JP2018534314A5

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Publication number: JP2018534314A5
Application number: JP2018525730A
Authority: JP
Filing date: 2016-11-16
Publication date: 2019-12-26
Anticipated expiration: 2036-11-16

Claims

式（Ｉ）

［式中、
Ｒ_１は、
− ＣＯ−ＮＲ_１２Ｒ_１３（Ｒ_１２及びＲ_１３はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、前記アルキル基は、１又は２以上のＲ_１４基によって置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＲ_１０基によって置換されていてもよく、或いはＲ_１２とＲ_１３はそれらが結合している窒素と一緒に連結して、１又は２以上の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、１又は２以上のＲ_１０基によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する）、
− ヒドロキシアルキル、
− Ｈ、
− ＮＨ_２、
− ＮＨ−アルキル（前記アルキル基は、１又は２以上のＲ_１４基で置換されていてもよい）、
− ＮＨ−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、
− １又は２以上のＲ_１０基によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、及び
− １又は２以上のＲ_１４基で置換されていてもよいアルコキシ
から選択され、
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル及び（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ_１２’から選択され、
或いは、Ｒ_２とＲ_３は連結して、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し、これらのそれぞれが、１又は２以上のＲ_１０基でさらに置換されていてもよく、
或いは、Ｒ_４とＲ_５は連結して、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し、これらのそれぞれは、１又は２以上のＲ_１０基でさらに置換されていてもよく、
或いは、Ｒ_２及びＲ_３の一方は存在せず、Ｒ_４及びＲ_５の一方は存在せず、破線は二重結合であり、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３及びＺ_４はすべてＣであり、
Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８及びＲ_９はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、アルコキシ、ＮＨＣＯ−アルキル、ハロ及びハロアルキルから選択され、或いは
Ｚ_１、Ｚ_３及びＺ_４はすべてＣであり、Ｚ_２はＮであり、Ｒ_７は存在せず、Ｒ_６、Ｒ_８及びＲ_９は上記に定義したとおりであり、又は
Ｚ_２、Ｚ_３及びＺ_４はすべてＣであり、Ｚ_１はＮであり、Ｒ_６は存在せず、Ｒ_７、Ｒ_８及びＲ_９は上記に定義したとおりであり、
ｎは１〜１０の整数であり、
Ｒ_１２’はそれぞれ独立して、ＮＨ_２、ＮＨＲ_１０、ＮＲ_１０Ｒ_１１及びヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＲ_１０基によってさらに置換されていてもよく、
Ｒ_１０及びＲ_１１はそれぞれ独立して、アルキルであり、
Ｒ_１４はそれぞれ独立して、ＯＨ、アルコキシ、ハロアルキル、ＮＨ_２、ＮＨＲ_１０、ＮＲ_１０Ｒ_１１、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＲ_１０基によってさらに置換されていてもよい］
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル。
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３及びＺ_４がすべてＣである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５がそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、及び（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ_１２’から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５がすべてＨであり、或いは
Ｒ_２及びＲ_３が両方ともＨであり、Ｒ_４及びＲ_５が両方ともＭｅであり、又は
Ｒ_２及びＲ_３が両方ともＨであり、Ｒ_４とＲ_４が連結して、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成する
請求項１又は２に記載の化合物。
Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８及びＲ_９がそれぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３及びＺ_４がすべてＣであり、
Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８及びＲ_９がすべてＨであり、又は
Ｒ_６、Ｒ_８及びＲ_９がすべてＨであり、Ｒ_７が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル及びＣＦ_３から選択され、
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５がそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、及び（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ_１２’から選択される
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５がそれぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシアルキル、アルキル、及び（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ_１２’から選択され、ｎが１又は２であり、Ｒ_１２が、ＮＨ_２、ＯＨ、ＮＭｅ、ＮＭｅ_２、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル及び４−メチルピペラジン−１−イルから選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１がＣＯ−ＮＲ_１２Ｒ_１３である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_１がＣＯ−ＮＲ_１２Ｒ_１３であり、
Ｒ_１２及びＲ_１３の一方がＨであり、他方が、
テトラヒドロピラン−４−イル、
ピペリジン−４−イル、
シクロプロピル、
テトラヒドロフラン−４−イル、
Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、
ＮＨＭｅ、ＮＨ_２、ＮＭｅ_２、ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、テトラヒドロフラニル、ＯＨ、ＣＦ_３、ＯＭｅ及びピロリジン−１−イルから選択される１又は２以上の基によって置換されていてもよいアルキル
から選択され、或いは
Ｒ_１２とＲ_１３はそれらが結合している窒素と一緒に連結して、１又は２以上のＲ_１０基で置換されていてもよいピペラジニル又はモルホリニル基を形成する
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
式（II）

［式中、
Ｒ_ｂは、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン及びアルコキシから選択される１又は２以上の基によって置換されていてもよく、
Ｒ_１ａは、
− ＣＯ−ＮＲ_１２ａＲ_１３ａ（Ｒ_１２ａ及びＲ_１３ａはそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル及び単環式又は二環式ヘテロシクロアルキルから選択され、前記アルキル基は、１又は２以上の（ＣＨ_２）_ｍＲ_１４ａ基によって置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキルは、Ｒ_１０及び（ＣＨ_２）_ｍＲ_１４ａから選択される１又は２以上の基によって置換されていてもよく、或いはＲ_１２ａとＲ_１３ａはそれらが結合している窒素と一緒に連結して、１又は２以上の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ_１０及び（ＣＨ_２）_ｍＲ_１４ａから選択される１又は２以上の基によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する）、
− ヒドロキシアルキル、
− ＣＯＯＨ、及び
− Ｈ
から選択され、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３及びＺ_４はすべてＣであり、
Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８及びＲ_９はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、アルコキシ、ＮＨＣＯ−アルキル、ハロゲン及びハロアルキルから選択され、或いは
Ｚ_１、Ｚ_３及びＺ_４はすべてＣであり、Ｚ_２はＮであり、Ｒ_７は存在せず、Ｒ_６、Ｒ_８及びＲ_９は上記に定義したとおりであり、又は
Ｚ_２、Ｚ_３及びＺ_４はすべてＣであり、Ｚ_１はＮであり、Ｒ_６は存在せず、Ｒ_７、Ｒ_８及びＲ_９は上記に定義したとおりであり、
ｍは１〜１０の整数であり、
Ｒ_１０及びＲ_１１はそれぞれ独立して、アルキルであり、
Ｒ_１４ａはそれぞれ独立して、ＣＯ_２Ｒ_１０、ＣＯＯＨ、ＯＨ、アルコキシ、ハロアルキル、ＮＨ_２、ＮＨＲ_１０、ＮＲ_１０Ｒ_１１、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＲ_１０基によってさらに置換されていてもよい］
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル。
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３及びＺ_４がすべてＣであり、
Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８及びＲ_９がすべてＨであり、又は
Ｒ_６、Ｒ_８及びＲ_９がすべてＨであり、Ｒ_７がハロゲンである、
請求項１０に記載の化合物。
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３及びＺ_４がすべてＣであり、Ｒ_６、Ｒ_８及びＲ_９がすべてＨであり、Ｒ_７がフルオロである、請求項１０又は１１に記載の化合物。
Ｒ_ｂがアルキル、より好ましくはイソプロピルである、請求項１０〜１２のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_１ａがＣＯ−ＮＲ_１２ａＲ_１３ａであり、
Ｒ_１２ａ及びＲ_１３ａの一方がＨであり、他方が、
− ＮＲ_１０Ｒ_１１、ＣＯＯＨ、ＯＨ及びヘテロシクロアルキルから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいアルキル、及び
− Ｒ_１０及びＣＯ_２Ｒ_１０から選択される１又は２以上の基で置換されていてもよい単環又は二環式ヘテロシクロアルキル
から選択され、或いは
Ｒ_１２ａとＲ_１３ａはそれらが結合している窒素と一緒に連結して、Ｒ_１０及び（ＣＨ_２）_ｍＲ_１４ａから選択される１又は２以上の基によって置換されていてもよいピペリジニル基を形成する
請求項１０〜１３のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_１ａが、ＮＲ_１０Ｒ_１１、並びにピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロピラニルから選択されるヘテロシクロアルキル基から選択される１又は２以上の基によって置換されていてもよいアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は、１又は２以上のＲ_１０基で置換されていてもよい、請求項１０〜１４のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_１ａが、ピペリジニル、キヌクリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロピラニルから選択されるヘテロシクロアルキル基であり、これらのそれぞれは、１又は２以上のＲ_１０基で置換されていてもよい、請求項１０〜１４のいずれかに記載の化合物。
以下、

から選択される化合物及び薬学的に許容されるその塩又はエステル。
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物。
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物を含む医薬品。
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物を含む、制御されない細胞増殖（growth）、制御されない細胞増殖（proliferation）及び／若しくは制御されない細胞生存、不適切な細胞性免疫反応、又は不適切な細胞性炎症反応の疾患の治療剤。
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物を含む、血液腫瘍、固形腫瘍及び／又はそれらの転移から選択される、より好ましくは白血病及び骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、脳腫瘍及び脳転移、胸郭腫瘍、非小細胞及び小細胞肺腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房及び他の婦人科腫瘍、泌尿器系腫瘍、腎、膀胱及び前立腺腫瘍、皮膚腫瘍、及び肉腫、並びに／又はそれらの転移から選択される増殖性障害の治療剤。
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物を含む、神経変性障害、好ましくはタウオパチー、さらにより好ましくはアルツハイマー病の治療剤又は予防剤。
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物を含む、ＭＡＰキナーゼ相互作用セリン／トレオニンタンパク質キナーゼ（ＭＮＫ）活性異常によって起こる、それと関連がある、又はそれを伴う障害の治療剤。
制御されない細胞増殖（growth）、制御されない細胞増殖（proliferation）及び／若しくは制御されない細胞生存、不適切な細胞性免疫反応、又は不適切な細胞性炎症反応の疾患の治療薬、或いは神経変性障害、好ましくはタウオパチー、さらにより好ましくはアルツハイマー病の治療薬又は予防薬の調製における、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物の使用。
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物を含む、哺乳動物における制御されない細胞増殖（growth）、制御されない細胞増殖（proliferation）及び／若しくは制御されない細胞生存、不適切な細胞性免疫反応、又は不適切な細胞性炎症反応の疾患、或いは神経変性障害、好ましくはタウオパチー、さらにより好ましくはアルツハイマー病の治療剤。
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物を含む、ＭＡＰキナーゼ相互作用セリン／トレオニンタンパク質キナーゼ（ＭＮＫ）の阻害によって軽減される病状を有する哺乳動物の治療剤。
ＭＮＫを阻害することができるさらなる候補化合物を同定するアッセイにおける請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物の使用。
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物及びさらなる治療剤を含む組合せ。
第２の治療剤をさらに含む請求項１８に記載の医薬組成物。