JP2016523973A5

JP2016523973A5 -

Info

Publication number: JP2016523973A5
Application number: JP2016525463A
Authority: JP
Filing date: 2014-07-09
Publication date: 2017-07-27

Description

[本発明1001]
式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩:

式中、
Z ₁ はNまたはCR ₁ であり;
Z ₂ はNまたはCR ₂ であり;
Z ₃ はNまたはCR ₃ であるが、但し、YがNR ₄ である場合、Z ₁ 、Z ₂ 、またはZ ₃ のうち2つはNであり;
R ₁ はH、C ₁ 〜C ₈ アルキル、ハロゲン、またはハロ(C ₁ 〜C ₈ アルキル)であり;
R ₂ はH、C ₁ 〜C ₈ アルキル、ハロゲン、またはハロ(C ₁ 〜C ₈ アルキル)であり;
X ₂ はOまたはNR ₁₀ であり;
R ₁₀ は水素またはC ₁ 〜C ₈ アルキルであるか、
あるいは、Z ₂ がCR ₂ でありかつX ₂ がNR ₁₀ である場合、R ₂ およびR ₁₀ は一緒になって6員複素環を形成することができ、ここで該複素環は1個または複数のR ₂₈ で置換されていてもよく;
R ₃ はH、C ₁ 〜C ₈ アルキル、ハロゲン、またはハロ(C ₁ 〜C ₈ アルキル)であり;
YはNR ₄ であるか、
あるいは、Y-X ₄ およびR ₃ は一緒になって非置換もしくは置換C ₆ アリールまたは非置換もしくは置換の5員もしくは6員ヘテロアリールを形成し、ここで該置換アリールまたは該置換ヘテロアリールは1個または複数のR ₅ で置換されており;
R ₄ はHまたはC ₁ 〜C ₈ アルキルであり;
各R ₅ は独立して、ハロゲン、OR ₆ 、NR ₇ R ₈ 、NR ₇ C(O)R ₈ 、SR ₉ 、C ₁ 〜C ₈ アルキル、5員複素環もしくは6員複素環で置換されていてもよいC ₂ 〜C ₈ アルキニル、またはハロ(C ₁ 〜C ₈ アルキル)であり;
各R ₆ は独立して水素またはC ₁ 〜C ₈ アルキルであり;
各R ₇ およびR ₈ は独立して、水素、C ₁ 〜C ₈ アルキル、または非置換もしくは置換の5員もしくは6員複素環であり、ここで該置換複素環は1個または複数のR ₁₆ で置換されており;
各R ₉ は独立して水素またはC ₁ 〜C ₈ アルキルであり;
X ₁ はH、C ₁ 〜C ₈ アルキル、またはハロゲンであり;
各X _3a およびX _3b は独立して水素、C ₁ 〜C ₈ アルキル、または非存在(nが0である場合)であり;
QはC ₁ 〜C ₈ アルキル、非置換もしくは置換C ₆ 〜C ₁₀ アリール、非置換もしくは置換の5員もしくは6員ヘテロアリール、非置換もしくは置換3員〜8員シクロアルキル、または非置換もしくは置換3員〜8員複素環であり、ここで該置換アリール、該置換ヘテロアリール、該置換シクロアルキル、または該置換複素環は1個または複数のR ₁₁ で置換されており;
各R ₁₁ は独立して、ハロゲン、OR ₁₂ 、NR ₁₃ R ₁₄ 、SR ₁₅ 、C ₁ 〜C ₈ アルキル、またはハロ(C ₁ 〜C ₈ アルキル)であり;
各R ₁₂ は独立して水素またはC ₁ 〜C ₈ アルキルであり;
各R ₁₃ およびR ₁₄ は独立して水素またはC ₁ 〜C ₈ アルキルであり;
各R ₁₅ は独立して水素またはC ₁ 〜C ₈ アルキルであり;
nは0、1、2、3、または4であり;
X ₄ は、非置換もしくは置換C ₆ 〜C ₁₀ アリール、非置換もしくは置換の5員もしくは6員ヘテロアリール、非置換もしくは置換C ₁ 〜C ₈ アルキル、または非置換もしくは置換(CH ₂ ) _1〜3 -C ₆ 〜C ₁₀ アリールであり、
ここで該置換アリール、該置換ヘテロアリール、または該置換アルキルは1個または複数のR ₁₆ で置換されており;
各R ₁₆ は独立して、ハロゲン、OR ₁₇ 、NR ₁₈ R ₁₉ 、SR ₂₀ 、非置換もしくは置換C ₁ 〜C ₈ アルキル、ハロ(C ₁ 〜C ₈ アルキル)、C(O)(C ₁ 〜C ₈ アルキル)、C(O)(ハロ(C ₁ 〜C ₈ アルキル))、C(O)(C ₂ 〜C ₈ アルケニル)、非置換もしくは置換複素環、またはC(O)-非置換もしくはC(O)-置換複素環であり、ここで該置換アルキルまたは該置換複素環は1個または複数のR ₂₁ で置換されており;
各R ₁₇ は独立して水素またはC ₁ 〜C ₈ アルキルであり;
各R ₁₈ およびR ₁₉ は独立して、水素、C ₁ 〜C ₈ アルキル、C(O)(C ₁ 〜C ₈ アルキル)、C(O)(C ₂ 〜C ₈ アルケニル)、またはC(O)-非置換もしくはC(O)-置換複素環であり、ここで該アルキルまたは該アルケニルは、1個または複数のOH、CN、ハロゲン、C ₃ 〜C ₈ シクロアルキル、O(C ₁ 〜C ₈ アルキル)、NH ₂ 、NH(C ₁ 〜C ₈ アルキル)、またはN(C ₁ 〜C ₈ アルキル) ₂ で置換されていてもよく、かつここで、該置換複素環は1個または複数のR ₂₁ で置換されており;
各R ₂₀ は独立して水素またはC ₁ 〜C ₈ アルキルであり;
各R ₂₁ はC ₁ 〜C ₈ アルキル、C(O)(C ₁ 〜C ₈ アルキル)、C(O)(C ₂ 〜C ₈ アルケニル)、または複素環であり;
X ₅ は、非置換もしくは置換C ₆ 〜C ₁₀ アリール、非置換もしくは置換5員〜8員ヘテロアリール、または非置換もしくは置換C ₁ 〜C ₈ アルキルであり、ここで該置換アリール、該置換ヘテロアリール、または該置換アルキルは1個または複数のR ₂₂ で置換されており;
各R ₂₂ は独立して、ハロゲン、OR ₂₃ 、NR ₂₄ R ₂₅ 、SR ₂₆ 、C ₁ 〜C ₈ アルキル、ハロ(C ₁ 〜C ₈ アルキル)、C(O)(C ₁ 〜C ₈ アルキル)、C(O)(C ₂ 〜C ₈ アルケニル)、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換C ₆ 〜C ₁₀ アリール、またはC(O)-非置換もしくはC(O)-置換複素環であり、ここで該置換複素環または該置換アリールは1個または複数のR ₂₇ で置換されているか、
あるいは、2個またはそれ以上のR ₂₂ は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換もしくは置換3員〜8員シクロアルキル、または非置換もしくは置換5員〜6員複素環を形成し、ここで該シクロアルキルまたは該複素環は1個または複数のR ₂₇ で置換されており;
各R ₂₃ は独立して水素またはC ₁ 〜C ₈ アルキルであり;
各R ₂₄ およびR ₂₅ は独立して、水素、C ₁ 〜C ₈ アルキル、C(O)(C ₁ 〜C ₈ アルキル)、またはC(O)(C ₂ 〜C ₈ アルケニル)であり、ここで該アルキルまたは該アルケニルは、1個または複数のOH、CN、ハロゲン、C ₃ 〜C ₈ シクロアルキル、O(C ₁ 〜C ₈ アルキル)、NH ₂ 、NH(C ₁ 〜C ₈ アルキル)、またはN(C ₁ 〜C ₈ アルキル) ₂ で置換されていてもよく;
各R ₂₆ は独立して水素またはC ₁ 〜C ₈ アルキルであり;
各R ₂₇ はハロゲン、C ₁ 〜C ₈ アルキル、C(O)(C ₁ 〜C ₈ アルキル)、C(O)(C ₂ 〜C ₈ アルケニル)、NR ₂₉ C(O)(C ₁ 〜C ₈ アルキル)、またはNR ₂₉ C(O)(C ₂ 〜C ₈ アルケニル)であり;
各R ₂₈ はハロゲン、C ₁ 〜C ₈ アルキル、またはハロ(C ₁ 〜C ₈ アルキル)であるか、
あるいは、2個のR ₂₈ およびそれらが結合している炭素が一緒になってC=Oを形成し; かつ
各R ₂₉ は水素またはC ₁ 〜C ₈ アルキルである。
[本発明1002]
式IIa、IIb、III、およびIVより選択される本発明1001の化合物、または薬学的に許容されるその塩:

式中、sは1、2、3、または4であり、かつtは0、1、または2である。
[本発明1003]
式VaおよびVbより選択される本発明1001の化合物、または薬学的に許容されるその塩:

。
[本発明1004]
式VIaおよびVIbより選択され、式中uが0、1、2、3、4、または5である、本発明1001の化合物、または薬学的に許容されるその塩:

。
[本発明1005]
式VIIaおよびVIIbより選択される本発明1001の化合物、または薬学的に許容されるその塩:

。
[本発明1006]
式VIIIaおよびVIIIbより選択される本発明1001の化合物、または薬学的に許容されるその塩:

。
[本発明1007]
式IXaおよびIXbより選択される本発明1001の化合物、または薬学的に許容されるその塩:

。
[本発明1008]
式XaおよびXbより選択され、式中wが0、1、または2である、本発明1001の化合物、または薬学的に許容されるその塩:

。
[本発明1009]
式XIaおよびXIbより選択される本発明1001の化合物、または薬学的に許容されるその塩:

。
[本発明1010]
X ₁ が水素またはハロゲンである、本発明1001〜1009のいずれかの化合物。
[本発明1011]
X ₁ が水素である、本発明1010の化合物。
[本発明1012]
X ₁ がハロゲンである、本発明1010の化合物。
[本発明1013]
X ₁ が塩素である、本発明1012の化合物。
[本発明1014]
nが0、1、または2である、本発明1001〜1013のいずれかの化合物。
[本発明1015]
nが0または1である、本発明1014の化合物。
[本発明1016]
nが0である、本発明1015の化合物。
[本発明1017]
nが1である、本発明1015の化合物。
[本発明1018]
X _3a およびX _3b がそれぞれ水素であるか、または、X _3a もしくはX _3b の一方がメチルであり、かつ残りのX _3a もしくはX _3b が水素である、本発明1001〜1015および1017のいずれかの化合物。
[本発明1019]
X _3a およびX _3b がそれぞれ水素である、本発明1018の化合物。
[本発明1020]
X _3a またはX _3b の一方がメチルであり、かつ残りのX _3a またはX _3b が水素である、本発明1018の化合物。
[本発明1021]
X _3a およびX _3b が結合している炭素原子の立体配置がS配置である、本発明1020の化合物。
[本発明1022]
Qが、非置換もしくは置換フェニル、または非置換もしくは置換の5員もしくは6員ヘテロアリールである、本発明1001〜1021のいずれかの化合物。
[本発明1023]
Qが、非置換フェニル、または非置換の5員もしくは6員ヘテロアリールである、本発明1022の化合物。
[本発明1024]
Qが非置換フェニルである、本発明1023の化合物。
[本発明1025]
前記ヘテロアリールがピリジルまたはチエニルである、本発明1022または1023の化合物。
[本発明1026]
Qが、1個、2個、3個、または4個のR ₁₁ で置換されている、本発明1022または1025の化合物。
[本発明1027]
各R ₁₁ が独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはイソプロポキシである、本発明1026の化合物。
[本発明1028]
各R ₁₁ が独立してメチル、クロロ、またはメトキシである、本発明1027の化合物。
[本発明1029]
X ₄ が、置換フェニル、またはメチルである、本発明1001〜1003および1007〜1028のいずれかの化合物。
[本発明1030]
X ₄ が、1個または2個のR ₁₆ で置換されたフェニルである、本発明1029の化合物。
[本発明1031]
少なくとも1個のR ₁₆ がOCH ₃ である、本発明1030の化合物。
[本発明1032]
X ₄ がメチルである、本発明1029の化合物。
[本発明1033]
X ₅ が、置換フェニル、またはメチルである、本発明1001〜1006および1010〜1028のいずれかの化合物。
[本発明1034]
X ₅ がメチルである、本発明1033の化合物。
[本発明1035]
X ₅ が、1個のR ₂₂ で置換されたフェニルである、本発明1033の化合物。
[本発明1036]
R ₂₂ がNR ₂₄ R ₂₅ である、本発明1035の化合物。
[本発明1037]
R ₂₄ またはR ₂₅ の一方がC(O)(C ₂ 〜C ₈ アルケニル)であり、かつ残りのR ₂₄ またはR ₂₅ が水素である、本発明1036の化合物。
[本発明1038]
uが1または2である、本発明1004の化合物。
[本発明1039]
少なくとも1個のR ₁₆ がOCH ₃ である、本発明1038の化合物。
[本発明1040]
R ₁₇ がメチルである、本発明1001〜1028のいずれかの化合物。
[本発明1041]
R ₁₆ が、置換複素環、またはNR ₁₈ R ₁₉ である、本発明1040の化合物。
[本発明1042]
R ₁₆ がメチルピペラジンである、本発明1041の化合物。
[本発明1043]
R ₁₆ が、NH ₂ で置換されていてもよいNHC(O)(C ₂ 〜C ₄ アルケニル)、NH(C ₁ 〜C ₃ アルキル)で置換されていてもよいNHC(O)(C ₂ 〜C ₄ アルケニル)、またはN(C ₁ 〜C ₃ アルキル) ₂ で置換されていてもよいNHC(O)(C ₂ 〜C ₄ アルケニル)である、本発明1041の化合物。
[本発明1044]
R ₂₂ がNR ₂₄ R ₂₅ である、本発明1001〜1006および1008〜1028のいずれかの化合物。
[本発明1045]
R ₂₄ およびR ₂₅ の一方がC(O)(C ₂ 〜C ₈ アルケニル)であり、かつ残りのR ₂₄ およびR ₂₅ が水素である、本発明1044の化合物。
[本発明1046]
表1より選択される化合物。
[本発明1047]
本発明1001〜1046のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩と薬学的な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1048]
それを必要とする対象に本発明1001〜1046のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する段階を含む、該対象においてキナーゼを阻害する方法。
[本発明1049]
対象に本発明1001〜1046のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する段階を含む、該対象において上皮増殖因子受容体(EGFR)を阻害する方法。
[本発明1050]
前記EGFRがHerキナーゼである、本発明1049の方法。
[本発明1051]
対象に本発明1001〜1046のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する段階を含む、該対象において線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)を阻害する方法。
[本発明1052]
対象に本発明1001〜1046のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する段階を含む、該対象において線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)および上皮増殖因子受容体(EGFR)を阻害する方法。
[本発明1053]
それを必要とする対象に本発明1001〜1046のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する段階を含む、該対象において疾患を処置および/または予防する方法。
[本発明1054]
前記疾患がキナーゼによって媒介される、本発明1053の方法。
[本発明1055]
前記疾患がEGFRおよび/またはFGFRによって媒介される、本発明1053の方法。
[本発明1056]
前記疾患ががんまたは増殖性疾患である、本発明1053の方法。
[本発明1057]
前記疾患が、肺がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、肝がん、膵がん(pancreas cancer)、脳がん、腎がん、卵巣がん、胃がん(stomach cancer)、皮膚がん、骨がん、胃部のがん (gastric cancer)、乳がん、膵臓がん(pancreatic cancer)、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞がん、乳頭状腎がん、頭頸部扁平上皮がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、または固形腫瘍である、本発明1056の方法。
[本発明1058]
前記疾患が肺がんである、本発明1057の方法。
[本発明1059]
前記肺がんが非小細胞肺がん(NSCLC)である、本発明1058の方法。
[本発明1060]
前記疾患が、炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、および他の関節炎状態、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚関連の病気、乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、神経炎症、アレルギー、疼痛、神経障害性疼痛、発熱、肺障害、肺炎症、成人呼吸促迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺症、慢性肺炎症性疾患、および慢性閉塞性肺疾患(COPD)、心血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞(心筋梗塞後徴候を含む)、血栓症、うっ血性心不全、心臓再灌流障害、ならびに、脈管器管障害、再狭窄、心筋症、虚血性脳卒中および出血性脳卒中を含む脳卒中などの高血圧および/または心不全に関連する合併症、再灌流障害、腎臓再灌流障害、脳卒中および脳虚血を含む虚血、ならびに心臓/冠動脈バイパス術による虚血、神経変性障害、肝疾患および腎炎、胃腸病、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、潰瘍性疾患、胃潰瘍、ウイルス感染症および細菌感染症、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、HIV感染症、日和見感染症、感染症もしくは悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群(AIDS)に続発する悪液質、AIDS、ARC(AIDS関連症候群)、肺炎、ヘルペスウイルス、感染症による筋肉痛、インフルエンザ、自己免疫疾患、移植片対宿主反応および同種移植片拒絶、骨吸収疾患の処置、骨粗鬆症、多発性硬化症、がん、白血病、リンパ腫、結腸直腸がん、脳がん、骨がん、上皮細胞由来新生物(上皮がん)、基底細胞がん、腺がん、胃腸がん、口唇がん、口腔がん、食道がん、小腸がん、胃がん、結腸がん、肝がん、膀胱がん、膵がん、卵巣がん、子宮頸がん、肺がん、乳がん、皮膚がん、扁平上皮がんおよび/もしくは基底細胞がん、前立腺がん、腎細胞がん、ならびに全身の上皮細胞を冒す他の公知のがん、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)および急性前骨髄球性白血病(APL)、新生物を含む血管新生、転移、中枢神経系障害、炎症性成分もしくはアポトーシス性成分を有する中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、ならびに末梢神経障害、またはB細胞リンパ腫である、本発明1053の方法。
[本発明1061]
前記疾患が、炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、および他の関節炎状態、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚関連の病気、乾癬、湿疹、皮膚炎、疼痛、肺障害、肺炎症、成人呼吸促迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、慢性肺炎症性疾患、および慢性閉塞性肺疾患(COPD)、心血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞(心筋梗塞後徴候を含む)、うっ血性心不全、心臓再灌流障害、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、白血病、またはリンパ腫である、本発明1053の方法。
[本発明1062]
それを必要とする対象に本発明1001〜1046のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する段階を含む、該対象においてキナーゼ媒介障害を処置する方法。
[本発明1063]
前記化合物が、ALKチロシンキナーゼ、ROS1チロシンキナーゼ、EGFRチロシンキナーゼ、およびFGFRチロシンキナーゼのうち1つまたは複数を共有結合的に修飾する、本発明1062の方法。
[本発明1064]
前記対象にさらなる治療用物質が投与される、本発明1062の方法。
[本発明1065]
前記化合物および前記さらなる治療用物質が同時投与または連続投与される、本発明1064の方法。
[本発明1066]
それを必要とする対象に本発明1001〜1046のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する段階を含む、対象においてEGFR標的療法に耐性のある疾患を処置する方法。
[本発明1067]
前記EGFR標的療法が、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、XL-647、HKI-272、BIBW2992、AV-412、CI-1033、PF00299804、BMS 690514、セツキシマブ、パニツムマブ、またはマツズマブによる処置を含む、本発明1066の方法。
[本発明1068]
前記疾患がEGFR変異を含む、本発明1066の方法。
[本発明1069]
前記EGFR変異が、EGFRのT790M耐性変異、T854A耐性変異、D761 Y耐性変異、またはL718Q耐性変異である、本発明1068の方法。
[本発明1070]
EGFR L718Qが化合物WZ4002に対する耐性変異である、本発明1069の方法。
[本発明1071]
前記L718Q耐性変異が、活性化変異単独と共に、または、活性化変異および前記T790M変異と共に存在する、本発明1068または1070の方法。
[本発明1072]
前記L718Q耐性変異が、活性化変異L858R単独と共に存在する、本発明1071の方法。
[本発明1073]
前記L718Q耐性変異が、活性化変異L858Rおよび前記TM790変異と共に存在する、本発明1071の方法。
[本発明1074]
前記疾患ががんである、本発明1066の方法。
[本発明1075]
前記疾患が、肺がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、肝がん、膵がん、脳がん、腎がん、卵巣がん、胃がん、皮膚がん、骨がん、胃部のがん、乳がん、膵臓がん、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞がん、乳頭状腎がん、頭頸部扁平上皮がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、または固形腫瘍である、本発明1074の方法。
[本発明1076]
前記疾患が肺がんである、本発明1075の方法。
[本発明1077]
前記肺がんが非小細胞肺がん(NSCLC)である、本発明1076の方法。
[本発明1078]
それを必要とする対象に本発明1001〜1046のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する段階を含む、該対象においてEGFR活性化腫瘍を含むがんを処置する方法。
[本発明1079]
EGFR活性化が、EGFRの変異、EGFRの増幅、EGFRの発現、およびEGFRのリガンド媒介活性化より選択される、本発明1078の方法。
[本発明1080]
前記EGFRの変異が、G719S、G719C、G719A、L858R、L861Q、エキソン19欠失変異、またはエキソン20挿入変異に位置する、本発明1078の方法。
[本発明1081]
前記疾患が、肺がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、肝がん、膵がん、脳がん、腎がん、卵巣がん、胃がん、皮膚がん、骨がん、胃部のがん、乳がん、膵臓がん、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞がん、乳頭状腎がん、頭頸部扁平上皮がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、または固形腫瘍である、本発明1078の方法。
[本発明1082]
前記疾患が肺がんである、本発明1081の方法。
[本発明1083]
前記肺がんが非小細胞肺がん(NSCLC)である、本発明1082の方法。
[本発明1084]
それを必要とする対象に本発明1001〜1046のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する段階を含む、対象において疾患の状態でのゲフィチニブまたはエルロチニブに対する耐性を予防する方法。
[本発明1085]
前記疾患が、肺がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、肝がん、膵がん、脳がん、腎がん、卵巣がん、胃がん、皮膚がん、骨がん、胃部のがん、乳がん、膵臓がん、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞がん、乳頭状腎がん、頭頸部扁平上皮がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、または固形腫瘍である、本発明1084の方法。
[本発明1086]
前記疾患が肺がんである、本発明1085の方法。
[本発明1087]
前記肺がんが非小細胞肺がん(NSCLC)である、本発明1086の方法。
[本発明1088]
前記対象がヒトである、本発明1048〜1087のいずれかの方法。
[本発明1089]
本発明1001〜1046のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩を合成する方法。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであると考えられる。

Claims

式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩:

式中、
Z₁はNまたはCR₁であり;
Z₂はNまたはCR₂であり;
Z₃はNまたはCR₃であるが、但し、YがNR₄である場合、Z₁、Z₂、またはZ₃のうち2つはNであり;
R₁はH、C₁〜C₈アルキル、ハロゲン、またはハロ(C₁〜C₈アルキル)であり;
R₂はH、C₁〜C₈アルキル、ハロゲン、またはハロ(C₁〜C₈アルキル)であり;
X₂はOまたはNR₁₀であり;
R₁₀は水素またはC₁〜C₈アルキルであるか、
あるいは、Z₂がCR₂でありかつX₂がNR₁₀である場合、R₂およびR₁₀は一緒になって6員複素環を形成することができ、ここで該複素環は1個または複数のR₂₈で置換されていてもよく;
R₃はH、C₁〜C₈アルキル、ハロゲン、またはハロ(C₁〜C₈アルキル)であり;
YはNR₄であるか、
あるいは、Y-X₄およびR₃は一緒になって非置換もしくは置換C₆アリールまたは非置換もしくは置換の5員もしくは6員ヘテロアリールを形成し、ここで該置換アリールまたは該置換ヘテロアリールは1個または複数のR₅で置換されており;
R₄はHまたはC₁〜C₈アルキルであり;
各R₅は独立して、ハロゲン、OR₆、NR₇R₈、NR₇C(O)R₈、SR₉、C₁〜C₈アルキル、5員複素環もしくは6員複素環で置換されていてもよいC₂〜C₈アルキニル、またはハロ(C₁〜C₈アルキル)であり;
各R₆は独立して水素またはC₁〜C₈アルキルであり;
各R₇およびR₈は独立して、水素、C₁〜C₈アルキル、または非置換もしくは置換の5員もしくは6員複素環であり、ここで該置換複素環は1個または複数のR₁₆で置換されており;
各R₉は独立して水素またはC₁〜C₈アルキルであり;
X₁はH、C₁〜C₈アルキル、またはハロゲンであり;
各X_3aおよびX_3bは独立して水素、C₁〜C₈アルキル、または非存在(nが0である場合)であり;
Qは4つのR ₁₁ で置換されたC₆〜C₁₀アリールであり;
各R₁₁は独立して、クロロまたはメトキシであり;
nは0、1、2、3、または4であり;
X₄は、非置換もしくは置換C₆〜C₁₀アリール、非置換もしくは置換の5員もしくは6員ヘテロアリール、非置換もしくは置換C₁〜C₈アルキル、または非置換もしくは置換(CH₂)_1〜3-C₆〜C₁₀アリールであり、
ここで該置換アリール、該置換ヘテロアリール、または該置換アルキルは1個または複数のR₁₆で置換されており;
各R₁₆は独立して、ハロゲン、OR₁₇、NR₁₈R₁₉、SR₂₀、非置換もしくは置換C₁〜C₈アルキル、ハロ(C₁〜C₈アルキル)、C(O)(C₁〜C₈アルキル)、C(O)(ハロ(C₁〜C₈アルキル))、C(O)(C₂〜C₈アルケニル)、非置換もしくは置換複素環、またはC(O)-非置換もしくはC(O)-置換複素環であり、ここで該置換アルキルまたは該置換複素環は1個または複数のR₂₁で置換されており;
各R₁₇は独立して水素またはC₁〜C₈アルキルであり;
各R₁₈およびR₁₉は独立して、水素、C₁〜C₈アルキル、C(O)(C₁〜C₈アルキル)、C(O)(C₂〜C₈アルケニル)、またはC(O)-非置換もしくはC(O)-置換複素環であり、ここで該アルキルまたは該アルケニルは、1個または複数のOH、CN、ハロゲン、C₃〜C₈シクロアルキル、O(C₁〜C₈アルキル)、NH₂、NH(C₁〜C₈アルキル)、またはN(C₁〜C₈アルキル)₂で置換されていてもよく、かつここで、該置換複素環は1個または複数のR₂₁で置換されており;
各R₂₀は独立して水素またはC₁〜C₈アルキルであり;
各R₂₁はC₁〜C₈アルキル、C(O)(C₁〜C₈アルキル)、C(O)(C₂〜C₈アルケニル)、または複素環であり;
X₅は、非置換もしくは置換C₆〜C₁₀アリール、非置換もしくは置換5員〜8員ヘテロアリール、または非置換もしくは置換C₁〜C₈アルキルであり、ここで該置換アリール、該置換ヘテロアリール、または該置換アルキルは1個または複数のR₂₂で置換されており;
各R₂₂は独立して、ハロゲン、OR₂₃、NR₂₄R₂₅、SR₂₆、C₁〜C₈アルキル、ハロ(C₁〜C₈アルキル)、C(O)(C₁〜C₈アルキル)、C(O)(C₂〜C₈アルケニル)、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換C₆〜C₁₀アリール、またはC(O)-非置換もしくはC(O)-置換複素環であり、ここで該置換複素環または該置換アリールは1個または複数のR₂₇で置換されているか、
あるいは、2個またはそれ以上のR₂₂は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換もしくは置換3員〜8員シクロアルキル、または非置換もしくは置換5員〜6員複素環を形成し、ここで該シクロアルキルまたは該複素環は1個または複数のR₂₇で置換されており;
各R₂₃は独立して水素またはC₁〜C₈アルキルであり;
各R₂₄およびR₂₅は独立して、水素、C₁〜C₈アルキル、C(O)(C₁〜C₈アルキル)、またはC(O)(C₂〜C₈アルケニル)であり、ここで該アルキルまたは該アルケニルは、1個または複数のOH、CN、ハロゲン、C₃〜C₈シクロアルキル、O(C₁〜C₈アルキル)、NH₂、NH(C₁〜C₈アルキル)、またはN(C₁〜C₈アルキル)₂で置換されていてもよく;
各R₂₆は独立して水素またはC₁〜C₈アルキルであり;
各R₂₇は独立してハロゲン、C₁〜C₈アルキル、C(O)(C₁〜C₈アルキル)、C(O)(C₂〜C₈アルケニル)、NR₂₉C(O)(C₁〜C₈アルキル)、またはNR₂₉C(O)(C₂〜C₈アルケニル)であり;
各R₂₈は独立してハロゲン、C₁〜C₈アルキル、またはハロ(C₁〜C₈アルキル)であるか、
あるいは、2個のR₂₈およびそれらが結合している炭素が一緒になってC=Oを形成し; かつ
各R₂₉は独立して水素またはC₁〜C₈アルキルである。
式IIa、IIb、III、およびIVより選択される請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩:

式中、sは1、2、3、または4であり、かつtは0、1、または2である。
式Va、Vb、VIa、VIb、VIIa、VIIb、VIIIa、およびVIIIbより選択され、式中uが0、1、2、3、4、または5である、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩:

。
式IXaおよびIXbより選択される請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩:

。
式Xa、Xb、XIaおよびXIbより選択され、式中wが0、1、または2である、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩:

。
X₁が水素またはハロゲンである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
X₁が水素である、請求項6に記載の化合物。
X₁がハロゲンである、請求項6に記載の化合物。
nが0または1である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
X_3aおよびX_3bがそれぞれ水素であるか、または、X_3aもしくはX_3bの一方がメチルであり、かつ残りのX_3aもしくはX_3bが水素である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
Qが、フェニルである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
２つのR₁₁がクロロであり、かつ２つのR ₁₁ がメトキシである、請求項11に記載の化合物。
X₄が、置換フェニル、またはメチルである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
X₄が、1個または2個のR₁₆で置換されたフェニルである、請求項13に記載の化合物。
少なくとも1個のR₁₆がOCH₃である、請求項14に記載の化合物。
X₄がメチルである、請求項13に記載の化合物。
X₅が、置換フェニル、またはメチルである、請求項1〜3および6〜16のいずれか一項に記載の化合物。
X₅がメチルである、請求項17に記載の化合物。
X₅が、1個のR₂₂で置換されたフェニルである、請求項17に記載の化合物。
R₁₇がメチルである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
R₂₂がNR₂₄R₂₅である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
R₂₄およびR₂₅の一方がC(O)(C₂〜C₈アルケニル)であり、かつ残りのR₂₄およびR₂₅が水素である、請求項21に記載の化合物。
より選択される、請求項1に記載の化合物。
請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と薬学的な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、対象において上皮増殖因子受容体(EGFR)および／または線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)を阻害するための薬学的組成物。
請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、対象において疾患を処置および/または予防するための薬学的組成物。
前記疾患がキナーゼによって媒介される、請求項26に記載の薬学的組成物。
前記疾患がEGFRおよび/またはFGFRによって媒介される、請求項26に記載の薬学的組成物。
請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、対象においてEGFR標的療法に耐性のある疾患またはEGFR活性化腫瘍を含むがんを処置するための薬学的組成物。
請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、対象において疾患の状態でのゲフィチニブまたはエルロチニブに対する耐性を予防するための薬学的組成物。