitud de
cadena C_{8}-C_{10}, y (b) un tensioactivo
farmacéuticamente aceptable seleccionado de ésteres de oleato y
laurato de un polialcohol copolimerizado con óxido de etileno. Los
vehículos particularmente preferidos contienen Labrafill como el
aceite y Tween 20 ó Tween 80 como el tensioactivo.
Las composiciones anti-RSV de la
invención también pueden estar suspendidas en PEG 400 para la
administración oral.
A un paciente se le administra una cantidad
terapéuticamente efectiva de una composición
anti-RSV de la invención. Una dosis típica es de
aproximadamente 0,001 a 50 mg, típicamente 0,5 a 30 mg,
preferiblemente 1 a 20 mg de ingrediente activo por kg de peso
corporal, según la actividad de la composición específica, la edad,
el peso y las condiciones del sujeto a tratar, el tipo y la
gravedad de la enfermedad y la frecuencia y la ruta de
administración. Preferiblemente, las cantidades de dosificación
diarias son de 5 mg a 2 g de ingrediente activo.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Sin embargo, no limitan la invención de ninguna manera. A este
respecto, es importante comprender que los ensayos particulares
usados en la sección de ejemplos están diseñados sólo para
proporcionar una indicación de actividad antivírica. Hay muchos
ensayos disponibles para determinar la actividad de compuestos
dados contra el RSV, y un resultado negativo de un ensayo cualquiera
particular no es por lo tanto determinante.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
1
Se calentó a 100ºC durante 18 h una mezcla de
ácido
4-amino-2-clorobenzoico
(172 mg) y etenosulfonill-eteno (0,15 mL) en agua
(3 mL) que contenía carbonato de sodio (212 mg). Se permitió que la
mezcla enfriara y se acidificó con HCl 2N. El precipitado blanco
apagado se recogió y se secó (263 mg).
LC/MS TR = 4,09 min,
ES-288,290.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
2
Se calentó a 100ºC durante 18 h una mezcla de
ácido
5-amino-2-clorobenzoico
(172 mg) y etenosulfonill-eteno (0,15 mL) en agua
(3 mL). Se permitió que la mezcla enfriara y se extrajo con
diclorometano. Los extractos secos se evaporaron para dar un sólido
marrón pálido (265 mg).
LC/MS TR = 4,13 min,
ES-288,290.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
3
Este material se preparó como se describió para
el compuesto intermedio 1, excepto que se usó el ácido
2-amino-nicotínico (138 mg). El
compuesto del título se aisló como un sólido blanco apagado (93
mg).
\newpage
Compuesto intermedio
4
Este material se preparó como se describió para
el compuesto intermedio 2, excepto que se usó el ácido
2-amino-3-metil-benzoico
(302 mg). El compuesto del título se aisló como un sólido marrón
pálido (486 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
5
Este material se preparó como se describió para
el compuesto intermedio 2, excepto que se usó el ácido
2-amino-4-metil-benzoico
(302 mg). El compuesto del título se aisló como un sólido marrón
(430 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
6
Este material se preparó como se describió para
el compuesto intermedio 2, excepto que se usó el ácido
2-amino-6-metil-benzoico
(302 mg). El compuesto del título se aisló como un sólido marrón
(490 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
7
Se calentó a reflujo durante 2 h una disolución
de ácido 3-clorosulfonil-benzoico
(89 mg), 4-dimetilamino-piridina
(cantidad catalítica) y N-metilpiperazina (0,045 mL)
en diclorometano (10 mL). A continuación, el disolvente se evaporó
y el material bruto se usó sin purificación o caracterización en la
siguiente etapa sintética.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
8
Este material se preparó como se describió para
el compuesto intermedio 7, excepto que se usó piperidina como el
nucleófilo. Como para el compuesto intermedio 7, el material se usó
bruto.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
9
Este material se preparó como se describió para
el compuesto intermedio 7, excepto que se usó morfolina como el
nucleófilo. Como para el compuesto intermedio 7, el material se usó
bruto.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
10
Este material se preparó como se describió para
el compuesto intermedio 2, excepto que se usó el ácido
2-amino-6-cloro-benzoico
(343 mg). El compuesto del título se aisló como un sólido color
ante (405 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
11
Este material se preparó como se describió para
el compuesto intermedio 2, excepto que se usó el ácido
2-amino-5-cloro-benzoico
(200 mg). El compuesto del título se aisló como un sólido blanco
(233 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
3,25 (brs, 4H), 3,47 (brs, 4H), 7,31 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,71
(d, 1H).
LC/MS TR = 4,66 min, encontrado ES^{+}
290,292.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
12
Este material se preparó como se describió para
el compuesto intermedio 2, excepto que se usó el ácido
2-amino-5-fluoro-benzoico
(200 mg). El compuesto del título se aisló como un sólido blanco
(310 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
3,28 (m, 4H), 3,42 (m, 4H), 7,33-7,56 (m, 3H).
LC/MS TR = 4,28 min, encontrado ES^{+}
272.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
13
Una mezcla de ácido
2,4-difluoro-benzoico (0,5 g),
tiomorfolina (0,22 mL) y trietilamina (0,88 mL) en acetonitrilo (2
mL) se calentó a 200ºC en un reactor de microondas durante 20 min.
El residuo se repartió entre agua y diclorometano. La capa orgánica
secada se evaporó y a continuación se purificó en un cartucho SPE de
gel de sílice. La elución con diclorometano seguida por un
gradiente de diclorometano:etanol:amoníaco 0,880; 800:8:1 a 200:8:1
dio el material del título se aisló como un sólido blanco (292
mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
2,81 (m, 4H), 3,27 (m, 4H), 7,11 (m, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,95 (m,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
14
Se agitaron a temperatura ambiente durante 6 h
el compuesto intermedio 11 (262 mg) y peroximonosulfato de potasio
(1,34 g) en metanol (5 mL) y agua (2,5 mL). El precipitado formado
se recogió por filtración y luego se disolvió en una disolución
acuosa de bicarbonato de sodio. La acidificación a pH 3 con HCl 1M
condujo a la formación de un precipitado blanco (194 mg) que se
recogió y secó.
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
3,2-3,48 (brm, 4H), 3,59 (t, 2H), 3,89 (t, 2H), 6,96
(m, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,85 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
15
Se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h
una mezcla de
3-amino-5-fenil-1,3-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona
(1 g), hexafluorofosfato
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(1,51 g), trietilamina (0,83 mL) y ácido
6-cloro-nicotínico (0,63 g) en DMF
seca (20 mL). A continuación, se añadió agua (200 mL) y la mezcla
se agitó vigorosamente durante 10 min. El precipitado incoloro se
recogió por filtración y se secó (1,1 g).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
5,50 (d, 1H), 7,28-7,71 (m, 10H), 8,42 (dd, 1H),
9,01 (d, 1H), 9,99 (d, 1H), 10,95 (s, 1H).
LC/MS TR = 4,96 min, encontrado ES^{+}
391,393.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
16
Se agitaron conjuntamente en DCM a temperatura
ambiente durante 2 h, 9,98 g de tiomorfolina y 14,8 g de anhídrido
tríflico. A continuación, la reacción se repartió entre
K_{2}CO_{3(ac)} 1M y DCM. La capa orgánica se separó y
secó pasándola a través de una frita hidrófoba y luego se concentró
a vacío. Se agitaron 13,82 g del aceite resultante con 85,2 g de
oxona en 50 mL de metanol y 50 mL de agua durante 18 h a temperatura
ambiente. A continuación, la reacción se filtró y se lavó con
metanol y el filtrado se concentró. A continuación, éste se
repartió entre agua y EtOAc y la capa acuosa se lavó 3 veces con
EtOAc. A continuación, los extractos orgánicos combinados se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron para producir un sólido
blanco. A continuación, éste se agitó a temperatura ambiente con 40
g de K_{2}CO_{3} en 80 mL de metanol durante 18 h. A
continuación, el metanol se separó a vacío y los restos se
repartieron entre DCM y K_{2}CO_{3(ac)} sat. Los
extractos orgánicos combinados se pasaron a través de una frita
hidrófoba y se concentraron a vacío para producir el compuesto del
título, 3,51 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta) 1,54 (s, 1H), 2,93-2,97 (m, 4H),
3,24-3,28 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
17
Se agitaron a temperatura ambiente durante 5
días en atmósfera de nitrógeno 0,5 g de éster etílico del ácido
5-clorometil-furan-2-carboxílico
y 20 mL de disolución de metilamina 2M. A continuación, la
disolución se concentró y purificó por SPE. El aceite resultante se
calentó a 200ºC en un microondas con 0,2 mL de
metanosulfonil-eteno en 3 mL de acetonitrilo
durante 1 h. La disolución se concentró y purificó por cromatografía
para producir el compuesto del título como un aceite incoloro.
LC/MS TR = 3,55 min, encontrado ES^{+}
290.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta) 1,29 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,92-2,88 (m,
2H), 2,99 (s, 3H), 3,06-2,99 (t, 2H), 3,6 (s,
2H),4,26 (q, 2H), 6,28 (d, 1H), 7,04 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
18
Se añadieron 0,16 mL de una disolución 2M de
dimetilamina a una suspensión agitada de 19,2 mg de hidruro de
sodio en 2 mL de DMF en atmósfera de nitrógeno a temperatura
ambiente durante 30 min. A continuación, se añadió gota a gota una
disolución del éster etílico del ácido
5-clorometil-furan-2-carboxílico
en 2 mL de DMF en un período de 30 min. A continuación, la reacción
se agitó durante 2 días. A continuación, el disolvente se separó a
vacío y se añadieron 5 mL de EtOH y 0,35 mL de NaOH 2M y se agitó a
80ºC durante 40 min. Tras retornar, la reacción se acidificó por
debajo de pH 5,0 y el disolvente se separó a vacío para producir el
compuesto del título para ser hidrolizado y luego usado bruto en la
siguiente etapa.
Los compuestos intermedios 19-24
se prepararon de manera análoga y se usaron sin caracterización en
la siguiente etapa sintética.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
19
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
20
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
21
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
22
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
23
\newpage
Compuesto intermedio
24
Se agitó a temperatura ambiente durante 18 h una
mezcla de
2-cloro-3-nitro-piridina
(2 g), ciclopropilamina (1,13 mL) y carbonato de potasio (3,48 g)
en acetonitrilo (30 mL). A continuación, la mezcla se repartió entre
agua y acetato de etilo. Los extractos secados se evaporaron dando
un sólido amarillo vivo (2,1 g).
A continuación, este material se hidrogenó a
presión atmosférica en etanol (150 mL) con un catalizador de
paladio sobre carbono (10%, 100 mg). Cuando hubo cesado la absorción
de hidrógeno, la mezcla se filtró a través de celite y se evaporó
dando una goma oscura (1,7 g). A continuación, este material se
disolvió en THF seco (40 mL) y se trató con carbonil diimidazol
(2,2 g) a reflujo durante 2,5 h. A continuación, la mezcla se
repartió entre agua y acetato de etilo. El extracto orgánico secado
se evaporó dejando una goma oscura, la cual se cristalizó en
acetato de etilo/gasolina dando un sólido incoloro (1,2 g).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
0,97-1,04 (m, 4H), 2,92 (m, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,22
(dd, 1H), 7,92 (dd, 1H), 10,95 (brs, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
25
Se agitó a temperatura ambiente durante 2 h una
mezcla de éster metílico del ácido
2-clorometil-furan-3-carboxílico
(100 mg) y morfolina (0,08 mL) en acetonitrilo (4 mL). A
continuación, la mezcla se repartió entre diclorometano y una
disolución acuosa de bicarbonato de sodio. La capa orgánica secada
se evaporó dando un aceite amarillo (75 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta) 2,57 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,97 (s, 2H),
6,70 (d, 1H), 7,38 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
26
Este material se preparó como el compuesto
intermedio 25. El producto fue un aceite incoloro (210 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta) 2,43 (m, 4H), 3,53 (s, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,91 (s, 3H),
7,39 (t, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,93 (dt, 1H), 7,99 (brs, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
27
Se agitaron y calentaron a 85ºC durante 5 h el
Éster metílico del ácido
5-metil-isoxazol-3-carboxílico
(200 mg), N-bromosuccinimida (252 mg) y peróxido de
benzoilo (30 mg) en cloroformo seco (4 mL). La disolución se enfrió
a temperatura ambiente y se trató con morfolina (0,27 mL). Se
continuó la agitación durante 20 h y la mezcla se repartió a
continuación entre agua y diclorometano. El extracto orgánico secado
se evaporó y el residuo se purificó en un cartucho SPE de gel de
sílice. La elución con diclorometano seguida por
diclorometano:etanol:amoníaco 0,880, 200:8:1, dio un aceite
incoloro (50 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta) 2,46 (m, 4H), 3,64 (m, 4H), 3,67 (s, 2H), 3,90 (s, 3H),
6,55 (s, 1H).
Los compuestos intermedios 28-30
se prepararon mediante un método análogo al del compuesto intermedio
25.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
28
Este compuesto se aisló como un aceite amarillo
(189 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta) 2,45 (m, 4H), 3,65 (m, 4H), 3,71 (s, 2H), 3,85 (s, 3H),
6,56 (d, 1H), 7,45 (d, 1H).
\newpage
Compuesto intermedio
29
Este compuesto se aisló como un aceite amarillo
(197 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta) 2,50 (m, 4H), 3,69 (s, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,86 (s, 3H),
6,90 (d, 1H), 7,64 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
30
Este compuesto se aisló como un aceite amarillo
(214 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta) 2,44 (m, 4H), 3,64 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,84 (s, 2H),
7,15 (d, 1H), 7,36 (d, 1H).
Los compuestos intermedios 25-30
se hidrolizaron a los correspondientes ácidos carboxílicos antes de
usarlos en la etapa de condensación final de la secuencia
sintética.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
31
Se calentaron en un microondas a 200ºC durante
15 min ácido 2,4-difluoro-benzoico
(50 mg) y morfolina (0,03 mL) en acetonitrilo (0,5 mL). El
disolvente se evaporó dejando una goma oscura la cual se usó sin
purificación en la siguiente etapa sintética.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
32
Éste se preparó mediante un procedimiento
análogo al del compuesto intermedio 31.
Los compuestos intermedios 33-35
se prepararon mediante un procedimiento análogo al del compuesto
intermedio 31, excepto que se usó ácido
2-fluoro-4-trifluorometil-benzoico.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
33
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
34
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
35
Los compuestos intermedios 36 y 37 se prepararon
mediante un procedimiento análogo al del compuesto intermedio 31,
excepto que se usó ácido
2-fluoro-5-trifluorometil-benzoico.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
36
\newpage
Compuesto intermedio
37
Los compuestos intermedios 38 y 39 se prepararon
mediante un procedimiento análogo al del compuesto intermedio 31,
excepto que se usó ácido
4-ciano-2-fluoro-benzoico.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
38
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
39
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se calentaron en un reactor de microondas a
200ºC durante 10 min el compuesto 15 (50 mg) y
N-metilpiperazina (0,022 mL) en acetonitrilo (1 mL)
que contenía trietilamina (0,027 mL). La mezcla se repartió a
continuación entre agua y diclorometano. La capa orgánica secada se
evaporó y el residuo se purificó en un cartucho SPE de gel de
sílice. La elución en gradiente con metanol al 5-10%
en diclorometano dio un sólido incoloro (10 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
2,28 (s, 3H), 2,45 (m, 4H), 3,68 (m, 4H), 5,56 (d, 1H), 6,93 (d,
1H), 7,32-7,72 (m, 10H), 8,20 (dd, 1H), 8,82 (d,
1H), 9,42 (d, 1H), 10,94 (s, 1H).
TR = 3,94 min, ES+ 455.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Este material se preparó como en el ejemplo 1,
excepto que se usó piperidina como el nucleófilo. El producto fue
un sólido incoloro (15 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
1,54-1,63 (brm, 6H), 3,65 (m, 4H), 5,48 (d, 1H),
6,86 (d, 1H), 7,25-7,65 (m, 10H), 8,11 (dd, 1H),
8,75 (d, 1H), 9,32 (d, 1H).
TR = 4,54 min, ES+ 440.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se agitaron a temperatura ambiente durante 1 h
(S)-3-amino-5-fenil-1,3-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona
(100 mg), hexafluorofosfato
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(150 mg), ácido
2-(1,1-dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-il)-benzoico
(102 mg) y trietilamina (0,083 mL) en DMF seca (1 mL). A
continuación, se añadió agua (10 mL) y se continuó la agitación
durante 10 min. El precipitado incoloro se recogió por filtración y
a continuación se repartió entre diclorometano y agua. La fase
orgánica secada se evaporó y el residuo se purificó en un cartucho
SPE de gel de sílice. La elución con acetato de etilo:gasolina 1:1
dio el compuesto del título como un sólido incoloro (140 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
3,49 (brs, 8H), 5,48 (d, 1H), 7,31-7,95 (m, 13H),
10,86 (d, 1H), 11,18 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
2-cloro-4-morfolin-4-il-benzoico
(86 mg). El compuesto del título fue un sólido incoloro (112
mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
3,21 (m, 4H), 3,70 (t, 4H), 5,36 (d, 1H), 6,90-6,97
(m, 2H), 7,21-7,66 (m, 10H), 9,21 (d, 1H), 10,86
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
2-(1,1-dioxo-4-oxi-1\lambda6-tiomorfolin-4-il)-benzoico
(compuesto intermedio 14, 30 mg). El compuesto del título fue un
sólido incoloro (29 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
3,32-3,98 (m, 8H), 5,34 (d, 1H), 6,99 (dt, 1H),
7,16-7,65 (m, 11H), 9,51 (d, 1H), 10,98 (s,
1H).
TR = 5,09 min, ES+ 523.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
5-cloro-2-(1,1-dioxo-4-oxi-1\lambda6-tiomorfolin-4-il)-benzoico
(compuesto intermedio 11, 58 mg). El compuesto del título fue un
sólido incoloro (70 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
3,54 (s, 8H), 5,53 (d, 1H), 7,37-7,75 (m, 11H), 7,90
(d, 1H), 10,84 (d, 1H), 11,24 (s, 1H).
TR = 5,38 min, ES+ 523,525.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
5-fluoro-2-(1,1-dioxo-4-oxi-1\lambda6-tiomorfolin-4-il)-benzoico
(compuesto intermedio 12, 54 mg). El compuesto del título fue un
sólido incoloro (70 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
3,49 (m, 8H), 5,47 (d, 1H), 7,34-7,69 (m, 12H),
11,12 (d, 1H), 11,20 (s, 1H).
TR = 5,19 min, ES+ 507.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-furan-2-carboxílico
(compuesto intermedio 21). El compuesto del título fue un sólido
incoloro (15 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta) 2,23 (s, 3H), 2,43-2,51 (m, 8H), 3,56 (s,
2H), 5,65 (d, 1H), 6,29 (d, 1H), 7,05-7,51 (m,
11H), 7,92 (d, 1H).
TR = 4,10 min, ES+ 458.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
5-(pirrolidin-1-ilmetil)-furan-2-carboxílico
(compuesto intermedio 23). El compuesto del título fue un sólido
incoloro (52 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta) 1,76-1,77 (m, 4H),
2,60-2,62 (m, 4H), 3,71 (s, 2H), 5,64 (d, 1H), 6,31
(d, 1H), 7,05-7,50 (m, 10H), 7,98 (d, 1H), 8,04 (s,
1H).
TR = 4,09 min, ES+ 403.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
5-(piperidin-1-ilmetil)-furan-2-carboxílico
(compuesto intermedio 22). El compuesto del título fue un sólido
incoloro (21 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta) 1,36-1,45 (m, 2H),
1,53-1,60 (m, 4H), 2,45-2,55 (m,
4H), 3,62 (s, 2H), 5,65 (d, 1H), 6,34 (d, 1H),
7,06-5,52 (m, 10H), 7,81-7,89 (m,
1H), 7,96 (d, 1H).
TR = 4,16 min, ES+ 403.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
5-dimetilaminometil)-furan-2-carboxílico
(compuesto intermedio 18). El compuesto del título fue un sólido
incoloro (5 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
2,35 (s, 6H), 3,69 (s, 2H), 5,56 (d, 1H), 6,65 (d, 1H),
7,48-7,85 (m, 10H), 9,1 (d, 1H), 11,13 (s, 1H).
TR = 4,09 min, ES+ 403.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
5-dimetilaminometil-furan-2-carboxílico
(compuesto intermedio 18). El compuesto del título fue un sólido
incoloro (5 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
1,62-1,67 (m, 2H), 1,91-1,99 (m,
4H), 3,08-3,16 (m, 4H), 5,56 (d, 1H),
7,15-7,79 (m, 11H), 8,10-8,13 (m,
1H), 11,08 (s y d, 2H).
TR = 6,02 min, ES+ 457.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
4-fluoro-2-morfolin-4-il-benzoico
(compuesto intermedio 31). El compuesto del título fue un sólido
incoloro (19 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
2,94-3,00 (m, 4H), 3,71-3,82 (m,
4H), 5,35 (d, 1H), 6,98-7,85 (m, 12H), 10,52 (d,
1H), 10,90 (s, 1H).
TR = 5,34 min, ES+ 459.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
4-ciano-2-pirrolidin-1-il-benzoico
(compuesto intermedio 38). El compuesto del título fue un sólido
incoloro (13 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
1,87 (brs, 4H), 3,29 (brs, 4H), 5,37 (d, 1H),
7,01-7,65 (m, 12H), 9,60 (d, 1H), 10,88 (s,
1H).
TR = 5,45 min, ES+ 450.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
4-ciano-2-piperidin-1-il-benzoico
(compuesto intermedio 39). El compuesto del título fue un sólido
incoloro (27 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
1,32-1,36 (m, 2H), 1,58-1,67 (m,
4H), 2,81-2,89 (m, 4H), 5,25 (d, 1H),
7,10-7,83 (m, 12H), 10,70 (d, 1H), 10,81 (s,
1H).
TR = 5,88 min, ES+ 464.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
2-pirrolidin-1-il-4-trifluorometil-benzoico
(compuesto intermedio 33). El compuesto del título fue un sólido
incoloro (5 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
1,89-1,92 (brs, 4H), 3,29-3,32 (brs,
4H), 5,40 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,94 (s, 1H),
7,24-7,67 (m, 10H), 9,56 (d, 1H), 10,89 (s, 1H).
TR = 5,91 min, ES+ 493.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
2-piperidin-1-il-4-trifluorometil-benzoico
(compuesto intermedio 34). El compuesto del título fue un sólido
incoloro (14 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
1,53-1,57 (m, 2H), 1,80-1,91 (m,
4H), 3,00-3,14 (m, 4H), 5,46 (d, 1H),
7,30-7,72 (m, 11H), 8,09 (d, 1H), 10,98 (d, 1H),
10,99 (s, 1H).
TR = 6,39 min, ES+ 507.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
2-morfolin-1-il-4-trifluorometil-benzoico
(compuesto intermedio 35). El compuesto del título fue un sólido
incoloro (14 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
3,18-3,24 (m, 4H), 3,90-3,96 (m,
4H), 5,52 (d, 1H), 7,36-8,10 (m, 12H), 10,59 (d,
1H), 11,10 (s, 1H).
TR = 5,72 min, ES+ 509.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
2-pirrolidin-1-il-5-trifluorometil-benzoico
(compuesto intermedio 36). El compuesto del título fue un sólido
incoloro (8 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
2,00-2,02 (brs, 4H), 3,40-3,43 (brs,
4H), 5,48 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,34-7,74 (m,
11H), 9,71 (d, 1H), 10,98 (s, 1H).
TR = 5,84 min, ES+ 493.
\newpage
Ejemplo
20
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
2-morfolin-1-il-5-trifluorometil-benzoico
(compuesto intermedio 37). El compuesto del título fue un sólido
incoloro (19 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
3,13-3,18 (m, 4H), 3,85-3,90 (m,
4H), 5,46 (d, 1H), 7,30-7,69 (m, 10H), 7,88 (dd,
1H), 8,04 (s, 1H), 10,37 (d, 1H), 11,04 (s, 1H).
TR = 5,72 min, ES+ 509.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
2-morfolin-4-il-nicotínico.
El compuesto del título fue un sólido incoloro (45 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
3,30-3,36 (m, 4H), 3,82-3,85 (m,
4H), 5,45 (d, 1H), 7,14-7,17 (m, 1H),
7,19-7,71 (m, 9H), 8,07 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H),
10,00 (d, 1H), 11,05 (s, 1H).
TR = 4,86 min, ES+ 442.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
2-(1,1-dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-il)-nicotínico
(compuesto intermedio 3). El compuesto del título fue un sólido
incoloro (10 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
3,25 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,75-3,88 (m, 4H), 5,47
(d, 1H), 6,67-6,72 (m, 1H),
7,28-7,67 (m, 8H), 8,24-8,38 (m,
3H), 9,56 (d, 1H), 10,92 (s, 1H).
TR = 4,43 min, ES+ 508.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
2-(1,1-dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-il)-3-metil-benzoico
(compuesto intermedio 4). El compuesto del título fue un sólido
incoloro (65 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
2,36 (s, 3H), 3,24 (brs, 4H), 3,49 (brs, 4H), 5,43 (d, 1H),
7,11-7,68 (m, 12H), 9,61 (d, 1H), 10,99 (s,
1H).
TR = 5,04 min, ES+ 503.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
2-(1,1-dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-il)-3-metil-benzoico
(compuesto intermedio 5). El compuesto del título fue un sólido
incoloro (72 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
2,39 (s, 3H), 3,44-3,54 (brm, 8H), 5,46 (d, 1H),
7,14 (s, 1H), 7,31-7,69 (m, 10H), 7,86 (s, 1H),
10,94 (d, 1H), 11,17 (s, 1H).
TR = 5,20 min, ES+ 503.
\newpage
Ejemplo
25
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
2-(1,1-dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-il)-6-metil-benzoico
(compuesto intermedio 6). El compuesto del título fue un sólido
incoloro (32 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
2,27 (s, 3H), 3,24-3,27 (m, 4H),
3,41-3,43 (m, 4H), 5,56 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,11
(d, 1H), 7,25-7,68 (m, 10H), 9,44 (d, 1H), 10,96 (s,
1H).
TR = 5,03 min, ES+ 503.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
2-cloro-(1,1-dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-il)-benzoico
(compuesto intermedio 10). El compuesto del título fue un sólido
incoloro (51 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
3,43-3,47 (m, 4H), 3,59-3,61 (m,
4H), 5,63 (d, 1H), 7,39-7,83 (m, 12H), 9,86 (d,
1H), 11,14 (s, 1H).
TR = 5,07 min, ES+ 523, 525.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
Se agitaron a temperatura ambiente en
diclorometano (3 mL) durante 1 h,
3-ciclopropil-1,3-dihidro[4,5-b]piridin-2-ona
(compuesto intermedio 24, 35 mg), trietilamina (0,028 mL) y
trifosgeno (20 mg). A continuación se añadió
(S)-3-amino-5-fenil-1,3-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona
(50 mg) y la agitación se continuó durante 18 h. El disolvente se
evaporó y el residuo se purificó en un cartucho SPE de gel de
sílice. La elución con diclorometano:etanol:amoníaco 0,880, 200:8:1,
dio un sólido incoloro (3 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
0,88-1,09 (m, 4H), 2,92 (m, 1H), 5,25 (d, 1H),
7,06-7,71 (m, 10H), 8,08 (m, 2H), 9,94 (d, 1H),
11,08 (s, 1H).
TR = 4,90 min, ES+ 453.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
3-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-benzoico
(compuesto intermedio 7). El compuesto del título fue un sólido
amarillo pálido (23 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta) 2,19 (s, 3H), 2,39-2,43 (m, 4H),
2,95-3,05 (m, 4H), 5,68 (d, 1H), 6,5 (s, 1H), 7,13
(t, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,32-7,83 (m, 8H),
8,08-8,11 (m, 2H), 8,28-8,29 (m,
1H).
TR = 4,25 min, ES+ 518.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
4-(4-metil-piperazina-1-il)-benzoico.
El compuesto del título fue un sólido incoloro (46 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta) 2,30 (s, 3H), 2,50-2,54 (m, 4H),
3,26-3,30 (m, 4H), 5,70 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,14
(t, 1H), 7,17-7,50 (m, 8H), 7,74 (d, 1H), 7,80 (d,
2H), 8,25-8,40 (m, 1H).
TR = 4,16 min, ES+ 454.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
3-piperidina-1-sulfonil-benzoico
(compuesto intermedio 8). El compuesto del título fue un sólido
incoloro (35 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta) 1,35-1,38 (m, 2H),
1,57-1,65 (m, 4H), 2,91-2,99 (m,
4H), 5,70 (d, 1H), 7,14 (t, 2H), 7,19 (s, 2H),
7,31-7,84 (m, 7H), 8,04-8,12 (m,
2H), 8,28-8,29 (m, 1H), 8,41 (s, 1H).
TR = 5,47 min, ES+ 503.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
3-(morfolina-4-sulfonil)-benzoico
(compuesto intermedio 9). El compuesto del título fue un sólido
incoloro (29 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta) 2,97-3,00 (m, 4H),
3,66-3,70 (m, 4H), 5,68 (d, 1H),
7,10-8,18 (m, 13H), 8,29-8,31 (m,
2H).
TR = 5,06 min, ES+ 505.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
5-morfolin-4-ilmetil-furan-2-carboxílico
(compuesto intermedio 19). El compuesto del título fue un sólido
incoloro (35 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta) 2,46-2,49 (m, 4H), 3,55 (s, 2H),
3,66-3,70 (m, 4H), 5,65 (d, 1H), 6,30 (d, 1H),
7,06-7,51 (m, 10H), 7,95 (s, 1H), 8,38 (s, 1H).
TR = 4,28 min, ES+ 445.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó el producto de hidrólisis del éster etílico del
ácido
5-clorometil-furan-2-carboxílico.
El compuesto del título fue un sólido incoloro (48 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta) 2,78 (s, 1H), 4,55-4,56 (m, 2H), 5,63 (d,
1H), 6,25 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,09 (t, 2H),
7,15-7,49 (m, 7H), 8,10 (d, 1H), 8,46 (s, 1H).
TR = 4,54 min, ES+ 376.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
5-(1,1-dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-ilmetil)-furan-2-carboxílico
(compuesto intermedio 20). El compuesto del título fue un sólido
incoloro (192 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta) 3,00-3,10 (m, 8H), 3,68 (s, 2H), 5,65 (d,
1H), 6,32 (d, 1H), 7,06-7,50 (m, 10H), 7,95 (d,
1H), 8,08-8,16 (s, 1H).
TR = 4,65 min, ES+ 493.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
2-cloro-4-(1,1-dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-il)-benzoico
(compuesto intermedio 1). El compuesto del título fue un sólido
incoloro (41 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
3,15 (brs, 4H), 3,92 (brs, 4H), 5,41 (d, 1H),
7,10-7,68 (m, 12H), 9,26 (d, 1H), 10,92 (s,
1H).
TR = 4,70 min, ES+ 523, 525.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
2-cloro-5-(1,1-dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-il)-benzoico
(compuesto intermedio 2). El compuesto del título fue un sólido
incoloro (69 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
3,14 (brs, 4H), 3,81 (brs, 4H), 5,37 (d, 1H),
7,08-7,63 (m, 12H), 9,56 (d, 1H), 10,84 (s,
1H).
TR = 4,76 min, ES+ 523, 525.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó el éster etílico del ácido
5-{[(2-metanosulfonil-etil)-metil-amino]-metil}-furan-2-carboxílico
(compuesto intermedio 17). El compuesto del título fue un sólido
incoloro (87 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
2,05 (s, 3H), 2,61 (t, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 3,48 (s,
2H), 5,21 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 7,05-7,39 (m, 9H),
7,50 (td, 1H), 8,77 (d, 1H), 10,78 (s, 1H).
TR = 4,78 min, ES+ 495.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
2-piridin-3-il-tiazol-4-carboxílico.
El compuesto del título fue un sólido incoloro (55 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
5,64 (d, 1H), 7,48-7,86 (m, 10H), 8,66 (dt, 1H),
8,73 (s, 1H), 8,93 (dd, 1H), 9,31 (d, 1H), 9,47 (d, 1H), 11,28 (s,
1H).
TR = 4,70 min, ES+ 440.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxílico.
El compuesto del título fue un sólido incoloro (54 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
5,36 (d, 1H), 7,19-7,58 (m, 9H), 7,96 (dd, 2H), 8,53
(s, 1H), 8,69 (dd, 2H), 9,02 (d, 1H), 11,01 (s, 1H).
TR = 4,69 min, ES+ 440.
\newpage
Ejemplo
40
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
4-metil-2-pirazin-2-il-tiazol-5-carboxílico.
El compuesto del título fue un sólido incoloro (67 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
2,56 (s, 3H), 5,25 (d, 1H), 7,10-7,49 (m, 9H),
8,58-8,63 (s+dd, 2H), 9,16 (d, 1H), 9,38 (d, 1H),
10,78 (s, 1H).
TR = 4,28 min, ES+ 455.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
2-morfolin-4-ilmetil-furan-3-carboxílico
(compuesto intermedio 25). El compuesto del título fue un sólido
incoloro (24 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
2,58 (brm, 4H), 3,67 (brm, 4H), 3,91 (s, 2H), 5,45 (d, 1H), 6,88 (d,
1H), 7,33-7,75 (m, 10H), 10,95 (s, 1H), 11,01 (d,
1H).
TR = 5,04 min, ES+ 445.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
3-morfolin-4-ilmetil-benzoico
(compuesto intermedio 26). El compuesto del título fue un sólido
incoloro (24 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
2,39 (brm, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,60 (brm, 4H), 5,51 (d, 1H),
7,28-7,71 (m, 11H), 7,93 (s, 1H), 7,97 (s, 1H),
9,50 (d, 1H), 10,93 (s, 1H).
TR = 4,86 min, ES+ 455.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
5-morfolin-4-ilmetil-isoxazol-3-carboxílico
(compuesto intermedio 27). El compuesto del título fue un sólido
incoloro (11 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
2,93 (m, 4H), 3,46 (m, 4H), 3,66 (brs, 2H), 5,26 (d, 1H), 6,77 (s,
1H), 7,13-7,38 (m, 9H), 9,17 (d, 1H), 10,90 (s,
1H).
TR = 4,75 min, ES+ 446.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
3-morfolin-4-ilmetil-furan-2-carboxílico
(compuesto intermedio 28). El compuesto del título fue un sólido
incoloro (20 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
2,52 (brm, 4H), 3,62 (brs, 4H), 3,67 (m, 2H), 5,39 (d, 1H), 6,67 (d,
1H), 7,25-7,71 (m, 9H), 7,84 (d, 1H), 10,93 (s,
1H), 11,34 (d, 1H).
TR = 4,96 min, ES+ 445.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
45
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
5-piridin-2-il-tiofeno-2-carboxílico.
El compuesto del título fue un sólido incoloro (32 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
5,58 (d, 1H), 7,37-7,77 (m, 10H),
7,96-7,99 (m, 2H), 8,10 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,67
(d, 1H), 9,81 (d, 1H), 11,03 (s, 1H).
TR = 4,91 min, ES+ 439.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
2-metil-4-(morfolin-4-sulfonil)-furan-3-carboxílico.
El compuesto del título fue un sólido incoloro (75 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
2,77 (s, 3H), 3,26 (m, 4H), 3,85 (m, 4H), 5,60 (d, 1H),
7,43-7,83 (m, 9H), 8,23 (s, 1H), 9,68 (d, 1H),
11,07 (s, 1H).
TR = 4,90 min, ES+ 509.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
47
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
6-morfolin-4-nicotínico.
El compuesto del título fue un sólido incoloro (28 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
3,58-3,61 (m, 4H), 3,70-3,73 (m,
4H), 5,51 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,24-7,71 (m, 9H),
8,19 (dd, 1H), 8,80 (d, 1H), 9,39 (d, 1H), 10,89 (s, 1H).
TR = 4,59 min, ES+ 442.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
48
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
3-morfolin-4-ilmetil-tiofeno-2-carboxílico
(compuesto intermedio 29). El compuesto del título fue un sólido
incoloro (34 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
2,43 (m, 4H), 3,59 (m, 4H), 3,70 (s, 2H), 5,45 (d, 1H), 7,05 (d,
1H), 7,24-7,70 (m, 9H), 8,05 (d, 1H), 9,54 (d, 1H),
10,92 (s, 1H).
TR = 5,02 min, ES+ 461.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49
Este material se preparó como en el ejemplo 3,
excepto que se usó ácido
5-morfolin-4-ilmetil-tiofeno-2-carboxílico
(compuesto intermedio 30). El compuesto del título fue un sólido
incoloro (41 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
2,28 (brm, 4H), 3,38 (brm, 4H), 3,56 (s, 2H), 5,16 (d, 1H), 6,90 (d,
1H), 7,04-7,44 (m, 9H), 7,52 (d, 1H), 10,68 (s,
1H), 11,82 (d, 1H).
TR = 5,33 min, ES+ 461.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
50
Este material se preparó como en para el
compuesto intermedio 15, excepto que se usó ácido
2-morfolin-4-il-benzoico
(49 mg). El compuesto del título fue un sólido incoloro (33
mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
3,01-3,12 (m, 4H), 3,86-3,93 (m,
4H), 5,44 (d, 1H), 7,21-7,71 (m, 12H), 7,93 (dd,
1H), 10,99 (d, 1H), 11,02 (s, 1H).
TR = 5,47 min, ES+ 441.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
51
Se agitaron a temperatura ambiente durante 2 h,
(S)-3-amino-5-fenil-1,3-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona
(60 mg), trietilamina (0,037 mL) y cloruro de
5-fenil-oxazol-4-carbonilo
(50 mg) en THF (3 mL). A continuación, la mezcla se repartió entre
agua y diclorometano. La fase orgánica secada se evaporó y el
residuo se purificó en un cartucho SPE de gel de sílice. La elución
con diclorometano:etanol:amoníaco 0,880, 400:8:1, dio el compuesto
del título como un sólido incoloro (42 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
5,40 (d, 1H), 7,27-7,70 (m, 12H),
8,22-8,26 (m, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,88 (d, 1H),
11,14 (s, 1H).
TR = 5,22 min, ES+ 423,49.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
52
Se agitaron a temperatura ambiente durante 18 h,
3-amino-5-fenil-1,3-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona
(30 mg) y
1-isocianato-4-fenoxi-benceno
(0,022 mL) en THF seco (4 mL). A continuación, la mezcla se repartió
entre agua y diclorometano. La fase orgánica secada se evaporó y el
residuo se trituró en diclorometano/éter dietílico dando el
compuesto del título como un sólido blanco (25 mg).
^{1}H-RMN (DMSO, \delta)
5,23 (d, 1H), 6,98-7,03 (m, 3H), 7,11 (t, 1H),
7,33-7,58 (m, 13H), 7,71 (dt, 1H), 9,18 (s, 1H),
11,03 (brs, 1H).
TR = 5,57 min, ES+ 463,45.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53
Los compuestos dimetilamida del ácido
3-[1-(3-metil-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-sulfónico,
1-metanosulfonil-3-[1-(3-metil-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
bencilamida del ácido
3-[1-(3-metil-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-carboxílico,
5-{3-[1-(3-metanosulfonil-propil)-1H-benzomidazol-2-ilmetil]-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il}-pentanonitrilo,
7-[2-(3-isopropenil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-ilmetil)-benzoimidazol-1-il]-heptanonitrilo,
1-etil-3-[1-(4-hidroxi-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
1-etil-3-[1-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
1-isopropenil-3-[1-(3-oxo-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
1-(4-hidroxi-bencil)-3-[1-(3-metil-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
1-isopropenil-3-[1-(3-metil-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
1-ciclopropil-3-[1-(4-hidroxi-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona
y
1-isopropenil-3-(1-propil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridina-2-ona
se prepararon como se describe en el documento WO00195910.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
54
El compuesto
{2-[2-(1,2-dihidro-benzotriazol-1-ilmetil)-benzoimidazol-1-il]etil}-dietil-amina
se preparó como se describe en el documento WO00004900.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
55
El compuesto
{2-[2-(3-yodo-2,3-dihidro-indazol-1-ilmetil)-benzimidazol-1-il]etil}-dimetil-amina
se preparó como se describe en el documento WO03053344.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
56
El compuesto
bis(5-amidino-2-benzimidazolil)-metano
se preparó como se describe en el documento US 4.324.794.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
57
El compuesto
2-{2-[1-(2-amino-etil)-piperidin-4-ilamino]-4-metil-benzoimidazol-1-ilmetil}-6-metil-piridin-3-ol
se preparó como se describe en el documento WO0100612.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de actividad
1
El RSV entra en la célula huésped vía la unión a
y la fusión con la membrana de la célula huésped. El efecto de un
agente inhibidor sobre el suceso específico de fusión
virus-célula puede determinarse cualitativamente
usando un sistema de interrupción de fluorescencia.
El diseño de este ensayo aprovecha el hecho de
que el RSV se enlaza a células a 4ºC y a 37ºC pero que la fusión
sólo puede ocurrir a valores superiores a 18ºC.
RSV marcado con colorante octadecil rodamina
(R18) se preincuba con células Hep-2 sembradas en
una placa de 6 pocillos durante 1 hora a 4ºC para permitir que se
produzca el enlace. El virus no unido se separa lavando la
monocapa de células. A continuación, el agente inhibidor se añade a
los complejos virus-célula antes de transferir las
placas a 37ºC durante 1 hora con el fin de inducir la fusión.
La fusión virus-célula puede
observarse directamente en un microscopio de fluorescencia. La
emisión de fluorescencia se interrumpe cuando 2 fluoróforos
idénticos están en estrecha proximidad. Tras la fusión del virus
marcado con la membrana celular, la distancia entre fluoróforos se
acrecienta debido a la extensión del colorante y hay una
disminución de la interrupción. Esto se observa como un aumento de
la intensidad de la fluorescencia de R18. Por lo tanto, se sigue
que la inhibición de la fusión conduciría a una disminución de la
fluorescencia de R18 comparada con un testigo sin tratar. Cuando el
rendimiento de fluorescencia de R18 en la presencia de agente
inhibidor es comparable con el del testigo sin tratar esto sugeriría
que el agente inhibidor no estaría ejerciendo sus efectos sobre la
proteína de fusión.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de actividad
2
Los 60 pocillos internos de las placas de
cultivo de tejidos de 96 pocillos se siembran con células
Hep-2 a razón de 4 x 10^{4} células/pocillo para
estudios de toxicidad y de actividad de los compuestos en 100
\muL de medio y se incuban a 37ºC durante toda la noche o hasta
que estén próximos a la confluencia.
Las células se infectan con 25 \muL de
disolución de RSV, por ejemplo de la cepa RSS, previamente titulada
para matar el 80% de las células. A cada pocillo se añade una
disolución 25 \muM de compuesto de ensayo. La concentración final
de DMSO es 0,5%. Se añaden unos 200 \muL de agua destilada estéril
a los pocillos externos de la placa y se incuban a 37ºC durante 6
días. Se añaden unos 0,25 \muL de PMS/mL a la disolución madre de
XTT, concentración final de PMS 25 \muM. Entonces, se añaden 25
\muL de disolución XTT/PMS calentada a cada pocillo y se incuba
durante 1 hora a 37ºC.
La lectura máxima de la DO_{450nm} (células
testigo sin tratar, sin infectar) corresponde a una inhibición del
100%. La lectura mínima de la DO_{450nm} (células testigo
infectados) corresponde a una inhibición del 0%. Se presenta el
log_{10} de la concentración frente a la DO_{450nm} y los
valores de IC_{50} se calculan a partir del valor correspondiente
al 50% de la lectura a partir del gráfico o usando un análisis de
regresión.
\newpage
Ejemplo de actividad
3
Se llevaron a cabo experimentos ELISA sobre el
efecto combinado de potentes agentes inhibidores de la replicación
del RSV tipo benzodiazepinas
2-cloro-4-morfolin-4-il-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida
o
(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
5-(1,1-dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-ilmetil)-furan-2-carboxílico
(compuesto A) con un agente inhibidor de la fusión del RSV
seleccionado de
1-ciclopropil-3-[1-(4-hidroxi-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona
(compuesto B) ó
1-isopropenil-3-(1-propil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridina-2-ona
(compuesto B).
\vskip1.000000\baselineskip
Para demostrar una reducción del antígeno RSV
vía conversión del sustrato dihidrocloruro de
o-fenileno diamina (OPD) en un producto coloreados
se usaron anticuerpos monoclonales de ratón para la fosfoproteína
(P), proteínas de la nucleocápsida (N) & fusión (F) de RSV y un
anticuerpo secundario anti-ratón de conejo conjugado
con peroxidasa de rábano (HRP). Ésta se cuantificó midiendo la
densidad óptica (DO).
\vskip1.000000\baselineskip
Este ensayo se montó usando todos los 96
pocillos de placas de 96 pocillos de fondo plano. Los pocillos
externos no se sometieron a ningún grado mayor de evaporación que
los pocillos internos durante el período de ensayo de 3 días (es
decir, no se vio ningún "efecto borde").
Las placas se montaron un día antes de la
adición de los virus y de los compuestos. El ensayo se ejecutó
entonces durante 3 días produciéndose el desarrollo ELISA el 4º
día.
\vskip1.000000\baselineskip
Día
0
Todos los 96 pocillos de una placa de
microtitulación se sembraron con una densidad de 5x10^{3} células
Hep-2/pocillo en 100 \muL/pocillo de un medio de
crecimiento (GM) que consistía en MEM de Dulbecco (DMEM) con
glutamax-1, piruvato de sodio, glucosa y piridoxina
1000 mg/L (Invitrogen, número de catálogo 21885-025)
y suplementado con FBS al 10% (véase placa 1).
En el cultivo de tejido, las células se adhieren
al matraz del cultivo tisular y se hicieron crecer a 37ºC, CO_{2}
al 5%, hasta una confluencia del 90%.
Las monocapas se lavaron con 20 mL de PBS
estéril para separar el suero y se trataron con 1 mL de tripsina
para desprender las células del matraz.
Las células se suspendieron en un pequeño
volumen conocido de medio de crecimiento y se contaron usando un
hemocitómetro. La suspensión celular se ajustó a la concentración
deseada en medio de crecimiento y se añadió a pocillos mediante una
pipeta de múltiples canales. Unas sacudidas breves y suaves
favorecieron la dispersión de las células más uniformemente a
través del pocillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Las placas se mantuvieron sin perturbar a 37ºC
en una atmósfera de CO_{2} al 5% durante 24 h, tiempo durante el
cual las células sedimentaron para formar una monocapa celular
uniforme.
\vskip1.000000\baselineskip
Día
1
Un vial congelado de disolución madre de RSV
(cepa RSS proporcionada por Virogen Ltd) se separó del congelador o
del almacén de nitrógeno líquido a -80ºC y se diluyó
hasta una multiplicidad conocida de infección (m.o.i.) en medio de
crecimiento.
La m.o.i. se calculó mediante titulación previa
de la disolución madre de virus (mediante el método del ensayo
ELISA) como el aporte de virus requerido para conseguir una ventana
de al menos 0,8 unidades de DO entre pocillos testigo
infectados y sin infectar.
Se añadieron 50 \muL de virus diluido a
pocillos infectados mediante una pipeta de múltiples canales; se
añadieron 50 \muL de medio de crecimiento a pocillos testigo con
células no infectadas mediante una pipeta de múltiples canales.
Los lados de las placas se marcaron con tiras
para identificar las placas en el caso de que comenzaran a separarse
las tapas.
Las placas se incubaron a 37ºC durante 1 h para
permitir la adsorción del virus.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto "A" se tituló horizontalmente
a través de la placa y el compuesto "B" se tituló verticalmente
hacia abajo de la placa, creando un tablero de cuadros. Los dos
compuestos se titularon a diluciones ½ log o doble a través de
(horizontalmente) o hacia abajo (verticalmente) de la paca en la
presencia de virus. Cada dilución de compuesto se realizó por
duplicado o por triplicado. Para los triplicados, se montaron 3
placas idénticas. Los duplicados se montaron como pocillos
duplicados sobre la misma placa. El intervalo de dilución cubrió
concentraciones desde justo antes de la IC_{50} del compuesto
hasta por debajo de la IC_{50} del compuesto e incluyó un testigo
0 \muM para cada compuesto.
Los compuestos se prepararon en una placa de
microtitulación separada con una graduación 8x en GM que contenía
DMSO al 2% (una concentración final de DMSO en el ensayo de 0,5%). A
continuación, 25 \muL de una serie de dilución de compuesto
"A" y 25 \muL de una serie de dilución de compuesto "B"
se transfirieron a los pocillos apropiados de la placa de ensayo
mediante una pipeta de múltiples canales, según el tablero de
cuadros trazado.
Se añadieron a los pocillos 25 \muL de GM (que
contenía DMSO al 2%) que recibieron compuesto "A" 0 \muM o
compuesto "B" 0 \muM. A los pocillos que no contenían ningún
compuesto se añadieron 50 \muL de GM (que contenía DMSO al
2%).
Los pocillos sin tratar infectados con virus
sirvieron como testigo de virus (VC); los pocillos sin tratar no
infectados sirvieron como testigo de células (CC). La diferencia de
absorbancia entre pocillos CC y VC constituye la ventana del
ensayo.
Las placas se incubaron a 37ºC, CO_{2} al 5%,
durante 3 días.
\vskip1.000000\baselineskip
Día
4
Los medios se extrajeron de los pocillos
directamente en Virkon (disolución al 1% en agua) y las placas se
lavaron por inmersión en una caja de plástico que contenía PBS.
Se añadieron 50 \muL/pocillo de mezcla de
fijación acetona/metanol 75%/25% vol/vol mediante una pipeta de
múltiples canales y se dejó durante 3 min.
La mezcla de acetona/metanol se desechó de los
pocillos en Virkon y los pocillos se lavaron con PBS como
anteriormente.
Mediante una pipeta de múltiples canales, se
añadieron unos 200 \muL por pocillo de disolución bloqueante
(Marvel al 2% en PBS que contenía Tween al 0,05%). Las placas se
incubaron a 37ºC en un incubador orbital durante 60 min.
La disolución bloqueante se tiró por el
fregadero y se añadió un anticuerpo primario diluido directamente a
los pocillos (es decir, no se requirió ningún lavado).
Anticuerpo monoclonal NCL-RSV3
(Novocastra) de RSV de ratón se diluyó 1/400 en PBS/Marvel al
2%/Tween al 0,05%, y se añadieron 50 \muL por pocillo. Las placas
se incubaron a 37ºC en un incubador orbital durante 90 min.
El anticuerpo se tiró por el fregadero y las
placas se lavaron 4 veces por inmersión en PBS/Tween al 0,05%.
Conjugado HRP de conejo
anti-ratón DAKO (número de catálogo de DAKO P0260)
se diluyó 1/1000 en PBS/Marvel al 2%/Tween al 0,05%, y se añadieron
50 \muL por pocillo. Las placas se incubaron a 37ºC en un
incubador orbital durante 60 min.
El anticuerpo se tiró por el fregadero y las
placas se lavaron 6 veces por inmersión en PBS/Tween al 0,05%.
Se preparó sustrato (SigmaFast OPD) antes de
disolver 1 comprimido de urea en 20 mL de agua. Se añadió un
comprimido OPD a la disolución de urea justo antes de su uso (NB.
OPD era sensible a la luz) y para mezclar se agitó creando un
vórtice. Se añadieron 50 \muL de sustrato por pocillo.
La reacción se paró por adición de 25
\muL/pocillo de ácido sulfúrico al 20% una vez que se hubo
desarrollado suficiente color pero mientras que el color de fondo
del testigo celular era aún bajo (\sim 5 minutos).
Las placas se leyeron en un espectrofotómetro
SpectraMax (dispositivos Moleculares) a una longitud de onda de 490
nm y se usó el paquete informático SOFTmax Pro.
Los pocillos se vaciaron, se lavaron con agua
corriente y las monocapas se tiñeron con 50 \muL/pocillo de
violeta de cristal al 2% en metanol 20%/agua durante al menos 1
hora. A continuación, los pocillos se lavaron y se secaron al aire
y las monocapas se examinaron al microscopio para buscar
indicaciones de toxicidad celular.
\vskip1.000000\baselineskip
Los archivos de datos de SOFTmax se exportaron a
Excel. En la manipulación de los datos se usaron plantillas de
Excel escritas en el propio laboratorio para representar
gráficamente las curvas dosis respuesta y calcular los valores de
la IC_{50} a partir de las curvas obtenidas.
Todos los pocillos replicados se promediaron. La
ventana de ensayo se calculó sustrayendo el testigo celular (CC)
promediado del testigo virus (VC) promediado. Para cada compuesto,
el CC promediado se sustrajo de los valores promedio de cada punto
de concentración. A continuación, el % de testigo se calculó para
cada punto de concentración como un porcentaje de la ventana. El %
de testigo se representó frente a la concentración de compuesto. Se
ajustó una línea recta a la curva y para calcular la IC_{50} se
usaron las funciones pendiente y ordenada en el origen.
La IC_{50} del compuesto "A" se calculó
para cada concentración subordinada de compuesto "B".
Similarmente, la IC_{50} del compuesto "B" se calculó para
cada concentración subordinada de compuesto "A".
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3a
2-Cloro-4-morfolin-4-il-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida
(compuesto A) en combinación con
1-ciclopropil-3-[1-(4-hidroxi-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona
(compuesto
B)
El compuesto A tiene una IC50 ELISA de 1,6
\muM frente a la cepa RSS de RSV.
El compuesto B tiene una IC50 ELISA de 0,015
\muM frente a la cepa RSS de RSV.
En combinación, a concentraciones del compuesto
A inferiores a su IC50, la IC50 del compuesto B se reduce de 0,15
\muM a al menos 0,003 \muM (una disminución de 5 veces). A
concentraciones del compuesto B inferiores a su IC50, la IC50 del
compuesto A se reduce de 1,6 \muM a al menos 1 \muM (una
disminución de 1,6 veces).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3b
(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
5-(1,1-dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-ilmetil)-furan-2-carboxílico
(compuesto A) en combinación con
1-ciclopropil-3-[1-(4-hidroxi-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona
(compuesto
B)
El compuesto A tiene una IC50 ELISA de 3,5
\muM frente a la cepa RSS de RSV.
El compuesto B tiene una IC50 ELISA de 0,06
\muM frente a la cepa RSS de RSV.
En combinación, a concentraciones del compuesto
A inferiores a su IC50, la IC50 del compuesto B se reduce de 0,06
\muM a al menos 0,006 \muM (una disminución de 10 veces). A
concentraciones del compuesto B inferiores a su IC50, la IC50 del
compuesto A se reduce de 3,5 \muM a al menos 0,312 \muM (una
disminución de 11,2 veces).
Para identificar una interacción sinérgica puede
usarse la fórmula de más adelante.
Compara la actividad de un compuesto en
combinación (compuesto A + compuesto B) con la actividad del
compuesto solo (compuesto A o compuesto B)
en la que, un valor
FIC:
FIC para
2-cloro-4-morfolin-4-il-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida
en combinación con
1-ciclopropil-3-[1-(4-hidroxi-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona:
0,3.
FIC para
(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
5-(1,1-dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-ilmetil)-furan-2-carboxílico
(compuesto A) en combinación con
1-ciclopropil-3-[1-(4-hidroxi-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona:
0,14.
Claims (36)
1. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y
- (a)
- un agente inhibidor de la proteína de fusión del RSV; y
- (b)
- un derivado de benzodiazepina capaz de inhibir la replicación del RSV,
en la que el componente (b) es un compuesto de
fórmula (V), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
en la
que:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
2. Una composición según la reivindicación 1, en
la que R^{1} es alquilo de C_{1-2} o fenilo.
3. Una composición según la reivindicación 1 ó
2, en la que R^{2} es hidrógeno.
4. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que R^{3} es halógeno, hidroxi,
alquilo de C_{1-4}, alcoxi de
C_{1-4}, alquilo de
C_{1-4}-tio,
halo-alquilo de C_{1-4},
halo-alcoxi de C_{1-4}, amino,
mono(alquilo de C_{1-4})amino o
di(alquilo de C_{1-4})amino.
5. Una composición según la reivindicación 4, en
la que R^{3} es flúor, cloro, bromo, alquilo de
C_{1-2}, alcoxi de C_{1-2},
alquilo de C_{1-2}-tio,
halo-alquilo de C_{1-2},
halo-alcoxi de C_{1-2}, amino,
mono(alquilo de C_{1-2})amino o
di(alquilo de C_{1-2})amino.
6. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en la que R^{3} es hidrógeno o alquilo de
C_{1-2}.
7. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en la que X es -CO- o
-CO-NR', en el que R' representa
hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{2}.
8. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que R^{5} es un anillo
heterociclilo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros el cual está
sustituido por un grupo hidroxialquilo de
C_{1}-C_{6} o un grupo -(alquilo de
C_{1}-C_{4})-X_{1}-(alquilo de
C_{1}-C_{4})-X_{2}-(alquilo de
C_{1}-C_{4}), en el que X_{1} y X_{2} son
como se definieron en la reivindicación 1.
9. Una composición según la reivindicación 8, en
la que R^{5} es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros el cual
está sustituido por un sustituyente
-CH_{2}-OH o -(alquilo de
C_{1}-C_{4})-NR'-(alquilo de
C_{1}-C_{4})-S(O)_{2}-(alquilo
de C_{1}-C_{4}), en el que R' es hidrógeno o
alquilo de C_{1}-C_{2}.
10. Una composición según las reivindicaciones
1-9, en la que A_{1} es un grupo arilo o
heteroarilo.
11. Una composición según la reivindicación 10,
en la que A_{1} es un grupo fenilo, un grupo heteroarilo
monocíclico de 5 ó 6 miembros o un grupo heteroarilo de 5 ó 6
miembros condensado con un grupo heterociclilo monocíclico de 5 ó 6
miembros oxo sustituido.
12. Una composición según las reivindicaciones
1-11, en la que A_{1} está sin sustituir o
sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de sustituyentes
halógeno, ciano, nitro, alquilo de C_{1}-C_{4},
halo-alquilo de C_{1}-C_{4} y
alcoxi de C_{1}-C_{4}.
13. Una composición según las reivindicaciones
1-12, en la que Y representa un enlace directo, un
grupo alquileno de C_{1}-C_{2},
-SO_{2}- o -O-.
14. Una composición según las reivindicaciones
1-13, en la que A_{2} es un grupo fenilo, un grupo
heteroarilo de 5 ó 6 miembros, un grupo heterociclilo 5 ó 6
miembros o un grupo cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}.
15. Una composición según las reivindicaciones
1-14, en la que cuando A_{2} es un grupo
heterociclilo está unido al resto Y vía un átomo de N.
16. Una composición según las reivindicaciones
1-15, en la que A_{2} está sin sustituir o
sustituido por 1 ó 2 sustituyentes los cuales se seleccionan de
sustituyentes alquilo de C_{1}-C_{4} y halógeno
cuando A_{2} es un grupo heteroarilo o arilo y los cuales se
seleccionan de sustituyentes alquilo de
C_{1}-C_{4}, halógeno y oxo cuando A_{2} es
un grupo carbocíclico o heterociclilo.
17. Una composición según las reivindicaciones
1-16, en la que A_{2} es un grupo piperazinilo,
piridilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, pirazinilo,
ciclopropilo, fenilo o
S,S-dioxo-tiomorfolino, el cual
está sin sustituir o sustituido por un grupo alquilo de
C_{1}-C_{2}.
18. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-17, en la que el derivado de
benzodiazepina de fórmula (V) es un derivado de benzodiazepina de
fórmula (Va):
en la
que:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
19. Una composición según la reivindicación 1,
en la que el derivado de benzodiazepina de fórmula (V) es:
6-(4-Metil-piperazin-1-il)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-nicotinamida;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico;
(S)-2-(1,1-Dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-il)-N-(2-oxo-5-fenil)-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il-benzamida;
(S)-2-Cloro-4-morfolin-4-il-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(S)-2-(1,1-Dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-il)-4-fluoro-(2-oxo-5-fenil)-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il-benzamida;
(S)-5-Cloro-2-(1,1-dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-il)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(S)-2-(1,1-Dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-il)-5-fluoro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-furan-2-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-5-pirrolidin-1-ilmetil-furan-2-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-5-piperidin-1-ilmetil-furan-2-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-5-dimetilaminometil-furan-2-carboxílico;
(S)-4-Fluoro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-2-piperidin-1-il-benzamida;
(S)-4-Fluoro-2-morfolino-4-il-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(S)-4-Ciano-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-2-pirrolidin-1-il-benzamida;
(S)-4-Ciano-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-piperidin-1-il-benzamida;
(S)-N-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-2-pirrolidin-1-il-4-trifluorometil-benzamida;
(S)-N-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-2-piperidin-1-il-4-trifluorometil-benzamida;
(S)-2-Morfolin-4-il-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-4-trifluorometil-benzamida;
(S)-N-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-2-pirrolidin-1-il-5-trifluorometil-benzamida;
(S)-2-Morfolin-4-il-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-5-trifluorometil-benzamida;
(S)-2-Morfolin-4-il-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-nicotinamida;
(S)-2-(1,1-Dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-il)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-nicotinamida;
(S)-2-(1,1-Dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-il)-2-metil-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(S)-2-(1,1-Dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-il)-4-metil-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(S)-2-(1,1-Dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-il)-6-metil-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(S)-2-Cloro-6-(1,1-dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-il)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
\newpage
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-3-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridina-1-carboxílico;
(S)-3-(4-Metil-piperazina-1-sulfonil)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(S)-4-(4-Metil-piperazin-1-il)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(S)-N-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-3-(piperidina-1-sulfonil)-benzamida;
(S)-3-(Morfolina-4-sulfonil)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-5-morfolin-4-ilmetil-furan-2-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-5-hidroximetil-furan-2-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-5-(1,1-dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-ilmetil)-furan-2-carboxílico;
(S)-2-Cloro-4-(1,1-dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-il)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(S)-2-Cloro-5-(1,1-dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-il)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-5-{[(2-metanosulfonil-etil)-metil-amino]-metil}-furan-2-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-2-piridin-3-il-tiazol-4-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-4-metil-2-pirazin-2-il-tiazol-5-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-2-morfolin-4-ilmetil-furan-3-carboxílico;
(S)-3-Morfolin-4-ilmetil-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-5-morfolin-4-ilmetil-isoxazol-3-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-3-morfolin-4-ilmetil-furan-2-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-5-piridin-2-il-tiofeno-2-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-2-metil-4-(morfolin-4-sulfonil)-furan-3-carboxílico;
(S)-6-Morfolin-4-il-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-nicotinamida;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-3-morfolin-4-ilmetil-tiofeno-2-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-5-morfolin-4-ilmetil-tiofeno-2-carboxílico;
2-Morfolin-4-il-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-5-fenil-oxazol-4-carboxílico;
1-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-3-(4-fenoxi-fenil)-urea;
un N-óxido de cualquiera de los compuestos
anteriores; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
20. Una composición según la reivindicación 1,
en la que el derivado de benzodiazepina de fórmula (V) es
(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-5-(1,1-dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-ilmetil)-furan-2-carboxílico
o
2-cloro-4-morfolin-4-il-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
21. Una composición según la reivindicación 20,
en la que el derivado de benzodiazepina de fórmula (V) es
(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida
del ácido
(S)-5-(1,1-dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-ilmetil)-furan-2-carboxílico
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
22. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que el componente (a) es un
compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables,
en la
que:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- \quad
- A es C o N, opcionalmente sustituido con H, halógeno, alquilo de C_{1-6} lineal, ramificado o cíclico, alquenilo de C_{2-6}, CO_{2}R_{4}, arilo o cicloalquilo de C_{3-6}. Cuando A es un átomo de carbono también puede estar opcionalmente sustituido por O o S vía un doble enlace;
- \quad
- B es C o N; cuando B es C puede estar opcionalmente sustituido por H, alquilo de C_{1-6}, NO_{2}, CN, halógeno, COR_{4}, COOR_{4}, CONHR_{4}C(=NH)NH_{2} o C(=NOH)NH_{2}.
23. Una composición según la reivindicación 22,
en la que el componente (a) es un compuesto de fórmula general (I)
como se definió anteriormente o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, en la que al menos dos de R_{1}, R_{2} y R_{3}
son hidrógeno, y el otro es hidrógeno o
-C(NH)-NH_{2} y/o
-X-Y es H, o X es un grupo alquileno de
C_{1}-C_{6} el cual está sin sustituir o
sustituido por un grupo hidroxi e Y es H, OH, CN, -NR'R'', -COR',
-SO_{2}R' o fenilo, en los que R' y R'' son los mismos o
diferentes y representan un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4} y/o Z es
-CH_{2}- y/o Q es un resto
en los que B es
-CH- o -N-, A_{1} es
-C(O)- o -NH- y
A_{2} es -CH_{2}-, -CHR' o -NR''-, en el
que R' es un átomo de halógeno y R'' representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{4},
alquenilo de C_{2}-C_{4}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, -SO_{2}-(alquilo de
C_{1}-C_{6}),
-SO_{2}-N(alquilo de
C_{1}-C_{6})_{2} o
-(CO-NH)_{a}-(alquilo de
C_{1}-C_{4})-fenilo, en el que a
es 0 ó 1, el cual grupo está sin sustituir o sustituido con un
sustituyente hidroxi o
ciano.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Una composición según las reivindicaciones 1
a 21, en la que el componente (a) es un compuesto de fórmula (II),
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
en la
que:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
\newpage
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
\vskip1.000000\baselineskip
25. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 21, en la que el componente (a) es:
1-Ciclopropil-3-[1-(4-hidroxi-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona
{2-[2-(1,2-Dihidro-benzotriazol-1-ilmetil)-benzoimidazol-1-il]etil}-dietil-amina
{2-[2-(3-Yodo-2,3-dihidro-indazol-1-ilmetil)-benzimidazol-1-il]etil}-dimetil-amina
1-Isopropenil-3-[1-(3-metil-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
1-(4-Hidroxi-bencil)-3-[1-(3-metil-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
1-Isopropenil-3-[1-(3-oxo-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
1-Etil-3-[1-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
1-Etil-3-[1-(4-hidroxi-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
7-[2-(3-Isopropenil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-ilmetil)-benzoimidazol-1-il]-heptanonitrilo
5-{3-[1-(3-Metanosulfonil-propil)-1H-benzomidazol-2-ilmetil]-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il}-pentanonitrilo
Bencilamida del ácido
3-[1-(3-metil-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-carboxílico
1-Metanosulfonil-3-[1-(3-metil-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Dimetilamida del ácido
3-[1-(3-metil-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-sulfónico
1-Isopropenil-3-(1-propil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridina-2-ona
Bis(5-amidino-2-benzimidazolil)-metano
2-{2-[1-(2-Amino-etil)-piperidin-4-ilamino]-4-metil-benzoimidazol-1-ilmetil}-6-metil-piridin-3-ol
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
26. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 21, en la que el componente (a) es
1-ciclopropil-3-[1-(4-hidroxi-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona,
{2-[2-(1,2-dihidro-benzotriazol-1-ilmetil)-benzoimidazol-1-il]etil}-dietil-amina,
{2-[2-(3-yodo-2,3-dihidro-indazol-1-ilmetil)-benzimidazol-1-il]etil}-dimetil-amina
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
27. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 21, en la que el componente (a) es
1-ciclopropil-3-[1-(4-hidroxi-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona,
ó
1-isopropenil-3-(1-propil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridina-2-ona
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
28. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que el componente (a) está
presente en una cantidad de 0,025% en peso a 10% en peso.
29. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que el componente (b) está
presente en una cantidad de 0,025% en peso a 10% en peso.
30. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, para usar en el tratamiento del
cuerpo humano o animal.
31. Uso de:
- (a)
- un agente inhibidor de la proteína de fusión del RSV como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 22 a 28; y
- (b)
- un derivado de benzodiazepina definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21,
en la fabricación de un medicamento para usar en
el tratamiento o en la prevención de una infección por RSV.
32. Uso según la reivindicación 31, en el que el
medicamento es una composición que se define en la reivindicación
28 ó 29.
33. Un producto, que comprende:
- (a)
- un agente inhibidor de la proteína de fusión del RSV como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 22 a 27; y
- (b)
- un derivado de benzodiazepina como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 21;
para el uso separado, simultáneo o secuencial en
el tratamiento del cuerpo humano o animal.
34. Un producto según la reivindicación 33, para
el uso separado, simultáneo o secuencial en el tratamiento o la
prevención de una infección por RSV.
35. Uso de un agente inhibidor de la proteína de
fusión del RSV como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 22 a 27, en la fabricación de un medicamento para
usar en el tratamiento o en la prevención de una infección por RSV,
por coadministración con un derivado de benzodiazepina como se
define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21.
36. Uso de un derivado de benzodiazepina como se
define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en la
fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento o en la
prevención de una infección por RSV, por coadministración con
agente inhibidor de la proteína de fusión del RSV como se define en
una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 27.
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