NO329350B1 - 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido(2,3d)pyrimidin-7-on samt anvendelse derav - Google Patents

2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido(2,3d)pyrimidin-7-on samt anvendelse derav Download PDF

Info

Publication number
NO329350B1
NO329350B1 NO20043484A NO20043484A NO329350B1 NO 329350 B1 NO329350 B1 NO 329350B1 NO 20043484 A NO20043484 A NO 20043484A NO 20043484 A NO20043484 A NO 20043484A NO 329350 B1 NO329350 B1 NO 329350B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cyclopentyl
pyrido
ylamino
pyridin
pyrimidin
Prior art date
Application number
NO20043484A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20043484L (no
Inventor
Hairong Zhou
Mark Robert Barvian
Richard John Booth
John Quin Iii
Joseph Repine
Derek James Sheehan
Peter Laurence Toogood
Scott Norman Vanderwel
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27613435&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO329350(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO20043484L publication Critical patent/NO20043484L/no
Publication of NO329350B1 publication Critical patent/NO329350B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Description

OMRÅDE FOR OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse vedrører substituerte 2-aminopyridiner som er potente inhibitorer av cyklin-avhengig kinase 4 samt anvendelse derav. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige for behandling av inflammasjon, og celleproliferasjonssykdommer så som cancer og restenose.
BAKGRUNN
Cyklin-avhengige kinaser og beslektede serin/treonin protein kinaser er viktige cellulære enzymer som utfører essensielle funksjoner ved regulering av celledeling og proliferasjon. Cyklin-avhengige kinase katalytiske enheter blir aktivert av regulatoriske subenheter kjent som sykliner. Minst 16 pattedyr sykliner er blitt identifisert (Johnson D. G. og Walker C.L., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1999;39:295-312). Cyklin B/cdk1, syklin A/cdk2, cyklin E/cdk2, cyklin D/cdk4, cyklin D/cdk6 og sannsynligvis andre heterodimerer inkludert Cdk3 og Cdk7 er viktige regulatorer av cellesyklusprogresjonen. Ytterligere funksjoner til cyklin/Cdk heterodimerer inkluderer regulering av transskripsjon, DNA reparering, differensiering og apoptose (Morgan D.O., Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 1997; 13261-13291).
Øket aktivitet eller temporær unormal aktivering av cyklin-avhengige kinaser er blitt vist å resultere i utvikling av humane tumorer (Sherr C. J., Science 1996; 274:1672-1677). Utvikling av humane tumorer er som kjent vanligvis assosiert med endringer i enten Cdk proteiner i seg selv eller deres regulatorer (Cordon-Cardo C, Am. J. Pathol. 1995; 147:545-560; Karp J. E. og Broder S., Nat. Med. 1995; 1:309-320; Hall M. et al., Adv. Cancer Res. 1996;68:67-108). Naturlig forekommende protein inhibitorer av Cdk så som p16 og p27 forårsaker vekstinhibisjon in vitro i lungecancercellelinjer (Kamb A., Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1998; 227:139-148).
Små molekyl Cdk inhibitorer kan også bli anvendt for behandling av kardiovaskulære forstyrrelser så som restenose og aterosklerose og andre vaskulære forstyrrelser som skyldes avvikende celleproliferasjon. Vaskulær glatt muskel proliferasjon og intimal hyperplasi etter ballong angioplasti blir hemmet av overekspresjon av cyklin-avhengig kinaseinhibitor protein p21 (Chang M. W. et al., J. Clin. Invest., 1995; 96:2260; Yang Z-Y. et al., Proe. Nati. Acad. Sei (USA) 1996;93:9905. Videre resulterte purin cdk2 inhibitor CVT-313 (Ki = 95 nM) i høyere enn 80% inhibisjon av neointima dannelse i rotter (Brooks E. E. et al., J. Biol. Chem. 1997:29207-29211).
Cdk inhibitorer kan bli anvendt for å behandle sykdommer forårsaket av forskjellige infeksiøse midler, inkludert sopp, protozo parasitter så som Plasmodium falciparum og DNA og RNA vimser. For eksempel er cyklin-avhengige kinaser nødvendig for viral replikasjon etter infeksjon med herpes simplex virus (HSV) (Schang L. M. et al., J. Virol. 1998; 72:5626) og Cdk homologer er kjent for å spille vesentlige roller i gjær.
Selektive Cdk inhibitorer kan bli anvendt for å lindre effekter av forskjellige autoimmune forstyrrelser. Kronisk inflammatorisk sykdom revmatoid artritt er kjennetegnet ved synovial vevs hyperplasi; inhibisjon av synovial vevs proliferasjon kan minimalisere betennelse og forebygge leddødeleggelse. Ekspresjon av Cdk inhibitor protein p16 i synovial fibroblaster har ført til vekstinhibisjon (Taniguchi K. et al., Nat. Med. 1999; 5:760-767). Likeledes, i en rottemodell av artritt, ble leddsvelling vesentlig hemmet ved behandling med et p16 uttrykkende adenovirus. Cdk inhibitorer kan være effektive mot andre forstyrrelser av celleproliferasjon som inkluderer psoriasis (karakterisert av keratinocytt hyperproliferasjon), glomerulonefritt og lupus.
Visse Cdk inhibitorer kan være nyttige som kjemobeskyttende midler gjennom deres evne til å hemme cellesyklusprogressjonen til normale utransformerte celler (Chen et al. J. Nati. Cancer Institute, 2000; 92:1999-2008). Forbehandling av en cancerpasient med en Cdk inhibitor før anvendelse av cytotokiske midler kan redusere bivirkningene som vanligvis er assosiert med kjemoterapi. Normale proliferasjonsvev blir beskyttet fra cytotoksiske effekter ved virkningen av selektiv Cdk inhibitor.
Oversiktsartikler angående små molekylinhibitorer av cyklin avhengige kinaser har betegnet vanskeligheten med å identifisere forbindelser som hemmer spesifikke Cdk proteiner uten å hemme andre enzymer. Til tross for deres potensiale til å behandle forskjellige sykdommer er ingen Cdk inhibitorer for tiden godkjente for kommersiell bruk (Fisher, P. M., Curr. Opin. Drug Discovery 2001, 4, 623-634; Fry, D. W. & Garrett, M. D. Curr. Opin. Oncologic, Endocrine & Metabolic Invest. 2000, 2, 40-59; Webster, K. R. & Kimball, D. Emerging Drugs 2000, 5, 45-59; Sielecki, T. M. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 1-18).
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelse, kjennetegnet ved at den har formel I:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller amid derav,
hvor:
den stiplede linjen representerer en eventuell binding,
X<1>, X<2> og X<3> er uavhengig hydrogen eller NR5R<6>; med den forutsetningen
at minst en av X<1>, X<2> og X<3> må være hydrogen;
R<1> er, i hvert tilfelle, uavhengig, hydrogen eller Ci-C6 alkyl,
R2 og R<4> er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, Ci-Ca alkyl,
Ci-C8 alkoksy, Ci-Ca alkoksyCi-C8 alkyl, Ci-C8 hydroksyalkyl, NR<5>R<6>,
COR<5>, C02R<5>, C(0)NR<5>O<R6,>
-CR<5>=CR<6>C(0)R<7>, Ci-C6-alkoksy-karbonyl-amino, pyrrolidinyl eventuelt substituert med Ci - C6 -alkyl, fenyl-Ci -C6 -alkyl, Ci -C6 -alkylkarbonyloksy-Ci - C6 -alkyl, Ci -C6 -alkoksy-Ci -C6 -alkoksy-Ci -C6 -alkyl, di-(Ci -C6 - alkoksy-Ci -C6 -alkyl)-amino;
R4 og en av X<1>, X<2> og X<3> kan danne en tetrahydropyridinring eventuelt substituert med hydroksy;
R<3> er en cyklopentylgruppe;
R5 og R<6> er uavhengig hydrogen eller Ci-Ca alkyl; eller
R5 og R<6> når koblet til det samme nitrogenatomet, tatt sammen med nitrogenet hvortil de er bundet, danner piperazinyl, pyrrolidinyl, azepanyl, diazepanyl eller morfolinyl som er usubstituert eller substituert med en, to eller tre grupper uavhengig valgt fra Ci -C6 - alkyl, Ci - C6 -alkoksykarbonyl,
amino eller NR7COOR8 ; og
R7 og R<8> er uavhengig hydrogen, Ci-C8 alkyl, eller fenyl-Ci -C6 -alkyl.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av en forstyrrelse eller tilstand forårsaket av unormal celleproliferasjon i et pattedyr, inkludert et menneske. Forstyrrelsen eller tilstanden som blir behandlet er valgt fra gruppen bestående av vaskulær glatt muskelproliferasjon assosiert med aterosklerose, postkirurgisk vaskulær stenose og restenose, og endometriose.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av en forstyrrelse eller tilstand forårsaket av infeksjoner valgt fra gruppen bestående av virale infeksjoner så som DNA vimser som herpes og RNA vimser som HIV, og soppinfeksjoner i et pattedyr, inkludert et menneske.
Det er videre beskrevet anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av forstyrrelser valgt fra gruppen bestående av autoimmune forstyrrelser valgt fra gruppen bestående av psoriasis, inflammasjon som revmatoid artritt, lupus, type I diabetes, diabetisk nefropati, multippel sklerose, glomerulonefritt, organtransplantatavstøtning, inkludert host versus graft sykdom i et pattedyr, inkludert et menneske. Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av neurodegenerative forstyrrelser så som Alzheimers sykdom i et pattedyr, inkludert et menneske.
Det er videre beskrevet anvendelse ifølge krav 9, hvor den unormale celleproliferasjonen er en cancerform som er valgt fra gruppen bestående av cancer i bryst, ovarie, cervix, prostata, testikler, esofagus, mage, hud, lunge, ben, tarm, bukspyttkjertel, tyroid, biliære passasjer, bukal hulrom og farynks (oral), leppe, tunge, munn, farynks, tynntarm, tarm-rektum, tykktarm, rektum, hjerne og sentralnervesystem, glioblastom, neuroblastom, keratoacanthom, epidermoid karsinom, storcelle karsinom, adenokarsinom, adenom, follikulær karsinom, udifferensiert karsinom, papillær karsinom, seminom, melanom, sarkom, blærekarsinom, leverkarsinom, nyrekarsinom, myeloide forstyrrelser, lymfoide forstyrrelser, Hodgkins, hårete celler og leukemi.
Mange av forbindelsene ifølge oppfinnelsen utviser uventede forbedringer når det gjelder selektivitet for serin/treonin kinaser cyklin-avhengig kinase 4 og cyklin-avhengig kinase 6. Forbindelsene blir lett syntetisert og kan bli administrert til pasienter ved forskjellige metoder.
Forbindelser med formel I kan inneholde chirale sentre og kan derfor eksistere i forskjellige enantiomere og diastereomere former. Denne oppfinnelsen vedrører alle optiske isomerer og alle stereoisomerer av forbindelsene med formel I, både som racemiske blandinger og som individuelle enantiomerer og diastereomerer av slike forbindelser, og blandinger derav.
I det forbindelsene med formel I ifølge denne oppfinnelsen kan inneholde minst to asymmetriske sentre har de evne til å oppstå i forskjellige stereoisomere former eller konfigurasjoner. Forbindelsene kan derfor eksistere i separate (+)-og (-)-optiske aktive former, samt blandinger derav. Foreliggende oppfinnelse innbefatter alle slike former innenfor rammen derav. Individuelle isomerer kan bli oppnådd ved kjente metoder, så som optisk oppløsning, optisk selektiv reaksjon, eller kromatografisk separasjon ved fremstilling av sluttproduktet eller mellomproduktet derav.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan eksistere i usolvaterte former samt solvaterte former, inkludert hydrerte former. Generelt er de solvaterte formene, inkludert hydrerte former, ekvivalente med usolvaterte former og er ment å være omfattet av rammen av foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også være isotopisk merkede forbindelser, som er identiske med de som er sitert i formel I, unntatt det faktumet at en eller flere atomer er erstattet av et atom som har en atommasse eller et massenummer som er forskjellig fra atommassen eller massenummeret som vanligvis finnes i naturen. Eksempler på isotoper som kan bli innkorporert i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer isotoper av hydrogen, karbon, nitrogen, oksygen, fosfor, svovel, fluor og klor så som <2>H, 3H, 13C, 1<1>C, 1<4>C, 15N, 180,1<7>0,3<1>P, 3<2>P, 35S, 18F og 36CI. Visse isotopisk merkede forbindelser, for eksempel de hvori radioaktive isotoper så som <3>H og <14>C er innkorporert, er nyttige i medikament og/eller substratvevs distribusjonsanalyser. Tritiert, dvs. <3>H, og karbon-14, dvs. <14>C, isotoper er spesielt foretrukket på grunn av deres enkle fremstilling og detekterbarhet. Videre kan substitusjonen med tyngre isotoper så som deuterium, dvs. <2>H, gi visse terapeutiske fordeler som er et resultat av høyere metabolsk stabilitet, for eksempel øket in vivo halveringstid eller reduserte doseringskrav og kan derfor i noen tilfeller være foretrukket. Isotopisk merkede forbindelser med formel I kan generelt bli fremstilt ved å utføre prosedyrene beskrevet i skjemaene og/eller i eksemplene og fremstillingene som angitt nedenfor, ved å erstatte et lett tilgjengelig isotopisk merket reagens med et ikke-isotopisk merket reagens.
Forbindelser med formel I har evne til å ytterligere danne farmasøytisk akseptable formuleringer som omfatter salter, inkludert, men ikke begrenset til syreaddisjon og/eller basesalter, løsningsmidler og N-oksider av en forbindelse med formel I.
Med "alkyl" i foreliggende oppfinnelse menes en lineær eller forgrenet hydrokarbonrest som har fra 1 til 10 karbonatomer og som inkuderer, for eksempel, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, n-heksyl og lignende.
"Alkenyl" betyr lineære eller forgrenede hydrokarbonrester med fra 2 til 8 karbonatomer og minst en dobbeltbinding og som inkluderer, men er ikke begrenset til, etenyl, 3-buten-1-yl, 2-etenylbutyl, 3-heksen-1-yl og lignende. Betegnelsen "alkenyl" innbefatter cykloalkenyl og heteroalkenyl, hvor en til tre heteroatomer er valgt fra O, S, N eller substituert nitrogen kan erstatte karbonatomer.
"Alkynyl" betyr lineære eller forgrenede hydrokarbonrester med fra 2 til 8 karbonatomer og minst en trippelbinding og som inkluderer, men er ikke begrenset til, etynyl, 3-butyn-1-yl, propynyl, 2-butyn-1-yl, 3-pentyn-1-yl og lignende.
"Cykloalkyl" betyr en monocyklisk eller polycyklisk hydrokarbylgruppe med fra 3 til 8 karbonatomer, blant andre cyklopropyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodecyl, cyklobutyl, adamantyl, norpinanyl, dekalinyl, norbornyl, cykloheksyl og cyklopentyl. Slike grupper kan bli substituert med grupper så som hydroksy, keto, amino, alkyl og dialkylamino, og lignende. Også inkludert er ringer hvor 1 til 3 heteroatomer erstatter karbonatomer. Slike grupper er betegnet "heterosyklyl", som betyr en cykloalkylgruppe som også bærer minst et heteroatom valgt fra O, S, N eller substituert nitrogen. Eksempler på slike grupper innbefatter, men er ikke begrenset til, oksiranyl, pyrrolidinyl, piperidyl, tetrahydropyran og morfolin.
Med "alkoksy" menes lineære eller forgrenede alkylgrupper med 1-10 karbonatomer og som er koblet gjennom oksygen. Eksempler på slike grupper innbefatter, men er ikke begrenset til, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, n-butoksy, sek-butoksy, tert-butoksy, pentoksy, 2-pentyloksy, isopentoksy, neopentoksy, heksoksy, 2-heksoksy, 3-heksoksy, og 3-metylpentoksy. I tillegg refererer alkoksy til polyetere så som -0-(CH2)2-0-CH3 og lignende.
"Acyl" betyr en alkyl eller aryl (Ar) gruppe med fra 1-10 karbonatomer bundet gjennom en karbonylgruppe, dvs. R-C(O)-. For eksempel innbefatter acyl, men er ikke begrenset til, en C1-C6 alkanoyl, inkludert substituert alkanoyl, hvori
alkyldelen kan være substituert med NR<4>R<5> eller en karbocyklisk eller heterocyklisk gruppe. Typiske acylgrupper innbefatter acetyl, benzoyl og lignende.
Alkyl, alkenyl, alkoksy, og alkynyl grupper beskrevet ovenfor er eventuelt substituert, fortrinnsvis med 1 til 3 grupper valgt fra NR<4>R<5>, fenyl, substituert fenyl, tio C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoksy, hydroksy, karboksy, C1-C6 alkoksykarbonyl, halogen, nitril, cykloalkyl og en 5- eller 6-leddet karbocyklisk ring eller heterocyklisk ring med 1 eller 2 heteroatomer valgt fra nitrogen, substituert nitrogen, oksygen og svovel. "Substituert nitrogen" betyr nitrogen som bærer C1-C6 alkyl eller (CH2)pPh hvor p er 1, 2 eller 3. Perhalogen eller polyhalogen substitusjon er også inkludert.
Eksempler på substituerte alkylgrupper innbefatter, men er ikke begrenset til 2-aminoetyl, 2-hydroksyetyl, pentakloretyl, trifluormetyl, 2-dietylaminoetyl, 2-dimetylaminopropyl, etoksykarbonylmetyl, 3-fenylbutyl, metansulfanylmetyl, metoksymetyl, 3-hydroksypentyl, 2-karboksybutyl, 4-klorbutyl, 3-cyklopropylpropyl, pentafluoretyl, 3-morfolinopropyl, piperazinylmetyl, og 2-(4-metylpiperazinyl)etyl.
Eksempler på substituerte alkynylgrupper innbefatter, men er ikke begrenset til, 2-metoksyetynyl, 2-etylsulfanyletynyl, 4-(1-piperazinyl)-3-(butynyl), 3-fenyl-5-heksynyl, 3-dietylamino-3-butynyl, 4-klor-3-butynyl, 4-cyklobutyl-4-heksenyl, og lignende.
Typiske substituerte alkoksygrupper innbefatter aminometoksy, trifluormetoksy, 2-dietylaminoetoksy, 2-etoksykarbonyletoksy, 3-hydroksypropoksy, 6-karboksylheksyloksy, og lignende.
Videre omfatter eksempler på substituerte alkyl, alkenyl, og alkynylgrupper, men er ikke begrenset til, dimetylaminometyl, karboksymetyl, 4-dimetylamino-3-buten-1-yl, 5-etylmetylamino-3-pentyn-1-yl, 4-morfolinobutyl, 4-tetrahydropyrinidylbutyl, 3-imidazolidin-1 -ylpropyl, 4-tetrahydrotiazol-3-yl-butyl, fenylmetyl, 3-klorfenylmetyl og lignende.
Betegnelsen "anion" betyr et negativt ladet motion så som klorid, bromid, trifluoracetat, og trietylammonium.
Med betegnelsen "halogen" i foreliggende oppfinnelse menes fluor, brom, klor og jod.
Med "heteroaryl" menes en eller flere aromatiske ringsystemer med 5-, 6- eller 7-leddete ringer inneholdende minst en og opp til fire heterogrupper valgt fra nitrogen, oksygen, eller svovel. Slike heteroarylgrupper innbefatter, for eksempel, tienyl, furanyl, tiazolyl, triazolyl, imidazolyl, (is)oksazolyl, oksadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, oksatiadiazolyl, tiatriazolyl, pyrimidinyl, (iso)kinolinyl, nafthyridinyl, ftalimidyl, benzimidazolyl, og benzoksazolyl. En foretrukket heteroaryl er pyridin.
Med "aryl" menes en aromatisk karbocyklisk gruppe med en enkelt ring (for eksempel fenyl), multiple ringer (for eksempel bifenyl), eller multiple kondenserte ringer hvor minst en er aromatisk, (for eksempel 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, naftyl eller antryl eller fenantryl), som kan være mono-, di- eller tri-substituert med for eksempel halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, trifluormetyl, lavere acyloksy, aryl, heteroaryl, og hydroksy.
En foretrukket aryl er fenyl.
Betegnelsen "cancer" innbefatter, men er ikke begrenset til, følgende cancerformer: cancer i bryst, ovarie, cervix, prostata, testikler, esofagus, mage, hud, lunge, ben, tarm, bukspyttkjertel, tyroid, biliær passasjer, bukale hulrom og farynks (oral), leppe, tunge, munn, svelg, tynntarm, tarm-rektum, tykktarm, rektum, hjerne og sentralnervesystem, glioblastom, neuroblastom, keratoacanthom, epidermoid karsinom, stor celle karsinom, adenokarsinom, adenom, follikulært karsinom, udifferensiert karsinom, papillær karsinom, serminom, melanom, sarkom, blærekarsinom, leverkarsinom, nyrekarsinom, myeloide forstyrrelser, lymfoide forstyrrelser, Hodgkins, hårete celler og leukemi.
Betegnelsen "behandling" som anvendt heri, refererer til reversering, lindring, hemming av progresjonen derav eller forebygging av forstyrrelsen eller tilstanden hvor en slik betegnelse gjelder, eller forebygging av en eller flere symptomer på en slik tilstand eller forstyrrelse. Betegnelsen "behandling", som anvendt heri, refererer til det å behandle, i det "behandling" er definert rett ovenfor.
Betegnelsen "farmasøytiske akseptable salter, estere og amider" som anvendt heri refererer til de karboksylatsaltene, aminosyreaddisjonssaltene, estrene og amidene av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som er, innenfor rammen av vanlig medisinsk vurdering, egnede for anvendelse i kontakt med vev til pasienten uten unødig toksisitet, irritasjon, allergisk respons og lignende, i samsvar med fornuftig fordel/risiko forhold, og effektive for deres antatte bruk, samt zwitterioniske former, hvor mulig, av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Betegnelsen "salter" refererer til relativt ikke-toksiske, uorganiske og organiske syreaddisjonssalter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Disse saltene kan bli fremstilt in situ i løpet av den endelige isoleringen og rensingen av forbindelsene eller ved separat å omsette den rensende forbindelsen i dets frie baseform med en egnet organisk eller uorganisk syre og isolering av saltet som dermed blir dannet. I det forbindelsene med formel I ifølge denne oppfinnelsen er basiske forbindelser har de evne til å danne en rekke forskjellige salter med forskjellige uorganiske og organiske syrer. Til tross for at slike salter må være farmasøytisk akseptable for administrering til dyr er det ofte ønskelig i praksisk og innledningsvis isolere baseforbindelsen fra reaksjonsblandingen som et farmasøytisk uakseptabelt salt og deretter bare omdanne den frie baseforbindelsen ved behandling med et alkalisk reagens og deretter omdanne den frie basen til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt. Syreaddisjonssalter av de basiske forbindelsene blir fremstilt ved kontakting av den frie baseformen med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syren for å produsere saltet på konvensjonell måte. Den frie baseformen kan bli regenerert ved kontakting av saltformen med en base og isolering av den frie basen på konvensjonell måte. De frie baseformene er forskjellige fra deres respektive saltformer og det vil si i visse fysiske egenskaper så som oppløselighet i polare løsningsmidler, men på andre måter er saltene ekvivalente med deres respektive frie base for formålet ifølge foreliggende oppfinnelse.
Farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter blir dannet med metaller eller aminer, så som alkali og jordalkaliske metallhydroksider, eller av organiske aminer. Eksempler på metaller anvendt som kationer er natrium, kalium, magnesium, kalsium og lignende. Eksempler på egnede aminer er N,N'-dibenzyletylendiamin, klorprokain, cholin, dietanolamin, etylendiamin, N-metylglukamin og prokain; se for eksempel Berge et al., supra.
Baseaddisjonssalter av se sure forbindelsene blir fremstilt ved kontakting av den frie syreformen med en tilstrekkelig mengde av den ønskede basen for å produsere saltet på konvensjonell måte. Den frie syreformen kan bli regenerert ved kontakting av saltformen med en syre og isolering av den frie syren på konvensjonell måte. De frie syreformene er forskjellige fra deres respektive saltformer når det gjelder visse fysiske egenskaper så som oppløselighet i polare løsningsmidler, men ellers er saltene ekvivalente med deres respektive frie syrer for formål ifølge foreliggende oppfinnelse.
Salter kan bli dannet fra uorganisk syresulfat, pyrosulfat, bisulfat, sulfitt, bisulfitt, nitrat, fosfat, monohydrogenfosfat, dihydrogenfosfat, metafosfat, pyrofosfat, klorid, bromid, iodid så som hydroklorinneholdende, salpeterinneholdende, fosforinneholdende, svovelinneholdende, hydrobrominneholdende, hydrojodinneholdende, fosforinneholdende og lignende.
Representative salter innbefatter hydrobromid, hydroklorid, sulfat, bisulfat, nitrat, acetat, oksalat, valerat, oleat, palmitat, stearat, laurat, borat, benzoat, laktat, fosfat, tosylat, sitrat, maleat, fumarat, suksinat, tartrat, naftylatmesylat, glukoheptonat, laktobionat, laurylsulfonat og isetionatsalter, og lignende. Salter kan også bli fremstilt fra organiske syrer, så som alifatiske mono- og dikarboksylsyrer, fenyl-substituerte alkanoiske syrer, hydroksyalkanoiske syrer, alkandioiske syrer, aromatiske syrer, alifatiske og aromatiske sulfonsyrer, osv. og lignende. Representative salter innbefatter acetat, propionat, kaprylat, isobutyrat, oksalat, malonat, suksinat, suberat, sebacat, fumarat, maleat, mandelat, benzoat, klorbenzoat, metylbenzoat, dinitrobenzoat, ftalat, benzensulfonat, toluensulfonat, fenylacetat, sitrat, laktat, maleat, tartrat, metansulfonat, og lignende. Farmasøytiske akseptable salter kan innbefatte kationer basert på alkaliske og jordalkaliske metaller, så som natrium, litium, kalium, kalsium, magnesium og lignende, samt ikke-toksiske ammonium, kvarternær ammonium og aminkationer inkludert, men ikke begrenset til, ammonium, tetrametylammonium, tetraetylammonium, metylamin, dimetylamin, trimetylamin, trietylamin, etylamin og lignende. Også betraktet er salter av aminosyrer så som arginat, glukonat, galakturonat og lignende. (Se for eksempel Berge S. M. et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sei., 1977;66:1-19).
Eksempler på farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske estere av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen innbefatter C1-C6 alkylestere hvori alkylgruppen er en lineær eller forgrenet kjede. Akseptable estere innbefatter også C5-C7 cykloalkylestere samt cykloalkylestere så som, men ikke begrenset til benzyl. C1-C4 alkylestere er foretrukket. Estere av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli fremstilt ifølge konvensjonelle metoder "MarcI<V>s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition". M. B. Smith & J. March, John Wiley & Sons, 2001.
Eksempler på farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske amider av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen innbefatter amider avledet fra ammoniakk, primære Ci-C6 alkylaminer og sekundære CrC6 dialkylaminer hvor alkylgruppene er lineære eller forgrenede. Når det gjelder sekundære aminer kan aminet også være i form av en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe inneholdende et nitrogenatom. Amider avledet fra ammoniakk, C1-C3 alkyl primære aminer og C1-C2 dialkyl sekundære aminer er foretrukket. Amider av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli fremstilt ifølge konvensjonelle metoder så som "MarcIVs Advanced Organic Chemistry, 5th Edition". M. B. Smith & J. March, John Wiley & Sons, 2001.
Foretrukne utførelsesformer ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter forbindelsene angitt nedenfor: 8-cyklopentyl-2-(pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-one hydroklorid,
8-cyklopentyl-6-etyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydroklorid,
8-cyklopentyl-7-okso-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksylsyre etylesterhydroklorid, 6-amino-8-cyklopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydroklorid,
6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-((R)-1-metyl-1-pyrrolidin-2-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydroklorid,
6-brom-8-cykloheksyl-2-(pyridin-2-yl-amino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-8-cyklopentyl-2-[5-(3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-acetyl-8-cyklopentyl-2-[5-(3,3-dimetyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-2-[5-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-acetyl-2-[5-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyklopentyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(5-morfolin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
2-{5-[bis-(2-metoksy-etyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-6-brom-8 cyklopentyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(5-morfolin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-acetyl-2-{5-[bis-(2-metoksy-etyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-8-cyklopentyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
4-[6-(8-cyklopentyl-6-jod-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3 d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester, 8-cyklopentyl-6-jod-5-metyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-
pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
4-{6-[8-cyklopentyl-6-(2-etoksy-etoksy)-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-piperazin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester, 8-cyklopentyl-6-(2-etoksy-etoksy)-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
2-{5-[bis-(2-metoksy-etyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-acetyl-2-{5-[bis-(2-metoksy-etyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-8-cyklopentyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
4-[6-(8-isopropyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butyl ester,
8-isopropyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
4-[6-(8-cyklopentyl-7-oksoks-7,8-dihhydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butyl ester,
8-cyklopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
4-[6-(8-cykloheksyl-7-okso-7,8-dihhydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butyl ester,
8-cykloheksyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
4-[6-(8-cyklopropyl-7-okso-7,8-dihhydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butyl ester,
8-cyklopropyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-brom-8-cyklopentyl-2-(pyridin-2,6-yldiamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-2-[5-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
8-cyklopentyl-6-(1-etoksy-vinyl)-5-metyl-2-[5-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
(1-{6-[8-cyklopentyl-6-(1-etoksy-vinyl)-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-
pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-pyrrolidin-3-yl)-karbaminsy tert-butyl ester,
6-acetyl-8-cyklopentyl-2-(4-hydroksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
4-[6-(6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-azepan-1 -karboksylsyre tert-butyl ester, 6-brom-8-cyklopentyl-2-(5-[1,4]diazepan-1-yl-pyridin-2-ylamino)-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
4-{6-[8-cyklopentyl-6-(1-etoksy-vinyl)-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-[1,4]diazepane-1-karboksylsyre tert-butyl ester,
6-acetyl-8-cyklopentyl-2-(5-[1,4]diazepan-1-yl-pyridin-2-ylamino)-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyriminin-7-one,
4-[6-(8-cyklopentyl-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester, 8-cyklopentyl-5-metyl-2-(5-piperazin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
4-[6-(6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-2,2-dimetyl-piperazin-1-karboksylsyre tert-butyl ester,
6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(3,3-dimetyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-one,
4-{6-[8-cyklopentyl-6-(1-etoksy-vinyl)-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-2,2-dimetyl-piperazin-1-karboksylsyre tert-butyl ester,
4-[6-(6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-2,6-dimetyl-piperazin-1-karboksylsyre tert-butyl ester,
6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
4-{6-[8-cyklopentyl-6-(1-etoksy-vinyl)-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-2,6-dimetyl-piperazin-1-
karboksylsyre tert-butyl ester,
8-cyklopentyl-6-(1-etoksy-vinyl)-5-metyl-2-(5-morfolin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
8-cyklopentyl-6-(1-etoksy-vinyl)-5-metyl-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[I.S^bipyridinyl-e-ylaminoJ-SH-pyridop.S-dlpyrimidin^-one, 6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(3,4>5>6-tetrahydro-2H-[1,3,]bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
4-{6-[8-cyklopentyl-6-(2-etoksy-etyl)-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-piperazin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester, 8-cyklopentyl-6-(2-etoksy-etyl)-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
4-{6-[8-cyklopentyl-6-(2-metoksy-etoksymetyl)-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-piperazin-1-karboksylsyre tert-butyl ester,
8-cyklopentyl-6-(2-metoksy-etoksymetyl)-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
4-[6-(8-cyklopentyl-6-etoksymetyl-7-okso-7,8-di hyd ro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester, 8-cyklopentyl-6-etoksymetyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
4-[6-(8-cyklopentyl-6-metoksymetyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester, 8-cyklopentyl-6-metoksymetyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(2,6-dimetyl-morfolin-4-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
8-cyklopentyl-6-etoksymetyl-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
8-cyklopentyl-6-etoksymetyl-2-(5-morfolin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
[8-cyklopentyl-7-okso-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-ylmetyl]-karbaminsyre benzyl ester,
8-cyklopentyl-2-[5-(2,6-dimetyl-mofrolin-4-yl)-pyridin-2-ylamino]-6-(1-etoksy-vinyl)-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-acetyl-8-cyklopentyl-2-[5-(2,6-dimetyl-morfolin-4-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
8-cyklopentyl-5-metyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-6-propionyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one.
Andre utførelsesformer ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter, men er ikke begrenset til forbindelsene nedenfor: 6-brom-8-cyklopentyl-2-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(5-piperizin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d)pyrimidin-7-one,
8-cyklopentyl-6-fluor-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydroklorid,
8-cyklopentyl-6-metyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydroklorid,
8-cyklopentyl-6-isobutoksy-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydroklorid,
6-benzyl-8-cyklopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydroklorid,
8-cyklopentyl-6-hydroksymetyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydroklorid,
2-[5-(4-tert-butoksykarbonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyklopentyl-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksylsyre etyl ester,
6-acetyl-8-cyklopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-brom-8-cyklopentyl-2-(pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-
one,
6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-
ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(3,3-dimetyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
2-[5-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-6-brom-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(3-etylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-brom-8-cyklopentyl-2-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
2-{5-[3-(1-amino-1-metyl-etyl)-pyrrolidin-1-yl]-pyridin-2-ylamino}-6-brom-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 1-[6-(6-brom-8-cyklopentyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-pyrrolidin-2-karboksylsyre,
6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(4-dietylamino-butylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-acetyl-8-cyklopentyl-2-[5-(3-etylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-acetyl-2-{5-[3-(1 -amino-1 -metyl-etyl)-pyrrolidin-1 -yl]-pyridin-2-ylamino}-8-cyklopentyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 1-[6-(6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-pyrrolidin-2-karboksylsyre, 6-acetyl-8-cyklopentyl-2-[5-(4-dietylamino-butylamino)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 8-cyklopentyl-2-[5-(3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-6-etyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
8-cyklopentyl-2-[5-(3,3-dimetyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-6-etyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
8-cyklopentyl-6-etyl-2-[5-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
2-[5-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyklopentyl-6-etyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
8-cyklopentyl-6-etyl-2-[5-(3-etylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
8-cyklopentyl-6-etyl-2-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2>3-d]pyrimidin-7-one,
2-{5-[3-(1-amino-1-metyl-etyl)-pyrrolidin-1-yl]-pyridin-2-ylamino}-8-cyklopentyl-6-etyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 1- [6-(8-cyklopentyl-6-etyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-pyrrolidin-2-karboksylsyre,
8-cyklopentyl-2-[5-(4-dietylamino-butylamino)-pyridin-2-ylamino]-6-etyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-benzyl-8-cyklopentyl-2-[5-(3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-benzyl-8-cyklopentyl-2-[5-(3,3-dimetyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-benzyl-8-cyklopentyl-2-[5-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-one,
2- [5-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-6-benzyl-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-benzyl-8-cyklopentyl-2-[5-(3-etylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-benzyl-8-cyklopentyl-2-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
2-{5-[3-(1-amino-1-metyl-etyl)-pyrrolidin-1-yl]-pyridin-2-ylamino}-6-benzyl-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 1-[6-(6-benzyl-8-cyklopentyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-pyrrolidin-2-karboksylsyre,
6-benzyl-8-cyklopentyl-2-[5-(4-dietylamino-butylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
8-cyklopentyl-2-[5-(3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-6-hydroksymetyl-SH-pyridop.S-dlpyrimidin^-one,
8-cyklopentyl-2-[5-(3,3-dimetyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-6-hydroksymetyl-SH-pyridop.S-dlpyrimidin^-one,
8-cyklopentyl-6-hydroksymetyl-2-[5-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
2-[5-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyklopentyl-6-hydroksymetyl-SH-pyridop.S-dlpyrimidin-Z-one,
8-cyklopentyl-2-[5-(3-etylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-6-hydroksymetyl-SH-pyridop.S-dlpyrimidin-T-one,
8-cyklopentyl-6-hydroksymetyl-2-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
2-{5-[3-(1-amino-1-metyl-etyl)-pyrrolidin-1-yl]-pyridin-2-ylamino}-8-cyklopentyl-6-hydroksymetyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 1-[6-(8-cyklopentyl-6-hydroksymetyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-pyrrolidine-2-karboksylsyre, 8-cyklopentyl-2-[5-(4-dietylamino-butylamino)-pyridin-2-ylamino]-6-hydroksymetyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-oneT
6-amino-8-cyklopentyl-2-[5-(3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-amino-8-cyklopentyl-2-[5-(3,3-dimetyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-amino-8-cyklopentyl-2-[5-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-one,
6-amino-2-[5-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-amino-8-cyklopentyl-2-[5-(3-etylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-amino-8-cyklopentyl-2-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-amino-2-{5-[3-(1 -amino-1 -metyl-etyl)-pyrrolidin-1 -yl]-pyridin-2-ylamino}-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 1-[6-(6-amino-8-cyklopentyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-pyrrolidin-2-karboksylsyre,
6-amino-8-cyklopentyl-2-[5-(4-dietylamino-butylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
e-brom-S-cyklopentyl^^S^.S.e-tetrahydro^H-Il.^bipyridinyl-e'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-brom-8-cyklopentyl-2-(5-morfolin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-brom-8-cyklopentyl-2-(5-dietylamino-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
2-{5-[bis-(2-hydroksy-etyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-6-brom-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
2-{5-[bis-(2-metoksy-etyl)-amino]-pyridin-2-ylamino }-6-brom-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
2-[5-(2-amino-etylamino)-pyridin-2-ylamino]-6-brom-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-brom-8-cyklopentyl-2-(5-dimetylamino-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
N-[6-(6-brom-8-cyklopentyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-N-metyl-acetamid,
6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(2-metoksy-etoksy)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(2-metoksy-etoksymetyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(2-dietylamino-etoksy)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-brom-8-cyklopentyl-2-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-brom-8-cyklopentyl-2-(6-metyl-5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
e-brom-S-cyklopentyl-S-metyl^^S^.S^-tetrahydro^H-II.S^bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-brom-8-cyklopentyl-2-(5-dietylamino-pyridin-2-ylamino)-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
2-{5-[bis-(2-hydroksy-etyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 2-[5-(2-amino-etylamino)-pyridin-2-ylamino]-6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-SH-pyridop.S-dtøyrimidin^-one,
6-brom-8-cyklopentyl-2-(5-dimetylamino-pyridin-2-ylamino)-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
N-[6-(6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-N-metyl-acetamid,
6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(2-metoksy-etoksy)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-SH-pyridop.S-dtøyrimidin^-one,
6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(2-metoksy-etoksymetyl)-pyridin-2-ylamino]-5- metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6- brom-8-cyklopentyl-2-[5-(2-dietylamino-etoksy)-pyridin-2-ylamino]-5metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(6-metyl-5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
e-acetyl-S-cyklopentyl-S-metyl^^S^.S.e-tetrahydro^H-II.S^bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-acetyl-8-cyklopentyl-2-(5-dietylamino-pyridin-2-ylamino)-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-acetyl-2-{5-[bis-(2-hydroksy-etyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-8-cyklopentyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-acetyl-2-[5-(2-amino-etylamino)-pyridin-2-ylamino]-8-cyklopentyl-5-metyl-SH-pyridop.S-dlpyrimidin^-one,
6-acetyl-8-cyklopentyl-2-(5-dimetylamino-pyridin-2-ylamino)-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
N-[6-(6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-N-metyl-acetamid,
6-acetyl-8-cyklopentyl-2-[5-(2-metoksy-etoksy)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-SH-pyridop^-dtøyrimidin^-one,
6-acetyl-8-cyklopentyl-2-[5-(2-metoksy-etoksymetyl)-pyridin-2-ylamino]-5- metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6- acetyl-8-cyklopentyl-2-[5-(2-dietylamino-etoksy)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-SH-pyridop.S-dtøyrimidin^-one,
6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(6-metyl-5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-acetyl-8-cyklopentyl-2-(3,4>5>6-tetrahydro-2H-[1>3,]bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-acetyl-8-cyklopentyl-2-(5-morfolin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-acetyl-8-cyklopentyl-2-(5-dietylamino-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-acetyl-2-{5-[bis-(2-hydroksy-etyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-acetyl-2-{5-[bis-(2-metoksy-etyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-acetyl-2-[5-(2-amino-etylamino)-pyridin-2-ylamino]-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-acetyr8-cyklopentyl-2-(5-dimetylamino-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
N-[6-(6-acetyl-8-cyklopentyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2>3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-N-metyl-acetamid,
6-acetyl-8-cyklopentyl-2-[5-(2-metoksy-etoksy)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-acetyl-8-cyklopentyl-2-[5-(2-metoksy-etoksymetyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-acetyl-8-cyklopentyl-2-[5-(2-dietylamine-etoksy)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one>
6-acetyl-8-cyklopentyl-2-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-acetyl-8-cyklopentyl-2-(6-metyl-5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(2-metoksy-etoksy)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-one,
6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(2-metoksy-etylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
2-(5-azetidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-6-brom-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3 d]pyrimidin-7-one,
2-(5-azepan-1-yl-pyridin-2-ylamino)-6-brom-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2>3-d]pyrimidin-7-one,
N-[6-(6-brom-8-cyklopentyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-acetamid,
6-brom-8-cyklopentyl-2-(5-fenylamin-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(4-fluor-benzylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
N-[6-(6-brom-8-cyklopentyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-metansulfonamid,
6-brom-8-cyklopentyl-2-(5-metansulfonyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-brom-8-cyklopentyl-2-(5-fenyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-amino-8-cyklopentyl-2-[5-(2-metoksy-etoksy)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-amino-8-cyklopentyl-2-[5-(2-metoksy-etylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-Amino-2-(5-azetidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-amino-2-(5-azepan-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
N-[6-(6-amino-8-cyklopentyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-acetamid,
6-amino-8-cyklopentyl-2-(5-fenylamino-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2>3-d]pyrimidin-7-one,
6-amino-8-cyklopentyl-2-[5-(4-fluor-benzylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
N-[6-(6-amino-8-cyklopentyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-metansulfonamid,
6-amino-8-cyklopentyl-2-(5-metansulfonyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-amino-8-cyklopentyl-2-(5-fenyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-acetyl-8-cyklopentyl-2-[5-(2-metoksy-etoksy)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-SH-pyridop.S-dlpyrimidin^-one,
6-acetyl-8-cyklopentyl-2-[5-(2-metoksy-etylamino)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-acetyl-2-(5-azetidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8-cyklopentyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-acetyl-2-(5-azepan-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8-cyklopentyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
N-[6-(6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-acetamid,
6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(5-fenylamin-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-acetyl-8-cyklopentyl-2-[5-(4-fluor-benzylamino)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-SH-pyridop.S-dtøyrimidin^-one,
N-[6-(6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-metansulfonamid,
6-acetyl-8-cyklopentyl-2-(5-metansulfonyl-pyridin-2-ylamino)-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(5-fenyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-benzyl-8-cyklopentyl-2-[5-(2-metoksy-etoksy)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-benzyl-8-cyklopentyl-2-[5-(2-metoksy-etylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
2-(5-azetidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-6-benzyl-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
2-(5-azepan-1-yl-pyridin-2-ylamino)-6-benzyl-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
N-[6-(6-benzyl-8-cyklopentyl-7-okso-7>8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-acetamid,
6-benzyl-8-cyklopentyl-2-(5-fenylamino-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-benzyl-8-cyklopentyl-2-[5-(4-fluor-benzylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
N-[6-(6-benzyl-8-cyklopentyl-7-okso-7>8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-metansulfonamid, 6-benzyl-8-cyklopentyl-2-(5-metansulfonyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-benzyl-8-cyklopentyl-2-(5-fenyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
8-cyklopentyl-6-hydroksymetyl-2-[5-(2-metoksy-etoksy)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
8-cyklopentyl-6-hydroksymetyl-2-[5-(2-metoksy-etylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
2-(5-azetidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8-cyklopentyl-6-hydroksymetyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
2-(5-azepan-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8-cyklopentyl-6-hydroksymetyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
N-[6-(8-cyklopentyl-6-hydroksymetyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-acetamid,
8-cyklopentyl-6-hydroksymetyl-2-(5-fenylamino-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
8-cyklopentyl-2-[5-(4-fluor-benzylamino)-pyridin-2-ylamino]-6hydroksymetyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
N-[6-(8-cyklopentyl-6-hydroksymetyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-metansulfonamid,
8-cyklopentyl-6-hydroksymetyl-2-(5-metansulfonyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
8-cyklopentyl-6-hydroksymetyl-2-(5-fenyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
8-cyklopentyl-6-etyl-2-[5-(2-metoksy-etoksy)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
8-cyklopentyl-6-etyl-2-[5-(2-metoksy-etylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
2-(5-azetidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8-cyklopentyl-6-etyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
2-(5-azepan-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8-cyklopentyl-6-etyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin 7-one,
N-[6-(8-cyklopentyl-6-etyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-acetamid, 8-cyklopentyl-6-etyl-2-(5-fenylamino-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
8-cyklopentyl-6-etyl-2-[5-(4-fluor-benzylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
N-[6-(8-cyklopentyl-6-etyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-metansulfonamid,
8-cyklopentyl-6-etyl-2-(5-metansulfonyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
8-cyklopentyl-6-etyl-2-(5-fenyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(piperazin-1-karbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(3,5-dimetyl-piperazin-1-karbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
2-[5-(3-amino-pyrrolidin-1-karbonyl)-pyridin-2-ylamino]-6-brom-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(morfolin-4-karbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-2-[5-(piperazin-1-karbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(3,5-dimetyl-piperazin-1-karbonyl)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
2-[5-(3-amino-pyrrolidin-1-karbonyl)-pyridin-2-ylamino]-6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-2-[5-(mofrolin-4-karbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-2-[5-(piperazin-1-karbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-acetyl-8-cyklopentyl-2-[5-(3,5-dimetyl-piperazin-1-karbonyl)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-acetyl-2-[5-(3-amino-pyrrolidin-1-karbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyklopentyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-2-[5-(morfolin-4-karbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
8-cyklopentyl-6-etyl-2-[5-(piperazin-1-karbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
8-cyklopentyl-2-[5-(3,5-dimetyl-piperazin-1-karbonyl)-pyridin-2-ylamino]-6-etyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
2-[5-(3-amino-pyrrolidin-1-karbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyklopentyl-6-etyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
8-cyklopentyl-6-etyl-2-[5-(morfolin-4-karbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(piperazin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(morfolin-4-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
2-[5-(3-amino-pyrrolidin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-6-brom-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(3,5-dimetyl-piperazin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-2-[5-(piperazin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-2-[5-(morfolin-4-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
2-[5-(3-amino-pyrrolidin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(3,5-dimetyl-piperazin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 8-cyklopentyl-6-etyl-2-[5-(piperazin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
8-cyklopentyl-6-etyl-2-[5-(morfolin-4-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
2-[5-(3-amino-pyrrolidin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyklopentyl-6-etyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,.
8-cyklopentyl-2-[5-(3,5-dimetyl-piperazin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-6-etyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-2-[5-(piperazin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-2-[5-(morfolin-4-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-acetyl-2-[5-(3-amino-pyrrolidin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyklopentyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-8-cyklopentyl-2-[5-(3,5-dimetyl-piperazin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, og 6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-2-([1,6]nafthyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-acetyl-8-cyklopentyl-2-[5-(1,1-diokso-116-tiomorfolin-4-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
8-cyklopentyl-6-hydroksymetyl-5-metyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2 ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-acetyl-2-(3-klor-5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8-cyklopentyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-oneT
4-[6-acetyl-5-metyl-7-okso-2-(pyridin-2-ylamino)-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-8-yl]-cykloheksankarboksylsyre,
4-[6-acetyl-2-(5-dimetylamino-pyridin-2-ylamino)-5-metyl-7-okso-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-8-yl]-cykloheksankarboksylsyre, 6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-2-[5-(piperazin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-(8-cyklopentyl-6-etyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-3-piperazin-1-yl-pyridin-2-karboksylsyre,
2-(6-acetyl-5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8-cyklopentyl-6-etyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
S^-ie^S-cyklopentyl-e-etyl^-okso^.S-dihydro-pyridop^-dlpyrimidin^-ylamino)-pyridin-3-yloksy]-etoksy}-propionsyre,
[6-(8-cyklopentyl-6-etyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yloksy]-eddiksyre,
8-cyklopentyl-2-(5-{2-[2-(5-metyl-pyridin-2-yl)-etoksy]-etoksy}-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
2-[5-(3-benzensulfonyl-propoksy)-pyridin-2-ylamino]-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one>
8-cyklopentyl-6-etyl-2-{5-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-pyridin-2-ylamino}-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
8-cyklopentyl-2-(5-{[3-(3>5-dimetyl-piperazin-1-yl)-propyl]-metyl-amino}-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
8-cyklopentyl-2-{5-[(3-imidazol-1-yl-propyl)-metyl-amino]-pyridin-2-ylamino}-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-acetyl-5-metyl-2-(5-metyl-pyridin-2-ylamino)-8-piperidin-4-yl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6-acetyl-2-[5-(3,4-dihydroksy-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8 metoksymetyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer videre forbindelser med formel I som er nyttige for behandling av unormal celleproliferasjon så som cancer. Det er mulig å behandle unormal celleproliferasjonsforstyrrelser så som cancer valgt fra gruppen bestående av cancer i bryst, ovarie, cervix, prostata, testikler, esofagus, mage, hud, lunge, ben, tarm, bukspyttkjertel, tyroid, biliære passasjer, bukalt hulrom og pharynx (oralt), leppe, tunge, munn, pharynx, tynntarm, tarm-rektum, tykktarm, rektum, hjerne og sentralnervesystem, glioblastom, neuroblastom, keratoacanthom, epidermoid karsinom, stor celle karsinom, adenokarsinom, adenom, follikulært karsinom, udifferensiert karsinom, papillært karsinom, seminom, melanom, sarkom, blærekarsinom, leverkarsinom, nyrekarsinom, myeloide forstyrrelser, lymfoide forstyrrelser, Hodgkins, hårete celler og leukemi.
Det er videre mulig å behandle individer som lider av sykdommer forårsaket av vaskulær glatt muskelcelleproliferasjon. Forbindelser innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse inhiberer effektivt vaskulær glatt muskelcelleproliferasjon og migrering.
På grunn av deres inhibitoriske aktivitet mot cdks og andre kinaser er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også nyttige forskningsredskaper for studering av virkningsmekanismen til disse kinasene, både in vitro og in vivo.
Ovenfor identifiserte metoder for behandling blir fortrinnsvis utført ved administrering av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I
(angitt nedenfor) til et individ som trenger behandling. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er substituerte 2-aminopyridiner som er potente inhibitorer av cyklin-avhengige kinaser 4 (cdk4). Forbindelsene blir lett syntetisert og kan bli administrert ved forskjellige veier, inkludert oral og parenteralt, og har liten eller inten toksisitet. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er medlemmer av klassen av forbindelser med formel I.
Mange av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er selektive inhibitorer av cyklin avhengige kinase cdk4, som omfatter at de inhiberer cdk4 mer potent enn de inhiberer tyrosinkinaser og andre serin-treonin kinaser inkludert andre cyklin-avhengige kinaser så som cdk2. Til tross for deres selektivitet for cdk4 inhibisjon kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen inhibere andre kinaser, til tross for at det er ved høyere konsentrasjoner enn de hvor de inhiberer cdk4. Derimot kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også inhiberer cdk6 ved lignende konsentrasjoner som de som er nødvendig for inhibering av dk4 siden Cdk6 er strukturelt lik og utfører lignende funksjoner som cdk4.
Foretrukne utførelsesformer ifølge foreliggende oppfinnelse er forbindelser med formel I som inhiberer cdk4 minst omtrent 100-ganger mer potent enn de inhiberer cdk2.
Forbindelsene med formel I ifølge denne oppfinnelsen har nyttige farmasøytiske og medisinske egenskaper. Mange av forbindelsene med formel I ifølge denne oppfinnelsen utviser betydelig cdk4 inhibitorisk aktivitet og er derfor av verdi for behandling av en lang rekke kliniske tilstander hvor cdk4 kinase er unormalt forhøyet, eller aktivert eller tilstede i normale mengder og aktiviteter, men hvor inhibisjon av cdks er ønskelig for å behandle en cellulær proliferativ forstyrrelse. Slike forstyrrelser innbefatter, men er ikke begrenset til de som er angitt i avsnittene nedenfor.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige for behandling av cancer (for eksempel, leukemi og cancer i lunge, bryst, prostata og hud så som melanom) og andre proliferative sykdommer inkluderer, men er ikke begrenset til psoriasis, HSV, HIV, restenose og aterosklerose. For å anvende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse for behandling av cancer administreres en pasient som trenger slik behandling, så som en som har cancer eller en annen proliferativ sykdom, med en terapeutisk effektiv mengde av en farmasøytisk akseptabel sammensetning som omfatter minst en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er selektive inhibitorer av cdk4, som omfatter at de inhiberer cdk4 mer potente enn de inhiberer tyrosin kinaser og andre serin-treonin kinaser som inkluderer andre cyklin-avhengige kinaser så som cdk2. Til tross for deres selektivitet for cdk4 inhibisjon kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen inhibere andre kinaser, til tross for ved høyere konsentrasjoner enn de hvor de inhiberer cdk4. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan derimot også inhibere cdk6 ved lignende konsentrasjoner som de som er nødvendige for å inhibere cdk4 siden cdk6 er strukturelt lik og utfører lignende funksjoner som cdk4.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
En illustrasjon av fremstilling av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er vist i skjemaene 1 til 13.
Syntese
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli fremstilt ifølge generelt skjema 1. Sammenstilling av komponentene A og B krever generelt deres kombinasjon i et egnet løsningsmiddel så som DMSO, toluen eller pyridin og oppvarming av denne blandingen til 80-140°C. Et påfølgende avbeskyttelsestrinn kan være nødvendig avhengig av naturen til substituenten R<4>.
Syntese av sulfoksider representert ved struktur A er blitt tidligere beskrevet i PCT søknadene WO 98/33798 og WO 01/70741. Slike mellomprodukter blir oppstilt via etablerte og publiserte protokoller (Barvian et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 4606-4616) begynnende fra kommersielt tilgjengelig pyrimidin, 4-klor-2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-karboksylsyre etylester. Pyridinderivater B hvor X<1> = X<2> = X<3> = hydrogen kan bli fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 5-brom-2-nitropyridin ved base eller palladium fremmet erstatning av brom med en nukleofil så som en alkohol eller et primært eller sekundært amin, etterfulgt av omsetning av nitrogruppen. Et representativt eksempel på denne metoden er illustrert i skjema 2. Eksempler på baser som kan bli anvendt for denne reaksjonen innbefatter K2C03 eller Na2C03. Disse basene kan bli anvendt i nærvær av en baseoverføringskatalysator så som Bu4NI. Palladiumfremmede reaksjoner blir typisk utført med katalysatorer så som Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 eller Pd(PPh3)4 og lignende i upolare organiske løsningsmidler så som benzen, toluen, tetrahydrofuran eller acetonitril ved temperaturer fra 25-110°C. Disse katalysatorene blir typisk anvendt med en egnet ligand så som BINAP, Xantphos eller en beslektet fosfin-basert Pd ligand. Reduksjon av nitrogruppen blir typisk utført ved anvendelse av Raney nikkel til tross for at andre reduksjonsmidler også kan bli anvendt som inkluderer palladium på trekull eller Fe/HCI.
Når minst en av X<1>, X<2> eller X<3> ikke er hydrogen, blir pyridinderivatene B fremstilt ved metoder kjente for fagfolk innenfor dette området. Eksempler på representative prosedyrer kan finnes i Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Eds. A. R. Katritzky, C. W. Rees, 1984, Pergamon, NY; Volume 2, Chapter 2,08, Pyridines and their Benzoderivatives: Synthesis, Gurnos Jones. Also, refer to Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Eds. A. R. Katritzky, C. W. Rees., E. Scriven, 1996, Pergamon, NY; Volume 25, Chapter 5,05, Pyridines and their Benzoderivatives: Synthesis, Gurnos Jones. Representative eksempler er illustrert i skjema 3.
En alternativ vei for å oppnå forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter omdanning av pyridopyrimidin kjerne fragmentet til et pyridopyrimidin C-2 amin som vist i skjema 4 og anvendelse av dette aminet som en nukleofil for å erstatte en avspaltbar gruppe så som bromid eller iodid fra et pyridin fragment. Denne reaksjonen forløper med palladiumkatalysator for å tilveiebringe målforbindelser i ekvivalente utbytter med veien vist i skjema 1. Eksempler på palladiumkatalysatorer som kan bli anvendt i denne reaksjonen innbefatter Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 eller Pd(PPh3)4 og PdCI2(PPh3)2. Disse katalysatorene blir typisk anvendt med en egnet ligand, så som BINAP, Xantphos eller en beslektet fosfin-basert Pd ligand. Typiske løsningsmidler innbefatter dimetoksyetan, tetrahydrofuran, acetonitril og toluen. Reaksjonene blir typisk utført ved temperaturer mellom 25°C og 160°C. I noen tilfeller blir reaksjonen aksellerert ved tilstedeværelse av elektron tiltrekkende substituenter orto for den avspaltbare gruppen på pyridinringen (Jonckers, T. H. M. et al. Tetrahedron 2001, 57, 7027-7034).
1 en annen alternativ vei til forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse blir pyridin fragmentet omdannet til et guanidin og kondensert med en hensiktsmessig partner for å danne pyrimidinringen via en kondensasjonsreaksjon (skjema 5). Denne kondensasjonsreaksjonen krever typisk oppvarming av reaksjonskomponentene ved konsentrasjoner på 0,5 M til 2 M i et egnet upolart organisk løsningsmiddel så som klorbenzen, nitrobenzen eller Dowtherm til en temperatur i området 100-200°C.
(PG) er en beskyttelsesgruppe så som
Cbz eller Boe.
I tillegg kan syntesen av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse forløpe gjennom substituerte pyrimidin mellomprodukter så som de som er vist i skjemaene 6-13. Følgelig i skjema 6 blir et 4-amino, 5-halogen-pyrimidin sulfid omdannet direkte til et pyridopyrimidinon ved anvendelse av kjemien introdusert av Piers (for eksempel Piers, E. McEachern, E. J. and Romero, M. A. J. Org. Chem. 1997, 62, 6034-6040). Alternativt blir sidekjeden pyridyl-amin installert gjennom erstatning av et sulfoksid i C2 posisjonen ved anvendelse av standardprosedyrer (se ovenfor), og deretter blir pyridopyrimidinon bygget opp via en Stille kobling og en ringlukningsreaksjon. Lignende kjemi blir anvendt i skjema 7 begynnende med et 2-klorpyrimidin. Stille reaksjonene i skjemaene 6 og 7 blir typisk utført under palladiumkatalyse ved anvendelse av reagenser så som Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 eller Pd(PPh3)4 og PdCI2(PPh3)2. Typiske løsningsmidler innbefatter dimetoksyetan, tetrahydrofuran, acetonitril og toluen som kan bli oppvarmet i løpet av reaksjonen til temperaturer i området 100-200°C. Ringlukning oppstår spontant eller med forsiktig oppvarming i et egnet organisk løsningsmiddel til en temperatur som er mindre enn 100°C. Installering av C2 sidekjeden i skjema 7 forløper typisk med katalyse av POPd, Pd(OAc)2 eller Pd2dba3 og en egnet ligand, så som BINAP, Xantphos eller en beslektet fosfin-basert Pd ligand.
En annen måte å bygge pyridonringen på er å begynne med et aldehyd eller keton i C5 posisjonen av et enkelt substituert 4-aminopyrimidin og å utføre Wittig, Horner-Wadsworth Emmons, Knoevenagel eller beslektet kjemi så som enloat anionkjemi for å installere C4-C5 dobbeltbindingen til pyridopyrimidinonsystemet. Disse reaksjonene forløper under betingelser som er velkjente for fagfolk innenfor dette området, med anvendelse av en egnet base så som NaH, NaOEt, LDA, BuLi, HMDS og lignende. Ringlukning skjer typisk spontant under reaksjonsbetingelsene når dobbeltbinding geometri er slik at pyrimidinet og esteren blir plassert i et cis forhold over den nylig dannede dobbeltbindingen. Ellers kan forsiktig oppvarming i et egnet organisk løsningsmiddel til en temperatur som er mindre enn 100°C være nødvendig for å fremme ringlukning. Når dobbeltbindingskjemi er slik at pyrimidinet og esteren blir erstattet i et transforhold over dobbeltbindingen kan ringlukningen bli revet ved dobbeltbinding isomerisering, for eksempel ved oppvarming i DBU til en temperatur mellom 100 og 200°C, eller ved behandling med en radikal kilde så som jod og UV lys under betingelser som er velkjente for fagfolk innenfor dette området. Rekkefølge for ringdannelse og sidekjedeinstallering kan bli reversert som vist i skjemaene 11-13.
Gi og G2 er elektrontiltrekkende funksjonelle grupper så som CN, C02Et, C02Me,
Gi og G2 er elektrontiltrekkende funksjonelle grupper
så som CN, C02Et, C02Me,
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli formulert og administrert i en mengde forskjellige orale og parenterale doseringsformer, inkludert transdermal og rektal administrering. Det er kjent for fagfolk at følgende doseringsformer kan omfatte som den aktive komponenten, enten en forbindelse med formel I eller et tilsvarende farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av en forbindelse med formel I.
Denne oppfinnelsen omfatter også en farmasøytisk formulering som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer, et fortynningsmiddel eller en eksipient derav. For fremstilling av de farmasøytiske sammensetningene med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan farmasøytisk akseptable bærere være enten et faststoff eller en væske. Fastform preparatet innbefatter pulvere, tabletter, piller, kapsler, puter, suppositorier og dispenserbare granuler. En fast bærer kan være en eller flere forbindelser som også kan virke som fortynningsmidler, smaksmidler, bindemidler, konserveringsmidler, tablettoppløsende midler eller innkapslet materiale.
I pulvere er bæreren et finfordelt faststoff så som talk eller stivelse som er en blanding med finfordelt aktiv komponent. I tablettene blir den aktive komponenten blandet med bæreren som har de nødvendige bindingsegenskapene i egnde proporsjoner og komprimert i form og størrelse etter behov.
Formuleringene inneholder fortrinnsvis fra omtrent 5% til omtrent 70% eller mer av den aktive forbindelsen. Egnede bærere innbefatter magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talk, sukker, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragakanth, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, en lavt smeltende voks, kakaosmør, og lignende. En foretrukket form for oral anvendelse er kapsler, som innbefatter formuleringen av den aktive forbindelsen med innkapslet materiale så som en bærer som tilveiebringer en kapsel hvor den aktive komponenten med eller uten andre bærere, er omgitt av en bærer, som dermed er i assosiasjon med denne. Likeledes er puter og piller inkludert. Tabletter, pulvere, kapsler, piller, puter og pastiller kan bli anvendt som faste doseringsformer egnede for oral administrering.
For fremstilling av suppositorier blir lavt smeltende voks, så som en blanding av fettsyreglycerider eller kakaosmør, først smeltet og den aktive komponenten blir dispergert homogent deri, som ved omrøring. Den smeltede homogene blandingen blir deretter helt i former med hensiktsmessig størrelse, og latt bli avkjølt og derved latt bli stivnet.
De flytende formprepareringer innbefatter løsninger, suspensjoner, og emulsjoner så som vann eller vann/propylenglykol løsninger. For parenteral injeksjon kan flytende preparater bli formulert i løsning i vandig polyetylenglykol løsning, isotonisk saltvann, 5% vandig glukose og lignende. Vandige løsninger egnede for oral anvendelse kan bli fremstilt ved oppløsning av den aktive komponenten i vann og tilsetning av egnede fargestoffer, smaksmidler, stabiliseringsmidler og fortykningsmidler etter behov. Vandige suspensjoner egnede for oral anvendelse kan bli dannet ved dispergering av den finfordelte aktive komponenten i vann og blanding med et viskøst materiale, så som naturlig eller syntetiske gummier, harpikser, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose eller andre velkjente suspenderingsmidler.
Også inkludert er fastform preparater som er ment for å bli omdannet, kort etter bruk, til preparater med flytende form for oral administrering. Slike flytende former innbefatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Disse preparater kan inneholde, i tillegg til den aktive komponenten, fargestoffer, smaksstoffer, stabiliseringsmidler, buffere, kunstige og naturlige søtningsmidler, dispergeringsmidler, fortykningsmidler, oppløsningsmidler og lignende. Voks, polymerer, mikropartikler og lignende kan bli anvendt for å fremstille doseringsformer med vedvarende frigjøring. Videre kan osmotiske pumper bli anvendt for å levere den aktive forbindelsen jevnt over en forlenget periode.
Farmasøytiske preparater bør fortrinnsvis være i en enhetsdoseringsform. I slik form blir preparatet delt inn i enhetsdoser inneholdende hensiktsmessige mengder av den aktive komponenten. Enhetsdoseringsformen kan være et pakket preparat, idet pakken inneholder adskilte mengder av preparatet, så som pakkede tabletter, kapsler og pulvere i beholdere eller ampuller. Videre kan enhetsdoseringsformen være en kapsel, tablett, pute eller pastill, eller den kan være et hensiktsmessig antall av hvilket som helst av disse i pakket form.
Terapeutiske effekter i dose av en forbindelse med formel I vil variere fra omtrent 0,01 mg/kg til omtrent 100 mg/kg kroppsvekt per dag. Typiske voksne doser vil være omtrent 0,1 mg til omtrent 3000 mg per dag. Mengde av den aktive komponenten i en enhetsdosepreparering kan variere eller bli justert fra omtrent 0,1 mg til omtrent 500 mg, fortrinnsvis omtrent 0,6 mg til 100 mg ifølge den bestemte applikasjonen og potensen av den aktive komponenten. Sammensetningen kan om ønskelig også inneholde andre kompatible terapeutiske midler. Et individ som trenger behandling med en forbindelse med formel I får administrert en dosering på omtrent 0,6 til omtrent 500 mg per dag, enten enkeltvis eller i flere doser over en periode på 24 timer. Slik behandling kan bli gjentatt i suksessive intervaller så lenge som nødvendig.
Eksemplene presentert nedenfor er ment å illustrere bestemte utførelsesformer av oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
8- cvklopentvl- 2-( pvridin- 2- vlamino)- 8H- pyridor2, 3- dlpvrimidin- 7- one 8-cyklopentyl-2-metansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (200 mg, 0,7 mmol) fremstilt som i eksempel 107 i WO 98/33798 (innkorporert heri som referanse) og 2-aminopyridin (130 mg, 1,4 mmol) ble kombinert i en 10 ml rund-
bunnet flaske. Flasken ble spylt med nitrogen (10 min) og deretter oppvarmet i et 160°C oljebad (30 min). Etter avkjøling ble den orange resten triturert med vann for å gi et orangefarget faststoff som ble ytterligere renset ved revers-fase HPLC rensing. [Vydac C18 TP254 (30 mmx 100mm); A: ACN (acetonitril) + 0,1% TFA (trifluoreddiksyre); B; H20 + 0,1% TFA; 10%-76% B over 40 min]. 15 mg av 8-cyklopentyl-2-(pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on ble isolert som et gult faststoff. Smp. >250°C, anal. HPLC [Vydac C18 TP254 (4,6 x 150 mm); A: ACN + 0,1% TFA; B; H20 + 0,1% TFA; 10%-76% B over 20 min]: > 98% Rt= 13,9 min.
EKSEMPEL 2
4- r6-( 6- brom- 8- cvklopentvl- 7- okso- 7, 8- dihvdro- pyridor2, 3- dlpvrimidin- 2-vlamino)- pyridin- 3- vn- piperazin- 1- karboksvlsvre tert- butvlester Under en tørr argon atmosfære ble 6-brom-8-cyklopentyl-2-metylsulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (0,78 g, 2,19 mmol, fremstilt som i eksempel 107 i WO 98/33798 (innkorporert heri som referanse)) og 4-(6-amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (0,67 g, 2,4 mmol) kombinert uten løsningsmiddel. Flasken ble evakuert og oppvarmet til 120°C i 1 time. Blandingen ble deretter renset ved kromatografi på silikagel og eluering med kloroform for å gi et gult skum, 0,288 g. Omkrystallisering fra acetonitril ga 4-[6-(6-brom-8-cyklopentyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (0,266 g, 21%). MS (APCI); M<+> +1: beregnet 570,17, funnet, 570,0.
EKSEMPEL 3
6- brom- 8- cvklopentvl- 2-( 5- piperazin- 1- vl- pvridin- 2- vlamino)- 8H- pyrido f2, 3-dlpyrimidin- 7- one hydroklorid
4-[6-(6-brom-8-cyklopentyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (0,26 g, 0,46 mmol) fremstilt som i eksempel 2 ble løst opp i 1:1 kloroform/metanol (15 ml) hvortil det ble tilsatt dietyleter (25 ml). Løsningen ble spylt med vannfri hydrogenkloridgass og stoppet i 18 timer. Det resulterende hvite faststoffet ble filtrert, vasket med dietyleter og tørket i vakuum ved 60°C for å gi 6-brom-8-
cyklopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydroklorid som et svakt gult faststoff (0,254 g). MS (APCI); M<+> + 1: beregnet 470,12, funnet: 470,0. Analyse for C2iH24BrN201,25 H20 2.2HCI: beregnet: C, 44,01; H, 5,05; N, 17,11, Cl (ionisk), 13,61; H20, 3,93. Funnet: C, 43,74; H, 5,07; N, 16,78; Cl (ionisk), 13,73; H20, 3,81.
EKSEMPEL 4
4-[ 6-( 8- cvklopentvl- 6- etvl- 7- okso- 7, 8- dihvdro- pyridor2, 3- dlpvrimidin- 2- vlamino)-pvridin- 3- vn- piperazin- 1- karboksylsyre tert- butyl ester
4-[6-(8-cyklopentyl-6-etyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester ble fremstilt ved tilsetning av 8-cyklopentyl-6-etyl-2-metansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (0,80 g, 2,62 mmol) og 4-(6-amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (1,82 g, 6,55 mmol) til toluen (10 ml) etterfulgt av til 105°C over 10 timer. Den resulterende suspensjonen ble filtrert, faststoffet ble vasket med toluen og tørket i vakuum for å gi 4-[6-(8-cyklopentyl-6-etyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester som et faststoff (0,204 g). MS (APCI); M<+>+1; beregnet 520,3, funnet 520,1.
EKSEMPEL 5
8- cvklopentvl- 6- etvl- 2-( 5- piperazin- 1- vl- pvridin- 2- vlamino)- 8H- pyridor2. 3-dlpyrimidin- 7- one hydroklorid
4-[6-(8-cyklopentyl-6-etyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butyl ester (0,204 g, 0,39 mmol) fremstilt som i eksempel 4 ble løst opp i 1:1 kloroform/metanol (16 ml) og spylt med vannfri hydrogenkloridgass. Etter omrøring i 3,5 timer ga tilsetning av dietyleter (8 ml) et fast presipitat. Faststoffet ble filtrert, vasket med dietyleter og tørket i vakuum for å gi 0,180 g av 8-cyklopentyl-6-etyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydroklorid som et gult faststoff. MS (APCI); M<+> + 1: beregnet 420,52, funnet, 420,2. Analyse for C34H29N70<->1,2 H202,1HCI: beregnet: C, 53,36; H, 6,52; N, 18,93, Cl (ionisk), 14,38; H20, 4,17. Funnet: C, 53,25; H, 6,43; N, 18,80; Cl (ionisk), 14,36; H20, 3,87.
EKSEMPEL 6
2- r5-( 4- tetr- butoksvkarbonvl- piperazin- 1- vl)- pvridin- 2- ylamino1- 8- cvklopentvl- 7-okso- 7, 8- dihvdro- pvridor2, 3- dlpvrimidin- 6- karboksvlsvre etylester 8-cyklopentyl-2-metansulfinyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksylsyre etylester (0,936 g, 2,68 mmol) og 4-(6-amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (3,0 g, 10,8 mmol) ble tilsatt til toluen (5 ml) og oppvarmet til 100°C i 1 time. Dietyleter (10 ml) ble tilsatt og forårsaket at et faststoff presipiterte. Dette faststoffet ble samlet ved filtrering, vasket med dietyleter og tørket i vakuum for å gi 2-[5-(4-tert-butoksykarbonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyklopentyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksylsyre etylester som et gult faststoff (0,42 g, 28%). MS (APCI); M<+>+1: beregnet 564,29, funnet 564,3
EKSEMPEL 7
8- cvklopentvl- 7- okso- 2-( 5- piperazin- 1- vl- pyridin- 2- vlamino)- 7, 8- dihvdro-Pvridor2, 3- dlpvrimidin- 6- karboksvlsyre etylester hydroklorid 2-[5-(4-tert-butoksykarbonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyklopentyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksylsyre etylester (0,40 g, 0,709 mmol, fremstilt som i eksempel 6) ble løst opp i en blanding av kloroform (15 ml) og etanol (15 ml) og løsningen ble spylt med vannfri hydrogenkloridgass. Etter 2 timer førte tilsetning av etylacetat til presipitering av et faststoff som ble filtrert og vasket med dietyleter og tørket i vakuum for å gi 0,4 g av 8-cyklopentyl-7-okso-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksylsyre etylester hydroklorid som et gult fast stoff. MS (APCI); M<+>+1: beregnet: 464,53, funnet, 464,4. Analyse for C24H29N7O3 0,75 H2O2,0HCI: beregnet: C, 52,41; H, 5,96; N, 17,83, Cl (ionisk), 12,89; H20, 2,46. Funnet: C, 52,25; H, 5,86; N, 17,85; Cl (ionisk), 12,10; H20, 1,52
EKSEMPEL 8
( 8- cvklopentvl- 2- metvlsulfanvl- 7- okso- 7, 8- dihvdro- pyridor2, 3- dlpvrimidin- 6- vl)-karbaminsvre tert- butylester
Til vannfri t-butanol (30 ml) ble det tilsatt 8-cyklopentyl-2-metylsulfanyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksylsyre (2,48 g, 8,02 mmol), trietylamin (0,974 g, 9,63 mmol) og over 5 minutter difenylfosforylazid (2,65 g, 9,63 mmol) med omrøring. Denne blandingen ble oppvarmet ved 75°C i 18 timer. Blandingen ble deretter filtrert og faststoffet ble vasket med etylacetat. Vaskevannet ble konsentrert til en olje og anriket i det ønskede produktet. Oljen ble triturert med heksan/dietyleter og vaskingene ble filtrert gjennom silikagel og celitt. Filtratet ble konsentrert i vakuum for å gi (8-cyklopentyl-2-metylsulfanyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)-karbaminsyre tert-butylester som et krystallinsk faststoff (1,37 g, 45%). MS (APCI): M<+>+1: beregnet 377,16, funnet 377,2.
EKSEMPEL 9
( 8- cvklopentvl- 2- metansulfinvl- 7- okso- 7, 8- dihvdro- pyridor2, 3- dlpvrimidin- 6- vl)-karbaminsvre tert- butylester
(8-cyklopentyl-2-metylsulfanyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)-karbaminsyre tert-butyl ester (1,3 g, 3,45 mmol), fremstilt ifølge eksempel 8) ble tilsatt til 50:50 diklormetan/metanol (12 ml) etterfulgt av 2-benzensulfonyl-3-fenyl-oksaziridin (1,08 g, 4,14 mmol). Blandingen ble deretter omrørt ved 25°C i 3,5 timer og avdampet til en olje og eluert gjennom silikagel med kloroform. Fraksjoner inneholdende produktet ble avdampet for å gi (8-cyklopentyl-2-metansulfinyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)-karbaminsyre tert-butylester som et fast stoff (1,2 g, 89%). MS (APCI); M<+>+1: beregnet 393,15, funnet 393,1.
EKSEMPEL 10
4- r6-( 6- tert- butoksvkarbonvlamino- 8- cvklopentvl- 7- okso- 7, 8- dihvdro- pyridor2, 3-dlpvrimidin- 2- vlamino)- pyridin- 3- vn- piperazin- 1- karboksvlsvre tert- butylester (8-cyklopentyl-2-metansulfinyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)-karbaminsyre tert-butylester (1,2 g, 3,06 ml, fremstilt ifølge eksempel 9) og 4-(6-amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (2,36 g, 8,48 mmol) ble kombinert i toluen (4 ml) og oppvarmet til 105°C i 12 timer. Den resulterende pastaen ble fortynnet med toluen, filtrert, vasket med toluen og fordelt mellom
dietyleter og 1N sitronsyre. Blandingen ble filtrert og faststoffet ble vasket med vann og dietyleter. Faststoffet ble deretter oppløst i kloroform, tørket over
vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet fortynnet med dietyleter for å gi et fast presipitat. Dette faststoffet ble samlet ved filtrering og tørket i vakuum for å gi 4-[6-(6-tert-butoksykarbonylamino-8-cyklopentyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester som et faststoff (0,311 g, 17%). MS (APCI) M<+>+1; beregnet 607,3, funnet, 607,2.
EKSEMPEL 11
6- amino- 8- cvklopentvl- 2-( 5- piperazin- 1- vl- pvridin- 2- vlamino)- 8H- pyridor2, 3-dlpyrimidin- 7- one hydroklorid
4-[6-(6-tert-butoksykarbonylamino-8-cyklopentyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (0,31 g, 0,511 mmol) fremstilt som i eksempel 10 ble tilsatt til 1:1 kloroform/metanol (20 ml) og blandingen ble spylt med vannfri hydrogenkloridgass og deretter omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Det resulterende faststoffet ble samlet ved filtrering, vasket med dietyleter og tørket i vakuum for å gi 6-amino-8-cyklopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydroklorid som et faststoff (0,202 g, 100%).
MS (APCI); M<+> +1: beregnet 407,48, funnet, 407,4. Analyse for C2iH26N80 1,25 H202HCI: beregnet: C, 50,46; H, 6,02; N, 22,14, Cl (ionisk), 15,98; H20, 4,58. Funnet: C, 50,25; H, 6,13; N, 22,32; Cl (ionisk), 14,13; H20, 4,49.
EKSEMPEL 12
6- brom- 8- cvklopentvl- 2- r5-(( S)- 1- metvl- 1- pvrrolidin- 2- vl)- pvridin- 2- ylamino1- 8H-Pvrido[ 2, 3- dlpvrimidin- 7- one hydroklorid
Til tørr toluen (4 ml) ble det tilsatt (5-(1-metyl-pyrrolidin-2-yl)-pyridin-2-ylamin (1,19 g, 6,7 mmol, fremstilt som beskrevet i WO 01/70730) og 6-brom-8-cyklopentyl-2-metansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (1,0 g, 2,81 mmol) og blandingen ble oppvarmet ved 105°C i 1 time. Blandingen ble deretter avkjølt, filtrert, vasket med toluen og dietyleter og tørket til et faststoff i vakuum (0,256 g). Faststoffet ble løst opp i kloroform (20 ml) og behandlet med vannfri hydrogenkloridgass som ga et gummiaktig presipitat. Metanol (2 ml) ble tilsatt og forårsaket at presipitatet ble oppløst, og løsningen ble tilsatt til hurtig omrørt dietyleter for å gi et hvitt presipitat. Faststoffet ble samlet ved filtrering, vasket med dietyleter og tørket i vakuum for å gi 6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-((R)-1-metyl-1-pyrrolidin-2-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydroklorid (0,30 g, 23%) som et hvitt faststoff. MS (APCI); M<+> +1: beregnet 469,13, funnet, 469,1. Analyse for C22H25BrN60 0,75 H201.75HCI: beregnet: C, 48,33; H, 5,20; N, 15,37, Cl (ionisk), 11,34; H20, 2,47. Funnet: C, 48,23; H, 5,29; N; 15,21; Cl (ionisk), 11,55; H20, 3,81.
EKSEMPEL 13
6- brom- 8- cvkloheksvl- 2-( pvridin- 2- vl- amino)- 8H- pyrido[ 2, 3- dlpvrimidin- 7- one 6-brom-8-cykloheksyl-2-metansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (1,04 g, 2,81 mmol) ble fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i WO 98/33798 og blandet med 2-aminopyridin (2,5 g, 26,6 mmol). Blandingen ble oppvarmet i fravær av tilsatt løsningsmiddel til 92°C i 4 timer som ga et fast presipitat. Blandingen ble filtrert når dets temperatur var mellom 24-60°C og det resulterende faststoffet ble vasket med toluen, deretter kloroform, og tørket i vakuum for å gi 6-brom-8-cykloheksyl-2-(pyridin-2-yl-amino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one som et gult faststoff (0,126 g, 17%). MS (APCI); M<+> +1: beregnet 401,27, funnet, 401,1. Analyse for Ci8Hi8BrN50: beregnet C, 54,01; H, 4,53; N, 17,50; Br, 19,96. Funnet: C, 53,87; H, 4,52; N, 15,21; Br, 20,09.
EKSEMPEL 14
6- brom- 8- cvklopentvl- 2- metvl- 8H- pyridof2, 3- dlpvrimidin- 7- one; forbindelse med 6- metvl- nikotinamid
6-brom-8-cyklopentyl-2-metansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (1,09 g, 3,06 mmol) og 6-amino-nikotinamid (2,51 g, 18 mmol) ble kombinert i toluen (8 ml) og oppvarmet til 100°C i 18 timer. Blandingen ble deretter fortynnet med dimetylsulfoksid (8 ml) og oppvarmet til 120°C i 2 timer. Blandingen ble deretter helt i vann (120 ml) med hurtig omrøring. Dietyleter ble tilsatt og det resulterende faststoffet ble samlet ved filtrering. Dette faststoffet ble vasket med 1:1 varmetylacetat/tetrahydrofuran og tørket i vakuum for å gi 6-brom-8-cyklopentyl-2-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one som et gult faststoff (0,233 g, 18%). MS (APCI); M<+>+1: beregnet 429,06, funnet: 429,1. Analyse for Ci8H17BrN602: EKSEMPEL 15
6- brom- 8- cvklopentvl- 5- metvl- 2-( 5- piperazin- 1- vl- pyridin- 2- vlamino)- 8H-pyridor2, 3- dlpvrimidin- 7- one
6-brom-8-cyklopentyl-2-metansulfinyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (0,2 g, 0,54 mmol, fremstilt ifølge eksempel 5 i WO 01/70741) og 4-(6-aminopyridin-3-yl)-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (0,6 g, 2,16 mmol) ble kombinert i toluen (3 ml) og oppvarmet til 110°C over natt. Reaksjonen ble deretter stoppet ved tilsetning av ravsyreanhydrid (0,2 g) og latt bli avkjølt for å gi et faststoff. Dette faststoffet ble suspendert i CH2CI2 og filtrert for å gi et hvitt faststoff. Filtratet ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og deretter mettet vandig natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Råproduktet ble deretter renset ved silikagelkromatografi og eluering med 75% etylacetat:25% heksaner for å gi 4-[6-(6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (0,04 g, 13%). MS (APCI) M<+>+1: beregnet 584,19, funnet, 584,1.
4-[6-(6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (0,04 g, 0,07 mmol) ble suspendert i CH2CI2 (10 ml) og MeOH ble tilsatt for å produsere en løsning (opp til ca 6 ml). 2 M HCI i eter (10 ml) ble tilsatt med omrøring. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i totalt 3 dager og deretter ble løsningsmidlene fjernet ved avdampning ved redusert trykk. Det gjenværende faststoffet ble deretter suspendert i eter og filtrert for å gi 6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one som et gult faststoff og dette ble tørket i vakuum ved 50°C.
MS (APCI); M<+> +1: beregnet 486,15, funnet, 486,1. Analyse for C23H26N7OBr2,64H2O2,0HCI: beregnet: C, 43,68; H, 5,55; N, 16,21, Cl (ionisk), 11,72. Funnet: C, 44,08; H, 5,32; N, 15,23, Cl (ionisk), 11,65.
EKSEMPEL 16
8- cvklopentvl- 6- fluor- 2- metansulfinvl- 8H- pyridor2, 3- dlpvrimidin- 7- one 8-cyklopentyl-6-fluor-2-metylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (10,5 g, 37,9 mmol) og 2-benzensulfonyl-3-fenyl-oksaziridin (11,8 g, 45,4 mmol) ble
kombinert i diklormetan (120 ml) og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble deretter avdampet til en olje og krystallisert fra etylacetat/dietyleter, filtrert og tørket i vakuum for å gi 8-cyklopentyl-6-fluor-2-metansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one som et hvitt faststoff (8,88 g, 79,6%). <1>H NMR 5 (400 MHz, CDCI3) 8,94 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,06-5,99 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,28-2,21 (m, 2H), 2,18-2,12 (m, 2H), 2,02-1,94 (m, 2H), 1,74-1,67 (m, 2H).
EKSEMPEL 17
4-[ 6-( 8- cvklopentvl- 6- fluor- 7- okso- 7, 8- dihvdro- pyridor2, 3- dlpvrimidin- 2- vlamino)-pvridin- 3- vn- piperazin- 1 - karboksylsyre tert- butylester
8-cyklopentyl-6-fluor-2-metansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (2,0 g, 6,77 mmol, fremstilt ifølge eksempel 16) og 5 4-(6-amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (6,0 g, 21 mmol) ble tilsatt til toluen (8 ml) og oppvarmet til 98°C i 18 timer. Blandingen ble filtrert, vasket med toluen og deretter ble faststoffet suspendert i dietyleter. Blandingen ble filtrert og faststoffet ble løst opp i kloroform, vasket med 1N saltsyre, saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Råproduktet ble triturert med dietyleter og tørket i vakuum for å gi 4-[6-(8-cyklopentyl-6-fluor-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester som et faststoff (0,88 g, 25%). MS (APCI) M<+>+1: beregnet 510,3, funnet 510,2.
EKSEMPEL 18
8- cvklopentvl- 6- fluor- 2-( 5- piperazin- 1- vl- pvridin- 2- vlamino)- 8H- pyridor2, 3-dlpyrimidin- 7- one hydroklorid
4-[6-(8-cyklopentyl-6-fluor-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (0,195 g, 0,388 mmol) fremstilt som i eksempel 17 ble løst opp i 1:1 kloroform/metanol (8 ml), spylt med vannfri hydrogenkloridgass og omrørt i 2,5 timer ved romtemperatur. Til blandingen ble det tilsatt dietyleter (15 ml) og ga et presipitat som ble filtrert, vasket med eter og tørket i vakuum for å gi 8-cyklopentyl-6-fluor-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydroklorid som et gult faststoff (0,177 g, 88%). MS (APCI); M<+>+1: beregnet 410,46, funnet 410,3. Analyse for C21H24N701,0 H2O 2,0HCI: beregnet: C, 50,73; H, 5,75; N, 19,46;
Cl (ionisk), 13,77; H20, 1,41. Funnet: C, 50,41; H, 5,64; N, 19,59; Cl (ionisk), 14,16; H20, 3,60.
EKSEMPEL 19
4- r6-( 8- cvklopentvl- 6- metvl- 7- okso- 7. 8- dihvdro- pyridor2. 3- d1pvrimidin- 2-vlamino)- pyridin- 3- vn- piperazin- 1- karboksvlsvre tert- butylester 8-cyklopentyl-6-metyl-2-metansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (1,0 g, 3,43 mmol) ble tilsatt til 4-(6-amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-karboksylsyre tert-butyl ester (1,91 g, 6,86 mmol) i toluen (5 ml). Blandingen ble oppvarmet til 100°C over 18 timer og deretter behandlet med dietyleter for å produsere et presipitat. Dette presipitatet ble samlet ved filtrering og deretter tørket i vakuum for å gi 4-[6-(8-cyklopentyl-6-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester som et gult faststoff (0,411 g). MS (APCI) M<+>+1: beregnet 506,28, funnet 506,2.
EKSEMPEL 20
8- cvklopentvl- 6- metvl- 2-( 5- piperazin- 1- vl- pvridin- 2- vlamino)- 8H- pyridor2, 3-dlpyrimidin- 7- one hydroklorid
4-[6-(8-cyklopentyl-6-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (0,411 g, 0,813 mmol), fremstilt som i eksempel 19, ble løst opp en 1:1 blanding av metanol/kloroform, og spylt med vannfri hydrogrenkloridgass, omrørt i 2 timer ved romtemperatur og et faststoff presipiterte ved tilsetning av dietyleter. Suspensjonen ble filtrert og resten ble tørket i vakuum for å gi 8-cyklopentyl-6-metyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydroklorid som et gult faststoff (0,393 g). (APCI); M<+> +1: beregnet 406,50, funnet: 406,2. Analyse for C22H27N7O 2,85 H20 2.2HCI: beregnet: C, 49,20; H, 6,55; N, 18,26, Cl (ionisk), 14,52; H20, 9,56
funnet: C, 49,43; H, 6,32; N, 17,87; Cl (ionisk), 14,38; H20, 7,35
EKSEMPEL 21
4- r6-( 8- cvklopentvl- 6- isobutoksv- 7- okso- 7, 8- dihvdro- pvridor2, 3- dlpvrimidin- 2-vlamino)- pyridin- 3- vn- piperazin- 1- karboksvlsvre tert- butylester
60% natriumhydrid i olje (0,182 g, 4,4 mmol) ble vasket med heksan og tilsatt til 2-metyl-1-propanol (10 ml). Denne blandingen boblet og dannet en løsning. Til denne løsningen ble det tilsatt 4-[6-(8-cyklopentyl-6-fluor-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (0,225 g, 0,44 mmol, fremstilt som i eksempel 17) og blandingen ble oppvarmet ved 95°C i 72 timer. Løsningsmidlene ble avdampet og resten ble løst opp i dietyleter og deretter filtrert. Filtratet ble avdampet for å gi 4-[6-(8-cyklopentyl-6-isobutoksy-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester som et krystallinsk faststoff (0,092 g, 37%). MS (APCI) M<+>+1: beregnet 564,3, funnet 564,3.
EKSEMPEL 22
8- cyklopentyl- 6- isobutoksy- 2-( 5- piperazin- 1- vl- pvridin- 2- vlamino)- 8H- pyridor2, 3-dlpyrimidin- 7- one hydroklorid
4-[6-(8-cyklopentyl-6-isobutoksy-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (0,067 g, 0,119 mmol) ble løst opp i kloroform (5 ml), og avkjølt til 0°C. Denne løsningen ble spylt med vannfri hydrogenkloridgass og stoppet i 3 timer. Dietyleter ble deretter tilsatt til blandingen for å gi et presipitat som ble filtrert og tørket i vakuum for å gi 8-cyklopentyl-6-isobutoksy-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydroklorid som et faststoff (0,056 g). MS (APCI); M<+> +1: beregnet 464,5, funnet, 464,3. Analyse for C25H33N7O2i ,0 H2O 2,0 HCI: beregnet: C, 54,15; H, 6,72; N, 17,68, Cl (ionisk), 12,78; H20, 3,25. Funnet: C 54,18; H, 6,98; N, 17,51; Cl (ionisk), 12,15; H20, 2,60.
EKSEMPEL 23
4- r6-( 6- benzvl- 8- cvklopentvl- 7- okso- 7, 8- dihvdro- pyridor2, 3- d1pvrimidin- 2-vlamino)- pyridin- 3- vn- piperazin- 1- karboksvlsvre tert- butylester 6-benzyl-8-cyklopentyl-2-metansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (0,64 g, 1,74 mmol) og 4-(6-amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (0,87 g, 2,96 mmol) i toluen (10 ml) ble oppvarmet til 95°C i 28 timer. Reaksjonsblandingen ble latt bli avkjølt og deretter kromatografert på silikagel ved anvendelse av en gradient på 20 til 50% etylacetat i heksan. Produkt-
inneholdende fraksjoner ble avdampet og resten ble triturert med acetonitril for å gi et faststoff. Dette faststoffet ble samlet ved filtrering og tørket i vakuum for å gi 4-[6-(6-benzyl-8-cyklopentyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (0,201 g, 19,8%). MS (APCI) M<+>+1: beregnet 582,31, funnet, 582,3.
EKSEMPEL 24
6- benzvl- 8- cvklopentvl- 2-( 5- piperazin- 1- vl- pvridin- 2- vlamino)- 8H- pyridor2, 3-dlpyrimidin- 7- one hydroklorid
4-[6-(6-benzyl-8-cyklopentyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (0,21 g, 0,36 mmol) fremstilt som i eksempel 23 ble løst opp i 1:1 kloroform:metanol (15 ml), spylt med vannfri hydrogenkloridgass og stoppet i 3 timer. Blandingen ble deretter helt i dietyleter (50 ml) for å gi et presipitat som ble filtrert og tørket i vakuum for å gi 6-benzyl-8-cyklopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydroklorid (0,162 g). Analyser for C28H3iN721,5 H201,5HCI: beregnet: C, 57,26; H, 6,09; N, 16,69, Cl (ionisk), 9,05; H20, 4,60. Funnet: C, 57,95; H, 6,23; N, 16,80; Cl (ionisk), 9,87; H20, 4,59.
EKSEMPEL 25
6- brommetvl- 8- cvklopentvl- 2- metvlsulfanvl- 8H- pyrido[ 2, 3- dlpvrimidin- 7- one 8-cyklopentyl-6-metyl-2-metylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (3,5 g, 12,7 mmol) og N-bromsuksinimid (2,6 g, 14,6 mmol) i karbontetraklorid (100 ml) ble bestrålt med ultrafiolett lys ved å la temperaturen nå 45°C i 3 timer. Blandingen ble filtrert, vasket med fortynnet natriumsulfittløsning og deretter saltvann, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Råproduktet ble kromatografert på silikagel ved eluering med 1:1 etylacetat:heksan for å gi 6-brommetyl-8-cyklopentyl-2-metylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one som et krystallinsk faststoff for å gi (1,46 g, 32% utbytte), smp. 103-105°C.
EKSEMPEL 26
Eddiksvre 8- cvklopentvl- 2- metvlsulfanvl- 7- okso- 7, 8- dihvdro- pvridor2, 3-dlpvrimidin- 6- vlmetvlester 6-brommetyl-8-cyklopentyl-2-metylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (1,33 g, 3,75 mmol), fremstilt som i eksempel 25 og solvacetat (1,03 g, 6,2 mmol) ble tilsatt til iseddiksyre (10 ml) og oppvarmet til 110°C i 5 timer. Løsningsmidlene ble deretter avdampet ved redusert trykk og den resulterende resten ble suspendert i etylacetat og filtrert. Faststoffet oppnådd ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi eddiksyre 8-cyklopentyl-2-metylsulfanyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-ylmetylester som et faststoff (0,89 g, 71%). MS (APCI) M<+>+1; beregnet 334,11, funnet: 334,2.
EKSEMPEL 27
Eddiksyre 8- cvklopentvl- 2- metansulfinvl- 7- okso- 7, 8- dihvdro- pvridor2, 3-dlpyrimidin- 6- vlmetylester
Eddiksyre 8-cyklopentyl-2-metylsulfanyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-ylmetylester (0,85 g, 2,55 mmol), fremstilt som i eksempel 26, og 2-benzensulfonyl-3-fenyl-oksaziridin (0,8 g, 3,06 mmol) ble blandet i diklormetan (20 ml) og omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Til denne blandingen ble det tilsatt dietyleter for å gi et fast presipitat som ble filtrert og tørket i vakuum for å gi eddiksyre 8-cyklopentyl-2-metansulfinyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-ylmetylester som et faststoff (0,81 g, (91%). MS (APCI) M<+>+1; beregnet 350,41, funnet 350,2.
EKSEMPEL 28
4-[ 6-( 6- acetoksvmetvl- 8- cvklopentvl- 7- okso- 7, 8- dihvdro- pyridor2, 3- dlpvrimidin-2- vlamino)- pyridin- 3- vn- piperazin- 1- karboksylsyre tert- butylester Eddiksyre 8-cyklopentyl-2-metansulfinyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-ylmetylester (0,80 g, 2,29 mmol) fremstilt som i eksempel 27 og 4-(6-amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (1,17 g, 4,20 mmol) ble tilsatt til toluen (8 ml) ble tilsatt til toluen (8 ml), oppvarmet til 96°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble latt bli avkjølt og deretter filtrert og resten ble vasket med toluen. Det resulterende faststoffet ble tørket i vakuum og deretter omkrystallisert fra kloroform/dietyleter for å gi 4-[6-(6-acetoksymetyl-8-cyklopentyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester som et faststoff (0,213 g, 16,5%). MS (APCI) M<+>+1; beregnet 564,2, funnet 564,3.
EKSEMPEL 29
8- cvklopentvl- 6- hvdroksvmetvl- 2-( 5- piperazin- 1- vl- pyridin- 2- vlamino)- 8H-Pvridof2, 3- dlpvrimidin- 7- one hydroklorid
4-[6-(6-acetoksymetyl-8-cyklopentyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (0,21 g, 0,36 mmol) fremstilt som i eksempel 28 ble løst opp i 1:1 kloroform:metanol (8 ml) og løsningen ble spylt med vannfri hydrogenkloridgass og deretter omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Denne blandingen ble tilsatt til dietyleter (50 ml) for å gi et faststoff som ble samlet ved filtrering, vasket med dietyleter og deretter tørket i vakuum for å gi 8-cyklopentyl-6-hydroksymetyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydroklorid som et faststoff (0,17 g, 93%). MS (APCI); M+ +1: beregnet 422,5, funnet, 422,2. Analyser for C22H27N7O2l,0 H2O2,0HCI: beregnet: C, 51,56; H, 6,10; N, 19,13, Cl (ionisk), 13,84; H20, 3,51. Funnet: C, 51,13; H, 5,95; N, 19,05; Cl (ionisk), 13,70; H20, 0,67.
EKSEMPEL 30
2- 5-( 4- tert- butoksvkarbonvl- piperazin- 1- vl)- pyridin- 2- vlamino1- 8- cvklopentvl- 5-metvl- 7- okso- 7, 8- dihvdro- pyridor2, 3- dlpvrimidin- 6- karboksvlsvre etylester En blanding av 6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-2-metylsulfanyl-8H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-one (442 mg, 1,25 mmol), fremstilt ifølge eksempel 9 i WO 01/70741), Pd(OAc)2 (312 mg, 1,4 mmol), bis(difenylfosfinisk)propan (400 mg, 0,97 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (1,1 g, 8,87 mmol) i EtOH (20 ml) ble omrørt under ~600 PSI av CO og oppvarmet til 100°C i 16 timer. Løsningen som dermed ble oppnådd ble filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å gi en orangefarget olje som ble renset ved kromatografi (20% etylacetat/heksan) for å gi 8-cyklopentyl-5-metyl-2-metylsulfanyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksylsyre etylester som en olje (138 mg, 36% utbytte). M<+> + 1: beregnet 348,4, funnet, 348,2.
8-cyklopentyl-5-metyl-2-metylsulfanyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksylsyre etylester (138 mg, 0,40 mmol) ble løst opp i CH2CI2 (6 ml) og 2-benzensulfonyl-3-fenyl-oksaziridin (155 mg, 0,6 mmol) ble tilsatt.
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk og gjenværende rest ble renset ved preparativ TLC (50% etylacetat/heksan). Den mer polare, produkt-inneholdende, reaksjonen ble ekstrahert inn i CH2CI2 og løsningsmidlet ble avdampet for å gi 8-cyklopentyl-2-metansulfinyl-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksylsyre etylester som et hvitt faststoff (110 mg, 75,7%). M<+> +1: beregnet 364,4, funnet 364,2.
En løsning av 8-cyklopentyl-2-metansulfinyl-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksylsyre etylester (110 mg, 0,30 mmol) og 4-(6-amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (310 mg, 1,1 mmol) i toluen ble oppvarmet ved 100°C i 10 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Dietyleter ble tilsatt til reaksjonsblandingen og produktet presipiterte. Dette presipitatet ble samlet ved filtrering og tørket for å gi 2-[5-(4-tert-butoksykarbonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyklopentyl-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksylsyre etylester (50 mg, 29%). M<+>+1: beregnet 578,3, funnet 578,4.
EKSEMPEL 31
8- cyklopentyl- 5- metyl- 7- okso- 2-( 5- piperazin- 1- vl- pyridin- 2- vlamino)- 7, 8- dihvdro-pvrido[ 2, 3- dlpyrimidin- 6- karboksvlsvre etylester hydroklorid Vannfri HCI gass ble boblet gjennom en løsning av 2-[5-(4-tert-butoksykarbonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyklopentyl-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksylsyre etylester (50 mg, 0,086 mmol, fremstilt
som i eksempel 30) i ChbCfe/EtOH ved romtemperatur og reaksjonen ble omrørt i 24 timer. Dietyleter ble tilsatt til reaksjonsblandingen og et faststoff presipiterte og dette ble isolert og tørket til 8-cyklopentyl-5-metyl-7-okso-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksylsyre etylester hydroklorid som et gult faststoff (12 mg, 29%). Smp. 216~218°C. M<+>+1: beregnet 478,6, funnet 478,1. HPLC, retensjonstid: 5,77 min.
EKSEMPEL 32
4- r6-( 6- acetvl- 8- cvklopentvl- 7- okso- 7, 8- dihvdro- pyridor2, 3- dlpvrimidin- 2-vlamino)- pyridin- 3- vn- piperazin- 1- karboksvlsvre tert- butylester
Tributyl(1-etoksyvinyl)tinn (0,39 ml, 1,15 mmol) ble tilsatt til en blanding av 4-[6-(6-brom-8-cyklopentyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (440 mg, 0,77 mmol), fremstilt som i eksempel 2, og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (88 mg, 0,077 mmol) i toluen (5 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 110°C i 1 time og deretter avkjølt til romtemperatur. Faststoffet dannet på denne måten ble samlet ved filtrering og vasket med toluen og deretter tørket for å gi 4-[6-(6-acetyl-8-cyklopentyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester. M<+>+1: beregnet 534,6, funnet 534,2.
EKSEMPEL 33
6- acetyl- 8- cyklopentyl- 2-( 5- piperazin- 1- vl- pvridin- 2- vlamino)- 8H- pyridor2, 3-dlpyrimidin- 7- one hydroklorid
Vannfri HCI gass ble boblet gjennom en løsning av 4-[6-(6-acetyl-8-cyklopentyl-7- okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butyl ester (398 mg, 0,74 mmol, fremstilt som i eksempel 32) i MeOH/CH2Cl2 (10 ml/10 ml) ved romtemperatur i ~ 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt over natt og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det gjenværende faststoffet ble triturert med varm etylacetat og tørket for å gi 6-acetyl-8-cyklopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydroklorid (329 mg, 76%). Smp. > 300°C. Anal. beregnet for C23H27N7O2 4,25 HCI: C, 46,94; H, 5,35; N, 16,66. Funnet: C, 46,77; H, 5,33; N, 16,30. M<+>+1: beregnet: 434,2, funnet 434,2.
EKSEMPEL 34
4- r6-( 6- brom- 8- cvklopentvl- 5- metvl- 7- okso- 7. 8- dihvdro- pyridor2. 3- d1pvrimidin- 2-ylamino)- pyridin- 3- yn- piperazin- 1- karboksylsyre tert- butyl ester En suspensjon av 6-brom-8-cyklopentyl-2-metansulfinyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (10,00 g, 0,027 mol, fremstilt som i eksempel 6 WO 01/707041 som er innkorporert heri som referanse) og 10,37 g (0,0373 mol) av 4-(6-amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester i toluen (100 ml) ble oppvarmet under nitrogen i et oljebad i 7 timer. Tynnsjiktskromatografi
(Si02, 10% MeOH/DCM) indikerte at begge utgangsmaterialer var gjenværende. Suspensjonen ble deretter oppvarmet under tilbakeløp i ytterligere 18 timer. Den resulterende suspensjonen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert for å gi 4-[6-(6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (5,93 g, 38%). Smp. >250°C. MS (APCI); M<+>+1: beregnet 584,2, funnet; 584,2.
EKSEMPEL 35
4-{ 6- r8- cvklopentvl- 6-( 1- etoksv- vinvl)- 5- metvl- 7- okso- 7, 8- dihvdro- pyridor2, 3-dlpvrimidin- 2- vlaminol- pvridin- 3- vl)- piperazin- 1- karboksvlsvre tert- butylester En suspensjon av 4-[6-(6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (5,93 g, 0,010 mol, fremstilt som i eksempel 34) tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (1,40 g, 0,00121 mol) og tributyl(1-etoksyvinyl)tinn (5,32 ml, 0,0157 mol) i toluen (30 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 3,5 timer. Blandingen ble deretter avkjølt og filtrert for å gi et faststoff. Rensing av faststoffet ved silikagelkromatografi ved anvendelse av en gradient av 5-66% etylacetat/heksan over 15 minutter ga 4-{6-[8-cyklopentyl-6-(1-etoksy-vinyl)-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester som et gult skum (4,50 g, 78%). MS (APCI) M++1; beregnet 576,2, funnet 576,3.
EKSEMPEL 36
6- acetvl- 8- cvklopentvl- 5- metyl- 2-( 5- piperazin- 1- vl- pvridin- 2- vlamino)- 8H-pyridor2, 3- d1pyrimidin- 7- one hydroklorid
Hydrogenkloridgass ble boblet inn i en isbadavkjølt løsning av 4-{6-[8-cyklopentyl-6-(1-etoksy-vinyl)-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (4,50 g, 0,00783 mol, fremstilt som i eksempel 35) i DCM (100 ml). Den resulterende suspensjonen ble stoppet og omrørt ved romtemperatur over natt og deretter fortynnet med dietyleter (200 ml). Faststoffet ble samlet ved filtrering, vasket med dietyleter og tørket for å gi hydrokloridsaltet av 6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one som et gult faststoff (4,01 g, 92%). Smp. 200°C. HPLC, C18 revers fase, 10-95% gradient av 0,1% TFA/CH3CN i 0,1% TFA/H20 i løpet 22 minutter: 99,0% ved 11,04 minutter. MS (APCI); M<+>+1. beregnet 448,2, funnet, 448,3. Anal. beregnet for C24H29N7O2 2,4 H201,85HCI: C, 51,64; H, 6,44; N, 17,56, Cl (totalt), 11,75. Funnet: C, 51,31; H, 6,41; N, 17,20; Cl (totalt), 12,11.
EKSEMPEL 37
6- brom- 8- cvklopentvl- 5- metvl- 2-( pvridin- 2- vlamino)- 8H- pyridof2, 3- dlpvrimidin- 7-one
En blanding av 6-brom-8-cyklopentyl-2-metansulfinyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (370 mg, 1 mmol, fremstilt som i eksempel 6 av WO 01/707041 som er innkorporert heri som referanse) og 2-aminopyridin (140 mg, 1,5 mmol) i toluen (5 ml) ble oppvarmet ved 110°C i 18 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Det dannede faststoffet ble samlet ved filtrering og vasket med toluen, deretter aceton og tørket i vakuum for å gi 6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one som et beigefarget faststoff (22 mg, 30%). Smp. 267~268°C. Anal. beregnet for Ci8H18BrN5O.0,33H2O: C, 53,22; H, 4,63; N, 17,24. Funnet: C, 52,88; H, 4,38; N, 17,04.
EKSEMPEL 38
6- brom- 8- cvklopentvl- 2-( pvridin- 2- vlamino)- 8H- pyridor2, 3- dlpvrimidin- 7- one 6-brom-8-cyklopentyl-2-metansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one og 2-aminopyridin ble omsatt ifølge prosedyren beskrevert i eksempel 37 for å gi 6-brom-8-cyklopentyl-2-(pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one i 37% utbytte. Smp: 273~275°C. Anal. beregnet for ClyHieBrNsO.O.IHzO: C, 52,62; H, 4,21; N, 18,05. Funnet: C, 52,23; H, 4,10; N, 17,91. M<+>+1: beregnet: 386,05, funnet 385,9.
EKSEMPEL 39
8- cvklopentvl- 2- metvlsulfanvl- 7- okso- 7, 8- dihvdro- pyridor2, 3- dlpvrimidin- 6-karboks<y>lsvre et<y>lester
Til 4-cyklopentylamino-2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-karboksylsyre etylester (92 g, 8 mmol) i TH F (80 ml) ved -20°C under nitrogen ble det tilsatt pyridin (2,6 ml, 32 mmol) etterfulgt av TiCI4 (1,75 ml, 16 mmol) i CH2CI2 (20 ml). Det kalde badet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonen ble stoppet med vann (10 ml) og deretter filtrert med eter og vasket tre ganger med mettet vandig ammoniumklorid løsning og deretter en gang med saltvann. Det organiske laget ble tørket over vannfri magnesiumsulfat. Fjerning av tørkemidler og avdampning av løsningsmidlet ga en gul olje som ble anvendt uten ytterligere rensing. Denne oljen ble løst opp i tørr DMF (150 ml) og behandlet med 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-ene (119 ^l, 0,8 mmol). Den resulterende løsningen ble oppvarmet til 80°C i 1 time og deretter avkjølt ved romtemperatur og fortynnet med etylacetat. Denne blandingen ble vasket med vann og deretter med mettet vandig ammoniumkloridløsning (3 ganger) og deretter med saltvann. Det organiske laget ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og deretter filtrert og løsningsmidlene ble fjernet i vakuum for å gi en brun olje som krystalliserte for å gi et gult faststoff ved henstand ved romtemperatur. Dette faststoffet ble samlet ved filtrering og skylt med etylacetat og deretter tørket i vakuum. Filtratet ble deretter konsentrert og kromatografert på silikagel og eluert med 20-50% etylacetat i heksaner for å gi ytterligere produkt som et faststoff ved fjerning av løsningsmidlene. De to faststoffene ble kombinert for å gi det ønskede produktet, 8-cyklopentyl-2-metylsulfanyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksylsyreetylester (1,2 g) i 42% over to trinn. <1>H NMR 5 (400 MHz, CDCI3) 8,64 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 5,90-5,99 (m, 1H), 4,37 (q, J = 1,8 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,27-2,35 (m, 2H), 2,02-2,10 (m, 2H), 1,81-1,89 (m, 2H), 1,63-1,70 (m, 2H), 1,37 (t, J = 7Hz, 3H).
EKSEMPEL 40
8- cvklopentvl- 2- metansulfinvl- 7- okso- 7, 8- dihvdro- pyrido[ 2, 3- dlpvrimidin- 6-karboksvlsvreester
8-cyklopentyl-2-metylsulfanyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksylsyre etylester (1,2 g, 3,6 mmol) ble løst opp i CH2CI2 (20 ml) og behandlet med 2-benzensulfonyl-3-fenyl-oksaziridin (1,13 g, 4,32 mmol) ved romtemperatur og omrørt i 1 dag. Etter konsentrering under redusert trykk ble
den rå reaksjonsblandingen kromatografert på silikagel ved eluering med etylacetat for å gi 8-cyklopentyl-2-metansulfinyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksylsyre etylester som et hvitt faststoff (0,85 g, 68%). MS (APCI); M<+>+1: beregnet, 350,1, funnet 350,0.
EKSEMPEL 41
4- ( 6- nitro- pyridin- 3- vl)- piperazin- 1- karboksylsyre tert- butylester 5- brom-2-nitropyridin (203 g, 1,365 mol), tetra-n-butyl ammoniumiodid (25,2 g, 0,068 mol), piperazin (152,8 g, 1,774 mol) og kaliumkarbonat (207,44 g, 1,50 mol) ble blandet i DMSO (2,6 I). Reaksjonsblandingen ble varmet til 80°C og temperaturen økt til 100°C. Blandingen ble avkjølt tilbake til 80°C og ble opprettholdt ved denne temperaturen over natt. Etter å ha blitt avkjølt til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt i vann (7 I) og det resulterende faststoffet ble samlet ved filtrering. Dette faststoffet ble triturert to ganger med diklormetan (1 I) hver gang. Den vandige morvæsken ble ekstrahert med kloroform (4 x 2 I) og de kombinerte organiske lagene ble deretter vasket med vann (2 I) og deretter saltvann (2 I). Ny ekstrahering av morvæsken med kloroform (3 x 2 I) ble etterfulgt av vask med saltvann (1 5 I). De kombinerte organiske ekstraktene ble deretter konsentrert for å gi et orangefarget faststoff (490,46 g), som ble anvendt uten ytterligere rensing. Dette faststoffet ble løst opp i THF (2 I) og vann (500 ml) og natriumbikarbonat (119,22 g, 1,419 mol) ble tilsatt, etterfulgt av di-tert-butyl dikarbonat (262 g, 1,2 mol) porsjonsvis over 2,5 timer slik at temperaturen ikke økte over 26°C. Etter 3 timer ble de flyktige materialene fjernet under redusert trykk og resten ble fortynnet med vann (1 I) og ekstrahert med diklormetan (3x1 I). De organiske lagene ble deretter kombinert og vasket med vann (1 I). Dette vannet ble deretter tilbakeekstrahert med ytterligere diklormetan (300 ml). De organiske ekstraktene ble deretter kombinert og tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å gi et brunt faststoff. Dette materialet ble varmet i 2,0 I etylacetat til 60°C. Mens ved 60°C ble faststoffene fjernet ved filtrering for å gi produktet 4-(6-nitro-pyridin-3-yl)-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester som et orangefarget faststoff (190,93 g, 62%).
EKSEMPEL 42
4-( 6- amino- pyridin- 3- yl)- piperazin- 1 - karboksylsyre tert- butylester 4-(6-nitro-pyridin-3-yl)-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (83 g, 0,269 mol) i metanol (1,3 I) pluss Raney Nickel (15 g, 50% oppslemming i vann) ble deretter plassert i en Parr rister og hydrogenert ved 50 psi hydrogen i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom et stykke celitt og konsentrert til et brunt faststoff. Dette materialet ble triturert med dietyleter (120 ml) i 4 timer. Heptan ble deretter tilsatt og blandingen ble avkjølt til 0°C i 45 minutter. Faststoffet ble deretter samlet ved filtrering og tørket for å gi produktet 4-(6-amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-karboksylsyre tert-butyl ester som et brunt faststoff (62,46 g, 83%). Smp. 130-132°C. MS (ESI); M<+>+1: beregnet 279,2, funnet 279. Anal. beregnet for C14H22N4O3: C, 60,41; H, 7,97; N, 20,13. Funnet: C, 60,45; H, 7,60; N, 19,87.
EKSEMPEL 43
6- brom- 8- cvkloheksvl- 2- metansulfinvl- 8H- pyrido[ 2, 3- dlpvrimidin- 7- one 8-cykloheksyl-2-metylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (4 g, 14,5 mmol) ble løst opp i dimetylformamid (100 ml) og til denne løsningen ble det tilsatt N-bromsuksinimid (3,9 g, 21,8 mmol) og benzoylperoksid (0,53 g, 2,2 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 3 dager og deretter fortynnet med etylacetat og vasket med vann og deretter to ganger med mettet vandig natriumbikarbonat løsning. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og avdampet for å gi 6-brom-8-cykloheksyl-2-metylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one et kremfarget faststoff (8 g). Dette rå mellomproduktet ble deretter på ny oppløst i CH2CI2 og behandlet med 2-benzensulfonyl-3-fenyl-oksaziridin (3,78 g, 14,5 mmol). Den resulterende løsningen ble deretter omrørt ved romtemperatur over natt og deretter konsentrert under redusert trykk og kromatografert på silikagel ved eluering med etylacetat. 6-brom-8-cykloheksyl-2-metansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one ble oppnådd som et fargeløst faststoff (3,72 g, 67%). <1>H NMR: 5 (400 MHz, CDCI3) 8,90 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 5,41 (br s, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,58-1,70 (m, 2H), 1,87 (brd, J = 13 Hz, 2H), 1,31-1,47 (m, 2H), 1,28 (t, J = 3 Hz, 2H).
EKSEMPEL 44
6- brom- 8- cvklopentvl- 2- metansulfinvl- 8H- pvrido[ 2, 3- dlpyrimidin- 7- one 8-cyklopentyl-2-metylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (5g, 19 mmol) ble suspendert i dimetylformamid (80 ml) og behandlet med N-bromsuksinimid (5,1 g, 28,7 mmol) og benzoylperoksid (0,7 g, 2,87 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur i 5 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og vasket med vann, mettet vandig natriumbikarbonat løsning og saltvann, og deretter ble det organiske laget tørket over magnesiumsulfat. Etter filtrering og fjerning av løsningsmidlet ble råproduktet kromatogragert på silikagel ved eluering med 20% etylacetat: 80% heksaner for å gi 6-brom-8-cyklopentyl-2-metansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one som et lett hvitt faststoff (4,2 g, 65%). <1>H NMR: 5 (400 MHz, CDCI3) 8,56 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 5,97-6,05 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,22-2,29 (m, 2H), 2,06-2,07 (m, 2H), 1,86-1,88 (m, 2H), 1,64-1,68 (m, 2H).
EKSEMPEL 45
8- cvklopentvl- 6- iod- 5- metvl- 2- metvlsulfanvl- 8H- pyridor2, 3- dlpvrimidin- 7- one Sulfidet, 8-cyklopentyl-5-metyl-2-metylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (7,03 g, 25,51 mmol) og iodin (7,12 g, 28,06 mmol) ble kombinert i tørr diklormetan (120 ml). Blandingen ble beskyttet fra lys og omrørt ved romtemperatur i 27 minutter. Bis(trifluoracetoksy)iodbenzen (13,16 g, 30,61 mmol) ble tilsatt i en porsjon og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 37°C i 2 timer og deretter avkjølt til romtemperatur i 2 timer. 50% vandig (v/v) natriumtiosulfat (114 ml) ble tilsatt og de to fasene ble omrørt i 30 minutter og deretter separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (50 ml) og de kombinerte organiske fasene ble vasket med 50% vandig (v/v) natrium tiosulfat (50 ml) og vann (4 x 130 ml). Den organiske fasen ble tørket, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi råproduktet som ble renset ved kromatografi (15% heptan/diklormetan) for å gi 8-cyklopentyl-6-jod-5-metyl-2-metylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (5,94 g, 58%) som et hvitt faststoff. MS (ESI); M<+>+1: beregnet, 401, funnet 401.<1>H NMR 5 (300 MHz, CDCI3)8,91 (s, 1H),
6,12-6,00 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,30-2,24 (m, 2H), 2,15-2,08 (m, 2H), 1,93-1,81 (m, 2H), 1,75-1,57 (m, 2H).
EKSEMPEL 46
8- cvklopentvl- 6- iod- 2- metansulfinvl- 5- metvl- 8H- pvridor2. 3- d1pvrimidin- 7- one 8-cyklopentyl-6-jod-5-metyl-2-metylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (1,51 g, 3,76 mmol) og 2-benzensulfonyl-3-fenyloksaziridin (0,98 g, 3,76 mmol) ble kombinert i diklormetan (14 ml) og omrørt ved romtemperatur helt til det ikke var noe utgangsmateriale igjen. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten ble renset ved kromatografi (gradient 50% etylacetat i heptan til 100% etylacetat) for å gi 8-cyklopentyl-6-jod-2-metansulfinyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (1,16 g, 74%) som et hvitt faststoff. MS (ESI); M<+>+1: beregnet 418, funnet 418.<1>H NMR 5 (300 MHz, CDCI3) 9,13 (s, 1H), 6,14-6,02 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,27-2,06 (m, 4H), 2,00-1,87 (m, 2H), 1,72-1,63 (m, 2H).
EKSEMPEL 47
6- brom- 8- cvklopentvl- 2- metansulfinvl- 8H- pyrido[ 2, 3- dlpvrimidin- 7- one Fremstilt fra 6-brom-8-cyklopentyl-2-metylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one ved å følge prosedyren beskrevet for 8-cyklopentyl-6-jod-2-metansulfinyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one. MS (APCI) beregnet for Ci3Hi4BrN302S: 357, 355,0. Funnet: 358 (M+1), 356.<1>H NMR 5 (400 MHz, DMSO-d6) 9,14 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 5,91-5,86 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,15 (brs, 2H), 2,04 (brs, 2H), 1,87-1,79 (m, 2H), 1,61-1,58 (m, 2H).
EKSEMPEL 48
6- brom- 8- cvklopentyl- 2- metansulfinvl- 5- metvl- 8H- pyridor2, 3- d1pvrimidin- 7- one Fremstilt fra 6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-2-metylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one ved å følge prosedyren beskrevet for 8-cyklopentyl-6-jod-2-metansulfinyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one. MS (APCI) beregnet for Ci4H16BrN302S: 371,01, 369,01. Funnet: 372,9 (M+1), 371,9.<1>H NMR 5 (400 MHz, CDCI3)9,01 (s, 1H), 6,06-5,97 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,21-2,11 (m, 2H), 2,10-2,04 (m, 2H), 1,94-1,87 (m, 2H), 1,67-1,62 (m, 2H).
EKSEMPEL 49
4-[ 6-( 8- cvklopentvl- 6- iod- 5- metvl- 7- okso- 7, 8- dihvdro- pvridor2, 3- dlpyrimidin- 2-vlamino)- pyridin- 3- vn- piperazin- 1- karboksylsyre tert- butyl ester 8-cyklopentyl-6-jod-2-metansulfinyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
(100 mg, 0,240 mmol) og 2-amino-4-tetr-butoksykarbonyl-piperazinylpyridin (96 mg, 0,34 mmol) i vannfri toluen (3 ml) ble oppvarmet til 110-120°C i et forseglet rør i 42 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og fortynnet med diklormetan (20 ml). Denne blandingen ble vasket med vann (10 ml) og saltvann (10 ml) og deretter tørket over vannfri natriumsulfat, dekantert og konsentrert under redusert trykk til et faststoff, som ble triturert med toluen for å gi 4-[6-(8-cyklopentyl-6-jod-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (63 mg, 41%) som et gul-orange faststoff. MS (ESI); M<+>+1: beregnet 632, funnet 632.<1>H NMR 5 (300 MHz, CDCI3) 8,88 (s, 1H), 8,73 (bs, 1H), 8,19 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 3,9,1 Hz, 1H), 5,99 (pent. J=8,7 Hz, 1H), 3,64-3,60 (m, 4H), 3,15-3,11 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,35-2,28 (m, 2H), 2,13-2,09 (m, 2H), 1,89-1,86 (m, 2H), 1,71-1,63 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
EKSEMPEL 50
8- cvklopentvl- 6- iod- 5- metvl- 2-( 5- piperazin- 1- vl- pvridin- 2- vlamino)- 8H- pyrido[ 2, 3-dlpyrimidin- 7- one
4-[6-(8-cyklopentyl-6-jod-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (60 mg, 0,096 mmol) og vannfri diklormetan (4 ml) under nitrogen ble behandlet dråpevis over 10 minutter med trifluoreddiksyre (0,4 ml, 5 mmol). Etter omrøring i 2,6 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble deretter oppløst i diklormetan (2x2 ml) og konsentrert under redusert trykk. Resten ble deretter triturert med vannfri etyleter (2x2 ml) for å gi 63 mg av et orangefarget faststoff. Dette faststoffet ble fordelt mellom diklormetan og mettet vandig natriumbikarbonat. Det uoppløselige materialet ble deretter fjernet ved filtrering. Det vandige laget ble ekstrahert med diklormetan (2x10 ml) og de kombinerte organiske løsningene ble deretter tørket over natriumsulfat, dekantert og konsentrert under redusert trykk til en gul rest som ble renset ved
kromatografi (5% metanol i diklormetan + 1% NH4OH) for å gi 8-cyklopentyl-6-jod-5-metyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one som et gult faststoff (15 mg, 28%). Smp. > 240°C. MS (ESI); M<+>+1: beregnet 532, funnet 532.<1>H NMR 5 (300 MHz, CDCI3) 8,79 (s, 1H), 8,16 d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,02 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 5,99 (pent. J = 8,7 Hz, 1H), 3,20-3,13 (m, 4H), 3,08-3,05 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,34-2,25 (m, 2H), 2,11-2,02 (m, 2H), 1,89-1,86 (m, 2H), 1,71-1,63 (m, 2H).
EKSEMPEL 51
8- cvklopentvl- 6- etvl- 2-( 4- hvdroksv- 3, 4. 5, 6- tetrahvdro- 2H- ri, 3' 1- bipvridinvl- 6'-vlamino)- 8H- pvridof2, 3- dlpvrimidin- 7- one
8-cyklopentyl-6-etyl-2-metansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (0,115 g, 0,47 mmol) og 6'-amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-4-ol (0,117 g, 0,61 mmol) ble kombinert i tørr xylen og oppvarmet ved 140°C under nitrogen over natt. Den rå reaksjonsblandingen ble deretter latt bli avkjølt og fortynnet med CH2CI2. Et presipitat ble samlet ved filtrering og tørket i vakuum for å gi 8-cyklopentyl-6-etyl-2-(4-hydroksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (15 mg, 7%). MS (APCI); M<+>+1: beregnet 435,2, funnet 435,2.
EKSEMPEL 52
4-{ 6- r8- cvklopentvl- 6-( 2- etoksv- etoksv)- 7- okso- 7, 8- dihvdro- pyridor2, 3-dlpvrimidin- 2- vlaminol- pvridin- 3- vl)- piperazin- 1- karboksvlsyre tert- butylester 8-cyklopentyl-6-(2-etoksy-etoksy)-2-metansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (1,2 ml av en 0,46 M løsning i toluen, 0,552 mmol) og 4-(6-amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (0,307 g, 1,1 mmol) ble kombinert i toluen under nitrogen og oppvarmet til 110°C. Etter 4 timer ble toluen erstattet av xylen (1 ml) og oppvarmingen ble fortsatt under tilbakeløp over natt. Etter avkjøling til romtemperatur ble den rå reaksjonsblandingen løst opp i CH2CI2 og vasket med mettet vandig ammoniumkloridløsning og deretter med saltvann. Det organiske laget ble tørket (MgS04), filtrert og avdampet til tørrhet. Kromatografi på silikagel ved eluering med 5% CH3OH i CH2CI2 etterfulgt av et
andre kromatografitrinn ved eluering med etylacetat ga 4-{6-[8-cyklopentyl-6-(2-etoksy-etoksyJ-Z-okso-y^-dihydro-pyridop.S-dlpyrimidin^-ylaminol-pyridin-S-yl}-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (70 mg, 22%) som et gult faststoff. MS (APCI); M<+>+1: beregnet 580,32, funnet 580,2.<1>H NMR: 5 (400 MHz, DMSO) 8,50 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 3,9 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,89-5,98 (m, 1H), 4,15 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,56-3,62 (m, 6H), 3,09 (brt, J = 5 Hz, 4H), 2,29-2,33 (m, 2H), 2,07-2,10 (m, 2H), 1,84-1,92 (m, 2H), 1,63-1,69 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,22 (t, J = 7Hz, 3H).
EKSEMPEL 53
8- cvklopentvl- 6-( 2- etoksv- etoksv)- 2-( 5- piperazin- 1- vl- pyridin- 2- vlamino)- 8H-PVridof2, 3- dlpyrimidin- 7- one
4-{6-[8-cyklopentyl-6-(2-etoksy-etoksy)-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-piperazin-1 -karboksylsyre tert-butylester (70 mg, 0,12 mmol) ble løst opp i CH2CI2 (2,5 ml) og 2 M HCI i eter (2,5 ml) ble tilsatt. Denne blandingen ble deretter omrørt i 2 timer ved romtemperatur og et gult presipitat ble dannet. Løsningsmidlene ble deretter fjernet under redusert trykk og det resulterende faststoffet ble suspendert i eter og samlet ved filtrering og deretter tørket over natt i vakuum ved 50°C for å gi 8-cyklopentyl-6-(2-etoksy-etoksy)-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydroklorid salt (30 mg, 52%). MS (APCI); M<+>+1: beregnet 480,3, funnet 480,4. Anal., beregnet for C^HaaNyOa 2HCI 3,44 H20: C, 48,87; H, 6,87; N, 15,96. Funnet: C, 48,48; H, 6,66; N, 15,66.
EKSEMPEL 54
2-{ 5- rbis-( 2- metoksv- etvl)- amino1- pyridin- 2- vlamino)- 6- brom- 8- cvklopentvl- 5-metvl- 8H- pyrido[ 2, 3- dlpvrimidin- 7- one
6-brom-8-cyklopentyl-2-metansulfinyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (0,4 g, 1,08 mmol) og N<5>,N<5->bis-(2-metoksy-etyl)-pyridin-2,5-diamin (0,5 g, 2,2 mmol) ble kombinert i toluen (3,5 ml) og oppvarmet til 110°C. Etter 5 timer ble reaksjonsblandingen latt bli avkjølt og råproduktet ble direkte kromatografert på silikagel ved eluering med en gradient bestående av 25% til 100% etylacetat i
heksaner for å gi 2-{5-[bis-(2-metoksy-etyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (0,49 g, 85%) som en orangefarget gummi. Smp. 94-95°C. MS (APCI); M<+>+1: beregnet 530,2, funnet 530,1. Anal. beregnet fro C24H32N603Br1 0,13 H20: C, 54,00; H, 5,90; N, 15,74. Funnet: C, 53,61; H, 5,68; N, 15,60.
EKSEMPEL 55
6- acetvl- 2-{ 5- rbis-( 2- metoksv- etvl)- amino1- pyridin- 2- vlamino)- 8- cvklopentvl- 5-metvl- 8H- pyridor2, 3- dlpvrimidin- 7- one
2-{5-[bis-(2-metoksy-etyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (0,4 g, 0,75 mmol), tributyl-(1-etoksy-vinyl)-stannan (0,42 g, 1,175 mmol) og palladium tetrakistrifenylfosfin (0,1 g, 0,09 mmol) ble kombinert i N2-spylt toluen (4 ml) og oppvarmet til 110°C. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt og fast 40% KF på aluminiumoksid (0,2 g) ble tilsatt. Denne blandingen ble deretter fortynnet med toluen (15 ml) og
blandet ved omrøring i 2 minutter. Etter filtrering og fjerning av løsningsmidlene ble råproduktet kromatografert på silikagel ved eluering med 50-65% etylacetat i heksaner for å gi en orangefarget gummi (0,298 g). Denne gummien ble løst opp i CH2CI2 og vasket med 10% KF i H20, og deretter saltvann og tørket (MgS04). Etter fjerning av tørkemidlet og avdampning av løsningsmidlet ble det gjenværende materialet løst opp i etylacetat (10 ml) og behandlet med 1M HCI (vandig). Den resulterende blandingen ble deretter omfattende omrørt i 1 time ved romtemperatur. Tilstrekkelig CH2CI2 ble tilsatt for å løse opp presipitatet som ble dannet og den organiske løsningen ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonatløsning. Det vandige laget ble tilbakeekstrahert to ganger med CH2CI2 og de kombinerte organiske lagene ble deretter tørket (MgS04). Fjerning av tørkemidlet og avdampning av løsningsmidlet ga et skumaktig faststoff som ble løst opp i etylacetat (20 ml) og filtrert og deretter fortynnet med et likt volum av heksaner og lagret ved 4°C. De gule krystallene som dannet ble samlet ved filtrering og tørket i vakuum for å gi 6-acetyl-2-{5-[bis-(2-metoksy-etyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-8-cyklopentyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7- one (120 mg, 32%). Smp. 138-138°C. MS (APCI); M<+>+1: beregnet 494,3,
funnet 495,3. Anal. beregnet for C26H34N6O4: C, 63,14; H, 6,93; N, 16,99. Funnet: C, 63,04; H, 6,77; N, 16,86.
EKSEMPEL 56
4- r6-( 8- isopropvl- 7- okso- 7. 8- dihvdro- pvridor2. 31pvrimidin- 2- vlamino)- pvridin- 3-vll- piperazin- 1 - karboksylsyre tert- butylester
En blanding av 2-klor-8-isopropyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (338 mg, 1,5 mmol) og 4-(6-amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1 -karboksylsyre tert-butylester (460 mg, 2,0 mmol) i toluen (6 ml) ble oppvarmet ved 110°C i ~20 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Faststoffet ble samlet ved filtrering, vasket med toluen og tørket. Prøven ble løst opp i CH2CI2 og renset av to preparative TLC plater (eluert i 10% MeOH/CH2CI2). Båndet med Rf = 0,23 ble ekstrahert for å gi 4-[6-(8-isopropyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester som et gult faststoff (180 mg, 26%). <1>H NMR 5(400MHz, DMSO) 9,29 (s, 1H), 8,80 (br, 1H), 8,17-8,9 (m, 2H), 7,70 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,2 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,6-5,5 (m, 1H), 4,06(m, 1H), 3,4-3,9 (m, 4H), 3,14 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,98 (m, 4H), 1,52 (s, 3H), 1,1,50 (s, 3H), 1,38 (s, 9H).
EKSEMPEL 57
8- isopropvl- 2-( 5- piperazin- 1- vl- pvridin- 2- vlamino)- 8H- pyridor2, 3- dlpvrimidin- 7-one
HCI gassen ble boblet gjennom en løsning av 4-[6-(8-isopropyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (180 mg, 0,39 mmol) i CH2CI2 (5 ml) ved romtemperatur. Det lysegule faststoffet som ble dannet ble samlet ved filtrering fem timer senere. Faststoffet var hygroskopisk slik at det ble løst opp i MeOH og noen få dråper vann ble tilsatt til løsningen. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk for å danne et glassaktig faststoff. Faststoffet ble deretter vasket med aceton og tørket ytterligere for å gi 8-isopropyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydrokloridsalt (101 mg, 66%). Smp. 237-240°C. <1>H NMR 5 (400 MHz, DMSO-d6) 9,38 (br s, 1 H), 9,28 (s, 1H), 8,88 (brs, 1H), 8,14 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,23
(d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,57-5,01 (m, 1H), 3,23 (brs, 4H), 3,17 (br s, 4H), 1,49 (s, 3H), 1,47 (s, 3H).
EKSEMPEL 58
4- r6-( 8- cvklopentvl- 7- oksoks- 7. 8- dihvdro- pvridor2. 3- d1pvrimidin- 2- vlamino)-pvridin- 3- vn- piperazin- 1- karboksylsyre tert- butyl ester
En blanding av 8-cyklopentyl-2-metansulfinyl-8H-pyrido[2,3-]pyrimidin-7-one (416 mg, 1,5 mmol) og 4-(6-amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-karboksylsyre tert-butyl ester (460 mg, 2,0 mmol) i toluen (6 ml) ble oppvarmet ved 110°C i -20 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Det dannede faststoffet ble samlet ved filtrering, vasket med toluen og tørket for å gi det ønskede produktet 4-[6-(8-cyklopentyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butyl ester (143 mg) i 19,4% utbytte. <1>H NMR 5(400 MHz, DMSO) 9,97(s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,03 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,74 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,31 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,80 (m, 1H), 3,4 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 2,47 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,87 (br, 2H), 1,6-1,8 (br, 2H), 1,5-1,6 (m, 2H).
EKSEMPEL 59
8- cvklopentvl- 2-( 5- piperazin- 1- vl- pvridin- 2- vlamino)- 8H- pyridor2, 3- dlpvrimidin- 7-one
En løsning av 4-[6-(8-cyklopentyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butyl ester (143 mg, 0,29 mmol) i CH2CI2/MeOH (6 ml/1,5 ml) ble behandlet med HCI gass ved romtemperatur i - 3 minutter. Løsningen ble deretter omrørt ved romtemperatur i - 6 timer og deretter filtrert for å samle det faste stoffet. Dette faststoffet ble vasket med CH2CI2 og tørket i vakuum for å gi 8-cyklopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydrokloridsalt (98 mg, 66%). Smp. 213-215°C. Anal. beregnet for C2iH25N7O2,0 HCI 2,5 H20: C, 49,51; H, 5,90; N, 15,74; Cl, 13,92. Funnet: C, 49,64; H, 6,12; N, 19,23; Cl, 14,20.
EKSEMPEL 60
4-[ 6-( 8- cvkloheksvl- 7- okso- 7, 8- dihvdro- pyrido[ 2, 3- dlpvrimidin- 2- vlamino)-pvridin- 3- vn- piperazin- 1- karboksylsyre tert- butyl ester
En blanding av 8-cykloheksyl-2-metansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (430 mg, 1,47 mmol) og 4-(6-amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (556 mg, 2,43 mmol) i toluen (5 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 18 timer. Det ble avkjølt til romtemperatur og faststoffet som ble dannet ble samlet og vasket med toluen og deretter tørket for å gi 4-[6-(8-cykloheksyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (105 mg, 14%). <1>H NMR 5 (400 MHz, DMSO) 10,02 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,04 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 9,2, 3,1 Hz, 1H), 6,28 (m, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,08 (m, 4H), 1,6-1,8 (m, 10H), 1,39 (s, 9H).
EKSEMPEL 61
8- cvkloheksvl- 2-( 5- piperazin- 1- vl- pvridin- 2- vlamino)- 8H- pyrido[ 2, 3- dlpvrimidin-7- one
HCI gassen ble boblet gjennom en løsning av4-[6-(8-cykloheksyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butyl ester (105 mg, 0,21 mmol) i CH2CI2 (3 ml) ved romtemperatur helt til et faststoff ble dannet. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 6 timer og det dannede faststoffet ble samlet ved filtrering. Faststoffet var hygroskopisk. Det ble omkrystallisert fra MeOH ved tilsetning av noen få dråper vann for å gi
8- cykloheksyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7- one hydrokloridsalt (40 mg, 35%). Smp. 228-230°C. Anal. beregnet for C22H27N7O 2,0 HCI 3,5 H20: C, 48,80; H, 6,70; N, 18,11; Cl, 13,09. Funnet: C, 48,88; H, 6,39; N, 17,95; Cl, 12,88.
EKSEMPEL 62
8- cvklopropvl- 2- metvlsulfinvl- 8H- pyridor2, 3- dlpvrimidin- 7- one En løsning av 8-cyklopropyl-2-metylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (0,5 g, 2,1 mmol) og 2-benzensulfonyl-3-fenyl-oksaziridin (0,84 g, 3,2 mmol) i CH2CI2 (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Det hvite faststoffet som
ble dannet ble samlet ved filtrering og vasket med heksan og deretter tørket for å gi 8-cyklopropyl-2-metylsulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (0,388 g, 74%). <1>H NMR: 5 (400 MHz, DMSO) 9,15 (s, 1H), 8,0 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,92(s, 1H), 1,18-1,14 (m, 2H), 0,83-0,79 (m, 2H).
EKSEMPEL 63
4- r6-( 8- cvklopropvl- 7- okso- 7, 8- dihvdro- pyridor2, 3- dlpvrimidin- 2- vlamino)-pvridin- 3- vn- piperazin- 1 - karboksylsyre tert- butylester
En blanding av 8-cyklopropyl-2-metylsulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (388 mg, 1,56 mmol) og 4-(6-amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-karboksylsyre tert-butyl ester (462 mg, 2,0 mmol) i toluen (5 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 18 timer. Det ble avkjølt til romtemperatur og faststoffet ble samlet ved filtrering og vasket med toluen og tørket for å gi 4-[6-(8-cyklopropyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butyl ester (96 mg, 13%). <1>H NMR 5(400 MHz, DMSO) 9,97 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,39 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,0 (d, J = 2,95 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,42 (br, 4H), 3,05 (br, 4H0, 2,80 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,20 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 0,76 (br, 2H).
EKSEMPEL 64
8- cvklopropvl- 2-( 5- piperazin- 1- vl- pvridin- 2- vlamino)- 8H- pyrido[ 2, 3- dlpvrimidin- 7-one
HCI gassen ble boblet gjennom en løsning av 4-[6-(8-cyklopropyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butyl ester (96 mg, 0,21 mmol) i CH2CI2 (5 ml) i noen få minutter helt til faststoffet ble dannet. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter ble det dannede faststoffet samlet ved filtrering og vasket med CH2CI2 og tørket i vakuum for å gi det ønskede produktet 8-cyklopropyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one som dets hydrokloridsalt (83 mg, 85%). Smp. >300°C. Anal. beregnet for C19H2iN70. 2,1 HCI. 1,5 H20 C, 48,87; H, 5,63; N, 20,99. Funnet: C, 49,23; H, 5,53; N, 20,68.
EKSEMPEL 65
6- brom- 8- cvklopentvl- 2-( pvridin- 2, 6-^ En blanding av 6-brom-8-cyklopentyl-2-metansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7- one (370 mg, 1,0 mmol) og 2,6-diaminopyridin (164 mg, 1,5 mmol) i toluen (5 ml) ble oppvarmet ved 120°C over natt. Faststoffet dannet ved avkjøling ble samlet ved filtrering, vasket med toluen og deretter sonikert i varm metanol og tørket for å gi det ønskede produktet 6-brom-8-cyklopentyl-2-(pyridin-2,6-yldiamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (105 mg, 26%). Smp. > 300°C. Anal. beregnet for Ci7H17N6OBr: C, 50,89; H, 4,27; N, 20,94. Funnet: C, 51,00; H,4,20; N, 21,04.
EKSEMPEL 66
6- brom- 8- cvklopentvl- 5- metvl- 2-( pvridin- 2- vlamino)- 8H- pyrido[ 2, 3- d1pvrimidin- 7-one
En blanding av 6-brom-8-cyklopentyl-2-metansulfinyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (370 mg, 1,0 mmol) og 2,6-diaminopyridin (163 mg, 1,5 mmol) i toluen (5 ml) ble oppvarmet ved 120°C over natt. Faststoffet som ble dannet ved avkjøling ble samlet ved filtrering, vasket med toluen og sonikert i varm MeOH. Etter filtrering ble faststoffet tørket ytterligere for å gi det ønskede produktet 2-(6-amino-pyridin-2-ylamino)-6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (39 mg, 9,3%). Smp. >274,6~276°C. Beregnet for Ci8H19BrN60. 0,2 H20: C, 51,61; H, 4,67; N, 20,06. Funnet: C, 51,42; H, 4,44; N, 19,87.
EKSEMPEL 67
8- cvklopentvl- 6- etvl- 2- metansulfonvl- 8H- pyridor2, 3- dlpvrimidin- 7- one Til en avkjølt (0°C isbad) løsning 8-cyklopentyl-6-etyl-2-metylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (5,0 g, 17,28 mmol) i diklormetan (25 ml) under nitrogen ble det tilsatt m-klorperbenzosyre (MCPBA) (7,4 g, 30,0 mmol). Det kalde badet ble fjernet og den gjenværende blandingen ble omrørt ved RT i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i aq. NaHC03 (mettet løsning, 100 ml) og ekstrahert tre ganger med diklormetan (totalt 300 ml). De organiske lagene ble kombinert og tørket over magnesiumsulfat. Fjerning av tørkemidlene
og avdampning av løsningsmidlet ga en mørebrun olje som ble kromatografert på silikagel ved eluering med en etylacetat/diklormetangradientfor å gi 8-cyklopentyl-6-etyl-2-metansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one som et hvitt pulver. Omkrystallisering fra diklormetan/heksaner ga hvite nåler (3,56 g, 11,1 mmol). Smp. 174-176°C (ukorrigert); <1>H NMR 5(400 MHz, CDCI3) 8,87 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 5,98-5,89 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,68 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,30-2,22 (m, 2H), 2,16-2,11 (m, 1H), 1,97-1,89 (m, 1H), 1,72-1,68 (m, 1H), 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 3H); MS (APCI+) 322 (M+1, 100).
EKSEMPEL 68
8- cvklopentvl- 6-( 2- etoksv- etoksv)- 2- metvlsulfanvl- 8H- pvridor2, 3- dlpvrimidin- 7-one
Til en suspensjon av natriumhydrid (45 mg, 1,1 mmol, 60% oljedispersjon) i THF (10 ml) under nitrogen ble det tilsatt 2-etoksyetanol (113 mg, 1,25 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 30 minutter. Til denne blandingen ble 8-cyklopentyl-6-fluor-2-metylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one tilsatt. Reaksjondblandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløp og omrørt over natt. Den avkjølte løsningen ble stoppet med vann (25 ml) og ekstrahert med etylacetat (50 ml). Det organiske laget ble deretter vasket to ganger med aq. NH4CI (20 ml hver) og saltvann (20 ml). Det organiske laget ble deretter tørket over magnesiumsulfat. Fjerning av tørkemidlene og avdampning av løsningsmidlet ga en gul olje som ble kromatografert på silikagel og eluert med en etylacetat/heksangradient for å gi 8-cyklopentyl-6-(2-etoksy-etoksy)-2-metylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one som en klar olje (289 mg, 0,83 mmol). <1>H NMR 5(400 MHz, CDCI3) 8,52 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,04-5,95 (m, 1H), 4,16 (t, J=4,0 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 3,58 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,34-2,25 (m, 2H), 2,13-2,03 (m, 2H), 1,91-1,82 (m, 2H), 1,71-1,60 (m, 2H), 1,20 (t, J = 8,0 Hz, 3H); MS (APCI+) 350 (M+1).
EKSEMPEL 69
8- cvklopentvl- 6-( 2- etoksv- etoksv)- 2- metansulfinvl- 8H- pyridor2, 3- dlpvrimidin- 7-one
Til en løsning av 8-cyklopentyl-6-(2-etoksy-etoksy)-2-metylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (289 mg, 0,83 mmol) i kloroform (5 ml) ble det tilsatt 2-benzensulfonyl-3-fenyl-oksaziridin (281 mg, 1,07 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT over natt under nitrogen. Løsningsmidlene ble fjernet og råproduktet ble kromatografert på silikagel og eluert med en 5% metanol/etylacetat/heksangradient for å gi 8-cyklopentyl-6-(2-etoksy-etoksy)-2metansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one som en klar olje (210 mg, 0,56 mmol). <1>H NMR 5(400 MHz, CDCI3) 8,84 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,06-5,98 (m, 1H), 4,23 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 3,60 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,28-2,19 (m, 2H), 2,15-2,10 (m, 2H), 1,97-1,88 (m, 2H), 1,71 -1,64 (m, 2H), 1,21 (t, J = 6,9 Hz, 3H); MS (APCI+) 350 (M+1).
EKSEMPEL 70
6- brom- 8- cvklopentvl- 5- metvl- 2-[ 5-( 4- metyl- piperazin- 1- vl)- pvridin- 2- vlamino1-8H- pyrido[ 2, 3- dlpyrimidin- 7- one
6-brom-8-cyklopentyl-2-metansulfinyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (1,0 g, 2,7 mmol) og 5-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamin (1,48 g, 7,7 mmol) ble kombinert i toluen (3,0 ml) under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløp og omrørt i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til RT og filtrert. Faststoffene ble vasket med ytterligere toluen (totalt 25 ml) og tørket i vakuum for å danne et gult pulver (338 mg, 0,78 mmol). Smp. 278-280°C (dek.); MS (APCI+) 498, 500 (100); <1>H NMR 5(400MHz, CDCI3) 10,71-10,64 (m, 2H), 9,01 (s, 1H), 8,10-8,09 (m, 1H), 7,89 (d, J = 0,10
Hz, 1H), 7,52-7,30 (m, 1H), 5,97-5,89 (m, 1H), 3,87-3,84 (m, 2H), 3,53-3,50 (m, 2H), 3,22-3,09 (m, 4H), 2,83-2,82 (m, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,21-2,15 (m, 2H), 1,94 (br, 2H), 1,81-1,78 (m, 2H), 1,62-1,60 (M, 2H); anal. beregnet for C23H28BrN70i 3,00 H20 1,65 HCI 0,60 C2H2OH: C, 43,70; H, 5,74; N, 14,74. Funnet: C, 43,76; H, 5,79; N, 14,39.
EKSEMPEL 71
8- cvklopentvl- 6-( 1- etoksv- vinvl)- 5- metvl- 2- r5-( 4- metvl- piperazin- 1- vl)- pyridin- 2-vlamino1- 8H- pyridof2, 3- dlpvrimidin- 7- one
En 6-dram beholder ble tilført 6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-2-[5-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (266 mg, 0,53 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (61 mg, 0,053 mmol) og atmosfæren ble erstattet med argon. Toluen (5 ml) ble tilsatt etterfulgt av tributyl-(1-etoksy-vinyl)-stannan (289 mg, 0,80 mmol). Beholderen ble oppvarmet til 110°C og omrørt i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med kloroform (25 ml) og absorbert på silikagel. Kromatografisk rensing på silikagel (kloroform/2-propanol 0 1% TEA gradient) ga 8-cyklopentyl-6-(1-etoksy-vinyl)-5-metyl-2-[5-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (237 mg, 0,48 mmol). MS (APCI+)490 (M+1, 100).
EKSEMPEL 72
6- acetvl- 8- cvklopentvl- 5- metvl- 2- r5-( 4- metyl- piperazin- 1- vl)- pvridin- 2- vlamino1-8H- pyridor2, 3- dlpvrimidin- 7- one
Til en løsning av 8-cyklopentyl-6-(1-etoksy-vinyl)-5-metyl-2-[5-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (237 mg, 0,48 mmol) i kloroform (5 ml) ble det tilsatt hydrogen klorid (2 M eterholdig løsning, 2,0 ml, 4,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved RT i 12 timer. Løsningsmidlene ble avdampet og resten ble løst opp i etanol. Etanol ble avdampet for å gi 6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-2-[5-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (239 mg, 0,52 mmol). MS (APCI+) 462 (M+1, 100); <1>H NMR 5(400 MHz, DMSOd6) 10,83 (m, 2H), 9,00 )s, 1H), 8,1 (m, 1H), 7,88-7,82 (m, 2H), 5,89-5,80 (m, 1H), 3,88-3,85 (m, 2H), 3,54-3,51 (m, 2H), 3,23-3,11 (m, 4H), 2,83-2,82 (m, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,23-2,11 (m, 2H), 1,93 (br, 2H), 1,81-1,77 (m, 2H), 1,60-1,59 (m, 2H); anal. beregnet for C25H31N7O2, 2,70 HCI, 1,05 C2H2OH: C, 53,50; H, 6,63; N, 16,12. Funnet: C, 53,45; H, 6,47; N, 15,85.
EKSEMPEL 73
( 1-{ 6- r8- cvklopentvl- 6-( 1- etoksv- vinvl)- 5- metvl- 7- okso- 7, 8- dihvdro- pyridor2, 3-dlpvrimidin- 2- vlamino1- pyridin- 3- vl)- pvrrolidin- 3- vl)- karbaminsvre tert- butyl ester En 6-dram beholder ble tilført {1-[6-(6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-pyrrolidin-3-yl}-karbaminsyre tert-butyl ester (379 mg, 0,65 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin) palladium(O) (75 mg, 0,065 mmol) og atmosfæren ble erstattet med argon. Toluen (5 ml) ble tilsatt etterfulgt av tributyl-(1-etoksy-vinyl)-stannan (352 mg, 0,97 mmol). Beholderen ble oppvarmet til 110°C og omrørt i 12 timer.
Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med kloroform (25 ml) og adsorbert på silikagel. Kromatografisk rensing på silikagel (kloroform/2-propanol + 1 % TEA gradient) ga (1-{6-[8-cyklopentyl-6-(1-etoksy-vinyl)-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-pyrrolidin-3-yl)-karbaminsyre tert-butylester som et gult faststoff (394 mg, 0,68 mmol). MS: (APCI+) 576 (M+1, 100), 548.
EKSEMPEL 74
6- acetvl- 2- r5-( 3- amino- pvrrolidin- 1- vl)- pyridin- 2- vlamino1- 8- cvklopentvl- 5- metvl-8H- pyridor2, 3- dlpvrimidin- 7- one
Til en løsning av (1-{6-[8-cyklopentyl-6-(1-etoksy-vinyl)-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-pyrrolidin-3-yl)-karbaminsyre tert-butyl ester (394 mg, 0,68 mmol) i kloroform (5 ml) ble det tilsatt hydrogen klorid (2M eterholdig løsning, 2,0 ml, 4,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved RT i 12 timer. Løsningsmidlene ble deretter avdampet og resten ble løst opp i etanol. Etanol ble avdampet for å gi 6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-2-[5-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onr (239 mg, 0,52 mmol). MS (APCI+) 487, 391, 279 (100); <1>H NMR 5(400 MHz, DMSOd6) 8,98 (s, 1H), 8,34 (br, 2H), 7,78-7,73 (m, 2H), 7,51 (br, 1H), 5,89-5,80 (m, 1H), 3,98 (br, 2H), 3,62-3,51 (m, 4H), 2,40-3,23 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 2,25-2,20 (m, 2H), 2,16-2,13 (m, 1H), 1,93 (br, 2H), 1,80-1,78 (m, 2H), 1,61-1,58 (m, 2H); anal. beregnet for C24H29N7O2, 2,10 HCI, 2,85 H20, 0,45 C2H5OH: C, 50,16; H, 6,68; N, 16,45; Cl\ 12,49. Funnet: C, 50,37; H, 6,90; N, 16,45; Cr, 12,61.
EKSEMPEL 75
6- brom- 8- cvklopentvl- 2-( 4- hvdroksv- 3. 4. 5. 6- tetrahvdro- 2H- ri. 3' 1bipvridinvl- 6'-vlamino)- 5- metvl- 8H- pvrido[ 2, 3- dlpvrimidin- 7- one
6-brom-8-cyklopentyl-2-metansulfinyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (2,50 g, 6,76 mmol) og 6'-amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-4-ol (1,96 g, 10,13 mmol) ble kombinert i toluen (10,0 ml) under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløp og omrørt i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til RT og filtrert. Faststoffene ble deretter vasket med ytterligere toluen (totalt 75 ml) og tørket i vakuum for å produsere et
gult pulver (566 mg, 1,13 mmol). MS (APCI+)499, 501 (M+2,100); <1>H NMR 5(400 MHz, DMSO-d6) 10,06 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,83 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,93-5,89 (m, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,65-3,60 (m, 1H), 3,53-3,51 (m, 2H), 2,88-2,83 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,18 (br, 2H), 1,90-1,81 (m, 5H), 1,59-1,48 (m, 3H); anal. beregnet for C23H27Br1N602, 0,45 H20: C, 54,43; H, 5,54; N, 16,56. Funnet: C, 54,04; H, 5,23; N, 16,33.
EKSEMPEL 76
8- cvklopentvl- 6-( 1- etoksv- vinvl)- 2-( 4- hvdroksv- 3, 4, 5, 6- tetrahvdro- 2H-ri, 3' 1bipvridinvl- 6'- vlamino)- 5- metvl- 8H- pyridor2, 3- dlpvrimidin- 7- one En 6-dram breholder ble tilført 6-brom-8-cyklopentyl-2-(4-hydroksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (316 mg, 0,63 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (72 mg, 0,063 mmol) og atmosfæren ble erstattet med argon. Toluen (5 ml) ble tilsatt etterfulgt av tributyl-(1-etoksy-vinyl)-stannan (343 mg, 0,95 mmol). Beholderen ble deretter oppvarmet til 110°C og omrørt i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med kloroform (25 ml) og adsorbert på silikagel. Kromatogråfisk rensing på silikagel (kloroform/2-propanol + 1 % TEA gradient) ga 6-brom-8-cyklopentyl-2-(4-hydroksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3]bipyridinyl-6'-ylamino)-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (255 mg, 0,52 mmol). MS (APCI+)463, 491 (M+1, 100).
EKSEMPEL 77
6- acetvl- 8- cvklopentvl- 2-( 4- hvdroksv- 3, 4, 5, 6- tetrahvdro- 2H- ri, 3' 1bipvridinvl- 6'-vlamino)- 5- metvl- 8H- pvridof2, 3- dlpvrimidin- 7- one
Til en løsning av 8-cyklopentyl-6-(1-etoksy-vinyl)-2-(4-hydroksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (255 mg, 0,52 mmol) i kloroform (2 ml) ble det tilsatt hydrogenklorid (2 M eterholdig løsning, 5,0 ml, 10,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved RT i 12 timer. Løsningsmidlene ble deretter avdampet og resten ble løst opp i etanol. Etanol ble avdampet for å gi 6-acetyl-8-cyklopentyl-2-(4-hydroksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (213 mg, 0,46 mmol). MS (APCI+)463 (M+1, 100); <1>H NMR 5(400 MHz, DMSOde) 10,90 (br, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,91 (br, 2H), 5,91-5,89 (m, 1H), 3,77 (br, 1H), 3,62 (br, 2H), 3,07 (br, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,30 (br, 2H), 1,98-1,86 (m, 5H), 1,65 (br, 4H); anal. beregnet for C25H30N6O3, 1,76 C3H30N6O3, 1,76 C3H80i, 0,36 CHCI3: C, 60,20; H, 7,33; N, 13,75. Funnet: C, 60,48; H, 6,97; N, 13,35.
EKSEMPEL 78
4- r6-( 6- brom- 8- cvklopentvl- 5- metvl- 7- okso- 7, 8- dihvdro- pvridor2, 3- dlpyrimidin- 2-ylamino)- pyridin- 3- vn- azepan- 1- karboksylsyre tert- butyl ester En løsning av 4-(6-amino-pyridin-3-yl)-azepan-1-karboksylsyre tert-butyl ester (614 mg, 2,10 mmol) i toluen (10 ml) ble tilbakestrømmet i en Dean-Stark apparatur i 3 timer. Varmen ble fjernet og når tilbakestrømningen var igjen ble 6-brom-8-cyklopentyl-2-metansulfinyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (700 mg, 1,89 mmol) tilsatt. Denne blandingen ble deretter tilbakestrømmet i 12 timer under N2. Ravsyreanhydrid (500 mg) ble deretter tilsatt og tilbakestrømningen ble fortsatt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og løst opp i etylacetat (100 ml) og det organiske laget ble deretter vasket med vann (100 ml totalt). Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlene ble avdampet. Råproduktet ble utsatt for kromatografi på silikagel og eluert med en kloroform/2-propanol gradient for å gi 4-[6-(6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-azepan-1-karboksylsyre tert-butyl ester som et gult pulver (414 mg, 0,82 mmol). MS (APCI+) 500, 600 (M+1, 100).
EKSEMPEL 79
6- brom- 8- cvklopentvl- 2-( 5- ri, 41diazepan- 1- vl- pyridin- 2- vlamino)- 5- metyl- 8H-pvrido[ 2, 3- dlpyrimidin- 7- one
Hydrogenkloridgassen ble boblet gjennom en løsning av 4-[6-(6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-azepan-1-karboksylsyre tert-butyl ester (80 mg, 0,13 mmol) i kloroform (5 ml) i 30 minutter. Løsningsmidlene ble deretter avdampet og resten ble triturert med etanol (5 ml). 6-brom-8-cyklopentyl-2-(5-[1,4]diazepan-1-yl-pyridin-2-ylamino)-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydroklorid salt ble samlet til et gult pulver (44 mg, 0,089 mmol). MS (APCI+) 499, 501 (M+2, 100);
<1>H NMR 5 (400 MHz, DMSO-d6) 8,84 (s, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,66-7,64 (m, 1H), 7,42-7,39 (m, 1H), 5,86-5,82 (m, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,16 (s, 2H), 2,09 (s, 4H), 1,99 (s, 2H), 1,79 (br, 2H), 1,60 (s, 2H), 1,05 (s, 2H); anal. beregnet for C23H28Br1N70i, 0,15 HCI, 2,55 C2H5OH, 0,45 CHCI3: C, 50,79; H, 6,55; N, 14,52. Funnet: C, 50,83; H, 5,69; N, 14,21.
EKSEMPEL 80
4-{ 6- r8- cvklopentvl- 6-( 1- etoksv- vinvl)- 5- metvl- 7- okso- 7, 8- dihvdro- pvridor2, 3-dlpvrimidin- 2- vlamino1- pyridin- 3- vlH1, 41diazepan- 1 - karboksylsyre tert- butyl ester
En 6-dram beholder ble tilført 4-[6-(6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-azepan-1-karboksylsyre tert-butylester (123 mg, 0,25 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin) palladium(O) (29 mg, 0,025 mmol) og atmosfæren ble erstattet med argon. Toluen (5 ml) ble tilsatt etterfulgt av tributyl-(1-etoksy-vinyl)-stannan (137 mg, 0,37 mmol). Beholderen ble deretter oppvarmet til 110°C og omrørt i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med kloroform (25 ml) og absorbert på silikagel. Kromatogråfisk rensing på silikagel (kloroform/etylacetat gradient) ga 4-{6-[8-cyklopentyl-6-(1-etoksy-vinyl)-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-[1,4]diazepan-1 -karboksylsyre tert-butylester som et gult faststoff (116 mg, 0,20 mmol). MS: (APCI+) 125 (100), 490, 590 (M+1, 100), 624.
EKSEMPEL 81
6- acetvl- 8- cvklopentvl- 2-( 5- ri. 41diazepan- 1- vl- pyridin- 2- vlamino)- 5- metvl- 8H-pyridor2, 3- dlpvrimidin- 7- one
Til en løsning av 4-{6-[8-cyklopentyl-6-(1-etoksy-vinyl)-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-[1,4]diazepan-1-karboksylsyre tert-butylester (116 mg, 0,20 mmol) i kloroform (5 ml) ble det tilsatt hydrogen klorid (2 M eterholdig løsning, 5,0 ml, 10,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved RT i 12 timer. Løsningsmidlene ble avdampet og resten ble løst opp i etanol. Etanol ble avdampet for å gi 6-acetyl-8-cyklopentyl-2-(5-[1,4]diazepan-1-yl-pyridin-2-ylamino)-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydrokloridsalt (47 mg, 0,10 mmol). MS (APCI+) 432, 462 (M+1, 100); <1>H NMR 5 (400 MHz, DMSO-d6) 9,19 (br, 2H), 8,99 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,78-7,75 (m, 2H), 5,88-5,80 (m, 1H), 3,80-3,77 (m, 3H), 3,25 (br, 3H), 3,16 (br, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,49-2,18 (m, 2H), 2,12-2,10 (m, 2H), 1,93 (br, 2H), 1,81-1,78 (m, 2H), 1,61-1,58 (m, 2H); anal. beregnet for C25H3iN702, 2,80 HCI, 0,45 C3H802: C, 53,35; H, 6,25; N, 16,25. Funnet: C, 52,96; H, 6,62; N, 15,95.
EKSEMPEL 82
6- acetvl- 8- cvklopentvl- 5- metvl- 2-( pvridin- 2- vlamino)- 8H- pvridor2, 3- dlpyrimidin-7- one
6-acetyl-2-amino-8-cyklopentyl-5-metyl-8H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-one (195
mg, 0,681 mmol) og natrium tert-butoksid (92 mg, 0,953 mmol) ble suspendert i N2-spylt toluen (5 ml). Til denne suspensjonen ble det tilsatt 2-brom pyridin (78 Hl), tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0) (25 mg, 0,027 mmol) og BINAP (34 mg, 0,054 mmol). Reaksjonsbeholderen ble deretter spylt med argon og reaksjonen ble oppvarmet ved 70°C over natt. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med eter og metanol, filtrert gjennom et stykke celitt og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble kromatografert på silikagel ved eluering med en gradient bestående av 40% til 100% etylacetat i heksaner. 6- acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7- one ble oppnådd som et faststoff (40 mg, 16%). <1>H NMR 5 (400 MHz, CDCI3) 8,84 (s, 1H), 8,35-8,32 (m, 2H), 8,21 (bs, 1H), 7,75-7,71 (m, 1H), 7,03-7,01 (m, 1H), 5,89-5,85 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,03-2,08 (m, 2H), 1,92-1,87 (m, 2H), 1,73-1,67 (m, 2H). MS (APCI) beregnet for M+H: 363,2, funnet: 364,1. Renhet ifølge HPLC = 92%.
EKSEMPEL 83
4- r6-( 8- cvklopentvl- 5- metvl- 7- okso- 7. 8- dihvdro- pvridor2. 3- dlpyrimidin- 2-vlamino)- pyridin- 3- vn- piperazin- 1- karboksylsyre tert- butyl ester 8- cyklopentyl-2-metansulfinyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (0,40 g, 1,37 mmol) og 4-(6-amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (0,497 g, 1,78 mmol) ble oppvarmet til tilbakeløp i toluen (4 ml) i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og presipitatet som
ble dannet ble samlet ved filtrering og vasket på trakten med toluen (3x10 ml) for å gi 4-[6-(8-cyklopentyl-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester som et mørkebrun-grått faststoff (0,100 g, 16,2%). <1>H NMR 5 (400 MHz, DMSO-d6) 9,92 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,02 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,50 (dd, J =2,9, 9,0 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,77 (m, 1H), 3,44 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
EKSEMPEL 84
8- cvklopentvl- 5- metvl- 2-( 5- piperazin- 4- vl- pvridin- 2- vlamino)- 8H- pyridor2, 3-dlpyrimidin- 7- one
4- [6-(8-cyklopentyl-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (0,093 g, 0,184 mmol) ble løst opp i diklormetan (3 ml) hvortil 2N HCI i dietyleter (2 ml) ble tilsatt og den resulterende blandingen ble omrørt i 2 dager. Ytterligere 2N HCI ble tilsatt og omrøringen ble fortsatt i 16 timer. Løsningsmidlet ble deretter fjernet for å gi 8-cyklopentyl-5-metyl-2-(5-piperazin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydrokloridsalt som et gult faststoff (0,080 g, 90,9%). <1>H NMR 5 (400 MHz, DMSO-d6) 9,92 (s, 2H), 8,85 (s, 1H), 8,02 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,79 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,22 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,56 (m, 2H).
EKSEMPEL 85
2. 2- dimetvl- 4-( 6- nitro- pyridin- 3- vl)- piperazin- 1 - karboksylsyre tert- butyl ester 5- brom-2-nitropyridin (10,67 g, 52,6 mmol), tetra-n-butyl ammoniumiodid (0,97 g, 02,63 mmol), 2,2-dimetyl-piperazin (6,60 g, 57,8 mmol) og kaliumkarbonat (8,00 g, 57,8 mmol) ble blandet i DMSO (50 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet til 95°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt på isbiter (omtrent 200 ml) og deretter ekstrahert med diklormetan (6 x 75 ml). De kombinerte organiske stoffene ble tørket over MgS04, de organiske saltene ble fjernet ved filtrering og de gjenværende løsningsmidlene ble konsentrert for å gi et orangefarget faststoff. Dette faststoffet ble løst opp i diklormetan (100 ml) hvortil trietylamin (10,65 g, 14,7 ml, 105 mmol) og di-tert-butyl dikarbonat (13,8 g, 63,12 mmol) ble tilsatt. Etter 16 timer ble ytterligere di-tert-butyl dikarbonat (3,8 g, 17,41 mmol) tilsatt og blandingen ble brakt til tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og fortynnet med
diklormetan (100 ml) og vasket med vann (1 x 100 ml). Det organiske laget ble deretter tørket over MgSCv, filtrert og løsningsmidlet ble avdampet for å gi 2,2-dimetyl-4-(6-nitro-pyridin-3-yl)-piperazin-1-karboksylsyre tert-butyl ester som et orangefarget faststoff (14,91 g, 84,2 %). <1>H NMR 5 (400 MHz, CDCI3) 8,17 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 2,9, 9,0 Hz, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,54 (m, 4H), 1,48 (s, 9H), 1,43 (s, 6H).
EKSEMPEL 86
4-( 6- amino- pyridin- 3- vl)- 2, 2- dimetvl- piperazin- 1- karboksylsyre tert- butylester 2,2-dimetyl-4-(6-nitro-pyridin-3-yl)-piperazin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester
(14,63 g, 43,5 mmol) ble løst opp i THF (400 ml) hvortil Raney Nickel (6,8 g) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ristet under en hydrogenatmosfære (50 psi) i 4 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmidlet ble avdampet for å gi 4-(6-amino-pyridin-3-yl)-2,2-dimetyl-piperazin-1-karboksylsyre tert-butyl ester som et purpurfarget faststoff (11,26 g, 84,5%). <1>H NMR 5 (400 MHz, CDCI3) 7,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 2,9, 8,8 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,98 (s, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,43 (s, 6H).
EKSEMPEL 87
4- r6-( 6- brom- 8- cvklopentvl- 5- metvl- 7- okso- 7, 8- dihvdro- pyridor2, 3- dlpvrimidin- 2-vlamino)- pyridin- 3- vn- 2, 2- dimetvl- piperazin- 1 - karboksylsyre tert- butyl ester 6-brom-8-cyklopentyl-2-metansulfinyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (1,0 g, 2,70 mmol) og 4-(6-amino-pyridin-3-yl)-2,2-dimetyl-piperazin-1-karboksylsyre tert-butyl ester (1,14 g, 3,73 mmol) ble oppvarmet til tilbakeløp i toluen (10 ml) i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og presipitatet som ble dannet ble samlet ved filtrering og vasket på trakten med toluen (3x10 ml) for å gi 4-[6-(6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-2,2-dimetyl-piperazin-1-karboksylsyre tert-butyl ester som et mørkbrun-grått faststoff (0,525 g, 31,8 %).
<1>H NMR 5 (400 MHz, DMSO-d6) 9,96 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,89 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 3,2, 9,3 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,86 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,37 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,33 (s, 6H).
EKSEMPEL 88
6- brom- 8- cvklopentvl- 2- r5-( 3, 3- dimetvl- piperazin- 1- vl)- pyridin- 2- vlamino1- 5-metvl- 8H- pyridor2, 3dlpvrimidin- 7- one
4-[6-(6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-2,2-dimetyl-piperazin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester (0,051 g, 0,083 mmol) ble løst opp i diklormetan (3 ml) hvortil 2N HCI (2 ml) ble tilsatt og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Denne blandingen ble konsentrert og latt stå i 10 dager og ble deretter løst opp i 2 N HCI (2 ml) og omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsningsmidlet ble fjernet for å gi 6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(3,3-dimetyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydrokloridsalt som et gult faststoff (0,035 g, 71,4%). <1>H NMR 5 (400 MHz, DMSO-d6) 9,32 (s, 2H), 8,98 (s, 1H), 8,04 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 5,89 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 3,23 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,14 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,38 (s, 6H).
EKSEMPEL 89
4-{ 6- r8- cvklopentvl- 6-( 1- etoksv- vinvl)- 5- metvl- 7- okso- 7, 8- dihvdro- pyridor2, 3-dlpvrimidin- 2- vlamino1- pyridin- 3- vl)- 2, 2- dimetvl- piperazin- 1- karboksylsyre tert-but<y>l ester
4-[6-(6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-2,2-dimetyl-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester
(0,412 g, 0,673 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,093 g, 0,081 mmol) og tributyl-(1-etoksy-vinyl)-stannan (0,379 g, 1,05 mmol) ble løst opp i toluen (3 ml) og sakte brakt til tilbakeløp i 1 time. Løsningsmidlet ble avdampet og faststoffet ble på ny oppløst i diklormetan (8 ml) og renset ved silikagelkromatografi for å gi 4-{6-[8-cyklopentyl-6-(1-etoksy-vinyl)-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-2,2-dimetyl-piperazin-1-karboksylsyre tert-
butyl ester som et gult faststoff (0,405 g, 99,0%). <1>H NMR 5 (400 MHz, CDCI3) 8,73 (s, 1H), 8,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,85 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 5,90 (m, 1H), 4,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,26 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,45 (s, 6H), 1,36 (t, J =7,1 Hz, 3H).
EKSEMPEL 90
6- acetvl- 8- cvklopentvl- 2- r5-( 3, 3- dimetvl- piperazin- 1- vl)- pyridin- 2- vlamino1- 5-metvl- 8H- pyridor2, 3- dlpvrimidin- 7- one
4-{6-[8-cyklopentyl-6-(1-etoksy-vinyl)-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-2,2-dimetyl-piperazin-1-karboksylsyre tert-butyl ester (0,400 g, 0,663 mmol) ble løst opp i etylacetat (10 ml) og 6 N HCI (10 ml) og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble avdampet for å gi et gult faststoff som ble tørket i en vakuumovn i 5 timer ved 50°C. Faststoffet ble triturert med EtOH (20 ml) og filtrert for å gi 6-acetyl-8-cyklopentyl-2-[5-(3,3-dimetyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydrokloridsalt som et gult faststoff (0,120 g, 38,1%). <1>H NMR 5 (400 MHz, DMSO-d6) 9,15 (s, 2H), 8,93 (s, 1H), 8,04 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 5,78 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,18 (s, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,35 (s, 6H). MS (APCI) beregnet for M+H: 476,3. Funnet: 476,1. Anal. beregnet for C26H33N7O2 4,38 HCI: C, 49,16; H, 5,93; N, 15,43. Funnet: C, 49,55; H, 6,80; N, 14,76.
EKSEMPEL 91
4- ( 6- amino- pyridin- 3- vl)- 2, 6- dimetvl- piperazin- 1 - karboksylsyre tert- butyl ester 5- brom-2-nitropyridin (10,81 g, 53,3 mmol), tetra-n-butyl ammoniumiodid (0,98 g, 2,66 mmol), 2,6-dimetyl-piperazin (6,69 g, 58,6 mmol) og kaliumkarbonat (8,10 g, 58,6 mmol) ble blandet i DMSO (50 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 4 timer hvorpå reaksjonen var fullført ifølge TLC analyser. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med diklormetan og vasket med vann (3 x 75 ml). De kombinerte organiske stoffene ble deretter tørket over
MgS04, de uorganiske saltene ble fjernet ved filtrering og de gjenværende løsningsmidlene ble konsentrert for å gi et orangefarget faststoff. Dette faststoffet ble deretter løst opp i diklormetan (150 ml) hvortil trietylamin (10,8 g, 14,8 ml, 108 mmol) og di-tert-butyl dikarbonat (13,95 g, 63,9 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer og deretter avkjølt til romtemperatur og fortynnet med diklormetan (100 ml) og vasket med vann (1 x 100 ml). Det organiske laget ble deretter tørket over MgSCv, filtrert og løsningsmidlet ble avdampet for å gi et orangefarget faststoff. Det orangefargede faststoffet ble deretter løst opp i THF (500 ml) hvortil Raney Nickel (9,23 g) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ristet under en hydrogenatmosfære (50 psi) i 4 timer. Katalysatoren ble deretter fjernet ved filtrering og løsningsmidlet ble avdampet for å gi et rått purpurfarget faststoff. Dette faststoffet ble renset ved kromatografi eluering med etylacetat for å gi 4-(6-amino-pyridin-3-yl)-2,6-dimetyl-piperazin-1 -karboksylsyre tert-butylester som et purpurfarget faststoff (4,36 g, 26,7%). <1>H NMR 5 (400 MHz, CDCI3) 7,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 2,9, 8,8 Hz, 1H9, 6,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,21 (m, 2H), 3,08 (dd, J = 4,4. 11,7 Hz 2H), 1,48 (s, 9H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
EKSEMPEL 92
4- r6-( 6- brom- 8- cvklopentvl- 5- metvl- 7- okso- 7, 8- dihvdro- pyrido[ 2, 3- dlpvrimidin- 2-vlamino)- pyridin- 3- vn- 2, 6- dimetvl- piperazin- 1 - karboksylsyre tert- butyl ester 6-brom-8-cyklopentyl-2-metansulfinyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (1,0 g, 2,70 mmol) og 4-(6-amino-pyridin-3-yl)-2,6-dimetyl-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (1,14 g, 3,73 mmol) ble oppvarmet til tilbakeløp i toluel (100 ml) i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og presipitatet som ble dannet ble samlet ved filtrering og vasket på trakten med toluen (3x10 ml) for å gi 4-[6-(6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-2,6-dimetyl-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester som et mørkebrun-grått faststoff (0,620 g, 37,6%). <1>H NMR 5 (400 MHz, CDCI3) 8,79 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 2,7, 8,8 Jz, 1H), 5,99 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,93 (dd, J =4,4, 11,7 Hz2H), 2,61 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
EKSEMPEL 93
6- brom- 8- cvklopentvl- 2- r5-( 3, 5- dimetvl- piperazin- 1- vl)- pvridin- 2- ylamino1- 5-metvl- 8H- pyridor2, 3- dlpvrimidin- 7- one
4-[6-(6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-2,6-dimetyl-piperazin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester
(0,051 g, 0,083 mmol) ble løst opp i diklormetan (3 ml) hvortil 2 N HCI (2 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Denne blandingen ble konsentrert og latt stå i 10 dager og den ble deretter løst opp i 2N HCI (2 ml) og omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsningsmidlet ble deretter fjernet for å gi 6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydroklorid salt som et gult faststoff (0,039 g, 71,4%). <1>H NMR 5 (400 MHz, DMSO-d6) 9,51 (m, 1H), 9,02 (m, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,83 (s, 2H), 5,90 (m, 1H), 3,85 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,76 (dd, J = 12,0, 12,0 Hz2H), 2,58 (s, 3H), 2,14 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,28 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
EKSEMPEL 94
4-{ 6- r8- cvklopentvl- 6-( 1- etoksv- vinvl)- 5- metvl- 7- okso- 7, 8- dihvdro- pvridor2, 3-dlpyrimidin- 2- vlamino1- pyridin- 3- yl)- 2, 6- dimetyl- piperazin- 1- karboksylsyre tert-butvl ester
4-[6-(6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-2,6-dimetyl-piperazin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester (0,450 g, 0,735 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,102 g, 0,088 mmol) og tributyl-(1-etoksy-vinyl)-stannat (0,414 g, 1,15 mmol) ble løst opp i toluen (4 ml) og ble sakte brakt til tilbakeløp i 2 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og faststoffet ble på ny oppløst i diklormetan (8 ml). Denne løsningen ble renset ved silikagelkromatografi for å gi 4-{6-[8-yklopentyl-6-(1-etoksy-vinyl)-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-2,6-dimetyl-piperazin-1-karboksylsyre tert-butyl ester som et gult faststoff (0,275 g, 61,9 %). <1>H NMR 5 (400 MHz, CDCI3) 8,73 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 5,89 (m, 1H), 4,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,26 (m, 2H), 4,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,93 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,28 (d, J = 11,7, 2H), 2,90 (dd, J = 4,2, 11,7 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,35 (m,
2H), 2,06 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,45 (s, 6H), 1,36 (m, 9H).
EKSEMPEL 95
6- acetvl- 8- cvklopentvl- 2- r5-( 3, 5- dimetvl- piperazin- 1- vl)- pyridin- 2- vlamino1- 5-metvl- 8H- pyridor2, 3- dlpvrimidin- 7- one
4-{6-[8-cyklopentyl-6-(1-etoksy-vinyl)-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-2,2-dimetyl-piperazin-1-karboksylsyre tert-butyl ester (0,250 g, 0,414 mmol) ble løst opp i diklormetan (3 ml) hvortil 2N HCI i dietyleter (3 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og faststoffet ble tørket i en vakuumovn i 24 timer ved 50°C for å gi 6-acetyl-8-cyklopentyl-2-[5-(3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydrokloridsalt som et gult faststoff (0,120 g, 38,1%). <1>H NMR 5 (400 MHz, DMSO-d6) 9,51 (m, 2H), 9,0 (m, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,08 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,78 (m, 1H), 5,80 (m, 1H), 3,35 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,75 (dd, J = 12.2, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,19 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,6 Hz, 6H). MS (APCI); M<+>+1: beregnet 476,3, funnet 476,1. Anal. beregnet for C26H33N7O2 2,70 HCI, 0,10 H20: C, 54,23; H, 6,28; N, 17.03. Funnet: C, 54,60; H, 6,68; N, 16,57.
EKSEMPEL 96
4- ( 6- nitro- pvridin- 3- vl)- morfolin
5- brom-2-nitropyridin (5,14 g, 25,3 mmol), tetra-n-butyl ammoniumiodid (0,467 g, 1,27 mmol), morfolin (2,43 g, 27,9 mmol) og kaliumkarbonat (3,85 g, 27,9 mmol) ble blandet i DMSO (50 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet til 80°C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med etylacetat og faststoffene ble fjernet ved filtrering. Det organiske filtratet ble vasket med vann og deretter ble løsningsmidlet avdampet. Resten ble deretter triturert med en diklormetan/heksanblanding for å gi 4-(6-nitro-pyridin-3-yl)-morfolin som brune nåler (2,90 g, 54,8%). <1>H NMR 5 (400 MHz, CDCI3) 8,16 (m, 1H), 7,97 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 3,2, 9,3 Hz, 1H), 3,45 (m, 4H), 1,72 (m, 4H).
EKSEMPEL 97
5- morfolin- 4- vl- pyridin- 2- vlamin
4-(6-nitro-pyridin-3-yl)-morfolin (2,86 g, 13,7 mmol) ble løst opp i THF (100 ml) hvortil Raney Nickel (1,03 g) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter ristet under en hydrogenatmosfære (50 psi) i 4 timer. Katalysatoren ble deretter fjernet ved filtrering og løsningsmidlet ble avdampet for å gi 5-morfolin-4-yl-pyridin-2-ylamin som et purpurfarget faststoff (1,91 g, 78,0%). <1>H NMR 5 (400 MHz, CDCI3) 7,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 2,7, 8,8 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,84 (m, 4H), 3,16 (m, 4H), 3,01 (m, 4H).
EKSEMPEL 98
6- brom- 8- cvklopentvl- 5- metvl- 2-( 5- morfolin- 4- vl- pyridin- 2- vlamino)- 8H-PVridif2, 3- dlpyrimidin- 7- one
6-brom-8-cyklopentyl-2-metansulfinyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (1,0 g, 2,70 mmol) og 5-morfolin-4-yl-pyridin-2-ylamin (0,668 g, 3,73 mmol) ble oppvarmet til tilbakeløp i toluen (10 ml) i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og presipitatet som ble dannet ble samlet ved filtrering og vasket på skilletrakten med toluen (3x10 ml). Det oppnådde faststoffet ble tilbakestrømmet i etylacetat (15 ml) avkjølt og filtrert for å gi 6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(5-morfolin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one som et mørkebrunt-grått faststoff (0,350 g, 26,7%). <1>H NMR 5 (400 MHz, CDCI3), 8,78 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 2,9, 9,0 Hz, 1H), 5,99 (m, 1H), 3,89 (m, 4H), 3,16 (m, 4H), 2,61 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,68 (m, 2H).
EKSEMPEL 99
8- cvklopentvl- 6-( 1- etoksv- vinvl)- 5- metvl- 2-( 5- mofrolin- 4- vl- pvridin- 2- vlamino)-8H- pyridor2, 3- dlpvrimidin- 7- one
6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(5-morfolin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (0,290 g, 0,597 mmol),
tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,083 g, 0,072 mmol) og tributyl-(1-etoksy-vinyl)-stannan (0,336 g, 0,932 mmol) ble løst opp i toluen (4 ml) og sakte brakt til tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble renset ved silikagelkromatografi
for å gi 8-cyklopentyl-6-(1-etoksy-vinyl)-5-metyl-2-(5-morfolin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one som et gult faststoff (0,110 g, 38,6%). <1>H NMR 5 (400 MHz, DMSO-d6) 8,95 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,02 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 3,2, 9,3 Hz, 1H), 5,79 (m, 1H), 4,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,79 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,09 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,17 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,21 (m, 3H).
EKSEMPEL 100
6- acetvl- 8- cvklopentvl- 5- metvl- 2-( 5- morfolin- 4- vl- pyridin- 2- vlamino)- 8H-pyridor2, 3- dlpvrimidin- 7- one
8-cyklopentyl-6-(1-etoksy-vinyl)-5-metyl-2-(5-morfolin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (0,490 g, 1,03 mmol) ble løst opp i diklormetan (5 ml). 2 N HCI i dietyleter (3 ml) ble tilsatt og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Deretter ble ytterligere 2N HCI i dietyleter (2 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere 12 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan og vandig NaHC03. Lagene ble separert og det organiske laget ble tørket ble tørket over MgS04, filtrert og løsningsmidlet ble avdampet for å gi et gult faststoff. Faststoffet ble omkrystallisert fra en blanding av heksaner, etylacetat og diklormetan for å gi 6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(5-morfolin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one som et gult faststoff (0,280 g, 60,7%). MS (APCI); M<+>+1: beregnet 449,2, funnet 449,2.<1>H NMR 5 (400 MHz, DMSO-d6) 8,79 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 2,9, 9,0 Hz, 1H), 5,86 (m, 1H), 3,88 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,32 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,68 (m, 2H).
EKSEMPEL 101
6'- nitro- 3, 4, 5, 6- tetrahvdro- 2H- ri, 3' 1bipvridinvl
5-brom-2-nitropyridin (5,6 g, 27,6 mmol), tetra-n-butyl ammoniuniodid (0,510 g, 1,38 mmol), piperidin (2,58 g, 30,3 mmol) og kaliumkarbonat (3,85 g, 30,3 mmol) ble blandet i DMSO (50 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet til 80°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med etylacetat og filtrert.
Volumet ble redusert for å fjerne etylacetat og den gjenværende løsningen ble fortynnet med vann (50 ml). Et hvitt presipitat ble øyeblikkelig dannet og ble samlet ved filtrering og vasket på skilletrakten med vann for å gi 6'-nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl som et orange - brunfarget faststoff (4,90 g, 85,7%). <1>H NMR 5 (400 MHz, CDCI3) 7,76 (s, 1H), 7,15 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,84 (m, 5H), 3,00 (m, 4H), 2,60 (s, 1H).
EKSEMPEL 102
3. 4, 5, 6- tetrahvdro- 2H- ri. 3' 1bipvridinvl- 6'- vlamin
6'-nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl (4,69 g, 22,6 mmol) ble løst opp i THF (100 ml) hvortil Raney Nickel (1,08 g) ble tilsatt. Reaksjonen ble ristet under en hydrogenatmosfære (50 psi) i 4 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmidlet ble avdampet for å gi 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamin som et purpurfarget faststoff (4,86 g, 85,7%). <1>H NMR 5 (400 MHz, CDCI3) 7,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 2,9, 8,8 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 0,7, 8,8 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 2,97 (m, 4H), 1,71 (m, 4H), 1,53 (m, 2H).
EKSEMPEL 103
6- brom- 8- cvklopentvl- 5- metvl- 2-( 3, 4, 5. 6- tetrahvdro- 2H- ri, 3' 1bipvridinvl- 6'-vlamino)- 8H- pvrido[ 2, 3- d1pvrimidin- 7- one
6-brom-8-cyklopentyl-2-metansulfinyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (1,0 g, 2,70 mmol) og 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamin (0,668 g, 3,73 mmol) ble oppvarmet til tilbakeløp i toluen (10 ml) i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og presipitatet som ble dannet ble samlet ved filtrering og vasket på skilletrakten med toluen (3x10 ml) for å gi 6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one som et brunt faststoff (0,358 g, 27,3%). <1>H NMR 5 (400 MHz, CDCI3) 8,79 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,38 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,98 (m, 1H), 3,1 (m, 4H), 2,60 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,57-1,75 (m, 8H).
EKSEMPEL 104
8- cvklopentvl- 6-( 1- etoksv- vinvl)- 5- metvl- 2-( 3, 4, 5, 6- tetrahvdro- 2H-ri, 31bipvridinvl- 6Wlamino)- 8H- pyridor2, 3- dlpvrimidin- 7- one 6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(5-morfolin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (0,310 g, 0,641 mmol),
tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,089 g, 0,077 mmol) og tributyl-(1-etoksy-vinyl)-stannan (0,361 g, 1,0 mmol) ble løst opp i toluen (3 ml) og sakte brakt til tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter latt bli avkjølt og renset ved silikagelkromatografi for å gi 8-cyklopentyl-6-(1-etoksy-vinyl)-5-metyl-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one som et gult faststoff (0,180 mg, 59,2%). <1>H NMR 5vw (400 MHz, CDCI3)
8,73 (s, 1H), 8,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,01 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 2,9, 9,3 Hz, 1H), 5,90 (m, 1H), 4,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,36 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,56-1,77 (m, 8H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
EKSEMPEL 105
6- acetvl- 8- cvklopentvl- 5- metvl- 2-( 3, 4, 5, 6- tetrahvdro- 2H- ri, 3' 1bipvridinvl- 6'-vlamino)- 8H- pyridor2, 3- dlpvrimidin- 7- one
8-cyklopentyl-6-(1-etoksy-vinyl)-5-metyl-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (0,180 g, 0,379 mmol) ble løst opp i etylacetat (10 ml) og 6 N HCI (10 ml) ble tilsatt og deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med diklormetan og vandig NaHC03. Lagene ble separert og det organiske laget ble tørket over MgSCu, filtrert og løsningsmidlet ble avdampet for å gi 6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one som et gult faststoff (0,120 g, 71,0%). <1>H NMR 5 (400 MHz, CDCI3) 8,78 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), 3,15 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,77-1,56 (m, 8H). MS (APCI); M<+>+1: beregnet 447,2, funnet 447,2. Anal beregnet for C25H30N6O2 0,35 H20: C, 66,31; N, 18,56. Funnet; C, 66,68; H, 6,76; N, 18,07.
EKSEMPEL 106
8- cvklopentvl- 6-( 2- etoksv- etvl)- 2- metvlsulfanvl- 8H- pyridor2, 3- dlpvrimidin- 7- on Til en avkjølt (-78°C) løsning av 4-etoksy-smørsyre etylester (9,85 g, 61,47 mmol) i THF (25 ml) ble det tilsatt litium bis(trimetylsilyl)amid (77,0 ml, 76,85 mmol, 1 M løsning i THF). Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 10 minutter for å danne anionet. 4-cyklopentylamino-2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-karbaldehyd ble deretter tilsatt og reaksjonen ble latt bli oppvarmet til RT og omrørt over natt. Reaksjonsblandingen ble stoppet med 10% vandig HCI (100 ml). Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat (150 ml totalt) og de organiske lagene ble kombinert og konsentrert for å gi en gul olje. Kromatogråfisk rensing på silikagel (kloroform/etylacetat gradient) ga 8-cyklopentyl-6-(2-etoksy-etyl)-2-metylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (3,22 g, 9,65 mmol). MS (APCI+) 334 (M+1, 100); <1>H NMR 5 (400 MHz, DMSO-de) 8,54 (s, 1H), 7,47-7,46 (m, 1H), 5,99-5,90 (m, 1H), 3,69 (t, J = 6,25 Hz, 2H), 3,49 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 6,25 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,34-2,29 (m, 2H), 2,08-2,02 (m, 2H), 1,88-1,83 (m, 2H), 1,69-1,65 (m, 3H), 1,17 (t, J = 7,04 Hz, 3H).
EKSEMPEL 107
4-{ 6- r8- cvklopentvl- 6-( 2- etoksv- etvl)- 7- okso- 7. 8- dihvdro- pvridor2. 3- d1pvrimidin-2- ylamino1- pyridin- 3- vl)- piperazin- 1 - karboksylsyre tert- butyl ester 8-cyklopentyl-6-(2-etoksy-etyl)-2-metansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (1,0 g, 2,86 mmol) og 4-(6-amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-karboksylsyre tert-butyl ester (1,10 g, 3,95 mmol) ble oppvarmet til tilbakeløp i toluen (10 ml) i 16 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og renset ved silikagelkromatografi for å gi 4-{6-[8-cyklopentyl-6-(2-etoksy-etyl)-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester som et orangefarget faststoff (0,328 g, 20,4%). <1>H NMR 5 (400 MHz, CDCI3) 8,54 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 2,9, 9,3 Hz, 1H), 5,90 (m, 1H), 3,70 (t, J = 6,3, 1H), 3,61 (m,4H), 3,51 (q, J = 7,1, 1H), 3,11 (m, 4H), 2,84 (t, J = 5,9, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,19 (t, J = 7,1, 1H).
EKSEMPEL 108
8- cvklopentvl- 6-( 2- etoksv- etvl)- 2-( 5- piperazin- 1- vl- pvridin- 2- ylamino)- 8H-Pvridor2, 3- dlpyrimidin- 7- one
4-{6-[8-cyklopentyl-6-(2-etoksy-etyl)-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-piperazin-1-karboksylsyre tert-butyl ester (0,325 g, 0,577 mmol) ble løst opp i diklormetan (4 ml). 2 N HCI i dietyleter (4 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble deretter avdampet for å gi 8-cyklopentyl-6-(2-etoksy-etyl)-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydrokloridsalt som et gult faststoff (0,292 g, 97,7%). MS (APCI) beregnet for M+H: 449,2. Funnet: 449,2. Anal. beregnet for C25H33N7O2 2,6 HCI, 0,35 H20: C, 52,26; H, 6,56; N, 16,88. Funnet: C, 52,01; H, 6,96; N, 16,88.
EKSEMPEL 109
8- cvklopentvl- 6-( 2- metoksv- etoksvmetvl)- 2- metvlsulfanvl- 8H- pyridor2, 3-dlpyrimidin- 7- one
6-brommetyl-8-cyklopentyl-2-metylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (1,33 g, 3,75 mmol) ble løst opp i 2-metoksyetanol (10 ml) hvortil kaliumkarbonat (0,778 g, 5,63 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert og saltene ble vasket med etylacetat. De kombinerte organiske stoffene ble avdampet for å gi 8-cyklopentyl-6-(2-metoksy-etoksymetyl)-2-metylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one som et voksaktig faststoff (1,00 g, 76,3%). <1>H NMR 5 (400 MHz, CDCI3) 8,60 (s, 1H), 7,71 (t, J = 1,6 Hz, 1H9, 5,95 (m, 1H), 4,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,76 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,32 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,68 (m, 2H).
EKSEMPEL 110
8- cvklopentvl- 2- metansulfinvl- 6-( 2- metoksv- etoksvmetvl)- 8H- pyridor2, 3-dlpyrimidin- 7- one
8-cyklopentyl-6-(2-metoksy-etoksymetyl)-2-metylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (1,46 g, 4,18 mmol) og 2-benzensulfonyl-3-fenyl-oksaziridin (1,31 g, 5,01 mmol) ble løst opp i diklormetan (10 ml) og omrørt ved omgivelsestemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter renset ved
silikagelkromatografi for å gi 8-cyklopentyl-2-metansulfinyl-6-(2-metoksy-etoksymetyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one som et hvitt voksaktig faststoff (0,60 g, 39,3 %). 1H NMR 5 (400 MHz, CDCI3) 8,94 (s, 1H), 7,88 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 5,95 (m, 1H), 4,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,70 (m, 2H).
EKSEMPEL 111
4-{ 6- r8- cvklopentvl- 6-( 2- metoksv- etoksvmetvl)- 7- okso- 7, 8- dihvdro- pyridor2, 3-dlpvrimidin- 2- vlamino1- pyridin- 3- vl)- piperazin- 1 - karboksylsyre tert- butyl ester 8-cyklopentyl-2-metansulfinyl-6-(2-metoksy-etoksymetyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (1,0 g, 2,86 mmol) og 4-(6-amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-karboksylsyre tert-butyl ester (1,10 g, 3,95 mmol) ble oppvarmet til tilbakeløp i toluen (10 ml) i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og renset ved silikagelkromatografi for å gi 4-{6-[8-cyklopentyl-6-(2-metoksy-etoksymetyl)-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester som et gult faststoff (0,140 g, 14,7%). <1>H NMR 5 (400 MHz, CDCI3) 8,60 (s, 1H), 8,34 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,69 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 5,91 (m, 1H), 4,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,63 (m, 6H), 3,43 (s, 3H), 3,11 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
EKSEMPEL 112
8- cvklopentvl- 6-( 2- metoksv- etoksvmetvl)- 2-( 5- piperazin- 1- vl- pyridin- 2- vlamino)-8H- pyridor2, 3- dlpvrimidin- 7- one
4-{6-[8-cyklopentyl-6-(2-metoksy-etoksymetyl)-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-piperazin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester (0,140 g, 0,242 mmol) ble løst opp i diklormetan (2 ml). 2 N HCI i dietyleter (2 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble avdampet for å gi 8-cyklopentyl-6-(2-metoksy-etoksymetyl)-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydrokloridsalt som et gult faststoff (0,116 g, 85,9%). MS (APCI); M<+>+1: beregnet 480,3, funnet 480,2. Anal. beregnet for C25H33N7O2 2,16 HCI: C, 53,78; H, 6,35; N, 17,56. Funnet: C, 54,03; H, 6,64; N, 17,17.
EKSEMPEL 113
8- cvklopentvl- 6- etoksvmetvl- 2- metvlsulfanvl- 8H- pvridor2, 3- dlpyrimidin- 7- one 3-etoksy-propionsyre etylester (12,31 g, 84,2 mmol) ble løst opp i tetrahydrofuran (40 ml) hvortil LiHMDS (89 ml, 88,9 mmol, 1,0 M i THF) ble sakte tilsatt. 4-cyklopentylamino-2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-karbaldehyd (10,0 g, 42,2 mmol) ble deretter tilsatt alene og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 17 timer og deretter brakt til tilbakeløp i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med etylacetat og vann og lagene ble separert, det organiske laget ble tørket over MgSCu og løsningsmidlet ble avdampet for å gi en råolje. Råproduktet ble løst opp i etylacetat og fortynnet med heksaner for å gi et presipitat som ble samlet ved filtrering for å gi 8-cyklopentyl-6-etoksymetyl-2-metylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one som et offhwhite faststoff (4,70 g, 34,9%). <1>H NMR 5 (400 MHz, CDCI3) 8,47 (s, 1H), 7,52 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 5,82 (m, 1H), 4,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,53 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,17 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
EKSEMPEL 114
8- cvklopentvl- 6- etoksvmetvl- 2- metansulfinvl- 8H- pyridor2, 3- dlpvrimidin- 7- one 8-cyklopentyl-6-etoksymetyl-2-metylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (4,60 g, 14,40 mmol) og 2-benzensulfonyl-3-fenyl-oksaziridin (4,89 g, 18,72 mmol) ble oppløst i diklormetan (30 ml) og omrørt ved omgivelsestemperatur i 12 timer. Råproduktet ble deretter renset ved silikagel kromatografi for å gi 8-cyklopentyl-6-etoksymetyl-2-metansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one som et hvitt voksaktig faststoff (2,67 g, 55,3%). <1>H NMR 5 (400 MHz, CDCI3) 8,94 (s, 1H), 7,81 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 5,98 (m, 1H), 4,50 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,68 (q, H = 7,1 Hz, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,69 (m,
2H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
EKSEMPEL 115
4-[ 6-( 8- cvklopentvl- 6- etoksvmetvl- 7- okso- 7, 8- dihvdro- pyridor2, 3- dlpvrimidin- 2-ylamino)- pyridin- 3- vn- piperazin- 1 - karboksylsyre tert- butyl ester 8-cyklopentyl-6-etoksymetyl-2-metansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (1,0 g, 2,86 mmol) og 4-(6-amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-karboksylsyre tert-
butyl ester (1,10 g, 3,95 mmol) ble oppvarmet til tilbakeløp i toluen (10 ml) i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og renset ved silikagel kromatografi for å gi 4-[6-(8-cyklopentyl-6-etoksymetyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester som et gult faststoff (0,140 g, 14,7%). <1>H NMR 5 (400 MHz, CDCI3) 8,59 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,6 (t, J ? 1,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 5,89 (m, 1H), 4,55 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,66 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,60 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 2,34 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,30 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
EKSEMPEL 116
8- cvklopentvl- 6- etoksvmetvl- 2-( 5- piperazin- 1- vl- pvridin- 2- ylamino)- 8H-PVridof2, 3- dlpyrimidin- 7- one
4-{6-[8-cyklopentyl-6-(2-metoksy-etoksymetyl)-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (0,140 g, 0,242 mmol) ble løst opp i diklormetan (2 ml). 2 N HCI i dietyleter (2 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble avdampet for å gi 8-cyklopentyl-6-(2-metoksy-etoksymetyl)-2- (5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one som et gult faststoff (0,116 g, 85,9%). MS (APCI) beregnet for M+1: 450,3. Funnet: 450,1.<1>H NMR 5 (400 MHz, DMSO-d6) 9,12 (s, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,76 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,84 (m, 1H), 4,32 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,57 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,23 (m, 4H), 2,26 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,19 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
EKSEMPEL 117
8- cvklopentvl- 6- metoksvmetvl- 2- metvlsulfanvl- 8H- pvridor2, 3- d1pvrimidin- 7- one 3- metoksy-propionsyre metylester (9,95 g, 84,2 mmol) ble løst opp i tetrahydrofuran (40 ml) hvortil LiHMDS (89 ml, 88,9 mmol, 1,0 M i THF) sakte ble tilsatt. 4-cyklopentylamino-2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-karbaldehyd (10,0 g, 42,2 mmol) ble deretter tilsatt alene og reaksjonsblandingen ble brakt til tilbakeløp i 7 dager. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med etylacetat og vann, lagene ble separert, det organiske laget ble tørket over MgSCM og løsningsmidlet ble avdampet for å gi en råolje. Råproduktet ble deretter løst opp
i etylacetat og fortynnet med heksaner for å gi et presipitat som ble samlet ved filtrering for å gi 8-cyklopentyl-6-metoksymetyl-2-metylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one som et off-white faststoff (3,11 g, 24,1%). <1>H NMR 5 (400 MHz, CDCI3) 8,46 (s, 1H), 7,49 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 5,81 (m, 1H), 4,28 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,18 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,55 (m, 2H).
EKSEMPEL 118
8- cvklopentvl- 2- metansulfinvl- 6- metoksvmetvl- 8H- pyrido[ 2, 3- dlpvrimidin- 7- one 8-cyklopentyl-6-metoksymetyl-2-metylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (4,44 g, 14,54 mmol) og 2-benzensulfonyl-3-fenyl-oksaziridin (4,94 g, 18,90 mmol) ble løst opp i diklormetan (100 ml) og omrørt ved omgivelsestemperatur i 12 timer. Volumet av løsningsmidlet ble redusert til omtrent 50 ml og ble deretter renset ved silikagel kromatografi for å gi 8-cyklopentyl-2-metansulfinyl-6-metoksymetyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one som et off-white faststoff (2,51 g, 53,7%). <1>H NMR 5 (400 MHz, CDCI3) 8,93 (s, 1H), 7,78 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 5,99 (m, 1H), 4,46 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,23 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,69 (m, 2H).
EKSEMPEL 119
4- r6-( 8- cvklopentvl- 6- metoksvmetvl- 7- okso- 7. 8- dihvdro- pvridor2. 3- dlpyrimidin- 2-ylamino)- pyridin- 3- vn- piperazin- 1- karboksylsyre tert- butyl ester 8-cyklopentyl-2-metansulfinyl-6-metoksymetyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (2,5 g, 7,78 mmol) og 4-(6-amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (2,99 g, 10,73 mmol) ble oppvarmet til tilbakeløp i toluen (25 ml) i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og renset ved silikagel kromatografi for å gi 4-[6-(8-cyklopentyl-6-metoksymetyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butyl ester som et gult faststoff (1,24 g, 30,5%). <1>H NMR 5 (400 MHz, CDCI3) 8,59 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,6 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 5,89 (m, 1H), 4,55 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,66 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,60 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 2,34 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,30 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
EKSEMPEL 120
8- cvklopentvl- 6- metoksvmetvl- 2-( 5- piperazin- 1- vl- pyridin- 2- vlamino)- 8H-pyridor2, 3- dlpvrimidin- 7- one
4- {6-[8-cyklopentyl-6-(2-metoksy-etoksymetyl)-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2>3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (0,110 g, 0,205 mmol) ble løst opp i diklormetan (2 ml). 2 N HCI i dietyleter (2 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble deretter avdampet for å gi 8-cyklopentyl-6-(2-metoksy-etoksymetyl)-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydrokloridsalt som et gult faststoff (0,096 g, 92,1 %). MS (APCI) beregnet for M+1: 450,3. Funnet: 450,1.<1>H NMR 5 (400 MHz, DMSO-d6) 9,12 (s, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,76 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,84 (m, 1H), 4,32 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,57 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,23 (m, 4H), 2,26 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,19 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
EKSEMPEL 121
2. 6- dimetvl- 4-( 6- nitro- pyridin- 3- vl)- morfolin
5- brom-2-nitropyridin (4,84 g, 23,84 mmol), tetra-n-butyl ammoniumiodid (0,440 g, 1,19 mmol), 2,6-dimetyl-morfolin (3,02 g, 26,22 mmol) og kaliumkarbonat (3,62 g, 26,22 mmol) ble blandet i DMSO (45 ml). Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 80°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og filtrert. Volumet av filtratet ble redusert for å fjerne etylacetat, og den gjenværende løsningen ble fortynnet med vann (50 ml). Et presipitat ble øyeblikkelig dannet og ble samlet ved filtrering og deretter vasket på en skilletrakt med vann for å gi 2,6-dimetyl-4-(6-nitro-pyridin-3-yl)-morfolin som et orangefarget faststoff (4,39 g, 78,0%). <1>H NMR 5 (400 MHz, CDCI3) 8,16 (d, J = 9,0 Jz, 1H), 8,11 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 2,9, 9,3 Hz, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,65 (dd, J = 2,2, 12,9 Hz, 2H), 2,66 (dd, J = 10,7, 12,5 Hz, 2H), 1,29 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
EKSEMPEL 122 5- ( 2, 6- dimetvl- morfolin- 4- vl)- pvridin- 2- vlamin
2>6-dimetyl-4-(6-nitro-pyridin-3-yl)-morfolin (4,00 g, 16,86 mmol) ble løst opp i THF (100 ml) hvortil Raney Nickel (3,10 g) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ristet under en hydrogenatmosfære (50 psi) i 4 timer. Katalysatoren ble filtrert og løsningsmidlet ble avdampet for å gi 5-(2,6-dimetyl-morfolin-4-yl)-pyridin-2-ylamin som et purpur farget faststoff (3,05 g, 87,4%). <1>H NMR 5 (400 MHz, CDCI3) 7,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 2,9, 8,8 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 0,7, 8,8 Hz, 1H), 3,79 (m, 2H), 2,34 (dd, J = 10,5, 10,5, 2H), 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
EKSEMPEL 123
6- brom- 8- cvklopentvl- 2- r5-( 2, 6- dimetvl- morfolin- 4- vl)- pyridin- 2- vlamino1- 5- metvl-8H- pyridor2, 3- dlpvrimidin- 7- one
6-brom-8-cyklopentyl-2-metansulfinyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (1,0 g, 2,70 mmol) og 5-(2,6-dimetyl-morfolin-4-yl)-pyridin-2-ylamin (0,688 g, 3,73 mmol) ble oppvarmet til tilbakeløp i toluen (10 ml) i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og presipitatet som ble dannet ble samlet ved filtrering og vasket på skilletrakten med toluen (3x10 ml) for å gi 6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(2,6-dimetyl-morfolin-4-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one som et brunt faststoff (0,358 g, 27,3%). MS (APCI) beregnet for M+1: 513,2. Funnet: 513,1. Anal. beregnet for C24H29BrN602: C, 56,14; H, 5,69; N, 16,37. Funnet: C, 55,90; H, 5,62; N, 16,10.
EKSEMPEL 124
8- cvklopentvl- 6- etoksvmetvl- 2-( 3, 4, 5, 6- tetrahvdro- 2H- ri, 3' 1bipvridinvl- 6'-vlamino)- 8H- pvridor2, 3- d1pvrimidin- 7- one
8-cyklopentyl-6-etoksymetyl-2-metansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (0,60 g, 1,79 mmol) og 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamin (0,438 g, 2,47 mmol) ble oppvarmet til tilbakeløp i toluen (6 ml) i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og presipitatet som ble dannet ble filtrert ut og vasket med toluen (2x4 ml) for å gi 8-cyklopentyl-6-etoksymetyl-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (0,122 g, 15,2%). MS (APCI) beregnet for M+1: 449,3.
Funnet: 449,3. Anal. beregnet for C25H32N6O2: C, 66,94; H, 7,19; N, 18,74. Funnet: C, 66,72; H, 7,13; N, 18,57.
EKSEMPEL 125
8- cvklopentvl- 6- etoksvmetvl- 2-( 5- morfolin- 4- vl- pvridin- 2- vlamino)- 8H- pvrido[ 2, 3-dlpyrimidin- 7- one
8-cyklopentyl-6-etoksymetyl-2-metansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (0,60 g, 1,79 mmol) og 5-morfolin-4-yl-pyridin-2-ylamin (0,442 g, 2,47 mmol) ble oppvarmet til tilbakeløp i toluen (6 ml) i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og presipitatet som ble dannet ble deretter filtrert av og vasket med toluen (2x4 ml) for å gi 8-cyklopentyl-6-etoksymetyl-2-(5-morfolin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (0,142 g, 17,6 %). MS (APCI); M<+>+1: beregnet 451,3, funnet 451,3. Anal. beregnet for C25H32N6O2: C, 63,98; H, 6,71; N, 18,65. Funnet; C, 64,03; H, 6,66; N, 18,49.
EKSEMPEL 126
( 8- cvklopentvl- 2- metvlsulfanvl- 7- okso- 7, 8- dihvdro- pyridor2, 3- dlpvrimidin- 6-ylmetvD- karbaminsvre benzvlester
3-benzyloksykarbonylamino-propionsyre etylester (6,68 g, 26,58 mmol) ble løst opp i tetrahydrofuran (40 ml) hvortil LiHMDS (28 ml, 28 mmol, 1,0 M i THF) ble sakte tilsatt. 4-cyklopentylamino-2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-karbaldehyd (3,15 g, 13,29 mmol) ble deretter tilsatt alene og reaksjonsblandingen ble brakt til tilbakeløp i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vann, lagene ble separert og det organiske laget ble tørket over MgSCu og løsningsmidlet ble avdampet for å gi en råolje. Råoljen ble renset ved silikagelkromatografi for å gi (8-cyklopentyl-2-metylsulfanyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-ylmetyl)-karbaminsyre benzylester som et lysegult voksaktig faststoff (1,67 g, 29,6%). <1>H NMR 5 (400 MHz, CDCI3) 8,57 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,26 - 7,36 (m, 5H), 5,93 (m, 1H), 5,56 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,25 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,69 (m, 2H).
EKSEMPEL 127
( 8- cvklopentvl- 2- metansulfinvl- 7- okso- 7, 8- dihvdro- pvridor2, 3- dlpyrimidin- 6-ylmetvD- karbaminsyre benzylester
(8-cyklopentyl-2-metylsulfanyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ylmetyl)-karbaminsyre benzylester (1,67 g, 3,93 mmol) og 2-benzensulfonyl-3-fenyl-oksaziridin (1,34 g, 5,11 mmol) ble løst opp i diklormetan (20 ml) og omrørt ved omgivelsestemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter renset ved silikagelkromatografi for å gi (8-cyklopentyl-2-metansulfinyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-ylmetyl)-karbaminsyre benzylester som et hvitt faststoff (0,98 g, 56,6%). <1>H NMR 5 (400 MHz, CDCI3) 8,89 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,32 (m, 5H), 5,96 (m, 1H), 5,52 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,32 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,69 (m, 2H).
EKSEMPEL 128
r8- cvklopentvl- 7- okso- 2-( 3, 4, 5, 6- tetrahvdro- 2H- ri, 3' 1bipvridinvl- 6'- vlamino)- 7, 8-dihvdro- pyridof2, 3- dlpvrimidin- 6- vlmetvnkarbaminsvre benzylester 8-cyklopentyl-6-etoksymetyl-2-metansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (0,90 g, 2,04 mmol) og 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamin (0,497 g, 2,82 mmol) ble oppvarmet til tilbakeløp i toluen (10 ml) i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og presipitatet som ble dannet ble filtrert ut og vasket med toluen (2x4 ml) for å gi [8-cyklopentyl-7-okso-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-ylmetyl]-karbaminsyre benzylester (0,320 g, 28,3%). <1>H NMR 5 (400 MHz, CDCI3) 8,55 (s, 1H), 8,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,27-7,35 (m, 5H), 5,88 (m, 1H), 5,62 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,25 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,71 (m, 5H), 1,60 (m, 3H).
EKSEMPEL 129
8- cvklopentvl- 2-[ 5-( 2, 6- dimetvl- morfolin- 4- vl)- pyridin- 2- vlamino1- 6-( 1- etoksv-vi nyl)- 5- metyl- 8 H- pyridor2, 3- dlpyrimid i n- 7- one
6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(2,6-dimetyl-morfolin-4-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-meryl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (0,062 g, 0,121 mmol),
tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,017 g, 0,015 mmol) og tributyl-(1-etoksy-vinyl)-stannan (0,068 mg, 0,188 mmol) ble løst opp i toluen (2 ml) og sakte brakt til tilbakeløp i 12 timer. Ytterligere tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,010 g) ble tilsatt og reaksjonen ble brakt til tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og renset ved silikagelkromatografi til 8-cyklopentyl-2-[5-(2,6-dimetyl-morfolin-4-yl)-pyridin-2-ylamino]-6-(1-etoksy-vinyl)-5- metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one som et gult faststoff (0,055 g, 90,2%). <1>H NMR 5 (400 MHz, CDCI3) 8,72 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,29 (dd, J = 2,9, 9,0 Hz, 1H), 5,89 (m, 1H), 4,51 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,37 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 2,44 (dd, J = 10,5, 10,5, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,34 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
EKEMPEL 130
6- acetvl- 8- cvklopentvl- 2-[ 5-( 2, 6- dimetvl- morfolin- 4- vl)- pyridin- 2- vlamino1- 5-metvl- 8H- pvridor2, 3- dlpyrimidin- 7- one
8-cyklopentyl-2-[5-(2,6-dimetyl-morfolin-4-yl)-pyridin-2-ylamino]-6-(1-etoksy-vinyl)-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (0,055 g, 0,109 mmol) ble løst opp i etylacetat (3 ml) og 1 N vandig HCI (2 ml) og omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med diklormetan og vandig NaHC03. Lagene ble separert og det organiske laget ble tørket over MgSCv, filtrert og løsningsmidlet ble avdampet for å gi 6-acetyl-8-cyklopentyl-2-[5-(2,6-dimetyl-morfolin-4-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (0,020 g, 38,4%). MS (APCI) beregnet for M+1: 477,3. Funnet: 477,2.<1>H NMR 5 (400 MHz, CDCI3) 8,79 (s, 1H), 8,1 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 3,1, 9,3 Hz, 1H), 5,87 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,37 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,46 (dd, J = 11,7, 11,7, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,32 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
EKSEMPEL 131
8- cvklopentvl- 6- metvl- 2- metvlsulfanvl- 8H- pyridor2, 3- dlpvrimidin- 7- one
2-(dietoksy-fosforyl)-propionsyre etylester (15,24 g, 64 mmol) ble løst opp i tetrahydrofuran (100 ml) hvortil n-butyllitium (47,7 ml, 119 mmol, 2,5 M i heksaner) ble sakte tilsatt ved -70°C. 4-cyklopentylamino-2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-karbaldehyd (15 g, 63 mmol) ble løst opp i tetrahydrofuran (70 ml) og deretter tilsatt til reaksjonsblandingen ved å tillate at reaksjonen ble varmet til -40°C. Etter 3 timer ble reaksjonen varmet til romtemperatur, helt i kald 1 N sitronsyre og ekstrahert med dietyleter. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over MgSCv, filtrert og konsentrert for å gi en gul olje som ble renset ved silikagel kromatografi. Den resulterende oljen ble løst opp til 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-ene (75 ml) og oppvarmet til 150°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat (350 ml), vasket med 5% HCI og saltvann, tørket over MgS04 og deretter filtrert og konsentrert i vakuum. Den gjenværende resten ble fortynnet med dietyleter og presipitert faststoff ble filtrert ut for å gi 8-cyklopentyl-6-metyl-2-metylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one som et hvitt faststoff (6,33 g, 31,3%). <1>H NMR 5 (400 MHz, CDCI3) 8,52 (s, 1H), 7,39 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,96 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,19 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,67 (m, 2H).
EKSEMPEL 132
8- cvklopentvl- 2- metansulfinvl- 6- metvl- 8H- pyrido[ 2, 3- dlpvrimidin- 7- one 8-cyklopentyl-6-metyl-2-metansulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (2,56 g, 9,30 mmol) ble løst opp i diklormetan (17 ml) og metanol (17 ml) hvortil 2-benzensulfonyl-3-fenyl-oksaziridin ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer. Løsningsmidlet ble deretter fjernet og dietyleter ble tilsatt. Det presipiterte faststoffet ble samlet ved filtrering for å gi 8-cyklopentyl-2-metansulfinyl-6-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one som et hvitt faststoff (2,30 g, 84,8%). <1>H NMR 5 (400 MHz, CDCI3) 8,85 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 5,99 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,27 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,24 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,70 (m, 2H).
EKSEMPEL 133
6- brom- 8- cvklopentvl- 2-( 4- metoksv- benzvlamino)- 5- metvl- 8H- pyridor2, 3-dlpyrimidin- 7- one
En suspensjon av 6-brom-8-cyklopentyl-2-metansulfinyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (1,00 g, 2,70 mmol) og 4-metoksybenzylamin (0,39 ml, 4,0 mmol) i toluen (15 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Løsningen ble avkjølt og det resulterende faststoffet ble samlet ved filtrering for å gi 6-brom-8-cyklopentyl-2-(4-metoksy-benzylamino)-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (1,04 g, 86,4%). <1>H NMR 5 (400 MHz, CDCI3) 1,6 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,59 (m, 2H), 5,96 (m, 1H), 6,1 (m, 1H), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,5 (br s, 1H). MS (APCI)
(C2iH23Br1N402): beregnet for M+H, 443,1; funnet, 443,1.
EKSEMPEL 134
8- cvklopentvl- 6-( 1- etoksv- vinvl- 2-( 4- metoksv- benzylamino)- 5- metvl- 8H-pvridor2, 3- dlpvrimidin- 7- one.
En suspensjon av 6-brom-8-cyklopentyl-2-(4-metoksy-benzylamino)-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (0,44 g, 1,0 mmol), tributyl(1-etoksyvinyl)tinn (0,53 ml, 1,6 mmol), og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,14 g, 0,12 mmol) i toluen (5 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Suspensjonen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble konsentrert og resten ble triturert med heksan for å gi et faststoff. Kromatografi på silikagel (5 til 50% etylacetat i heksan over femten minutter) ga 8-cyklopentyl-6-(1-etoksy-vinyl-2-(4-metoksy-benzylamino)-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (0,35 g, 81%). <1>H NMR 5(400 MHz, CDCI3) 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,6 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,90 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 5,87 (m, 1H), 6,0 (m, 1H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,5 (br s, 1H). MS (APCI) (C25H30N4O3) beregnet for M+H, 435,2; funnet: 453,2.
EKSEMPEL 135
6- acetvl- 2- amino- 8- cvklopentvl- 5- metvl- 8H- pyridor2. 3- dlpvrimidin- 7- one.
En løsning av 8-cyklopentyl-6-(1-etoksy-vinyl-2-(4-metoksy-benzylamino)-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (2,90 g, 6,67 mmol) i trifluoreddiksyre (50 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 8 timer. Etter at dette ble avkjølt ble løsningen konsentrert i vakuum og fortynnet med vann. Den resulterende suspensjonen ble gjort basisk med 1 N NaOH og faststoffet ble samlet ved filtrering. Faststoffet ble deretter løst opp i CH2CI2 og kromatografert på silikagel ved eluering med etylacetat for å gi 6-acetyl-2-amino-8-cyklopentyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (1,51 g, 79,1%). Smp. 182-186°C. <1>H NMR 5 (400MHz, CDCI3) 1,6 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 5,84 (m, 1H), 8,63 (s, 1H). MS (APCI)
(Ci5H18N402) beregnet for M+H, 287,1; funnet, 287,1.
EKSEMPEL 136
Biologiske analyser
For å bestemme den inhibitoriske potensen og selektiviteten til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse mot Cdk4 og beslektede kinaser ble forbindelser vurdert i standardanalyser rutinemessig anvendt for å måle inhibisjonen av cyklin-avhengige kinaseenzymer og andre proteinkinaser (se for eksempel D. W. Fry et al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 16617-16623). Analysene ble utført som beskrevet nedenfor.
Analyse for inhibisjon av Cdk2/ cvklin A
Cdk2 enzymanalyser for IC50 bestemmelser og kinetisk vurdering blir utført som følger. 96-brønn filterplater (Millipore MADVN6550) blir anvendt. Det endelige analysevolumet er 0,1 ml inneholdende buffer A (20 mM TRIS (tris[hydroksymetyl]aminometan) (pH 7,4), 50 mM NaCI, 1 mM ditiotreitol, 10 mM MgCI2), 12 mM ATP inneholdende 0,25 ^Ci [<32>P]ATP, 20 ng Cdk2/cyklin A, 1 ^g retinoblastoma protein og testforbindelsen ved hensiktsmessige fortynnelser i buffer A (buffer A alene uten tilsatt testforbindelse ble anvendt som en kontroll for ingen inhibisjon). Buffer A inneholdende et overskudd av EDTA ble anvendt for å bestemme nivået av bakgrunn <32>P i fravær av enzymaktivitet). Alle komponenter unntatt ATP ble tilsatt til brønnene, og platen blir plassert på en plateblander i 2 minutter. Reaksjonen blir initiert ved tilsetning av [<32>P]ATP og platen blir inkubert ved 25°C i 15 minutter. Reaksjonen blir avsluttet ved tilsetning av 0,1 ml 20% TCA. Platen blir oppbevart ved 4°C i minst 1 time for å muliggjøre at substratet presipiterer. Brønnene blir deretter vasket fem ganger med 0,2 ml 10% TCA, og <32>P inkorporering blir bestemt med en beta plate teller (Wallac Inc., Gaithersburg, MD). IC50 av testforbindelsen ble bestemt ved anvendelse av middels effektmetoden (Chou, T-C og Talalay, P. Applications of the median effect principle for the assessment of low-dose risk of carcinogens and for the quantitation of synergism and antagonism og chemotherapeutic agents. In: New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy (Eds. Harrap, K. T. and Connors, T. A.), s. 37-64. Academic Press, New York, 1987).
Analyse for inhibisjon av Cdk4/ cvklin D
Cdk4 enzymanalyse for IC50 bestemmelse og kinetisk vurdering blir utført som følger. 96-brønn filterplater (Millipore MADVN6550) blir anvendt. Det totale volumet er 0,1 ml inneholdende buffer A (20 mM TRIS
(tris[hydroksymetyl]aminometan) (pH 7,4), 50 mM NaCI, 1 mM ditiotreitol, 10 mM MgCI2), 25 ^M ATP inneholdende 0,25 ^Ci [<32>P]ATP, 20 ng Cdk4, 1 ^g retinoblastoma protein og testforbindelsen ved hensiktsmessige fortynninger i buffer A. Buffer A alene uten tilsatt testforbindelse ble anvendt som en kontroll for ingen inhibisjon. Buffer A inneholdende et overskudd av EDTA ble anvendt for å bestemme nivået av bakgrunns <32>P i fravær av enzymaktivitet. Alle komponenter unntatt ATP blir tilsatt til brønnene, og platen blir plassert på en plateblander i 2 minutter. Reaksjonen blir påbegynt ved tilsetning av [<32>P]ATP og platen blir inkubert ved 25°C i 15 minutter. Reaksjonen blir avsluttet ved tilsetning av 0,1 ml 20% trifluoreddiksyre (TCA). Platen blir oppbevart ved 4°C i minst 1 time for å tillate substratet å presipitere. Brønnene blir deretter vasket fem ganger med 0,2 ml 10% TCA og <32>P inkorporering blir bestemt med en beta plate teller (Wallac Inc., Gaithersburg, MD). IC50 til testforbindelsen ble bestemt ved anvendelse av middel effekt metode (Chou, T-C and Talalay, P. Applications og the median effect principle for the assessment og low-dose risk of carcinogens and for the quantitation of synergism and antagonism of chemotherapeutic agents. In: New Avenues in Developmental Cancer
Chemotherapy (Eds. Harrap, K. T. and Connors, T. A.), s. 37-64. Academic Press, New York, 1987).
Analyse for inhibisjon av FGFr
For FGF reseptor (FGFr) tyrosin kinase analyser ble 96-brønn plater anvendt (100 nl/inkubasjon/brønn) og betingelsene blir optimalisert for å måle inkorporering av <32>P fra [y<32>P]ATP inn i et glutamat-tyrosin ko-polymer substrat. Forklart i korte trekk, til hver brønn blir det tilsatt 82,5 ^l inkubasjonsbuffer B (25 mM Hepes (pH 7,0), 1,50 mM NaCI, 0,1% Triton X-100, 0,2 mM PMSF, 0,2 mM Na3V04, 10 mM MnCfe) og 750 ug/ml poly (4:1) glutamat-tyrosin etterfulgt av 2,5 ^l av testforbindelsen i buffer B og 5 ^l av en 7,5 \ ig/\ i\ FGFr løsning for å initiere reaksjonen. Etter en 10-minutter lang inkubasjon ved 25°C blir 10 ml [y<32>P]ATP (0,4 nCi pluss 50 ^M ATP) tilsatt til hver brønn, og prøvene blir inkubert i ytterligere 10 minutter ved 25°C. Reaksjonen blir avsluttet ved tilsetning av 100 ^l 30% trikloreddiksyre (TCA) inneholdende 20 nM natriumpyrofosfat og presipitering av materialet på glassfibermatter (Wallac). Filtere blir vasket tre ganger med 15% TCA inneholdende 100 mM natriumpyrofosfat, og gjenværende radioaktivitet på filtrene blir opptelt i en Wallac 1250 Betaplate avleser. Uspesifikk aktivitet blir definert som radioaktivitet som er tilbake på filtrene etter inkubasjon av prøver med buffer alene (uten enzym). Spesifikk enzymatisk aktivitet (enzym pluss buffer) er definert som den totale aktiviteten minus uspesifikk aktivitet. Konsentrasjonen av en testforbindelse som inhiberer den spesifikke aktiviteten med 50% (IC50) blir bestemt basert på inhibisjonskurven.
Resultater fra foregående analyser for flere forbindelser ifølge oppfinnelsen sammenlignet med forbindelsene beskrevet i WO 98/33798 er presentert i tabell 1. For sammenligning er data også gitt for C2 fenylaminoanaloger for hver eksempelforbindelse hvor tilgjengelig. Disse analogene er forskjellige fra eksempelforbindelsene ved erstatning av pyridylringnitrogenatomet med CH og er forskjellig fra forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ved en "superscript prime" (for eksempel er fenylaminoanalogen i eksempelforbindelse
1 angitt som 1'). Disse C2-fenylamino pyridopyrimidinoner ble tidligere beskrevet i patentsøknadene WO 98/33798 og WO 01/70741.
Formuleringseksempler
Som angitt ovenfor vil forbindelsene ifølge oppfinnelsen typisk bli formulert med vanlige eksipienter, fortynningsmidler og bærere for å tilveiebringe sammensetninger som er velegnede for hensiktsmessig administrering til pattedyr. I følgende eksempler illustrerer typiske.
EKSEMPEL 137
Formuleringer
En forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse blir blandet med laktose og maisstivelse (for blanding) og blandet jevnt til et pulver. Maisstivelse (for pasta) blir suspendert i 6 ml vann og oppvarmet med omrøring for å danne en pasta. Pastaen ble tilsatt til det blandede pulveret og blandingen blir granulert. De våte granulene blir sendt gjennom en nr. 8 hard sikt og tørket ved 50°C. Blandingen blir smurt med 1% magnesiumstearat og komprimert til en tablett. Tablettene blir administrert til en pasient i en rate på 1 til 4 hver dag for forebygging og behandling av cancer.
EKSEMPEL 138
Parenteral løsning
Til en løsning av 700 ml propylenglykol og 200 ml vann for injeksjon blir det tilsatt 20,0 g av forbindelse 36b ifølge foreliggende oppfinnelse. Blandingen blir omrørt og pH blir justert til pH 5,5 med saltsyre. Volumet blir justert til 1000 ml med vann for injeksjon. Løsningen blir sterilisert, fylt i 5,0 ml ampuller, hver inneholdende 2,0 ml (40 mg av forbindelsen), og forseglet under nitrogen. Løsningen blir deretter administrert ved injeksjon til en pasient som lider av cancer og som trenger behandling.

Claims (14)

1. Forbindelse, karakterisert ved a t den har formel I: eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller amid derav, hvor: den stiplede linjen representerer en eventuell binding, X<1>, X<2> og X<3> er uavhengig hydrogen eller NR5R<6>; med den forutsetningen at minst en av X<1>, X2 og X<3> må være hydrogen; R<1> er, i hvert tilfelle, uavhengig, hydrogen eller Ci-C6 alkyl, R2 og R<4> er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, Ci-C8 alkyl, CrC8 alkoksy, CrC8 alkoksyCrC8 alkyl, CrC8 hydroksyalkyl, NR<5>R<6>, COR5, C02R5, C(0)NR<5>OR<6>, -CR<5>=CR<6>C(0)R<7>, Ci-C6-alkoksy-karbonyl-amino, pyrrolidinyl eventuelt substituert med Ci - C6 -alkyl, fenyl-Ci -C6 -alkyl, Ci -C6 -alkylkarbonyloksy-C1 - C6 -alkyl, Ci -C6 -alkoksy-Ci -C6 -alkoksy-Ci -C6 -alkyl, di-(Ci -C6 - alkoksy-Ci -C6 -alkyl)-amino; R4 og en av X<1>, X<2> og X<3> kan danne en tetrahydropyridinring eventuelt substituert med hydroksy;R<3> er en cyklopentylgruppe; R5 og R<6> er uavhengig hydrogen eller Ci-C8 alkyl; eller R<5> og R<6> når koblet til det samme nitrogenatomet, tatt sammen med nitrogenet hvortil de er bundet, danner piperazinyl, pyrrolidinyl, azepanyl, diazepanyl eller morfolinyl som er usubstituert eller substituert med en, to eller tre grupper uavhengig valgt fra Ci -C6 - alkyl, Ci - C6 -alkoksykarbonyl, amino eller NR7COOR8 ; og R7 og R8 er uavhengig hydrogen, Ci-Ca alkyl, eller fenyl-Ci -C6 -alkyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den har følgende struktur: hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, X<1>, X<2> og X<3> er som definert i formel I.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R1erCi -C6 alkyl.
4. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R<1> er metyl.
5. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R2 er (CO)CH3.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av: 8-cyklopentyl-2-(pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-one hydroklorid, 8-cyklopentyl-6-etyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydroklorid, 8-cyklopentyl-7-okso-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksylsyre etylesterhydroklorid, 6-amino-8-cyklopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydroklorid, 6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-((R)-1-metyl-1-pyrrolidin-2-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydroklorid, 6-brom-8-cykloheksyl-2-(pyridin-2-yl-amino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-8-cyklopentyl-2-[5-(3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-8-cyklopentyl-2-[5-(3,3-dimetyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-2-[5-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-2-[5-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyklopentyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(5-morfolin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 2-{5-[bis-(2-metoksy-etyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(5-morfolin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-2-{5-[bis-(2-metoksy-etyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-8-cyklopentyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 4-[6-(8-cyklopentyl-6-jod-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3 d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester, 8-cyklopentyl-6-jod-5-metyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 4-{6-[8-cyklopentyl-6-(2-etoksy-etoksy)-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-piperazin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester, 8-cyklopentyl-6-(2-etoksy-etoksy)-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 2-{5-[bis-(2-metoksy-etyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-2-{5-[bis-(2-metoksy-etyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-8-cyklopentyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 4-[6-(8-isopropyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butyl ester, 8-isopropyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 4-[6-(8-cyklopentyl-7-oksoks-7,8-dihhydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butyl ester, 8-cyklopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 4-[6-(8-cykloheksyl-7-okso-7,8-dihhydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butyl ester, 8-cykloheksyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 4-[6-(8-cyklopropyl-7-okso-7,8-dihhydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butyl ester, 8-cyklopropyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-2-(pyridin-2,6-yldiamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-2-[5-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 8-cyklopentyl-6-(1-etoksy-vinyl)-5-metyl-2-[5-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, (1-{6-[8-cyklopentyl-6-(1-etoksy-vinyl)-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-pyrrolidin-3-yl)-karbaminsyre tert-butyl ester, 6-acetyl-8-cyklopentyl-2-(4-hydroksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 4-[6-(6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-azepan-1 -karboksylsyre tert-butyl ester, 6-brom-8-cyklopentyl-2-(5-[1,4]diazepan-1-yl-pyridin-2-ylamino)-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 4-{6-[8-cyklopentyl-6-(1-etoksy-vinyl)-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-[1,4]diazepane-1-karboksylsyre tert-butyl ester, 6-acetyl-8-cyklopentyl-2-(5-[1,4]diazepan-1-yl-pyridin-2-ylamino)-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyriminin-7-one, 4-[6-(8-cyklopentyl-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester, 8-cyklopentyl-5-metyl-2-(5-piperazin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 4-[6-(6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-2,2-dimetyl-piperazin-1-karboksylsyre tert-butyl ester, 6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(3,3-dimetyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-one, 4-{6-[8-cyklopentyl-6-(1-etoksy-vinyl)-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-2,2-dimetyl-piperazin-1-karboksylsyre tert-butyl ester, 4-[6-(6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-2,6-dimetyl-piperazin-1-karboksylsyre tert-butyl ester, 6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 4-{6-[8-cyklopentyl-6-(1-etoksy-vinyl)-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-2,6-dimetyl-piperazin-1-karboksylsyre tert-butyl ester, 8-cyklopentyl-6-(1-etoksy-vinyl)-5-metyl-2-(5-morfolin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 8-cyklopentyl-6-(1-etoksy-vinyl)-5-metyl-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 4-{6-[8-cyklopentyl-6-(2-etoksy-etyl)-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-piperazin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester, 8-cyklopentyl-6-(2-etoksy-etyl)-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 4-{6-[8-cyklopentyl-6-(2-metoksy-etoksymetyl)-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-piperazin-1-karboksylsyre tert-butyl ester, 8-cyklopentyl-6-(2-metoksy-etoksymetyl)-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 4-[6-(8-cyklopentyl-6-etoksymetyl-7-okso-7,8-di hyd ro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester, 8-cyklopentyl-6-etoksymetyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 4-[6-(8-cyklopentyl-6-metoksymetyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butyl ester, 8-cyklopentyl-6-metoksymetyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(2,6-dimetyl-morfolin-4-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 8-cyklopentyl-6-etoksymetyl-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 8-cyklopentyl-6-etoksymetyl-2-(5-morfolin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, [8-cyklopentyl-7-okso-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-ylmetyl]-karbaminsyre benzyl ester, 8-cyklopentyl-2-[5-(2,6-dimetyl-morfolin-4-yl)-pyridin-2-ylamino]-6-(1-etoksy-vinyl)-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-8-cyklopentyl-2-[5-(2,6-dimetyl-morfolin-4-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 8-cyklopentyl-5-metyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-6-propionyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one. 6-brom-8-cyklopentyl-2-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(5-piperizin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d)pyrimidin-7-one, 8-cyklopentyl-6-fluor-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydroklorid, 8-cyklopentyl-6-metyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydroklorid, 8-cyklopentyl-6-isobutoksy-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydroklorid, 6-benzyl-8-cyklopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydroklorid, 8-cyklopentyl-6-hydroksymetyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydroklorid, 2-[5-(4-tert-butoksykarbonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyklopentyl-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksylsyre etyl ester, 6-acetyl-8-cyklopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-2-(pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(3,3-dimetyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 2-[5-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-6-brom-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(3-etylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-2-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 2-{5-[3-(1-amino-1-metyl-etyl)-pyrrolidin-1-yl]-pyridin-2-ylamino}-6-brom-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 1-[6-(6-brom-8-cyklopentyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-pyrrolidin-2-karboksylsyre, 6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(4-dietylamino-butylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-8-cyklopentyl-2-[5-(3-etylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-2-{5-[3-(1 -amino-1 -metyl-etyl)-pyrrolidin-1 -yl]-pyridin-2-ylamino}-8-cyklopentyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
1- [6-(6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-pyrrolidin-2-karboksylsyre, 6-acetyl-8-cyklopentyl-2-[5-(4-dietylamino-butylamino)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 8-cyklopentyl-2-[5-(3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-6-etyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 8-cyklopentyl-2-[5-(3,3-dimetyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-6-etyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 8-cyklopentyl-6-etyl-2-[5-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
2- [5-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyklopentyl-6-etyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 8-cyklopentyl-6-etyl-2-[5-(3-etylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 8-cyklopentyl-6-etyl-2-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2>3-d]pyrimidin-7-one,
2-{5-[3-(1 -amino-1 -metyl-etyl)-pyrrolidin-1-yl]-pyridin-2-ylamino}-8-cyklopentyl-6-etyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 1-[6-(8-cyklopentyl-6-etyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-pyrrolidin-2-karboksylsyre, 8-cyklopentyl-2-[5-(4-dietylamino-butylamino)-pyridin-2-ylamino]-6-etyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-benzyl-8-cyklopentyl-2-[5-(3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-benzyl-8-cyklopentyl-2-[5-(3,3-dimetyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-benzyl-8-cyklopentyl-2-[5-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-one, 2-[5-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-6-benzyl-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-benzyl-8-cyklopentyl-2-[5-(3-etylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-benzyl-8-cyklopentyl-2-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
2-{5-[3-(1 -amino-1 -metyl-etyl)-pyrrolidin-1-yl]-pyridin-2-ylamino}-6-benzyl-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 1- [6-(6-benzyl-8-cyklopentyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-pyrrolidin-2-karboksylsyre, 6-benzyl-8-cyklopentyl-2-[5-(4-dietylamino-butylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 8-cyklopentyl-2-[5-(3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-6-hydroksymetyl-SH-pyridop.S-dlpyrimidin^-one, 8-cyklopentyl-2-[5-(3,3-dimetyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-6-hydroksymetyl-SH-pyridop.S-dlpyrimidin^-one, 8-cyklopentyl-6-hydroksymetyl-2-[5-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
2- [5-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyklopentyl-6-hydroksymetyl-SH-pyridop.S-dtøyrimidin^-one, 8-cyklopentyl-2-[5-(3-etylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-6-hydroksymetyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-oneT 8-cyklopentyl-6-hydroksymetyl-2-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 2-{5-[3-(1-amino-1-metyl-etyl)-pyrrolidin-1-yl]-pyridin-2-ylamino}-8-cyklopentyl-6-hydroksymetyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 1-[6-(8-cyklopentyl-6-hydroksymetyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-pyrrolidine-2-karboksylsyre, 8-cyklopentyl-2-[5-(4-dietylamino-butylamino)-pyridin-2-ylamino]-6-hydroksymetyl-SH-pyridop.S-dlpyrimidin-Z-one, 6-amino-8-cyklopentyl-2-[5-(3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-amino-8-cyklopentyl-2-[5-(3,3-dimetyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-amino-8-cyklopentyl-2-[5-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-one, 6-amino-2-[5-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-amino-8-cyklopentyl-2-[5-(3-etylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-amino-8-cyklopentyl-2-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-amino-2-{5-[3-(1 -amino-1 -metyl-etyl)-pyrrolidin-1 -yl]-pyridin-2-ylamino}-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
1- [6-(6-amino-8-cyklopentyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-pyrrolidin-2-karboksylsyre, 6-amino-8-cyklopentyl-2-[5-(4-dietylamino-butylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3,]bipyridinyl-6,-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-2-(5-morfolin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-2-(5-dietylamino-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
2- {5-[bis-(2-hydroksy-etyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-6-brom-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 2-{5-[bis-(2-metoksy-etyl)-amino]-pyridin-2-ylamino }-6-brom-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 2-[5-(2-amino-etylamino)-pyridin-2-ylamino]-6-brom-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-2-(5-dimetylamino-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, N-[6-(6-brom-8-cyklopentyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-N-metyl-acetamid, 6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(2-metoksy-etoksy)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(2-metoksy-etoksymetyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(2-dietylamino-etoksy)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-2-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-2-(6-metyl-5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, e-brom-S-cyklopentyl-S-metyl^^S^.S^-tetrahydro^H-II.S^bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-2-(5-dietylamino-pyridin-2-ylamino)-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 2-{5-[bis-(2-hydroksy-etyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 2-[5-(2-amino-etylamino)-pyridin-2-ylamino]-6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-SH-pyridop.S-dlpyrimidin^-one, 6-brom-8-cyklopentyl-2-(5-dimetylamino-pyridin-2-ylamino)-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, N-[6-(6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-N-metyl-acetamid, 6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(2-metoksy-etoksy)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-SH-pyridop.S-dtøyrimidin^-one, 6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(2-metoksy-etoksymetyl)-pyridin-2-ylamino]-5- metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6- brom-8-cyklopentyl-2-[5-(2-dietylamino-etoksy)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-SH-pyridop.S-dtøyrimidin^-one, 6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(6-metyl-5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, e-acetyl-S-cyklopentyl-S-metyl^^a^.S.e-tetrahydro^H-II.S^bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-8-cyklopentyl-2-(5-dietylamino-pyridin-2-ylamino)-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-2-{5-[bis-(2-hydroksy-etyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-8-cyklopentyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-2-[5-(2-amino-etylamino)-pyridin-2-ylamino]-8-cyklopentyl-5-metyl-SH-pyridop.S-dtøyrimidin^-one, 6-acetyl-8-cyklopentyl-2-(5-dimetylamino-pyridin-2-ylamino)-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, N-[6-(6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-N-metyl-acetamid, 6-acetyl-8-cyklopentyl-2-[5-(2-metoksy-etoksy)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-oneT 6-acetyl-8-cyklopentyl-2-[5-(2-metoksy-etoksymetyl)-pyridin-2-ylamino]-5- metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
6- acetyl-8-cyklopentyl-2-[5-(2-dietylamino-etoksy)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-SH-pyridop.S-dtøyrimidin^-one, 6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(6-metyl-5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-8-cyklopentyl-2-(3,4>5>6-tetrahydro-2H-[1>3,]bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-8-cyklopentyl-2-(5-morfolin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-8-cyklopentyl-2-(5-dietylamino-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-2-{5-[bis-(2-hydroksy-etyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-2-{5-[bis-(2-metoksy-etyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-2-[5-(2-amino-etylamino)-pyridin-2-ylamino]-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyr8-cyklopentyl-2-(5-dimetylamino-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, N-[6-(6-acetyl-8-cyklopentyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2>3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-N-metyl-acetamid, 6-acetyl-8-cyklopentyl-2-[5-(2-metoksy-etoksy)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-8-cyklopentyl-2-[5-(2-metoksy-etoksymetyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-8-cyklopentyl-2-[5-(2-dietylamino-etoksy)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one> 6-acetyl-8-cyklopentyl-2-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-8-cyklopentyl-2-(6-metyl-5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(2-metoksy-etoksy)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(2-metoksy-etylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 2-(5-azetidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-6-brom-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3 d]pyrimidin-7-one, 2-(5-azepan-1-yl-pyridin-2-ylamino)-6-brom-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2T3-d]pyrimidin-7-one, N-[6-(6-brom-8-cyklopentyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-acetamid, 6-brom-8-cyklopentyl-2-(5-fenylamin-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(4-fluor-benzylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, N-[6-(6-brom-8-cyklopentyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-metansulfonamid, 6-brom-8-cyklopentyl-2-(5-metansulfonyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-2-(5-fenyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-amino-8-cyklopentyl-2-[5-(2-metoksy-etoksy)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-amino-8-cyklopentyl-2-[5-(2-metoksy-etylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-Amino-2-(5-azetidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-amino-2-(5-azepan-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, N-[6-(6-amino-8-cyklopentyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-acetamid, 6-amino-8-cyklopentyl-2-(5-fenylamino-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2>3-d]pyrimidin-7-one, 6-amino-8-cyklopentyl-2-[5-(4-fluor-benzylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, N-[6-(6-amino-8-cyklopentyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-metansulfonamid, 6-amino-8-cyklopentyl-2-(5-metansulfonyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-amino-8-cyklopentyl-2-(5-fenyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-8-cyklopentyl-2-[5-(2-metoksy-etoksy)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-SH-pyridop.S-dtøyrimidin^-one, 6-acetyl-8-cyklopentyl-2-[5-(2-metoksy-etylamino)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-SH-pyridop.S-dtøyrimidin^-one, 6-acetyl-2-(5-azetidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8-cyklopentyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-2-(5-azepan-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8-cyklopentyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, N-[6-(6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-acetamid, 6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(5-fenylamin-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-8-cyklopentyl-2-[5-(4-fluor-benzylamino)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-SH-pyridop.S-dlpyrimidin^-one, N-[6-(6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-metansulfonamid, 6-acetyl-8-cyklopentyl-2-(5-metansulfonyl-pyridin-2-ylamino)-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(5-fenyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-benzyl-8-cyklopentyl-2-[5-(2-metoksy-etoksy)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-benzyl-8-cyklopentyl-2-[5-(2-metoksy-etylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 2-(5-azetidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-6-benzyl-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 2-(5-azepan-1-yl-pyridin-2-ylamino)-6-benzyl-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, N-[6-(6-benzyl-8-cyklopentyl-7-okso-7>8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-acetamid, 6-benzyl-8-cyklopentyl-2-(5-fenylamino-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-benzyl-8-cyklopentyl-2-[5-(4-fluor-benzylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, N-[6-(6-benzyl-8-cyklopentyl-7-okso-7T8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-metansulfonamid, 6-benzyl-8-cyklopentyl-2-(5-metansulfonyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-benzyl-8-cyklopentyl-2-(5-fenyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 8-cyklopentyl-6-hydroksymetyl-2-[5-(2-metoksy-etoksy)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 8-cyklopentyl-6-hydroksymetyl-2-[5-(2-metoksy-etylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 2-(5-azetidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8-cyklopentyl-6-hydroksymetyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 2-(5-azepan-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8-cyklopentyl-6-hydroksymetyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, N-[6-(8-cyklopentyl-6-hydroksymetyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-acetamid, 8-cyklopentyl-6-hydroksymetyl-2-(5-fenylamino-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 8-cyklopentyl-2-[5-(4-fluor-benzylamino)-pyridin-2-ylamino]-6-hydroksymetyl-SH-pyridop.S-dlpyrimidin^-one, N-[6-(8-cyklopentyl-6-hydroksymetyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-metansulfonamid, 8-cyklopentyl-6-hydroksymetyl-2-(5-metansulfonyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 8-cyklopentyl-6-hydroksymetyl-2-(5-fenyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 8-cyklopentyl-6-etyl-2-[5-(2-metoksy-etoksy)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 8-cyklopentyl-6-etyl-2-[5-(2-metoksy-etylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 2-(5-azetidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8-cyklopentyl-6-etyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 2-(5-azepan-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8-cyklopentyl-6-etyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin 7-one, N-[6-(8-cyklopentyl-6-etyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-acetamid, 8-cyklopentyl-6-etyl-2-(5-fenylamino-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 8-cyklopentyl-6-etyl-2-[5-(4-fluor-benzylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, N-[6-(8-cyklopentyl-6-etyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-metansulfonamid, 8-cyklopentyl-6-etyl-2-(5-metansulfonyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 8-cyklopentyl-6-etyl-2-(5-fenyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(piperazin-1-karbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(3,5-dimetyl-piperazin-1-karbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 2-[5-(3-amino-pyrrolidin-1-karbonyl)-pyridin-2-ylamino]-6-brom-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(morfolin-4-karbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-2-[5-(piperazin-1-karbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(3,5-dimetyl-piperazin-1-karbonyl)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 2-[5-(3-amino-pyrrolidin-1-karbonyl)-pyridin-2-ylamino]-6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-2-[5-(morfolin-4-karbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-2-[5-(piperazin-1-karbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-8-cyklopentyl-2-[5-(3,5-dimetyl-piperazin-1-karbonyl)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-2-[5-(3-amino-pyrrolidin-1-karbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyklopentyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-2-[5-(morfolin-4-karbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 8-cyklopentyl-6-etyl-2-[5-(piperazin-1-karbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 8-cyklopentyl-2-[5-(3,5-dimetyl-piperazin-1-karbonyl)-pyridin-2-ylamino]-6-etyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 2-[5-(3-amino-pyrrolidin-1-karbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyklopentyl-6-etyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 8-cyklopentyl-6-etyl-2-[5-(morfolin-4-karbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(piperazin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(morfolin-4-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 2-[5-(3-amino-pyrrolidin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-6-brom-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(3,5-dimetyl-piperazin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-2-[5-(piperazin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-2-[5-(morfolin-4-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 2-[5-(3-amino-pyrrolidin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-(3,5-dimetyl-piperazin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 8-cyklopentyl-6-etyl-2-[5-(piperazin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 8-cyklopentyl-6-etyl-2-[5-(morfolin-4-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 2-[5-(3-amino-pyrrolidin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyklopentyl-6-etyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,. 8-cyklopentyl-2-[5-(3,5-dimetyl-piperazin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-6-etyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-2-[5-(piperazin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-2-[5-(morfolin-4-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-2-[5-(3-amino-pyrrolidin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyklopentyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-8-cyklopentyl-2-[5-(3,5-dimetyl-piperazin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, og 6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-2-([1,6]nafthyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-8-cyklopentyl-2-[5-(1,1-diokso-116-tiomorfolin-4-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 8-cyklopentyl-6-hydroksymetyl-5-metyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2 ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-2-(3-klor-5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8-cyklopentyl-5-metyl-SH-pyridop.S-dtøyrimidin^-one, 4-[6-acetyl-5-metyl-7-okso-2-(pyridin-2-ylamino)-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-8-yl]-cykloheksankarboksylsyre, 4-[6-acetyl-2-(5-dimetylamino-pyridin-2-ylamino)-5-metyl-7-okso-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-8-yl]-cykloheksankarboksylsyre, 6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-2-[5-(piperazin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-(8-cyklopentyl-6-etyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-3-piperazin-1-yl-pyridin-2-karboksylsyre, 2-(6-acetyl-5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8-cyklopentyl-6-etyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, S^-ie^S-cyklopentyl-e-etyl^-okso^.S-dihydro-pyridop^-dlpyrimidin^-ylamino)-pyridin-3-yloksy]-etoksy}-propionsyre, [6-(8-cyklopentyl-6-etyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yloksy]-eddiksyre, 8-cyklopentyl-2-(5-{2-[2-(5-metyl-pyridin-2-yl)-etoksy]-etoksy}-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 2-[5-(3-benzensulfonyl-propoksy)-pyridin-2-ylamino]-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one> 8-cyklopentyl-6-etyl-2-{5-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-pyridin-2-ylamino}-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 8-cyklopentyl-2-(5-{[3-(3>5-dimetyl-piperazin-1-yl)-propyl]-metyl-amino}-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 8-cyklopentyl-2-{5-[(3-imidazol-1-yl-propyl)-metyl-amino]-pyridin-2-ylamino}-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-5-metyl-2-(5-metyl-pyridin-2-ylamino)-8-piperidin-4-yl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-2-[5-(3,4-dihydroksy-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8 metoksymetyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one.
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av: 8-cyklopentyl-2-(pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-one hydroklorid, 8-cyklopentyl-6-etyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2>3-d]pyrimidin-7-one hydroklorid, 8-cyklopentyl-7-okso-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksylsyre etylesterhydroklorid, 6-amino-8-cyklopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydroklorid, 6-brom-8-cyklopentyl-2-[5-((R)-1-metyl-1-pyrrolidin-2-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydroklorid, 6-brom-8-cykloheksyl-2-(pyridin-2-yl-amino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-2-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 8-cyklopentyl-6-fluor-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydroklorid, 8-cyklopentyl-6-metyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydroklorid, 8-cyklopentyl-6-isobutoksy-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydroklorid, 6-benzyl-8-cyklopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydroklorid, 8-cyklopentyl-6-hydroksymetyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydroklorid, 2-[5-(4-tert-butoksykarbonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyklopentyl-5-metyl-7-okso-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboksylsyre etyl ester, 6-acetyl-8-cyklopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 6-brom-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, og 6-brom-8-cyklopentyl-2-(pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one.
8. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er 6-acetyl-8-cyklopentyl-5-metyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av en forstyrrelse eller tilstand forårsaket av unormal celleproliferasjon i et pattedyr, inkludert et menneske.
10. Anvendelse ifølge krav 9, hvor forstyrrelsen eller tilstanden som blir behandlet er valgt fra gruppen bestående av vaskulær glatt muskelproliferasjon assosiert med aterosklerose, postkirurgisk vaskulær stenose og restenose, og endometriose.
11. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av en forstyrrelse eller tilstand forårsaket av infeksjoner valgt fra gruppen bestående av virale infeksjoner så som DNA vimser som herpes og RNA vimser som HIV, og soppinfeksjoner i et pattedyr, inkludert et menneske.
12. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av forstyrrelser valgt fra gruppen bestående av autoimmune forstyrrelser valgt fra gruppen bestående av psoriasis, inflammasjon som revmatoid artritt, lupus, type I diabetes, diabetisk nefropati, multippel sklerose, glomerulonefritt, organtransplantatavstøtning, inkludert host versus graft sykdom i et pattedyr, inkludert et menneske.
13. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av neurodegenerative forstyrrelser så som Alzheimers sykdom i et pattedyr, inkludert et menneske.
14. Anvendelse ifølge krav 9, hvor den unormale celleproliferasjonen er en cancerform som er valgt fra gruppen bestående av cancer i bryst, ovarie, cervix, prostata, testikler, esofagus, mage, hud, lunge, ben, tarm, bukspyttkjertel, tyroid, biliære passasjer, bukal hulrom og svelg (oral), leppe, tunge, munn, svelg, tynntarm, tarm-rektum, tykktarm, rektum, hjerne og sentralnervesystem, glioblastom, neuroblastom, keratoacanthom, epidermoid karsinom, storcelle karsinom, adenokarsinom, adenom, follikulær karsinom, udifferensiert karsinom, papillær karsinom, seminom, melanom, sarkom, blærekarsinom, leverkarsinom, nyrekarsinom, myeloide forstyrrelser, lymfoide forstyrrelser, Hodgkins, hårete celler og leukemi.
NO20043484A 2002-01-22 2004-08-20 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido(2,3d)pyrimidin-7-on samt anvendelse derav NO329350B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35087702P 2002-01-22 2002-01-22
PCT/IB2003/000059 WO2003062236A1 (en) 2002-01-22 2003-01-10 2-(PYRIDIN-2-YLAMINO)-PYRIDO[2,3d]PYRIMIDIN-7-ONES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20043484L NO20043484L (no) 2004-10-15
NO329350B1 true NO329350B1 (no) 2010-10-04

Family

ID=27613435

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20043484A NO329350B1 (no) 2002-01-22 2004-08-20 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido(2,3d)pyrimidin-7-on samt anvendelse derav
NO2017014C NO2017014I2 (no) 2002-01-22 2017-04-19 palbociklib

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2017014C NO2017014I2 (no) 2002-01-22 2017-04-19 palbociklib

Country Status (53)

Country Link
US (4) US6936612B2 (no)
EP (1) EP1470124B1 (no)
JP (1) JP4291696B2 (no)
KR (2) KR20060111716A (no)
CN (3) CN101906104B (no)
AP (1) AP1767A (no)
AR (2) AR038814A1 (no)
AT (1) ATE314370T1 (no)
AU (1) AU2003237009B2 (no)
BE (1) BE2017C005I2 (no)
BR (2) BR122016021801B8 (no)
CA (1) CA2473026C (no)
CO (1) CO5700765A2 (no)
CR (1) CR20120129A (no)
CY (2) CY1105686T1 (no)
DE (1) DE60303009T2 (no)
DK (1) DK1470124T3 (no)
DO (1) DOP2003000561A (no)
EA (1) EA007395B3 (no)
EC (2) ECSP045201A (no)
ES (1) ES2251677T3 (no)
FR (1) FR17C1012I2 (no)
GE (1) GEP20063909B (no)
GT (1) GT200300005A (no)
HK (3) HK1104296A1 (no)
HN (1) HN2003000039A (no)
HR (1) HRP20040660B1 (no)
HU (2) HUS1700009I1 (no)
IL (3) IL162721A0 (no)
IS (1) IS2423B (no)
LT (1) LTC1470124I2 (no)
LU (1) LUC00009I2 (no)
MA (1) MA27166A1 (no)
ME (1) MEP46108A (no)
MX (1) MXPA04005939A (no)
MY (1) MY134818A (no)
NI (1) NI200300008A (no)
NL (1) NL300863I2 (no)
NO (2) NO329350B1 (no)
NZ (1) NZ534069A (no)
OA (1) OA12755A (no)
PA (1) PA8563701A1 (no)
PE (1) PE20030975A1 (no)
PL (2) PL218692B1 (no)
RS (1) RS51044B (no)
SI (1) SI1470124T1 (no)
SV (1) SV2004001459A (no)
TN (1) TNSN04126A1 (no)
TW (1) TWI343920B (no)
UA (1) UA79444C2 (no)
UY (1) UY27617A1 (no)
WO (1) WO2003062236A1 (no)
ZA (1) ZA200404840B (no)

Families Citing this family (305)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7053070B2 (en) * 2000-01-25 2006-05-30 Warner-Lambert Company Pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,7-diamine kinase inhibitors
AU2001298008A1 (en) * 2000-08-04 2003-04-07 Warner-Lambert Company Process for preparing 2-(4-pyridyl) amino-6-dialkyloxyphenyl-pyrido (2,3-d)pyrimidin-7-ones
MXPA03000289A (es) * 2000-08-04 2003-06-06 Warner Lambert Co Proceso para preparar 2-(4-piridil) amino-6-dialquiloxifenil-pirido (2,3-d) pirimidin-7-onas..
WO2002064594A2 (en) * 2001-02-12 2002-08-22 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-substituted pyrido-pyrimidines
EP1364950A4 (en) * 2001-02-26 2005-03-09 Tanabe Seiyaku Co PYRIDOPYRIMIDINE OR NAPHTHYRIDINE DERIVATIVE
US20030100572A1 (en) * 2001-06-21 2003-05-29 Ariad Pharmaceuticals,Inc. Novel pyridopyrimidones and uses thereof
US20050154046A1 (en) * 2004-01-12 2005-07-14 Longgui Wang Methods of treating an inflammatory-related disease
GEP20063909B (en) 2002-01-22 2006-08-25 Warner Lambert Co 2-(PYRIDIN-2-YLAMINO)-PYRIDO[2,3d] PYRIMIDIN-7-ONES
JP4252534B2 (ja) * 2002-08-06 2009-04-08 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｐ−３８ＭＡＰキナーゼインヒビターとしての６−アルコキシ−ピリド−ピリミジン類
US7129351B2 (en) 2002-11-04 2006-10-31 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
US7759336B2 (en) 2002-12-10 2010-07-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
MXPA05010765A (es) 2003-04-10 2005-12-12 Hoffmann La Roche Compuestos pirimido.
ATE412650T1 (de) * 2003-07-11 2008-11-15 Warner Lambert Co Isethionat salz eines selektiven cdk4 inhibitors
KR101204247B1 (ko) 2003-07-22 2012-11-22 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 3,4-이치환된 1ｈ-피라졸 화합물 및 그의 시클린 의존성키나제 (ｃｄｋ) 및 글리코겐 합성효소 키나제-3(ｇｓｋ-3) 조정제로서 용도
WO2005011654A2 (en) * 2003-07-29 2005-02-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridyl derivatives and their use as therapeutic agents
ES2281843T3 (es) * 2003-11-13 2007-10-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirido-7-pirimidin-7-onas sustituidas con hidroxialquilo.
JP2007513967A (ja) * 2003-12-11 2007-05-31 セラヴァンス， インコーポレーテッド 変異レセプターチロシンキナーゼが駆動する細胞増殖性疾患の処置において使用するための組成物
CN1918158B (zh) * 2004-02-14 2011-03-02 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
WO2005082903A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Warner-Lambert Company Llc 2-(pyridin-3-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
WO2005094830A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
US7378423B2 (en) 2004-06-11 2008-05-27 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
CN101912400B (zh) * 2004-06-11 2013-06-26 日本烟草产业株式会社 用于治疗癌症的5-氨基-2,4,7-三氧代-3,4,7,8-四氢-2H-吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物和相关化合物
JP2008519840A (ja) 2004-11-10 2008-06-12 ジェンザイム・コーポレイション 糖尿病の処置方法
US20060142312A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Pfizer Inc C6-aryl and heteroaryl substituted pyrido[2,3-D] pyrimidin-7-ones
WO2006077424A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
JP5475235B2 (ja) * 2005-01-21 2014-04-16 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬化合物
JP2008528469A (ja) * 2005-01-21 2008-07-31 アステックス・セラピューティクス・リミテッド ピラゾールキナーゼ阻害剤およびさらなる抗癌剤の組合せ剤
US8680092B2 (en) 2005-02-25 2014-03-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic compound and medicinal use thereof
TW200724142A (en) * 2005-03-25 2007-07-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AR053346A1 (es) * 2005-03-25 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Compuesto derivado de 8h -pirido (2,3-d) pirimidin -7 ona 2,4,8- trisustituida composicion farmaceutica y uso para preparar una composicion para tratamiento y profilxis de una enfermedad mediada por la quinasa csbp/ rk/p38
ME02461B (me) 2005-05-10 2017-02-20 Incyte Holdings Corp Modulatori indoleamina 2,3-dioksigenaze i metode za upotrebu istih
KR100734837B1 (ko) * 2005-09-16 2007-07-03 한국전자통신연구원 다중 생체 인식 시스템 및 그 방법
EP1931667A1 (en) * 2005-09-28 2008-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrido-pyridimidine derivatives useful as antiinflammatory agents
AU2006302148B2 (en) * 2005-10-07 2012-12-06 Exelixis, Inc. Pyridopyrimidinone inhibitors of PI3Kalpha
EP1940839B1 (en) * 2005-10-07 2013-07-31 Exelixis, Inc. PYRIDOPYRIMIDINONE INHIBITORS OF PI3Kalpha
EP2026805A1 (en) * 2006-05-08 2009-02-25 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of diazole derivatives for cancer treatment
PL2032134T3 (pl) 2006-05-09 2015-11-30 Genzyme Corp Sposoby leczenia stłuszczeniowej choroby wątroby obejmujące hamowanie syntezy glikosfingolipidów
CN101511829A (zh) * 2006-09-08 2009-08-19 辉瑞产品公司 2-（吡啶-2-基氨基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的合成
JP4718637B2 (ja) 2006-09-15 2011-07-06 ファイザー・プロダクツ・インク ピリド（２，３−ｄ）ピリミジノン化合物およびｐｉ３阻害剤としてのその使用
WO2008150260A1 (en) * 2007-06-06 2008-12-11 Gpc Biotech, Inc. 8-oxy-2-aminopyrido (2, 3-d) pyrimidin-7-one derivatives as kinase inhibitors and anticancer agents
AU2007311480A1 (en) * 2006-10-16 2008-04-24 Forma Therapeutics, Inc. Pyrido [2, 3-d] pyrimidines and their use as kinase inhibitors
EP1914234A1 (en) * 2006-10-16 2008-04-23 GPC Biotech Inc. Pyrido[2,3-d]pyrimidines and their use as kinase inhibitors
EP2094698A1 (en) * 2006-11-09 2009-09-02 F. Hoffmann-Roche AG Substituted 6-phenyl-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-one derivatives as kinase inhibitors and methods for using the same
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
RU2517345C9 (ru) 2007-10-05 2014-08-20 Гензим Корпорейшн Способ лечения поликистозных заболеваний почек с помощью производных церамида
MX2010006457A (es) 2007-12-19 2010-07-05 Amgen Inc Compuestos fusionados de piridina, pirimidina y triazina como inhibidores de ciclo celular.
AU2009233951B2 (en) 2008-04-07 2014-02-27 Amgen Inc. Gem-disubstituted and spirocyclic amino pyridines/pyrimidines as cell cycle inhibitors
EP2112150B1 (en) 2008-04-22 2013-10-16 Forma Therapeutics, Inc. Improved raf inhibitors
MY171866A (en) 2008-07-08 2019-11-05 Incyte Holdings Corp 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
CA2731685A1 (en) 2008-07-28 2010-02-04 Genzyme Corporation Glucosylceramide synthase inhibition for the treatment of collapsing glomerulopathy and other glomerular disease
BRPI0917791B1 (pt) * 2008-08-22 2022-03-22 Novartis Ag Compostos de pirrolopirimidina como inibidores de cdk, bem como composição farmacêutica e combinação
CA2738925A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 The University Of North Carolina At Chapel Hill Hematopoietic protection against chemotherapeutic compounds using selective cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors
CA2738909A1 (en) 2008-10-01 2010-05-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Hematopoietic protection against ionizing radiation using selective cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors
KR101687039B1 (ko) 2008-10-03 2016-12-15 젠자임 코포레이션 2-아실아미노프로판올형 글루코실세라미드 합성효소 억제제
JO2885B1 (en) * 2008-12-22 2015-03-15 ايلي ليلي اند كومباني Protein kinase inhibitors
CN105237530A (zh) 2009-04-03 2016-01-13 豪夫迈罗氏公司 丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺组合物及其用途
EP3025724B1 (en) 2009-05-13 2018-07-11 The University of North Carolina At Chapel Hill Cyclin dependent kinase inhibitors and methods of use
EP2474540A4 (en) * 2009-08-31 2013-03-13 Nippon Chemiphar Co GPR119 AGONIST
CA2776770A1 (en) * 2009-10-09 2011-04-14 Afraxis, Inc. 8-ethyl-6-(aryl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-ones for the treatment of cns disorders
WO2011057022A1 (en) 2009-11-06 2011-05-12 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
KR101754664B1 (ko) 2009-12-18 2017-07-06 템플 유니버시티-오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션 치환된 피리도〔2,3-ｄ〕피리미딘-7(8ｈ)-온스 및 이의 치료 용도
CN102791715B (zh) 2009-12-31 2016-04-27 卡洛斯三世国家癌症研究中心基金会 用作激酶抑制剂的三环化合物
KR101830455B1 (ko) * 2010-04-13 2018-02-20 노파르티스 아게 시클린 의존성 키나제 ４ 또는 시클린 의존성 키나제 （ｃｄｋ４／６） 억제제 및 ｍｔｏｒ 억제제를 포함하는 암 치료를 위한 조합물
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
US8680099B2 (en) * 2010-06-10 2014-03-25 Afraxis Holdings, Inc. 6-(ethynyl)pyrido[2,3-D]pyrimidin-7(8H)-ones for the treatment of CNS disorders
WO2011159726A2 (en) 2010-06-14 2011-12-22 The Scripps Research Institute Reprogramming of cells to a new fate
KR101434841B1 (ko) 2010-08-05 2014-08-29 템플 유니버시티-오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션 2-치환-8-알킬-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-ｄ] 피리미딘-6-카르보니트릴 및 이의 용도
US8691830B2 (en) 2010-10-25 2014-04-08 G1 Therapeutics, Inc. CDK inhibitors
SG189525A1 (en) 2010-10-25 2013-05-31 G1 Therapeutics Inc Cdk inhibitors
AU2011329763A1 (en) 2010-11-17 2013-05-09 Brigham And Women's Hospital Protection of renal tissues from ischemia through inhibition of the proliferative kinases CDK4 and CDK6
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
WO2012098387A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
PT2672967T (pt) 2011-02-07 2018-12-07 Plexxikon Inc Compostos e métodos de modulação da quinase e suas indicações
CA2830516C (en) 2011-03-23 2017-01-24 Amgen Inc. Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3
EP2714048A4 (en) 2011-05-27 2014-11-05 Univ Temple SUBSTITUTED 2-BENZYLIDENE-2H-BENZO [B] [1,4] THIAZIN-3 (4H) -ONES, DERIVED THEREFROM, AND THEIR THERAPEUTIC USES
WO2013136254A1 (en) * 2012-03-14 2013-09-19 Lupin Limited Heterocyclyl compounds
EP3216792B1 (en) 2012-03-29 2020-05-27 G1 Therapeutics, Inc. Lactam kinase inhibitors
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
CN107652289B (zh) 2012-06-13 2020-07-21 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
SG11201500125QA (en) 2012-07-11 2015-02-27 Blueprint Medicines Corp Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
CA3163776A1 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Foundation Medicine, Inc. Human papilloma virus as predictor of cancer prognosis
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
EP2885303B1 (en) 2012-08-17 2018-12-26 CoNCERT Pharmaceuticals, Inc. Deuterated baricitinib
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
US20150353542A1 (en) 2013-01-14 2015-12-10 Amgen Inc. Methods of using cell-cycle inhibitors to modulate one or more properties of a cell culture
RU2619944C2 (ru) * 2013-02-21 2017-05-22 Пфайзер Инк. Твердые формы селективного ингибитора CDK4/6
EA201892726A1 (ru) 2013-03-15 2019-04-30 Консерт Фармасьютикалс, Инк. Дейтерированный палбоциклиб
WO2014144740A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 G1 Therapeutics, Inc. Highly active anti-neoplastic and anti-proliferative agents
JP6430483B2 (ja) 2013-03-15 2018-11-28 ジー１、セラピューティクス、インコーポレイテッドＧ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 化学療法の間の正常細胞の一時的な保護
JP6449244B2 (ja) 2013-04-19 2019-01-09 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｆｇｆｒ抑制剤としての二環式複素環
CN104470921B (zh) * 2013-05-17 2017-05-03 上海恒瑞医药有限公司 吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2014203129A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Combinations of benzopyran compounds, compositions and uses thereof
US9434700B2 (en) 2013-10-25 2016-09-06 Neil Bifulco, JR. Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
WO2015095840A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of cdk and erk inhibitors
CN105916848B (zh) 2013-12-31 2018-01-09 山东轩竹医药科技有限公司 激酶抑制剂及其用途
US9949976B2 (en) 2013-12-31 2018-04-24 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Kinase inhibitor and use thereof
WO2015108992A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Blueprint Medicines Corporation Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
WO2015161283A1 (en) 2014-04-17 2015-10-22 G1 Therapeutics, Inc. Tricyclic lactams for use in hspc-sparing treatments for rb-positive abnormal cellular proliferation
WO2015181737A1 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Piramal Enterprises Limited Pharmaceutical combination for the treatment of cancer
BR112017001058A2 (pt) * 2014-07-24 2018-06-26 Beta Pharma, Inc inibidores derivados de 2-h-indazole como quinase ciclina dependente (cdk) e seus usos terapêuticos
JP6631616B2 (ja) * 2014-07-26 2020-01-15 ノース・アンド・サウス・ブラザー・ファーマシー・インベストメント・カンパニー・リミテッド ＣＤＫ阻害剤としての２−アミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン誘導体及びその使用
US20170217962A1 (en) * 2014-07-31 2017-08-03 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for the preparation of palbociclib
WO2016024232A1 (en) * 2014-08-11 2016-02-18 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor and/or a cdk 4/6 inhibitor
EP3180007A1 (en) * 2014-08-14 2017-06-21 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Crystalline forms of palbociclib
WO2016040848A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors
WO2016040858A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors
CN105111201B (zh) * 2014-10-16 2017-01-11 上海页岩科技有限公司 5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮化合物
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
CN105622638B (zh) * 2014-10-29 2018-10-02 广州必贝特医药技术有限公司 嘧啶或吡啶并吡啶酮类化合物及其制备方法和应用
WO2016066420A1 (en) * 2014-10-29 2016-05-06 Sandoz Ag Crystalline forms of palbociclib monohydrochloride
CN105616418A (zh) * 2014-11-07 2016-06-01 江苏豪森药业集团有限公司 含有细胞周期蛋白抑制剂的药物制剂及其制备方法
HUE061672T2 (hu) 2014-11-12 2023-08-28 Seagen Inc Glikán-interakcióban lévõ vegyületek és felhasználási módszerek
CN104447743B (zh) 2014-11-26 2016-03-02 苏州明锐医药科技有限公司 帕博西尼的制备方法
CN104496983B (zh) * 2014-11-26 2016-06-08 苏州明锐医药科技有限公司 一种帕博西尼的制备方法
WO2016090257A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Crystal Pharmatech Inc. Salts and crystalline forms of 6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)pyrido[2,3-d] pyrimidin-7(8h)-one (palbociclib)
WO2016092442A1 (en) * 2014-12-08 2016-06-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of crystalline forms of palbociclib acetate
EP4205743A1 (en) 2014-12-31 2023-07-05 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical composition and preparation method therefor
CN105732615B (zh) * 2014-12-31 2018-05-01 山东轩竹医药科技有限公司 Cdk激酶抑制剂
CN104610254B (zh) * 2015-01-26 2017-02-01 新发药业有限公司 一种帕博赛布的低成本制备方法
CZ201589A3 (cs) 2015-02-11 2016-08-24 Zentiva, K.S. Pevné formy soli Palbociclibu
TWI690533B (zh) 2015-02-12 2020-04-11 南北兄弟藥業投資有限公司 Ｃｄｋ類小分子抑制劑的化合物及其用途
WO2016134320A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
AR104068A1 (es) 2015-03-26 2017-06-21 Hoffmann La Roche Combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinosítido 3-cinasa y un compuesto inhibidor de cdk4/6 para el tratamiento del cáncer
WO2016156070A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Sandoz Ag Modified particles of palbociclib
EP3078663A1 (en) 2015-04-09 2016-10-12 Sandoz Ag Modified particles of palbociclib
WO2016169422A1 (zh) * 2015-04-22 2016-10-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种周期素依赖性蛋白激酶抑制剂的结晶形式及其制备方法
TWI696617B (zh) 2015-04-28 2020-06-21 大陸商上海復尚慧創醫藥研究有限公司 特定蛋白質激酶抑制劑
SG11201709837RA (en) * 2015-05-29 2017-12-28 Teijin Pharma Ltd PYRIDO[3,4-d]PYRIMIDINE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF
SI3302565T1 (sl) 2015-06-04 2020-02-28 Pfizer Inc. Trdne farmacevtske oblike palbocikliba
CN104892604B (zh) * 2015-06-19 2016-08-24 北京康立生医药技术开发有限公司 一种cdk4抑制剂的合成方法
CN106699785A (zh) * 2015-07-13 2017-05-24 南开大学 作为CDK4/6抑制剂的2-(N-氧化吡啶-2基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物
EP3331881B1 (en) 2015-08-05 2019-05-15 ratiopharm GmbH New crystalline form and acetic acid adducts of palbociclib
CN105085517B (zh) * 2015-08-06 2016-11-23 天津华洛康生物科技有限公司 一种结晶型帕博西尼游离碱水合物及其制备方法
CN105130986B (zh) * 2015-09-30 2017-07-18 广州科擎新药开发有限公司 嘧啶或吡啶并吡啶酮类化合物及其应用
HU230962B1 (hu) 2015-10-28 2019-06-28 Egis Gyógyszergyár Zrt. Palbociclib sók
CN106632311B (zh) * 2015-11-02 2021-05-18 上海科胜药物研发有限公司 一种帕博西尼晶型a和晶型b的制备方法
JP7066613B2 (ja) 2015-11-12 2022-05-13 シージェン インコーポレイテッド グリカン相互作用化合物および使用方法
CN105418603A (zh) * 2015-11-17 2016-03-23 重庆莱美药业股份有限公司 一种高纯度帕布昔利布及其反应中间体的制备方法
CN106810536A (zh) 2015-11-30 2017-06-09 甘李药业股份有限公司 一种蛋白激酶抑制剂及其制备方法和医药用途
JP6951767B2 (ja) * 2015-12-13 2021-10-20 ハンジョウ イノゲート ファーマ カンパニー リミテッドＨａｎｇｚｈｏｕ Ｉｎｎｏｇａｔｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 抗癌薬として使用される複素環式化合物
CN105418609B (zh) * 2015-12-31 2017-06-23 山东大学 4‑(1,2,3‑三氮唑取代苯胺基)‑吡啶骈嘧啶酮衍生物及其制备方法与应用
JP6663021B2 (ja) * 2015-12-31 2020-03-11 シャンハイ ファーマシューティカルズ ホールディング カンパニー，リミティド 窒素含有縮合複素環化合物、製造方法、中間体、組成物および使用
CN106967061A (zh) * 2016-01-13 2017-07-21 常州方楠医药技术有限公司 帕博西林的盐、晶型及其制备方法
WO2017130219A1 (en) 2016-01-25 2017-08-03 Mylan Laboratories Limited Amorphous solid dispersion of palbociclib
WO2017145054A1 (en) 2016-02-24 2017-08-31 Lupin Limited Modified particles of crystalline palbociclib free base and process for the preparation thereof
WO2017161253A1 (en) 2016-03-18 2017-09-21 Tufts Medical Center Compositions and methods for treating and preventing metabolic disorders
US10449195B2 (en) 2016-03-29 2019-10-22 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof
CN107266421B (zh) * 2016-04-08 2020-12-04 正大天晴药业集团股份有限公司 取代的苯并咪唑类衍生物
CN107286180B (zh) * 2016-04-11 2019-07-02 上海勋和医药科技有限公司 杂代吡啶并嘧啶酮衍生物作为cdk抑制剂及其应用
AU2017254708B2 (en) 2016-04-22 2021-09-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4/6) by conjugation of CDK4/6 inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use
CN106336411B (zh) * 2016-04-27 2018-03-06 上海医药集团股份有限公司 Cdk4/6抑制剂帕博西尼高纯度原料药的制备工艺及用途
CN105949189B (zh) * 2016-06-05 2017-09-22 童明琼 一种用于治疗乳腺癌的帕博西尼的制备方法
WO2018005533A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Antiproliferative pyrimidine-based compounds
CA3028751A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Pyrimidine-based antiproliferative agents
WO2018005863A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Pyrimidine-based compounds for the treatment of cancer
WO2018007927A1 (en) 2016-07-04 2018-01-11 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of palbociclib
JP6870082B2 (ja) 2016-07-07 2021-05-12 プランテックス・リミテッド 二メシル酸パルボシクリブの固体形態
EP3497103B1 (en) 2016-08-15 2021-05-05 Pfizer Inc. Pyridopyrimdinone cdk2/4/6 inhibitors
KR102466192B1 (ko) 2016-08-23 2022-11-14 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 간세포성 암종의 치료를 위한 조합 요법
WO2018049233A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Nicolas Stransky Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor in combination with cyclin-dependent kinase inhibitors
US10710999B2 (en) 2016-10-07 2020-07-14 Mylan Laboratories Limited Polymorph of an intermediate for palbociclib synthesis
EP3804724B1 (en) 2016-10-20 2022-12-07 Pfizer Inc. Cdk inhibitors for treating pah
WO2018073574A1 (en) 2016-10-20 2018-04-26 Cipla Limited Polymorphic forms of palbociclib
CN106565707B (zh) * 2016-11-03 2019-01-04 杭州科巢生物科技有限公司 帕博西尼新合成方法
CA3041886A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods of modulating anti-tumor immunity
EP3541389A1 (en) 2016-11-16 2019-09-25 Pfizer Inc Combination of an egfr t790m inhibitor and a cdk inhibitor for the treatment of non-small cell lung cancer
WO2018094143A1 (en) 2016-11-17 2018-05-24 Siamab Therapeutics, Inc. Glycan-interacting compounds and methods of use
CA3043561A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Teijin Pharma Limited Pyrido[3,4-d]pyrimidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof
KR102352637B1 (ko) * 2016-11-28 2022-01-17 데이진 화-마 가부시키가이샤 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 또는 그 용매화물의 결정
WO2018108167A1 (zh) 2016-12-16 2018-06-21 基石药业 Cdk4/6抑制剂
NZ754865A (en) 2017-01-06 2023-07-28 G1 Therapeutics Inc Combination therapy for the treatment of cancer
CN108191857B (zh) * 2017-01-24 2020-10-23 晟科药业（江苏）有限公司 6-取代的吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物作为蛋白激酶抑制剂
US10729692B2 (en) 2017-02-26 2020-08-04 Institute For Cancer Research Dual inhibition of CDK and HSP90 destabilize HIF1alpha and synergistically induces cancer cell death
KR102653141B1 (ko) 2017-03-03 2024-04-01 씨젠 인크. 글리칸-상호작용 화합물 및 사용 방법
EP3589634A4 (en) * 2017-03-03 2020-08-12 Auckland Uniservices Limited FGFR KINASE INHIBITORS AND PHARMACEUTICAL USES
CA3056701A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination therapies for the treatment of breast cancer
CN108658855A (zh) * 2017-03-28 2018-10-16 中国海洋大学 一种含氮双环化合物及其制备方法和用途
CN108658854A (zh) * 2017-03-28 2018-10-16 中国海洋大学 一种生物碱化合物及其制备方法和作为海洋防污剂的应用
EP3606518A4 (en) 2017-04-01 2021-04-07 The Broad Institute, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR DETECTION AND MODULATION OF IMMUNOTHERAPY RESISTANCE GENE SIGNATURE IN CANCER
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
JP7045726B2 (ja) 2017-06-16 2022-04-01 ベータ ファーマ，インコーポレイテッド Ｎ－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４－メトキシ－５－（（４－（１－メチル－１ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドおよびその塩の医薬品製剤
WO2019006393A1 (en) 2017-06-29 2019-01-03 G1 Therapeutics, Inc. MORPHIC FORMS OF GIT38 AND METHODS OF MAKING SAME
EA036060B1 (ru) * 2017-07-17 2020-09-21 Пфайзер Инк. Пиридопиримидиноновые ингибиторы cdk2/4/6
US11529353B2 (en) 2017-07-28 2022-12-20 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising Palbociclib
CN109384767B (zh) * 2017-08-08 2020-05-05 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种吡啶并嘧啶类衍生物的制备方法及其中间体
CN111433375B (zh) 2017-08-31 2024-07-30 诺华股份有限公司 选择针对癌症患者的治疗的方法
CN107488175A (zh) * 2017-09-04 2017-12-19 上海微巨实业有限公司 一种帕博西林关键中间体的制备方法
WO2019070755A1 (en) 2017-10-02 2019-04-11 The Broad Institute, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR DETECTING AND MODULATING A GENETIC SIGNATURE OF IMMUNOTHERAPY RESISTANCE IN CANCER
EP3728228A1 (en) 2017-12-22 2020-10-28 Ravenna Pharmaceuticals, Inc. Aminopyridine derivatives as phosphatidylinositol phosphate kinase inhibitors
CN108586452A (zh) * 2018-01-12 2018-09-28 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 一种帕博西尼中间体的合成方法
TW201940166A (zh) 2018-01-29 2019-10-16 美商貝達醫藥公司 作為cdk4及cdk6抑制劑之2h-吲唑衍生物及其治療用途
CN108218861B (zh) * 2018-02-05 2019-07-23 黑龙江中医药大学 一种预防和治疗糖尿病的药物及其制备方法
EP3749654A4 (en) 2018-02-06 2021-11-03 The Board of Trustees of the University of Illinois BENZOTHIOPHENE ANALOGUES SUBSTITUTED AS SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR DEGRADATION AGENTS
US20200405809A1 (en) 2018-02-27 2020-12-31 Pfizer Inc. Combination of a cyclin dependent kinase inhibitor and a bet- bromodomain inhibitor
IL303087B1 (en) 2018-02-27 2024-08-01 Incyte Corp Midazopyrimidines and triazolopyrimidines as A2A /A2B inhibitors
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
DK3788047T3 (da) 2018-05-04 2024-09-16 Incyte Corp Faste former af en FGFR-inhibitor og fremgangsmåder til fremstilling deraf
WO2019220253A1 (en) 2018-05-14 2019-11-21 Pfizer Inc. Oral solution formulation
US11168089B2 (en) 2018-05-18 2021-11-09 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as A2A / A2B inhibitors
US11858928B2 (en) 2018-05-24 2024-01-02 Synthon B.V. Process for making palbociclib
CN113166153A (zh) 2018-07-05 2021-07-23 因赛特公司 作为a2a/a2b抑制剂的稠合吡嗪衍生物
BR112021001233A2 (pt) 2018-07-23 2021-04-20 F. Hoffmann-La Roche Ag método para tratar câncer em um paciente, uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de gdc-0077 e quantidade terapeuticamente eficaz de gdc-0077
KR20210049847A (ko) 2018-08-24 2021-05-06 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. 1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온의 개선된 합성
JP6952747B2 (ja) 2018-09-18 2021-10-20 ファイザー・インク がん処置のためのＴＧＦβ阻害剤およびＣＤＫ阻害剤の組合せ
TW202027736A (zh) 2018-10-08 2020-08-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 用PI3Kα抑制劑及二甲雙胍治療癌症之方法
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
US20220024916A1 (en) * 2018-12-07 2022-01-27 Hangzhou Innogate Pharma Co., Ltd. Heterocyclic comipound as cdk-hdac dual pathway inhibitor
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
EP3902801A4 (en) * 2018-12-28 2022-12-14 SPV Therapeutics Inc. CYCLINE-DEPENDENT KINASE INHIBITORS
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
US20220125777A1 (en) 2019-02-01 2022-04-28 Pfizer Inc. Combination of a cdk inhibitor and a pim inhibitor
EP3923949A1 (en) 2019-02-15 2021-12-22 Incyte Corporation Cyclin-dependent kinase 2 biomarkers and uses thereof
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
US11472791B2 (en) 2019-03-05 2022-10-18 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US20220154282A1 (en) 2019-03-12 2022-05-19 The Broad Institute, Inc. Detection means, compositions and methods for modulating synovial sarcoma cells
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
JP2022534889A (ja) 2019-05-24 2022-08-04 ファイザー・インコーポレイテッド Ｃｄｋ阻害剤を使用した組合せ療法
WO2020240360A1 (en) 2019-05-24 2020-12-03 Pfizer Inc. Combination therapies using cdk inhibitors
CN112010844B (zh) * 2019-05-31 2023-07-25 中国药科大学 N-(嘧啶-2-基)香豆素-7-胺衍生物作为蛋白激酶抑制剂的制法和应用
TW202112767A (zh) 2019-06-17 2021-04-01 美商佩特拉製藥公司 作為磷脂酸肌醇磷酸激酶抑制劑之胺基吡啶衍生物
CN112094272A (zh) 2019-06-18 2020-12-18 北京睿熙生物科技有限公司 Cdk激酶抑制剂
TW202114685A (zh) * 2019-06-20 2021-04-16 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 藥物組合物以及其製備方法
CN110143948B (zh) * 2019-06-21 2021-05-14 上海博悦生物科技有限公司 Cdk4/6抑制剂、其药物组合物、制备方法及应用
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2022543062A (ja) 2019-08-01 2022-10-07 インサイト・コーポレイション Ｉｄｏ阻害剤の投与レジメン
WO2021030537A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Incyte Corporation Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
PE20221905A1 (es) 2019-10-11 2022-12-23 Incyte Corp Aminas biciclicas como inhibidoras de la cdk2
MX2022004513A (es) 2019-10-14 2022-07-19 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN112759589B (zh) * 2019-11-01 2022-04-08 暨南大学 嘧啶并吡啶酮类化合物及其应用
US11697648B2 (en) 2019-11-26 2023-07-11 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Fused pyrimidine pyridinone compounds as JAK inhibitors
JP2023504436A (ja) 2019-12-03 2023-02-03 ジェネンテック， インコーポレイテッド 乳がんの治療のための併用療法
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
MX2022007488A (es) * 2019-12-16 2022-08-02 Lunella Biotech Inc Agentes terapeuticos selectivos contra el cancer inhibidores de cdk4/6.
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021176349A1 (en) 2020-03-05 2021-09-10 Pfizer Inc. Combination of an anaplastic lymphoma kinase inhibitor and a cyclin dependent kinase inhibitor
EP4114401A1 (en) 2020-03-06 2023-01-11 Incyte Corporation Combination therapy comprising axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2021183994A1 (en) * 2020-03-13 2021-09-16 Prosenestar Llc Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-ones as cdk inhibitors
JP2021167301A (ja) 2020-04-08 2021-10-21 ファイザー・インク Ｃｄｋ２阻害剤に対する腫瘍適応を抑制するためのｃｄｋ４／６およびｃｄｋ２阻害剤による同時処置
EP4135844A1 (en) 2020-04-16 2023-02-22 Incyte Corporation Fused tricyclic kras inhibitors
WO2021231526A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as kras inhibitors
CN115698014A (zh) 2020-05-19 2023-02-03 G1治疗公司 用于治疗医学病症的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制化合物
WO2021242770A1 (en) * 2020-05-28 2021-12-02 University Of Washington Drug-like molecules and methods for the therapeutic targeting of viral rna structures
US10988479B1 (en) 2020-06-15 2021-04-27 G1 Therapeutics, Inc. Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof
CN113880809B (zh) 2020-07-03 2022-10-18 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
EP4181920A1 (en) 2020-07-15 2023-05-24 Pfizer Inc. Kat6 inhibitor methods and combinations for cancer treatment
WO2022018596A1 (en) 2020-07-20 2022-01-27 Pfizer Inc. Combination therapy
US11999752B2 (en) 2020-08-28 2024-06-04 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of KRAS
CN114246841B (zh) * 2020-09-24 2024-02-02 南京济群医药科技股份有限公司 一种羟乙磺酸哌柏西利的组合物及药物
CN114306245A (zh) 2020-09-29 2022-04-12 深圳市药欣生物科技有限公司 无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法
WO2022072783A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras
WO2022091001A1 (en) 2020-10-29 2022-05-05 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Process for preparation of palbociclib
WO2022123419A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Pfizer Inc. Treatment of luminal subtypes of hr-positive, her2-negative early breast cancer with palbociclib
CN112569361B (zh) * 2020-12-30 2023-01-10 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 一种哌柏西利干混悬组合物及其制备方法
WO2022155941A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk2 inhibitors
WO2022162122A1 (en) 2021-01-29 2022-08-04 Biotx.Ai Gmbh Genetically verified netosis inhibitor for use in the treatment of a sars-cov2 infection
WO2022206888A1 (en) 2021-03-31 2022-10-06 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk2 inhibitors and use thereof
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2022261159A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
TW202317565A (zh) 2021-07-07 2023-05-01 美商英塞特公司 作為kras抑制劑的三環化合物
JP2024529347A (ja) 2021-07-14 2024-08-06 インサイト・コーポレイション Ｋｒａｓの阻害剤としての三環式化合物
CA3227191A1 (en) 2021-07-26 2023-02-02 Celcuity Inc. 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea (gedatolisib) and its combinations for use in the treatment of cancer
EP4396187A1 (en) 2021-08-31 2024-07-10 Incyte Corporation Naphthyridine compounds as inhibitors of kras
CN113683612B (zh) * 2021-09-07 2022-06-17 山东铂源药业股份有限公司 一种帕布昔利布的制备方法
WO2023040914A1 (zh) * 2021-09-14 2023-03-23 甘李药业股份有限公司 一种cdk4/6抑制剂的医药用途
US12030883B2 (en) 2021-09-21 2024-07-09 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of KRAS
JP2024537824A (ja) 2021-10-01 2024-10-16 インサイト・コーポレイション ピラゾロキノリンｋｒａｓ阻害剤
IL312114A (en) 2021-10-14 2024-06-01 Incyte Corp Quinoline compounds as Kras inhibitors
TW202320792A (zh) 2021-11-22 2023-06-01 美商英塞特公司 包含ｆｇｆｒ抑制劑及ｋｒａｓ抑制劑之組合療法
WO2023102184A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Incyte Corporation Bicyclic amine compounds as cdk12 inhibitors
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
AU2022408062A1 (en) 2021-12-10 2024-06-20 Eli Lilly And Company Cdk4 and 6 inhibitor in combination with fulvestrant for the treatment of hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced or metastatic breast cancer in patients previously treated with a cdk4 and 6 inhibitor
US12084453B2 (en) 2021-12-10 2024-09-10 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK12 inhibitors
WO2023111810A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 Pfizer Inc. Combination therapies and uses for treating cancer
WO2023114264A1 (en) 2021-12-15 2023-06-22 Eli Lilly And Company Combination for treatment of high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer
AR128043A1 (es) 2021-12-22 2024-03-20 Incyte Corp Sales y formas sólidas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2023168686A1 (en) 2022-03-11 2023-09-14 Qilu Regor Therapeutics Inc. Substituted cyclopentanes as cdk2 inhibitors
TW202341982A (zh) 2021-12-24 2023-11-01 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 Ｃｄｋ２抑制劑及其用途
CN114456180B (zh) * 2022-02-18 2023-07-25 贵州大学 用于治疗和/或预防恶性肿瘤的化合物及药物制剂和应用
AR128717A1 (es) 2022-03-07 2024-06-05 Incyte Corp Formas sólidas, sales y procesos de preparación de un inhibidor de cdk2
HUP2200147A1 (hu) * 2022-05-10 2023-11-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Palbociclibet és letrozolt tartalmazó gyógyszerkészítmény
WO2023250430A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Incyte Corporation Bicyclic amine cdk12 inhibitors
EP4302755A1 (en) 2022-07-07 2024-01-10 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Palbociclib formulation containing an amino acid
EP4302832A1 (en) 2022-07-07 2024-01-10 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Palbociclib formulation containing glucono delta lactone
US20240101557A1 (en) 2022-07-11 2024-03-28 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
CN117430597A (zh) * 2022-07-14 2024-01-23 浙江同源康医药股份有限公司 用作cdk4激酶抑制剂的化合物及其应用
WO2024023703A1 (en) 2022-07-29 2024-02-01 Pfizer Inc. Dosing regimens comprising a kat6 inhibitor for the treatment of cancer
WO2024049926A1 (en) 2022-08-31 2024-03-07 Arvinas Operations, Inc. Dosage regimens of estrogen receptor degraders
JP2024067010A (ja) 2022-11-02 2024-05-16 ペトラ・ファーマ・コーポレイション 疾患の治療用のホスホイノシチド３－キナーゼ（ｐｉ３ｋ）のアロステリッククロメノン阻害剤
WO2024100236A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Astrazeneca Ab Combination therapies for the treatment of cancer
WO2024125581A2 (zh) * 2022-12-16 2024-06-20 上海岸阔医药科技有限公司 化合物及其用途
WO2024132652A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising palbociclib
WO2024133726A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising palbociclib
WO2024201334A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Pfizer Inc. Kat6a as a predictive biomarker for treatment with a kat6a inhibitor and methods of treatment thereof
WO2024201340A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Pfizer Inc. Kat6a as a predictive biomarker for treatment of breast cancer with a cdk4 inhibitor and an antiestrogen and methods of treatment thereof

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5618982A (en) 1979-06-14 1981-02-23 Wellcome Found Pyrimidine derivatives and medicinal drug containing them
US4959474A (en) 1979-06-14 1990-09-25 Burroughs Wellcome Co. Dialkoxy pyridopyrimidine compounds
IL60307A (en) 1979-06-14 1984-02-29 Wellcome Found 2,4-diamino-6-(dimethoxybenzyl)-5-methylpyrido-(2,3-d)pyrimidines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0278686A1 (en) 1987-02-07 1988-08-17 The Wellcome Foundation Limited Pyridopyrimidines methods for their preparation and pharmaceutical formulations thereof
WO1992020642A1 (en) 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5426110A (en) 1993-10-06 1995-06-20 Eli Lilly And Company Pyrimidinyl-glutamic acid derivatives
GB9325217D0 (en) 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
MD1861G2 (ro) 1994-11-14 2002-09-30 Уорнер-Ламберт Кампэни Derivaţi ai 6-arilpirido[2,3-d]pirimidinelor şi naftiridinelor, compoziţie farmaceutică pe baza lor, metode de tratament şi de inhibare a proliferării şi migraţiei celulei receptorului tirozinkinazei
US5801183A (en) 1995-01-27 1998-09-01 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Aza and aza (N-oxy) analogs of glycine/NMDA receptor antagonists
IL117923A (en) 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
US5620981A (en) 1995-05-03 1997-04-15 Warner-Lambert Company Pyrido [2,3-D]pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
AU2521597A (en) 1996-04-12 1997-11-07 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyramidine derivatives
US5948786A (en) 1996-04-12 1999-09-07 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyrimidine derivatives
US6498163B1 (en) * 1997-02-05 2002-12-24 Warner-Lambert Company Pyrido[2,3-D]pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
WO1998033798A2 (en) * 1997-02-05 1998-08-06 Warner Lambert Company Pyrido[2,3-d]pyrimidines and 4-amino-pyrimidines as inhibitors of cell proliferation
SK5212000A3 (en) 1997-10-27 2001-04-09 Agouron Pharmaceuticals Inc Ag 4-aminothiazole derivatives, their preparation and their use as inhibitors of cyclin-dependent kinases
BR9911590A (pt) * 1998-05-26 2001-02-13 Warner Lambert Co Pirimidinas bicìclicas e 3,4-diidropirimidinas bicìclicas como inibidores da proliferação celular
AU5438299A (en) 1998-08-29 2000-03-21 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
US6958333B1 (en) 1999-07-26 2005-10-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Biarylurea derivatives
MXPA02001108A (es) 1999-09-15 2002-08-20 Warner Lambert Co Pieridinonas como inhibidores de la cinasa.
SK10772002A3 (sk) * 2000-01-27 2004-01-08 Warner-Lambert Company Pyridopyrimidinónové deriváty na liečbu neurodegeneratívnych ochorení
AP2002002643A0 (en) * 2000-03-06 2002-12-31 Warner Lambert Co 5-alkylpyrido[2,3-d]pyrimidines tyrosine kinase inhibitors
JP2004519422A (ja) * 2000-08-04 2004-07-02 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー ２−（４−ピリジル）アミノ−６−ジアルコキシフェニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン
ES2230337T3 (es) 2000-09-01 2005-05-01 Glaxo Group Limited Derivados de oxindol.
GB0101686D0 (en) 2001-01-23 2001-03-07 Cancer Res Campaign Tech Cyclin dependent kinase inhibitors
WO2002064594A2 (en) * 2001-02-12 2002-08-22 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-substituted pyrido-pyrimidines
AU2002357164A1 (en) 2001-12-17 2003-06-30 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridazine derivatives
GEP20063909B (en) 2002-01-22 2006-08-25 Warner Lambert Co 2-(PYRIDIN-2-YLAMINO)-PYRIDO[2,3d] PYRIMIDIN-7-ONES
WO2004032882A2 (en) 2002-10-10 2004-04-22 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
OA12963A (en) 2002-11-22 2006-10-13 Smithkline Beecham Corp Novel chemical compounds.
US20050009849A1 (en) * 2003-01-03 2005-01-13 Veach Darren R. Pyridopyrimidine kinase inhibitors
EP1590341B1 (en) 2003-01-17 2009-06-17 Warner-Lambert Company LLC 2-aminopyridine substituted heterocycles as inhibitors of cellular proliferation
ATE410415T1 (de) 2003-02-27 2008-10-15 Smithkline Beecham Corp Neue verbindungen
ATE412650T1 (de) 2003-07-11 2008-11-15 Warner Lambert Co Isethionat salz eines selektiven cdk4 inhibitors
CN101511829A (zh) 2006-09-08 2009-08-19 辉瑞产品公司 2-（吡啶-2-基氨基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的合成

Also Published As

Publication number Publication date
HK1104296A1 (no) 2008-01-11
IS7323A (is) 2004-06-16
CR20120129A (es) 2012-06-12
CY2017011I2 (el) 2017-11-14
LUC00009I2 (no) 2017-05-30
CA2473026A1 (en) 2003-07-31
US7456168B2 (en) 2008-11-25
IL162721A (en) 2009-12-24
PL218692B1 (pl) 2015-01-30
HN2003000039A (es) 2005-11-12
IL162721A0 (en) 2005-11-20
AP2004003085A0 (en) 2004-09-30
WO2003062236A8 (en) 2003-12-24
USRE47739E1 (en) 2019-11-26
HRP20040660B1 (hr) 2012-10-31
IS2423B (is) 2008-10-15
ME00230B (me) 2011-02-10
FR17C1012I1 (no) 2017-07-07
MA27166A1 (fr) 2005-01-03
BR122016021801B8 (pt) 2021-05-25
LUC00009I1 (no) 2017-03-16
US20030149001A1 (en) 2003-08-07
WO2003062236A1 (en) 2003-07-31
TWI343920B (en) 2011-06-21
US20070179118A1 (en) 2007-08-02
IL198243A (en) 2013-05-30
HK1162026A1 (en) 2012-08-17
TW200302224A (en) 2003-08-01
ECSP105201A (es) 2010-02-26
GEP20063909B (en) 2006-08-25
EP1470124B1 (en) 2005-12-28
DOP2003000561A (es) 2003-09-15
CN101001857B (zh) 2011-06-22
JP4291696B2 (ja) 2009-07-08
CN101001857A (zh) 2007-07-18
MEP46108A (en) 2011-02-10
NL300863I2 (nl) 2017-08-03
US7208489B2 (en) 2007-04-24
RS59804A (en) 2006-12-15
EA007395B3 (ru) 2018-02-28
PL391191A1 (no) 2005-07-11
MXPA04005939A (es) 2005-01-25
ECSP045201A (es) 2004-08-27
KR20060111716A (ko) 2006-10-27
HK1146048A1 (no) 2011-05-13
PE20030975A1 (es) 2003-11-12
RS51044B (sr) 2010-10-31
BR0307057A (pt) 2004-10-26
ZA200404840B (en) 2005-09-28
NO2017014I1 (no) 2017-04-19
EA200400860A1 (ru) 2004-12-30
LTPA2017013I1 (lt) 2017-05-25
BRPI0307057B8 (pt) 2021-05-25
PL220952B1 (pl) 2016-01-29
US6936612B2 (en) 2005-08-30
NZ534069A (en) 2007-03-30
AR038814A1 (es) 2005-01-26
EA007395B1 (ru) 2006-10-27
SV2004001459A (es) 2004-07-07
KR20040077759A (ko) 2004-09-06
DK1470124T3 (da) 2006-04-18
HUS1700009I1 (hu) 2017-07-28
CY1105686T1 (el) 2010-12-22
CN102295643A (zh) 2011-12-28
UA79444C2 (uk) 2007-06-25
US20050137214A1 (en) 2005-06-23
ATE314370T1 (de) 2006-01-15
AU2003237009B2 (en) 2008-10-02
MY134818A (en) 2007-12-31
CA2473026C (en) 2011-05-03
CO5700765A2 (es) 2006-11-30
SI1470124T1 (sl) 2006-04-30
CN101906104B (zh) 2013-06-05
GT200300005A (es) 2003-08-22
DE60303009T2 (de) 2006-07-13
AP1767A (en) 2007-08-13
NO20043484L (no) 2004-10-15
HRP20040660A2 (en) 2004-12-31
EP1470124A1 (en) 2004-10-27
CY2017011I1 (el) 2017-11-14
ES2251677T3 (es) 2006-05-01
KR100669578B1 (ko) 2007-01-15
FR17C1012I2 (fr) 2018-06-08
OA12755A (en) 2006-07-03
NO2017014I2 (no) 2017-04-19
NI200300008A (es) 2004-12-03
HUS1700019I1 (hu) 2017-05-29
BE2017C005I2 (no) 2022-05-17
DE60303009D1 (de) 2006-02-02
AR083686A2 (es) 2013-03-13
BR122016021801B1 (pt) 2021-02-09
TNSN04126A1 (fr) 2007-03-12
CN101906104A (zh) 2010-12-08
UY27617A1 (es) 2003-08-29
JP2005519909A (ja) 2005-07-07
PA8563701A1 (es) 2003-09-17
BRPI0307057B1 (pt) 2018-05-29
LTC1470124I2 (lt) 2019-04-25
CN102295643B (zh) 2013-12-04
PL372046A1 (en) 2005-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
USRE47739E1 (en) 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-D]pyrimidin-7-ones
ES2930198T3 (es) Inhibidores de TYK2 y usos de los mismos
AU2003237009A1 (en) 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-ones
AU2005332339B2 (en) Furanopyridine derivatives as ACK1 and Lck modulators
CA3204823A1 (en) Prmts inhibitors
US20230219946A1 (en) Pyrimidin-4(3h)-one heterocyclic compound, preparation method thereof, and pharmaceutical use thereof
AU2020407200A1 (en) Irak degraders and uses thereof
WO2015026683A1 (en) Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
CA3173761A1 (en) Treatment of respiratory diseases with amino acid compounds
CA2951971A1 (en) Pyridino[1,2-a]pyrimidone analogue used as pi3k inhibitor
CA3237760A1 (en) Fused heterocyclic compounds as pi3kalpha inhibitors
JP2016510793A (ja) 大環状ｌｒｒｋ２キナーゼ阻害剤
TWI464170B (zh) ５-酮基-５，８-二氫吡啶并［２，３-ｄ］嘧啶衍生物，其製備及其治療用途
CA3186758A1 (en) Compound having kinase inhibitory activity
US20140038991A1 (en) Protein Kinase Inhibitors
CN116615199A (zh) 作为二酰基甘油激酶抑制剂的杂环化合物及其用途
KR102352637B1 (ko) 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 또는 그 용매화물의 결정

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY LLC, US

SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: PALBOCIKLIB; REG. NO/DATE: EU/1/16/1147 20161115

Spc suppl protection certif: 2017014

Filing date: 20170419

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: PALBOCIKLIB; REG. NO/DATE: EU/1/16/1147 20161115

Spc suppl protection certif: 2017014

Filing date: 20170419

Extension date: 20280110

MK1K Patent expired
SPCS Change of name or address of the owner of a supplementary protection certificate

Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY LLC, US

Spc suppl protection certif: 2017014

SPCT Change of name or address of the representative of a supplementary protection certificate

Representative=s name: ZACCO NORWAY AS, NORGE