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Description
前述から、本発明の特定の実施形態が例示を目的として本明細書に記載されているが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の修正形態が可能であると認識されるであろう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲以外から制限されない。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
以下の構造(I):
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体であって、式中:
Wは、N、CHまたはCRであり、ここで、Rは、L 1 への結合であり;
XまたはYの一方は、Nであり、XまたはYの他方は、Cであるか;またはXおよびYは、両方ともCであり;
XまたはYの一方がNである場合、Bは、5、6または7員のアリールまたはヘテロアリールであるか;またはXおよびYが両方ともCである場合、Bは、縮合二環式アリールまたは6もしくは7員のヘテロアリールであり;
G 1 およびG 2 は、各々独立して、NまたはCHであり;
L 1 は、結合またはNR 5 であり;
L 2 は、結合またはアルキレンであり;
R 1 は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R 2a およびR 2b は、各々独立して、H、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシまたはC 3 〜C 8 シクロアルキルであり;
R 3a およびR 3b は、各出現において独立して、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、ハロ、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;または1つのR 3a および1つのR 3b は、連結して炭素環式環または複素環式環を形成し、残りの各R 3a および各R 3b は、各出現において独立して、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、ハロ、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;または1つのR 3b は、1つのR 4b と連結して炭素環式環または複素環式環を形成し、各R 3a および残りの各R 3b は、各出現において独立して、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、ハロ、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり;
R 4a およびR 4b は、各出現において独立して、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、ハロ、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;または1つのR 4a および1つのR 4b は、連結して炭素環式環または複素環式環を形成し、残りの各R 4a および各R 4b は、各出現において独立して、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、ハロ、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;または1つのR 4b は、1つのR 3b と連結して炭素環式環または複素環式環を形成し、各R 4a および残りの各R 4b は、各出現において独立して、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、ハロ、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり;
R 5 は、HまたはC 1 〜C 6 アルキルであり;
m 1 およびm 2 は、各々独立して、1、2または3であり;
Eは、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
全ての原子価が充足される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体。
(項目2)
前記化合物が、以下の構造(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)または(Im):
のうちの1つを有し、式中、R’は、HまたはC 1 〜C 6 アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
前記化合物が、以下の構造(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ie’)、(If’)、(Ig’)、(Ih’)、(Ii’)、(Ij’)、(Ik’)、(Il’)または(Im’):
のうちの1つを有し、式中、
は、二重結合または三重結合を表し;
Qは、−C(=O)−、−C(=NR 7 )−、−NR 8 C(=O)−、−S(=O) 2 −または−NR 8 S(=O) 2 −であり;
R 7 は、H、−OH、−CNまたはC 1 〜C 6 アルキルであり;
R 8 は、H、C 1 〜C 6 アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
が、二重結合である場合、R 9 およびR 10 は、各々独立して、H、シアノ、カルボキシル、C 1 〜C 6 アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、ヘテロアリールまたはヒドロキシルアルキルであるか;またはR 9 およびR 10 は、連結して炭素環式環または複素環式環を形成し;
が、三重結合である場合、R 9 は、存在せず、R 10 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキルまたはヒドロキシルアルキルである、
項目1または2のいずれか1項に記載の化合物。
(項目4)
前記化合物が、以下の構造(Ia”)、(Ib”)、(Ic”)、(Id”)、(Ie”)、(If”)、(Ig”)、(Ih”)、(Ii”)、(Ij”)、(Ik”)、(Il”)または(Im”):
のうちの1つを有する、項目1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目5)
R 1 が、アリールである、項目1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
(項目6)
アリールが、フェニルである、項目5に記載の化合物。
(項目7)
R 1 が、ヘテロアリールである、項目1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
(項目8)
R 1 が非置換である、項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目9)
R 1 が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、ホルミル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ヒドロキシルアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシアルキル、C 1 〜C 6 アミノアルキル、脂肪族ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミニル、アリール、ホスフェート、ホスホアルコキシ、ボロン酸、ボロン酸エステルおよび−OC(=O)Rから選択される1つまたはそれを超える置換基で置換され、ここで、Rは、アミノで必要に応じて置換されたC 1 〜C 6 アルキルである、項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目10)
R 1 が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、メチルスルホニル、メトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、シクロブチル、シクロプロピル、ピリミジンアミニルおよびフェニルから選択される1つまたはそれを超える置換基で置換され、ここで、該シクロプロピルおよびフェニルは、C 1 〜C 6 アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される1つまたはそれを超える置換基で必要に応じて置換される、項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目11)
R 1 が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロブチルおよびシクロプロピルから選択される1つまたはそれを超える置換基で置換され、ここで、該シクロプロピルは、C 1 〜C 6 アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される1つまたはそれを超える置換基で必要に応じて置換される、項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
R 1 が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルから選択される1つまたはそれを超える置換基で置換され、ここで、該シクロプロピルは、C 1 〜C 6 アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される1つまたはそれを超える置換基で必要に応じて置換される、項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目13)
R 1 が、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチルおよびフルオロから選択される1つまたはそれを超える置換基で置換される、項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
R 1 が、フルオロまたはトリフルオロメチルで置換される、項目13に記載の化合物。
(項目15)
R 1 が、以下の構造:
のうちの1つを有する、項目1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
(項目16)
L 2 が、結合である、項目1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
(項目17)
Qが、−C(=O)−である、項目3〜16のいずれか1項に記載の化合物。
(項目18)
Qが、−S(=O) 2 −である、項目3〜16のいずれか1項に記載の化合物。
(項目19)
Qが、−C(=NR 7 )−である、項目3〜16のいずれか1項に記載の化合物。
(項目20)
Qが、−NR 8 C(=O)−である、項目3〜16のいずれか1項に記載の化合物。
(項目21)
Qが、−NR 8 S(=O) 2 −である、項目3〜16のいずれか1項に記載の化合物。
(項目22)
R 8 が、Hである、項目20または21のいずれか1項に記載の化合物。
(項目23)
R 8 が、ヒドロキシルアルキルである、項目20または21のいずれか1項に記載の化合物。
(項目24)
ヒドロキシルアルキルが、2−ヒドロキシルアルキルである、項目23に記載の化合物。
(項目25)
R 9 またはR 10 のうちの少なくとも1つが、Hである、項目3〜24のいずれか1項に記載の化合物。
(項目26)
R 9 およびR 10 の各々が、Hである、項目25に記載の化合物。
(項目27)
R 10 が、アルキルアミニルアルキルである、項目3〜25のいずれか1項に記載の化合物。
(項目28)
R 10 が、以下の構造:
を有する、項目27に記載の化合物。
(項目29)
R 10 が、ヒドロキシルアルキルである、項目3〜25のいずれか1項に記載の化合物。
(項目30)
ヒドロキシルアルキルが、2−ヒドロキシルアルキルである、項目29に記載の化合物。
(項目31)
R 9 およびR 10 が、連結して炭素環式環を形成する、項目3〜24のいずれか1項に記載の化合物。
(項目32)
前記炭素環式環が、シクロペンテン環、シクロヘキセン環またはフェニル環である、項目31に記載の化合物。
(項目33)
Eが、以下の構造:
のうちの1つを有する、項目1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
(項目34)
L 1 が、結合である、項目1〜33のいずれか1項に記載の化合物。
(項目35)
R 3a 、R 3b 、R 4a およびR 4b の各々が、Hである、項目1〜34のいずれか1項に記載の化合物。
(項目36)
少なくとも1つのR 3a 、R 3b 、R 4a およびR 4b が、C 1 〜C 6 アルキルである、項目1〜34のいずれか1項に記載の化合物。
(項目37)
1つのR 3a および1つのR 4a が、C 1 〜C 6 アルキルである、項目36に記載の化合物。
(項目38)
C 1 〜C 6 アルキルが、メチルである、項目36または37のいずれか1項に記載の化合物。
(項目39)
R 2a およびR 2b は、各々独立して、H、ハロ、オキソまたはC 1 〜C 6 アルキルである、項目1〜38のいずれか1項に記載の化合物。
(項目40)
ハロが、クロロまたはフルオロである、項目39に記載の化合物。
(項目41)
C 1 〜C 6 アルキルが、メチルである、項目39に記載の化合物。
(項目42)
m 1 が、2である、項目1〜41のいずれか1項に記載の化合物。
(項目43)
m 2 が、2である、項目1〜42のいずれか1項に記載の化合物。
(項目44)
G 1 およびG 2 が、Nである、項目1〜43のいずれか1項に記載の化合物。
(項目45)
前記化合物が、以下の構造:
のうちの1つを有する、項目1に記載の化合物。
(項目46)
項目1〜45のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
(項目47)
前記薬学的組成物が、経口投与のために製剤化されている、項目46に記載の薬学的組成物。
(項目48)
前記薬学的組成物が、注射のために製剤化されている、項目46に記載の薬学的組成物。
(項目49)
がんの処置方法であって、該方法は、有効量の項目46に記載の薬学的組成物を、該処置を必要とする被験体に投与することを含む、方法。
(項目50)
前記がんが、KRAS G12C変異、HRAS G12C変異またはNRAS G12C変異によって媒介される、項目49に記載の方法。
(項目51)
前記がんが、血液がん、膵臓がん、MYH関連ポリポーシス、直腸結腸がんまたは肺がんである、項目49または50に記載の方法。
(項目52)
がんの処置のためのさらなる治療薬を前記被験体に投与することをさらに含む、項目49〜51のいずれか1項に記載の方法。
(項目53)
KRAS、HRASまたはNRASのG12C変異体タンパク質の活性を調節する方法であって、該方法は、該KRASのG12C変異体タンパク質を項目1〜45のいずれか1項に記載の化合物と反応させることを含む、方法。
(項目54)
細胞集団の増殖を阻害する方法であって、該方法は、該細胞集団を項目1〜45のいずれか1項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
(項目55)
増殖の阻害が、前記細胞集団の細胞生存度の低下として測定される、項目54に記載の方法。
(項目56)
KRAS G12C変異、HRAS G12C変異またはNRAS G12C変異によって媒介される障害の処置を必要とする被験体において該障害を処置する方法であって、該方法は、
該被験体が、KRAS、HRASまたはNRASのG12C変異を有するかどうか決定すること;および
該被験体が、該KRAS、HRASまたはNRASのG12C変異を有すると決定された場合、該被験体に治療有効量の項目46に記載の薬学的組成物を投与すること
を含む、方法。
(項目57)
前記障害が、がんである、項目56に記載の方法。
(項目58)
前記がんが、血液がん、膵臓がん、MYH関連ポリポーシス、直腸結腸がんまたは肺がんである、項目57に記載の方法。
(項目59)
標識されたKRAS、HRASまたはNRASのG12C変異体タンパク質を調製する方法であって、該方法は、該KRAS、HRASまたはNRASのG12C変異体を項目1〜45のいずれか1項に記載の化合物と反応させて、該標識されたKRAS、HRASまたはNRAS G12Cタンパク質を得ることを含む、方法。
(項目60)
腫瘍転移を阻害する方法であって、該方法は、有効量の項目46に記載の薬学的組成物を、該阻害を必要とする被験体に投与することを含む、方法。
(項目61)
がんを処置するための、項目46に記載の薬学的組成物の使用。
(項目62)
前記がんが、KRAS G12C変異、HRAS G12C変異またはNRAS G12C変異によって媒介される、項目61に記載の使用。
(項目63)
前記がんが、血液がん、膵臓がん、MYH関連ポリポーシス、直腸結腸がんまたは肺がんである、項目61または62に記載の使用。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
以下の構造(I):
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体であって、式中:
Wは、N、CHまたはCRであり、ここで、Rは、L 1 への結合であり;
XまたはYの一方は、Nであり、XまたはYの他方は、Cであるか;またはXおよびYは、両方ともCであり;
XまたはYの一方がNである場合、Bは、5、6または7員のアリールまたはヘテロアリールであるか;またはXおよびYが両方ともCである場合、Bは、縮合二環式アリールまたは6もしくは7員のヘテロアリールであり;
G 1 およびG 2 は、各々独立して、NまたはCHであり;
L 1 は、結合またはNR 5 であり;
L 2 は、結合またはアルキレンであり;
R 1 は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R 2a およびR 2b は、各々独立して、H、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシまたはC 3 〜C 8 シクロアルキルであり;
R 3a およびR 3b は、各出現において独立して、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、ハロ、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;または1つのR 3a および1つのR 3b は、連結して炭素環式環または複素環式環を形成し、残りの各R 3a および各R 3b は、各出現において独立して、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、ハロ、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;または1つのR 3b は、1つのR 4b と連結して炭素環式環または複素環式環を形成し、各R 3a および残りの各R 3b は、各出現において独立して、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、ハロ、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり;
R 4a およびR 4b は、各出現において独立して、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、ハロ、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;または1つのR 4a および1つのR 4b は、連結して炭素環式環または複素環式環を形成し、残りの各R 4a および各R 4b は、各出現において独立して、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、ハロ、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;または1つのR 4b は、1つのR 3b と連結して炭素環式環または複素環式環を形成し、各R 4a および残りの各R 4b は、各出現において独立して、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、ハロ、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり;
R 5 は、HまたはC 1 〜C 6 アルキルであり;
m 1 およびm 2 は、各々独立して、1、2または3であり;
Eは、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
全ての原子価が充足される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体。
(項目2)
前記化合物が、以下の構造(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)または(Im):
のうちの1つを有し、式中、R’は、HまたはC 1 〜C 6 アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
前記化合物が、以下の構造(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ie’)、(If’)、(Ig’)、(Ih’)、(Ii’)、(Ij’)、(Ik’)、(Il’)または(Im’):
のうちの1つを有し、式中、
は、二重結合または三重結合を表し;
Qは、−C(=O)−、−C(=NR 7 )−、−NR 8 C(=O)−、−S(=O) 2 −または−NR 8 S(=O) 2 −であり;
R 7 は、H、−OH、−CNまたはC 1 〜C 6 アルキルであり;
R 8 は、H、C 1 〜C 6 アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
が、三重結合である場合、R 9 は、存在せず、R 10 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキルまたはヒドロキシルアルキルである、
項目1または2のいずれか1項に記載の化合物。
(項目4)
前記化合物が、以下の構造(Ia”)、(Ib”)、(Ic”)、(Id”)、(Ie”)、(If”)、(Ig”)、(Ih”)、(Ii”)、(Ij”)、(Ik”)、(Il”)または(Im”):
のうちの1つを有する、項目1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目5)
R 1 が、アリールである、項目1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
(項目6)
アリールが、フェニルである、項目5に記載の化合物。
(項目7)
R 1 が、ヘテロアリールである、項目1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
(項目8)
R 1 が非置換である、項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目9)
R 1 が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、ホルミル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ヒドロキシルアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシアルキル、C 1 〜C 6 アミノアルキル、脂肪族ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミニル、アリール、ホスフェート、ホスホアルコキシ、ボロン酸、ボロン酸エステルおよび−OC(=O)Rから選択される1つまたはそれを超える置換基で置換され、ここで、Rは、アミノで必要に応じて置換されたC 1 〜C 6 アルキルである、項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目10)
R 1 が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、メチルスルホニル、メトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、シクロブチル、シクロプロピル、ピリミジンアミニルおよびフェニルから選択される1つまたはそれを超える置換基で置換され、ここで、該シクロプロピルおよびフェニルは、C 1 〜C 6 アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される1つまたはそれを超える置換基で必要に応じて置換される、項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目11)
R 1 が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロブチルおよびシクロプロピルから選択される1つまたはそれを超える置換基で置換され、ここで、該シクロプロピルは、C 1 〜C 6 アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される1つまたはそれを超える置換基で必要に応じて置換される、項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
R 1 が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルから選択される1つまたはそれを超える置換基で置換され、ここで、該シクロプロピルは、C 1 〜C 6 アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される1つまたはそれを超える置換基で必要に応じて置換される、項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目13)
R 1 が、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチルおよびフルオロから選択される1つまたはそれを超える置換基で置換される、項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
R 1 が、フルオロまたはトリフルオロメチルで置換される、項目13に記載の化合物。
(項目15)
R 1 が、以下の構造:
のうちの1つを有する、項目1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
(項目16)
L 2 が、結合である、項目1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
(項目17)
Qが、−C(=O)−である、項目3〜16のいずれか1項に記載の化合物。
(項目18)
Qが、−S(=O) 2 −である、項目3〜16のいずれか1項に記載の化合物。
(項目19)
Qが、−C(=NR 7 )−である、項目3〜16のいずれか1項に記載の化合物。
(項目20)
Qが、−NR 8 C(=O)−である、項目3〜16のいずれか1項に記載の化合物。
(項目21)
Qが、−NR 8 S(=O) 2 −である、項目3〜16のいずれか1項に記載の化合物。
(項目22)
R 8 が、Hである、項目20または21のいずれか1項に記載の化合物。
(項目23)
R 8 が、ヒドロキシルアルキルである、項目20または21のいずれか1項に記載の化合物。
(項目24)
ヒドロキシルアルキルが、2−ヒドロキシルアルキルである、項目23に記載の化合物。
(項目25)
R 9 またはR 10 のうちの少なくとも1つが、Hである、項目3〜24のいずれか1項に記載の化合物。
(項目26)
R 9 およびR 10 の各々が、Hである、項目25に記載の化合物。
(項目27)
R 10 が、アルキルアミニルアルキルである、項目3〜25のいずれか1項に記載の化合物。
(項目28)
R 10 が、以下の構造:
を有する、項目27に記載の化合物。
(項目29)
R 10 が、ヒドロキシルアルキルである、項目3〜25のいずれか1項に記載の化合物。
(項目30)
ヒドロキシルアルキルが、2−ヒドロキシルアルキルである、項目29に記載の化合物。
(項目31)
R 9 およびR 10 が、連結して炭素環式環を形成する、項目3〜24のいずれか1項に記載の化合物。
(項目32)
前記炭素環式環が、シクロペンテン環、シクロヘキセン環またはフェニル環である、項目31に記載の化合物。
(項目33)
Eが、以下の構造:
のうちの1つを有する、項目1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
(項目34)
L 1 が、結合である、項目1〜33のいずれか1項に記載の化合物。
(項目35)
R 3a 、R 3b 、R 4a およびR 4b の各々が、Hである、項目1〜34のいずれか1項に記載の化合物。
(項目36)
少なくとも1つのR 3a 、R 3b 、R 4a およびR 4b が、C 1 〜C 6 アルキルである、項目1〜34のいずれか1項に記載の化合物。
(項目37)
1つのR 3a および1つのR 4a が、C 1 〜C 6 アルキルである、項目36に記載の化合物。
(項目38)
C 1 〜C 6 アルキルが、メチルである、項目36または37のいずれか1項に記載の化合物。
(項目39)
R 2a およびR 2b は、各々独立して、H、ハロ、オキソまたはC 1 〜C 6 アルキルである、項目1〜38のいずれか1項に記載の化合物。
(項目40)
ハロが、クロロまたはフルオロである、項目39に記載の化合物。
(項目41)
C 1 〜C 6 アルキルが、メチルである、項目39に記載の化合物。
(項目42)
m 1 が、2である、項目1〜41のいずれか1項に記載の化合物。
(項目43)
m 2 が、2である、項目1〜42のいずれか1項に記載の化合物。
(項目44)
G 1 およびG 2 が、Nである、項目1〜43のいずれか1項に記載の化合物。
(項目45)
前記化合物が、以下の構造:
のうちの1つを有する、項目1に記載の化合物。
(項目46)
項目1〜45のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
(項目47)
前記薬学的組成物が、経口投与のために製剤化されている、項目46に記載の薬学的組成物。
(項目48)
前記薬学的組成物が、注射のために製剤化されている、項目46に記載の薬学的組成物。
(項目49)
がんの処置方法であって、該方法は、有効量の項目46に記載の薬学的組成物を、該処置を必要とする被験体に投与することを含む、方法。
(項目50)
前記がんが、KRAS G12C変異、HRAS G12C変異またはNRAS G12C変異によって媒介される、項目49に記載の方法。
(項目51)
前記がんが、血液がん、膵臓がん、MYH関連ポリポーシス、直腸結腸がんまたは肺がんである、項目49または50に記載の方法。
(項目52)
がんの処置のためのさらなる治療薬を前記被験体に投与することをさらに含む、項目49〜51のいずれか1項に記載の方法。
(項目53)
KRAS、HRASまたはNRASのG12C変異体タンパク質の活性を調節する方法であって、該方法は、該KRASのG12C変異体タンパク質を項目1〜45のいずれか1項に記載の化合物と反応させることを含む、方法。
(項目54)
細胞集団の増殖を阻害する方法であって、該方法は、該細胞集団を項目1〜45のいずれか1項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
(項目55)
増殖の阻害が、前記細胞集団の細胞生存度の低下として測定される、項目54に記載の方法。
(項目56)
KRAS G12C変異、HRAS G12C変異またはNRAS G12C変異によって媒介される障害の処置を必要とする被験体において該障害を処置する方法であって、該方法は、
該被験体が、KRAS、HRASまたはNRASのG12C変異を有するかどうか決定すること;および
該被験体が、該KRAS、HRASまたはNRASのG12C変異を有すると決定された場合、該被験体に治療有効量の項目46に記載の薬学的組成物を投与すること
を含む、方法。
(項目57)
前記障害が、がんである、項目56に記載の方法。
(項目58)
前記がんが、血液がん、膵臓がん、MYH関連ポリポーシス、直腸結腸がんまたは肺がんである、項目57に記載の方法。
(項目59)
標識されたKRAS、HRASまたはNRASのG12C変異体タンパク質を調製する方法であって、該方法は、該KRAS、HRASまたはNRASのG12C変異体を項目1〜45のいずれか1項に記載の化合物と反応させて、該標識されたKRAS、HRASまたはNRAS G12Cタンパク質を得ることを含む、方法。
(項目60)
腫瘍転移を阻害する方法であって、該方法は、有効量の項目46に記載の薬学的組成物を、該阻害を必要とする被験体に投与することを含む、方法。
(項目61)
がんを処置するための、項目46に記載の薬学的組成物の使用。
(項目62)
前記がんが、KRAS G12C変異、HRAS G12C変異またはNRAS G12C変異によって媒介される、項目61に記載の使用。
(項目63)
前記がんが、血液がん、膵臓がん、MYH関連ポリポーシス、直腸結腸がんまたは肺がんである、項目61または62に記載の使用。
Claims (63)
- 以下の構造(I):
Wは、N、CHまたはCRであり、ここで、Rは、L1への結合であり;
XまたはYの一方は、Nであり、XまたはYの他方は、Cであるか;またはXおよびYは、両方ともCであり;
XまたはYの一方がNである場合、Bは、5、6または7員のアリールまたはヘテロアリールであるか;またはXおよびYが両方ともCである場合、Bは、縮合二環式アリールまたは6もしくは7員のヘテロアリールであり;
G1およびG2は、各々独立して、NまたはCHであり;
L1は、結合またはNR5であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2aおよびR2bは、各々独立して、H、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシまたはC3〜C8シクロアルキルであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;または1つのR3aおよび1つのR3bは、連結して炭素環式環または複素環式環を形成し、残りの各R3aおよび各R3bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;または1つのR3bは、1つのR4bと連結して炭素環式環または複素環式環を形成し、各R3aおよび残りの各R3bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;または1つのR4aおよび1つのR4bは、連結して炭素環式環または複素環式環を形成し、残りの各R4aおよび各R4bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;または1つのR4bは、1つのR3bと連結して炭素環式環または複素環式環を形成し、各R4aおよび残りの各R4bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり;
R5は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
m1およびm2は、各々独立して、1、2または3であり;
Eは、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
全ての原子価が充足される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体。 - 前記化合物が、以下の構造(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)または(Im):
- 前記化合物が、以下の構造(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ie’)、(If’)、(Ig’)、(Ih’)、(Ii’)、(Ij’)、(Ik’)、(Il’)または(Im’):
Qは、−C(=O)−、−C(=NR7)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−または−NR8S(=O)2−であり;
R7は、H、−OH、−CNまたはC1〜C6アルキルであり;
R8は、H、C1〜C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
請求項1または2のいずれか1項に記載の化合物。 - 前記化合物が、以下の構造(Ia”)、(Ib”)、(Ic”)、(Id”)、(Ie”)、(If”)、(Ig”)、(Ih”)、(Ii”)、(Ij”)、(Ik”)、(Il”)または(Im”):
- R1が、アリールである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- アリールが、フェニルである、請求項5に記載の化合物。
- R1が、ヘテロアリールである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が非置換である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、ホルミル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシルアルキル、C1〜C6アルコキシアルキル、C1〜C6アミノアルキル、脂肪族ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミニル、アリール、ホスフェート、ホスホアルコキシ、ボロン酸、ボロン酸エステルおよび−OC(=O)Rから選択される1つまたはそれを超える置換基で置換され、ここで、Rは、アミノで必要に応じて置換されたC1〜C6アルキルである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、メチルスルホニル、メトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、シクロブチル、シクロプロピル、ピリミジンアミニルおよびフェニルから選択される1つまたはそれを超える置換基で置換され、ここで、該シクロプロピルおよびフェニルは、C1〜C6アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される1つまたはそれを超える置換基で必要に応じて置換される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロブチルおよびシクロプロピルから選択される1つまたはそれを超える置換基で置換され、ここで、該シクロプロピルは、C1〜C6アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される1つまたはそれを超える置換基で必要に応じて置換される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルから選択される1つまたはそれを超える置換基で置換され、ここで、該シクロプロピルは、C1〜C6アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される1つまたはそれを超える置換基で必要に応じて置換される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチルおよびフルオロから選択される1つまたはそれを超える置換基で置換される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、フルオロまたはトリフルオロメチルで置換される、請求項13に記載の化合物。
- R1が、以下の構造:
- L2が、結合である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- Qが、−C(=O)−である、請求項3〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- Qが、−S(=O)2−である、請求項3〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- Qが、−C(=NR7)−である、請求項3〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- Qが、−NR8C(=O)−である、請求項3〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- Qが、−NR8S(=O)2−である、請求項3〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- R8が、Hである、請求項20または21のいずれか1項に記載の化合物。
- R8が、ヒドロキシルアルキルである、請求項20または21のいずれか1項に記載の化合物。
- ヒドロキシルアルキルが、2−ヒドロキシルアルキルである、請求項23に記載の化合物。
- R9またはR10のうちの少なくとも1つが、Hである、請求項3〜24のいずれか1項に記載の化合物。
- R9およびR10の各々が、Hである、請求項25に記載の化合物。
- R10が、アルキルアミニルアルキルである、請求項3〜25のいずれか1項に記載の化合物。
- R10が、以下の構造:
- R10が、ヒドロキシルアルキルである、請求項3〜25のいずれか1項に記載の化合物。
- ヒドロキシルアルキルが、2−ヒドロキシルアルキルである、請求項29に記載の化合物。
- R9およびR10が、連結して炭素環式環を形成する、請求項3〜24のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記炭素環式環が、シクロペンテン環、シクロヘキセン環またはフェニル環である、請求項31に記載の化合物。
- Eが、以下の構造:
- L1が、結合である、請求項1〜33のいずれか1項に記載の化合物。
- R3a、R3b、R4aおよびR4bの各々が、Hである、請求項1〜34のいずれか1項に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR3a、R3b、R4aおよびR4bが、C1〜C6アルキルである、請求項1〜34のいずれか1項に記載の化合物。
- 1つのR3aおよび1つのR4aが、C1〜C6アルキルである、請求項36に記載の化合物。
- C1〜C6アルキルが、メチルである、請求項36または37のいずれか1項に記載の化合物。
- R2aおよびR2bは、各々独立して、H、ハロ、オキソまたはC1〜C6アルキルである、請求項1〜38のいずれか1項に記載の化合物。
- ハロが、クロロまたはフルオロである、請求項39に記載の化合物。
- C1〜C6アルキルが、メチルである、請求項39に記載の化合物。
- m1が、2である、請求項1〜41のいずれか1項に記載の化合物。
- m2が、2である、請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。
- G1およびG2が、Nである、請求項1〜43のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が、以下の構造:
- 請求項1〜45のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、経口投与のために製剤化されている、請求項46に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、注射のために製剤化されている、請求項46に記載の薬学的組成物。
- がんを処置するための、請求項46に記載の薬学的組成物。
- 前記がんが、KRAS G12C変異、HRAS G12C変異またはNRAS G12C変異によって媒介される、請求項49に記載の薬学的組成物。
- 前記がんが、血液がん、膵臓がん、MYH関連ポリポーシス、直腸結腸がんまたは肺がんである、請求項49または50に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、がんの処置のためのさらなる治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項49〜51のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- KRAS、HRASまたはNRASのG12C変異体タンパク質の活性を調節する方法において使用するための、請求項1〜45のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物であって、該方法は、該KRASのG12C変異体タンパク質を該化合物と反応させることを含む、組成物。
- 細胞集団の増殖を阻害する方法において使用するための、請求項1〜45のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物であって、該方法は、該細胞集団を該化合物と接触させることを含む、組成物。
- 増殖の阻害が、前記細胞集団の細胞生存度の低下として測定される、請求項54に記載の組成物。
- KRAS、HRASまたはNRASのG12C変異を有すると決定された被験体において該KRAS G12C変異、HRAS G12C変異またはNRAS G12C変異によって媒介される障害を処置するための、請求項46に記載の薬学的組成物。
- 前記障害が、がんである、請求項56に記載の薬学的組成物。
- 前記がんが、血液がん、膵臓がん、MYH関連ポリポーシス、直腸結腸がんまたは肺がんである、請求項57に記載の薬学的組成物。
- 標識されたKRAS、HRASまたはNRASのG12C変異体タンパク質を調製する方法において使用するための、請求項1〜45のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物であって、該方法は、該KRAS、HRASまたはNRASのG12C変異体を該化合物と反応させて、該標識されたKRAS、HRASまたはNRAS G12Cタンパク質を得ることを含む、組成物。
- 腫瘍転移を阻害するための、請求項46に記載の薬学的組成物。
- がんを処置するための医薬の製造における、請求項46に記載の薬学的組成物の使用。
- 前記がんが、KRAS G12C変異、HRAS G12C変異またはNRAS G12C変異によって媒介される、請求項61に記載の使用。
- 前記がんが、血液がん、膵臓がん、MYH関連ポリポーシス、直腸結腸がんまたは肺がんである、請求項61または62に記載の使用。
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KR20200143376A (ko) * | 2018-03-13 | 2020-12-23 | 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크. | 혈장 칼리크레인 억제제로서의 치환된 이미다조피리딘 및 이의 용도 |
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CA3086867A1 (en) * | 2018-08-16 | 2020-02-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fused ring compounds as ras protein inhibitors |
US20210230170A1 (en) * | 2018-08-31 | 2021-07-29 | Mirati Therapeutics, Inc. | Kras g12c inhibitors |
CA3113233A1 (en) | 2018-09-18 | 2020-03-26 | Nikang Therapeutics, Inc. | Fused tricyclic ring derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors |
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CN117980310A (zh) | 2021-07-14 | 2024-05-03 | 尼坎治疗公司 | 作为kras抑制剂的亚烷基衍生物 |
WO2023020518A1 (en) * | 2021-08-18 | 2023-02-23 | Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. | N-cyclopropylpyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-amine derivatives and uses thereof |
WO2023025116A1 (zh) * | 2021-08-25 | 2023-03-02 | 浙江海正药业股份有限公司 | 杂环类衍生物、其制备方法及其医药上的用途 |
TW202327569A (zh) | 2021-09-01 | 2023-07-16 | 瑞士商諾華公司 | 包含tead抑制劑的藥物組合及其用於癌症治療之用途 |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
TW202340214A (zh) | 2021-12-17 | 2023-10-16 | 美商健臻公司 | 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物 |
WO2023152255A1 (en) | 2022-02-10 | 2023-08-17 | Bayer Aktiengesellschaft | Fused pyrimidines as kras inhibitors |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023192801A1 (en) | 2022-03-28 | 2023-10-05 | Nikang Therapeutics, Inc. | Sulfonamido derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors |
WO2023199180A1 (en) | 2022-04-11 | 2023-10-19 | Novartis Ag | Therapeutic uses of a krasg12c inhibitor |
WO2023205701A1 (en) | 2022-04-20 | 2023-10-26 | Kumquat Biosciences Inc. | Macrocyclic heterocycles and uses thereof |
WO2023219941A1 (en) * | 2022-05-09 | 2023-11-16 | Beta Pharma, Inc. | 8- and 6-substituted pyridopyrimidine derivatives as kras inhibitors |
WO2023240024A1 (en) | 2022-06-08 | 2023-12-14 | Nikang Therapeutics, Inc. | Sulfamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
GB202212641D0 (en) | 2022-08-31 | 2022-10-12 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd | Novel compounds |
WO2024102421A2 (en) | 2022-11-09 | 2024-05-16 | Revolution Medicines, Inc. | Compounds, complexes, and methods for their preparation and of their use |
WO2024102849A1 (en) | 2022-11-11 | 2024-05-16 | Nikang Therapeutics, Inc. | Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteasome pathway |
Family Cites Families (202)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB939516A (en) | 1961-05-29 | 1963-10-16 | British Drug Houses Ltd | Sulphonyl ureas |
US3702849A (en) | 1967-10-26 | 1972-11-14 | Pfizer | 4-(isoquinolin-1-yl) piperazine-1-carboxylic acid esters |
US3752660A (en) | 1971-03-15 | 1973-08-14 | Allied Chem | Chlorophenoxyacetyloxazolidone herbicides and preparation thereof |
EP0094498A3 (en) | 1982-05-06 | 1985-04-03 | American Cyanamid Company | Antiatherosclerotic 1-piperazine derivatives |
US4439606A (en) | 1982-05-06 | 1984-03-27 | American Cyanamid Company | Antiatherosclerotic 1-piperazinecarbonyl compounds |
US4656181A (en) | 1982-11-24 | 1987-04-07 | Cermol S.A. | Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same |
JPS59163372A (ja) | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Showa Denko Kk | ピラゾ−ル誘導体とその製造法及び除草剤 |
JPS60193955A (ja) | 1984-03-13 | 1985-10-02 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 環式不飽和アミド置換エ−テル化合物及びその製造方法 |
JPS6143190A (ja) | 1984-08-06 | 1986-03-01 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | ピリドピリミジン誘導体およびその製法 |
US4911920A (en) | 1986-07-30 | 1990-03-27 | Alcon Laboratories, Inc. | Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy |
FR2588189B1 (fr) | 1985-10-03 | 1988-12-02 | Merck Sharp & Dohme | Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel |
US5052558A (en) | 1987-12-23 | 1991-10-01 | Entravision, Inc. | Packaged pharmaceutical product |
US5033252A (en) | 1987-12-23 | 1991-07-23 | Entravision, Inc. | Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product |
US5010175A (en) | 1988-05-02 | 1991-04-23 | The Regents Of The University Of California | General method for producing and selecting peptides with specific properties |
GB8827305D0 (en) | 1988-11-23 | 1988-12-29 | British Bio Technology | Compounds |
US5925525A (en) | 1989-06-07 | 1999-07-20 | Affymetrix, Inc. | Method of identifying nucleotide differences |
IE66205B1 (en) | 1990-06-14 | 1995-12-13 | Paul A Bartlett | Polypeptide analogs |
US5650489A (en) | 1990-07-02 | 1997-07-22 | The Arizona Board Of Regents | Random bio-oligomer library, a method of synthesis thereof, and a method of use thereof |
EP0495421B1 (en) | 1991-01-15 | 1996-08-21 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of carrageenans in topical ophthalmic compositions |
US5212162A (en) | 1991-03-27 | 1993-05-18 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions |
US6051380A (en) | 1993-11-01 | 2000-04-18 | Nanogen, Inc. | Methods and procedures for molecular biological analysis and diagnostics |
US6017696A (en) | 1993-11-01 | 2000-01-25 | Nanogen, Inc. | Methods for electronic stringency control for molecular biological analysis and diagnostics |
US5573905A (en) | 1992-03-30 | 1996-11-12 | The Scripps Research Institute | Encoded combinatorial chemical libraries |
US5323907A (en) | 1992-06-23 | 1994-06-28 | Multi-Comp, Inc. | Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications |
US5288514A (en) | 1992-09-14 | 1994-02-22 | The Regents Of The University Of California | Solid phase and combinatorial synthesis of benzodiazepine compounds on a solid support |
US5455258A (en) | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
US5605798A (en) | 1993-01-07 | 1997-02-25 | Sequenom, Inc. | DNA diagnostic based on mass spectrometry |
US5858659A (en) | 1995-11-29 | 1999-01-12 | Affymetrix, Inc. | Polymorphism detection |
US6045996A (en) | 1993-10-26 | 2000-04-04 | Affymetrix, Inc. | Hybridization assays on oligonucleotide arrays |
US6068818A (en) | 1993-11-01 | 2000-05-30 | Nanogen, Inc. | Multicomponent devices for molecular biological analysis and diagnostics |
US5538848A (en) | 1994-11-16 | 1996-07-23 | Applied Biosystems Division, Perkin-Elmer Corp. | Method for detecting nucleic acid amplification using self-quenching fluorescence probe |
IL111730A (en) | 1993-11-29 | 1998-12-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
WO1995021271A1 (en) | 1994-02-07 | 1995-08-10 | Molecular Tool, Inc. | Ligase/polymerase-mediated genetic bit analysistm of single nucleotide polymorphisms and its use in genetic analysis |
US5593853A (en) | 1994-02-09 | 1997-01-14 | Martek Corporation | Generation and screening of synthetic drug libraries |
US5539083A (en) | 1994-02-23 | 1996-07-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Peptide nucleic acid combinatorial libraries and improved methods of synthesis |
US6309853B1 (en) | 1994-08-17 | 2001-10-30 | The Rockfeller University | Modulators of body weight, corresponding nucleic acids and proteins, and diagnostic and therapeutic uses thereof |
AU701127B2 (en) | 1994-10-27 | 1999-01-21 | Merck & Co., Inc. | Muscarine antagonists |
US5863949A (en) | 1995-03-08 | 1999-01-26 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
WO1996033172A1 (en) | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Pfizer Inc. | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as mmp and tnf inhibitors |
FR2734816B1 (fr) | 1995-05-31 | 1997-07-04 | Adir | Nouveaux aryl (alkyl) propylamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
CA2245835A1 (en) | 1995-06-14 | 1997-01-03 | The Regents Of The University Of California | Novel high affinity human antibodies to tumor antigens |
ES2183905T3 (es) | 1995-12-20 | 2003-04-01 | Hoffmann La Roche | Inhibidores de metaloproteasa de matriz. |
US6011029A (en) | 1996-02-26 | 2000-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
EP0818442A3 (en) | 1996-07-12 | 1998-12-30 | Pfizer Inc. | Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor |
ATE217315T1 (de) | 1996-07-18 | 2002-05-15 | Pfizer | Matrix metalloprotease-inhibitoren auf basis von phosphinsäuren |
US6153609A (en) | 1996-08-23 | 2000-11-28 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
US5777324A (en) | 1996-09-19 | 1998-07-07 | Sequenom, Inc. | Method and apparatus for maldi analysis |
CA2277100C (en) | 1997-01-06 | 2005-11-22 | Pfizer Inc. | Cyclic sulfone derivatives |
US6303636B1 (en) | 1997-02-03 | 2001-10-16 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
GB9702194D0 (en) | 1997-02-04 | 1997-03-26 | Lilly Co Eli | Sulphonide derivatives |
AU5493598A (en) | 1997-02-07 | 1998-08-26 | Pfizer Inc. | N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases |
CN1247531A (zh) | 1997-02-11 | 2000-03-15 | 辉瑞大药厂 | 芳基磺酰基异羟肟酸衍生物 |
WO1998035951A2 (en) | 1997-02-17 | 1998-08-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New aminopiperazine derivatives |
UA73073C2 (uk) | 1997-04-03 | 2005-06-15 | Уайт Холдінгз Корпорейшн | Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція |
US6002008A (en) | 1997-04-03 | 1999-12-14 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyano quinolines |
US5919626A (en) | 1997-06-06 | 1999-07-06 | Orchid Bio Computer, Inc. | Attachment of unmodified nucleic acids to silanized solid phase surfaces |
WO1998057948A1 (en) | 1997-06-17 | 1998-12-23 | Schering Corporation | Novel n-substituted urea inhibitors of farnesyl-protein transferase |
EA002490B1 (ru) | 1997-08-08 | 2002-06-27 | Пфайзер Продактс Инк. | Производные арилоксиарилсульфониламиногидроксамовой кислоты |
GB9725782D0 (en) | 1997-12-05 | 1998-02-04 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
US6903118B1 (en) | 1997-12-17 | 2005-06-07 | Klinge Pharma Gmbh | Piperazinyl-substituted pyridylalkane, alkene and alkine carboxamides |
DE19756236A1 (de) | 1997-12-17 | 1999-07-01 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue piperazinylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und -alkincarbonsäureamide |
AU1724499A (en) | 1997-12-22 | 1999-07-12 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Nitrogen containing heteroaromatics with ortho-substituted p1's as factor xa inhibitors |
GB9801690D0 (en) | 1998-01-27 | 1998-03-25 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
PA8469501A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico |
PA8469401A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-05-24 | Pfizer Prod Inc | Derivados biciclicos del acido hidroxamico |
EP2045334A1 (en) | 1998-06-24 | 2009-04-08 | Illumina, Inc. | Decoding of array sensors with microspheres |
ES2213985T3 (es) | 1998-11-05 | 2004-09-01 | Pfizer Products Inc. | Derivados de hidroxiamida de acido 5-oxo-pirrolidin-2-carboxilico. |
US6429027B1 (en) | 1998-12-28 | 2002-08-06 | Illumina, Inc. | Composite arrays utilizing microspheres |
US6511993B1 (en) | 1999-06-03 | 2003-01-28 | Kevin Neil Dack | Metalloprotease inhibitors |
EP1081137A1 (en) | 1999-08-12 | 2001-03-07 | Pfizer Products Inc. | Selective inhibitors of aggrecanase in osteoarthritis treatment |
DK1218542T3 (da) | 1999-09-13 | 2004-08-02 | Nugen Technologies Inc | Fremgangsmåder og sammensætninger til lineær isotermisk amplifikation af polynukleotidsekvenser |
KR20020081464A (ko) | 2000-03-21 | 2002-10-26 | 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 | 헤테로시클릭 측쇄 함유 메탈로프로테아제 억제제 |
US6689779B2 (en) | 2000-06-05 | 2004-02-10 | Dong A Pharm. Co., Ltd. | Oxazolidinone derivatives and a process for the preparation thereof |
TWI227231B (en) | 2000-07-12 | 2005-02-01 | Novartis Ag | 4-benzoyl-piperidine derivatives for treating conditions mediated by CCR-3 |
PT1315715E (pt) | 2000-08-18 | 2008-10-30 | Millennium Pharm Inc | Derivados de quianazolina utilizados como inibidores de quinase |
US6890747B2 (en) | 2000-10-23 | 2005-05-10 | Warner-Lambert Company | Phosphoinositide 3-kinases |
US7429599B2 (en) | 2000-12-06 | 2008-09-30 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods for treating or preventing an inflammatory or metabolic condition or inhibiting JNK |
US20020169300A1 (en) | 2001-01-30 | 2002-11-14 | Waterman Marian L. | Method of detection and treatment of colon cancer by analysis of beta-catenin-sensitive isoforms of lymphoid enhancer factor-1 |
US7259157B2 (en) | 2001-04-03 | 2007-08-21 | Merck & Co., Inc. | N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl NMDA/NR2B Antagonists |
EP1382603B1 (en) | 2001-04-26 | 2008-07-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Nitrogenous fused-ring compound having pyrazolyl group as substituent and medicinal composition thereof |
WO2003004480A2 (en) | 2001-07-02 | 2003-01-16 | Novo Nordisk A/S | Substituted piperazine and diazepanes as histamine h3 receptor agonists |
EP1348434A1 (en) | 2002-03-27 | 2003-10-01 | Fujisawa Deutschland GmbH | Use of pyridyl amides as inhibitors of angiogenesis |
MXPA05003632A (es) | 2002-10-11 | 2005-06-03 | Astrazeneca Ab | Derivados de piperidina 1, 4-disustituidos y su uso como inhibidores de 11-beta-hidroesteroide deshidrogenasa humana de tipo 1 (11betahsd1). |
JP4608852B2 (ja) | 2002-10-15 | 2011-01-12 | チッソ株式会社 | 液晶性ビニルケトン誘導体およびその重合体 |
EP1597256A1 (en) | 2003-02-21 | 2005-11-23 | Pfizer Inc. | N-heterocyclyl-substituted amino-thiazole derivatives as protein kinase inhibitors |
CA2517629C (en) | 2003-03-12 | 2011-07-12 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
US20050119266A1 (en) | 2003-10-01 | 2005-06-02 | Yan Shi | Pyrrolidine and piperidine derivatives as factor Xa inhibitors |
JP4923380B2 (ja) | 2003-12-22 | 2012-04-25 | Jnc株式会社 | 低屈折率異方性化合物、組成物およびそれらの重合体または重合体組成物 |
WO2005070891A2 (en) | 2004-01-23 | 2005-08-04 | Amgen Inc | Compounds and methods of use |
WO2005082892A2 (en) | 2004-02-17 | 2005-09-09 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Triazole compounds as antibacterial agents and pharmaceutical compositions containing them |
EP1736465A4 (en) | 2004-03-31 | 2009-06-17 | Ajinomoto Kk | ANILINE DERIVATIVES |
GT200500375A (es) | 2004-12-20 | 2006-11-28 | Derivados de piperidina y su uso como agentes antiinflamatorios | |
US20090264415A2 (en) | 2004-12-30 | 2009-10-22 | Steven De Jonghe | Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for medical treatment |
GB0428475D0 (en) | 2004-12-30 | 2005-02-02 | 4 Aza Bioscience Nv | Pyrido(3,2-D)pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions useful as medicines for the treatment of autoimmune disorders |
MX2007011151A (es) | 2005-03-16 | 2007-10-17 | Hoffmann La Roche | Cis-2,4,5-triaril-imidazolinas y su uso como medicamentos anticancer. |
JP2007016011A (ja) | 2005-06-10 | 2007-01-25 | Nippon Soda Co Ltd | 抗酸化活性を有する新規な含窒素ヘテロ環化合物、及び該化合物を含有する抗酸化薬 |
EP1899332A1 (en) * | 2005-06-24 | 2008-03-19 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for treating hepatitis c. |
AU2006303955A1 (en) | 2005-10-11 | 2007-04-26 | Intermune, Inc. | Inhibitors of viral replication |
CA2632030A1 (en) | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which modulate the cb2 receptor |
PE20070978A1 (es) | 2006-02-14 | 2007-11-15 | Novartis Ag | COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks) |
CN101410397A (zh) | 2006-03-31 | 2009-04-15 | 诺瓦提斯公司 | 有机化合物 |
EP2059515A2 (en) | 2006-04-12 | 2009-05-20 | Pfizer Limited | Pyrrolidine derivatives as modulators of chemokine ccr5 receptors |
WO2007144394A2 (en) | 2006-06-16 | 2007-12-21 | High Point Pharmaceuticals, Llc. | Pharmaceutical use of substituted piperidine carboxamides |
RU2009101911A (ru) | 2006-06-22 | 2010-07-27 | Биовитрум Аб (Пабл) (Se) | Производные пиридина и пиразина в качестве ингибиторов mnk-киназы |
FR2903101B1 (fr) | 2006-06-30 | 2008-09-26 | Servier Lab | Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US9259426B2 (en) | 2006-07-20 | 2016-02-16 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections |
EP1903038A1 (de) | 2006-09-07 | 2008-03-26 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | N-(1-Hetaryl-piperidin-4-yl)-(het)arylamide als EP2-Rezeptor Modulatoren |
EP2134687A1 (en) | 2007-03-09 | 2009-12-23 | AstraZeneca AB | Piperazine and piperidine mglur5 potentiators |
WO2008122440A2 (en) | 2007-04-05 | 2008-10-16 | Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin | Remedy for the treatment of cardio-vascular diseases or disorders |
MY162157A (en) | 2007-04-16 | 2017-05-31 | Abbott Lab | Substituted indole mcl-1 inhibitors |
WO2009120372A2 (en) | 2008-03-28 | 2009-10-01 | Pacific Biosciences Of California, Inc. | Compositions and methods for nucleic acid sequencing |
EP2133334A1 (en) | 2008-06-09 | 2009-12-16 | DAC S.r.l. | Heterocyclic derivatives as HDAC inhibitors |
BRPI0917936A2 (pt) | 2008-08-25 | 2017-07-11 | Irm Llc | Moduladores de via hedgehog |
WO2010087399A1 (ja) | 2009-01-30 | 2010-08-05 | 第一三共株式会社 | ウロテンシンii受容体拮抗薬 |
RS53122B (en) | 2009-04-20 | 2014-06-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | DERIVATI PROLINA KAO INHIBITOR KATEPSINA |
EP2421851A1 (en) | 2009-04-22 | 2012-02-29 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Azetidinyl diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors |
EP2270002A1 (en) | 2009-06-18 | 2011-01-05 | Vereniging voor Christelijk Hoger Onderwijs, Wetenschappelijk Onderzoek en Patiëntenzorg | Quinazoline derivatives as histamine H4-receptor inhibitors for use in the treatment of inflammatory disorders |
DK2448581T3 (en) | 2009-06-29 | 2017-03-13 | Agios Pharmaceuticals Inc | Therapeutic compositions and methods for their applications |
WO2011016559A1 (ja) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物およびその用途 |
KR101256018B1 (ko) | 2009-08-20 | 2013-04-18 | 한국과학기술연구원 | 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물 |
NZ626650A (en) | 2009-09-09 | 2015-12-24 | Celgene Avilomics Res Inc | Pi3 kinase inhibitors and uses thereof |
EP3808739A1 (en) | 2009-12-22 | 2021-04-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Isoindolinone inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase |
BR112012015721A2 (pt) | 2009-12-30 | 2017-09-26 | Avila Therapeutics Inc | modificação covalente de proteínas dirigida por ligante |
PL2528897T3 (pl) | 2010-01-29 | 2015-03-31 | Otsuka Pharma Co Ltd | Di-podstawione pochodne pirydyny jako leki przeciwnowotworowe |
WO2011109584A2 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
JP2013522249A (ja) | 2010-03-16 | 2013-06-13 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | モルホリニルキナゾリン |
WO2011136264A1 (ja) | 2010-04-28 | 2011-11-03 | 第一三共株式会社 | [5,6]複素環化合物 |
TW201202230A (en) | 2010-05-24 | 2012-01-16 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Novel quinazoline compound |
WO2011153553A2 (en) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for kinase inhibition |
CN103119439A (zh) | 2010-06-08 | 2013-05-22 | 纽亘技术公司 | 用于多重测序的方法和组合物 |
US8658131B2 (en) | 2010-06-21 | 2014-02-25 | Washington University | Compounds comprising 4-benzoylpiperidine as a sigma-1-selective ligand |
EP2597955B1 (en) | 2010-07-30 | 2016-01-20 | OncoTherapy Science, Inc. | Quinoline derivatives and melk inhibitors containing the same |
BR112013005141A2 (pt) | 2010-09-03 | 2016-05-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | diazetidinil diamida como inibidores de monoacilglicerol lipase |
WO2012041872A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-04-05 | Intervet International B.V. | N-heteroaryl compounds with cyclic bridging unit for the treatment of parasitic diseases |
JP2013540159A (ja) | 2010-10-22 | 2013-10-31 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤としてのピペリジン−4−イル−アゼチジンジアミド |
US20130225524A1 (en) | 2010-11-05 | 2013-08-29 | Deping Chai | Chemical Compounds |
US9260484B2 (en) | 2011-06-15 | 2016-02-16 | Ohio State Innovation Foundation | Small molecule composite surfaces as inhibitors of protein-protein interactions |
KR20140048216A (ko) | 2011-06-29 | 2014-04-23 | 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 | 치료 화합물로서의 퀴나졸린 및 관련된 사용 방법 |
CN103087077B (zh) | 2011-11-03 | 2016-05-18 | 上海希迈医药科技有限公司 | 噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
JP2013107855A (ja) | 2011-11-22 | 2013-06-06 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 医薬組成物 |
WO2013096455A1 (en) | 2011-12-20 | 2013-06-27 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for diagnosing and treating oncogenic kras-associated cancer |
WO2013096151A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Glaxosmithkline Llc | Chemical compounds |
ES2575604T3 (es) | 2012-01-13 | 2016-06-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Compuestos de piridilo sustituidos con tiazolilo o tiadiazolilo útiles como inhibidores cinasa |
ES2872348T3 (es) | 2012-03-19 | 2021-11-02 | Imperial College Innovations Ltd | Compuestos de quinazolina y su uso en terapia |
WO2013155077A1 (en) | 2012-04-09 | 2013-10-17 | Board Of Regents,The University Of Texas System | Response markers for src inhibitor therapies |
WO2013155223A1 (en) | 2012-04-10 | 2013-10-17 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for treating cancer |
EP2847333A4 (en) | 2012-05-09 | 2015-12-16 | Strike Bio Inc | BIFUNCTIONAL RNA IN SHORT HAIR PIN (BI-SHARN) SPECIFIC OF KRAS MUTATIONS ON A SINGLE NUCLEOTIDE |
JO3300B1 (ar) | 2012-06-06 | 2018-09-16 | Novartis Ag | مركبات وتركيبات لتعديل نشاط egfr |
RU2679130C2 (ru) | 2012-07-11 | 2019-02-06 | Блюпринт Медсинс Корпорейшн | Ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов |
US20150299188A1 (en) | 2012-08-24 | 2015-10-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
CN202931543U (zh) | 2012-10-19 | 2013-05-08 | 深圳Tcl新技术有限公司 | 扬声器 |
TR201812261T4 (tr) | 2012-11-01 | 2018-11-21 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Pi3 ki̇naz i̇zoform modülatörleri̇ i̇le kanser tedavi̇si̇ |
KR20150135359A (ko) | 2013-03-14 | 2015-12-02 | 컨버진 엘엘씨 | 브로모도메인-함유 단백질의 억제를 위한 방법 및 조성물 |
JP6473133B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-02-20 | アラクセス ファーマ エルエルシー | Krasg12cの共有結合性阻害剤 |
UY35464A (es) | 2013-03-15 | 2014-10-31 | Araxes Pharma Llc | Inhibidores covalentes de kras g12c. |
US9745319B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-08-29 | Araxes Pharma Llc | Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C |
GB2538216A (en) | 2013-06-13 | 2016-11-16 | Biodesy Inc | Method of screening candidate biochemical entities targeting a target biochemical entity |
CN108440515B (zh) | 2013-07-03 | 2022-05-03 | 卡尔约药物治疗公司 | 取代的苯并呋喃基和苯并噁唑基化合物及其用途 |
RS58361B1 (sr) | 2013-07-31 | 2019-03-29 | Merck Patent Gmbh | Piridini, pirimidini i pirazini, kao inhibitori btk i njihova upotreba |
CN104418860B (zh) | 2013-08-20 | 2016-09-07 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 嘧啶并杂环类化合物及其药用组合物和应用 |
JO3805B1 (ar) | 2013-10-10 | 2021-01-31 | Araxes Pharma Llc | مثبطات كراس جي12سي |
KR20160076519A (ko) | 2013-10-10 | 2016-06-30 | 아락세스 파마 엘엘씨 | Kras g12c 억제제 |
US9376559B2 (en) | 2013-11-22 | 2016-06-28 | Exxonmobil Chemical Patents Inc. | Reverse staged impact copolymers |
US9695165B2 (en) | 2014-01-15 | 2017-07-04 | Blueprint Medicines Corporation | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor |
EA201691302A1 (ru) * | 2014-02-03 | 2017-03-31 | Кадила Хелзкэр Лимитед | Новые гетероциклические соединения |
PT3119762T (pt) | 2014-03-20 | 2021-08-31 | Capella Therapeutics Inc | Derivados de benzimidazole como inibidores de tirosina quinase erbb para o tratamento do cancro |
EP3124482B1 (en) | 2014-03-24 | 2019-09-11 | Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co., Ltd | Quinoline derivatives as smo inhibitors |
EP3148981A4 (en) | 2014-05-30 | 2017-11-08 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Multivalent ras binding compounds |
WO2015200795A1 (en) | 2014-06-27 | 2015-12-30 | Celgene Corporation | Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon other e3 ubiquitin ligases |
JO3556B1 (ar) * | 2014-09-18 | 2020-07-05 | Araxes Pharma Llc | علاجات مدمجة لمعالجة السرطان |
WO2016049565A1 (en) | 2014-09-25 | 2016-03-31 | Araxes Pharma Llc | Compositions and methods for inhibition of ras |
ES2826443T3 (es) | 2014-09-25 | 2021-05-18 | Araxes Pharma Llc | Inhibidores de proteínas mutantes KRAS G12C |
US10011600B2 (en) | 2014-09-25 | 2018-07-03 | Araxes Pharma Llc | Methods and compositions for inhibition of Ras |
KR20170103838A (ko) * | 2015-01-23 | 2017-09-13 | 컨플루언스 라이프 사이언시스, 인코포레이티드 | 염증 및 암의 치료를 위한 헤테로시클릭 itk 저해제 |
US20160219959A1 (en) | 2015-01-23 | 2016-08-04 | Bella Lash Extensions, Llc | Tray for holding eyelash extensions and processes for applying eyelash extensions |
JP2018513853A (ja) * | 2015-04-10 | 2018-05-31 | アラクセス ファーマ エルエルシー | 置換キナゾリン化合物およびその使用方法 |
MX2017013275A (es) | 2015-04-15 | 2018-01-26 | Araxes Pharma Llc | Inhibidores triciclicos fusionados de kras y metodos de uso de los mismos. |
US10144724B2 (en) | 2015-07-22 | 2018-12-04 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
WO2017015562A1 (en) | 2015-07-22 | 2017-01-26 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and their use as inhibitors of g12c mutant kras, hras and/or nras proteins |
EP3356354A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
EP3356359B1 (en) | 2015-09-28 | 2021-10-20 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
WO2017058768A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
EP3356347A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
EP3356349A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
WO2017058728A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
WO2017058902A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
EP3364977A4 (en) | 2015-10-19 | 2019-09-04 | Araxes Pharma LLC | PROCESS FOR SCREENING INHIBITORS OF RAS |
WO2017068412A1 (en) | 2015-10-21 | 2017-04-27 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors |
EA038635B9 (ru) | 2015-11-16 | 2021-10-26 | Араксис Фарма Ллк | 2-замещенные соединения хиназолина, содержащие замещенную гетероциклическую группу, и способы их применения |
US9988357B2 (en) | 2015-12-09 | 2018-06-05 | Araxes Pharma Llc | Methods for preparation of quinazoline derivatives |
US10822312B2 (en) | 2016-03-30 | 2020-11-03 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use |
US10646488B2 (en) | 2016-07-13 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof |
CN110036010A (zh) | 2016-09-29 | 2019-07-19 | 亚瑞克西斯制药公司 | Kras g12c突变蛋白的抑制剂 |
WO2018068017A1 (en) | 2016-10-07 | 2018-04-12 | Araxes Pharma Llc | Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof |
WO2018140512A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Araxes Pharma Llc | Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof |
EP3573970A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
CN110382482A (zh) | 2017-01-26 | 2019-10-25 | 亚瑞克西斯制药公司 | 稠合的杂-杂二环化合物及其使用方法 |
US11358959B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-06-14 | Araxes Pharma Llc | Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof |
US11279689B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-03-22 | Araxes Pharma Llc | 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer |
JP2020521741A (ja) | 2017-05-25 | 2020-07-27 | アラクセス ファーマ エルエルシー | がんの処置のための化合物およびその使用の方法 |
BR112019024674A2 (pt) | 2017-05-25 | 2020-06-16 | Araxes Pharma Llc | Inibidores covalentes da kras |
US20210317127A1 (en) | 2018-08-01 | 2021-10-14 | Araxes Pharma Llc | Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer |
-
2017
- 2017-09-29 CN CN201780073660.4A patent/CN110036010A/zh active Pending
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- 2019-04-03 US US16/374,356 patent/US10723738B2/en active Active