JP2016523270A5

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Publication number: JP2016523270A5
Application number: JP2016522233A
Authority: JP
Filing date: 2014-06-27
Publication date: 2017-08-10
Anticipated expiration: 2034-06-27

Claims

式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、

式中、
ＱはＣおよびＮから選択され；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、−ＣＮ、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＯＲ^１０、−ＣＯＲ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^１０、−ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｃ（＝ＮＲ^１０）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＲ^１０ＣＯＲ^１１、−ＮＲ^１０ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＲ^１０ＣＯ_２Ｒ^１１、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＮＲ^１０ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２及び−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１１から選択され、そのうち前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリルは少なくとも１つの置換基Ｒ^１３で置換されていてもよく、または（Ｒ^１およびＲ^２）および／もしくは（Ｒ^３およびＲ^４）は、それらが結合している環と一緒に、少なくとも１つの置換基Ｒ^１４で置換されてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し；ただし、ＱがＮである場合、Ｒ^１は存在せず；
Ｒ^５は水素、ハロゲンおよびＣＨ_３から選択され；
Ｒ^６はハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニルから選択され、そのうち前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリルは少なくとも１つの置換基Ｒ^１５で置換されていてもよく、
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯ_２Ｒ’’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２アリール、−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’’Ｒ’’’およびＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’’から選択され、そのうちＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立に水素、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され，または（Ｒ’およびＲ’’）、および／もしくは（Ｒ’’およびＲ’’’）は、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し；
Ｒ^１５は水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＮ、−ＯＲ’、−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−２−（ヘテロシクリル）、−ＮＲ’Ｒ’’、ＣＨ_２ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｍｅ）_２ＮＲ’Ｒ’’、ＣＨ_２＜ＣＮＲ’Ｒ’’

から選択され、そのうちＲ’およびＲ’’は独立に水素、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され，または（Ｒ’およびＲ’’）はそれらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し、そのうちＲ^１５、Ｒ’およびＲ’’中のいかなる上記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されていてもよい。
ＱはＣである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１およびＲ^２がＨである、請求項１または２に記載の化合物。
Ｒ^３は−ＮＲ^１０Ｒ^１１または−ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１であり、Ｒ^４はＨであり、そのうちＲ ^１０とＲ ^１１はそれぞれＨおよびアルキルから選ばれる、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
式Ｉにおける部分

請求項４に記載の化合物。
Ｒ^３およびＲ^４はそれらが結合している環と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し、それは少なくとも１つの置換基Ｒ^１４で置換されてもよい１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジニル、１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニルから選択されるものであることを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
Ｒ^１４はオキソである、請求項６に記載の化合物。
Ｒ^３およびＲ^４はそれらが結合している環と一緒に、以下の構造から選択される縮合環を形成することを特徴とする、請求項７に記載の化合物、
Ｒ^５は水素である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^６は一つ、二つまたは三つの置換基Ｒ^１５で置換されているフェニルであることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^６は５員または６員のヘテロアリールであり、それは一つ、二つまたは三つのＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有し且つ一つ、二つまたは三つの置換基Ｒ^１５で置換されている、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^６は一つ、二つまたは三つの置換基Ｒ^１５で置換されているピリジニルまたはフラニルであることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１５はハロゲン、ハロアルキル、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアリール、−ＯＲ’、−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−２−（置換されてもよいヘテロシクリル）、−ＮＲ’Ｒ’’、ＣＨ_２ＮＲ’Ｒ’’およびＣ（Ｍｅ）_２ＮＲ’Ｒ’’から選択され、そのうち、Ｒ’およびＲ’’は独立に水素、アルキルおよびハロアルキルから選択され、又は（Ｒ’およびＲ’’）はそれらが結合している原子と一緒に環を形成し、前記環はピペラジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、水素化されてもよいピロロピラジニル、水素化されてもよいトリアゾロピラジニルおよび水素化されてもよいピロロピロリルから選択され、これらの基は置換されてもよいことを特徴とする、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
（Ｒ’およびＲ’’）は、それらが結合している原子と一緒に環を形成し、前記環はピペラジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニルおよびオクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリルから選択され、これらの基は置換されてもよいことを特徴とする、請求項１３に記載の化合物。
上記化合物は以下の立体配置を呈し、そのうちＱ、Ｒ ^１、Ｒ ^２、Ｒ ^３、Ｒ ^４、Ｒ ^５およびＲ ^６は請求項１で定義されているとおりであることを特徴とする、

請求項１に記載の化合物。
式Ｉａ−１の構造を有する請求項８の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩であり、

式中、
ＸはＣ（Ｒ ^１６） _２、Ｎ（Ｒ ^１６）およびＯから選択され；
Ｒ ^１６はＨおよびアルキルから選択され；そして
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、およびＲ^６は請求項１で定義されているとおりである。
式（ＩＩ）の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩であり、請求項１に記載の化合物：

式中、
ＱはＣおよびＮから選択され；
ＹはＣＨ_２、Ｃ（ＣＨ_３）_２、Ｃ＞ＣＨ_２（シクロプロパン）、ＣＨ_２−アルキル、ＣＨ_２−シクロアルキル、ＣＨ_２−ヘテロシクリル、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクリルから選択されまたは存在せず；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、−ＣＮ、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＯＲ^１０、−ＣＯＲ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^１０、−ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｃ（＝ＮＲ^１０）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＲ^１０ＣＯＲ^１１、−ＮＲ^１０ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＲ^１０ＣＯ_２Ｒ^１１、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＮＲ^１０ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２及び−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１１から選択され、そのうち前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリルは少なくとも１つの置換基Ｒ^１３で置換されていてもよく、または（Ｒ^１およびＲ^２）および／もしくは（Ｒ^３およびＲ^４）は、それらが結合している環と一緒に、少なくとも１つの置換基Ｒ^１４で置換されてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し；ただし、ＱがＮである場合、Ｒ^１は存在せず；
Ｒ^７は水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロシクロアルキルおよびシアノシクロアルキルから選択され；
Ｒ^８およびＲ^９は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択され、そのうち前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは少なくとも１つの置換基Ｒ^１３によって置換されてもよい、または（Ｒ^８およびＲ^８）が、それらが結合している環と一緒に、少なくとも１つの置換基Ｒ^１４で置換されてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯ_２Ｒ’’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２アリール、−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’’Ｒ’’’およびＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’’から選択され、そのうちＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立に水素、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され，または（Ｒ’およびＲ’’）、および／もしくは（Ｒ’’およびＲ’’’）は、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環を形成する。
その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含み、かつ活性成分としての治療的有効量の請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。
請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を含む、ＢＲＡＦおよび／またはＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍキナーゼの阻害に反応するがんを治療するための薬学的組成物。
請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を含む、黒色腫および甲状腺がん、Ｂａｒｒｅｔ腺がん、乳がん、子宮頸がん、胆管がん、神経膠芽腫、結腸直腸がん、胃がん、肺がん、卵巣がん、すい臓がん、前立腺がん及び血液のがんから選ばれるがんを治療または予防するための薬学的組成物。