KR20070009630A

KR20070009630A - 벤조디아제핀 유도체 및 ｒｓｖ 융합 단백질의 억제제를포함하는 제약 조성물

Info

Publication number: KR20070009630A
Application number: KR1020067021651A
Authority: KR
Inventors: 케네쓰 파우웰; 리챠드 켈시; 말콤 카터; 베리티 다우델; 다그머 알버; 엘리사 헨더슨
Original assignee: 애로우 쎄라퓨틱스 리미티드
Priority date: 2004-03-19
Filing date: 2005-03-18
Publication date: 2007-01-18
Also published as: ES2331479T3; DE602005016532D1; BRPI0507652A; EP1727551B1; AU2005224159B2; GB0406279D0; EP1727551A1; AU2005224159A1; WO2005089771A1; DK1727551T3; CN100496499C; CN1933841A; JP2007529491A; US20070185096A1; ATE442145T1; PT1727551E; PL1727551T3; RU2006136881A; CA2557931A1

Abstract

본 발명은 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제 및: (a) RSV 융합 단백질의 억제제; 및 (b) RSV 복제를 억제할 수 있는 벤조디아제핀 유도체를 포함하는 제약 조성물은 RSV에 대해 고도로 활성인 것으로 밝혀졌다.

ＲＳＶ 융합 단백질의 억제제, 벤조디아제핀 유도체, 공동투여, 상승작용

Description

벤조디아제핀 유도체 및 ＲＳＶ 융합 단백질의 억제제를 포함하는 제약 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A BENZODIAZEPINE DERIVATIVE AND AN INHIBITOR OF THE RSV FUSION PROTEIN}

본 발명은 일련의 항-바이러스 벤조디아제핀 유도체에 관한 것이다. 특히, 이는 RSV 융합 단백질의 억제제와 상호작용하여 RSV 감염의 치료 또는 예방에서 부가적 또는 상승적 치유 효과를 제공하는 일련의 벤조디아제핀 유도체에 관한 것이다.

호흡기 합포체 바이러스 (RSV)는 모든 연령의 환자에서의 호흡기 질병의 주요 원인이다. 성인에서는, 약한 감기 증상을 일으키는 경향이 있다. 취학 연령 아동에서는, 감기 및 기관지 기침을 일으킬 수 있다. 영유아에서는, 세기관지염 (폐의 소기도의 염증) 또는 폐렴을 유발할 수 있다. 또한, 취학전 아동에서는, 중이 감염 (중이염)의 빈번한 원인인 것으로 밝혀져 있다. 생애 최초의 RSV 감염은 유년기 동안 천식의 발생에도 관여한다.

현행의 항-RSV 치료법에는 RSV에 대한 모노클로날 항체, 소위 팔리비주마브(palivizumab)의 사용을 포함한다. 이러한 팔리비주마브의 사용은 RSV의 치료적 처치라기 보다는 예방적 처치이다. 하지만, 이 항체는 종종 효과를 나타내기도 하 지만 값이 비싸다. 사실상, 그 비용은 항-RSV 치료법을 필요로 하는 다수의 사람들에게 이용이 불가능하다는 것을 의미한다. 따라서, 기존의 항-RSV 치료법을 대체할 수 있는 효과적인 대안책이 시급한 실정이다.

RSV의 융합 (F) 단백질을 억제함으로써 RSV 복제를 억제하는 소분자는 숙주 세포 중으로의 바이러스의 진입 및 합포체 형성을 통한 숙주 세포로부터의 탈출을 차단한다. 이들 화합물은 높은 효능을 갖는 것으로 보여지지만, RSV는 F 단백질에서의 돌연변이를 통해 이들 화합물에의 내성을 빠르게 발생시킨다 (문헌 [Morton, C. J. et al, 2003. Virology 311, 275-288]).

2003년 9월 20일에 출원된 제PCT/GB03/04050호는 RSV 복제를 억제하는 일련의 벤조디아제핀 유도체를 개시하고 있다. 연속적인 계대배양 실험은 이들 억제제의 내성이 발생되는 것이 느리고, 내성 돌연변이체의 서열분석이 F 단백질에서의 어떠한 유의한 변화도 나타내지 않았다는 것을 제시하였다. 따라서, 이는 이들 벤조디아제핀이 F 단백질의 억제를 포함하지 않는, 일반적이고 신규한 작용 형식을 갖는다는 것을 가정할 수 있다.

놀랍게도 본 발명에 이르러, (a) RSV 융합 단백질 억제제 및 (b) 항-RSV 벤조디아제핀의 조합물이 RSV에 대해 고도로 활성인 것으로 밝혀졌다. 성분 (a) 및 (b)는 적어도 부가적인 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 추가로, 2개의 성분이 상승작용적으로 상호작용하여 개별 성분의 효과의 합보다 큰 합한 효과를 제공한다는 것이 또한 본 발명의 발견이다.

따라서, 본 발명은 첫번째 실시양태에서, 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제 및

(a) RSV 융합 단백질의 억제제; 및

(b) RSV 복제를 억제할 수 있는 벤조디아제핀 유도체

를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

본 발명의 발견은 성분 (a) 및 (b)가 적어도 부가 효과를 갖는다는 것이다. "상승작용" 및 "부가"의 개념은 물론 약리학 분야에 익히 공지되어 있다. 따라서, 치료적으로 유용한 부가적 조합물은 조합물의 효과가 혼합물 중에서와 동일한 농도로의 각각의 성분에 의해 발생되는 효과보다 큰 조합물인 것으로 익히 확립되어 있다. 따라서, 본 경우에서는, 성분 (a) x 중량％ 및 성분 (b) y 중량％를 함유하는 제제는 적어도, 단독 활성 성분으로서, 성분 (a) x 중량％ 또는 성분 (b) y 중량％ 중 하나를 함유하는 제제의 활성만큼 큰 활성을 갖는다.

이러한 부가적 조합물에서는, 활성 성분은 전형적으로 상이한 생리학적 경로를 통해 작동한다. 본 경우에서는, 예를 들어, 성분 (a) 및 성분 (b)는 별개의 RSV 단백질을 억제하는 것으로 여겨진다. 부가적 조합물은 각각의 활성 성분의 보다 낮은 농도를 사용하여 치료적으로 유용한 효과를 달성할 수 있기 때문에 치료적으로 유용하다. 이는 의약의 부작용을 최소화시킬 수 있다. 따라서, 부가적 조합물은 각각의 활성 성분이 표적 질환 세포가 아닌 세포에서 무증상적인 농도로 존재하도록 제형화될 수 있다. 부가적 조합물은 그럼에도 불구하고 성분 둘 다에 반응하는 표적 세포에 치료적으로 효과적이다.

성분 (a)와 관련하여, RSV 융합 단백질의 억제제는

(a) 옥타데실 로다민 염료 (R18)로 RSV를 표지화하는 단계;

(b) 표지된 바이러스를 4 ℃에서 1 시간 동안 6-웰 플레이트 중에 시딩된 Hep-2 세포와 함께 예비-인큐베이션하는 단계;

(c) 부착되지 않은 바이러스를 제거하는 단계;

(d) 후보 융합 단백질 억제제를 첨가하는 단계;

(e) 37 ℃에서 1 시간 동안 6-웰 플레이트를 인큐베이션하는 단계; 및

(f) 전형적으로 형광 현미경을 사용하여 형광에서의 임의의 증가를 측정하는 단계를 포함하는 분석에 의해 확인될 수 있다.

상기 분석에서, 형광의 임의의 증가는 융합 사건을 의미한다. 따라서, 형광의 어떠한 증가도 검출되지 않는 경우, 100％ 억제가 달성된다. 형광의 증가가 단계 (d)에서 후보 융합 단백질 억제제를 대신하여 사용된 성장 배지 및 용매 (예를 들어, 10％ 소태아 혈청 및 DMSO를 함유한 성장 배지)의 대조군에서 상응하는 분석으로 관찰될 것과 동일한 경우, 0％ 억제가 달성된다. 따라서, 후보 융합 단백질 억제제로 달성된 억제(％)는 단계 (f)에서의 형광의 정량적인 평가에 의해 측정될 수 있다.

본원에서 사용되는 성분 (a)는 전형적으로는 상기 분석에 의해 측정되는 RSV 융합 단백질의 억제를 10％ 이상, 보다 전형적으로는 30％ 이상, 바람직하게는 50％ 이상, 가장 바람직하게는 75％ 이상 달성하는 화합물이다.

전형적으로는, 성분 (a)는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다.

상기 식 중,

- X는 직접 결합 또는 C₁ _-6 알킬이고; 여기서 상기 C₁ _-6알킬은 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록실, OCOR₄ 또는 S(O)n-C₁ _-6 알킬로 임의 치환되고;

- Y는 R₄, NR₄R₅, NCOR₄, =N-OR₄, -CONHR₄, COOR₄, -OR₄, 아릴, 헤테로아릴, 시클릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 R₄ 및 R₅는 H 또는 C₁ _-6 알킬이고;

- Z는 CR₆R₇이고, 여기서 R₆ 및 R₇은 독립적으로 H이거나, 또는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 C₁ _-6 알킬이고;

- n은 1 내지 2이고;

- R₁은 CONR₄R₅, CO₂R₄ 또는 C₁ _-6 알킬이고, 여기서 상기 C₁ _-6 알킬은 OR₄ 또는 NR₈R₉로 임의 치환될 수 있고;

- R₈ 및 R₉는 각각 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬, SO₂R₅, CO₂R₄ 또는 COR₄이고;

- R₂는 NH₂, CONR₆R₇, 헤테로아릴, C₂ _-6 알케닐, CO₂R₄, N=CPh₂, C(=NH)NH₂ 및 C_1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬은 할로겐, CN, NR₁₀R₁₁, OSO₂R₄ 및 OR₄로 이루어진 군으로부터 선택된 원으로부터 임의 치환되고;

- R₁₀ 및 R₁₁은 H, C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 시클로알킬, CO₂R₄, COR₄ 및 SO₂R₄로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;

- R₃은 (1) CO₂R₉; (2) CN, OR₄ 또는 NR₆R₇로 임의 치환되는 C₁ _-6 알킬; 및 (3) CN으로 치환된 C₂ _-6 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

- Q는

로 이루어진 군으로부터 선택된 원이고;

A는 H, 할로겐, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, 시아노-C₁ _-6 알킬, CO₂R₄, 아릴, 벤조아미노카르보닐, 히드록시벤질, SO₂NR₄R₅ 또는 C₃ _-6 시클로알킬로 임의 치환되는 C 또는 N이고, A가 탄소인 경우, 이는 이중 결합을 통해 O 또는 S로 임의 치환될 수 있고;

B는 C 또는 N이고; B가 C인 경우, 이는 H, C₁ _-6 알킬, NO₂, CN, 할로겐, COR₄, COOR₄, CONHR₄C(=NH)NH₂ 또는 C(=NOH)NH₂로 임의 치환될 수 있다.

전형적으로는, R₁, R₂ 및 R₃ 중 2개 이상은 수소이고, 나머지는 수소 또는 -C(NH)-NH₂이다. 바람직하게는, R₁, R₂ 및 R₃ 모두가 수소이다.

전형적으로는, -X-Y는 H이거나, 또는 X는 치환되지 않거나 히드록시 기로 치환된 C₁-C₆ 알킬렌 기이고, Y는 H, OH, CN, -NR'R", -COR', -SO₂R' 또는 페닐이고, 여기서 R' 및 R"은 동일하거나 상이하며, C₁-C₄ 알킬 기를 나타낸다.

전형적으로는, Z는 -CH₂-이다.

전형적으로는, Q는 아래의 잔기이고,

여기서, B는 -CH- 또는 -N-이고, A₁은 -C(O)- 또는 -NH-이고, A₂는 -CH₂-, -CHR'- 또는 -NR"-이고, 여기서 R'은 할로겐 원자이고, R"은 수소 원자 또는 C₁-C₄알킬, C₂-C₄ 알케닐, C₃-C₆ 시클로알킬, -SO₂-(C₁-C₆ 알킬), -SO₂-N(C₁-C₆ 알킬)₂ 또는 -(CO-NH)_a-(C₁-C₄ 알킬)-페닐 기를 나타내고, 여기서 a는 0 또는 1이고, 이 기는 치환되지 않거나 히드록시 또는 시아노 치환기로 치환된다.

본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염이다.

상기 식 중,

- B, X 및 Y는 상기 화학식 I에서 기재한 바와 같고,

- D는 시클로프로필, 에틸, 4-시아노부틸, 이소프로페닐, 메틸술포닐, 디메틸술파모일, 벤질아미노카르바모일 또는 파라-히드록시벤질이다.

성분 (a)는 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다.

상기 식 중,

- L₁은 -CH₂- 또는 -CHR₂-CO-이고,

- 각각의 X는 동일하거나 상이하며, CH 또는 N이고;

- 각각의 R₁은 동일하거나 상이하며, C₁ _-6 알킬, 할로겐, 히드록시, 페닐 또 는 (CH₂)_m=NH₂이고;

- n은 1 또는 2이고;

- R₂는 C₁ _-6 알콕시 또는 C₁ _- ₆알콕시-페닐이고;

- R₃은 C₁ _- ₆알킬이고;

- L₂는 -CH₂- 또는 -NH-이고;

- Y는 C₁ _-6 알킬 또는 C₁ _-6 알케닐이고;

- Z는 H, N(R₄)₂, -C(=O)-R₅, -C(=CH₂)-R₅, -CH(OH)-R₅, -CH(CH₃)-R₅, -CH (OCH₃)-R₅이고;

- 각각의 R₄는 동일하거나 상이하며, H, C₁ _-6 알킬이고;

- R₅는 C₁ _-6 알킬-카르보닐, 아미노, 히드록실, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴이고;

- m은 1 내지 6이다.

불확실함을 피하기 위해, L₁이 -CHR₂-CO-인 경우, 카르보닐 기는 페닐 또는 피리딜 잔기에 부착된다.

전형적으로는, L₁은 -CH₂-이다.

전형적으로는, L₂는 -NH-이다.

전형적으로는, R₁은 메틸 또는 히드록시이다. 전형적으로는, n은 2이다. 전형적으로는, 각각의 R₁은 상이하다.

전형적으로는, Y는 C₁-C₄ 알킬이다.

전형적으로는, Z는 -NH₂이다.

화학식 II의 기타 바람직한 화합물은 하기 화학식 IIa의 화합물이다.

상기 식 중,

- X는 C 또는 N이고;

- R₁은 C₁ _-6 알킬, 할로겐, 페닐 또는 (CH₂)_m=NH₂이고;

- R₂는 C₁ _-6 알콕시 또는 C₁ _-6 알콕시-페닐이고;

- R₃은 C₁ _-6 알킬이고;

- Y는 C₁ _-6 알킬 또는 C₁ _-6 알케닐이고;

- Z는 H, NR₄, -C(=O)-R₅, -C(=CH₂)-R₅, -CH(OH)-R₅, -CH(CH₃)-R₅, -CH(OCH₃)-R₅이고;

- R₄는 H, C₁ _-6 알킬이고;

- R₅는 C₁ _-6 알킬-카르보닐, 아미노, 히드록실, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴이고,

- m은 1 내지 6이다.

성분 (a)는 또한 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염일 수 있다.

상기 식 중,

- X는 -N=C- 또는 -CH=CH-이고;

- R₁은 H, 히드록실, 알킬, 할로겐, 니트로 또는 알콕시이고; 상기 알콕시는 카르복시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 또는 아세토아미노로 임의 단일치환될 수 있고;

- R₂는 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴이고, 아미노 또는 알킬로 임의 치환된다.

성분 (a)는 또한 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염일 수 있다.

화학식 IV의 화합물은 4,4'-비스-(4,6-비스-{3-[비스-(2-카르바모일-에틸)-술파모일]-페닐아미노}-[1,3,5]트리아진-2-일아미노)-비페닐-2,2'-디술폰산이다.

바람직하게는, 성분 (a)는

1-시클로프로필-3-[1-(4-히드록시-부틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온

{2-[2-(1,2-디히드로-벤조트리아졸-1-일메틸)-벤조이미다졸-1-일]]에틸}-디에틸-아민

{2-[2-(3-요오도-2,3-디히드로-인다졸-1-일메틸)-벤즈이미다졸-1-일]-에틸}-디메틸-아민

1-이소프로페닐-3-[1-(3-메틸-부틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온

1-(4-히드록시-벤질)-3-[1-(3-메틸-부틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온

1-이소프로페닐-3-[1-(3-옥소-부틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온

1-에틸-3-[1-(2-히드록시-2-페닐-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온

1-에틸-3-[1-(4-히드록시-부틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온

7-[2-(3-이소프로페닐-2-옥소-2,3-디히드로벤조이미다졸-1-일메틸)-벤조이미다졸-1-일]-헵탄니트릴

5-{3-[1-(3-메탄술포닐-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일}-펜탄니트릴

3-[1-(3-메틸-부틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-카르복실산 벤질아미드

1-메탄술포닐-3-[1-(3-메틸-부틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온

3-[1-(3-메틸-부틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-술폰산 디메틸아미드

1-이소프로페닐-3-(1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온

비스(5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴)-메탄

2-{2-[1-[1-(2-아미노-에틸)-피페리딘-4-일아미노]-4-메틸-벤조이미다졸-1- 일메틸}-6-메틸-피리딘-3-올 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다.

추가의 실시양태에서, 조성물은 상기 기재된 바와 같은 RSV 융합 억제제 및 실시예 8의 방법으로 항-RSV 활성을 갖는 것으로 확인가능한 벤조디아제핀을 함유한다.

전형적으로는, 성분 (b)는 하기 화학식 V의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다.

상기 식 중,

- R¹은 C₁ _-6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;

- R²는 수소 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내고;

- 각각의 R³은 동일하거나 상이하며, 할로겐, 히드록시, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알킬티오, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 할로알콕시, 아미노, 모노(C_1-6 알킬)아미노, 디(C_1-6 알킬)아미노, 니트로, 시아노, -CO₂R', -CONR'R", -NH-CO-R', -S(O)R', -S(O)₂R', -NH-S(O)₂R', -S(O)NR'R" 또는 -S(O)₂NR'R"을 나타내고, 여기서 각각의 R' 및 R"은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내고;

- n은 0 내지 3이고;

- R⁴는 수소 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내고;

- X는 -CO-, -CO-NR'-, -S(O)- 또는 -S(O)₂-를 나타내고, 여기서 R'은 수소 또는 C₁-C₆ 알킬 기이고;

- R⁵는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기를 나타내고, 이는 C₁-C₆ 히드록시알킬 기 또는 -(C₁-C₄ 알킬)-X₁-(C₁-C₄ 알킬)-X₂-(C₁-C₄ 알킬) 기로 치환되고, 여기서, X₁은 -O-, -S- 또는 -NR'-를 나타내고, 여기서 R'은 H 또는 C₁-C₄ 알킬 기를 나타내고, X₂는 -CO-, -SO- 또는 -SO₂-를 나타내거나, 또는 R⁵는 -A₁-Y-A₂를 나타내고, 여기서:

- A₁은 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기를 나타내고;

- Y는 직접 결합 또는 C₁-C₄ 알킬렌, -SO₂-, -CO-, -O-, -S- 또는 -NR'- 잔기를 나타내고, 여기서 R'은 C₁-C₆ 알킬 기이고;

- A₂는 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기이다.

본원에서 사용되는 C₁ _-6 알킬 기 또는 잔기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유 하는 선형 또는 분지된 알킬 기 또는 잔기, 예컨대 C₁ _-4 알킬 기 또는 잔기이다. C_1-4 알킬 기 및 잔기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸을 포함한다. 불확실함을 피하기 위해, 2개의 알킬 잔기가 기 중에 존재하는 경우, 알킬 잔기는 동일하거나 상이할 수 있다.

본원에서 사용되는 히드록시알킬 기는 전형적으로는 1개 이상의 히드록시 기로 치환되는 상기 알킬 기이다. 전형적으로는, 이는 1, 2 또는 3개의 히드록시 기로 치환된다. 바람직하게는, 이는 단일 히드록시 기로 치환된다. 바람직한 히드록시알킬 기는 -CH₂-OH이다.

본원에서 사용되는 아실 기는 C₂ _-7 아실 기, 예를 들어 기-CO-R이고, 여기서 R은 상기 C₁ _-6 알킬 기이다.

본원에서 사용되는 아릴 기는 전형적으로는 C₆ _-10 아릴 기, 예컨대 페닐 또는 나프틸이다. 페닐이 바람직하다. 아릴 기는 치환되지 않거나, 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 전형적으로는, 이는 0, 1, 2 또는 3개의 치환기를 갖는다.

아릴 기 상의 적합한 치환기는 할로겐, C₁ _-6 알킬, C₂ _-7 아실, 히드록시, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알킬티오, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 할로알콕시, 니트로, 시아노, 카르바모일, 모노(C_1-6 알킬)카르바모일, 디(C_1-6 알킬)카르바모일, 아미노, 모노(C₁ _-6 알킬)아미노, 디(C_1-6 알킬)아미노, -CO₂R', -CONR'R", -S(O)R', -S(O)₂R'R", -S(O)NR'R", -S(O)₂NR'R", --NH-S(O)₂R' 또는 -NH-CO-R'을 포함하고, 여기서 각각의 R' 및 R"은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 C₁ _-6 알킬을 나타낸다.

아릴 기 상의 바람직한 치환기는 할로겐, C₁ _-6 알킬, C₂ _-7 아실, 히드록시, C_1-6 알콕시, C₁ _-6 알킬티오, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 할로알콕시, 아미노, 모노(C_1-6 알킬)아미노, 디(_1-6 알킬)아미노, 니트로, 시아노, -CO₂R', -S(O)R', -S(O)₂R' 및 -S(O)₂NR'R"을 포함하고, 여기서 각각의 R' 및 R"은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 C₁ _-4 알킬을 나타낸다.

특히 바람직한 치환기는 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, C₁ _-4 알킬, C₂ _-4 아실, 히드록시, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 알킬티오, C₁ _-4 할로알킬, C₁ _-4 할로알콕시, 아미노, 모노(C_1-4 알킬)아미노, 디(C_1-4 알킬)아미노, 니트로, -CO₂R', -S(O)₂R' 및 -S(O)₂NH₂를 포함하고, 여기서 R'은 C₁ _-2 알킬을 나타낸다. 가장 바람직한 치환기는 염소, 불소, 시아노, C₁-C₄ 알킬 및 C₁-C₄ 할로알킬 치환기이다.

본원에서 사용되는 아릴 기에 대한 언급은 아릴 기가 모노시클릭 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기, 또는 페닐 고리에 융합된 모노시클릭 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기인 융합 기에 융합된 것인 융합 고리계를 포함한다. 전형적으로는, 상기 융합 고리계는 아릴 기가 모노시클릭 카르보시 클릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기에 융합된 계이다.

바람직한 상기 융합 고리 계는 아릴 기가 모노시클릭 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기 또는 페닐 고리와 융합된 모노시클릭 카르보시클릭 기에 융합된 것인 고리계, 특히 아릴 기가 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기에 융합된 것인 고리계이다. 이러한 융합 고리계의 예는 기 중의 페닐 고리가 티에닐 기 또는 테트라히드로푸라닐 기에 융합되어 벤조티에닐 또는 디히드로벤조푸라닐 기를 형성하는 기이다. 이러한 융합 고리의 추가의 예는 기 중의 페닐 고리가 디옥사닐 기, 피롤릴 기 또는 2,3-디히드로인덴-1-온 기에 융합하여 벤조디옥시닐, 인돌릴 또는 9H-플루오렌-9-온 기를 형성하는 기이다. 그러나, 가장 바람직하게는 본원에 사용되는 아릴 기는 모노시클릭 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기 또는 상기 융합 기에 융합되지 않는다.

본원에서 사용되는 카르보시클릴 기는 전형적으로는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 비방향족 포화 또는 불포화 모노시클릭 탄화수소 고리이다. 바람직하게는, 이는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 고리 (즉, 시클로알킬 기)이다. 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 바람직하게는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 가장 바람직하게는 시클로프로필이다. 시클로알킬 기는 치환되지 않거나, 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 전형적으로는, 이는 0, 1, 2 또는 3개의 치환기를 갖는다.

카르보시클릴 기 상의 적합한 치환기는 할로겐, C₁ _-6 알킬, C₂ _-7 아실, 히드록 시, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알킬티오, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 할로알콕시, 니트로, 시아노, 카르바모일, 모노(C_1-6 알킬)카르바모일, 디(C_1-6 알킬)카르바모일, 아미노, 모노(C₁ _-6 알킬)아미노, 디(C_1-6 알킬)아미노, 옥소, -CO₂R', -CONR'R", -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)NR'R", -S(O)₂NR'R", -NH-S(O)₂R' 또는 -NH-CO-R'을 포함하고, 여기서 각각의 R' 및 R"은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 C₁ _-6 알킬을 나타낸다.

카르보시클릴 기 상의 바람직한 치환기는 할로겐, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알킬티오, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 할로알콕시, 모노(C_1-6 알킬)아미노, 디(C_1-6 알킬)아미노, 니트로, 시아노 및 옥소를 포함한다. 특히 바람직한 치환기는 불소, 염소, 브롬, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 할로알킬, 니트로 및 옥소를 포함한다. 가장 바람직하게는, 카르보시클릴 기는 치환되지 않는다.

본원에서 사용되는 헤테로시클릴 기는 전형적으로는 5 내지 10개의 탄소 원자의 탄소 원자를 갖는 비방향족 포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리이고, 이 중 1개 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자로 치환된다. 포화 헤테로시클릴 기가 바람직하다. 예는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 디옥솔라닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 디옥사닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 티옥사닐을 포함한다. 추가의 예는 디티올라닐, 옥사졸리디닐, 테트라히드로티오피라닐 및 디티아닐을 포함한다. 피페라지닐, 피페리디닐, 티오모르폴리닐, 이미다졸리디닐 및 모르폴리닐 기가 바람직하다.

본원에서 사용되는 헤테로시클릴 기에 대한 언급은 헤테로시클릴 기가 페닐 기에 융합된 융합 고리계를 포함한다. 바람직한 상기 융합 고리계는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 기가 페닐 기에 융합된 것인 고리계이다. 이러한 융합 고리계의 예는 1H-이미다졸-2(3H)-오닐 기 또는 이미다졸리딘-2-오닐 기가 페닐 고리 또는 피리딘 고리에 융합되어, 예를 들어 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-오닐 기 또는 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 기를 형성하는 기이다. 그러나, 가장 바람직하게는, 헤테로시클릴 기는 모노시클릭이다.

헤테로시클릭 기는 치환되지 않거나, 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 전형적으로는, 이는 0, 1 또는 2개의 치환기를 갖는다.

헤테로시클릴 기 상의 적합한 치환기는 할로겐, C₁ _-6 알킬, C₂ _-7 아실, 히드록시, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알킬티오, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 할로알콕시, 니트로, 시아노, 카르바모일, 모노(C_1-6 알킬)카르바모일, 디(C₁ _-6 알킬) 카르보밀, 아미노, 모노(C₁ _-6 알킬)아미노, 디(C_1-6 알킬)아미노, 옥소, -CO₂R', -CONR'R", -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)NR'R", -S(O)₂NR'R", -NH-S(O)₂R' 또는 -NH-CO-R'을 포함하고, 여기서 각각의 R' 및 R"은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 C₁ _-6 알킬을 나타낸다.

헤테로시클릴 기 상의 바람직한 치환기는 할로겐, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C_1-6 알킬티오, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 할로알콕시, 모노(C_1-6알킬)아미노, 디(C_1-6 알킬)아 미노, 니트로, 시아노 및 옥소를 포함한다. 특히 바람직한 치환기는 불소, 염소, 브롬, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 할로알킬, 니트로 및 옥소를 포함한다. 가장 바람직하게는, 헤테로시클릴 기는 치환되지 않거나, 1 또는 2개의 C₁ _-2 알킬 또는 옥소 기로 치환된다. 치환된 헤테로시클릭 기의 예는 S,S-디옥소티오모르폴리노이다.

본원에서 사용되는 할로겐은 전형적으로는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드이다. 바람직하게는 염소, 불소 또는 브롬이다. 보다 바람직하게는 염소 또는 불소이다.

본원에서 사용되는 알콕시 기는 전형적으로는 산소 원자와 부착된 상기 알킬 기이다. 알킬티오 기는 전형적으로는 티오 기와 부착된 상기 알킬 기이다. 할로알킬 또는 할로알콕시 기는 전형적으로는 1 또는 2개의 상기 할로겐 원자로 치환되는 상기 알킬 또는 알콕시 기이다. 전형적으로는, 이는 1, 2 또는 3개의 상기 할로겐 원자로 치환된다. 바람직한 할로알킬 및 할로알콕시 기는 퍼할로알킬 및 퍼할로알콕시 기를 포함하며, 예컨대 -CX₃ 및 -OCX₃ (여기서, X는 상기 할로겐 원자, 예를 들어 염소 또는 불소임)이다. 특히 바람직한 할로알킬 기는 -CF₃ 및 -CCl₃이다. 특히 바람직한 할로알콕시 기는 -OCF₃ 및 -OCCl₃이다.

본원에서 사용되는 헤테로아릴 기는 전형적으로는 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내 지 10-원 방향족 고리, 예컨대 5- 또는 6-원 고리이다. 예는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 푸라닐, 티에닐, 피라졸리디닐, 피롤릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴 기를 포함한다. 추가의 예는 옥사졸릴 및 이소티아졸릴을 포함한다. 바람직한 헤테로아릴 기는 피리딜, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐 및 피라졸릴이다.

본원에서 사용되는 헤테로아릴 기에 대한 언급은 헤테로아릴 기가 페닐 기 또는 모노시클릭 헤테로시클릴 기에 융합된 융합 고리계를 포함한다. 바람직한 상기 융합 고리계는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 기가 페닐 기 또는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 기에 융합된 것이다. 이러한 융합 고리계의 예는 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐 및 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 잔기이다. 가장 바람직하게는, 상기 융합 고리계는 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 잔기이다.

헤테로아릴 기는 치환되지 않거나, 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 전형적으로는, 이는 0, 1, 2 또는 3개의 치환기를 갖는다.

헤테로아릴 기 상의 적합한 치환기는 할로겐, C₁ _-6 알킬, C₂ _-7 아실, 히드록시, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알킬티오, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 할로알콕시, 니트로, 시아노, 카르바모일, 모노(C_1-6 알킬)카르바모일, 디(C_1-6 알킬)카르바모일, 아미노, 모노(C₁ _-6 알킬)아미노, 디(C_1-6 알킬)아미노, -CO₂R', -CONR'R", -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O) NR'R", -S(O)₂NR'R", -NH-S(O)₂R' 또는 -NH-CO-R'을 포함하고, 여기서 각각의 R' 및 R"은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 C₁ _-6 알킬을 나타낸다.

헤테로아릴 기 상의 바람직한 치환기는 할로겐, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알킬티오, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 할로알콕시, 모노(C_1-6 알킬)아미노, 디(C_1-6 알킬)아미노, 니트로 및 시아노를 포함한다. 특히 바람직한 치환기는 불소, 염소, 브롬, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 할로알킬 및 니트로를 포함한다. 가장 바람직한 치환기는 불소, 염소, 브롬, C₁ _-2 알킬 및 C₁ _-2 할로알킬 치환기를 포함한다.

화학식 V 중의 R¹이 아릴 또는 헤테로아릴 기인 경우, 이는 전형적으로는 불포화되거나, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알킬티오, C₁ _-6 할로알킬 또는 C₁ _-6 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다. 바람직하게는, 이는 포화되지 않거나, 불소, 염소, 브롬, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 알킬티오, C₁ _-4 할로알킬 또는 C₁ _-4 할로알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된다. 보다 바람직하게는, 이는 포화되지 않거나 단일 불소, 염소, C₁ _-2 알킬, C₁ _-2 알콕시, C₁ _-2 알킬티오, C₁ _-2 할로알킬 또는 C₁ _-2 할로알콕시 치환기로 치환된다.

전형적으로는, 화학식 V 중의 R¹은 C₁ _-6 알킬 또는 아릴이다. 바람직하게는, R¹은 C₁ _-2 알킬 또는 아릴이다. 보다 바람직하게는, R¹은 C₁ _-2 알킬 또는 페닐이다. 보다 바람직하게는, R¹은 치환되지 않은 페닐 기이다. 전형적으로는, 화학식 V 중의 R²는 수소 또는 C₁ _-4 알킬이다. 바람직하게는, R²는 수소이다.

전형적으로는, 화학식 V 중의 R³은 할로겐, 히드록시, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 알킬티오, C₁ _-4 할로알킬, C₁ _-4 할로알콕시, 아미노, 모노(C_1-4 알킬)아미노 또는 디(C_1-4 알킬)아미노이다. 바람직하게는, R³은 불소, 염소, 브롬, C₁ _-2 알킬, C_1-2 알콕시, C₁ _-2 알킬티오, C₁ _-2 할로알킬, C₁ _-2 할로알콕시, 아미노, 모노(C_1-2알킬)아미노 또는 디(C_1-2 알킬)아미노이다. 보다 바람직하게는, R³은 메틸, 트리플루오로메틸, 불소, 염소 또는 브롬이다. 가장 바람직하게는, R³은 메틸 또는 염소이다.

전형적으로는, 화학식 V 중의 n은 0, 1 또는 2이다. 바람직하게는, n은 0 또는 1이다. 가장 바람직하게는, n은 0이다.

전형적으로는, 화학식 V 중의 R⁴는 수소 또는 C₁ _-4 알킬이다. 바람직하게는, R⁴는 수소 또는 C₁ _-2 알킬이다. 보다 바람직하게는, R⁴는 수소 또는 메틸이다. 가장 바람직하게는, R⁴는 수소이다.

전형적으로는, 화학식 V 중의 X는 -CO-, -S(O)₂- 또는 -CO-NR'-이고, 여기서 R'은 수소 또는 C₁-C₂ 알킬 기를 나타낸다. 바람직하게는, X는 -CO- 또는 -CO-NR'-이다.

화학식 V 중의 R₅가 헤테로시클릴 또는 C₁-C₆ 히드록시알킬 기 또는 -(C₁-C₄ 알킬)-X₁-(C₁-C₄ 알킬)-X₂-(C₁-C₄ 알킬) 기로 치환된 헤테로시클릴 기인 경우, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기는 전형적으로는 5- 또는 6-원 고리이다. 바람직하게는, 이는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기, 예를 들어 푸라닐 기이다.

전형적으로는, 화학식 V 중의 C₁-C₆ 히드록시알킬 기는 -CH₂-OH 기이다. 전형적으로는, 화학식 V 중의 X는 -NR'-이고, 여기서 R'은 수소 또는 C₁-C₂ 알킬이다. 전형적으로는, 화학식 V 중의 X₂는 -S(O)₂-이다.

전형적으로는, 화학식 V 중의 A₁은 아릴 또는 헤테로아릴 기이다. 바람직하게는, A₁은 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 기, 모노시클릭 옥소 치환된 헤테로시클릴 기에 융합된 나프틸 기 또는 헤테로아릴 기이다. 보다 바람직하게는, A₁은 페닐 기, 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기 또는 모노시클릭 옥소 치환된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 기 (예를 들어, 옥소 치환된 이미다졸리딘 기)에 융합된 5- 내지 6-원 헤테로아릴 기이다. 가장 바람직하게는, A₁은 페닐, 피리딜, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐 또는 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-(3H)- 온 잔기이다.

전형적으로는, 화학식 V 중의 잔기 A₁은 치환되지 않거나, 할로겐, 시아노, 니트로, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬 및 C₁-C₄ 알콕시 치환기로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된다. 바람직하게는, 치환기는 할로겐, 시아노, C₁-C₂ 알킬, C₁-C₂ 할로알킬 및 C₁-C₂ 알콕시 치환기로부터 선택된다.

전형적으로는, 화학식 V 중의 Y는 직접 결합, C₁-C₂ 알킬렌 기, -SO₂- 또는 -O-를 나타낸다.

전형적으로는, 화학식 V 중의 A₂는 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 또는 C₃-C₆ 시클로알킬 기이다. 바람직하게는, A₂는 피페라지닐, 피리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피라지닐, 시클로프로필 또는 페닐 기이다.

전형적으로는, 화학식 V 중의 A₂가 헤테로시클릴 기인 경우, 이는 N 원자를 통해 잔기 Y에 부착된다.

전형적으로는, 화학식 V 중의 잔기 A₂는 치환되지 않거나, A₂가 헤테로아릴 또는 아릴 기인 경우에는 C₁-C₄ 알킬 및 할로겐 치환기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기 및 A₂가 카르보시클릭 또는 헤테로시클릴 기인 경우에는 C₁-C₄ 알킬, 할로겐 및 옥소 치환기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.

가장 바람직하게는, 화학식 V 중의 A₂는 피페라지닐, 피리딜, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피라지닐, 시클로프로필, 페닐 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노 기이고, 이들 기는 치환되지 않거나, C₁-C₂ 알킬 기로 치환된다.

화학식 V의 바람직한 화합물은

- R¹이 C₁ _-6 알킬 또는 아릴이고;

- R²가 수소 또는 C₁ _-4 알킬이고;

- R³이 할로겐, 히드록시, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 알킬티오, C₁ _-4 할로알킬, C₁ _-4 할로알콕시, 아미노, 모노(C_1-4 알킬)아미노 또는 디(C_1-4 알킬)아미노이거나, 바람직하게는, R³이 불소, 염소, 브롬, C₁ _-2 알킬, C₁ _-2 알콕시, C₁ _-2 알킬티오, C_1-2 할로알킬, C₁ _-2 할로알콕시, 아미노, 모노(C_1-2 알킬)아미노 또는 디(C_1-2 알킬)아미노이고;

- n이 0, 1 또는 2이고;

- R⁴가 수소 또는 C₁ _-4 알킬이고;

- X가 -CO-, -CO-NR' 또는 -S(O)₂-이고, 여기서 R'은 수소 또는 C₁-C₂ 알킬 기이고;

- R⁵가 C₁-C₆ 히드록시알킬 기 또는 -(C₁-C₄ 알킬)-X₁-(C₁-C₄ 알킬)-X₂-(C₁-C₄ 알킬) 기 (여기서, X₁ 및 X₂는 상기 정의한 바와 같음)로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리이거나, R⁵가 -A₁-Y-A₂를 나타내고, 여기서:

- A₁은 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;

- Y는 직접 결합, C₁-C₂ 알킬렌 기, -SO₂- 또는 -O-이고;

- A₂는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴 기이고,

여기서, R¹ 기 중의 아릴 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₆ 알킬티오, C₁-C₆ 할로알킬 및 C₁-C₆ 할로알콕시 기로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고,

A₁ 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐, 시아노, 니트로, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬 및 C₁-C₄ 알콕시 치환기로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;

A₂ 잔기는 치환되지 않거나, A₂가 헤테로아릴 또는 아릴 기인 경우에는 C₁-C₄ 알킬 및 할로겐 치환기로부터 선택되고, A₂가 카르보시클릭 또는 헤테로시클릴 기인 경우에는 C₁-C₄ 알킬, 할로겐 및 옥소 치환로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 것인 화합물이다.

화학식 V의 추가의 바람직한 화합물은

- R¹이 C₁ _-2 알킬 또는 페닐이고;

- R²가 수소 또는 C₁ _-4 알킬이고;

- R³이 메틸, 트리플루오로메틸, 불소, 염소 또는 브롬이고;

- n이 O 또는 1이고;

- R⁴가 수소 또는 C₁ _-2 알킬이고;

- X가 -CO-, -CO-NR'- 또는 -S(O)₂이고, 여기서 R'은 수소 또는 C₁-C₂ 알킬 기이고;

- R⁵가 C₁-C₆ 히드록시알킬 기 또는 -(C₁-C₄ 알킬)-NR'-(C₁-C₄ 알킬)-SO₂-(C₁-C₄ 알킬) 기로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기이고, 여기서 R'은 수소 또는 C₁-C₂ 알킬이거나, 또는 R⁵가 -A₁-Y-A₂를 나타내고, 여기서:

- A₁은 페닐 기, 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기 또는 모노시클릭 옥소-치환된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 기에 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기이고;

- Y는 직접 결합, C₁-C₂ 알킬렌 잔기, -SO₂- 또는 -O-를 나타내고;

- A₂는 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 또는 C₃-C₆ 시클로알킬 기이고,

R¹ 기 중의 페닐 잔기는 치환되지 않거나, 불소, 염소, 브롬, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 알킬티오, C₁ _-4 할로알킬 또는 C₁ _-4 할로알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고,

A₁ 잔기는 치환되지 않거나, 할로겐, 시아노, 니트로, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 할로알킬 및 C₁ _-4 알콕시 치환기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;

A₂ 잔기는 치환되지 않거나, A₂가 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 기인 경우에는 C₁-C₄ 알킬, 할로겐 및 옥소 치환기로부터 선택되고, A₂가 페닐 또는 헤테로아릴 기인 경우에는 C₁-C₄ 알킬 및 할로겐 치환기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 것인 화합물이다.

본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기 화학식 Va의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염이다.

상기 식 중,

- X는 -CO- 또는 -CO-NH-이고;

- R⁵는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 기, 예를 들어 푸라닐 기이고, 이는 -CH₂-OH 또는 -(C₁-C₄ 알킬)-N(CH₃)-(C₁-C₄ 알킬)-SO₂-(C₁-C₄ 알킬)로 치환되거나, 또는 R⁵는 -A₁-Y-A₂를 나타내고, 여기서:

- A₁은 페닐, 피리딜, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐 또는 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-(3H)-온 잔기이고, 이는 치환되지 않거나, 할로겐, 시아노, C₁-C₂ 알킬, C₁-C₂ 할로알킬 및 C₁-C₂ 알콕시 치환기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;

- Y는 직접 결합, C₁-C₂ 알킬렌 기, -SO₂- 또는 -O-이고;

- A₂는 피페라지닐, 피리딜, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피라지닐, 시클로프로필, 페닐 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노 기이고, 이는 치환되지 않거나, C₁-C₂ 알킬 기로 치환된다.

화학식 Va의 화합물에서, 전형적으로는 n은 0이고, R₄는 수소이다. 바람직하게는, 화학식 Va의 화합물에서, A₁은 페닐 또는 푸라닐 기이고, 이는 치환되지 않거나, 염소 원자로 치환된다. 바람직하게는, Y는 직접 결합 또는 메틸렌 기이다. 바람직하게는, A₂는 모르폴리노 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노 기이다.

1개 이상의 키랄 중심을 갖는 화학식 V의 화합물은 거울상이성질체적 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태 또는 이성질체들의 혼합물의 형태로 사용될 수 있다. 불확실함을 피하기 위해, 본원에 도시된 화학 구조식은 라세미 및 비라세미 혼합물 및 순수한 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체를 비롯한, 제시한 화합물의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 의도된다.

화학식 V의 바람직한 화합물을 광학적으로 활성인 이성질체이다. 따라서, 예를 들어 1개의 키랄 중심을 갖는 바람직한 화학식 V의 화합물은 실질적으로 순수한 형태로의 R 거울상이성질체, 실질적으로 순수한 형태로의 S 거울상이성질체 및 과량의 R 거울상이성질체 또는 과량의 S 거울상이성질체를 함유하는 거울상이성질체 혼합물을 포함한다. 불확실함을 피하기 위해, 화학식 V의 화합물은 경우에 따라 용매화물의 형태로 사용될 수 있다.

본원에서 사용되는 제약상 허용가능한 염은 제약상 허용가능한 산 또는 염기와의 염이다. 제약상 허용가능한 산은 무기산, 예컨대, 염산, 황산, 인산, 이인산, 브롬화수소산 또는 질산 또는 유기산, 예컨대 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 아스코르브산, 숙신산, 타르타르산, 벤조산, 아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 p-톨로엔술폰산 둘 다를 포함한다. 제약상 허용가능한 염기는 알칼리 염기 (예를 들어, 나트륨 또는 칼륨) 및 알칼리 토금속 (예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘) 수산화물 및 유기 염기, 예컨대 알킬 아민, 아르알킬 아민 또는 헤테로시클릭 아민을 포함한다.

화학식 V의 특히 바람직한 화합물은

6-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-니코틴아미드;

3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

(S)-2-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;

(S)-2-클로로-4-모르폴린-4-일-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;

(S)-2-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-4-플루오로-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;

(S)-5-클로로-2-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;

(S)-2-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-5-플루오로-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;

(S)-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-푸란-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

(S)-5-피롤리딘-1-일메틸-푸란-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

(S)-5-피페리딘-1-일메틸-푸란-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

(S)-5-디메틸아미노메틸-푸란-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

(S)-4-플루오로-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-2-피페리딘-1-일-벤즈아미드;

(S)-4-플루오로-2-모르폴리노-4-일-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;

(S)-4-시아노-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드;

(S)-4-시아노-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일-벤즈아미드;

(S)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-2-피롤리딘-1-일-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드;

(S)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-2-피페리딘-1-일-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드;

(S)-2-모르폴린-4-일-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드;

(S)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-2-피롤리딘-1-일-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;

(S)-2-모르폴린-4-일-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;

(S)-2-모르폴린-4-일-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-니코틴아미드;

(S)-2-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-니코틴아미드;

(S)-2-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-2-메틸-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;

(S)-2-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-4-메틸-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;

(S)-2-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-6-메틸-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;

(S)-2-클로로-6-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;

(S)-3-시클로프로필-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-1-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

(S)-3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;

(S)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;

(S)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-3-(피페리딘-1-술포닐)-벤즈아미드;

(S)-3-(모르폴린-4-술포닐)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;

(S)-5-모르폴린-4-일메틸-푸란-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

(S)-5-히드록시메틸-푸란-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

(S)-5-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일메틸)-푸란-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

(S)-2-클로로-4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;

(S)-2-클로로-5-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;

(S)-5-{[(2-메탄술포닐-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-푸란-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

(S)-2-피리딘-3-일-티아졸-4-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

(S)-2-피리딘-4-일-티아졸-4-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

(S)-4-메틸-2-피라진-2-일-티아졸-5-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

(S)-2-모르폴린-4-일메틸-푸란-3-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

(S)-3-모르폴린-4-일메틸-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;

(S)-5-모르폴린-4-일메틸-이속사졸-3-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

(S)-3-모르폴린-4-일메틸-푸란-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

(S)-5-피리딘-2-일-티오펜-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

(S)-2-메틸-4-(모르폴린-4-술포닐)-푸란-3-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

(S)-6-모르폴린-4-일-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-니코틴아미드;

(S)-3-모르폴린-4-일메틸-티오펜-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

(S)-5-모르폴린-4-일메틸-티오펜-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

2-모르폴린-4-일-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;

(S)-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

1-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-3-(4-페녹시-페닐)-우레아;

임의의 상기 화합물의 N 옥시드; 및 이의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.

화학식 I, II, III 및 IV의 화합물은 공지된 화합물이다. 이들은 예를 들어, 제WO 00/195910호, 제WO 00/004900호, 제WO 03/053344호, 제US-A-4324794호 및 제WO 01/00612호에 개시되어 있으며, 이들 문헌에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다.

제WO 00/195910호, 제WO 00/004900호, 제WO 03/053344호, 제US-A-4324794호 및 제WO01/00612호는 본원에 참고로 혼입된다. 이들 문헌 중에 융합 억제제로서 공지된 임의의 화합물을 본 발명에서 사용할 수 있다.

화학식 V의 화합물을 딘-스타르크(Dean-Stark) 조건 하에 톨루엔 중에 환류에서 글리옥실산 (HCO-CO₂H), 벤조트리아졸 및 적절한 벤질 카르바메이트를 반응시킴으로써 하기 화학식 II'의 주요부 보호된 아미노산을 수득하여 제조할 수 있다.

이에 따라 수득된 화학식 II'의 아미노산을 이어서 적합한 염소화제, 예컨대 옥살릴 클로라이드로 반응시킨 후, 하기 화학식 III'의 2-아미노벤조페논과 반응시켜 특성화가 필요 없는 하기 화학식 IV'의 중간체 아미드를 생성시킬 수 있다.

그 다음, 화학식 IV'의 화합물을 가암모니아분해를 수행한 후, 암모늄 아세테이트를 함유한 아세트산 중에서 고리 폐쇄시켜 하기 화학식 V'의 보호된 벤조디아제핀을 수득할 수 있다.

그 다음, 화학식 V'의 화합물을 아세트산 중의 수소 브로마이드를 사용하여 탈보호시켜 하기 화학식 VI'의 보호된 아민을 생성할 수 있다.

X가 -CO- 또는 -CO-NR'인 화학식 V의 화합물은 상기 정의한 바와 같은 화학식 VI'의 화합물을 적합한 용매, 바람직하게는 피리딘 중에서 주위 온도로 산 무수물과 반응시키거나, 염기의 존재하에 바람직하게는 THF 중에 주위 온도로 트리에틸아민이 존재하는 가운데 산 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 별법으로, 상기 화합물은 화학식 VI'의 화합물을 적합한 용매 중에 염기 및 커플링제의 존재하에서, 바람직하게는 THF 중에 주위 온도로 트리에틸아민 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU)가 존재하는 가운데 산과 반응시켜 제조할 수 있다.

사용되는 산 클로라이드가 아미노 카르보닐 클로라이드인 경우, 화학식 V의 화합물은 우레아이다. X 잔기 중의 R'이 수소인 경우, 상기 화합물은 화학식 VI' 의 화합물을 이소시아네이트와 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 THF 중에 주위 온도에서 수행한다. 별법으로, 이소시아네이트는 염기, 일반적으로는 트리에틸아민의 존재하에, 다시 THF 중에서 관련 아민 및 포스겐으로부터 동일계내에서 제조할 수 있다. R'이 수소가 아닌 화합물은 물론 R'이 수소인 상응하는 화합물을 적절한 알킬화제, 예를 들어 L이 이탈기, 예를 들어 염소인 L-(C₁-C₆ 알킬)과 반응시켜 제조할 수 있다.

X가 -S(O)₂-인 화학식 V의 화합물은 화학식 VI'의 화합물을 적합한 술포닐 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 유사하게, X가 -S(O)-인 화학식 V의 화합물은 화학식 VI'의 화합물을 적합한 술피닐 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.

벤조디아제핀 골격의 제조에서, 가능한 경우, 시판되는 화학식 III'의 아미노벤조페논 화합물을 사용할 수 있다. 시판되지 않는 화학식 III'의 화합물은 공지된 방법, 예를 들어 하기 화학식 VII'의 웨인렙(Weinreb)형 아미드와의 기 R¹-Li 또는 그리냐르(Grinard) 시약, 예컨대 R'^'-MgBr과의 반응으로 제조할 수 있다.

바람직하게는, 이 반응을 -100 ℃에서 THF 중에 수행한다.

화학식 VII'의 화합물은 공지된 화합물이거나, 공지된 방법을 사용하여 유사하게 제조할 수 있다. 예를 들어, 이들은 표준 조건 하에서 하기 화학식 VIII'의 이사토인산 무수물과 N,O-디메틸 히드록실아민의 반응으로부터 제조할 수 있다.

화학식 II', III', VII' 및 VIII'의 출발 물질은 공지된 화합물이거나, 공지된 방법을 사용하여 유사하게 제조할 수 있다.

이에 따라 수득된 화학식 V의 화합물의 추가 합성 조작이 통상적인 방법으로 수행되어 추가의 화학식 V의 화합물을 달성할 수 있다. 예를 들어, 화학식 V의 벤조디아제핀을 적합한 산이나 염기로 처리하여 염화시킬 수 있다.

청구하는 화학식 V의 화합물로의 상기 기재한 경로가 실험실 규모의 제조를 위한 적절한 합성을 제공하지만, 대안적인 경로가 제조 경로로서 가능성이 있는 것으로 여겨진다. 출발 물질 (2-아미노-벤조페논)(1)를 두 경로 모두에서 사용하지만, 대안적 경로에서는 초기에 브로모아세틸 브로마이드 (또는 이의 등가 시약)와 반응시킨 후, 암모니아를 이용한 고리 폐쇄 반응을 통해 벤조디아제핀 고리 시스템을 형성시킨다. 이러한 반응들은 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적합한 온도, 예컨대 -20 내지 150℃ 범위에서 수행한다. NH 작용기를 보호하기 위해, 이 단계에서 치환되지 않은 벤조디아제핀을 염기 및 알킬화제와 반응시킨다. 예를 들어, DMF 중의 수소화나트륨에 이어 4-메톡시-벤질 클로라이드를 첨가함으로써 하기 제시되는 바와 같은 중간체(2)가 생성된다. 이 물질을 적합한 용매 (예를 들어, THF 또는 DMF) 중에서 염기 (예를 들어, tert-부톡시화칼륨)와 추가로 반응시킨 후, 이소아밀 니트라이트 (또는 대안적인 유사 시약)를 이용하여 켄칭시켜 옥심 중간체(3)을 수득되며, 이는 수소 및 적합한 촉매의 사용을 포함하는 방법을 통해 라세미성인 1차 아민으로 전환될 수 있다. 그 다음, 이러한 아민을 라세미성인 아민이 적합한 광학 활성 산 및 적합한 알데히드의 존재하에 침전을 일으키는 동력학적 분할(Dynamic Kinetic Resolution, DKR) 절차로 처리하여 목적한 (S)-아민(4) 염을 양호한 수율 및 매우 높은 거울상이성질체 순도로 수득한다. 이러한 전환에 적합한 산은, 예를 들어 캄포술폰산, Boc-페닐 알라닌 등일 수 있고, 적합한 알데히드는 3,5-디클로로살리실알데히드와 같은 벤즈알데히드일 수 있다.

이와 같이 형성된 광학적 아민은 그 다음 목적하는 유도체, 예컨대 아미드 또는 우레아로 변환될 수 있다. 아미드 형성은 적합한 카르복실산 및 커플링제, 또는 카르보닐 클로라이드 또는 기타 다른 적합한 시약을 사용하여 수행할 수 있고, 우레아는 적합한 이소시아네이트를 사용하거나 또는 별법으로 포스겐과 반응시킨 뒤 적합한 아민과 반응시켜 제조할 수 있다.

그 다음, 이와 같이 형성된 상기 유도체들은 보호기 제거될 수 있다. 이 반응은 루이스산, 예컨대 염화알루미늄, 삼불화붕소, 사염화티타늄 등의 존재하에 수행될 수 있다. 이러한 반응은 적합한 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 수행한다. 반응 온도는 -20 내지 150℃ 범위일 수 있지만, 전형적으로는 실온 이 하의 온도에서 수행한다.

본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, 성분 (a)는 1-시클로프로필-3-[1-(4-히드록시-부틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온, 2-[2-(1,2-디히드로-벤조트리아졸-1-일메틸)-벤조이미다졸-1-일]]에틸}-디에틸-아민, {2-[2-(3-요오도-2,3-디히드로-인다졸-1-일메틸)-벤즈이미다졸-1-일]-에틸}-디메틸-아민 또는 이의 제약상 허용가능한 염이고, 성분 (b)는 (S)-2-클로로-4-모르폴린-4-일-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드 또는 5-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일메틸)-푸란-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다.

본 발명은 인간 또는 동물 신체의 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 제약 조성물을 제공한다. 또한, RSV 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 (a) 상기 RSV 융합 단백질 억제제 및 (b) 상기 벤조디아제핀 유도체의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 (a) 상기 RSV 융합 단백질 억제제 및 (b) 상기 벤조디아제핀 유도체를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 RSV 감염의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

전형적으로는, 본 발명의 조성물 중의 성분 (a)의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 0.025 중량％ 내지 10 중량％, 바람직하게는 0.25 중량％ 내지 5 중량％, 보다 바람직하게는 1 중량％ 내지 3.5 중량％, 예를 들어 약 2.5 중량％이다.

전형적으로는, 본 발명의 조성물 중의 성분 (b)의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 0.025 중량％ 내지 10 중량％, 바람직하게는 0.25 중량％ 내지 5 중량％, 보다 바람직하게는 1 중량％ 내지 3.5 중량％, 예를 들어 약 2.5 중량％이다.

전형적으로는, 본 발명의 조성물 중의 성분 (a) 및 (b)의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 0.05 내지 20 중량％, 바람직하게는 0.5 내지 10 중량％, 보다 바람직하게는 2 내지 7 중량％, 예를 들어 약 5 중량％이다.

RSV는 2세 미만의 어린이, 천식, 만성 폐쇄성 호흡기 장애 (COPD) 또는 면역결핍증을 앓고 있는 성인 및 노인에게 쉽게 전파된다. 이는 특히 만성 폐 질환을 앓고 있는 어린이에게 매우 위험하다. 따라서, 상기 조성물 또는 의약은 전형적으로 2세 미만의 어린이, 천식, COPD 또는 면역결핍증을 앓고 있는 성인 및 노인, 장기 요양 시설 거주자인 환자를 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 전형적으로는, 상기 어린이는 만성 폐 질환을 앓고 있다.

추가로, 항-RSV 예방법은 임신 32주째 또는 이보다 조기에 태어나 6개월이 될 때까지의 영아, 노인, 면역결핍증을 앓고 있는 자, 장기 요양 시설 거주자에게 권고된다. 따라서, 상기 조성물 또는 의약은 임신 32주째 또는 이보다 조기에 태어난 6세 미만의 영아, 노인, 면역결핍증을 앓고 있는 자 및 장기 요양 시설 거주자에서 RSV 감염을 예방하는데 사용하기 위한 것이다.

상기 기재한 바와 같이, 당업계에 공지된 융합 억제제에 노출된 RSV 종은 빠르게 내성을 발생시킨다. 융합 억제제에의 내성 발생의 위험을 최소화하기 위해, 이들을 상이한 작용 방식을 갖는 RSV 복제의 또다른 억제제와 합하는 것이 바람직하다. 본 발명자들의 지식으로는, 상기 개시된 벤조디아제핀 유도체는 작용의 신규 방식을 갖는 첫번째 부류의 화합물이다. 따라서, 본 발명의 조성물은 매우 낮은 내성 프로파일을 특징으로 하며, 이것이 본 발명의 조성물을 치유적 및 예방적 적용에 특히 적합하게 한다.

본 발명은 또한 성분 (a) 및 (b)가 개별적으로 투여되는 상황을 포함한다. 따라서, 예를 들어 성분 (a)는 성분 (b)의 24 시간 이전에 투여될 수 있다. 다르게는, 성분 (b)는 성분 (a)의 24 시간 이전에 투여될 수 있다. 보다 일반적으로는, 성분 (a) 및 (b)가 개별적으로 투여되는 경우, 이들은 서로 12 시간 이내, 바람직하게는 6 시간 이내에 투여된다.

따라서, 본 발명은 인간 또는 동물 신체를 치료하는데 개별적, 동시적 또는 순차적으로 사용하기 위한 (a) 상기 RSV 융합 단백질 억제제 및 (b) 상기 벤조디아제핀 유도체를 포함하는 제품을 제공한다. 전형적으로는, 상기 제품은 RSV 감염을 치료하거나 예방하는데 개별적, 동시적 또는 순차적으로 사용하기 위한 것이다.

또한, 상기 벤조디아제핀 유도체와 공동투여되어 RSV 감염을 치료 또는 예방하는데 사용되는 의약의 제조에서의 상기 RSV 융합 단백질 억제제의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 상기 RSV 융합 단백질 억제제와 공동투여되어 RSV 감염을 치료하거나 예방하는데 사용되는 의약의 제조에서의 상기 벤조디아제핀 유도체의 용도를 제공한다.

성분 (a) 및 (b)가 개별적으로 투여되는 경우, 이들은 전형적으로 상기 기재한 바와 같이 제형화한다. 각각 개별적인 제형 중의 활성 성분의 양은 물론 병용 제형을 위한 상기 제시한 성분 (a) 또는 (b)의 양에 상응할 것이다. 따라서, 성분 (a) 및 (b)가 개별적으로 투여되는 경우, 제1 제형은 제형의 총 중량을 기준으로 RSV 융합 단백질 억제제 0.025 중량％ 내지 10 중량％, 바람직하게는 0.25 중량％ 내지 5 중량％, 보다 바람직하게는 1 중량％ 내지 3.5 중량％, 예를 들어 약 2.5 중량％를 함유하는 것으로 제공된다. 유사하게, 제2 제형은 전형적으로는 제형의 총 중량을 기준으로 상기 벤조디아제핀 유도체 0.025 중량％ 내지 10 중량％, 바람직하게는 0.25 중량％ 내지 5 중량％, 보다 바람직하게는 1 중량％ 내지 3.5 중량％, 예를 들어 약 2.5 중량％를 함유하는 것으로 제공된다. 두 제형은 임의의 순서로 개별적으로 투여될 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 조성물 및 의약은 화합물 (a) 및 (b)의 개별 활성 합보다 더 큰 활성을 갖는다. 따라서, 성분 (a) 및 (b)는 전형적으로는 상승작용적으로 상호작용한다. 바람직하게는, 따라서 본 발명의 제형 및 의약에서 성분 (a) 및 성분 (b)는 각각 RSV 감염을 치료하거나 예방하는데 상승적 치유 효과를 발생시키는 양으로 존재한다.

본 발명의 항-RSV 조성물은 다양한 투여형으로 투여될 수 있다. 따라서, 이들은 경구적으로, 예를 들어 정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁액제, 분산성 산제 또는 과립제로서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내, 경피 또는 주입 기법 여부에 관계없이 비경구적으로 투여될 수도 있다. 또한, 본 화합물은 좌약으로서 투여될 수도 있다.

바람직한 실시양태에서, 정맥내, 비내 또는 기관지내 방법으로 투여된다. 특히, RSV를 치료하거나 예방하기 위한 제형은 유리하게는 비내로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 상기 정의한 바와 같은 (i) 성분 (a) 및 성분 (b)를 포함하는 본 발명의 조성물 및 (ii) 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 의약을 함유한 흡입기 또는 분무기를 제공한다.

본 발명의 항-RSV 조성물은 전형적으로 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 투여를 위해 제형화된다. 예를 들어, 고체 경구형은 활성인 화합물(들)과 함께 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 사카로스, 셀룰로스, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 윤활제, 예를 들어 실리카, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 결합제; 예를 들어 전분, 아라비아 검, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 피롤리돈; 붕해제, 예를 들어 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 스타치 글리콜레이트; 기포성 혼합물; 염료; 감미제; 습윤제, 예컨대 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴술페이트; 및 일반적으로 제약 조성물에 사용되는 무독성 약리학적 불활성 물질을 함유할 수 있다. 이러한 제약 제제는 공지된 방법, 예컨대 혼합, 과립화, 정제화, 당 코팅 또는 피막 코팅 공정으로 제조할 수 있다.

경구 투여용의 액체 분산제에는 시럽제, 에멀젼제 및 현탁제가 있다. 시럽제는 담체로서, 예컨대 사카로스 또는 사카로스와 글리세린 및/또는 만니톨 및/또는 소르비톨을 함유할 수 있다.

현탁제 및 에멀젼제는 담체로서, 예컨대 천연 검, 아가, 알긴산나트륨, 펙틴, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 알코올을 함유할 수 있다. 근육내 주사용의 현탁제 또는 액제는 활성 화합물과 함께 제약상 허용가능한 담체, 예컨대 멸균수, 올리브유, 에틸올레에이트, 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜 및 경우에 따라 적합한 양의 리도카인 염산염을 함유할 수 있다.

주사 또는 주입용의 액제는 담체로서, 예컨대 멸균수를 함유하거나, 또는 바람직하게는 멸균된 등장성 식염 수용액 형태일 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 항-RSV 조성물은 (a) 쇄 길이 C₈-C₁₀의 식물성유 지방산을 갖는 글리세리드의 에스테르화 또는 폴리에테르 생성물로부터 선택되는 제약상 허용가능한 오일 및 (b) 에틸렌 옥시드와 공중합된 폴리알콜의 올레에이트 및 라우레이트 에스테르로부터 선택된 제약상 허용가능한 계면활성제를 함유하는 담체 중에 용해된다. 특히 바람직한 담체는 오일로서 라브라필(Labrafil) 및 계면활성제로서 트윈(Tween) 20 또는 트윈 80을 함유한다.

본 발명의 항-RSV 조성물은 경구 투여를 위한 PEG 400 중에 현탁될 수 있다.

치료 유효량의 본 발명의 항-RSV 조성물이 환자에게 투여된다. 전형적인 투여량은 구체적인 조성물의 활성, 치료받은 대상체의 연령, 체중 및 상태, 질환의 유형 및 중증도 및 투여의 빈도 및 경로에 따라, 체중 kg 당 활성 성분 약 0.001 내지 50 mg, 전형적으로는 0.5 내지 30 mg, 바람직하게는 1 내지 20 mg이다. 바람직하게는, 일일 투여 수준은 활성 성분 5 mg 내지 2 g이다.

하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 그러나, 이들은 어떠한 방법으로도 본 발명을 제한하지 않는다. 이와 관련하여, 실시예 부분에서 사용된 특성 분석은 단지 항바이러스 활성을 나타내기 위한 것임을 이해하는 것이 중요하다. RSV에 대하여 제시한 화합물의 활성을 측정할 수 있는 다수의 분석법이 존재하며, 따라서 임의의 하나의 특성 분석에서의 부정적인 결과가 확정적인 것이 아니다.

중간체 1

2- 클로로 -4-(1,1- 디옥소 -1λ6- 티오모르폴린 -4-일)-벤조산

탄산나트륨 (212 mg)을 함유한 물 (3 ml) 중의 4-아미노-2-클로로벤조산 (172 mg) 및 에텐술포닐-에텐 (0.15 ml)의 혼합물을 100 ℃로 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 2N HCl을 사용하여 산성화시켰다. 회백색 침전물을 수집하고, 건조하였다 (263 mg).

LC/MS RT = 4.09 분, ES- 288,290

중간체 2

2- 클로로 -5-(1,1- 디옥소 -1λ6- 티오모르폴린 -4-일)-벤조산

물 (3 ml) 중의 5-아미노-2-클로로벤조산 (172 mg) 및 에텐술포닐-에텐 (0.15 ml)의 혼합물을 100 ℃로 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 건조된 추출물을 증발시켜 연갈색 고체를 수득하였다 (265 mg).

LC/MS RT = 4.13분, ES- 288,290

중간체 3

2-(1,1- 디옥소 -1λ6- 티오모르폴린 -4-el)-니코틴산

이 물질을 2-아미노-니코틴산 (138 mg)을 사용한 것을 제외하고, 중간체 1에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 단리하였다 (93 mg).

중간체 4

2-(1,1- 디옥소 -1λ6- 티오모르폴린 -4-일)-3- 메틸 -벤조산

이 물질을 2-아미노-3-메틸-벤조산 (302 mg)을 사용한 것을 제외하고, 중간체 2에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물을 연갈색 고체로서 단리하였다 (486 mg).

중간체 5

2-(1,1- 디옥소 -1λ6- 티오모르폴린 -4-일)-4- 메틸 -벤조산

이 물질을 2-아미노-4-메틸-벤조산 (302 mg)을 사용한 것을 제외하고, 중간체 2에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물을 갈색 고체로서 단리하 였다 (430 mg).

중간체 6

2-(1,1- 디옥소 -1λ6- 티오모르폴린 -4-일)6- 메틸 -벤조산

이 물질을 2-아미노-6-메틸-벤조산 (302 mg)을 사용한 것을 제외하고, 중간체 2에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물을 갈색 고체로서 단리하였다 (490 mg).

중간체 7

3-(4- 메틸 -피페라진-1- 술포닐 )-벤조산

디클로로메탄 (10 ml) 중의 3-클로로술포닐-벤조산 (89 mg), 4-디메틸아미노-피리딘 (촉매량) 및 N-메틸피페라진 (0.045 ml)의 용액을 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 조물질을 정제 또는 특성화없이 다음 합성 단계에서 사용하였다.

중간체 8

3-피페리딘-1- 술포닐 -벤조산

이 물질을 친핵체로서 피페리딘을 사용한 것을 제외하고, 중간체 7에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다. 중간체 7에 대해서와 같이, 이 물질을 조물질로 사용하였다.

중간체 9

3-(모르폴린-4- 술포닐 )-벤조산

이 물질을 친핵체로서 모르폴린을 사용한 것을 제외하고, 중간체 7에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다. 중간체 7에 대해서와 같이, 이 물질을 조물질로 사용하였다.

중간체 10

2- 클로로 -6-(1,1- 디옥소 -1λ6- 티오모르폴린 -4-일)-벤조산

이 물질을 2-아미노-6-클로로-벤조산 (343 mg)을 사용한 것을 제외하고, 중간체 2에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물을 담황색 고체로서 단리하였다 (405 mg).

중간체 11

5- 클로로 -2-(1,1- 디옥소 -1λ6- 티오모르폴린 -4-일)-벤조산

이 물질을 2-아미노-5-클로로-벤조산 (200 mg)을 사용한 것을 제외하고, 중간체 2에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 단리하였다 (233 mg).

중간체 12

2-(1,1- 디옥소 -1λ6- 티오모르폴린 -4-일)-5- 플루오로 -벤조산

이 물질을 2-아미노-5-플루오로-벤조산 (200 mg)을 사용한 것을 제외하고, 중간체 2에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 단리하였다 (310 mg).

중간체 13

4- 플루오로 -2- 티오모르폴린 -4-일-벤조산

아세토니트릴 (2 ml) 중의 2,4-디플루오로-벤조산 (0.5 g), 티오모르폴린 (0.33 ml) 및 트리에틸아민 (0.88 ml)의 혼합물을 20분 동안 마이크로파 반응기 중에서 200 ℃로 가열하였다. 이어서, 잔류물을 물 및 디클로로메탄 사이에서 분배하였다. 건조된 유기층을 증발시키고, 이어서 실리카겔 SPE 카트리지 상에서 정제하였다. 디클로로메탄에 이어서, 디클로로메탄:에탄올:0.880 암모니아의 800:8:1에서 200:8:1의 구배로 용출하여 백색 고체로서 표제 물질을 수득하였다 (292 mg).

중간체 14

2-(1,1- 디옥소 -4- 옥시 -1λ6- 티오모르폴린 -4-일)-4- 플루오로 -벤조산

메탄올 (5 ml) 및 물 (2.5 ml) 중의 중간체 11 (262 mg) 및 칼륨 퍼옥시모노술페이트 (1.34 g)를 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과로 수집하고, 이어서 수성 중탄산나트륨 중에 용해시켰다. 1M HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시켜 백색 침전물을 형성시키고, 이를 수집하고 건조하였다 (194 mg).

중간체 15

6- 클로로 -N-(2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)- 니코틴아미드

무수 DMF (20 ml) 중의 라세미 3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 (1 g), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (1.51 g), 트리에틸아민 (0.83 ml) 및 6-클로로-니코틴산 (0.63 g)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (200 ml)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 무색 침전물을 여과로 수집하고, 건조하였다 (1.1 g).

중간체 16

티오모르폴린 -1,1- 디옥시드

티오모르폴린 9.98 g 및 트리플산 무수물 14.8 g을 DCM 중에 함께 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 1 M K₂CO₃ _(수성) 및 DCM 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하고, 소수성 프릿을 통해 통과시켜 건조한 다음, 진공 하에 농축하였다. 생성된 오일 13.82 g을 메탄올 50 mL 및 물 50 mL 중의 옥손 85.2 g과 함께 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 여액을 농축하였다. 이어서, 이를 물 및 EtOAc 사이에서 분배하고, 수성층을 EtOAc로 3회 세척하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 건조하고 (MgSO₄), 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 그 다음, 이를 실온에서 메탄올 80 mL 중의 K₂CO₃ 40 g과 함께 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM 및 포화 K₂CO₃ _(수성) 사이에서 분배하였다. 합한 유기 추출물을 소수성 프릿을 통과시키고, 진공 하에 농축하여 표제 화합물 3.51 g을 수득하였다.

중간체 17

5-{[(2- 메탄술포닐 -에틸)- 메틸 -아미노]- 메틸 }-푸란-2- 카르복실산 에틸 에스 테르

THF 중의 5-클로로메틸-푸란-2-카르복실산 에틸 에스테르 0.5 g 및 2 M 메틸아민 용액 20 ml를 실온에서 5일 동안 질소 하에 교반하였다. 이어서, 용액을 농축하고, SPE에 의해 정제하였다. 생성된 오일을 아세토니트릴 3 mL 중의 메탄술포닐-에텐 0.2 mL와 함께 1시간 동안 마이크로파 중에서 200 ℃로 가열하였다. 용액을 농축하고, 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.

중간체 18

5- 디메틸아미노메틸 -푸란-2- 카르복실산

디메틸아민의 2 M 용액 0.16 ml를 질소 분위기 하에 실온에서 30분 동안 DMF 2 mL 중의 수소화나트륨 19.2 mg의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 이어서, DMF 2 mL 중의 5-클로로메틸-푸란-2-카르복실산 에틸 에스테르의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응물을 2일 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하고, EtOH 5 mL 및 2 M NaOH 0.35 ml를 첨가하고, 40분 동안 80 ℃에서 교반하였다. 회복되면, 반응물을 pH 5.0 이하로 산성화하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 가수분해한 다음 단계에서 조물질로서 사용하였다.

중간체 19 내지 23을 유사한 방법으로 제조하고, 다음 합성 단계에서 특성화없이 사용하였다.

중간체 19

5-모르폴린-4- 일메틸 -푸란-2- 카르복실산

중간체 20

5-(1,1- 디옥소 -1λ ⁶ - 티오모르폴린 -4- 일메틸 )-푸란-2- 카르복실산

중간체 21

5-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )-푸란-2- 카르복실산

중간체 22

5-(피페리딘-1- 일메틸 )-푸란-2- 카르복실산

중간체 23

5-( 피롤리딘 -1- 일메틸 )-푸란-2- 카르복실산

중간체 24

3- 시클로프로필 -1,3-디히드로[4,5-b]피리딘-2-온

아세토니트릴 (30 ml) 중의 2-클로로-3-니트로-피리딘 (2 g), 시클로프로필아민 (1.13 ml) 및 탄산칼륨 (3.48 g)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 건조된 추출물을을 증발시켜 밝은 황색 고체를 수득하였다 (2.1 g).

이어서, 이 물질을 탄소 상 팔라듐 촉매 (10％, 100 mg) 상에서 에탄올 (150 ml) 중에 대기압에서 수소화하였다. 수소 흡수가 중단되었을 때, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시켜 어두운색 검을 수득하였다 (1.7 g). 이어서, 이 물질을 무수 THF (40 ml) 중에 용해시키고, 카르보닐 디이미다졸 (2.2 g)로 환류에서 2.5시간 동안 처리하였다. 이어서, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 건조된 유기 추출물을 증발시켜 어두운색 검을 남기고, 이를 에틸 아세테이트/가솔린으로부터 결정화시켜 무색 고체를 수득하였다 (1.2 g).

중간체 25

2-모르폴린-4- 일메틸 -푸란-3- 카르복실산 메틸 에스테르

아세토니트릴 (4 ml) 중의 2-클로로메틸-푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르 (100 mg) 및 모르폴린 (0.08 ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄 및 중탄산나트륨 수용액 사이에서 분배하였다. 건조된 유기층을 증발시켜 황색 오일을 수득하였다 (75 mg).

중간체 26

3-모르폴린-4- 일메틸 -벤조산 메틸 에스테르

이 물질을 중간체 25에 대해서와 같이 제조하였다. 생성물은 무색 오일 (210 mg)이었다.

중간체 27

5-모르폴린-4- 일메틸 - 이속사졸 -3- 카르복실산 메틸 에스테르

무수 클로로포름 (4 ml) 중의 5-메틸-이속사졸-3-카르복실산 메틸 에스테르 (200 mg), N-브로모숙신이미드 (252 mg) 및 벤조일 퍼옥시드 (30 mg)를 교반하고, 5시간 동안 85 ℃에서 가열하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 모르폴린 (0.27 ml)으로 처리하였다. 20 시간 동안 계속 교반한 다음, 혼합물을 물 및 디클로로메탄 사이에서 분배하였다. 건조된 유기 추출물을 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 SPE 카트리지 상에서 정제하였다. 디클로로메탄에 이어서, 디클로로메탄:에탄올:0.880 암모니아; 200:8:1로 용출하여 무색 오일 (50 mg)을 수득하였다.

중간체 28 내지 30을 중간체 25와 유사한 방법으로 제조하였다.

중간체 28

3-모르폴린-4- 일메틸 -푸란-2- 카르복실산 메틸 에스테르

이 화합물을 황색 오일 (189 mg)로서 단리하였다.

중간체 29

3-모르폴린-4- 일메틸 -티오펜-2- 카르복실산 메틸 에스테르

이 화합물을 황색 오일 (197 mg)로서 단리하였다.

중간체 30

5-모르폴린-4- 일메틸 -티오펜-2- 카르복실산 메틸 에스테르

이 화합물을 황색 오일 (214 mg)로서 단리하였다.

중간체 25 내지 30을 합성 순서의 최종 커플링 단계에서 사용하기 전에 상응하는 카르복실산으로 가수분해하였다.

중간체 31

4- 플루오로 -2-모르폴린-4-일-벤조산

아세토니트릴 (0.5 ml) 중의 2,4-디플루오로-벤조산 (50 mg) 및 모르폴린 (0.03 ml)을 마이크로파 중에서 200 ℃로 15분 동안 가열하였다. 용매를 증발시켜 어두운색 검을 남기고, 이를 다음 합성 단계에서 정제 없이 사용하였다.

중간체 32

4- 플루오로 -2-피페리딘-1-일-벤조산

이를 중간체 31과 유사한 절차로 제조하였다.

중간체 33 내지 35를 2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤조산을 사용하는 것을 제외하고 중간체 31과 유사한 절차로 제조하였다.

중간체 33

2- 피롤리딘 -1-일-4- 트리플루오로메틸 -벤조산

중간체 34

2-피페리딘-1-일-4- 트리플루오로메틸 -벤조산

중간체 35

2-모르폴린-4-일-4- 트리플루오로메틸 -벤조산

중간체 36 및 37을 2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤조산을 사용하는 것을 제외하고 중간체 31과 유사한 절차로 제조하였다.

중간체 36

2- 피롤리딘 -1-일-5- 트리플루오로메틸 -벤조산

중간체 37

2-모르폴린-4-일-5- 트리플루오로메틸 -벤조산

중간체 38 및 39를 4-시아노-2-플루오로-벤조산을 사용하는 것을 제외하고 중간체 31과 유사한 절차로 제조하였다.

중간체 38

4- 시아노 -2- 피롤리딘 -1-일-벤조산

중간체 39

4- 시아노 -2-피페리딘-1-일-벤조산

실시예 1

6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-N-(2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4] 디아제핀 -3-일)- 니코틴아미드

트리에틸아민 (0.027 ml)을 함유하는 아세토니트릴 (1 ml) 중의 중간체 15 (50 mg) 및 N-메틸피페라진 (0.022 ml)을 마이크로파 중에서 200 ℃로 10분 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 물 및 디클로로메탄 사이에서 분배하였다. 건조된 유기층을 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 SPE 카트리지 상에서 정제하였다. 디클로로메탄 중의 5에서 10％ 메탄올로 구배 용출하여 무색 고체를 수득하였다 (10 mg).

실시예 2

3,4,5,6- 테트라히드로 -2H-[1,2'] 비피리디닐 -5'-카르복실산 (2-옥소-5- 페닐 -2, 3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드

이 물질을 친핵체로서 피페리딘을 사용한 것을 제외하고, 중간체 7에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다. 생성물은 무색 고체였다 (15 mg).

실시예 3

(S)-2-(1,1- 디옥소 -1λ6- 티오모르폴린 -4-일)-N-(2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드

무수 DMF (1 ml) 중의 (S)-3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 (100 mg), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (150 mg), 2-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-벤조산 (102 mg) 및 트리에틸아민 (0.083 ml)을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (10 ml)을 첨가하고, 10분 동안 계속 교반하였다. 무색 침전물을 여과로 수집한 다음, 디클로로메탄 및 물 사이에서 분배하였다. 건조된 유기상을 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 SPE 카트리지 상에서 정제하였다. 에틸 아세테이트:가솔린 1:1로 용출하여 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (140 mg).

실시예 4

(S)-2- 클로로 -4-모르폴린-4-일-N-(2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4] 디아제핀 -3-일)- 벤즈아미드

이 물질을 2-클로로-4-모르폴린-4-일-벤조산 (86 mg)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (112 mg).

실시예 5

(S)-2-(1,1- 디옥소 -4- 옥시 -1λ6- 티오모르폴린 -4-일)-4- 플루오로 -(2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드

이 물질을 2-(1,1-디옥소-4-옥시-1λ6-티오모르폴린-4-일)-벤조산 (중간체 14, 30 mg)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (29 mg).

실시예 6

(S)-5- 클로로 -2-(1,1- 디옥소 -1λ6- 티오모르폴린 -4-일)-N-(2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)- 벤즈아미드

이 물질을 5-클로로-2-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-벤조산 (중간체 11, 58 mg)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (70 mg).

실시예 7

(S)-2-(1,1- 디옥소 -1λ6- 티오모르폴린 -4-일)-5- 플루오로 -N-(2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)- 벤즈아미드

이 물질을 5-플루오로-2-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-벤조산 (중간 체 12, 54 mg)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (70 mg).

실시예 8

(S)-5-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )-푸란-2-카르복실산 (2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드

이 물질을 5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-푸란-2-카르복실산 (중간체 21)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (15 mg).

실시예 9

(S)-5- 피롤리딘 -1- 일메틸 -푸란-2-카르복실산 (2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드

이 물질을 5-(피롤리딘-1-일메틸)-푸란-2-카르복실산 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (52 mg).

실시예 10

(S)-5-피페리딘-1- 일메틸 -푸란-2- 카르복실산 (2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드

이 물질을 5-(피페리딘-1-일메틸)-푸란-2-카르복실산 (중간체 22)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (21 mg).

실시예 11

(S)-5- 디메틸아미노메틸 -푸란-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드

이 물질을 5-디메틸아미노메틸-푸란-2-카르복실산 (중간체 18)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (5 mg).

실시예 12

(S)-4- 플루오로 -N-(2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-2-피페리딘-1-일- 벤즈아미드

이 물질을 4-플루오로-2-피페리딘-1-일-벤조산 (중간체 32)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (58 mg).

실시예 13

(S)-4- 플루오로 -2- 모르폴리노 -4-일-N-(2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4] 디아제핀 -3-일)- 벤즈아미드

이 물질을 4-플루오로-2-모르폴린-4-일-벤조산 (중간체 31)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (19 mg).

실시예 14

(S)-4- 시아노 -N-(2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-2- 피롤리딘 -1-일- 벤즈아미드

이 물질을 4-시아노-2-피롤리딘-1-일-벤조산 (중간체 38)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (13 mg).

실시예 15

(S)-4- 시아노 -N-(2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일- 벤즈아미드

이 물질을 4-시아노-2-피페리딘-1-일-벤조산 (중간체 39)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (27 mg).

실시예 16

(S)-N-(2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-2- 피롤리딘 -1-일-4- 트리플루오로메틸 - 벤즈아미드

이 물질을 2-피롤리딘-1-일-4-트리플루오로메틸-벤조산 (중간체 33)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (5 mg).

실시예 17

(S)-N-(2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-2-피페 리딘 -1-일- 4트리플루오로메틸 - 벤즈아미드

이 물질을 2-피페리딘-1-일-4-트리플루오로메틸-벤조산 (중간체 34)을 사용 한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (14 mg).

실시예 18

(S)-2-모르폴린-4-일-N-(2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-4- 트리플루오로메틸 - 벤즈아미드

이 물질을 2-모르폴린-4-일-4-트리플루오로메틸-벤조산 (중간체 35)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (14 mg).

실시예 19

(S)-N-(2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-2- 피롤리딘 -1-일-5- 트리플루오로메틸 - 벤즈아미드

이 물질을 2-피롤리딘-1-일-5-트리플루오로메틸-벤조산 (중간체 36)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (8 mg).

실시예 20

(S)-2-모르폴린-4-일-N-(2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-5- 트리플루오로메틸 - 벤즈아미드

이 물질을 2-모르폴린-4-일-5-트리플루오로메틸-벤조산 (중간체 37)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (19 mg).

실시예 21

(S)-2-모르폴린-4-일-N-(2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[3][1,4]디아제핀-3-일)- 니코틴아미드

이 물질을 2-모르폴린-4-일-니코틴산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (45 mg).

실시예 22

(S)-2-(1,1- 디옥소 -1λ6- 티오모르폴린 -4-일)-N-(2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)- 니코틴아미드

이 물질을 2-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-니코틴산 (중간체 3)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무 색 고체였다 (10 mg).

실시예 23

(S)-2-(1,1- 디옥소 -1λ6- 티오모르폴린 -4-일)-3- 메틸 -N-(2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)- 벤즈아미드

이 물질을 2-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-3-메틸-벤조산 (중간체 4)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (65 mg).

실시예 24

(S)-2-(1,1- 디옥소-1λ6-티오모르폴린 -4-일)-4- 메틸 -N-(2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[3][1,4]디아제핀-3-일)- 벤즈아미드

이 물질을 2-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-4-메틸-벤조산 (중간체 5)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (72 mg).

실시예 25

(S)-2-(1,1- 디옥소-1λ6-티오모르폴린 -4-일)-6- 메틸 -N-(2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)- 벤즈아미드

이 물질을 2-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-6-메틸-벤조산 (중간체 6)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (32 mg).

실시예 26

(S)-2- 클로로 -6-(1,1- 디옥소 -1λ6- 티오모르폴린 -4-일)-N-(2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)- 벤즈아미드

이 물질을 2-클로로-6-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-벤조산 (중간체 10)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (51 mg).

실시예 27

(S)-3- 시클로프로필 -2-옥소-2,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-b]피리딘 -1-카르복실산 (2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[el[1,4]디아제핀-3-일)-아미드

3-시클로프로필-1,3-디히드로[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 24, 35 mg), 트리에틸아민 (0.028 ml) 및 트리포스겐 (20 mg)을 디클로로메탄 (3 ml) 중에서 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, (S)-3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 (50 mg)을 첨가하고, 18시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 SPE 카트리지 상에서 정제하였다. 디클로로메탄:에탄올:0.880 암모니아; 200:8:1로 용출하여 무색 고체를 수득하였다 (3 mg).

실시예 28

(S)-3-(4- 메틸 -피페라진-1- 술포닐 )-N-(2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 벤조 [e][1,4] 1디아제핀 -3-일)- 벤즈아미드

이 물질을 3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-벤조산 (중간체 7))을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (23 mg).

실시예 29

(S)-4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-N-(2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4] 디아제핀 -3-일)- 벤즈아미드

이 물질을 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (46 mg).

실시예 30

(S)-N-(2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-3-(피페 리딘 -1- 술포닐 )- 벤즈아미드

이 물질을 3-피페리딘-1-술포닐-벤조산 (중간체 8)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (35 mg).

실시예 31

(S)-3-(모르폴린-4- 술포닐 )-N-(2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4] 디아제핀 -3-일)- 벤즈아미드

이 물질을 3-(모르폴린-4-술포닐)-벤조산 (중간체 9)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (29 mg).

실시예 32

(S)-5-모르폴린-4- 일메틸 -푸란-2-카르복실산 (2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드

이 물질을 5-모르폴린-4-일메틸-푸란-2-카르복실산 (중간체 19)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (35 mg).

실시예 33

(S)-5- 히드록시메틸 -푸란-2-카르복실산 (2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤 조[e][1,4]디아제핀 -3-일)-아미드

이 물질을 5-클로로메틸-푸란-2-카르복실산 에틸 에스테르의 가수분해 생성물을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (48 mg).

실시예 34

(S)-5-(1,1- 디옥소 -1λ6- 티오모르폴린 -4- 일메틸 )-푸란-2-카르복실산 (2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드

이 물질을 5-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일메틸)-푸란-2-카르복실산 (중간체 20)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (192 mg).

실시예 35

(S)-2- 클로로 -4-(1,1- 디옥소 -1λ6- 티오모르폴린 -4-일)-N-(2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)- 벤즈아미드

이 물질을 2-클로로-4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-벤조산 (중간체 1)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (41 mg).

실시예 36

(S)-2- 클로로 -5-(1,1- 디옥소 -1λ6- 티오모르폴린 -4-일)-N-(2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)- 벤즈아미드

이 물질을 2-클로로-5-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-벤조산 (중간체 2)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (69 mg).

실시예 37

(S)-5-{[(2- 메탄술포닐 -에틸)- 메틸 -아미노]- 메틸 }-푸란-2- 카르복실산 (2-옥 소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드

이 물질을 5-([(2-메탄술포닐-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-푸란-2-카르복실산 에틸 에스테르 (중간체 17)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (87 mg).

실시예 38

(S)-2-피리딘-3-일-티아졸-4- 카르복실산 (2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤 조[e][1,4]디아제핀 -3-일)-아미드

이 물질을 2-피리딘-3-일-티아졸-4-카르복실산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (55 mg).

실시예 39

(S)-2-피리딘-4-일-티아졸-4-카르복실산 (2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤 조[e][1,4]디아제핀 -3-일)-아미드

이 물질을 2-피리딘-4-일-티아졸-4-카르복실산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (54 mg).

실시예 40

(S)-4- 메틸 -2-피라진-2-일-티아졸-5- 카르복실산 (2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드

이 물질을 4-메틸-2-피라진-2-일-티아졸-5-카르복실산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (67 mg).

실시예 41

(S)-2-모르폴린-4- 일메틸 -푸란-3-카르복실산 (2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드

이 물질을 2-모르폴린-4-일메틸-푸란-3-카르복실산 (중간체 25)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (24 mg).

실시예 42

(S)-3-모르폴린-4- 일메틸 -N-(2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디 아제핀 -3-일)- 벤즈아미드

이 물질을 3-모르폴린-4-일메틸-벤조산 (중간체 26)을 사용한 것을 제외하 고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (24 mg).

실시예 43

(S)-5-모르폴린-4- 일메틸 - 이속사졸 -3- 카르복실산 (2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드

이 물질을 5-모르폴린-4-일메틸-이속사졸-3-카르복실산 (중간체 27)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (11 mg).

실시예 44

(S)-3-모르폴린-4- 일메틸 -푸란-2-카르복실산 (2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드

이 물질을 3-모르폴린-4-일메틸-푸란-2-카르복실산 (중간체 28)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (20 mg).

실시예 45

(S)-5-피리딘-2-일-티오펜-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤 조[e][1,4]디아제핀 -3-일)-아미드

이 물질을 5-피리딘-2-일-티오펜-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (32 mg).

실시예 46

(S)-2- 메틸 -4-(모르폴린-4- 술포닐 )-푸란-3-카르복실산 (2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드

이 물질을 2-메틸-4-(모르폴린-4-술포닐)푸란-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (75 mg).

실시예 47

(S)-6-모르폴린-4-일-N-(2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일) 니코틴아미드

이 물질을 6-모르폴린-4-니코틴산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (28 mg).

실시예 48

(S)-3-모르폴린-4- 일메틸 -티오펜-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드

이 물질을 3-모르폴린-4-일메틸-티오펜-2-카르복실산 (중간체 29)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (34 mg).

실시예 49

(S)-5-모르폴린-4- 일메틸 -티오펜-2-카르복실산 (2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드

이 물질을 5-모르폴린-4-일메틸-티오펜-2-카르복실산 (중간체 30)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (41 mg).

실시예 50

2-모르폴린-4-일-N-(2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀- 3-일)- 벤즈아미드

이 물질을 2-모르폴린-4-일-벤조산 (49 mg)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 대해서와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체였다 (33 mg).

실시예 51

(S)-5- 페닐 - 옥사졸 -4-카르복실산 (2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4] 디아제핀 -3-일)- 벤즈아미드

THF (3 ml) 중의 (S)-3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 (60 mg), 트리에틸아민 (0.037 ml) 및 5-페닐-옥사졸-4-카르보닐 클로라이드 (50 mg)을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 및 디클로로메탄 사이에서 분배하였다. 건조된 유기상을 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 SPE 카트리지 상에서 정제하였다. 디클로로메탄:에탄올:0.880 암모니아; 400:8:1로 용출하여 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (42 mg).

실시예 52

1-(2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-3-(4- 페녹시 - 페닐 )- 우레아

무수 THF (4 ml) 중의 라세미 3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-벤조[e][1,4]디 아제핀-2-온 (30 mg) 및 1-이소시아네이토-4-페녹시-벤젠 (0.022 ml)을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 및 디클로로메탄 사이에서 분배하였다. 건조된 유기층을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄/디에틸 에테르로부터 연화처리하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (25 mg).

실시예 53

3-[1-(3-메틸-부틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-술폰산 디메틸아미드, 1-메탄술포닐-3-[1-(3-메틸-부틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온, 3-[1-(3-메틸-부틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-카르복실산 벤질아미드, 5-{3-[1-(3-메탄술포닐-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일}-펜탄니트릴, 7-[2-(3-이소프로페닐-2-옥소-2,3-디히드로벤조이미다졸-1-일메틸)-벤조이미다졸-1-일]-헵탄니트릴, 1-에틸-3-[1-(4-히드록시-부틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온, 1-에틸-3-[1-(2-히드록시-2-페닐-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온, 1-이소프로페닐-3-[1-(3-옥소-부틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온, 1-(4-히드록시-벤질)-3-[1-(3-메틸-부틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온, 1-이소프로페닐-3-[1-(3-메틸-부틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온, 1-시클로프로필-3-[1-(4-히드록 시-부틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온 및 1-이소프로페닐-3-(1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온을 제WO 00195910호에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 54

{2-[2-(1,2- 디히드로 - 벤조트리아졸 -1- 일메틸 )- 벤조이미다졸 -1-일]에틸}- 디에틸 -아민을 제WO 00004900호에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 55

{2-[2-{3- 요오도 -2,3- 디히드로 - 인다졸 -1- 일메틸 )- 벤즈이미다졸 -1-일-에틸}-디메틸-아민을 제WO 03053344호에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 56

비스 (5- 아미디노 -2- 벤즈이미다졸릴 )-메탄을 제US4,324794호에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 57

2-{2-[1-(2-아미노-에틸)-피페리딘-4- 일아미노 ]-4- 메틸 - 벤조이미다졸 -1- 일메 틸}-6-메틸-피리딘-3-올을 제WO 0100612호에 기재된 바와 같이 제조하였다.

활성 실시예 1

RSV 융합 억제제 활성의 측정

RSV는 숙주 세포막에 부착되어 이와 융합함으로써 숙주 세포로 진입한다. 특이적인 바이러스-세포융합 사건에 대한 억제제의 효과를 형광 탈-켄칭 시스템을 사용하여 정성적으로 측정할 수 있다.

이러한 분석의 고안은 RSV가 4 ℃ 및 37 ℃에서 세포에 결합하지만, 융합은 18 ℃ 초과 농도에서만 발생할 수 있다는 사실의 이용한다.

옥타데실 로다민 염료 (R18)로 표지된 RSV는 4 ℃에서 1시간 동안 6-웰 플레이트에 시딩되어 결합이 발생되도록 Hep-2 세포와 함께 예비-인큐베이션하였다. 부착되지 않은 바이러스를 세포 단일층을 세척함으로써 제거하였다. 그 다음, 억제제를 바이러스-세포 복합물에 첨가하고, 융합을 유도하기 위해 플레이트를 1시간 동안 37 ℃로 옮겼다.

바이러스-세포 융합은 형광 현미경으로 직접적으로 관찰할 수 있다. 형광 방출을 2개의 동일한 형광물질이 매우 근접하였을 때 켄칭하였다. 표지된 바이러스의 세포막과의 융합시, 형광물질 사이의 거리가 염료 퍼짐으로 인해 증가하고, 켄칭이 감소되었다. 이는 R18의 형광 강도에서의 증가로서 관찰된다. 따라서, 이는 융합의 억제가 미처리 대조군과 비교하여 R18의 형광에서의 감소를 가져온다는 것에 따른다. 억제제의 존재하에서의 R18의 형광 수율이 미처리 대조군에 필적할만한 경우, 이는 상기 억제제가 융합 단백질 상의 이의 효과를 발휘하지 않는다는 것을 제안할 것이다.

활성 실시예 2

RSV 복제 억제제 활성의 측정

96-웰 조직 배양 플레이트의 내부 60개 웰을 세포로 화합물 활성 및 독성 연구를 위해 배지 100 ㎕ 중에 Hep-2 세포로 웰 당 4 x 10⁴개 세포로 시딩하고, 37 ℃ 에서 밤새 또는 거의 전면생장이 될 때까지 인큐베이션하였다.

세포를 미리 적정시킨 25 ㎕ RSV, 예를 들어 RSS 종으로 감염시켜 80％의 세포를 사멸시켰다. 각각의 웰에 시험 화합물 25 μM을 첨가하였다. 최종 DMSO 농도는 0.5％였다. 멸균 증류수의 일부 200 ㎕를 플레이트의 외부 웰에 첨가하고, 37 ℃에서 6일 동안 인큐베이션하였다. 일부 0.25 ㎕/ml PMS를 최종 농도 25 μM PMS로 스톡 XTT 용액에 첨가하였다. 그 다음, 데운 XTT/PMS 용액 25 ㎕를 각각의 웰에 첨가하고, 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다.

최대 OD_450nm 판독값 (비감염된 미처리 대조군 세포)은 100％ 억제에 해당된다. 최소 OD_450nm 판독값 (감염된 대조군 세포)은 0％ 억제에 해당된다. 로그 10 농도를 OD_450nm에 대해서 플로팅하고, 그래프로부터 50％ 값을 판독하거나 회귀 분석을 사용함으로써 IC₅₀값을 계산하였다.

활성 실시예 3

RSV 융합 억제제 및 항- RSV 벤조디아제핀 사이의 상승작용적 작용

ELISA 실험을 효능있는 벤조디아제핀 RSV 복제 억제제인 2-클로로-4-모르폴린-4-일-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드 또는 5-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일메틸)-푸란-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드 (화합물 A)와 1-시클로프로필-3-[1-(4-히드록시-부틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온 (화합물 B) 또는 1-이소프로페닐-3-(1-프로필-1H-벤조이미다 졸-2-일메틸)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온 (화합물 B)으로부터 선택되는 하나의 RSV 융합 억제제의 합한 효능에 대해 수행하였다.

ELISA 프로토콜

RSV의 인단백질 (P), 뉴클레오캡시드 (N) & 융합 (F) 단백질에 대한 마우스 모노클로날 항체 및 토끼 항-마우스-호스래디쉬 퍼옥시다제 (HRP) 접합된 2차 항체를 사용하여 o-페닐렌 디아민 디히드로클로라이드 (OPD) 기질의 유색 생성물로의 전환을 통한 RSV 항원에서의 감소를 입증하였다. 이는 광학 밀도 (OD) 측정으로 정량하였다.

방법

이 분석은 편평-바닥 96-웰 플레이트의 모든 96개 웰을 사용하여 준비하였다. 외부 웰을 3일의 분석 기간 동안 내부 웰보다 더 많은 양의 증발이 이루어지도록 수행하였다 (즉, "가장자리 효과"는 나타나지 않았음).

플레이트를 바이러스 및 화합물의 첨가 하루 전에 준비하였다. 그 다음, 4일 째에 ELISA 현상을 수행하도록 3일 동안 분석을 행하였다.

제 0일

분석 플레이트의 준비

미세적정 플레이트의 모든 96개 웰을 글루타맥스(Glutamax)-1, 나트륨 피루베이트, 1000 mg/l 글루코스 및 피리독신 (인비트로겐(Invitrogen), 카탈로그 #21885-025)을 함유한 둘베코(Dulbecco) MEM (DMEM)로 구성된 성장 배지 (GM) 100 ㎕/웰 중에 5 x 10³개 Hep-2 세포/웰의 밀도로 시딩하고, 10％ FBS로 보충하였다 (플레이트 1 참조).

조직 배양에서, 세포는 조직 배양 플라스크에 부착되고, 90％ 전면생장이 될 때까지 37 ℃, 5％ CO₂에서 성장시켰다.

단일층을 멸균 PBS 20 ml로 세척하여 혈청을 제거하고, 트립신 1 ml를 처리하여 플라스크로부터 세포를 탈착시켰다.

세포를 기지의 적은 부피의 성장 배지 중에 현탁시키고, 혈구계를 사용하여 계수하였다. 세포 현탁액을 성장 배지 중에서 목적하는 농도로 제조하고, 멀티채널 피펫으로 웰에 첨가하였다. 간단하게는, 온건한 진탕으로 세포가 웰을 가로질러 보다 고르게 분산되도록 하였다.

플레이트 1

세포가 안착되어 균일한 세포 단일층이 형성되는 기간인 24시간 동안 플레이트를 5％ CO₂ 분위기 중에 37 ℃로 평정 상태로 유지하였다.

제 1일

바이러스의 첨가

RSV (비로겐 리미티드(Virogen Ltd)에 의해 제공되는 RSS 종)의 냉동된 바이알 스톡 용액을 -80 냉동기 또는 액체 질소 저장소로부터 제거하고, 성장 배지 중의 기지의 감염다중도 (Multiplicity of Infection; m.o.i.)로 희석하였다.

감염된 웰 및 미감염 대조군 웰 사이에 0.8 OD 이상의 윈도우를 달성하기 위해 필요한 바이러스 공급물으로서 m.o.i.는 바이러스 스톡의 사전 적정에 의해 계산하였다 (ELISA 분석법).

희석된 바이러스 50 ㎕를 멀티채널 피펫으로 감염된 웰에 첨가하고; 성장 배지 50 ㎕를 멀티채널 피펫으로 감염되지 않은 세포 대조군 웰에 첨가하였다.

플레이트의 옆면에 스트립으로 마킹하여 뚜껑이 분리되는 경우에 플레이트를 구별하도록 하였다.

플레이트를 37 ℃에서 1시간 동안 인큐베이션하여 바이러스 흡착을 가능하도록 하였다.

화합물 희석

화합물 "A"를 플레이트를 수평으로 가로질러 적정하고, 화합물 "B"를 플레이트의 수직적으로 하강시켜 적정하여 체커보드(chequerboard)를 제작하였다. 바이러스의 존재하에 2개의 화합물을 플레이트를 가로지름 (수평적) 또는 하강 (수직적)으로 1/2-로그 또는 2배 희석 중 하나로 적정하였다. 각각의 화합물 희석액을 2중 또는 3중으로 설정하였다. 3중으로 하기 위해서, 3개의 동일한 플레이트를 준 비하였다. 2중은 동일한 플레이트 상에서 2중 웰로서 준비하였다. 희석 범위는 화합물 IC50 초과 내지 화합물 IC50 미만의 농도를 포함하고, 각각의 화합물의 0 μM을 포함한다.

화합물을 2％ DMSO를 함유하는 GM 중에 8 x 농도에서 개별적인 미세적정 플레이트 중에서 제조하였다 (0.5％의 분석 중 최종 DMSO 농도). 그 다음, 화합물 "A" 희석 시리즈의 25 ㎕ 및 화합물 "B" 희석 시리즈의 25 ㎕를 계획된 체커보드에 따라 멀티채널 피펫으로 분석 플레이트의 적절한 웰에 옮겼다.

GM 25 ㎕ (2％ DMSO 함유)를 0 μM 화합물 "A" 또는 0 μM 화합물 "B"를 수용하는 웰에 첨가하였다. 50 ㎕ GM (2％ DMSO 함유)를 두 화합물 모두 함유하지 않은 웰에 첨가하였다.

바이러스 감염된 미처리 웰을 바이러스 대조군 (VC)로서 제공하며; 감염되지 않은 미처리 웰을 세포 대조군 (CC)로서 제공하였다. CC 및 VC 사이의 흡광도 차이는 분석 윈도우를 구성한다.

플레이트는 37 ℃, 5％ CO₂에서 3일 동안 인큐베이션하였다.

ELISA 단계

제 4일

배지를 웰로부터 비르콘(Virkon) (물 중 1％ 용액) 중으로 직접 배출하고, 플레이트를 PBS를 함유하는 플라스틱 박스 중으로 침지시켜 세척하였다.

75％/25％ vol/vol 아세톤/메탄올 고정액 50 ㎕/웰을 멀티채널 피펫으로 첨 가하고, 3분 동안 정치시켰다.

아세톤/메탄올을 엘로부터 비르콘으로 제거하고, 웰을 상기와 같이 PBS로 세척하였다.

차단 용액 (0.05％ 트윈을 함유하는 PBS 중의 2％ 마르벨(Marvel))의 일부 200 ㎕를 멀티채널 피펫으로 웰 당 첨가하였다. 플레이트를 37 ℃에서 진탕 인큐베이터 내에서 60분 동안 인큐베이션하였다.

차단 용액을 개수대에 버리고, 희석시킨 1차 항체를 웰에 직접 첨가하였다 (즉, 세척을 필요로 하지 않음).

RSV 마우스 모노클로날 항체 NCL-RSV3 (노보카스트라(Novocastra))을 PBS/2％ 마르벨/0.05％ 트윈 중에 1/400로 희석하고, 50 ㎕를 웰 당 첨가하였다. 플레이트를 37 ℃에서 진탕 인큐베이터 내에서 90분 동안 인큐베이션하였다.

항체를 개수대에 버리고, 플레이트를 PBS/0.05％ 트윈 중에 침지시켜 4회 세척하였다.

DAKo 토끼 항-마우스 HRP 접합체 (DAKO 카탈로그 #P0260)를 PBS/2％ 마르벨/0.05％ 트윈 중에 1/1000로 희석하고, 50 ㎕를 웰 당 첨가하였다. 플레이트를 37 ℃에서 진탕 인큐베이터 내에서 60분 동안 인큐베이션하였다.

항체를 개수대에 버리고, 플레이트를 PBS/0.05％ 트윈 중에 침지시켜 6회 세척하였다.

기질 (시그마패스트(SigmaFast) OPD)을 물 20 mL 중에 1개의 우레아 정제를 용해시켜 사전에 준비하였다. 1개의 OPD 정제를 사용하기 직전에 우레아 용액에 첨가하고 (NB. OPD는 감광성임), 볼텍싱하여 혼합하였다. 기질 50 ㎕를 웰 당 첨가하였다.

충분한 색이 발현되었으나, 한편 세포 대조군 배경은 여전히 낮았을 때 (약 5분), 반응을 웰 당 20％ 황산 25 ㎕를 첨가하여 중지시켰다.

플레이트를 파장 490 nm에서 스펙트라맥스 (SpectraMax) (몰레큘라 디바이시즈(Molecular Devices)) 측광기 상에서 판독하였다.

웰을 비우고, 수돗물로 세척하고, 단일층을 웰 당 20％ 메탄올/물 중의 2％ 크리스탈 바이올렛 50 ㎕로 1 시간 이상 동안 염색하였다. 그 다음, 웰을 세척하고, 공기 건조하고, 단일층을 세포 독성의 지표에 대해 현미경으로 평가하였다.

결과

소프트맥스(SOFTmax) 데이타 파일을 엑셀(Excel)에 이출하였다. 데이타 작업은 투여량 반응 곡선을 그래픽적으로 플로팅하고, 얻어진 곡선으로부터 IC50 값을 계산하기 위하여 엑셀의 자체 내 기재된 템플릿을 사용하였다.

모든 복제 웰을 평균하였다. 분석 윈도우를 평균된 바이러스 대조군 (VC)으로부터 평균된 세포 대조군 (CC)을 차감하여 계산하였다. 각각의 화합물에 대하여, 평균된 CC를 각각의 농도 점에 대한 평균된 값으로부터 차감하였다. 그 다음, 대조군 (％)를 윈도우의 백분율로서 각각의 농도 점에 대하여 계산하였다. 대조군 (％)를 화합물 농도에 대하여 플로팅하였다. 직선을 곡선에 핏팅하고, 기울기 및 절편 함수를 사용하여 IC50을 계산하였다.

화합물 "A"에 대한 IC50을 화합물 "B"의 각각의 배경 농도에 대해 계산하였 다. 유사하게, 화합물 "B"에 대한 IC50을 화합물 "A"의 각각의 배경 농도에 대해 계산하였다.

실시예 3a

1- 시클로프로필 -3-[1-(4-히드록시-부틸)-1H- 벤조이미다졸 -2- 일메틸 ]-1,3- 디히드로 -이미다조[4,5-c]피리딘-2-온 (화합물 B)와 조합된 2-클로로-4-모르폴린-4-일-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드 (화합물 A)

화합물 A는 RSV RSS 종에 대하여 1.6 μM의 ELISA IC50를 갖는다.

화합물 B는 RSV RSS 종에 대하여 0.015 μM의 ELISA IC50를 갖는다.

조합물에서는, 화합물 A의 IC50 이하의 농도에서, 화합물 B의 IC50가 0.015 μM에서 적어도 0.003 μM로 감소하였다 (5-배 감소). 화합물 B의 IC50 이하의 농도에서, 화합물 A의 IC50가 1.6 μM에서 적어도 1 μM로 감소하였다 (1.6-배 감소).

실시예 3b

1- 시클로프로필 -3-[1-(4-히드록시-부틸)-1H- 벤조이미다졸 -2- 일메틸 ]-1,3- 디 히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온 (화합물 B)와 조합된 5-(1,1- 디옥소 -1λ6- 티오모르폴린 -4-일메틸)-푸란-2-카르복실산 (2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드 (화합물 A)

화합물 A는 RSV RSS 종에 대하여 3.5 μM의 ELISA IC50를 갖는다.

화합물 B는 RSV RSS 종에 대하여 0.06 μM의 ELISA IC50를 갖는다.

조합물에서는, 화합물 A의 IC50 이하의 농도에서, 화합물 B의 IC50가 0.06 μM에서 적어도 0.006 μM로 감소하였다 (10-배 감소). 화합물 B의 IC50 이하의 농도에서, 화합물 A의 IC50가 3.5 μM에서 적어도 0.312 μM로 감소하였다 (11.2-배 감소).

하기 식을 사용하여 상승작용적 상호작용을 확인할 수 있다.

FIC = 분획적 억제 농도

조합물 (화합물 A + 화합물 B)에서의 화합물의 활성을 화합물 단독 (화합물 A 또는 화합물 B)의 활성과 비교한다.

여기서, FIC 값 < 0.5 상승작용적임

0.5 내지 1.0 부가적임

1.0 내지 2.0 차이없음

> 2.0 길항적임

1-시클로프로필-3-[1-(4-히드록시-부틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온과 조합된 2-클로로-4-모르폴린-4-일-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드에 대한 FIC: 0.3

1-시클로프로필-3-[1-(4-히드록시-부틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-1,3-디히드로이미다조[4,5-c]피리딘-2-온과 조합된 5-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일메틸)-푸란-2-카르복실산 (2-옥소-5페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀- 3-일)-아미드 (화합물 A)에 대한 FIC: 0.14

Claims

제약상 허용가능한 담체 또는 희석제 및

(a) RSV 융합 단백질의 억제제; 및

(b) RSV 복제를 억제할 수 있는 벤조디아제핀 유도체

를 포함하는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 성분 (b)가 하기 화학식 V의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염인 제약 조성물.

<화학식 V>

상기 식 중,

- R¹은 C₁ _-6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;

- R²는 수소 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내고;

- 각각의 R³은 동일하거나 상이하며, 할로겐, 히드록시, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알킬티오, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 할로알콕시, 아미노, 모노(C_1-6 알킬)아미노, 디(C_1-6 알킬)아미노, 니트로, 시아노, -CO₂R', -CONR'R", -NH-CO-R', -S(O)R', -S(O)₂R', -NH-S(O)₂R', -S(O)NR'R" 또는 -S(O)₂NR'R"을 나타내고, 여기서 각각의 R' 및 R"은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내고;

- n은 0 내지 3이고;

- R⁴는 수소 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내고;

- X는 -CO-, -CO-NR'-, -S(O)- 또는 -S(O)₂-를 나타내고, 여기서 R'은 수소 또는 C₁-C₆ 알킬 기이고;

- R⁵는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기를 나타내고, 이는 C₁-C₆ 히드록시알킬 기 또는 -(C₁-C₄ 알킬)-X₁-(C₁-C₄ 알킬)-X₂-(C₁-C₄ 알킬) 기로 치환되고, 여기서, X₁은 -O-, -S- 또는 -NR'-를 나타내고, 여기서 R'은 H 또는 C₁-C₄ 알킬 기를 나타내고, X₂는 -CO-, -SO- 또는 -SO₂-를 나타내거나, 또는 R⁵는 -A₁-Y-A₂를 나타내고, 여기서:

- A₁은 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기를 나타내고;

- Y는 직접 결합 또는 C₁-C₄ 알킬렌, -SO₂-, -CO-, -O-, -S- 또는 -NR'- 잔기를 나타내고, 여기서 R'은 C₁-C₆ 알킬 기이고;

- A₂는 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기이다.
제2항에 있어서, R¹이 C₁ _-2 알킬 또는 페닐인 조성물.
제2항 또는 제3항에 있어서, R¹이 수소인 조성물.
제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 할로겐, 히드록시, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 알킬티오, C₁ _-4 할로알킬, C₁ _-4 할로알콕시, 아미노, 모노(C_1-4 알킬)아미노 또는 디(C₁ _-4 알킬)아미노인 조성물.
제5항에 있어서, R³이 불소, 염소, 브롬, C₁ _-2 알킬, C₁ _-2 알콕시, C₁ _-2 알킬티오, C₁ _-2 할로알킬, C₁ _-2 할로알콕시, 아미노, 모노(C₁ _- ₂알킬)아미노 또는 디(C₁ _-2 알킬)아미노인 조성물.
제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 수소 또는 C₁ _-2 알킬인 조성물.
제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -CO- 또는 -CO-NR'-이고, 여기서 R'은 수소 또는 C₁-C₂ 알킬 기를 나타내는 것인 조성물.
제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵가 C₁-C₆ 히드록시알킬 기 또는 -(C₁-C₄ 알킬)-X₁-(C₁-C₄ 알킬)-X₂-(C₁-C₄ 알킬) 기 (여기서, X₁ 및 X₂는 제2항에서 정의한 바와 같음)로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 기, 아릴 또는 헤테로아릴 고리인 조성물.
제9항에 있어서, R⁵가 -CH₂-OH 또는 -(C₁-C₄ 알킬)-NR'-(C₁-C₄ 알킬)-S(O)₂-(C₁-C₄ 알킬) 치환기 (여기서, R'은 수소 또는 C₁-C₂ 알킬임)로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기인 조성물.
제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A₁이 아릴 또는 헤테로아릴 기인 조성물.
제11항에 있어서, A₁이 페닐 기, 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기 또 는 모노시클릭 옥소 치환된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 기에 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기인 조성물.
제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, A₁이 치환되지 않거나, 할로겐, 시아노, 니트로, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬 및 C₁-C₄ 알콕시 치환기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 것인 조성물.
제2항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 직접 결합, C₁-C₂ 알킬렌 기, -SO₂- 또는 -O-를 나타내는 것인 조성물.
제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, A₂가 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 또는 C₃-C₆ 시클로알킬 기인 조성물.
제2항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, A₂가 헤테로시클릴 기인 경우, 이는 N 원자를 통해 잔기 Y에 부착되는 것인 조성물.
제2항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, A₂가 치환되지 않거나, A₂가 헤 테로아릴 또는 아릴 기인 경우에는 C₁-C₄ 알킬 및 할로겐 치환기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기 및 A₂가 카르보시클릭 또는 헤테로시클릴 기인 경우에는 C₁-C₄ 알킬, 할로겐 및 옥소 치환기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 것인 조성물.
제2항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, A₂가 피페라지닐, 피리딜, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피라지닐, 시클로프로필, 페닐 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노 기이고, 이들 기는 치환되지 않거나 C₁-C₂ 알킬 기로 치환된 것인 조성물.
제2항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 V의 벤조디아제핀 유도체가 하기 화학식 Va의 화합물인 조성물.

<화학식 Va>

상기 식 중,

- X는 -CO- 또는 -CO-NH-이고;

- R⁵는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 기, 예를 들어 푸라닐 기이고, 이는 -CH₂-OH 또는 -(C₁-C₄ 알킬)-N(CH₃)-(C₁-C₄ 알킬)-SO₂-(C₁-C₄ 알킬)로 치환되거나, 또는 R⁵는 -A₁-Y-A₂를 나타내고, 여기서:

- A₁은 페닐, 피리딜, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐 또는 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-(3H)-온 잔기이고, 이는 치환되지 않거나, 할로겐, 시아노, C₁-C₂ 알킬, C₁-C₂ 할로알킬 및 C₁-C₂ 알콕시 치환기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;

- Y는 직접 결합, C₁-C₂ 알킬렌 기, -SO₂- 또는 -O-이고;

- A₂는 피페라지닐, 피리딜, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피라지닐, 시클로프로필, 페닐 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노 기이고, 이는 치환되지 않거나, C₁-C₂ 알킬 기로 치환된다.
제1항에 있어서, 화학식 V의 벤조디아제핀 유도체가

6-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-니코틴아미드;

3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

(S)-2-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;

(S)-2-클로로-4-모르폴린-4-일-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;

(S)-2-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-4-플루오로-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;

(S)-5-클로로-2-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;

(S)-2-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-5-플루오로-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;

(S)-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-푸란-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

(S)-5-피롤리딘-1-일메틸-푸란-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

(S)-5-피페리딘-1-일메틸-푸란-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

(S)-5-디메틸아미노메틸-푸란-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

(S)-4-플루오로-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-2-피페리딘-1-일-벤즈아미드;

(S)-4-플루오로-2-모르폴리노-4-일-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;

(S)-4-시아노-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드;

(S)-4-시아노-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일-벤즈아미드;

(S)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-2-피롤리딘-1-일-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드;

(S)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-2-피페리딘-1-일-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드;

(S)-2-모르폴린-4-일-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드;

(S)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-2-피롤리딘-1-일-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;

(S)-2-모르폴린-4-일-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;

(S)-2-모르폴린-4-일-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-니코틴아미드;

(S)-2-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-니코틴아미드;

(S)-2-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-2-메틸-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;

(S)-2-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-4-메틸-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;

(S)-2-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-6-메틸-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;

(S)-2-클로로-6-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;

(S)-3-시클로프로필-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-1-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

(S)-3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;

(S)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;

(S)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-3-(피페리딘-1-술포닐)-벤즈아미드;

(S)-3-(모르폴린-4-술포닐)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;

(S)-5-모르폴린-4-일메틸-푸란-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

(S)-5-히드록시메틸-푸란-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

(S)-5-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일메틸)-푸란-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

(S)-2-클로로-4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;

(S)-2-클로로-5-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;

(S)-5-{[(2-메탄술포닐-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-푸란-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

(S)-2-피리딘-3-일-티아졸-4-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

(S)-2-피리딘-4-일-티아졸-4-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

(S)-4-메틸-2-피라진-2-일-티아졸-5-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

(S)-2-모르폴린-4-일메틸-푸란-3-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

(S)-3-모르폴린-4-일메틸-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;

(S)-5-모르폴린-4-일메틸-이속사졸-3-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

(S)-3-모르폴린-4-일메틸-푸란-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

(S)-5-피리딘-2-일-티오펜-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

(S)-2-메틸-4-(모르폴린-4-술포닐)-푸란-3-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

(S)-6-모르폴린-4-일-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-니코틴아미드;

(S)-3-모르폴린-4-일메틸-티오펜-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

(S)-5-모르폴린-4-일메틸-티오펜-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

2-모르폴린-4-일-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;

(S)-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;

1-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-3-(4-페녹시-페닐)-우레아;

임의의 상기 화합물의 N 옥시드; 또는 이의 제약상 허용가능한 염인 조성물.
제1항에 있어서, 화학식 V의 벤조디아제핀 유도체가 (S)-5-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일메틸)-푸란-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드 또는 (S)-2-클로로-4-모르폴린-4-일-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염인 조성물.
제21항에 있어서, 화학식 V의 벤조디아제핀 유도체가 (S)-5-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일메틸)-푸란-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염인 조성물.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (a)가 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염인 조성물.

<화학식 I>

상기 식 중,

- X는 H 또는 C₁ _-6 알킬이고; 여기서 상기 C₁ _-6알킬은 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록실, OCOR₄ 또는 S(O)n-C₁ _-6 알킬로 임의 치환되고;

- Y는 R₄, NR₄R₅, NCOR₄, =N-OR₄, -CONHR₄, COOR₄, -OR₄, 아릴, 헤테로아릴, 시클릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 R₄ 및 R₅는 H 또는 C₁ _-6 알킬이고;

- Z는 CR₆R₇이고, 여기서 R₆ 및 R₇은 독립적으로 H이거나, 또는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 C₁ _-6 알킬이고;

- n은 1 내지 6이고;

- R₁은 CONR₄R₅, CO₂R₄ 또는 C₁ _-6 알킬이고, 여기서 상기 C₁ _-6 알킬은 OR₄ 또는 NR₈R₉로 임의 치환될 수 있고;

- R₈ 및 R₉는 각각 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬, SO₂R₅, CO₂R₄ 또는 COR₄이고;

- R₂는 NH₂, CONR₆R₇, 헤테로아릴, C₂ _-6 알케닐, CO₂R₄, N=CPh₂, C(=NH)NH₂ 및 C_1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬은 할로겐, CN, NR₁₀R₁₁, OSO₂R₄ 및 OR₄로 이루어진 군으로부터 선택된 원으로부터 임의 치환되고;

- R₁₀ 및 R₁₁은 H, C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 시클로알킬, CO₂R₄, COR₄ 및 SO₂R₄로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;

- R₃은 (1) CO₂R₉; (2) CN, OR₄ 또는 NR₆R₇로 임의 치환되는 C₁ _-6 알킬; 및 (3) CN으로 치환된 C₂ _-6 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

- Q는

로 이루어진 군으로부터 선택된 원이고;

A는 H, 할로겐, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, CO₂R₄, 아릴 또는 C₃ _-6 시클로알킬로 임의 치환되는 C 또는 N이고, A가 탄소인 경우, 이는 이중 결합을 통해 O 또는 S로 임의 치환될 수 있고;

B는 C 또는 N이고; B가 C인 경우, 이는 H, C₁ _-6 알킬, NO₂, CN, 할로겐, COR₄, COOR₄, CONHR₄C(=NH)NH₂ 또는 C(=NOH)NH₂로 임의 치환될 수 있다.
제23항에 있어서, 성분 (a)가 R₁, R₂ 및 R₃ 중 2개 이상이 수소이고, 나머지는 수소 또는 -C(NH)-NH₂이고/거나 -X-Y가 H이거나, 또는 X가 치환되지 않거나 히드록시 기로 치환된 C₁-C₆ 알킬렌 기이고, Y가 H, OH, CN, -NR'R", -COR', -SO₂R' 또는 페닐이고, 여기서 R' 및 R"은 동일하거나 상이하며, C₁-C₄ 알킬 기를 나타내고/거나 Z가 -CH₂-이고/거나 Q가 아래의 잔기이고,

여기서, B는 -CH- 또는 -N-이고, A₁은 -C(O)- 또는 -NH-이고, A₂는 -CH₂-, -CHR'- 또는 -NR"-이고, 여기서 R'은 할로겐 원자이고, R"은 수소 원자 또는 C₁-C₄알킬, C₂-C₄ 알케닐, C₃-C₆ 시클로알킬, -SO₂-(C₁-C₆ 알킬), -SO₂-N(C₁-C₆ 알킬)₂ 또는 -(CO-NH)_a-(C₁-C₄ 알킬)-페닐 기를 나타내고, 여기서 a는 0 또는 1이고, 이 기는 치환되지 않거나 히드록시 또는 시아노 치환기로 치환된 것인 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염인 조성물.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (a)가 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염인 조성물.

<화학식 II>

상기 식 중,

- L₁은 -CH₂- 또는 -CHR₂-CO-이고,

- 각각의 X는 동일하거나 상이하며, CH 또는 N이고;

- 각각의 R₁은 동일하거나 상이하며, C₁ _-6 알킬, 할로겐, 히드록시, 페닐 또는 (CH₂)_m=NH₂이고;

- n은 1 또는 2이고;

- R₂는 C₁ _-6 알콕시 또는 C₁ _- ₆알콕시-페닐이고;

- R₃은 C₁ _- ₆알킬이고;

- L₂는 -CH₂- 또는 -NH-이고;

- Y는 C₁ _-6 알킬 또는 C₁ _-6 알케닐이고;

- Z는 H, N(R₄)₂, -C(=O)-R₅, -C(=CH₂)-R₅, -CH(OH)-R₅, -CH(CH₃)-R₅, -CH (OCH₃)-R₅이고;

- 각각의 R₄는 동일하거나 상이하며, H, C₁ _-6 알킬이고;

- R₅는 C₁ _-6 알킬-카르보닐, 아미노, 히드록실, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴이고;

- m은 1 내지 6이다.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (a)가

1-시클로프로필-3-[1-(4-히드록시-부틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온

{2-[2-(1,2-디히드로-벤조트리아졸-1-일메틸)-벤조이미다졸-1-일]]에틸}-디에틸-아민

{2-[2-(3-요오도-2,3-디히드로-인다졸-1-일메틸)-벤즈이미다졸-1-일]-에틸}-디메틸-아민

1-이소프로페닐-3-[1-(3-메틸-부틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온

1-(4-히드록시-벤질)-3-[1-(3-메틸-부틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온

1-이소프로페닐-3-[1-(3-옥소-부틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온

1-에틸-3-[1-(2-히드록시-2-페닐-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온

1-에틸-3-[1-(4-히드록시-부틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온

7-[2-(3-이소프로페닐-2-옥소-2,3-디히드로벤조이미다졸-1-일메틸)-벤조이미다졸-1-일]-헵탄니트릴

5-{3-[1-(3-메탄술포닐-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-일}-펜탄니트릴

3-[1-(3-메틸-부틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-카르복실산 벤질아미드

1-메탄술포닐-3-[1-(3-메틸-부틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온

3-[1-(3-메틸-부틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-2-옥소-2,3-디히드로-벤조이미다졸-1-술폰산 디메틸아미드

1-이소프로페닐-3-(1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온

비스(5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴)-메탄

2-{2-[1-[1-(2-아미노-에틸)-피페리딘-4-일아미노]-4-메틸-벤조이미다졸-1-일메틸}-6-메틸-피리딘-3-올

또는 이의 제약상 허용가능한 염인 조성물.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (a)가 1-시클로프로필-3-[1-(4-히드록시-부틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온, {2-[2-(1,2-디히드로-벤조트리아졸-1-일메틸)-벤조이미다졸-1-일]]에틸}-디에틸-아민, {2-[2-(3-요오도-2,3-디히드로-인다졸-1-일메틸)-벤즈이미다졸-1-일]-에틸}-디메틸-아민 또는 이의 제약상 허용가능한 염인 조성물.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (a)가 1-시클로프로필-3- [I-(4-히드록시-부틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온 또는 1-이소프로페닐-3-(1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온 또는 이의 제약상 허용가능한 염인 조성물.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (a)가 0.025 중량％ 내지 10 중량％의 양으로 존재하는 것인 조성물.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (b)가 0.025 중량％ 내지 10 중량％의 양으로 존재하는 것인 조성물.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 또는 동물 신체의 치료에 사용하기 위한 조성물.
RSV 감염을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 의약의 제조에서의

(a) 제1항 및 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 RSV 융합 단백질 억제제; 및

(b) 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 벤조디아제핀 유도체의 용도.
제32항에 있어서, 의약이 제29항 또는 제30항에서 정의한 바와 같은 조성물 인 용도.
(a) 제1항 및 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 RSV 융합 단백질 억제제; 및

(b) 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 벤조디아제핀 유도체를 포함하는, 인간 또는 동물 신체의 치료에 개별적으로, 동시적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한 제품.
제34항에 있어서, RSV 감염을 치료하거나 예방하는데 개별적으로, 동시적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한 제품.
(a) 제1항 및 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 RSV 융합 단백질 억제제; 및

(b) 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 벤조디아제핀 유도체를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 RSV 감염의 치료 또는 예방 방법.
제1항 및 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 RSV 융합 단백질 억제제의, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 벤조디아제핀 유도체와 공동투여함으로써 RSV 감염을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위 한 의약의 제조에서의 용도.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 벤조디아제핀 유도체의, 제1항 및 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 RSV 융합 단백질 억제제와 공동투여함으로써 RSV 감염을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 의약의 제조에서의 용도.