RS51044B - 2-(piridin-2-ilamino)-pirido(2,3-d)pirimidin-7-oni - Google Patents

2-(piridin-2-ilamino)-pirido(2,3-d)pirimidin-7-oni

Info

Publication number
RS51044B
RS51044B YUP-598/04A YUP59804A RS51044B RS 51044 B RS51044 B RS 51044B YU P59804 A YUP59804 A YU P59804A RS 51044 B RS51044 B RS 51044B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pyrido
pyrimidin
cyclopentyl
pyridin
ylamino
Prior art date
Application number
YUP-598/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark Barvian
Richard John Booth
John Quin Iii
Joseph Thomas Repine
Derek James Sheehan
Peter Laurence Toogood
Scott Norman Vanderwel
Hairong Zhou
Original Assignee
Warner-Lambert Company Llc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27613435&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS51044(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner-Lambert Company Llc. filed Critical Warner-Lambert Company Llc.
Publication of RS59804A publication Critical patent/RS59804A/sr
Publication of RS51044B publication Critical patent/RS51044B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Description

Oblast pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na supstituisane 2-amino piridine koji su potentni inhibitori ciklin-zavisne kinaze 4. Jedinjenja iz pronalaska su korisna za tretman inflamacija i bolesti proliferacije ćelije, kao što su kancer i restenoza.
Stanje tehnike
Ciklin-zavisne kinaze i sa njima povezane serin/treonin protein kinaze su važni ćelijski enzimi koji vrše osnovne funkcije u reguliaciji deobe i proliferacije ćelije. Katalitičke jedinice ciklin-zavisne kinaze se aktiviraju regulacijom subjedinica koje su poznate kao ciklini. Kod sisara je identifikovano najmanje 16 ciklina (Johnson D.G. i Walker CL. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1999., 39:295-312). Ciklin B/cdkl, ciklin A/cdk2, ciklin E/cdk2, ciklin D/cdk4, ciklin D/cdk6 i verovatno drugi heterodimeri, uključujući Cdk3 i Cdk7 su važni regulatori ciklusa progresije ćelije. Dodatne funkcije ciklin/Cdk heterodimera obuhvataju regulaciju transkripcije, obnove DNA, diferencijaciju i apoptoze (Morgn D.O. Annu. Rev. Cell. Dev.Biol. 1997., 13261-13291).
Povećana aktivnost ili privremeno abnormalno delovanje ciklin-zavisnih kinaza dovode do razvoja tumora kod ljudi (Sherr C.J., Science 1996., 274: 1572-1677). Zaista, razvoj tumora kod ljudi je često povezan sa promenama ili na samim cdk proteinima ili na njihovim regulatorima (Cordon-Cardo C, Am. J. Pathol. 1995., 147: 545-560; Karp J. E. i Broder S., Nat. Med. 1995., 1: 309-320; Hali M. I saradnici, Adv. Cancer Res. 1996., 68: 67-108). Prirodno nastali proteini inhibitori cdks, kao što su p76 i p27, dovode do inhibicije rasta linije kancerogenih ćelija u plućima, in vitro (Kamb A., Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1998., 227: 139-148).
Male molekule Cdk inhibitora mogu takođe da se koriste u tretmanu kardiovaskularnih bolesti, kao što su restenoza i ateroskleroza i drugih vaskularnih bolesti kod kojih je uzrok nenormalna proliferacija ćelija. Proliferacija i unutrašnja hiperplazija krvnih sudova glatkih mišića nakon balon angioplastike je inhibirana povećanim stvaranjem proteina p21 inhibitora ciklin-zavisne kinaze (Chang M.W i saradnici, J. Clin. Invest., 1995., 96: 2260: Yang Z-Y i saradnici, Proc. Natl. Acad. Sci (USA) 1996., 93: 9905. Osim toga, purin cdk2 inhibitor CVT-313 (Ki = 95nM) rezultira inhibicijom, većom od 80%, formiranja neointima kod pacova (Brooks E.E. i saradnici, J. Biol. Chem. 1997.: 29207-29211).
Cdk inhibitori mogu da se koriste za lečenje bolesti izazvanih različitim uzročnicima infekcije, uključujući glivice, protozoatne parazite, kao što suPlasmodium falciparum,i DNA i RNA virusima. Na primer, ciklin-zavisne kinaze su potrebne za replikaciju virusa nakon infekcije herpes simpleks virusom (HSV)
(Schang L.M. i saradnici. J. Virol. 1998., 72: 5626), a poznato je da Cdk homolozi igraju osnovnu ulogu u kvascima.
Seletkivni Cdk inhibitori mogu da se koriste za poboljšanje efekata kod različitih autoimunih oboljenja. Reumatoidni artritis, kao hronična inflamatoma bolest, se karakteriše hiperplazijom sinovijalnog tkiva; inhibicija proliferacije sinovijalnog tkiva može da umanji inflamaciju i da spreči destrukciju zgloba. Pojava Cdk inhibitora proteina pl6 u sinovijalnim fibroblastima vodi ka rastu inhibicije (Taniguchi K. i saradnici, Nat. Med. 1999., 5: 760-767). Isto tako, na modelu artritisa kod pacova, oticanje zgloba je znatno inhibirano tretmanom sa povećanom pojavom pl6 adenovirusa. Cdk inhibitori mogu da budu efikasni u odnosu na druga oboljenja nastala proliferacijom ćelije, uključujući psorijazu (karakterističnu po hiperproliferaciji keratinocita), glomerulonefritis i lupus.
Izvesni Cdk inhibitori mogu da budu korisni kao hemoprotektivna sredstva zbog svoje sposobnosti da inhibiraju progresiju ciklusa ćelije kod normalnih netransformisanih ćelija (Chen i saradnici, J. Natl. Cancer Institute, 2000., 92: 1999-2008). Pre-tretman pacijenata obolelih od kancera sa Cdk inhibitorom, pre davanja citotoksičnih sredstava, može da smanji neželjene efekte koji su često povezani sa hemoterapijom. Normalna proliferacija tkiva je zaštićena od citotoksičnog efekta delovanjem selektivnog Cdk inhibitora.
U člancima o malim molekulama inhibitora ciklin-zavisnih kinaza je zabeležena teškoća u identifikaciji jedinjenja koja inhibiraju specifične Cdk proteine bez inhibiranja drugih enzima. Prema tome, uprkos njihovom potencijalu u lečenju različitih bolesti, nijedan Cdk inhibitor trenutno nije odobren za komercijalnu upotrebu (Fisher, P.M. Caurr. Opin. Drug Discoverv 2001., 4, 623-634; Fry, D.W. & Garnett, M. D. Curr. Opin. Oncologic, Endocrine & Metabolic Invest. 2000., 2, 40-59; Webster, K.R. & Kimball, D. Emerging Drugs 2000., 5,45-59; Siuelecki, T.M. i saradnici J. Med. Chem. 2000., 43, 1-18.).
Opis pronalaska
Predmetni pronalazak daje jedinjenja formule I:
pri čemu:
isprekidana linija predstavlja opcionu vezu,
X<1>, X<2>i X<3>su u svakom slučaju nezavisno izabrani od vodonika, halogena, Cr C6alkil, CrC6haloalkil, C,-C8alkoksi, C,-C8alkoksialkil, CN, N02, OR<5>, NR<5>R<6>, C02R<5>, COR<5>, S(0)nR<5>, CONR<5>R<6>, NR<5>COR<6>, NR<5>S02R<6>, S02NR<s>R<6>i P(0)(0R<5>)(0R<6>) grupe; pod uslovom da najmanje jedan od X<1>, X<2>i X<3>mora da bude vodonik;
n=0-2
R<1>je, u svakom slučaju, nezavisno, vodonik, halogen, CrC6alkil, Ci-Cćhaloalkil, CrC6hidroksialkil ili C3-C7cikloalkil;
R<2>i R<4>su nezavisno izabrani od vodonika, halogena, CrC8 alkil, C3-C7cikloalkil, CrC8 alkoksi, CrC8alkoksialkil, Ci-Cg haloalkil, CrC8hidroksialkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, nitril, nitro, OR<5>, SR<5>,NR<5>R<6>, N(0)NR<5>R<6>, P(0)(OR<5>)(OR<6>), (CR<5>R<6>)mNR<7>R<8>, COR<5>, (CR<4>R<5>)mC(0)R<7>, C02R<5>, CONR<5>R<6>, C(0)NR<5>S02R<6>, NR<5>S02R<6>, C(0)NR<5>OR<6>, S(0)nR<5>, S02NR<S>R<6>, P(0)(OR<5>)(OR<6>), (CR<5>R<6>)mP(0)(OR<7>)(OR<8>), (CR<5>R<6>)m-aril, (CR<5>R<6>)m-heteroaril, -T(CH2)mQR<5>,
-C(0)T(CH2)mR<5>, NR<5>C(0)T(CH2)mR<5>i -CR<5>=CR<6>C(0)R<7>grupe; ili
R<1>i R<2>mogu da formiraju karbocikličnu grupu koja sadrži prsten sa 3-7 članova, preferirano prsten sa 5-6 članova, od kojih do četiri člana može opciono da bude zamenjeno sa heteroatomom nezavisno izabranim od kiseonika, sumpora i azota, i pri čemu je karbociklična grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane od halogena, hidroksi, hidroksialkil, nitril, niže CpC8 alkil, niže CrQ alkoksi, alkoksikarbonil, alkilkarbonil, alkilkarbonilamino, aminoalkil, trifluorometil, N-hidroksiacetamid, trifluorometilalkil, amino i mono ili dialkilamino, (CH2)mC(0)NR<5>R<6>i 0(CH2)mC(0)OR<5>grupe, pod uslovom, međutim, daje u karbocikličnom prstenu najmanje jedan atom ugljenika i da, u koliko se nalaze dva ili više atoma kiseonika u prstenu, atomi kiseonika u prstenu se ne nalaze jedan pored drugog;
T je 0, S, NR<7>, N(0)R<7>, NR<7>R<8>Wili CR<7>R<8>grupa;
Q je O, S, NR<7>, N(0)R<7>, NR<7>R<8>W, C02, 0(CH2)m-heteroaril, 0(CH2)mS(0)nR<8>, (CH2)-heteroaril ili karbociklična grupa koja sadrži 3-7 članova u prstenu, od kojih su do četiri člana prstena opciono heteroatomi nezavisno izabrani od kiseonika, sumpora i azota, pod uslovom, međutim, daje u karbocikličnom prstenu najmanje jedan atom ugljenika i da, u koliko se nalaze dva ili više atoma kiseonika u prstenu, atomi kiseonika u prstenu se ne nalaze jedan pored drugog, pri čemu je karbociklična grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane od halogena, hidroksi, hidroksialkil, niže alkil, niže alkoksi, alkoksikarbonil, alkilkarbonil, alkilkarbonilamino, aminoalkil, trifluorometil, N-hidroksiacetamid, trifiuorometilalkil, amino i mono ili dialkilamino grupe;
W je anjon izabran iz grupe koja sadrži hlorid, bromid, trifluoroacetat i trietilamonijum anjon;
m = 0-6;
R<4>ijedan odX1, X<2>i X<3>mogu da formiraju aromatični prsten koji sadrži do tri heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika, sumpora i azota i koji je opciono supsituisan sa do 4 grupe nezavisno izabrane od halogena, hidroksi, hidroksialkil, niže alkil, niže alkoksi, alkoksikarbonil, alkilkarbonil, alkilkarbonilamino, aminoalkil, aminoalkilkarbonil, trifluorometil, trifiuorometilalkil, trifluorometilaminoalkil, amino, mono- ili dialkilamino, N-hidroksiacetamido, aril, heteroaril, karboksialkil, nitril, NR<7>S02R<8>, C(0)NR<7>R<8>, NR<7>C(0)R<8>, C(0)OR<7>, C(0)NR<7>S02R<8>, (CH2)mS(0)nR<7>, (CH2)m-heteroaril, 0(CH2)m-heteroaril, (CH2)mC(0)NR<7>R<8>, 0(CH2)mC(0)OR<7>, (CH2)mS02NR<7>R<8>i C(0)R<7>grupe;
R<3>je ciklopentil grupa;
R<5>i R<6>su nezavisno vodonik, CpCg alkil, C2-C8alkenil, C2-Cg alkinil, arilalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril ili heteroarilalkil grupa; ili
R<5>i R<6>, kada su vezani za isti atom azota, uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani, grade heterociklični prsten koji sadrži od 3-8 članova u prstenu, od kojih do četiri člana može opciono da se zameni sa heteroatomima nezavisno izabranim od kiseonika, sumpora, S(O), S(0)2i azota, pod uslovom, međutim, daje u karbocikličnom prstenu najmanje jedan atom ugljenika i da, u koliko se nalazi dva ili više atoma kiseonika u prstenu, atomi kiseonika u prstenu se ne nalaze jedan pored drugog, pri čemu je heterociklična grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane od halogena, hidroksi, hidroksialkil, niže alkil, niže alkoksi, alkoksikarbonil, alkilkarbonil, alkilkarbonilamino, aminoalkil, aminoalkilkarbonil, trifluorometil, trifiuorometilalkil, trifluorometilalkilaminoalkil, amino, nitril, mono- ili dialkilamino, N-hidroksiacetamido, aril, heteroaril, karboksialkil, NR<7>S02R<8>, C(0)NR<7>R<8>,NR<7>C(0)R<8>, C(0)OR<7>, C(0)NR<7>S02R<8>, (CH2)mS(0)nR<7>, (CH2)m-heteroaril, 0(CH2)m-heteroaril, (CH2)mC(0)NR<7>R<8>, 0(CH2)mC(0)OR<7>i (CH2)mS02NR<7>R<8>grupe;
R<7>iR<8>su nezavisno vodonik, CpCg alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, arilalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril ili heteroarilalkil grupa; ili
R<7>i R<8>, kada su vezani za isti atom azota, uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani, grade heterociklični prsten koji sadrži od 3-8 članova u prstenu, od kojih su četiri opciono heteroatomi nezavisno izabrani od kiseonika, sumpora, S(O), S(0)2i azota, pod uslovom, međutim, daje u karbocikličnom prstenu najmanje jedan atom ugljenika i da, u koliko se u prestenu nalazi dva ili više atoma kiseonika, atomi kiseonika u prstenu se ne nalaze jedan pored drugog, pri čemu je heterociklična grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane od halogena, hidroksi, hidroksialkil, niže alkil, niže alkoksi, alkoksikarbonil, alkilkarbonil, alkilkarbonilamino, aminoalkil, aminoalkilkarbonil, trifluorometil, trifiuorometilalkil, trifluorometilalkilaminoalkil, amino, nitril, mono- ili dialkilamino, N-hidroksiacetamido, aril, heteroaril, karboksialkil grupe i
njihove farmaceutski prihvatljive soli, estri, amidi i prolekovi.
Ovaj pronalazak identifikuje 2-(2'-piridil)-pirido[2,3-d]pirimidinone kao jedinjenja koja su korisna za lečenje bolesti sa nekontrolisanom proliferacijom ćelija, uključujući, ali se ne ograničavajući samo na, proliferativne bolesti kao što su kancer, restenoza i reumatoidni artritis. Dodatno, ova jedinjenja su korisna za lečenje inflamacija i inflamatornih bolesti. Dodatno, ova jedinjenja su korisna kao antiinfektivna sredstva. Isto tako, ova jedinjenja su korisna kao hemoprotektivna sredstva zbog svoje sposobnosti da inhibiraju progresiju ćelijskog ciklusa normalnih netransformisanih ćelija. Mnoga jedinjenja iz pronalaska pokazuju neočekivano poboljšanje u selektivnosti za serin/treonin kinaze ciklin-zavisne kinaze 4 i ciklin-zavisne kinaze 6. Jedinjenja se jednostavno sintetišu i mogu da se primene na pacijentu različitim postupcima.
Jedinjenja formule I mogu da sadrže asimetrične centre i zbog toga mogu da egzistiraju u različitim enantiomernim i diastereomernim oblicima. Ovaj pronalazak se odnosi na sve optičke izomere i sve stereoizomere jedinjenja formule I, kako racematnih mešavina tako i pojedinačnih enantiomera i diastereoizomera ovih jedinjenja i njihovih mešavina i odnosi se na sve farmaceutske kompozicije i postupke koji su prethodno definisani, a koji sadrže ili uključuju ova jedinjenja, tim redom.
Kako jedinjenja formule I iz ovog pronalaska mogu da poseduju najmanje dva asimtrična centra, mogu da se javljaju u različitim stereoizomernim oblicima ili konfiguracijama. Stoga, jedinjenja mogu da egzistiraju u razdvojenim (+)- i (-)-optički aktivnim oblicima, kao i u njihovim mešavinama. Ovaj pronalazak obuhvata sve ovakve oblike u okviru polja pronalaska. Pojedinačni izomeri mogu da se dobiju poznatim postupcima, kao što su optička rezolucija, optički selektivna reakcija ili hromatografsko razdvajanje, u izradi finalnog produkta ili njegovog međuproizvoda.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da egzistiraju u nesolvatnim oblicima kao i solvatnim oblicima, uključujući hidratne oblike. Generalno, solvatni oblici, uključujući i hdratne oblike, su ekvivalentni sa nesolvatnim oblicima i treba da se obuhvate poljem ovog pronalaska.
Ovaj pronalazak takođe obuhvata izotopno obeležena jedinjenja, koja su identična jedinjenjima navedenim u formuli I, ali se razlikuju po tome što je jedan ili više atoma zamenjeno nekim atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji mogu da se inkorporiraju ujedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora i hlora, kao što su H,<3>H, 1<3>C, nC, 1<4>C,<15>N,,<8>0, 1<7>0,3<1>P, 3<2>P, 35S, 18F i<36>C1, tim redom. Jedinjenja iz ovog pronalaska, njihovi prolekovi i farmaceutski prihvatljive soli navedenih jedinjenja ili navedenih prolekova koja sadrže prethodno pomenute izotope i/ili druge izotope drugih atoma, su obuhvaćeni okvirom ovog pronalaska. Izvesna izotopno obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska, na primer, ona u kojima su inkorporirani radioaktivni izotopi kao što su H i<14>C, su korisna u ispitivanju distribucije leka i/ili supstrata tkiva. Tricijum, to jest 3H i ugljenik-14, to jest<14>C izotopi su posebno preferirani zbog svoje lake izrade i detektabilnosti. Dalje, supstitucijom sa težim izotopima, kao što je deuterijum, to jest<2>H, mogu da se dobiju izvesne terapeutske prednosti koje nastaju kao rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanja polu-života in vivo ili smanjenja potrebnih doza i stoga mogu da budu preferirane u nekim slučajevima. Izotopno obeležena jedinjenja formule I iz ovog pronalaska i njihovi prolekovi mogu generalno da se izrade po procedurama koje su otkrivene u Šemama i/ili u Primerima i Preparatima koji su niže dati, supstitucijom ne-izotopno obeleženog reagensa sa lako raspoloživim izotopno obeleženim reagensom.
Jedinjenja formule I su sposobna da dalje formiraju farmaceutski prihvatljive formulacije koje uključuju soli, obuhvatajući, ali se ne ograničavajući samo na, soli nastale dodatkom kiseline i/ili bazne soli, solvate i N-okside jedinjenja formule I.
Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske formulacije koje uključuju terapeutski efektivnu količinu jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijent. Svi ovi oblici su uključeni u okvir ovog pronalaska.
Naziv "alkil", u ovom pronalasku označava ravan ili račvast ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 10 atoma ugljenika i obuhvata, na primer, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, izobutil, terc-butil, n-pentil, izo-pentil, n-heksil radikal i slično.
"Alkenil" označava ravne ili račvaste ugljovodonične radikale koji imaju od 2 do 8 atoma ugljenika i najmanje jednu dvostruku vezu i obuhvataju, ali bez
ograničenja na, etenil, 3-buten-l-il, 2-etenilbutil, 3-heksen-l-il radikale i slično. Naziv "alkenil" obuhvata, cikloalkenil i heteroalkenil u kome 1 do 3 heteroatoma izabranih od 0, S, N ili supstituisanog azota može da zameni atome ugljenika.
"Alkinil" označava ravne ili račvaste ugljovodonične radikale koji imaju od 2 do 8 atoma ugljenika i najmanje jednu trostruku vezu i obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, etinil, 3-butin-l-il, propinil, 2-butin-l-il, 3-pentin-l-il radikal i slično.
"Cikloalkil" označava monocikličnu ili policikličnu hidrokarbilnu grupu koja ima od 3 do 8 atoma ugljenika, na primer, ciklopropil, cikloheptil, ciklooktil, ciklodecil, ciklobutil, adamantil, norpinanil, dekalinil, norbornil, cikloheksil i ciklopentil grupu. Ove grupe mogu da budu supstituisane sa grupama kao što su hidroksi, keto, amino, alkil i dialkilamino i slično. Takođe su obuhvaćeni prstenovi u kojima 1 do 3 heteroaoma zamenjuje atome ugljenika. Ovakve grupe se nazivaju "heterociklil", što označava cikloalkil grupu koja ima najmanje jedan heteroatom izabran od O, S, N ili supstituisanog azota. U primere ovakvih grupa spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, oksiranil, pirolidinil, piperidinil, tetrahidropiran i morfolin grupa.
Naziv "alkoksi" označava ravan ili račvast lanac alkil grupa koje imaju 1-10 atoma ugljenika i koji su vezani preko kiseonika. Primeri ovakvih grupa obuhvataju, ali se ne ograničavaju samo na, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, n-butoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, pentoksi, 2-pentiloksi, izopentoksi, neopentoksi, heksoksi, 2-heksoksi, 3-heksoksi i 3-metilpentoksi. Dodatno, alkoksi se odnosi na polietre kao što je -O-(CH2)2-0-CH3i slično.
"Adi" označava alkil ili aril (Ar) grupu koja ima od 1-10 atoma ugljenika vezanih preko karbonilne grupe, to jest, R-C(O)-. Na primer, acil obuhvata, ali se ne ograničava samo na, CrC6alkanoil grupu, uključujući supstituisanu alkanoil grupu, pri čemu alkil deo može da bude supstituisan sa NR<4>R<5>ili karboksilnom ili heterocikličnom grupom. U tipične acil grupe spadaju acetil, benzoil i slično.
Alkil, alkenil, alkoksi i alkinil grupe koje su prethodno opisane su opciono supstituisane, preferirano sa 1 do 3 grupe izabrane od NR<4>R<5>, fenil, supstituisane fenil, tio Ci-C6alkil, CrC6alkoksi, hidroksi, karboksi, CrC6alkoksikarbonil, halo, nitril, cikloalkil i 5-ili 6-članog karbocikličnog prstena ili heterocikličnog prstena koji ima 1 ili 2 heteroatoma izabrana od azota, supstituisanog azota, kiseonika i sumpora. "Supstituisani azot" označava azot koji ima Ci-C6alkil ili (CH2)pPh grupu, gde je p 1, 2 ili 3. Perhalo i polihalo supstitucija je takođe obuhvaćena.
Primeri supstituisanih alkil grupa obuhvataju, ali se ne ograničavaju samo na, 2-aminoetil, 2-hidroksietil, pentahloroetil, trifluorometil, 2-dietilaminoetil, 2-dimetilaminopropil, etoksikarbonilmetil, 3-fenilbutil, metanilsulfanilmetil, metoksimetil, 3-hidroksipentil, 2-karboksibutil, 4-hlorobutil, 3-ciklopropilpropil, pentafluoroetil, 3-morfolinopropil, piperazinilmetil i 2-(4-metilpiperazinil)etil grupe.
Primeri supstituisanih alkinil grupa obuhvataju, ali se ne ograničavaju samo na, 2-metoksietinil, 2-etilsulfaniletinil, 4-(l-piperazinil)-3-(butinil), 3-fenil-5-heksinil, 3-dietilamino-3-butinil, 4-hloro-3-butinil, 4-ciklobutinil-4-heksenil i slično.
U tipične supstituisane alkoksi grupe spadaju aminometoksi, trifluorometoksi, 2-dietilaminoetoksi, 2-etoksikarboniletoksi, 3-hidroksipropoksi, 6-karboksheksiloksi grupa i slično.
Dalje, primeri supstituisanih alkil, alkenil i alkinil grupa obuhvataju, ali se ne ograničava samo na, dimetilaminometil, karboksimetil, 4-dimetilamino-3-buten-l-il, 5-etilmetilamino-3-pentin-l-il, 4-morfolinobutil, 4-tetrahidropiridinilbutil, 3-imidazolidin-l-ilpropil, 4-tetrahidrotiazol-l-il-butil, fenilmetil, 3-hlorofenilmetil i slično.
Naziv "anjon" označava negativno naelektirisanu grupu kao što su hlorid, bromid, trifluoroacetat i trietilamonijum grupa.
Pod nazivom "halogen" u ovom pronalasku se podrazumevaju fluor, brom, hlor i jod.
Naziv "heteroaril" označava sisteme jednog ili više aromatičnih prstenova sa prstenovima koji imaju 5-, 6- ili 7-članova i koji sadrže najmanje jedan i do četiri heteroatoma izabrana od azota, kiseonika ili sumpora. Ovakve heteroaril grupe obuhvataju na primer, tienil, furanil, tiazolil, triazolil, imidazolil, (iz)oksazolil, oksadiazolil, tetrazolil, piridil, tiadiazolil, oksadiazolil, oksatiadiazolil, tiatriazolil, pirimidinil, (izo)kvinolinil, naftiridinil, ftalimidil, benzimidazolil i benzoksazolil grupe. Preferirani heteroaril je piridin.
Naziv "aril" označava aromatičnu karbocikličnu grupu koja ima jedan prsten (na primer fenil), više prstenova (na primer bifenil), ili višestruko kondenzovane prstenove od kojih je najmanje jedan aromatičan (na primer, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, naftil, antril ili fenantril), koji može da bude mono-, di- ili trisupstituisan sa, na primer, halogenom, nižom alkil, nižom alkoksi, nižom alkiltio, trifluorometil, nižom aciloksi, aril, heteroaril i hidroksi grupom. Preferirana aril grupa je fenil grupa.
Naziv "kancer" obuhvata, ali bez ograničenja na, sledeće kancere, kancer
dojke, ovarijuma, cerviksa, prostate, testisa, ezofagusa, stomaka, kože, pluća, kostiju, kolona, pankreasa, tiroide, bilijarne pasaže, bukalne šupljine i faringsa (oralno), usne, jezika, usta, faringsa, tankog creva, kolona-rektuma, debelog creva, rektuma, mozga i
centralnog nervnog sistema, glioblastome, neuroblastome, keratoakantome, epidermoidni karcinom, karcinom velikih ćelija, adenokarcinom, adenom, adenokarcinom, folikularni karcinom, nediferencirani karcinom, papilarni karcinom, seminom, melanom, sarkom, karcinom bešike, karcinom jetre, karcinom bubrega, mieloidne bolesti, limfoidne bolesti, Hočkings, karcinom folikula dlake i leukemiju.
Naziv "lečenje", kako se ovde koristi, odnosi se na oporavak, poboljšanje, zaustavljanje napredovanja ili prevenciju bolesti ili stanja na koje se ovakav termin odnosi ili prevenciju jednog ili više simptoma takvog stanja ili bolesti. Naziv "tretman", kako se ovde koristi, odnosi se na čin lečenja, kako je "lečenje" definisano neposredno iznad.
Naziv "farmaceutski prihvatljive soli, estri, amidi i prolekovi", kako se ovde koristi, odnosi se na one karboksilatne soli, soli nastale dodatkom amino kiselina, estre, amide i prolekove jedinjenja iz ovog pronalaska koji su, u okviru ispravnog medicinskog mišljenja, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima pacijenata bez neželjene toksičnosti, iritacije, alergijske reakcije i slično, srazmerno razumnom odnosu prednost/rizik i koji su efikasni za nameravanu upotrebu, kao i na oblike zvicer jona, gde je moguće, jedinjenja iz pronalaska.
Naziv "soli" se odnosi na relativno netoksične soli jedinjenja iz ovog pronalaska nastale dodavanjem neorganskih ili organskih kiselina. Ove soli mogu da se izrade u toku same finalne izolacije i prečišćavanja jedinjenja ili posebnim reakcijama prečišćenog jedinjenja u obliku slobodne baze sa pogodnom organskom ili neorganskom kiselinom i izdvajanjem tako nastale soli. Kako su jedinjenja formule I iz ovog pronalaska bazna jedinjenja, sva su sposobna da formiraju veliki broj različitih soli sa različitim organskim i neorganskim kiselinama. Mada ovakve soli moraju da budu farmaceutski prihvatljive za primenu na životinjama, često je u praksi poželjno da se prvo izoluje bazno jedinjenje iz reaktivne mešavine kao farmaceutski neprihvatljiva so, a nakon toga da se jednostavno konvertuje u oblik slobodne baze tretmanom sa nekim alkalnim reagensom, a nakon toga se slobodna baza konvertuje u farmaceutski prihvatljivu so dodatkom kiseline. Soli baznih jedinjenja nastale dodavanjem kiseline se izrađuju kontaktom oblika slobodne baze sa dovoljnom količinom željene kiseline da se dobije so na uobičajen način. Oblik slobodne baze može da se regeneriše kontaktom soli sa bazom i izdvajanjem slobodne baze na uobičajeni način. Oblici slobodne baze se delimično razlikuju od svojih odgovarajućih oblika soli po izvesnim fizičkim osobinama, kao stoje rastvorljivost u polarnim rastvarČima, ali sa druge strane, u svrhu ovog pronalaska, soli su ekvivalentne svojim odgovarajućim slobodnim bazama.
Farmaceutski prihvatljive soli nastale dodavanjem baze se formiraju sa metalima ili aminima, kao što su hidroksidi alkalnih i zemnoalkalnih metala, ili organski amini. U primere metala koji se koriste kao katjoni spadaju natrijum, kalijum, magnezijum, kalcijum i slično. Primeri pogodnih amina su N,N'-dibenziletilendiamin, hloroprokain, holin, dietanolamin, etilendiamin, N-metilglukamin i prokain; videti, na primer, Berge i saradnici, kao ranije.
Soli kiselih jedinjenja nastale dodavanjem baze se izrađuju kontaktom slobodnog kiselog oblika sa dovoljnom količinom željene baze, pri čemu na uobičajeni način nastaje so. Oblik slobodne kiseline može da se regeneriše kontaktom soli sa nekom kiselinom i izdvajanjem slobodne kiseline na uobičajeni način. Oblici slobodne kiseline se delimično razlikuju od svojih odgovarajućih oblika soli po izvesnim fizičkim osobinama, kao što je rastvorljivost u polarnim rastvarčima, ali sa druge strane, u svrhu ovog pronalaska, soli su ekvivalentne svojim odgovarajućim slobodnim kiselinama.
Soli mogu da se izrade od neorganskih kiselina sulfata, pirosulfata, bisulfata, sulfita, bisulfita, nitrata, fosfata, monohidrogenfosfata, dihidrogenfosfata, metafosfata, pirofosfata, hlorida, bromida, jodida, kao što su hidrohloridna, nitratna, fosfitna, sulfatna, hidrobromatna, hidrojodatna, fosfatna i slično. U reprezentativne soli spadaju hidrobromidne, hidrohloridne, sulfatne, bisulfatne, nitratne, acetatne, oksalatne, valeratne, oleatne, palmitatne, stearatne, lauratne, boratne, benzoatne, laktatne, fosfatne, tosilatne, citratne, maleatne, fumaratne, sukcinatne, tartaratne, naftilatne, mesilatne, glukoheptonatne, laktobionatne, laurilsulfonatne i izetionatne soli i slično. Soli takođe mogu da se izrade od organskih kiselina, kao što su alifatične mono- i dikarboksilatne kiseline, fenil-supstituisane alkanoatne kiseline, hidroksialkanoatne kiseline, alkandijonatne kiseline, aromatične kiseline, alifatične i aromatične sulfonatne kiseline itd i slično. U reprezentativne soli spadaju acetati, propionati, kaprilati, izobutirati, oksalati, malonati, sukcinati, suberati, sebakati, tumarati, maleati, mandelati, benzoati, hlorobenzoati, metilbenzoati, dinitrobenzoati, ftalati, benzensulfonati, toluensulfonati, fenilacetati, citrati, laktati, maleati, tartarati, metansulfonati i slično. Farmaceutski prihvaltjive soli mogu da obuhvate katjone, kao što su alkalni i zemnoalkalni metali, na primer, natrijum, litijum, kalijum, kalcijum, magnezijum i slično, kao i netoksične katjone amonijuma, kvaterernog amonijuma i amina, uključujući ali se ne ograničavajući na, amonijum, tetrametilamonijum, tetraetilamonijum, metilamin, dimetilamin, trimetilamin, trietilamin, etilamin i slično. Takođe su moguće soli amino kiselina, kao što su arginatna, glukonatna, galakturonatna i slično. (Videti na primer, Berge S. M. i saradnici, "Pharmaceutical Salts.", J.Pharm.Sci., 1977., 66:1-19 koji je ovde inkorporiran u referencama).
Primeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih estara jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju CrC6 alkil estre, pri čemu je alkil grupa ravan ili račvast lanac. U prihvatljive estre takođe spadaju C5-C7 cikloalkilestri kao i arilalkil estri, kao stoje, ali bez ograničenja, benzil estar. Preferirani su C!-C4alkil estri. Estri jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se izrade u skladu sa uobičajenim postupcim "March's Advanced Organic Chemistrv, 5-to izdanje" M.B. Smith & J. March, John Wiley & Sons, 2001.
Primeri farmaceutski prihvatljivih netoksičnih amida jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju amide dobijene od amonijaka, primarnih CrC6alkil amina i sekundarnih CrC6 dialkilamina, pri čemu su alkil grupe ravan ili račvast lanac. U slučaju sekundarnih amina, amin može takođe da bude u obliku 5- ili 6-članog heterociklusa koji sadrži jedan atom azota. Preferirani su amidi dobijeni od amonijaka, primarnih CrC3 alkil amina i sekundarnih C1-C2dialkil amina. Amidi jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se izrade u skladu sa uobičajenim postupcima, kao što je dato u "March's Advanced Organic Chemistrv, 5-to izdanje" M.B. Smith & J. March, John Wiley & Sons, 2001.
Naziv "prolek" se odnosi na jedinjenja koja se in vivo rapidno transformišu, pri čemu se dobija osnovno jedinjenje prethodno date formule, a transformacija se vrši, na primer, hidrolizom u krvi. Temeljna diskusija je data u T.Higuchi and V.Stella, "Pro-drugs as Novel Deliverv Svstems," tom 14 sa A.C.S Svmposium Series i u Bioreversible Carrers in Drug Design, izdavač Edvvard B.Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987., koji su oba ovde uključeni u referencama.
Preferirana jedinjenja iz ovog pronalaska su ona koja imaju formulu II:
pri čemu su R i , R O , R T, , R <4 , X I , X T i X 1 kako je definisano za formulu I.
U jednom preferiranom aspektu ovog pronalaska, jedan od X<1>, X<2>ili X3 je vodonik, halogen ili alkil grupa.
U daljem preferiranom aspektu ovog pronalaska, jedan od X<1>, X<2>ili X<3>jeOR<5>NR<5>R<6>ili COR<5>grupa.
U najpoželjnijem aspektu ovog pronalaska, X<1>= X<2>= X<3>= H.
U narednom preferiranom aspektu ovog pronalaska, R<1>je vodonik, halogen ili alkil grupa.
U još poželjnijem aspektu ovog pronalaska, R<1>je alkil grupa.
U preferiranom aspektu ovog pronalaska, jedan od R<2>i R4 je vodonik, halogen, C,-C8alkil, CrC8 alkoksi, nitril, OR<5>, NR<5>R<6>, COR<5>, (CR<4>R<5>)mC(0)R<7>, C02R<5>, CONR<5>R<6>, (CR<5>R<6>)m-aril ili (CR<5>R<6>)m-heteroaril grupa.
U još poželjnijem aspektu ovog pronalaska, R2 je vodonik, halogen, CrC8 alkil,OR<5>, NR<5>R<6>, COR<5>, (CR<5>R<6>)m-aril ili (CR<5>R<6>)m-heteroaril grupa.
U daljem preferiranom aspektu ovog pronalaska R<4>je vodonik, OR<5>ili NR<5>R<6>grupa.
U narednom preferiranom aspektu ovog pronalaska, R3 je CrC8alkil grupa.
U još jednom preferiranom aspektu ovog pronalaska, R<5>i R<6>su vodonik, Ci-Cg alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, arilalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril ili heteroarilalkil grupa.
U daljem preferiranom aspektu ovog pronalaska, R<5>i R<6>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju karbociklični prsten koji sadrži od 3-8 članova, od čega su do četiri člana heteroatomi.
U još poželjnijem aspektu ovog pronalaska, R<5>i R<6>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju karbociklični prsten koji sadrži 5 ili 6 članova, od čega su do dva člana heteroatomi.
U najpoželjnijem aspektu ovog pronalaska, R<5>i R<6>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju piperazinski prsten.
Dalji preferirani aspekti ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa formulom I, u kojima je R<4>disupstituisani amin.
Posebno preferirani aspekti ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa formulom I, u kojima je R<1>metil grupa, a R<3>je ciklopentil grupa.
Preferirani aspekti ovog pronalaska obuhvataju, ali se ne ograničavaju samo na, jedinjenja koja su navedena u daljem tekstu: 8-Ciklopentil-2-(piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on hidrohlorid,
8-Ciklopentil-6-etil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on hidrohlorid,
Etil estar hidrohlorid 8-ciklopentil-7-okso-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karboksilatne kiseline,
6-Amino-8-ciklopentil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on hidrohlorid,
6-Bromo-8-ciklopentil-2-[5-((R)-1 -metil-1 -pirolidin-2-il)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on hidrohlorid,
6-Bromo-8-cildoheksil-2-(piridin-2-il-amino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-8-ciklopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-8-ciklopentil-2-[5-(3,3-dimetil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-8-ciklopentil-5-metil-2-[5-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-2-[5-(3-amino-pirolidin-l-il)-piridin-2-ilamino]-8-ciklopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-5-metil-2-(5-morfolin-4-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-{5-[Bis-(2-metoksi-etil)-amino]-piridin-2-ilamino}-6-bromo-8-ciklopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-8-ciklopentil-5-metil-2-(5-morfolin-4-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-2-{5-[bis-(2-metoksi-etil)-amino]-piridin-2-ilamino}-8-ciklopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
Terc-butil estar 4-[6-(8-ciklopentil-6-jodo-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-iI]-piperazin-1 -karboksilatne kiseline,
8-Ciklopentil-6-jodo-5-metil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
Terc-butil estar 4-[6-(8-ciklopentil-6-(2-etoksi-etoksi)-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-1 -karboksilatne kiseline,
8-Ciklopentil-6-(2-etoksi-etoksi)-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-iIamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-{5-[Bis-(2-metoksi-etil)-amino]-piridin-2-ilamino}-6-bromo-8-ciklopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-2-{5-[bis-(2-metoksi-etil)-amino]-piridin-2-ilamino}-8-ciklopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
Terc-butil estar 4-[6-(8-izopropil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-1 -karboksilatne kiseline,
8-Izopropil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
Terc-butil estar 4-[6-(8-ciklopentil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-1 -karboksilatne kiseline,
8-Ciklopentil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
Terc-butil estar 4-[6-(8-cikloheksil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-1 -karboksilatne kiseline,
8-Cikloheksil-2-(5-piperazin-l-iI-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
Terc-butil estar 4-[6-(8-ciklopropil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-l -karboksilatne kiseline,
8-Ciklopropil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-2-(piridin-2,6-ildiamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-5-metil-2-(piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-5-metil-2-[5-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-Ciklopentil-6-(l-etoksi-vinil)-5-metil-2-[5-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
Terc-butil estar (1 - {6-[8-ciklopentil-6-( 1 -etoksi-vinil)-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il}-pirolidin-3-il)-karbamatne kiseline,
6-Acetil-8-ciklopentil-2-(4-hidroksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,3']bipiridinil-6'-ilamino)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
Terc-butil estar 4-[6-(6-bromo-8-ciklopentil-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-iilamino)-piridin-3-il]-azepan-l -karboksilatne kiseline,
6-Bromo-8-ciklopentil-2-(5-[l,4]diazepan-l-il-piridin-2-ilamino)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
Terc-butil estar 4-{6-[8-ciklopentil-6-(l-etoksi-vinil)-5-metoksi-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il}-[l,4]diazepan-l-karboksilatne kiseline,
6-Acetil-8-ciklopentil-2-(5-[l,4]diazepan-l-il-piridin-2-ilamino)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-8-ciklopentil-5-metil-2-(piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirirnidin-7-on,
Terc-butil estar 4-{6-[8-ciklopentil-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-1 -karboksilatne kiseline,
8-Ciklopentil-5-metil-2-(5-piperazin-4-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
Terc-butil estar 4-[6-(6-bromo-8-ciklopentil-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3 -d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3 -il] -2,2-dimetil-piperazin-1 -karboksilatne kiseline,
6-Bromo-8-ciklopentil-2- [5 -(3,3 -dimetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-iilamino] -5 - metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
Terc-butil estar 4-{6-[8-ciklopentil-6-(l-etoksi-vinil)-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-piriđo[2,3-d]pirimidin-2-^ karboksilatne kiseline,
Terc-butil estar 4-[6-(6-bromo-8-ciklopentil-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pMmidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-2,6-dimetil-piperazin-l-karboksilatne kiseline,
6-Bromo-8-ciklopentil-2-[5 -(3,5 -dimetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-iilamino] -5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
Terc-butil estar 4-{6-[8-ciklopentil-6-(l-etoksi-vinil)-5-metil-7-okso-7,8-dmidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il}-2,6-dimetil-piperazin-l-karboksilatne kiseline,
8-Ciklopentil-6-(l-etoksi-vinil)-5-metil-2-(5-morfolin-4-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-5-metil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,3,]bipiridinil-6,-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-Ciklopentil-6-(l-etoksi-vinil)-5-metil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,3']bipiridinil-6'-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-8-ciklopentil-5-metil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,3']bipiridinil-6'-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
Terc-butil estar 4- (6-[8-ciklopentil-6-(2-etoksi-etil)-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il} -piperazin-1 -karboksilatne kiseline,
8-Ciklopentil-6-(2-etoksi-etil)-2-(5-piperazin-l-il-piridin-3-ilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
Terc-butil estar 4-{6-[8-ciklopentil-6-(2-metoksi-etoksimetil)-7-okso-7,8-đihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il}-piperazin-l -karboksilatne kiseline,
8-Ciklopentil-6-(2-metoksi-etoksimetil)-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
Terc-butil estar 4-[6-(8-ciklopentil-6-etoksimetil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-1 -karboksilatne kiseline,
8-Ciklopentil-6-etoksimetil-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-ilamino)- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
Terc-butil estar 4-[6-(8-ciklopentil-6-metoksimetil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-l-karboksilatne kiseline,
8-Ciklopentil-6-metoksimetil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-2-[5-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-Ciklopentil-6-etoksimetil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,3']bipiridinil-6'-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-Ciklopentil-6-etoksimetil-2-(5-morfolin-4-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
Benzil estar [8-ciklopentil-7-okso-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l ,3']bipiridinii-6'-ilamino)-7,8-dihidVo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-ilraetil]-karbamatne kiseline,
8-Ciklopentil-2-[5-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-2-ilamino]-6-(l-etoksi-vinil)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-8-ciklopentil-2-[5-(2,6-dimetil-morfolin-4-ii)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-Ciklopentil-5-metil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-6-propionil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
Drugi aspekti ovog pronalaska obuhvataju, ali se ne ograničavaju samo na, jedinjenja koja slede: 6-Bromo-8-ciklopentil-2-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-5 -metil-2-(5 -piperazin-1 -il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-Ciklopentil-6-fluoro-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on hidrohlorid,
8-Ciklopentil-6-metil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on hidrohlorid,
8-Ciklopentil-6-izobutoksi-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on hidrohlorid,
6-Benzil-8-ciklopentil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on hidrohlorid,
8-Ciklopentil-6-hidroksimetil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on hidrohlorid,
Etil estar 2-[5-(4-terc-butoksikarbonil-piperazin-1 -il)-piridin-2-ilamino]-8-ciklopentil-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karboksilatne kiseline,
6-Acetil-8-ciklopentil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-8-ciklopentil-5-metil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-5-metil-2-(piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-2-(piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido [2,3 -d] p irimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-2-[5-(3,3-dimetil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-2-[5-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3 -d]pirimidin-7-on,
2-[5-(3-Amino-pirolidin-l-il)-piridin-2-ilamino]-6-bromo-8-ciklopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-2-[5-(3-etilamino-pirolidin-l-il)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-2-(5-pirolidin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-{5-[3-(l-Amino-l-metil-etil)-pirolidin-l-il]-piridin-2-ilamino}-6-bromo-8-ciklopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
l-[6-(6-Bromo-8-ciklopentil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[23-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-pirolidin-2-karboksilatna kiselina, 6-Bromo-8-ciklopentil-2-[5-(4-dietilamino-butilamino)-piridin-2-ilamino]- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-8-ciklopentil-2-[5-(3-etilamino-pirolidin-1 -il)-piridin-2-ilamino]- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-8-ciklopentil-5-metil-2-(5-pirolidin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3 -d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-2- {5-[3-( 1 -amino-1 -metil-etil)-pirolidin-1 -il]-piridin-2-ilamino} -8-ciklopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 1- [6-(6-Acetil-8-ciklopentil-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-pirolidin-2-karboksilatna kiselina, 6-Acetil-8-ciklopentil-2-[5-(4-dietilamino-butilamino)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-Ciklopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-6-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-Ciklopentil-2-[5-(3,3-dimetil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-6-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-Ciklopentil-6-etil-2-[5-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-6-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2- [5-(3-Amino-pirolidin-l-il)-piridin-2-ilamino]-8-ciklopentil-6-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-Ciklopentil-6-etil-2-[5-(3-etilamino-pirolidinl-l-il)-piridin-2-ilamino]-6-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-Ciklopentil-6-etil-2-(5-piroIidin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-{5-[3-(l-Amino-l-metil-etil)-pirolidin-l-il]-piridin-2-ilamino}-8-ciklopentil-6-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, l-[6-(8-Ciklopentil-6-etil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-pirolidin-2-karboksilatna kiselina,
8-Ciklopentil-2-[5-(4-dietilamino-butilamino)-piridin-2-ilamino]-6-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Benzil-8-ciklopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-BenziI-8-ciklopentil-2-[5-(3,3-dimetil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido [2,3 -d]pirimidin-7-on,
6-Benzil-8-ciklopentil-2-[5-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[5-(3-Ammo-pirolidin-l-il)-piridin-2-ilamino]-6-benziI-8-ciklopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Benail-8-ciklopentil-2-[5-(3-etilamino-pirolidin-l-il)-piridin-2-ilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Benzil-8-ciklopentil-2-(5-piroIidin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-{5-[3 -(1 -Amino-1 -metil-etil)-pirolidin-1 -il]-piridin-2-ilamino} -6-benzil-8-ciklopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
1- [6-(6-Benzil-8-ciklopentil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-pirolidin-2-karboksilatna kiselina,
6-Benzil-8-ciklopentil-2-[5-(4-dietilamino-butilamino)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-Ciklopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-6-hidroksimetil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-Ciklopentil-2-[5-(3,3-dimetil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-6-hidroksimetil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-Ciklopentil-6-hidroksimetil-2-[5-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2- [5-(3-Amino-pirolidin-l-il)-piridin-2-ilamino]-8-ciklopentil-6-hidroksimetil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-Ciklopentil-2- [5-(3 -etilamino-pirolidin-1 -il)-piridin-2-i!amino]-6-hidroksimetil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-Ciklopentil-6-hidroksimetil-2-(5-pirolidin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2- {5-[3-( 1 -Amino-1 -metil-etil)-pirolidin-1 -il]-piridin-2-ilamino }-8-ciklopentil-6-hidroksimetil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, l-[6-(8-Ciklopentil-6-hidroksimetil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-pirolidin-2-karboksilatna kiselina,
8-Ciklopentil-2-[5-(4-dietilamino-butilamino)-piridin-2-ilamino]-6-hidroksimetil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Amino-8-ciklopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Amino-8-ciklopentil-2-[5-(3,3-dimetil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Amino-8-ciklopentil-2-[5-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Amino-2-[5-(3-amino-pirolidin-l-il)-piridin-2-ilamino]-8-ciklopentil-8H-pirido[2,3 -d]pirimidin-7-on,
6-Amino-8-ciklopentil-2-[5-(3-etilamino-pirolidin-l-il)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Amino-8-ciklopentil-2-(5-pirolidin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Amino-2- {5-[3-( 1 -amino- l-metil-etil)-pirolidin-1 -il]-piridin-2-ilamino} -8-ciklopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
1- [6-(6-Amino-8-ciklopentil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-pirolidin-2-karboksilama kiselina,
6-Amino-8-ciklopentil-2-[5-(4-dietilamino-butilamino)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H- [ 1,3' [bipiridinil-6'-ilamino)-8H- pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-2-(5-morfolin-4-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-2-(5-dietilamino-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2- {5-[Bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-piridin-2-ilamino}-6-bromo-8-ciklopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-{5-[Bis-(2-metoksi-etil)-amino]-piridin-2-ilamino}-6-bromo-8-ciklopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[5-(2-Amino-etilamino)-piridin-2-ilamino]-6-bromo-8-ciklopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-2-(5-dimetilamino-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
N- [6-(6-Bromo- 8-ciklopentil-7-okso-7,8-dihidro-pirido [2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-N-metil-acetamid,
6-Bromo-8-ciklopentil-2-[5-(2-metoksi-etoksi)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-2-[5-(2-metoksi-etoksimetil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-2-[5-(2-dietilamino-etoksi)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-2-(5-pirolidin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-2-(6-metil-5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-5-metil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,3']bipiridinil-6'-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-2-(5-dietilamino-piridin-2-ilamino)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-{5-[Bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-piridin-2-ilamino}-6-bromo-8-ciklopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[5-(2-Amino-etilamino)-piridin-2-ilamino]-6-bromo-8-ciklopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-2-(5-dimetilamino-piridin-2-ilamino)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
N-[6-(6-Bromo-8-ciklopentil-5-metil-7-okso-7,8-đihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-N-metil-acetamid,
6-Bromo-8-ciklopentil-2-[5-(2-metoksi-etoksi)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-2-[5-(2-metoksi-etoksimetil)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-2-[5-(2-dietilamino-etoksi)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-5-metil-2-(5-pirolidin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-5-metil-2-(6-metil-5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-8-ciklopentil-5-metil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[13']bipiridinil-6'-ilamino)-8H-pirido [2,3 -d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-8-ciklopentil-2-(5-dietilamino-piridin-2-ilamino)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-2-{5-[bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-piridin-2-ilamino}-8-ciklopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-2-[5-(2-amino-etilamino)-piridin-2-ilamino]-8-ciklopentil-5-met^ pirido [2,3 -d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-8-ciklopentil-2-(5-dimetilamino-piridin-2-ilamino)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
N-[6-(6-Acetil-8-ciklopentil-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-en-rnetil-acetarnid,
6-Acetil-8-ciklopentil-2-[5-(2-metoksi-etoksi)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-8-ciklopentil-2-[5-(2-metoksi-etoksimetil)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-8-ciklopentil-2-[5-(2-dietilamino-etoksimetil)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-8-ciklopentil-5-metil-2-(5-pirolidin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-8-ciklopentil-5-metil-2-(6-metil-5-piperazin-l-il-piridin-2-ilarnino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-8-ciklopentil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,3']bipiridinil-6'-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]piritnidin-7-on,
6-Acetil-8-ciklopentil-2-(5-morfolin-4-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-8-ciklopentil-2-(5-dietilamino-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-2-{5-[bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-piridin-2-ilamino}-8-ciklopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-2- {5 - [bis-(2-metoksi-etil)-amino] -piridin-2-ilamino} -8-ciklopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-2-[5-(2-amino-etilamino)-piridin-2-ilamino]-8-ciklopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-8-ciklopentil-2-(5-dimetilamino-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
N-[6-(6-Acetil-8-ciklopentil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-N-metil-acetamid,
6-Acetil-8-ciklopentil-2-[5-(2-metoksi-etoksi)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-8-ciklopentil-2-[5-(2-metoksi-etoksimetil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-8-ciklopentil-2-[5-(2-dietilamino-etoksi)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3 -d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-8-ciklopentil-2-(5-pirolidin-l-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-8-ciklopentil-2-(6-metil-5-piperazin-l-piridm-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-2-[5-(2-metoksi-etoksi)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-2-[5-(2-metoksi-etilamino)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3 -d]pirimidin-7-on,
2-(5-Azetidin-l-il-piridin-2-ilamino)-6-bromo-8-ciklopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-(5-Azepan-l-il-piridin-2-ilamino)-6-bromo-8-ciklopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
N-[6-(6-Bromo-8-ciklopentil-2-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3 -il] -acetamid,
6-Bromo-8-ciklopentil-2-(5-fenilamino-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-2-[5-(4-fluoro-benzilamino)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
N-[6-(6-Bromo-8-ciklopentil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-metansulfonamid,
6-Bromo-8-ciklopentil-2-(5-metansulfonil-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimiđin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-2-(5-fenil-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Amino-8-ciklopentil-2-[5-(2-metoksi-etoksi)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Amino-8-ciklopentil-2-[5-(2-metoksi-etilamino)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Amino-2-(5-azetidin-l-il-piridin-2-ilamino)-8-ciklopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Amino-2-(5-azepan-l-il-piridin-2-ilamino)-8-ciklopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
N[6-(6-Amino-8-ciklopentil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[23-d]pirimidin-2-iiamino)-piridin-3-il]-acetamid,
6-Amino-8-ciklopentil-2-(5-fenilamino-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Amino-8-ciklopentil-2-[5-(4-fluoro-ben^ pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
N[6-(6-Amino-8-ciklopentil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-iiamino)-piridin-3-il]-metansulfonamid,
6-Amino-8-ciklopentil-2-(5-metansulfonil-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[ d]pirimidin-7-on,
6-Amino-8-ciklopentil-2-(5-fenil-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-8-cildopentil-2-[5-(2-metoksi-etoksi)-piridin-2-ilamino]-5-rnetil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-8-ciklopentil-2-[5-(2-metoksi-etilamm^ 8H-pirido [2,3 -d]pir imidin-7 -on,
6-Acetil-2-(5-azetidin-l-il-piridin-2-ilamino)-8-ciklopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-2-(5-azepan-l-il-piridin-2-ilamino)-8-ciklopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
N-[6-(6-Acetil-8-ciklopentil-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-acetamid,
6-Acetil-8-ciklopentil-5-metil-2-(5-fenilamino-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-8-ciklopentil-2-[5-(4-fluoro-benzilamino)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
N-[6-(6-Acetil-8-ciklopentil-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin- 3- il] -metansulfonamid,
6-Acetil-8-ciklopentil-2-(5-metansulfonil-piridin-2-ilamino)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-8-ciklopentil-5-metil-2-(5-fenil-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Benzil-8-ciklopentil-2-[5-(2-metoksi-etoksi)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Benzil-8-ciklopentil-2-[5-(2-metoksi-etilamino)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-(5-Azetidin-l-il-piridin-2-ilamino)-6-benzil-8-ciklopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-(5-Azepan-l-il-piridin-2-ilamino)-6-benzil-8-ciklopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
N-[6-(6-Benzil-8-ciklopentil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-acetamid,
6-Benzil-8-ciklopentil-2-(5-fenilamino-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Benzil-8-ciklopentil-2-[5-(4-fluoro-benzilamino)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
N-[6-(6-Benzil-8-ciklopentiI-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2J3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-metansulfonamid,
6-Benzil-8-ciklopentil-2-(5-metansulfonil-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Benzil-8-ciklopentil-2-(5-fenil-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-Ciklopentil-6-hidroksimetil-2-[5-(2-metoksi-etoksi)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-Ciklopentil-6-hidroksimetil-2-[5-(2-metoksi-etilamino)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-(5-Azetidin-l-il-piridin-2-ilamino)-8-ciklopentil-6-hi(koksimetil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-(5-Azepan-l-il-piridin-2-ilamino)-8-ciklopentil-6-hidroksimetil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
N-[6-(8-Ciklopentil-6-hidroksimetil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3 -il] -acetamid,
8-Ciklopentil-6-hidroksimetil-2-(5-fenilamino-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3 -d]pirimidin-7-on,
8-Ciklopentil-2-[5-(4-fluoro-benzilam 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
N-[6-(8-Ciklopentil-6-hidroksimetil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-metansulfonamid,
8-Ciklopentil-6-hidroksimetil-2-(5-metansulfonil-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3 -d]pirimidin-7-on,
8-Ciklopentil-6-hidroksirnetil-2-(5-fenil-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-Ciklopentil-6-etil-2-[5-(2-metoksi-etoksi)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-Ciklopentil-6-etil-2-[5-(2-metoksi-etilamino)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-(5-Azetidin-l-il-piridin-2-ilamino)-8-ciklopentil-6-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-(5-Azepan-l-il-piridin-2-ilamino)-8-ciklopentil-6-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
N-[6-(8-CiUopentil-6-etil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-acetamid,
8-Ciklopentil-6-etil-2-(5-fenilamino-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-Ciklopentil-2-[5-(4-fluoro-benzilamino)-piridin-2-ilamino]-6-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
N-[6-(8-Ciklopentil-6-etil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-metansulfonamid,
8-Ciklopentil-6-etil-2-(5-metansulfonil-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-Ciklopentil-6-etil-2-(5-fenil-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[23-d]pirimidin-7 on,
6-Bromo-8-ciklopentil-2-[5-(piperazin-l-karbonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-l-karbonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[5-(3-Amino-pirolidin-l-karbonil)-piridin-2-ilamino]-6-bromo-8-ciklopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-2-[5-(morfolin-4-karbonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-cikIopentil-5-metil-2-[5-(piperazin-l-karbonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-l-karbonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[5-(3-Amino-pirolidin-l-karbonil)-piridin-2-ilamino]-6-bromo-8-ciklopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-5-metil-2-[5-(morfolin-4-karbonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-8-ciklopentil-5-metil-2-[5-(piperazin-l-karbonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-8-ciklopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-l-karbonil)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-2-[5-(3-amino-pirolidin-l-karbonil)-piridin-2-ilamino]-8-ciklopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-8-ciklopentil-5-metil-2-[5-(morfolin-4-karbonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3 -d]pirimidin-7-on,
8-Ciklopentil-6-etil-2-[5-(piperazin-l-karbonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-Ciklopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-l-karbonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[5-(3-Amino-pirolidin-l-karbonil)-piridin-2-ilamino]-8-ciklopentil-6-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-Ciklopentil-6-etil-2-[5-(morfoIin-4-karbonil)-piridin-2-ilammo]-8H^ pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-2-[5-(piperazin-l-sulfonil)-pmdin-2-ilamino]-8H^ pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-2-[5-(morfolin-4-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-8H pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[5-(3-Ammo-pirolidin-l-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-6-bromo-8-ciklopenti 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-l-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirirnidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-5-metil-2-[5-(piperazin-l-sulfonil)-piridin-2-ilami 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-5-metil-2-[5-(morfolin-4-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[5-(3-Amino-pirolidin-l-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-6-brorno-8-ciklopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Bromo-8-ciklopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-l-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-Ciklopentil-6-etil-2-[5-(piperazin-l-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-8H-piriđo[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-Ciklopentil-6-etil-2-[5-(morfolin-4-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[5-(3-Amino-pirolidin-l-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-8-cikJopentil-6-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-Ciklopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-l-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-6-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-8-ciklopentil-5-metil-2-[5-(piperazin-l-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-8-ciklopentil-5-metil-2-[5-(morfolin-4-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-2-[5-(3-amino-pirolidin-l-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-8-ciklopentil-5-metil-8H-pirido [2,3 -d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-8-ciklopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-l-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirirnidin-7-on, i
6-Acetil-8-ciklopentil-5-metil-2-([l,6]naftiridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-8-ciklopentil-2- [5-( 1,1 -diokso-116-tiomorfolin-4-il)-piridin-2-ilamino]-5-rnetil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-Ciklopentil-6-hidroksimetil-5-metil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-2-(3-hloro-5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8-ciklopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
4-[6-Acetil-5-metil-7-okso-2-(piridin-2-ilamino)-7H-pirido[23-d]pirimid il]-cikloheksankarboksilatna kiselina,
4-[6-Acetil-2-(5-dimetilamino-piridin-2-ilamino)-5-metil-7-okso-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il]-cikloheksankarboksilatna kiselina,
6-Brom-8-ciklopentil-5-metil-2-[5-(piperazin-l-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-(8-Ciklopentil-6-etil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-3-piperazin-1 -il-piridin-2-karboksilatna kiselina,
2- (6-Acetil-5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8-ciklopentil-6-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
3- {2-[6-(8-Ciklopentil-6-etil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piirdin-3-iloksi]-etoksi} -propionatna kiselina,
[6-(8-Ciklopentil-6-etil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-iloksi]-acetatna kiselina,
8-Ciklopentil-2-(5-{2-[2-(5-metil-piridin-2-il)-etoksi]-etoksi}-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[5-(3-Benzensulfonil-propoksi)-piridin-2-ilamino]-8-ciklopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-Ciklopentil-6-etil-2-{5-[2-(2-metoksi-etoksi)-etoksi]-piirdin-2-ilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-Ciklopentil-2-(5-{[3-(3,5-dimetil-piperazin-l-il)-propil]-metil-amino}-piridin-2-ilamino)-8H-piirdo[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-Ciklopentil-2-{5-[(3-imidazol-l-il-propil)-metil-amino]-piridin-2-ilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
6-Acetil-5-metil-2-(5-metil-2-piridin-2-ilamino)-8-piperidin-4-il-8H-pirido[2,3-d]pirimiđin-7-on,
6-Acetil-2-[5-(3,4-dihidroksi-pirolidin-l-il)-piridin-2-ilamino]-8-metoksimetil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on.
Predmetni pronalazak obezbeđuje kompozicije za upotrebu u postupku lečenja oboljenja ili stanja izabranih iz grupe koja obuhvata oboljenja proliferacije ćelija, kao što su kancer, vaskularna proliferacija glatkih mišića povezana sa aterosklerozom, postoperaciona vaskularna stenoza, restenoza i endometrioza; infekcije, uključujući virusne infekcije kao što su DNA virusi, kao što je herpes i RNA virusi kao što je HIV i glivične infekcije; autoimune bolesti kao što je psorijaza, inflamacije kao reumatoidni artritis, lupus, dijabetes tip 1, dijabetična nefropatija, multipla skleroza i glomerulonefritis, odbacivanje transplantiranih organa, uključujući bolest domaćina kao reakcija na graft, kod sisara, uključujući ljude, uključujući primenu na navedenom sisaru određene količine jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna u lečenju ovakvog oboljenja ili stanja.
Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenja formule I koja su korisna za lečenje abnormalne proliferacije ćelija, kao stoje kancer. Pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje oboljenja abnormalne proliferacije ćelija, kao što je kancer izabran iz grupe koja sadrži kancer dojke, ovarijuma, cerviksa, prostate, testisa, ezofagusa, stomaka, kože, pluća, kostiju, creva, pankreasa, tireoidee, bilijarnih pasaža, bukalne duplje i faringsa (oralno), usne, jezika, usta, faringsa, tankog creva, kolona-rektuma, debelog creva, rektuma, mozga i centralnog nervnog sistema, glioblastoma, neuroblastoma, keratokantoma, epidermoidni karcinom, karcinom velikih ćelija, adenokarcinom, adenom, adenokarcinom, folikularni karcinom, nediferencirani karcinom, papilarni karcinom, seminomi, melanomi, sarkomi, karcinom bešike, karcinom jetre, karcinom bubrega, mieloidna oboljenja, limfoidna oboljenja, Hočkingsovu bolest, oboljenje folikula dlake i leukemiju, uključujući primenu terapeutski efektivne količine jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli na subjektu kome je takav tretman potreban.
Dalji aspekt ovog pronalaska je upotreba kompozicija u postupku lečenja subjekata čija je bolest izazvana proliferacijom vaskularnih ćelija glatkih mišića. Jedinjenja u okviru ovog pronalaska efikasno inhibiraju proliferaciju i migraciju vaskularnih ćelija glatkih mišića. Upotreba obuhvata primenu na subjektu kome je takav tretman potreban, određene količine jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je dovoljna da inhibira proliferaciju i/ili migraciju vaskularnih ćelija glatkih mišića.
Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu kompozicije u postupku lečenja subjekata koji boluju od gihta, uključujući primenu na navedenom subjektu kome je takav tretman potreban, one količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je dovoljna za lečenje takvog stanja.
Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu kompozicije u postupku lečenja subjekata koji boluju od bolesti bubrega, kao što je bolest policističnog bubrega, uključujući primenu na navedenom subjektu kome je takav tretman potreban, one količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je dovoljna za lečenje takvog stanja.
Zbog svog inhibitornog delovanja na cdks i druge kinaze, jedinjenja iz ovog pronalaska su takođe korisna kao sredstva za istraživačka ispitivanja mehanizma delovanja ovih kinaza, kako in vitro tako i in vivo.
Prethodno navedene upotrebe se preferirano izvode administracijom terapeutski efektivne količine jedinjenja formule I (kako je niže navedeno) na subjektu kome je takav tretman potreban. Jedinjenja iz ovog pronalaska su supstituisani 2-aminopiridini koji su potentni inhibitori ciklin-zavisnih kinaza 4 (cdk4). Jedinjenja se lako sintetišu i mogu da se primene različitim načinima, uključujući oralno i parenteralno, i imaju malu ili nikakvu toksičnost. Jedinjenja iz pronalaska pripadaju grupi jedinjenja formule I.
Predmetni pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja uključuje terapeutski efektivnu količinu jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijens.
Mnoga jedinjenja iz ovog pronalaska su selektivni inhibitori ciklin-zavisne kinaze ckd4, odnosno može da se kaže da inhibiraju cdk4 mnogo potentnije nego što inhibiraju tirozin kinaze i druge serin-treonin kinaze, uključujući i druge ciklin-zavisne kinaze, kao što je cdk2. Uprkos njihovoj selektivnosti za inhibiciju cdk4, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da inhibiraju druge kinaze, ali pri većim koncentracijama nego što su potrebne za inhibiciju cdk4. Međutim, jedinjenja iz ovog pronalaska takođe mogu da inhibiraju Cdk6 pri koncentracijama koje su slične onima koje su potrebne za inhibiciju cdk4, pošto je Cdk6 strukturno slična i ima sličnu ulogu kao i cdk4.
Preferirani aspekti ovog pronalaska su jedinjenja formule I koja inhibiraju cdk4 najmanje približno 100 puta intenzivnije nego što inhibiraju cdk2.
Preferirani aspekt ovog pronalaska obezbeđuje upotrebu jedinjenja u postupku inhibicije cdk4 u manjim dozama nego što je neophodno za inhibiciju cdk2, uključujući primenu preferiranog jedinjenja formule I u količini koja selektivno inhibira cdk4 u odnosu na cdk2.
Jedinjenja formule I iz ovog pronalaska imaju korisne farmaceutske i medicinske osobine. Mnoga jedinjenja formule I iz ovog pronalaska pokazuju značajno selektvno inhibitorno delovanje na cdk4 i zbog toga su korisna u tretmanu velikog broja kliničkih stanja u kojima postoji abnormalni rast cdk4 kinaze ili njeno pojačano delovanje, ili je prisutna u normalnim količinama i delovanje je na normali, ali je inhibicija cdks poželjna za lečenje bolesti proliferacije ćelija. U ovakve bolesti spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, one bolesti koje su navedene u sledećim paragrafima.
Jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna za lečenje kancera (na primer, leukemije i kancera pluća, dojke, prostate i kože, kao što je melanom) i drugih proliferativnih bolesti, uključujući, ali se ne ograničavajući na, psorijazu, HSV, HIV, restenozu i aterosklerozu. Da bi se iskoristilo jedinjenje iz ovog pronalaska za lečenje kancera, pacijentu kome je takav tretman potreban, kao što je neko ko ima kancer ili drugo proliferativno oboljenje, se daje terapeutski efektivna količina farmaceutski prihvatljive kompozicije koja uključuje najmanje jedno jedinjenje iz ovog pronalaska.
Jedinjenja iz ovog pronalaska su selektivni inhibitori cdk4, odnosno može da
se kaže da mnogo potentnije inhibiraju cdk4 nego što inhibiraju tirozin kinaze i druge serin-treonin kinaze, uključujući druge ciklin-zavisne kinaze kao što je cdk2. Uprkos njihovoj selektivnosti za inhibiciju cdk4, jedinjenja iz pronalaska mogu da inhibiraju i druge kinaze, mada u većim koncentracijama od onih koje su dovoljne za inhibiranje
cdk4. Međutim, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da inhibiraju cdk6 u koncentracijama koje su slične koncentracijama koje su neophodne za inhibiciju cdk4, zbog toga što je cdk6 strukturno slična i ima iste uloge kao i cdk4.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Ilustracija izrade jedinjenja iz ovog pronalaska je data u Šemama 1 do 13.
Sinteze
Jedinjenja iz pronalaska mogu da se izrade u skladu sa opštom Šemom 1. Spajanje komponenti A i B generalno zahteva njihovu kombinaciju u pogodnom rastvaraču, kao što su DMSO, toluen ili piridin i zagrevanje ove mešavine na 80-140 °C. Naredna faza deprotekcije može da bude potrebna u zavisnosti od prirode supstituenta R<4>.
Sinteza sulfoksida predstavljenog strukturom A je prethodno opisana u PCT prijavama WO 98/33798 i WO 01/70741. Ovakvi međuproizvodi se spajaju po utvrđenim i objavljenim protokolima (Barvian i saradnici, J. Med. Chem., 2000., 43, 4606-4616), počevši od komercijalno raspoloživih pirimidina, etil estra 4-hloro-2-metilsulfanil-pirimidin-5-karboksilatne kiseline. Derivati piridina B u kojima je X<1>= X2=X<3>= vodonik mogu da se izrade od komercijalno raspoloživog 5-bromo-2-nitropiridina sa bazom ili paladijumom koji omogućava zamenu broma sa nukleofilom, kao što su alkohol ili primarni ili sekundarni amin, a zatim redukcijom nitro grupe. Reprezentativni primer ovog postupka je ilustrovan u Semi 2. Primeri baza koje mogu da se koriste za ovu reakciju obuhvataju K2C02ili Na2C02. Ove baze mogu da se koriste u prisustvu katalizatora transfera faze kao što je BU4NI. Reakcije potpomognute paladijumom se obično izvode sa katalizatorima kao što su Pd(OAc)2, Pd2(dba)3ili Pd(PPh3)4i slično, u nepolarnim rastvaračima kao što su benzen, toluen, tetrahidrofuran ili acetonitril, na temperaturama od 25-110 °C. Ovi katalizatori su obično uključeni sa pogodnim Ugandom kao što su BINAP, Xantphos ili Pd ligand zasnovan na fosfinu. Redukcija nitro grupe se obično izvodi uz korišćenje Raney Nickel mada i druga redukciona sredstva takođe mogu da se koriste, uključujući paladijum na drvenom uglju ili Fe/HCl.
Kada najmanje jedan X<1>, X<2>ili X<3>nije vodonik, derivati B piridina se izrađuju postupcima koji su poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici. Primeri reprezentativnih postupaka mogu da se nađu u Comprehensive Heterocyclic Chemistry, izdavači A.R.Katritzky, C.W.Rees, 1984., Pergamon, NY; tom 2, poglavlje 2.08,Pyridines and their Benzoderivatives; Synthesis,Gurnos Jones. Takođe u Comprehensive Heterocyclic Chemistry, izdavači A.R.Katritzky, C.W.Rees, 1984., Pergamon, NY; tom 25, poglavlje 5.05,Pyridines and their Benzoderivatives; Synthesis,Gurnos Jones. Reprezentativni primeri su ilustrovani u Semi 3.
Alternativni način pristupa jedinjenjima iz ovog pronalaska obuhvata konverziju dela jezgra piridopirimidina u piridopirimidin C-2 amin, kako je pokazano u Šemi 4, i uvođenje ovog amina kao nukleofila za zamenu odlazeće grupe, kao što su bromid ili jodid, iz piridinskog dela. Ova reakcija se izvodi sa paladijumom kao katalizatorom da se dobiju ciljana jedinjenja prinosima koji su ekvivalentni načinu dobijanjakoji je pokazan u Semi 1. Primeri paladijum katalizatora koji mogu da se uvrste u ovu reakciju obuhvataju Pd(OAc)2, Pd2(dba)3ili Pd(PPh3)4i PdCl2(PPh3)2. Ovi katalizatori se obično uvode sa pogodnim Ugandom, kao što su BINAP, Xantphos ili Pd ligand zasnovan na fosfinu. U uobičajene rastvarače spadaju dimetoksietan, tetrahidrofuran, acetonitril i toluen. Reakcija se obično izvodi na temperaturama između 25 °C i 160 °C. U nekim slučajevima, reakcija se ubrzava prisustvom supstituenata koji vezuju elektron na orto položaju za odvajanje grupe sa piridinskog prstena (Jonckers, T.H.M. i saradnici, Tetrahedron 2001., 57, 7027-7034).
U narednom alternativnom načinu za jedinjenje iz ovog pronalaska, piridinski deo se konvertuje u gvanidin i kondenzuje sa odgovarajućim partnerom da se nagradi pirimidinsko prsten reakcijom kondenzacije (Sema 5). Ova reakcija kondenzacije se obično izvodi zagrevanjem komponenata reakcije u koncentracijama od 0.5M do 2M u pogodnom nepolarnom organskom rastvaraču, kao što su hlorobenzen, nitrobenzen ili Dowtherm, na temperaturi u rasponu od 100-200 °C.
Dodatno, sinteze jedinjenja ovog pronalaska mogu da se izvedu supstitucijom pirimidinskih međuproizvoda, kao stoje pokazano u Šemama 6-13. Prema tome, u Šemi 6, 4-amino, 5-halo-pirimidin sulfid se konvertuje direktno u piridopirimidinon, koristeći postupak koji je dao Piers (to jest, Piers, E.McEachern, EJ. and Romero, M.A.J.Org.Chem. 1997., 62, 6034-6040). Alternativno, bočni lanac piridil-amina se uvodi zamenom sulfoksida na C2 položaju koristeći standardne postupke (videti prethodno), a nakon toga se stvara piridopirimidinon preko Stille spajanja i reakciom zatvaranja prstena. Sličan postupak se koristi u Šemi 7, gde se kao početni materijal koristi 2-hloropirimidin. Stille reakcije u Semama 6 i 7 se obično izvode uz prisustvo paladijum katalizatora koristeći reagense kao što su Pd(OAc)2, Pd2(dba)3ili Pd(PPh3)4i PdCl2(PPh3)2. Kao uobičajeni rastvarači, koriste se dimetoksietan, tetrahidrofuran, acetonitril i toluen, koji mogu da se u toku reakcije zagreju na temperature u rasponu od 100-200 °C. Zatvaranje prstena se dešava spontano ili uz blago zagrevanje u pogodnom organskom rastvaraču do temperature ispod 100 °C. Ubacivanje bočnog lanca na položaju C2 u Šemi 7 se obično vrši uz prisustvo katalizatora iz POPd, Pd(OAc)2ili Pd2(dba)3i pogodnog Uganda kao što su BINAP, Xantphos ili Pd ligand zasnovan na fosfinu.
Drugi način za stvaranje piridonskog prstena je da se počne sa nekim aldehidom ili ketonom na položaju C5 jednostavnom supstitucijom 4-aminopirimidina i izvođenjem Wittig, Horner-Wadsworth Emmons; Knoevenagel ili sličnih reakcija kao stoje reakcija sa enloatnim anjonom da se uvede C4-C5 dvostruka veza u piridopirimidinonski sistem. Ove reakcije se sprovode pod uslovima koji su dobro poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici, uz uvođenje odgovarajućih baza, kao što su NaH, NaOEt, LDA, BuLi, HMDS i slično. Zatvaranje prstena se obično dešava spontano pod uslovima reakcije kada je dvostruka veza geometrijski takva da se pirimidin i estar nalaze ucisodnosu prema novoformiranoj dvostrukoj vezi. S druge strane, može odgovarajući organski rastvarač da se blago zagreje na temperaturu nižu od 100 °C da bi došlo do zatvaranja prstena. Kada je geometrija dvostruke veze takva da se pirimidin i estar nalaze utranspoložaju u odnosu na dvostruku vezu, zatvaranje prstena može da se izvrši izomerizacijom dvostruke veze, na primer, zagrevanjem u DBU na temperaturi između 100 i 200 °C, ili tretmanom sa radikalnim izvorom kakav su jod i UV svetio, pod uslovima koji su dobro poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici. Da bi se formirao prsten treba da se obrne uključeni sporedni lanac kako je pokazano u Semama 11-13. Gii G2su funkcionalne grupe koje povlače elektron, kao što su CN, C02Et, C02Me,
Gji G2su funkcionalne grupe koje povlače elektron, kao što su CN, C02Et, C02Me.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se formulišu i primene u velikom broju doziranih oblika za oralnu i parenteralnu primenu, uključujući transdermalnu i rektalnu primenu. Stručnjaku sa iskustvom u tehnici je jasno da naredni dozirani oblici mogu da uključe kao aktivnu komponentu, ili jedinjenje Formule I ili odgovarajuću farmaceutski prihvatljivu so ili solvat jedinjenja formule I.
Ovaj pronalazak takođe uključuje farmaceutsku formulaciju koja obuhvata terapeutski efektivnu količinu jedinjenja formule I zajedno sa njegovim farmaceutski prihvatljivim nosačem, razblaživačem ili ekscipijentom. Za izradu farmaceutskih kompozicija sa jedinjenjima iz ovog pronalaska, farmaceutski prihvatljivi nosači mogu da budu ili čvrsti ili tečni. Preparati čvrstog oblika obuhvataju praškove, tablete, pilule, kapsule, kahete, supozitorije i rastvorljive granule. Čvrsti nosač može da bude jedna ili više supstanci koje takođe mogu da imaju ulogu razblaživača, sredstva za korigovanje ukusa, vezivnog sredstva, konzervansa, dezintegracionog sredstva u
tabletama ili kapsulirajućeg materijala.
U praškovima, nosač je fino usitnjena čvrsta supstanca, kao Što su talk ili škrob, koja je izmešana sa fino usitnjenom aktivnom komponentom. U tabletama, aktivna komponenta je izmešana sa nosačem koji ima neophodne vezujuće osobine u pogodnim proporcijama i spojeni su u željeni oblik i veličinu.
Formulacije iz ovog pronalaska preferirano sadrže od približno 5% do približno 70% ili više aktivnog jedinjenja. U pogodne nosače spadaju magnezijum karbonat, magnezijum stearat, talk, šećer, laktoza, pektin, dekstrin, škrob, želatin, tragakanta, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, voskovi sa niskom temperaturom topljenja, kakao buter i slično. Preferirani oblik za oralnu upotrebu su kapsule, što obuhvata formulaciju aktivnog jedinjenja sa kapsulirajućim materijalom kao nosačem, obezbeđujući kapsulu u kojoj je aktivna komponenta sa ili bez drugih nosača, okružena nosačem, koji je na taj način povezan sa njom. Slično tome, obuhvaćene su i kahete i lozenge. Tablete, praškovi, kapsule, pilule, kahete i lozenge mogu da se koriste kao čvrsti dozirani oblici koji su pogodni za oralnu primenu.
Za izradu supozitorija, prvo se otope voskovi sa niskom temperaturom topljenja, kao što je mešavina glicerida masnih kiselina ili kakao butera, a nakon toga se aktivna komponenta mešanjem homogeno disperguje u podlogu. Otopljena homogena mešavina se nakon toga sipa u kalupe uobičajene zapremine, ostavi da se ohladi i na taj način očvrsne.
U preparate tečnog oblika spadaju rastvori, suspenzije i emulzije, kao što su vodeni ili vodeno/propilen glikol rastvori. Za parenteralne injekcije, tečni preparati mogu da se formulišu u vodenom rastvoru polietilen glikola, u izotoničnom rastvoru soli, u 5% vodenom rastvoru glukoze i slično. Vodeni rastvori koji su pogodni za oralnu upotrebu mogu da se izrade rastvaranjem aktivne komponente u vodi i dodavanjem pogodnih sredstava za bojenje, korigensa ukusa, stabilizatora i učvršćivača, u koliko se želi. Vodene suspenzije koje su pogodne za oralnu upotrebu mogu da se izrade disperzijom fino usitnjene aktivne komponente u vodi i mešanjem sa viskoznim materijalom, kao što su prirodne ili sintetičke gume, smole, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza ili druga dobro poznata suspendujuća sredstva.
Takođe su obihvaćeni preparati čvrstog oblika koji mogu neposredno pre upotrebe da se konvertuju u preparate tečnog oblika za oralnu primenu. Takvi tečni oblici obuhvataju rastvore, suspenzije i emulzije. Ovi preparati mogu, kao dodatak aktivnoj komponenti, da sadrže sredstva za bojenje, korigense ukusa, stabilizatore, pufere, veštačke i prirodne zaslađivače, disperzante, učvršćivače, solubilizirajuća sredstva i slično. Voskovi, polimeri, mikro čestice i slično mogu da se upotrebe za iziradu doziranih oblika sa kontrolisanim oslobađanjem. Isto tako, može da se upotrebi osmotska pumpa za ujednačeno oslobađanje aktivnog jedinjenja u toku dužeg perioda.
Farmaceutski preparati iz pronalaska su preferirano u pojedinačnom doziranom obliku. U ovakvom obliku, preparat je subpodeljen unutar dozirane jedinice koja sadrži odgovarajuću količinu aktivne komponente. Pojedinačni dozirani oblik može da bude upakovan preparat, a paket sadrži odvojene količine preparata, kao što su paketi tableta, kapsula i praškova u bočicama i ampulama. Takođe, pojedinačni dozirani oblik može da bude sama kapsula, tableta, kaheta ili lozenga, ili to može da bude odgovarajući broj bilo kog od ovih upakovanih oblika.
Terapeutski efektivna doza jedinjenja formule I varira od aproksimativno 0.01 mg/kg do aproksimativno 100 mg/kg telesne težine po danu. Uobičajena doza za odrasle je aproksimativno 0.1 mg do aproksimativno 3000 mg/danu. Količina aktivne komponente u pojedinačnom doziranom preparatu može da varira ili daje podešena od aproksimativno 0.1 mg do aproksimativno 500 mg, preferirano od približno 0.6 mg do 100 mg u skladu sa određenim načinom primene i potencije aktivne komponente. U koliko se želi, kompozicija može takođe da sadrži i druga kompatibilna terapeutska sredstva. Subjektu kome je potreban tretman sa jedinjenjem formule I se daje doza od približno 0.6 do približno 500 mg po danu ili kao pojedinačna ili kao podeljene doze u toku perioda od 24 sata. Ovakav tretman može da se ponavlja u uzastopnim intervalima onoliko dugo koliko je potrebno.
Ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za lečenje oboljenja ili stanja izabranih iz grupe koja obuhvata oboljenja proliferacije ćelija, kao što su kancer, vaskularna proliferacija glatkih mišića povezana sa aterosklerozom, postooperativna vaskularna stenoza, restenoza i endometrioza; infekcije, uključujući virusne infekcije kao što su DN virusi, kao što je herpes i RNA virusi, kao što je HIV
i glivične infekcije; autoimune bolesti, kao što je psorijaza, inflamacije, kao što je reumatoidni artritis, lupus, dijabete tip 1, dijabetična nefropatija, multipleskleroza i glomerulonefritis, odbacivanje transplantiranih organa, uključujući oboljenje domaćina zbog grafta.
Primeri koji su dati u daljem tekstu treba da ilustruju određene aspekte pronalaska, a ne treba da ograniče okvir specifikacije ili patentne zanteve na bilo koji način.
Stručnjaci koji imaju iskustva u tehnici će da prepoznaju da početni materijali mogu da se menjaju, a dodatne faze koje se ukljčuju u procesu izrade jedinjenja su obuhvaćene ovim pronalaskom, kako je pokazano u narednim primerima. Naredni primeri su dati samo kao ilustracija i ne treba i ne mogu da se tumače kao ograničenje pronalaska na bilo koji način. Stručnjak sa iskustvom u tehnici će razumeti da varijacije i modifikacije mogu da se vrše bez ugrožavanja duha ili okvira pronalaska.
PRIMER 1
8- Ciklopentil- 2-( piridin- 2- ilamino)- 8H- piridof2, 3- d] pirimidin- 7- on
8-Ciklopentil-2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (200 mg, 0.7 mmol), dobijen kao u Primeru 107 iz WO 98/33798 (ovde inkorporirano u referenci) i 2-aminopiridin (130 mg, 1.4 mmol) se kombinuju u boci sa okruglim dnom zapremine 10 ml. Boca se prečisti sa azotom (10 minuta), a nakon toga zagreva u uljanom kupatilu na 160°C (30 minuta). Nakon hlađenja, narandžasti ostatak se triturira sa vodom da se dobije narandžasta čvrsta supstanca koja se dalje prečisti pomoću reverzno-fazne HPLC. [Vydac C18 TP254 (30mm x 100 mm); A: ACN (acetonitril) + 0.1% TFA (trifluoro acetatna kiselina); B: H20 + 0.1% TFA; 10%-76% B u toku 40 minuta). Izoluje se 15 mg 8-ciklopentil-2-(piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona u obliku žute čvrste supstance. Mp:>250°C, Anal. HPLC [Vydac C18 TP254 (4.6x150 mm); A: ACN +0.1% TFA; B; H20 + 0.15 TFA; l'%-76% B za 20 minuta]: >09% Rt-13.9 minuta.
PRIMER 2
terc- Butil estar 4-[ 6-( 6- bromo- 8- ciklopentil- 7- okso- 7, 8- dihidro- pirido[ 2, 3-d] pirimidin- 2- ilamino)- piridin- 3- il]- piperazin- 1 - karboksilatne kiseline
U atmosferi suvog argona se kombinuju 6-bromo-8-ciklopentil-2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (0.78 g, 2.19 mmol, dobijen kao u Primeru 107 iz WO 98/33798 (ovde inkorporirano u referenci)) terc-butil estar 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-l-karboksilatne kiseline (0.67 g, 2.4 mmol) bez rastvarača. Boca se očisti i zagreva 1 sat na 120 °C. Mešavina se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa hloroformom, pri čemu se dobija žuta pena, 0.288 g. Rekristalizacijom iz acetonitrila se dobija terc-butil estar 4-[6-(6-bromo-8-ciklopentil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-l-karboksilatne kiseline (0.266 g, 21%). MS (APCI); M<+>+l; Procenjeno, 570.17, Dobijeno, 570.0.
PRIMER 3
6- Bromo- 8- ciklopentil- 2-(, 5- piperazin- l- il- piridin- 2- ilamino)- 8H- pirido(" 2, 3-d] pirimidin- 7- on hidrohlorid
terc-Butil estar 4-[6-(6-bromo-8-ciklopentil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilarnino)-piridin-3-il]-piperazin-l-karboksilatne kiseline (0.26 g, 0.46 mmol), dobijen kao u Primeru 2, se rastvori u 1 : 1 hloroform/metanol (15 ml) i u rastvor se doda dietil etar (25 ml). Rastvor se prečisti sa anhidrovanim gasom vodonik hlorida i drži zapušeno 18 sati. Dobijena bela čvrsta supstanca se filtrira, ispere sa dietil etrom i suši pod vakuumom na 60 °C da se dobije 6-bromo-8-ciklopentil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on hidrohlorid kao bledo žuta čvrsta supstanca (0.254 g). MS (APCI); M<+>l; Procenjeno, 470.12, Dobijeno, 470.0. Analize za C2iH24BrN2CH.25 H20-2.2HC1: Procenjeno, C, 44.01; H, 5.05; N, 17.11, Cl Gon), 13.61; H20, 3.93; Dobijeno: C, 43.74; H, 5.07; N, 16.78; Cl (jon), 13.73, H20, 3.81
PRIMER 4
terc- Butil estar 4-[ 6-( 8- ciklopentil- 6- etil- 7- okso- 7. 8- dihidro- pirido[ 2, 3- d] pirimidin- 2-
ilamino)- piridin- 3- il]- piperazin- l- karboksilatne kiseline
terc-Butil estar 4-[6-(8-ciklopentil-6-etil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-l-karboksilatne kiseline se dobija dodavanjem 8-ciklopentil-6-etil-2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (0.80 g, 2.62 mmol) i terc-butil estra 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-l-karboksilatne kiseline (1.82 g, 6.55 mmol) u toluen (10 ml), a nakon toga zagrevanjem 10 sati na 105 °C. Dobijena suspenzija se filtrira, čvrsti deo se ispere sa toluenom i suši pod vakuumom da se dobije terc-butil estar 4-[6-(8-ciklopentil-6-etil-7- okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-l-karboksilatne kiseline (0.204 g). MS (APCI); M<+>+l; Procenjeno, 520.3, Dobijeno, 520.1
PRIMER 5
8- Ciklopentil- 6- etil- 2-( 5- piperazm- l- il- piridin- 2- ilamino)- 8H- piridof2, 3- d] pirimidin-7- on hidrohlorid
terc-Butil estar 4-[6-(8-ciklopentil-6-etil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-l-karboksilatne kiseline (0.204 g, 0.39 mmol), izrađen kao u Primeru 4, se rastvori u 1 : 1 hloroform/metanol (16 ml) i prečisti sa anhidrovanim gasom vodonik hlorida. Nakon 3.5 sati mešanja, doda se nova količina dietil etra (8 ml) i nastaje čvrsti precipitat. Precipitat se filtrira, ispere sa dietil etrom i suši pod vakuumom da se dobije 0.180 g 8-ciklopentil-6-etil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on hidrohlorida u obliku žute čvrste supstance. MS (APCI); M<+>+l; Procenjeno, 420.52, Dobijeno, 420.2, Analiize za C34H29N20-1.2 H20 -2.1HC1: Procenjeno, C, 53.36; H, 6.52; N, 18.93; Cl (jon), 14.38; H20,4.17, Dobijeno; C, 53.25; H, 6.43; N, 18.80; Cl (jon), 14.36; H20, 3.87
PRIMER 6
Etil estar 2-[ 5-( 4- terc- butoksikarbonil- piperazin- 1 - il)- piridin- 2- ilamino1- 8- ciklopentil-7- okso- 7, 8- dmidro- pirido[ 2, 3- dlpirimidin- 6- karboksilatne kiseline
Etil estar 8-ciklopentil-2-metansulfinil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karboksilatne kiseline (0.936 g, 2.68 mmol) i terc-butil estar 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-l-karboksilatne kiseline (3.0 g, 10.8 mmol) se dodaju u toluen (5 ml) i zagrevaju 1 sat na 100°C. U mešavinu se doda dietil etar (10 ml) što dovodi do stvaranja čvrstog precipitata. Ovaj precipitat se izdvoji filtriranjem, ispere sa dietil etrom i suši pod vakuumom da se dobije etil estar 2-[5-(4-terc-butoksikarbonil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-8-ciklopentil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karboksilatne kiseline u obliku žute čvrste supstance (0.42 g, 28%). MS (APCI); M<+>+l; Procenjeno, 564.29, Dobijeno, 564.3
PRIMER 7
Etil estar 8- ciklopentil- 7- okso- 2-( 5- piperazin- 1 - il- piridin- 2- ilamino)- 7, 8- dihidro-
piridof2, 3- d] pirimidin- 6- karboksilatne kiseline hidrohlorid
Etil estar 2-[5-(4-terc-butoksikarbonil-piperazin-l -il)-piridin-2-ilamino]-8-ciklopentil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karboksilatne kiseline (0.40 g, 0.709 mmol, izrađen kao u Primeru 6) se rastvori u mešavini hloroforma (15 ml) i etanola (15 ml) i rastvor se prečisti sa anhidrovanim gasom vodonik hlorida. Doda se etil acetat i nakon 2 sata se stvara precipitat koji se filtrira, ispere sa dietil etrom i suši pod vakuumom da se dobije 0.4 g etil estra 8-ciklopentil-7-okso-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-7,8-dihidro- pirido[2,3-d]pirimidin-6-karboksilatne kiseline hidrohlorida u obliku žute čvrste supstance. MS (APCI); M<+>+l; Procenjeno, 464.53, Dobijeno, 464.4, Analiize za C24H29N7O3-0.75 H2O-2.0 HC1: Procenjeno, C, 52.41; H, 5.96; N, 17.83; Cl Gon), 12.89; H20, 2.46, Dobijeno; C, 52.25; H, 5.86; N, 17.85; Cl Gon), 12.10; H20, 1.52
PRIMER 8
terc- Butil estar ( 8- ciklopentil- 2- metilsulfanil- 7- okso- 7, 8- dihidro- pirido[ 2. 3-d] pirimidin- 6- iP- karbamatne kiseline
U anhidrovani t-butanol (30 ml) se doda 8-ciklopentil-2-metilsulfanil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karboksilatna kiselina (2.48 g, 8.02 mmol), trietilamin (0.974 g, 9.63 mmol) i nakon 5 minuta difenilfosforilazid (2.65 g, 9.63 mmol) uz mešanje. Ova mešavina se zagreva 18 sati na 75 °C. Mešavina se filtrira, a čvrsti deo se ispere sa etil acetatom. Ispirci se koncentruju do ulja obogaćenog željenog proizvoda. Ulje se triturira sa heksan/dietil etar, a ispirci se filtriraju kroz silika gel i celite. Filtrat se koncentruje pod vakuumom da se dobije terc-butil estar (8-ciklopentil-2-metilsulfanil-7-okso-7,8-dihidro- pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-karbamatne kiseline u obliku kristalne čvrste supstance (1.37 g, 45%). MS (APCI); M<+>+l; Procenjeno, 377.16, Dobijeno, 377.2.
PRIMER 9
terc- Butil estar ( 8- ciklopentil- 2- metansulfinil- 7- okso- 7, 8- dihidro- pirido[ 2. 3-d 1pirimidin- 6- il)- karbamatne kiseline
terc-Butil estar (8-ciklopentil-2-metilsulfanil-7-okso-7,8-dihidro- pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-karbamatne kiseline (1.3 g, 3.45 mmol, izrađen u skladu sa Primerom 8) se doda u 50 : 50 dihlormetan/metanol (12 ml), a nakon toga se doda 2-benzensulfonil-3-fenil-oksaziridin (1.08 g, 4.14 mmol). Mešavina se meša 3.5 sati na 25 °C, upari do konzistencije ulja i eluira sa hloroformom kroz silika gel. Frakcije koje sadrže proizvod se upare da se dobije terc-butil estar (8-ciklopentil-2-metansulfinil-7-okso-7,8-dihidro- pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-karbamatne kiseline u čvrstom obliku (1.2 g, 89%). MS (APCI); M<+>+l; Procenjeno, 393.15, Dobijeno, 393.1.
PRIMER 10
terc- Butil estar 4-[ 6-( 6- terc- butoksikarbonilamino- 8- ciklopentil- 7- okso- 7, 8- dihidro-
pirido[ 2, 3- d] pirimidin- 2- ilamino)- piridin- 3- il1- piperazin- 1 - karboksilatne kiseline
terc-Butil estar (8-ciklopentil-2-metansulfinil-7-okso-7,8-dihidro- pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-karbamatne kiseline (1.2 g, 3.06 mmol, izrađen u skladu sa Primerom 9) i terc-butil estar 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-l-karboksilatne
kiseline (2.36 g, 8.48 mmol) se kombinuju u toluenu (4 ml) i zagrevaju 12 sati na 105 °C. Nastala pasta se razblaži sa toluenom, filtrira, ispere sa toluenom i podeli između dietil etra i IN rastvora citratne kiseline. Mešavina se filtrira, a čvrsti ostatak se ispere sa vodom i dietil etrom. Nakon toga se čvrsti deo rastvori u hloroformu, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrira i filtrat razblaži sa dietil etrom, pri čemu nastaje čvrsti precipitat. Ovaj precipitat se izdvoji filtriranjem i suši pod vakuumom da se dobije terc-butil estar 4-[6-(6-terc-butoksikarbonilamino-8-ciklopentil-7-okso-7,8-dihidro- pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-1 -karboksilatne kiseline u čvrstom obliku (0.311 g, 17%). MS (APCI); M<+>+l; Procenjeno, 607.3, Dobijeno, 607.2.
PRIMER 11
6- Amino- 8- ciklopentil- 2-( 5- piperazin- l- il- piridin- 2- ilamino)- 8H- pirido[ 2, 3-d] pirimidin- 7- on hidrohlorid
terc-Butil estar 4-[6-(6-terc-butoksikarbonilamino-8-ciklopentil-7-okso-7,8-dihidro- pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-l-karboksilatne kiseline (0.31 g, 0.511 mmol), izrađen kao u Primeru 10, se doda u 1 : 1 hloroform/metanol (20 ml) i mešavina se prečisti sa anhidrovanim gasom vodonik
hlorida, a nakon toga meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Nastali čvrsti talog se izdvoji filtriranjem, ispere sa dietil etrom i suši pod vakuumom da se dobije 6-amino-8-ciklopentil-2-(5-piperazin-l-il-piridm-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on hidrohlorid u obliku žute čvrste supstance (0.202 g, 100%). MS (APCI); M<+>l; Procenjeno, 407.48, Dobijeno, 470.4. Analize za C21H26N80-1.25 H20-2 HC1: Procenjeno, C, 50.46; H, 6.02; N, 22.14, Cl Gon), 15.98; H20,4.58; Dobijeno: C, 50.25; H, 6.13; N, 22.32; Cl Gon), 14.13, H20, 4.49
PRIMER 12
6- Bromo- 8- ciklopentil- 2-[ 5-(( S)- l- metil- l- pirolidin- 2- il)- piridin- 2- ilaminol- 8H-pirido [ 2, 3 - d] pirimidin- 7- on hidrohlorid
U bezvodni toluen (4 ml) se dodaju 5-(l-metil-pirolidin-2-il)-piridin-2-ilamin (1.19 g, 6.7 mmol, izrađen kako je opisano u WO 01/70730) i 6-bromo-8-ciklopentil-2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (1.0 g, 2.81 mmol) i mešavina se zagreva 1 sat na 105°C. Mešavina se ohaldi, filtrira, ispere sa toluenom i dietil etrom i suši pod vakuumom da se dobije Čvrsta supstanca (0.256 g). Čvrsta supstanca se rastvori u hloroformu (20 ml) i tretira sa anhidrovanim gasom vodonik hlorida, pri čemu se dobija precipitat u obliku gume. Nakon toga se doda metanol (2 ml) pri čemu se precipitat rastvori i rastvor se doda u intenzivno izmešani dietil etar pri čemu nastaje beli precipitat. Precipitat se izdvoji filtriranjem, ispere sa dietil etrom i suši pod vakuumom da se dobije 6-bromo-8-ciklopentil-2-[5-((S)-l-metil-l-pirolidin-2-il)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on hidrohlorid (0.30 g, 23%) u obliku bele čvrste supstance. MS (APCI); M<+>l; Procenjeno, 469.13, Dobijeno, 469.1. Analize za C22H25BrN8O0.75 H20 1.75HC1: Procenjeno, C, 48.33; H, 5.20; N, 5.20, Cl Gon), 11.34; H20, 2.47. Dobijeno: C, 48.23; H, 5.29; N, 15.21; Cl Gon), 11.55, H20,3.81
PRIMER 13
6- Bromo- 8- cikloheksil- 2-( piridin- 2- il- amino)- 8H- pirido[ 2, 3- d] pirimidin- 7- on
6-Bromo-8-cikloheksil-2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on(1.04 g, 2.81 mmol) se izradi po postupku koji je opisan u WO 98/33798 i izmeša sa 2-aminopiridinom (2.5 g, 26.6 mmol). Mešavina se zagreva bez dodatog rastvarača 4 sata na 92°C, pri čemu se dobija čvrsti precipitat. Mešavina se filtrira kada njena temperatura bude između 24-60°C, a nastali precipitat se ispere sa toluenom, nakon toga sa hloroformom i suši pod vakuumom da se dobije 6-bromo-8-cikloheksil-2-(piridin-2-il-amino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on u obliku žute čvrste supstance (0.126 g, 17%). MS (APCI); M<+>l; Procenjeno, 401.27, Dobijeno, 401.1. Analize za Ci8H18BrN50: Procenjeno, C, 54.01; H, 4.53; N, 17.50; Br, 19.96. Dobijeno: C, 53.87; H, 4.52; N, 15.21; Br, 20.09.
PRIMER 14
6- Bromo- 8- ciklopentil- 2- metil- 8H- pirido[ 2, 3- d1pirimidin- 7- on; jedinjenje sa 6- metil-
nikotinamidom
6-Bromo-8-ciklopentil-2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (1.09 g, 3.06 mmol) i 6-amino-nikotinamid (2.51 g, 18 mmol) se kombinuju u toluenu (8 ml) i zagrevaju 18 sati na 100°C. Nakon toga se mešavina razblaži sa dimetilsulfoksidom (8 ml) i zagreva 2 sata na 120°C. Nakon toga se mešavina uz rapidno mešanje sipa u
vodu (120 ml). Doda se dietil etar i dobijeni čvrsti precipitat se izdvoji filtriranjem. Ovaj precipitat se ispere sa 1 : 1 zagrejani etil acetat/tetrahidrofuran i suši pod vakuumom da se dobije 6-bromo-8-ciklopentil-2-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on u obliku žute čvrste supstance (0.233 g, 18%). MS (APCI); M*"l; Procenjeno, 429.06, Dobijeno, 429.1. Analize za C,8Hi7BrN602: PRIMER 15
6- Bromo- 8- ciklopentil- 5- metil- 2-( 5- piperazin- l- il- piridin- 2- ilamino)- 8H- pirido[ 2, 3-
dlpirimidin- 7- on
6-Bromo-8-ciklopentil-2-metansulfinil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (0.2 g, 0.54 mmol, izrađen u skladu sa Primerom 5 u WO 01/70741) i terc-butil estar 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-l-karboksilatne kiseline (0.6 g, 2.16 mmol) se kombinuju u toluenu (3 ml) i zagrevaju u toku noći na 110°C. Reakcija se neutrališe dodavanjem sukcinin anhidrida (0.2g) i ostavi da se ohladi pri čemu se stvara čvrsta supstanca. Ova čvrsta supstanca se suspenduje u CH2CI2 i filtrira da se dobije bela čvrsta supstanca. Filtrat se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom bikarbonata, a nakon toga sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa 75% etil acetat: 25% heksan da se dobije terc-butil estar 4-[6-(6-bromo-8-ciklopentil-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-l-karboksilatne kiseline (0.04 g, 1%). MS (APCI); M<+>+l; Procenjeno 584.19, Dobijeno, 584.1.
terc-Butil estar 4-[6-(6-bromo-8-ciklopentil-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-l-karboksilatne kiseline (0.04 g, 0.07 mmol) se suspenduje u CH2C12(10 ml), doda se MeOH da se dobije rastvor (do~6 ml). Nakon toga se uz mešanje doda 2M rastvor HC1 u etru (10 ml). Reaktivna mešavina se meša ukupno 3 dana na sobnoj temperaturi, a nakon toga se rastvarači uklone uparavanjem pod sniženim pritiskom. Preostali čvrsti deo se suspenduje u etru i filtrira da se dobije 6-bromo-8-ciklopentil-5-metil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on u obliku žute čvrste supstance koja se suši pod vakuumom na 50°C. MS (APCI); M<+>l; Procenjeno, 486.15,
Dobijeno, 486.1. Analize za C23H26N7OBr-2.64 H2O2.0HCl: Procenjeno: C, 43.68; H, 5.55; N, 16.21, Cl (jon), 11.72. Dobijeno: C, 44.08; H, 5.32; N, 15.23; Cl (jon), 11.65.
PRIMER 16
8- Ciklopentil- 6- lfuoro- 2- metansulfinil- 8H- pirido[ 2, 3- d] pirimidin- 7- on
8-Ciklopentil-6-fluoro-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (10.5 f, 37.9 mmol) i 2-benzensulfonil-3-fenil-oksaziridin (11.8 g, 45.4 mmol) se kombinuju u dihlormetanu (120 ml) i mešaju 18 sati na sobnoj temperaturi. Mešavina se upari do konzistencije ulja, kristališe iz etil acetata/dietiletar, filtrira i suši pod vakuumom da se dobije 8-ciklopentil-6-fluoro-2-metansulfmil-8H-pirido[2,3-d3pirimidin-7-on u obliku bele čvrste supstance (8.88 g, 79.6%).<!>H-NMR (400MHz, CDC13) 8: 8.94 (S, IH), 7.25 (d, IH), 6.06-5.99 (m, IH), 2.98 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 2H), 2.18-2.12 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.74-1.67 (m, 2H).
PRIMER 17
terc- Butil estar 4-[ 6-( 8- ciklopentil- 6- fluoro- 7- okso- 7, 8- dihidro- pirido[ 2, 3-d] pirimidin- 2- ilaminoVpiridin- 3- il] - piperazin- 1 - karboksilatne kiseline
8-Ciklopentil-6-fluoro-2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (2.0 g, 6.77 mmol, izrađen u skladu sa Primerom 16) i terc-butil estar 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-l-karboksilatne kiseline se dodaju u toluen (8 ml) i zagrevaju 18 sati na 98°C. Mešavina se filtrira, ispere sa toluenom, a čvrsti deo suspenduje u dietil etru. Mešavina se filtrira, a čvrsti deo se rastvori u hloroformu, ispere sa IN rastvorom citratne kiseline, slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Sirovi proizvod se triturira sa dietil etrom i suši pod vakuumom da se dobije terc-butil estar 4-[6-(8-ciklopentil-6-fluoro-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-l-karboksilatne kiseline u čvrstom obliku (0.88 g, 25%). MS (APCI); M<+>+l; Procenjeno, 510.3, Dobijeno, 510.2.
PRIMER 18
8- Ciklopentil- 6- fluoro- 2-( 5- piperazin- l- il- piridin- 2- ilamino)- 8H- pirido|" 2, 3-d] pirimidin- 7- on hidrohlorid
terc-Butil estar 4-[6-(8-ciklopentil-6-fluoro-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-l-karboksilatne kiseline (0.195 g, 0.38 mmol), izrađen kao u Primeru 17, se rastvori u 1 : 1 hloroform/metanol (8 ml), prečisti sa anhidrovanim gasom vodonik hlorida i meša 2.5 sati na sobnoj temperaturi. U mešavinu se doda dietil etar (15 ml), pri čemu nastaje precipitat koji se filtrira, ispere sa etrom i suši pod vakuumom da se dobije 8-ciklopentil-6-fluoro-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on hidrohlorid u obliku žute čvrste supstance (0.177 g, 88%). MS (APCI); M<+>l; Procenjeno, 410.46, Dobijeno, 410.3. Analize za C2iH24N7O1.0 H2O-2.0HCl: Procenjeno: C, 50.73; H,
5.75; N, 19.46, Cl Gon), 13.77; H20, 1.41. Dobijeno: C, 50.41; H, 5,64; N, 19.59; Cl Gon), 14.16. H20, 3.60
PRIMER 19
terc- Butil estar 4-[ 6-( 8- ciklopentil- 6- metil- 7- okso- 7, 8- dihidro- pirido[ 2, 3- dlpirimidin-2- ilamino)- piridin- 3- il]- piperazin- 1 - karboksilatne kiseline
8-Ciklopentil-6-metil-2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (1.0 g, 3.43 mmol) se doda u terc-butil estar 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-l-karboksilatne kiseline (1.91 g, 6.86 mmol) u toluenu (5 ml). Mešavina se zagreva 18 sati na 100°C, a nakon toga tretira sa dietil etrom da se dobije precipitat. Ovaj precipitat se izdvoji filtriranjem, a nakon toga suši pod vakuumom da se dobije terc-butil estar 4-[6-(8-ciklopentil-6-metilo-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-l-karboksilatne kiseline u obliku žute čvrste supstance (0.411 g). MS (APCI); M<+>+l; Procenjeno, 506.28, Dobijeno, 506.2
PRIMER 20
8- Ciklopentil- 6- metil- 2-( 5- piperazin- l- il- piridin- 2- ilamino)- 8H- pirido[ 2, 3-d lpirimidin- 7- on hidrohlorid
terc-Butil estar 4-[6-(8-ciklopentil-6-metilo-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-1-karboksilatne kiseline (0.411 g, 0.813 mmol), izrađen kao u Primeru 19, se rastvori u 1 : 1 mešavini metanol/hloroform, prečisti sa anhidrovanim gasom vodonik hlorida, meša 2 sata na sobnoj temperaturi, a nakon toga doda dietil etar, pri čemu se stvara čvrsti precipitat. Suspenzija se filtrira, a ostatak se suši pod vakuumom da se dobije 8-ciklopentil-6-metil-2-(5-piperazin- 1-il-piridin-2-ilamino)- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on hidrohlorid u obliku žute čvrste supstance (0.393 g). (APCI); M<+>l; Procenjeno, 406.50, Dobijeno, 406.2. Analize za C22H27N70-2.85 H20-2.2HC1: Procenjeno: C, 49.20; H, 6.55; N, 18.26, Cl Gon), 14.52; H20, 9.56
Dobijeno: C, 49.43; H, 6.32; N, 17.87; Cl Gon), 14.38. H20, 7.35
PRIMER 21
terc- Butil estar 4-[ 6-( 8- ciklopentil- 6- izobutoksi- 7- okso- 7, 8- dihidro- piridor2, 3-d1pirimidin- 2- ilamino)- piridin- 3- il]- piperazin- 1 - karboksilatne kiseline
60% Natrijum hidrida u ulju (0.182 g, 4.4 mmol) se ispere sa heksanom i doda se 2-metil-l-propanol (10 ml). U mešavinu se uvodi C02gas i formira se rastvor. U ovaj rastvor se dodaje terc-butil estar 4-[6-(8-ciklopentil-6-fluoro-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-l-karboksilatne kiseline (0.225 g, 0.44 mmol, izrađen kao u Primeru 17) i mešavina se zagreva 72 sata na 95 °C. Rastvarači se upare, a ostatak se rastvori u dietil etru, a nakon toga filtrira. Filtrat se upari da se dobije terc-butil estar 4-[6-(8-ciklopentil-6-izobutoksi-7-okso-7,8-
dihidro-pirido [2,3-d]pir^ kiseline u obliku kristalne čvrste supstance (0.092 g, 37%). MS (APCI); M<+>+1; Procenjeno, 564.3, Dobijeno, 564.3
PRIMER 22
8- Ciklopentil- 6- izobutoksi- 2-( 5- piperazin- l- il- piridin- 2- ilamino)- 8H- pirido[ 2, 3-d lpirimidin- 7- on hidrohlorid
terc-Butil estar 4-[6-(8-ciklopentil-6-izobutoksi-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-1 -karboksilatne kiseline (0.067 g, 0.119 mmol) se rastvori u hloroformu (5 ml) i ohladi na 0°C. Ovaj rastvor se prečisti anhidrovanim gasom vodonik hlorida i ostavi zapušeno 3 dana. U mešavinu se doda dietil etar pri čemu se stvara precipitat koji se filtrira i suši pod vakuumom da se dobije 8-ciklopentil-6-izobutoksi-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-ilamino)- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on hidrohlorid u čvrstom obliku (0.056 g). MS (APCI); M<+>l; Procenjeno, 464.5, Dobijeno, 464.3. Analize za C25H33N702-1.0 H2O-2.0HCl: Procenjeno: C, 54.15; H, 6.72; N, 17.68, Cl (jon), 12.78; H20, 3.25. Dobijeno: C, 54.18; H, 6.98; N, 17.51; Cl Gon), 12.15. H20,2.60
PRIMER 23
terc- Butil estar 4-[ 6-( 6- benzil- 8- ciklopentil- 7- okso- 7, 8- dihidro- pirido[ 2, 3-d] pirimidin- 2- ilamino)- piridin- 3- il]- piperazin- 1 - karboksilatne kiseline
6-Benzil-8-ciklopentil-2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (0.64 g, 1.74 mmol) i terc-butil estar 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-l-karboksilatne kiseline (0.87 g, 2.96 mmol) u toluenu (10 ml) se zagrevaju 28 sati na 95°C. Reaktivna mešavina se ostavi da se ohladi, a nakon toga prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao gradijent 20 do 50% etil acetat u heksatnu. Proizvod koji sadrži frakcije se upari, a ostatak se triturira sa acetonitrilom da se dobije čvrsta supstanca. Ovaj čvrsti deo se izdvoji filtriranjem i suši pod vakuumom da se dobije terc-butil estar 4-[6-(6-benzil-8-ciklopentil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-1 -karboksilatne kiseline (0.201 g, 19.8%). MS (APCI); M<+>+l; Procenjeno, 582.31, Dobijeno, 582.3.
PRIMER 24
6- Benzil- 8- ciklopentil- 2-( 5- piperazin- l- il- piridin- 2- ilamino)- 8H- pirido[ 2. 3-d] pirimidin- 7- on hidrohlorid
terc-Butil estar 4-[6-(6-benzil-8-ciklopentil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-l-karboksilatne kiseline (0.21 g, 0.36 mmol), izrađen kao u Primeru 23, se rastvori u mešavini 1 : 1 hloroform/metanol (15 ml), prečisti sa anhidrovanim gasom vodonik hlorida i ostavi zapušeno 3 dana. Mešavina se sipa u dietil etar (50 ml) da se dobije precipitat koji se filtrira i suši pod
vakuumom da se dobije 6-benzil-8-ciklopentil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on hidrohlorid (0.162 g). Analize za C28H3iN72-1.5 H2OL5HCl: Procenjeno: C, 57.27; H, 6.09; N, 16.69, Cl (jon), 9.05; H20,4.60.
Dobijeno: C, 57.95; H, 6.23; N, 16.80; Cl (jon), 9.87;. H20, 4.59
PRIMER 25
6- Bromometil- 8- ciklopentil- 2- metilsulfanil- 8H- pirido[ 2, 3- d] pirimidin- 7- on
8-Ciklopentil-6-metil-2-metilsuIfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (3.5 g, 12.7 mmol) u N-bromosukcinimid (2.6 g, 14.6 mmol) u ugljen-tetrahloridu (100 ml) se 3 sata zrače ultraljubičastim svetlom na 45°C. Mešavina se filtrira, ispere sa razblaženim rastvorom natrijum sulfita, nakon toga sa slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na silika gelu, uz eluiranje sa 1 : 1 etil acetat: heksan da se dobije 6-bromometil-8-ciklopentil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on u obliku čvrste kristalne supstance (1.46 g, 32% prinosa), mp 103-105°C.
PRIMER 26
8- Ciklopentil- 2- metilsulfanil- 7- okso- 7, 8- dihidro- pirido[ 2, 3- d] pirimidin- 6- ilmetil estar
acetatne kiseline
6-Bromometil-8-ciklopentil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (1.33 g, 3.75 mmol), izrađen kao u Primeru 25 i srebro acetat (1.03 g, 6.2 mmol) se dodaju u glacijalnu acetatnu kiselinu (10 ml) i zagrevaju 5 sati na 110°C. Nakon toga se rastvarači upare pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak se suspenduje u etil acetatu i filtrira. Dobijeni rastvor se rekristališe iz etil acetata da se dobije 8-ciklopentil-2-metilsulfanil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-ilmetil estar acetatne kiseline u čvrstom obliku (0.89 g, 71%). MS (APCI); M<+>+l; Procenjeno, 334.11, Dobijeno, 334.2.
PRIMER 27
8- Ciklopentil- 2- metilsulfinil- 7- okso- 7, 8- dihidro- pirido[ 2, 3- d] pirimidin- 6- ilmetil estar
acetatne kiseline
8-Ciklopentil-2-metilsulfanil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-ilmetil estar acetatne kiseline (0.85 g, 2.55 mmol), izrađen kao u Primeru 26 i 2-benzensulfonil-3-fenil-oksaziridin (0.8 g, 3.06 mmol) se izmešaju u dihlormetanu (20 ml) i mešaju 5 sati na sobnoj temperaturi. U ovu mešavinu se doda dietil etar pri čemu nastaje čvrsti precipitat koji se izdvoji filtriranjem i suši pod vakuumom da se dobije 8-ciklopentil-2-metiIsulfinil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-ilmetil estar acetatne kiseline (0.81 g, 91%). MS (APCI); M<+>+l; Procenjeno 350.41, Dobijeno, 350.2.
PRIMER 28
terc- Butil estar 4-[ 6- f6- acetoksimetil- 8- cikIopentil- 7- okso- 7, 8- dihidro- pirido[ 2, 3-d] pirimidin- 2- ilamino)- piridin- 3- il"|- piperazin- 1 - karboksilatne kiseline
8-Ciklopentil-2-metilsulfinil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-ilmetil estar acetatne kiseline (0.80 g, 2.29 mmol), izrađen kao u Primeru 27, i terc-buti estar 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-l-karboksilatne kiseline (1.17 g, 4.20 mmol) se dodaju u toluen (8 ml) i zagrevaju 6 sati na 96°C. Reaktivna mešavina se ostavi da se ohladi, nakon toga filtrira, a ostatak se ispere sa toluenom. Dobijeni čvrsti deo se suši pod vakuumom, a nakon toga rekristališe iz hloroforma/dietil etar da se dobije terc-butil estar 4-[6-(6-acetoksimetil-8-ciklopentil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-l-karboksilatne kiseline u čvrstom obliku (0.213 g, 16.5%). MS (APCI); M<+>+l; Procenjeno, 564.2, Dobijeno, 564.3.
PRIMER 29
8- Ciklopentil- 6- hidroksimetil- 2-( 5- piperazin- l- il- pmdin- 2- ilamino)- 8H- pirido[ 2, 3-
dlpirimidin- 7- on hidrohlorid
terc-Butil estar 4-[6-(6-acetoksimetil-8-ciklopentil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-1 -karboksilatne kiseline (0.21 g, 0.36 mmol), dobijeno kao u Primeru 28, se rastvori u mešavini 1 : 1 hloroform/metanol (8 ml) i rastvor prečisti sa anhidrovanim gasom vodonik hlorida, a nakon toga se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Ova mešavina se doda u dietil etar, a nakon toga suši pod vakuumom da se dobije 8-ciklopentil-6-hidroksimetil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on hidrohlorid u čvrstom obliku (0.17 g, 93%). MS (APCI); M<+>l; Procenjeno, 422.5, Dobijeno, 422.2. Analize za C22H27N7O2T .0 H2O-2.0HCl: Procenjeno: C, 51.56; H, 6.10; N, 19.13, Cl Gon), 13.84; H20, 3.51. Dobijeno: C, 51.13; H, 5.95; N, 19.05; Cl Gon), 13.70. H20, 0.67
PRIMER 30
Etil estar 2-[ 5-( 4- terc- butoksikarbonil- piperazin- l - il)- piridin- 2- ilamino]- 8- ciklopentil-5- metil- 7- okso- 7, 8- dihidro- pirido[ 2, 3- d] pirimidin- 6- karboksilatne kiseline
Mešavina 6-bromo-8-ciklopentil-5-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (442 mg, 1.25 mmol, izrađeno u skladu sa Primerom 9 u WO 01/70741), Pd(OAc)2(312 mg, 1.4 mmol), bis(difenilfosfmik)propan (400 mg, 0.97 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (1.1 g, 8.87 mmol) u EtOH (20 ml) se meša na~600 psi CO i zagreva 16 sati na 100°C. Tako dobijen rastvor se filtrira, a filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije oranž ulje koje se prečisti hromatografijom (20% etil acetat/heksan) da se dobije etil estar 8-ciklopentil-5-metil-2-metilsulfanil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[23-d]pirimidin-6-karboksilatne kiseline u obliku ulja (138 mg, 36% prinosa). M<+>+l; Procenjeno, 348.4, Dobijeno, 348.2.
Etil estar 8-ciklopentil-5-metil-2-metilsulfanil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karboksilatne kiseline (138 mg, 0.40 mmol) se rastvori u CH2C12(6 ml) i doda se 2-benzensulfonil-3-fenil-oksaziridin (155 mg, 0.6 mmol). Reaktivna mešavina se meša 18 sati na sobnoj temperaturi, a nakon toga se rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom a preostali deo se prečisti preparativnom TLC (50% etil acetat/heksan). Mešavina, još polarnija, koja sadrži proizvod, ekstrahuje se u CH2C12, a rastvarač se upari da se dobije etil estar 8-ciklopentil-2-metansulfinil-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karboksilatne kiseline u obliku bele čvrste supstance (110 mg, 75.7%). M<+>+l; Procenjeno, 364.4, Dobijeno, 364.2.
Rastvor etil estra 8-ciklopentil-2-metansulfinil-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karboksilatne kiseline (110 mg, 0.30 mmol) i terc-butil estar 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-l-karboksilatne kiseline (310 mg, 1.1 mmol) u toluenu se zagreva 10 sati na 100°C, a nakon toga ohladi na sobnu temperaturu. U reaktivnu mešavinu se doda dietil etar i proizvod se istaloži. Ovaj precipitat se izdvoji filtriranjem i suši da se dobije etil estar 2-[5-(4-terc-butoksikarbonil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-8-ciklopentil-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karboksilatne kiseline (50 mg, 29%). M<+>+l; Procenjeno, 578.3, Dobijeno, 578.4
PRIMER 31
Hidrohlorid etil estra 8- ciklopentil- 5- metil- 7- okso- 2-( 5- piperazin- l- il- piridin- 2-
ilaminoV7, 8- dihidro- piridor2, 3- dlpirimidin- 6- karboksilatne kiseline
Anhidrovani HC1 gas se propušta kroz rastvor etil estra 2-[5-(4-terc-butoksikarbonil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-8-ciklopentil-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karboksilatne kiseline (50 mg, 0.086 mmol, izrađeno kao u Primeru 30) u CH2Cl2/EtOH na sobnoj temperaturi i reakcija se meša 24h. U reaktivnu mešavinu se doda dietil etar, nastali precipitat se izdvoji i suši, pri čemu se dobija hidrohlorid etil estra 8-ciklopentil-5-metil-7-okso-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karboksilatne kiseline (12 mg, 29%). Mp 216~218°C. M<+>+l; Procenjeno, 478.1, HPLC, vreme retencije, 5.77 minuta.
PRIMER 32
terc- Butil estar 4-[ 6-( 6- acetil- 8- ciklopentil- 7- okso- 7, 8- dihidro- pirido[ 2, 3- d1pirimidin-2- ilamino)- piridin- 3il]- piperazina- 1 - karboksilatne kiseline
Tributil(l-etoksivinil)tin (0.39 ml, 1.15 mmol) se doda u mešavinu terc-butil estra 4-[6-(6-bromo-ciklopentil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino )-piridin-3-il]-piperazin-1-karboksilatne kiseline (440 mg, 0.77 mmol), izrađenog kao u Primeru 2 i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (88 mg, 0.077 mmol) u toluenu (5 ml). Reaktivna mešavina se zagreva 1 sat na 110°C, a nakon toga ohladi na sobnu temperaturu. Tako formirani čvrsti talog se izdvoji filtriranjem i ispere sa toluenom, a nakon toga suši da se dobije terc-butil estar 4-[6-(6-acetil-8-ciklopentil-7-okso-7,8-dmidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3il]-piperazina-l-karboksilatne kiseline. M<+>+l; Procenjeno, 534.6, Dobijeno, 534.2
PRIMER 33
6- Acetil- 8- ciklopentil- 2-( 5- piperazin- l- il- piridin- 2- ilamino)- 8H- pirido[ 2, 3-d lpirimidin- 7- on
Anhidrovani HC1 gas se propusti kroz rastvor terc-butil estra 4-[6-(6-acetil-8-ciklopentil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3il]-piperazina-1-karboksilatne kiseline (398 mg, 0.74 mmol, izrađenog kao u Primeru 32), u MeOH/ CH2C12(10 ml/10 ml),~5 minuta na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se meša u toku noći, a nakon toga se rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Preostali čvrsti deo se triturira sa vrućim metil acetatom i suši da se dobije 6- acetil-8-ciklopentil-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-ilamino)- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (329 mg, 76%). Mp:>300°C, Analize za C23H27N702-4.25HC1: C, 46.94; H, 5.35; N, 16.66. Dobijeno: C, 46.77; H, 5.33; N, 16.30; M<+>+l; Procenjeno: 434.2, Dobijeno 434.2.
PRIMER 34
terc- Butil estar 4-[ 6-( 6- bromo- 8- ciklopentil- 5- metil- 7- okso- 7, 8- dihidro- pirido[ 2, 3-d] pirimidin- 2- ilamino)- piridin- 3- il]- piperazin- 1 - karboksilatne kiseline
Suspenzija 6-bromo-8-ciklopentil-2-metansulfmil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (10.00 g, 0.027 mol, izrađenog kao u Primeru 6 u WO 01/707041 koja je ovde inkorporirana u referencama) i 10.37 g (0.0373 mol) terc-butil estra 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-l-karboksilatne kiseline u toluenu (100 ml) se zagreva 7 sati u uljanom kupatilu u atmosferi azota. Proverom hromatografijom na tankom (Si02, 10% MeOH/DCM) se utvrđuje daje zaostalo početnih materijala. Suspenzija se zagreva narednih 18 sati pod refluksom. Dobijena suspenzija se ohladi na sobnu temperaturu i filtrira da se dobije terc-butil estar 4-[6-(6-bromo-8-ciklopentil-5-metil-7- okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-iIamino)-piridin-3-il]-piperazin-l-karboksilatne kiseline (5.93 g, 38%). Mp:>250°C, MS (APCI); M<+>+l; Procenjeno, 584.2, Dobijeno, 584-2.
PRIMER 35
terc- Butil estar 4-{ 6-[ 8- ciklopentil- 6-( l- etoksi- vinin- 5- metil- 7- okso- 7, 8- dihidro-
piridof2, 3- dlpirimidin- 2- ilamino"|- piridin- 3- il)- piperazin- 1- karboksilatne kiseline
Suspenzija terc-butil estra 4-[6-(6-bromo-8-ciklopentil-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-l-karboksilatne kiseline (5.93 g, 0.010 mol, izrađenog kao u Primeru 34),
tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (1.40 g, 0.00121 mol) i tributil(l-etoksivinil)tina (5.32 ml, 0.0157 mol) u toluenu (30 ml) se zagreva 3.5 sati pod refluksom. Mešavina se ohladi i filtrira da se dobije čvrsta supstanca. Prečišćavanjem čvrstog dela hromatografijom na silika gelu, uz gradijent 5-66% etil acetat/heksan u toku 15 minuta, dobija se terc-butil estar 4-{6-[8-ciklopentil-6-(l-etoksi-vinil)-5-metiI- 7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il}-piperazin-l-karboksilatne kiseline u obliku žute pene (4.50 g, 78%). MS (APCI); M<+>+l; Procenjeno, 576.2, Dobijeno, 576.3.
PRIMER 36
6- Acetil- 8- ciklopentil- 5- metil- 2-( 5- piperazin- l- il- piridin- 2- ilamino)- 8H- pirido[ 2, 3-d] pirimidin- 7- on hidrohlorid
Gas vodonik hlorida se propušta kroz, na ledenom kupatilu ohlađenom rastvoru terc-butil estra 4-{6-[8-ciklopentil-6-(l-etoksi-vinil)-5-metil- 7-okso-7,8-dmi<^o-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il}-piperazin-l-karboksilatne kiseline (4.50 g, 0.00783 mol, izrađeno kao u Primeru 35) u DCM (100 ml). Dobijena suspenzija se zapuši i meša u toku noći na sobnoj temperaturi, a nakon toga razblaži sa dietil etrom (200 ml). Nastali čvrsti precipitat se izdvoji filtriranjem, ispere sa dietil etrom i suši da se dobije hidrohloridna so 6-acetil-8-ciklopentil-5-metil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-onau obliku žute čvrste supstance (4.01 g, 92%). Mp 200°C, HPLC, Cl8 reverzna faza, 10-95% gradijent 0.1%TFA/CH3CN u 0.1%TFA/H2O za vreme 22 minuta: 99.0% na 11.04 minuta. MS (APCI); M<+>+l; Procenjeno, 448.2, Dobijeno, 448.3. Procenjeno za C24H29N702-2.4 H20-1.85HC1: C, 51.64; H, 6.44; N, 17.56. Cl (ukupno), 11.75. Dobijeno: C, 51.31; H, 6.41; N, 17.20; Cl (ukupno), 12.11.
PRIMER 37
6- Bromo- 8- ciklopentil- 5- metil- 2-( piridin- 2- ilamino)- 8H- piridof2, 3- d] pirimidin- 7- on
Mešavina 6-bromo-8-ciklopentil-2-metilansulfinil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (370 mg, 1 mmol, izrađeno kao u Primeru 6 u WO 01/707041 koja je ovde inkorporirana u referenci) i 2-aminopiridina (140 mg, 1.5 mmol) u toluenu (5 ml) se zagreva 18 sati na 110°C, a nakon toga ohladi na sobnu temperaturu. Dobijeni čvrsti precipitat se izdvoji filtriranjem i ispere sa toluenom, nakon toga sa acetonom i suši pod vakuumom da se dobije 6-bromo-8-ciklopentil-5-metil-2-(piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on u obliku bež čvrste supstance (22 mg, 30%). mp 267-268°C, Procenjeno za C18H18BrN5O0.33 H20: C, 53.22; H, 4.63; N, 17.24.. Dobijeno: C, 52.88; H, 4.38; N, 17.04.
PRIMER 38
6- Bromo- 8- ciklopentil- 2-( piridin- 2- ilamino)- 8H- pirido[ 2. 3- d1pirimidin- 7- on
6-Bromo-8-ciklopentil-2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on i 2-aminopiridin reaguju u skladu sa procesom koji je naveden u Primeru 37, pri čemu se dobija 6-bromo-8-ciklopentil-2-(piridin-2-ilamino)- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on u prinosu od 37%. mp 273-275T, Procenjeno za C17H16BrN5O0.1 H20: C, 52.62; H, 4.21; N, 18.05.. Dobijeno: C, 52.23; H, 4.10; N, 17.91. M*+l; Procenjeno: 386,05, Dobijeno, 385.9
PRIMER 39
Etil estar 8- ciklopentil- 2- metilsulfanil- 7- okso- 7, 8- dihidro- pirido[ 2, 3- dlpirimidin- 6-
karboksilatne kiseline
U etil estar 4-ciklopentilamino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-karboksilatne kiseline (92 g, 8 mmol) u THF (80 ml) na -20°C, u atmosferi azota, doda se piridin (2.6 ml, 32 mmol), a nakon toga se doda TiCl4(1.75 ml, 16 mmol) u CH2C12(20 ml). Hladno kupatilo se ukloni, a reaktivna mešavina se meša lh na sobnoj temperaturi. Reakcija se neutrališe sa vodom (10 ml), a nakon toga razblaži sa etrom i tri puta ispere sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, a zatim jedanput sa slanim rastvorom. Organski sloj se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Uklanjanjem sredstva za sušenje i uparavanjem rastvarača dobija se žuto ulje koje se dalje koristi bez naknadnog prečišćavanja. Ovo ulje se rastvori u bezvodnom DMF
(150 ml) i tretira sa l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enom (119ul, 0.8 mmol). Dobijeni rastvor se zagreva lh na 80 °C, a nakon toga ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu i razblaži sa etil acetatom. Ova mešavina se ispere sa vodom, nakon toga sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (3 puta), a nakon toga sa slanim rastvorom.
Organski sloj se suši preko magnezijum sulfata, nakon toga filtrira i rastvarači se uklone pod vakuumom da se dobije smeđe ulje koje kristalizacijom daje žutu čvrstu supstancu nakon stajanja na sobnoj temperaturi. Ovaj čvrsti deo se izdvoji filtriranjem i ispere sa etil acetatom, a nakon toga suši pod vakuumom. Filtrat se koncentruje i prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa 20-50% etil acetata u heksanu da se nakon uklanjanja rastvarača dobije dodatni proizvod u čvrstom obliku. Dva dobijena čvrsta proizvoda se kombinuju da se dobije željeni produkt, etil estar 8-ciklopentil-2-metilsulfanil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karboksilatne kiseline (1.2 g) u prinosu od 42% nakon dve faze. 'H-NMR 5: (400MHz, CDC13) 8.64 (s, IH), 8.23 (s, IH), 5.90-5.99 (m, IH), 4.37 (q, J=1.8 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.27-2.35 (m, 2H), 2.02-2.10 (m, 2H), 1.81-1.89 (m, 2H), 1.63-1.70 (m, 2H), 1.37 (t, J=7Hz, 3H).
PRIMER 40
Etil estar 8- ciklopentil- 2- metansulfinil- 7- okso- 7, 8- dihidro- pirido[ 2, 3- d] pirimidin- 6-
karboksilatne kiseline
Etil estar 8-ciklopentil-2-metilsulfanil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karboksilatne kiseline (1.2 g, 3.6 mmol) se rastvori u CH2C12(20 ml), tretira sa2-benzensulfonil-3-fenil-oksaziridinom (1.13 g, 4.32 mmol) na sobnoj temperaturi i meša 1 dan. Nakon koncentrovanja pod sniženim pritiskom, sirova reaktivna mešavina se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa etil acetatom da se dobije etil estar 8-ciklopentil-2-metansulifnil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karboksilatne kiseline u obliku bele čvrste supstance (0.85 g, 68%). MS (APCI); N<T>+1; Procenjeno, 350.1, Dobijeno, 350.0
PRIMER 41
terc- Butil estar 4-( 6- nitro- piridin- 3- il)- piperazin- l - karboksilatne kiseline
5-Bromo-2-nitropiridin (203 g, 1.365 mol), tetra-n-butil amonijum jodid (25.2 g, 0.068 mol), piperazin (152.8 g, 1.774 mol) i kalijum karbonat (207.44 g, 1.50 mol) se izmešaju u DMSO (2.6 1). Reaktivna mešavina se zagreje na 80 °C i egzotermira na 100°C. Mešavina se ostavi da se ohladi ponovo na 80 °C i na ovoj temperaturi se održava u toku noći. Nakon toga se reaktivna mešavina ohladi na sobnu temperaturu i sipa u vodu (7 1), pri čemu nastaje čvrsti precipitat koji se izdvoji filtriranjem. Ovaj precipitat se dva puta triturira sa dihlormetanom (11 svaki put). Osnovni vodeni rastvor se ekstrahuje sa hloroformom (4x2 1), a kombinovani organski slojevi se isperu sa vodom (21), a nakon toga sa slanim rastvorom (21). Osnovni rastvor se ponovo ekstrahuje sa hloroformom (3 x 21), a nakon toga se ispere sa slanim rastvorom (1.51). Kombinovani organski ekstrakti se koncentruju da se dobije oranž čvrsta supstanca (490.46 g), koja se dalje koristi bez naknadnog prečišćavanja. Ovaj čvrsti produkt se rastvori u THF (21) i vodi (500 ml), doda se natrijum bikarbonat (119.22 g, 1.419 mol), a nakon toga di-terc-butil dikarbonat (262 g, 1.2 mmol) u porcijama u toku 2.5h tako da temperatura ne raste iznad 26 °C. Nakon 3h, isparljivi materijali se uklone pod sniženim pritiskom, a ostatak se razblaži sa vodom (11) i ekstrahuje sa dihlormetanom (3 x 11). Organski slojevi se kombinuju i isperu sa vodom (11). Ova voda se naknadno ekstrahuje sa još dihlormetana (300 ml). Organski ekstrakti se kombinuju i suše sa magnezijum sulfatom, filtriraju i koncentruju da se dobije smeđa, čvrsta supstanca. Ovaj materijal se zagreva na 60 °C u 2.0 1 etil acetata. Dok je na 60 °C, čvrsti precipitat se ukloni filtriranjem da se dobije terc-butil estar 4-(6-nitro-piridin-3-il)-piperazin-l-karboksilatne kiseline, u obliku oranž čvrste supstance (190.93 g, 62%).
PRIMER 42
terc- Butil estar 4-( 6- amino- piridin- 3- il)- piperazin- l- karboksilatne kiseline
terc-Butil estar 4-(6-nitro-piridin-3-il)-piperazin-l-karboksilatne kiseline (83 g, 0.269 mol) u metanolu (1.31) plus Raney Nickel (15g, 50% žitka masa u vodi) se prenese u Parr šejker i hidrogenizuje 5h pod pritiskom vodonika od 50 psi. Reaktivna mešavina se filtrira kroz celite ploču i koncentruje do smeđe čvrste supstance. Ovaj materijal se triturira 4h sa dietil etrom (120 ml). Doda se heptan i mešavina se hladi 45 minuta na 0°C. Čvrsti deo se izdvoji filtriranjem i suši da se dobije terc-butil estar
4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-l-karboksilatne kiseline u obliku žutomrke čvrste supstance (62.46 g, 83%). mp 130-132°C. MS (ESI); M<+>+l; Procenjeno, 279.2, Dobijeno, 279. Procenjeno za C14H22N4O3: C, 60.41; H, 7.97; N, 20.13.. Dobijeno: C, 60.45; H, 7.60; N, 19.87.
PRIMER 43
6- Bromo- 8- cikloheksil- 2- metansulfinil- 8H- pirido[ 2, 3- d1pirimidin- 7- on
8-Cikloheksil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (4g, 14.5 mmol) se rastvori u dimetil formamidu (100 ml) i u ovaj rastvor se dodaju N-bromosukcinimid (3.9 g, 21.8 mmol) i benzoilperoksid (0.53 g, 2.2 mmol). Reaktivna mešavina se meša 3 dana na sobnoj temperaturi, a nakon toga razblaži sa etil acetatom i ispere sa vodom, a nakon toga dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj se suši preko magnezijum sulfata, filtrira i upari da se dobije 6-bromo-8-cikloheksil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on u obliku čvrste supstance krem boje (8 g). Ovaj sirovi međuproizvod se ponovo rastvori u CH2CI2i tretira sa 2-benzensulfonil-3-fenil-oksaziridinom (3.78 g, 14.5 mmol). Dobijeni rastvor se meša u toku noći na sobnoj temperaturi, a nakon toga koncentruje pod sniženim pritiskom i prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa etil acetatom. Dobija se 6-bromo-8-cikloheksil-2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on u obliku bezbojne, čvrste supstance (3.72 g, 67%>).1H-NMR 8: (400MHz, CDCI3) 8.90 (s, IH), 8.13 (s, IH), 5.41 (br s, IH), 2.96 (s, 3H), 2.58-1.70 (m, 2H), 1.87 (br d,J=13Hz, 2H), 1.31-1.47 (m, 2H), 1.28 (t, J=3Hz, 2H).
PRIMER 44
6- Bromo- 8- ciklopentil- 2- metansulfinil- 8H- pirido[ 2, 3- dlpirimidin- 7- on
8-Ciklopentil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (5g, 19 mmol) se suspenduje u dimetilformamidu (80 ml) i tretira sa N-bromosukcinimidom (5.1 g, 28.7 mmol) i benzoilperoksidom (0.7 g, 2.87 mmol). Nakon mešanja 5h na sobnoj temperaturi, reaktivna mešavina se razblaži sa etil acetatom i ispere sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, a nakon toga se organski sloj suši preko magnezijum sulfata. Nakon filtriranja i uklanjanja rastvarača, sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa 20% etil acetat: 80% heksan da se dobije 6-bromo-8-ciklopentil-2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on u obliku paperjasto bele čvrste supstance (4.2 g, 65%). H-NMR 8: (400MHz, CDC13) 8.56 (s, IH), 7.98 (s, IH), 5.97-6.05 (m, IH), 2.59 (s, 3H), 2.22-2.29 (m, 2H), 2.06-2.07 (m, 2H), 1.86-1.88 (m, 2H), 1.64-1.68 (m, 2H).
PRIMER 45
8- Ciklopentil- 6- iodo- 5- metil- 2-^
Sulfid 8-ciklopentil-5-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (7.03 g, 25.51 mmol) i jod (7.12 g, 28.06 mmol) se kombinuju u bezvodnom dihlormetanu (120 ml). Mešavina se zaštiti od svetlosti i meša 27 minuta na sobnoj temperaturi. Odjedanput se doda bis(trifluoroacetoksi)jodobenzen (13.16 g, 30.61 mmol) i reaktivna mešavina se zagreva 2h na 37°C, a nakon toga hladi 2h na sobnoj temperaturi. Doda se 50% vodeni rastvor (m/v) natrijum tiosulfata (114 ml) i dve faze se mešaju 30 minuta a nakon toga razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa dihlormetanom (50 ml), a kombinovane organske faze se isperu sa 50% vodenim rastvorom (m/v) natrijum tiosulfata (50 ml) i vodom (4 x 130 ml). Organska faza se suši, filtrira i koncentruje pod vakuumom da se dobije sirovi proizvod koji se prečisti hromatografijom (15% heptan/dihlormetan) da se dobije 8-ciklopentil-6-jodo-5-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (5.94 g, 58%) u obliku bele, čvrste supstance. MS (ESI); M<+>+l; Procenjeno, 401, Dobijeno, 401.<!>H-NMR 8: (300MHz, CDC13) 8.91 (s, IH), 6.12-6.00 (m, IH), 2.70 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.30-2.24 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.93-1.81 (m, 2H), 1.75-1.57 (m, 2H).
PRIMER 46
8- Ciklopentil- 6- iodo- 2- metansulfinil- 5- metil- 8H- pirido[ 2, 3- d1pirimidin- 7- on
8-Ciklopentil-6-jodo-5-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (1.51 g, 3.76 mmol) i 2-benzensulfonil-3-feniloksaziridin (0.98 g, 3.76 mmol) se kombinuju u dihlormetanu (14 ml) i mešaju na sobnoj temperaturi sve dok ne nestane početnog materijala. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak se prečisti hromatografijom (gradijent 50% etil acetat u heptanu do 100% etil acetat) da se dobije 8-ciklopentil-6-jodo-2-metansulfinil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (1.16 g, 74%>) u obliku bele, čvrste supstance. MS (ESI); M<+>+l: procenjeno, 418, dobijeno 418. 'H-NMR 8: (300MHz, CDC13) 9.13 (s, IH), 6.14-6.02 (m, IH), 2.98 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.27-2.06 (m, 4H), 2.00-1.87 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 2H).
PRIMER 47
6- Bromo- 8- ciklopentil- 2- metansulfinil- 8H- piridor2, 3- dlpirimidin- 7- on
Dobija se od 6-bromo-8-ciklopentil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona po postupku koji je opisan za 8-ciklopentil-6-jodo-2-metansulfinil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on. MS (APCI); Procenjeno za CnHnBrNaOjS: 357, 355.0. Dobijeno: 358 (M+l), 356. !H-NMR 8: (400MHz, DMSO-d6) 9.14 (s, IH), 8.63 (s, IH), 5.91-5.86 (m, IH), 2.89 (s, 3H), 2.15 (br s, 2H), 2.04 (br s, 2H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.611.58 (m, 2H).
PRIMER 48
6- Bromo- 8- ciklopentil- 2- metansulfinil- 5- metil- 8H- pirido[ 23- d] pirimidin- 7- on
Dobija se od 6-bromo-8-ciklopentil-5-rnetil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona po postupku koji je opisan za 8-ciklopentil-6-jodo-2-metansulfmil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on. MS (APCI); Procenjeno za CuH^rNaC^S: 371.01, 369.01. Dobijeno: 372.9 (M+l), 371.9 'H-NMR 8: (400MHz, CDC13) 9.01 (s, IH), 6.06-5.97 (m, IH), 2.93 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.21-2.11 8m, 2H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.67-1.62 (m, 2H).
PRIMER 49
terc- Butil estar 4- f6-( 8- ciklopentil- 6- jodo- 5- metil- 7- okso- 7, 8- dihidro- piridof2, 3-d lpirimidin- 2- ilamino)- piridin- 3- il]- piperazin- l- karboksilatne kiseline
8-Ciklopentil-6-jodo-2-metansulfinil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (100 mg, 0.240 mmol) i 2-amino-4-terc-butoksikarbonil-piperazinilpiridin (96 mg, 0.34 mmol) u anhidrovanom toluenu (3 ml) se zagreva u zatvorenoj kiveti 42h na 110-120 °C. Mešavina se ohladi na sobnu temperaturu i razblaži sa dihlrmetanom (20 ml). Ova mešavina se ispere sa vodom (10 ml) i slanim rastvorom (10 ml), a nakon toga suši preko anhidrovanog natrijum sulfata, dekantuje i koncentruje pod sniženim pritiskom do čvrstog stanja, nakon čega se ovaj čvrsti deo triturira sa toluenom da se dobije terc-butil estar 4-[6-(8-ciklopentil-6-jodo-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-1 -karboksilatne kiseline (63 mg, 41%) u obliku žuto-narandžaste čvrste supstance. MS (ESI); M<*>+l; Procenjeno, 632, Dobijeno, 632. 'H-NMR 8: (300MHz, CDC13) 8.88 (s, (IH), 8.19 (d, J=9.1Hz, IH), 8.08 (d, J=2.8Hz, IH), 7.33 (dd, J=3, 9.1Hz, IH), 5.99 (pent.J=8.7 Hz, IH), 3.64-3.60 (m, 4H), 3.15-3.11 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.35-2.28 (m, 2H), 2.13-2.09 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
PRIMER 50
8- Ciklopentil- 6- iodo- 5- metil- 2-( 5- piperazin- l- il- piridin- 2- ilamino)- 8H- piridor2, 3-
dlpirimidin- 7- on
terc-Butil estar 4-[6-(8-ciklopentil-6-jodo-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-1 -karboksilatne kiseline (60 mg, 0.096 mmol) i anhidrovani dihlorometan (4 ml) se u atmosferi azota tretiraju 10 minuta sa trifluoroacetatnom kiselinom (0.4 ml, 5 mmol) u kapima. Nakon 2.6h mešanja, reaktivna mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se rastvori u dihlormetanu (2x2 ml) i koncentruje pod sniženim pritiskom. Nakon toga se ostatak triturira sa anhidrovanim etil etrom (2x2 ml) da se dobije 63 mg oranž čvrste supstance. Ovaj čvrsti deo se podeli između dihlormetana i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Nerastvoreni deo se ukloni filtriranjem. Vodeni sloj se ekstrahuje sa dihlormetanom (2x10 ml) i kombinovani organski
rastvori se suše preko natrijum sulfata, dekantuju i koncentruju pod sniženim pritiskom do žutog ostatka koji se prečisti hromatografijom (5% metanol u dihlormetanu + 1% NH4OH) da se dobije 8-cklopentil-6-jodo-5-metil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on u obliku žute, čvrste supstance (15 mg, 28%). Mp:>240°C. MS (ESI); M<+>+l; Procenjeno, 532, Dobijeno, 532. 'H-NMR 5: (300MHz, CDC13) 8.79 (s, IH), 8.16 (d, J=9.1Hz, IH), 8.02 (d, J=2.8Hz, IH), 7.84 (s, IH), 8.02 (d, J=2.8Hz, IH), 7.84 (s, IH), 7.35-7.31 (m, IH), 5.99 (pent. J=8.7Hz, IH), 3.20-3.13 (m, 4H), 3.08-3.05 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.34-2.25 (m, 2H), 2.11-2.02 (m,2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.71-1.63 (m, 2H).
PRIMER 51
8- Ciklopentil- 6- etil- 2-( 4- hidroksi- 3, 4, 5, 6- tetrahidro- 2H-[ l, 3' lbipiridinil- 6'- ilamino)-8H- pirido[ 2, 3- d] pirimidin- 7- on
8-Ciklopentil-6-etil-2-metansulfonil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (0.115 g, 0.47 mmol) i 6,-amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,3']bipiridinil-4-ol (0.117 g, 0.61 mmol) se kombinuju u bezvodnom ksilenu i zagrevaju u toku noći na 140°C u atmosferi azota. Nakon toga se sirova reaktivna mešavina ostavi da se ohladi i razblaži se sa CH2CI2. Nastali precipitat se izdvoji filtriranjem i suši pod vakuumom da se dobije 8-ciklopentil-6-etil-2-(4-hidroksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,3']bipiridinil-6'-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on(15 mg, 7%). MS (APCI); N<T>+1; Procenjeno, 435/2, Dobijeno, 435.2
PRIMER 52
terc- Butil estar 4- ( 6-[ 8- Ciklopentil- 6-( 2- etoksi- etoksi)- 7- okso- 7, 8- dihidro- piridof2, 3-d] pirimidin- 2- ilaminoj- piridin- 3 - il) - piperazin- 1 - karboksilatne kiseline
8-Ciklopentil-6-(2-etoksi-etoksi)-2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (1,2 ml 0.46M rastvora u toluenu, 0.552 mmol) i terc-butil estar 4-(6-aminopiridin-3-il)-piperazin-l-karboksilatne kiseline (0.307 g, 1.1 mmol) se kombinuje u toluenu u atmosferi azota i zagreju na 110°C. Nakon 4h, toluen se zameni sa ksilenom (1 ml) i zagrevanje se nastavi u toku noći pod refluksom. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, sirova reaktivna mešavina se rastvori u CH2C12i ispere sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, a nakon toga sa slanim rastvorom. Organski sloj se suši (MgS04), filtrira i upari do sušenja. Hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa 5% CH3OH u CH2C12, a nakon toga drugom fazom hromatografije uz eluiranje sa etil acetatom, dobija se terc-butil estar 4-{6-[8-Ciklopentil-6-(2-etoksi-etoksi)-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il}-piperazin-1-karboksilatne kiseline (70 mg, 22%) u obliku žute, čvrste supstance. MS (APCI); M<+>+l; Procenjeno, 580.32, Dobijeno, 580.2. 'H-NMR 8: (400MHz, DMSO) 8.50 (s, IH), 8.26 (d, J=9Hz, IH), 7.94 (d, J=3Hz, IH), 7.39 (dd, J=3,9Hz, IH), 6.78 (s, IH), 5.89-5.98 (m, IH), 4.15 (t, J=5Hz, 2H), 3.86 (t, J=5Hz, 2H), 3.56-3.62 (m, 6H), 3.09
(brt, J=5Hz, 4H), 2.29-2.33 (m, 2H), 2.07-2.10 (m, 2H), 1.84-1.92 (m, 2H), 1.63-1.69 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.22 (t, J=7Hz, 3H).
PRIMER 53
8- Ciklopentil- 6-( 2- etoksi- etoksi)- 2-( 5- piperazin- l- il- piridin- 2- ilamino)- 8H-pirido l" 2, 3 - dl pirimidin- 7- on
terc-Butil estar 4- {6-[8-Ciklopentil-6-(2-etoksi-etoksi)-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il} -piperazin-1 -karboksilatne kiseline (70 mg, 0.12 mmol) se rastvori u CH2C12(2.5 ml) i doda se 2M rastvor HC1 u etru (2.5 ml). Ova mešavina se meša 2 sata na sobnoj temperaturi, pri čemu se formira žuti precipitat. Rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, a preostali precipitat se suspenduje u etru i izdvoji filtriranjem, a nakon toga se suši u toku noći pod vakuumom na 50 °C da se dobije 8-ciklopentil-6-(2-etoksi-etoksi)-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on kao hidrohloridna so (30 mg, 52%). MS (APCI); M<*>+l; Procenjeno, 480.3, Dobijeno, 480.4. Procenjeno analizom za C25H33N7032HCL 3.44 H20: C, 48.87; H, 6.87; N, 15.96.. Dobijeno: C, 48.48; H, 6.66; N, 15.66.
PRIMER 54
2- ( 5 -[ Bis-( 2- metoksi- etil)- amino] - piridin- 2- ilamino} - 6- bromo- 8- ciklopentil- 5- metil-8H- pirido[ 2, 3- d1pirimidin- 7- on
6-Bromo-8-ciklopentil-2-metansulfinil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (0.4 g, 1.08 mmol) i N<5>,N<5->bis-(2-metoksi-etil)-piridin-2,5-diamin (0.5 g, 2.2 mmol)
se kombinuju u toluenu (3.5 ml) i zagrevaju na 110°C. Nakon 5h, reaktivna mešavina se ostavi da se ohladi, a sirovi proizvod se direktno prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa gradijentom 25% do 100% etil acetata u heksanu, da se dobije 2-{5-[bis-(2-metoksi-etil)-amino]-piridin-2-ilamino}-6-bromo-8-ciklopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (0.49 g, 85%) u obliku oranž gume. Mp 94-95°C. MS (APCI);M++l;Procenj eno, 530.2, Dobijeno, 530.1. Procenjeno analizom za C24H32N603Br, 0.13H2O: C, 54.00; H, 5.90; N, 15.74. Dobijeno: C, 53.61; H, 5.68; N, 15.60.
PRIMER 55
6- Acetil- 2-| 5-[ bis- r2- metoksi- etil)- amino]- piridin- 2- ilamino>- ciklopentil- 5- metil- 8H-pirido[ 2, 3- dlpirimidin- 7- on
2-{5-[Bis-(2-metoksi-etil)-amino]-piridin-2-ilamino}-6-bromo-8-ciklopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (0.4 g, 0.75 mmol), tributil-(l-etoksi-vinil)-stanan (0.42 g, 1.175 mmol) i paladijumtetrakistrifenilfosfin (0.1 g, 0.09 mmol) se kombinuju u toluenu (4 ml) koji je prečišćen sa N2i zagrevaju na 110°C. Nakon 2h, reaktivna mešavina se ostavi da se ohladi, a nakon toga se doda čvrsti 40% KF na
aluminu (0.2 g). Ova mešavina se razblaži sa toluenom (15 ml) i meša 2 minuta uz vrtloženje. Nakon filtriranja i uklanjanja rastvarača, sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na silika gelu, uz eluiranje sa 50-65% etil acetata u heksanu da se dobije oranž guma (0.298 g). Ova guma se rastvori u CH2C12i ispere sa 10% KF u H20, nakon toga sa slanim rastvorom i suši (MgS04). Nakon uklanjanja sredstva za sušenje i uparavanja rastvarača, preostali materijal se rastvori u etil acetatu (10 ml) i tretira sa IM vodenim rastvorom HC1. Nastala mešavina se intenzivno meša lh na sobnoj temperaturi. Nakon toga se doda nova količina CH2CI2da bi se rastvorio nastali precipitat i organski rastvor se ispere sa zasićnim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodeni sloj se ponovo dva puta ekstrahuje sa CH2C12i kombinovani organski slojevi se suše (MgS04). Uklanjanjem sredstva za sušenje i uparavanjem rastvarača, dobija se čvrsta pena koja se rastvori u etil acetatu (20 ml) i filtrira, a nakon toga razblaži sa istom količinom heksana i čuva na 4°C. Formiraju se žuti kristali koji se izdvoje filtriranjem i suše pod vakuumom da se dobije 6-acetil-2-{5-[bis-(2-metoksi-etil)-amino]-piridin-2-ilamino}-ciklopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (120 mg, 32%). Mp 138-138°C. MS (APCI); M<*>+l; Procenjeno, 494.3, Dobijeno, 495.3. Procenjeno analizom za C26H34N604: C, 63.14; H, 6.93; N, 16.99.. Dobijeno: C, 63.04; H, 6.77; N, 16.86.
PRIMER 56
terc- Butil estar 4- f6-(' 8- izopropil- 7- okso- 7, 8- dihidro- piridof2, 3- dlpirimidin- 2-
ilamino)- piridin- 3- il1- piperazin- l- karboksilatne kiseline
Mešavina 2-hloro-8-izopropil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (338 mg, 1.5 mmol) i terc-butil estra 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-l-karboksilatne kiseline (460 mg, 2.0 mmol) u toluenu (6 ml) se zagreva~20h na 110°C, a nakon toga ohladi na sobnu temperaturu. Čvrsti deo se izdvoji filtriranjem, ispere sa toluenom i suši. Uzorak se rastvori u CH2C12i prečisti sa dve preparativne TLC ploče (eluiranje u 10% Me0H/CH2Cl2). Opseg sa Rf^O.23 se ekstrahuje da se dobije terc-butil estar 4-[6-(8-izopropil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-1-karboksilatne kiseline u obliku žute, čvrste supstance (180 mg, 26%).
'H-NMR 5: (400MHz, DMSO) 9.29 (s, IH), 8.80 (br, IH), 8.17-8.9 (m, 2H), 7.70 (d, J=2.5Hz, IH), 7.2 (d, J=9.8Hz, IH), 6.88 (d, J=9.6Hz, IH), 5.6-5.5 (m, IH), 4.06 (m, IH), 3.4-3.9 (m, 4H), 3.14 (d, J=5.2Hz, 2H), 2.98 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.1.50 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
PRIMER 57
8- Izopropil- 2-( 5- piperazin- l- il- piridin- 2- ilamino)- 8H- pirido[ 2, 3- d] pirimidin- 7- on
Kroz rastvor terc-butil estra 4-[6-(8-izopropil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-iI]-piperazin-l-karboksilatne kiseline (180 mg, 0.39 mmol) u CH2CI2(5 ml) se na sobnoj temperaturi propušta HC1 gas. Formira se svetio žuti precipitat koji se izdvoji nakon pet sati. Precipitat je higroskopan tako da se rastvori u MeOH i u rastvor se doda nekoliko kapi vode. Nakon toga se rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom da se dobije staklasti precipitat. Precipitat se ispere sa acetonom i suši sve dok se ne dobije hidrohloridna so 8-izopropil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (101 mg, 66%). Mp 237-240°C.
'H-NMR 5: (400MHz, DMSO-d6) 9.38 (br s, IH), 9.28 (s, IH), 8.88 (br s, IH), 8.14 (d, J=9.5Hz, IH), 8.07 (d, J=9.0Hz, IH), 7.73 (s, IH), 7.23 (d, J=9.5Hz, IH), 6.85 (d, J=9.5Hz, IH), 5.57-5.01 (m, IH), 3.23 (br s, 4H), 3.17 (br s, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).
PRIMER 58
terc- Butil estar 4-[ 6-( 8- ciklopentil- 7- okso- 7, 8- dihidro- pirido[ 2, 3- d] pirimidin- 2-
ilamino)- piridin- 3- ill- piperazin- l- karboksilatne kiseline
Mešavina 8-ciklopentil-2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (416 mg, 1.5 mmol) i terc-butil estra 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-l-karboksilatne kiseline (460 mg, 2.0 mmol) u toluenu (6 ml) se zagreva~20 sati na 110°C, a nakon toga ohladi na sobnu temperaturu. Formirani čvrsti precipitat se izdvoji filtriranjem, ispere sa toluenom i suši da se dobije željeni proizvod terc-butil estar 4-[6-(8-ciklopentil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-1 -karboksilatne kiseline (143 mg) u prinosu od 19.4%. 1 H-NMR 8: (400MHz, DMSO) 9.97 (s, IH), 8.72 (s, IH), 8.03 (D, J=3.0Hz, IH), 7.85 (m, IH), 7.74 (d, J=9.2Hz, IH), 7.25 (m, IH), 6.31 (d, J=9.3Hz, IH), 5.80 (m, IH), 3.4 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 2.47 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.87 (br, 2H), 1.6-1.8 (br, 2H), 1.5-1.6 (m,2H), 1.39 (s, 9H).
PRIMER 59
8- Ciklopentil- 2-( 5- piperazin- l- il- piridin- 2- ilamino)- 8H- pirido[ 2, 3- d1pirimidin- 7- on
Rastvor terc-butil estra 4-[6-(8-ciklopentil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-l-karboksilatne kiseline (143 mg, 0.29 mmol) u CH2Cl2/MeOH (6 ml/1.5 ml) se tretira -3 minuta sa HC1 gasom na sobnoj temperaturi. Rastvor se meša -6 sati na sobnoj temperaturi, a nakon toga filtrira da se izdvoji čvrsti deo. Ovaj čvrsti deo se ispere sa CH2C12i suši pod vakuumom da se dobije 8-ciklopentil-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (98 mg, 66%). Mp. 213-215°C. Procenjeno analizom za C2iH25N7O2.0HCL 2.5 H20: C, 49.51; H, 5.90; N, 15.74.C1, 13.92. Dobijeno: C, 49.64; H, 6.12; N, 19.23, Cl, 14.20.
PRIMER 60
terc- Butil estar 4-[ 6-( 8- cikloheksil- 7- okso- 7, 8- dihidro- pirido[ 2, 3- d1pirimidin- 2-
ilamino)- piridin- 3- il1- piperazin- 1 - karboksilatne kiseline
Mešavina 8-cikloheksil-2-metansulfinil-8H-pirido[253-d]pirimidin-7-ona (430 mg, 1.47 mmol) i terc-butil estra 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-l-karboksilatne kiseline (556 mg, 2.43 mmol) u toluenu (5 ml) se zagreva 18 sati na 100°C. Nakon toga se mešavina ohladi na sobnu temperaturu, a formirani čvrsti precipitat se izdvoji i ispere sa toluenom, a nakon toga suši da se dobije terc-butil estar 4-[6-(8-cikloheksil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-l-karboksilatne kiseline (105 mg, 14%). 'H-NMR 6: (400MHz, DMSO) 10.02 (s, IH), 8.70 (s, IH), 8.04 (d, J=3.0Hz, IH), 7.72 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.44 (dd, J=9.2, 3.1Hz, IH), 6.28 (m, IH), 3.60 (m, 4H), 3.08 (m, 4H), 1.6-1.8 (m, 10H), 1.39 (s, 9H).
PRIMER 61
8- Cikloheksil- 2-( 5- piperazin- l- il- piridin- 2- ilamino)- 8H- pirido[ 2, 3- d] pirimidin- 7- on
Kroz rastvor terc-butil estra 4-[6-(8-izopropil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-l-karboksilatne kiseline (105 mg, 0.21 mmol) u CH2C12(3 ml) se na sobnoj temperaturi propušta HC1 gas, sve dok se ne formira čvrsti precipitat. Mešavina se meša 6 sati na sobnoj temperaturi, a formirani čvrsti deo se izdvoji filtriranjem. Čvrsti precipitat je higroskopan. Rekristališe se iz MeOH uz dodatak nekoliko kapi vode da se dobije 8-cikloheksil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on u obliku hidrohloridne soli (40 mg, 35%). Mp 228-230°C. Procenjeno analizom za C22H27N70 2.0HCL 3.5 H20: C, 48.80; H, 6.70; N, 18.11.Cl, 13.09. Dobijeno: C, 48.88; H, 6.39; N, 17.95, Cl, 12.88.
PRIMER 62
8- Ciklopropil- 2- metilsulfinil- 8H- pirido[ 2, 3- dlpirimidin- 7- on
Rastvor 8-ciklopropil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (0.5 g, 2.1 mmol) i 2-benzensulfonil-3-fenil-oksaziridina (0.84 g, 3.2 mmol) u CH2C12(5 ml) se meša 20 sati na sobnoj temperaturi. Nastali čvrsti precipitat se izdvoji filtriranjem i ispere sa heksanom, a nakon toga suši da se dobije 8-ciklopropil-2-metilsulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (0.388 g, 74%).<!>H-NMR 8: (400MHz, DMSO) 9.15 (s, IH), 8.0 (d. J=9.5Hz, IH), 6.74 (d, J=9.5 Hz, IH), 2.92 (s, 1H),1.18-1.14 (m, 2H), 0.83-0.79 (m, 2H).
PRIMER 63
terc- Butil estar 4-[ 6-( 8- ciklopropil- 7- okso- 7. 8- dihidro- piridor2, 3- dlpirimidin- 2-
ilamino)- piridin- 3- il]- piperazin- l- karboksilatne kiseline
Mešavina 8-ciklopropil-2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (388 mg, 1.56 mmol) i terc-butil estra 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-l-karboksilatne kiseline (462 mg, 2.0 mmol) u toluenu (5 ml) se zagreva 18 sati na 100°C. Mešavina se ohladi na sobnu temperaturu, a čvrsti deo se izdvoji filtriranjem i ispere sa toluenom, a nakon toga suši da se dobije terc-butil estar 4-[6-(8-ciklopropil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamm^ kiseline (96 mg, 13%). 'H-NMR 6: (400MHz, DMSO) 9.97 (s, IH), 8.67 (s, IH), 8.39 (d, J=9.3Hz, IH), 8.0 (d, J=2.95 Hz, IH), 7.71 (d, J=9.3Hz, IH), 6.28 (d, J=9.3Hz, IH), 3.42 (br, 4H), 3.05 (br, 4H), 2.80 (m, IH), 1.37 (s, 9H), 1.20 (d, J=6.1Hz,2H), 0.76 (br, 2H).
PRIMER 64
8- Ciklopropil- 2-(' 5- piperazin- l- il- piridm- 2- ilamino)- 8H- pirido[ 2, 3- d] pirimidin- 7- on
Kroz rastvor terc-butil estra 4-[6-(8-ciklopropil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-l-karboksilatne kiseline (96 mg, 0.21 mmol) u CH2C12(5 ml) se propušta HCI gas nekoliko minuta sve dok se ne formira čvrsti precipitat. Mešavina se meša 18 sati na sobnoj temperaturi, a nakon toga se čvrsti precipitat izdvoji filtriranjem, ispere sa CH2C12 i suši pod vakuumom da se dobije želijeni proizvod 8-ciklopropil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)- 8H-pirido[2,3-djpirimidin-7-on u obliku svoje hidrohloridne soli (83 mg, 85%). Mp>300'C. Procenjeno analizom za Ci9H2iN70 -2.1HCL 1.5 H20: C, 48.87; H, 5.63; N, 20.99. Dobijeno: C, 49.23; H, 5.53; N, 20.68.
PRIMER 65
6- Bromo- 8- ciklopentil- 2- rpiridin- 2, 6- ildiamino)- 8H- pirido[ 2, 3- d1pirimidin- 7- on
Mešavina 6-bromo-8-ciklopentil-2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (370 mg, 1.0 mmol) i 2,6-diaminopiridina (164 mg, 1.5 mmol) u toluenu (5 ml) se zagreva u toku noći na 120°C. Nakon hlađenja se formira čvrsti precipitat koji se izdvoji filtriranjem, ispere sa toluenom, nakon toga sonicira u toplom metanolu i suši da se dobije željeni proizvod 6-bromo-8-ciklopentil-2-(piridin-2,6-ildiamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (105 mg, 26%). Mp>300°C. Procenjeno analizom za C17H,7N60bR: C, 50.89; H, 4.20; N, 21.04. Dobijeno: C, 51.00; H, 4.20; N, 21.04.
PRIMER 66
6- Bromo- 8- cildopentil- 5- metil- 2-( piridin- 2- ilamino)- 8H- piridof2, 3- d] pirimidin- 7- on
Mešavina 6-bromo-8-ciklopentil-2-metansulfinil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (370 mg, 1.0 mmol) i 2,6-diaminopiridina (163 mg, 1.5 mmol) u toluenu (5 ml) se zagreva u toku noći na 120°C. Nakon hlađenja se formira čvrsti precipitat koji se izdvoji filtriranjem, ispere sa toluenom i sonicira u vrućem MeOH. Nakon filtriranja, čvrsti precipitat se suši sve dok se ne dobije željeni proizvod 6-bromo-8-ciklopentil-5-metil-2-(piridin-2-ilamino)- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (39 mg, 9.3%). Mp>274.6~276°C. Procenjeno analizom za C,8H19N6O0.2 H20: C, 51.61; H, 4.67; N, 20.06. Dobijeno: C, 51.42; H, 4.44; N, 19.87.
PRIMER 67
8- Ciklopentil- 6- etil- 2- metansulfonil- 8H- pm^
U ohlađeni (0°C, ledeno kupatilo) rastvor 8-ciklopentil-6-etil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (5.0 g, 17.28 mmol) u dihlormetanu (25 ml) se u atmosferi azota dodaje m-hloroperbenzoatna kiselina (MCPBA) (7.4 g, 30.0 mmol). Ledeno kupatilo se ukloni, a reaktivna mešavina se meša 3h na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se sipa u vodeni rastvor NaHC03(zasićen rastvor 100 ml) i tri puta ekstrahuje sa dihlormetanom (ukupno 300 ml). Organski slojevi se kombinuju i suše preko magnezijum sulfata. Uklanjanjem sredstva za sušenje i uparavanjem rastvarača, dobija se tamno oranž ulje koje se prečisti hromatografijom na silika gelu, uz eluiranje sa etil acetatom/dihlormetan gradijentom da se dobije 8-ciklopentil-6-etil-2-metansulfonil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on u obliku belog praška. Rekristalizacijom iz dihlormetana/heksan, dobijaju se bele iglice (3.56 g, 11.1 mmol).
'H-NMR 5: (400MHz, CDC13) 8.87 (s, IH), 7.50 (s, IH), 5.98-5.89 (m,lH), 3.36 (s, 3H), 2.68 (q, J=7.3Hz, 2H), 2.30-2.22 (m, 2H), 2.16-2.11 (m, IH), 1.97-1.89 (m, IH), 1.72-1.68 (m, IH), 1.26 (t, J=7.3Hz, 3H), MS (APCI<+>) 322 (M+l, 100).
PRIMER 68
8- Ciklopentil- 6-( 2- etoksi- etoksi)- 2- metilsulfanil- 8H- pirido[ 2, 3- d] pirimidin- 7- on
U suspenziju natrijum hidrida (45 mg, 1.1 mmol, 60% disperzija u ulju) u THF (10 ml), u atmosferi azota, doda se 2-etoksietanol (113 mg, 1.25 mmol). Reaktivna mešavina se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. U ovu mešavinu se doda 8-ciklopentil-6-fluoro-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on. Nakon toga se mešavina zagreje do refluksa i meša u toku noći. Ohlađeni rastvor se neutrališe sa vodom (25 ml) i ekstrahuje sa etil acetatom (50 ml). Organski sloj se zatim ispere dva puta sa vodenim rastvorom NH4C1 (20 ml svaki put) i slanim rastvorom (20 ml). Organski sloj se suši preko magnezijum sulfata. Uklanjanjem sredstva za sušenje i uparavanjem rastvarača dobija se žuto ulje koje se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa etil acetatom/heksan gradijentom da se dobije 8-ciklopentil-6-(2-etoksi-etoksi)-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on kao bezbojno ulje (289 mg, 0.83 mmol).<!>H-NMR 8: (400MHz, CDC13) 8.52 (s, IH), 6.77 (s, IH), 6.04-5.95 (m, IH), 4.16 (t, J=4.0Hz, 2H), 3.86 (t, J=4.0Hz, 2H), 3.58 (q, J=8.0Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.34-2.25 (m, 2H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.20 (t, J=8.0Hz, 3H); MS (APCI<+>) 350 (M+l).
PRIMER 69
8- Ciklopentil- 6-( 2- etoksi- etoksi)- 2- metansulfinil- 8H- piridof2, 3- d] pirimidin- 7- on
U rastvor 8-ciklopentil-6-(2-etoksi-etoksi)-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (289 mg, 0.83 mmol) u hloroformu (5 ml) se doda 2-benzensulfonil-3-fenil-oksaziridin (281 mg, 1.07 mmol). Reaktivna mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku noći u atmosferi azota. Rastvarači se uklone, a sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao gradijent eluacije 5% metanol-etil acetat/heksan da se dobije 8-ciklopentil-6-(2-etoksi-etoksi)-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on u obliku bistrog ulja (210 mg, 0.56 mmol). 'H-NMR 8: (400MHz, CDC13) 8.84 (s, IH), 6.89 (s, IH), 6.06-5.98 (m, IH), 4.23 (t, J=4.0Hz, 2H), 3.89 (t, J=4.0Hz, 2H), 3.60 (q, J=6.9Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.28-2.19 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 2H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.21 (t, J=6.9Hz, 3H); MS (APCI<+>) 350 (M+l).
PRIMER 70
6- Bromo- 8- ciklopentil- 5- metil- 2-[ 5-( 4- metil- piperazin- l- il)- piridin- 2- ilamino]- 8H-pirido[ 2. 3- d1pirimidin- 7- on
6-Bromo-8-ciklopentil-2-metansulfinil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (1.0 g, 2.7 mmol) i 5-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamin (1.48 g, 7.7 mmol) se kombinuju u toluenu (3.0 ml) u atmosferi azota. Reaktivna mešavina se zagreje na refluksu i meša 4h. Reaktivna mešavina se ohladi na sobnu temperaturu i filtrira. Nastali čvrsti precipitat se ispere sa dodatnom količinom toluena (25 ml ukupno) i suši pod vakuumom da se dobije žuti prašak (338 mg, 0.78 mmol). Mp 278-280°C. MS (APCI<+>) 498, 500 (100); 'H-NMR 8: (400MHz, CDC13) 10.71-10.64 (m, 2H),
9.01 (s, IH), 8.10-8.09 (m, IH), 7.89 (d, J=0.10Hz, IH), 7.52-7.30 (m, IH), 5.97-5.89 (m, IH), 3.87-3.84 (m, 2H), 3.53-3.50 (m, 2H), 3.22-3.09 (m, 4H), 2.83-2.82 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 2H), 1.94 (br, 2H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.62-1.60 (m, 2H); Procenjeno analizom za C23H28BrN7013.0 H20 1.65 HC1 0.60 C2H5OH: C, 43.70; H, 5.74; N, 14.74. Dobijeno: C, 43.76; H, 5.79; N, 14.39.
PRIMER 71
8- Ciklopentil- 6-( l- etoksi- vinil)- 5- metil- 2-[ 5-( 4- metil- piperazin- l- il)- piridin- 2-
ilamino1- 8H- pirido[ 2, 3- d1pirimidin- 7- on
Posuda zapremine 6 drama se napuni sa 6-bromo-8-ciklopentil-5-metil-2-[5-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-onom (266 mg, 0.53 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom (0) (61 mg, 0.053 mmol) i atmosfera zameni sa argonom. Doda se toluen (5 ml), a nakon toga tributil-(l-etoksi-vinil)-stanan (289 mg, 0.80 mmol). Posuda se zagreje na 110°C i meša 12h. Reaktivna mešavina se razblaži sa hloroformom (25 ml) i adsorbuje na silika gelu. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (hloroform/2-propanol+l% TEA gradijent) dobija se 8-ciklopentil-6-(l-etoksi-vinil)-5-metil-2-[5-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (237 mg, 0.48 mmol). MS (APCI+); 490 (M+l, 100)
PRIMER 72
6- Acetil- 8- ciklopentil- 5- meti^
pirido [ 2, 3 - d j pirimidin- 7- on
U rastvor 8-ciklopentil-6-( 1 -etoksi-vinil)-5-metil-2-[5-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (237 mg, 0.48 mmol) u hloroformu (5 ml) se doda vodonik hlorid (2M etarski rastvor, 2.0 ml, 4.0 mmol). Reaktivna mešavina se meša 12 h na sobnoj temperaturi. Rastvarači se upare, a ostatak se rastvori u etanolu. Etanol se upari da se dobije 6-acetil-8-ciklopentil-5-metil-2-[5-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (239 mg, 0.52 mmol). MS (APCI+) 462 (M+l, 100); 'H-NMR 8: (400MHz, DMSOd6) 10.83 (m, 2H), 9.00 (s, IH), 8.1 (m, IH), 7.88-7.82 (m, 2H), 5.89-5.80 (m, IH), 3.88-3.85 (m, 2H), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.23-2.11 (m, 4H), 2.83-2.82 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.23-2.11 (m, 2H), 1.93 (br, 2H), 1,81-1.77 (m, 2H), 1.60-1.59 (m, 2H); Procenjeno analizom za C25H31N702, 2.70 HC1, 1.05 C2H5OH: C, 53.50; H, 6.63; N, 16.12. Dobijeno: C, 53.45; H, 6.47; N, 15.85.
PRIMER 73
terc- Butil estar ( l-{ 6-[ 8- ciklopentil- 6-( l- etoksi- vinil)- 5- metil- 7- okso- 7, 8- dihidro-
pirido[ 2, 3- d] pirimidin- 2- ilamino]- piridin- 3- il|- pirolidin- 3- il)- karbamatne kiseline
Boca zapremine 6 drama se napuni sa terc-butil estrom {l-[6-(6-bromo-8-ciklopentil-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-pirolidin-3-il}-karbamatne kiseline (379 mg, 0.65 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom(0) (75 mg, 0.065 mmol) i atmosfera se zameni sa argonom. Doda se toluen (5 ml), a nakon toga tributil-(l-etoksi-vinil)-stanan (352 mg, 0.97 mmol). Posuda se zagreje na 110°C i meša 12h. Reaktivna mešavina se razblaži sa hloroformom (25 ml) i adsorbuje na silika gelu. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (hloroform/2-propanol+l% TEA gradijent) dobija se terc-butil estar (1-{6-[8-ciklopentil-6-(l-etoksi-vinil)-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il}-pirolidin-3-il)-karbamatne kiseline (394 mg, 0.68 mmol). MS: (APCI+) 576 (M+l, 100), 548.
PRIMER 74
6- Acetil- 2-[ 5-( 3- amino- pirolidin- l- il)- piridin- 2- ilamino]- 8- ciklopentil- 5- metil- 8H-pirido[ 2, 3- d1pirimidin- 7- on
U rastvor terc-butil estra (l-{6-[8-ciklopentil-6-(l-etoksi-vinil)-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-pirolidin-3-il}-karbamatne kiseline (394 mg, 0.68 mmol) u hloroformu (5 ml) se doda vodonik hlorid (2M rastvor u etru, 2.0 ml, 4.0 mmol). Reaktivna mešavina se meša 12 h na sobnoj temperaturi. Rastvarači se upare, a ostatak se rastvori u etanolu. Etanol se upari da se dobije 6-acetil-2-[5-(3-amino-pirolidin-l-il)-piridin-2-ilamino]-8-ciklopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (239 mg, 0.52 mmol).MS: (APCI+) 487, 391,279 (100); (M+l, 100), 548. 'H-NMR 8: (400MHz, DMSOd6) 8.98 (s, IH), 8.34 (br, 2H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.51 (br, IH), 5.89-5.80 (m, IH), 3.98 (br, 2H), 3.62-3.51 (m, 4H), 2.40-3.23 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.25-2.20 (m, 2H), 2.16-2.13 (m, IH), 1.93 (br, 2H), 1.80-1.78 (m, 2H), 1.611.58 (m, 2H); Procenjeno analizom za C24H29BrN7O22.10 HC1, 2.85 H20 0.45 C2H5OH: C, 50.16; H, 6.68; N, 16.45. Cl, 12.49, Dobijeno: C, 50.37; H, 6.90; N, 16.45; Cl, 12.61.
PRIMER 75
6- Bromo- 8- ciklopentil- 2-( 4- hidroksi- 3, 4, 5. 6- tetrahidro- 2H- n. 3'] bipiridinil- 6'-
ilamino)- 5- metil- 8H- piridof2, 3- d1pirimidin- 7- on
6- Bromo-8-ciklopentil-2-metansulfinil-5-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (2.50 g, 6.76 mmol) i 6'-amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,3']bipiridinil-4-ol (1.96 g, 10.13 mmol) se kombinuju u toluenu (10.0 ml) u atmosferi azota. Reaktivna mešavina se zagreje na temperaturu refluksa i meša 4 h. Nakon toga se reaktivna mešavina ohladi na sobnu temperaturu i filtrira. Čvrsti precipitat se ispere sa dodatnom količinom toluena (75 ml ukupno) i suši pod vakuumom da se dobije žuti prašak (566 mg, 1.13 mmol).
MS: (APCI+) 499, 501; (M+l, 100),<!>H-NMR 8: (400MHz, DMSO-d6) 10.06 (s, IH), 8.96 (s, IH) 8.04 (s, IH), 7.83 (d, J=9.3Hz, IH), 7.46 (d, J=7.3Hz, l.H), 5.93-5.89 (m, IH), 4.71 (s, IH), 3.65-3.60 (m, IH), 3.53-3.51 (m, 2H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.18 (br, 2H), 1.90-1.81 (m, 5H), 1.59-1.48 (m, 3H); Procenjeno analizom za C^H^BrjN^ 0.45 H20: C, 54.43; H, 5.54; N, 16.56, Dobijeno: C, 54.04; H, 5.23; N, 16.33.
PRIMER 76
8- Ciklopentil- 6-( 1 - etoksi- vinin- 2-( 4- hidroksi- 3, 4, 5, 6- tetrahidro- 2H- r 1. 3'] bipiridinil-6'- ilamino)- 5- metil- 8H- pirido[ 2, 3- d1pirimidin- 7- on
Posuda zapremine 6 drama se napuni sa 6-bromo-8-ciklopentil-2-(4-hidroksi-3,4,5,6-tetrrahidro-2H-[l,3<l>]bipiridinil-6'-ilamino)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7- onom (316 mg, 0.63 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom(0) (72 mg, 0.063 mmol) i atmosfera se zameni sa argonom. Doda se toluen (5 ml), a nakon toga tributil-(l-etoksi-vinil)-stanan (343 mg, 0.95 mmol). Posuda se zagreje na 110°C i meša 12h. Reaktivna mešavina se razblaži sa hloroformom (25 ml) i adsorbuje na silika gelu. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (hloroform/2-propanol+1% TEA gradijent) dobija se 8-ciklopentil-6-(l-etoksi-vinil)-2-(4-hidroksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,3']bipiridinil-6'-ilamino)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (255 mg, 0.52 mmol). MS: (APCI+) 463 (M+l, 100).
PRIMER 77
6- Acetil- 8- ciklopentil- 2-( 4-^
ilammo)- 5- metil- 8H- pirido[ 2, 3- d] pirimidin- 7- on
U rastvor 8-ciklopentil-6-(l-etoksi-vinil)-2-(4-hidroksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,3,]bipiridinil-6'-ilamino)-5-metil-8H-pirido[23-d]pirimidin-7-ona (255 mg, 0.52 mmol) u hloroformu (2 ml) se doda vodonik hlorid (2M rastvor u etru, 5.0 ml, 10.0 mmol). Reaktivna mešavina se meša 12 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarači se upare, a ostatak se rastvori u etanolu. Etanol se upari da se dobije 6-acetil-8-ciklopentil-2-(4-hidroksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,3']bipiridinil-6'-ilamino)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (213 mg, 0.46 mmol). MS: (APCI+) 463 (M+l, 100),
'H-NMR 5: (400MHz, DMSO-d6) 10.90 (br, IH), 9.07 (s, IH), 8.19 (s, IH), 7.91 (br, 2H), 5.91-5.89 (m, IH), 3.77 (br, IH), 3.62 (br, 2H), 3.07 (br, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (br, 2H), 1.98-1.86 (m, 5H), 1.65 (br, 4H);); Procenjeno analizom za C25H3oN6031.76 C3H80,, 0.36 CHC13: C, 60.20; H, 7.33; N, 13.75, Dobijeno: C, 60.48; H, 6.97; N, 13.35.
PRIMER 78
terc- Butil estar 4- f6-( 6- bromo- 8- ciklopentil- 5- metil- 7- okso- 7, 8- dihidro- pirido[ 2, 3-d] pirimidin- 2- ilamino)- piridin- 3- il" l- azepan- 1 - karboksilatne kiseline
Rastvor terc-butil estra 4-(6-amino-piridin-3-il)-azepan-l-karboksilatne kiseline (614 mg, 2.10 mmol) u toluenu (10 ml) se refluksuje 3h u Dean-Stark aparatu. Izvor toplote se ukloni, a kada temperatura refluksa opadne doda se 6-bromo-8-ciklopentil-2-metansulfinil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (700 mg, 1.89 mmol). Mešavina se refluksuje 12h u atmosferi N2. Nakon toga se doda sukcinid anhidrid (500 mg) i refluksovanje nastavi 3h. Reaktivna mešavina se ohladi i rastvori u etil acetatu (100 ml), a organski sloj se ispere sa vodom (ukupno 100 ml). Organski sloj se suši preko magnezijum sulfata i rastvarači upare. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na silika gelu, uz gradijent eluacije hloroform/2-propanol da se dobije terc-butil estar 4-[6-(6-bromo-8-ciklopentil-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-azepan-1 -karboksilatne kiseline u obliku žutog praška (414 mg, 0.82 mmol). MS: (APCI+) 500, 600 (M+l, 100).
PRIMER 79
6- Bromo- 8- ciklopentil- 2-( 5-[ 1, 4] diazepan- 1 - il- piridin- 2- ilamino)- 5- metil- 8H-piridof 2, 3 - d] pirimidin- 7- on
Kroz rastvor terc-butil estra 4-[6-(6-bromo-8-ciklopentil-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-azepan-l-karboksilatne kiseline (80 mg, 0.13 mmol) u hloroformu (5 ml) se 30 minuta propušta vodonik hlorid gas. Rastvarači se upare, a ostatak se triturira sa etanolom (5 ml). Hidrohloridna so 6-bromo-8-ciklopentil-2-(5-[l ,4]diazepan-1 -il-piridin-2-ilamino)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona se izdvaja u obliku žutog praška (44 mg, 0.089 mmol). MS: (APCI+) 499, 501 (M+2, 100). lH-NMR 8: (400MHz, DMSO-d6) 8.84 (s, 2H), 8.13 (s, IH), 7.66-7.64 (m, IH), 7.42-7.39 (m, IH), 5.86-5.82 (m, IH), 4.36 (s, IH), 3.81 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.09 (s, 4H), 1.99 (s, 2H), 1.79 (br, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.05 (s, 2H); Procenjeno analizom za C23H28Br,N70i0.15HC1,2.55 C2H5OH, 0.45 CHC13: C, 50.79; H, 6.55; N, 14.52, Dobijeno: C, 50.83; H, 5.69; N, 14.21.
PRIMER 80
terc- Butil estar 4-( 6-[ 8- ciklopentil- 6-( l- etoksi- vinil)- 5- metil- 7- okso- 7, 8- dihidro-
pirido[ 2, 3- dlpirimidin- 2- ilamino]- piridin- 3- il}-|" l, 4] diazepan- l- karboksilatne kiseline
Posuda zapremine 6 drama se napuni sa terc-butil estrom 4-[6-(6-bromo-8-ciklopentil-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-azepan-1-karboksilatne kiseline (123 mg, 0.25 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom(0) (29 mg, 0.025 mmol) i atmosfera zameni sa argonom. Doda se toluen (5 ml), a nakon toga tributil-(l-etoksi-vinil)-stanan (137 mg, 0.37 mmol). Posuda se zagreje na 110°C i meša 12h. Reaktivna mešavina se razblaži sa hloroformom (25 ml) i adsorbuje na silika gelu. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (hloroform/etil acetat gradijent) dobija se terc-butil estar 4-{6-[8-ciklopentil-6-(l-etoksi-vinil)-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il}-[l,4]diazepan-l-karboksilatne kiseline u obliku žute, čvrste supstance (116 mg, 0.20 mmol). MS: (APCI+) 125 (100), 490, 590 (M+l, 100), 624.
PRIMER 81
6- AcetiI- 8- ciklopentil- 2-( 5-[ l, 4] diazepan- l- il- piridin- 2- ilamino)- 5- metil- 8H-pirido[ 2, 3- d] pirimidin- 7- on
U rastvor terc-butil estra 4-{6-[8-ciklopentil-6-(l-etoksi-vinil)-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il}-[l,4]diazepan-l-karboksilatne kiseline (116 mg, 0.20 mmol) u hloroformu (5 ml) se doda vodonik hlorid (2M rastvor u etru, 5.0 ml, 10.0 mmol). Reaktivna mešavina se meša 12h na sobnoj tempearaturi. Rastvarači se upare, a ostatak se rastvori u etanolu. Etanol se upari da se dobije hidrohloridna so 6-acetil-8-ciklopentil-2-(5-[l,4]diazepan-l-iI-piridin-2-ilamino)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (47 mg, 0.10 mmol). MS: (APCI+) 432, 462 (M+l, 100);1 H-NMR 5: (400MHz, DMSO-d6) 9.19 (br, 2H), 8.99 (s, IH), 7.91 (s, IH), 7.78-7.75 /m, 2H), 5.88-5.80 (m, IH), 3.80-3.77 (m, 3H), 3.25 (br, 3H), 3.16 (br, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.49-2.18 (m, 2H), 2.12-2.10 (m, 2H), 1.93 (br, 2H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H); Procenjeno analizom za C25H3iN7022.80HC1, 0.45 C3H802: C, 53.35; H, 6.25; N, 16.25, Dobijeno: C, 52.96; H, 6.62; N, 15.95.
PRIMER 82
6- Acetil- 8- ciklopentil- 5- metil- 2-( piridin- 2- ilamm^
6-Acetil-2-amino-8-ciklopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirirnidin-7-on (195 mg, 0.681 mmol) i natrijum terc-butoksid (92 mg, 0.953 mmol) se suspenduju u toluenu koji je prethodno prečišćen sa N2(5 ml). U ovu suspenziju se dodaju 2-bromopiridin (78ul), tris(dibenzilidenaceton)-dipaladijum(0) (25 mg, 0.027 mmol) i BINAP (34 mg, 0.054 mmol). Reaktivna bočica se pročisti sa argonom i reakcija se zagreva na 70 °C u toku noći. Reaktivna mešavina se razblaži sa etrom i metanolom, filtrira kroz celite ploču i koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na silika gelu, uz gradijent eluacije od 40% do 100% etil acetata u heksanu. Dobija se 6-acetil-8-ciklopentil-5-metil-2-(piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on u čvrstom obliku (40 mg, 16%).1 H-NMR 8: (400MHz, CDC13) 8.84 (s, IH), 8.35-8.32 (m, 2H), 8.21 (bs, IH), 7.75-7.71 (m, IH), 7.03-7.01 (m, IH), 5.89-5.85 (m, IH), 2.54 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.03-2.08 (m, 2H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 2H). MS (APCI) Procenjeno za M+H 363.2, Dobijeno: 364.1 Čistoća HPLC = 92%.
PRIMER 83
terc- Butil estar 4-[ 6-( 8- ciklopentil- 5- metil- 7- okso- 7, 8- dihidro- pirido[ 2, 3- d1pirimidin-2- ilamino)- piridin- 3- ili - piperazin- 1 - karboksilatne kiseline
8-Ciklopentil-2-metansulfinil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (0.40 g) i terc-butil estar 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-l -karboksilatne kiseline (0.497 g, 1.78 mmol) se zagrevaju 16 sati pod refluksom u toluenu (4 ml). Reaktivna mešavina se ohladi na sobnu temperaturu, a nastali precipitat se izdvoji filtriranjem i ispere u levku sa toluenom (3x10 ml) da se dobije terc-butil estar 4-[6-(8-ciklopentil-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-l-karboksilatne kiseline u obliku tamne smeđe-sive čvrste supstance (0.100 g, 16.2%).
'H-NMR 8: (400MHz, DMSO-d6) 9.92 (s, IH), 8.78 (s, IH), 8.02 (d, J=2.9Hz, IH), 7.87 (d, J=9.3Hz, IH), 7.50 (dd, J=2.9, 9.0 Hz, IH), 6.18 (s, IH), 5.77 (m, IH), 3.44 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
PRIMER 84
8- Ciklopentil- 5- metil- 2-( 5- piperazin- 4- il- piridin- 2- ilamino)- 8H- piridor2, 3-d] pirimidin- 7- on
terc-Butil estar 4-[6-(8-ciklopentil-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-1-karboksilatne kiseline (0.093 g, 0.184 mmol) se rastvori u dihlormetanu (3 ml) u koji je dodat 2N rastvor HC1 u dietil etru (2 ml) i dobijena mešavina se meša 2 dana. Doda se nova količina 2N rastvora HC1 i
mešanje se nastavi još 16 sati. Rastvarač se ukloni, pri čemu se dobija hidrohloridna so 8-ciklopentil-5-metil-2-(5-piperazin-4-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona u obliku žute, čvrste supstance (0.080 g, 90.9%). 'H-NMR 5: (400MHz, DMSO-d6) 9.92 (s, 2H), 8.85 (s, IH), 8.02 (d, J=2.9Hz, IH), 7.91 (d, J=9.3Hz, IH), 7.78 (d, J=9.3Hz, IH), 6.33 (s, IH), 5.79 (m, IH), 3.40 (m, 4H), 3.22 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.56 (m, 2H).
PRIMER 85
terc- Butil estar 2, 2- dimetil- 4-( 6- nitro- piridin- 3- il)- piperazin- l- karboksilatne kiseline
5-Bromo-2-nitropiridin (10.67 g, 52.6 mmol), tetra-n-butilamonijum jodid (0.97 g, 2.63 mmol), 2,2-dimetil-piperazin (6.60 g, 57.8 mmol) i kalijum karbonat (8.00 g, 57.8 mmol) se izmešaju u DMSO (50 ml). Reaktivna mešavina se zagreva 5 sati na 95°C. Reaktivna mešavina se sipa na usitnjeni led (aproksimativno 200 ml), a nakon toga ekstrahuje sa dihlormetanom (6 x 75 ml). Kombinovani organski slojevi se suše preko MgSO-i, organske soli se uklone filtriranjem, a preostali rastvarači se koncentruju da se dobije oranž čvrsti talog. Čvrsti talog se rastvori u dihlormetanu (100 ml) i u taj rastvor se dodaju trietilamin (10.65 g, 14.7 mmol, 105 mmol) i di-terc-butil dikarbonat (13.8 g, 63.12 mmol). Nakon 16 sati, nova količina di-terc-butildikarbonata (3.8 g, 17.41 mmol) se doda i mešavina se 3 sata zagreva pod reftuksom. Nakon toga se reaktivna mešavina ohladi na sobnu temperaturu i razblaži sa dihlormetanom (100 ml), a nakon toga ispere sa vodom (1 x 100 ml). Organski sloj se suši preko MgS04, filtrira i rastvarač upari da se dobije terc-butil estar 2,2-dimetil-4-(6-nitro-piridin-3-iI)-piperazin-l-karboksilatne kiseline u obliku oranž čvrste supstance (14.91 g, 84.2%). 'H-NMR 5: (400MHz, CDC13) 8.17 (d, J-9.3Hz, 1H),7.97 (d, J=2.9Hz, IH), 7.01 (dd, J=2.9, 9.0 Hz, IH), 3.91 (m, 2H), 3.54 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.43 (s, 6H).
PRIMER 86
terc- Butil estar 4-( 6- amino- piridin- 3- il)- 2. 2- dimetil- piperazin- l- karboksilatne kiseline
terc-Butil estar 2,2-dimetil-4-(6-nitro-piridin-3-il)-piperazin-l-karboksilatne kiseline (14.63 g, 43.5 mmol) se rastvori u THF (400 ml) i u rastvor se doda Raney Nickel (6.8 g). Reaktivna mešavina se mućka 4 sata u atmosferi vodonika (50 psi). Katalizator se ukloni filtriranjem, a rastvarač upari da se dobije terc-butil estar 4-(6-amino-piridin-3-il)-2,2-dimetil-piperazin-l-karboksilatne kiseline u obliku purpurne čvrste supstance (11.26 g, 84.5%). 'H-NMR 5: (400MHz, CDC13) 7.63 (d, J=2.4Hz, IH), 7.06 (dd, J=2.9, 8.8Hz, IH), 6.51 (d, J=8.8Hz, IH), 3.68 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.43 (s, 6H).
PRIMER 87
terc- Butil estar 4-[ 6-( 6- bromo- 8- ciklopentil- 5- metil- 7- okso- 7. 8- dihidro- pirido[ 2J-dlpirimidin- 2- ilamino)- piridin- 3- ill- 2, 2- dimetil- piperazin- l - karboksilatne kiseline
6-Bromo-8-ciklopentil-2-metansulfinil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (1.0 g, 2.70 mmol) i terc-butil estar 4-(6-amino-piridin-3-il)-2,2-dimetil-piperazin-l-karboksilatne kiseline (1.14 g, 3.73 mmol) se zagrevaju 16 sati u toluenu (10 ml) pod refluksom. Reaktivna mešavina se ohladi na sobnu temperaturu, a formirani precipitat se izdvoji filtriranjem i ispere na levku sa toluenom (3x10 ml) da se dobije terc-butil estar 4-[6-(6-bromo-8-ciklopentil-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-2,2-dimetil-piperazin-l-karboksilatne kiseline u obliku tamne smeđe-sive čvrste supstance (0.525 g, 31.8%).<!>H-NMR 8: (400MHz, DMSO-d6) 9.96 (s, IH), 8.91 (s, IH), 7.89 (d, J=2.7Hz, IH), 7.74 (d, J=8.8Hz, IH), 7.26 (dd, JN3.2, 9.3Hz, IH), 6.18 (s, IH), 5.86 (m, IH), 3.67 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.33 (s, 6H).
PRIMER 88
6- Bromo- 8- cildopentil- 2-[ 5-( 3, 3- dimetil- piperazin- l- il)- piridin- 2- ilaminol- 5- metil-8H- pirido [ 2, 3 - d] pirimidin- 7- on
terc-Butil estar 4-[6-(6-bromo-8-ciklopentil-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-2,2-dimetil-piperazin-l-karboksilatne kiseline (0.051 g, 0.083 mmol) se rastvori u dihlormetanu (3 ml) i u rastvor se doda 2N rastvor HC1 (2 ml) i nastala mešavina se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Ova mešavina se koncentruje i ostavi da stoji 10 dana, a nakon toga se rastvori u 2N rstvoru HC1 (2 ml) i meša 5 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ukloni da se dobije hidrohloridna so 6-bromo-8-ciklopentil-2-[5-(3,3-dimetil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-5-metiI- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona u obliku žute, čvrste supstance (0.035 g, 71.4%). 'H-NMR 5: (400MHz, DMSO-d*) 9.32 (s, 2H), 8,98 (s, IH), 8.04 (d, J=2.7Hz, IH), 783 (d, J=9.3Hz, IH), 7.26 (m, IH), 5.89 (m, IH), 3.34 (m, 2H), 3.23 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.38 (s, 6H).
PRIMER 89
terc- Butil estar 4-{ 6-[ 8- ciklopentil- 6-( l- etoksi- vinil)- 5- metil- 7- okso- 7. 8- dihidro-
pirido[ 2, 3- d] pirimidin- 2- ilamino]- piridin- 3- il)- 2, 2- dimetil- piperazin- l- karboksilatne
kiseline
terc-Butil estar 4-[6-(6-bromo-8-ciklopentil-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-2,2-dimetil-piperazin-l-karboksilatne kiseline (0.412 g, 0.673 mmol), tetrakis(trifenilfosfm)paladijum (0.093 g, 0.081 mmol) i tributil-(l-etoksi-vinil)-stanan (0.379 g, 1.05 mmol) se rastvore u toluenu (3
ml) i polako zagrevaju 1 sat do refluksa. Rastvarač se upari, a čvrsti deo se ponovo rastvori u dihlormetanu (8 ml) i prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije terc-butil estar 4-{6-[8-ciklopentil-6-(l-etoksi-vinil)-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il} -2,2-dimetil-piperazin-1 -karboksilatne kiseline u obliku žute, čvrste supstance (0.405 g, 99.0%). 1 H-NMR 5: (400MHz, CDC13) 8.73 (s, IH), 8.15 (d, J=9.0 Hz, IH), 8.00 (s, IH), 7.85 (d, J=2.9Hz, IH), 7.18 (m, IH), 5.90 (m, IH), 4.52 (d, J=2.4Hz, IH), 4.18 (d, J=2,4Hz, IH), 3.93 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.38 (m,2H), 3.26 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.45 (s, 6H), 1.36 (t, J=7.1Hz, 3H).
PRIMER 90
6- Acetil- 8- cikloDentil- 2- r5-( 3, 3- dimetil- piperazin- l- il)- piridin- 2- ilaminol- 5- metil-8H- pirido[ 2, 3- d] pirimidin- 7- on
terc-Butil estar 4-{6-[8-ciklopentil-6-(l-etoksi-vinil)-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pMdo[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il}-2,2-dimetil-piperazin-l-karboksilatne kiseline (0.400 g, 0.663 mmol) se rastvori u etil acetatu (10 ml) i 6N rastvoru HC1 (10 ml) i meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari da se dobije žuta čvrsta supstanca koja se 5 sati suši u sušioniku sa vakuumom na 50 °C. Čvrsti deo se triturira sa EtOH (20 ml) i filtrira da se dobije hidrohloridna so 6-acetil-8-ciklopentil-2-[5-(3,3-dimetil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona u obliku žute čvrste supstance (0.120 g, 38.1%). H-NMR 5: (400MHz, DMSO-d6) 9.15 (s, 2H), 8.93 (s, IH), 8.04 (d, J=3.2Hz, IH), 7.82 (d, J=9.1Hz, IH), 7.64 (m, IH), 5.78 (m, IH), 3.31 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.35 (s, 6H). MS (APCI) Procenjeno za M+H 476.3 Dobijeno: 476.1. Procenjeno analizom za C26H33N7024.38HC1: C, 49.16; H, 5.93; N, 15.43, Dobijeno: C, 49.55; H, 6.80; N, 14,76.
PRIMER 91
terc- Butil estar 4-( 6- amino- piridin- 3- il)- 2, 6- dimetil- piperazin- l- karboksilatne kiseline
5-Bromo-2-nitropiridin (10.81 g, 53.3 mmol), tetra-n-butil amonijum jodid (0.98 g, 2.66 mmol), 2,6-dimetil-piperazin (6.69 g, 58.6 mmol) i kalijum karbonat (8.10 g, 58.6 mmol) se izmešaju u DMSO (50 ml). Reaktivna mešavina se zagreva 4 sata na 80°C, za koje vreme se reakcija završi, što se proveri TLC analizom. Reaktivna mešavina se razblaži sa dihlormetanom i ispere sa vodom (3 x 75 ml). Kombinovani organski delovi se suše preko MgS04, neorganske soli se izdvoje filtriranjem, a preostali rastvarači se koncentruju da se dobije oranž čvrsta supstanca. Ovaj čvrsti precipitat se rastvori u dihlormetanu (150 ml) i u rastvor se dodaju trietilamin (10.8 g, 14.8 ml, 108 mmol) i di-terc-butil dikarbonat (13.95 g, 63.9 mmol). Reaktivna mešavina se zageva 3 sata pod refluksom, a nakon toga ohladi na
sobnu temperaturu, razblaži sa dihlormetanom (100 ml) i ispere sa vodom (1 x 100 ml). Nakon toga se organski sloj suši preko MgS04, filtrira i rastvarač upari da se dobije oranž čvrsta supstanca. Oranž čvrsti precipitat se rastvori u THF (500 ml) i u rastvor se doda Raney Nickel (9.23 g). Reaktivna mešavina se mućka 4 sata u atmosferi vodonika (50 psi). Katalizator se ukloni filtriranjem, a rastvarač upari da se dobije čvrsta purpurna supstanca. Ovaj prozvod se prečisti hromatografijom sa etil acetatom, pri čemu se dobija terc-butil estar 4-(6-amino-piridin-3-il)-2,6-dimetil-piperazin-1-karboksilatne kiseline u obliku purpurne čvrste supstance (4.36 g, 26.7%). H-NMR 8: (400MHz, CDC13) 7.72 (d, J=2.4Hz, IH), 7.18 (dd, J=2.9,8.8Hz, IH), 6.51 (d, J=8.8Hz, IH), 4.35 (s, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.08 (dd, J=4.4, 11.7Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.35 (d, J-6.8Hz, 6H).
PRIMER 92
terc- Butil estar 4-[ 6-( 6- bromo- 8- ciklopentil- 5- metil- 7- okso- 7, 8- dihidro- pirido[ 2, 3-d lpmmidin- 2- ilamino)- piridin- 3- il]- 2, 6- dimetil- piperazin- l- karboksilatne kiseline
6-Bromo-8-ciklopentil-2-metansulfinil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (1.0 g, 2.70 mmol) i terc-butil estar 4-(6-amino-piridin-3-il)-2,6-dimetil-piperazin-l-karboksilatne kiseline (1.14 g, 3.73 mmol) se zagrevaju 16 sati u toluenu (10 ml) pod refluksom. Reaktivna mešavina se ohladi na sobnu temperaturu, a formirani precipitat se izdvoji filtriranjem i ispere na levku sa toluenom (3x10 ml) da se dobije terc-butil estar 4-[6-(6-bromo-8-ciklopentil-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-2,6-dimetil-piperazin-l-karboksilatne kiseline u obliku tamne smeđe-sive čvrste supstance (0.620 g, 37.6%). 'H-NMR 8: (400MHz, CDC13) 8.79 (s, IH), 8.23 (d, J=8.8Hz, IH), 7.99 (d, J=2.7Hz, IH), 7.36 (dd, J=2.7, 8.8Hz, IH), 5.99 (m, IH), 4.28 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.93 (d, J=4.4, 11.7Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.38 (d, J=6.8Hz, 6H).
PRIMER 93
6- Bromo- 8- ciklopentil- 2-[ 5-( 3, 5- dimetil- piperazin- l- il)- piridin- 2- ilamino]- 5- metil-8H- pirido[ 2, 3- d] pirimidin- 7- on
terc-Butil estar 4-[6-(6-bromo-8-ciklopentil-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-2,6-dimetil-piperazin-l-karboksilatne kiseline (0.051 g, 0.083 mmol) se rastvori u dihlormetanu (3 ml) i u rastvor se doda 2N rastvor HC1 (2 ml) i nastala mešavina se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Ova mešavina se koncentruje i ostavi da stoji 10 dana, a nakon toga se rastvori u 2N rstvoru HC1 (2 ml) i meša 5 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ukloni da se dobije hidrohloridna so 6-bromo-8-ciklopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona u obliku žute, čvrste supstance (0.039 g, 71.4%). 'H-NMR 8: (400MHz, DMSO-d6) 9.51 (m, IH), 9.02 (m, IH), 8.98 (s, IH), 8.07 (s, IH), 7.83 (s, 2H), 5.90 (m, IH), 3.85 (d, J=l 1.2Hz,
2H), 3.35 (m, 2H), 2.76 (dd, J=12.0, 12.0Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.28 (d, J=6.4Hz, 6H).
PRIMER 94
terc- Butil estar 4-( 6-[ 8- ciklopentil- 6-( l- etoksi- vinil)- 5- metil- 7- okso- 7, 8- dihidro-
pirido[ 2, 3- d] pirimidin- 2- ilaminol- piridin- 3- il) - 2, 6- dimetil- piperazin- 1 - karboksilatne
kiseline
terc-Butil estar 4-[6-(6-bromo-8-ciklopentil-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-2,6-dimetil-piperazin-l-karboksilatne kiseline (0.450 g, 0.735 mmol), tetrakis(trifenilfosfm)paladijum (0.102 g, 0.088 mmol) i tributil-(l-etoksi-vinil)-stanan (0.414 g, 1.15 mmol) se rastvore u toluenu (4 ml) i polako zagrevaju 2 sata do refluksa. Rastvarač se upari, a čvrsti deo se ponovo rastvori u dihlormetanu (8 ml) i prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije terc-butil estar 4-{6-[8-ciklopentil-6-(l-etoksi-vinil)-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il} -2,6-dimetil-piperazin-1 -karboksilatne kiseline u obliku žute, čvrste supstance (0.275 g, 61.9%). 'H-NMR 8: (400MHz, CDC13) 8.73 (s, IH), 8.20 (d, J=9.0Hz, IH), 8.06 (s, IH), 8.00 (d, J=2.7Hz, IH), 7.32 (dd, J=2.7, 9.0Hz, IH), 5.89 (m, IH), 4.51 (d, J=, 2.4Hz, IH), 4.26 (m, 2H), 4.17 (d, J=2.4Hz, IH), 3.93 (q, J=6.8Hz, 2H), 3.28 (d, J=l 1.7, 2H), 2.90 (dd, J=4.2, 11.7Hz, IH), 2.41 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.45 (s, 6H), 1.36 (m, 9H).
PRIMER 95
6- Acetil- 8- ciklopentil- 2-[ 5-( 3, 5- dimetil- piperazin- l- il)- piridin- 2- ilaminol- 5- metil-8H- pirido[ 2, 3- d] pirimidin- 7- on
terc-Butil estar 4- {6-[8-ciklopentil-6-( 1 -etoksi-vinil)-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il}-2,2-dimetil-piperazin-l-karboksilatne kiseline (0.250 g, 0.414 mmol) se rastvori u dihlormetanu (3 ml) u koji se doda 2N rastvor HC1 u dietil etru (3 ml) i mešavina se meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari i čvrsti deo se suši 24 sata u sušioniku sa vakuumom da se dobije hidrohloridna so 6-acetil-8-ciklopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona u obliku žute čvrste supstance (0.120 g, 38.1%). 'H-NMR 5: (400MHz, DMSO-de) 9.51 (m, 2H), 9.0 (m, IH), 8.97 (s, IH), 8.08 (d, J=2.7Hz, IH), 7.84 (d, J=9.3Hz, IH), 7.78 (m, IH), 5.80 (m, IH), 3.35 (d, J=l 1.5Hz, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.75 (dd, J=12.2, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.29 (d, J=6.6Hz, 6H). MS (APCI); M<+>+l; Procenjeno. 476,3, Dobijeno 476.1. Procenjeno analizom za C26H33N70242.70HC1, 0.10 H20: C, 54.23; H, 6.28; N, 17.03, Dobijeno: C, 54.60; H, 6.68; N, 16.57.
PRIMER 96
4- ( 6- Nitro- piridin- 3- il)- morfolin
5- Bromo-2-nitropiridin (5.14 g, 25.3 mmol), tetra-n-butil amonijum jodid (0.467 g, 1.27 mmol), morfolin (2.43 g, 27.9 mmol) i kalijum karbonat (3.85 g, 27.9 mmol) se izmešaju u DMSO (50 ml). Reaktivna mešavina se zagreva 15 sati na 80°C. Reaktivna mešavina se razblaži sa etil acetatom, a čvrsti deo se izdvoji filtriranjem. Organski filtrat se ispere sa vodom, a nakon toga se rastvarač upari. Nakon toga se ostatak triturira sa mešavinom dihlormetan/heksan da se dobije 4-(6-nitro-piridin-3-il)-morfolin u obliku smeđih iglica (2.90 g, 54.8%).1 H-NMR 5: (400MHz, CDC13) 8.16 (m, IH), 7.97 (d, J=2.9Hz, IH), 7.15 (dd, J=3.2, 9.3Hz, IH), 3.45 (m, 4H), 1.72 (m, 4H).
PRIMER 97
5- Morfolin- 4- il- piridin- 2- ilamin
4-(6-Nitro-piridin-3-il)-morfolin (2.86 g, 13.7 mmol) se rastvori u THF (100
ml) i u rastvor se doda Raney Nickel (1.03 g). Reaktivna mešavina se mućka 4 sata u atmosferi vodonika (50 psi). Katalizator se ukloni filtriranjem, a rastvarač se upari da se dobije 5-morfolin-4-il-piridin-2-ilamin u obliku purpurne čvrste supstance (1.91 g, 78.0%). 'H-NMR 8: (400MHz, CDC13) 7.76 (d, J=2.0Hz, IH), 7.16 (dd, J=2.7,
8.8Hz, IH), 4.24 (s, 2H),3.84 (m, 4H), 3.16 (m, 4H), 3.01 (m, 4H).
PRIMER 98
6- Bromo- 8- ciklopentil- 5- metil- 2-( 5- morfolin- 4- il- piridin- 2- ilamino)- 8H- pirido|" 2, 3-d] pirimidin- 7- on
6- Bromo-8-ciklopentil-2-metansulfinil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (1.0 g, 2.70 mmol) i 5-morfolin-4-il-piridin-2-ilamin (0.668 g, 3.73 mmol) se zagrevaju 16 sati u toluenu (10 ml) na refluksu. Reaktivna mešavina se ohladi na sobnu temperaturu, a formirani precipitat se izdvoji filtriranjem i ispere na levku sa toluenom (3x10 ml). Dobijeni čvrsti precipitat se refluksuje u etil acetatu (15 ml), ohladi i filtrira da se dobije 6-bromo-8-ciklopentil-5-metil-2-(5-morfolin-4-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on u obliku tamno smeđe-sive čvrste supstance (0.350 g, 26.7%). 'H-NMR 8: (400MHz, CDC13) 8.78 (s, IH), 8.17 (d, J=9.0Hz, IH), 8.02 (d, J=2.7Hz, 1H),7.97 (s, IH), 7.32 (dd, J=2.9, 9.0Hz, IH), 5.99 (m, IH), 3.89 (m, 4H), 3.16 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.68 (m, 2H).
PRIMER 99
8- Ciklopentil- 6-( l- etoksi- vinil)- 5- metil- 2-( 5- morolin- 4- il- piridin- 2- ilamino)- 8H-pirido[ 2, 3- d] pirimidin- 7- on
6-Bromo-8-ciklopentil-5-metil-2-(5-morfolin-4-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (0.290 g, 0.597 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0.083 g, 0.072 mmol) i tributil-(l-etoksi-vinil)-stanan (0.336 g, 0.932 mmol) se rastvore u toluenu (4 ml) i u toku 3 sata polako dovedu do refluksa. Reaktivna mešavina se prečisti hromatografiom na silika gelu da se dobiju 8-ciklopentil-6-(l-etoksi-vinil)-5-metil-2-(5-morolin-4-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on u obliku žute, čvrste supstance (0.110 g, 38.6%).1 H-NMR 8: (400MHz, DMSO-d6) 8.95 (s, IH), 8.83 (s, IH), 8.02 (d, J=2.9Hz, IH), 7.86 (d, J=9.0Hz, IH), 7.44 (dd, J=3.2, 9.3Hz, IH), 5.79 (m, IH), 4.42 (d, J=2.0Hz, IH), 4.01 (d, J=2.0Hz, IH), 3.79 (q, J=6.8Hz, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.09 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.85 (m, 2H),1.71 (m, 2H), 1.55 8m, 2H), 1.21 (m, 3H).
PRIMER 100
6- Acetil- 8- ciklopentil- 5- metil- 2-( 5- mofrolin- 4- il- piridin- 2- ilamino)- 8H- pirido|" 2, 3-d] pirimidin- 7- on
8-Ciklopentil-6-(l-etoksi-vinil)-5-metil-2-(5-morolin-4-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (0.490 g, 1.03 mmol) se rastvori u dihlormetanu (5 ml). Nakon toga se doda 2N rastvor HC1 u dietil etru (3 ml) i nastala mešavina se meša 4 sata na sobnoj temperaturi. Zatim se doda nova količina 2N rastvora HC1 u dietil etru (2 ml) i mešavina se meša narednih 12 sati. Reaktivna mešavina se razblaži sa dihlormetanom i vodenim rastvorom NaHC03. slojevi se razdvoje, a organski sloj se suši preko MgSC«4, filtrira i rastvarač upari da se dobije žuta čvrsta supstanca. Čvrsti proizvod se rekristališe iz mešavine heksana, etil acetata i dihlormetana da se dobije 6-acetil-8-ciklopentil-5-metil-2-(5-mofrolin-4-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on kao žuta, čvrsta supstanca (0.280 g, 60.7%). MS (APCI); M++l : Procenjeno. 449.2, Dobijeno 449.2.<!>H-NMR 8: (400MHz, DMSO-d6) 8.79 (s, IH), 8.17 (d, J=9.0Hz, IH), 8.02 (d, J=2.7Hz, IH), 7.31 (dd, J=2.9, 9.0Hz, IH), 5.86 (m, IH), 3.88 (m, 4H), 3.15 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.68 (m, 2H).
PRIMER 101
6'- Nitro- 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- fL3' 1bipiridinil
5-Bromo-2-nitropiridin (5.6 g, 27.6 mmol), tetra-n-butil amonijum jodid (0.510 g, 1.38 mmol), piperidin (2.58 g, 30.3 mmol) i kalijum karbonat (3.85 g, 30.3 mmol) se izmeđaju u DMSO (50 ml). Reaktivna mešavina se zagreva 4 sata na 80°C. Reaktivna mešavina se razblaži sa etil acetatom i filtrira. Zapremina mešavine se redukuje za uklonjeni etil acetat, a preostali rastvor se razblaži sa vodom (50 ml). Trenutno formirani precipitat se izdvoji filtriranjem i ispere sa vodom na levku da se dobije 6'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,3']bipiridinil u obliku oranž-smeđe čvrste supstance (4.90 g, 85.7%). 1 H-NMR 8: (400MHz, CDC13) 7.76 (s, IH), 7.15 (d, J=7.3Hz, IH), 6.49 (d, J=8.5Hz, IH), 3.84 (m, 5H), 3.00 (m, 4H), 2.60 (s, IH).
PRIMER 102
3. 4, 5. 6- Tetrahidro- 2H-[ l, 3' lbipiridinil- 6'- ilamin
ć'-Nitro-S^^^-tetrahidro^H-tLSIbipiridinil (4.69 g, 22.6 mmol) se rastvori u THF (100 ml) i u rastvor se doda Raney Nickel (1.08 g). Reakcija se mućka 4 sata u atmosferi vodonika (50 psi). Katalizator se ukloni filtriranjem, a rastvarač upari da se dobije 3,4,5,6-tetrahiđro-2H-[l,3']bipiridinil-6'-ilamin u obliku purpurne čvrste supstance (4.86 g, 85.7%). 'H-NMR 5: (400MHz, CDC13) 7.76 (d, J=2.4Hz, IH), 7.19 (dd, J=2.9, 8.8Hz, IH), 6.47 (dd, J=0.7, 8.8Hz, IH), 4.18 (s, 2H), 2.97 (m, 4H), 1.71 (m, 4H), 1.53 (m, 2H).
PRIMER 103
6- Bromo- 8- ciklopentil- 5- metil- 2-( 3, 4, 5, 6- tetrahidro- 2H-[ l, 3' lbipiridinil- 6'- ilamino)-8H- pirido|" 2, 3- d] pirimidin- 7- on
6-Bromo-8-ciklopentil-2-metansulfmil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (1.0 g, 2.70 mmol) i S^^^-tetrahidro^H-tl^'jbipiridinil-ć'-ilamin (0.668 g, 3.73 mmol) se zagrevaju 16 sati u toluenu (10 ml) pod refluksom. Reaktivna mešavina se
ohladi na sobnu temperaturu, a na taj način formirani precipitat se izdvoji filtriranjem i ispere na levku sa toluenom (3x10 ml) da se dobije 6-bromo-8-ciklopentil-5-metil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,3']bipiridinil-6'-ilaminoV 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on u obliku smeđe čvrste supstance (0.358 g, 27.3%). H-NMR 5: (400MHz, CDC13) 8.79 (s, IH), 8.27 (s, IH), 8.17 (d, J=9.0Hz, IH), 8.01 (s, IH), 7.38 (d, J=6.8Hz, IH), 5.98 (m, IH), 3.1 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.57-1.75 (m, 8H).
PRIMER 104
8- Ciklopentil- 6-( 1 - etoksi- vinil)- 5- metil- 2-( 3, 4, 5, 6- tetrahidro- 2H- f 1, 3' lbipiridinil- 6'-
ilamino)- 8H- pirido[ 2, 3- d] pirimidin- 7- on
6-Bromo-ciklopentil-5-metil-2-(5-morfolin-4-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (0.310 g, 0.641 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0.089 g, 0.077 mmol) i tributil-(l-etoksi-vinil)-stanan (0.361 g, 1.0 mmol) se rastvori u toluenu (3 ml) i ploako, u toku 2 sata, dovede do refluksa. Reaktivna mešavina se ostavi da se ohladi, a nakon toga prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije 8-ciklopentil-6-(l-etoksi-vinil)-5-metil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,3,]bipiridinil-6'-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on u obliku žute, čvrste supstance (0.180 mg, 59.2%). 'H-NMR 8vvv (400MHz, CDC13) 8.73 (s, IH), 8.16 (d, J=9.0Hz, IH), 8.05 (s, IH), 8.01 (d, J-2.9Hz, IH), 7.36 (dd, J=2.9, 9.3Hz, IH), 5.90 (m, IH), 4.52 (d, J=2.4Hz, IH), 4.18 (d, J=2.2Hz, IH), 3.93 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.14 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.36 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.56-1.77 (m, 8H), 1.21 (t, J=7.1Hz, 3H).
PRIMER 105
6- Acetil- 8- ciklopentil- 5- me
8H- pirido[ 2, 3- d] pirimidin- 7- on
8-Ciklopentil-6-(l-etoksi-vinil)-5-metil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,3,]bipiridmil-6,-ilamino)-8H-pirido[253-d]pirimidin-7-on (0.180 g, 0.379 mmol) se rastvori u etil acetatu (10 ml) i doda se 6N rastvor HC1 (10 ml), a nakon toga se mešavina meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Mešavina se razblaži sa dihlormetanom i vodenim rastvorom NaHC03. Slojevi se razdvoje i organski sloj se suši preko MgS04, filtrira, a rastvarač upari da se dobije 6-acetil-8-ciklopentil-5-metil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l ,3']bipiridinil-6'-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on u obliku žute, čvrste supstance (0.120 g, 71.0%). 'H-NMR 5: (400MHz, CDC13) 8.78 (s, IH), 8.20 (d, J=8.5Hz, IH), 7.95 (s, IH), 7.39 (m, IH), 5.85 (m, IH), 3.15 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 8H). MS (APCI); M"<*>+l: Procenjeno. 447.2, Dobijeno 447.2. Procenjeno analizom za C25H3oN6020.35 H20: C, 66.31; H, 6.83; N, 18.56, Dobijeno: C, 66.68; H, 6.76; N, 18.07.
PRIMER 106
8- Ciklopentil- 6-( 2- etoksi- etin- 2- metilsulfanil- 8H- piridof2, 3- d1piridmidin- 7- on
U ohlađeni (-78°C) rastvor etil estra 4-etoksi-butiratne kiseline (9.85 g, 61.47 mmol) u THF (25 ml) se doda litijum bis(trimetilsilil)amid (77.0 ml, 76.85 mmol, IM rastvor u THF). Reaktivna mešavina se meša 10 minuta da se formira anjon. Nakon toga se doda 4-ciklopentilamino-2-metilsuIfanil-piridmidin-5-karbaldehid i reaktivna mešavina se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša u toku noći. Reaktivna mešavina se neutrališe sa 10% vodenim rastvorom HC1 (100 ml). Vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom (150 ml ukupno), a organski slojevi se kombinuju i koncentruju da se dobije žuto ulje. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (gradijent hloroform/etil acetat) dobija se 8-ciklopentil-6-(2-etoksi-etil)-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]piridmidin-7-on (3.22 g, 9.65 mmol). MS (APCI+) 334 (m+l, 100); 'H-NMR 8: (400MHz, DMSO-d6) 8.54 (s, IH), 7.47-7.46 (m, IH), 5.99-5.90 (m, IH), 3.69 (t, J=6.25Hz, 2H), 3.49 (q, J=7.03 Hz, 2H), 2.84 (t, J=6.25 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.34-2.29 (m, 2H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.69-1.65 (m, 3H), 1.17 (t, J=7.04Hz, 3H).
PRIMER 107
terc- Butil estar 4-( 6- f 8- ciklopentil- 6-( 2- etoksi- etil)- 7- okso- 7, 8- dihidro- piridof2. 3-d 1pirimidin- 2- ilaminol- piridin- 3- il}- piperazin- 1 - karboksilatne kiseline
8-Ciklopentil-6-(2-etoksi-etil)-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]piridmidin-7-on (1.0 g, 2.86 mmol) i terc-butil estar 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-l-karboksilatne
kiseline (1.10 g, 3.95 mmol) se 16 sati zagreva pod refluksom u toluenu (10 ml). Mešavina se ohladi na sobnu temperaturu i prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije terc-butil estar 4-{6-[8-ciklopentil-6-(2-etoksi-etil)-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il}-piperazin-l-karboksilatne kiseline kao oranž čvrsta supstanca (0.328 g, 20.4%). 'H-NMR 8: (400MHz, CDC13) 8.54 (s, IH), 8.26 (d, J=9.0Hz, IH), 7.98 (d, J=2.9Hz, IH), 7.45 (s, IH), 7.38 (dd, J=2.9, 9.3Hz, IH), 5.90 (m, IH), 3.70 (t, J=6.3, IH), 3.61 (m, 4H), 3.51 (q, J=7.1, IH), 3.11 (m, 4H), 2.84 (t, J=5.9, IH), 2.33 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.48 (s,9H), 1.19 (t, J=7.1, IH).
PRIMER 108
8- Ciklopentil- 6-( 2- etoksi- etil)- 2-( 5- piperazin- l- il- piridin- 2- ilamino)- 8H- piridor2, 3-d lpiridmidin- 7- on
terc-Butil estar 4-{6-[8-ciklopentil-6-(2-etoksi-etil)-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il}-piperazin-1 -karboksilatne kiseline se rastvori u dihlormetanu (4 ml). Doda se 2N rastvor HC1 u dietil etru (40 ml) i mešavina se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari i dobija se hidrohloridna so 8-ciklopentil-6-(2-etoksi-etil)-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]piridmidin-7-ona kao žuta, čvrsta supstanca (0.292 g, 97.7%). MS (APCI); Procenjeno. Za M+H: 449.2, Dobijeno 449.2. Procenjeno analizom za C25H33N7O22.6HC1, 0.35 H20: C, 52.26; H, 6.56; N, 16.88, Dobijeno: C, 52.01; H, 6.96; N, 16.88.
PRIMER 109
8- Ciklopentil- 6-( 2- metoksi- etoksimetil)- 2- metilsulfanil- 8H- pirido[ 2, 3- d1piridmidin- 7-
on
6-Bromometil-8-ciklopentil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]piridmidin-7-on (1.33 g, 3.75 mmol) se rastvori u 2-metoksietanolu (10 ml) u koji je dodat kalijum karbonat (0.778 g, 5.63 mmol) i mešavina se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Nakon toga se reaktivna mešavina filtrira, a soli isperu sa etil acetatom. Kombinovani organski rastvarači se upare da se dobije 8-ciklopentil-6-(2-metoksi-etoksimetil)-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]piridmidin-7-on kao čvrsti vosak (1.00 g, 76.3%).
'H-NMR 8: (400MHz, CDC13) 8.60 (s, IH), 7.71 (t, J=1.6Hz, IH), 5.95 (m, IH), 4.52 (d, J=1.6Hz, IH), 3.76 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.68 (m, 2H).
PRIMER 110
8- Ciklopentil- 2- metansulfinil- 6-( 2- metoksi- etoksimetil)- 8H- pirido[ 2, 3- d] piridmidin-7- on
8-Ciklopentil-6-(2-metoksi-etoksimetil)-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]piridmidin-7-on (1.46 g, 4.18 mmol) i 2-benzensulfonil-3-fenil-oksaziridin (1.31 g, 5.01 mmol) se rastvori u dihlormetanu (0 ml) i meša 12 sati na sobnoj temperaturi.
Nakon toga se reaktivna mešavina prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije 8-ciklopentil-2-metansulfinil-6-(2-metoksi-etoksimetil)-8H-pirido[2,3-d]piridmidin-7-on kao beli čvrsti vosak (0.60 g, 39.3%). 'H-NMR 5: (400MHz, CDC13) 8.94 (s, IH), 7.88 (t, J=1.7Hz, IH), 5.95 (m, IH), 4.52 (d, J=1.7Hz, IH), 3.80 (m, 2H), 3.65 (m,
2H), 3.43 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.70 (m, 2H).
PRIMER 111
terc- Butil estar 4-{ 6-[ 8- ciklopentil- 6-(' 2- metoksi- etoksimetil)- 7- okso- 7, 8- dihidro-
pirido[ 2, 3- d1pirimidin- 2- ilamino]- piridin- 3- il) - piperazin- 1 - karboksilatne kiseline
8-Ciklopentil-2-metansulfmil-6-(2-metoksi-etoksimetil)-8H-pirido[2,3-d]piridmidin-7-on (1.0 g, 2.86 mmol) i terc-butil estar 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-1-karboksilatne kiseline (1.10 g, 3.95 mmol) u toluenu (10 ml) se zagrevaju 16 sati pod refluksom. Reaktivna mešavina se ohladi na sobnu temperaturu i prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije terc-butil estar 4-{6-[8-ciklopentil-6-(2-metoksi-etoksimetil)-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il}-piperazin-l-karboksilatne kiseline kao žuta, čvrsta supstanca (0.140 g, 14.7%).
'H-NMR 6: (400MHz, CDC13) 8.60 (s, IH), 8.34 (m, IH), 7.95 (s, IH), 7.69 (t, J=1.4Hz, IH), 7.42 (m, IH), 5.91 (m, IH), 4.53 (d, J=1.2Hz, IH), 3.78 (m, IH), 3.63 (m, 6H), 3.43 (s, 3H), 3.11 (m, 4H), 2.35 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
PRIMER 112
8- Ciklopentil- 6-( 2- metoksi- etoksimetil)- 2-( 5- piperazin- l- il- piridin- 2- ilamino)- 8H-pirido[ 2, 3- d] piridmidin- 7- on
terc-Butil estar 4- {6-[8-ciklopentil-6-(2-metoksi-etoksimetil)-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il}-piperazin-l-karboksilatne kiseline (0.140 g, 0.242 mmol) se rastvori u dihlormetanu (2 ml). Doda se 2N rastvor HC1 u dietil etru (2 ml) i reaktivna mešavina se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari da se dobije 8-ciklopentil-6-(2-metoksi-etoksimetil)-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]piridmidin-7-on kao žuta, čvrsta supstanca (0.116 g, 85.9%). MS (APCI); M<+>+l; Procenjeno. 480.3 Dobijeno 480.3. Procenjeno analizom za C25H33N7022.16HC1:: C, 53.78; H, 6.35; N, 17.56, Dobijeno: C, 54.03; H, 6.64; N, 17.17.
PRIMER 113
8- Ciklopentil- 6- etoksimetil- 2- metilsulfanil- 8H- pirido[ 2, 3- dlpiridmidin- 7- on
Etil estar 3-etoksi-propionatne kiseline (12.31 g, 84.2 mmol) se rastvori u tetrahidrofuranu (40 ml) i u taj rastvor se polako dodaje LiHMDS (89 ml, 88.9 mmol, 1 .OM rastvor u THF). Nakon toga se doda čist 4-ciklopentilamino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-karbaldehid (10.0 g, 42.4 mmol) i reaktivna mešavina se meša 17 sati na sobnoj temperaturi, a nakon toga još 7 sati pod refluksom. Reaktivna mešavina se razblaži sa etil acetatom i vodom, slojevi se razdvoje, organski sloj se suši preko MgS(>4 i rastvarači upare da se dobije sirovo ulje. Sirovi proizvod se rastvori u etil acetatu i razblaži sa heksanom da se dobije precipitat koji se izdvoji filtriranjem, pri čemu se dobija 8-ciklopentil-6-etoksimetil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]piridmidin-7-on kao beličasta čvrsta supstanca (4.70 g, 34.9%). 'H-NMR 5: (400MHz, CDC13) 8.47 (s, IH), 7.52 (t, J=1.5Hz, IH), 5.82 (m, IH), 4.32 (d, J=1.7Hz, IH), 3.53 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.15 (t, J=7.1Hz, 3H). PRIMER 114 8- Ciklopentil- 6- etoksimetil- 2- metansulfinil- 8H- pirido[ 2, 3- dlpirimidin- 7- on 8-Ciklopentil-6-etoksimetil-2-metilsulfanill-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on(4.60 g, 14.40 mmol) i 2-benzensulfonil-3-fenil-oksaziridin (4.89 g, 18.72 mmol) se rastvore u dihlormetanu (30 ml) i mešaju 12 sati na sobnoj temperaturi. Nakon toga se sirovi proizvod prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije 8-ciklopentil-6-etoksimetil-2-metansulfmil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on u obliku belog čvrstog voska (2.67 g, 55.3%).<]>H NMR 5: (400MHz, CDC13) 8.94 (s, IH), 7.81 (t, J-1.7Hz, IH), 5.98 (m, IH), 4.50 (d, J=1.7Hz, IH), 2.68 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.31 (t, J=7.1Hz, 3H). PRIMER 115 terc- Butil estar 4-[ 6-( 8- ciklopentil- 6- etoksimetil- 7- okso- 7, 8- dihidro- piridor2, 3-d] pirimidin- 2- ilamino)- piridin- 3- il]- piperazin- 1 - karboksilatne kiseline 8-Ciklopentil-6-etoksimetil-2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (1.0 g, 2.86 mmol) i terc-butil estar 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-l-karboksilatne kiseline (1.10 g, 3.95 mmol) se zagrevaju 16 sati u toluenu (10 ml) pod refluksom. Reaktivna mešavina se ohladi na sobnu temperaturu i prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije terc-butil estar 4-[6-(8-ciklopentil-6-etoksimetil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-l-karboksilatne kiseline u obliku žute, čvrste supstance (0.140 g, 14.7%).<:>H NMR 8: (400MHz, CDCI3) 8.59 (s, IH), 8.26 (d, J=9.3Hz, IH), 7.97 (d, J=2.7Hz, IH), 7.6 (t, J=1.5Hz, IH), 7.38 (dd, J=2.7, 9.0Hz, IH), 5.89 (m, IH), 4.55 (d, J=1.2Hz, IH), 3.66 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.60 (m, 4H), 2.34 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.48 (s,9H), 1.30 (t, J=6.8Hz, 3H). PRIMER 116 8- Ciklopentil- 6- etoksimetil- 2-( 5- piperazin- l- il- piridin- 2- ilamino)- 8H- piridor2, 3-d] pirimidin- 7- on terc-Butil estar 4-{6-[8-ciklopentil-6-(2-metoksi-etoksimetil)-7-okso-7,8-dihidro-piirdo[2,3-d]pirimidin-2-ilamin]-piridin-3-il}-piperazin-l-karboksilatne kiseline (0.140 g, 0.242 mmol) se rastvori u dihlormetanu (2 ml). Doda se 2N rastvor HC1 u dietil etru (2 ml) i reaktivna mešavina se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari da se dobije 8-ciklopentil-6-etoksimetil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on u obliku žute, čvrste supstance (0.116 g, 85.9%). MS (APCI); M++l; Procenjeno za 450.3, Dobijeno 450.1. 1H-NMR 8: (400MHz, DMSO-d6) 9.12 (s, 2H), 8.34 (s, IH), 8.01 (d, J=2.7Hz, IH), 7.86 (s, IH), 7.83 (s, IH), 7.76 (d, J=9.5Hz, IH), 5.84 (m, IH), 4.32 (d, J=1.2Hz, IH), 3.57 (q, J=6.8Hz, 2H), 3.38 (m, 4H), 3.23 (m, 4H), 2.26 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.19 (t, J=6.8Hz, 3H).
PRIMER 117
8- Ciklopentil- 6- metoksimetil- 2- metilsulfanil- 8H- pirido[ 2, 3- d] pirimidin- 7- on
Metil estar 3-metoksi-propionatne kiseline (9.95 g, 84.2 mmol) se rastvori u tetrahidrofuranu (40 ml) i u tu mešavinu se polako dodaje LiHMDS (89 ml, 88.9 mmol, 1 .OM rastvor u THF). Nakon toga se doda čist 4-ciklopentilamino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-karbaldehid (10,0 g, 42.4 mmol) i reaktivna mešavina se ostavi 7 dana pod refluksom. Reaktivna mešavina se razblaži sa etil acetatom i vodom, slojevi se razdvoje, organski sloj se suši preko MgS04i rastvarač upari da se dobije sirovo ulje. Sirovi proizvod se rastvori u etil acetatu i razblaži sa heksanom da se dobije precipitat koji se izdvoji filtriranjem, pri čemu se dobija 8-ciklopentil-6-metoksimetil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on kao beličasta čvrsta supstanca (3.11 g, 24.1%). 'H NMR 8: (400MHz, CDC13) 8.46 (s, IH), 7.49 (t, J=1.7Hz, IH), 5.81 (m, IH), 4.28 (d, J=1.7Hz, IH), 3.37 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.55 (m, 2H).
PRIMER 118
8- Ciklopentil- 2- metansulfinil- 6- metoksimetil- 8H- pirido[ 2, 3- d] pirimidin- 7- on
8-Ciklopentil-6-metoksimetil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (4.44 g, 14.54 mmol) i 2-benzensulfonil-3-fenil-oksaziridin (4.94 g, 18.90 mmol) se rastvore u dihlormetanu (100 ml) i mešaju 12 sati na sobnoj temperaturi. Zapremina rastvarača se redukuje do približno 50 ml, a nakon toga prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije 8-ciklopentil-2-metansulfinil-6-metoksimetiI-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on kao beličasta čvrsta supstanca (2.51 g, 53.7%).<!>H NMR 8: (400MHz, CDCI3) 8.93 (s, 1H),7.78 (t, J=1.7Hz, IH), 5.99 (m, IH), 4.46 (d,
J=1.7Hz, IH), 3.53 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.69 (m, 2H).
PRIMER 119
terc- Butil estar 4-[ 6-( 8- ciklopentil- 6- metoksimetil- 7- okso- 7, 8- dihidro- pirido[ 2, 3-d] pirimidin- 2- ilamino)- piridin- 3- il1- piperazin- 1 - karboksilatne kiseline
8-Ciklopentil-2-metansulfinil-6-metoksimetil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (2.5 g, 7.78 mmol) i terc-butil estar 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-l-karboksilatne kiseline (12.99 g, 10.73 mmol) se zagrevaju 16 sati u toluenu (25 ml) pod refluksom. Reaktivna mešavina se ohladi na sobnu temperaturu i prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije terc-butil estar 4-[6-(8-ciklopentil-6-metoksimetil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimiđin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-l-karboksilatne kiseline u obliku žute, čvrste supstance (0.24 g, 30.5%).<*>H NMR 5: (400MHz, CDC13) 8.59 (s, IH), 8.26 (d, J=9.3Hz, IH), 7.97 (d, J=2.7Hz, IH), 7.6 (t, J=1.5Hz, IH), 7.38 (dd, J=2.7, 9.0Hz, IH), 5.89 (m, IH), 4.55 (d, J=1.2Hz, IH), 3.66 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.11 (m, 4H), 2.34 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.30 (t, J=6.8Hz, 3H).
PRIMER 120
8- Ciklopentil- 6- metoksimetil- 2-( 5- piperazin- l- il- piridin- 2- ilamino)- 8H- pirido[ 2, 3-d] pirimidin- 7- on
terc-Butil estar 4-{6-[8-ciklopentil-6-(2-metoksi-etoksimetil)-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamin]-piridin-3-il}-piperazin-l-karboksilatne kiseline (0.110 g, 0.205 mmol) se rastvori u dihlormetanu (2 ml). Doda se 2N rastvor HC1 u dietil etru (2 ml) i reaktivna mešavina se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari da se dobije 8-ciklopentil-6-etoksimetil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on u obliku žute, čvrste supstance (0.096 g, 92.1%). MS (APCI); M<*>+l; Procenjeno za 450.3, Dobijeno 450.1.<!>H-NMR 8: (400MHz, DMSO-d6) 9.12 (s, 2H), 8.34 (s, IH), 8.01 (d, J=2.7Hz, IH), 7.86 (s, IH), 7.83 (s, IH), d. J=9.5Hz, IH), 5.84 (m, IH), 4.32 (d, J=1.2Hz, IH), 3.57 (q, J=6.8Hz, 2H), 3.38 (m, 4H), 3.23 (m, 4H), 2.26 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.19 (t, J=6.8Hz, 3H).
PRIMER 121
2, 6- Dimetil- 4-( 6- nitro- piridin- 3- il)- morfolin
5-Bromo-2-nitropiridin (4.84 g, 23.84 mmol), tetra-n-butil amonijum jodid (0.44 g, 1.19 mmol), 2,6-đimetil-morfolin (3.02 g, 26.2 mmol) i kalijum karbonat (3.62 g, 26.2 mmol) se izmešaju u DMSO (45 ml). Reaktivna mešavina se zagreva 6 sati na 80°C. Reaktivna mešavina se razblaži sa etil acetatom i filtrira. Zapremina
filtrata se redukuje da se ukloni etil acetat, a preostali rastvor se razblaži sa vodom (50 ml). Trenutno formirani precipitat se izdvoji filtriranjem, a nakon toga ispere na levku sa vodom da se dobije 2,6-dimetil-4-(6-nitro-piridin-3-il)-morfolin u obliku oranž Čvrste supstance (4.39 g, 78.0%).<!>H NMR 5: (400MHz, CDC13) 8.16 (d, J=9.0Hz, IH), 8.11 (d, J=2.9Hz, IH), 7.19 (dd, J=2.9, 9.3Hz, IH), 3.77 (m, 2H), 3.65 (dd, J=2.2,12.9Hz, 2H), 2.66 (dd, J=10.7, 12.5Hz, 2H), 1.29 (d, J=6.4Hz, 6H).
PRIMER 122
5-( 2, 6- dimetil- morfolin- 4- il)- piridin- 2- ilamin
2,6-Dimetil-4-(6-nitro-piridin-3-il)-morfolin (4.00 g, 16.86 mmol) se rastvori u THF (100 ml) u koji se doda Raney Nickel (3.10 g). Reaktivna mešavina se mućka 4 sata u atmosferi vodonika (50 psi). Katalizator se izdvoji filtriranjem, a rastvarač upari da se dobije 5-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-2-ilamin u obliku purpurne, čvrste supstance (3.05 g, 87.4%).<*>H NMR 5: (400MHz, CDC13) 7.74 (d, J=2.4Hz, IH), 7.16 (dd, J=2.9, 8.8Hz, IH), 6.49 (dd, J=0.7, 8.8Hz, IH), 3.79 (m, 2H), 2.34 (d, J=10.5, 10.5Hz, 2H), 1.22 (d, J=6.3Hz, 6H).
PRIMER 123
6- Bromo- 8- ciklopentil- 2-[ 5-( 2, 6- dimetil- morfolin- 4- il)- piridin- 2- ilaminol- 5- metil-8H- pirido[ 2, 3- d] pirimidin- 7- on
6-Bromo-8-ciklopentil-2-metansulfinil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (1.0 g, 2.70 mmol) i 5-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-2-ilamin (0.668 g, 3.73 mmol) se zagrevaju 16 sati u toluenu (10 ml) pod refluksom. Reaktivna mešavina se ohladi na sobnu temperaturu, a tako nastali precipitat se izdvoji filtriranjem i ispre na levku sa toluenom (3x10 ml) da se dobije 6-bromo-8-ciklopentil-2-[5-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on u obliku smeđe, čvrsta supstance (0.358 g, 27.3%). MS (APCI); M<+>+l; Procenjeno za 513.2, Dobijeno 513.1. Procenjeno za Cs^BrNgCv C, 56.14; H, 5.69; N, 16.37, Dobijeno: C, 55.90; H, 5.62; N, 16.10.
PRIMER 124
8- Ciklopentil- 6- etoksimetil- 2-( 3. 4. 5, 6- tetrahidro- 2H-[ l, 3' 1bipiridinil- 6'- ilamino)- 8H-pirido [ 2, 3 - dlpirimidin- 7- on
8-Ciklopentil-6-etoksimetil-2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (0.60 g, 1.79 mmol) i 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,3']bipiridinil-6'-ilamin (0.438 g, 2.47 mmol) se zagrevaju 16 sati u toluenu (6 ml) pod refluksom. Reaktivna mešavina se ohladi na sobnu temperaturu, a tako nastali precipitat se izdvoji filtriranjem i ispere sa toluenom (2x4 ml) da se dobije 8-ciklopentil-6-etoksimetil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l^'jbipiridinil-ć'-ilamino^SH-piridop^-djpirimidin^-on (0.122 g, 15.2%). MS
(APCI); M<*>+l; Procenjeno za 449.3. Dobijeno 449.3. Procenjeno za C25H32N602: C, 66.94; H, 7.19; N, 18.74, Dobijeno: C, 66.72; H, 7.13; N, 18.57.
PRIMER 125
8- Cildopentil- 6- etoksimetil- 2-( 5- morfolin- 4- il- piridin- 2- ilamino)- 8H- pirido[ 2, 3-d] pirimidin- 7- on
8-Ciklopentil-6-etoksimetil-2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (0.60 g, 1.79 mmol) i 5-morfolin-4-il-piridin-2-ilamin (0.442 g, 2.47 mmol) se zagrevaju 16 sati pod refluksom u toluenu (6 ml). Reaktivna mešavina se ohladi na sobnu temperaturu, a tako nastali precipitat se izdvoji filtriranjem i ispere sa toluenom (2x4 ml) da se dobije 8-ciklopentil-6-etoksimetil-2-(5-morfolin-4-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (0.142 g, 17.6%). MS (APCI); M<*>+l; Procenjeno za 451.3, Dobijeno 451.3. Procenjeno za C25H32N602: C, 63.98; H, 6.71; N, 18.65, Dobijeno: C, 64.03; H, 6.66; N, 18.49.
PRIMER 126
Benzil estar ( 8- ciklopentil- 2- metilsulfanil- 7- okso- 7, 8- dihidro- pirido[ 2, 3- dlpirimidin-6- ilmetil)- karbamatne kiseline
Etil estar 3-benziloksikarbonilamino-propionatne kiseline (6.68 g, 26.58 mmol) se rastvori u tetrahidrofuranu (40 ml) i u to se polako dodaje LiHMDS (28 ml, 28 mmol, 1 .OM rastvor u THF). Nakon toga se doda 4-ciklopentilamino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-karbaldehid (3.15 g, 13.29 mmol) i reaktivma mešavina se ostavi 7 sati pod refluksom. Reaktivna mešavina se razblaži sa etil acetatom i vodom, slojevi se razdvoje, organski sloj suši preko MgS04i rastvarač upari da se dobije sirovo ulje. Sirovo ulje se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije benzil estar (8-ciklopentil-2-metilsulfanil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-ilmetil)-karbamatne kiseline kao bledo žuta, čvrsta supstanca slična vosku (1.67 g, 29. 6%).
'H NMR 8: (400MHz, CDC13) 8.57 (s, IH), 7.56 (s, IH), 7.26-7.36 (m, 5H), 5.93 (m, IH), 5.56 (t, J=6.1Hz, IH), 5.08 (s, 2H), 4.25 (d, J=6.2Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.69 (m, 2H).
PRIMER 127
Benzil estar ( 8- ciklopentil- 2- metansulfinil- 7- okso- 7, 8- dihidro- pirido[ 2. 3- d] pirimidin-6- ilmetil)- karbamatne kiseline
Benzil estar (8-ciklopentil-2-metilsulfanil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-iImetiI)-karbamatne kiseline (1.67 g, 3.93 mmol) i 2-benzensulfonil-3-fenil-oksaziridin (1.34 g, 5.11 mmol) se rastvore u dihlormetanu (20 ml) i mešaju 12 sati na sobnoj temperaturi. Nakon toga se reaktivna mešavina prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije benzil estar (8-ciklopentil-2-metansulfinil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-iImetil)-karbamatne kiseline kao bela, člvrsta supstanca (0.98 g, 56.6%).<!>H NMR 5: (400MHz, CDC13) 8.89 (s, IH), 7.68 (s, IH), 7.32 (m, 5H), 5.96 (m, IH), 5.52 (t, J=6.4Hz, IH), 5.09 (s, 2H), 4.32 (d, J-6.3Hz, 2H) 2.95 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.69 (m, 2H).
PRIMER 128
Benzil estar r8- ciklopentil- 7- okso- 2-( 3, 4. 5, 6- tetrahidro- 2H- fl, 3' lbipiridinil- 6'-
ilamino)- 7. 8- dihidro- pirido[ 2. 3- d1pirimidin- 6- ilmetil]- karbamatne kiseline
8-Ciklopentil-6-etoksimetil-2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (0.90 g, 2.04 mmol) i 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,3']bipiridinil-6'-ilamin (0.497 g, 2.82 mmol) se zagrevaju pod refluksom 16 sati u toluenu (10 ml). Reaktivna mešavina se ohladi na sobnu temperaturu, a tako nastali precipitat se izdvoji filtriranjem i ispere sa toluenom (2x4 ml) da se dobije benzil estar [8-ciklopentil-7-okso-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,3']bipiridinil-6'-ilamino)-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-ilmetilj-karbamatne kiseline (0.320 g, 28.3%).<l>H NMR 5: (400MHz, CDC13) 8.55 (s, IH), 8.12 (d, J=9.0Hz, IH), 8.03 (d, J=2.9Hz, IH), 7.95 (s, IH), 7.54 (s, IH), 7.27-7.35 (m, 5H), 5.88 (m, IH), 5.62 (t, J=6.1Hz, IH), 5.09 (s, 2H), 4.25 (d, J=6.4Hz, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.71 (m, 5H), 1.60 (m, 3H).
PRIMER 129
8- Ciklopentil- 2- r5-( 2. 6- dimetil- morfolin- 4- il)- piridin- 2- ilamino1- 6-( l- etoksi- vinil)- 5-
metil- 8H- pirido[ 2, 3- d] pirimidin- 7- on
6-Bromo-8-ciklopentil-2-[5-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (0.062 g, 0.121 mmol),
tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0.017 g, 0.015 mmol) i tributil-(l-etoksi-vinil)-stanan (0.068 mg, 0.188 mmol) se rastvore u toluenu (2 ml) i polako dovedu do refluksa u toku 12 sati. Doda se nova količina tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0.010 g) i reakcija ostavi 16 sati pod refluksom. Reaktivna mešavina se ohladi i prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije 8-ciklopentil-2-[5-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-2-ilamino]-6-(l-etoksi-vinil)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on kao žuta, čvrsta supstanca (0.055 g, 90.2%).<*>H NMR 5: (400MHz, CDC13) 8.72 (s, 1H),8.17 (d, J=9.0Hz, IH), 7.99 (d, J=2.9Hz, IH), 7.83 (s, IH), 7.29 (dd, J=2.9, 9.0Hz, IH), 5.89 (m, IH), 4.51 (d, J=2.5Hz, IH), 4.17 (d, J=2.4Hz, IH), 3.93 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.37 (d, J=10.3Hz, 2H), 2.24 (dd, J=10.5, 10.5Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.36 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.26 (d, J=6.4Hz, 6H).
PRIMER 130
6- Acetil- 8- ciklopentil- 2-[ 5-( 2, 6- dimetil- morfolin- 4- il)- piridin- 2- ilaminol- 6-( l- etoksi-
vinil)- 5- metil- 8H- piridof2, 3- d] pirimidin- 7- on
8-Ciklopentil-2-[5-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-2-ilamino]-6-(l-etok^ metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (0.055 g, 0.109 mmol) se rastvori u etil acetatu (3 ml) i IN vodenom rastvoru HC1 (2 ml) i meša 48 sati na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se razblaži sa dihlormetanom i vodenim rastvorom NaHC03. Slojevi se razdvoje, a organski sloj se suši preko MgS04, filtrira i rastvarač upari da se dobije 6-acetil-8-ciklopentil-2-[5-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-2-ilamino]-6-(l-etoksi-vinil)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (0.020 g, 38.4%). MS (APCI); M++l; Procenjeno za 451.3, Dobijeno 451.3. 'H NMR 8: (400MHz, CDC13) 8.79 (s, IH), 8.1 (d, J=9.0Hz, IH), 8.00 (d, J=2.7Hz, IH), 7.90 (s, IH), 7.30 (dd, J=3.1, 9.3Hz, IH), 5.87 (m, IH), 3.83 (m, 2H), 3.37 (d, J=10.0Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.46 (dd, J=l 1.7, 11.7,2H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.27 (d, J=6.4Hz, 6H).
PRIMER 131
8- Ciklopentil- 6- metil- 2- metilsulfanil- 8H- pirido[ 2. 3- d] pirimidin- 7- on
Etil estar 2-(dietoksi-fosforil)-propionatne kiseline (15.24 g, 64 mmol) se rastvori u tetrahidrofuranu (100 ml), u koji se polako, na -70°C, dodaje n-butil litijum (47.7 ml, 119 mmol, 2.5M rastvor u heksanu). 4-Ciklopentilamino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-karbaldehid (15 g, 63 mmol) se rastvori u tetrahidrofuranu (70 ml), a nakon toga doda u reaktivnu mešavinu ostavljajući reakciju da se zagreje na -40°C. Nakon 3 sata, reakcija se zagreje na sobnu temperaturu, sipa u hladan IN rastvor citratne kiseline i ekstrahuje sa dietil etrom. Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko MgS04, filtrira i koncentruje da se dobije žuto ulje koje se prečisti hromatografijom na silika gelu. Nastalo ulje se rastvori u 1.8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enu (75 ml) i zagreva 4 ssta na 150°C. Reaktivna mešavina se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa etil acetatom (350 ml), ispere sa 5% rastvorom HC1 i slanim rastvorom, suši preko MgS04, a nakon toga filtrira i koncentruje pod vakuumom. Preostali ostatak se razblaži sa dietil etrom, a istaloženi čvrsti precipitat se izdvoji filtriranjem da se dobije 8-ciklopentil-6-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on kaoabela čvrsta supstanca (6.33 g, 31.3%). 'HNMR 8: (400MHz, CDC13) 8.52 (s, IH), 7.39 (d, J=1.2Hz, IH), 5.96 (m, IH), 2.59 (m, 2H), 2.19 (d, J=1.2Hz, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.67 (m, 2H).
PRIMER 132
8- Ciklopentil- 2- metansulifnil- 6- metil- 8H- piridof2, 3- d] pirimidin- 7- on
8-Ciklopentil-6-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (2.56 g, 9.30 mmol) se rastvori u dihlormetanu (17 ml) i metanolu (17 ml), u rastvor se doda 2-benzensulfonil-3-fenil-oksaziridin i reaktivna mešavina se meša 16 sati. Rastvarač se ukloni, a doda se dietil etar. Istaloženi čvrsti precipitat se izdvoji filtriranjem da se dobije 8-ciklopentil-2-metansulfinil-6-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on u obliku bele čvrste supstance (2.30 g, 84.8%). 'H NMR 8: (400MHz, CDC13) 8.85 (s, IH)
7.54 (s, IH) 5.99 (m, IH), 2.95 (s, 3H), 2.27 (d, J=1.2Hz, 3H), 2.24 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.70 (m, 2H).
PRIMER 133
6- Bromo- 8- cMopentil- 2-( 4- metoksi- benzilamino)- 5- metil- 8H- pirido[ 2, 3- d] pirimidin-7- on
Suspenzija 6-bromo-8-ciklopentil-2-metansulfinil-6-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (1.00 g, 2.70 mmol) i 4-metoksibenzilamina (0.39 ml, 4.0 mmol) u toluenu (15 ml) se zagreva 2 sata pod refluksom. Rastvor se ohladi, a nastali čvrsti precipitat se izdvoji filtriranjem da se dobije 6-bromo-8-ciklopentil-2-(4-metoksi-benzilamino)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on(1.04 g, 86.4%). 'HNMR8: (400MHz, CDC13) 1.6 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.59 (m, 2H), 5.96 (m, IH), 6.1 (m, IH), 6.86 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.1Hz, 2H), 8.5 (br s, IH). MS (APCI) (Cji^Br^Oz): Procenjeno za M+H, 443,1; Dobijeno 443.1.
PRIMER 134
8- Ciklopentil- 6-( l- etoksi- vinil- 2-( 4- metoksi- benzilamino))- 5- metil- 8H- pirido[ 2, 3-d] pirimidin- 7- on
Suspenzija 6-bromo-8-ciklopentil-2-(4-metoksi-benzilamino)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (0.44 g, 1.0 mmol), tributi(l-etoksivinil)tina (0.53 ml, 1.6 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (0.14 g, 0.12 mmol) u toluenu (5 ml) se zagreva 2 sata pod refluksom. Suspenzija se ohladi na sobnu temperaturu i filtrira. Filtrat se koncentruje, a ostatak triturira sa heksanom da se dobije čvrsta supstanca. Hromatograijom na silika gelu (5 do 50% etil acetat u heksanu u toku petnaest minuta) dobija se 8-ciklopentil-6-(l-etoksi-vinil-2-(4-metoksi-benzilamino))-5-metil-8H-piriđo[2,3-d]pirimidin-7-on (0.35 g, 81%). !H NMR 5: (400MHz, CDC13) 1.34 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.6 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.90 (q, J=7.0Hz, 2H), 4.13 (d, J=2.2Hz, IH), 4.48 (d, J=2.2Hz, IH), 4.59 (d, J=5.4Hz, 2H), 5.87 (m, IH), 6.0 (m, IH), 6.86 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.6Hz, 2H), 8.5 (br s, IH). MS (APCI) (C25H30N4O3): Procenjeno za M+H, 435,2; Dobijeno 435,3.
PRIMER 135
6- Acetil- 2- amino- 8- ciklopentil- 5- metil- 8H- pirido[ 2. 3- d1pirimidin- 7- on
Rastvor 8-ciklopentil-6-( 1 -etoksi-vinil-2-(4-metoksi-benzilamino))-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (2.90 g, 6.67 mmol) u trifluoracetatnoj kiselini (50 ml) se zagreva 8 sati pod refluksom. Nakon hlađenja, rastvor se koncentruje pod vakuumom i razblaži sa vodom. Nastala suspenzija se zaalkališe sa IN rastvorom NaOH i čvrsti deo se izdvoji filtriranjem. Čvrsti precipitat se rastvori u CH2C12i prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa etil acetatom da se dobije 6-acetil-2-amino-8-ciklopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (1.51 g, 79.1%). Mp 182-186°C.<l>H NMR 8: (400MHz, CDC13) 1.6 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 5.84 (m, IH), 8.63 (s, IH). MS (APCI) (C15H,8N403): Procenjeno za M+H, 287,1; Dobijeno 287,1.
PRIMER 136
Biološka analiza
Za određivanje inhibitornog potencijala i selektivnosti jedinjenja iz ovog pronalaska u odnosu na Cdk4 i odgovarajućih kinaza, jedinjenja se procenjuju standardnim analizama koje se uobičajeno koriste za merenje inhibicije enzima ciklin-zavisne kinaze i drugih protein kinaza (videti, na primer, D.W.Fry i saradnici, J. Biol. Chem. 2001., 276, 16617-16623). Analize se vrše na način koji je opisan u daljem tekstu.
Ispitivanje inhibicije Cdk2/ ciklin A
Ispitivanje Cdk2 enzima za određivanje IC50i kinetičku procenu, izvodi se na sledeći način. Koriste se filter ploče sa 96-otvora (Millipore MADVN6550). Konačna zapremina za analizu je 0.1 ml i sadrži pufer A (20mM TRIS
(tris[hidroksimetil]aminometan) (pH 7.4), 50mM NaCl, lmM ditiotreitol, lOmM MgCl2), 12mM ATP koji sadrži 0.25uCi [<32>P]ATP, 20ng Cdk2/ciklin A, lug retinoblaston proteina i test jedinjenje odgovarajućih razblaženja u puferu A (samo pufer A bez dodatog test jedinjenja se koristi kao kontrola da nema inhibicije. Pufer A koji sadrži višak EDTA se koristi za određivanje vrednosti porekla P u odsustvu delovanja enzima). Sve komponente izuzev ATP se dodaju u otvore i ploča se stavi 2 minuta na mikser ploče. Reakcija se započinje dodavanjem [<32>P]ATP i ploča se inkubira 15 minuta na 25°C. Reakcija se prekida dodavanjem 0.1 ml 20% TCA. Ploča se čuva najmanje 1 sat na 4°C, za koje vreme supstrat precipitira. Nakon toga se otvori pet puta isperu sa 0.2 ml 10% TCA, a inkorporiranje<32>P se određuje sa brojačem beta ploče (Wallac Inc., Gaithersburg, MD). IC50test jedinjenja se određuje pomoću metoda srednjeg efekta (Chou, T-C and Talalav, P. Application of the median effect principle for the assessment of low-dose risk of carcinogens and for the quantitation of svnergism and antagonism od chemotherapeutic agenst. In: New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapv (izdavači Harrap, K.T. and Connors, T.A), strane 37-64. Academic Press, New York, 1987.).
Ispitivanje inhibicije Cdk4/ ciklin D
Ispitivanje Cdk4 enzima za određivanje IC50i kinetičku procenu, izvodi se na sledeći način. Koriste se filter ploče sa 96-otvora (Millipore MADVN6550). Konačna zapremina za analizu je 0.1 ml i sadrži pufer A (20mM TRIS
(tris[hidroksimetil]aminometan) (pH 7.4), 50mM NaCl, lmM ditiotreitol, lOmM MgCl2), 25 uM ATP koji sadrži 0.25uCi [<32>P]ATP, 20ng Cdk4, lug retinoblaston proteina i test jedinjenje odgovarajućih razblaženja u puferu A. Pufer A koji sadrži višak EDTA se koristi za određivanje vrednosti porekla<32>P u odsustvu delovanja enzima. Sve komponente, izuzev ATP, se dodaju u otvore i ploča se stavi 2 minuta na mikser ploče. Reakcija se započinje dodavanjem [<32>P]ATP i ploča se inkubira 15
minuta na 25°C. Reakcija se prekida dodavanjem 0.1 ml 20% trihloracetatne kiseline (TCA). Ploča se čuva najmanje 1 sat na 4°C, za koje vreme supstrat precipitira. Nakon toga se otvori pet puta isperu sa 0.2 ml 10% TCA, a inkorporiranje P se određuje sa brojačem beta ploče (Wallac Inc., Gaithersburg, MD). IC50test jedinjenja se određuje pomoću metoda srednjeg efekta (Chou, T-C and Talalav, P. Application of the median effect principle for the assessment of low-dose risk of carcinogens and for the quantitation of svnergism and antagonism od chemotherapeutic agenst. U: New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapv (izdavači Harrap, K.T. and Connors, T.A), strane 37-64. Academic Press, New York, 1987.).
Ispitivanje inhibicije FGFr
Za ispitivanje FGF receptom (FGFr) tirozin kinaze se koriste ploče sa 96 otvora (100 uMnkubacij a/otvor) i uslovi se podese za merenje inkorporiranjem<32>P iz [ y 32P]ATP u supstrat glutamat-tirozin ko-polimera. Ukratko, u svaki otvor se doda 82.5 ul pufera B za inkubaciju (25mM Hepes (pH 7.0), 150mM NaCl, 0.1% Triton X-100, 0.2mM PMSF, 0.2mM Na3V04, lOmM MnCl2) i 750 ug/ml Poli (4:1) glutamat-tirozin, a zatim 2.5 ul test jedinjenja u puferu B i 5 ul 7.5 ug/ ul FGFr rastvora za početak reakcije. Nakon 10 minuta inkubacije na 25 °C, u svaki otvor se doda lOml [y<32>P]ATP (0.4uCi plus 50uM ATP) i uzorci se inkubiraju narednih 10 minuta na 25°C. Reakcija se prekida dodavanjem 300u.l 30% trihloroacetatne kiseline (TCA), koja sadrži 20mM natrijum pirofosfata i mat staklena vlakna (Wallac) za precipitaciju materijala. Filteri se tri puta isperu sa 15%TCA koja sadrži lOOmM natrijum pirofosfata, a zadržana radioaktivnost na filterima se broji na Wallac 1250 Betaplate čitaču. Nespecifična aktivnost se definiše kao zadržana radioaktivnost na filterima nakon inkubacije uzoraka sa samim puferom (bez enzima). Specifična enzimatička aktivnost (enzim plus pufer) se definiše kao ukupna aktivnost minus nespecifična aktivnost. Koncentracija test jedinjenja koja inhibira specifičnu aktivnost za 50%
(ICJ0) se određuje na osnovu krive inhibicije.
Rezultati prethodno datih ispitivanja za neka jedinjenja iz ovog pronalaska su upoređivani sa rezultatima jedinjenja otkrivenim u WO 98/33798 i dati su u Tabeli 1. Za upoređivanje, raspoložive su takođe vrednosti dobijene za C2 fenilamino analoge svakog jedinjenja iz Primera. Ovi analozi se razlikuju od jedinjenja iz primera zamenom atoma azota u piridil prstenu sa CH i jasno se razlikuju od jedinjenja ovog pronalaska po osnovnom nazivu (na primer, fenilamino analog Primera jedinjenja 1 je označen 1'). Ovi C2-fenilamino piridopirimidoni su prethodno opisani u patentnim prijavama WO 98/33798 i WO 01/70741.
Primeri formulacije
Kako je prethodno navedeno, jedinjenja iz pronalaska se obično formulišu sa uobičajenim ekscipijentima, razblaživačima i nosačima da bi se dobile kompozicije koje su pogodne za uobičajenu primenu na sisarima. Sledeći primeri ilustruju tipične kompozicije koje su date u daljem aspektu ovog pronalaska.
PRIMER 137
Formulacije
Jedinjenje iz ovog pronalaska se izmeša sa laktozom i kukuruznim škrobom (za mešanje) i meša da se dobije ujednačen prašak. Kukuruzni škrob (za pastu) se suspenduje u 6 ml vode i zagreva uz mešanje da se nagradi pasta. Pasta se doda u izmešani prašak i mešavina se granulira. Vlažne granule se propuste kroz čvrsto sito No. 8 i suše na 50°C. Mešavini se doda 1% magnezijum stearat kao lubrikans i komprimuje u tablete. Tablete se primenjuju na pacijentu 1 do 4 puta dnevno za prevenciju i tretman kancera.
PRIMER 138
Parenteralni rastvor
U rastvor 700 ml propilen glikola i 200 ml vode za injekcije se doda 20.0 g, jedinjenja 36b iz ovog pronalaska. Mešavina se meša, a pH se podesi na 5.5 sa hidrohloridnom kiselinom. Zapremina se dotera do 1000 ml sa vodom za injekcije. Rastvor se steriliše, puni u ampule zapremine 5.0 ml, svaka sadrži 2.0 ml (40 ml jedinjenja), koje se zatim zatvore u atmosferi azota. Rastvor se primenjuje u obliku injekcije na pacijentima koji boluju od kancera i kojima je tretman potreban.
Pronalazak i način i postupak izrade i upotrebe su opisani potpunim, jasnim, konciznim i tačnim terminima, tako da omoguće svakom stručnjaku sa iskustvom u tehnici koji dolazi u vezu sa njim da ga izradi i koristi. Jasno je da prethodno dati opisi preferiranih aspekata ovog pronalaska i da modifikacije mogu da se urade bez udaljavanja od duha i okvira ovog pronalaska, kako je dato u patentnim zahtevima. Da bi predmet ovog pronalaska bio naročito naznačen i jasno zaštićen, naredni patentni zahtevi kompletiraju ovu specifikaciju.

Claims (14)

1. Jedinjenje formule I: pri čemu: isprekidana linija predstavlja opcionu vezu, X<1>, X<2>i X<3>su u svakom slučaju nezavisno izabrani od vodonika, halogena, C\- Ce alkil, C,-C6haloalkil, C,-C8alkoksi, C,-C8alkoksialkil, CN, N02, OR<5>, NR<5>R<6>, C02R<5>, COR<5>, S(0)nR<5>, CONR<5>R<6>, NR<5>COR<6>, NR<5>S02R<6>, S02NR<5>R<6>i P(0)(OR<5>)(OR<6>) grupe; pod uslovom da najmanje jedan od X<1>, X<2>i X<3>mora da bude vodonik; n = 0-2 R1 je, u svakom slučaju, nezavisno, vodonik, halogen, C\- C(, alkil, C\- Ce haloalkil, Ci-Cćhidroksialkil ili C3-C7cikloalkil; R<2>i R<4>su nezavisno izabrani od vodonika, halogena, C(-C8alkil, C3-C7cikloalkil, Ci-C8alkoksi, CrC8 alkoksialkil, C,-C8haloalkil, Ci-C8hidroksialkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, nitril, nitro, OR<5>, SR<5>, NR<5>R<6>, N(0)NR<5>R<6>, P(0)(OR<5>)(OR<6>), (CR<5>R<6>)mNR<7>R<8>, COR<5>, (CR<4>R<5>)mC(0)R<7>, C02R<5>, CONR<5>R<6>, C(0)NR<5>S02R<6>, NR<5>S02R<6>, C(0)NR<5>OR<6>, S(0)nR<5>, S02NR<5>R<6>, P(0)(OR<5>)(OR<6>), (CR<5>R<6>)mP(0)(OR<7>)(OR<8>), (CR<5>R<6>)m-aril, (CR<5>R<6>)m-heteroaril, -T(CH2)mQR<5>, -C(0)T(CH2)mR<5>, NR<5>C(0)T(CH2)mR<5>i -CR<5>=CR<6>C(0)R<7>grupe; ili R 1 i R 2 mogu da formiraju karbocikličnu grupu koja sadrži prsten sa 3-7 članova, preferirano prsten sa 5-6 članova, od kojih do četiri člana može opciono da bude zamenjeno sa heteroatomom nezavisno izabranim od kiseonika, sumpora i azota, i pri čemu je karbociklična grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane od halogena, hidroksi, hidroksialkil, nitril, niže Ci-C8alkil, niže Ci-C8alkoksi, alkoksikarbonil, alkilkarbonil, alkilkarbonilamino, aminoalkil, trifluorometil, N-hidroksiacetamid, trifiuorometilalkil, amino i mono ili dialkilamino, (CH2)mC(0)NR<5>R<6>i 0(CH2)mC(0)OR<5>grupe, pod uslovom, međutim, daje u karbocikličnom prstenu najmanje jedan atom ugljenika i da, u koliko se nalaze dva ili više atoma kiseonika u prstenu, atomi kiseonika u prstenu se ne nalaze jedan pored drugog; T je O, S, NR<7>, N(0)R<7>, NR<7>R<8>W ili CR<7>R<8>grupa; Q je O, S, NR<7>, N(0)R<7>, NR<7>R<8>W, C02, 0(CH2)m-heteroaril, 0(CH2)mS(0)nR<8>, (CH2)-heteroaril ili karbociklična grupa koja sadrži 3-7 članova u prstenu, od kojih su do četiri člana prstena opciono heteroatomi nezavisno izabrani od kiseonika, sumpora i azota, pod uslovom, međutim, daje u karbocikličnom prstenu najmanje jedan atom ugljenika i da, u koliko se nalaze dva ili više atoma kiseonika u prstenu, atomi kiseonika u prstenu se ne nalaze jedan pored drugog, pri čemu je karbociklična grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane od halogena, hidroksi, hidroksialkil, niže alkil, niže alkoksi, alkoksikarbonil, alkilkarbonil, alkilkarbonilamino, aminoalkil, trifluorometil, N-hidroksiacetamid, trifiuorometilalkil, amino i mono ili dialkilamino grupe; W je anjon izabran iz grupe koja sadrži hlorid, bromid, trifluoroacetat i trietilamonijum anjon; m = 0-6; R<4>ijedan od X<1>, X<2>i X<3>mogu da formiraju aromatični prsten koji sadrži do tri heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika, sumpora i azota i koji je opciono supsituisan sa do 4 grupe nezavisno izabrane od halogena, hidroksi, hidroksialkil, niže alkil, niže alkoksi, alkoksikarbonil, alkilkarbonil, alkilkarbonilamino, aminoalkil, aminoalkilkarbonil, trifluorometil, trifiuorometilalkil, trifluorometilaminoalkil, amino, mono- ili dialkilamino, N-hidroksiacetamido, aril, heteroaril, karboksialkil, nitril, NR<7>S02R<8>, C(0)NR<7>R<8>, NR<7>C(0)R<8>, C(0)OR<7>, C(0)NR<7>S02R<8>, (CH2)mS(0)nR<7>, (CH2)m-heteroaril, 0(CH2)m-heteroaril, (CH2)mC(0)NR<7>R<8>, 0(CH2)mC(0)OR<7>, (CH2),nS02NR<7>R8 i C(0)R<7>grupe; R je ciklopentilXgrupa; R<5>i R<6>su nezavisno vodonik, CrC8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, arilalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril ili heteroarilalkil grupa; ili R<5>i R<6>, kada su vezani za isti atom azota, uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani, grade heterociklični prsten koji sadrži od 3-8 članova u prstenu, od kojih do četiri člana može opciono da se zameni sa heteroatomima nezavisno izabranim od kiseonika, sumpora, S(O), S(0)2i azota, pod uslovom, međutim, daje u karbocikličnom prstenu najmanje jedan atom ugljenika i da, u koliko se nalazi dva ili više atoma kiseonika u prstenu, atomi kiseonika u prstenu se ne nalaze jedan pored drugog, pri čemu je heterociklična grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane od halogena, hidroksi, hidroksialkil, niže alkil, niže alkoksi, alkoksikarbonil, alkilkarbonil, alkilkarbonilamino, aminoalkil, aminoalkilkarbonil, trifluorometil, trifiuorometilalkil, trifluorometilalkilaminoalkil, amino, nitril, mono- ili dialkilamino, N-hidroksiacetamido, aril, heteroaril, karboksialkil, NR<7>S02R<8>, C(0)NR<7>R<8>, NR<7>C(0)R<8>, C(0)OR<7>, C(0)NR<7>S02R<8>, (CH2)mS(0)nR<7>, (CH2)m-heteroaril, 0(CH2)m-heteroaril, (CH2)mC(0)NR<7>R<8>, 0(CH2)mC(0)OR<7>i (CH2)mS02NR<7>R<8>grupe; R<7>i R<8>su nezavisno vodonik, Ci-Cg alkil, C2-Cg alkenil, C2-Cg alkinil, arilalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril ili heteroarilalkil grupa; ili R 7 i * R 8, kada su vezani za isti atom azota, uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani, grade heterociklični prsten koji sadrži od 3-8 članova u prstenu, od kojih su četiri opciono heteroatomi nezavisno izabrani od kiseonika, sumpora, S(O), S(0)2i azota, pod uslovom, međutim, daje u karbocikličnom prstenu najmanje jedan atom ugljenika i da, u koliko se u prestenu nalazi dva ili više atoma kiseonika, atomi kiseonika u prstenu se ne nalaze jedan pored drugog, pri čemu je heterociklična grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane od halogena, hidroksi, hidroksialkil, niže alkil, niže alkoksi, alkoksikarbonil, alkilkarbonil, alkilkarbonilamino, aminoalkil, aminoalkilkarbonil, trifluorometil, trifiuorometilalkil, trifluorometilalkilaminoalkil, amino, nitril, mono- ili dialkilamino, N-hidroksiacetamido, aril, heteroaril, karboksialkil grupe njihove farmaceutski prihvatljive soli, estri, amidi i prolekovi.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, sledeće strukture: naznačeno time, što suR<1>,R2, R<3>,R4,X<1>, X<2>i X<3>kao stoje definisano za formulu I.
3. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time, što R<1>je alkil grupa.
4. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time, što R<1>je metil grupa.
5. Jedinjenje prema zahtevu 2 , naznačeno time, što R je (CO)CH3grupa.
6. Jedinjenje, naznačeno time, što je izabrano iz grupe koju čine: 8-Ciklopentil-2-(piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on hidrohlorid, 8-Ciklopentil-6-etil-2-(5-piperazin-l-il-piirdin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on hidrohlorid, Etil estar hidrohlorid 8-ciklopentil-7-okso-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karboksilatne kiseline, 6-Amino-8-ciklopentil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on hidrohlorid, 6-Brom-8-ciklopentil-2-[5-((R)-l-metil-l-pirolidin-2-il)-piridin-2-ilamino]- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on hidrohlorid, 6-Brom-8-cikloheksil-2-(piridin-2-il-amino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-8-cikJopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-8-ciklopentil-2-[5-(3,3-dimetil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-8-cildopentil-5-metil-2-[5-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-2-[5-(3-amino-pirolidin-l-il)-piirdin-2-ilamino]-8-ciklopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-5-raetil-2-(5-morfolin-4-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-{5-[Bis-(2-metoksi-etil)-amino]-piridin-2-ilamino}-6-brom-8-ciklopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-8-cildopentil-5-metil-2-(5-morfolin-4-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-2-{5-[bis-(2-metoksi-etil)-amino]-piridin-2-ilamino}-8-cikJopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, Terc-butil estar 4-[6-(8-ciklopentil-6-jodo-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-1 -karboksilatne kiseline, 8-Ciklopentil-6-jodo-5-metil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, Terc-butil estar 4-[6-(8-ciklopentil-6-(2-etoksi-etoksi)-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-1 -karboksilatne kiseline, 8-Ciklopentil-6-(2-etoksi-etoksi)-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-{5-[Bis-(2-metoksi-etil)-amino]-piridin-2-ilamino}-6-brom-8-ciklopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-2-{5-[bis-(2-metoksi-etil)-amino]-piridin-2-ilamino}-8-ciklopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, Terc-butil estar 4-[6-(8-izopropil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-1 -karboksilatne kiseline, 8-Izopropil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, Terc-butil estar 4-[6-(8-ciklopentil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-1 -karboksilatne kiseline, 8-Ciklopentil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, Terc-butil estar 4-[6-(8-cikloheksil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-1 -karboksilatne kiseline, 8-Cikloheksil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, Terc-butil estar 4-[6-(8-ciklopropil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-l-karboksilatne kiseline, 8-Ciklopropil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-2-(piridin-2,6-ildiamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-5-metil-2-(piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-5-metil-2-[5-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-2-ilamino]- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-Ciklopentil-6-(l-etoksi-vinil)-5-mctil-2-[5-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino] -8H-pirido [2,3 -d]pirimidin-7 -on, Terc-butil estar (l-{6-[8-ciklopentil-6-(l-etoksi-vinil)-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il}-pirolidin-3-il)-karbamatne kiseline, 6-Acetil-8-ciklopentil-2-(4-hidroksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,3']bipiridinil-6'-ilamino)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, Terc-butil estar 4-[6-(6-brom-8-ciklopentil-5-metil-7-okso-7,8-dihidro- pirido[2,3-d]pirimidin-2-iilamino)-piridin-3-il]-azepan-l-karboksilatne kiseline, 6-Brom-8-ciklopentil-2-(5-[ l,4]diazepan-1 -il-piridin-2-ilamino)-5-metil-8H-pirido[2,3 -d]pirimidin-7-on, Terc-butil estar 4-{6-[8-ciklopentil-6-(l-etoksi-vinil)-5-metoksi-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3 -d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3 -il} - [ 1,4]diazepan-1 -karboksilatne kiseline, 6-Acetil-8-ciklopentil-2-(5-[l,4]diazepan-l-il-piridin-2-ilamino)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-8-ciklopentil-5-metil-2-(piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, Terc-butil estar 4- {6-[8-ciklopentil-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3 -il]-piperazin-1 -karboksilatne kiseline, 8-Ciklopentil-5-metil-2-(5-piperazin-4-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, Terc-butil estar 4-[6-(6-brom-8-ciklopentil-5-metil-7-okso-7,8-dihidro- pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-2,2-dimetil-piperazin-1 -karboksilatne kiseline, 6-Brom-8-ciklopentil-2-[5-(3,3-dimctil-piperazin-l-il)-piridin-2-iilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, Terc-butil estar 4- {6-[8-ciklopentil-6-(l -etoksi-vinil)-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il}-2,2-dimetil-piperazin-l-karboksilatne kiseline, Terc-butil estar 4-[6-(6-brom-8-ciklopentil-5-metil-7-okso-7,8-dihidro- pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-2,6-dimetil-piperazin-l-karboksilatne kiseline, 6-Brom-8-ciklopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-l-il)-piridin-2-iilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, Terc-butil estar 4- {6-[8-ciklopentil-6-( 1 -etoksi-vinil)-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il} -2,6-dimetil-piperazin-1 -karboksilatne kiseline, 8-Ciklopentil-6-( 1 -etoksi-vinil)-5-metil-2-(5-morfolin-4-il-piridin-2-ilamino)- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-5-metil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,3']bipiridinil-6,-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-Ciklopentil-6-(l-etoksi-vinil)-5-metil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,3']bipiridinil-6'-ilamino)-8H-pirido[2,3 -d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-8-ciklopentil-5-metil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,3']bipiridinil-6'-ilamino)-8H-pirido[2,3 -d]pirimidin-7-on, Terc-butil estar 4- {6-[8-ciklopentil-6-(2-etoksi-etil)-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il} -piperazin-1 -karboksilatne kiseline, 8-Ciklopentil-6-(2-etoksi-etil)-2-(5-piperazin-l-il-piridin-3-ilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, Terc-butil estar 4- {6-[8-ciklopentil-6-(2-metoksi-etoksimetil)-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il} -piperazin-1 -karboksilatne kiseline, 8-Ciklopentil-6-(2-metoksi-etoksimetil)-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, Terc-butil estar 4-[6-(8-ciklopentil-6-etoksimetil-7-okso-7,8-dihidro- pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-l -karboksilatne kiseline, 8-Ciklopentil-6-etoksimetil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, Terc-butil estar 4-[6-(8-ciklopentil-6-metoksimetil-7-okso-7,8-dihidro- pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-l-karboksilatne kiseline, 8-Ciklopentil-6-metoksimetil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-2-[5-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-Ciklopentil-6-etoksimetil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,3,]bipiridinil-6'-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-Ciklopentil-6-etoksimetil-2-(5-morfolin-4-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, Benzil estar [8-ciklopentil-7-okso-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,3']bipiridinil-6'-ilamino)-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-ilmetil]-karbamatne kiseline, 8-Ciklopentil-2-[5-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-2-ilamino]-6-(l-etoksi-vinil)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-8-ciklopentil-2-[5-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-Ciklopentil-5-metil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-6-propionil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-2-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-5-metil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-Ciklopentil-6-fluoro-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on hidrohlorid, 8-Ciklopentil-6-metil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on hidrohlorid, 8-Ciklopentil-6-izobutoksi-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on hidrohlorid, 6-Benzil-8-ciklopentil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on hidrohlorid, 8-Cildopentil-6-hidroksimetil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on hidrohlorid, Etil estar 2-[5-(4-terc-butoksikarbonil-piperazin-1 -il)-piridin-2-ilamino]-8-ciklopentil-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karboksilatne kiseline, 6-Acetil-8-ciklopentil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-8-ciklopentil-5-metil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-5-metil-2-(piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-2-(piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-ilamino]- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-2-[5-(3,3-dimetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-ilamino]- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-2-[5-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-[5-(3-Amino-pirolidin-l-il)-piridin-2-ilamino]-6-brom-8-ciklopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-2-[5-(3-etilamino-pirolidin-l-il)-piirdin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-2-(5-pirolidin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2- {5-[3-( 1 -Amino-1 -metil-etil)-pirolidin-1 -il]-piridin-2-ilamino} -6-brom-8-ciklopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, l-[6-(6-Brom-8-ciklopentil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-pirolidin-2-karboksilatna kiselina, 6-Brom-8-ciklopentil-2-[5-(4-dietilamino-butilamino)-piridin-2-ilamino]- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-8-ciklopentil-2-[5-(3-etilamino-pirolidin-l-il)-piridin-2-ilamino]- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-8-ciklopentil-5-metil-2-(5-pirolidin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-2- {5-[3-( 1 -amino-1 -metil-etil)-pirolidin-1 -il]-piridin-2-ilamino} -8-ciklopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 1- [6-(6-Acetil-8-ciklopentil-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-pirolidin-2-karboksilatna kiselina, 6-Acetil-8-ciklopentil-2-[5-(4-dietilamino-butilamino)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-Ciklopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-6-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-Ciklopentil-2-[5-(3,3-dimetil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-6-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-Ciklopentil-6-etil-2-[5-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-6-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2- [5-(3-Amino-pirolidin-l-il)-piridin-2-ilamino]-8-ciklopentil-6-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-Ciklopentil-6-etil-2-[5-(3-etilamino-pirolidinl-l-il)-piridin-2-ilamino]-6-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-Ciklopentil-6-etil-2-(5-pirolidin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-{5-[3-(l-Amino-l-metil-etil)-pirolidin-l-il]-piridin-2-ilamino}-8-ciklopentil-6-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, l-[6-(8-Ciklopentil-6-etil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-pirolidin-2-karboksilatna kiselina, 8-Ciklopentil-2-[5-(4-dietilamino-butilamino)-piridin-2-ilamino]-6-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Benzil-8-ciklopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Benzil-8-ciklopentil-2-[5-(33-dimetil-piperazin-l-il)-piirdin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Benzil-8-ciklopentil-2-[5-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-[5-(3-Amino-pirolidin-l-il)-piridin-2-ilamino]-6-benzil-8-ciklopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Benzil-8-ciklopentil-2-[5-(3-etilamino-pirolidin-l-il)-piirdin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3 -d]pirimidin-7 -on, 6-Benzil-8-ciklopentil-2-(5-pirolidin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2- {5-[3-( 1 -Amino-1 -metil-etil)-pirolidin-1 -il]-piridin-2-ilamino} -6-benzil-8-ciklopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 1- [6-(6-Benzil-8-ciklopentil-7-okso-7,8-dihidro-piirdo[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-pirolidin-2-karboksilatna kiselina, 6-Benzil-8-ciklopentil-2-[5-(4-dietilamino-butilamino)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-Ciklopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-6-hidroksimetil-8H-pirido[2,3 -d]pirimidin-7-on, 8-Ciklopentil-2-[5-(3,3-dimetil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-6-hidroksimetil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-Ciklopentil-6-hidroksimetil-2-[5-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2- [5-(3-Amino-pirolidin-l-il)-piridin-2-ilamino]-8-ciklopentil-6-hidroksimetil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-Ciklopentil-2-[5-(3-etilamino-pirolidin-l-il)-piridin-2-ilamino]-6-hidroksimetil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-Ciklopentil-6-hidroksimetil-2-(5-pirolidin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-{5-[3-(l-Amino-l-metil-etil)-pirolidin-l-il]-piridin-2-ilamino}-8-ci^^ hidroksimetil-8H-pirido[2,3-d]pirirnidin-7-on, l-[6-(8-Ciklopentil-6-hidroksimetil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-pirolidin-2-karboksilatna kiselina, 8-Ciklopentil-2-[5-(4-dietilamino-butilamino)-piridin-2-ilamino]-6-hidroksimetil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Amino-8-ciklopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Amino-8-ciklopentil-2-[5-(3,3-dimetil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Amino-8-ciklopentil-2-[5-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Amino-2-[5-(3-amino-pirolidin-l-il)-piridin-2-ilamino]-8-ciklopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Amino-8-ciklopentil-2-[5-(3-etilamino-pirolidin-1 -il)-piridin-2-ilamino]- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Amino-8-ciklopentil-2-(5-pirolidin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Amino-2-{5-[3-(l-amino-l-metil-etil)-pirolidin-l-il]-piirdin-2-ilamino}-8-ciklopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, l-[6-(6-Amino-8-ciklopentil-7-okso-7,8-dihidro-piirdo[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-pirolidin-2-karboksilatna kiselina, 6-Amino-8-ciklopentil-2-[5-(4-dietilamino-butilamino)-piirdin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,3'[bipiridinil-6'-ilamino)- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-2-(5-morfolin-4-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-2-(5-dietilamino-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-{5-[Bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-piirdin-2-ilamino}-6-brom-8-ciWopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-{5-[Bis-(2-metoksi-etil)-amino]-piridin-2-ilamino}-6-brom-8-ciklopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-[5-(2-Amino-etilamino)-piridin-2-ilamino]-6-brom-8-ciklopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-2-(5-dimetilamino-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, N-[6-(6-Brom-8-ciklopentil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[23-d]pirirnidin-2-ilarnino)-piridin-3-il]-N-metil-acetamid, 6-Brom-8-ciklopentil-2-[5-(2-metoksi-etoksi)-piirdin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-2-[5-(2-metoksi-etoksimetil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-2-[5-(2-dietilamino-etoksi)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-2-(5-pirolidin-141-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciWopentil-2-(6-metil-5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-5-metil-2-(3,4,5,6-tetTahidro-2H-[l,3nbipiridinil-6'-ilamino)-8H-pirido[2,3 -d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-2-(5-dietilamino-piridin-2-i]amino)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-{5-[Bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-piridin-2-ilamino}-6-brom-8-ciklopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-[5-(2-Amino-etilamino)-piirdin-2-ilamino]-6-brom-8-cikJopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-2-(5-dimetilamino-piridin-2-ilamino)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, N-[6-(6-Brom-8-ciklopentil-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]piirmidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-N-metil-acetamid, 6-Brom-8-ciklopentil-2-[5-(2-metoksi-etoksi)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-2-[5-(2-metoksi-etoksimetil)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-2-[5-(2-dietilamino-etoksi)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-5-metil-2-(5-pirolidin4-il-piirdin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-5-metil-2-(6-metil-5-piperazin-l-il-piirdin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3 -d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-8-ciklopentil-5-metil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[13]bipiridinil-6'-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-8-ciklopentil-2-(5-dietilamino-piridin-2-ilamino)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-2-{54bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-piridin-2-ilamino}-8-ciklopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-2-[5-(2-amino-etilamino)-piridin-2-ilamino]-8-ciklopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-8-ciklopentil-2-(5-dimetilamino-piridin-2-ilamino)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, N-[6-(6-Acetil-8-cikJopentil-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-en-metil-acetamid, 6-Acetil-8-cildopentil-2-[5-(2-metoksi-etoksi)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-8-ciklopentil-2-[5-(2-metoksi-etoksimetil)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3 -d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-8-ciklopentil-2-[5-(2-dietilamino-etoksimetil)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-8-ciWopentil-5-metil-2-(5-pirolidin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-8-ciklopentil-5-metil-2-(6-raetil-5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-8-ciklopentil-2-(3A5,6-tetrahidro-2H-[l,3]bipiridinil-6'-ilamino)- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-8-ciklopentil-2-(5-morfolin-4-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-8-cildopentil-2-(5-dietilamino-piirdin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-2-{5-[bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-piridin-2-ilamino}-8-ciklopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-2-{5-[bis-(2-metoksi-etil)-amino]-piridin-2-ilamino}-8-ciklopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-2-[5-(2-amino-etilamino)-piridin-2-ilamino]-8-ciklopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-8-ciklopentil-2-(5-dimetilamino-piridin-2-ilarnino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, N-[6-(6-Acetil-8-ciklopentil-7-okso-7,8-dihidro-piirdo[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-N-metil-acetamid, 6-Acetil-8-ciklopentil-2-[5-(2-metoksi-etoksi)-piridin-2-ilarriino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-8-cildopentil-2-[5-(2-metoksi-etoksimetil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-8-ciklopentil-245-(2-dietilamino-etoksi)-piridin-2-ilarnino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-8-ciklopentil-2-(5-pirolidin4-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-8-ciklopentil-2-(6-metil-5-piperazin-l-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-2-[5-(2-metoksi-etoksi)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-2-[5-(2-metoksi-etilamino)-piirdin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-(5-Azetidin-l-il-piridin-2-ilamino)-6-brom-8-ciklopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-(5-Azepan-l-il-piirdin-2-ilamino)-6-brom-8-ciklopentil-8H-piirdo[2,3-d]pirimidin-7-on, N-[6-(6-Brom-8-ciklopentil-2-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-acetamid, 6-Brom-8-ciklopentil-2-(5-fenilam 7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-2-[5-(4-lfuoro-benzilamino)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, N-[6-(6-Brom-8-ciklopentiI-7-okso-7,8-dihidro-pirido[23-d]piirraidin-2-ilarnino)-piridin-3-il]-metansulfonamid, 6-Brom-8-ciklopentil-2-(5-metansulfonil-piridin-2-iIamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-2-(5-fenil-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Amino-8-ciklopentil-2-[5-(2-metoksi-etoksi)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Amino-8-ciklopentil-2-[5-(2-metoksi-etilamino)-piirdin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Amino-2-(5-azetidin-l-il-piridin-2-ilamino)-8-ciklopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Amino-2-(5-azepan-l-il-piridin-2-ilamino)-8-ciklopentil-8H-piirdo[2,3-d]pirimidin-7-on, N[6-(6-Amino-8-ciklopentil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[23-d]piirmidin-2-iiarnino)-piridin-3-il]-acetamid, 6-Amino-8-ciklopentil-2-(5-fenilamino-piirdin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin 7-on, 6-Amino-8-ciklopentil-2-[5-(4-lfuoro-benzilamino)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, N[6-(6-Amino-8-ciklopentil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[23-d]pirimidin-2-iiamino)-piridin-3-il]-metansulfonamid, 6-Amino-8-ciklopentil-2-(5-metansulfonil-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Amino-8-ciklopentil-2-(5-fenil-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-8-ciklopentil-2-[5-(2-rnetoksi-etoksi)-piridin-2-ilarriino]-5-metil-8H-pirido[2,3 -d]piriraidin-7-on, 6-Acetil-8-cikIopentil-2-[5-(2-metoksi-etilamino)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-2-(5-azetidin-l-il-piirdin-2-ilamino)-8-ciklopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-2-(5-azepan-l-il-piridin-2-ilamino)-8-ciklopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, N-[6-(6-Acetil-8-ciklopentil-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-acetamid, 6-Acetil-8-ciklopentil-5-metil-2-(5-fenilamino-piirdin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-8-ciklopentil-2-[5-(4-fluoro-benzilamino)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, N-[6-(6-Acetil-8-ciklopentil-5-metil-7-okso-7)8-dihidro-pirido[2,3-d]piirrnidin-2-ilamino)-piridin-3 -i 1] -metansulfonamid, 6-Acetil-8-cildopentil-2-(5-metansulfonil-piridin-2-ilamino)-5-meti]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-8-ciklopentil-5-metil-2-(5-fenil-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Benzil-8-ciklopentil-2-[5-(2-metoksi-etoksi)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimi din-7-on, 6-Benzil-8-ciklopentil-2-[5-(2-metoksi-etilamino)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-(5-Azetidin-l-il-piridin-2-ilamino)-6-benzil-8-ciklopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-(5-Azepan-l-il-piridin-2-ilamino)-6-benzil-8-ciklopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, N-[6-(6-Benzil-8-ciklopentil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-acetamid, 6-Benzil-8-ciklopentil-2-(5-fenilamino-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[23-d]pirimidin-7-on, 6-Benzil-8-ciklopentil-2-[5-(4-fluoro^ d]pirimidin-7-on, N-[6-(6-Benzil-8-ciklopentil-7-okso-7,8-dihidro-piirdo[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-metansulfonamid, 6-Benzil-8-ciklopentil-2-(5-metansulfonil-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Benzil-8-ciklopentil-2-(5-fenil-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-Ciklopentil-6-hidroksimetil-2-[5-(2-metoksi-etoksi)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-Ciklopentil-6-hidroksimetil-2-[5-(2-metoksi-etilamino)-piirdin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-(5-Azetidin-l-il-piridin-2-ilamino)-8-ciklopentil-6-hidroksimetil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-(5-Azepan-1 -il-piirdin-2-ilamino)-8-ciklopentil-6-hidroksimetil-8H-pirido[2,3 - d]pirimidin-7-on, N-[6-(8-Ciklopentil-6-hidroksimetil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]piirmidin-2-ilamino)-piridin-3 -il] -acetamid, 8-Ciklopentil-6-hidroksimetiI-2-(5-fenilamino-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-Ciklopentil-2-[5-(4-fluoro-benzilamino)-piridin-2-ilamino]-6-hidroksimetil-8H-pirido[2,3 -d]pirimidin-7-on, N-[6-(8-Ciklopentil-6-hidroksirnetil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridm-3-il]-metansulfonamid, 8-Ciklopentil-6-hidroksimetil-2-(5-metansulfonil-piirdin-2-ilamino)-8 d]pirimidin-7-on, 8-Ciklopentil-6-hidroksimetil-2-(5-fenil-piridin-2-ilamino)-8H-pjrido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-Ciklopentil-6-etil-2-[5-(2-metoksi-etoksi)-piirdin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-Ciklopentil-6-etil-2-[5-(2-metoksi-etilamino)-piridin-2-ilarnino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-(5-Azetidin-l-il-piridin-241amino)-8-ciklopentil-6-etil-8H-piirdo[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-(5-Azepan-l-il-piridin-2-ilamino)-8-ciklopentil-6-etil-8H-pirido[2,3-d]piriraidin-7-on, N-[6-(8-Ciklopentil-6-etil-7-okso-7,8-dihidro-piirdo[23-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-iI]-acetamid, 8-Ciklopentil-6-etil-2-(5-fenilamino-piridin-2-iIamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-CikJopentil-2-[5-(4-fluoro-benzilamino)-piridin-2-ilamino]-6-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, N-[6-(8-Ciklopentil-6-etil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirirrudin-2-ilarnino)-piridin-3-il]-metansulfonamid, 8-Ciklopentil-6-etil-2-(5-metansulfonil-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[23-d]pirimidin-7-on, 8-Ciklopenti]-6-etil-2-(5-fenil-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[23-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-2-[5-(piperazin-l-karbonil)-piridm-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-l-karbonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3 -d]pirimidin-7-on, 2-[5-(3-Amino-pirolidin-l-karbonil)-piridin-2-ilamino]-6-brom-8-ciklopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-2-[5-(morfolin-4-karbonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-5-metil-245-(piperazin-l-karbonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-l-karbonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-[5-(3-Amino-pirolidin-l-karbonil)-piridin-2-ilamino]-6-brom-8-ciklopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-5-metil-2-[5-(morfolin-4-karbonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-8-ciklopentil-5-metil-2-[5-(piperazin-1 -karbonil)-piridin-2-ilamino]- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-8-ciklopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-l-karbonil)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-2-[5-(3-amino-pirolidin-l-karbonil)-piridin-2-ilamino]-8-ciklopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-8-ciklopentil-5-metil-2-[5-(morfolin-4-karbonil)-piridin-2-ilamino]- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-Ciklopentil-6-etil-2-[5-(piperazin-l-karbonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-Ciklopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-l-karbonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3 -d]pirimidin-7-on, 2-[5-(3-Amino-pirolidin-l-karbonil)-piirdin-2-ilamino]-8-cildopentil-6-etil-8H-pirido[2,3 -d]pirimidin-7-on, 8-Ciklopentil-6-etil-2-[5-(morfolin-4-karbonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-2-[5-(piperazin-l-sulfonil)-piirdin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-cikIopentil-2-[5-(morfolin-4-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-[5-(3-Amino-pirolidin-l-sulfonil)-piirdin-2-ilamino]-6-brom-8-ciklopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-l-sulfonil)-piridin-2-ilamin^ pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-5-metil-2-[5-(piperazin-l-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-8H pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-5-metil-2-[5-(morfolin-4-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3 -d]pirimidin-7 -on, 2-[5-(3-Amino-pirolidin-l-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-6-brom-8-ciklopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-l-sulfonil)-piridin-2-ilaraino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-Ciklopentil-6-etil-2-[5-(piperazin-l-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-Ciklopentil-6-etil-2-[5-(morfolin-4-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-[5-(3-Amino-pirolidin-l-sulfonil)-piirdin-2-ilamino]-8-ciklopentil-6-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-Ciklopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-l-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-6-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-8-ciklopentil-5-metil-2-[5-(piperazin-1 -sulfonil)-piridin-2-ilamino]- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-8-ciklopentil-5-metil-2-[5-(morfolin-4-sulfonil)-piridin-2-ilamino]- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-2-[5-(3-amino-pirolidin-l-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-8-ciklopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-8-ciklopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-l-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, i 6-Acetil-8-ciklopentil-5-metil-2-([l,6]naftiridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-8-cikJopentil-2-[5-(l, 1 -diokso-116-tiomorfolin-4-il)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-Ciklopentil-6-hidroksimetil-5-metil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-2-(3-hloro-5-piperazin-l-il-piridin-2-ilarnino)-8-ciklopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 4-[6-Acetil-5-metil-7-okso-2-(piridin-2-ilamino)-7H-pirido[2,3-d]pirirnidin-8-il]-cikloheksankarboksilatna kiselina, 4-[6-Acetil-2-(5-dimetiIamino-piridin-2-ilamino)-5-metil-7-okso-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il]-cikloheksankarboksilatna kiselina, 6-Brom-8-ciklopentil-5-metil-2-[5-(piperazin-l-suIfonil)-piridin-2-ilamino]- 8H-pirido [2,3 -d]pirimidin-7 -on, 6-(8-Ciklopentil-6-etil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-3-piperazin-1 -il-piridin-2-karboksilatna kiselina, 2- (6-Acetil-5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8-ciklopentil-6-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 3- {2-[6-(8-Ciklopentil-6-etil-7-okso-7,8-dihidro-piirdo[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-iloksi]-etoksi} -propionatna kiselina, [6-(8-Ciklopentil-6-etil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-iloksi]-acetatna kiselina, 8-Ciklopentil-2-(5-{2-[2-(5-metil-piridin-2-il)-etoksi]-etoksi}-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3 -d]pirimidin-7-on, 2-[5-(3-Benzensulfonil-propoksi)-piridin-2-ilamino]-8-ciklopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-Ciklopentil-6-etil-2-{5-[2-(2-metoksi-etoksi)-etoksi]-piirdin-2-ilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-Ciklopentil-2-(5-{[3-(3,5-dimetil-piperazin-l-il)-propil]-metil-amino}-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-Ciklopentil-2- {5-[(3-imidazol-1 -il-propil)-metil-amino]-piirdin-2-ilamino} -8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-5-metil-2-(5-metil-2-piridin-2-ilamino)-8-piperidin-4-il-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-2-[5-(3,4-dihidroksi-pirolidin4-il)-piirdin-2-ilamino]-8-metoksimetiU metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on.
7. Jedinjenje prema zahtevu 6, naznačeno time, što je izabrano iz grupe koju čine: 8-Ciklopentil-2-(piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on hidrohlorid, 8-Ciklopentil-6-etil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on hidrohlorid, Hidrohlorid etil estra 8-ciklopentil-7-okso-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]piirmidin-6-karboksilatne kiseline, 6-Amino-8-ciklopentil-2-(5-piperazin-]-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on hidrohlorid, 6-Brom-8-ciklopentil-2-[5-((R)-l-metil-l-pirolidin-2-il)-piridin-2-ilamino]- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on hidrohlorid, 6-Brom-8-cikloheksil-2-(piirdin-2-il-amino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-2-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-5-metil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-Ciklopentil-6-fluoro-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on hidrohlorid, 8-Ciklopentil-6-metil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on hidrohlorid, 8-Ciklopentil-6-izobutoksi-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on hidrohlorid, 6-Benzil-8-ciklopentil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on hidrohlorid, 8-CikJopentil-6-hidroksimetil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on hidrohlorid, Etil estar 2-[5-(4-terc-butoksikarbonil-piperazin-1 -il)-piridin-2-ilamino]-8-ciklopentil-5-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karboksilatne kiseline, 6-Acetil-8-ciklopentil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Acetil-8-ciklopentil-5-metil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-Brom-8-ciklopentil-5-metil-2-(piridin-2-ilamino)-8H-pirido[23-d]pirimidin-7-on, i 6-brom-8-cik]opentil-2-(piirdin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on.
8. Jedinjenje 6-Acetil-8-ciklopentil-5-metil-2-(5-piperazin-l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on.
9. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1 za proizvodnju leka za lečenje oboljenja ili stanja izazvanih abnormalnom proliferacijom ćelija kod sisara, uključujući čoveka.
10. Upotreba prema zahtevu 9, naznačena time, što je oboljenje ili stanje koje se tretira izabrano iz grupe koju čine vaskularna proliferacija glatkih mišića povezana sa aterosklerozom, posthirurška vaskularna stenoza i restenoza i endometrioza.
11. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1 za proizvodnju leka za lečenje oboljenja ili stanja izazvanih infekcijama odabranim iz grupe koju čine virusne infekcije kao što su DNK virusi, kao herpesi i RNK virusi kao HIV i gljivične infekcije kod sisara.
12. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1 za proizvodnju leka za lečenje oboljenja izabranih iz grupe koju čine: autoimune bolesti izabrane iz grupe koja obuhvata psorijazu, inflamaciju kao reumatoidni artritis, lupus, dijabetes tipa 1, dijabetičnu nefropatiju, multiple sklerozu, glomerulonefritis, odbacivanje transplantiranog organa, uključujući domaćinversusgrafit oboljenje kod sisara, uključujući čoveka.
13. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1 za proizvodnu leka za lečenje neurodegenerativnih oboljenja, kao stoje Alchajmerova bolest kod sisara, uključujući čoveka.
14. Upotreba prema zahtevu 9, naznačena time, što je abnormalna proliferacija ćelija, kancer izabran iz grupe koju čine: kancer dojke, ovarijuma, cerviksa, prostate, testisa, ezofagusa, stomaka, kože, pluća, kostiju, kolona, pankreasa, tiroide, bilijarnih pasaža, bukalne duplje i faringsa (oralno), usne, jezika, usta, faringsa, tankog creva, kolon-rektuma, debelog creva, rektuma, mozga i centralnog nervnog sistema, glioblastomu, neuroblastomu, keratokantomu, epidermoidni karcinom, karcinom velike ćelije, adenokarcinom, adenom, adenokarcinom, folikulami karcinom, nediferencirani karcinom, papilarai karcinom, seminom, melanom, sarkom, karcinom bešike, karcinom jetre, karcinom bubrega, mijeloidna oboljenja, limfoidna oboljenja, Hodgkin's-ovog kancer , kancer ćelije folikule dlake i leukemija.
YUP-598/04A 2002-01-22 2003-01-10 2-(piridin-2-ilamino)-pirido(2,3-d)pirimidin-7-oni RS51044B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35087702P 2002-01-22 2002-01-22
PCT/IB2003/000059 WO2003062236A1 (en) 2002-01-22 2003-01-10 2-(PYRIDIN-2-YLAMINO)-PYRIDO[2,3d]PYRIMIDIN-7-ONES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS59804A RS59804A (sr) 2006-12-15
RS51044B true RS51044B (sr) 2010-10-31

Family

ID=27613435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-598/04A RS51044B (sr) 2002-01-22 2003-01-10 2-(piridin-2-ilamino)-pirido(2,3-d)pirimidin-7-oni

Country Status (52)

Country Link
US (4) US6936612B2 (sr)
EP (1) EP1470124B1 (sr)
JP (1) JP4291696B2 (sr)
KR (2) KR20060111716A (sr)
CN (3) CN101906104B (sr)
AP (1) AP1767A (sr)
AR (2) AR038814A1 (sr)
AT (1) ATE314370T1 (sr)
AU (1) AU2003237009B2 (sr)
BE (1) BE2017C005I2 (sr)
BR (2) BR122016021801B8 (sr)
CA (1) CA2473026C (sr)
CO (1) CO5700765A2 (sr)
CR (1) CR20120129A (sr)
CY (2) CY1105686T1 (sr)
DE (1) DE60303009T2 (sr)
DK (1) DK1470124T3 (sr)
DO (1) DOP2003000561A (sr)
EA (1) EA007395B3 (sr)
EC (2) ECSP045201A (sr)
ES (1) ES2251677T3 (sr)
FR (1) FR17C1012I2 (sr)
GE (1) GEP20063909B (sr)
GT (1) GT200300005A (sr)
HN (1) HN2003000039A (sr)
HR (1) HRP20040660B1 (sr)
HU (2) HUS1700009I1 (sr)
IL (3) IL162721A0 (sr)
IS (1) IS2423B (sr)
LT (1) LTC1470124I2 (sr)
LU (1) LUC00009I2 (sr)
MA (1) MA27166A1 (sr)
ME (1) MEP46108A (sr)
MX (1) MXPA04005939A (sr)
MY (1) MY134818A (sr)
NI (1) NI200300008A (sr)
NL (1) NL300863I2 (sr)
NO (2) NO329350B1 (sr)
NZ (1) NZ534069A (sr)
OA (1) OA12755A (sr)
PA (1) PA8563701A1 (sr)
PE (1) PE20030975A1 (sr)
PL (2) PL220952B1 (sr)
RS (1) RS51044B (sr)
SI (1) SI1470124T1 (sr)
SV (1) SV2004001459A (sr)
TN (1) TNSN04126A1 (sr)
TW (1) TWI343920B (sr)
UA (1) UA79444C2 (sr)
UY (1) UY27617A1 (sr)
WO (1) WO2003062236A1 (sr)
ZA (1) ZA200404840B (sr)

Families Citing this family (327)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7053070B2 (en) * 2000-01-25 2006-05-30 Warner-Lambert Company Pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,7-diamine kinase inhibitors
EP1417207B1 (en) * 2000-08-04 2005-08-31 Warner-Lambert Company Llc Process for preparing 2-(4-pyridyl) amino-6-dialkyloxyphenyl-pyrido(2,3-d)pyrimidin-7-ones
US6960662B2 (en) * 2000-08-04 2005-11-01 Warner-Lambert Company Process for preparing 2-(4-pyridyl)amino-6-dialkyloxyphenyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
CZ20032416A3 (cs) * 2001-02-12 2004-07-14 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-Substituované pyridopyrimidiny
JP4166991B2 (ja) * 2001-02-26 2008-10-15 田辺三菱製薬株式会社 ピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体
US20030100572A1 (en) * 2001-06-21 2003-05-29 Ariad Pharmaceuticals,Inc. Novel pyridopyrimidones and uses thereof
US20050154046A1 (en) * 2004-01-12 2005-07-14 Longgui Wang Methods of treating an inflammatory-related disease
DE60303009T2 (de) 2002-01-22 2006-07-13 Warner-Lambert Co. Llc 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
RU2324695C2 (ru) 2002-08-06 2008-05-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг 6-АЛКОКСИПИРИДОПИРИМИДИНЫ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АКТИВНОСТЬЮ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ МАР р38
US7112676B2 (en) 2002-11-04 2006-09-26 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
EP1571146A4 (en) 2002-12-10 2010-09-01 Ono Pharmaceutical Co NITROGENIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR MEDICAL USE
CN100497339C (zh) 2003-04-10 2009-06-10 霍夫曼-拉罗奇有限公司 嘧啶并化合物
JP4053073B2 (ja) * 2003-07-11 2008-02-27 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 選択的ｃｄｋ４阻害剤のイセチオン酸塩
NZ544756A (en) 2003-07-22 2009-09-25 Astex Therapeutics Ltd 3,4-Disubstituted 1H-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (CDK) and glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) modulators
SG145695A1 (en) * 2003-07-29 2008-09-29 Xenon Pharmaceuticals Inc Pyridyl derivatives and their use as therapeutic agents
WO2005047284A1 (en) * 2003-11-13 2005-05-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydroxyalkyl substituted pyrido-7-pyrimidin-7-ones
JP2007513967A (ja) * 2003-12-11 2007-05-31 セラヴァンス， インコーポレーテッド 変異レセプターチロシンキナーゼが駆動する細胞増殖性疾患の処置において使用するための組成物
CN1918158B (zh) * 2004-02-14 2011-03-02 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
JP2007523151A (ja) * 2004-02-18 2007-08-16 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー ２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
WO2005094830A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
JP4163738B2 (ja) * 2004-06-11 2008-10-08 日本たばこ産業株式会社 癌の治療用の５−アミノ−２，４，７−トリオキソ−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド’２，３−ｄ！ピリミジン誘導体及び関連化合物
US7378423B2 (en) 2004-06-11 2008-05-27 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
CA2586761A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Genzyme Corporation Methods of treating diabetes mellitus
US20060142312A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Pfizer Inc C6-aryl and heteroaryl substituted pyrido[2,3-D] pyrimidin-7-ones
EP1845973B1 (en) * 2005-01-21 2015-08-12 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
AU2006207321B2 (en) * 2005-01-21 2012-09-06 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
EP1845975A1 (en) * 2005-01-21 2007-10-24 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors and further antitumor agents
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8680092B2 (en) 2005-02-25 2014-03-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic compound and medicinal use thereof
MY145343A (en) * 2005-03-25 2012-01-31 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PE20061193A1 (es) * 2005-03-25 2006-12-02 Glaxo Group Ltd DERIVADOS DE 3,4-DIHIDROPIRIMIDO[4,5-d]PIRIMIDIN-2-[1H]-0NA COMO INHIBIDORES DE QUINASA p38
RS52711B (sr) 2005-05-10 2013-08-30 Incyte Corporation Modulatori indolamin 2,3-dioksigenaze i postupci upotrebe istih
KR100734837B1 (ko) * 2005-09-16 2007-07-03 한국전자통신연구원 다중 생체 인식 시스템 및 그 방법
WO2007036791A1 (en) * 2005-09-28 2007-04-05 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrido-pyridimidine derivatives useful as antiinflammatory agents
US8044062B2 (en) * 2005-10-07 2011-10-25 Exelixis, Inc. Substituted pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one inhibitors of phospatidylinositol 3-kinase alpha
US8247408B2 (en) * 2005-10-07 2012-08-21 Exelixis, Inc. Pyridopyrimidinone inhibitors of PI3Kα for the treatment of cancer
US20090142337A1 (en) * 2006-05-08 2009-06-04 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical Combinations of Diazole Derivatives for Cancer Treatment
EP2032134B1 (en) 2006-05-09 2015-06-24 Genzyme Corporation Methods of treating fatty liver disease comprising inhibiting glucosphingolipid synthesis
RU2009108006A (ru) * 2006-09-08 2010-10-20 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Синтез 2-(пиридин-2-иламино)-пиридо[2, 3-d]пиримидин-7-онов
GEP20115306B (sr) 2006-09-15 2011-10-10 Pfizer Prod Inc
WO2008150260A1 (en) * 2007-06-06 2008-12-11 Gpc Biotech, Inc. 8-oxy-2-aminopyrido (2, 3-d) pyrimidin-7-one derivatives as kinase inhibitors and anticancer agents
BRPI0715566A2 (pt) * 2006-10-16 2013-07-02 Gpc Biotech Inc composto, prà-droga, composiÇço farmacÊutica, uso de um composto, mÉtodo para inibir a proliferaÇço de cÉlulas e mÉtodo para sintetizar um composto
EP1914234A1 (en) 2006-10-16 2008-04-23 GPC Biotech Inc. Pyrido[2,3-d]pyrimidines and their use as kinase inhibitors
JP2010509265A (ja) * 2006-11-09 2010-03-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー キナーゼ阻害剤としての置換６−フェニル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン誘導体及びそれの使用方法
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
KR20160085917A (ko) 2007-10-05 2016-07-18 젠자임 코포레이션 세라마이드 유도체로 다낭성 신장질환을 치료하는 방법
WO2009085185A1 (en) 2007-12-19 2009-07-09 Amgen Inc. Fused pyridine, pyrimidine and triazine compounds as cell cycle inhibitors
MX2010010975A (es) 2008-04-07 2010-11-01 Amgen Inc Amino piridinas/pirimidinas gem-disustituidas y espirociclicas como inhibidores de ciclo celular.
EP2112150B1 (en) 2008-04-22 2013-10-16 Forma Therapeutics, Inc. Improved raf inhibitors
PL2315756T3 (pl) 2008-07-08 2015-02-27 Incyte Holdings Corp 1,2,5-oksadiazole jako inhibitory 2,3-dioksygenazy indoloaminy
WO2010014554A1 (en) 2008-07-28 2010-02-04 Genzyme Corporation Glucosylceramide synthase inhibition for the treatment of collapsing glomerulopathy and other glomerular disease
KR101353857B1 (ko) * 2008-08-22 2014-01-21 노파르티스 아게 Ｃｄｋ 억제제로서 피롤로피리미딘 화합물
JP2012504646A (ja) * 2008-10-01 2012-02-23 ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル 選択的サイクリン依存性キナーゼ４／６阻害剤を用いた化学療法化合物に対する造血系の防護
CN102231983A (zh) * 2008-10-01 2011-11-02 北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校 使用选择性细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂对抗电离辐射的造血防护
US8309593B2 (en) 2008-10-03 2012-11-13 Genzyme Corporation 2-acylaminopropoanol-type glucosylceramide synthase inhibitors
PA8852901A1 (es) * 2008-12-22 2010-07-27 Lilly Co Eli Inhibidores de proteina cinasa
EA031116B1 (ru) 2009-04-03 2018-11-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ {3-[5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1H-ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИН-3-КАРБОНИЛ]-2,4-ДИФТОРФЕНИЛ}АМИДА ПРОПАН-1-СУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ
CA2761896A1 (en) * 2009-05-13 2010-11-18 The University Of North Carolina At Chapel Hill Cyclin dependent kinase inhibitors and methods of use
EP2474540A4 (en) * 2009-08-31 2013-03-13 Nippon Chemiphar Co GPR119 AGONIST
CA2776770A1 (en) * 2009-10-09 2011-04-14 Afraxis, Inc. 8-ethyl-6-(aryl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-ones for the treatment of cns disorders
UA105813C2 (uk) 2009-11-06 2014-06-25 Плексікон, Інк. Сполуки-інгібітори кіназ та фармацевтична композиція (варіанти)
CA2784749C (en) 2009-12-18 2017-12-12 E. Premkumar Reddy Substituted pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-ones and therapeutic uses thereof
PH12012501361A1 (en) 2009-12-31 2012-10-22 Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Cnio Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
AU2011240735B2 (en) 2010-04-13 2015-01-29 Novartis Ag Combination comprising a cyclin dependent kinase 4 or cyclin dependent kinase (CDK4/6) inhibitor and an mTOR inhibitor for treating cancer
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
US8680099B2 (en) * 2010-06-10 2014-03-25 Afraxis Holdings, Inc. 6-(ethynyl)pyrido[2,3-D]pyrimidin-7(8H)-ones for the treatment of CNS disorders
EP2580320B1 (en) 2010-06-14 2018-08-01 The Scripps Research Institute Reprogramming of cells to a new fate
DK2600719T3 (da) 2010-08-05 2014-12-15 Univ Temple 2-substituerede 8-alkyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonnitriler og anvendelser deraf
MX379532B (es) 2010-10-25 2025-03-10 G1 Therapeutics Inc Inhibidores de cdk.
US8691830B2 (en) 2010-10-25 2014-04-08 G1 Therapeutics, Inc. CDK inhibitors
WO2012068381A2 (en) 2010-11-17 2012-05-24 The University Of North Carolina At Chapel Hill Protection of renal tissues from schema through inhibition of the proliferative kisses cdk4 and cdk6
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
WO2012098387A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
PL2672967T3 (pl) 2011-02-07 2019-04-30 Plexxikon Inc Związki i sposoby modulacji kinaz i wskazania ku temu
PT2688887E (pt) 2011-03-23 2015-07-06 Amgen Inc Inibidores duais tricíclicos fusionados de cdk 4/6 e flt3
AU2012262489A1 (en) 2011-05-27 2013-04-04 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Substituted 2-benzylidene-2H-benzo[b][1,4]thiazin-3(4H)-ones, derivatives thereof, and therapeutic uses thereof
UA114906C2 (uk) * 2012-03-14 2017-08-28 Люпін Лімітед Гетероциклільні сполуки як інгібітори мек
WO2013148748A1 (en) 2012-03-29 2013-10-03 Francis Xavier Tavares Lactam kinase inhibitors
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
US9611267B2 (en) 2012-06-13 2017-04-04 Incyte Holdings Corporation Substituted tricyclic compounds as FGFR inhibitors
DK2872491T3 (da) 2012-07-11 2021-08-09 Blueprint Medicines Corp Inhibitorer af fibroblastvækstfaktorreceptoren
AU2013296237B2 (en) 2012-08-03 2019-05-16 Foundation Medicine, Inc. Human papilloma virus as predictor of cancer prognosis
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
BR112015003153A2 (pt) 2012-08-17 2017-07-04 Concert Pharmaceuticals Inc baricitinib deuterado
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
US20140199728A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Amgen Inc. Methods of using cell-cycle inhibitors to modulate one or more properties of a cell culture
PL2958916T3 (pl) * 2013-02-21 2019-01-31 Pfizer Inc. Stałe postacie selektywnego inhibitora CDK4/6
US20140271460A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 G1 Therapeutics, Inc. Highly Active Anti-Neoplastic and Anti-Proliferative Agents
US9527857B2 (en) 2013-03-15 2016-12-27 GI Therapeutics, Inc. HSPC-sparing treatments for RB-positive abnormal cellular proliferation
AU2014235462C1 (en) 2013-03-15 2018-11-01 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated palbociclib
TWI649318B (zh) 2013-04-19 2019-02-01 英塞特控股公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
WO2014183520A1 (zh) * 2013-05-17 2014-11-20 上海恒瑞医药有限公司 吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2014203129A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Combinations of benzopyran compounds, compositions and uses thereof
BR112016008849B8 (pt) 2013-10-25 2022-09-06 Blueprint Medicines Corp Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, uso dos referidos compostos e composições farmacêuticas
EP4512480A3 (en) * 2013-12-20 2025-05-07 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of cdk and erk inhibitors
CN105916848B (zh) 2013-12-31 2018-01-09 山东轩竹医药科技有限公司 激酶抑制剂及其用途
US9949976B2 (en) 2013-12-31 2018-04-24 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Kinase inhibitor and use thereof
US9695165B2 (en) 2014-01-15 2017-07-04 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
WO2015161283A1 (en) 2014-04-17 2015-10-22 G1 Therapeutics, Inc. Tricyclic lactams for use in hspc-sparing treatments for rb-positive abnormal cellular proliferation
ES2873959T3 (es) 2014-05-28 2021-11-04 Piramal Entpr Ltd Combinación farmacéutica que comprende un inhibidor de CDK y un inhibidor de tiorredoxina reductasa para el tratamiento del cáncer
US9878994B2 (en) 2014-07-24 2018-01-30 Beta Pharma Inc. 2-H-indazole derivatives as cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitors and therapeutic uses thereof
WO2016015598A1 (en) 2014-07-26 2016-02-04 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one derivatives as cdk inhibitors and uses thereof
EP3174878A4 (en) * 2014-07-31 2017-12-27 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for the preparation of palbociclib
AR101504A1 (es) * 2014-08-11 2016-12-21 Acerta Pharma Bv Combinaciones terapéuticas de un inhibidor de la btk, un inhibidor de la pi3k, un inhibidor de la jak-2, y/o un inhibidor de la cdk4/6
WO2016024249A1 (en) * 2014-08-14 2016-02-18 Sun Pharmaceutical Industries Limited Crystalline forms of palbociclib
WO2016040858A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors
WO2016040848A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors
CN105111201B (zh) * 2014-10-16 2017-01-11 上海页岩科技有限公司 5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮化合物
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
CN105622638B (zh) * 2014-10-29 2018-10-02 广州必贝特医药技术有限公司 嘧啶或吡啶并吡啶酮类化合物及其制备方法和应用
WO2016066420A1 (en) * 2014-10-29 2016-05-06 Sandoz Ag Crystalline forms of palbociclib monohydrochloride
CN105616418A (zh) * 2014-11-07 2016-06-01 江苏豪森药业集团有限公司 含有细胞周期蛋白抑制剂的药物制剂及其制备方法
EP4183806A3 (en) 2014-11-12 2023-08-02 Seagen Inc. Glycan-interacting compounds and methods of use
CN104496983B (zh) 2014-11-26 2016-06-08 苏州明锐医药科技有限公司 一种帕博西尼的制备方法
CN104447743B (zh) 2014-11-26 2016-03-02 苏州明锐医药科技有限公司 帕博西尼的制备方法
WO2016090257A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Crystal Pharmatech Inc. Salts and crystalline forms of 6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)pyrido[2,3-d] pyrimidin-7(8h)-one (palbociclib)
WO2016092442A1 (en) * 2014-12-08 2016-06-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of crystalline forms of palbociclib acetate
EP4205743A1 (en) 2014-12-31 2023-07-05 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical composition and preparation method therefor
CN105732615B (zh) * 2014-12-31 2018-05-01 山东轩竹医药科技有限公司 Cdk激酶抑制剂
CN104610254B (zh) * 2015-01-26 2017-02-01 新发药业有限公司 一种帕博赛布的低成本制备方法
CZ201589A3 (cs) 2015-02-11 2016-08-24 Zentiva, K.S. Pevné formy soli Palbociclibu
TWI690533B (zh) 2015-02-12 2020-04-11 南北兄弟藥業投資有限公司 Ｃｄｋ類小分子抑制劑的化合物及其用途
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
AU2016219822B2 (en) 2015-02-20 2020-07-09 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
AR104068A1 (es) 2015-03-26 2017-06-21 Hoffmann La Roche Combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinosítido 3-cinasa y un compuesto inhibidor de cdk4/6 para el tratamiento del cáncer
WO2016156070A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Sandoz Ag Modified particles of palbociclib
EP3078663A1 (en) 2015-04-09 2016-10-12 Sandoz Ag Modified particles of palbociclib
CN106795159B (zh) * 2015-04-22 2018-12-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种周期素依赖性蛋白激酶抑制剂的结晶形式及其制备方法
TWI696617B (zh) * 2015-04-28 2020-06-21 大陸商上海復尚慧創醫藥研究有限公司 特定蛋白質激酶抑制劑
WO2016194831A1 (ja) * 2015-05-29 2016-12-08 帝人ファーマ株式会社 ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体及びその薬学的に許容される塩
HUE047477T2 (hu) 2015-06-04 2020-04-28 Pfizer Palbociclib szilárd dózisformái
CN104892604B (zh) * 2015-06-19 2016-08-24 北京康立生医药技术开发有限公司 一种cdk4抑制剂的合成方法
CN106699785A (zh) * 2015-07-13 2017-05-24 南开大学 作为CDK4/6抑制剂的2-(N-氧化吡啶-2基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物
US10526326B2 (en) 2015-08-05 2020-01-07 Ratiopharm Gmbh Crystalline form and acetic acid adducts of palbociclib
CN105085517B (zh) * 2015-08-06 2016-11-23 天津华洛康生物科技有限公司 一种结晶型帕博西尼游离碱水合物及其制备方法
CN105130986B (zh) * 2015-09-30 2017-07-18 广州科擎新药开发有限公司 嘧啶或吡啶并吡啶酮类化合物及其应用
HU230962B1 (hu) 2015-10-28 2019-06-28 Egis Gyógyszergyár Zrt. Palbociclib sók
CN106632311B (zh) 2015-11-02 2021-05-18 上海科胜药物研发有限公司 一种帕博西尼晶型a和晶型b的制备方法
CN108463248B (zh) 2015-11-12 2022-10-21 西雅图基因公司 聚糖相互作用化合物及使用方法
CN105418603A (zh) * 2015-11-17 2016-03-23 重庆莱美药业股份有限公司 一种高纯度帕布昔利布及其反应中间体的制备方法
CN106810536A (zh) * 2015-11-30 2017-06-09 甘李药业股份有限公司 一种蛋白激酶抑制剂及其制备方法和医药用途
JP6951767B2 (ja) * 2015-12-13 2021-10-20 ハンジョウ イノゲート ファーマ カンパニー リミテッドＨａｎｇｚｈｏｕ Ｉｎｎｏｇａｔｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 抗癌薬として使用される複素環式化合物
EP3398947B1 (en) 2015-12-31 2024-08-28 Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd. Nitrogen-containing fused heterocyclic compound, as well as preparation method, intermediate, composition and application thereof
CN105418609B (zh) * 2015-12-31 2017-06-23 山东大学 4‑(1,2,3‑三氮唑取代苯胺基)‑吡啶骈嘧啶酮衍生物及其制备方法与应用
CN106967061A (zh) * 2016-01-13 2017-07-21 常州方楠医药技术有限公司 帕博西林的盐、晶型及其制备方法
WO2017130219A1 (en) 2016-01-25 2017-08-03 Mylan Laboratories Limited Amorphous solid dispersion of palbociclib
WO2017145054A1 (en) 2016-02-24 2017-08-31 Lupin Limited Modified particles of crystalline palbociclib free base and process for the preparation thereof
WO2017161253A1 (en) 2016-03-18 2017-09-21 Tufts Medical Center Compositions and methods for treating and preventing metabolic disorders
US10449195B2 (en) 2016-03-29 2019-10-22 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof
CN107266421B (zh) * 2016-04-08 2020-12-04 正大天晴药业集团股份有限公司 取代的苯并咪唑类衍生物
CN107286180B (zh) * 2016-04-11 2019-07-02 上海勋和医药科技有限公司 杂代吡啶并嘧啶酮衍生物作为cdk抑制剂及其应用
CA3018434A1 (en) * 2016-04-22 2017-10-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of cyclin-dependent kinase 4/6 (cdk4/6) by conjugation of cdk4/6 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
CN106336411B (zh) * 2016-04-27 2018-03-06 上海医药集团股份有限公司 Cdk4/6抑制剂帕博西尼高纯度原料药的制备工艺及用途
CN105949189B (zh) * 2016-06-05 2017-09-22 童明琼 一种用于治疗乳腺癌的帕博西尼的制备方法
EA201990187A1 (ru) 2016-07-01 2019-07-31 Г1 Терапьютикс, Инк. Антипролиферационные средства на основе пиримидина
WO2018005533A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Antiproliferative pyrimidine-based compounds
WO2018005863A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Pyrimidine-based compounds for the treatment of cancer
US10807978B2 (en) 2016-07-04 2020-10-20 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of palbociclib
EP3481825A1 (en) 2016-07-07 2019-05-15 Plantex Ltd. Solid state forms of palbociclib dimesylate
JP6563623B1 (ja) 2016-08-15 2019-08-21 ファイザー・インク ピリドピリミジノンｃｄｋ２／４／６阻害剤
CA3034875C (en) 2016-08-23 2024-05-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination therapies for the treatment of hepatocellular carcinoma
WO2018049233A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Nicolas Stransky Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor in combination with cyclin-dependent kinase inhibitors
WO2018065999A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Mylan Laboratories Limited Novel polymorph of an intermediate for palbociclib synthesis
WO2018073574A1 (en) 2016-10-20 2018-04-26 Cipla Limited Polymorphic forms of palbociclib
EP3804724B1 (en) 2016-10-20 2022-12-07 Pfizer Inc. Cdk inhibitors for treating pah
CN106565707B (zh) * 2016-11-03 2019-01-04 杭州科巢生物科技有限公司 帕博西尼新合成方法
EP3538148A1 (en) 2016-11-08 2019-09-18 Dana-Farber Cancer Institute Compositions and methods of modulating anti-tumor immunity
US20190275049A1 (en) 2016-11-16 2019-09-12 Pfizer Inc. Combination of an EGFR T790M Inhibitor and a CDK Inhibitor for the Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer
WO2018094143A1 (en) 2016-11-17 2018-05-24 Siamab Therapeutics, Inc. Glycan-interacting compounds and methods of use
MY199852A (en) 2016-11-28 2023-11-25 Teijin Pharma Ltd Crystal of pyrido[3,4-d]pyrimidine derivative or solvate thereof
SI3546458T1 (sl) 2016-11-28 2021-03-31 Teijin Pharma Limited Derivati ((piridin-2-il)-amino)pirido(3,4-d)pirimidina in ((piridazin-3-il)amino)pirido(3,4-d)pirimidina kot zaviralci CDK4/6 za zdravljenje npr. revmatoidnega artritisa, arterioskleroze, pljučne fibroze, možganske kapi ali raka
KR102513448B1 (ko) 2016-12-16 2023-03-23 씨스톤 파마슈티컬즈 Cdk4/6 억제제
TWI823845B (zh) 2017-01-06 2023-12-01 美商G1治療公司 用於治療癌症的組合療法
CN108191857B (zh) * 2017-01-24 2020-10-23 晟科药业（江苏）有限公司 6-取代的吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物作为蛋白激酶抑制剂
US10729692B2 (en) * 2017-02-26 2020-08-04 Institute For Cancer Research Dual inhibition of CDK and HSP90 destabilize HIF1alpha and synergistically induces cancer cell death
AU2018229148B2 (en) * 2017-03-03 2022-08-04 Auckland Uniservices Limited FGFR kinase inhibitors and pharmaceutical uses
WO2018160909A1 (en) 2017-03-03 2018-09-07 Siamab Therapeutics, Inc. Glycan-interacting compounds and methods of use
MX2019010981A (es) 2017-03-16 2020-09-07 Eisai R&D Man Co Ltd Terapias de combinacion para el tratamiento de cancer de mama.
CN108658855A (zh) * 2017-03-28 2018-10-16 中国海洋大学 一种含氮双环化合物及其制备方法和用途
CN108658854A (zh) * 2017-03-28 2018-10-16 中国海洋大学 一种生物碱化合物及其制备方法和作为海洋防污剂的应用
US11913075B2 (en) 2017-04-01 2024-02-27 The Broad Institute, Inc. Methods and compositions for detecting and modulating an immunotherapy resistance gene signature in cancer
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
MX2019015177A (es) 2017-06-16 2020-02-07 Beta Pharma Inc Formulaciones farmaceuticas de n-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)-4-meto xi-5((4-(1-metil-1h-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilam ida y las sales de ellas.
EP4455146A3 (en) 2017-06-29 2025-01-01 G1 Therapeutics, Inc. Morphic forms of git38 and methods of manufacture thereof
EA036060B1 (ru) * 2017-07-17 2020-09-21 Пфайзер Инк. Пиридопиримидиноновые ингибиторы cdk2/4/6
EA202090402A1 (ru) 2017-07-28 2020-05-19 Синтон Б.В. Фармацевтическая композиция, содержащая пальбоциклиб
CN109384767B (zh) * 2017-08-08 2020-05-05 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种吡啶并嘧啶类衍生物的制备方法及其中间体
ES3049655T3 (en) 2017-08-31 2025-12-17 Novartis Ag Methods of selecting a treatment for breast cancer patients
CN107488175A (zh) * 2017-09-04 2017-12-19 上海微巨实业有限公司 一种帕博西林关键中间体的制备方法
US12043870B2 (en) 2017-10-02 2024-07-23 The Broad Institute, Inc. Methods and compositions for detecting and modulating an immunotherapy resistance gene signature in cancer
MX2020006587A (es) 2017-12-22 2020-12-10 Ravenna Pharmaceuticals Inc Derivados de aminopiridina como inhibidores de fosfatidilinositol fosfato cinasa.
CN108586452A (zh) * 2018-01-12 2018-09-28 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 一种帕博西尼中间体的合成方法
WO2019148161A1 (en) 2018-01-29 2019-08-01 Beta Pharma, Inc. 2h-indazole derivatives as cdk4 and cdk6 inhibitors and therapeutic uses thereof
CN108218861B (zh) * 2018-02-05 2019-07-23 黑龙江中医药大学 一种预防和治疗糖尿病的药物及其制备方法
WO2019157020A1 (en) 2018-02-06 2019-08-15 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Substituted benzothiophene analogs as selective estrogen receptor degraders
JP2021514975A (ja) 2018-02-27 2021-06-17 ファイザー・インク サイクリン依存性キナーゼ阻害剤およびｂｅｔ−ブロモドメイン阻害剤の組合せ
US20190292188A1 (en) 2018-02-27 2019-09-26 Incyte Corporation Imidazopyrimidines and triazolopyrimidines as a2a / a2b inhibitors
TW201946630A (zh) 2018-05-04 2019-12-16 美商英塞特公司 Fgfr抑制劑之鹽
ES2991427T3 (es) 2018-05-04 2024-12-03 Incyte Corp Formas sólidas de un inhibidor de FGFR y procedimientos para preparar las mismas
EP4309656A3 (en) 2018-05-14 2024-02-28 Pfizer Inc. Oral solution formulation
MA52940A (fr) 2018-05-18 2021-04-28 Incyte Corp Dérivés de pyrimidine fusionnés utilisés en tant qu'inhibiteurs de a2a/a2b
SI3802529T1 (sl) 2018-05-24 2024-03-29 Synthon B.V. Postopek za izdelavo palbocikliba
CN113166153B (zh) 2018-07-05 2024-11-01 因赛特公司 作为a2a/a2b抑制剂的稠合吡嗪衍生物
CN117281814A (zh) 2018-07-23 2023-12-26 豪夫迈·罗氏有限公司 用pi3k抑制剂gdc-0077治疗癌症的方法
CA3107750A1 (en) 2018-07-27 2020-01-30 California Institute Of Technology Cdk inhibitors and uses thereof
CN120817904A (zh) 2018-08-24 2025-10-21 法码科思莫斯有限公司 1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮改进的合成
JP6952747B2 (ja) 2018-09-18 2021-10-20 ファイザー・インク がん処置のためのＴＧＦβ阻害剤およびＣＤＫ阻害剤の組合せ
TW202027736A (zh) 2018-10-08 2020-08-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 用PI3Kα抑制劑及二甲雙胍治療癌症之方法
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
WO2020114519A1 (zh) * 2018-12-07 2020-06-11 杭州英创医药科技有限公司 作为cdk-hdac双通路抑制剂的杂环化合物
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
CA3124569A1 (en) 2018-12-28 2020-07-02 Spv Therapeutics Inc. Cyclin-dependent kinase inhibitors
WO2020140055A1 (en) * 2018-12-28 2020-07-02 Spv Therapeutics Inc. Cyclin-dependent kinase inhibitors
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
WO2020157709A1 (en) 2019-02-01 2020-08-06 Pfizer Inc. Combination of a cdk inhibitor and a pim inhibitor
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
MA54947A (fr) * 2019-02-15 2021-12-22 Incyte Corp Biomarqueurs de kinase 2 dépendant de la cycline et leurs utilisations
US11472791B2 (en) 2019-03-05 2022-10-18 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US20220154282A1 (en) 2019-03-12 2022-05-19 The Broad Institute, Inc. Detection means, compositions and methods for modulating synovial sarcoma cells
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
EP3976043A1 (en) 2019-05-24 2022-04-06 Pfizer Inc. Combination therapies using cdk inhibitors
CN113874036A (zh) 2019-05-24 2021-12-31 辉瑞公司 使用cdk抑制剂的联合治疗
CN112010844B (zh) * 2019-05-31 2023-07-25 中国药科大学 N-(嘧啶-2-基)香豆素-7-胺衍生物作为蛋白激酶抑制剂的制法和应用
TW202112767A (zh) 2019-06-17 2021-04-01 美商佩特拉製藥公司 作為磷脂酸肌醇磷酸激酶抑制劑之胺基吡啶衍生物
CN112094272A (zh) 2019-06-18 2020-12-18 北京睿熙生物科技有限公司 Cdk激酶抑制剂
TW202114685A (zh) * 2019-06-20 2021-04-16 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 藥物組合物以及其製備方法
CN110143948B (zh) * 2019-06-21 2021-05-14 上海博悦生物科技有限公司 Cdk4/6抑制剂、其药物组合物、制备方法及应用
JP7616794B2 (ja) 2019-07-07 2025-01-17 オレマ ファーマシューティカルズ インク． エストロゲン受容体アンタゴニストのレジメン
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021022172A1 (en) 2019-08-01 2021-02-04 Incyte Corporation A dosing regimen for an ido inhibitor
MX2022001940A (es) 2019-08-14 2022-05-10 Incyte Corp Compuestos de imidazolil pirimidinilamina como inhibidores de cdk2.
IL290789B2 (en) 2019-08-26 2025-09-01 Arvinas Operations Inc Methods for treating breast cancer with a history of tetrahydronaphthalene as estrogen receptor-disrupting agents
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN119930610A (zh) 2019-10-11 2025-05-06 因赛特公司 作为cdk2抑制剂的双环胺
GEAP202415945A (en) 2019-10-14 2024-04-25 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN112759589B (zh) * 2019-11-01 2022-04-08 暨南大学 嘧啶并吡啶酮类化合物及其应用
US11697648B2 (en) 2019-11-26 2023-07-11 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Fused pyrimidine pyridinone compounds as JAK inhibitors
IL293347A (en) 2019-12-03 2022-07-01 Genentech Inc Combined therapies for the treatment of breast cancer
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AU2020395185A1 (en) 2019-12-04 2022-06-02 Incyte Corporation Derivatives of an FGFR inhibitor
IL293940B1 (en) 2019-12-16 2026-01-01 Lunella Biotech Inc Selective cancer drugs cdk4/6 inhibitors
US12319690B2 (en) * 2019-12-16 2025-06-03 Lunella Biotech, Inc. Selective CDK 4/6 inhibitor cancer therapeutics
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021176349A1 (en) 2020-03-05 2021-09-10 Pfizer Inc. Combination of an anaplastic lymphoma kinase inhibitor and a cyclin dependent kinase inhibitor
EP4114401A1 (en) 2020-03-06 2023-01-11 Incyte Corporation Combination therapy comprising axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2021183994A1 (en) * 2020-03-13 2021-09-16 Prosenestar Llc Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-ones as cdk inhibitors
CN114245753A (zh) * 2020-03-27 2022-03-25 江苏康宁杰瑞生物制药有限公司 用于肿瘤治疗的抗her2抗体与cdk抑制剂的组合
JP2021167301A (ja) 2020-04-08 2021-10-21 ファイザー・インク Ｃｄｋ２阻害剤に対する腫瘍適応を抑制するためのｃｄｋ４／６およびｃｄｋ２阻害剤による同時処置
IL297165A (en) 2020-04-16 2022-12-01 Incyte Corp Soysag tricyclic CRS inhibitors
US11739102B2 (en) 2020-05-13 2023-08-29 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as KRAS inhibitors
EP4652997A3 (en) 2020-05-19 2026-03-04 Pharmacosmos Holding A/s Cyclin-dependent kinase inhibiting compounds for the treatment of medical disorders
EP4157847A4 (en) * 2020-05-28 2024-06-19 University of Washington Drug-like molecules and methods for the therapeutic targeting of viral rna structures
US10988479B1 (en) 2020-06-15 2021-04-27 G1 Therapeutics, Inc. Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof
CN113880809B (zh) 2020-07-03 2022-10-18 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
EP4667055A3 (en) 2020-07-15 2026-02-25 Pfizer Inc. Kat6 inhibitor methods and combinations for cancer treatment
US20230321042A1 (en) 2020-07-20 2023-10-12 Pfizer Inc. Combination therapy
WO2022047093A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of kras
CN114246841B (zh) * 2020-09-24 2024-02-02 南京济群医药科技股份有限公司 一种羟乙磺酸哌柏西利的组合物及药物
CN114306245A (zh) 2020-09-29 2022-04-12 深圳市药欣生物科技有限公司 无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法
US11767320B2 (en) 2020-10-02 2023-09-26 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of KRAS
WO2022091001A1 (en) 2020-10-29 2022-05-05 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Process for preparation of palbociclib
WO2022123419A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Pfizer Inc. Treatment of luminal subtypes of hr-positive, her2-negative early breast cancer with palbociclib
CN112569361B (zh) * 2020-12-30 2023-01-10 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 一种哌柏西利干混悬组合物及其制备方法
WO2022155941A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk2 inhibitors
WO2022162122A1 (en) 2021-01-29 2022-08-04 Biotx.Ai Gmbh Genetically verified netosis inhibitor for use in the treatment of a sars-cov2 infection
WO2022206888A1 (en) 2021-03-31 2022-10-06 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk2 inhibitors and use thereof
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
AR126101A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2022258023A1 (zh) * 2021-06-09 2022-12-15 郑州同源康医药有限公司 用作cdk激酶抑制剂的化合物及其应用
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
CA3224674A1 (en) 2021-07-07 2023-01-12 Pei Gan Tricyclic compounds as inhibitors of kras
EP4370515A1 (en) 2021-07-14 2024-05-22 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
EP4370126A4 (en) 2021-07-16 2025-05-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule cyclin dependent kinase 4/6 (cdk4/6) and ikzf2 (helios) degraders and methods of use thereof
JP2024529430A (ja) 2021-07-26 2024-08-06 セルキュイティー インコーポレイテッド がんの処置における使用のための１－（４－｛［４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝フェニル）－３－［４－（４，６－ジモルホリン－４－イル－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル］尿素（ゲダトリシブ）およびその組合せ
CA3229855A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 Incyte Corporation Naphthyridine compounds as inhibitors of kras
CN113683612B (zh) * 2021-09-07 2022-06-17 山东铂源药业股份有限公司 一种帕布昔利布的制备方法
CN118119393A (zh) * 2021-09-14 2024-05-31 甘李药业股份有限公司 一种cdk4/6抑制剂的医药用途
US12030883B2 (en) 2021-09-21 2024-07-09 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of KRAS
WO2023056421A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline kras inhibitors
IL312114A (en) 2021-10-14 2024-06-01 Incyte Corp Quinoline compounds as Kras inhibitors
JP2024542248A (ja) 2021-11-22 2024-11-13 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤とｋｒａｓ阻害剤を含む併用療法
US20230203010A1 (en) 2021-12-03 2023-06-29 Incyte Corporation Bicyclic amine cdk12 inhibitors
AU2022408062B2 (en) 2021-12-10 2025-08-14 Eli Lilly And Company Cdk4 and 6 inhibitor in combination with fulvestrant for the treatment of hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced or metastatic breast cancer in patients previously treated with a cdk4 and 6 inhibitor
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
WO2023107705A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk12 inhibitors
US20250049802A1 (en) 2021-12-14 2025-02-13 Pfizer Inc. Combination therapies and uses for treating cancer
WO2023114264A1 (en) 2021-12-15 2023-06-22 Eli Lilly And Company Combination for treatment of high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer
TW202340215A (zh) 2021-12-22 2023-10-16 美商英塞特公司 Ｆｇｆｒ抑制劑之鹽及固體形式以及其製備方法
WO2023116884A1 (en) 2021-12-24 2023-06-29 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk2 inhibitors and use thereof
WO2023168686A1 (en) 2022-03-11 2023-09-14 Qilu Regor Therapeutics Inc. Substituted cyclopentanes as cdk2 inhibitors
CN114456180B (zh) * 2022-02-18 2023-07-25 贵州大学 用于治疗和/或预防恶性肿瘤的化合物及药物制剂和应用
CR20240408A (es) 2022-03-07 2024-11-22 Incyte Corp Formas sólidas, sales y procesos de preparación de un inhibidor de cdk2.
HU231594B1 (hu) * 2022-05-10 2025-03-28 Egis Gyógyszergyár Zrt. Palbociclibet és letrozolt tartalmazó gyógyszerkészítmény
WO2023250430A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Incyte Corporation Bicyclic amine cdk12 inhibitors
EP4302755B1 (en) 2022-07-07 2025-08-20 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Palbociclib formulation containing an amino acid
EP4302832A1 (en) 2022-07-07 2024-01-10 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Palbociclib formulation containing glucono delta lactone
WO2024015731A1 (en) 2022-07-11 2024-01-18 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
CN117430597A (zh) * 2022-07-14 2024-01-23 浙江同源康医药股份有限公司 用作cdk4激酶抑制剂的化合物及其应用
CN119604288A (zh) 2022-07-29 2025-03-11 辉瑞大药厂 用于治疗癌症的包含kat6抑制剂的给药方案
IL319242A (en) 2022-08-31 2025-04-01 Arvinas Operations Inc Estrogen Receptor Blocker Dosage Regimen
CN120456897A (zh) 2022-11-02 2025-08-08 佩特拉制药公司 用于治疗疾病的磷酸肌醇3-激酶(pi3k)变构色原酮抑制剂
CN120187416A (zh) 2022-11-11 2025-06-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗癌症的组合疗法
CN120344527A (zh) * 2022-12-16 2025-07-18 上海岸阔医药科技有限公司 化合物及其用途
WO2024132652A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising palbociclib
WO2024133726A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising palbociclib
CN120981721A (zh) 2023-03-30 2025-11-18 辉瑞大药厂 Kat6a作为用kat6a抑制剂治疗的预测性生物标志物和相关治疗方法
WO2024201340A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Pfizer Inc. Kat6a as a predictive biomarker for treatment of breast cancer with a cdk4 inhibitor and an antiestrogen and methods of treatment thereof
WO2024220532A1 (en) 2023-04-18 2024-10-24 Incyte Corporation Pyrrolidine kras inhibitors
EP4698542A1 (en) 2023-04-18 2026-02-25 Incyte Corporation 2-azabicyclo[2.2.1]heptane kras inhibitors
WO2024231275A1 (en) 2023-05-05 2024-11-14 Astrazeneca Ab Combination of capivasertib, a cdk4/6 inhibitor and fulvestrant for use in the treatment of breast cancer
WO2024235844A1 (en) 2023-05-12 2024-11-21 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods of preventing on-target genotoxicity induced by nucleases
WO2024254245A1 (en) 2023-06-09 2024-12-12 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk2 inhibitors
WO2025051337A1 (en) 2023-09-06 2025-03-13 Afyx Development A/S Compositions and methods for treating and preventing oral cancer
WO2025096738A1 (en) 2023-11-01 2025-05-08 Incyte Corporation Kras inhibitors
US20250177414A1 (en) 2023-12-04 2025-06-05 Genentech, Inc. Combination therapies for treatment of breast cancer
US20250195536A1 (en) 2023-12-13 2025-06-19 Incyte Corporation Bicyclooctane kras inhibitors
WO2025202854A1 (en) 2024-03-27 2025-10-02 Pfizer Inc. Cdk4 inhibitors and combinations with cdk2 inhibitors or further agents for use in the treatment of cancer
WO2026024674A1 (en) 2024-07-22 2026-01-29 Genesis Therapeutics, Inc. Methods of treating skp2-associated cancers
WO2026025013A2 (en) 2024-07-26 2026-01-29 Pfizer Inc. Combination therapy using cdk4 inhibitors for cancer treatments
US20260053814A1 (en) 2024-08-21 2026-02-26 Celcuity Inc. Treatment regimens for gedatolisib in hormonally-driven disorders

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ194045A (en) 1979-06-14 1984-09-28 Wellcome Found 6-(2,5-or 3,4-dialkoxybenzyl)-2,4-diamino-5-methylpyrido(2,3-d)pyrimidines
US4959474A (en) 1979-06-14 1990-09-25 Burroughs Wellcome Co. Dialkoxy pyridopyrimidine compounds
ZA803539B (en) 1979-06-14 1982-01-27 Wellcome Found Alkoxybenzylrimidines method for their preparation formulation thereof and their use in medicine
EP0278686A1 (en) 1987-02-07 1988-08-17 The Wellcome Foundation Limited Pyridopyrimidines methods for their preparation and pharmaceutical formulations thereof
AU658646B2 (en) 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5426110A (en) 1993-10-06 1995-06-20 Eli Lilly And Company Pyrimidinyl-glutamic acid derivatives
GB9325217D0 (en) 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
RU2191188C2 (ru) 1994-11-14 2002-10-20 Варнер-Ламберт Компани Производные 6-арилпиридо[2,3-d]-пиримидины и -нафтиридины, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием клеточной пролиферации, вызываемой протеиновой тирозинкиназой, и способ ингибирования клеточной пролиферации
US5801183A (en) 1995-01-27 1998-09-01 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Aza and aza (N-oxy) analogs of glycine/NMDA receptor antagonists
US5620981A (en) 1995-05-03 1997-04-15 Warner-Lambert Company Pyrido [2,3-D]pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
IL117923A (en) 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
JP2001511764A (ja) 1996-04-12 2001-08-14 住友製薬株式会社 ピペリジニルピリミジン誘導体
US5948786A (en) 1996-04-12 1999-09-07 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyrimidine derivatives
DE69839338T2 (de) * 1997-02-05 2008-07-10 Warner-Lambert Company Llc Pyrido (2,3-d) pyrimidine und 4-amino-pyrimidine als inhibitoren der zellulären proliferation
US6498163B1 (en) * 1997-02-05 2002-12-24 Warner-Lambert Company Pyrido[2,3-D]pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
US6569878B1 (en) 1997-10-27 2003-05-27 Agouron Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-amino-thiazol-2-yl compounds as cyclin-dependent kinase inhibitors
EE200000706A (et) * 1998-05-26 2002-06-17 Warner-Lambert Company Bitsüklilised pürimidiinid ja bitsüklilised 3,4-dihüdropürimidiinid kui rakkude proliferatsiooni inhibiitorid
DE69933680T2 (de) 1998-08-29 2007-08-23 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
US6958333B1 (en) 1999-07-26 2005-10-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Biarylurea derivatives
EA005287B1 (ru) 1999-09-15 2004-12-30 Уорнер-Ламберт Компани Птеридиноны в качестве ингибиторов киназ
CN1433417A (zh) * 2000-01-27 2003-07-30 沃尼尔·朗伯公司 用于治疗神经变性疾病的吡啶并嘧啶酮衍生物
YU66502A (sh) * 2000-03-06 2005-09-19 Warner-Lambert Company 5-alkilpirido(2,3-d)pirimidini, inhibitori tirozinkinaza
ES2311532T3 (es) 2000-08-04 2009-02-16 Warner-Lambert Company Llc 2-(4-pirdil)amino-6-dialcoxifenil-pirido(2.3-d)pirimidin-7-onas.
ES2230337T3 (es) 2000-09-01 2005-05-01 Glaxo Group Limited Derivados de oxindol.
GB0101686D0 (en) 2001-01-23 2001-03-07 Cancer Res Campaign Tech Cyclin dependent kinase inhibitors
CZ20032416A3 (cs) * 2001-02-12 2004-07-14 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-Substituované pyridopyrimidiny
DE60210819T2 (de) 2001-12-17 2007-04-19 Smithkline Beecham Corp. Pyrazolopyridazinderivate
DE60303009T2 (de) 2002-01-22 2006-07-13 Warner-Lambert Co. Llc 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
US7189712B2 (en) 2002-10-10 2007-03-13 Smithkline Beecham Corporation 1,3-Oxazole compounds for the treatment of cancer
EP1567112B1 (en) 2002-11-22 2008-10-15 Smithkline Beecham Corporation THIAZOLIDIN-4-ONES FOR INHIBITING hYAK3 PROTEINS
WO2004063195A1 (en) * 2003-01-03 2004-07-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Pyridopyrimidine kinase inhibitors
JP2006516561A (ja) 2003-01-17 2006-07-06 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 細胞増殖の阻害剤としての２−アミノピリジン置換ヘテロ環類
DE602004016964D1 (de) 2003-02-27 2008-11-20 Smithkline Beecham Corp Neue verbindungen
JP4053073B2 (ja) 2003-07-11 2008-02-27 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 選択的ｃｄｋ４阻害剤のイセチオン酸塩
RU2009108006A (ru) 2006-09-08 2010-10-20 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Синтез 2-(пиридин-2-иламино)-пиридо[2, 3-d]пиримидин-7-онов

Also Published As

Publication number Publication date
KR100669578B1 (ko) 2007-01-15
CY1105686T1 (el) 2010-12-22
US20050137214A1 (en) 2005-06-23
HRP20040660A2 (en) 2004-12-31
WO2003062236A1 (en) 2003-07-31
CN102295643B (zh) 2013-12-04
PL218692B1 (pl) 2015-01-30
NL300863I2 (nl) 2017-08-03
AR083686A2 (es) 2013-03-13
BR122016021801B1 (pt) 2021-02-09
GT200300005A (es) 2003-08-22
CA2473026A1 (en) 2003-07-31
EP1470124A1 (en) 2004-10-27
SV2004001459A (es) 2004-07-07
RS59804A (sr) 2006-12-15
JP4291696B2 (ja) 2009-07-08
LUC00009I2 (sr) 2017-05-30
AP1767A (en) 2007-08-13
US7208489B2 (en) 2007-04-24
MA27166A1 (fr) 2005-01-03
LUC00009I1 (sr) 2017-03-16
BRPI0307057B1 (pt) 2018-05-29
IL198243A (en) 2013-05-30
CY2017011I2 (el) 2017-11-14
MY134818A (en) 2007-12-31
NI200300008A (es) 2004-12-03
US6936612B2 (en) 2005-08-30
MXPA04005939A (es) 2005-01-25
FR17C1012I2 (fr) 2018-06-08
CN101001857A (zh) 2007-07-18
FR17C1012I1 (sr) 2017-07-07
NO2017014I1 (no) 2017-04-19
ES2251677T3 (es) 2006-05-01
BR122016021801B8 (pt) 2021-05-25
ECSP045201A (es) 2004-08-27
EA200400860A1 (ru) 2004-12-30
OA12755A (en) 2006-07-03
CN102295643A (zh) 2011-12-28
WO2003062236A8 (en) 2003-12-24
ECSP105201A (es) 2010-02-26
GEP20063909B (en) 2006-08-25
IS7323A (is) 2004-06-16
CN101906104A (zh) 2010-12-08
TW200302224A (en) 2003-08-01
ME00230B (me) 2011-02-10
KR20040077759A (ko) 2004-09-06
PA8563701A1 (es) 2003-09-17
HUS1700019I1 (hu) 2017-05-29
NO2017014I2 (no) 2017-04-19
HUS1700009I1 (hu) 2017-07-28
PE20030975A1 (es) 2003-11-12
LTC1470124I2 (lt) 2019-04-25
IL162721A0 (en) 2005-11-20
AR038814A1 (es) 2005-01-26
PL372046A1 (en) 2005-07-11
US7456168B2 (en) 2008-11-25
NZ534069A (en) 2007-03-30
CN101906104B (zh) 2013-06-05
LTPA2017013I1 (lt) 2017-05-25
PL391191A1 (sr) 2005-07-11
NO20043484L (no) 2004-10-15
NO329350B1 (no) 2010-10-04
IL162721A (en) 2009-12-24
PL220952B1 (pl) 2016-01-29
IS2423B (is) 2008-10-15
ZA200404840B (en) 2005-09-28
HK1104296A1 (en) 2008-01-11
ATE314370T1 (de) 2006-01-15
CN101001857B (zh) 2011-06-22
EP1470124B1 (en) 2005-12-28
HN2003000039A (es) 2005-11-12
CR20120129A (es) 2012-06-12
BR0307057A (pt) 2004-10-26
EA007395B1 (ru) 2006-10-27
JP2005519909A (ja) 2005-07-07
AU2003237009B2 (en) 2008-10-02
US20030149001A1 (en) 2003-08-07
UY27617A1 (es) 2003-08-29
TNSN04126A1 (fr) 2007-03-12
HRP20040660B1 (hr) 2012-10-31
US20070179118A1 (en) 2007-08-02
HK1162026A1 (en) 2012-08-17
EA007395B3 (ru) 2018-02-28
AP2004003085A0 (en) 2004-09-30
CO5700765A2 (es) 2006-11-30
UA79444C2 (uk) 2007-06-25
DK1470124T3 (da) 2006-04-18
HK1146048A1 (en) 2011-05-13
CY2017011I1 (el) 2017-11-14
SI1470124T1 (sl) 2006-04-30
BRPI0307057B8 (pt) 2021-05-25
MEP46108A (en) 2011-02-10
DE60303009D1 (de) 2006-02-02
USRE47739E1 (en) 2019-11-26
TWI343920B (en) 2011-06-21
KR20060111716A (ko) 2006-10-27
DE60303009T2 (de) 2006-07-13
DOP2003000561A (es) 2003-09-15
CA2473026C (en) 2011-05-03
BE2017C005I2 (sr) 2022-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
USRE47739E1 (en) 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-D]pyrimidin-7-ones
AU2003237009A1 (en) 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-ones
US20230219946A1 (en) Pyrimidin-4(3h)-one heterocyclic compound, preparation method thereof, and pharmaceutical use thereof
US9956220B2 (en) Imidazo-pyridazine derivatives as casein kinase 1 δ/ϵ inhibitors
WO2012007926A1 (en) Substituted imidazoquinoline derivatives as kinase inhibitors
WO2021202900A1 (en) 1,6-naphthyridine compounds and methods for csk modulation and indications therefor
EP4450503A1 (en) Aromatic heterocyclic compounds, preparation method therefor and uses thereof
WO2025139240A1 (zh) Parp7抑制剂及其用途
HK1146048B (en) 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-ones
HK1162026B (en) 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-ones
HK1104296B (en) 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido(2,3d)pyrimidin-7-ones