JP2014503567A5 - - Google Patents

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  1. 以下の化合物：
    ２−アミノ−９−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
    ２−アミノ−８−フェニル−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
    ２−アミノ−９−メチル−８−フェニル−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、および
    ２−アミノ−９−メチル−８−フェニル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド
    は除外されることを条件とする、式（Ｉ）
    Figure 2014503567
     ［式中、
    Ｒ１は、水素、ハロゲンであるか、またはアミノ、直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される場合によって置換されている基であり、
    Ｒ２は、−ＮＨＲ”および−Ｎ（ＯＲ’’’）Ｒ”（ここで、Ｒ”およびＲ’’’は、それぞれ独立して、水素、または直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される場合によって置換されている基であり、
    Ｒ３は、水素、または直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される場合によって置換されている基であり、
    Ｒ４は、水素、または直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される場合によって置換されている基であり、
    Ｘは、−ＮＲ’−、−Ｏ−または−Ｓ−（ここで、Ｒ’は、水素、または直鎖もしくは分枝のＣ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される場合によって置換されている基であるか、またはＲ１およびＲ’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳの中から選択される１個のさらなるヘテロ原子を場合によって含む、５から６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基を形成してもよい。）から選択される基であり、
    Ａは、−（ＣＨ ２ ） ２ −、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２から選択される基である。］
    の化合物またはその医薬として許容される塩。
  2. Ｘが基−ＮＲ’−であり、Ｒ２が基−ＮＨＲ”またはＮ（ＯＲ’’’）Ｒ”（ここで、Ｒ”は、水素、または直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ４−アルキル基およびアリールから選択される場合によって置換されている基である。）であり、ならびにＲ１が、直鎖または分枝のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される場合によって置換されている基である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. Ｘが基−Ｏ−であり、Ｒ２が基−ＮＨＲ”またはＮ（ＯＲ’’’）Ｒ”（ここで、Ｒ”は、水素、または直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ４−アルキルおよびアリールから選択される場合によって置換されている基である。）であり、ならびにＲ１が、直鎖または分枝のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される場合によって置換されている基である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ｘが基−Ｓ−であり、Ｒ２が基−ＮＨＲ”またはＮ（ＯＲ’’’）Ｒ”（ここで、Ｒ”は、水素、または直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ４−アルキルおよびアリールから選択される場合によって置換されている基である。）であり、ならびにＲ１が、直鎖または分枝のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される場合によって置換されている基である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（メトキシメチル）−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
    ２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
    Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（｛２−メトキシ−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
    Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
    Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
    Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
    ２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
    ２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
    Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ−９−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
    Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−９−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
    Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（｛２−メトキシ−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−９−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
    Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−［（４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−９−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
    Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−９−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
    ２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−フェニルエチル］−９−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
    ２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１０−メチル−５，６，７，１０−テトラヒドロピロロ［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド、
    ８−メチル−２−（メチルスルファニル）−９−（プロパン−２−イル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
    ８−メチル−２−（メチルスルファニル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
    ２−（メチルスルファニル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
    ２−（メチルスルファニル）−９−（プロパン−２−イル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
    ２−（ジメチルアミノ）−８−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
    ９−（２−ヒドロキシエチル）−８−メチル−２−（メチルスルファニル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
    ９−（２−ヒドロキシエチル）−２−（メチルスルファニル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
    ２−（ジメチルアミノ）−８−メチル−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
    ９−メチル−２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
    ８−メチル−２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
    ９−（２−ヒドロキシエチル）−８−メチル−２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
    ８−メチル−２−（メチルスルファニル）−９−（プロパン−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
    ９−エチル−２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
    ２−（メチルスルファニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
    ９−（シス４−アミノシクロヘキシル）−２−（メチルスルファニル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
    ９−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
    ２−（メチルスルファニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
    ２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
    ２−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
    ９−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド塩酸塩、および
    ９−（アゼパン−３−イル）−２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド塩酸塩
    からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される塩。
  6. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される塩を調製する方法であって、以下のステップを含む方法：
    ステップＡ）式（ＩＩ）
    Figure 2014503567
     （式中、Ａは請求項１で定義されたとおり（但し、−ＣＨ＝ＣＨ−を除く。）であり、およびＲ５は、場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。）
    の化合物を、式（ＩＩＩ）
    Figure 2014503567
     （式中、Ｒ２は、場合によって置換されているアルコキシである。）
    の化合物と反応させ、
    ステップＢ）得られた式（ＩＶ）
    Figure 2014503567
     （式中、Ｒ２は、場合によって置換されているアルコキシであり、Ｒ５は、場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり、およびＡは請求項１で定義されたとおり（但し、−ＣＨ＝ＣＨ−を除く。）である。）
    の化合物を、トルエンスルホニルメチルイソシアニドと強塩基の存在下で反応させ、
    ステップＣ）得られた式（Ｖ）
    Figure 2014503567
     （式中、Ｒ３およびＲ４は水素であり、Ａは請求項１で定義されたとおり（但し、−ＣＨ＝ＣＨ−を除く。）であり、Ｒ２は、場合によって置換されているアルコキシであり、ならびにＲ５は、場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。）
    の化合物を酸性または塩基性条件で選択的に加水分解して、式（ＶＩ）
    Figure 2014503567
     （式中、Ｒ３およびＲ４は水素であり、Ａは請求項１で定義されたとおり（但し、−ＣＨ＝ＣＨ−を除く。）であり、ならびにＲ２は、場合によって置換されているアルコキシである。）
    の化合物を得、
    あるいは、
    ステップＣａ）式（ＶＩ）（式中、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は請求項１で定義されたとおり（但し、水素を除く。）であり、Ａは請求項１で定義されたとおり（但し、−ＣＨ＝ＣＨ−を除く。）であり、およびＲ２は、場合によって置換されているアルコキシである。）の化合物は、式（ＶＩＩ）
    Figure 2014503567
     （式中、Ａは請求項１で定義されたとおり（但し、−ＣＨ＝ＣＨ−を除く。）である。）
    の化合物を、式（ＶＩＩＩ）
    Figure 2014503567
     （式中、Ｒ２は、場合によって置換されているアルコキシであり、およびＲ４は請求項１で定義されたとおり（但し、水素を除く。）である。）
    の化合物と反応させて、得ることができ、
    ステップＤ）得られた式（ＶＩ）（式中、Ｒ２は、場合によって置換されているアルコキシであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は請求項１で定義されたとおりであり、およびＡは請求項１で定義されたとおり（但し、−ＣＨ＝ＣＨ−を除く。）である。）の化合物を酸性条件で環化して、式（ＩＸ）
    Figure 2014503567
     （式中、Ｒ２は、場合によって置換されているアルコキシであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は請求項１で定義されたとおりであり、およびＡは請求項１で定義されたとおり（但し、−ＣＨ＝ＣＨ−を除く。）である。）
    の化合物を得、
    必要または望ましい場合には、
    ステップＥ）式（ＩＸ）（式中、Ｒ３は水素である。）の化合物を、式（Ｘ）
    Ｒ３−Ｌ （Ｘ）
    （式中、Ｌはメシル、トシル、ハロゲン原子などの適当な離脱基であり、およびＲ３は請求項１で定義されたとおり（但し、水素を除く。）である。）
    の化合物でアルキル化し、
    ステップＦ）得られた式（ＩＸ）
    Figure 2014503567
     （式中、Ｒ２は、場合によって置換されているアルコキシであり、Ｒ３およびＲ４は請求項１で定義されたとおりであり、ならびにＡは請求項１で定義されたとおり（但し、−ＣＨ＝ＣＨ−を除く。）である。）
    の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド誘導体と反応させ、
    ステップＧ）得られた式（ＸＩ）
    Figure 2014503567
     （式中、Ｒ２は、場合によって置換されているアルコキシ、Ｒ３およびＲ４は請求項１で定義されたとおりであり、ならびにＡは請求項１で定義されたとおり（但し、−ＣＨ＝ＣＨ−を除く。）である。）
    の化合物を、式（ＸＩＩ）
    Figure 2014503567
     （式中、Ｘは、単結合、または−ＮＲ’、−Ｏ−および−Ｓ−から選択される二価の基であり、ならびにＲ１およびＲ’は請求項１で定義されたとおりである。）
    の化合物と反応させて、式（Ｉａ）
    Figure 2014503567
    （式中、Ｘは、単結合、または−ＮＲ’、−Ｏ−および−Ｓ−から選択される２価の基であり、Ｒ２は、場合によって置換されているアルコキシであり、Ａは請求項１で定義されたとおり（但し、−ＣＨ＝ＣＨ−を除く。）であり、ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ’は請求項１で定義されたとおりである。）
    の化合物を得；式（Ｉａ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換し、および望ましい場合は、式（Ｉ）の化合物をその医薬として許容される塩に変換するか、または塩を遊離化合物（Ｉ）に変換する。
  7. タンパク質キナーゼ活性の調節不全に起因するおよび／または伴う疾患を治療する方法であって、前記疾患が卵巣癌、乳癌、黒色腫、結腸腫、白血病、膵臓癌、及び骨髄腫からなる群から選択され、必要としている哺乳動物に請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
  8. 少なくとも１種の細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤と組み合わせた放射線療法または化学療法レジメンを、必要としている哺乳動物に実施することをさらに含む、請求項７に記載の方法。
  9. 必要としている哺乳動物がヒトである、請求項７に記載の方法。
  10. タンパク質を有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と接触させる段階を含む、キナーゼタンパク質活性を阻害するインビトロ法であって、前記キナーゼタンパク質がＭＰＳ１、ＰＩＭ−１、及びＰＩＭ−２からなる群から選択される方法。
  11. 腫瘍血管形成および転移を阻害する、請求項７に記載の方法。
  12. １種以上の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される塩、ならびに少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤、担体および／または希釈剤を含む医薬組成物。
  13. １種以上の化学療法剤をさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬として許容される塩または請求項１２に記載のこの医薬組成物および１種以上の化学療法剤を、抗癌療法における同時、個別または逐次使用のための複合調製物として含む製品またはキット。
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