JP2009530233A - Pi−3キナーゼインヒビターおよびそれらの使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規ホスファチジルイノシトール(PI)3−キナーゼインヒビター化合物、その医薬的に許容される塩およびプロドラッグに関する。本発明はさらに、単独または少なくとも1つのさらなる治療薬剤と組み合わせた上述の化合物を含み、場合により医薬的に許容されるキャリアと組み合わせた組成物に関する。本発明はさらに、多くの疾患、特に、成長因子、受容体チロシンキナーゼ、タンパク質セリン/スレオニンキナーゼ、G−タンパク質共役受容体、リン脂質キナーゼおよびホスファターゼのうち1つ以上の異常な活性によって媒介される疾患の予防または処置における、単独または少なくとも1つのさらなる治療薬剤と組み合わせた上述の化合物の使用方法に関する。
ホスファチジルイノシトール3キナーゼ(PI3K)は、イノシトール脂質のD−3’位へリン酸を移動し、ホスホイノシトール−3−リン酸(PIP)、ホスホイノシトール−3,4−二リン酸(PIP2)およびホスホイノシトール−3,4,5−三リン酸(PIP3)を産生する反応を触媒する脂質キナーゼのファミリーを含み、これらの産生物は、プレクストリン相同領域、FYVE、Phoxおよび他のリン脂質結合ドメインを含有するタンパク質を、多くは血漿膜にある種々のシグナル伝達複合体に結合させることによってシグナル伝達カスケードにおける第2のメッセンジャーとして作用する(非特許文献1;非特許文献2)。このうち、クラス1のPI3K、クラス1AのPI3Kの2つは、p85α、p55α、p50α、p85βまたはp55γであり得る調節サブユニットと構造的に関連する触媒サブユニットp110(アイソフォームα、β、γ)から構成されるヘテロダイマーである。クラス1Bのサブクラスは、2つの調節サブユニットp101またはp84のうち1つと構造的に関連するp110γ触媒サブユニットから構成されるヘテロダイマーである1種類のファミリーを含む(非特許文献3;非特許文献4)。p85/55/50サブユニットのモジュラードメインは、活性化した受容体および細胞質チロシンキナーゼの特定の配列のホスホチロシン残基に結合するSrc相同(SH2)ドメインを含み、これによりクラス1AのPI3Kが活性化し、局在化する。クラス1BのPI3Kは、多様なペプチドおよび非ペプチドリガンドに結合するGタンパク質共役受容体によって直接活性化される(非特許文献5;非特許文献2)。その結果、得られたクラスIのPI3Kのリン脂質産物は、増殖、生存、走化性、細胞輸送、自動性、代謝、炎症およびアレルギー反応、転写および翻訳を含む下流の細胞活性をつかさどる上流の受容体に結合する(非特許文献6;非特許文献7;非特許文献8)。
Vanhaesebroeckら、Annu.Rev.Biochem、2001年、第70巻、p.535 Katsoら、Annu.Rev.Cell Dev.Biol.、2001年、第17巻、p.615−675 Frumanら、Annu Rev.Biochem.、1998年、第67巻、p.481 Suireら、Curr.Biol.、2005年、第15巻、p.566 Stephensら、Cell、1997年、第89巻、p.105 Cantleyら、Cell、1991年、第64巻、p.281 EscobedoおよびWilliams,Nature、1988年、第335巻、p.85 Fantlら、Cell、1992年、第69巻、p.413−423 Baderら、Nature Rev.Cancer、2005年、第5巻、p.921 VivancoおよびSawyer、Nature Rev.Cancer、2002年、第2巻、p.489 Kangら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、2005年、第102巻、p.802 Samuelsら、Science、2004年、第304巻、p.554 Samuelsら、Cancer Cell、2005年、第7巻、p.561−573 Parsonsら、Nature、2005年、第436巻、p.792 Hennesseyら、Nature Rev.Drug Disc.、2005年、第4巻、p.988−1004
好ましい実施形態は、新規ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)インヒビター化合物、該化合物を含む医薬処方物、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)を阻害する方法、および増殖性疾患を処置する方法を提供する。
環ADは5,6−二環式ヘテロアリール環であり、Aは、1個以上のO、SおよびN環原子を含有し、環Dに縮合した5員環芳香族へテロ環であり、環Dは、1個、2個または3個の窒素環原子を含有する6員環ヘテロアリール環であり、環DはR2、R3、R4およびR5で置換されており;
Eは、R6、R7およびR9で置換されたピリジル基、ピリミジル基またはピラジニル基であり、
QはOまたはSであり;
R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシおよびアルキルアミノからなる群から選択され;
R2、R3、R7およびR9は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、イミノ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され;
R4、R5およびR6は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;
R8は、水素、アルキル、−CO−R8a、置換アルキル、ならびにシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される3員環〜7員環からなる群から選択され;
R8aは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される。〕
特に、1つの好ましい実施形態において、本発明は、式Iの化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは溶媒化合物もしくは医薬的に許容される塩、および関連する組成物および方法に関するものであり、式Iは以下の通りである。
QはOまたはSであり;
XはCR3またはNであり;
WはCまたはNであり;
VはCR2、OまたはSであり;
L1はCR9またはNであり;
L2はCR6またはNであり;
R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシおよびアルキルアミノからなる群から選択され;
R2、R3、R7およびR9は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、イミノ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され;
R4、R5およびR6は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;
R8は、水素、アルキル、−CO−R8a、置換アルキル、ならびにシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される3員環〜7員環からなる群から選択され;
R8aは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される。〕
別の好ましい実施形態において、本発明は、式Iaの化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩、および関連する組成物および方法に関するものであり、式Iaは以下の通りである。
QはOまたはSであり;
XはCR3またはNであり;
WはCまたはNであり;
VはCR2、OまたはSであり;
L1はCR9またはNであり;
R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシおよびアルキルアミノからなる群から選択され;
R2、R3、R7およびR9は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され;
R4、R5およびR6は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;
R8は、水素、アルキル、−CO−R8a、置換アルキル、ならびにシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される3員環〜7員環からなる群から選択され;
R8aは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される。〕
他の実施形態において、式IIの化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは溶媒化合物もしくは医薬的に許容される塩、および関連する組成物および方法が提供され、式IIは以下の通りである。
QはOまたはSであり;
XはCR3またはNであり;
L1はCR9またはNであり;
L2はCR6またはNであり;
R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシおよびアルキルアミノからなる群から選択され;
R2、R3、R7およびR9は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、イミノ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され;
R4、R5およびR6は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;
R8は、水素、アルキル、−CO−R8a、置換アルキル、ならびにシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される3員環〜7員環からなる群から選択され;
R8aは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される。〕
他の実施形態において、式IIaの化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩、および関連する組成物および方法が提供され、式IIaは以下の通りである。
QはOまたはSであり;
XはCR3またはNであり;
L1はCR9またはNであり;
R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシおよびアルキルアミノからなる群から選択され;
R2、R3、R7およびR9は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され;
R4、R5およびR6は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;
R8は、水素、アルキル、−CO−R8a、置換アルキル、ならびにシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される3員環〜7員環からなる群から選択され;
R8aは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される。〕
好ましい実施形態は、式IIIの化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは溶媒化合物もしくは医薬的に許容される塩、および関連する組成物および方法に関するものであり、式IIIは以下の通りである。
QはOまたはSであり;
VはOまたはSであり;
L1はCR9またはNであり;
L2はCR6またはNであり;
R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシおよびアルキルアミノからなる群から選択され;R3、R7およびR9は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、イミノ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され;
R4、R5およびR6は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;
R8は、水素、アルキル、−CO−R8a、置換アルキル、ならびにシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される3員環〜7員環からなる群から選択され;
R8aは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される。〕
他の好ましい実施形態は、式IIIaの化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩、および関連する組成物および方法に関するものであり、式IIIaは以下の通りである。
QはOまたはSであり;
VはOまたはSであり;
L1はCR9またはNであり;
R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシおよびアルキルアミノからなる群から選択され;R3、R7およびR9は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され;
R4、R5およびR6は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;
R8は、水素、アルキル、−CO−R8a、置換アルキル、ならびにシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される3員環〜7員環からなる群から選択され;
R8aは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される。〕
式(A)の化合物のさらに好ましい実施形態において、本発明は、式(IV)の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは溶媒化合物もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
QはOまたはSであり;
L1はCR9またはNであり;
R1は−Z−Y−R10を表し;
Zは−NHCH2C(R11)R12−であり;
Yは結合または−CON(R13)−であり;
R2、R3、R7およびR9は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され;
R4、R5およびR6は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;
R8は、水素、アルキル、−CO−R8a、置換アルキル、ならびにシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される3員環〜7員環からなる群から選択され;
R8aは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される。
R11およびR12は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシおよびC1〜C6−アルキルから選択され、前記アルキル基は、1個以上のハロ基、ヒドロキシル基またはC1〜C6−アルコキシ基で必要に応じて置換されており;
R13は水素またはC1〜C6−アルキルである。〕
本発明のさらに好ましい実施形態は、式Vの化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは溶媒化合物もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
QはOまたはSであり;
XはCR3またはNであり;
WはCまたはNであり;
VはCR2、O、NまたはSであり;
LはCR9またはNであり;
R1は−Z−Y−R10を表し;
Zは−NHCH2C(R11)R12−であり;
Yは結合または−CON(R13)−であり;
R2、R3、R7およびR9は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され;
R4、R5およびR6は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;
R8は、水素、アルキル、−CO−R8a、置換アルキル、ならびにシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される3員環〜7員環からなる群から選択され;
R8aは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される。
R11およびR12は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシおよびC1〜C6−アルキルから選択され、前記アルキル基は、1個以上のハロ基、ヒドロキシル基またはC1〜C6−アルコキシ基で必要に応じてさらに置換されており;
R13は水素またはC1〜C6−アルキルである。〕
ホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ(PI3K)は、細胞の増殖および生存を調節するために種々の成長因子からのシグナルを媒介する。セリン/スレオニン(Ser/ThrまたはSIT)タンパク質キナーゼ(Aktと称される)は、PI3−キナーゼの下流標的であることが同定されている。このタンパク質キナーゼは、プレクストリン相同領域とPI3K産物であるホスファチジルイノシトール−3,4,5−三リン酸(PIP3)およびホスファチジルイノシトール−3,4−二リン酸(PIP2)との相互作用によって細胞膜に導入され、3−ホスホイノシチド依存性キナーゼ−1(PDK−1)によって触媒領域がリン酸化されることにより、活性化される。Aktは、別のキナーゼ(PDK−2)によってC末端の疎水性モチーフにあるセリンがリン酸化されることにより、さらに活性化される。Aktの活性化は、下流で作用して生存、増殖、代謝および成長翻訳を制御する細胞プロセスに関与する多くのさらなるキナーゼを調節する。PI3Kは、Aktが関与しない並行経路による形質転換、細胞増殖、細胞骨格の再配置および生存に影響を与える細胞プロセスを促進させることもできる(Hennessyら、Nat.Rev.Drug Disc.4:988−1004(2005))。これらの経路のうち2つが、GTP結合低分子タンパク質Cdc42およびRac1の活性化、および血清および糖コルチコイドによって誘発されるキナーゼ(SGK)の活性化である。Cdc42およびRac1は、細胞骨格および細胞運動を調節し、過剰発現された場合には、腫瘍遺伝子として機能することがあり、RAS経路とも関わりがある。従って、PI3K活性によって、多様な下流のシグナル伝達経路を刺激する節点として作用する3’−ホスファチジルイノシトール脂質が産生される。
特許請求の範囲で使用する用語を以下に定義する。
(a)R8は水素であり;
(b)L2はNまたはCR6であり、ここで、R6はHであり;
(c)R7は、水素、アルキルまたはアミノであり;
(d)XはNまたはCR3であり、ここで、R3は、水素、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり;
(e)R4は、水素、ハロまたはアルキルであり;
(f)R5は、水素、ハロまたはアルキルであり;
(g)QはOである。
他の局面では、好ましい実施形態は、PI3Kインヒビター化合物の製造方法を提供する。式A、I、Ia、II、IIa、III、IIIa、IV、VおよびVaの化合物に加え、中間体、これらの対応する合成方法も実施形態の範囲内に含まれることがさらに考慮される。
好ましい実施形態の組成物と組み合わせて抗癌剤として使用するキナーゼ阻害剤としては、上皮成長因子受容体(EGFR)キナーゼ、例えば、低分子キナゾリン、例えば、ゲフィチニブ(US 5457105、US 5616582およびUS 5770599)、ZD−6474(WO 01/32651)、エルロチニブ(Tarceva(登録商標)、US 5,747,498およびWO 96/30347)およびラパチニブ(US 6,727,256およびWO 02/02552);血管内皮成長因子受容体(VEGFR)キナーゼ阻害剤(SU−11248(WO 01/60814)、SU5416(US 5,883,113およびWO 99/61422)、SU6668(US 5,883,113およびWO 99/61422)、CHIR−258(US 6,605,617およびUS 6,774,237)、vatalanibまたはPTK−787(US 6,258,812)、VEGF−Trap(WO 02/57423)、B43−Genistein(WO−09606116)、フェンレチニド(レチノイン酸p−ヒドロキシフェニルアミン)(US 4,323,581)、IM−862(WO 02/62826)、ベバシズマブまたはAvastin(登録商標)(WO 94/10202)、KRN−951、3−[5−(メチルスルホニルピペラジンメチル)−インドリル]−キノロン、AG−13736およびAG−13925、ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン、ZK−304709、Veglin(登録商標)、VMDA−3601、EG−004、CEP−701(US 5,621,100)、Cand5(WO 04/09769)を含む);Erb2チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ペルツツマブ(pertuzumab)(WO 01/00245)、トラスツズマブおよびリツキシマブ;Aktタンパク質キナーゼ阻害剤、例えば、RX−0201;タンパク質キナーゼC(PKC)阻害剤、例えば、LY−317615(WO 95/17182)、およびペリホシン(US 2003171303);Raf/Map/MEK/Rasキナーゼ阻害剤(ソラフェニブ(BAY 43−9006)、ARQ−350RP、LErafAON、BMS−354825、AMG−548、およびWO 03/82272に開示されている他の薬剤を含む);線維芽細胞成長因子受容体(FGFR)キナーゼ阻害剤;細胞依存性キナーゼ(CDK)阻害剤(CYC−202またはロスコビチン(WO 97/20842およびWO 99/02162)を含む);血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)キナーゼ阻害剤、例えば、CHIR−258、3G3 mAb、AG−13736、SU−11248およびSU6668;およびBcr−Ablキナーゼ阻害剤および融合タンパク質、例えば、STI−571またはGleevec(登録商標)(イマチニブ)が挙げられる。
好ましい実施形態の組成物と組み合わせて抗癌治療で使用する、エストロゲンを標的とする薬剤としては、選択的エストロゲン受容体調節剤(SERM)(タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェンを含む);アロマターゼ阻害剤(Arimidex(登録商標)またはアナストロゾールを含む);エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(ERD)(Faslodex(登録商標)またはフルベストラントを含む)が挙げられる。
好ましい実施形態の組成物と組み合わせて抗癌治療で使用する、アンドロゲンを標的とする薬剤としては、フルタミド、ビカルタミド、フィナステライド、アミノグルテタミド、ケトコナゾールおよびコルチコステロイドが挙げられる。
好ましい実施形態の組成物と組み合わせて抗癌剤として使用する他の阻害剤としては、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(tipifarnibまたはR−115777(US 2003134846およびWO 97/21701)、BMS−214662、AZD−3409およびFTI−277を含む);トポイソメラーゼ阻害剤(メルバロンおよびジフロモテカン(diflomotecan)(BN−80915)を含む);有糸分裂キネシン紡錘体タンパク質(KSP)阻害剤(SB−743921およびMKI−833を含む);プロテオソーム調整剤、例えば、ボルテゾミブまたはVelcade(登録商標)(US 5,780,454)、XL−784;およびシクロオキシゲナーゼ2(COX−2)阻害剤(非ステロイド性抗炎症薬I(NSAID)を含む)が挙げられる。
好ましい実施形態の組成物と組み合わせて抗癌剤として使用する特定の癌化学療法剤としては、アナストロゾール(Arimidex(登録商標))、ビカルタミド(Casodex(登録商標))、硫酸ブレオマイシン(Blenoxane(登録商標))、ブスルファン(Myleran(登録商標))、注射用ブスルファン(Busulfex(登録商標))、カペシタビン(Xeloda(登録商標))、N4−ペントキシカルボニル−5−デオキシ−5−フルオロシチジン、カルボプラチン(Paraplatin(登録商標))、カルムスチン(BiCNU(登録商標))、クロラムブシル(Leukeran(登録商標))、シスプラチン(Platinol(登録商標))、クラドリビン(Leustatin(登録商標))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標)またはNeosar(登録商標))、シタラビン、シトシンアラビノシド(Cytosar−U(登録商標))、注射用シタラビンリポソーム(DepoCyt(登録商標))、ダカルバジン(DTIC−Dome(登録商標))、ダクチノマイシン(Actinomycin D、Cosmegan)、塩酸ダウノルビシン(Cerubidine(登録商標))、注射用クエン酸ダウノルビシンリポソーム(DaunoXome(登録商標))、デキサメタゾン、ドセタキセル(Taxotere(登録商標)、US 2004073044)、塩酸ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標)、Rubex(登録商標))、エトポシド(Vepesid(登録商標))、リン酸フルダラビン(Fludara(登録商標))、5−フルオロウラシル(Adrucil(登録商標)、Efudex(登録商標))、フルタミド(Eulexin(登録商標))、tezacitibine、Gemcitabine(ジフルオロデオキシシチジン)、ヒドロキシ尿素(Hydrea(登録商標))、Idarubicin(Idamycin(登録商標))、イホスファミド(IFEX(登録商標))、イリノテカン(Camptosar(登録商標))、L−アスパラギナーゼ(ELSPAR(登録商標))、ロイコボリンカルシウム、メルファラン(Alkeran(登録商標))、6−メルカプトプリン(Purinethol(登録商標))、メトトレキサート(Folex(登録商標))、ミトキサントロン(Novantrone(登録商標))、マイロターグ、パクリタキセル(Taxol(登録商標))、フェニックス(Yttrium90/MX−DTPA)、ペントスタチン、インプラント型カルムスチン含有ポリフェプロサン20(Gliadel(登録商標))、クエン酸タモキシフェン(Nolvadex(登録商標))、テニポシド(Vumon(登録商標))、6−チオグアニン、チオテパ、チラパザミン(Tirazone(登録商標))、注射用塩酸トポテカン(Hycamptin(登録商標))、ビンブラスチン(Velban(登録商標))、ビンクリスチン(Oncovin(登録商標))およびビノレルビン(Navelbine(登録商標))が挙げられる。
抗癌治療のために好ましい実施形態の組成物と組み合わせて使用するアルキル化剤としては、VNP−40101Mまたはcloretizine、オキサリプラチン(US 4,169,846、WO 03/24978およびWO 03/04505)、グルフォスファミド、mafosfamide、エトポフォス(US 5,041,424)、プレドニムスチン;トレオスルファン;ブスルファン;irofluven(アシルフルベン);penclomedine;ピラゾロアクリジン(PD−115934);O6−ベンジルグアニン;デシタビン(5−アザ−2−デオキシシチジン);ブロスタリシン;マイトマイシンC(MitoExtra);TLK−286(Telcyta(登録商標));テモゾロマイド;トラベクテジン(US 5,478,932);AP−5280(シスプラチンの白金酸塩処方物);porfiromycin;およびclearazide(メクロレタミン)が挙げられる。
抗癌治療のために好ましい実施形態の組成物と組み合わせて使用するキレート化剤としては、テトラチオモリブデート(WO 01/60814);RP−697;Chimeric T84.66(cT84.66);ガドホスベセット(Vasovist(登録商標));デフェロキサミン;およびブレオマイシン(場合により電気穿孔法(EPT)と組み合わせる)が挙げられる。
抗癌治療のために好ましい実施形態の組成物と組み合わせて抗癌剤として使用する生物学的応答調整剤(例えば免疫調整剤)としては、スタウロスプリンおよびその大環状アナログ(UCN−01、CEP−701を含む)およびミドスタウリン(WO 02/30941、WO 97/07081、WO 89/07105、US 5、621、100、WO 93/07153、WO 01/04125、WO 02/30941、WO 93/08809、WO 94/06799、WO 00/27422、WO 96/13506およびWO 88/07045を参照);スクアラミン(WO 01179255);DA−9601(WO 98/04541およびUS 6,025,387);アレムツズマブ;インターフェロン(例えば、IFN−a、IFN−bなど);インターロイキン、特にIL−2、またはアルデスロイキンおよびIL−1、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、および天然ヒト配列のアミノ酸配列の70%超を有する生物学的改変体;アルトレタミン(Hexalen(登録商標));SU101またはleflunomide(WO 04/06834およびUS 6,331,555);イミダゾキノリン、例えば、レスキモドおよびイミキモド(US 4,689,338、5,389,640、5,268,376、4,929,624、5,266,575、5,352,784、5,494,916、5,482,936、5,346,905、5,395,937、5,238,944および5,525,612);およびSMIP(ベンズアゾール、アントラキノン、チオセミカルバゾンおよびトリプタントリン(WO 04/87153、WO 04/64759およびWO 04/60308)が挙げられる。
好ましい実施形態の組成物と組み合わせて使用する癌ワクチンとしては、Avicine(登録商標)(Tetrahedron Lett.26:2269−70(1974));oregovomab(OvaRex(登録商標));Theratope(登録商標)(STn−KLH);Melanoma Vaccine;GI−4000シリーズ(GI−4014、GI−4015およびGI−4016)、Rasタンパク質の5つの変異に関するもの;GlioVax−1;MelaVax;Advexin(登録商標)またはTNGN−201(WO 95/12660);Sig/E7/LAMP−1、HPV−16 E7をコード;MAGE−3 VaccineまたはM3TK(WO 94/05304);HER−2VAX;ACTIVE、腫瘍特異的なT細胞を刺激するもの;GM−CSF癌ワクチン;およびListeria単球遺伝子系ワクチンが挙げられる。
好ましい実施形態の組成物と組み合わせて使用する抗癌剤としては、アンチセンス組成物、例えば、AEG−35156(GEM−640);AP−12009およびAP−11014(TGF−β2に特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチド);AVI−4126;AVI−4557;AVI−4472;オブリメルセン(oblimersen)(Genasense(登録商標));JFS2;アプリノカルセン(WO 97/29780);GTI−2040(R2リボヌクレオチドレダクターゼmRNAアンチセンスオリゴ)(WO 98/05769);GTI−2501(WO 98/05769);リポソームに封入されたc−Rafアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド(LErafAON)(WO 98/43095);およびSirna−027(VEGFR−1 mRNAを標的化するRNAi系治療薬)が挙げられる。
概して、好ましい実施形態の化合物は、同様の有用性を有する薬剤を投与するのに許容される任意の許容される様式で、治療有効量で投与される。好ましい実施形態の化合物(すなわち、活性成分)の実際の量は、治療される疾患の重篤度、被験体の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効能、投与経路および投与形態および他の因子のような多くの因子によって変わる。薬物は、1日に1回以上、好ましくは1日に1回または2回投与することができる。これらの全ての因子は、主治医の技術常識の範囲内である。
好ましい実施形態の化合物は、以下の一般的な方法および手順を用いて、容易に入手可能な物質から調製することができる。典型的であるか、または好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられている場合、他に言及されない限り、他のプロセス条件も使用可能であることが理解される。最適な反応条件は、使用する特定の反応剤または溶媒によって変わってもよいが、このような条件は、通常の最適化手順によって当業者が決定することができる。
式中:
Aは、ハロゲンまたは他の適切な脱離基であり;
E1は、ボロン酸エステルまたはボロン酸であり;
Q、V、W、X、L1、L2、R1、R4、R5、R7およびR8は式Iに関して上に定義された通りである。
式中:
Aは、ハロゲンまたは他の適切な脱離基であり;
E1は、ボロン酸エステルまたはボロン酸であり;
Q、V、L1、R1、R3、R4、R5、R7およびR8は式IIIaに関して上に定義された通りである。
(省略形)
ACN アセトニトリル
CDI 1,1’−カルボニルジイミダゾール
DCM ジクロロメタン
DIC N、N’−ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPF 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDCl(EDC) 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HATU 2−(7−アザ−1H)−ベンゾトリゾール−1−イル−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
MeOH メタノール
NBS N−ブロモスクシンイミド
NCS N−クロロスクシンイミド
NMP N−メチル−2−ピロリドン
RT(rt) 室温
TEA トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
式A、I、Ia、II、Ha、III、IIIa、IV、VまたはVaの化合物に関して、以下の方法を使用した。
6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−アミンの調製
6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−アミンの調製
N−(6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)アセトアミドの調製
2−アミノ−5−ブロモピリジン(40.0g、231mmol)の乾燥ピリジン(240mL)の溶液を0℃で攪拌し、これに塩化トシル(52.9g、277.4mmol)をゆっくりと加えた。反応物を90℃で16時間加熱した。次いで、混合物を真空下で濃縮し、水(500ml)を加えた。得られた混合物を室温で30分間攪拌した。表題化合物を濾過によって除去し、50℃の真空オーブンで乾燥した。
N−[5−ブロモ−1H−ピリジン−(2Z)−イリデン]−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド(80g、244.5mmol)を無水DMF(350ml)に懸濁させた。Hunig塩基(46.8ml、268.9mmol)を加え、次いで2−ブロモアセトアミド(37.12g、268.9mmol)を加え、混合物を室温で72時間攪拌した。反応物を水(1000ml)に注ぎ、1時間攪拌した。生成物を濾過によって集め、水(300ml)でさらに洗浄し、50℃の真空オーブンで乾燥して表題化合物を得た。
2−{5−ブロモ−2−[(Z)−トルエン−4−スルホニルイミノ]−2H−ピリジン−1−イル}−アセトアミド(20g、52mmol)の無水ジクロロメタン(250ml)溶液を攪拌し、これに無水トリフルオロ酢酸(100ml)をゆっくりと加えた。反応物を加熱して3時間還流させ、次いで真空下で濃縮し、表題化合物のトシル酸塩からなる黄色固体を得た。この固体を炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁させ、15分間攪拌して表題化合物を得た。
メチル6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルカルバメートの調製
(6−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−カルバミン酸フェニルエステルの合成
4−(ピペリジン−1−イル)ブタン酸の調製
4−モルホリノブタン酸の調製
N−(6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−4−モルホリノブタンアミドの調製
N−(6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−4−(ピペリジン−1−イル)ブタンアミドの調製
4−ヒドロキシ−N−(6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)ブタンアミドの調製
tert−ブチル4−(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製
2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルオキシ)酢酸の調製
N−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
N−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−4−モルホリノブタンアミドの調製
N−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−4−(ピペリジン−1−イル)ブタンアミドの調製
6−ブロモ−7−メチルベンゾ[d]チアゾール−2−アミンおよび6−ブロモ−5 メチルベンゾ[d]チアゾール−2−アミンの合成
N−(6−ブロモ−5−メチルベンゾ[d]チアゾール−2−イル)アセトアミドの合成
6−ブロモ−7−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−アミンの合成
6−ブロモ−4−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−アミンの合成
N−(6−ブロモ−4−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)アセトアミドの合成
6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1、5−a]ピリジン−2−イルアミンの合成
5−ブロモ−ピリジン−2−イルアミン(2.5g、14.5mmol)を乾燥ジオキサン(30ml)に溶解し、カルボエトキシイソチオシアネートをシリンジで加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーで1:1 EtOAc/iso−ヘキサンで溶出させて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
工程1の生成物(2.0g、6.58mmol)を乾燥DMF(15ml)に溶解し、K2CO3(1.18g、8.55mmol)を加え、次いでヨウ化メチル(0.49ml、7.90mmol)を加えた。得られた混合物を35℃で3日間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、水(40ml)を加え、次いで1:1 EtOAc/iso−ヘキサン(150ml)を加えた。水相を分離し、有機物質を水(2×40ml)および塩水(30ml)で洗浄した。合わせた有機部分を乾燥し(MgSO4)、濾過して真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで20%のEtOAc/iso−ヘキサンで溶出させて精製し、表題化合物を得た。
塩酸ヒドロキシルアミン(0.328g、5.13mmol)をEtOH(60ml)に懸濁させた。DIPEA(0.81ml、5.13mmol)を加え、反応混合物を室温で10分間攪拌した。次いで、この溶液をシリンジに移し、工程2の生成物(0.726g、2.28mmol)のEtOH(10ml)懸濁物に加えた。反応混合物を室温でさらに10分間攪拌し、80℃(漂白剤を含有するトラップに接続した還流コンデンサを用いた)で2時間加熱し、室温まで一晩かけて冷却した。混合物の容積が約20%になるまで濃縮し、DCM(75ml)を加え、混合物を水(50ml)および塩水(50ml)で洗浄した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過して真空下で濃縮し、表題化合物を白色固体として得た。
N−(6−ブロモ−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドの調製
N−(6−ブロモ−5−メトキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドの調製
N−(6−ブロモ−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)アセトアミドの調製
N−(6−ブロモ−8−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)アセトアミドの調製
tert−ブチル4−(5−(6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルカルバモイル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートの調製
tert−ブチル2−(3−(6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イルアミノ)−3−オキソプロピル)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製
N−(6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−3−(1−エチルピペリジン−2−イル)プロパンアミドの調製
2−(2−イソプロピル−2H−テトラゾール−5−イル)−エチルアミン、
2−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−エチルアミン、および
2−(5−エチル−オキサゾール−2−イル)−エチルアミンを、Bloomfield、Graham Charles;Bruce、Ian;Hayler、Judy;Leblanc、Catherine;Le Grand、Darren Mark;McCarthy、Clive.Preparation of phenylthiazolylureas as inhibitors of phosphatidylinositol 3−kinaze.PCT Int. Appl.(2005)、88 pp.WO 2005021519に従って調製した。
2−(5−シクロプロピル−テトラゾール−2−イル)−エチルアミンの合成
5−シクロプロピル−2H−テトラゾール(0.5g、4.5mmol)を乾燥アセトニトリル(7ml)およびトリエチルアミン(9.5ml、68mmol)に溶解した。反応混合物を室温で10分間攪拌し、2−(Boc−アミノ)エチルブロミドを加え、混合物を加熱して3時間還流させた。反応混合物を水とEtOAcとに分配し、有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮した。100g Jonesシリカカートリッジを用いたカラムクロマトグラフィーで50%のEtOAc:iso−ヘキサンで溶出させて精製し、表題化合物を無色油状物として得た。
[2−(5−シクロプロピル−テトラゾール−2−イル)−エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.42g、1.65mmol)をCH2Cl2(3mL)に溶解し、4M HClを1,4−ジオキサン溶液(2mL)に溶解したものを加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。得られた沈殿を濾過し、真空下30℃で一晩乾燥し、表題化合物をHCl塩として得た。
2−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−エチルアミンの合成
オーブンで乾燥したフラスコに、アルゴン雰囲気下でAlCl3(3.3g、25mmol)を入れた。乾燥THF50mLをゆっくりと加えた後、NaN3(6.4g、99mmol)をゆっくりと加え、最後にアクリロニトリル(1.32g、25mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を加熱して2時間還流させ、室温まで冷却し、溶液にアルゴンを5分間流しながら、15%HCl(40mL)で処理した。反応混合物をEtOAcと水とに分配し、有機部分を塩水で処理し、乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮した。再結晶化(CHCl3)によって精製して表題化合物を得た。
5−ビニル−2H−テトラゾール(1.2g、12.5mmol)のMeOH溶液を、アルゴン雰囲気下で、触媒量の10%パラジウム/炭素で処理し、フラスコに水素をパージした。反応混合物を室温で1時間攪拌し、セライト(濾過剤)プラグで濾過した。溶媒を真空下で除去して表題化合物を得た。
上述の化合物を、[2−(5−シクロプロピル−テトラゾール−2−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(方法35の工程1)と似た方法で、5−シクロプロピル−2H−テトラゾールを5−エチル−2H−テトラゾールと交換することによって調製した。100g Jonesシリカカートリッジを用いたカラムクロマトグラフィーで0〜4%のMeOH:CH2Cl2で溶出させて精製し、表題化合物を無色油状物として得た。
上述の化合物を、2−(5−シクロプロピル−テトラゾール−2−イル)−エチルアミン(方法35の工程2)と似た方法で、[2−(5−シクロプロピル−テトラゾール−2−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを[2−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと交換することによって調製し、表題化合物をHCl塩として得た。
1−(6−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−3−[2−(2−イソプロピル−2H−テトラゾール−5−イル)−エチル]尿素
(6−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−カルバミン酸フェニルエステル(方法8)(0.30g、0.90mmol)および2−(2−イソプロピル−2H−テトラゾール−5−イル)−エチルアミン塩酸塩(方法34)(0.207g、1.1mmol)をNMP(3ml)中で混合したものを攪拌し、これにトリエチルアミン(0.15ml、1.1mmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間攪拌した。冷却した混合物を水(100ml)で希釈し、得られた懸濁物を濾過し、真空オーブンで乾燥して表題化合物を得た。LC/MS(nez):395.1(MH+)。
上述の中間体、すなわち、
E2 1−(6−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−3−[2−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−エチル]−尿素、
E3: 1−(6−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−3−{2−[2−(2−フルオロ−エチル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチル}−尿素、
E4: 1−(6−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−3−[2−(5−シクロプロピル−テトラゾール−2−イル)−エチル]−尿素、および
E5: 1−(6−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−3−[2−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−エチル]尿素を、中間体E1を調製する方法と似た方法で、2−(2−イソプロピル−2H−テトラゾール−5−イル)−エチルアミン塩酸塩(方法34)を適切なテトラゾールまたはオキサゾールと交換することによって調製した。
(S)−2−シアノ−N−(6−ヨードH−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキサミドの調製
メチル1−(6−ヨード−H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルカルバモイル)ピロリジン−3−カルボキシレートの調製
(S)−ベンジル1−(6−ヨードH−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルカルバモイル)アゼチジン−2−カルボキシレートの調製
(S)−メチル1−(6−ヨードH−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルカルバモイル)ピロリジン−2−カルボキシレートの調製
(S)−tert−ブチル2−(6−ヨードH−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルカルバモイル)アゼチジン−1−カルボキシレートの調製
(S)−tert−ブチル2−(6−ヨードH−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製
N−(6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−2−(2−メトキシフェニル)ピロリジン−1−カルボキサミドの調製
tert−ブチル6−ヨード−H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルカルバメートの調製
tert−ブチル6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルカルバメートの調製
tert−ブチル6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−ブロモ−H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルカルバメートの調製
2−ブロモ−N−(6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)アセトアミドの調製
(R)−tert−ブチル2−(6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシレートの調製
N−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)アセトアミドの調製
tert−ブチルアセチル−6−ヨードH−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルカルバメートの調製
tert−ブチルアセチル(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)カルバメート
2−アセトアミドイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルボロン酸
5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミンの合成
2−アミノ−3−トリフルオロメチルピリジン(0.980g、5.92mmol)をCHCl3(7ml)およびAcOH(5ml)に溶かした溶液を0〜10℃まで冷却し(氷浴)、臭素のCHCl3溶液(0.424ml、8.3mmol)を注意深く滴下した。この反応物をこの温度で1時間攪拌し、室温まで加温した。溶媒を真空下で除去し、残渣をEtOAcに溶解した。溶液を飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮して表題化合物を得た。
5−ブロモ−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン(工程1)(1.0g、4.14mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.26g、4.98mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.90g、0.12mmol)および酢酸カリウム(1.14g、11.6mmol)を乾燥DMF(20ml)中で混合したものにアルゴンを流し、マイクロ波を照射して150℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をセライト(濾過剤)で濾過し、真空下で濃縮して黒色残渣を得た。残渣をEtOAcに溶解し、SCXカラム(シリカ系カチオン交換吸着剤)に置き、EtOAc(200ml)、0.35M NH3 メタノール溶液(200ml)で洗浄し、濃縮して表題化合物を得た。
5−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジルアミンの調製
3−(2−メトキシエトキシ)−2−ニトロピリジンの代替的な調製法
5−(4,4,5,5−テトラメチル(1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル))−3−メトキシ−2−ピリジルアミンの調製
5−ブロモ−4−フルオロピリジン−2−アミンの調製
4−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−アミンの調製
3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミンの調製
N−アリル−3−フルオロピリジン−2−アミンの合成
4−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン N−アリル−4−フルオロピリジン−2−アミンの合成
5−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−アミンの調製
3−シアノピリジン−2−アミンの調製
5−ブロモ−3−シアノピリジン−2−アミンの調製
3−(2−メトキシエトキシ)−5−ブロモピラジン−2−アミンの調製
2−ブロモ−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジンの調製
3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミンの調製
3−メチルピラジン−2−アミンの調製
5−ブロモ−3−モルホリノピラジン−2−アミンの調製
3−(アゼチジン−3−イルオキシ)−5−ブロモピラジン−2−アミンの調製
(3−(3−アミノ−6−ブロモピラジン−2−イルオキシ)アゼチジン−1−イル)(フェニル)メタノンの調製
tert−ブチル4−(3−アミノ−6−ブロモピラジン−2−イルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製
5−ブロモ−3−フェノキシピラジン−2−アミンの調製
3−((ジメチルアミノ)メチル)ピリジン−2−アミンの調製
5−ブロモ−3−((ジメチルアミノ)メチル)ピリジン−2−アミンの調製
5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−アミンの調製
メチル2−アミノ−5−ブロモピリジン−3−カルボキシレートの調製
2−アミノ−5−ブロモ−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ピリジン−3−カルボキサミドの調製
3−(2−メトキシエトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラジン−2−アミンの調製
2−アミノ−5−ブロモピリジン−3−スルホニルクロリドの調製
3−(4−ベンジルピペリジン−1−イルスルホニル)−5−ブロモピリジン−2−アミンの調製
3−アミノ−N−(ピリジン−2−イル)プロパンアミドヨウ化水素酸塩
(実施例1)
N−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)アセトアミドの調製
N−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)アセトアミドの調製
メチル6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルカルバメートの調製
N−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)アセトアミドの調製
N−(6−(6−アミノピリジン−3−イル)−3−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)アセトアミドおよびN−(6−(6−アミノ−5−ブロモピリジン−3−イル)−3−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)アセトアミドの調製
実施例4に従って、N−(6−(6−アミノピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)アセトアミドとNBSとの反応によって、N−(6−(6−アミノピリジン−3−イル)−3−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)アセトアミドおよびN−(6−(6−アミノ−5−ブロモピリジン−3−イル)−3−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)アセトアミドを得た。この2つの化合物を逆相分取HPLCによって分離した。
N−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(3−(ジエチルアミノ)プロパ−1−イニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)アセトアミドの調製
(R)−N−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−2−(ピロリジン−3−イルオキシ)アセトアミドの調製
N−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダジゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−3−(ピペリジン−2−イル)プロパンアミドの調製
N−(6−(5−アミノ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピラジン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)アセトアミドの調製
N−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−2−(1−エチルピペリジン−4−イルオキシ)アセトアミドの調製
N−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5−ヒドロキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドの調製
N−(6−(6−アミノ−5−ホルミルピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)アセトアミドの調製
N−(6−(6−アミノ−5−((2,2−ジメチルヒドラゾノ)メチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)アセトアミドの調製
N−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−フェネチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)アセトアミドの調製
N−(6−(6−アミノ−5−(2−フェノキシフェニル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)アセトアミドの調製
N−(6−(6−アミノ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)アセトアミドの調製
N−(6−(5−アミノ−6−(アゼチジン−3−イルオキシ)ピラジン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)アセトアミドの調製
メチル1−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルカルバモイル)ピロリジン−3−カルボキシレートの調製
1−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルカルバモイル)ピロリジン−3−カルボン酸の調製
N1−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−N3−メチルピロリジン−1,3−ジカルボキサミドの調製
(S)−1−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルカルバモイル)アゼチジン−2−カルボン酸の調製
(S)−N1−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−N2−メチルアゼチジン−1,2−ジカルボキサミドの調製
(S)−1−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルカルバモイル)ピロリジン−2−カルボン酸の調製
(S)−N1−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミドの調製
(S)−N1−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−N2−メチルピロリジン−1,2−ジカルボキサミドの調製
(S)−tert−ブチル2−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルカルバモイル)アゼチジン−1−カルボキシレートの調製
(S)−N−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)アゼチジン−2−カルボキサミドの調製
(S)−N2−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)アゼチジン−1,2−ジカルボキサミドの調製
tert−ブチル2−(6−(6−(2−メトキシエトキシ)−5−アミノピラジン−2−イル)H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルカルバモイル)アゼチジン−1−カルボキシレートの調製
N−(6−(6−(2−メトキシエトキシ)−5−アミノピラジン−2−イル)H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)アゼチジン−2−カルボキサミドの調製
N−(6−(6−(2−メトキシエトキシ)−5−アミノピラジン−2−イル)H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−アセチルアゼチジン−2−カルボキサミドの調製
(S)−tert−ブチル2−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製
(S)−N−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)ピペリジン−2−カルボキサミドの調製
(S)−N−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ベンジルピペリジン−2−カルボキサミドの調製
(3Z)−1−(3−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イルカルバモイル)プロピル)−3−シアノ−2−フェニルイソ尿素の調製
(2E)−(3−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イルカルバモイル)プロピル)−2−シアノグアニジンの調製
N−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−7−フルオロH−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)アセトアミドの調製
N−(6−(5−アミノピラジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)アセトアミドの調製
N−(4−(2−アセトアミド−6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)フェニル)アセトアミドの調製
N−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−シアノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)アセトアミドおよびN−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(アミノオキシカルボニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)アセトアミドの調製
(実施例43)
(S)−N−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−(ピロリジン−3−イルオキシ)アセトアミドの調製
N−(6−(6−アミノ−5−(4−ベンジルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド
N−(3−アセチル−6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)アセトアミドの調製
N−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−ビニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)アセトアミドの調製
(実施例47)
N−(6−(2−アミノピリミジン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
N−(6−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
N−(6−(6−(プロピルアミノ)ピリジン−3−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
N−(6−(6−(ピペリジン−4−イルアミノ)ピリジン−3−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
N−(6−(6−アセトアミド−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
(実施例52)
1−[6−(6−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−3−[2−(5−エチル−オキサゾール−2−イル)−エチル]−尿素)の調製
マイクロ波用バイアルに5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン(0.046g、0.16mmol)、炭酸水素ナトリウム溶液(2M、0.5mL)およびDME(2mL)を入れた。この混合物を攪拌しながら、室温でアルゴンを30分間流した。1−(6−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−3−[2−(5−エチル−オキサゾール−2−イル)−エチル]尿素(中間体E4)(0.05g、0.13mmol)およびPd(dppf)Cl2・DCM(0.016g、0.02mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波用オーブンで100℃、15分間加熱した。反応混合物をEtOAc(150ml)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)で洗浄し、次いで塩水(30ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。粗生成物をシリカに吸着させ、シリカクロマトグラフィー、メタノールDCM溶液(2.5%から10%に増加)で溶出させて表題化合物を得た。
生物学的方法1:
リン酸化アッセイ
アッセイ1:均一溶液相アッセイ
試験化合物をDMSOに溶解し、384ウェルフラッシュプレートに1.25μL/ウェルで直接分布させる。反応を開始させるために、6nM PI3キナーゼ20μLを各ウェルに加え、次いで、痕跡量の放射能標識されたATPを含有する400nM ATPおよび900nM 1−α−ホスファチジルイノシトール(PI)20μLを加える。プレートを簡単に遠心分離処理し、空隙を除去する。反応を15分間行い、100mM EDTA20μLを加えて反応を停止させる。停止させた反応物を室温で一晩インキュベートし、脂質基質をフラッシュプレート表面に疎水性相互作用によって結合させる。ウェル注の液体を洗い流し、標識化された基質をシンチレーション計数で検出する。
この方法は、脂質基質(1−α−ホスファチジルイノシトール(PI))を最初にコーティングバッファに溶解し、フラッシュプレート上で室温で一晩インキュベートさせ、脂質基質をフラッシュプレート表面に疎水性相互作用によって結合させる以外は、アッセイ1と似た方法である。結合していない基質を洗い流す。アッセイ当日に、6nM PI3キナーゼ20μLを各ウェルに加え、次いで、痕跡量の放射能標識されたATPを含有する400nM ATP20μLを加える。化合物を酵素およびATPとともに、脂質でコーティングされたプレートに加える。プレートを簡単に遠心分離処理し、空隙を除去する。反応を2〜3時間行う。100mM EDTA20μLを加えるか、またはすぐにプレートを洗浄することによって反応を停止させる。リン酸化した脂質基質をシンチレーション計数で検出する。
試験化合物をDMSOに溶解し、黒色384ウェルプレートに1.25μL/ウェルで直接分布させる。反応を開始させるために、10nM PI3キナーゼ25μLおよび1−α−ホスファチジルイノシトール(PI)5μg/mLを各ウェルに加え、ついで2μM ATP25μLを加える。ATPが約50%消失するまで反応を行い、KinaseGlo溶液25μLを加えることによって反応を停止させる。停止させた反応物を5分間インキュベートし、残ったATPを蛍光によって検出する。IC50値を決定し、これを表1および表2の「PI3 KαIC50」と表題をつけた列に示す。
PI3K経路を監視するためのpSer473 Aktアッセイ
この方法において、好ましい実施形態の代表的なインヒビター化合物を用いて処置した後の、PI3Kによって媒介されるpSer473−Akt状態を測定するためのアッセイを記載する。
A2780細胞の生存率アッセイ
細胞の生存率をCell Titer Gloアッセイ(Promega)で評価した。細胞をTC処理した96ウェルプレートに、化合物を加える少なくとも2時間前に、10%FBS、1%ピルビン酸ナトリウムおよび1%ペニシリンストレプトマイシンを含有するDMEM中、密度1,000(A2780細胞)/ウェルで接種した。試験化合物をDMSOで最終濃度の500倍まで順次希釈した(3回)。各濃度の試験化合物についで、化合物のアリコート2μL(500倍)または100%DMSO(コントロール)を培地500μLで最終濃度の2倍に希釈し、セルで1倍に希釈した。セルを5%のCO2中、37℃で72時間インキュベートした。Cell Titer Gloを加えて生存細胞を決定した後、製造者(Promega Corporation、米国ウィスコンシン州マディソン)の指示に従ってアッセイを行った。各実験条件を2ッ組で行った。生データをAbaseで報告し、XL−フィットデータ分析ソフトウェアでEC50を算出し、これを表1および2の「A2780 細胞増殖 EC50」に示している。
表4の化合物の活性を阻害結合の解離定数Kiとして表し、この値を以下の試験手順で決定した。
生体内アッセイ
化合物57の薬効薬理をA2780(PTEN変異)ヒト卵巣異種移植ヌードマウスモデルで行った。
Claims (61)
- 式I:
式中:
QはOまたはSであり;
XはCR3またはNであり;
WはCまたはNであり;
VはCR2、OまたはSであり;
L1はCR9またはNであり;
L2はCR6またはNであり;
R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシおよびアルキルアミノからなる群から選択され;
R2、R3、R7およびR9は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、イミノ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され;
R4、R5およびR6は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;
R8は、水素、アルキル、−CO−R8a、置換アルキル、ならびにシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される3員環〜7員環からなる群から選択され;
R8aは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される;
化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは溶媒化合物もしくは医薬的に許容される塩。 - 式Ia:
式中、R2、R3、R7およびR9は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される;
化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。 - 式IIa:
式中、R2、R3、R7およびR9は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される;
化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。 - (a)〜(g):
(a)R8は水素であること;
(b)L2はNまたはCR6であり、ここで、R6はHであること;
(c)R7は、水素、アルキルまたはアミノであること;
(d)XはNまたはCR3であり、ここで、R3は、水素、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであること;
(e)R4は、水素、ハロまたはアルキルであること;
(f)R5は、水素、ハロまたはアルキルであること;および
(g)QはOであること;
のうち1つ以上を有する、請求項4に記載の化合物 - R1がメチルまたはトリフルオロメチルである、請求項4に記載の化合物。
- R1がメチルである、請求項6に記載の化合物。
- R2が、水素、クロロ、ブロモ、メチルアミド−N−フェニル、フルオロフェニル、フェニル、フェニルアルキニル、アミノメチルアルキニルおよびアミドフェニルからなる群から選択される、請求項4に記載の化合物。
- R2がブロモまたはアミドフェニルである、請求項8に記載の化合物。
- XがCR3である、請求項4に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項10に記載の化合物。
- R4およびR5が両方とも水素である、請求項4に記載の化合物。
- R6が水素である、請求項4に記載の化合物。
- R7が水素である、請求項4に記載の化合物。
- R8が水素またはアセチルである、請求項4に記載の化合物。
- R8が水素である、請求項15に記載の化合物。
- R9が、水素、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロ、メチルおよびブロモからなる群から選択される、請求項4に記載の化合物。
- R9が、水素、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される、請求項17に記載の化合物。
- 表1もしくは表3から選択される請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
- 式III:
式中:
QはOまたはSであり;
VはOまたはSであり;
L1はCR9またはNであり;
L2はCR6またはNであり;
R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシおよびアルキルアミノからなる群から選択され;R3、R7およびR9は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、イミノ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され;
R4、R5およびR6は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;
R8は、水素、アルキル、−CO−R8a、置換アルキル、ならびにシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される3員環〜7員環からなる群から選択され;
R8aは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される;
化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは溶媒化合物もしくは医薬的に許容される塩。 - 式IIIa:
式中、R3、R7およびR9は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される;
化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。 - R1が、メチル、メトキシ、モルホリニル−N−プロピル、ピペリジル−N−メチル、モルホリニル−N−メチル、ピペリジル−N−エトキシ、ピペリジル−N−プロピル、メチルアミノおよびモルホリニル−N−エトキシからなる群から選択される、請求項21に記載の化合物。
- R1が、メチル、モルホリニル−N−プロピル、ピペリジル−N−プロピルおよびメチルアミノからなる群から選択される、請求項22に記載の化合物。
- XがCR3であり、R3が水素である、請求項21に記載の化合物。
- R4が水素である、請求項21に記載の化合物。
- R5が水素である、請求項21に記載の化合物。
- R6が、水素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される、請求項21に記載の化合物。
- R6が水素である、請求項27に記載の化合物。
- R7が水素である、請求項21に記載の化合物。
- R8が、水素、プロピル、テトラヒドロピラニル、ピペリジルおよびアセチルである、請求項21に記載の化合物。
- R8が水素である、請求項30に記載の化合物。
- R9が、水素、メチル、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノおよびジメチルアミノメチルからなる群から選択される、請求項21に記載の化合物。
- 表2から選択される請求項21に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
- 式IV:
式中:
環ADは
QはOまたはSであり;
LはCR9またはNであり;
R1は−Z−Y−R10を表し;
Zは−NHCH2C(R11)R12−であり;
Yは結合または−CON(R13)−であり;
R2、R3、R7およびR9は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され;
R4、R5およびR6は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;
R8は、水素、アルキル、−CO−R8a、置換アルキル、ならびにシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される3員環〜7員環からなる群から選択され;
R8aは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される。
R10は、C1〜C6−アルキルアミノカルボニル、C1〜C6−アルコキシカルボニルであり、各アルキルは独立して、1個以上のハロ基、ヒドロキシル基またはC1〜C6−アルコキシ基で必要に応じて置換されているか、あるいはR10は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個以上の環ヘテロ原子を有する単環式ヘテロ芳香族環であり、該環は、1個以上のハロ基、ヒドロキシル基、C1〜C6−アルキル基またはC1〜C6−アルコキシ基で必要に応じて置換されており、該アルキルおよびアルコキシは、1個以上のハロ基、ヒドロキシル基またはC1〜C6−アルコキシ基で必要に応じてさらに置換されており;
R11およびR12は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシおよびC1〜C6−アルキルから選択され、該アルキル基は、1個以上のハロ基、ヒドロキシル基またはC1〜C6−アルコキシ基で必要に応じて置換されており;
R13は水素またはC1〜C6−アルキルである;
化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは溶媒化合物もしくは医薬的に許容される塩。 - 式V:
式中:
QはOまたはSであり;
XはCR3またはNであり;
WはCまたはNであり;
VはCR2、O、NまたはSであり;
L1はCR9またはNであり;
R1は−Z−Y−R10を表し;
Zは−NHCH2C(R11)R12−であり;
Yは結合または−CON(R13)−であり;
R2、R3、R7およびR9は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され;
R4、R5およびR6は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;
R8は、水素、アルキル、−CO−R8a、置換アルキル、ならびにシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される3員環〜7員環からなる群から選択され;
R8aは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される。
R10は、C1〜C6−アルキルアミノカルボニル、C1〜C6−アルコキシカルボニルであり、各アルキルは独立して、1個以上のハロ基、ヒドロキシル基またはC1〜C6−アルコキシ基で必要に応じて置換されているか、あるいはR10は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個以上の環ヘテロ原子を有する単環式ヘテロ芳香族環であり、該環は、1個以上のハロ基、ヒドロキシル基、C1〜C6−アルキル基またはC1〜C6−アルコキシ基で必要に応じて置換されており、該アルキルおよびアルコキシは、1個以上のハロ基、ヒドロキシル基またはC1〜C6−アルコキシ基で必要に応じてさらに置換されており;
R11およびR12は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシおよびC1〜C6−アルキルから選択され、該アルキル基は、1個以上のハロ基、ヒドロキシル基またはC1〜C6−アルコキシ基で必要に応じて置換されており;
R13は水素またはC1〜C6−アルキルである;
化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは溶媒化合物もしくは医薬的に許容される塩 - QがOである、請求項35に記載の化合物。
- XがCHまたはNである、請求項35または36に記載の化合物。
- WがNである、請求項35〜37のいずれか1項に記載の化合物。
- VがCHである、請求項35〜38のいずれか1項に記載の化合物。
- LがCR9であり、R9が、水素、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ−C1〜C6−アルキルアミノ、アミノカルボニル、C1〜C6−アルキルアミノカルボニル、ジ−C1〜C6−アルキルアミノカルボニル、オキソカルボニル、C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C6−アルキルカルボニル(C1〜C6−アルキル)アミノ、ヒドロキシカルボニル、C1〜C6−アルコキシカルボニル、C1〜C6−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜C6−アルキルアミノスルホニル、ジ−C1〜C6−アルキルアミノスルホニル、スルホニルアミノ、C1〜C6−アルキルスルホニルアミノ、C1〜C6−アルキルスルホニル(C1〜C6−アルキル)アミノであり、該アルキルおよびアルコキシが、1個以上のハロ、ヒドロキシルまたはC1〜C6−アルコキシで必要に応じてさらに置換されている、請求項35〜39のいずれか1項に記載の化合物。
- R9が水素またはトリフルオロメチルである、請求項35〜40のいずれか1項に記載の化合物。
- Zがエチレンアミノである、請求項35〜41のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが−CON(H)−である、請求項35〜42のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が−Z−Y−R10を表し、Yが結合を表し、R10が、必要に応じて置換されたテトラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基およびイソオキサゾリル基から選択される単環式ヘテロ芳香族環であり、該必要に応じた置換基が、メチル、エチル、イソプロピルまたは2−フルオロエチルから選択される、請求項35〜43のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、2−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−エチルアミノ、2−(2−イソプロピル−2H−テトラゾール−5−イル)−エチルアミノ、2−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−エチルアミノ、2−[2−(2−フルオロ−エチル)−2H−テトラゾール−5−イル]エチルアミノまたは2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチルアミノである、請求項35〜44のいずれか1項に記載の化合物。
- R4、R5、R6、R7およびR8が水素である、請求項35〜45のいずれか1項に記載の化合物。
- 医薬的に許容されるキャリアと、治療有効量の請求項1または19に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
- 医薬的に許容されるキャリアと、治療有効量の請求項21または33に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
- 医薬的に許容されるキャリアと、治療有効量の請求項34に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
- 医薬的に許容されるキャリアと、治療有効量の請求項35または47に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
- 患者におけるAktのリン酸化を阻害する方法であって、有効量の請求項1〜47のいずれか1項に記載の化合物を該患者に投与する工程を含む、方法。
- ホスファチジルイノシトール(PI)、ホスファチジルイノシトールリン酸(PIP)またはホスファチジルイノシトール二リン酸(PIP2)から選択される基質のリン酸化を阻害するための方法であって、該基質およびそのキナーゼを請求項1〜47のいずれか1項に記載の化合物に接触させる工程を含む、方法。
- 前記基質が、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルイノシトール−4−リン酸、ホスファチジルイノシトール−5−リン酸またはホスファチジルイノシトール−4,5−二リン酸から選択され、前記キナーゼがPI3−Kである、請求項53に記載の方法。
- PI3−K活性を調節することによって状態を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の請求項1〜47のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
- 患者におけるPI3−K活性を阻害するための方法であって、PI3−K活性を阻害するのに有効な量の請求項1〜47のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
- 患者における癌の障害を処置する方法であって、PI3−K活性を阻害するのに有効な量の請求項1〜47のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
- 請求項1〜47のいずれか1項に記載の化合物と細胞とを接触させる工程を含む、Aktのリン酸化を調節する方法。
- 癌の処置に使用するための、請求項1〜47のいずれか1項に記載の化合物。
- 癌に対する処置のための医薬の製造における、請求項1〜47のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 呼吸器疾患、アレルギー、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血性ショック、癌などの増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶反応、糖尿病、卒中、肥満または再狭窄の処置のための医薬の製造における、請求項1〜47のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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