KR20110116160A - 카이네이스 저해제로서의 〔1,2,4〕트리아졸로〔1,5-ａ〕피리딘 - Google Patents

카이네이스 저해제로서의 〔1,2,4〕트리아졸로〔1,5-ａ〕피리딘 Download PDF

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Abstract

본 발명은 특정한 신규한 화합물들, 이들을 생산하는 방법, 카이네이스-매개 질병을 개선하거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 선택적 카이네이스 저해제로서 유용한 치환된 트리아졸로피리딘 화합물들, 상기 화합물들을 생산하는 방법 및 카이네이스-매개 질병을 개선하거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 상기 방법은 심혈관 질환, 당뇨병, 당뇨-관련 질환, 염증성 질환, 면역 질환, 암 및 망막증, 황반 변성 또는 다른 유리체망막 질환 등과 같은 안질환을 포함하는 카이네이스-매개 질병을 개선하거나 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

카이네이스 저해제로서의 〔1,2,4〕트리아졸로〔1,5-ａ〕피리딘 {[1,2,4]Triazolo[1,5-a]pyridines as kinase inhibitors}
본 발명은 특정한 신규한 화합물, 그들을 제조하는 방법, 증가된 혈관 투과성 또는 혈관신생과 관련한 질환과 같은 티로신 카이네이스 조절장애를 포함하는 질병을 치료 또는 개선하기 위한 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 선택적 카이네이스 저해제로서 유용한 치환된 트리아졸로피리딘 화합물, 상기 화합물을 생산하는 방법, 카이네이스-매개 질병을 치료 또는 개선하기 위한 방법에 관한 것이다. 특히, 심혈관 질환, 당뇨병, 당뇨-관련 질환, 염증성 질환, 면역 질환, 암 및 망막증 또는 황반 변성 또는 다른 유리체망막 질환 등과 같은 안질환을 포함하는 티로신 카이네이스 조절장애를 포함하는 질병을 치료 또는 개선하는 방법에 관한 것이다.
혈관 밖의 유체 및 세포들의 통로(passage)는 다양한 환경 하의 염증, 조직 상해, 부종 및 죽음에 상당히 기여하는 인자이다. 이는 허혈, 독성 쇼크, 화상, 트라우마, 알러지 및 면역 반응을 포함한다. 혈관 투과성은 내피 세포 사이의 세포-세포 부착에 의해 부분적으로 조절된다. 혈관 내벽의 상기 내피 단일층은 혈액 구획을 온전하게 유지하고, 하지만 조절된 방법으로 수용성 인자 및 백혈구를 통과시키는 장벽(barrier)을 형성한다. 상기 과정의 조절장애는 병리학적 부종 상태에 관련한 염증에 수반되는, 주변 조직으로의 혈관 누수를 야기한다. 혈관 투과성은 보호적 면역 반응 및 상처 치유에 긍정적으로 기여할 수 있는 정교하게 나타나는 기능이다. 그러나, 다수의 병리적 상황에서, 면역 세포의 조직 내로의 이주(migration) 뿐아니라 많은 및/또는 급성의 유체 누수는 심각하고, 때로, 생명을 위협하는 결과를 가져올 수 있다.
반점이 있는 부위의 부종을 초래하는 비정상적 망막 혈관 투과성은 당뇨성 망막병증, 삼출성 황반 변성, 망막 혈관 폐쇄, 및 염증과 같은 질환 및 종양 상태에서의 시력 감소의 주된 원인이다. 다양한 질환 과정이 다양한 작용기전을 통하여 증가된 혈관 투과성을 초래할 수 있을지라도, 사이토킨 VEGF가 혈관 누수의 유도물질로서 주요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. VEGF는 미세혈관 투과성에서 신속하고 가역적인 증가를 촉진하는 종양 세포에 의해 분비되는 강력한 혈관 투과성 인자(VPF)로 기재되어 있다(Senger et al., 1983, Science., 25., 219, 983-5). 허혈성 망막병증 및 어쩌면 또한 삼출성 황반 변성 및 예를 들어, VEGF 수준과 상관관계가 있는, 포도막염에서 증가된 혈관 투과성 및 VEGF 길항제는 질환이 있는 환자 부분집합에서 시력 안정화 또는 심지어 개선을 초래하여 연령-관련된 황반 변성과 같은 혈관신생 안질환에서 망막/황반 부종을 감소시키는 데 성공적으로 사용되어 왔다(Fine et al., 2001, Am. J. Ophthalmol., 132, 794-796 Boyd et al., 2002, Arch Ophthalmol., 120, 1644-1650). VEGF가 혈관 투과성을 유도하는 방법은
최근에 규명되었고(Gacard and Gutkind, 2006, Nat Cell Biol., 8, 1223-1234) VEGF-유도된 혈관 누수가 Sct 원암 유전자 패미리의 세포질 단백질 카이네이스 멤버에 의해 매개되는 것이 밝혀졌다.
단백질 카이네이스는 다양한 세포 과정 및 세포 기능의 유지 및 조절에 중추적인 역할을 한다. 예를 들면, 카이네이스 활성은 세포 증식, 활성, 및/또는 분화를 조절하는 분자 스위치로서 활동한다. 많은 질환이 단백질 카이네이스-매개 경로에 의해 촉발되는 비정상적 세포 반응에서 유래한다는 것이 이제 널리 받아들여지고 있다.
Src 카이네이스는 포유류에서 수용체 신호 및 세포 상호작용에 중요한 역할(Thomas and Brugge, 1997, Annu Rev Cell Dev Biol., 13, 513-609)을 하는 하기 여덟 멤버로 포위된 막(membrane)-부착된 비 수용체-의존성 티로신 카이네이스의 패미리이다: src, Fyn, Yes, Fgr, Lyn, Hck, Lck,및 Blk (Bolen et al., 1997, Annu. Rev. Immunol, 15, 371). 대부분의 src 카이네이스는 광범위하게 발현되지만(예를 들어 src, Fyn, Yes), Hck, Blk 또는 Lck와 같은 상기 패미리의 특정 멤버들은 제한된 발현을 보여준다. src 카이네이스는 다양한 세포 밖의 신호들을 세포 내의 신호 경로로 연결하는 막-부착된 분자 스위치로서 중요한 역할을 한다. 이것이 세포 부착 및 이동 뿐아니라 세포 증식 및 분화에 있어서 src 카이네이스의 관여에 대한 기본이다.
src 단백질 수준 및 src 카이네이스 활성이 유방암, 대장암, 췌장암, 특정 B-세포 백혈병 및 림프종, 위장암, 비소세포폐암, 방광암, 전립선 및 난소암, 흑색종 및 육종을 포함하는 인간 암들에 있어서 현저하게 증가되는 관련 증거가 많다(Summy and Gallick, 2003, Cancer Metastasis Rev, 22, 337-58). 그러므로, src의 카이네이스 활성 저해를 통한 신호 차단이 세포의 종양적 변환을 유발하는 비정상적 경로를 조절하기 위한 효과적인 수단이 될 수 있는 것으로 예상되었다(Abram et al., 2000, Exp. Cell Res., 254, 1; Russi et al, 2006, JPET, 318, 161-172; Jallal et al., 2007, Cancer Research, 67, 1580-1588).
비슷하게, src 패미리는 또한 면역 세포 수용체의 신호 다운스트림에 중요하다는 관련 증거가 많다. Lck와 같은, Fyn은 T 세포 내의 TCR 신호에 관련되어 있다(Appleby et al., 1992, Cell, 70, 751). Hck 및 Fgr은 중성 백혈구 활성을 초래하는 Fcγ 수용체 신호에 관련되어 있다(Vicentini et al., 2002, J. Immunol., 168, 6446). Lyn 및 Src는 또한 히스타민 및 다른 알러지 매개물의 방출을 초래하는 Fcγ 수용체 신호에 관련되어 있다(Turner and Kinet, 1999, Nature, 402, B24). 이러한 발견들은 Src 패미리 카이네이스 저해제가 알러지 질환 및 천식 치료에 사용될 수 있음을 암시한다.
혈관 투과성에 대한 VEGF의 영향에 따라, 몇몇의 보고들은 부종 발달에 있어서 src 카이네이스의 역할을 지지하고 있다. 예를 들어, Fyn이 아니라 Src 결핍 또는 봉쇄는 마우스(mice)에서 약 55%의 후속 영구적 뇌 허혈에 의한 뇌부종을 감소시켰다(Paul et al., 2001, Nat Med., 7(2):222-7). 최근에, PP1, Src 티로신 카이네이스 저해제는 부종을 감소시키고, 뇌혈관장벽(BBB)의 붕괴를 감소시키고, VEGF의 발현을 감소시키는 것(Jadhav et al., 2007, J Neurosurg., 106, 680-686).이 발견되었다. 비슷하게, Scheppke et al.(2008, J Clin Invest., 118, 2337-2346)은 Src 카이네이스가 VEGF- 및 허혈-유도성 망막 혈관 누수의 중요한 매개자임을 보여주었다.
또한, src 티로신 카이네이스는 혈관 내피 세포에서 VEGF 수용체 신호를 완전하게 매개한다. 따라서, src 카이네이스의 활성은 내피 세포 또는 전구세포에 위치한 VEGF 수용체 또는 다른 성장 인자의 자극으로부터 기인한 Src 카이네이스의 활성이 혈관 신생, 망막 및 각막 질환에 해로울 수 있는 반응 및 종양 발달 및 전이(metastasis migration)에 현저하게 기여하는 인자들을 촉발한다.
카이네이스-매개 질병, 특히 암의 잠재적 치료제로서 카이네이스 활성을 조절하거나 또는, 보다 구체적으로 저해하는 몇몇 부류의 화합물이 개시되어 왔다.
예를 들어, WO2001038315는 사이클린-의존성 카이네이스의 저해제로서 아미노퀴나졸린을 기술하고 있다.
W02008068507는 암 치료를 위한 Raf 세린/트레오닌 카이네이스 저해제로서 피리디닐퀴나졸린을 기술하고 있다.
W02008079988은 암과 같은 증식성 질환을 치료하기 위해 PDK1 카이네이스로서 퀴나졸린을 기술하고 있다.
W02006118256은 다양한 염증 질환 및 암을 치료하기 위해서 흡입용 p38MAPK 저해제로서 퀴나졸린 유도체를 기술하고 있다.
W02006039718은 염증, 암 및 관련 상태를 포함하는, 단백질 카이네이스-매개 질환을 치료하기 위한 용도로 아릴 질소-포함 바이사이클릭 화합물을 기술하고 있다.
W02005037285은 암과 같은 질병을 치료하기 위해 Raf 세린/트레오닌 카이네이스 저해제로서 2,6-이치환된 바이사이클릭 헤테로사이클을 기술하고 있다.
W02004065378은 암, 죽상동맥경화증 및 재협착(Restenosis)와 같은 세포 증식성 질병을 치료하기 위한 cdk4 저해제로서 2-아미노피리딘을 기술하고 있다.
흥미롭게도, WO2006024034는 src 카이네이스 패미리의 멤버와 같은 카이네이스를 저해할 수 있는 벤조트리아진 화합물(WO2005096784), 또는 피리미딘 화합물(WO2006101977)과 같은 벤조트리아진, 트리아진, 트리아졸 및 옥사디아졸로부터 유래한 헤테로사이클릭 화합물들을 기술하고 있다. 그럼에도 불구하고, 다양한 안과학적 질환 (예를 들어 연령-관련된 황반 변성, 당뇨성 망막병증, 당뇨성 황반 부종, 암 및 녹내장)의 치료를 위해 잠재적으로 사용할 수 있다고 청구된 상기 약물들은 친유성이고 수 불용성이다(WO2006133411 참조). WO2006133411의 발명자들에 따르면, 이런 특별한 특성은 특히 안과적 용도에 유리하고, 물에 불용성(pH 4-8의 범위에서 약 0.1 mg/ml 미만의 수용성)인 상기 약들은 물과 비교하여 상기 약을 약물 전달용으로 사용된 리포좀으로 잘 분배(partitioning)한 덕택으로 로딩의 높은 효율성을 가지며 누수가 거의 되지 않는다.
상기에서 기술한 모든 특허 및 간행물들은 그의 전체 내용이 여기에 참고로 포함된다.
눈은 견고하게 보호되는 기관이다. 이런 관점에서, 눈의 뒤(the back-of-the-eye) 질환을 치료하는 것은 치료적 옵션의 결핍으로 증명되듯이 약물 개발에서 아마 가장 어렵고 도전적인 과제이다. 눈에 대한 약물 전달의 가장 편리하고 안전한 형태 중 하나는 점안약이고, 이는 비침습적이기 때문에, 의료적 도움을 필요로 하지 않으며 약물 용액의 소량을 요구한다. 그러나, 국소적 적하(instillation)에 적합하기 위해서, 분자들은 용액으로 각막에 적용되기 위해 수성 용매에 충분히 용해하고, 세포막을 통과하는 생리-화학적 성질을 나타내기 위해 그들의 분자적 타겟에 대하여 충분히 강력해야 한다. 또한, 이런 약 분자들이 궁극적으로 시야를 방해하지 않도록 안구 조직의 염색을 방지하기 위해 가능한 무색이어야 되는 점이 중요하다. 또한, 임상 실험에 등록된 환자들은 그들 치료의 본질(nature)을 인식해서는 안되고, 이는 활성 성분 제제가 "매우" 착색될 때 명백히 선입견이다. 또한, 카이네이스 사이의 복합 크로스 반응성 때문에, 상기 약 분자들이 높은 선택성 정도로 타겟 카이네이스를 저해하는 것이 매우 바람직하다.
본 발명의 다른 특징은 경쟁물질들과 비교하여 증가된 수용성을 가지는 신규한 화합물들을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 특징은 특히 src 및 lyn 카이네이스 저히제에 대하여, 매우 강력한 화합물들을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 특징은 증가된 혈관 투과성 또는 혈관신생과 관련한 질환과 같이 티로신 카이네이스 조절장애를 포함하는 안과 질환을 포함하는 질환을 치료하는데 유용한 화합물들을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 특징은 특히 용액 상태에서, 무색 또는 거의 무색인 화합물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 추가 특징 및 장점은 부분적으로 이하 상세한 설명에서 기재되고, 부분적으로 상기 상세한 설명으로 명백해지거나, 또는 본 발명의 실시예에 의해 명백해질 수 있다. 본 발명의 상기 목적 및 다른 장점들은 상세한 설명 및 청구항으로 특히 지적하고 있는 요소들 및 조합에 의해 제공될 수 있다.
일 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)을 가지는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 Ⅰ]
Figure pct00001

여기서:
A1 및 A2는 N 또는 C이고, 단 A1 또는 A2 중 하나가 N이고 A1 또는 A2 중 하나가 탄소이고,
R1 및 R2는 수소, C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -할로겐, -CF3, -OR4 이고,
R3는 수소, C1-C4 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -CF3, -OR4, -OCOR4, -COR4, -NR4R5, -NR4COR5, -NR4COOR5, -(C1-C4 알킬)OR4, -(C1-C4 알킬)COR4, -(C1-C4 알킬)NR4R5, -(C1-C4 알킬)NR4COR5, -(C1-C4 알킬)NR4COOR5이고,
X 는 결합, 또는 (CH2)aW(CH2)b, (CH2)aW(CH2)bY(CH2)c 또는 -[(CH2)aW(CH2)b]m-(Z)e-[(CH2)cY(CH2)d]n이고, 여기서:
a, b, c 및 d는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고,
e는 0, 1 또는 2이고,
n 및 m은 독립적으로 0 또는 1이고,
W는 -CO-, -O-, -SO2-, -CH2-，-CHOH-，-NR6-, NR7CONR8 또는 NR7S02NR8이고,
Y는 -CO-, -O-, -SO2，-CH2，-CHOH-또는-NR6-, NR7CONR8 또는 NR7S02NR8이고
Z는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴으로 구성된 군으로부터 선택되고, e가 2일 때, 각각의 Z 모이어티(moiety)는 독립적으로 서로 선택되고
R4, R5 및 R6는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬이고 여기서 R4 및 R5가 함께 5-7원자 고리를 형성할 수 있고,
R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬이고 여기서 R7 및 R8은 함께 5-7원자 고리를 형성할 수 있다.
본 출원 전반에 걸쳐서 사용된 용어 "a(하나)" 및 "an(하나)"은 문맥에서 달리 정의하지 않는 이상 인용되는 화합물 또는 단계에서 "적어도 하나", "적어도 첫째", "하나 이상" 또는 "복수"를 의미한다. 보다 구체적으로, "적어도 하나" 및 "하나 이상"은 하나 또는 하나 이상, 특히 바람직하게 하나, 둘 또는 셋의 숫자를 의미한다.
여기서 사용된 용어 "및/또는"은 "및", "또는", 및 "상기 용어에 의해 연관되는 요소들의 모든 또는 어떤 다른 조합"의 의미를 포함한다.
여기서 사용된 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위에서 20% 이하, 바람직하게 10% 이하, 및 보다 바람직하게 5% 이하를 의미한다.
생성물, 조성물 및 방법을 정의하기 위해 여기서 사용된 용어 "포함하는(comprising)", "함유하는(containing)"은 상기 생성물, 조성물 및 방법이 다른 것들을 제외하는 것이 아니라 인용하는 화합물 또는 단계를 포함하는 것을 의미하기 위함이다.
여기서 사용된, 군 또는 군의 일부로서의 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도에 대한 총칭이다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 3 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 포화 모노사이클릭 카르보사이클을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알킬 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 등을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자 고리 멤버를 함유하고, R9 및/또는 R10 모이어티로 임의로 치환된, 3 내지 14원자 고리, 바람직하게 5 내지 10원자 고리 및 보다 바람직하게 5 내지 6원자 고리를 가지는 포화되 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 의미한다. 헤테로사이클로알킬의 예로는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 등이 있다.
용어 "아릴"은 R9 및/또는 R10 모이어티로 임의로 치환된 모노- 및 바이사이클릭 방향성 카르보사이클을 포함한다. 아릴의 예로 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자 고리 멤버를 함유하고, 또한 R9 및/또는 R10 모이어티(moieties)는 임의로 치환된 5 내지 10개의 고리 멤버, 바람직하게 5 내지 6개의 고리 멤버를 가지는 방향성 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 의미한다. 헤테로아릴의 예로는 피리딘, 인돌, 벤조퓨란, 옥사졸, 트리아졸, 피리미딘 등이 있다.
R9/R10은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -할로겐, -CF3, =O, -OR4, -NR4R5, -NR4COR5, -NR4COOR5, -(C1-C4 알킬)OR4, -(C1-C4 알킬)NR4R5, -(C1-C4 알킬)NR4COR5, (C1-C4 알킬)NR4COOR5, -COOH, COOR4로부터 선택되고, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 화합물들은 하나 또는 그 이상의 카이랄 센터를 포함할 수 있는데, 이는 비대칭의(asymmetric) 탄소 원자가 존재하기 때문이고, 따라서 그들은 각 카이랄 센터에 R 또는 S의 입체화학(streochemistry)을 갖는 많은 부분 입체이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명은 그러한 모든 부분 입체이성질체들과 그들의 혼합물을 포함한다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 프로드러그 형태 또한 본 발명의 부분이다. 프로드러그는 체내에서 활성 약물을 방출하기 위해 변형을 요구하고 모약 분자를 넘어서는 개선된 전달 물성을 가지는 생리학적 활성 물질(상기 "모약" 또는 "모분자")의 약학적으로 불활성인 유도체일 수 있다. 인 비보(In vivo)에서 변형은 예를 들어, 카르복실릭, 포스포릭 또는 설페이트 에스터의 화학적 또는 효소학적 가수분해, 또는 허용가능한 작용기의 환원 또는 산화와 같은 몇몇 대사 과정의 결과일 수 있다.
여기서 용어 "화합물"은 일반적으로 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 결정 형태, 각각의 부분 입체이성질체 및 프로드러그에 관한 것이다.
본 발명에 따른 용도에 있어서, 하기 구조적 특성은 화합물 (Ⅰ)에서 어떤 양립가능한 조합이라도 현재 바람직하다:
R1은 아릴, 보다 바람직하게 페닐이다.
R1은 바람직하게 R9 및 R10으로 치환되고, 여기서 R9/R10은 C1-C4 알킬(바람직하게 CH3), 할로겐(바람직하게 -Cl), 또는 -OH이다.
R1은 바람직하게 페닐이고, 2, 5 또는 6 위치가 R9 및 R10으로 치환된다.
R2는 바람직하게 수소이거나 또는
R2는 바람직하게 C1-C4 알킬(바람직하게 CH3)이다.
X는 바람직하게 (CH2)aW(CH2)b이고, 여기서 a는 0이고, b는 2이고, W는 -O-이다.
대안적으로 X는 바람직하게 (CH2)aW(CH2)bY(CH2)c이고 여기서, a는 0이고, b는 1 이고 c는 0이고, W는 -O-이고 Y는 -CO-이다.
대안적으로 X는 바람직하게 -[(CH2)aW(CH2)b]m-Z-[(CH2)cY(CH2)d]n이고 여기서 m은 0이고, n은 1이고, c는 0이고, d는 0 또는 2이고, Y는 -CO-,또는 부재이고 Z는 이미다졸린-2-온 또는 피페라진이다.
R3는 바람직하게 헤테로사이클로알킬, 바람직하게 피롤리딘이다.
R3는 바람직하게 R9으로 치환되고, 여기서 상기 R9는 바람직하게 -COOH, -N[CH3]2 또는 -COOR4이고, 상기 R4는 바람직하게 C1-C4 알킬이다.
대안적으로 R3는 바람직하게 헤테로아릴, 바람직하게 피리딘이다.
본 발명의 화합물들은 여기서 실시예들, 특히 하기, 및 그들의 염, 수화물, 용매화물을 포함한다:
4-클로로-3-{2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-페놀, 하이드로클로라이드,
2-{4-[6-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페녹시}-1-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-에타논, 하이드로클로라이드,
1-{4-[6-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-이미다졸리딘-2-온,
(S)-1-(2-{4-[6-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페녹시}-아세틸)-피롤리딘-2-카르복시산,
4-클로로-3-{8-메틸-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-페놀, 하이드로클로라이드,
4-클로로-3-{2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-페놀, 하이드로클로라이드,
4-클로로-3-{2-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-페놀,
4-클로로-3-{2-[3-(2-몰폴린-4-일-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-페놀,
4-클로로-3-[2-(3-피라졸-1-일-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-페놀,
4-클로로-3-{2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-페놀,
4-클로로-3-{2-[3-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-페놀,
4-클로로-3-{2-[3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-페놀,
4-클로로-3-[2-(4-하이드록시메틸-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-페놀,
4-클로로-3-[2-(3-하이드록시메틸-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-페놀,
4-[6-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-벤젠술폰아미드,
4-클로로-3-{2-[4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-페놀,
1-{4-[6-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-이미다졸리딘-2-온,
3-[6-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-벤젠술폰아미드,
2-{4-[6-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페녹시}-아세트아미드,
2-{3-[6-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페녹시}-아세트아미드,
4-클로로-3-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-페놀,
4-클로로-3-[2-(4-페녹시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-페놀,
4-클로로-3-[2-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-페놀,
3-[2-(4-벤질옥시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-4-클로로-페놀,
1-{4-[6-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-이미다졸리딘-2-온,
5-[6-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-벤조퓨란-2-카르복시산,
1-{4-[6-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-3-메틸-이미다졸리딘-2-온,
1-{4-[6-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-3-(2-메톡시-에틸)-이미다졸리딘-2-온,
1-[(4-{[6-(2-클로로-5-하이드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}벤젠)술포닐]-3-에틸우레아,
1-(4-{4-[6-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-2-메톡시-에타논,
(4-{4-[6-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메타논,
1-{4-[6-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-우레아,
4-클로로-3-{2-[4-(2-피페라진-1-일-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-페놀.
일 실시양태에 따르면, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ의 화합물의 염이다.
바람직한 일 실시양태에 따르면, 본 발명의 상기 화합물들은 pH 범위 4-8, 바람직하게 pH 범위 5-7에서 0.1mg/ml 이상, 예를 들어, pH 범위 5-7에서 약 1mg/ml 이상, pH 범위 5-7에서 약 0.5mg/ml 이상의 수용성을 가진다.
일 실시양태에 따르면, 본 발명의 화합물들은 제한된 색상을 가지며, 바람직하게 무색 또는 옅은 노랑색이다.
본 발명의 바람직한 화합물들은 주로 src 및/또는 lyn 카이네이스에 작용한다.
일 실시양태에 따르면, 본 발명의 화합물들은 src 및/또는 lyn 카이네이스 저해제이다.
일 실시양태에 따르면, 본 발명의 화합물들은 Src에 대하여 약 15nM 미만, 유리하게 약 10nM 미만, 보다 바람직하게 약 1nM 미만, 유리하게 약 0.9nM 미만, 보다 바람직하게 약 0.5nM 미만의 IC50을 가진다.
일 실시양태에 따르면, 본 발명의 화합물들은 Lyn에 대하여 약 15nM 미만, 유리하게 약 10nM 미만, 보다 바람직하게 약 4nM 미만, 유리하게 약 3nM 미만, 보다 바람직하게 약 1nM 미만의 IC50을 가진다.
일 실시양태에 따르면, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및 수성 매질를 포함하는 조성물이 제공된다.
여기서 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한"은 동물, 또는 인간에게 적절하게 투여될 때 부작용, 알러지 또는 다른 원치않는 반응을 양산하지 않는 담체를 의미한다. 여기서 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 모든 용매, 분산 매체, 코팅, 항세균 및 항진균 제제, 등장 및 흡수 지연 제제 등을 포함한다. 약학적으로 활성 물질들을 위한 이런 담체들의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 적절한 약학적인 담체들의 예는 E.W. Martin에 의해 "Remington's Pharmaceutical Sciences" 에 기술되어 있다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물들은 눈에 투여를 적용하기 위한 약학적 조성물로서 통상적인 절차에 따라 제형화될 수 있다. 항-염증성 제제, 화학치료 제제, 항-암 제제, 면역조절 제제, 유전자-기반 치료 백신, 면역치료 제품, 치료학적 항체 및/또는 단백질 카이네이스 저해제들과 같은 추가적인 활성 물질들이 또한 상기 조성물에 포함될 수 있다.
일 실시양태에 따르면, 본 발명의 화합물들은 비경구적 투여, 예를 들면, 정맥, 근육 내, 피하, 또는 심지어 복강 내의 경로를 통해서 주사용으로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물들 또는 화합물을 함유하는 수성 조성물의 제조는 본 개시 내용을 고려할 때, 당업계의 기술 수준 내일 것이다. 전형적으로, 이런 화합물들은 주사용, 액상 용액 또는 현탁액으로 제조할 수 있다; 주사 전에 액체를 첨가하여 용액 또는 현탁액을 제조하여 사용하기에 적합한 고체 형태 또한 제조될 수 있다; 그리고 상기 제제는 또한 유화될 수 있다.
다른 실시양태에 따르면, 본 발명의 화합물들은 국소적 투여, 특히 안과 질환의 치료를 위해 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 함유하는 조성물의 제조는 본 개시내용을 고려할 때, 당업계의 기술 수준 내일 것이다. 전형적으로, 국소적 투여를 위한 이런 화합물들은 연고, 겔 또는 점안액으로 제조될 수 있다. 국소적 안과 조성물은 추가로 인 사이튜(in situ) 젤 제제일 수 있다. 이런 제형은 눈 또는 상기 눈 외부의 눈물에 접촉하면 겔화가 촉진되기에 효과적인 농도로 겔화 제제를 포함한다. 적절한 겔화 제제들은 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 테트라-치환된 에틸렌 디아민 블록 코폴리머(예를 들어, 폴록사민)과 같은 열경화성 고분자; 폴리카르보필; 및 젤란(gellan), 카라기난(carrageenan)(예를 들어, 카파-카라기난 및 아이오타-카라가난), 키토산 및 알기네이트 검과 같은 폴리사카라이드를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 여기서 사용된 상기 구절 "인 사이튜 겔화가능한(in situ gellable)"은 눈 또는 상기 눈의 외부에 눈물과 접촉하여 겔을 형성하는 낮은 점도의 액체 뿐만아니라, 눈에 투여시 상당히 증가된 점도 또는 겔 경화(stiffness)를 나타내는 반-액체 및 틱소트로픽(thixotropic) 겔들과 같은 보다 점성 있는 액체도 포함한다.
다른 실시양태에 따르면, 본 발명의 화합물들은 경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 함유하는 조성물의 제조는 본 개시내용를 고려할 때, 당업계의 기술 수준 내일 것이다. 전형적으로 경구 투여용 조성물들은 경구 투여를 위한 액상 용액 또는 현탁액, 정제, 지속-방출(time release) 캡슐 및 다른 고체로 제조될 수 있다.
다른 실시양태에 따르면, 본 발명의 화합물들은 종양내(intratumoral) 투여용으로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 함유하는 조성물의 제조는 본 개시내용을 고려할 때, 당업계의 기술 수준 내일 것이다. 전형적으로 종양내 투여용 조성물들은 상기 기술된 투여의 다른 경로용과 같이 제조될 수 있다.
다른 실시양태에 따르면, 본 발명의 화합물들은 본 발명 화합물들의 흡입 투여용으로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 함유하는 조성물의 제조는 본 개시내용을 고려할 때, 당업계의 수준 내일 것이다. 전형적으로, 흡입용 조성물들은 상기 기술된 투여의 다른 경로용과 같이 제조될 수 있다.
다른 실시양태에 따르면, 본 발명의 화합물들은 수성, 멸균 안과의 현탁액 또는 용액을 형성하기 위해 안과학적으로 허용가능한 보존제, 점도 증진제, 침투(penetration) 강화제, 완충제, 염화나트륨, 및 물과 조합될 수 있다. 안과 용액 제형은 화합물을 생리학적으로 허용가능한 등장 수성 완충제에 용해시킴으로서 제조할 수 있다. 또한, 상기 안과 용액은 상기 화합물 용해를 보조하기 위한 안과학적으로 허용가능한 계면활성제를 포함할 수 있다. 또한, 상기 안과 용액은 결막에서 상기 제형의 잔류 정도를 개선하기 위해 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 점도를 증강시키는 제제를 함유할 수 있다. 겔화 제제 또한 젤란(gellan) 및 잔탄 검(xanthan gum)을 포함하여 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 멸균의 안과 연고 제형을 제조하기 위해, 활성 성분은 미네랄 오일, 액상 라놀린, 또는 백색 바세린과 같은 적절한 비히클(vihicle)에 방부제와 함께 조합될 수 있다. 상기 화합물은 약 5 내지 8의 pH 및 보다 바람직하게 약 6.5 내지 약 7.5 pH를 가지는, 바람직하게 국소적 안과 현탁액 또는 용액으로서 제형화될 수 있다. 상기 화합물들은 일반적으로 0.001 중량% 내지 5 중량%의 량으로 상기 제형에 함유되지만, 바람직하게 0.025 중량% 내지 2 중량%로 함유된다. 그러므로, 상기 제형의 1 내지 2 방울의 국소적 적용은 숙련된 임상의의 재량에 따라 하루 1 내지 4번 눈의 표면에 전달될 수 있다.
다른 실시양태에서, 증가된 혈관 투과성 및 혈관 신생과 관련한 질환과 같은 티로신 카이네이스 조절장애를 포함하는 질환을 치료하기 위한 방법과, 그러한 치료를 필요로 하는 개체에게 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물을 치료학적으로 유효량 투여하는 것을 제공한다.
여기서 사용된 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 예방 및/또는 치료를 포함한다. 따라서 본 발명의 상기 조성물 및 방법은 치료학적 적용에 제한되지 않고 예방에도 사용될 수 있다. 그러므로 상태, 질환 또는 컨디션을 "치료" 또는 "치료하는"은 하기를 포함한다: (ⅰ) 상기 상태, 질환 또는 컨디션으로 질환에 취약하거나 고통받을 수 있지만 상기 상태, 질환 또는 컨디션의 임상적, 준임상적 증상은 나타나지 않거나 아직 경험하지 않은 개체에서 발달하고 있는 상태, 질환 또는 컨디션의 임상적 증상의 출현(appearance)을 지연 또는 예방하는 것, (ⅱ) 상기 상태, 질환 또는 컨디션을 억제하는 것, 즉, 상기 질환 또는 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 증상의 발달을 줄이거나 막는 것 또는, (ⅲ) 상기 질환을 경감시키는 것, 즉, 상기 상태, 질환 또는 컨디션 또는 적어도 하나의 이의 임상적 또는 준임상적 증상의 퇴행을 초래하는 것.
여기서 사용된 용어 "환자" "그것을 필요로 하는 개체"는 어느 동물이라도 될 수 있고; 바람직하게, 상기 동물은 척추동물; 보다 특히 포유류 종의 멤버이고 가축(예를 들면, 소, 돼지, 양, 말, 개 및 고양이), 인간을 포함하는 영장류를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 용어 "환자" "그것을 필요로 하는 개체"는 특정 질환 상태에 국한되는 것이 아니고, 관심 질병이 이미 발달한 환자 및 아프지 않은 환자 모두를 포함한다.
여기서 사용된 용어 "치료학적 유효량"은 조직, 동물, 또는 인간, 세포, 기관...의 생리학적 반응을 이끌어낼 수 있는 화합물 또는 조성물의 어떤 양이라도 될 수 있다.
일 실시양태에서, 상기 티로신 카이네이스 조절장애를 포함하는 질환은 증가된 혈관 투과성에 관련한 질환이다.
다른 실시양태에서, 상기 티로신 카이네이스 조절장애를 포함하는 질환은 혈관 신생에 관련한 질환이다.
바람직한 실시양태에서, 티로신 카이네이스 조절장애를 포함하는 상기 질환은 src 및/또는 lyn 카이네이스 조절장애에 관련한 질환이다.
일 실시양태에 따르면, 상기 티로신 카이네이스를 포함하는 질환은 당뇨병 황반 부종, 시력 감퇴, 녹내장, 자가 면역 질환, 혈관 누수 신드롬, 염증 질환, 부종, 이식 거부, 화상 또는 급성 또는 성인 호흡부전증(ARDS)를 포함하여, 심근경색, 뇌졸중, 울혈성 심부전, 허혈성 또는 재관류(reperfusion) 손상, 트라우마, 암, 부종, 관절염, 또는 다른 관절병, 망막증 또는 유리체망막병증, 당뇨망막병증, 황반 부종으로 구성된 군에서 선택된다.
다른 실시양태에서, 증가된 혈관 투과성과 관련한 안과 질환을 치료하는 방법과, 그런 치료를 필요로 하는 개체에 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것이 제공된다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물을 치료학적 유효량으로 개체에 투여하는 것을 포함하여, 상기 개체를 치료하는, 암을 가지거나 가질 위험이 있는 개체를 치료하는 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물을 치료학적 유효량으로 개체에 투여하는 것을 포함하여, 상기 개체를 치료하는, 부종 및/또는 혈관 신생을 가지거나 가질 위험이 있는 개체를 치료하는 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물을 치료학적 유효량으로 개체에 투여하는 것을 포함하여, 상기 개체를 치료하는, 시력 감퇴를 가지거나 가질 위험이 있는 개체를 치료하는 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물을 치료학적 유효량으로 개체에 투여하는 것을 포함하여, 상기 개체를 치료하는, 당뇨망막병증을 가지거나 가질 위험이 있는 개체를 치료하는 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물을 치료학적 유효량으로 개체에 투여하는 것을 포함하여, 상기 개체를 치료하는, 당뇨 망막 부종을 포함하는, 황반 부종을 가지거나 가질 위험이 있는 개체를 치료하는 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물을 치료학적 유효량으로 개체에 투여하는 것을 포함하여, 상기 개체를 치료하는, 녹내장을 가지거나 가질 위험이 있는 개체를 치료하는 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물을 치료학적 유효량으로 개체에 투여하는 것을 포함하여, 상기 개체를 치료하는, 망막증을 가지거나 가질 위험이 있는 개체를 치료하는 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물을 치료학적 유효량으로 개체에 투여하는 것을 포함하여, 상기 개체를 치료하는, 유리체망막병증을 가지거나 가질 위험이 있는 개체를 치료하는 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물을 치료학적 유효량으로 개체에 투여하는 것을 포함하여, 상기 개체를 치료하는, 염증 질환을 가지거나 가질 위험이 있는 개체를 치료하는 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서, 제대로 기능하지 못하는(compromised) 혈관 투과성에 관련한 안과 질환 및 암을 포함하는, 질환을 치료하는 방법과, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물을 항-염증 제제, 화학치료 제제, 항종양 제제, 면역조절 제제, 유전자-기반 치료 백신, 면역 치료 제품, 치료적 항체 및/또는 카이네이스 저해제와 조합하여 그런 치료를 필요로 하는 개체에 치료학적 유효량으로 투여하는 방법을 제공한다.
본 발명의 상기 화합물의 투여는 특히 안과 적용에서, 바람직하게 국소적 투여에 의한다. 그러나, 본 발명은 예를 들어 안 내(intraocular) 및 안 주위의 주사, 전신성 전달(예를 들어, 경구 또는 예를 들어 피하, 근육내, 정맥 투여와 같은 다른 비경구 경로), 또는 종양내(intratumoral) 전달을 또한 포함하므로 국소적 전달에 제한되는 것이 아니다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 눈의 뒤로 전달하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본 발명의 적어도 하나의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 조성물을 제조하고 상기 전달이 필요한 개체의 눈에 상기 조성물을 전달하는 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 종양내로 전달하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본 발명의 적어도 하나의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 조성물을 제조하고 상기 전달이 필요한 개체의 종양에 상기 조성물을 전달하는 것을 포함한다.
본 발명의 조성물, 및 보다 구체적으로 안과 조성물 또는 항종양 조성물을 제조하기 위해서, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물의 치료학적 유효량은 당업계에 잘 알려진 바와 같이 비히클 내에 위치한다. 예를 들어, 스테로이드를 함유하는 국소 안과 제형은 미국특허 제5,041,434호에서 기술하고 있으며, 높은 점성을 가진 겔을 형성하기 위해 안과적 약물 및 고 분자중량(high molecular weight) 고분자(polymer)의 지연 방출 안과 제형은 미국특허 제4,271,143호 및 미국특허 제 4,407,792호에 기술하고 있다. 또한, GB 2007091은 카르복시비닐 고분자, 수-용성 기본 물질 및 안과 약물의 수성 용액을 포함하는 겔 형태의 안과 조성물을 기술하고 있다. 대안적으로, 미국특허 제4,615,697호는 조절된 방출 조성물 및 바이오접착제(bioadhesive)에 기초한 이용 방법 및 항-염증 제제와 같은 치료 제제를 기술하고 있다.
투여되는 본 발명의 상기 화합물의 양 및 본 발명의 상기 방법에서 사용되는 상기 조성물의 농도는 선택된 용해 제제, 전달 시스템 또는 디바이스, 환자의 임상 컨디션, 상기 조성물 내 화합물의 부작용 및 안정성에 의존한다. 따라서, 임상의는 본 발명의 상기 화합물의 적절한 농도를 포함하는 적절한 제제를 사용하고 유사한 타입의 환자들 또는 투여한 환자들의 임상적 경험에 의존하여 투여될 제형의 양을 선택한다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 결정형 염 및 각각의 부분 입체이성질체의 제조방법이 제공된다.
본 발명 화합물들을 제조하기 위한 다양한 합성 경로가 있지만, 모든 것은 합성 유기 화학자에게 알려진 화학에 달려있다. 따라서, 화학식 Ⅰ으로 표시되는 화합물들은 문헌에 기재된 제조방법에 따라 합성될 수 있고 이는 당업자에게 잘 알려져 있다. 전형적인 문헌 자료는 "Advanced organic chemistry", 4판(Wiley), J March, "Comprehensive Organic Transformation", 2판(Wiley), R. C. Larock, "Handbook of Heterocyclic Chemistry" 2판(Pergamon), A. R. Katritzky), "Synthesis", "Acc. Chem. Res.", "Chem. ReV"와 같은 리뷰 논문들, 표준 문헌 서치 온라인 또는 "Chemical Abstracts" 또는 "Beilstein"과 같은 이차 자료로부터 검색되는 일차 문헌 자료이다. 본 발명의 화합물들은 특정 대표적 화합물들에 대하여 여기 실시예에서 예로서 든 방법과 유사한 방법으로 합성될 수 있다. 상기 실시예 부분에서 기재된 절차, 및 공지된 제조방법을 이용하여 당업자는 여기서 개시된 상기 화합물들을 제조할 수 있다.
다른 실시양태에서, 포장 재료 및 상기 포장 재료 내에 포함된 조성물을 포함하는 키트가 제공되며, 여기서 상기 포장 재료는 상기 조성물이 제대로 기능하지 못하는 혈관 투과성에 관련한 질환의 치료용으로 사용될 수 있음을 나타내는 라벨을 포함하고, 여기서 상기 조성물은 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 포장 재료 및 상기 포장 재료 내에 포함된 조성물을 포함하는 키트가 제공되며, 여기서 상기 포장 재료는 상기 조성물이 제대로 기능하지 못하는 혈관 투과성에 관련되고 심근경색, 뇌졸중, 울혈성 심부전, 허혈성 또는 재관류(reperfusion) 손상, 암, 관절염, 또는 다른 관절병, 망막증 또는 유리체망막병증, 시력 감퇴, 자가면역 질환, 혈관 누수 신드롬, 염증 질환, 부종, 이식 거부, 화상 또는 급성 또는 성인 호흡부전증(ARDS)으로부터 선택되는 질병들의 치료용으로 사용될 수 있음을 나타내는 라벨을 포함하고, 여기서 상기 조성물은 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물을 포함한다.
바람직한 일 실시양태에서, 포장 재료 및 상기 포장 재료 내에 포함된 조성물을 포함하는 키트가 제공되며, 여기서 상기 포장 재료는 상기 조성물이 제대로 기능하지 않는 혈관 투과성과 관련한 안과 질병의 치료용으로 사용될 수 있음을 나타내는 라벨을 포함하고, 여기서 상기 조성물은 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 결정형 염, 및 각각의 부분 입체이성질체를 포함한다.
당업자는 여기서 기재된 본 발명이 여기서 구체적으로 기재된 것 외에 다른 변형 및 개조(variations and modifications)가 가능함을 알 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 변형 및 개조를 포함한다. 본 발명은 또한 독립적으로 또는 집합적으로 명세서에서 가리키거나 인용하는 단계, 특성, 제형, 및 화합물들의 모든 것 및 상기 단계, 특징의 어떠한 둘 또는 그 이상의 모든 조합을 포함한다.
본문에서 인용한 각각의 문헌, 참조, 특허 출원 또는 특허는 참조로서 그 전체가 여기에 명백히 포함되고, 이는 독자가 본문의 일부로서 읽고 이해해야 함을 의미한다. 본문에서 인용한 상기 문헌, 참조, 특허 출원 또는 특허는 본문에서 반복되지 않으며 단지 간결하게 되어있다.
본 발명은 여기서 기재된 구체적인 실시양태에 의해서 범위가 제한되지 않고, 상기 구체적 실시양태는 예를 들기 위한 것이다. 기능적인 등가 제품, 제형 및 방법은 명백하게 여기서 기재된 본 발명의 범위 내이다.
여기서 기재된 본 발명은 하나 또는 그 이상 범위의 값(예를 들어 크기, 농도 등)을 가질 수 있다. 값의 범위는 상기 값이 상기 범위의 경계에 정의된 값에 매우 근접하여 동일 또는 상당히 동일한 결과를 초래하는 상기 범위에 근접한 값, 및 상기 범위를 정의하는 값들을 포함하여, 상기 범위 내의 모든 값을 포함한다고 이해될 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명의 대상인 화합물들의 제조를 예시하기 위한 것이고 청구항에 어떠한 제한을 의미하는 것이라고 이해해서는 안된다. 상기 실시예들의 각 화합물의 프로톤 마그네틱 공명 스펙트럼은 각 구조와 일치한다.
실시예
1 - 일반적인 화학식 (Ⅰ)의 화합물들의 합성
1.1 일반적인 방법
단계 A - 극성 용매에서 -100 내지 300℃, 가장 바람직하게 50 내지 150℃에서 임의로 치환된 B1, B2- 페닐 붕산 1 당량과 7- 브로모 -[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2- 일아민 또는 6- 브로모 -[1,2,4] 트리아졸로 [1.5-a]피리딘-2- 일아민의 커플링
Figure pct00002

단계 B - 극성 용매에서 -100 내지 300℃, 가장 바람직하게 50 내지 150℃에서 임의로 치환된 B1, B2-7 또는 6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2- 일아민 의 1 당량과 3 또는 4-치환된 브로모 - 페닐의 커플링
Figure pct00003

화학식 Ⅰ의 화합물들 및 또한 이의 제조를 위한 출발 물질들은, 상기 반응들에 적합하고 알려진 반응 조건들 하에 정밀하게 하기 위해 실시예들에 기재된 방법에 의하거나, 그 자체로 알려진 방법으로서, 문헌(예를 들어 Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Theime Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Imc., New York)에 기재된 방법에 의해 제조된다. 용도는 또한 그 자체로 알려진 변이형(variant)으로 다양하게 구성될 수 있으나, 여기서는 보다 자세하게 언급하지는 않는다.
청구된 제조방법의 상기 출발물질은 원한다면, 상기 반응 혼합물로부터 인 사이튜 분리하는 것이 아니라, 대신에 상기 출발물질들을 즉시 상기 화학식 Ⅰ의 화합물들로 추가로 전환시킬 수 있다. 한편, 상기 반응은 단계적으로 수행할 수 있다.
바람직하게, 상기 화합물들의 상기 반응은 적당한 용매의 존재 하에 수행하는데, 이 때 각 반응 조건 하에서 불활성인 것이 바람직하다. 적당한 용매의 예로는 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 하이드로카본; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에틸렌, 테트라클로로메탄, 클로로포름, 또는 디클로로메탄과 같은 염소화 하이드로카본; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올, 또는 tert-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(diglyme)와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부타논과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드(DMF) 또는 N-메틸 피롤리디논(NMP)와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 설폭사이드(DMSO)와 같은 설폭사이드; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물들; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매들의 혼합물 또는 물과의 혼합물들이 있다. 극성 용매가 일반적으로 바람직하다. 적당한 극성 용매들에 대한 예는 염소화 하이드로카본, 알콜, 글리콜 에테르, 니트릴, 아미드, 및 설폭사이드 또는 그들의 혼합물이다. 보다 바람직하게는 아미드, 특히 디메틸포름아미드(DMF)이다.
상기 기재된 바와 같이, 반응 온도는 약 -100℃ 내지 300℃이고, 상기 반응 단계 및 사용한 조건에 의존한다.
반응 시간은 일반적으로 수 분 내지 수 일의 범위 내이고, 각각의 화합물들 및 각각의 반응 조건의 반응성에 의존한다. 적당한 반응 시간은 당업계에 알려진 방법들, 예를 들어 반응 모니터링에 의하여 쉽게 결정할 수 있다. 상기 주어진 반응 온도에 기초하면, 적당한 반응 시간은 일반적으로 10분 내지 48시간의 범위 내에 있다.
여기서 기재된 모든 반응은 임의로 하나 또는 그 이상의 가공(working up) 절차 및/또는 분리 절차를 거칠 수 있다. 적당한 상기 절차들은 당업계에 알려져 있고, 예를 들어 Houben-Wiley, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)와 같은 표준 문헌들(works)로부터 알 수 있다. 상기 절차들에 대한 예로는 용매 증발, 증류, 결정화, 분획 결정화, 추출 절차, 세척 절차, 소화 절차, 여과 절차, 크로마토그래피, HPLC에 의한 크로마토그래피 및 건조 절차, 특히 진공 및/또는 고온에서의 건조 절차를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
약자 및 두문자(Acronyms) 목록
AcOH 아세트산, 안(anh) 무수의, atm 대기(s), BOC tert-부톡시카르보닐, CDⅠ 1,1'-카르보닐 디이미다졸, conc 농축된, d 일(s), dec 분해, DMAC NN-디메틸아세트아미드, DMPU 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(ⅠH)-피리미디논, DMF NN-디메틸포름아미드, DMSO 디메틸설폭사이드, DPPA 디페닐포스포릴일 아자이드, EDCI 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카프보디이미드, EtOAc 에틸 아세테이트, EtOH 에탄올(100%), Et2O 디에틸 에테르, Et3N 트리에틸아민, h 시간(s), MeOH 메탄올, pet. ether 석유 에테르(끓는 범위 30-60℃), temp 온도, THF 테트라하이드로퓨란, TFA 트리플루오로AcOH, Tf 트리플루오로메탄설포닐.
본 발명의 일반적인 화학식 Ⅰ의 화합물들은 상기 기재된 단계 A 및 B의 절차 및 실시예에 따라 제조할 수 있다. 모든 제조 방법에 있어서, 모든 출발물질은 알려져 있거나 알려진 출발물질로부터 쉽게 제조할 수 있다.
1.2 중간체
모든 제조 방법에 있어서, 모든 출발물질은 알려져 있거나 하기 일반적인 방법에 의해서 알려진 출발물질로부터 쉽게 제조할 수 있다.
Figure pct00004

상기 화합물들은 일반적인 방법으로 제조할 수 있고, 하기 절차는 WO2007/095588(노바티스)에 기술되어 있다.
중간체 1의 합성: 6-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2- 일아민
40ml DMF/10ml EtOH/10ml 물의 혼합물 중에 2-클로로-5-메톡시 페닐붕산(3.38g, 22.5 mmol, 1.5eq), 6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5,-a]피리딘-2-일아민(3.2g, 15 mmol, 1eq), 및 Na2CO3(6.36g, 60 mmol, 4eq)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 1.733g(1.5 mmol, 0.1eq)를 가했다. 아르곤 하에서 2시간동안 반응을 환류(100℃)시켰다. 그 후 실온에서 식혔고, 상기 생성물을 물로 침전시키고, 여과하고, 물, 에테르 및 펜탄으로 세척하여 옅은 노란 분말(3.21g, 13 mmol, 90% 수율)을 얻었다.
Figure pct00005

중간체 2의 합성: 7-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2- 일아민
7-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민은 7-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민으로부터 시작하여 중간체 1에 대해서 개시한 방법에 따라 합성하였다.
중간체 3의 합성: 3-(2-아미노-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-6-일)4- 클로로 -페놀
0℃로 식힌 90ml의 디클로로메탄 중의 6-(2-클로로-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민 5.560g(20.24 mmol, 1eq)의 현탁액에 조심스럽게 1M의 BBr3의 1M 용액 60ml를 가하였다. 상기 용액을 2시간동안 교반하였다. 그 후 NaHCO3의 포화 용액을 가하여 pH를 pH 8로 조정하였다. 침전 생성물을 여과하고 에테르로 세척하고, 건조하여 흰 분말 4.856g(19 mmol, 92%)을 얻었다.
중간체 4: 3-(2-아미노-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-7-일)-4- 클로로 -페놀
3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-4-클로로-페놀은 7-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민으로부터 시작하여 중간체 3에 대해 개시한 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00006

1.3. 본 발명의 화합물들
본 발명 N°5 화합물의 합성
54mg (0.06 mmol, 0.03eq)의 Pd2(dba)3, 18mg (0.04 mmol, 0.02eq)의 5-(디-터트-부틸-포스파닐)-1',3',5'-트리페닐-1'H-[1,4']비피라졸일 및 263mg (4.73 mmol, 2.15eq)의 KOH에 3ml의 터트아밀알콜 및 400㎕의 물을 가하고 상기 현탁액을 10분동안 교반하였다. 그 후 573mg (2.20 mmol, 1eq)의 6-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸[1,5-a]피리딘-2-일아민 및 713mg (2.64 mmol, 1.2eq)의 1-[2-(4-브로모-페녹시)-에틸]-피롤리딘을 가하였고, 이어서 3ml의 터트아밀 알콜 및 400㎕의 물을 가하고 상기 혼합물을 아르곤 하에서 3시간동안 80℃에서 교반하였다. 그 후 상기 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 그리고 나서 상기 화합물을 메탄올 중에 용해시키고 에테르 중 1M의 HCl을 가하였다. 그 후 침전 화합물을 여과하고, 에틸 아세테이트 및 에테르로 세척하여 549mg의 흰 분말(1.13 mmol, 51%)을 얻었다.
1-[2-(4-브로모-페녹시)-에틸]-피롤리딘은 Sigma-Aldrich에서 구매할 수 있다. 다른 유도체들은 전형적인 유기 합성방법을 사용하여 합성하여 얻을 수 있다. 일부 화합물들은 prep HPLC로 또한 정제할 수 있다. 본 발명자들은 254nm에서 모니터링하는 UV 검출기를 갖춘 Aglient 1200 시리즈 semi-prep를 사용하였다. 화합물들을 ZORBAX, SB-C18 컬럼(21.2mm x 100mm, 5㎛)으로 정제하였다. 그래디언트는 전형적인 물/아세토니트릴 그래디언트(95% 아세토니트릴에 대하여 5%로 시작하여 50% 물의 범위)를 이용하여 15분동안 50ml/mn의 유속으로 수행하였다.
본 발명의 하기 화합물들은 상기 기재한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011

2 - 본 발명 화합물들의 용해도 분석
화합물들의 용해도는 하기 절차를 이용하여 수성 매질에서 확인하였다.
화합물의 2 mg을 pH 5의 200㎕ 완충제(아세트산/KOH)용액에 가하였다. 그 후 용액을 24시간동안 실온에서 교반하고 16,000rpm으로 10분간 원심분리하였다. 상청액을 HPLC 및 UV 검출기로 분석하였다. 주어진 화합물 농도의 계산은 다른 농도에서 DMSO-용매화 화합물을 이용하여 독립적으로 얻은 보정 경사(calibration slope)에 실험적 경사 하 면적을 보고함으로서 수행하였다.
시험한 화합물들은:
하기 참고 화합물들은 WO2005096784(화합물 CL)에 개시되어 있다.
Figure pct00012

3 - 본 발명 화합물들의 저해 상수 측정
여기서 기재된 스크리닝 및 프로파일링은 Caliper Life Sciences의 등록상표 LapChip™ 기술을 이용하여 수행하였다. Caliper LC3000 및 EZ Reader Ⅱ 기구는 시험 개발, 일차 스크리닝, 선택성 스크리닝, 구조-활성 관계(SARs)의 생성, 및 작용기전 (MOA)연구를 위한 약물 전달과정 전반에 넓게 사용한다. 상기 LacChip™ 기술은 카이네이스, 프로테아제, 포스파테이즈, 히스톤 디아세틸레이즈(HDAC), 포스포디에스터레이즈 및 아실-트랜스퍼레이즈와 같은 효소적 '타겟'에 특히 적합하다. 상기 기술의 핵심적인 장점은 기질 및 생산물의 분리 및 직접적 측정이며, 이는 신호-대-잡음비는 더 높이면서 잘못된 양성/음성 결과는 낮추는 것을 가능하게 한다. 상기 직접 측정은 또한 관심 카이네이스 작용에 관련되지 않은 효소적 활성의 확인 및 제거도 가능하게 한다.
일반:
오프-칩(off-chip) 인큐베이션 모빌리티-시프트 카이네이스 시험은 형광 펩타이드 기질의 포스포릴화된 생성물로의 전환율을 측정하기 위해 미세유체 칩을 사용한다. 미세적정 플레이트 웰로부터, 반응 혼합물들을 모세 빨대를 통해 상기 칩으로 도입시키고, 비포스포릴화된 기질 및 포스포릴화된 생성물을 전기영동으로 분리시키고 레이저-유도 형광으로 검출한다. 시간이 지나면서 형광 신호의 특징이 반응 정도를 나타냈다. 상기 포스포릴화된 생성물은 비-포스포릴화된 기질보다 상기 칩을 더 빠르게 이동하고, 상기 펩타이드의 두 형태로부터 신호가 뚜렷한 피크로 나타난다. Caliper's 데이타 분석 소프트웨어(HTSWA)는 피크 높이를 확인하고, 상기 생산물 비로부터 피크 합계 P/(P+S) 및 퍼센트 % 전환율을 계산한다. 이 값은 플레이트 상에 화합물 웰들과 대조분 웰들을 비교하기 위해 사용하고, 이로서 상기 화합물의 저해 %값을 확인한다. % 저해율을 계산하기 위해 사용한 공식은 다음과 같고, 여기서 C100 %는 100% 활성 웰들의 평균 %전환율이고 C0 %는 0% 활성 웰들의 평균 %전환율이다:
(1-(샘플의 %전환율 - C0 %)/(C100 %-C0 %))*100
구체적:
LC3000 Src 및 Lyn 시험
화합물들을 100% DMSO에 용해시키고 최종적으로 원하는 스크리닝 농도로 25 배 희석하였다. 일련의 희석액들은 특정 연구를 위한 구체적인 농도를 얻기 위해 제조되었다. 각 농도의 일(one) ㎕를 2번 384-웰 Greiner 미세적정 플레이트로 옮겼다. 일반적으로 정제된 카이네이스(다양한 공급회사), 100mM HEPES, pH 7.5, 1mM DTT(Calbiochem, 2333153), 10mM MgCl2(Sigma, M-1028) 또는 10mM MnCl2(Sigma, M-1787)(시험 특이적), 및 0.002% Brij-35(Sigma, B4184)를 함유하는 12㎕의 효소 완충제를 각 웰에 첨가하였다. 화합물 및 효소는 15분동안 전-배양시켰다. 100mM HEPS, pH 7.5, 1.5μM의 형광-라벨된 펩타이드(관심 카이네이스에 특이적), ATP(KM이 명백한, Sigma, A9187), 및 0.002% Brij-35를 함유하는 12㎕의 펩타이드/ATP 완충제를 반응 개시를 위해 각 웰에 첨가하였다. 일반적으로 반응은 반응의 선형 범위로 펩타이드의 포스포릴화된 생성물로의 적당한(15~40%) 전환율을 얻기 위해 실온에서 1~1.5시간동안 배양하였다. 반응은 45㎕의 종결 완충제(20mM EDTA를 함유하는)를 첨가함으로서 종결시켰다. 그 후 플레이트들을 12-빨대 Lapchip을 사용하여 LabChip 3000으로 읽었다. % 전환율 값 및 % 저해값을 기재한대로 얻었고, 화합물들의 IC50 곡선은 Graphpad Prism Version 4 또는 5.01로 생성하였다. S자 용량 반응을 이용하는 비선형 곡선 피트(fit)를 사용하여 IC50 곡선을 그래프화하고 IC50 값 및 꼭지점을 확인하였다.
본 발명의 화합물들이 Src 및 Lyn 카이제이즈에 대하여 10nM 미만의 IC50을 가짐이 나타났다.
4 - 본 발명 화합물들의 세포-기초 시험
4.1 - 세포적정 -글로( Glo ) ( ATP ) 생존력 / 증식 시험
MDA-MB-231은 생존력 및 증식에 대한 Src 카이네이스 경로에 매우 의존적인 인간 유방암 세포주이다. 그러므로, 세포 대사 활성을 다루는 두 가지 다른 방법을 사용하여, 본 발명의 화합물들이 MDA-MB-231 세포들의 생존력/ 증식을 감소시키는 능력을 평가하였다. 또한, 본 발명 화합물들이 인간 혈관 내피 세포(HUVECs)의 VEGF-유도 증식에 저항하는 능력을 시험하였다.
시험 특징:
MDA-MB-231 세포는 5% CO2 , 37℃에서 10% 우태아혈청(FBS)으로 보충되어 상기 세포주에 특정된 배지 내의 185㎠ 통풍(vented) 배양 플라스크에서 80% 이하의 컨플루언스의 고정 배양으로 유지시켰다. 증식 시험을 위해 상기 고정 세포들을 트립신-EDTA로 배양 플라스크로부터 수집하여 시험을 위해 0.1~5% FBS를 함유하는 개별 배지에 재현탁시켰다.
ATP(Promega의 CellTiter-Glo 시약)의 세포 내용물은 하기 원리에 기초하여 발광 방출로 측정하였다:
ATP(상기 셀에 제공된)의 존재 하에 루시페린이 옥시루시페린으로 전환하였고 빛이 방출되었다. 상기 세포 내의 ATP 내용물은 생산된 옥시루시페린 및 발광량에 비례한다.
배양조건:
0.1ml 당 1,000개 세포의 현탁액 중의 세포 0.1ml를 희고 편평한 96 웰 플레이트의 바닥에 놓았다. 시험 화합물들을 첨가하기 전에 세포들을 2-4시간동안 플레이트에 고정시켰다.
매질에 현탁된 시험 화합물들 0.05ml를 최종 용적 0.15ml가 되도록 웰에 첨가하였다. 배양 배지는 상기 배양 배지로 세포 생존력을 측정하기 전 3-4일 동안 상기 시험 화합물들과 함께 배양시켰다. 배양 기간이 4일보다 길어지면 상기 최종 배양 용적을 0.2ml 까지 증가시켜야만 한다.
처리 종결시에 상기 배양 배지 매질 0.05 ml를 다중채널 피페터로 상기 웰 표면을 빨아들여 각 웰에서 제거하였다.
저조도에서 상기 CellTiter-Glo 시약을 각 웰에 첨가하고 각 웰의 내용물을 부드럽게 위 아래로 피펫팅하여 교반하였다.(각 플레이트를 Envision 플레이트 리더기로 해독하기 전까지 포일로 덮었다.)
해독:
발광은 Envision 2103 다중-라벨 리더기(PerkinElmer)로 해독하였다.
데이타 계산:
세포 증식은 대조군 웰(미처리함)의 퍼센트로 표현하였다.
본 발명 화합물들은 IC50 < 500nM로 세포 증식을 저해함을 나타냈다.
4.2 - WST -1 (미토콘드리아 대사) 생존력/ 증식 시험
시험 특징:
상기 시험은 배양한 세포들의 미토콘드리아 대사 활성을 WST-1 기질의 생산물로의 전환율에 기초하여 440nm에서 측정된 최적의 밀도로 측정하였다.
MDA-MB-231 세포는 5% CO2 , 37℃에서 10% 우태아혈청(FBS)으로 보충되어 상기 세포주에 특정된 배지 내의 185㎠ 통풍(vented) 배양 플라스크에서 80% 이하의 컨플루언스의 고정 배양으로 유지시켰다. 증식 시험을 위해 상기 고정 세포들을 트립신-EDTA로 배양 플라스크로부터 수집하여 시험을 위해 0.1~5% FBS를 함유하는 개별 배지에 재현탁시켰다.
WST-1 시험(로슈의 WST-1 시약)은 기질 (4-[3-(4-아이오도페닐)-2-(4-니트로페닐)-2H-5-테트라졸리오]-1,3-벤젠 디설포네이트)의 포르마잔으로의 미토콘드리아 대사에 기초하였고 그 흡수는 440nm에서 측정하였다.
배양 조건:
세포 0.1ml 부분 표본(aliquots)를 웰에 주입하였다. 세포들을 96-웰 플레이트의 깨끗하고 편평한 바닥에 0.1ml 당 500-1000 세포의 밀도로 주입하였다. 세포들은 시험 화합물의 첨가 전에 2-4시간동안 플레이트에서 고정시켰다.
매질에 현탁된 시험 화합물들 0.05ml를 최종 용적 0.15ml가 되도록 웰에 첨가하였다. 배양 배지는 상기 배양 배지로 세포 생존력을 측정하기 전 3-4일 동안 상기 시험 화합물들과 함께 배양시켰다. 배양 기간이 4일보다 길어지면 상기 최종 배양 용적을 0.2ml 까지 증가시켜야만 한다.
처리 종결시에 WST-1 용액 0.015ml를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 CO2 배양기로 회수하고 1-3 시간동안 37℃에서 배양시켰다. 배양 후에, 상기 플레이트를 상기 배양기로부터 제거하였고 미세-적정 플레이트 쉐이커에 좋고 부드럽게 2분동안 흔들었다.
해독:
각 웰의 440nm에서 최적 밀도는 Spectra-max plus 384 플레이트 리더기를 이용하여 확인하였다.
데이타 계산:
세포 증식은 대조군 웰(미처리함)의 퍼센트로 표현하였다.
본 발명 화합물들은 IC50 < 500nM로 증식을 저해함을 나타냈다.
5. 인 비보 데이타
망막혈관장벽 붕괴의 래트 ( rat ) 모델에서 혈관 누수 저해
본 발명자들은 래트에서 VEGF-유도성 망막혈액장벽 붕괴의 망막 누수를 감소시키는 지에 대하여 본 발명 화합물 5의 국소적 투여 효과를 조사하였다.
래트들의 각 눈에 5㎕(100ng)의 재조합 래트 VEGF 164(RD systems)를 단일 안내 주사(Intravitreal injection)하였다.
VEGF 주사 후 27시간동안, 본 발명의 시험 화합물 5의 0.58%(5.8mg/ml 완충제 pH 5) 및 본 발명의 화합물이 없는 대조군을 열여섯마리의 래트 눈에 6번 국소적 투여(10㎕)하였다.
VEGF 챌린지 후 27시간에, 에반스 블루 염료(45mg/kg)를 정맥으로 주사하였고 상기 염료를 두 시간동안 순환시켰다.
그 후, 각 래트에서 상기 염료를 제거하기 위해 2분동안 pH 3.5(37℃) 0.05M 시트레이트 완충제를 정맥 주사하였다. 상기 정맥 주사(perfusion) 후 즉시 양 눈을 적출하였고 에반스 블루 염료를 포름아미드(Qaum et al Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.2001, Vol 42, No 10)에서 각 망막을 배양시킴으로서 추출하였다. 그 후, 흡광도는 620nm에서 분광기를 이용하여 측정하였다.
망막혈관장벽의 붕괴는 상기 혈장 내의 에반스 블루 농도에 의해 정상화된 망막 내의 에반스 블루의 농도에 비례하였다.
결과
본 발명자들은 본 발명의 화합물이 혈관 누수 및 보다 특히 당뇨성 망막병증, 망막 정맥 폐색, 및 삼출연령관련황반변성(wet age-related macular degeneration)와 같은 유리체/망막 질환과 관련한 혈관 누수를 줄이는데 유용하다는 증거를 제공하면서, 대조군과 비교하여 본 발명에 따른 화합물들이 71%까지 혈관 누수를 감소시켰다는 것을 밝혀냈다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 (Ⅰ)을 가지는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    [화학식 Ⅰ]
    Figure pct00013


    여기서:
    A1 및 A2는 N 또는 C이고, 단 A1 또는 A2 중 하나가 N이고 A1 또는 A2 중 하나가 탄소이고,
    R1 및 R2는 수소, C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -할로겐, -CF3, -OR4 이고,
    R3는 수소, C1-C4 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -CF3, -OR4, -OCOR4, -COR4, -NR4R5, -NR4COR5, -NR4COOR5, -(C1-C4 알킬)OR4, -(C1-C4 알킬)COR4, -(C1-C4 알킬)NR4R5, -(C1-C4 알킬)NR4COR5, -(C1-C4 알킬)NR4COOR5이고,
    X는 결합, 또는 (CH2)aW(CH2)b, (CH2)aW(CH2)bY(CH2)c 또는 -[(CH2)aW(CH2)b]m-(Z)e-[(CH2)cY(CH2)d]n이고, 여기서:
    a, b, c 및 d는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고,
    e는 0, 1 또는 2이고,
    n 및 m은 독립적으로 0 또는 1이고,
    W는 -CO-, -O-, -SO2-, -CH2-，-CHOH-，-NR6-, NR7CONR8 또는 NR7S02NR8이고,
    Y는 -CO-, -O-, -SO2，-CH2，-CHOH-또는-NR6-, NR7CONR8 또는 NR7S02NR8이고
    Z는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴으로 구성된 군으로부터 선택되고, e가 2일 때, 각각의 Z 모이어티(moiety)는 독립적으로 서로 선택되고
    R4, R5 및 R6는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬이고 여기서 R4 및 R5가 함께 5-7원자 고리를 형성할 수 있고,
    R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬이고 여기서 R7 및 R8은 함께 5-7원자 고리를 형성할 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서, R1은 아릴, 보다 바람직하게 페닐인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 R9 및 R10으로 치환되고 여기서 상기 R9/R10은 C1-C4 알킬(바람직하게 CH3), 할로겐(바람직하게 -Cl) 또는 -OH인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1은 페닐이고 2, 5 또는 6 위치에서 R9 및 R10으로 치환된 화합물.
  5. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소 및 C1-C4 알킬의 군에서 선택된 화합물.
  6. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, X는 (CH2)aW(CH2)b이고 여기서 a는 0이고, b는 2이고, W는 -O-인 화합물.
  7. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, X는 (CH2)aW(CH2)bY(CH2)c이고, 여기서 a는 0이고, b는 1이고, c는 0이고, W는 -O- 및 Y는 -CO-인 화합물.
  8. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -[(CH2)aW(CH2)b]m-Z-[(CH2)cY(CH2)d]n이고, 여기서 m은 0이고, n은 1이고, c는 0이고, d는 0 또는 2이고, Y는 -CO- 또는 부재 및 Z는 이미다졸린-2-온 또는 피페라진인 화합물.
  9. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 헤테로사이클로알킬, 바람직하게 피롤리딘인 화합물.
  10. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 R9으로 치환되고, 여기서 상기 R9는 바람직하게 -COOH, -N[CH3]2 또는 -COOR4이고, 여기서 상기 R4는 바람직하게 C1-C4 알킬인 화합물.
  11. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 헤테로아릴, 바람직하게 피리딘인 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    4-클로로-3-{2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-페놀, 하이드로클로라이드,
    2-{4-[6-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페녹시}-1-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-에타논, 하이드로클로라이드,
    1-{4-[6-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-이미다졸리딘-2-온,
    (S)-1-(2-{4-[6-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페녹시}-아세틸)-피롤리딘-2-카르복시산,
    4-클로로-3-{8-메틸-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-페놀, 하이드로클로라이드,
    4-클로로-3-{2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-페놀, 하이드로클로라이드,
    4-클로로-3-{2-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-페놀,
    4-클로로-3-{2-[3-(2-몰폴린-4-일-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-페놀,
    4-클로로-3-[2-(3-피라졸-1-일-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-페놀,
    4-클로로-3-{2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-페놀,
    4-클로로-3-{2-[3-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-페놀,
    4-클로로-3-{2-[3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-페놀,
    4-클로로-3-[2-(4-하이드록시메틸-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-페놀,
    4-클로로-3-[2-(3-하이드록시메틸-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-페놀,
    4-[6-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-벤젠술폰아미드,
    4-클로로-3-{2-[4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-페놀,
    1-{4-[6-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-이미다졸리딘-2-온,
    3-[6-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-벤젠술폰아미드,
    2-{4-[6-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페녹시}-아세트아미드,
    2-{3-[6-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페녹시}-아세트아미드,
    4-클로로-3-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-페놀,
    4-클로로-3-[2-(4-페녹시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-페놀,
    4-클로로-3-[2-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-페놀,
    3-[2-(4-벤질옥시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-4-클로로-페놀,
    1-{4-[6-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-이미다졸리딘-2-온,
    5-[6-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-벤조퓨란-2-카르복시산,
    1-{4-[6-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-3-메틸-이미다졸리딘-2-온,
    1-{4-[6-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-3-(2-메톡시-에틸)-이미다졸리딘-2-온,
    1-[(4-{[6-(2-클로로-5-하이드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}벤젠)술포닐]-3-에틸우레아,
    1-(4-{4-[6-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-2-메톡시-에타논,
    (4-{4-[6-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메타논,
    1-{4-[6-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-우레아, 및
    4-클로로-3-{2-[4-(2-피페라진-1-일-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-페놀로 구성된 군에서 선택된 화합물.
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