JP2018532737A5 - - Google Patents
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実施例189:6−{2−[(オキサン−4−イル)アミノ]−5−(エテニル)ピリミジン−4−イル}−2−[2−オキソ−2−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)エチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン
6−{5−クロロ−2−[(オキサン−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−[2−オキソ−2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−2−イル)エチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(実施例150、52mg、0.1mmol)、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム(16mg、0.12mmol)およびフッ化セシウム(30mg、0.2mmol)のDME(1mL)および水(1mL)溶液を、窒素バブリングによって5分間脱気した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(8mg、0.01mmol)を添加して、得られた混合物をマイクロ波照射により140℃で20分間加熱した。混合物を水(10mL)とEtOAc(10mLで3回)との間で分配した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させて、分取HPLC(塩基性法)を使用して精製した。得られた固体をMeOHおよびEt2Oで混和し、表題化合物(2mg、4%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.55(1H,s),8.13(1H,s),7.86−7.78(1H,m),7.55(1H,t),7.25−7.15(4H,m),6.58(1H,dd),5.61(1H,d),5.17(1H,d),4.76(2H,s),4.66(2H,d),4.58(2H,d),4.22−4.09(1H,m),4.01(2H,d),3.89−3.80(2H,m),3.64−3.44(2H,m),3.01−2.87(2H,m),2.09(2H,d),1.67−1.52(2H,m).MS:[M+H]+=510.
Claims (18)
- 式(0)の化合物、またはその医薬上許容される塩、N−オキシドもしくは互変異性体:
nは、1または2である;
Xは、CHまたはNである;
Yは、CHおよびC−Fから選択される;
Zは、C−RzおよびNから選択される;
Rzは、水素;ハロゲン;メトキシ;およびヒドロキシまたはメトキシで置換されていてもよいC1−3アルキルから選択される;
R1は、以下から選択される:
・−(Alk1)t−Cyc1;ここで、tは0または1である;Alk1は1個または2個のヒドロキシ基で置換されていてもよい直鎖また分枝C1−4アルキレン基である;および
・非置換であるか、ヒドロキシ;オキソ;フッ素;およびシアノから選択される1、2または3個の置換基R5で置換されているC1−6非環式炭化水素基;ここで、該炭化水素基の全てではないが1または2個の炭素原子は、OまたはNと置換され得る;
Cyc1は以下から選択される環式基である:(a)O、N、S、S(O)およびS(O)2から選択される0、1、2または3個のヘテロ原子環員を含む3〜9員の非芳香族単環および二環式炭素環ならびに複素環基;(b)1、2または3個のヘテロ原子環員を含み、この内1個がNであり、他がある場合はO、NおよびSから選択される5〜6員単環ヘテロアリール基;および(c)3〜7員単環炭素環基;ここで、各環基(a)、(b)および(c)は、非置換であるか、またはヒドロキシ;オキソ;フッ素;アミノ;NH(Hyd1);N(Hyd1)2;O−Hyd1;−C(=O)−Hyd1;−C(=O)−O−Hyd1およびHyd1から選択される1、2または3個の置換基R6で置換されている;ここで、Hyd1はフッ素、ヒドロキシルおよびメトキシから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1−4非芳香族炭化水素基である;
R2は、水素;ハロゲン;および1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよいC1−3炭化水素基から選択される;
R3は、水素または基L1−R7である;
R4は、水素;メトキシ;およびヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−2アルキルアミノ、環式アミノ基またはメトキシで置換されていてもよいC1−3アルキルから選択される;ここで、環式アミノ基は窒素環員を含み、O、NおよびSから選択される第2のヘテロ原子環員を含んでいてもよい4〜7員飽和複素環基であり、ここで、環式アミノ基はその窒素環員を介してC 1−3 アルキルと結合されており、環式アミノ基は1または2個のメチル基で置換されていてもよい;ただし、1個のR4だけが水素またはメチル以外であり得る;
R4aは、水素およびC1−3アルキル基から選択される;L1は、単結合;Alk2、Alk2−OおよびAlk2−C(=O)から選択され、ここで、Alk2はヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびフッ素から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1−4直鎖または分枝アルキレン基である;
R7は、以下から選択される:
・水素;
・CO2H;
・NR8R9;
・3〜12環員を有する炭素環または複素環基であり、該環員の0、1、2または3個がO、NおよびSならびにSの酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、この炭素環または複素環基は1個または複数の置換基R10で置換されていてもよい;および、
・非環式C1−8炭化水素基であり、ヒドロキシ;オキソ;ハロゲン;シアノ;カルボキシ;アミノ;モノ−またはジ−C1−4アルキルアミノ;および、3〜12環員を有する炭素環および複素環基(該環員の0、1、2または3個はO、NおよびSならびにSの酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、該炭素環または複素環基は1個または複数の置換基R10で置換されていてもよい);から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、該非環式C1−8炭化水素基の炭素原子の全てでなく、1または2個は、O、S、SO、SO2またはNR11で置換されていてもよい;
R8は水素およびC1−4炭化水素基から選択され、該C1−4炭化水素基はヒドロキシ、アミノ、モノ−C1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、およびOおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子環員を含む4〜7員飽和複素環から選択される1〜2個の置換基により置換されていてもよく、ここで、該モノ−C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノおよび4〜7員飽和複素環はそれぞれ1〜2個のヒドロキシまたはC1−3アルキル置換基で置換されていてもよい;
R9は、以下から選択される:
・水素;
・3〜12環員を有する炭素環または複素環基であり、該環員の0、1、2または3個はO、NおよびSならびにSの酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、該炭素環または複素環基は1個または複数の置換基R10で置換されていてもよい;および・非環式C1−8炭化水素基であり、ヒドロキシ;オキソ;ハロゲン;シアノ;カルボキシ;アミノ;モノ−またはジ−C1−4アルキルアミノ;および3〜12環員を有する炭素環および複素環基(該環員の0、1、2または3個がO、NおよびSならびにSの酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、該炭素環または複素環基は1個または複数の置換基R10で置換されていてもよい);から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、該非環式C1−8炭化水素基の炭素原子の全てではないが、1または2個は、O、S、SO、SO2またはNR11で置換されていてもよい;
あるいは、NR8R9は、4〜12員複素環基を形成し、ここで、NR8R9の窒素原子に加えて、該複素環基はO、NおよびSならびにSの酸化された形態から選択される1または2個の更なるヘテロ原子環員を含んでいてもよく;ここで、該複素環基は1個または複数の置換基R10で置換されていてもよい;
R10は、以下から選択される:
・ハロゲン;ヒドロキシ;オキソ;シアノ;
・R12がC1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり、それぞれがハロゲンで置換されていてもよいOR12;
・非環式C1−8炭化水素基であり、ヒドロキシ;オキソ;ハロゲン;シアノ;カルボキシ;アミノ;モノ−またはジ−C1−4アルキルアミノ;および3〜7環員を有する炭素環および複素環基(該環員の0、1、2、3または4個がN、OおよびSから選択されるヘテロ原子環員であり、ここで、該炭素環および複素環基はヒドロキシ;ハロゲン;シアノ;アミノ;−NH(Hyd1);−N(Hyd1)2および−(O)v−Hyd1(vは0または1)から選択される1個または複数の置換基R13により置換されていてもよい);から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、該非環式C1−8炭化水素基の炭素原子の全てではないが、1または2個は、O、S、SO、SO2またはNR11で置換されていてもよい;
・その環員の0、1、2、3または4個がN、OおよびSから選択されるヘテロ原子環員である3〜7環員を有する炭素環および複素環基であり、ここで、該炭素環または複素環基は1個または複数の置換基R13で置換されていてもよい;および
R11は、水素およびC1−4炭化水素基から選択される;
ただし、該化合物が6−ベンジル−3−{2−[(2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]ピリジン−4−イル}−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オンおよび3−{2−[(2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]ピリジン−4−イル}−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オンおよびその塩類およびその互変異性体以外である場合に限る〕。 - 式(1)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは互変異性体:
nは、1または2である;
Xは、CHまたはNである;
Yは、CHおよびC−Fから選択される;
Zは、C−RzおよびNから選択される;
Rzは、水素;ハロゲン;メトキシ;およびヒドロキシまたはメトキシで置換されていてもよいC1−3アルキルから選択される;
R1は、以下から選択される:
・−(Alk1)t−Cyc1;ここで、tは0または1である;Alk1は1個または2個のヒドロキシ基で置換されていてもよい直鎖また分枝C1−4アルキレン基である;および
・非置換であるか、ヒドロキシ;オキソ;フッ素;および、シアノから選択される1、2または3個の置換基R5で置換されているC1−6非環式炭化水素基;ここで、該炭化水素基の全てではないが1または2個の炭素原子は、OまたはNと置換され得る;
Cyc1は以下から選択される環式基である:(a)O、N、SおよびS(O)2から選択される0、1、2または3個のヘテロ原子環員を含む3〜9員の非芳香族単環および二環式炭素環ならびに複素環基;(b)1、2または3個のヘテロ原子環員を含み、この内1個がNであり、他がある場合はO、NおよびSから選択される5〜6員単環ヘテロアリール基;および(c)3〜7員単環炭素環基;ここで、各環基(a)、(b)および(c)は、非置換であるか、またはヒドロキシ;オキソ;フッ素;アミノ;NH(Hyd1);N(Hyd1)2;O−Hyd1;−C(=O)−Hyd1;−C(=O)−O−Hyd1およびHyd1から選択される1、2または3個の置換基R6で置換されている;ここで、Hyd1はフッ素、ヒドロキシルおよびメトキシから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1−4非芳香族炭化水素基である;
R2は、水素;ハロゲン;および1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよいC1−3炭化水素基から選択される;
R3は、水素または基L1−R7である;
R4は、水素;およびヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−2アルキルアミノ、環式アミノ基またはメトキシで置換されていてもよいC1−3アルキルから選択される;ここで、該環式アミノ基は窒素環員を含み、O、NおよびSから選択される第2のヘテロ原子環員を含んでいてもよい4〜7員飽和複素環基であり、ここで、該環式アミノ基はその窒素環員を介して該C 1−3 アルキルと結合されており、該環式アミノ基は1または2個のメチル基で置換されていてもよい;ただし、1個のR4だけが水素またはメチル以外であり得る;
L1は、単結合;Alk2、Alk2−OおよびAlk2−C(=O)から選択され、ここで、Alk2はヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびフッ素から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1−4直鎖または分枝アルキレン基である;
R7は、以下から選択される:
・水素;
・CO2H;
・NR8R9;
・その環員の0、1、2または3個がO、NおよびSならびにSの酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員である3〜12環員を有する炭素環または複素環基であり、該炭素環または複素環基は1個または複数の置換基R10で置換されていてもよい;および、・非環式C1−8炭化水素基であり、ヒドロキシ;オキソ;ハロゲン;シアノ;カルボキシ;アミノ;モノ−またはジ−C1−4アルキルアミノ;および、3〜12環員を有する炭素環および複素環基(該環員の0、1、2または3個がO、NおよびSならびにSの酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、該炭素環または複素環基は1個または複数の置換基R10で置換されていてもよい);から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、該非環式C1−8炭化水素基の全てではないが、1または2個の炭素原子は、O、S、SO、SO2またはNR11で置換されていてもよい;および
R8は水素およびC1−4炭化水素基から選択され、該C1−4炭化水素基はヒドロキシ、アミノ、モノ−C1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、およびOおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子環員を含む4〜7員飽和複素環から選択される1〜2個の置換基により置換されていてもよく、ここで、該モノ−C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノおよび4〜7員飽和複素環はそれぞれ1〜2個のヒドロキシまたはC1−3アルキル置換基で置換されていてもよい;
R9は、以下から選択される:
・水素;
・その環員の0、1、2または3個がO、NおよびSならびにSの酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員である3〜12環員を有する炭素環または複素環基であり、該炭素環または複素環基は1個または複数の置換基R10で置換されていてもよい;および、・非環式C1−8炭化水素基であり、ヒドロキシ;オキソ;ハロゲン;シアノ;カルボキシ;アミノ;モノ−またはジ−C1−4アルキルアミノ;および、3〜12環員を有する炭素環および複素環基(該環員の0、1、2または3個がO、NおよびSならびにSの酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、該炭素環または複素環基は1個または複数の置換基R10で置換されていてもよい);から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、該非環式C1−8炭化水素基の全てではないが、1または2個の炭素原子は、O、S、SO、SO2またはNR11で置換されていてもよい;
あるいは、NR8R9は、4〜12員複素環基を形成し、ここで、NR8R9の窒素原子に加えて、該複素環基はO、NおよびSならびにSの酸化された形態から選択される1または2個の更なるヘテロ原子環員を含んでいてもよく;該複素環基は1個または複数の置換基R10で置換されていてもよい;
R10は、以下から選択される:
・ハロゲン;ヒドロキシ;オキソ;シアノ;
・R12がC1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり、それぞれがハロゲンで置換されていてもよいOR12;
・非環式C1−8炭化水素基であり、ヒドロキシ;オキソ;ハロゲン;シアノ;カルボキシ;アミノ;モノ−またはジ−C1−4アルキルアミノ;および3〜7環員を有する炭素環および複素環基(該環員の0、1、2、3または4個がN、OおよびSから選択されるヘテロ原子環員であり、ここで、該炭素環および複素環基はヒドロキシ;ハロゲン;シアノ;および−(O)v−Hyd1(vは0または1)から選択される1個または複数の置換基R13で置換されていてもよい);から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、該非環式C1−8炭化水素基の全てではないが、1または2個の炭素原子は、O、S、SO、SO2またはNR11で置換されていてもよい;・その環員の0、1、2、3または4個がN、OおよびSから選択されるヘテロ原子環員である3〜7環員を有する炭素環および複素環基であり、該炭素環または複素環基は1個または複数の置換基R13で置換されていてもよい;および
R11は、水素およびC1−4炭化水素基から選択される;
ただし、該化合物が6−ベンジル−3−{2−[(2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]ピリジン−4−イル}−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オンおよび3−{2−[(2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]ピリジン−4−イル}−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オンおよびその塩類およびその互変異性体以外である場合に限る〕。 - 式(1)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは互変異性体
〔式中:
nは、1または2である;
Xは、CHまたはNである;
Yは、CHおよびC−Fから選択される;
Zは、C−RzおよびNから選択される;
Rzは、水素;ハロゲン;およびヒドロキシまたはメトキシで置換されていてもよいC1−3アルキルから選択される;
R1は、以下から選択される:
・−(Alk1)t−Cyc1;ここで、tは0または1である;Alk1は1または2個のヒドロキシ基で置換されていてもよい直鎖また分枝C1−4アルキレン基;および・非置換であるか、ヒドロキシ;オキソ;およびフッ素から選択される1、2または3個の置換基R5で置換されているC1−6非環式炭化水素基であり;ここで、該炭化水素基の全てではないが1または2個の炭素原子は、OまたはNと置換され得る;
Cyc1は以下から選択される環式基である:(a)3〜9員の非芳香族単環および二環式炭素環ならびにO、N、SおよびS(O)2から選択される0、1、2または3個のヘテロ原子環員を含む複素環基;(b)5〜6員単環ヘテロアリール基であり、1、2または3個のヘテロ原子環員を含み、この内1個がNであり、他がある場合はO、NおよびSから選択される;および(c)3〜7員単環炭素環基;ここで、各環基(a)、(b)および(c)は、非置換であるか、またはヒドロキシ;オキソ;フッ素;アミノ;モノ−またはジ−C1−4アルキルアミノ;O−Hyd1;−C(=O)−Hyd1;−C(=O)−O−Hyd1およびHyd1から選択される1、2または3個の置換基R6で置換されている;ここで、Hyd1はフッ素、ヒドロキシルおよびメトキシから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1−4非芳香族炭化水素基である;
R2は、水素;ハロゲン;および1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよいC1−3炭化水素基から選択される;
R3は、水素または基L1−R7である;
R4は、水素、およびヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−2アルキルアミノ、環式アミノ基またはメトキシで置換されていてもよいC1−2アルキルから選択される;ここで、該環式アミノ基は、窒素環員を含み、O、NおよびSから選択される第2のヘテロ原子環員を含んでいてもよい4〜7員飽和複素環基であり、ここで、該環式アミノ基はその窒素環員を介して該C1−2アルキルと結合されており、該環式アミノ基は1または2個のメチル基で置換されていてもよい;ただし、1個のR4だけが水素またはメチル以外であり得る;
L1は、単結合;Alk2、Alk2−OおよびAlk2−C(=O)から選択され、ここで、Alk2はヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびフッ素から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1−4直鎖または分枝アルキレン基である;
R7は、以下から選択される:
・水素;
・CO2H;
・NR8R9;
・その環員の0、1、2または3個がO、NおよびSならびにSの酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員である3〜12環員を有する炭素環または複素環基であり、該炭素環または複素環基は1個または複数の置換基R10で置換されていてもよい;および、・非環式C1−8炭化水素基であり、ヒドロキシ;オキソ;ハロゲン;シアノ;カルボキシ;アミノ;モノ−またはジ−C1−4アルキルアミノ;および、3〜12環員を有する炭素環および複素環基(該環員の0、1、2または3個がO、NおよびSならびにSの酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、該炭素環または複素環基は1個または複数の置換基R10で置換されていてもよい);から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、該非環式C1−8炭化水素基の全てではないが、1または2個の炭素原子は、O、S、SO、SO2またはNR11で置換されていてもよい;
R8は水素およびヒドロキシ、アミノ、またはモノ−もしくはジ−C1−4アルキルアミノで置換されていてもよいC1−4炭化水素基から選択される。
R9は、以下から選択される:
・水素;
・3〜12環員を有する炭素環または複素環基であり、その環員の0、1、2または3個がO、NおよびSならびにSの酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、該炭素環または複素環基は1個または複数の置換基R10で置換されていてもよい;および、
・非環式C1−8炭化水素基であり、ヒドロキシ;オキソ;ハロゲン;シアノ;カルボキシ;アミノ;モノ−またはジ−C1−4アルキルアミノ;および3〜12環員を有する炭素環および複素環基(該環員の0、1、2または3個がO、NおよびSならびにSの酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、該炭素環または複素環基は1個または複数の置換基R10で置換されていてもよい);から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、該非環式C1−8炭化水素基の全てでないが、1または2個の炭素原子は、O、S、SO、SO2またはNR11で置換されていてもよい;
あるいは、NR8R9は、4〜12環員を有する複素環基を形成し、ここで、NR8R9の窒素原子に加えて、該複素環基はO、NおよびSならびにSの酸化された形態から選択される1または2個の更なるヘテロ原子環員を含んでいてもよく;該複素環基は1個または複数の置換基R10で置換されていてもよい;
R10は、以下から選択される:
・ハロゲン;ヒドロキシ;オキソ;シアノ;
・R12がC1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり、それぞれがハロゲンで置換されていてもよいOR12;
・非環式C1−8炭化水素基であり、ヒドロキシ;オキソ;ハロゲン;シアノ;カルボキシ;アミノ;モノ−またはジ−C1−4アルキルアミノ;および3〜6環員を有する炭素環および複素環基(該環員の0、1または2個がN、OおよびSから選択されるヘテロ原子環員であり、該炭素環または複素環基はヒドロキシ;ハロゲン;シアノ;および−(O)v−Hyd1(vは0または1)から選択される1個または複数の置換基R13で置換されていてもよい);から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、該非環式C1−8炭化水素基の全てではないが、1または2個の炭素原子は、O、S、SO、SO2またはNR11で置換されていてもよい;
・その環員の0、1、2、3または4個がN、OおよびSから選択されるヘテロ原子環員である3〜6環員を有する炭素環および複素環基であり、該炭素環および複素環基は1個または複数の置換基R13で置換されていてもよい;そして
R11は、水素およびC1−4炭化水素基から選択される;
ただし、該化合物が6−ベンジル−3−{2−[(2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]ピリジン−4−イル}−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オンおよび3−{2−[(2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]ピリジン−4−イル}−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オンおよびその塩類およびその互変異性体以外である場合に限る〕。 - (a)一般式(2)を有する化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは互変異性体:
(b)一般式(3)を有する化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは互変異性体:
(c)一般式(5)を有する化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは互変異性体:
から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - (a)一般式(6)を有する化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは互変異性体:
(b)一般式(7)を有する化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは互変異性体:
(c)一般式(8)を有する化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは互変異性体:
から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - R4が水素であり;
vが0であり;
R8が水素であり;
R9がヒドロキシおよびフェニル基から選択される1個または複数(例えば2個)の置換基で置換されていてもよい非環式飽和C1−3炭化水素基であり、該フェニル基は1個または複数(例えば1または2個)の置換基R10で置換されていてもよく;R10が、フッ素、メチル、メトキシおよびジメチルアミノから選択され;Alk2がCH2およびCH(CH3)から選択され;ZがCHである、請求項6に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは互変異性体。 - 本明細書に記述されている実施例1〜1134のいずれか一つに記載の、化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは互変異性体。
- (2R)−2−(6−{5−クロロ−2−[(オキサン−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル)−N−[(1S)−1−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル]プロパンアミド;
(2R)−2−(6−{5−クロロ−2−[(オキサン−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル)−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−(2−メトキシピリジン−4−イル)エチル]プロパンアミド;
(R)−2−(6−(5−クロロ−2−((2−メトキシピリジン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)−N−((S)−1−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド;
(R)−2−(6−(5−クロロ−2−((2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)−N−((S)−1−(6−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド;
(2R)−2−(6−{5−クロロ−2−[(オキサン−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル)−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル]エチル]プロパンアミド;
(2R)−2−(6−{5−クロロ−2−[(オキサン−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル)−N−[(1R)−1−[3−フルオロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]エチル]プロパンアミド;および
これらの医薬上許容される塩
から選択される、化合物。 - 請求項1〜9のいずれか一項で定義される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは互変異性体、および医薬上許容される賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
- 経口投与に適したものである、請求項10に記載の医薬組成物。
- 医薬上許容される担体および一つまたは複数の治療薬(例えば抗癌剤)と一緒に、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは互変異性体を含んでなる、医薬組成物。
- (a)医薬としての使用;
(b)ERK1/2によって媒介される病態または病状の予防または治療;
(c)癌の病態の予防または治療;
(d)肝細胞癌、悪性黒色腫、食道癌、腎臓癌、結腸癌および結腸直腸癌、肺癌(例えば中皮腫または肺腺癌)、乳癌、膀胱癌、胃腸癌、卵巣がんおよび前立腺癌から選択される病態または病状の予防または治療;
(e)ここに記載の病態または病状の予防または治療;
(f)Ras変異、BRAF変異またはMEK変異を有する疾患または病状の予防または治療;
(g)前記化合物または組成物が1つ以上の他の化合物または治療法と組み合わせて用いられる癌の予防または治療;
(h)悪性血液疾患の予防または治療;
(i)白血病またはリンパ腫の予防または治療;
(j)悪性血液疾患とリンパ系の関連疾患(例えば急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、B細胞リンパ腫(例えばびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL))、ろ胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、T細胞性リンパ腫および白血病、ナチュラル・キラー(NK)細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症、形質細胞腫、多発性骨髄腫および移植後のリンパ球増殖性疾患)の予防または治療;
(k)悪性血液疾患と骨髄細胞系関連疾患(例えば、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、好酸球増多症候群、骨髄増殖性疾患(例えば真性多血症)、本態性血小板血症および原発性骨髄線維症、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病)の予防または治療;または
(l)腺腫または癌腫の予防または治療
のための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは互変異性体を含んでなる医薬組成物、または請求項10〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 請求項1〜9のいずれか一項で定義される、式(0)、(1)およびその下位式の化合物の製造のための方法であって、
(a) (i)式(II):
(ii)式(III):
(iii)式(V):
(iv)式(VI)の化合物:
(b) 式(0)、(1)およびその下位式の化合物の保護された誘導体を脱保護すること;ならびに/または
(c) 式(0)、(1)およびその下位式の化合物またはその保護された誘導体を、更なる式(0)、(1)およびその下位式の化合物または保護されたその誘導体へ相互変換すること;ならびに
(d) 任意に、式(0)、(1)およびその下位式の化合物の医薬上許容される塩を形成すること;
(式中、R1、R2、R4、R4a、R7、L1、X、YおよびZは請求項1〜7のいずれか一項で定義される通りである)
を含んでなる、方法。 - 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは互変異性体と、もう一つの治療薬(例えば抗癌剤)との、組み合わせ物。
- 前記治療薬が、
(i)キナーゼ阻害薬;
(ii)ユビキチンプロテアソーム経路をターゲットとした薬;
(iii)細胞死の調節剤;および
(iv)DNAメチル・トランスフェラーゼ阻害薬
から選択される、請求項16に記載の組み合わせ物。 - 実施態様0.1〜1.179、2.1、3.1〜3.35、4.1〜4.9、5.1〜5.4および6.1〜6.10のいずれか一つに記載の化合物、使用のための化合物、方法、使用、医薬組成物または組み合わせ物。
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