CN114245753A - 用于肿瘤治疗的抗her2抗体与cdk抑制剂的组合 - Google Patents

用于肿瘤治疗的抗her2抗体与cdk抑制剂的组合 Download PDF

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CN114245753A CN202180004353.7A CN202180004353A CN114245753A CN 114245753 A CN114245753 A CN 114245753A CN 202180004353 A CN202180004353 A CN 202180004353A CN 114245753 A CN114245753 A CN 114245753A
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徐俊芳
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杨静
房佳柱
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Abstract

本申请提供了药物产品，其包含：HER2抑制剂或CDK抑制剂，其中所述CDK抑制剂抑制CDK4和/或CDK6。本申请还提供了HER2抑制剂用于与CDK抑制剂组合治疗肿瘤的用途，以及它们在制备用于治疗肿瘤的药剂中的用途。本发明的组合将显著增强肿瘤抑制。

Description

用于肿瘤治疗的抗HER2抗体与CDK抑制剂的组合
背景技术
HER2属于受体酪氨酸激酶家族，导致通过AKT和mTOR进行的组成型信号传导。细胞周期蛋白D1-CDK4/6可通过诱导mTORC1抑制剂TSC2的磷酸化和失活来参与HER2信号传导。在临床前模型中，CDK4/6抑制剂显示增强的HER2活性和增强的对HER2激酶抑制剂或抗HER2抗体的敏感性。
并且在临床试验中探索双重HER2阻断加CDK4/6抑制剂对HER2阳性转移性乳腺癌(MBC)的抗肿瘤活性是迫切性而必要的。
发明内容
本申请提供了药物产品，其包含：HER2抑制剂和CDK抑制剂，其中所述CDK抑制剂抑制CDK4和/或CDK6。本申请还提供了与本申请的CDK抑制剂组合的HER2抑制剂，用于制备用于治疗有需要的受试者的癌症的药剂。本申请的HER2抑制剂与CDK抑制剂的组合将显著增强肿瘤抑制。
一方面，本申请提供了药物产品，其包含：HER2抑制剂和CDK抑制剂，其中HER2抑制剂能够与第一HER2抗原和第二HER2抗原结合，并且其中CDK抑制剂抑制CDK4和/或CDK6。
在一些实施方案中，药物产品是组合物。
在一些实施方案中，HER2是人HER2。
在一些实施方案中，第一HER2抗原包含HER2胞外结构域2(ECD2)内的表位。
在一些实施方案中，第二HER2抗原包含HER2胞外结构域2(ECD2)内的表位。
在一些实施方案中，第二HER2抗原包含HER2胞外结构域4(ECD4)内的表位。
在一些实施方案中，HER2抑制剂是双特异性抗体或其抗原结合部分。
在一些实施方案中，其抗原结合部分包括Fab、Fab’、F(ab)2、Fv片段、F(ab’)2、scFv、二-scFv和/或dAb。
在一些实施方案中，HER2抑制剂是双特异性抗体或其抗原结合部分，并且双特异性抗体或其抗原结合部分具有第一轻链和第二轻链，并且其中第一轻链和第二轻链包含相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，HER2抑制剂是双特异性抗体或其抗原结合部分，并且双特异性抗体或其抗原结合部分具有第一重链和第二重链，并且其中第一重链和第二重链能够在生理条件下或在体外蛋白质表达期间分别与轻链正确组装。
在一些实施方案中，第一轻链和第二轻链能够分别与di-scFv的重链和曲妥珠单抗的重链组装。
在一些实施方案中，第一轻链和/或第二轻链的可变区包含如SEQ ID NO:1-6所示的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第一轻链和/或第二轻链的可变区包含如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第一轻链和第二轻链分别选自帕妥珠单抗的轻链或其突变体、曲妥珠单抗的轻链或其突变体。
在一些实施方案中，第一轻链包含如SEQ ID NO:7-12中任一项所示的氨基酸序列，并且/或者第二轻链包含如SEQ ID NO:7-12中任一项所示的氨基酸序列。
在一些实施方案中，重链可变区分别是帕妥珠单抗的重链可变区和曲妥珠单抗的重链可变区。
在一些实施方案中，第一重链的可变区包含如SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列；并且第二重链的可变区包含如SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第一重链和第二重链包含恒定区，并且恒定区源自人IgG恒定区。
在一些实施方案中，重链的Fc片段序列包含如SEQ ID NO:19-49、51-52中任一项所示的序列。
在一些实施方案中，其两个重链包含如SEQ ID NO:15-18中任一项所示的序列。
在一些实施方案中，CDK4是人CDK4，并且/或者CDK6是人CDK6。
在一些实施方案中，CDK抑制剂具有式I的结构：
Figure BDA0003445727430000021
其中X是CR9或N；R1是C1-8烷基、CN、C(O)OR4或CONR5R6、5-14元杂芳基或3-14元环杂烷基；R2是C1-8烷基、C3-i4环烷基或5-14元杂芳基、并且其中R2可被C1-8alkyl或OH中的一种或多种取代；L是键、C1-8亚烷基、C(O)或C(O)NR10、并且其中L可以是被取代的或未被取代的；Y是H、R11、NR12R13、OH，或者Y是以下基团的一部分
Figure BDA0003445727430000031
其中Y是CR9或N；其中可以存在0-3个R8，并且R8是C1-8烷基、氧代、卤素，或两种或更多种R8可形成桥连烷基；W是CR9或N；R3是H、C1-8烷基、C1-8烷基R14、C3-i4环烷基、C(O)C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷基OH、C(O)NR14R15、Ci-g氰基烷基、C(O)R14、Co-8烷基C(0)C0-8烷基NR14R15、C0-8烷基C(O)OR14、NR14R15、SO2C1-8烷基、C1-8烷基C3-i4环烷基、C(O)C1-8烷基C3-i4环烷基、C1-8烷氧基，或当R3不是H时可以是被取代的或未被取代的OH。R9是H或卤素；R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地选自H、C1-8烷基、C3-H环烷基、3-14元环杂烷基、Cβ-u芳基、5-14元杂芳基、烷氧基、C(O)H、C(N)OH、C(N)OCH3、C(O)C1-3烷基、C1-8烷基NH2、C1-6烷基OH，并且其中R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12以及R13、R14和R15不为H时，可以是被取代的或未被取代的；m和n独立地是0-2；并且其中L、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12以及R13、R14和R15可被C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基、C6-14芳基、3-14元环杂烷基、OH、(O)、CN、烷氧基、卤素或NH2中的一种或多种取代。
在一些实施方案中，R是H、C1-8烷基、C3-i4环烷基、C(O)Ci-S烷基、Ci-8烷基OH、Ci-g氰基烷基、Co-8烷基C(0)C0-8烷基NR14R15、C0-8烷基C(O)OR14、NR14R15、C1-8烷基C3-i4环烷基、C(O)C1-8烷基C3-14环烷基、C0-8烷氧基、C1-8烷基R14、C1-8卤代烷基或C(O)R，其可被OH、CN、F或NH2中的一种或多种取代，并且其中R和R各自独立地选自H、C1-8烷基、C3-i4环烷基、烷氧基、C(O)C1-3烷基、C1-8烷基NH2或C1-6烷基OH。
在一些实施方案中，R是H、C1-8烷基、C3-i4环烷基、C(O)Ci-S烷基、Ci-8烷基OH、Ci-g氰基烷基、Co-8烷基C(0)C0-8烷基NR14R15、C0-8烷基C(O)OR14、NR14R15、C1-8烷基C3-i4环烷基、C(O)C1-8烷基C3-14环烷基、C0-8烷氧基、C1-8烷基R14、C1-8卤代烷基或C(O)R，其可被OH、CN、F或NH2中的一种或多种取代，并且其中R和R各自独立地选自H、C1-8烷基、C3-i4环烷基、烷氧基、C(O)C1-3烷基、C1-8烷基NH2或C1-6烷基OH。
在一些实施方案中，Y是H、OH，或者Y是以下基团的一部分
Figure BDA0003445727430000041
其中Y是N并且W是CR9或N；其中可以存在0-2个R，并且R是C1-8烷基、氧代、或两个或更多个R可形成桥连烷基。
在一些实施方案中，L是键、Ci-s亚烷基或C(O)NH或C(O)。
在一些实施方案中，R2是C3-H环烷基。
在一些实施方案中，R是环戊烷。
在一些实施方案中，R1是CN、C(O)OR4、CONR5R或5-14元杂芳基。
在一些实施方案中，R是CONR R，并且R5和R6是C1-8烷基。
在一些实施方案中，X是CR。
在一些实施方案中，一个X是N并且另一个X是CR。
在一些实施方案中，X是CR并且Y是
Figure BDA0003445727430000042
其中m和n是1，并且Y和W是N
在一些实施方案中，CDK抑制剂具有式Ia的结构：
Figure BDA0003445727430000051
R50是CONR54R55或CN；R51是可被C1-3烷基或OH取代或未被其取代的C3-H环烷基；Z是CH或N；并且V是NR56或CHR57；R54和R55独立是H、C1-3烷基、R52、R53 R56和R57独立地是H、C1-8烷基、C3-i4环烷基、C1-8卤代烷基、NR58R59、C(O)OR60、C(O)C1-8烷基、Co-8烷基C(0)C0-8烷基-NR61R62、C1-8烷氧基、C1-8烷基0R63、C(O)-5-H环杂烷基、C3-H环烷基、当不为H时其每一个可被C1-8烷基、OH或CN中的一种或多种取代；R58、R59、R60、R61、R62和R63是H或C1-8烷基。
在一些实施方案中，CDK抑制剂选自：7-环戊基-2-[5-(3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-6-腈；7-环戊基-2-{5-[4-(2-氟乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-(4-二甲基氨基-3,4,5,6-四氢-2H-[l,3']双吡啶基-6'-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；2-[5-(4-氨基甲酰基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；2-{5-[4-(2-氨基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-(2-甲氧基乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[4-(2-羟基乙基)-3,4,5,6-四氢-2H-[l,2']二吡嗪基-5'-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[5-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[5-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[5-(3-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-(3-羟基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-(吡咯烷-1-羰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-((S)-2,3-二羟基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-(5-{4-[2-(2-羟基乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-(2-羟基-l-甲基乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{6-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-(2,3-二羟基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-((R)-2,3-二羟基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-(4-二甲基氨基-3,4,5,6-四氢-2H-[l,3']双吡啶基-6'-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-腈；7-环戊基-2-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡嗪基-5'-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[5-(哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[5-(4-二甲基氨基哌啶-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-(1',2',3',4',5',6'-六氢-[3,4']双吡啶基-6-基氨基)-7H-吡咯并2,3d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[5-((S)-3-甲基哌嗪-1-基亚甲基)-吡啶-2-基氨基]-7H吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-((S)-2-羟基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-((R)-2-羟基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲基酰胺；7-环戊基-2-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-(4-甲基-戊基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[6-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-哒嗪-3-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-(2-羟基-2甲基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[5-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[5-(3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基亚甲基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[5-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-(1’-异丙基-1’,2',3',4',5',6'-六氢-[3,4']双吡啶基-6-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[(R)-4-(2-羟基乙基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[(S)-4-(2-羟基乙基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-(2-二甲基氨基乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-(2-乙基-丁基)哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；2-{5-[4-(2-环己基-乙酰基)哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-(3-环戊基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[5-(4-异丁基)哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；{4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基]-哌嗪-1-基}-乙酸甲酯；7-环戊基-2-{5-[4-(2-异丙氧基乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；{4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基]-哌嗪-1-基}-乙酸乙酯；4-(6-{7-环戊基-6-[(2-羟基乙基)甲基-氨基甲酰基]-7H-氨吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基}-吡啶-3-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯；7-环戊基-2-{5-[4-(2-甲基-丁基)哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[1’-(2-羟基乙基)-1’,2',3',4',5',6'-六氢-[3,4']双吡啶基-6-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；{4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]哌嗪-1-基}-乙酸；和2-{4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-基}-丙酸；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，CDK抑制剂具有式II的结构：
Figure BDA0003445727430000071
R1是C3-C5烷基,C3-C5环烷基或环丙基-甲基；R2和R3是H或氟，其中R2或R3中的至少一种是氟；R4是H或CH3；R5是Ci-C6烷基或-NR6R7，其中R6和R7是C1-C3烷基；Q是CH2、O、S或直接键；并且W和Y是C或N，其中W或Y中的至少一种是N并且其中当Q是O或S时，W是C或其药学可接受的盐。
在一些实施方案中，R1是异丙基、环丙基、环戊基或环丙基-甲基。
在一些实施方案中，R1是异丙基。
在一些实施方案中，R2和R3各自是氟。
在一些实施方案中，R4是H。
在一些实施方案中，R5是C1-C3烷基。
在一些实施方案中，Q是CH2或直接键。
在一些实施方案中，Q是CH2。
在一些实施方案中，Y是N。
在一些实施方案中，W是N。
在一些实施方案中，CDK抑制剂选自由以下组成的组：
Figure BDA0003445727430000081
Figure BDA0003445727430000091
Figure BDA0003445727430000101
在一些实施方案中，CDK抑制剂是
Figure BDA0003445727430000102
在一些实施方案中，CDK抑制剂具有式III的结构，
Figure BDA0003445727430000103
其中HER2抑制剂包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，第一抗原结合结构域能够与第一HER2抗原特异性结合，第二抗原结合结构域能够与第二HER2抗原特异性结合，并且第一HER2抗原和第二HER2抗原不相同；X1、X2和X3独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基烷基、CN、NO2、OR5、NR5R6、CO2R5、COR5、S(O)nR5、CONR5R6、NR5COR6、NR5SO2R6、SO2NR5R6和P(O)(OR5)(OR6)；前提条件是X1、X2和X3的至少一种必须是氢；n是选自0、1和2；R1在各所有情形下独立是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C3-C7环烷基；R2和R4各自独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8羟基烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、腈、硝基、OR5、SR5、NR5R6、N(O)R5R6、P(O)(OR5)(OR6)、(CR5R6)mNR7R8、COR5、(CR4R5)mC(O)R7、CO2R5、CONR5R6、C(O)NR5SO2R6、NR5SO2R6、C(O)NR5OR6、S(O)nR5、SO2NR5R6、P(O)(OR5)(OR6)、(CR5R6)mP(O)(OR7)(OR8)、(CR5R6)m-芳基、(CR5R6)m-杂芳基、T(CH2)mQR5,-C(O)T(CH2)mQR5、NR5C(O)T(CH2)mQR5和-CR5＝CR6C(O)R7；或者R1和R2可形成包含3-7个环成员，优选5-6个环成员的碳环基，其中多达4个可以任选地被独立地选自氧、硫和氮的杂原子替代，并且其中碳环基未被独立地选自以下基团的1、2或3个基团取代或被其取代：卤素、羟基、羟基烷基、腈、低级C1-C8烷基、低级C1-C8烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、三氟甲基、N-羟基乙酰胺、三氟甲基烷基、氨基以及单或二烷基氨基、(CH2)mC(O)NR5R6和O(CH2)mC(O)OR5,然而，前提是碳环中至少有一个碳原子，并且如果有两个或更多个环氧原子，则环氧原子彼此不相邻；T是O、S、NR7、N(O)R7、NR7R8W或CR7R8；Q是O、S、NR7、N(O)R7、NR7R8W、CO2、O(CH2)m-杂芳基、O(CH2)mS(O)nR8、(CH2)-杂芳基或包含3-7个环成员的碳环基，其中最多4个成员任选被独立选自氧、硫和氮的杂原子取代，然而，前提是在杂环中至少有一个碳原子，并且如果有两个或更多个环氧原子，则环氧原子彼此不相邻，其中碳环基是未被取代的或被独立地选自一个、两个或三组独立选自烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、三氟甲基、N-羟基乙酰胺、三氟甲基烷基、氨基以及单或二烷基氨基的一个、两个或三个基团取代；W是选自由以下组成的组的阴离子：氯化物、溴化物、三氟乙酸和三乙基胺；m选自0、1、2、3、4、5和6；R4与X1、X2和X3之一可以形成含有最多3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的芳环，并且任选地被最多4个独立地选自以基团的基团取代：卤素、羟基、羟基烷基、低级烷基、低级烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、单或二烷基氨基、N-羟基乙酰胺基、芳基、杂芳基、羧基烷基、腈、NR7SO2R8、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、C(O)OR7、C(O)NR7SO2R8、(CH2)mS(O)nR7、(CH2)m-杂芳基、O(CH2)m-杂芳基、(CH2),C(O)NR7R8、O(CH2)mC(O)OR7、(CH2)mSO2NR7R8和C(O)R7；R3是氢、芳基、C1-C8烷基、C1-C8烷基、C3-C7环烷基或C3-C7-杂环基；R5和R6各大自独立地是氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基；或者当R5和R6连接至同一个氮原子时，它们与它们所连接的氮一起形成包含3-8个环成员的杂环，其中最多4个成员可以任选地被独立选自氧、硫、S(O)、S(O)2和氮的杂原子替代，然而，前提是在杂环中至少有一个碳原子，并且如果有两个或更多个环氧原子，则环氧原子彼此不相邻，其中杂环基未被独立地选自以下的一种、两种或三种基团取代或被所述基团取代：卤素,羟基、羟基烷基、低级烷基、低级烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、腈、单或二烷基氨基、N-羟基乙酰胺基、芳基、杂芳基、羧基烷基、NR7SO2R8、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、C(O)OR7、C(O)NR7SO2R8、(CH2)mS(O)nR7、(CH2)m-杂芳基、O(CH2)m-杂芳基、(CH2)mC(O)NR7R8、O(CH2)mC(O)OR7和(CH2)SO2NR7R8；R7和R8各自独立地是氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基；或者当R7和R8连接至同一个氮原子时，它们与它们所连接的N一起形成包含3-8个环成员的杂环，其中最多4个成员任选地是独立选自氧、硫、S(O)、S(O)2和氮的杂原子，然而，前提是在杂环中至少有一个碳原子，并且如果有两个或更多个环氧原子，则环氧原子彼此不相邻，其中杂环基未被独立地选自以下的一种、两种或三种基团取代或被所述基团取代：卤素,羟基、羟基烷基、低级烷基、低级烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、腈、单或二烷基氨基、N-羟基、芳基、杂芳基、羧基烷基；及其药学上可接受的盐、酯、酰胺和前药。
在一些实施方案中，化合物具有式IV的结构：
Figure BDA0003445727430000121
其中X1、X2和X3独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基烷基、CN、NO2、OR5、NR5R6、CO2R5、COR5、S(O)nR5、CONR5R6、NR5COR6、NR5SO2R6、SO2NR5R6和P(O)(OR5)(OR6)；前提条件是X1、X2和X3中的至少一种必须是氢；n选自0、1和2；R1在每一种情况下独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C3-C7环烷基；R2和R4各自独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8羟基烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、腈、硝基、OR5、SR5、NR5R6、N(O)R5R6、P(O)(OR5)(OR6)、(CR5R6)mNR7R8、COR5、(CR4R5)mC(O)R7、CO2R5、CONR5R6、C(O)NR5SO2R6、NR5SO2R6、C(O)NR5OR6、S(O)nR5、SO2NR5R6、P(O)(OR5)(OR6)、(CR5R6)mP(O)(OR7)(OR8)、(CR5R6)m-芳基、(CR5R6)m-杂芳基、T(CH2)mQR5,-C(O)T(CH2)mQR5、NR5C(O)T(CH2)mQR5、and-CR5＝CR6C(O)R7；或者R1和R2可形成含有3-7个环成员，优选5-6个环成员的碳环基，所述环成员中最多4个环成员可以任选地被独立地选自氧、硫和氮的杂原子替代，并且其中碳环基是未取代的或被独立地选自卤素、羟基、羟基烷基、腈、低级C1-C8烷基、低级C1-C8烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、三氟甲基、N-羟基乙酰胺、三氟甲基烷基、氨基以及单或二烷基氨基、(CH2)mC(O)NR5R6和O(CH2)mC(O)OR5的一个或两个或三个基团取代，然而，前提是碳环中至少有一个碳原子，并且如果有两个或更多个环氧原子，则环氧原子彼此不相邻；T是O、S、NR7、N(O)R7、NR7R8W或CR7R8；Q是O、S、NR7、N(O)R7、NR7R8W、CO2、O(CH2)m-杂芳基、O(CH2)mS(O)nR8、(CH2)-杂芳基或含有3-7个环成员的碳环基、其中最多4个成员任选被独立选自氧、硫和氮的杂原子取代，然而，前提是在杂环中至少有一个碳原子，并且如果有两个或更多个环氧原子，则环氧原子彼此不相邻，其中碳环基是未被取代的或被独立地选自烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、三氟甲基、N-羟基乙酰胺、三氟甲基烷基、氨基和单或二烷基氨基的一个、两个或三个基团取代；W是选自由以下组成的组的阴离子：氯化物、溴化物、三氟乙酸和三乙基胺；m选自0、1、2、3、4、5和6；R4与X1、X2和X3之一可以形成含有最多3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的芳环，并且任选地被最多4个独立地选自以基团的基团取代：卤素、羟基、羟基烷基、低级烷基、低级烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、单或二烷基氨基、N-羟基乙酰胺基、芳基、杂芳基、羧基烷基、腈、NR7SO2R8、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、C(O)OR7、C(O)NR7SO2R8、(CH2)mS(O)nR7、(CH2)m-杂芳基、O(CH2)m-杂芳基、(CH2),C(O)NR7R8、O(CH2)mC(O)OR7、(CH2)mSO2NR7R8和C(O)R7；R3是氢、芳基、C1-C8烷基、C1-C8烷基、C3-C7环烷基或C3-C7-杂环基；R5和R6各自独立地是氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基；或者当R5和R6连接至同一氮原子时，它们与它们所连接的氮一起形成包含3-8个环成员的杂环，其中最多4个成员可以任选地被独立选自氧、硫、S(O)、S(O)2和氮的杂原子替代，然而，前提是在杂环中至少有一个碳原子，并且如果有两个或更多个环氧原子，则环氧原子彼此不相邻，其中杂环基未被独立地选自以下的一种、两种或三种基团取代或被所述基团取代：卤素,羟基、羟基烷基、低级烷基、低级烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、腈、单或二烷基氨基、N-羟基乙酰胺基、芳基、杂芳基、羧基烷基、NR7SO2R8、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、C(O)OR7、C(O)NR7SO2R8、(CH2)mS(O)nR7、(CH2)m-杂芳基、O(CH2)m-杂芳基、(CH2)mC(O)NR7R8、O(CH2)mC(O)OR7和(CH2)SO2NR7R8；R7和R8各自独立地是氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基；或者当R7和R8连接至同一个氮原子时，它们与它们所连接的氮一起可形成包含3-8个环成员的杂环，其中最多4个成员可以任选地被独立选自氧、硫、S(O)、S(O)2和氮的杂原子替代，然而，前提是在杂环中至少有一个碳原子，并且如果有两个或更多个环氧原子，则环氧原子彼此不相邻，其中杂环基未被独立地选自以下的一种、两种或三种基团取代或被所述基团取代：卤素,羟基、羟基烷基、低级烷基、低级烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、腈、单或二烷基氨基、N-羟基乙酰胺基、芳基、杂芳基、羧基烷基；及其药学上可接受的盐、酯、酰胺和前药。
在一些实施方案中，R3是环戊基。
在一些实施方案中，R1是烷基。
在一些实施方案中，R1是甲基。
在一些实施方案中，R2是(CO)CH3。
在一些实施方案中，化合物选自由以下组成的组：8-环戊基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、8-环戊基-6-乙基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、8-环戊基-7-氧代-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸-乙酯氢氯化物、6-氨基-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、6-溴代-8-环戊基-2-[5-((R)-1-甲基-1-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、6-溴代-8-环己基-2-(吡啶-2-基-氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-{5-[双-(2-甲氧基乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-6-溴代-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-{5-[双-(2-甲氧基乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-[6-(8-环戊基-6-碘代-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,8-环戊基-6-碘代-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-{6-[8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙氧基)-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙氧基)-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-{5-[双-(2-甲氧基乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-6-溴代-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-{5-[双-(2-甲氧基乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-[6-(8异丙基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,8-异丙基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-[6-(8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-[6-(8-环己基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,8-环己基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-[6-(8-环丙基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,8-环丙基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-(吡啶-2,6-基二氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、(1-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯,6-乙酰基-8-环戊基-2-(4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3′]双吡啶基-6′-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-[6-(6-溴代-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯,6-溴代-8-环戊基-2-(5-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-[1,4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯,6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]pyriminin-7-酮、4-[6-(8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-[6-(6-溴代-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-2,2-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,6-溴代-8-环戊基-2-[5-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3d]嘧啶-7-酮、4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-2,2-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,4-[6-(6-溴代-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-2,6-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,6-溴代-8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-2,6-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,3′]双吡啶基-6′-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-2-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,3′]双吡啶基-6′-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,3′]双吡啶基-6′-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-{6-[8-环戊基-6-(2-乙氧基乙基)-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,8-环戊基-6-(2-乙氧基乙基)-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-{6-[8-环戊基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,8-环戊基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-[6-(8-环戊基-6-乙氧基甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,8-环戊基-6-乙氧基甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-[6-(8-环戊基-6-甲氧基甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,8-环戊基-6-甲氧基甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙氧基甲基-2-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,3′]双吡啶基-6′-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙氧基甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、[8-环戊基-7-氧代-2-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,3′]双吡啶基-6′-基氨基)-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基甲基]-氨基甲酸苄酯,8-环戊基-2-[5-(2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨基]-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-6-丙酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-氟-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、8-环戊基-6-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、8-环戊基-6-异丁氧基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、6-苄基-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、8-环戊基-6-羟基甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、2-[5-(4-叔-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯、6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-溴代-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-{5-[3-(1-氨基-1-甲基乙基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-2-基氨基}-6-溴代-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、1-[6-(6-溴代-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-羧酸、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(3-乙基氨基-嘧啶-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-{5-[3-(1-氨基-1-甲基乙基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、1-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-羧酸、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-乙基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-2-[5-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-乙基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-6-乙基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙基-2-[5-(3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-{5-[3-(1-氨基-1-甲基乙基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-6-乙基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、1-[6-(8-环戊基-6-乙基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-羧酸、8-环戊基-2-[5-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-吡啶-2-基氨基]-6-乙基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-苄基-8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-苄基-8-环戊基-2-[5-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-苄基-8-环戊基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-苄基-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-苄基-8-环戊基-2-[5-(3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-苄基-8-环戊基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-{5-[3-(1-氨基-1-甲基乙基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-2-基氨基}-6-苄基-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、1-[6-(6-苄基-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-羧酸、6-苄基-8-环戊基-2-[5-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-羟基甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-2-[5-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-羟基甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-羟基甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-6-羟基甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-2-[5-(3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-羟基甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-羟基甲基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-{5-[3-(1-氨基-1-甲基乙基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-6-羟基甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、1-[6-(8-环戊基-6-羟基甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-羧酸、8-环戊基-2-[5-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-吡啶-2-基氨基]-6-羟基甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-氨基-8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-氨基-8-环戊基-2-[5-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-氨基-8-环戊基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3d]嘧啶-7-酮、6-氨基-2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-氨基-8-环戊基-2-[5-(3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-氨基-8-环戊基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-81H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-氨基-2-{5-[3-(1-氨基-1-甲基乙基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、1-[6-(6-氨基-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-羧酸、6-氨基-8-环戊基-2-[5-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,3′]双吡啶基-6′-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-(5-二乙基氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-{5-[双-(2-羟基乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-6-溴代-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-{5-[双-(2-甲氧基乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-6-溴代-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(2-氨基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-6-溴代-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-溴代-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-乙酰胺、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-(6-甲基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,3′]双吡啶基-6′-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-(5-二乙基氨基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-{5-[双-(2-羟基乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-6-溴代-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(2-氨基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-6-溴代-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-溴代-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-乙酰胺、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-(6-甲基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,3′]双吡啶基-6′-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-二乙基氨基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-{5-[双-(2-羟基乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-[5-(2-氨基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-乙酰胺、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(6-甲基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,3′]双吡啶基-6′-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-二乙基氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-{5-[双-(2-羟基乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-{5-[双-(2-甲氧基乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-[5-(2-氨基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-乙酰胺、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-(6-甲基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-6-溴代-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(5-氮杂
Figure BDA0003445727430000201
-1-基-吡啶-2-基氨基)-6-溴代-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-溴代-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-乙酰胺、6-溴代-8-环戊基-2-(5--苯基氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(4-氟-苄基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-溴代-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-甲烷磺酰胺、6-溴代-8-环戊基-2-(5-甲烷磺酰基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-磺酰胺、6-乙-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-氨基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-氨基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-氨基-2-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-氨基-2-(5-氮杂
Figure BDA0003445727430000211
-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-氨基-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-乙酰胺、6-氨基-8-环戊基-2-(5--苯基氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-氨基-8-环戊基-2-[5-(4-氟-苄基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-氨基-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-甲烷磺酰胺,6-氨基-8-环戊基-2-(5-甲烷磺酰基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-氨基-8-环戊基-2-磺酰胺、6-乙-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-(5-氮杂
Figure BDA0003445727430000212
-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-乙酰胺、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5--苯基氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(4-氟-苄基氨基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-甲烷磺酰胺、6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-甲烷磺酰基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-磺酰胺、6-乙-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-苄基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-苄基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-27yl氨基)-6-苄基-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(5-氮杂
Figure BDA0003445727430000213
-1-基-吡啶-2-基氨基)-6-苄基-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-苄基-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-乙酰胺、6-苄基-8-环戊基-2-(5--苯基氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-苄基-8-环戊基-2-[5-(4-氟-苄基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-苄基-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-甲烷磺酰胺、6-苄基-8-环戊基-2-(5-甲烷磺酰基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-苄基-8-环戊基-2-磺酰胺、6-乙-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-羟基甲基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-羟基甲基-2-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-6-羟基甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(5-氮杂
Figure BDA0003445727430000221
-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-6-羟基甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(8-环戊基-6-羟基甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-乙酰胺、8-环戊基-6-羟基甲基-2-(5--苯基氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-2-[5-(4-氟-苄基氨基)-吡啶-2-基氨基]-6-羟基甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(8-环戊基-6-羟基甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-甲烷磺酰胺、8-环戊基-6-羟基甲基-2-(5-甲烷磺酰基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-羟基甲基-2-磺酰胺、6-乙-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙基-2-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-6-乙基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(5-氮杂
Figure BDA0003445727430000222
-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-6-乙基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(8-环戊基-6-乙基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-乙酰胺、8-环戊基-6-乙基-2-(5--苯基氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙基-2-[5-(4-氟-苄基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(8-环戊基-6-乙基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-甲烷磺酰胺、8-环戊基-6-乙基-2-(5-甲烷磺酰基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙基-2-磺酰胺、6-乙-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-溴代-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-溴代-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙基-2-[5-(哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-乙基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-6-乙基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(吗啉-4-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-6-溴代-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(吗啉-4-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-6-溴代-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙基-2-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙基-2-[5-(吗啉-4-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-6-乙基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-6-乙基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(吗啉-4-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮和6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-([1,6]萘啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(1,1-二氧代-116-硫代吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-羟基甲基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-(3-氯-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-[6-乙酰基-5-甲基-7-氧代-2-(吡啶-2-基氨基)-7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-基]-环己烷羧酸、4-[6-乙酰基-2-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-基]-环己烷羧酸、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(8-环戊基-6-乙基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-3-哌嗪-1-基-吡啶-2-羧酸、2-(6-乙酰基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-6-乙基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、3-{2-[6-(8-环戊基-6-乙基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基氧基)-乙氧基}-丙酸、[6-(8-环戊基-6-乙基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基氧基)-乙酸、8-环戊基-2-(5-{2-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙氧基]-乙氧基}-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-苯磺酰-丙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙基-2-{5-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-吡啶-2-基氨基}-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-2-(5-{[3-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-甲基-氨基}-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-2-{5-[(3-咪唑-1-基-丙基)-甲基-氨基]-吡啶-2-基氨基}-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-5-甲基-2-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-8-哌啶-4-基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮和6-乙酰基-2-[5-(3,4-二羟基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-甲氧基甲基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。
在一些实施方案中，所述化合物选自由以下组成的组：
8-环戊基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、8-环戊基-6-乙基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、8-环戊基-7-氧代-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸-乙酯氢氯化物、6-氨基-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、6-溴代-8-环戊基-2-[5-((R)-甲基-1-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、6-溴代-8-环己基-2-(吡啶-2-基-氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-氟-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、8-环戊基-6-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、8-环戊基-6-异丁氧基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、6-苄基-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、8-环戊基-6-羟基甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、2-[5-(4-叔-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯、6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮和6-溴代-8-环戊基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。
在一些实施方案中，化合物是6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。
在一些实施方案中，药物产品还包含氟维司群。
在一些实施方案中，HER2和CDK抑制剂在组合物中不互相混合。
在一些实施方案中，HER2、CDK抑制剂和氟维司群在组合物中不相互混合。
另一方面，本申请提供了本申请的HER2抑制剂，其用于与本申请的CDK抑制剂组合预防、缓解或治疗肿瘤或抑制肿瘤生长。
另一方面，本申请提供了与本申请的CDK抑制剂组合的本申请的HER2在制备用于预防、缓解或治疗有需要的受试者的肿瘤或抑制肿瘤生长的药剂中的用途。
另一方面，本申请提供了预防、缓解或治疗有需要的受试者的肿瘤或抑制肿瘤生长的方法，其包括：向受试者施用本申请的HER2抑制剂与本申请的CDK抑制剂的组合。
另一方面，本申请提供了预防、缓解或治疗有需要的受试者的肿瘤或抑制肿瘤生长的方法，其包括：向受试者施用本申请的组合物。
在一些实施方案中，肿瘤包括实体瘤。
在一些实施方案中，肿瘤包括转移性肿瘤、早期肿瘤和/或局部晚期肿瘤。
在一些实施方案中，肿瘤包括HER2阳性肿瘤和/或HER2低表达肿瘤。
在一些实施方案中，肿瘤包括乳腺癌和/或胃癌。
在一些实施方案中，乳腺癌包括HER2阳性乳腺癌和/或HER2低表达乳腺癌。
在一些实施方案中，肿瘤是HR阴性或HR阳性乳腺癌。
在一些实施方案中，乳腺癌包括早期乳腺癌、局部晚期乳腺癌和/或转移性乳腺癌；并且/或者胃癌包括早期胃癌、局部晚期胃癌和/或转移性胃癌。
在一些实施方案中，肿瘤选自由以下癌症组成的组：乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、食道癌、胃癌、皮肤癌、肺癌、骨癌、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、胆道癌、口腔和咽癌(口腔)、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小肠癌、结直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、腺癌、腺癌、腺瘤、腺癌、滤泡状癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、肾细胞癌、骨髓疾病、淋巴病症、霍奇金病、毛细胞瘤和白血病。
在一些实施方案中，HER2抑制剂被配制用于静脉内注射。
在一些实施方案中，以约1mg/kg至约30mg/kg的剂量向有需要的受试者施用HER2抑制剂。
在一些实施方案中，每两周一次向有需要的受试者施用HER2抑制剂。
在一些实施方案中，CDK抑制剂被配制用于口服。
在一些实施方案中，以约10mg/kg至约50mg/kg的剂量向有需要的受试者施用CDK抑制剂。
在一些实施方案中，每天向有需要的受试者施用CDK抑制剂，持续三周。
在一些实施方案中，所述方法还包括向受试者施用有效量的氟维司群。
在一些实施方案中，药物产品中的氟维司群被配制用于肌内注射。
在一些实施方案中，以约400mg至约600mg的剂量向有需要的受试者施用药物产品中的氟维司群。
在一些实施方案中，在周期1的第1天和第15天，然后在每个随后的28天周期的第1天向有需要的受试者施用药物产品中的氟维司群。
在一些实施方案中，受试者对HER2相关肿瘤的常规疗法无反应。
在一些实施方案中，HER2相关肿瘤的常规疗法包括施用HER2-ADC、MBC激素、紫杉烷、吡咯替尼、奈拉替尼、图卡替尼、曲妥珠单抗和/或帕妥珠单抗。
在一些实施方案中HER2相关肿瘤的常规疗法包括施用多西他赛、卡培他滨和/或拉帕替尼。
根据下列详细描述，本申请的其它方面和有利方面对于本领域技术人员将变得显而易见，其中仅显示和描述了本申请的说明性实施方案。如将认识到的，本申请能够具有其它和不同的实施方案，并且其几个细节能够在各种明显的方面进行修改，所有这些都不脱离本公开。因此，附图和描述本质上被认为是说明性的，而不是限制性的。
通过引用并入
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同每个单独出版物、专利和专利申请具体地和单独地表示为如此通过引用并入。
附图说明
在所附权利要求中具体阐述了本发明的新颖特征。通过参考以下详细描述和附图(在本文中也是“图(figure)”和“图(FIG.)”)，将获得对本发明的特征和有利方面的更好理解，所述详细描述阐述了其中采用本发明原理的说明性实施方案，其中：
图1举例说明了实施例1和2中描述的研究的研究设计的示意图，其中HBI代表本申请的HER2抑制剂。
图2举例说明了在本申请的药物产品治疗后HCC1954 XENO模型中的肿瘤体积，其中HBI代表本申请的HER2抑制剂。
图3举例说明了在本申请的药物产品治疗后，HCC1954 XENO模型中的ER、PR、EGFR和HER2生物标志物。
图4举例说明了在本申请的药物产品治疗后，MCF-7XENO模型中的肿瘤体积，其中HBI代表本申请的HER2抑制剂。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本申请发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所公开的内容容易地了解本申请发明的其他优点及效果。
虽然本文已经显示和描述了本发明的各种实施方案，但对于本领域技术人员来说，显然此类实施方案仅仅是作为实例提供的。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员可以想到许多变化、改变和替换。应当理解，可以采用本文描述的本发明的实施方案的各种替代方案。
在本申请中，如本文中所用，术语“HER2”通常指属于表皮生长因子受体家族的I型跨膜蛋白质，也称为c-erbB2、ErbB2或Neu。在本申请的上下文中，术语“HER2”还涵盖HER2的同源物、变体和同种型，包括剪接同种型。术语“HER2”还涵盖具有HER2同源物、变体和同种型中的一种或多种的序列以及该序列的片段的蛋白质，条件是变体蛋白质(包括同种型)、同源蛋白质和/或片段被一种或多种HER2特异性抗体(诸如提供帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和Margetuximab)识别。HER2可以是人HER2。人HER2基因定位于染色体位置17q12，HER2基因的基因组序列可在GenBank NG-007503.1中找到。在人中，有五种HER2同种型：A、B、C、D和E；术语“HER2”在本文中用来统称所有HER2同种型。
在本申请中，如本文中所用，术语“抗体”通常指免疫球蛋白或其片段或衍生物，并且涵盖包含抗原结合位点的任何多肽，无论其是在体外还是体内产生的。该术语包括但不限于多克隆抗体、单克隆抗体、单特异性抗体、多特异性抗体、非特异性抗体、人源化抗体、单链抗体、嵌合抗体、合成抗体、重组抗体、杂交抗体、突变抗体和嫁接抗体。除非术语“完整的”另有修饰，否则如在“完整抗体”中，为了本公开的目的，术语“抗体”还包括抗体片段，诸如Fab、F(ab’)2、Fv、scFv、Fd、dAb和其它保留抗原结合功能，即特异性结合例如HER2的能力的抗体片段。典型地，此类片段将包含抗原结合结构域。
在本申请中，抗体的术语“抗原结合部分”是指全长抗体的一个或多个部分，抗原结合部分保持与所述抗体所结合的抗原相同的抗原(诸如HER2)结合的能力，并与全长抗体竞争与抗原的特异性结合。一般参考Fundamental Immunology，第7章(Paul,W.编辑，第II版，Raven Press,N.Y.(1989)，其出于所有目的通过引用整体并入本文。抗原结合部分可使用重组DNA技术或通过全长抗体的酶促或化学断裂产生。在一些情况下，抗原结合部分包括多肽，诸如Fab、Fab′、F(ab′)2、Fd、Fv、dAb、互补决定区(CDR)片段、单链抗体(诸如scFv)、嵌合抗体和双抗体，并且其至少包含足以赋予多肽特异性抗原结合能力的抗体的一部分。抗体的抗原结合部分(诸如上述抗体片段)可使用本领域技术人员已知的常规技术(诸如重组DNA技术或酶促或化学裂解过程)从给定的抗体获得，并在与筛选全长抗体的方法相同的方法中筛选其特异性。
在本申请中，如本文中所用，术语抗体的“可变区”或“可变结构域”通常指抗体的重链或轻链的氨基-末端结构域。重链和轻链的可变结构域可以分别称为“VH”和“VL”。这些结构域通常是抗体的变化最大的部分(相对于同类的其它抗体)，并且包含抗原结合位点。
在本申请中，术语“双特异性抗体”是指能够分别与两种不同抗原或其抗原表位结合的抗体。例如，双特异性抗体可以包含至少一种类型的轻链或其片段，以及至少一种类型的重链或其片段。例如，双特异性抗体可以包含一条轻链或其片段，所述轻链或其片段可与第一抗原或其抗原表位和第二抗原或其抗原表位两者特异性结合。例如，双特异性抗体可以包含两条重链或其片段，所述两条重链或其片段分别与第一抗原或其抗原表位和第二抗原或其抗原表位结合。例如，第一抗原或其抗原表位和第二抗原或其抗原表位可以是两种不同的HER2抗原。
在本申请中，如本文中所用，术语“抗原”通常指由抗体和/或B细胞抗原受体特异性结合的结构。抗原可通过与匹配抗原分子结构的抗体相互作用来诱导免疫系统反应。在一个实施方案中，抗原可以是HER2。例如，HER2的胞外结构域(例如ECD2和/或ECD4)。Theepitope of the pertuzumab may refer to Discovery of epitopes for targetingthe human epidermal growth factor receptor 2(HER2)with antibodies,MolOncol.2009Jun；3(3):238–247；The epitope of the trastuzumab may refer toMatching of trastuzumab(Herceptin)epitope mimics onto the surface of Her-2/neu--a new method of epitope definition,Mol Immunol.2005May；42(9):1121-4。
在本申请中，如本文中所用，术语“CDK抑制剂”通常指细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的抑制剂。CDK可参与调节神经细胞的转录、mRNA加工和分化。在各种CDK中，CDK4和/或CDK6具有许多抑制剂，诸如palbociclib(针对CDK4和CDK6)、黄酮吡醇(阿伏西地)(针对CDK 1、2、4、6、7和9)、氨基噻唑类(针对CDK4)、苯并咔唑类(针对CDK4)和嘧啶类(针对CDK4)。
在本申请中，如本文中所用，术语“Ribociclib”通常指是指细胞周期蛋白D1/CDK4和CDK6的抑制剂，并且用于治疗某些类型的乳腺癌。其是由ovartis和AstexPharmaceuticals开发的，商品名是Kisqali。Ribociclib具有以下结构(C23H30N8O)，其CAS编号是1211441-98-3。
Figure BDA0003445727430000291
在本申请中，如本文中所用，术语“阿贝马西利布”通常指对CDK4和CDK6具有选择性的CDK抑制剂，并且用于治疗晚期或转移性乳腺癌。其是由Eli Lilly开发的，商品名为Verzenio或Verzenios。阿贝马西利布具有以下结构(C27H32F2N8)，其CAS编号是1231929-97-7。
Figure BDA0003445727430000292
在本申请中，如本文中所用，术语“palbociclib”通常指口服活性物质吡啶并嘧啶，其为首创新药化合物，是细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6的强效且高选择性的可逆抑制剂。palbociclib是也叫Ibrance、Palbonix或PD-0332991。该化合物通过阻止细胞周期从G1进入S期的进行来阻止细胞脱氧核糖核酸(DNA)的合成。palbociclib具有以下结构(C24H29N7O2)，其CAS编号是571190-30-2。其最初于2015年3月被FDA批准用于治疗HR阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌。
Figure BDA0003445727430000293
在本申请中，如本文中所用，术语“氟维司群”通常指结合并降解内分泌受体(ER)的强效抗雌激素药物。氟维司群是目前适用于治疗患有转移性HR阳性乳腺癌的绝经后妇女。氟维司群具有以下结构(C32H47F5O3S)，其CAS编号是129453-61-8。
Figure BDA0003445727430000301
在本申请中，如本文中所用，术语“乳腺癌”通常指从乳腺组织发展而来的癌症。乳腺癌细胞可以具有或可以不具有三种重要的受体：雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和HER2。
在本申请中，如本文中所用，术语“HER2阳性”或“HER2阳性”通常指包含在其细胞表面存在HER2蛋白的细胞的肿瘤。HER2蛋白可以例如通过基因扩增过表达。过表达HER2的实体瘤可以根据每个细胞表达的HER2分子的拷贝数通过免疫组织化学评分来分级，并且可以通过生物化学来测定(参考Hudziak等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA84:7159-7163[1987])。例如，HER2阳性实体瘤可以包括HER-2阳性乳腺癌。HER-2阳性乳腺癌的雌激素受体测试可以呈阳性，并且可以是HER2非扩增性浸润性乳腺癌。HER2阳性的乳腺癌可以是晚期的。HER2阳性的乳腺癌可以是转移性的。
在本申请中，术语“HER2低表达”是指包含表达极低水平HER2的细胞的肿瘤。HER2低表达可以是指测试IHC 1+或2+和FISH-的HER2阴性肿瘤。HER2的表达水平可通过免疫组织化学或FISH来测量。例如，HER2水平低的组可能更可能是更高等级的EGFR阳性和ER/HER3/HER4阴性。
在本申请中，术语“实体瘤”是指通常不包含液体区域的异常组织块。实体瘤可能是恶性的，也可能属于癌症。不同类型的实体瘤以形成它们的细胞类型命名。例如，实体瘤可包括乳腺癌。
在本申请中，术语“转移性”是指从其起源部位扩散到身体另一部分的肿瘤。对于多种类型的肿瘤，其也可称为IV(4)期肿瘤。当肿瘤细胞脱离主体肿瘤并进入血流或淋巴系统时，转移性肿瘤可以发展。例如，扩散到肺部的乳腺癌可能被称为转移性乳腺癌。
在本申请中，术语“早期肿瘤”是指尚未深入生长至附近组织中的肿瘤。早期肿瘤可被称为早期癌症，并且/或者可被称为I(1)期肿瘤。早期肿瘤可能尚未扩散到远处。
在本申请中，术语“局部晚期肿瘤”是指已经在其开始生长的身体部位外生长但尚未扩散到身体其它部位的肿瘤。例如，局部晚期乳腺癌可以是以不存在远处转移的最晚期乳腺肿瘤为特征的乳腺癌的亚组。
在本申请中，如本文中所用，术语“治疗”通常是指试图改变被治疗个体的自然病程的临床干预，并且可以出于预防而进行或者在临床病理过程中进行。治疗的理想效果还可包括预防疾病的发生或复发、减轻症状、减轻疾病的任何直接或间接病理后果、预防转移、降低疾病进展速度、改善或减轻疾病状态以及缓解或改善预后。例如，HER2抑制剂可用于延缓疾病的发展或减缓疾病的进展。
在本申请中，如本文中所用，术语“预防”通常指延迟疾病或病症的此类损伤、作用或症状的发作、阻碍其进展、阻碍其出现、防止、抑制或消除其出现或降低其发生率。
在本申请中，如本文中所用，术语“缓解”通常指籍以使病症的体征或症状的严重性降低的过程。缓解可包括缓解但不消除疾病或病症的体征或症状。
在本申请中，如本文中所用，术语“受试者”通常指动物，例如人。例如，受试者可以包括“非人动物”，其可包括哺乳动物，诸如大鼠、小鼠、兔子、绵羊、猫、狗、牛、猪和非人灵长类动物。
在本申请中，如本文中所用，术语“HER2相关肿瘤的常规疗法”通常指施用任何阻断HER2相关肿瘤生长的物质或药物。HER2相关肿瘤的常规治疗可以干扰负责HER2相关(例如H，ER2阳性和/或HER2低表达)肿瘤细胞增殖和存活的特定分子的功能。HER2相关肿瘤的常规疗法可包括任何被批准的专用于治疗HER2相关肿瘤(例如，HER2相关肿瘤可以是实体肿瘤，例如，HER2相关肿瘤可以处于任何阶段)的药物。HER2相关肿瘤的常规疗法可以包括一线和/或二线批准的用于治疗HER2相关肿瘤的药物(例如，可以已被批准用于治疗HER2阳性乳腺癌)。HER2相关肿瘤的常规疗法可包括任何批准的适用于治疗HER2相关肿瘤的药物，包括用于通用肿瘤治疗例如化学疗法的药物。
在本申请中，如本文中所用，术语“HR”通常指激素受体。在乳腺癌中，HR阳性(HR+)可以代表表达激素受体，而HR阴性(HR-)可以代表不表达激素受体。激素受体可以包括雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)。
在本申请中，如本文中所用，术语“曲妥珠单抗”通常指用于治疗乳腺癌和胃癌的完整的人HER2单克隆抗体。其品牌名称可以是赫赛汀、Herzuma或Ogivri。曲妥珠单抗可专门用于呈HER2受体阳性的癌症。
在本申请中，如本文中所用，术语“MBC激素”通常指用于治疗乳腺癌的激素疗法。在一些实施方案中，所述激素疗法可以阻止激素(例如雌激素或孕酮)附着至乳腺癌细胞中的受体。例如，所述激素疗法可包括施用他莫昔芬和/或托瑞米芬。
在本申请中，如本文中所用，术语“紫杉烷”通常指一类二萜类。紫杉烷也可用于治疗转移性乳腺癌。紫杉烷的CAS编号可以是1605-68-1。紫杉烷可以具有下式：
Figure BDA0003445727430000321
在本申请中，如本文中所用，术语“HER2-ADC”通常指HER2靶向抗体药物缀合物，并且能够与肿瘤细胞表面上的HER2结合。例如，HER2-ADC可包含曲妥珠单抗恩坦辛(T-DM1)，其可适用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。例如，HER2-ADC可包含曲妥珠单抗deruxtecan(Ds-8201a)，其可适用于治疗患有不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌的成年患者。例如，HER2-ADC可以包含SYD985，其中曲妥珠单抗通过可裂解的接头与多卡米星前药seco-多卡米星-羟基苯甲酰胺-氮杂吲哚或seco-DUBA连接。
在本申请中，如本文中所用，术语“吡咯替尼”通常指不可逆的双泛-ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂。吡咯替尼可以针对EGFR、HER2和HER4。吡咯替尼可用于治疗HER2阳性晚期实体瘤。吡咯替尼外消旋物是吡咯替尼的外消旋物，吡咯替尼外消旋物是具有下式的化合物：
Figure BDA0003445727430000322
在本申请中，如本文中所用，术语“奈拉替尼”通常指酪氨酸激酶抑制剂。奈拉替尼可用于患有早期激素受体阳性HER2过表达/扩增性乳腺癌的成年人的扩展辅助治疗。奈拉替尼是具有下式的化合物：
Figure BDA0003445727430000323
在本申请中，如本文中所用，术语“图卡替尼”通常指HER2的小分子抑制剂。图卡替尼可用于晚期不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌。图卡替尼是具有下式的化合物：
Figure BDA0003445727430000331
在本申请中，如本文中所用，术语“帕妥珠单抗”通常指用于治疗HER2阳性乳腺癌的单克隆抗体。帕妥珠单抗
Figure BDA0003445727430000334
的可变轻链和可变重链的氨基酸序列可参考WO2006033700A2。
在本申请中，如本文中所用，术语“曲妥珠单抗”通常是指干扰HER2/neu受体的单克隆抗体(商品名：Herclon，赫塞汀)(Hudis,2007,N.Engl.J.Med.3577(1):39-51)。
在本申请中，如本文中所用，术语“多西他赛”通常是指
Figure BDA0003445727430000335
的活性成分或要么
Figure BDA0003445727430000336
本身。多西他赛是具有下式的化合物：
Figure BDA0003445727430000332
在本申请中，如本文中所用，术语“卡培他滨”通常指化学治疗剂，其是在组织中转化为5-FU的前药。卡培他滨的化学名称是[l-(3,4-二羟基-5-甲基四氢呋喃-2-基)-5-氟-2-氧代-1H-嘧啶-4-基]氨基甲酸戊酯。
在本申请中，如本文中所用，术语“拉帕替尼”通常指用于乳腺癌和其它实体瘤的口服活性药物。其是双重酪氨酸激酶抑制剂，其可阻断HER2/neu和表皮生长因子受体(EGFR)途径。其作为这两种受体的双重可逆TKI起作用，从而阻断下游MAPK/Erk1/2和PI3K/AKT途径。拉帕替尼是具有下式的化合物：
Figure BDA0003445727430000333
在本申请中，术语“有效量”的本申请化合物，通常是指本发明的化合物引发受试者的生物或医学反应，例如酶的还原或抑制或蛋白质活性或改善症状，缓解疾患，减缓或延缓疾病进展或预防疾病等。
在本申请中，如本文中所用，术语“一个/种(a)”通常不意味着限制为单数。在某些实施方案中，术语“一个/种(a)”可以指复数形式。如贯穿本公开所使用的，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个/种(a)”、“一个/种(an)”和“该(the)”包括复数指代物。
在本申请中，如本文中所用，术语“约”通常指在本领域正常公差范围内的变化，通常指在所述值的10％以内，诸如在9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％或0.01％以内。除非上下文另有说明，否则本文提供的所有数值都用术语“约”修饰。
药物产品
一方面，本申请提供了药物产品，其包含：HER2抑制剂和CDK抑制剂，其中所述HER2抑制剂能够与第一HER2抗原和第二HER2抗原结合，并且其中所述CDK抑制剂抑制CDK4和/或CDK6。
例如，药物产品可以是组合物。
例如，HER2可以是人HER2。
例如，第一HER2抗原可包含HER2胞外结构域2(ECD2)内的表位。
例如，第二HER2抗原可包含HER2胞外结构域2(ECD2)内的表位。
例如，第二HER2抗原可包含HER2胞外结构域4(ECD4)内的表位。
例如，HER2抑制剂可以是双特异性抗体或其抗原结合部分。
例如，其抗原结合部分可包括Fab、Fab’、F(ab)2、Fv片段、F(ab’)2、Fv片段、二-scFv和/或dAb。
例如，HER2抑制剂可以是双特异性抗体或其抗原结合部分，并且双特异性抗体或其抗原结合部分可具有第一轻链和第二轻链，并且其中第一轻链和第二轻链包含相同的氨基酸序列。
例如，HER2抑制剂可以是双特异性抗体或其抗原结合部分，并且双特异性抗体或其抗原结合部分可具有第一重链和第二重链，并且其中第一重链和第二重链能够在生理条件下或者在体外蛋白质表达期间分别与轻链正确组装。
例如，the HER2抑制剂可以是双特异性抗体或其抗原结合部分，并且双特异性抗体或其抗原结合部分可具有第一轻链和第二轻链，并且第一轻链和第二轻链可以包含相同的氨基酸序列。例如，由于第一轻链和第二轻链包含相同的氨基酸序列，因此双特异性抗体或其抗原结合部分可具有共同的轻链。
例如，共同的轻链可通过工程从两种不同的原始单克隆抗体获得，所述两种单克隆抗体可以能够分别与人HER2的不同表位结合。在一些情况下，共同的轻链可以来源于两种原始单克隆抗体中任一种的轻链。在一些情况下，共同的轻链可以基于两种原始单克隆抗体中任一种的轻链进行修饰。
例如，修饰可包括两种原始单克隆抗体中任一种的轻链氨基酸序列的至少一个氨基酸位置处的插入、缺失和/或取代。在一些情况下，修饰的目的是保持双特异性抗体或其抗原结合部分与相应表位之间的亲和力。
在本申请中，双特异性抗体或其抗原结合部分的轻链恒定区可以是κ型或λ型；κ型轻链恒定区可包含各种同种异型，诸如Km1、Km2和Km3；λ型轻链恒定区可包括各种同种异型，诸如CL1、CL2、CL3、CL6和CL7。
在本申请中，HER2抑制剂可以是双特异性抗体或其抗原结合部分，并且双特异性抗体或其抗原结合部分可具有第一重链和第二重链。
在本申请中，第一重链和第二重链能够在生理条件下或在体外蛋白质表达期间分别与轻链正确组装。
例如，第一轻链和第二轻链可以能够分别能够与帕妥珠单抗的重链和曲妥珠单抗的重链组装。
例如，第一轻链和/或第二轻链的可变区可包含如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。
例如，第一轻链和第二轻链可以分别选自帕妥珠单抗的轻链或其突变体、曲妥珠单抗的轻链或其突变体。
例如，第一轻链的可变区和第二轻链的可变区可以是曲妥珠单抗的轻链可变区。例如，第一轻链和第二轻链可以是曲妥珠单抗的轻链。
例如，第一轻链和第二轻链可包含如SEQ ID NO:7-12中任一项所示的氨基酸序列。例如，第一轻链和第二轻链可包含如SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列。
例如，第一重链的可变区可以是帕妥珠单抗的重链可变区，第二重链的可变区可以是曲妥珠单抗的重链可变区。例如，第一重链的可变区可包含如SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列；并且第二重链的可变区可包含如SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列。
在本申请中，第一重链和/或第二重链可包含恒定区。例如，恒定区可来源于人IgG恒定区。例如，第一重链的重链恒定区和第二重链的重链恒定区可以彼此相同或不同。在一些情况下，第一重链和第二重链的可变区和CH1结构域的氨基酸序列与原始单克隆抗体的相同。
在本申请中，双特异性抗体或其抗原结合部分可以阻断依赖于配体和不依赖于配体的HER2信号传导途径。例如，双特异性抗体的IgG1 Fc片段或其抗原结合部分可与FcRγIIIa结合，并可介导强效的ADCC作用。例如，双特异性抗体或其抗原结合部分可以增强HER2内化并且/或者在临床前模型中显示出比单独使用原始单克隆抗体(例如，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗)更好的抗肿瘤活性。
在一些情况下，双特异性抗体或其抗原结合部分的轻链恒定区和/或重链恒定区可以包含修饰，以获得更好的ADCC、CDC、内吞、稳定性、免疫原性和/或半衰期；此外，所述修饰还可促进抗体表达过程中异二聚体蛋白的形成。在本申请中，用于修饰重链的Fc片段的技术是本领域已知的。
例如，第一重链的Fc片段可包含如SEQ ID NO:19-49,51-52中任一项所示的氨基酸序列；并且第二重链的Fc片段可包含如SEQ ID NO:19-49、51-52中任一项所示的氨基酸序列。
例如，第一重链的Fc片段可包含如SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；并且第二重链的Fc片段可包含如SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列。
例如，第一重链的Fc片段可包含如SEQ ID NO:51所示的氨基酸序列；并且第二重链的Fc片段可包含如SEQ ID NO:52所示的氨基酸序列。
例如，第一重链可包含如SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；并且第二重链可以包含如SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列。
例如，第一重链可包含如SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列；并且第二重链可以包含如SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列。
在本申请中，HER2抑制剂可包含第一轻链、第二轻链、第一重链和第二重链，第一轻链和/或第二轻链的可变区可包含如SEQ ID NO:1所示的序列；第一重链的可变区可包含如SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列；并且第二重链的可变区可包含如SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列。第一重链可包含如SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列；并且第二重链可以包含如SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列。
本申请中的氨基酸序列还可包含与序列列表中的SEQ ID NO:1-104中任一项所示的氨基酸序列具有至少80％(例如，至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少100％)同一性的氨基酸序列。例如，本申请中的氨基酸序列可包含在序列列表中的SEQ ID NO:1-104中任一项所示的氨基酸序列中具有一个或多个(例如，1-2个、1-3个、1-4个、1-5个、1-6个、1-7个、1-8个、1-9个、1-10个或更多个)氨基酸缺失、插入和/或取代的氨基酸序列。
在本申请中，HER2抑制剂可以是能够与HER2的至少两个不同表位结合的任何存在的HER2抑制剂。例如，HER2抑制剂可以是记录在WO2015077891A1中的HER2抑制剂。在一些情况下，HER2抑制剂可以是WO2015077891A1中记录的变体5019、变体7091和变体10000。例如，HER2抑制剂可以是记录在US10000576B1中的HER2抑制剂。例如，HER2抑制剂可以是记录在WO2015091738A1、WO2015157592A1、WO2015077891A1和WO2018014864A1中的HER2抑制剂。
在本申请中，HER2抑制剂可以阻断依赖于配体和不依赖于配体的HER2信号传导途径。例如HER2抑制剂的IgG1 Fc片段可以结合FcRγIIIa并可介导强效的ADCC效应。例如，HER2抑制剂可以增强HER2内化，并在临床前模型中显示出比单独使用的曲妥珠单抗或帕妥珠单抗更好的抗肿瘤活性。
在本申请中，DK4可以是人CDK4，并且/或者CDK6可以是人CDK6。
在本申请中，CDK抑制剂还可包括帕博西尼(PD-0332991)、迪那昔布(Dinaciclib)、P276-00、Ronaciclib(BAY 1000394)、P1446A-05、AT7519M、SNS-032、SCH727965和AG-024322。AG-024322代表N-[[5-[(3E)-3-(4,6-二氟苯并咪唑基-2-基亚基)-1,2-二氢吲唑-5-基]-4-甲基吡啶-3-基]甲基]乙胺；AT7519M代表4-[(2,6-二氯苯甲酰基)氨基]-N-哌啶-4-基-1H-吡唑-5-甲酰胺；甲磺酸；P1446A-05代表沃鲁昔布(voruciclib),2-(2-氯-4-(三氟甲基)-苯基)-5,7-二羟基-8-((2R,3S)-2-(羟基甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基)-4H-色烯-4-酮；P276-00代表2-(2-氯-苯基)-5,7-二羟基-8-[(2R,3S)-2-(羟基甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基]色烯-4-酮；SCH 727965代表迪那昔布，2-[(2S)-1-[3-乙基-7-[(1-氧化吡啶-1-ium-3-基)甲基氨基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]哌啶-2-基]乙醇；SNS-032代表N-[5-[(5-叔丁基-1,3-噁唑-2-基)甲基硫烷基]-1,3-噻唑-2-基]哌啶-4-甲酰胺。
例如，CDK抑制剂可被记录Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors asAnticancer Therapeutics,Mol Pharmacol.2015Nov；88(5):846–852的表1中。
在本申请中，CDK抑制剂还可包括SHR6390、Pirostini、D-0316、BPI-13650、TQ05510、FCN-437c、HEC80797和BEBT-209。
例如，CDK抑制剂可具有式I的结构：
Figure BDA0003445727430000371
其中X是CR9或N；R1是C1-8烷基、CN、C(O)OR4或CONR5R6、5-14元杂芳基或a 3-14元环杂烷基；R2是C1-8烷基、C3-i4环烷基或5-14元杂芳基、并且其中R2可以被一个或多个C1-8烷基或OH取代；L是键、C1-8亚烷基、C(O)或C(O)NR10、并且其中L可以是被取代或未被取代的；Y是H、R11、NR12R13、OH或Y是以下基团的一部分
Figure BDA0003445727430000381
，其中Y是CR9或N；其中可以存在0-3个R8，并且R8是C1-8烷基、氧代、卤素，或者两个或更多个R8可以形成桥连的烷基；W是CR9或N；R3是H、C1-8烷基、C1-8烷基R14、C3-i4环烷基、C(O)C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷基OH、C(O)NR14R15、Ci-g氰基烷基、C(O)R14、Co-8烷基C(0)C0-8烷基NR14R15、C0-8烷基C(O)OR14、NR14R15、SO2C1-8烷基、C1-8烷基C3-i4环烷基、C(O)C1-8烷基C3-i4环烷基、C1-8烷氧基或OH，当R3不是H时，其可以是被取代的或未被取代的。R9是H或卤素；R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地选自H、C1-8烷基、C3-H环烷基、3-14元环杂烷基、Cβ-u芳基、5-14元杂芳基、烷氧基、C(O)H、C(N)OH、C(N)OCH3、C(O)C1-3烷基、C1-8烷基NH2、C1-6烷基OH、并且其中R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12以及R13、R14和R15在不为H时，可以是被取代的或未被取代的；m和n独立地是0-2；并且其中L、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12以及R13、R14和R15可被C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基、C6-14芳基、3-14元环杂烷基、OH、(O)、CN、烷氧基、卤素或NH2中的一种或多种取代。
例如，R可以是H、C1-8烷基、C3-i4环烷基、C(O)Ci-S烷基、Ci-8烷基OH、Ci-g氰基烷基、Co-8烷基C(0)C0-8烷基NR14R15、C0-8烷基C(O)OR14、NR14R15、C1-8烷基C3-i4环烷基、C(O)C1-8烷基C3-14环烷基、C0-8烷氧基、C1-8烷基R14、C1-8卤代烷基或C(O)R，其可被OH、CN、F或NH2中的一种或多种取代，并且其中R和R各自独立地选自H、C1-8烷基、C3-i4环烷基、烷氧基、C(O)C1-3烷基、C1-8烷基NH2或C1-6烷基OH。
例如，R可以是H、C1-8烷基、C3-i4环烷基、C(O)Ci-S烷基、Ci-8烷基OH、Ci-g氰基烷基、Co-8烷基C(0)C0-8烷基NR14R15、C0-8烷基C(O)OR14、NR14R15、C1-8烷基C3-i4环烷基、C(O)C1-8烷基C3-14环烷基、C0-8烷氧基、C1-8烷基R14、C1-8卤代烷基或C(O)R，其可以被OH、CN、F或NH2中的一种或多种取代，并且其中R和R各自独立地选自H、C1-8烷基、C3-i4环烷基、烷氧基、C(O)C1-3烷基、C1-8烷基NH2或C1-6烷基OH。
例如，Y可以是H、OH或者Y可以是以下基团的一部分
Figure BDA0003445727430000391
其中Y是N，并且W是CR9或N；其中可以存在0-2个R，并且R是C1-8烷基、氧代，或者两个或更多个R可形成桥连的烷基。
例如，L可以是键、Ci-s亚烷基或C(O)NH或C(O)。
例如，R2可以是C3-H环烷基。
例如，R可以是环戊烷.
例如，R1可以是CN、C(O)OR4、CONR5R或5-14元杂芳基。
例如，R可以是CONR R，并且R5和R6是C1-8烷基。
例如，X可以是CR.
例如，一个X可以是N并且另一个X是CR。
例如，X可以是CR并且Y是
Figure BDA0003445727430000392
其中m和n是1，并且Y和W是N
例如，CDK抑制剂可具有式Ia的结构：
Figure BDA0003445727430000401
R50是CONR54R55或CN；R51是C3-H环烷基，其可被C1-3烷基或OH取代或不被其取代；Z是CH或N；并且V是NR56或CHR57；R54和R55独立地是H、C1-3烷基,
R52、R53 R56和R57独立地是H、C1-8烷基、C3-i4环烷基、C1-8卤代烷基、NR58R59、C(O)OR60、C(O)C1-8烷基、Co-8烷基C(0)C0-8烷基-NR61R62、C1-8烷氧基、C1-8烷基0R63、C(O)-5-H环杂烷基、C3-H环烷基，其每一个当不为H时，可被C1-8烷基、OH或CN中的一种或多种取代；R58、R59、R60、R61、R62和R63是H或C1-8烷基。
例如，CDK抑制剂可选自：
7-环戊基-2-[5-(3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-6-腈；7-环戊基-2-{5-[4-(2-氟乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-(4-二甲基氨基-3,4,5,6-四氢-2H-[l,3']双吡啶基-6'-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；2-[5-(4-氨基甲酰基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；2-{5-[4-(2-氨基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-(2-甲氧基乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[4-(2-羟基乙基)-3,4,5,6-四氢-2H-[l,2']二吡嗪基-5'-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[5-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[5-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[5-(3-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-(3-羟基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-(吡咯烷-1-羰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-((S)-2,3-二羟基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-(5-{4-[2-(2-羟基乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-(2-羟基-l-甲基乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{6-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-(2,3-二羟基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-((R)-2,3-二羟基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-(4-二甲基氨基-3,4,5,6-四氢-2H-[l,3']双吡啶基-6'-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-腈；7-环戊基-2-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡嗪基-5'-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[5-(哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[5-(4-二甲基氨基哌啶-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-(1',2',3',4',5',6'-六氢-[3,4']双吡啶基-6-基氨基)-7H-吡咯并2,3d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[5-((S)-3-甲基哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-7H吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-((S)-2-羟基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-((R)-2-羟基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲基酰胺；7-环戊基-2-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-(4-甲基-戊基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[6-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-哒嗪-3-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-(2-羟基-2甲基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[5-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[5-(3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[5-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-(1’-异丙基-1’,2',3',4',5',6'-六氢-[3,4']双吡啶基-6-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[(R)-4-(2-羟基乙基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[(S)-4-(2-羟基乙基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-(2-二甲基氨基乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-(2-乙基-丁基)哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；2-{5-[4-(2-环己基-乙酰基)哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-(3-环戊基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[5-(4-异丁基)哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；{4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基]-哌嗪-1-基}-乙酸甲酯；7-环戊基-2-{5-[4-(2-异丙氧基乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；{4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基]-哌嗪-1-基}-乙酸乙酯；4-(6-{7-环戊基-6-[(2-羟基乙基)甲基-氨基甲酰基]-7H-氨吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基}-吡啶-3-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯；7-环戊基-2-{5-[4-(2-甲基-丁基)哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[1’-(2-羟基乙基)-1’,2',3',4',5',6'-六氢-[3,4']双吡啶基-6-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；{4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]哌嗪-1-基}-乙酸and2-{4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-基}-丙酸；或其药学上可接受的盐。
例如，CDK抑制剂可以是Ribociclib。
例如，CDK抑制剂可用于调节蛋白激酶诸如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9的活性。例如，化合物可以是记录于WO2010020675A1中。
例如，CDK抑制剂可具有式II的结构：
Figure BDA0003445727430000431
R1是C3-C5烷基、C3-C5环烷基或环丙基-甲基；R2和R3是H或氟、其中R2或R3中的至少一种是氟；R4是H或CH3；R5是Ci-C6烷基或-NR6R7，其中R6和R7是C1-C3烷基；Q是CH2、O、S或直接键；并且W和Y是C或N、其中W或Y中的至少一种是N，并且其中当Q是O或S、W是C；或其药学上可接受的盐。
例如，R可以是异丙基,环丙基,环戊基或环丙基-甲基。
例如，R可以是异丙基。
例如，R2和R3各自可以是氟。
例如，R4可以是H。
例如，R5可以是C1-C3烷基。
例如，Q可以是CH2或直接键。
例如，Q可以是CH2。
例如，Y可以是N。
例如，W可以是N。
例如，CDK抑制剂可选自由以下组成的组：
Figure BDA0003445727430000432
Figure BDA0003445727430000441
Figure BDA0003445727430000451
例如，theCDK抑制剂可以是
Figure BDA0003445727430000452
例如，CDK抑制剂可以是阿贝马西利布。
例如，CDK抑制剂可以是CDK4/6抑制剂，其对其它非Cdk激酶具有第二抑制性活性。例如，化合物可记录于WO2010075074A1中。
例如，CDK抑制剂可具有式III的结构，
Figure BDA0003445727430000453
其中HER2抑制剂包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，第一抗原结合结构域能够与第一HER2抗原特异性结合，第二抗原结合结构域能够与第二HER2抗原特异性结合，并且第一HER2抗原和第二HER2抗原不相同；X1、X2和X3独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基烷基、CN、NO2、OR5、NR5R6、CO2R5、COR5、S(O)nR5、CONR5R6、NR5COR6、NR5SO2R6、SO2NR5R6和P(O)(OR5)(OR6)；前提条件是X1、X2和X3中的至少一种必须是氢；n选自0、1和2；R1在每一种情况下独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C3-C7环烷基；R2 and R4各自独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8羟基烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、腈、硝基、OR5、SR5、NR5R6、N(O)R5R6、P(O)(OR5)(OR6)、(CR5R6)mNR7R8、COR5、(CR4R5)mC(O)R7、CO2R5、CONR5R6、C(O)NR5SO2R6、NR5SO2R6、C(O)NR5OR6、S(O)nR5、SO2NR5R6、P(O)(OR5)(OR6)、(CR5R6)mP(O)(OR7)(OR8)、(CR5R6)m-芳基、(CR5R6)m-杂芳基、T(CH2)mQR5,-C(O)T(CH2)mQR5、NR5C(O)T(CH2)mQR5和-CR5＝CR6C(O)R7；或者R1和R2可形成含有3-7个环成员，优选5-7个环成员的碳环基，所述环成员中最多4个环成员可以任选地被独立地选自氧、硫和氮的杂原子替代，并且其中碳环基是未取代的或被独立地选自卤素、羟基、羟基烷基、腈、低级C1-C8烷基、低级C1-C8烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、三氟甲基、N-羟基乙酰胺、三氟甲基烷基、氨基和单或二烷基氨基、(CH2)mC(O)NR5R6和O(CH2)mC(O)OR5的一个、两个或三个基团取代，然而，前提是碳环中至少有一个碳原子，并且如果有两个或更多个环氧原子，则环氧原子彼此不相邻；T是O、S、NR7、N(O)R7、NR7R8W或CR7R8；Q是O、S、NR7、N(O)R7、NR7R8W、CO2、O(CH2)m-杂芳基、O(CH2)mS(O)nR8、(CH2)-杂芳基或含有3-7个环成员的碳环基，其中最多4个成员任选被独立选自氧、硫和氮的杂原子取代，然而，前提是在杂环中至少有一个碳原子，并且如果有两个或更多个环氧原子，则环氧原子彼此不相邻，其中碳环基是未被取代的或被独立地选自烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、三氟甲基、N-羟基乙酰胺、三氟甲基烷基、氨基和单或二烷基氨基的一个、两个或三个基团取代；W是选自由以下组成的组的阴离子：氯化物、溴化物、三氟乙酸和三乙基胺；m选自0、1、2、3、4、5和6；R4与X1、X2和X3之一可以形成含有最多3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的芳环，并且任选地被最多4个独立地选自以基团的基团取代：卤素、羟基、羟基烷基、低级烷基、低级烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、单或二烷基氨基、N-羟基乙酰胺基、芳基、杂芳基、羧基烷基、腈、NR7SO2R8、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、C(O)OR7、C(O)NR7SO2R8、(CH2)mS(O)nR7、(CH2)m-杂芳基、O(CH2)m-杂芳基、(CH2),C(O)NR7R8、O(CH2)mC(O)OR7、(CH2)mSO2NR7R8和C(O)R7；R3是氢、芳基、C1-C8烷基、C1-C8烷基、C3-C7环烷基或C3-C7-杂环基；R5 and R6各自独立地是氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基；或者当R5和R6连接至同一个氮原子时，它们与它们所连接的氮一起形成包含3-8个环成员的杂环，其中最多4个成员可以任选地被独立选自氧、硫、S(O)、S(O)2和氮的杂原子替代，然而，前提是在杂环中至少有一个碳原子，并且如果有两个或更多个环氧原子，则环氧原子彼此不相邻，其中杂环基未被独立地选自以下的一种、两种或三种基团取代或被所述基团取代：卤素、羟基、羟基烷基、低级烷基、低级烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、腈、单或二烷基氨基、N-羟基乙酰胺基、芳基、杂芳基、羧基烷基、NR7SO2R8、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、C(O)OR7、C(O)NR7SO2R8、(CH2)mS(O)nR7、(CH2)m-杂芳基、O(CH2)m-杂芳基、(CH2)mC(O)NR7R8、O(CH2)mC(O)OR7和(CH2)SO2NR7R8；R7和R8各自独立地是氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基；或者当R7和R8连接至同一个氮原子时，它们与它们所连接的氮一起形成包含3-8个环成员的杂环，其中最多4个成员可以任选地被独立选自氧、硫、S(O)、S(O)2和氮的杂原子替代，然而，前提是在杂环中至少有一个碳原子，并且如果有两个或更多个环氧原子，则环氧原子彼此不相邻，其中杂环基未被独立地选自以下的一种、两种或三种基团取代或被所述基团取代：卤素、羟基、羟基烷基、低级烷基、低级烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、腈、单或二烷基氨基、N-羟基乙酰胺基、芳基、杂芳基、羧基烷基；及其药学上可接受的盐、酯、酰胺和前药。
例如，化合物可具有式IV的结构：
Figure BDA0003445727430000471
其中X1、X2和X3独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基烷基、CN、NO2、OR5、NR5R6、CO2R5、COR5、S(O)nR5、CONR5R6、NR5COR6、NR5SO2R6、SO2NR5R6和P(O)(OR5)(OR6)；前提条件是X1、X2和X3中的至少一种必须是氢；n选自0、1和2；R1在每一种情况下独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C3-C7环烷基；R2和R4各自独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8羟基烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、腈、硝基、OR5、SR5、NR5R6、N(O)R5R6、P(O)(OR5)(OR6)、(CR5R6)mNR7R8、COR5、(CR4R5)mC(O)R7、CO2R5、CONR5R6、C(O)NR5SO2R6、NR5SO2R6、C(O)NR5OR6、S(O)nR5、SO2NR5R6、P(O)(OR5)(OR6)、(CR5R6)mP(O)(OR7)(OR8)、(CR5R6)m-芳基、(CR5R6)m-杂芳基、T(CH2)mQR5,-C(O)T(CH2)mQR5、NR5C(O)T(CH2)mQR5和-CR5＝CR6C(O)R7；或者R1和R2可形成含有3-7个环成员，优选5-6个环成员的碳环基，所述环成员中最多4个环成员可以任选地被独立地选自氧、硫和氮的杂原子替代，并且其中并且其中碳环基是未取代的或被独立地选自卤素、羟基、羟基烷基、腈、低级C1-C8烷基、低级C1-C8烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、三氟甲基、N-羟基乙酰胺、三氟甲基烷基、氨基和单或二烷基氨基、(CH2)mC(O)NR5R6和O(CH2)mC(O)OR5的一个、二个或三个基团取代，然而，前提是碳环中至少有一个碳原子，并且如果有两个或更多个环氧原子，则环氧原子彼此不相邻；T是O、S、NR7、N(O)R7、NR7R8W或CR7R8；Q是O、S、NR7、N(O)R7、NR7R8W、CO2、O(CH2)m-杂芳基、O(CH2)mS(O)nR8、(CH2)-杂芳基或含有3-7个环成员的碳环基，其中最多4个成员任选被独立选自氧、硫和氮的杂原子取代，然而，前提是在杂环中至少有一个碳原子，并且如果有两个或更多个环氧原子，则环氧原子彼此不相邻，其中碳环基是未被取代的或被独立地选自烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、三氟甲基、N-羟基乙酰胺、三氟甲基烷基、氨基和单或二烷基氨基的一个、两个或三个基团取代；W是选自由以下组成的组的阴离子：氯化物、溴化物、三氟乙酸和三乙基胺；m选自0、1、2、3、4、5和6；R4与X1、X2和X3之一可以形成含有最多3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的芳环，并且任选地被最多4个独立地选自以基团的基团取代：卤素、羟基、羟基烷基、低级烷基、低级烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、单或二烷基氨基、N-羟基乙酰胺基、芳基、杂芳基、羧基烷基、腈、NR7SO2R8、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、C(O)OR7、C(O)NR7SO2R8、(CH2)mS(O)nR7、(CH2)m-杂芳基、O(CH2)m-杂芳基、(CH2),C(O)NR7R8、O(CH2)mC(O)OR7、(CH2)mSO2NR7R8和C(O)R7；R3是氢、芳基、C1-C8烷基、C1-C8烷基、C3-C7环烷基或C3-C7-杂环基；R5 and R6各自独立地是氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基；或者当R5和R6连接至同一个氮原子时，它们与它们所连接的氮一起形成包含3-8个环成员的杂环，其中最多4个成员可以任选地被独立选自氧、硫、S(O)、S(O)2和氮的杂原子替代，然而，前提是在杂环中至少有一个碳原子，并且如果有两个或更多个环氧原子，则环氧原子彼此不相邻，其中杂环基未被独立地选自以下的一种、两种或三种基团取代或被所述基团取代：卤素,羟基、羟基烷基、低级烷基、低级烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、腈、单或二烷基氨基、N-羟基乙酰胺基、芳基、杂芳基、羧基烷基、NR7SO2R8、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、C(O)OR7、C(O)NR7SO2R8、(CH2)mS(O)nR7、(CH2)m-杂芳基、O(CH2)m-杂芳基、(CH2)mC(O)NR7R8、O(CH2)mC(O)OR7和(CH2)SO2NR7R8；R7 and R8各自独立地是氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基；或者当R7和R8连接至同一个氮原子时，它们与它们所连接的氮一起形成包含3-8个环成员的杂环，其中最多4个成员可以任选地被独立选自氧、硫、S(O)、S(O)2和氮的杂原子替代，然而，前提是在杂环中至少有一个碳原子，并且如果有两个或更多个环氧原子，则环氧原子彼此不相邻，其中杂环基未被独立地选自以下的一种、两种或三种基团取代或被所述基团取代：卤素、羟基、羟基烷基、低级烷基、低级烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、腈、单或二烷基氨基、N-羟基乙酰胺基、芳基、杂芳基、羧基烷基；及其药学上可接受的盐、酯、酰胺和前药。
例如，R3可以是环戊基。
例如，R1可以是烷基。
例如，R1可以是甲基。
例如，R2可以是(CO)CH3。
例如，化合物可选自由以下组成的组：8-环戊基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、8-环戊基-6-乙基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、8-环戊基-7-氧代-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸-乙酯氢氯化物、6-氨基-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、6-溴代-8-环戊基-2-[5-((R)-1-甲基-1-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、6-溴代-8-环己基-2-(吡啶-2-基-氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-{5-[双-(2-甲氧基乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-6-溴代-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-{5-[双-(2-甲氧基乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-[6-(8-环戊基-6-碘代-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,8-环戊基-6-碘代-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-{6-[8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙氧基)-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯、8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙氧基)-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-{5-[双-(2-甲氧基乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-6-溴代-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-{5-[双-(2-甲氧基乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-[6-(8异丙基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,8-异丙基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-[6-(8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-[6-(8-环己基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,8-环己基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-[6-(8-环丙基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,8-环丙基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-(吡啶-2,6-基二氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、(1-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯,6-乙酰基-8-环戊基-2-(4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3′]双吡啶基-6′-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-[6-(6-溴代-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯,6-溴代-8-环戊基-2-(5-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-[1,4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯,6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]pyriminin-7-酮、4-[6-(8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-[6-(6-溴代-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-2,2-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3d]嘧啶-7-酮、4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-2,2-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯、4-[6-(6-溴代-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-2,6-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-2,6-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯、8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,3′]双吡啶基-6′-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-2-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,3′]双吡啶基-6′-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,3′]双吡啶基-6′-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-{6-[8-环戊基-6-(2-乙氧基乙基)-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯、8-环戊基-6-(2-乙氧基乙基)-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-{6-[8-环戊基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯、8-环戊基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-[6-(8-环戊基-6-乙氧基甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯、8-环戊基-6-乙氧基甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-[6-(8-环戊基-6-甲氧基甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯、8-环戊基-6-甲氧基甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙氧基甲基-2-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,3′]双吡啶基-6′-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙氧基甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、[8-环戊基-7-氧代-2-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,3′]双吡啶基-6′-基氨基)-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基甲基]-氨基甲酸苄酯、8-环戊基-2-[5-(2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨基]-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-6-丙酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-氟-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、8-环戊基-6-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、8-环戊基-6-异丁氧基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、6-苄基-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、8-环戊基-6-羟基甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、2-[5-(4-叔-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯、6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-溴代-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-{5-[3-(1-氨基-1-甲基乙基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-2-基氨基}-6-溴代-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、1-[6-(6-溴代-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-羧酸、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(3-乙基氨基-嘧啶-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-{5-[3-(1-氨基-1-甲基乙基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、1-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-羧酸、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-乙基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-2-[5-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-乙基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-6-乙基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙基-2-[5-(3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-{5-[3-(1-氨基-1-甲基乙基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-6-乙基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、1-[6-(8-环戊基-6-乙基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-羧酸、8-环戊基-2-[5-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-吡啶-2-基氨基]-6-乙基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-苄基-8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-苄基-8-环戊基-2-[5-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-苄基-8-环戊基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-苄基-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-苄基-8-环戊基-2-[5-(3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-苄基-8-环戊基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-{5-[3-(1-氨基-1-甲基乙基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-2-基氨基}-6-苄基-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、1-[6-(6-苄基-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-羧酸、6-苄基-8-环戊基-2-[5-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-羟基甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-2-[5-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-羟基甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-羟基甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-6-羟基甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-2-[5-(3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-羟基甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-羟基甲基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-{5-[3-(1-氨基-1-甲基乙基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-6-羟基甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、1-[6-(8-环戊基-6-羟基甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-羧酸、8-环戊基-2-[5-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-吡啶-2-基氨基]-6-羟基甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-氨基-8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-氨基-8-环戊基-2-[5-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-氨基-8-环戊基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3d]嘧啶-7-酮、6-氨基-2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-氨基-8-环戊基-2-[5-(3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-氨基-8-环戊基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-81H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-氨基-2-{5-[3-(1-氨基-1-甲基乙基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、1-[6-(6-氨基-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-羧酸、6-氨基-8-环戊基-2-[5-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,3′]双吡啶基-6′-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-(5-二乙基氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-{5-[双-(2-羟基乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-6-溴代-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-{5-[双-(2-甲氧基乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-6-溴代-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(2-氨基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-6-溴代-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-溴代-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-乙酰胺、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-(6-甲基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,3′]双吡啶基-6′-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-(5-二乙基氨基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-{5-[双-(2-羟基乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-6-溴代-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(2-氨基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-6-溴代-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-溴代-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-乙酰胺、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-(6-甲基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,3′]双吡啶基-6′-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-二乙基氨基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-{5-[双-(2-羟基乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-[5-(2-氨基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-乙酰胺、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(6-甲基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,3′]双吡啶基-6′-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-二乙基氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-{5-[双-(2-羟基乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-{5-[双-(2-甲氧基乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-[5-(2-氨基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-乙酰胺、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-(6-甲基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-6-溴代-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(5-氮杂
Figure BDA0003445727430000561
-1-基-吡啶-2-基氨基)-6-溴代-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-溴代-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-乙酰胺、6-溴代-8-环戊基-2-(5--苯基氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(4-氟-苄基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-溴代-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-甲烷磺酰胺、6-溴代-8-环戊基-2-(5-甲烷磺酰基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-磺酰胺、6-乙-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-氨基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-氨基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-氨基-2-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-氨基-2-(5-氮杂
Figure BDA0003445727430000562
-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-氨基-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-乙酰胺、6-氨基-8-环戊基-2-(5--苯基氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-氨基-8-环戊基-2-[5-(4-氟-苄基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-氨基-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-甲烷磺酰胺、6-氨基-8-环戊基-2-(5-甲烷磺酰基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-氨基-8-环戊基-2-磺酰胺、6-乙-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-(5-氮杂
Figure BDA0003445727430000563
-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-乙酰胺、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5--苯基氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(4-氟-苄基氨基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-甲烷磺酰胺、6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-甲烷磺酰基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-磺酰胺、6-乙-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-苄基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-苄基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-27yl氨基)-6-苄基-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(5-氮杂
Figure BDA0003445727430000564
-1-基-吡啶-2-基氨基)-6-苄基-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-苄基-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-乙酰胺、6-苄基-8-环戊基-2-(5--苯基氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-苄基-8-环戊基-2-[5-(4-氟-苄基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-苄基-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-甲烷磺酰胺、6-苄基-8-环戊基-2-(5-甲烷磺酰基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-苄基-8-环戊基-2-磺酰胺、6-乙-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-羟基甲基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-羟基甲基-2-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-6-羟基甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(5-氮杂
Figure BDA0003445727430000571
-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-6-羟基甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(8-环戊基-6-羟基甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-乙酰胺、8-环戊基-6-羟基甲基-2-(5--苯基氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-2-[5-(4-氟-苄基氨基)-吡啶-2-基氨基]-6-羟基甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(8-环戊基-6-羟基甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-甲烷磺酰胺、8-环戊基-6-羟基甲基-2-(5-甲烷磺酰基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-羟基甲基-2-磺酰胺、6-乙-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙基-2-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-6-乙基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(5-氮杂
Figure BDA0003445727430000572
-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-6-乙基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(8-环戊基-6-乙基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-乙酰胺、8-环戊基-6-乙基-2-(5--苯基氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙基-2-[5-(4-氟-苄基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(8-环戊基-6-乙基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-甲烷磺酰胺、8-环戊基-6-乙基-2-(5-甲烷磺酰基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙基-2-磺酰胺、6-乙-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-溴代-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-溴代-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙基-2-[5-(哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-乙基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-6-乙基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(吗啉-4-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-6-溴代-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(吗啉-4-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-6-溴代-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙基-2-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙基-2-[5-(吗啉-4-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-6-乙基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-6-乙基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(吗啉-4-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮和6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-([1,6]萘啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(1,1-二氧代-116-硫代吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-羟基甲基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-(3-氯-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-[6-乙酰基-5-甲基-7-氧代-2-(吡啶-2-基氨基)-7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-基]-环己烷羧酸、4-[6-乙酰基-2-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-基]-环己烷羧酸、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(8-环戊基-6-乙基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-3-哌嗪-1-基-吡啶-2-羧酸、2-(6-乙酰基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-6-乙基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、3-{2-[6-(8-环戊基-6-乙基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基氧基)-乙氧基}-丙酸、[6-(8-环戊基-6-乙基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基氧基)-乙酸、8-环戊基-2-(5-{2-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙氧基]-乙氧基}-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-苯磺酰-丙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙基-2-{5-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-吡啶-2-基氨基}-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-2-(5-{[3-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-甲基-氨基}-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-2-{5-[(3-咪唑-1-基-丙基)-甲基-氨基]-吡啶-2-基氨基}-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-5-甲基-2-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-8-哌啶-4-基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮和6-乙酰基-2-[5-(3,4-二羟基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-甲氧基甲基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。
例如，化合物选自由以下组成的组：
8-环戊基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、8-环戊基-6-乙基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、8-环戊基-7-氧代-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸-乙酯氢氯化物、6-氨基-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、6-溴代-8-环戊基-2-[5-((R)—-甲基-1-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、6-溴代-8-环己基-2-(吡啶-2-基-氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-氟-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、8-环戊基-6-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、8-环戊基-6-异丁氧基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、6-苄基-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、8-环戊基-6-羟基甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、2-[5-(4-叔-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯、6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮和6-溴代-8-环戊基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。
例如，化合物是6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。
例如，化合物可以是用于治疗细胞增殖性病症的取代的2-氨基吡啶类，其是细胞周期蛋白依赖性激酶4(cdk4)的强效抑制剂。例如，化合物可被记录在US6936612B2和/或US20030149001A1中。
在本申请中，药物产品可以是本申请中的HER2与本申请中的CDK抑制剂的组合。例如，HER2抑制剂可以与CDK抑制剂同时出现，用于治疗癌症。例如，本申请中的HER2抑制剂的规格/标签阅读推荐在之前、之后或同时服用CDK抑制剂或CDK4抑制剂。再比如，本申请中的CDK抑制剂的规格/标签阅读推荐在之前、之后或同时服用本申请的HER2抑制剂。
在本申请中，药物产品可以是组合物。例如，HER2抑制剂和CDK抑制剂可在组合物不相互相混合。例如，HER2抑制剂和CDK抑制剂可被包装在不同的分离包装和/或容器中。
在本申请中，组合物在生产和储存条件下通常可以是无菌稳定的。组合物可被配制成溶液、微乳液、脂质体或其它适合高药物浓度的有序结构。载体可以是溶剂或分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物。可以例如通过使用包衣诸如卵磷脂，在分散体的情况下通过保持所需的粒度，以及通过使用表面活性剂维持适当的流动性。在许多情况下，优选在组合物包含等渗剂，例如糖、多元醇诸如甘露醇、山梨醇或氯化钠。可注射组合物的延长吸收可通过在组合物中包含延迟吸收的剂，例如、单硬脂酸盐和明胶来实现。
例如，所述组合物可包含用于治疗癌症的其它化合物、药物和/或剂。此类化合物、药物和/或剂可包括，例如化学治疗药物、小分子药物或刺激针对给定癌症的免疫反应的抗体。在一些情况下，组合物可包含例如在关于联合治疗的部分中列出的剂中的一种或多种。例如，联合治疗可包括至少一种其它抗癌和/或T细胞刺激(例如，激活)剂。
例如，药物产品还可包含氟维司群。
例如，HER2抑制剂、CDK抑制剂和氟维司群可以在组合物中不互相混合。例如HER2抑制剂、CDK抑制剂和氟维司群可被包装在不同的分离的包装和/或容器中。
用途和方法
另一方面，本申请提供了用于与本申请的CDK抑制剂组合预防、缓解或治疗肿瘤或抑制肿瘤生长的本申请的HER2抑制剂。
另一方面，本申请提供了用于预防、缓解或治疗肿瘤或抑制肿瘤生长的本申请的药物产品。
另一方面，本申请提供了本申请的HER2抑制剂与本申请的CDK抑制剂的组合在制备用于预防、缓解或治疗有需要的受试者的肿瘤或抑制肿瘤生长的药剂中的用途。
例如，本申请可提供本申请的药物产品在制备用于预防、缓解或治疗有需要的受试者的肿瘤或抑制肿瘤生长的药剂中的用途。
另一方面，本申请提供了预防、缓解或治疗有需要的受试者的肿瘤或抑制肿瘤生长的方法，其包括：向受试者施用与本申请的CDK抑制剂组合的本申请的HER2抑制剂。
例如，本申请可提供预防、缓解或治疗有需要的受试者的肿瘤或抑制肿瘤生长的方法，其包括：向受试者施用本申请的组合物。
例如，所述方法还可包括向受试者施用(c)有效量的氟维司群。
例如，受试者可能对HER2相关肿瘤的常规疗法没有反应。例如，针对HER2相关肿瘤的常规疗法可包括施用特异性靶向HER2的药物。例如，可以包含HER2抗原结合蛋白(例如，抗HER2抗体)、其缀合物和/或HER2特异性抑制剂。例如，针对HER2相关肿瘤的常规疗法可包括施用HER2-ADC、MBC激素、紫杉烷、吡咯替尼、奈拉替尼、图卡替尼、曲妥珠单抗和/或帕妥珠单抗。例如，HER2相关肿瘤的常规疗法可以包括施用对治疗肿瘤通用的药物。例如，可以包含任何可用的化疗药物。例如，HER2相关肿瘤的常规疗法可包括施用多西他赛、卡培他滨和/或拉帕替尼。
在本申请中，无反应可以指在对HER2相关肿瘤施用常规疗法后，受试者的肿瘤综合征没有明显缓解。例如，综合征可包括肿瘤体积的减小。例如，综合征可包括OS、ORR和/或PFS的扩展。
在本申请中，有需要的受试者可能在针对HER2相关肿瘤的常规疗法中未能获得成功的治疗，并且针对HER2相关肿瘤的常规疗法可包括施用曲妥珠单抗、MBC激素和/或紫杉烷。
例如，有需要的受试者可能在HER2相关肿瘤的常规疗法中未能获得成功的治疗。例如，HER2相关肿瘤的常规疗法可包括施用曲妥珠单抗、HER2 TKI和HER2 ADC。例如，在有需要的受试者中，既往常规HER2靶向疗法的中值可以是2(范围：1-12)。
例如，有需要的受试者可能患有HER2阳性转移性乳腺癌，其疾病在用曲妥珠单抗和/或紫杉烷治疗后已经进展。
例如，有需要的受试者可能已经接受过先前的激素治疗。例如，激素治疗可包括施用阻断雌激素受体的药物。例如，激素治疗可包括用他莫昔芬和/或托瑞米芬治疗。例如，紫杉烷可包含紫杉醇(泰素(Taxol))和多西他赛(泰索帝(Taxotere))。
例如，有需要的受试者可能已经首先用激素治疗进行治疗，然后用曲妥珠单抗和/或紫杉烷进行治疗。另一个实例是，有需要的受试者可能已经首先用曲妥珠单抗和/或紫杉烷治疗，然后用激素治疗进行治疗。
在本申请中，肿瘤可包括实体瘤。例如，肿瘤可包括转移性肿瘤、早期肿瘤和/或局部晚期肿瘤。例如，肿瘤可包括HER2阳性肿瘤和/或HER2低表达肿瘤。
例如，肿瘤可包括乳腺癌和/或胃癌。例如，乳腺癌可包括HER2阳性乳腺癌和/或HER2低表达乳腺癌。例如，乳腺癌可包括早期乳腺癌、局部晚期乳腺癌和/或转移性乳腺癌。例如，胃癌可包括早期胃癌、局部晚期胃癌和/或转移性胃癌。例如，在诊断局部晚期不可切除或转移性疾病时，有需要的受试者可能已被组织学或细胞学证实诊断为HER2阳性乳腺腺癌。
例如，肿瘤可选自由以下癌症组成的组：乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、食道癌、胃癌、皮肤癌、肺癌、骨癌、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、胆道癌、口腔和咽癌(口腔)、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小肠癌、结直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、腺癌、腺癌、腺瘤、腺癌、滤泡状癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、肾细胞癌、骨髓疾病、淋巴病症、霍奇金病、毛细胞瘤和白血病。
例如，乳腺癌可以是HR阴性(HR-)或HR阳性(HR+)乳腺癌。例如，癌症可能是HR-HER2阳性的阳性乳腺癌。又如，癌症可能是HR+HER2阳性的阳性乳腺癌。
在本申请中，有需要的受试者可在预定的方案下用HER2抑制剂治疗，直至疾病进展、不可接受的毒性或知情同意的撤销，不论这三者哪一者先发生。
本申请的HER2抑制剂可通过相同的施用途径或不同的施用途径进行施用。例如，HER2抑制剂可通过静脉内注射施用。
例如，HER2抑制剂可作为初始剂量的90分钟静脉内输注施用。例如，对于后续剂量，可将HER2抑制剂的施用缩短成60分钟的静脉内输注。
在本申请中，周期可被定义为28天(对于Q2W(两周一次))给药和21天(对于Q3W(三周一次))给药。
例如，可以以约1mg/kg至约30mg/kg(例如，至少约1mg/kg,至少约1.5mg/kg,至少约2mg/kg,至少约2.5mg/kg,至少约5mg/kg,至少约6mg/kg,至少约7mg/kg,至少约8mg/kg,至少约9mg/kg,至少约10mg/kg,至少约15mg/kg,至少约20mg/kg,至少约25mg/kg或至少约30mg/kg)的剂量向有需要的受试者施用HER2抑制。例如，可以以约10mg/kg的剂量、以约5mg/kg的剂量以及以约2.5mg/kg的剂量向有需要的受试者施用HER2抑制，各自进行连续3次。
例如，可以每2周一次向有需要的受试者施用HER2抑制剂。例如，可在第1周期的第1天和第8天，以20mg/kg的负荷向有需要的受试者施用HER2抑制剂。
例如，可在十天内向有需要的受试者服用HER2抑制剂。例如，可在第10天、第3天和第10天向受试者施用HER2抑制剂。
例如，CDK抑制剂可被配制用于口服使用。
例如，可以以80mg至150mg的剂量(例如，80mg/天的剂量、90mg/天的剂量、100mg/天的剂量、110mg/天的剂量、115mg/天的剂量、120mg/天的剂量、125mg/天的剂量、130mg/天的剂量、135mg/天的剂量、140mg/天的剂量或150mg/天的剂量向有需要的受试者施用CDK抑制剂)。
例如，可以以约10mg/kg至约50mg/kg(例如，至少约10mg/kg,至少约15mg/kg,至少约20mg/kg,至少约25mg/kg,至少约30mg/kg,至少约35mg/kg,至少约40mg/kg,至少约45mg/kg或至少约50mg/kg)的剂量向有需要的受试者施用CDK抑制剂。例如，可以以约40mg/kg的剂量、约20mg/kg的剂量、约10mg/kg的剂量向有需要的受试者施用CDK抑制剂，各自进行连续3次。
例如，可以每天向有需要的受试者施用CDK抑制剂，持续3周。例如，可向有需要的受试者施用CDK抑制剂，持续3周，然后休息一周。
例如，可向有需要的受试者施用CDK抑制剂，持续至少2周。例如，可在第0-6天、第7-13天和第14天和以后向受试者施用CDK抑制剂。
例如，氟维司群药物产品可被配制用于肌内注射。
例如，可以以400mg至600mg的剂量(例如，400mg的剂量、450mg的剂量、500mg的剂量、550mg的剂量或600mg的剂量)向有需要的受试者施用药物产品中的氟维司群。
例如，可以在第1周期的第1天和第15天，然后在每个随后的28天的周期的第1天向有需要的受试者施用药物产品中的氟维司群。
实施例
提出以下实施例是为了向本领域普通技术人员提供如何制作和使用本发明的完整公开和描述，并不旨在限制本发明人认为其发明的范围，也不旨在限制本发明的范围。它们是否旨在代表以下实验是全部或唯一进行的实验。已努力确保所用数字(例如数量、温度等)的准确性，但应考虑一些实验误差和偏差。除非另有说明，份数为重量份数，分子量为重均分子量，温度为摄氏度，压力为大气压或接近大气压。可以使用标准缩写，例如bp，碱基对；kb，千碱基；pl，皮升；s或sec,second(s)；分钟，分钟；h或hr，小时；aa，氨基酸；nt，核苷酸；i.m.,肌内(ly)；i.p.，腹膜内(ly)；s.c.，皮下(ly)；之类。
在实施例中使用HER2抑制剂来代表本申请中的所述HER2抑制剂。HER2抑制剂靶向HER2的独特胞外结构域2(帕妥珠单抗结合位点)和胞外结构域4(曲妥珠单抗结合位点)。其阻断依赖于配体和不依赖于配体的HER2信号传导途径。HER2抑制剂包含第一轻链、第二轻链、第一重链和第二重链。并且第一轻链和第二轻链具有相同的如SEQ ID No.1所示的氨基酸序列；第一重链和第二重链的可变区分别如SEQ ID NO.13和SEQ ID No.14所示的。而HER2抑制剂是IgG1抗体。
实施例1研究设计
这是一项开放标签、多中心、剂量递增和平行组扩展的1b/2期临床试验，旨在评估HER2抑制剂联合CDK抑制剂(含或不含氟维司群)对患有HER2阳性转移性乳腺癌的女性或男性患者的疗效、安全性和耐受性，所述患者的疾病在接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗后至少在任何乳腺癌疾病背景中有所进展。患者可以已经接受过一次针对MBC的既往激素治疗。
在诊断局部晚期不可切除或转移性疾病时，符合条件的患者必须有组织学或细胞学证实的HER2阳性乳腺腺癌诊断。HER2状态将在中心实验室使用存档石蜡包埋肿瘤组织进行确认。如果中心实验室通过IHC分析或通过FISH进行的基因扩增报告3+级染色强度(根据0至3+的等级)时，肿瘤HER2状态将被视为阳性。
剂量递增将在以下两个剂量水平上进行：
剂量水平1
HR-/HER2-阳性的MBC患者将接受：
HER2抑制剂20mg/kg IV Q2W(第1周期的第1天和第8天负荷20mg/kg)+CDK抑制剂100mg/天，口服3周，然后休息1周；
HR+/HER2-阳性MBC患者将接受：
HER2抑制剂20mg/kg IV Q2W(第1周期的第1天和第8天负荷20mg/kg)+CDK抑制剂100mg/天，口服3周，然后休息1周+氟维司群500mg，在第1周期的第1天和第15天肌内注射，然后在随后每个28天的周期的第1天注射；
剂量水平2
HHR-/HER2-阳性MBC患者将接受：
HER2抑制剂20mg/kg IV Q2W(第1周期的第1天和第8天负荷20mg/kg)+CDK抑制剂125mg/天，口服3周，然后休息1周；
HR+/HER2-阳性MBC患者将接受：
HER2抑制剂20mg/kg IV Q2W(第1周期的第1天和第8天负荷20mg/kg)+CDK抑制剂125mg/天，口服3周，随后休息1周+氟维司群500mg，在第1周期的第1天和第15天肌内注射，然后在随后每个28天的周期的第1天注射；
剂量递增阶段采用mTPI-2(修正毒性概率区间)设计。每个治疗队列将招募3至6名受试者。递增至下一剂量水平的决定将基于治疗队列的所有受试者达到第28天(剂量限制毒性观察期)后的安全性评估。科学监测委员会(SMC)将负责决定剂量增加、确定组合最大耐受剂量(MTD)或推荐的2期剂量(RP2D)，并将在首次患者剂量前成立。根据HER2抑制剂计划的可用安全性和有效性数据，SMC可决定探索更高、更低或临时剂量水平。一旦建立了MTD或RP2D组合，研究将进入平行组扩展阶段。
在平行组扩展阶段，30名HR-/HER2-阳性和30名HR+/HER2-阳性MBC患者将被纳入研究并接受联合RP2D治疗。HR-/HER2-阳性MBC患者将接受HER2抑制剂联合CDK抑制剂治疗，HR+/HER2阳性MBC患者将接受HER2抑制剂、CDK抑制剂和氟维司群的三联治疗。
在完成初始平行组扩增后，可以添加在HR-/HER2阳性、HR+/HER2-阳性患者中的进一步扩增或在HER2中表达或低表达(定义为HER2 IHC1+或2+和FISH阴性)MBC患者中的进一步扩增。经相关委员会批准后，将发布进一步扩展的协议修正案。
患者在基线时必须至少患有一种来自未照射区域的可测量疾病，或者在先前的照射野内有进展。在最初的12个月中，从首次试验治疗之日起计算，患者将每8周接受一次肿瘤评估，然后每12周接受一次。肿瘤评估将持续到根据RECIST 1.1的进行性疾病、开始新的抗癌疗法、死亡或撤回同意为止，以先发生者为准。
患者将继续接受指定的试验治疗，直至根据RECIST 1.1的进行性疾病、临床恶化、不可接受的毒性、开始新的抗癌疗法、死亡或撤回同意为止，以先到者为准。如果CDK抑制剂、HER2抑制剂或氟维司群相关毒性要求停止前瞻性试验治疗，患者可以继续接受其它研究药物。
每个被纳入的受试者将有一个筛选期(首次试验治疗前-21天至-1天)、一个治疗期、一次治疗结束(EOT)访视、一次30天安全性随访访视、一次84天安全随访访视和一次总体生存随访。该研究将在所有受试者完成最后一剂试验治疗后12个月结束。
实施例2研究介绍
研究对象
主要目标
剂量递增阶段
·要确定以下抑制剂的MTD或RP2D：
·在HR-/HER2-阳性MBC中，HER2抑制剂联合CDK抑制剂；以及
·在HR+/HER2阳性MBC中，HER2抑制剂联合CDK抑制剂和氟维司群；
平行组扩展阶段
·评价HER2抑制剂联合CDK抑制剂在HR-/HER2-阳性MBC中的抗肿瘤活性；
·评价HER2抑制剂联合CDK抑制剂和氟维司群在+/HER2阳性MBC中的抗肿瘤活性；
次要目标
·评估HER2抑制剂联合CDK抑制剂(含或不含氟维司群)的安全性和耐受性；
·表征HER2抑制剂的药代动力学；
·评价HER2抑制剂的免疫原性；
探索性目标
·探索HER2抑制剂药物暴露与疗效/安全性发现之间的关系；
·探索与细胞周期、药物靶点、肿瘤敏感性和/或耐药性相关的基因、蛋白质和核糖核酸的变化。
研究终点
主要终点
剂量递增期
·剂量限制性毒性(DLT)；
平行组扩展期
·如研究者根据RECIST 1.1评估的客观应答率；
次要终点
·反应持续时间(DOR)和反应时间(TTR)；
·6个月和12个月的PFS和OS比率；
·临床受益率(CBR)，定义为完全反应(CR)、部分反应(PR)或病情稳定(SD)≥24周的比例；疾病控制率(DCR)，定义为CR、PR或SD的比例；
·发病率和严重程度(如由CTCAE v5.0分级的)、严重程度和与试验治疗的关系、任何实验室测试和体检的异常发现。无论因果关系(相关或不相关)或严重程度(严重或不严重)，必须报告研究期间和最后一次施用HER2抑制剂药物后12个月内发生的所有心脏AE；
·来源于群体PK分析的HER2抑制剂的PK参数，包括但不限于AUC、C最大、C最小、CL和T1/2；
·抗HER2抑制剂抗体的状态(阳性或阴性)和血清滴度以及中和能力；
探索性终点
·肿瘤组织生物标志物，包括基因(例如，HER2突变、HER2、CCND1和CDKN2A的拷贝数、PIK3CA突变)、蛋白质(例如，Ki67、pRb、CCNE1)和RNA表达(例如，cdk4、cdk6)。
研究群体
纳入标准
I01.签署知情同意书；
I02.18岁或以上的绝经后女性或男性受试者。绝经后女性至少由以下标准之一定义：
·年龄≥60岁；
·年龄<60岁，并且连续至少12个月正常月经停止，无其它病理或生理原因；以及绝经后女性的血清雌二醇和FSH水平在实验室参考范围内；
·记录在案的双侧卵巢切除术；
·经医学确认的卵巢功能衰竭；
I03.经组织学或细胞学证实的乳腺癌诊断，有转移性或局部晚期疾病的证据，不适于切除或具有治疗意图的放射疗法；
I04.基于诊断局部晚期不可切除或转移性疾病时收集的肿瘤组织的HER2阳性肿瘤。HER2阳性被定义为由FISH扩增的IHC 3+和/或HER2基因。由当地实验室确定的HER2状态可用于确定本研究的资格，但是组织样品必须提交给赞助商指定的中心实验室以确认HER2状态；
I05.在辅助治疗乳腺癌之前，局部晚期不可切除或转移性背景必须包括紫杉烷和曲妥珠单抗；
I06.记录在案的局部晚期不可切除或转移性乳腺癌的进展，或记录在案的完成辅助疗法后6个月内的进展；
I07.来自非照射区域的根据RECIST 1.1的基线可测量的疾病或在先前的照射野内进展；
I08.如通过ECHO(优选的)或MUGA测定的，基线时(首次试验治疗后42天内)左心室射血分数(LVEF)≥50％；
I09.ECOG状态0或1；
I10.首次试验治疗前7天内评估的充分的器官功能：
·血液功能
·ANC≥1.5x 109/L；
·血红蛋白≥9g/dL；
·血小板≥100x 109/L；
·肾功能
·计算的肌酐清除率≥≥60mL/min(Cockcroft-Gault法)；
·肝功能
·总胆红素≤1.5x ULN(或2.5x ULN，用于记录在案的吉尔伯茨综合征)；
·ALT/AST≤3.0x ULN(或5.0x ULN，用于有记录在案的肝转移)；
·INR或aPTT≤1.5x ULN；
I11.预期寿命至少3个月；
I12.如果男性受试者的伴侣有生育潜力，从首次研究治疗到试验治疗完成后24周，愿意使用高效避孕方法(每年失败率低于1.0％)。
排除标准
E01.未经治疗的活动性CNS转移或柔脑膜转移。受试者可能符合条件，前提是他们接受治疗且临床稳定至少4周，并且没有新的或扩大的脑转移的证据，并且在首次试验治疗前7天停用类固醇以治疗脑转移；
E02.不受控制的肿瘤相关疼痛。需要麻醉性疼痛药物的患者必须在首次试验治疗前进行稳定的方案至少服用2周；
E03.接受过其它抗肿瘤治疗，包括在首次试验治疗前4周内已批准抗肿瘤适应症的传统中药；
E04.在首次施用试验治疗后4周内，除诊断性活检外，出于任何原因的大手术，和/或者如果受试者在首次施用试验治疗后4周内仍未从手术中完全康复；
E05.试验治疗第一剂后3个月内的治疗性照射。在首次施用试验治疗前的4周内，不应使用超过30％骨髓的辐射或大范围辐射。有症状的病灶(例如，骨转移或引起神经撞击的转移)或无症状的转移病灶(例如，如果进一步生长可能引起功能缺陷或顽固性疼痛)应在首次试验治疗前接受姑息性放射治疗，患者应从放射影响中恢复过来；
E06.不受控制的高钙血症(>1.5mmol/L的离子化钙或钙>12mg/dL或校正血清钙>ULN)或需要继续使用双膦酸盐治疗的症状性高钙血症；
E07.目前正在参与和接受研究药物，或在第一剂试验治疗前的4周内或研究药物的5个半衰期内(以较短者为准)参与过研究药物的研究；
E08.之前使用任何CDK抑制剂、或用依维莫司或任何其作用机制为抑制PI3K-mTOR途径的药物进行治疗；
E09.目前使用已知为强效CYP3A4抑制剂的食物或药物、已知为强效CYP3A4诱导剂的药物以及已知可延长QT间期的药物；
E10.接触以下累积剂量的蒽环类药物的历史
·多柔比星或脂质体多柔比星>360mg/m2；
·表柔比星>720mg/m2；
·米托蒽醌>120mg/m2，和伊达比星>90mg/m2；
·其它蒽环类>相当于360mg/m2的多柔比星。如果使用了不止一种蒽环类药物，累积剂量不得超过相当于360mg/m2的多柔比星；
E11.本研究中研究的目标恶性肿瘤以外的既往恶性疾病，但经过充分治疗的非黑色素瘤性皮肤癌、前列腺/宫颈癌的原位癌、浅表性膀胱癌或至少5年前通过手术和/或治疗性放射疗法治疗且自那时起没有复发的证据的其它恶性肿瘤除外；
E12.不受控制的并发疾病史，包括但不限于：
·活动性HBVHCV感染；
·已知的HIV感染或已知的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)史；
·活动性肺结核感染；
·首次试验治疗前2周内出现活动性感染，需要使用全身性抗生素
·患有间质性肺病，或有肺炎病史，需要口服或静脉内注射糖皮质激素来辅助治疗；
·有活动性心血管疾病或心血管功能障碍史，包括以下任何一项：
·首次试验治疗前6个月内有心绞痛、症状性心包炎、心肌梗死、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、脑血管意外(包括短暂性脑缺血发作)或症状性肺栓塞病史；
·记录在案的充血性心力衰竭病史(纽约心脏协会功能分类III-IV)；记录在案的心肌病；
·既往HER2靶向治疗(新/辅助、局部晚期或转移性疾病)期间或之后，LVEF降至50％以下或绝对下降超过15％的病史；
·需要药物治疗的严重心律失常(包括校正的QT间期延长>470msec<基于三次ECG的平均值>根据Fridericia、起搏器、QT延长的既往诊断、Brugada综合征或尖端扭转型室性心动过速计算的；CTCAE分级≥2级的其它持续性心脏节律障碍；任何级别的持续性房颤；
·标准疗法无法控制的高血压(未稳定在150/90mmHg)；
·胃肠(GI)功能受损或可能显著改变CDK抑制剂吸收的GI疾病，诸如可能导致肠盲袢的GI手术史，以及患有临床上显著的胃肌轻瘫、短碗综合征(short bowl syndrome)、未解决的恶心、呕吐、活动性炎性肠病或CTCAE等级≥1的腹泻的患者；
·既往造血干细胞移植或实体器官移植；
E13.与CTCAE≥2级的既往疗法(包括任何既往研究性疗法)相关的持续毒性或未恢复至基线的相关毒性，任何等级的脱发除外；
E14.已知的对抗体药物的严重过敏反应(CTCAE等级≥3级)、任何过敏反应史、不受控制的哮喘(即，部分控制的哮喘的3个或更多特征)、或任何严重药物过敏史(例如免疫介导的肝毒性、免疫介导的血小板减少症或贫血)；
E15.研究者认为在安全性或疗效评估或治疗依从性方面干扰试验要求的其它医学疾患。这些包括但不限于精神病学或物质滥用病症、中度至重度胸膜液/心包积液/腹水或复发性/难治性胸膜液/心包积液/腹水。
统计方法
本研究计划招募30名HR-/HER2阳性和30名HR+/HER2阳性MBC受试者。基于30的样本量，下表显示了响应者的数量、估计的ORR及其相关的95％置信区间(使用ClopperPearson法)。
受试者人数 响应者(％) 95％置信区间
30 6(20％) 8％,39％
8(27％) 12％,46％
10(33％) 17％,53％
12(40％) 23％,59％
14(47％) 28％,66％
16(53％) 34％,72％
18(60％) 41％,77％
实施例3评估
根据实施例2中的研究，临床试验的结果将记录在下表中：
Figure BDA0003445727430000711
Figure BDA0003445727430000721
Figure BDA0003445727430000731
1.在任何与试验相关的程序和治疗之前，应获得知情同意；
2.人口统计数据包括出生日期、性别、种族和民族；
3.病史包括既往和并发的非恶性疾病和治疗，既往和并发的恶性疾病和治疗；
4.肿瘤学病史包括本研究目标适应症的详细病史，包括在初始诊断时和诊断局部晚期不可切除或转移性疾病时根据AJCC第8版进行的组织病理学诊断、分级和分期；用于肿瘤既往治疗的所有疗法(包括手术、放射疗法、化学疗法和免疫治疗)；用化学疗法、放射疗法或免疫疗法治疗的任何其它疾患；当前的癌症体征和症状，以及当前和/或先前抗癌治疗的AE件影响；和当前癌症疾病状态；
5.应记录首次试验治疗前28天内服用的所有药物(包括草药)和执行的程序；应记录首次试验治疗前3个月内进行的本研究目标适应症以外的放射疗法；
6.从签署知情同意书直至30天安全性随访，所有AE都将记录在案。此次就诊后，必须收集和报告相关的SAE(心脏或非心脏)，无论最后一次HER2抑制剂药物施用后经过了多长时间。无论因果关系(相关或不相关)或严重程度(严重或不严重)，必须报告研究期间和最后一次施用HER2抑制剂药物后12个月内发生的所有心脏AE；
7.全面体检包括一般外观、皮肤、颈部(包括甲状腺)、眼睛、耳朵、鼻子、喉咙、肺部、心脏、腹部、背部、淋巴结、四肢的检查，以及基本的神经系统评估；
8.生命体征包括体温、呼吸频率、脉率和血压；
9.受试者安静呼吸5分钟后，仰卧位进行12导联ECG；ECG结果将用于评估心率、心房-心室传导、QR和QT间期以及可能的心律失常。ECG迹线的解释必须由合格的医生进行，并记录在ECG eCRF上。每条ECG迹线应标有研究编号、受试者识别号和日期，并保存在现场的原文件中；
10.血液学测试包括绝对淋巴细胞计数、绝对中性粒细胞计数、血细胞比容、血红蛋白、血小板计数、红细胞、白细胞分类计数、红细胞形态、网织红细胞、平均红细胞血红蛋白量、平均红细胞容积、平均红细胞血红蛋白浓度；
11.血清化学测试包括白蛋白、碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶、淀粉酶、天冬氨酸转氨酶、γ-谷氨酰转移酶、血尿素氮/总尿素、钙、氯化物、肌酸激酶、肌酐、葡萄糖、乳酸脱氢酶、脂肪酶、磷/磷酸盐、镁、钾、钠、肌钙蛋白、总胆红素、总蛋白；
12.尿液分析包括胆红素、血液、葡萄糖、酮、pH、蛋白质、比重以及颜色和外观。如果尿液分析对蛋白质呈阳性，则应进行分段和24小时尿蛋白检查；
13.HBV、HCV和HIV测试包括HBsAb、HCV Ab和抗HIV1/2。如果HBsAb呈阳性，则应测量HBsAg、HBeAb、HBeAg、HBcAb和HBV DNA，以排除如临床显示的活动性HBV感染；如果HCV Ab呈阳性，则应测量HCV RNA，以排除如临床显示的活动性HCV感染；
14.对于有未治疗或未充分治疗的潜伏或活动性TB感染史、近期接触过传染性结核病的人、也没有指示结核病感染的临床体征和症状、阴性
Figure BDA0003445727430000751
-TB Gold In-Tube测试(TB Quantiferon测试)，或如果在重新测试时无法获得或不确定的受试者，则可接受根据当地标准在筛查前3个月内进行的硬结<5mm的Mantoux纯化衍生物皮肤试验结果，以宣布无疑似潜伏也无活动性结核病感染；
对于有未治疗或治疗不充分的潜伏或活动性TB感染史、近期接触过传染性结核病患者或具有指示TB感染的体征和症状的受试者，建议采取以下措施排除疑似潜伏结核病感染:
·筛查前3个月内根据当地标准进行的硬结<5mm的阴性Mantoux纯化衍生物阴性皮肤测试结果(注：接受BCG接种的受试者应接受
Figure BDA0003445727430000752
-TB Gold In-Tube测试)；
·在筛查访视时或筛查访视前3个月内进行的胸部X射线检查并不表明存在潜伏或活动性TB感染；
对于既往接受过潜伏性(在耐多药TB感染率低于5％的地区使用异烟肼或其它可接受方案9个月)或活动性(采用可接受方案)Tb感染的适当疗程的受试者，必须在筛查访视时或筛查访视前3个月内进行胸部X射线检查，以排除潜伏性或活动性TB感染。在这些情况下，既不需要进行PPD，也不需要进行
Figure BDA0003445727430000753
-TB Gold In-Tube测试；
15.基线LVEF评估应尽可能接临近第一次试验治疗进行，但最长在第一次试验治疗前42天进行。在治疗期期间，LVEF将每12周接受一次评估。可根据心脏安全性需要进行更频繁的LVEF评估。如果LVEF评估必须在更早或更晚的时间进行，则后续评估应自首次试验治疗之日起按照原时间表进行。因LVEF下降而永久停止研究治疗的患者应继续按照临床指示监测LVEF，直至LVEF值恢复到≥50％或1年，以先发生者为准；
16.出于合格的目的，诊断局部晚期不可切除或转移性疾病时收集的肿瘤组织中的HR和HER2状态的文档将基于利用机构标准测定的本地实验室结果。同时，在诊断局部晚期不可切除或转移性疾病时收集的肿瘤组织需要提交给赞助商指定的中心实验室，以基于IHC和FISH方法确认HER2状态。将收集存档的福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)的样本。如果存档的转移性或局部晚期不可切除肿瘤FFPE标本不可用，则将需要重新活检。至少需要5张载玻片；
17.除非档案标本(活检或手术)的组织(块或载玻片)可用且在筛查前不超过2年获得，否则应在筛查时收集肿瘤活检物。芯针活检、切除活检、穿孔活检和手术标本都是合适的。细针抽吸活检不适合。活检只能从安全可及的肿瘤组织/部位获得。优先顺序1：含肿瘤的FFPE组织块；优先顺序2：如果含肿瘤的FFPE组织块不能全部提供，则应从该块中提供新切的(1周内)、4μm厚的切片，并安装在SuperFrost Plus显微镜载玻片上。应鼓励受试者提供尽可能多的载玻片，优选总共提供约5至10张载玻片；
18.在筛查时和疾病进展时收集约10mL外周血样品，用于测量ERBB2扩增和肿瘤单细胞测序，以开发HER2 CDx并探索耐药机制；
19.在治疗期期间，将在第1、第2、第3、第5周期的第1天给药前，以及前12个月内每隔一个周期和12个月后每4个周期；在第1周期的第8天和第15天给药前；在第1周期的第1和第8天以及第3和第5周期的第1天输注结束时(HER2抑制剂输注完成后30分钟内)；在30天和84天的安全性随访时收集HER2抑制剂药代动力学样品(HER2抑制剂给药前-60分钟)
20.在治疗期间，HER2抑制剂ADA样品将在第1、第2、第3、第5周期的给药前收集，在前12个月内每隔一个周期收集，12个月后每隔4个周期收集(KN046给药前-60分钟)，同时收集PK样品；在30天和84天的安全性随访中；
21.将使用胸部、腹部和骨盆的CT/MRI评估进行肿瘤评估。如果使用MRI，胸部CT是强制性的。筛查肿瘤评估应在首次试验治疗后21天内进行，以便使用RECIST 1.1目标和非目标病灶记录肿瘤疾病的基线状态。治疗期间，肿瘤评估访视时间窗为±7天。CT或MRI扫描(如果使用MRI，胸部CT是强制性的)应始终与筛查期相同。如果在研究期间记录了肿瘤反应，应根据RECIST 1.1进行反应确认，优选间隔4至6周，但不早于CR或PR初始记录后4周，也不晚于8周。PR/CR的确认可在PR/CR初始记录后的下一次评估之后的评估中进行。肿瘤评估将在12个月内每8周进行一次，此后每12周进行一次，直至根据RECIST 1.1的疾病进展、开始新的抗癌疗法、死亡或撤回知情同意为止，以先到者为准。如果治疗中止是由于RECIST1.1定义的进行性疾病以外的原因，则肿瘤评估应持续到RECIST 1.1定义的进行性疾病、开始新的抗癌疗法、死亡或撤回知情同意，以先发生者为准；
22.如果在首次试验治疗前的42天内没有进行脑部CT/MRI扫描，则筛查时需要进行脑部CT/MRI扫描(两者都有，首选造影剂)。在治疗期间，如果通过出现新的特定症状来临床指示，则应进行脑部CT/MRI扫描；
23.如果在首次试验治疗前3个月内没有进行骨扫描，则应进行骨扫描。在治疗期期间，应根据临床指示进行骨扫描。在基线骨扫描或后续骨扫描中鉴定的任何可疑异常都必须通过X射线、带骨窗的CT扫描或MRI来确认。在整个试验过程中，必须使用相同的模式来确认给定的病变和患者。将根据相同的肿瘤评估时间表对基线时鉴定的骨病变进行随访；
24.浅表疾病的临床评估必须在影像学研究的同一天进行，并将包括所有浅表转移病灶的照片。所有病灶必须记录在eCRF中；
25.第一剂HER2抑制剂将在90分钟(±15分钟)内静脉内施用。如果第一次给药后未发生输注相关反应，可在60分钟(±15分钟)内静脉内施用后续剂量；
26.CDK抑制剂将以125mg/天的剂量口服3周，然后休息1周。要求患者在每个周期的第一天完成患者关于药物问责的日记，并退回所有CDK抑制剂的瓶子；
27.研究药物施用前应获得检查或测试结果；
28.应在首次试验治疗前7天内获得检查或测试结果；
29.仅在EOT访视时发现临床显著异常时才进行；
实施例4
本申请的HER2抑制剂和CDK抑制剂Ribociclib用于在MCF-7XENO模型中治疗乳腺癌。四组均分(n＝6)：
组1：溶剂对照，PO，QD；
组2：HER2抑制剂，10mg/kg(D0),5mg/Kg(D3),2.5mg/Kg(D10-),IP,QW；
组3：Ribociclib，40mg/Kg(D0-D6),20mg/Kg(D7-D13),10mg/Kg(D14-),PO,QD；
组4：HER2抑制剂，10mg/kg(D0),5mg/Kg(D3),2.5mg/Kg(D10-),IP,QW；Ribociclib40mg/Kg(D0-D6),20mg/Kg(D7-D13),10mg/Kg(D14-),PO,QD。
MCF-7XENO模型中的肿瘤体积如图4所示。可以看出，HER2抑制剂和CDK抑制剂Ribociclib的组合可以显著减小肿瘤体积。
实施例5研究设计
这是一项开放标签、多中心、剂量递增和平行组扩展的1b/2期临床试验，旨在评估HER2抑制剂联合palbociclib(含或不含氟维司群)在患有HER2阳性转移性乳腺癌的女性或男性中的疗效、安全性和耐受性，所述患者的疾病在接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗后至少在任何乳腺癌疾病背景中有所进展。患者可以已经接受过一次针对MBC的既往激素治疗。
在诊断局部晚期不可切除或转移性疾病时，符合条件的患者必须有组织学或细胞学证实的HER2阳性乳腺腺癌诊断。HER2状态将在中心实验室使用存档石蜡包埋肿瘤组织进行确认。如果中心实验室通过IHC分析或通过FISH进行的基因扩增报告3+级染色强度(根据0至3+的等级)时，肿瘤HER2状态将被视为阳性。
剂量递增将在以下两个剂量水平上进行：
剂量等级1
HR-/HER2-阳性MBC患者将接受：
HER2抑制剂20mg/kg IV Q2W(第1周期的第1天和第8天负荷20mg/kg)+Palbociclib100mg/天，口服3周，然后休息1周；
HR+/HER2-阳性MBC患者将接受：
HER2抑制剂20mg/kg IV Q2W(在第1周期的第1天和第8天负荷20mg/kg)+palbociclib100 mg/天，口服3周，随后休息1周+氟维司群500mg，在第1周期的第1天和第15天肌内注射，然后在随后的每个28天的周期的第1天注射；
剂量等级2
HR-/HER2-阳性MBC患者将接受：
HER2抑制剂20mg/kg IV Q2W(第1周期的第1天和第8天负荷20mg/kg)+Palbociclib125mg/天，口服3周，然后休息1周；
HR+/HER2-阳性MBC患者将接受：
HER2抑制剂20mg/kg IV Q2W(第1周期的第1天和第8天负荷20mg/kg)+Palbociclib125mg/天，口服3周，随后休息1周+氟维司群500mg，在第1周期的第1天和第15天肌内注射，然后在随后的每个28天的周期的第1天注射；
剂量递增阶段采用mTPI-2(修正毒性概率区间)设计。每个治疗队列将招募3至6名受试者。递增至下一剂量水平的决定将基于治疗队列的所有受试者达到第28天(剂量限制毒性观察期)后的安全性评估。科学监测委员会(SMC)将负责决定剂量增加、确定组合最大耐受剂量(MTD)或推荐的2期剂量(RP2D)，并将在首次患者剂量前成立。根据HER2抑制剂计划的可用安全性和有效性数据，SMC可决定探索更高、更低或临时剂量水平。一旦建立了MTD或RP2D组合，研究将进入平行组扩展阶段。
在平行组扩展阶段，30名HR-/HER2-阳性和30名HR+/HER2-阳性MBC患者将被纳入研究并接受联合RP2D治疗。HR-/HER2阳性MBC患者将接受HER2抑制剂联合palbociclib治疗，HR+/HER2阳性MBC患者将接受HER2抑制剂、palbociclib和氟维司群的三联治疗。
在完成初始平行组扩增后，可以添加在HR-/HER2阳性、HR+/HER2-阳性患者中的进一步扩增或在HER2中表达或低表达(定义为HER2 IHC1+或2+和FISH阴性)MBC患者中的进一步扩增。经相关委员会批准后，将发布进一步扩展的协议修正案。
患者在基线时必须至少患有一种来自未照射区域的可测量疾病，或者在先前的照射野内有进展。在最初的12个月中，从首次试验治疗之日起计算，患者将每8周接受一次肿瘤评估，然后每12周接受一次。肿瘤评估将持续到根据RECIST 1.1的进行性疾病、开始新的抗癌疗法、死亡或撤回同意为止，以先发生者为准。
患者将继续接受指定的试验治疗，直至根据RECIST 1.1的进行性疾病、临床恶化、不可接受的毒性、开始新的抗癌疗法、死亡或撤回同意为止，以先到者为准。如果palbociclib、HER2抑制剂或氟维司群相关毒性要求停止前瞻性试验治疗，患者可以继续接受其它研究药物。
每个被纳入的受试者将有一个筛选期(首次试验治疗前-21天至-1天)、一个治疗期、一次治疗结束(EOT)访视、一次30天安全性随访访视、一次84天安全随访访视和一次总体生存随访。该研究将在所有受试者完成最后一剂试验治疗后12个月结束。
实施例6研究介绍
研究对象
主要目标
剂量递增阶段
·要确定以下抑制剂的MTD或RP2D：
·在HR-/HER2阳性MBC中，HER2抑制剂联合palbociclib；以及
·在HR+/HER2阳性MBC中，HER2抑制剂联合palbociclib和氟维司群；
平行组扩展阶段
·评价HER2抑制剂联合palbociclib在HR-/HER2阳性MBC中的抗肿瘤活性；
·评价HER2抑制剂联合palbociclib和氟维司群在HR+/HER2阳性MBC中的抗肿瘤活性；
次要目标
·评估HER2抑制剂联合palbociclib(含或不含氟维司群)的安全性和耐受性；
·表征HER2抑制剂的药代动力学；
·评价HER2抑制剂的免疫原性；
探索性目标
·探索HER2抑制剂药物暴露与疗效/安全性发现之间的关系；
·探索与细胞周期、药物靶点、肿瘤敏感性和/或耐药性相关的基因、蛋白质和核糖核酸的变化。
研究终点
主要终点
剂量递增阶段
·剂量限制性毒性(DLT)；
平行组扩展阶段
·如研究者根据RECIST 1.1评估的客观应答率；
次要终点
·反应持续时间(DOR)和反应时间(TTR)；
·6个月和12个月的PFS和OS比率；
·临床受益率(CBR)，定义为完全反应(CR)、部分反应(PR)或病情稳定(SD)≥24周的比例；疾病控制率(DCR)，定义为CR、PR或SD的比例；
·发病率和严重程度(如由CTCAE v5.0分级的)、严重程度和与试验治疗的关系、任何实验室测试和体检的异常发现。无论因果关系(相关或不相关)或严重程度(严重或不严重)，必须报告研究期间和最后一次施用HER2抑制剂药物后12个月内发生的所有心脏AE；
·来源于群体PK分析的HER2抑制剂的PK参数，包括但不限于AUC、C最大、C最小、CL和T1/2；
·抗HER2抑制剂抗体的状态(阳性或阴性)和血清滴度以及中和能力；
探索性终点
·肿瘤组织生物标志物，包括基因(例如，HER2突变、HER2、CCND1和CDKN2A的拷贝数、PIK3CA突变)、蛋白质(例如，Ki67、pRb、CCNE1)和RNA表达(例如，cdk4、cdk6)。
研究群体
纳入标准
I13.签署知情同意书；
I14.18岁或以上的绝经后女性或男性受试者。绝经后女性至少由以下标准之一定义：
·年龄≥60岁；
·年龄<60岁，并且连续至少12个月正常月经停止，无其它病理或生理原因；以及绝经后女性的血清雌二醇和FSH水平在实验室参考范围内；
·记录在案的双侧卵巢切除术；
·经医学确认的卵巢功能衰竭；
I15.经组织学或细胞学证实的乳腺癌诊断，有转移性或局部晚期疾病的证据，不适于切除或具有治疗意图的放射疗法；
I16.基于诊断局部晚期不可切除或转移性疾病时收集的肿瘤组织的HER2阳性肿瘤。HER2阳性被定义为由FISH扩增的IHC 3+和/或HER2基因。由当地实验室确定的HER2状态可用于确定本研究的资格，但是组织样品必须提交给赞助商指定的中心实验室以确认HER2状态；
I17.在辅助治疗乳腺癌之前，局部晚期不可切除或转移性背景必须包括紫杉烷和曲妥珠单抗；
I18.记录在案的局部晚期不可切除或转移性乳腺癌的进展，或记录在案的完成辅助疗法后6个月内的进展；
I19.来自非照射区域的根据RECIST 1.1的基线可测量的疾病或在先前的照射野内进展的；
I20.如通过ECHO(优选的)或MUGA测定的，基线时(首次试验治疗后42天内)左心室射血分数(LVEF)≥50％；
I21.ECOG状态0或1；
I22.首次试验治疗前7天内评估的充分的器官功能：
·血液功能
·ANC≥1.5x 109/L；
·血红蛋白≥9g/dL；
·血小板≥100x 109/L；
·肾功能
·计算的肌酐清除率≥≥60mL/min(Cockcroft-Gault法)；
·肝功能
·总胆红素≤1.5x ULN(或2.5x ULN，用于记录在案的吉尔伯茨综合征)；
·ALT/AST≤3.0x ULN(或5.0x ULN，用于有记录在案的肝转移)；
·INR或aPTT≤1.5x ULN；
I23.预期寿命至少3个月；
I24.如果男性受试者的伴侣有生育潜力，从首次研究治疗到试验治疗完成后24周，愿意使用高效避孕方法(每年失败率低于1.0％)。
排除标准
E16.未经治疗的活动性CNS转移或柔脑膜转移。受试者可能符合条件，前提是他们接受治疗且临床稳定至少4周，并且没有新的或扩大的脑转移的证据，并且在首次试验治疗前7天停用类固醇以治疗脑转移；
E17.不受控制的肿瘤相关疼痛。需要麻醉性疼痛药物的患者必须在首次试验治疗前进行稳定的方案至少服用2周；
E18.接受过其它抗肿瘤治疗，包括在首次试验治疗前4周内已批准抗肿瘤适应症的传统中药；
E19.在首次施用试验治疗后4周内，除诊断性活检外，出于任何原因的大手术，和/或者如果受试者在首次施用试验治疗后4周内仍未从手术中完全康复；
E20.试验治疗第一剂后3个月内的治疗性照射。在首次施用试验治疗前的4周内，不应使用超过30％骨髓的辐射或大范围辐射。有症状的病灶(例如，骨转移或引起神经撞击的转移)或无症状的转移病灶(例如，如果进一步生长可能引起功能缺陷或顽固性疼痛)应在首次试验治疗前接受姑息性放射治疗，患者应从放射影响中恢复过来；
E21.不受控制的高钙血症(>1.5mmol/L的离子化钙或钙>12mg/dL或校正血清钙>ULN)或需要继续使用双膦酸盐治疗的症状性高钙血症；
E22.目前正在参与和接受研究药物，或在第一剂试验治疗前的4周内或研究药物的5个半衰期内(以较短者为准)参与过研究药物的研究；
E23.之前使用任何CDK抑制剂、或用依维莫司或任何其作用机制为抑制PI3K-mTOR途径的药物进行治疗；
E24.目前使用已知为强效CYP3A4抑制剂的食物或药物、已知为强效CYP3A4诱导剂的药物以及已知可延长QT间期的药物；
E25.接触以下累积剂量的蒽环类药物的历史
·多柔比星或脂质体多柔比星>360mg/m2；
·表柔比星>720mg/m2；
·米托蒽醌>120mg/m2，和伊达比星>90mg/m2；
·其它蒽环类>相当于360mg/m2的多柔比星。如果使用了不止一种蒽环类药物，累积剂量不得超过相当于360mg/m2的多柔比星；
E26.本研究中研究的目标恶性肿瘤以外的既往恶性疾病，但经过充分治疗的非黑色素瘤性皮肤癌、前列腺/宫颈癌的原位癌、浅表性膀胱癌或至少5年前通过手术和/或治疗性放射疗法治疗且自那时起没有复发的证据的其它恶性肿瘤除外；
E27.不受控制的并发疾病史，包括但不限于：
·活动性HBVHCV感染；
·已知的HIV感染或已知的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)史；
·活动性肺结核感染；
·首次试验治疗前2周内出现活动性感染，需要使用全身性抗生素
·患有间质性肺病，或有肺炎病史，需要口服或静脉内注射糖皮质激素来辅助治疗；
·有活动性心血管疾病或心血管功能障碍史，包括以下任何一项：
·首次试验治疗前6个月内有心绞痛、症状性心包炎、心肌梗死、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、脑血管意外(包括短暂性脑缺血发作)或症状性肺栓塞病史；
·有记录的充血性心力衰竭病史(纽约心脏协会功能分类III-IV)；有记录的心肌病；
·既往HER2靶向疗法(新/辅助、局部晚期或转移性疾病)期间或之后，LVEF病史降至50％以下或绝对下降超过15％；
·需要药物治疗的严重心律失常(包括校正的QT间期延长>470msec<基于三次ECG的平均值>根据Fridericia、起搏器、QT延长的既往诊断、Brugada综合征或尖端扭转型室性心动过速计算的；CTCAE分级≥2级的其它持续性心脏节律障碍；任何级别的持续性房颤；
·标准疗法无法控制的高血压(未稳定在150/90mmHg)；
·胃肠(GI)功能受损或可能显著改变palbociclib吸收的GI疾病，诸如可能导致肠盲袢的GI手术史，以及患有临床上显著的胃肌轻瘫、短碗综合征、未解决的恶心、呕吐、活动性炎性肠病或CTCAE等级≥1的腹泻的患者；
·既往造血干细胞移植或实体器官移植；
E28.与CTCAE≥2级的既往疗法(包括任何既往研究性疗法)相关的持续毒性或未恢复至基线的相关毒性，任何等级的脱发除外；
E29.已知的对抗体药物的严重过敏反应(CTCAE等级≥3级)、任何过敏反应史、不受控制的哮喘(即，部分控制的哮喘的3个或更多特征)、或任何严重药物过敏史(例如免疫介导的肝毒性、免疫介导的血小板减少症或贫血)；
E30.研究者认为在安全性或疗效评估或治疗依从性方面干扰试验要求的其它医学疾患。这些包括但不限于精神病学或物质滥用病症、中度至重度胸膜液/心包积液/腹水或复发性/难治性胸膜液/心包积液/腹水。
统计方法
本研究计划招募30名HR-/HER2阳性和30名HR+/HER2阳性MBC受试者。基于30的样本量，下表显示了响应者的数量、估计的ORR及其相关的95％置信区间(使用Clopper Pearson法)。
受试者人数 响应者(％) 95％置信区间
30 6(20％) 8％,39％
8(27％) 12％,46％
10(33％) 17％,53％
12(40％) 23％,59％
14(47％) 28％,66％
16(53％) 34％,72％
18(60％) 41％,77％
实施例7评估
根据实施例6中的研究，临床试验的结果将记录在下表中：
Figure BDA0003445727430000841
Figure BDA0003445727430000851
Figure BDA0003445727430000861
Figure BDA0003445727430000871
1.在任何与试验相关的程序和治疗之前，应获得知情同意；
2.人口统计数据包括出生日期、性别、种族和民族；
3.病史包括既往和并发的非恶性疾病和治疗，既往和并发的恶性疾病和治疗；
4.肿瘤学病史包括本研究目标适应症的详细病史，包括在初始诊断时和诊断局部晚期不可切除或转移性疾病时根据AJCC第8版进行的组织病理学诊断、分级和分期；用于肿瘤既往治疗的所有疗法(包括手术、放射疗法、化学疗法和免疫治疗)；用化学疗法、放射疗法或免疫疗法治疗的任何其它疾患；当前的癌症体征和症状，以及当前和/或先前抗癌治疗的AE件影响；和当前癌症疾病状态；
5.应记录首次试验治疗前28天内服用的所有药物(包括草药)和执行的程序；应记录首次试验治疗前3个月内进行的本研究目标适应症以外的放射疗法；
6.从签署知情同意书直至30天安全性随访，所有AE都将记录在案。此次就诊后，必须收集和报告相关的SAE(心脏或非心脏)，无论最后一次施用HER2抑制剂药物后经过了多长时间。无论因果关系(相关或不相关)或严重程度(严重或不严重)，必须报告研究期间和最后一次施用HER2抑制剂药物后12个月内发生的所有心脏AE；
7.全面体检包括一般外观、皮肤、颈部(包括甲状腺)、眼睛、耳朵、鼻子、喉咙、肺部、心脏、腹部、背部、淋巴结、四肢的检查，以及基本的神经系统评估；
8.生命体征包括体温、呼吸频率、脉率和血压；
9.受试者安静呼吸5分钟后，仰卧位进行12导联ECG；ECG结果将用于评估心率、心房-心室传导、QR和QT间期以及可能的心律失常。ECG迹线的解释必须由合格的医生进行，并记录在ECG eCRF上。每条ECG迹线应标有研究编号、受试者识别号和日期，并保存在现场的原文件中；
10.血液学测试包括绝对淋巴细胞计数、绝对中性粒细胞计数、血细胞比容、血红蛋白、血小板计数、红细胞、白细胞分类计数、红细胞形态、网织红细胞、平均红细胞血红蛋白量、平均红细胞容积、平均红细胞血红蛋白浓度；
11.血清化学测试包括白蛋白、碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶、淀粉酶、天冬氨酸转氨酶、γ-谷氨酰转移酶、血尿素氮/总尿素、钙、氯化物、肌酸激酶、肌酐、葡萄糖、乳酸脱氢酶、脂肪酶、磷/磷酸盐、镁、钾、钠、肌钙蛋白、总胆红素、总蛋白；
12.尿液分析包括胆红素、血液、葡萄糖、酮、pH、蛋白质、比重以及颜色和外观。如果尿液分析对蛋白质呈阳性，则应进行分段和24小时尿蛋白检查；
13.HBV、HCV和HIV测试包括HBsAb、HCV Ab和抗HIV1/2。如果HBsAb呈阳性，则应测量HBsAg、HBeAb、HBeAg、HBcAb和HBV DNA，以排除如临床显示的活动性HBV感染；如果HCV Ab呈阳性，则应测量HCV RNA，以排除如临床显示的活动性HCV感染；
14.对于有未治疗或未充分治疗的潜伏或活动性TB感染史、近期接触过传染性结核病的人、也没有指示结核病感染的临床体征和症状、阴性
Figure BDA0003445727430000881
-TB Gold In-Tube测试(TB Quantiferon测试)，或如果在重新测试时无法获得或不确定的受试者，则可接受根据当地标准在筛查前3个月内进行的硬结<5mm的Mantoux纯化衍生物皮肤试验结果，以宣布无疑似潜伏也无活动性结核病感染；
对于有未治疗或治疗不充分的潜伏或活动性TB感染史、近期接触过传染性结核病患者或具有指示TB感染的体征和症状的受试者，建议采取以下措施排除疑似潜伏结核病感染：
·筛查前3个月内根据当地标准进行的硬结<5mm的阴性Mantoux纯化衍生物阴性皮肤测试结果(注：接受BCG接种的受试者应接受
Figure BDA0003445727430000882
-TB Gold In-Tube测试)；
·在筛查访视时或筛查访视前3个月内进行的胸部X射线检查并不表明存在潜伏或活动性TB感染；
对于既往接受过潜伏性(在耐多药TB感染率低于5％的地区使用异烟肼或其它可接受方案9个月)或活动性(采用可接受方案)Tb感染的适当疗程的受试者，必须在筛查访视时或筛查访视前3个月内进行胸部X射线检查，以排除潜伏性或活动性TB感染。在这些情况下，既不需要进行PPD，也不需要进行
Figure BDA0003445727430000883
-TB Gold In-Tube测试；
15.基线LVEF评估应尽可能接临近第一次试验治疗进行，但最长在第一次试验治疗前42天进行。在治疗期期间，LVEF将每12周接受一次评估。可根据心脏安全性需要进行更频繁的LVEF评估。如果LVEF评估必须在更早或更晚的时间进行，则后续评估应自首次试验治疗之日起按照原时间表进行。因LVEF下降而永久停止研究治疗的患者应继续按照临床指示监测LVEF，直至LVEF值恢复到≥50％或1年，以先发生者为准；
16.出于合格的目的，诊断局部晚期不可切除或转移性疾病时收集的肿瘤组织中的HR和HER2状态的文档将基于利用机构标准测定的本地实验室结果。同时，在诊断局部晚期不可切除或转移性疾病时收集的肿瘤组织需要提交给赞助商指定的中心实验室，以基于IHC和FISH方法确认HER2状态。将收集存档的福尔马林固定的石蜡包埋(FFPE)的样本。如果存档的转移性或局部晚期不可切除肿瘤FFPE标本不可用，则将需要重新活检。至少需要5张载玻片；
17.除非档案标本(活检或手术)的组织(块或载玻片)可用且在筛查前不超过2年获得，否则应在筛查时收集肿瘤活检物。芯针活检、切除活检、穿孔活检和手术标本都是合适的。细针抽吸活检不适合。活检只能从安全可及的肿瘤组织/部位获得。优先顺序1：含肿瘤的FFPE组织块；优先顺序2：如果含肿瘤的FFPE组织块不能全部提供，则应从该块中提供新切的(1周内)、4μm厚的切片，并安装在SuperFrost Plus显微镜载玻片上。应鼓励受试者提供尽可能多的载玻片，优选总共提供约5至10张载玻片；
18.在筛查时和疾病进展时收集约10mL外周血样品，用于测量ERBB2扩增和肿瘤单细胞测序，以开发HER2 CDx并探索耐药机制；
19.在治疗期期间，将在第1、第2、第3、第5周期的第1天给药前，以及前12个月内每隔一个周期和12个月后每4个周期；在第1周期的第8天和第15天给药前；在第1周期的第1和第8天以及第3和第5周期的第1天输注结束时(HER2抑制剂输注完成后30分钟内)；在30天和84天的安全性随访时收集HER2抑制剂药代动力学样品(HER2抑制剂给药前-60分钟)
20.在治疗期间，HER2抑制剂ADA样品将在第1、第2、第3、第5周期的给药前收集，在前12个月内每隔一个周期收集，12个月后每隔4个周期收集(KN046给药前-60分钟)，同时收集PK样品；在30天和84天的安全性随访中；
21.将使用胸部、腹部和骨盆的CT/MRI评估进行肿瘤评估。如果使用MRI，胸部CT是强制性的。筛查肿瘤评估应在首次试验治疗后21天内进行，以便使用RECIST 1.1目标和非目标病灶记录肿瘤疾病的基线状态。治疗期间，肿瘤评估访视时间窗为±7天。CT或MRI扫描(如果使用MRI，胸部CT是强制性的)应始终与筛查期相同。如果在研究期间记录了肿瘤反应，应根据RECIST 1.1进行反应确认，优选间隔4至6周，但不早于CR或PR初始记录后4周，也不晚于8周。PR/CR的确认可在PR/CR初始记录后的下一次评估之后的评估中进行。肿瘤评估将在12个月内每8周进行一次，此后每12周进行一次，直至根据RECIST 1.1的疾病进展、开始新的抗癌疗法、死亡或撤回知情同意为止，以先到者为准。如果治疗中止是由于RECIST1.1定义的进行性疾病以外的原因，则肿瘤评估应持续到RECIST 1.1定义的进行性疾病、开始新的抗癌疗法、死亡或撤回知情同意，以先发生者为准；
22.如果在首次试验治疗前的42天内没有进行脑部CT/MRI扫描，则筛查时需要进行脑部CT/MRI扫描(两者都有，首选造影剂)。在治疗期间，如果通过出现新的特定症状来临床指示，则应进行脑部CT/MRI扫描；
23.如果在首次试验治疗前3个月内没有进行骨扫描，则应进行骨扫描。在治疗期期间，应根据临床指示进行骨扫描。在基线骨扫描或后续骨扫描中鉴定的任何可疑异常都必须通过X射线、带骨窗的CT扫描或MRI来确认。在整个试验过程中，必须使用相同的模式来确认给定的病变和患者。将根据相同的肿瘤评估时间表对基线时鉴定的骨病变进行随访；
24.浅表疾病的临床评估必须在影像学研究的同一天进行，并将包括所有浅表转移病灶的照片。所有病灶必须记录在eCRF中；
25.第一剂HER2抑制剂将在90分钟(±15分钟)内静脉内施用。如果第一次给药后未发生输注相关反应，可在60分钟(±15分钟)内静脉内施用后续剂量；
26.palbociclib将以125mg/天的剂量口服3周，然后休息1周。要求患者在每个周期的第1天完成患者关于药物问责的日记，并退回所有palbociclib的瓶子；
27.研究药物施用前应获得检查或测试结果；
28.应在首次试验治疗前7天内获得检查或测试结果；
29.仅在EOT访视时发现临床显著异常时才进行；
虽然本文中已显示和描述了本发明的优选实施方案，但对于本领域技术人员来说，显然此类实施方案仅仅是作为实例提供的。本发明不旨在受说明书中提供的具体实例的限制。虽然已经参考前述说明书描述了本发明，但本文中对实施方案的描述和图示并不意味着被解释为限制性的。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现在将会想到许多变化、改变和替换。此外，应当理解，本发明的所有方面不限于本文阐述的取决于各种条件和变量的具体描述、配置或相对比例。应当理解，在实践本发明时，可以采用本文所述的本发明实施方案的各种替代方案。因此，预期本发明也将覆盖任何此类替代、修改、变化或等同物。以下权利要求旨在限定本发明的范围，并且这些权利要求及其等同物的范围内的方法和结构由此被覆盖。
序列表
<110> 江苏康宁杰瑞生物制药有限公司
<120> 用于肿瘤治疗的抗HER2抗体与CDK抑制剂的组合
<130> 0096-PA-021CN
<160> 52
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> VL1
<400> 1
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
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20 25 30
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Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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<210> 2
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> VL2
<400> 2
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Ile Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 3
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> VL3
<400> 3
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly
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Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> VL6
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly
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Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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<213> 人工序列（Artificial Sequence）
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<223> LC1
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
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Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
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195 200 205
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<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> LC2
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Ile Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
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195 200 205
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<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
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<223> LC3
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Tyr Pro Pro
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
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195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 10
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> LC4
<400> 10
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Ile Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Tyr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
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Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 11
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> LC5
<400> 11
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 12
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> LC6
<400> 12
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 13
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> VH1
<400> 13
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Thr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 14
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> VH2
<400> 14
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 15
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> HC1
<400> 15
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Thr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Ala Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 16
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> HC2
<400> 16
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Lys Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 17
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> HC3
<400> 17
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 18
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> HC4
<400> 18
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Thr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser
355 360 365
Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 19
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> FC1
<400> 19
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Ala Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 20
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> FC2
<400> 20
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Lys
275 280 285
Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 21
<211> 471
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> FC3
<400> 21
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ile Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Pro Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Ser Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys Tyr Lys Ala Asp Ser Met
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Lys Gly Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Thr Ala Phe Phe Asn Ala Tyr Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro
130 135 140
Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg
145 150 155 160
Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
165 170 175
Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Arg Ala Thr
180 185 190
Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr
195 200 205
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Gln Gln Tyr Asn Glu Trp Phe Arg Thr Ser Gly Gln Gly Thr Lys Val
225 230 235 240
Glu Ile Lys Arg Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
245 250 255
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
Asp Val Ser His Glu Asn Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
290 295 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
305 310 315 320
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
340 345 350
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385 390 395 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
405 410 415
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
420 425 430
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 22
<211> 227
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> FC4
<400> 22
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1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Cys Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 23
<211> 227
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> FC5
<400> 23
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Cys Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Lys Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 24
<211> 471
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> FC6
<400> 24
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ile Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Pro Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys Tyr Lys Ala Asp Ser Met
50 55 60
Lys Gly Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Ala Phe Phe Asn Ala Tyr Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro
130 135 140
Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg
145 150 155 160
Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
165 170 175
Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Arg Ala Thr
180 185 190
Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr
195 200 205
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Gln Gln Tyr Asn Glu Trp Phe Arg Thr Ser Gly Gln Gly Thr Lys Val
225 230 235 240
Glu Ile Lys Arg Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
245 250 255
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
Asp Val Ser His Glu Asn Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
290 295 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
305 310 315 320
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
340 345 350
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385 390 395 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
405 410 415
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Lys Leu Tyr Ser
420 425 430
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 25
<211> 471
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> FC7
<400> 25
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ile Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Pro Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys Tyr Lys Ala Asp Ser Met
50 55 60
Lys Gly Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Ala Phe Phe Asn Ala Tyr Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro
130 135 140
Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg
145 150 155 160
Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
165 170 175
Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Arg Ala Thr
180 185 190
Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr
195 200 205
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Gln Gln Tyr Asn Glu Trp Phe Arg Thr Ser Gly Gln Gly Thr Lys Val
225 230 235 240
Glu Ile Lys Arg Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
245 250 255
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
Asp Val Ser His Glu Asn Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
290 295 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
305 310 315 320
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
340 345 350
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385 390 395 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
405 410 415
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
420 425 430
Glu Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 26
<211> 471
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> FC8
<400> 26
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ile Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Pro Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys Tyr Lys Ala Asp Ser Met
50 55 60
Lys Gly Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Ala Phe Phe Asn Ala Tyr Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro
130 135 140
Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg
145 150 155 160
Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
165 170 175
Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Arg Ala Thr
180 185 190
Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr
195 200 205
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Gln Gln Tyr Asn Glu Trp Phe Arg Thr Ser Gly Gln Gly Thr Lys Val
225 230 235 240
Glu Ile Lys Arg Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
245 250 255
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
Asp Val Ser His Glu Asn Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
290 295 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
305 310 315 320
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
340 345 350
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385 390 395 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
405 410 415
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
420 425 430
Ala Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 27
<211> 471
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> FC9
<400> 27
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ile Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Pro Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys Tyr Lys Ala Asp Ser Met
50 55 60
Lys Gly Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Ala Phe Phe Asn Ala Tyr Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro
130 135 140
Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg
145 150 155 160
Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
165 170 175
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Gln Gln Tyr Asn Glu Trp Phe Arg Thr Ser Gly Gln Gly Thr Lys Val
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Glu Ile Lys Arg Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
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Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
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<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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275 280 285
Asp Val Ser His Glu Asn Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
290 295 300
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405 410 415
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420 425 430
Ala Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 37
<211> 227
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> FC19
<400> 37
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
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Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
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130 135 140
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225
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<213> 人工序列（Artificial Sequence）
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145 150 155 160
Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
165 170 175
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180 185 190
Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr
195 200 205
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210 215 220
Gln Gln Tyr Asn Glu Trp Phe Arg Thr Ser Gly Gln Gly Thr Lys Val
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Glu Ile Lys Arg Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
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Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
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Pro Gly Lys
225
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<212> PRT
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<212> PRT
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<400> 42
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<213> 人工序列（Artificial Sequence）
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Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr
195 200 205
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
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325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
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465 470
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> FC28
<400> 46
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195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 47
<211> 471
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> FC29
<400> 47
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ile Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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180 185 190
Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr
195 200 205
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Gln Gln Tyr Asn Glu Trp Phe Arg Thr Ser Gly Gln Gly Thr Lys Val
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275 280 285
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355 360 365
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385 390 395 400
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405 410 415
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420 425 430
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 48
<211> 227
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<400> 48
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
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65 70 75 80
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Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Ala Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Ala Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 49
<211> 471
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> FC31
<400> 49
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ile Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Pro Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys Tyr Lys Ala Asp Ser Met
50 55 60
Lys Gly Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Ala Phe Phe Asn Ala Tyr Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro
130 135 140
Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg
145 150 155 160
Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
165 170 175
Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Arg Ala Thr
180 185 190
Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr
195 200 205
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Gln Gln Tyr Asn Glu Trp Phe Arg Thr Ser Gly Gln Gly Thr Lys Val
225 230 235 240
Glu Ile Lys Arg Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
245 250 255
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
Asp Val Ser His Glu Asn Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
290 295 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
305 310 315 320
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
340 345 350
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
Glu Pro Gln Val Asp Thr Leu Pro Pro Asp Arg Asp Glu Leu Thr Lys
370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385 390 395 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
405 410 415
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Lys Leu Tyr Ser
420 425 430
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 50
<211> 330
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 50
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 51
<211> 227
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Fc 1-1
<400> 51
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Ala Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 52
<211> 227
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Fc 2-1
<400> 52
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Lys Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225

Claims (84)

1.一种药物产品，其包含：
HER2抑制剂和CDK抑制剂，其中所述HER2抑制剂能够与第一HER2抗原和第二HER2抗原结合，并且其中所述CDK抑制剂抑制CDK4和/或CDK6。
2.根据权利要求1所述的药物产品，其中所述药物产品是组合物。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的药物产品，其中所述HER2是人HER2。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物产品，其中所述第一HER2抗原包含HER2胞外结构域2(ECD2)内的表位。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物产品，其中所述第二HER2抗原包含HER2胞外结构域2(ECD2)内的表位。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物产品，其中所述第二HER2抗原包含HER2胞外结构域4(ECD4)内的表位。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物产品，其中所述HER2抑制剂是双特异性抗体或其抗原结合部分。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物产品，其中其所述抗原结合部分包括Fab、Fab’、F(ab)2、Fv片段、F(ab’)2、scFv、二-scFv和/或dAb。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的药物产品，其中其所述HER2抑制剂是双特异性抗体或其抗原结合部分，并且所述双特异性抗体或其抗原结合部分具有第一轻链和第二轻链，并且其中所述第一轻链和所述第二轻链包含相同的氨基酸序列。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的药物产品，其中所述HER2抑制剂是双特异性抗体或其抗原结合部分，并且所述双特异性抗体或其抗原结合部分具有第一重链和第二重链，并且其中所述第一重链和所述第二重链能够在生理条件下或在体外蛋白质表达期间分别与所述轻链正确组装。
11.根据权利要求9-10中任一项所述的药物产品，其中所述第一轻链和所述第二轻链能够分别与帕妥珠单抗的重链和曲妥珠单抗的重链组装。
12.根据权利要求9-11中任一项所述的药物产品，其中所述第一轻链和/或所述第二轻链的可变区包含如SEQ ID NO:1-6中任一项所示的氨基酸序列。
13.根据权利要求9-12中任一项所述的药物产品，其中所述第一轻链和/或所述第二轻链的可变区包含如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。
14.根据权利要求9-13中任一项所述的药物产品，其中所述第一轻链和所述第二轻链分别选自帕妥珠单抗的轻链或其突变体、曲妥珠单抗的轻链或其突变体。
15.根据权利要求9-14中任一项所述的药物产品，其中所述第一轻链包含如SEQ IDNO:7-12中任一项所示的氨基酸序列，并且/或者所述第二轻链包含如SEQ ID NO:7-12中任一项所示的氨基酸序列。
16.根据权利要求9-15中任一项所述的药物产品，其中所述重链可变区分别是帕妥珠单抗的重链可变区和曲妥珠单抗的重链可变区。
17.根据权利要求9-16中任一项所述的药物产品，其中所述第一重链的可变区包含如SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列；并且所述第二重链的可变区包含如SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列。
18.根据权利要求9-17中任一项所述的药物产品，其中所述第一重链和所述第二重链包含恒定区，并且所述恒定区源自人IgG恒定区。
19.根据权利要求9-18中任一项所述的药物产品，其中所述重链的Fc片段序列包含如SEQ ID NO:19-49、51-52中任一项所示的序列。
20.根据权利要求9-19中任一项所述的药物产品，其中所述其两条重链包含如SEQ IDNO:15-18中任一项所示的序列。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的药物产品，其中所述CDK4是人CDK4，并且/或者CDK6是人CDK6。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的药物产品，其中所述CDK抑制剂具有式I的结构：
Figure FDA0003445727420000021
其中X是CR9或N；
R1是C1-8烷基、CN、C(O)OR4或CONR5R6、5-14元杂芳基或3-14元环杂烷基；
R2是C1-8烷基、C3-i4环烷基或5-14元杂芳基，并且其中R2可被一种或多种C1-8烷基或OH取代；
L是键、C1-8亚烷基、C(O)或C(O)NR10，并且其中L可以是被取代的或未被取代的；Y是H、R11、NR12R13、OH或Y是以下基团的一部分
Figure FDA0003445727420000022
其中Y是CR9或N；其中可以存在0-3个R8，并且R8中C1-8烷基、氧代、卤素，或者两个或更多个R8可形成桥连的烷基；W是CR9或N；
R3是H、C1-8烷基、C1-8烷基R14、C3-i4环烷基、C(O)C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷基OH、C(O)NR14R15、Ci-g氰基烷基、C(O)R14、Co-8烷基C(0)C0-8烷基NR14R15、C0-8烷基C(O)OR14、NR14R15、SO2C1-8烷基、C1-8烷基C3-i4环烷基、C(O)C1-8烷基C3-i4环烷基、C1-8烷氧基或OH，当R3不是H时，其可以是被取代的或未被取代的，R9是H或卤素；R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地选自H、C1-8烷基、C3-H环烷基、3-14元环杂烷基、Cβ-u芳基、5-14元杂芳基、烷氧基、C(O)H、C(N)OH、C(N)OCH3、C(O)C1-3烷基、C1-8烷基NH2、C1-6烷基OH，并且其中当n不是H时，R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12以及R13、R14和R15可以是被取代的或未被取代的；m和n独立地是0-2；以及
其中L、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12以及R13、R14和R15可被C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基、C6-14芳基、3-14元环杂烷基、OH、(O)、CN、烷氧基、卤素或NH2中的一种或多种取代。
23.根据权利要求22所述的药物产品，其中R是H、C1-8烷基、C3-14环烷基、C(O)Ci-S烷基、C1-8烷基OH、Ci-g氰基烷基、Co-8烷基C(0)C0-8烷基NR14R15、C0-8烷基C(O)OR14、NR14R15、C1-8烷基C3-i4环烷基、C(O)C1-8烷基、C3-14环烷基、C0-8烷氧基、C1-8烷基R14、C1-8卤代烷基或C(O)R，其可被OH、CN、F或NH2,中的一种或多种取代，并且其中R和R各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-8烷基、C3-14环烷基、烷氧基、C(O)C1-3烷基、C1-8烷基NH2或C1-6烷基OH。
24.根据权利要求22-23中任一项所述的药物产品，其中R是H、C1-8烷基、C3-14环烷基、C(O)Ci-S烷基、Ci-8烷基OH、Ci-g氰基烷基、C0-8烷基C(0)C0-8烷基NR14R15、C0-8烷基C(O)OR14、NR14R15、C1-8烷基C3-14环烷基、C(O)C1-8烷基C3-14环烷基、C0-8烷氧基、C1-8烷基R14、C1-8卤代烷基或C(O)R，其可被OH、CN、F或NH2中的一种或多种取代，并且其中R和R各自独立地选自H、C1-8烷基、C3-14环烷基、烷氧基、C(O)C1-3烷基、C1-8烷基NH2或C1-6烷基OH。
25.根据权利要求22-24中任一项所述的药物产品，其中Y是H、OH，或者Y是以下基团的一部分
Figure FDA0003445727420000031
其中Y是N并且W是CR9或N；其中可存在0-2个R，并且R是C1-8烷基、氧代，或者两个或更多个R可形成桥连的烷基。
26.根据权利要求22-25中任一项所述的药物产品，其中L是键、Ci-s亚烷基或C(O)NH或C(O)。
27.根据权利要求22-26中任一项所述的药物产品，其中R2是C3-H环烷基。
28.根据权利要求22-27中任一项所述的药物产品，其中R是环戊烷。
29.根据权利要求22-28中任一项所述的药物产品，其中R1是CN、C(O)OR4、CONR5R或5-14元杂芳基。
30.根据权利要求22-29中任一项所述的药物产品，其中R是CONRR，并且R5和R6是C1-8烷基。
31.根据权利要求22-30中任一项所述的药物产品，其中X上CR。
32.根据权利要求22-31中任一项所述的药物产品，其中一个X是N并且另一个X是CR。
33.根据权利要求22-32中任一项所述的药物产品，其中X是CR并且Y是
Figure FDA0003445727420000041
其中m和n是1，并且Y和W是N。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的药物产品，其中所述CDK抑制剂具有式Ia的结构：
Figure FDA0003445727420000042
R50是CONR54R55或CN；
R51是可以是未被取代的或被C1-3烷基或OH取代的C3-H环烷基；
Z是CH或N；以及
V是NR56或CHR57；
R54和R55独立地是H、C1-3烷基，
R52、R53、R56和R57独立地是H、C1-8烷基、C3-i4环烷基、C1-8卤代烷基、NR58R59、C(O)OR60、C(O)C1-8烷基、Co-8烷基C(0)C0-8烷基-NR61R62、C1-8烷氧基、C1-8烷基0R63、C(O)-5-H环杂烷基、C3-H环烷基，其每一种在不是H时，可被C1-8烷基、OH或CN中的一种或多种取代；
R58、R59、R60、R61、R62和R63是H或C1-8烷基。
35.根据权利要求22-34中任一项所述的药物产品，其中所述CDK抑制剂选自：7-环戊基-2-[5-(3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-6-腈；7-环戊基-2-{5-[4-(2-氟乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-(4-二甲基氨基-3,4,5,6-四氢-2H-[l,3']双吡啶基-6'-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；2-[5-(4-氨基甲酰基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；2-{5-[4-(2-氨基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-(2-甲氧基乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[4-(2-羟基乙基)-3,4,5,6-四氢-2H-[l,2']二吡嗪基-5'-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[5-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[5-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[5-(3-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-(3-羟基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-(吡咯烷-1-羰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-((S)-2,3-二羟基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-(5-{4-[2-(2-羟基乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-(2-羟基-l-甲基乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{6-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-(2,3-二羟基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-((R)-2,3-二羟基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-(4-二甲基氨基-3,4,5,6-四氢-2H-[l,3']双吡啶基-6'-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-腈；7-环戊基-2-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡嗪基-5'-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[5-(哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[5-(4-二甲基氨基哌啶-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-(1',2',3',4',5',6'-六氢-[3,4']双吡啶基-6-基氨基)-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[5-((S)-3-甲基哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-7H吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-((S)-2-羟基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-((R)-2-羟基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲基酰胺；7-环戊基-2-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-(4-甲基-戊基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[6-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-哒嗪-3-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-(2-羟基-2甲基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[5-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[5-(3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[5-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-(1’-异丙基-1',2',3',4',5',6'-六氢-[3,4']双吡啶基-6-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[(R)-4-(2-羟基乙基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[(S)-4-(2-羟基乙基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-(2-二甲基氨基乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-(2-乙基-丁基)哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；2-{5-[4-(2-环己基-乙酰基)哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-{5-[4-(3-环戊基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[5-(4-异丁基)哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；{4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基]-哌嗪-1-基}-乙酸二甲酯；7-环戊基-2-{5-[4-(2-异丙氧基乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；{4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基]-哌嗪-1-基}-乙酸乙酯；4-(6-{7-环戊基-6-[(2-羟基乙基)甲基-氨基甲酰基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基}-吡啶-3-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯；7-环戊基-2-{5-[4-(2-甲基-丁基)哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；7-环戊基-2-[1’-(2-羟基乙基)-1’,2',3',4',5',6'-六氢-[3,4']双吡啶基-6-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基胺；{4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]哌嗪-1-基}-乙酸；和2-{4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-基}-丙酸；或其药学上可接受的盐。
36.据权利要求1-22中任一项所述的药物产品，其中所述CDK抑制剂具有式II的结构：
Figure FDA0003445727420000071
R1是C3-C5烷基,C3-C5环烷基或环丙基-甲基；R2和R3是H或氟,其中R2或R3中的至少一个是氟；R4是H或CH3；
R5是Ci-C6烷基或-NR6R7，其中R6和R7上C1-C3烷基；Q是CH2、O、S或直接键；以及
W和Y是C或N,其中W或Y是N中的至少一个，并且其中当Q是O或S时,W是C；或其药学上可接受的盐。
37.据权利要求36所述的药物产品，其中R1是异丙基、环丙基、环戊基或环丙基-甲基。
38.据权利要求37所述的药物产品，其中R1是异丙基。
39.据权利要求36-38中任一项所述的药物产品，其中R2和R3各自是氟。
40.据权利要求36-39中任一项所述的药物产品，其中R4是H。
41.据权利要求36-40中任一项所述的药物产品，其中R5是C1-C3烷基。
42.根据权利要求36-41中任一项所述的药物产品，其中Q是CH2或直接键。
43.根据权利要求42所述的药物产品，其中Q是CH2。
44.根据权利要求36-43中任一项所述的药物产品，其中Y是N。
45.根据权利要求36-44中任一项所述的药物产品，其中W是N。
46.根据权利要求36-45中任一项所述的药物产品，其中所述CDK抑制剂选自由以下组成的组：
Figure FDA0003445727420000081
Figure FDA0003445727420000091
47.根据权利要求36-46中任一项所述的药物产品，其中所述CDK抑制剂是
Figure FDA0003445727420000101
48.根据权利要求1-22中任一项所述的药物产品，其中所述CDK抑制剂具有式III的结构，
Figure FDA0003445727420000102
X1、X2和X3独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基烷基、CN、NO2、OR5、NR5R6、CO2R5、COR5、S(O)nR5、CONR5R6、NR5COR6、NR5SO2R6、SO2NR5R6和P(O)(OR5)(OR6)；前提条件是X1、X2和X3中的至少一种必须是氢；
n选自0、1和2；
R1在每一种情况下独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C3-C7环烷基；
R2和R4各自独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8羟基烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、腈、硝基、OR5、SR5、NR5R6、N(O)R5R6、P(O)(OR5)(OR6)、(CR5R6)mNR7R8、COR5、(CR4R5)mC(O)R7、CO2R5、CONR5R6、C(O)NR5SO2R6、NR5SO2R6、C(O)NR5OR6、S(O)nR5、SO2NR5R6、P(O)(OR5)(OR6)、(CR5R6)mP(O)(OR7)(OR8)、(CR5R6)m-芳基、(CR5R6)m-杂芳基、T(CH2)mQR5、-C(O)T(CH2)mQR5、NR5C(O)T(CH2)mQR5和-CR5＝CR6C(O)R7；或者
R1和R2可形成含有3-7个环成员，优选5-6个环成员的碳环基，所述环成员中最多4个环成员可以任选地被独立地选自氧、硫和氮的杂原子替代，并且其中碳环基是未取代的或被独立地选自卤素、羟基、羟基烷基、腈、低级C1-C8烷基、低级C1-C8烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、三氟甲基、N-羟基乙酰胺、三氟甲基烷基、氨基和单或二烷基氨基、(CH2)mC(O)NR5R6和O(CH2)mC(O)OR5的一个、二个或三个基团取代，然而，前提是碳环中至少有一个碳原子，并且如果有两个或更多个环氧原子，则环氧原子彼此不相邻；
T是O、S、NR7、N(O)R7、NR7R8W或CR7R8；
Q是O、S、NR7、N(O)R7、NR7R8W、CO2、O(CH2)m-杂芳基、O(CH2)mS(O)nR8、(CH2)-杂芳基或含有3-7个环成员的碳环基、其中最多4个成员任选被独立选自氧、硫和氮的杂原子取代，然而，前提是在杂环中至少有一个碳原子，并且如果有两个或更多个环氧原子，则环氧原子彼此不相邻，其中碳环基是未被取代的或被独立地选自烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、三氟甲基、N-羟基乙酰胺、三氟甲基烷基、氨基和单或二烷基氨基的一个、两个或三个基团取代；
W是选自由以下组成的组的阴离子：氯化物、溴化物、三氟乙酸和三乙基胺；
m选自0、1、2、3、4、5和6；
R4与X1、X2和X3之一可以形成含有最多3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的芳环，并且任选地被最多4个独立地选自以基团的基团取代：卤素、羟基、羟基烷基、低级烷基、低级烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、单或二烷基氨基、N-羟基乙酰胺基、芳基、杂芳基、羧基烷基、腈、NR7SO2R8、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、C(O)OR7、C(O)NR7SO2R8、(CH2)mS(O)nR7、(CH2)m-杂芳基、O(CH2)m-杂芳基、(CH2)、C(O)NR7R8、O(CH2)mC(O)OR7、(CH2)mSO2NR7R8和C(O)R7；
R3是氢、芳基、C1-C8烷基、C1-C8烷基、C3-C7环烷基或C3-C7-杂环基；
R5和R6各自独立地是氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基；或者
当R5和R6连接至同一个氮原子时，它们与它们所连接的氮一起形成包含3-8个环成员的杂环，其中最多4个成员可以任选地被独立选自氧、硫、S(O)、S(O)2和氮的杂原子替代，然而，前提是在杂环中至少有一个碳原子，并且如果有两个或更多个环氧原子，则环氧原子彼此不相邻，其中杂环基未被独立地选自以下的一种、两种或三种基团取代或被所述基团取代：卤素、羟基、羟基烷基、低级烷基、低级烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、腈、单或二烷基氨基、N-羟基乙酰胺基、芳基、杂芳基、羧基烷基、NR7SO2R8、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、C(O)OR7、C(O)NR7SO2R8、(CH2)mS(O)nR7、(CH2)m-杂芳基、O(CH2)m-杂芳基、(CH2)mC(O)NR7R8、O(CH2)mC(O)OR7和(CH2)SO2NR7R8；
R7和R8各自独立地是氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基；或者
当R7和R8连接至同一个氮原子时，它们与它们所连接的氮一起形成包含3-8个环成员的杂环，其中最多4个成员任选地是独立地选自氧、硫、S(O)、S(O)2和氮的杂原子，然而，前提是在杂环中至少有一个碳原子，并且如果有两个或更多个环氧原子，则所述环氧原子彼此不相邻，其中杂环基未被独立地选自以下的一种、两种或三种基团取代或被所述基团取代：卤素、羟基、羟基烷基、低级烷基、低级烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、腈、单或二烷基氨基、N-羟基乙酰胺基、芳基、杂芳基、羧基烷基；及其药学上可接受的盐、酯、酰胺和前药。
49.根据权利要求48所述的药物产品，其中所述CDK抑制剂具有式IV的结构：
Figure FDA0003445727420000121
其中X1、X2和X3独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基烷基、CN、NO2、OR5、NR5R6、CO2R5、COR5、S(O)nR5、CONR5R6、NR5COR6、NR5SO2R6、SO2NR5R6和P(O)(OR5)(OR6)；前提条件是X1、X2和X3中的至少一种必须是氢；
n选自0、1和2；
R1在每一种情况下独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C3-C7环烷基；
R2和R4各自独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8羟基烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、腈、硝基、OR5、SR5、NR5R6、N(O)R5R6、P(O)(OR5)(OR6)、(CR5R6)mNR7R8、COR5、(CR4R5)mC(O)R7、CO2R5、CONR5R6、C(O)NR5SO2R6、NR5SO2R6、C(O)NR5OR6、S(O)nR5、SO2NR5R6、P(O)(OR5)(OR6)、(CR5R6)mP(O)(OR7)(OR8)、(CR5R6)m-芳基、(CR5R6)m-杂芳基、T(CH2)mQR5、-C(O)T(CH2)mQR5、NR5C(O)T(CH2)mQR5和-CR5＝CR6C(O)R7；或者
R1和R2可形成含有3-7个环成员，优选5-6个环成员的碳环基，所述环成员中最多4个环成员可以任选地被独立地选自氧、硫和氮的杂原子替代，并且其中碳环基是未取代的或被独立地选自卤素、羟基、羟基烷基、腈、低级C1-C8烷基、低级C1-C8烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、三氟甲基、N-羟基乙酰胺、三氟甲基烷基、氨基和单或二烷基氨基、(CH2)mC(O)NR5R6和O(CH2)mC(O)OR5的一个、二个或三个基团取代，然而，前提是碳环中至少有一个碳原子，并且如果有两个或更多个环氧原子，则环氧原子彼此不相邻；
T是O、S、NR7、N(O)R7、NR7R8W或CR7R8；
Q是O、S、NR7、N(O)R7、NR7R8W、CO2、O(CH2)m-杂芳基、O(CH2)mS(O)nR8、(CH2)-杂芳基或含有3-7个环成员的碳环基，其中最多4个成员任选被独立选自氧、硫和氮的杂原子取代，然而，前提是在杂环中至少有一个碳原子，并且如果有两个或更多个环氧原子，则环氧原子彼此不相邻，其中碳环基是未被取代的或被独立地选自烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、三氟甲基、N-羟基乙酰胺、三氟甲基烷基、氨基和单或二烷基氨基的一个、两个或三个基团取代；
W是选自由以下组成的组的阴离子：氯化物、溴化物、三氟乙酸和三乙基胺；
m选自0、1、2、3、4、5和6；
R4与X1、X2和X3之一可以形成含有最多3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的芳环，并且任选地被最多4个独立地选自以基团的基团取代：卤素、羟基、羟基烷基、低级烷基、低级烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、单或二烷基氨基、N-羟基乙酰胺基、芳基、杂芳基、羧基烷基、腈、NR7SO2R8、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、C(O)OR7、C(O)NR7SO2R8、(CH2)mS(O)nR7、(CH2)m-杂芳基、O(CH2)m-杂芳基、(CH2),C(O)NR7R8、O(CH2)mC(O)OR7、(CH2)mSO2NR7R8和C(O)R7；
R3是氢、芳基、C1-C8烷基、C1-C8烷基、C3-C7环烷基或C3-C7-杂环基；
R5和R6各自独立地是氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基；或者
当R5和R6连接至同一个氮原子时，它们与它们所连接的氮一起形成包含3-8个环成员的杂环，其中最多4个成员可以任选地被独立选自氧、硫、S(O)、S(O)2和氮的杂原子替代，然而，前提是在杂环中至少有一个碳原子，并且如果有两个或更多个环氧原子，则环氧原子彼此不相邻，其中杂环基未被独立地选自以下的一种、两种或三种基团取代或被所述基团取代：卤素、羟基、羟基烷基、低级烷基、低级烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、腈、单或二烷基氨基、N-羟基乙酰胺基、芳基、杂芳基、羧基烷基、NR7SO2R8、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、C(O)OR7、C(O)NR7SO2R8、(CH2)mS(O)nR7、(CH2)m-杂芳基、O(CH2)m-杂芳基、(CH2)mC(O)NR7R8、O(CH2)mC(O)OR7和(CH2)SO2NR7R8；
R7和R8各自独立地是氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基；或
当R7和R8连接至同一个氮原子时，它们与它们所连接的氮一起形成包含3-8个环成员的杂环，其中最多4个成员可以任选地被独立选自氧、硫、S(O)、S(O)2和氮的杂原子替代，然而，前提是在杂环中至少有一个碳原子，并且如果有两个或更多个环氧原子，则环氧原子彼此不相邻，其中杂环基未被独立地选自以下的一种、两种或三种基团取代或被所述基团取代：卤素,羟基、羟基烷基、低级烷基、低级烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、腈、单或二烷基氨基、N-羟基乙酰胺基、芳基、杂芳基、羧基烷基；及其药学上可接受的盐、酯、酰胺和前药。
50.根据权利要求48-49中任一项所述的药物产品，其中R3是环戊基。
51.根据权利要求48-50中任一项所述的药物产品，其中R1是烷基。
52.根据权利要求48-51中任一项所述的药物产品，其中R1是甲基。
53.根据权利要求48-52中任一项所述的药物产品，其中R2是(CO)CH3。
54.根据权利要求48-53中任一项所述的药物产品,其中所述化合物选自由以下组成的组：8-环戊基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、8-环戊基-6-乙基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、8-环戊基-7-氧代-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸-乙酯氢氯化物、6-氨基-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、6-溴代-8-环戊基-2-[5-((R)-1-甲基-1-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、6-溴代-8-环己基-2-(吡啶-2-基-氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-{5-[双-(2-甲氧基乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-6-溴代-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-{5-[双-(2-甲氧基乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-[6-(8-环戊基-6-碘代-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,8-环戊基-6-碘代-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-{6-[8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙氧基)-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙氧基)-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-{5-[双-(2-甲氧基乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-6-溴代-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-{5-[双-(2-甲氧基乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-[6-(8异丙基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,8-异丙基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-[6-(8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-[6-(8-环己基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,8-环己基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-[6-(8-环丙基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,8-环丙基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-(吡啶-2,6-基二氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、(1-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯,6-乙酰基-8-环戊基-2-(4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3′]双吡啶基-6′-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-[6-(6-溴代-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯,6-溴代-8-环戊基-2-(5-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-[1,4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯,6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]pyriminin-7-酮、4-[6-(8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-[6-(6-溴代-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-2,2-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,6-溴代-8-环戊基-2-[5-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3d]嘧啶-7-酮、4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-2,2-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,4-[6-(6-溴代-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-2,6-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,6-溴代-8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-2,6-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,3′]双吡啶基-6′-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-2-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,3′]双吡啶基-6′-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,3′]双吡啶基-6′-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-{6-[8-环戊基-6-(2-乙氧基乙基)-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,8-环戊基-6-(2-乙氧基乙基)-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-{6-[8-环戊基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,8-环戊基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-[6-(8-环戊基-6-乙氧基甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,8-环戊基-6-乙氧基甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-[6-(8-环戊基-6-甲氧基甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,8-环戊基-6-甲氧基甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙氧基甲基-2-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,3′]双吡啶基-6′-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙氧基甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、[8-环戊基-7-氧代-2-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,3′]双吡啶基-6′-基氨基)-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基甲基]-氨基甲酸苄酯,8-环戊基-2-[5-(2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨基]-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-6-丙酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-氟-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、8-环戊基-6-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、8-环戊基-6-异丁氧基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、6-苄基-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、8-环戊基-6-羟基甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、2-[5-(4-叔-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯、6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-溴代-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-{5-[3-(1-氨基-1-甲基乙基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-2-基氨基}-6-溴代-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、1-[6-(6-溴代-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-羧酸、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(3-乙基氨基-嘧啶-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-{5-[3-(1-氨基-1-甲基乙基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、1-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-羧酸、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-乙基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-2-[5-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-乙基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-6-乙基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙基-2-[5-(3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-{5-[3-(1-氨基-1-甲基乙基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-6-乙基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、1-[6-(8-环戊基-6-乙基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-羧酸、8-环戊基-2-[5-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-吡啶-2-基氨基]-6-乙基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-苄基-8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-苄基-8-环戊基-2-[5-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-苄基-8-环戊基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-苄基-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-苄基-8-环戊基-2-[5-(3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-苄基-8-环戊基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-{5-[3-(1-氨基-1-甲基乙基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-2-基氨基}-6-苄基-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、1-[6-(6-苄基-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-羧酸、6-苄基-8-环戊基-2-[5-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-羟基甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-2-[5-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-羟基甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-羟基甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-6-羟基甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-2-[5-(3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-羟基甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-羟基甲基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-{5-[3-(1-氨基-1-甲基乙基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-6-羟基甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、1-[6-(8-环戊基-6-羟基甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-羧酸、8-环戊基-2-[5-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-吡啶-2-基氨基]-6-羟基甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-氨基-8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-氨基-8-环戊基-2-[5-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-氨基-8-环戊基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3d]嘧啶-7-酮、6-氨基-2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-氨基-8-环戊基-2-[5-(3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-氨基-8-环戊基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-81H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-氨基-2-{5-[3-(1-氨基-1-甲基乙基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、1-[6-(6-氨基-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-羧酸、6-氨基-8-环戊基-2-[5-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,3′]双吡啶基-6′-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-(5-二乙基氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-{5-[双-(2-羟基乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-6-溴代-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-{5-[双-(2-甲氧基乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-6-溴代-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(2-氨基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-6-溴代-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-溴代-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-乙酰胺、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-(6-甲基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,3′]双吡啶基-6′-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-(5-二乙基氨基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-{5-[双-(2-羟基乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-6-溴代-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(2-氨基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-6-溴代-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-溴代-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-乙酰胺、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-(6-甲基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,3′]双吡啶基-6′-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-二乙基氨基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-{5-[双-(2-羟基乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-[5-(2-氨基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-乙酰胺、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(6-甲基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,3′]双吡啶基-6′-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-二乙基氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-{5-[双-(2-羟基乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-{5-[双-(2-甲氧基乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-[5-(2-氨基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-乙酰胺、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-(6-甲基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-6-溴代-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(5-氮杂
Figure FDA0003445727420000201
-1-基-吡啶-2-基氨基)-6-溴代-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-溴代-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-乙酰胺、6-溴代-8-环戊基-2-(5--苯基氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(4-氟-苄基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-溴代-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-甲烷磺酰胺、6-溴代-8-环戊基-2-(5-甲烷磺酰基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-磺酰胺、6-乙-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-氨基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-氨基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-氨基-2-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-氨基-2-(5-氮杂
Figure FDA0003445727420000202
-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-氨基-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-乙酰胺、6-氨基-8-环戊基-2-(5--苯基氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-氨基-8-环戊基-2-[5-(4-氟-苄基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-氨基-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-甲烷磺酰胺,6-氨基-8-环戊基-2-(5-甲烷磺酰基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-氨基-8-环戊基-2-磺酰胺、6-乙-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-(5-氮杂
Figure FDA0003445727420000211
-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-乙酰胺、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5--苯基氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(4-氟-苄基氨基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-甲烷磺酰胺、6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-甲烷磺酰基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-磺酰胺、6-乙-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-苄基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-苄基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-27yl氨基)-6-苄基-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(5-氮杂
Figure FDA0003445727420000212
-1-基-吡啶-2-基氨基)-6-苄基-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-苄基-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-乙酰胺、6-苄基-8-环戊基-2-(5--苯基氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-苄基-8-环戊基-2-[5-(4-氟-苄基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-苄基-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-甲烷磺酰胺、6-苄基-8-环戊基-2-(5-甲烷磺酰基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-苄基-8-环戊基-2-磺酰胺、6-乙-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-羟基甲基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-羟基甲基-2-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-6-羟基甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(5-氮杂
Figure FDA0003445727420000213
-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-6-羟基甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(8-环戊基-6-羟基甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-乙酰胺、8-环戊基-6-羟基甲基-2-(5--苯基氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-2-[5-(4-氟-苄基氨基)-吡啶-2-基氨基]-6-羟基甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(8-环戊基-6-羟基甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-甲烷磺酰胺、8-环戊基-6-羟基甲基-2-(5-甲烷磺酰基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-羟基甲基-2-磺酰胺、6-乙-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙基-2-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-6-乙基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(5-氮杂
Figure FDA0003445727420000214
-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-6-乙基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(8-环戊基-6-乙基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-乙酰胺、8-环戊基-6-乙基-2-(5--苯基氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙基-2-[5-(4-氟-苄基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(8-环戊基-6-乙基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-甲烷磺酰胺、8-环戊基-6-乙基-2-(5-甲烷磺酰基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙基-2-磺酰胺、6-乙-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-溴代-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-溴代-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙基-2-[5-(哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-乙基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-6-乙基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(吗啉-4-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-6-溴代-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(吗啉-4-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-6-溴代-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙基-2-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙基-2-[5-(吗啉-4-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-6-乙基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-6-乙基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(吗啉-4-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮和6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-([1,6]萘啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(1,1-二氧代-116-硫代吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-羟基甲基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-2-(3-氯-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-[6-乙酰基-5-甲基-7-氧代-2-(吡啶-2-基氨基)-7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-基]-环己烷羧酸、4-[6-乙酰基-2-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-基]-环己烷羧酸、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(8-环戊基-6-乙基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-3-哌嗪-1-基-吡啶-2-羧酸、2-(6-乙酰基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-6-乙基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、3-{2-[6-(8-环戊基-6-乙基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基氧基)-乙氧基}-丙酸、[6-(8-环戊基-6-乙基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基氧基)-乙酸、8-环戊基-2-(5-{2-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙氧基]-乙氧基}-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-苯磺酰-丙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-乙基-2-{5-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-吡啶-2-基氨基}-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-2-(5-{[3-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-甲基-氨基}-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-2-{5-[(3-咪唑-1-基-丙基)-甲基-氨基]-吡啶-2-基氨基}-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-5-甲基-2-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-8-哌啶-4-基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮和6-乙酰基-2-[5-(3,4-二羟基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-甲氧基甲基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。
55.根据权利要求54所述的组合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
8-环戊基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、8-环戊基-6-乙基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、8-环戊基-7-氧代-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸-乙酯氢氯化物、6-氨基-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、6-溴代-8-环戊基-2-[5-((R)-甲基-1-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、6-溴代-8-环己基-2-(吡啶-2-基-氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-2-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基-6-氟-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、8-环戊基-6-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、8-环戊基-6-异丁氧基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、6-苄基-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、8-环戊基-6-羟基甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氢氯化物、2-[5-(4-叔-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯、6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴代-8-环戊基-5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮和6-溴代-8-环戊基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。
56.根据权利要求48-56中任一项所述的药物产品，其中所述化合物是6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。
57.根据权利要求1-56中任一项所述的药物产品，其中所述药物产品还包含氟维司群。
58.根据权利要求1-57中任一项所述的药物产品，其中所述HER2抑制剂和所述CDK抑制剂在组合物中不相互混合。
59.根据权利要求1-58中任一项所述的药物产品，其中所述HER2抑制剂、所述CDK抑制剂和氟维司群在组合物中不相互混合。
60.HER2抑制剂与CDK抑制剂的组合在制备用于预防、缓解或治疗有需要的受试者的肿瘤或抑制肿瘤生长的药剂中的用途，其中所述HER2抑制剂是如权利要求1-59中任一项所定义的，并且所述CDK抑制剂是如权利要求1-59中任一项所定义的。
61.组合物在制备用于预防、缓解或治疗有需要的受试者的肿瘤或抑制肿瘤生长的药剂中的用途，其中所述组合物是如权利要求1-59中任一项所定义的。
62.一种预防、缓解或治疗有需要的受试者的肿瘤或抑制肿瘤生长的方法，所述方法包括：向所述受试者施用权利要求1-59中任一项的所述HER2抑制剂与权利要求1-59中任一项的所述CDK抑制剂的组合。
63.一种预防、缓解或治疗有需要的受试者的肿瘤或抑制肿瘤生长的方法，所述方法包括：向所述受试者施用权利要求1-59中任一项的所述组合物。
64.根据权利要求62-63中任一项所述的方法，其中所述肿瘤包括实体瘤。
65.根据权利要求62-64中任一项所述的方法，其中所述肿瘤包括转移性肿瘤、早期肿瘤和/或局部晚期肿瘤。
66.根据权利要求62-65中任一项所述的方法，其中所述肿瘤包括HER2阳性肿瘤和/或HER2低表达肿瘤。
67.根据权利要求62-66中任一项所述的方法，其中所述肿瘤包括乳腺癌和/或胃癌。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述乳腺癌包括HER2阳性乳腺癌和/或HER2低表达乳腺癌。
69.根据权利要求62-68中任一项所述的方法，其中所述肿瘤是HR阴性或HR阳性乳腺癌。
70.根据权利要求67-69中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌包括早期乳腺癌、局部晚期乳腺癌和/或转移性乳腺癌；并且/或者所述胃癌包括早期胃癌、局部晚期胃癌和/或转移性胃癌。
71.根据权利要求62-70中任一项所述的方法，其中所述肿瘤选自由以下组成的组：乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、食道癌、胃癌、皮肤癌、肺癌、骨癌、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、胆道癌、口腔和咽癌(口腔)、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小肠癌、结直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、腺癌、腺癌、腺瘤、腺癌、滤泡状癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、肾细胞癌、骨髓疾病、淋巴病症、霍奇金病、毛细胞瘤和白血病。
72.根据权利要求62-71中任一项所述的方法，其中所述HER2抑制剂被配制用于静脉注射。
73.根据权利要求62-72中任一项所述的方法，其中以约1mg/kg至约30mg/kg的剂量向有需要的受试者施用所述HER2抑制剂。
74.根据权利要求62-73中任一项所述的方法，其中每两周一次向有需要的受试者施用所述HER2抑制剂。
75.根据权利要求62-74中任一项所述的方法，其中所述CDK抑制剂被配制用于口服使用。
76.根据权利要求62-75中任一项所述的方法，其中以约10mg/kg至约50mg/kg的剂量向有需要的受试者施用所述CDK抑制剂。
77.根据权利要求62-76中任一项所述的方法，其中每天向有需要的受试者施用所述CDK抑制剂，持续三周内。
78.根据权利要求62-77中任一项所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施用有效量的氟维司群。
79.根据权利要求78所述的方法，其中所述药物产品中的氟维司群被配制用于肌内注射。
80.根据权利要求78-79中任一项所述的方法，其中以约400mg至约600mg的剂量向有需要的受试者施用所述药物产品中的氟维司群。
81.根据权利要求78-80中任一项所述的方法，其中在第1周期的第1天和第15天，然后在每个随后的28天周期的第1天向有需要的受试者施用所述药物产品中的氟维司群。
82.根据权利要求62-81中任一项所述的方法，其中所述受试者对针对HER2相关肿瘤的常规疗法没有反应。
83.根据权利要求82所述的方法，其中所述针对HER2相关肿瘤的常规疗法包括施用HER2-ADC、MBC激素、紫杉烷、吡咯替尼、奈拉替尼、图卡替尼、曲妥珠单抗和/或帕妥珠单抗。
84.根据权利要求82-84中任一项所述的方法，其中所述针对HER2相关肿瘤的常规疗法包括施用多西他赛、卡培他滨和/或拉帕替尼。
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