JP2016053042A5

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Publication number: JP2016053042A5
Application number: JP2015203440A
Authority: JP
Filing date: 2015-10-15
Publication date: 2016-08-12
Anticipated expiration: 2032-01-19

Claims

式（Ｉ）

［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲンであるか、またはアミノ、直鎖もしくは分枝のＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される場合によって置換されている基であり、
Ｒ２は、−ＮＲ”Ｒ’’’、−Ｎ（ＯＲ’’’）Ｒ”およびＯＲ”（ここで、Ｒ”およびＲ’’’は、それぞれ独立して、水素、または直鎖もしくは分枝のＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される場合によって置換されている基であるか、またはＲ”およびＲ’’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳの中から選択される１個のさらなるヘテロ原子を場合によって有する、５から６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基を形成してもよい。）から選択される基であり、
Ｒ３は、水素、または直鎖もしくは分枝のＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される場合によって置換されている基であり、
Ｒ４は、水素、または直鎖もしくは分枝のＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される場合によって置換されている基であり、
Ｘは、単結合、または−ＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ_２および−ＯＳＯ_２−（ここで、Ｒ’は、水素、または直鎖もしくは分枝のＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される場合によって置換されている基であるか、またはＲ１およびＲ’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳの中から選択される１個のさらなるヘテロ原子を場合によって含む、５から６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基を形成してもよい。）から選択される二価の基であり、
Ａは、−（ＣＨ_２）_３−から選択される基である。］
の化合物またはその医薬として許容される塩。
Ｒ１が、直鎖または分枝のＣ１−Ｃ６アルキルおよびアリールから選択される場合によって置換されている基であり；
Ｒ２が、基−ＮＨＲ”（ここで、Ｒ”は、水素、または場合によって置換されているフェニルである。）であり；
Ｒ３が、水素、または場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである；
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される塩。
２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１０−メチル−５，６，７，１０−テトラヒドロピロロ［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１０−メチル−５，６，７，１０−テトラヒドロピロロ［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１０−メチル−５，６，７，１０−テトラヒドロピロロ［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド、および
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（｛２−メトキシ−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−１０−メチル−５，６，７，１０−テトラヒドロピロロ［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド、
からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される塩。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される塩を調製する方法であって、以下の：
ステップＡ）式（ＩＩ）

（式中、Ａは、請求項１で定義されたとおりであり、およびＲ５は、場合によって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルである。）
の化合物を、式（ＩＩＩ）

（式中、Ｒ２は、場合によって置換されているアルコキシである。）
の化合物と反応させ；
ステップＢ）得られた式（ＩＶ）

（式中、Ｒ２は、場合によって置換されているアルコキシであり、Ｒ５は、場合によって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、およびＡは請求項１で定義されたとおりである。）
の化合物を、トルエンスルホニルメチルイソシアニドと強塩基の存在下で反応させ；
ステップＣ）得られた式（Ｖ）

（式中、Ｒ３およびＲ４は水素であり、Ａは請求項１で定義されたとおりであり、Ｒ２は、場合によって置換されているアルコキシであり、ならびにＲ５は、場合によって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルである。）
の化合物を酸性または塩基性条件で選択的に加水分解して、式（ＶＩ）

（式中、Ｒ３およびＲ４は水素であり、Ａは請求項１で定義されたとおりであり、ならびにＲ２は、場合によって置換されているアルコキシである。）
の化合物を得、
あるいは、
ステップＣａ）式（ＶＩ）（式中、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は請求項１で定義されたとおり（但し、水素を除く。）であり、Ａは請求項１で定義されたとおりであり、およびＲ２は、場合によって置換されているアルコキシである。）の化合物は、式（ＶＩＩ）

（式中、Ａは請求項１で定義されたとおりである。）
の化合物を、式（ＶＩＩＩ）

（式中、Ｒ２は、場合によって置換されているアルコキシであり、およびＲ４は請求項１で定義されたとおり（但し、水素を除く。）である。）
の化合物と反応させて、得ることができ；
ステップＤ）得られた式（ＶＩ）（式中、Ｒ２は、場合によって置換されているアルコキシであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は請求項１で定義されたとおりであり、およびＡは請求項１で定義されたとおりである。）の化合物を酸性条件で環化して、式（ＩＸ）

（式中、Ｒ２は、場合によって置換されているアルコキシであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は請求項１で定義されたとおりであり、およびＡは請求項１で定義されたとおりである。）
の化合物を得；
必要または望ましい場合には、
ステップＥ）式（ＩＸ）（式中、Ｒ３は水素である。）の化合物を、式（Ｘ）
Ｒ３−Ｌ（Ｘ）
（式中、Ｌは離脱基であり、およびＲ３は請求項１で定義されたとおり（但し、水素を除く。）である。）
の化合物でアルキル化し；
ステップＦ）得られた式（ＩＸ）

（式中、Ｒ２は、場合によって置換されているアルコキシであり、Ｒ３およびＲ４は請求項１で定義されたとおりであり、ならびにＡは請求項１で定義されたとおりである。）
の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド誘導体と反応させ；
ステップＧ）得られた式（ＸＩ）

（式中、Ｒ２は、場合によって置換されているアルコキシ、Ｒ３およびＲ４は請求項１で定義されたとおりであり、ならびにＡは請求項１で定義されたとおりである。）
の化合物を、式（ＸＩＩ）

（式中、Ｘは、単結合、または−ＮＲ’、−Ｏ−および−Ｓ−から選択される二価の基であり、ならびにＲ１およびＲ’は請求項１で定義されたとおりである。）
の化合物と反応させて、式（Ｉ）

（式中、Ｘは、単結合、または−ＮＲ’、−Ｏ−および−Ｓ−から選択される２価の基であり、Ｒ２は、場合によって置換されているアルコキシであり、Ａは請求項１で定義されたとおりであり、ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ’は請求項１で定義されたとおりである。）
の化合物を得；
場合によって、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の異なる化合物に変換し、および望ましい場合は、式（Ｉ）の化合物をその医薬として許容される塩に変換するか、または塩を遊離化合物（Ｉ）に変換する；
ステップを含む、前記方法。
１種以上の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される塩、ならびに少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤、担体および／または希釈剤を含む医薬組成物。
１種以上の化学療法剤をさらに含む、請求項５に記載の医薬組成物。
タンパク質キナーゼ活性の調節不全に起因するおよび／または伴う疾患を治療する方法において使用するための、請求項５に記載の医薬組成物であって、
該疾患が、卵巣癌、乳癌、黒色腫、結腸癌、白血病、膵癌および骨髄腫からなる群より選択され、
該方法が、その治療を必要としている哺乳動物に該医薬組成物を投与することを含む、前記医薬組成物。
抗癌療法における同時、個別または逐次使用のための複合調製物として、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬として許容される塩、または請求項５に記載の医薬組成物および１種以上の化学療法剤を含む、製品またはキット。