JP2019529484A5 - - Google Patents

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JP2019529484A5
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Description

前述から、本発明の特定の実施形態が例示を目的として本明細書に記載されているが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の修正形態が可能であると認識されるであろう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲以外から制限されない。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
以下の構造（Ｉ）：

を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体であって、式中：
Ｗは、Ｎ、ＣＨまたはＣＲであり、ここで、Ｒは、Ｌ １ への結合であり；
ＸまたはＹの一方は、Ｎであり、ＸまたはＹの他方は、Ｃであるか；またはＸおよびＹは、両方ともＣであり；
ＸまたはＹの一方がＮである場合、Ｂは、５、６または７員のアリールまたはヘテロアリールであるか；またはＸおよびＹが両方ともＣである場合、Ｂは、縮合二環式アリールまたは６もしくは７員のヘテロアリールであり；
Ｇ １ およびＧ ２ は、各々独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ １ は、結合またはＮＲ ５ であり；
Ｌ ２ は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ １ は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ ２ａ およびＲ ２ｂ は、各々独立して、Ｈ、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシまたはＣ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキルであり；
Ｒ ３ａ およびＲ ３ｂ は、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；または１つのＲ ３ａ および１つのＲ ３ｂ は、連結して炭素環式環または複素環式環を形成し、残りの各Ｒ ３ａ および各Ｒ ３ｂ は、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；または１つのＲ ３ｂ は、１つのＲ ４ｂ と連結して炭素環式環または複素環式環を形成し、各Ｒ ３ａ および残りの各Ｒ ３ｂ は、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり；
Ｒ ４ａ およびＲ ４ｂ は、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；または１つのＲ ４ａ および１つのＲ ４ｂ は、連結して炭素環式環または複素環式環を形成し、残りの各Ｒ ４ａ および各Ｒ ４ｂ は、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；または１つのＲ ４ｂ は、１つのＲ ３ｂ と連結して炭素環式環または複素環式環を形成し、各Ｒ ４ａ および残りの各Ｒ ４ｂ は、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり；
Ｒ ５ は、ＨまたはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり；
ｍ １ およびｍ ２ は、各々独立して、１、２または３であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
全ての原子価が充足される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体。
(項目２)
前記化合物が、以下の構造（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｌ）または（Ｉｍ）：

のうちの１つを有し、式中、Ｒ’は、ＨまたはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルである、項目１に記載の化合物。
(項目３)
前記化合物が、以下の構造（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｅ’）、（Ｉｆ’）、（Ｉｇ’）、（Ｉｈ’）、（Ｉｉ’）、（Ｉｊ’）、（Ｉｋ’）、（Ｉｌ’）または（Ｉｍ’）：

のうちの１つを有し、式中、

は、二重結合または三重結合を表し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ ７ ）−、−ＮＲ ８ Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ） ２ −または−ＮＲ ８ Ｓ（＝Ｏ） ２ −であり；
Ｒ ７ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮまたはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり；
Ｒ ８ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
が、二重結合である場合、Ｒ ９ およびＲ １０ は、各々独立して、Ｈ、シアノ、カルボキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、ヘテロアリールまたはヒドロキシルアルキルであるか；またはＲ ９ およびＲ １０ は、連結して炭素環式環または複素環式環を形成し；

が、三重結合である場合、Ｒ ９ は、存在せず、Ｒ １０ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキルまたはヒドロキシルアルキルである、
項目１または２のいずれか１項に記載の化合物。
(項目４)
前記化合物が、以下の構造（Ｉａ”）、（Ｉｂ”）、（Ｉｃ”）、（Ｉｄ”）、（Ｉｅ”）、（Ｉｆ”）、（Ｉｇ”）、（Ｉｈ”）、（Ｉｉ”）、（Ｉｊ”）、（Ｉｋ”）、（Ｉｌ”）または（Ｉｍ”）：

のうちの１つを有する、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
(項目５)
Ｒ １ が、アリールである、項目１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
(項目６)
アリールが、フェニルである、項目５に記載の化合物。
(項目７)
Ｒ １ が、ヘテロアリールである、項目１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
(項目８)
Ｒ １ が非置換である、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
(項目９)
Ｒ １ が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、ホルミル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルスルホニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ヒドロキシルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アミノアルキル、脂肪族ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミニル、アリール、ホスフェート、ホスホアルコキシ、ボロン酸、ボロン酸エステルおよび−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒから選択される１つまたはそれを超える置換基で置換され、ここで、Ｒは、アミノで必要に応じて置換されたＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルである、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
(項目１０)
Ｒ １ が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、メチルスルホニル、メトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロブチル、シクロプロピル、ピリミジンアミニルおよびフェニルから選択される１つまたはそれを超える置換基で置換され、ここで、該シクロプロピルおよびフェニルは、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される１つまたはそれを超える置換基で必要に応じて置換される、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
(項目１１)
Ｒ １ が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロブチルおよびシクロプロピルから選択される１つまたはそれを超える置換基で置換され、ここで、該シクロプロピルは、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される１つまたはそれを超える置換基で必要に応じて置換される、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
(項目１２)
Ｒ １ が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルから選択される１つまたはそれを超える置換基で置換され、ここで、該シクロプロピルは、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される１つまたはそれを超える置換基で必要に応じて置換される、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
(項目１３)
Ｒ １ が、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチルおよびフルオロから選択される１つまたはそれを超える置換基で置換される、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
(項目１４)
Ｒ １ が、フルオロまたはトリフルオロメチルで置換される、項目１３に記載の化合物。
(項目１５)
Ｒ １ が、以下の構造：

のうちの１つを有する、項目１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
(項目１６)
Ｌ ２ が、結合である、項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
(項目１７)
Ｑが、−Ｃ（＝Ｏ）−である、項目３〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
(項目１８)
Ｑが、−Ｓ（＝Ｏ） ２ −である、項目３〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
(項目１９)
Ｑが、−Ｃ（＝ＮＲ ７ ）−である、項目３〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
(項目２０)
Ｑが、−ＮＲ ８ Ｃ（＝Ｏ）−である、項目３〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
(項目２１)
Ｑが、−ＮＲ ８ Ｓ（＝Ｏ） ２ −である、項目３〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
(項目２２)
Ｒ ８ が、Ｈである、項目２０または２１のいずれか１項に記載の化合物。
(項目２３)
Ｒ ８ が、ヒドロキシルアルキルである、項目２０または２１のいずれか１項に記載の化合物。
(項目２４)
ヒドロキシルアルキルが、２−ヒドロキシルアルキルである、項目２３に記載の化合物。
(項目２５)
Ｒ ９ またはＲ １０ のうちの少なくとも１つが、Ｈである、項目３〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
(項目２６)
Ｒ ９ およびＲ １０ の各々が、Ｈである、項目２５に記載の化合物。
(項目２７)
Ｒ １０ が、アルキルアミニルアルキルである、項目３〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
(項目２８)
Ｒ １０ が、以下の構造：

を有する、項目２７に記載の化合物。
(項目２９)
Ｒ １０ が、ヒドロキシルアルキルである、項目３〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
(項目３０)
ヒドロキシルアルキルが、２−ヒドロキシルアルキルである、項目２９に記載の化合物。
(項目３１)
Ｒ ９ およびＲ １０ が、連結して炭素環式環を形成する、項目３〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
(項目３２)
前記炭素環式環が、シクロペンテン環、シクロヘキセン環またはフェニル環である、項目３１に記載の化合物。
(項目３３)
Ｅが、以下の構造：

のうちの１つを有する、項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
(項目３４)
Ｌ １ が、結合である、項目１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
(項目３５)
Ｒ ３ａ 、Ｒ ３ｂ 、Ｒ ４ａ およびＲ ４ｂ の各々が、Ｈである、項目１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
(項目３６)
少なくとも１つのＲ ３ａ 、Ｒ ３ｂ 、Ｒ ４ａ およびＲ ４ｂ が、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルである、項目１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
(項目３７)
１つのＲ ３ａ および１つのＲ ４ａ が、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルである、項目３６に記載の化合物。
(項目３８)
Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルが、メチルである、項目３６または３７のいずれか１項に記載の化合物。
(項目３９)
Ｒ ２ａ およびＲ ２ｂ は、各々独立して、Ｈ、ハロ、オキソまたはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルである、項目１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
(項目４０)
ハロが、クロロまたはフルオロである、項目３９に記載の化合物。
(項目４１)
Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルが、メチルである、項目３９に記載の化合物。
(項目４２)
ｍ １ が、２である、項目１〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
(項目４３)
ｍ ２ が、２である、項目１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
(項目４４)
Ｇ １ およびＧ ２ が、Ｎである、項目１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
(項目４５)
前記化合物が、以下の構造：

のうちの１つを有する、項目１に記載の化合物。
(項目４６)
項目１〜４５のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
(項目４７)
前記薬学的組成物が、経口投与のために製剤化されている、項目４６に記載の薬学的組成物。
(項目４８)
前記薬学的組成物が、注射のために製剤化されている、項目４６に記載の薬学的組成物。
(項目４９)
がんの処置方法であって、該方法は、有効量の項目４６に記載の薬学的組成物を、該処置を必要とする被験体に投与することを含む、方法。
(項目５０)
前記がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異、ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される、項目４９に記載の方法。
(項目５１)
前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、直腸結腸がんまたは肺がんである、項目４９または５０に記載の方法。
(項目５２)
がんの処置のためのさらなる治療薬を前記被験体に投与することをさらに含む、項目４９〜５１のいずれか１項に記載の方法。
(項目５３)
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異体タンパク質の活性を調節する方法であって、該方法は、該ＫＲＡＳのＧ１２Ｃ変異体タンパク質を項目１〜４５のいずれか１項に記載の化合物と反応させることを含む、方法。
(項目５４)
細胞集団の増殖を阻害する方法であって、該方法は、該細胞集団を項目１〜４５のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
(項目５５)
増殖の阻害が、前記細胞集団の細胞生存度の低下として測定される、項目５４に記載の方法。
(項目５６)
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異、ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される障害の処置を必要とする被験体において該障害を処置する方法であって、該方法は、
該被験体が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有するかどうか決定すること；および
該被験体が、該ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有すると決定された場合、該被験体に治療有効量の項目４６に記載の薬学的組成物を投与すること
を含む、方法。
(項目５７)
前記障害が、がんである、項目５６に記載の方法。
(項目５８)
前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、直腸結腸がんまたは肺がんである、項目５７に記載の方法。
(項目５９)
標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異体タンパク質を調製する方法であって、該方法は、該ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異体を項目１〜４５のいずれか１項に記載の化合物と反応させて、該標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質を得ることを含む、方法。
(項目６０)
腫瘍転移を阻害する方法であって、該方法は、有効量の項目４６に記載の薬学的組成物を、該阻害を必要とする被験体に投与することを含む、方法。
(項目６１)
がんを処置するための、項目４６に記載の薬学的組成物の使用。
(項目６２)
前記がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異、ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される、項目６１に記載の使用。
(項目６３)
前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、直腸結腸がんまたは肺がんである、項目６１または６２に記載の使用。

Claims (63)

  1. 以下の構造（Ｉ）：
    を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体であって、式中：
    Ｗは、Ｎ、ＣＨまたはＣＲであり、ここで、Ｒは、Ｌ１への結合であり；
    ＸまたはＹの一方は、Ｎであり、ＸまたはＹの他方は、Ｃであるか；またはＸおよびＹは、両方ともＣであり；
    ＸまたはＹの一方がＮである場合、Ｂは、５、６または７員のアリールまたはヘテロアリールであるか；またはＸおよびＹが両方ともＣである場合、Ｂは、縮合二環式アリールまたは６もしくは７員のヘテロアリールであり；
    Ｇ１およびＧ２は、各々独立して、ＮまたはＣＨであり；
    Ｌ１は、結合またはＮＲ５であり；
    Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
    Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、各々独立して、Ｈ、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；または１つのＲ３ａおよび１つのＲ３ｂは、連結して炭素環式環または複素環式環を形成し、残りの各Ｒ３ａおよび各Ｒ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；または１つのＲ３ｂは、１つのＲ４ｂと連結して炭素環式環または複素環式環を形成し、各Ｒ３ａおよび残りの各Ｒ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり；
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；または１つのＲ４ａおよび１つのＲ４ｂは、連結して炭素環式環または複素環式環を形成し、残りの各Ｒ４ａおよび各Ｒ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；または１つのＲ４ｂは、１つのＲ３ｂと連結して炭素環式環または複素環式環を形成し、各Ｒ４ａおよび残りの各Ｒ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり；
    Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    ｍ１およびｍ２は、各々独立して、１、２または３であり；
    Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
    全ての原子価が充足される、
    化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体。
  2. 前記化合物が、以下の構造（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｌ）または（Ｉｍ）：
    のうちの１つを有し、式中、Ｒ’は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記化合物が、以下の構造（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｅ’）、（Ｉｆ’）、（Ｉｇ’）、（Ｉｈ’）、（Ｉｉ’）、（Ｉｊ’）、（Ｉｋ’）、（Ｉｌ’）または（Ｉｍ’）：
    のうちの１つを有し、式中、
    は、二重結合または三重結合を表し；
    Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
    Ｒ７は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
    が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、ヘテロアリールまたはヒドロキシルアルキルであるか；またはＲ９およびＲ１０は、連結して炭素環式環または複素環式環を形成し；
    が、三重結合である場合、Ｒ９は、存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキルまたはヒドロキシルアルキルである、
    請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物。
  4. 前記化合物が、以下の構造（Ｉａ”）、（Ｉｂ”）、（Ｉｃ”）、（Ｉｄ”）、（Ｉｅ”）、（Ｉｆ”）、（Ｉｇ”）、（Ｉｈ”）、（Ｉｉ”）、（Ｉｊ”）、（Ｉｋ”）、（Ｉｌ”）または（Ｉｍ”）：
    のうちの１つを有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、アリールである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. アリールが、フェニルである、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、ヘテロアリールである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ１が非置換である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ１が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、脂肪族ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミニル、アリール、ホスフェート、ホスホアルコキシ、ボロン酸、ボロン酸エステルおよび−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒから選択される１つまたはそれを超える置換基で置換され、ここで、Ｒは、アミノで必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ１が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、メチルスルホニル、メトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロブチル、シクロプロピル、ピリミジンアミニルおよびフェニルから選択される１つまたはそれを超える置換基で置換され、ここで、該シクロプロピルおよびフェニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される１つまたはそれを超える置換基で必要に応じて置換される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ１が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロブチルおよびシクロプロピルから選択される１つまたはそれを超える置換基で置換され、ここで、該シクロプロピルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される１つまたはそれを超える置換基で必要に応じて置換される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ１が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルから選択される１つまたはそれを超える置換基で置換され、ここで、該シクロプロピルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される１つまたはそれを超える置換基で必要に応じて置換される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ１が、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチルおよびフルオロから選択される１つまたはそれを超える置換基で置換される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ１が、フルオロまたはトリフルオロメチルで置換される、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ１が、以下の構造：
    のうちの１つを有する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｌ２が、結合である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｑが、−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｑが、−Ｓ（＝Ｏ）２−である、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｑが、−Ｃ（＝ＮＲ７）−である、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｑが、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｑが、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｒ８が、Ｈである、請求項２０または２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ｒ８が、ヒドロキシルアルキルである、請求項２０または２１のいずれか１項に記載の化合物。
  24. ヒドロキシルアルキルが、２−ヒドロキシルアルキルである、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｒ９またはＲ１０のうちの少なくとも１つが、Ｈである、請求項３〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｒ９およびＲ１０の各々が、Ｈである、請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｒ１０が、アルキルアミニルアルキルである、請求項３〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｒ１０が、以下の構造：
    を有する、請求項２７に記載の化合物。
  29. Ｒ１０が、ヒドロキシルアルキルである、請求項３〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
  30. ヒドロキシルアルキルが、２−ヒドロキシルアルキルである、請求項２９に記載の化合物。
  31. Ｒ９およびＲ１０が、連結して炭素環式環を形成する、請求項３〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
  32. 前記炭素環式環が、シクロペンテン環、シクロヘキセン環またはフェニル環である、請求項３１に記載の化合物。
  33. Ｅが、以下の構造：
    のうちの１つを有する、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
  34. Ｌ１が、結合である、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
  35. Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々が、Ｈである、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
  36. 少なくとも１つのＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
  37. １つのＲ３ａおよび１つのＲ４ａが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３６に記載の化合物。
  38. Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、メチルである、請求項３６または３７のいずれか１項に記載の化合物。
  39. Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、各々独立して、Ｈ、ハロ、オキソまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
  40. ハロが、クロロまたはフルオロである、請求項３９に記載の化合物。
  41. Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、メチルである、請求項３９に記載の化合物。
  42. ｍ１が、２である、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
  43. ｍ２が、２である、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
  44. Ｇ１およびＧ２が、Ｎである、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
  45. 前記化合物が、以下の構造：
    のうちの１つを有する、請求項１に記載の化合物。
  46. 請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
  47. 前記薬学的組成物が、経口投与のために製剤化されている、請求項４６に記載の薬学的組成物。
  48. 前記薬学的組成物が、注射のために製剤化されている、請求項４６に記載の薬学的組成物。
  49. がんを処置するための、請求項４６に記載の薬学的組成物。
  50. 前記がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異、ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される、請求項４９に記載の薬学的組成物。
  51. 前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、直腸結腸がんまたは肺がんである、請求項４９または５０に記載の薬学的組成物。
  52. 前記薬学的組成物が、がんの処置のためのさらなる治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項４９〜５１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  53. ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異体タンパク質の活性を調節する方法において使用するための、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物であって、該方法は、該ＫＲＡＳのＧ１２Ｃ変異体タンパク質を該化合物と反応させることを含む、組成物。
  54. 細胞集団の増殖を阻害する方法において使用するための、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物であって、該方法は、該細胞集団を該化合物と接触させることを含む、組成物。
  55. 増殖の阻害が、前記細胞集団の細胞生存度の低下として測定される、請求項５４に記載の組成物。
  56. ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有すると決定された被験体において該ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異、ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される障害を処置するための、請求項４６に記載の薬学的組成物。
  57. 前記障害が、がんである、請求項５６に記載の薬学的組成物。
  58. 前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、直腸結腸がんまたは肺がんである、請求項５７に記載の薬学的組成物。
  59. 標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異体タンパク質を調製する方法において使用するための、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物であって、該方法は、該ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異体を該化合物と反応させて、該標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質を得ることを含む、組成物。
  60. 腫瘍転移を阻害するための、請求項４６に記載の薬学的組成物。
  61. がんを処置するための医薬の製造における、請求項４６に記載の薬学的組成物の使用。
  62. 前記がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異、ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される、請求項６１に記載の使用。
  63. 前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、直腸結腸がんまたは肺がんである、請求項６１または６２に記載の使用。
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