JP2018534316A5

JP2018534316A5 -

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Publication number: JP2018534316A5
Application number: JP2018525743A
Authority: JP
Filing date: 2016-11-16
Publication date: 2019-12-26
Anticipated expiration: 2036-11-16

Claims

式（Ｉ）

［式中、
Ｒ_１は、
− Ｈ、
− ＣＯ−ＮＲ_８Ｒ_９（Ｒ_８及びＲ_９はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル及び単環式又は二環式ヘテロシクロアルキルから選択され、前記アルキル基は、１又は２以上のＲ_１２基によって置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキルは、Ｒ_１０及びＲ_１２から選択される１又は２以上の基によって置換されていてもよく、或いはＲ_８とＲ_９はそれらが結合している窒素と一緒に連結して、１又は２以上の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ_１０及び（ＣＨ_２）_ｍＲ_１２から選択される１又は２以上の基によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する）
であり、
Ｒ_２はＨ及びアルキルから選択され、前記アルキル基は、１又は２以上のＲ_１２基によって置換されていてもよく、
Ｒ_３は、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＯＨ及びアルコキシから選択される１又は２以上の基によって置換されていてもよく、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３及びＺ_４はすべてＣであり、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、アルコキシ、ＮＨＣＯ−アルキル、ハロゲン及びハロアルキルから選択され、或いは
Ｚ_１、Ｚ_３及びＺ_４はすべてＣであり、Ｚ_２はＮであり、Ｒ_５は存在せず、Ｒ_４、Ｒ_６及びＲ_７は上記に定義したとおりであり、又は
Ｚ_２、Ｚ_３及びＺ_４はすべてＣであり、Ｚ_１はＮであり、Ｒ_４は存在せず、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は上記に定義したとおりであり、
Ｒ_１０及びＲ_１１はそれぞれ独立して、アルキルであり、
Ｒ_１２はそれぞれ独立して、ＣＯ_２Ｒ_１０、ＣＯＯＨ、ＯＨ、アルコキシ、ハロアルキル、ＮＨ_２、ＮＨＲ_１０、ＮＲ_１０Ｒ_１１、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＲ_１０基によってさらに置換されていてもよく、
Ｒ_１３はＨ又はハロゲンである］
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル。
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３及びＺ_４がすべてＣであり、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７がそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、及びハロゲンから選択される、
請求項１に記載の化合物。
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３及びＺ_４がすべてＣであり、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７がすべてＨであり、又は
Ｒ_４、Ｒ_６及びＲ_７がすべてＨであり、Ｒ_５がハロゲンである、
請求項１又は２に記載の化合物。
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３及びＺ_４がすべてＣであり、Ｒ_４、Ｒ_６及びＲ_７がすべてＨであり、Ｒ_５がフルオロである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_３が、アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、これらのそれぞれは、フルオロ、ＯＨ及びメトキシから選択される１又は２以上の基によって置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_３がアルキル、より好ましくはイソプロピルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_１がＨである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_１がＣＯ−ＮＲ_８Ｒ_９であり、Ｒ_８及びＲ_９の一方がＨであり、他方が、ＮＲ_１０Ｒ_１１及びヘテロシクロアルキルから選択される１又は２以上の基によって置換されていてもよいアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＲ_１０基によって置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_２が、Ｈ及びアルキルから選択され、前記アルキルは、ＯＨ及びアルコキシから選択される１又は２以上の基によって置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_２が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシエチル及びメトキシエチルから選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
以下、

から選択される化合物、及び薬学的に許容されるその塩又はエステル。
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物。
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物を含む医薬品。
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物を含む、制御されない細胞増殖（growth）、制御されない細胞増殖（proliferation）及び／若しくは制御されない細胞生存、不適切な細胞性免疫反応、又は不適切な細胞性炎症反応の疾患の治療剤。
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物を含む、血液腫瘍、固形腫瘍及び／又はそれらの転移から選択される、より好ましくは白血病及び骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、脳腫瘍及び脳転移、胸郭腫瘍、非小細胞及び小細胞肺腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房及び他の婦人科腫瘍、泌尿器系腫瘍、腎、膀胱及び前立腺腫瘍、皮膚腫瘍、及び肉腫、並びに／又はそれらの転移から選択される増殖性障害の治療剤。
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物を含む、神経変性障害、好ましくはタウオパチー、さらにより好ましくはアルツハイマー病の治療剤又は予防剤。
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物を含む、ＭＡＰキナーゼ相互作用セリン／トレオニンタンパク質キナーゼ（ＭＮＫ）活性異常によって起こる、それと関連がある、又はそれを伴う障害の治療剤。
制御されない細胞増殖（growth）、制御されない細胞増殖（proliferation）及び／若しくは制御されない細胞生存、不適切な細胞性免疫反応、又は不適切な細胞性炎症反応の疾患の治療薬、或いは神経変性障害、好ましくはタウオパチー、さらにより好ましくはアルツハイマー病の治療薬又は予防薬の調製における、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物の使用。
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物を含む、哺乳動物における制御されない細胞増殖（growth）、制御されない細胞増殖（proliferation）及び／若しくは制御されない細胞生存、不適切な細胞性免疫反応、又は不適切な細胞性炎症反応の疾患、或いは神経変性障害、好ましくはタウオパチー、さらにより好ましくはアルツハイマー病の治療剤。
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物を含む、ＭＡＰキナーゼ相互作用セリン／トレオニンタンパク質キナーゼ（ＭＮＫ）の阻害によって軽減される病状を有する哺乳動物の治療剤。
ＭＮＫを阻害することができるさらなる候補化合物を同定するアッセイにおける請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物の使用。
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物及びさらなる治療剤を含む組合せ。
第２の治療剤をさらに含む請求項１２に記載の医薬組成物。