JP2017538765A - PI3Kβ阻害剤としての複素環連結イミダゾピリダジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−NH2、
R2は、
R3は、Het1、−O−C(=O)−C1〜4アルキル−Het1、−C(=O)−Het1、および−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキル;
−CH(OH)−CH2−Het1;または1つの−OHおよび1つのHet1により同じ炭素原子上で置換されたC1〜4アルキルを表し;
Het1は、O、S、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシおよび1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されているか;あるいは、前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成し;
環Aは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはO、S、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルは、1もしくは2つのC1〜4アルキル置換基により、1つのC1〜4アルキルおよび1つのヒドロキシ置換基により、または1つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており;
Yは、−CH2−または−NH−を表し;
R4aは、水素、C1〜4アルキル、Heta、または−OH、−NR5R6、およびHetaからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4bは、水素、ハロ、C1〜4アルキル、または1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表すか;
あるいは、R4aとR4bはまとまって、それらが結合しているフェニル環と共に、式(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)、または(a−5)の構造を形成し:
両R7置換基は同じであり、水素、フルオロ、およびメチルからなる群から選択されるか;あるいは、両R7置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共にシクロプロピル、シクロブチル、またはオキセタニルを形成し;
両R8置換基は同じであり、水素およびメチルからなる群から選択されるか;あるいは、両R8置換基はまとまってそれらが結合している共通の炭素原子と共にシクロプロピル、シクロブチル、またはオキセタニルを形成し;
R5は、水素、C1〜6アルキル、または1つのOHにより置換されたC1〜6アルキルを表し;
R6は、水素、C1〜6アルキル、または1つのOHにより置換されたC1〜6アルキルを表し;
各Hetaは、O、S、S(=O)p、およびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを独立に表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルは、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、および1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されているか;あるいは、前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Bを形成し;
環Bは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはO、S、S(=O)p、およびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルは、1もしくは2つのC1〜4アルキル置換基により、1つのC1〜4アルキルおよび1つのヒドロキシ置換基により、または1つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており;
pは、1または2を表す];
ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
R1は、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−NH2、
R2は、
R3は、Het1、−C(=O)−Het1、および−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキル;または
1つの−OHおよび1つのHet1により同じ炭素原子上で置換されたC1〜4アルキルを表し;
Het1は、O、S、S(=O)p、およびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシおよび1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されているか;あるいは、前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成し;
環Aは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはO、S、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルは、1もしくは2つのC1〜4アルキル置換基により、1つのC1〜4アルキルおよび1つのヒドロキシ置換基により、または1つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており;
Yは、−CH2−または−NH−を表し;
R4aは、水素、C1〜4アルキル、Heta、または−OH、−NR5R6、およびHetaからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4bは、水素、ハロ、C1〜4アルキル、または1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表すか;
あるいは、R4aとR4bはまとまって、それらが結合しているフェニル環と共に、式(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)、または(a−5)の構造を形成し:
両R7置換基は同じであり、水素、フルオロ、およびメチルからなる群から選択されるか;あるいは、両R7置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、またはオキセタニルを形成し;
両R8置換基は同じであり、水素およびメチルからなる群から選択されるか;あるいは、両R8置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、またはオキセタニルを形成し;
R5は、水素、C1〜6アルキル、または1つのOHにより置換されたC1〜6アルキルを表し;
R6は、水素、C1〜6アルキル、または1つのOHにより置換されたC1〜6アルキルを表し;
各Hetaは、O、S、S(=O)p、およびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルは、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、および1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されているか;あるいは、前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Bを形成し;
環Bは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはO、S、S(=O)p、およびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルは、1もしくは2つのC1〜4アルキル置換基により、1つのC1〜4アルキルおよび1つのヒドロキシ置換基により、または1つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており;
pは、1または2を表す);
ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
R1は、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−NH2、
R2は、
R3は、Het1、−O−C(=O)−C1〜4アルキル−Het1、−C(=O)−Het1、および−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択された1つの置換基により置換されたC1〜4アルキル;
−CH(OH)−CH2−Het1;または同じ炭素原子上で1つの−OHおよび1つのHet1により置換されたC1〜4アルキルを表し;
Het1は、O、S、S(=O)p、およびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、および1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されているか;あるいは、前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成し;
環Aは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはO、S、S(=O)p、およびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルは、1もしくは2つのC1〜4アルキル置換基により、1つのC1〜4アルキルおよび1つのヒドロキシ置換基により、または1つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており;
Yは、−CH2−または−NH−を表し;
R4aは、水素、C1〜4アルキル、または1つ以上の−NR5R6置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
R5は、水素、C1〜6アルキル、または1つのOHにより置換されたC1〜6アルキルを表し;
R6は、水素、C1〜6アルキル、または1つのOHにより置換されたC1〜6アルキルを表し;
pは、1または2を表す);
ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
R1は、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−NH2、
R2は、
R3は、Het1、−C(=O)−Het1、および−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキル;または
同じ炭素原子上で1つの−OHおよび1つのHet1により置換されたC1〜4アルキルを表し;
Het1は、O、S、S(=O)p、およびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、および1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されているか;あるいは、前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成し;
環Aは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはO、S、S(=O)p、およびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルは、1もしくは2つのC1〜4アルキル置換基により、1つのC1〜4アルキルおよび1つのヒドロキシ置換基により、または1つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており;
Yは、−CH2−または−NH−を表し;
R4aは、水素、C1〜4アルキル、または1つ以上の−NR5R6置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4bは、水素、ハロ、C1〜4アルキル、または1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
R5は、水素、C1〜6アルキル、または1つのOHにより置換されたC1〜6アルキルを表し;
R6は、水素、C1〜6アルキル、または1つのOHにより置換されたC1〜6アルキルを表し;
pは、1または2を表す);
ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
R1は、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−NH2
R2は、
R3は、Het1、−O−C(=O)−C1〜4アルキル−Het1、−C(=O)−Het1、および−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキル;または−CH(OH)−CH2−Het1を表し;
Het1は、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシおよび1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されているか;あるいは、前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成し;
環Aは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはS(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルは、1つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており;
Yは、−CH2−または−NH−を表し;
R4aはC1〜4アルキルを表し;
R4bは、1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
pは2を表す);
ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
R1は、−NH2を表し;
R2は、
R3は、−O−C(=O)−C1〜4アルキル−Het1、および−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキル;または
−CH(OH)−CH2−Het1を表し;
Het1は、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルは、C1〜4アルキルおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されているか;あるいは、前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成し;
環Aは、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;
Yは、−CH2−を表し、
R4aはC1〜4アルキルを表し;
R4bは、1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
pは2を表す);
ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
R1は、−C(=O)NH2、−NH2、
R2は、
R3は、Het1および−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
Het1は、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルは、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシおよび1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されているか;あるいは、前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成し;
環Aは、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;
Yは、−CH2−または−NH−を表し;
R4aは、C1〜4アルキルを表し;
R4bは、1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
pは2を表す);
ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
(i)R2が
(ii)R3が、Het1、−O−C(=O)−C1〜4アルキル−Het1、−C(=O)−Het1、および−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキル;または
−CH(OH)−CH2−Het1を表し;
特に、R3が、Het1、−C(=O)−Het1、および−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
(iii)Het1が、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシおよび1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されているか;あるいは、前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基がまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成し;
(iv)環Aが、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはS(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルが、1つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており;
(v)R4aが、C1〜4アルキルを表し;
(vi)R4bが、1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
(vii)pが2を表す。
(i)R1が、−C(=O)NH2、−NH2、
(ii)R2が
(iii)R3が、Het1および−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
(iv)Het1が、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルが、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、および1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されているか;あるいは、前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基がまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成し;
(v)環Aが、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;
(vi)R4aが、C1〜4アルキルを表し;
(vii)R4bが、1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
(viii)pが2を表す。
(i)R1が、−NH2または
(ii)R2が
(iii)R3が、1つのHet1により置換されたC1〜4アルキルを表し;
(iv)Het1が
Zが、−NH−、−S−、−O−、または−S(O)2−を表し;
nが0、1、または2を表し、
mが、1、2、または3を表すが;但し、nが0である場合、mは値1を有さないことを条件とし;
特に、Het1が
(v)R4aが、C1〜4アルキル;特にCH3を表し;
(vi)R4bが、1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキル;特にCF3を表す。
R1が、−C(=O)NH2、−NH2、
Yが−NH−を表し;かつ
R1が
Yが−CH2−を表し;かつ
R1が
R1が、−C(=O)NH2、−NH2、
R1が、−NH2、または
R3が、Het1a、−C(=O)−Het1、および−NH−C(=O)−Het1bからなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキル;または
1つの−OHにより、および1つのHet1bにより同じ炭素上で置換されたC1〜4アルキルを表し;
Het1が、O、S、S(=O)p、およびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、および1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されているか;あるいは、前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基がまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成し;
Het1aがHet1と同様に定義されるが、但し、Het1aが常にR3の残りの部分に環窒素原子により結合することを条件とし;
Het1bが、Het1と同様に定義されるが、但し、Het1bが常にR3の残りの部分に環炭素原子により結合することを条件とする。
R3が、Het1a、−O−C(=O)−C1〜4アルキル−Het1a、−C(=O)−Het1、および−NH−C(=O)−Het1bからなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキル;−CH(OH)−CH2−Het1a;または1つの−OHにより、および1つのHet1bにより同じ炭素原子上で置換されたC1〜4アルキルを表し;
Het1が、O、S、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、および1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されているか;あるいは、前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基がまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成し;
Het1aがHet1と同様に定義されるが、但し、Het1aが常に、R3の残りの部分に環窒素原子により結合することを条件とし;
Het1bがHet1と同様に定義されるが、但し、Het1bが常に、R3の残りの部分に環炭素原子により結合することを条件とする。
R1が、−C(=O)NH2または−NH2を表し;特に、R1が−NH2を表す。
R1が、−C(=O)OH以外を表す。
R2が、
R2が、
R3が、Het1、−C(=O)−Het1、および−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキル;または
1つの−OHにより、および1つのHet1により同じ炭素原子上で置換されたC1〜4アルキルを表す。
R3が、Het1、−C(=O)−Het1、および−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキル;−CH(OH)−CH2−Het1;または1つの−OHにより、および1つのHet1により同じ炭素原子上で置換されたC1〜4アルキルを表す。
−CH(OH)−CH2−Het1を表す。
R3が、Het1および−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
特にR3が、1つのHet1により置換されたC1〜4アルキルを表す。
R3が、Het1、−C(=O)−Het1、および−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキルを表す。
R4aが、C1〜4アルキルを表し;かつ
R4bが、1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表す。
R4aが、CH3を表し;かつR4bが、CF3を表す。
R4aが、水素、C1〜4アルキル、または−NR5R6およびHetaからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4bが、水素、ハロ、C1〜4アルキル、または1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表す。
R4aが、C1〜4アルキルを表し;特に、R4aがメチルを表す。
R4bが、1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキル;
特に、R4bがCF3を表す。
R4aおよびR4bが水素以外である。
R4aが、C1〜4アルキル、Heta、または−OH、−NR5R6、およびHetaからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4bが、C1〜4アルキルまたは1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表す。
R4aが、C1〜4アルキル、Heta、または−OH、−NR5R6およびHetaからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4bがC1〜4アルキルを表す。
一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
R4aがC1〜4アルキルを表し;かつR4bがC1〜4アルキルを表す。
R4aが、C1〜4アルキル、Heta、または−OH、−NR5R6、およびHetaからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4bが、C1〜4アルキルまたは1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
あるいは、R4aとR4bがまとまって、それらが結合しているフェニル環と共に、式(a−2)または(a−4)の構造を形成する。
pが2を表す。
Z1が、−NH−、−S−、−O−、または−S(O)2−を表し;特に、Z1が−S(O)2−を表し;
nが、0、1、または2を表し、
mが、1、2、または3を表すが;但し、nが0である場合、mが値1を有さないことを条件とする。
Z2が、−NH−、−S−、−O−、または−S(O)2−を表し;特に、Z2が−S(O)2−を表し;
naが、0、1、または2を表し、
maが、1、2、または3を表すが;但し、nが0である場合、mが値1を有さないことを条件とする。
−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、および1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されている。
R1が、−C(=O)NH2、−NH2、
特に、R1が、−C(=O)NH2、−NH2、
各Hetaが、独立に、
R2が、
R2が、
本節においては、他のすべての節と同様に文脈に別段の記載がない限り、式(I)への言及は、本明細書において定義されているすべての他の亜群およびその例も含む。
反応後処理(例えば失活、カラムクロマトグラフィ、抽出などの化学反応の生成物の単離および精製に必要とされる一連の操作を指す)の前に反応混合物を冷ます必要性があり得ることは当業者に明らかであろう。反応混合物を攪拌しながら加熱することで、反応による成果が高まり得ることを当業者は理解するであろう。いくつかの反応においては、全体的な反応時間を短縮するために従来の加熱に代えてマイクロ波加熱が用いられ得る。
1:例えばヨウ化銅などの好適な触媒、例えばL−プロリンなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、例えばN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下、密閉容器中、110℃などの好適な温度で;
2:ヨウ化銅、例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒の存在下、マイクロ波中、およびジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒、例えば185℃などの好適な温度で;
3:(PG)R1aB(OH)2または(PG)R1a(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば100℃などの好適な温度で;
R1a(PG)の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱プロトン化剤、例えばTHFなどの好適な溶媒の存在下で、例えば−78℃などの好適な温度で、次いでこの溶液(の/への)、任意選択でTHFに溶解している中間体(II)と例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムPd(PPh3)4などの好適な触媒の混合物(への)添加、60〜100℃の範囲の好適な温度での加熱;
4:例えば、p−トルエンスルホン酸、塩化水素酸、またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジオキサンまたメタノール(MeOH)などの好適な溶媒中、例えば50または100℃などの好適な温度で;
5:例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒の存在下、例えばラセミの2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルなどの好適なリガンドの存在下、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下、および例えばトルエンなどの好適な溶媒中、密閉容器中100℃の温度で;
6:例えば塩化水素酸などの好適な酸の存在下で、例えばメチルテトラヒドロフラン(Me−THF)などの好適な溶媒中、例えば室温などの好適な温度で。
1:例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒、例えばNa2CO3の水溶液などの好適な塩基、および例えばN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下、例えば120℃などの好適な温度で;
2:例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒、例えばトリエチルアミン(Et3N)などの好適な塩基、および例えばメタノールまたはエタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば100℃または120℃などの好適な温度で;
3:水酸化リチウム一水和物など好適な塩基、および好適な溶媒または例えばTHF/水もしくはMeOH/水の混合物などの溶媒の混合物の存在下;
4:例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)などの好適な溶媒の存在下、例えば100℃などの好適な温度で;
5:例えば硫酸などの好適な酸、およびメタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば100℃などの好適な温度で;
6:例えばヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸−kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト−kP)]白金(II)などの好適な触媒、および好適な溶媒または例えばTHF/水の混合物などの溶媒の混合物の存在下、例えば95℃などの好適な温度で;
7:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)などの好適なペプチドカップリング試薬の存在下、例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基および例えばDMFなどの好適な溶媒の存在下;
8:例えばメタノールなどの好適な溶媒中、密閉容器中、例えば100℃などの好適な温度で。
1:例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド、塩化水素酸またはトリフルオロ酢酸などの好適な試薬の存在下、THF、ジオキサン、またはジクロロメタンなどの好適な溶媒中で;
2:例えば80℃などの好適な温度で、例えば二酸化マンガンなどの好適な酸化剤の存在下、例えばジオキサンなどの好適な溶媒中;
3:例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの好適な還元剤、例えば酢酸ナトリウムなどの好適な添加剤の存在下、および例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中。
1:例えば90℃などの好適な温度で、例えばN,N−ジメチルホルムアミドまたはジメトキシエタンなどの好適な溶媒の存在下で;
2:R2Hの場合:
溶媒を全く使わず、105℃などの好適な温度で
あるいは、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル(Ruphos)などの好適なリガンド、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2dba3)などの好適な触媒、例えばCs2CO3などの好適な塩基、および例えば2−メチル−2−ブタノールなどの好適な溶媒の存在下で、例えば100から120℃の好適な温度で;
R2B(OH)2またはR2(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば80℃などの好適な温度で;
3:例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばK2CO3などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒の存在下で、例えば100℃などの好適な温度で、任意選択で密閉容器中で;
4:例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基および例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒の存在下で;
5:R2Hの場合:
溶媒を全く使用せず、120℃などの好適な温度で
あるいは、Ruphosなどの好適なリガンド、例えばPd2dba3などの好適な触媒、例えばCs2CO3などの好適な塩基、および例えば2−メチル−2−ブタノールなどの好適な溶媒の存在下で、例えば100から120℃などの好適な温度で;
R2B(OH)2またはR2(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下で、例えば80℃などの好適な温度で;
6:例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばK2CO3などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒の存在下で、例えば100℃などの好適な温度で、任意選択で密閉容器中;
7:例えば水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基、例えばメタノールと水の混合物などの好適な溶媒の存在下で;
8:例えばイミダゾールなどの好適な活性化剤および例えばN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下で;
9:例えばリチウムジイソプロピルアミドなどの好適な塩基、および例えばテトラヒドロフラン(THF)などの好適な溶媒の存在下、例えば−70℃などの好適な温度で。
1:R2Hの場合:
溶媒を全く使用せず、120℃などの好適な温度で
あるいは、Ruphosなどの好適なリガンド、例えばPd2dba3などの好適な触媒、例えばCs2CO3などの好適な塩基、および例えば2−メチル−2−ブタノールなどの好適な溶媒の存在下で、例えば100から120℃などの好適な温度で;
R2B(OH)2またはR2(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下で、例えば80℃などの好適な温度で;
2:例えば塩化水素酸などの好適な酸、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、および例えば70℃などの好適な温度の存在下で;
3:例えば70℃または90℃などの好適な温度で、例えばエタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、またはジメトキシエタンなどの好適な溶媒の存在下で;
4:例えば70℃または90℃などの好適な温度で、例えばエタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、またはジメトキシエタンなどの好適な溶媒の存在下で;
5:R2Hの場合、溶媒を全く使用せず、90℃などの好適な温度で;
R2B(OH)2またはR2(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば80℃などの好適な温度で;
6:例えば水素化ホウ素カリウムまたは水素化アルミニウムリチウムなどの好適な還元剤、任意選択で例えば塩化リチウムなどの好適な添加剤、例えばTHFなどの好適な溶媒の存在下、またはおよび還元剤に基づいて0℃もしくは溶媒還流などの好適な温度;
7:例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばK2CO3などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、例えば100℃などの好適な温度の存在下、任意選択で密閉容器中;
8:例えば水素化アルミニウムリチウムなどの好適な還元剤、例えばTHFなどの好適な溶媒、またはおよび0℃などの好適な温度の存在下。
1:(PG)R1aB(OH)2または(PG)R1a(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば100℃などの好適な温度で;
R1a(PG)の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱プロトン化剤、例えばTHFなどの好適な溶媒の存在下で、例えば−78℃などの好適な温度で、次いで、この溶液(の/への)、任意選択でTHFに溶解している中間体(X)と例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒の混合物(への)添加、60から100℃の範囲の好適な温度での加熱;
2:例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドなどの好適な試薬の存在下で、THFなどの好適な溶媒中で;
3:例えば100℃などの好適な温度で、例えば二酸化マンガンなどの好適な酸化剤の存在下で、例えばジオキサンなどの好適な溶媒中で;
4:例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの好適な還元剤の存在下で、例えばメタノールなどの好適な溶媒中で。
1:例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒、例えばトリエチルアミン(Et3N)などの好適な塩基、および例えばメタノールまたはエタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば100℃または120℃などの好適な温度で;
2:THF、ジオキサン、またはジクロロメタンなどの好適な溶媒中の、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド、塩化水素酸、またはトリフルオロ酢酸などの好適な試薬の存在下で;
3:例えば100℃などの好適な温度で、例えば二酸化マンガンなどの好適な酸化剤の存在下、例えばジオキサンなどの好適な溶媒中;
4:例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの好適な還元剤、例えば酢酸ナトリウムなどの好適な添加剤の存在下、および例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中。
1:例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒および例えばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)などの好適な溶媒の存在下、例えば100℃などの好適な温度で;
2:THF、ジオキサン、またはジクロロメタンなどの好適な溶媒中の、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド、塩化水素酸、またはトリフルオロ酢酸などの好適な試薬の存在下;
3:例えば100℃などの好適な温度で、例えば二酸化マンガンなどの好適な酸化剤の存在下で、例えばジオキサンなどの好適な溶媒中;
4:例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの好適な還元剤、例えば酢酸ナトリウムなどの好適な添加剤の存在下、および例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中。
1:例えばジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートなどの好適な試薬、例えばトリフェニルホスフィンなどの好適なホスフィンの存在下、および例えばTHFなどの好適な溶媒中;
2:例えば80℃などの好適な温度で、例えばエタノールなどの好適な溶媒中で;
3:アシルクロリドの場合、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、および例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中
カルボン酸の場合、例えば1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩などの好適なカップリング試薬、例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの好適な添加剤、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、および例えばTHFとジクロロメタンの混合物などの好適な溶媒中;
4:例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒の存在下、例えばラセミの−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルなどの好適なリガンドの存在下、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下、および例えば100℃の温度のトルエンなどの好適な溶媒中で、任意選択的に密閉容器中;
5:(PG)R1aB(OH)2または(PG)R1a(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下で、例えば100℃などの好適な温度で;
R1a(PG)の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱プロトン化剤、例えばTHFなどの好適な溶媒の存在下、例えば−78℃などの好適な温度で、次いで、この溶液(の/への)、任意選択でTHFに溶解している中間体(XLVII)と例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒の混合物(への)添加、60から100℃の範囲の好適な温度での加熱;
6:例えばp−トルエンスルホン酸、塩化水素酸、またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジオキサン、メタノール、またはジクロロメタンなどの好適な溶媒中で、例えば50または100℃などの好適な温度で。
7:例えば塩化水素酸またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばテトラヒドロフランまたはジクロロメタンなどの好適な溶媒中、例えば、室温、50℃、または70℃などの好適な温度で。
1:例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒、例えばNa2CO3の水溶液などの好適な塩基、および例えばN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下で、例えば120℃などの好適な温度で;
2:例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒、例えばトリエチルアミン(Et3N)などの好適な塩基、および例えばメタノールまたはエタノールなどの好適な溶媒の存在下で、例えば100℃または120℃などの好適な温度で;
3:水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基、および好適な溶媒または例えばTHF/水またはMeOH/水の混合物などの溶媒の混合物の存在下で;
4:例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒、および例えばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)などの好適な溶媒の存在下、例えば100℃などの好適な温度で;
5:例えば硫酸などの好適な酸、およびメタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば100℃などの好適な温度で;
6:例えばヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸−kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト−kP)]白金(II)などの好適な触媒および好適な溶媒または例えばTHF/水の混合物などの溶媒の混合物の存在下、例えば95℃などの好適な温度で;
7:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)などの好適なペプチドカップリング試薬の存在下、例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基および例えばDMFなどの好適な溶媒の存在下;
8:例えばメタノールなどの好適な溶媒中、例えば100℃などの好適な温度で、密閉容器中。
1:例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒の存在下、例えばラセミの−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルなどの好適なリガンドの存在下、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下、および例えば100℃の温度のトルエンなどの好適な溶媒中で、任意選択で密閉容器中で。
2:例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばK2CO3などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、例えば100℃などの好適な温度の存在下で、密閉容器中で;
3:水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基および好適な溶媒または例えばTHF/水もしくはMeOH/水の混合物などの溶媒の混合物の存在下で;
4:O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートなどの好適なペプチドカップリング試薬の存在下で、例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基の存在下で、例えばDMFなどの好適な溶媒中で。
1:(PG)R1aB(OH)2または(PG)R1a(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下で、例えば100℃などの好適な温度で;
R1a(PG)の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱プロトン化剤、例えばTHFなどの好適な溶媒の存在下、例えば−78℃などの好適な温度で、次いで、この溶液(の/への)、任意選択でTHFに溶解している中間体(LI)と例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒の混合物(への)添加、60〜100℃の範囲の好適な温度での加熱;
2:例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばK2CO3などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、および例えば100℃などの好適な温度の存在下で、密閉容器中;
3:水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基、および好適な溶媒または例えばTHF/水もしくはMeOH/水の混合物などの溶媒の混合物の存在下で;
4:O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートなどの好適なペプチドカップリング試薬の存在下、例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基の存在下で、例えばDMFなどの好適溶媒中で;
5:例えばp−トルエンスルホン酸、塩化水素酸、またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジオキサンまたはメタノール(MeOH)などの好適な溶媒中で、例えば50または100℃などの好適な温度で。
1:例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒、および例えばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)などの好適な溶媒の存在下、例えば100℃などの好適な温度で;
2:例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばK2CO3などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、および例えば100℃などの好適な温度の存在下で、任意選択で密閉容器中で;
3:水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基、および好適な溶媒または例えばTHF/水もしくはMeOH/水の混合物などの好適な溶媒の存在下で;
4:O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートなどの好適なペプチドカップリング試薬の存在下、例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基の存在下で、および例えばDMFなどの好適な溶媒中で;
5:例えばヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸−kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト−kP)]白金(II)などの好適な触媒、および好適な溶媒または例えばTHF/水の混合物などの溶媒の混合物の存在下、例えば95℃などの好適な温度で;
6:例えば硫酸などの好適な酸およびメタノールなどの好適な溶媒の存在下で、例えば100℃などの好適な温度で;
7 水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基および好適な溶媒または例えばTHF/水もしくはMeOH/水の混合物などの溶媒の混合物の存在下で;
8:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)などの好適なペプチドカップリング試薬の存在下で、例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基および例えばDMFなどの好適な溶媒の存在下で;
9:例えばメタノールなどの好適な溶媒中、例えば100℃などの好適な温度で、密閉容器中で。
1:例えば2,2,6,6−テトラメチルピペリジンなどのアミン、例えばブチルリチウムなどの脱プロトン化剤、および例えば0〜−78℃の範囲の好適な温度のTHFなどの好適な溶媒の存在下;
2:例えば塩化水素酸などの好適な酸、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、および例えば70℃などの好適な温度の存在下で;
3:例えば80℃などの好適な温度で、任意選択で、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、またはエタノールなどの好適な溶媒の存在下で。
1:例えばヨウ化銅などの好適な触媒、例えばL−プロリンなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、例えばN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下で、密閉容器中110℃などの好適な温度で;
2:(PG)R1aB(OH)2または(PG)R1a(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば100℃などの好適な温度で;
R1a(PG)の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱プロトン化剤、例えばTHFなどの好適な溶媒の存在下、例えば−78℃などの好適な温度で、次いで、この溶液(の/への)、任意選択でTHFに溶解している中間体(II)と例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒の混合物(への)添加、60〜100℃の範囲の好適な温度での加熱;
3:例えばTHF、ジオキサン、またはジクロロメタンなどの好適な溶媒中の例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド、塩化水素酸、またはトリフルオロ酢酸などの好適な試薬の存在下で;
4:例えばジオキサンまたはメタノールなどの好適な溶媒中の例えばp−トルエンスルホン酸、塩化水素酸、またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下で、例えば50または100℃などの好適な温度で。
1:例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒および例えばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)などの好適な溶媒の存在下で、例えば100℃などの好適な温度で;
2:例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒、例えばトリエチルアミン(Et3N)などの好適な塩基、および例えばメタノールまたはエタノールなどの好適な溶媒の存在下で、例えば100または120℃などの好適な温度で;
3:例えばTHFなどの好適な溶媒中の例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドなどの好適な試薬の存在下で;
4:水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基および好適な溶媒または例えばTHF/水もしくはMeOH/水の混合物などの溶媒の混合物の存在下で;
5:例えばTHF、ジオキサン、またはジクロロメタンなどの好適な溶媒中の、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド、塩化水素酸、またはトリフルオロ酢酸などの好適な試薬の存在下で;
6:例えばヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸−kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト−kP)]白金(II)などの好適な触媒および好適な溶媒または例えばTHF/水の混合物などの溶媒の混合物の存在下で、例えば95℃などの好適な温度で;
7:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)などの好適なペプチドカップリング試薬の存在下、例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基および例えばDMFなどの好適な溶媒の存在下で。
1:例えば80℃などの好適な温度で、例えば二酸化マンガンなどの好適な酸化剤の存在下、例えばジオキサンなどの好適な溶媒中で;
2:例えば−78℃または0℃などの好適な温度の例えばTHFなどの好適な溶媒中で;
3:例えばイミダゾールなどの好適な活性化剤および例えばN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下で;
4:例えばリチウムジイソプロピルアミドなどの好適な塩基、および例えばテトラヒドロフラン(THF)などの好適な溶媒の存在下で、例えば−70℃などの好適な温度で。
1:(PG)R1aB(OH)2または(PG)R1a(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下で、例えば100℃などの好適な温度で;
R1a(PG)の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱プロトン化剤、例えばTHFなどの好適な溶媒の存在下、例えば−78℃の好適な温度で、次いでこの溶液(の/への)、任意選択でTHFに溶解している中間体(LI)と例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒の混合物(への)添加、60〜100℃の範囲の好適な温度での加熱;
2:例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばK2CO3などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、および例えば100℃などの好適な温度の存在下で、任意選択で密閉容器中で;
3水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基、および好適な溶媒または例えばTHF/水もしくはMeOH/水の混合物などの溶媒の混合物の存在下で;
4:O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートなどの好適なペプチドカップリング試薬の存在下で、例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基の存在下で、例えばDMFなどの好適な溶媒中で;
5:例えば−78℃または0℃などの好適な温度の例えばTHFなどの好適な溶媒中;
6:例えばp−トルエンスルホン酸、塩化水素酸、またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジオキサンまたはメタノールなどの好適な溶媒中、例えば50または100℃などの好適な温度で。
1:例えばヨウ化銅などの好適な触媒、例えばL−プロリンなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、例えばN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下で、密閉容器中で110℃などの好適な温度で;
2:(PG)R1aB(OH)2または(PG)R1a(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下で、例えば100℃などの好適な温度で;
R1a(PG)の場合、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱プロトン化剤、例えばTHFなどの好適な溶媒の存在下、例えば−78℃などの好適な温度で、次いで、この溶液(の/への)、任意選択でTHFに溶解している中間体(LXXXIII)と例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒の混合物(への)添加、60〜100℃の範囲の好適な温度での加熱;
4:例えばp−トルエンスルホン酸、塩化水素酸、またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジオキサンまたはメタノールなどの好適な溶媒中で、例えば50または100℃などの好適な温度で。
1:例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒、例えばNa2CO3の水溶液などの好適な塩基、および例えばN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下で、例えば120℃などの好適な温度で;
2:例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒、例えばトリエチルアミン(Et3N)などの好適な塩基、および例えばメタノールまたはエタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば100または120℃などの好適な温度で;
3:水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基、および好適な溶媒または例えばTHF/水もしくはMeOH/水の混合物などの溶媒の混合物の存在下で;
4:例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒、および例えばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)などの好適な溶媒の存在下、例えば100℃などの好適な温度で;
5:例えば硫酸などの好適な酸、およびメタノールなどの好適な溶媒の存在下で、例えば100℃などの好適な温度で;
6:例えばヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸−kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト−kP)]白金(II)などの好適な触媒、および好適な溶媒または例えばTHF/水の混合物などの溶媒の混合物の存在下で、例えば95℃などの好適な温度で;
7:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)などの好適なペプチドカップリング試薬の存在下、例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基および例えばDMFなどの好適な溶媒の存在下で;
8:例えばメタノールなどの好適な溶媒中で、例えば100℃などの好適な温度で、密閉容器中で。
1:例えばN−ブロモスクシンイミドなどの好適な臭素化試薬の存在下、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒中で;
2水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基および好適な溶媒または例えばTHF/水もしくはMeOH/水の混合物などの溶媒の混合物の存在下;
3:例えば80℃などの好適な温度で、例えば二酸化マンガンなどの好適な酸化剤の存在下、例えばジオキサンなどの好適な溶媒中;
4:例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの好適な還元剤、例えば酢酸ナトリウムなどの好適な添加剤の存在下、および例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中;
5:100℃などの温度で、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などの好適な触媒、例えば2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニルなどの好適なリガンド、例えばナトリウムtert−ブトキシドなどの好適な塩基の存在下、および例えばトルエンなどの好適な溶媒中;
6:例えばリチウムジイソプロピルアミドなどの好適な塩基、および例えばテトラヒドロフラン(THF)などの好適な溶媒の存在下で、例えば−78℃〜−40℃の範囲の好適な温度で。
1:例えばヨウ化銅などの好適な触媒、例えばL−プロリンなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、例えばN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下、例えば110℃などの好適な温度で、任意選択で密閉容器中で;
2:例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒の存在下で、例えば室温などの好適な温度で;
3:例えばトルエンなどの好適な溶媒の存在下で、例えば120℃などの好適な温度で;
4:例えばトルエンなどの好適な溶媒の存在下で、例えば80℃などの好適な温度で;
5:例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤、例えば酢酸などの好適な酸、例えばメタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば室温などの好適な温度で;
6:例えばエタノールなどの好適な溶媒の存在下で、例えば90℃などの好適な温度で。
およびR1が、
1:例えば1[ビス(ジジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェートなどの好適なカップリング試薬、例えばジメチルアミノピリジンなどの好適な添加剤、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、および例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で。
いくつかの場合で、保護基の性質に基づいて、標準的な条件を利用する脱保護工程が、反応の後にあり得る。次いで、例えば還元的アミノ化などの別の反応が、het1のさらなる官能化に使用できる。
2:例えばジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートなどの好適な試薬、例えばトリフェニルホスフィンなどの好適なホスフィンの存在下で、および例えばTHFまたはメチル−THFなどの好適な溶媒中で;
3:例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒の存在下で、例えばラセミの−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルなどの好適なリガンドの存在下で、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下で、および100℃の温度の例えばトルエンなどの好適な溶媒中で、密閉容器中で;
4:例えばヨウ化銅などの好適な触媒、例えばL−プロリンなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、例えばN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下で、例えば110℃などの好適な温度で、密閉容器中で;
5:例えば80℃などの好適な温度で、例えばエタノールなどの好適な溶媒中で;
6:例えば1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩などの好適なカップリング剤、例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの好適な添加剤、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下で、例えばTHFとジクロロメタンの混合物などの好適な溶媒中で。
キラル的に純粋な形態の式(I)の化合物は、化合物の好ましい群を形成する。したがって、キラル的に純粋な形態の中間体およびその塩形態は、キラル的に純粋な式(I)の化合物の調製に特に有用である。中間体の鏡像異性体混合物も、対応する配置を有する式(I)の化合物の調製に有用である。
本発明の化合物が、PI3Kβキナーゼ活性を阻害し、任意選択で、PI3Kδ阻害活性も有することが発見された。本発明の化合物の一部は、インビボでより活性のある形態への代謝を受け得る(プロドラッグ)。
−アミホスチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンと任意選択的に組み合わせた、白金配位化合物、例えばシスプラチン;
−タキサン化合物、例えばパクリタキセル、パクリタキセル蛋白質結合粒子(Abraxane(商標))またはドセタキセル;
−カンプトテシン化合物などのトポイソメラーゼI阻害剤、例えばイリノテカン、SN−38、トポテカン、トポテカンhcl;
−抗腫瘍性エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体などのトポイソメラーゼII阻害剤、例えばエトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド;
−抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビン;
−抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば5−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンhcl、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン;
−ナイトロジェン・マスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルマスティン、チオテパ、メファラン(メルファラン)、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、任意選択によりメスナと組み合わせたイホスファミド、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロマイド、ウラシル;
−抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、任意選択によりデクスラゾキサンと組み合わせたドキソルビシン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンhcl、バルルビシン;
−IGF−1受容体を標的とする分子、例えばピクロポドフィリン;
−テトラカルシン誘導体、例えばテトロカルシンA;
−グルココルチコイド、例えばプレドニゾン;
−抗体、例えばトラスツズマブ(HER2抗体)、リツキシマブ(CD20抗体)、ゲムツズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、CNTO 328;
−エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体調節剤あるいはエストロゲン合成の阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、フェソロデックス、ラロキシフェンまたはレトロゾール;
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンおよびボロゾールなどの、アロマターゼ阻害剤;
−レチノイド、ビタミンDまたはレチノイン酸などの分化剤およびレチノイン酸代謝遮断剤(RAMBA)、例えばアキュテイン;
−DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジンまたはデシタビン;
−抗葉酸剤、例えば、ペメトレキセド二ナトリウム;
−抗生物質、例えばアンチノマイシンD、ブレオマイシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミソール、プリカマイシン、ミトラマイシン;
−代謝拮抗薬、例えばクロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシドまたはメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン;
−Bcl−2阻害剤などのアポトーシス誘導剤および抗血管新生薬、例えば、YC137、BH312、ABT737、ゴシポール、HA14−1、TW37またはデカン酸;
−チューブリン結合剤、例えばコンブレスタチン、コルヒチンまたはノコダゾール;
−キナーゼ阻害剤(例えばEGFR(上皮成長因子受容体)阻害剤、MTKI(マルチターゲット型キナーゼ阻害剤)、mTOR阻害剤)、例えばフラボペリドール、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ラパチニブジトシラート、ソラフェニブ、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、テムシロリムス;
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ;
−例えば酪酸ナトリウム、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド(SAHA)、デプシペプチド(FR901228)、NVP−LAQ824、R306465、JNJ−26481585、トリコスタチンA、ボリノスタットといったヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤;
−ユビキチン−プロテアソーム経路阻害剤、例えばPS−341、MLN.41またはボルテゾミブ;
−ヨンデリス;
−テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン;
−マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタットまたはメタスタット;
−組換えインターロイキン、例えばアルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンアルファ2a、インターフェロンアルファ2b、ペグインターフェロンアルファ2b;
−MAPK阻害剤;
−レチノイド、例えばアリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン;
−三酸化ヒ素;
−アスパラギナーゼ;
−ステロイド類、例えばプロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン(ドカノエート、フェンプロピオネート)、デキサメタゾン;
−ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬または拮抗薬、例えばアバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸リュープロリド;
−サリドマイド、レナリドマイド;
−メルカプトプリン、ミトーテン、パミドロネート、ペガデマーセ、ペガスパルガーゼ、ラスブリカーゼ;
−BH3模倣物、例えばABT−737;
−MEK阻害剤、例えばPD98059、AZD6244、CI−1040;
−コロニー刺激因子類似物、例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム;エリスロポエチンまたはその類似物(例えばダルベポエチンアルファ);インターロイキン11;オプレルベキン;ゾレドロネート、ゾレドロン酸;フェンタニール;ビスホスホネート;パリフェルミン;
−ステロイド性チトクロームP450 17アルファ−ヒドロキシラーゼ−17,20−リアーゼ阻害剤(CYP17)、例えばアビラテロン、酢酸アビラテロン;
−2−デオキシグルコースなどの解糖阻害剤;
−ラパマイシンおよびラパログなどのmTOR阻害剤、ならびにmTORキナーゼ阻害剤;
−PI3K阻害剤および二重mTOR/PI3K阻害剤;
−クロロキンおよびヒドロキシ−クロロキンなどの自食作用阻害剤;
−例えばエンザルタミドまたはARN−509といったアンドロゲン受容体アンタゴニスト薬物;
−腫瘍に対する免疫応答を再活性化する抗体、例えばニボルマブ(抗PD−1)、ラムブロリズマブ(抗PD−1)、イピリムマブ(抗CTLA4)、およびMPDL3280A(抗PD−L1)。
注:中間体化合物のいくつかの調製において、反応の間に最終化合物も得られた。
中間体1の調製:
3−アミノ−6−クロロピリダジン(40g;309mmol)をDME(1200mL)に溶解させた。1−アセトキシ−3−クロロアセトン(80mL;680mmol)およびモレキュラーシーブ4A(40g)を加えた。次いで、混合物を90℃で15時間加熱した。反応液を室温に冷却し、DCMを加え、混合物をCelite(登録商標)のパッドで濾過した。濾液を冷却された水に注ぎ入れ、K2CO3粉末で塩基性化した(pH=10〜11)。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させた。残渣(51g)をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した(不定形SiOH、900g;移動相:60%ヘプタン、5%MeOH、35%EtOAc)。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させると、26.3g(38%)の中間体1を与えた。
水素化アルミニウムリチウム(7.7g;202.7mmol)を、中間体103(28g;101.3mmol)の0℃のTHF(300mL)溶液に小分けにして加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を、水(7.7mL)でクエンチし、次いで1N水酸化ナトリウム水溶液(7.7mL)でクエンチした。沈殿物を、Celite(登録商標)のパッドで濾過した。濾液を蒸発させると、20gの中間体2を与えた。
中間体25(96g;241mmol)とモルホリン(500mL)の混合物を120℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮した。残渣を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。沈殿物を濾過し、ACNで洗浄し、乾燥させると、70g(71%)の中間体5を与えた。
窒素下で、水素化アルミニウムリチウム(0.13g;3.3mmol)を、中間体104(1.25g;2.8mmol)の0℃のTHF(30mL)溶液に小分けにして加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応を、注意しながら水(0.5mL)でクエンチし、次いでDCMを加えた。反応混合物をMgSO4で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣(1.2g)をDCMに可溶化させた。不溶部分を濾去し、DCMで洗浄し、乾燥させると0.39g(34%)の中間体5を与えた。濾液をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した(不定形SiOH 40g;100%DCMから95%DCM 5%CH3OH 0.1%NH4OHへの勾配)。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させると、0.12g(10%)の中間体5および0.091gの中間体104を与えた。
中間体9の調製:
中間体12の調製:
中間体14の調製:
中間体15の調製:
中間体16の調製:
中間体31の調製:
中間体34の調製:
中間体35の調製:
中間体36の製造:
中間体39の調製:
中間体41の調製:
反応1:
テトラブチルアンモニウムフルオリド(6.2mL;6.2mmol)を、中間体43(2.16g;3.11mmol)のTHF(80mL)溶液に滴加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、DCMを加え、K2CO3の10%水溶液を加えた。
反応2:
反応1と反応2からの有機層を混合し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した(不定形SiOH、150g、97%DCM 3%CH3OH 0.3%NH4OHから85%DCM 15%CH3OH 1.5%NH4OHへの勾配)。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させると、1.87g(49%)の中間体45および725mg(32%)の中間体46を与えた。
中間体47の調製:
中間体49の調製:
中間体51の調製:
EtOAcおよびブラインの飽和水溶液を混合物に加えた。有機層を洗浄し、分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した(不定形SiOH、120g、移動相 98%DCM 2%CH3OH 0.1%NH4OH)。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させると1.8g(93%)の中間体51を与えた。
中間体57の調製:
中間体58の調製:
中間体62の調製:
窒素下および密封したチューブ中で、中間体61(1g;2.4mmol)と、ベンゾフェノンイミン(0.6mL;3.6mmol)と、Cs2CO3(2.35g;7.2mmol)と、ラセミ−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.075g;0.12mmol)と、酢酸パラジウム(0.026g;0.12mmol)のトルエン(10mL)中の混合物を10分間脱気し、次いで、100℃で加熱した。6つの反応混合物を室温に冷却し、合わせ、水に注ぎ入れ、生成物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、ブラインの飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣(8.4g)をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した(不定形SiOH、15〜40μm、450g、移動相 62%ヘプタン、3%MeOH(+10%NH4OH)、35%EtOAc)。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させると、2g(29%)の中間体62を与えた。
中間体65の調製:
中間体66の調製:
中間体69の調製:
中間体74の調製:
中間体81の調製:
中間体81a(2.4g;5.69mmol)とN,N−ジメチルホルムアミドfジメチルアセタール(2.27mL;17.09mmol)のトルエン(70mL)中の混合物を120℃で4時間加熱した。反応混合物を乾燥まで濃縮した。残渣をDIPEとEtOH(50/50)から結晶化した。沈殿物を濾去し、真空中で乾燥させると、1.1g(41%)の中間体83を与えた。
中間体90の調製:
− 670mg(38%;LCMSにより評価して純度70%、黄色の油)
− 420mg(34%、黄色の油)。
中間体105の調製:
中間体107の調製:
中間体109の調製:
良好に撹拌できる密閉したチューブ中で、N2を、中間体7(10g;15.47mmol)とベンゾフェノンイミン(3.89mL;23.2mmol)の1,4−ジオキサン(81mL)中の混合物にバブリングした。次いで、Cs2CO3(15.12g、46.4mmol)を添加し、反応混合物を再びN2で脱気した。最後に、ラセミ−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(481.5mg;0.77mmol)および酢酸パラジウム(II)(173.6mg;0.77mmol)を加え、反応混合物を100℃で18時間加熱した。2つの反応から得た反応混合物を、後処理のために合わせ、水とEtOAcとの間で分配した。有機層をデカンテーションし、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣(29.6g)をシリカゲルの逐次クロマトグラフィーにより精製した(不定形SiOH;450g;勾配:100%ヘプタンから80%ヘプタン、20%EtOAc)。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させると、それぞれ16.7g(85%)および3.6g(18%)の2バッチの中間体109を与えた。2バッチを、さらに精製せずに次の反応工程に直接使用した。
ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート(446mg;1.94mmol)を、中間体81a(371mg;0.88mmol)、フタルイミド(155mg;1.06mmol)、PPh3(508mg;1.94mmol)のDMF(12mL)溶液に、室温でN2下で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、処理のために、50mgの中間体81aで実施した反応から得たバッチと合わせた。水およびEtOAcを添加した。混合物をEtOAc(3×)で抽出した。有機層をブライン(2×)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣(1.95g、茶色の油)をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した(不定形ベアシリカ 150g;移動相:98%DCM、2%MeOH、0.1%NH4OH)。純粋な画分を収集して溶媒を蒸発させると、137mg(25%、黄色の泡)の中間体113を与えた。
中間体115の調製:
実施例B1
化合物1の調製:
化合物2の調製:
化合物12の調製:
化合物15の調製:
化合物18の調製:
DMF(5mL)中の中間体24(0.31g、0.5mmol)、イミダゾール(0.84g、12.3mmol)、ヨウ化銅(0.19g、0.9mmol)を窒素下で15分間脱気した。酢酸パラジウム(0.033g、0.15mmol)を加え、反応混合物を、出力0から400Wでワンシングルモードマイクロ波を使用して、185℃で15分間撹拌した。水およびDCMを加えた。反応混合物を、Celite(登録商標)のパッドに通して濾過し、それをDCMで洗浄した。濾液を抽出し、次いで有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣(0.6g)をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した(不定形SiOH、15〜40μm、24g、96%DCM 4%CH3OH 0.1%NH4OHから83%DCM 17%CH3OH 1.7%NH4OHへの移動相勾配)。生成物を含む画分を収集し、蒸発乾固させた。残渣(0.060g)を逆相クロマトグラフィーにより精製した(C18 5μm 30×150mm、70%NH4HCO3 0.5%、30%ACNから0%NH4HCO3 0.5%、100%ACNへの勾配)。生じた残渣をDIPEから結晶化し、沈殿物を濾過し、乾燥させると0.020g(7%)の化合物18を与えた。
化合物19の調製:
化合物19を以下の方法に従って調製した:
テトラブチルアンモニウムフルオリド(0.73mL;0.73mmol)を、中間体50(0.235g;0.37mmol)のTHF(10mL)溶液に加え、反応混合物を3時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、K2CO3の10%水溶液を加えた。混合物をフェーズセパレーターシステムにより濾過し、有機層を蒸発させた。残渣をACNに溶解させた。沈殿物を濾過し、乾燥させると、0.091g(47%)の化合物19を与えた。融点:198℃(コフラー)。
化合物20の調製:
化合物20を以下の方法に従って調製した:
中間体48(0.24g;0.51mmol)と2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン2,2−ジオキシド(0.27g;1.1mmol)のMeOH(5mL)中の混合物を室温で一晩撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.33g;1.6mmol)を反応混合物に加え、それを室温で3時間撹拌した。溶液を冷水に注ぎ入れ、K2CO3粉末で塩基性化し、生成物をDCMで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させた。残渣(0.3g)をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した(不定形SiOH、15〜40μm、98%DCM 2%CH3OH 0.2%NH4OHから88%DCM 12%CH3OH 1.2%NH4OHへの勾配)。生成物を含む画分を収集し、蒸発乾固させた。生じた残渣をEt2Oに溶解させ、沈殿物を濾過し、乾燥させると0.062g(20%)の化合物20を与えた。融点:150℃(コフラー)。
化合物21の調製:
化合物22の調製:
融点:110℃(コフラー)。
化合物25の調製:
化合物27の調製:
化合物28の調製:
化合物29の調製:
化合物31、32、33、および34を、それらの中間体、それぞれ中間体85、86、87、および88との混合物として既に得た(A23参照)。実施例B14は、これらの中間体混合物を化合物に変換した方法を説明する。
化合物35の調製:
丸底フラスコ中で、中間体104(0.67g;0.96mmol)をDCM(24mL)に希釈した。次いで、TFA(7.39mL;97mmol)を加え、反応混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物を、NaHCO3の飽和水溶液で注意深くクエンチした。水層をDCMで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー(不定形SiOH;40g;勾配:100%DCMから95%DCM、5%MeOH、0.5%NH4OH)により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させると、275mg(55%、ピンクの粉末)の画分Aを与えた。
化合物40aの調製:
化合物41の調製:
化合物42の調製:
LCMS(液体クロマトグラフィ/質量分光測定)
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)測定は、それぞれの方法に明記されるようなLCポンプ、ダイオードアレイ(DAD)検出器またはUV検出器およびカラムを使用して行った。必要ならば、追加の検出器を含めた(下の方法の表を参照されたい)。カラムからの流れを、大気圧イオン源を配置構成した質量分析計(MS)に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量(MW)の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ(例えば、走査範囲、データ取込み時間など)を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。化合物は、それらの実測保持時間(Rt)およびイオンで表される。データ表において別段の記載がなければ、報告されている分子イオンは、[M+H]+(プロトン化分子)および/または[M−H]−(脱プロトン化分子)に相当する。化合物が直接イオン化されなかった場合、付加物の種類を記載する(すなわち、[M+NH4]+、[M+HCOO]−など)。複数の同位体パターンを有する分子(Br、Clなど)では、報告する値は最も低い同位体質量について得られた値である。得られた結果には全て、使用した方法に通常関連する実験による不確かさを伴った。
いくつかの化合物について、DSC1(Mettler−Toledo)で融点(M.P.)を測定した。融点は、10℃/分の温度勾配で測定した。最高温度は350℃であった。値はピーク値である。いくつかの化合物については、直線温度勾配を有する熱板、スライディングポインタおよび摂氏度で示す温度目盛からなるコフラーホットベンチを用いて融点を得た。
NMR実験は、内部重水素ロックを使用し、逆三重共鳴(reverse triple−resonance)(1H、13C、15N TXI)プローブヘッドを備えたBruker Avance 500 IIIを使用して実施した。ケミカルシフト(δ)は百万分率(ppm)で報告する。DMSO−d6(重水素化DMSO、ジメチル−d6スルホキシド)を溶媒として使用した。
旋光度は、旋光計341 Perkin Elmerにより測定する。偏光は、1デシメートルの経路長および0.2〜0.4グラム/100ミリリットルの試料濃度を有する試料を通過する。バイアル中の2〜4mgの生成物を秤量し、次いで1〜1.2mlの分光用溶媒(例えばジメチルホルムアミド)で溶解させる。セルに溶液を満たし、20℃の温度で旋光計に入れる。旋光度を0.004°の精度で読み取る。
[α]d 20(読み取られた回転×100)/(1.000dm×濃度)。
dはナトリウムD線である(589ナノメートル)。
化合物7:
1H NMR(DMSO−d6):7.45−7.54(m,1H),7.17−7.28(m,2H),6.51(s,2H),5.86(s,1H),4.23−4.33(m,6H),3.58−3.67(m,4H),3.57(s,2H),3.28(s,4H),3.11−3.20(m,4H),2.45(s,3H)
化合物2(1H NMRに基づくと0.8 HCOOH):
1H NMR(DMSO−d6):8.14(s,1H),7.50(d,J=7.3 Hz,1H),7.19−7.30(m,2H),6.53(s,2H),5.86(s,1H),4.25(s,2H),3.92−4.02(m,2H),3.57−3.71(m,8H),3.24−3.28(m,2H),3.11−3.19(m,4H),2.46(s,3H),2.11−2.21(m,2H)。
化合物1:
1H NMR(DMSO−d6):12.56(br.s.,1H),8.39(br.s.,1H),7.89(s,1H),7.52(t,J=4.6Hz,1H),7.44(s,1H),7.25(d,J=4.6Hz,2H),4.34(s,2H),4.27(s,4H),3.63−3.71(m,6H),3.45(s,4H),3.29−3.36(m,4H−溶媒ピークにより一部覆われている,2.45(s,3H−溶媒ピークにより一部覆われている)。
酵素結合アッセイ(KINOMEscan(登録商標))
本明細書に開示される化合物のキナーゼ酵素結合親和性を、DiscoveRx Corporation,San Diego,California,USAにより実施されるKINOMEscan技術を利用して決定した(www.kinomescan.com)。表Aは、阻害剤結合定数である、得られたKd値(nM)を報告する:
PI3Kβ阻害剤の細胞活性を、PC−3細胞中のAktのリン酸化を定量することにより決定した。Ser473およびThr308でリン酸化されたAktを、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA;Meso Scale Discovery(MSD),gaithersburg、MD)およびMSD製の特異的一次抗体を使用して測定した。
これらの実施例全体を通して使用される「有効成分」(a.i.)は、あらゆる互変異性体または立体異性形態を含む式(I)の化合物、またはそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物;特に例示した化合物のいずれか1つに関する。
1.錠剤
有効成分 5〜50mg
リン酸二カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
タルク 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
ジャガイモデンプン 合計で200mgになるまで
水性懸濁剤を、経口投与用に、1ミリリットル当たり1〜5mgの有効成分、50mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、1mgの安息香酸ナトリウム、500mgのソルビトールおよび1mlになるような量の水を含有するように調製する。
非経口組成物を、NaClの0.9%水溶液またはプロピレングリコールの10体積%水溶液中、1.5%(重量/体積)の有効成分を撹拌して調製する。
有効成分 5〜1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色ワセリン 15g
水 合計で100gになるまで
この例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれかに、特に同量の例示した化合物のいずれかに変更することができる。
Claims (15)
- 式(I)の化合物
その互変異性体もしくは立体異性形態(式中、
R1は、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−NH2、
を表し;
R2は
を表し;R3は、Het1、−O−C(=O)−C1〜4アルキル−Het1、−C(=O)−Het1、および−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキル;−CH(OH)−CH2−Het1;または同じ炭素原子上で1つの−OHおよび1つのHet1により置換されたC1〜4アルキルを表し;
Het1は、O、S、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシおよび1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されているか;あるいは、前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成し;
環Aは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはO、S、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルは、1もしくは2つのC1〜4アルキル置換基により、1つのC1〜4アルキルおよび1つのヒドロキシ置換基により、または1つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており;
Yは−CH2−または−NH−を表し;
R4aは、水素、C1〜4アルキル、Heta、または−OH、−NR5R6およびHetaからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4bは、水素、ハロ、C1〜4アルキル、または1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
あるいは、R4aとR4bはまとまって、それらが結合しているフェニル環と共に、式(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)、または(a−5)の構造を形成し:
Xは、−NH−、−O−、または−N(C1〜3アルキル)−を表し;
両R7置換基は同じであり、水素、フルオロ、およびメチルからなる群から選択されるか;あるいは、両R7置換基はまとまってそれらが結合している共通の炭素原子と共にシクロプロピル、シクロブチル、またはオキセタニルを形成し;
両R8置換基は同じであり、水素およびメチルからなる群から選択されるか;あるいは、両R8置換基はまとまってそれらが結合している共通の炭素原子と共にシクロプロピル、シクロブチル、またはオキセタニルを形成し;
R5は、水素、C1〜6アルキル、または1つのOHにより置換されたC1〜6アルキルを表し;
R6は、水素、C1〜6アルキル、または1つのOHにより置換されたC1〜6アルキルを表し;
各Hetaは、O、S、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを独立に表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルは、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、および1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されているか;あるいは、前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Bを形成し;
環Bは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはO、S、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルは、1もしくは2つのC1〜4アルキル置換基により、1つのC1〜4アルキルおよび1つのヒドロキシ置換基により、または1つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており;
pは、1または2を表す);
または、そのN−オキシド、薬学的に許容可能な付加塩もしくは溶媒和物。 - R4aが、水素、C1〜4アルキル、または1つ以上の−NR5R6置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
R5が、水素、C1〜6アルキル、または1つのOHにより置換されたC1〜6アルキルを表し;
R6が、水素、C1〜6アルキル、または1つのOHにより置換されたC1〜6アルキルを表す、請求項1に記載の化合物。 - R2が
を表し;
R3が、Het1、−O−C(=O)−C1〜4アルキル−Het1、−C(=O)−Het1、および−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキル;または
−CH(OH)−CH2−Het1を表し;
Het1が、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシおよび1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されているか;あるいは、前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基がまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成し;
環Aが、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはS(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルが、1つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており;
R4aがC1〜4アルキルを表し;
R4bが1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
pが2を表す、請求項1に記載の化合物。 - R1が、−C(=O)NH2、−NH2、
を表し;
R2が
を表し;
R3が、Het1および−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し
Het1が、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルが、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、および1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されているか;あるいは、前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基がまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成し;
環Aが、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;
R4aがC1〜4アルキルを表し;
R4bが1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
pが2を表す、請求項1に記載の化合物。 - R1が、−NH2、または
を表し;
R2が
を表し;
R3が、1つのHet1により置換されたC1〜4アルキルを表し;
Het1が
を表し;
R4aがC1〜4アルキルを表し;
R4bが、1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表す、請求項1に記載の化合物。 - Yが−CH2−を表す、請求項1に記載の化合物。
- R1が、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、または−NH2を表す、請求項1に記載の化合物。
- R4aがC1〜4アルキルを表し;
R4bが、1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表す、請求項1に記載の化合物。 - R1が、−NH2を表し;
R2が
を表し;
R3が、−O−C(=O)−C1〜4アルキル−Het1、および−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキル;または−CH(OH)−CH2−Het1を表し;
Het1が、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルが、C1〜4アルキル、およびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されているか;あるいは、前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基がまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成し;
環Aが、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;
Yが、−CH2を示し、
R4aがC1〜4アルキルを表し;
R4bが、1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
pが2を表す、請求項1に記載の化合物。 - Yが−NH−を表す、請求項1に記載の化合物。
- 薬学的に許容される担体、および有効成分として、治療有効量の、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 医薬品として使用するための、請求項1〜10のいずれか一項において定義された化合物。
- 癌、自己免疫疾患、心血管疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、アレルギー、膵炎、喘息、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶、移植片拒絶、および肺損傷から選択される疾病または病態の治療または予防に使用するための、請求項1〜10のいずれか一項において定義された化合物。
- 前記疾病または病態が癌である、請求項13に記載の化合物。
- 前記疾病または病態が前立腺癌である、請求項14に記載の化合物。
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