KR20210137134A - 페롭토시스-관련 장애의 치료를 위한 헤테로방향족 및 헤테로바이시클릭 방향족 유도체 - Google Patents

페롭토시스-관련 장애의 치료를 위한 헤테로방향족 및 헤테로바이시클릭 방향족 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20210137134A
KR20210137134A KR1020217032192A KR20217032192A KR20210137134A KR 20210137134 A KR20210137134 A KR 20210137134A KR 1020217032192 A KR1020217032192 A KR 1020217032192A KR 20217032192 A KR20217032192 A KR 20217032192A KR 20210137134 A KR20210137134 A KR 20210137134A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
unsubstituted
substituted
linear
branched
mmol
Prior art date
Application number
KR1020217032192A
Other languages
English (en)
Inventor
존 워너
카르멘 발디노
로라 물로
존 리
스리니바사 체루쿠
로완 워커
제임스 시들레키
존 프라우드풋
숀 존스톤
메흐디 누마
크레이그 로젠펠드
Original Assignee
콜라보레이티브 메디시날 디벨롭먼트, 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 콜라보레이티브 메디시날 디벨롭먼트, 엘엘씨 filed Critical 콜라보레이티브 메디시날 디벨롭먼트, 엘엘씨
Publication of KR20210137134A publication Critical patent/KR20210137134A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 출원은 헤테로방향족 및 헤테로바이시클릭 방향족 유도체 화합물 및 조성물, 및 본원에 개시된 바와 같은 화합물 및 조성물을 사용하여 환자에서 페롭토시스-관련 장애 및 질환을 치료하기 위한 방법을 개시한다.

Description

페롭토시스-관련 장애의 치료를 위한 헤테로방향족 및 헤테로바이시클릭 방향족 유도체
본원은 지질 과산화-관련 퇴행성 질환, 흥분독 질환, 신경퇴행성 질환, 비-아폽토시스 조절된 세포-사멸 질환, 소모- 또는 괴사-관련 질환, 중독-관련 질환 및 감염성 질환을 포함한 페롭토시스-관련 장애의 치료를 위한 헤테로방향족 및 헤테로바이시클릭 방향족 화합물, 조성물 및 이들을 사용하는 방법을 기재한다.
현재, 신경퇴행성 질환 또는 장애, 예컨대 알츠하이머병(Alzheimer's disease)(AD) 및 파킨슨병(Parkinson's disease)(PD)에 대해 알려진 예방 또는 치유는 없다. 본 출원은 이러한 질환 또는 장애의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법을 개시한다.
본원은 지질 과산화-관련 퇴행성 질환, 흥분독 질환, 신경퇴행성 질환, 비-아폽토시스 조절된 세포-사멸 질환, 소모- 또는 괴사-관련 질환, 중독-관련 질환 및 감염성 질환의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법을 기재한다.
따라서, 본원은 하기 화학식 I의 화합물을 기재한다:
[화학식 (I)]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노 및 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1은 R1이 부착된 N과 함께 치환된 또는 비치환된 C3-C6 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고(N에 부착된 H를 치환함);
R2 및 R3은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노 및 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R2 및 R3은 이의 상호-부착된 N과 함께 치환된 또는 비치환된 C4-C6 헤테로시클로알킬기를 형성하고;
A는 결합, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 아릴 또는 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, C=O, C=S, -CH2-, -CH(OH)-, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S- 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, -CN 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X 및 Y는 독립적으로 -CH- 및 -N-으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 본원은 하기 화학식 II의 화합물을 기재한다:
[화학식 (II)]
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노 및 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1은 R1이 부착된 N과 함께 치환된 또는 비치환된 C3-C6 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고(N에 부착된 H를 치환함);
A는 결합, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, C=O, C=S, -CH2-, -CH(OH)-, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S- 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, -CN 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노 및 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R5 및 R6은 함께 =O이거나, R7 및 R8은 함께 =O이거나, R9 및 R10은 함께 =O이고;
X 및 Y는 독립적으로 -CH- 및 -N-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 C=O, -CR9R10-, -NR9-, -O-, -S-, -S(O)- 및 -SO2-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 본원은 상기 기재된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물의 치료적 유효량 및 약학적 허용 부형제를 포함하는 약학 조성물을 기재한다.
또한, 본원은 하기 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 페롭토시스-관련 질환 또는 장애 치료를 필요로 하는 환자에서 페롭토시스-관련 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 기재한다:
[화학식 (I)]
Figure pct00003
상기 식에서,
R1은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노 및 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1은 R1이 부착된 N과 함께 치환된 또는 비치환된 C3-C6 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고(N에 부착된 H를 치환함);
R2 및 R3은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노 및 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R2 및 R3은 이의 상호-부착된 N과 함께 치환된 또는 비치환된 C4-C6 헤테로시클로알킬기를 형성하고;
A는 결합, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 아릴 또는 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, C=O, C=S, -CH2-, -CH(OH)-, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S- 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, -CN 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X 및 Y는 독립적으로 -CH- 및 -N-으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 본원은 하기 화학식 II의 화합물의 치료적 유효량을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 페롭토시스-관련 질환 또는 장애 치료를 필요로 하는 환자에서 페롭토시스-관련 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 추가로 기재한다:
[화학식 (II)]
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노 및 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1은 R1이 부착된 N과 함께 치환된 또는 비치환된 C3-C6 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고(N에 부착된 H를 치환함);
A는 결합, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, C=O, C=S, -CH2-, -CH(OH)-, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S- 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, -CN 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노 및 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R5 및 R6은 함께 =O이거나, R7 및 R8은 함께 =O이거나, R9 및 R10은 함께 =O이고;
X 및 Y는 독립적으로 -CH- 및 -N-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 C=O, -CR9R10-, -NR9-, -O-, -S-, -S(O)- 및 -SO2-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
페롭토시스-관련 질환은 지질 과산화-관련 퇴행성 질환, 흥분독 질환, 신경퇴행성 질환, 비-아폽토시스 조절된 세포-사멸 질환, 소모- 또는 괴사-관련 질환, 중독-관련 질환 및 감염성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
페롭토시스-관련 질환은 또한 죽상동맥경화증, 허혈-재관류, 심부전, 알츠하이머병, 류마티스 관절염, 지중해빈혈, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 노인 황반변성, 노쇠, 암, 및 면역학적 장애(비제한적으로, 자가면역 질환(예를 들어, 진성 당뇨병, 관절염(류마티스 관절염, 연소성 류마티스 관절염, 골관절염 및 건선성 관절염을 포함함), 다발성 경화증, 뇌척수염, 중증 근무력증, 전신 홍반 루푸스, 자가면역성 갑상선염, 피부염(아토피 피부염 및 습진 피부염을 포함함), 건선, 쇼그렌 증후군(Sjogren's Syndrome), 크론병(Crohn's disease), 혓바늘, 홍채염, 결막염, 각결막염, 궤양성 대장염, 천식, 알레르기 천식, 패혈증 및 패혈성 쇼크, 염증성 장 장애, 피부 홍반 루푸스, 피부경화증, 질염, 직장염, 약진, 한센병 역전 반응, 나성 결절 홍반, 자가면역성 포도막염, 알레르기 뇌척수염, 급성 괴사 출혈 뇌병증, 특발성 양쪽 진행성 감각신경성 청력 손실, 재생불량성 빈혈, 진성 적혈구 빈혈, 특발성 혈소판감소증, 다발연골염, 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 만성 활동 간염, 스티븐스-존슨 증후군(Stevens- Johnson syndrome), 사구체신염, 특발성 스프루, 편평태선, 그레이브스병(Graves' disease), 사르코이드증, 원발성 담즙성 경변증, 후포도막염, 간질성 폐 섬유증, 이식편대숙주병, 이식 거부, 알레르기, 예컨대 아토피 알레르기, 뇌전증, 신장 질환, 뇌졸중, 심근경색, 울혈성 심부전, 제1형 당뇨병, 외상성 뇌 손상(TBI), 뇌실주위 백질연화증(PVL), 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 축삭경화증, 프리드리히 실조(Friedreich's ataxia), 모세혈관확장성-운동실조, 레트 증후군(Rett syndrome), X-연관 부신백질이영양증, 다발성 경화증, 헌팅톤병(Huntington's Disease), 전달성 해면상뇌증, 샤르코-마리-투스 질환(Charcot-Marie-Tooth disease), 루이 소체 치매(Lewy body dementia), 멘케스병(Menke's disease), 윌슨병(Wilson's disease), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 파르병(Fahr disease), 이마관자엽 치매, 아밀로이드증, 테이-삭스병(Tay-Sachs disease) 뇌실주위 백질연화증, 피질기저 퇴행, 진행성 핵상마비, 유전성 경련성 하반신마비, 세포-증식에서의 감소, 세포-분화 또는 세포내 시그널링에서의 변경, 바람직하지 않은 염증, 망막 뉴런 세포, 심장 근육 세포, 또는 면역계의 세포의 세포 사멸 또는 신부전과 연관된 세포 사멸, 신생아 호흡 곤란, 질식, 감돈탈장, 태반 경색, 철-부하 합병증, 자궁내막증, 선천성 질환, 두부 외상/외상성 뇌 손상, 간 손상, 환경 방사선으로부터의 손상, 화상, 냉해, 기계적 부상, 감압병, 지속발기증, 뱀, 전갈 또는 거미 물림, 피부에서의 UV-손상, 피부에서의 노화, 탈모, 근육 소모 질환, 근디스트로피 또는 관련 질환(예를 들어, 베커스 근디스트로피(Becker's muscular dystrophy), 뒤쉔(Duchenne) 근디스트로피, 근긴장성 이영양증, 팔다리이음 근디스트로피, 랑도우지-데제린(Landouzy-Dejerine) 근디스트로피, 얼굴어깨팔 근디스트로피(스타이너트병(Steinert's disease)), 근긴장장애, 톰슨병(Thomsen's disease), 및 폼페병(Pompe's disease), 허혈, 구획 증후군, 괴저, 욕창, 패혈증, 퇴행성 관절염, 망막 괴사, 심장병, 간, 위장 또는 췌장 괴사 질환(예컨대, 급성 괴사성 췌장염), 무혈성 괴사, 당뇨병, 낫형 세포병, 혈관의 변경, 암-화학/방사선 요법-유도된 세포-사멸, 및 바이러스, 세균, 진균, 또는 다른 미생물에 의한 감염에 의해 야기된 감염성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
정의
본원에서 달리 구체적으로 나타내지 않는 경우, 사용된 용어의 정의는 유기 화학 및 약학 과학의 업계에서 사용되는 표준 정의이다. 예시적 실시양태, 양태 및 변형이 도면 및 그림으로 나타나 있고, 본원에 개시된 실시양태, 양태 및 변형, 및 도면 및 그림은 예시적이고 제한적이지 않은 것으로 고려된다.
특별한 실시양태가 본원에 나타나고 기재되는 한편, 이러한 실시양태는 예로서만 제공되는 것이라는 것이 통상의 기술자에게 명확할 것이다. 많은 변형, 변화, 및 치환이 이제 통상의 기술자에게 일어날 것이다. 본원에 기재된 실시양태에 대한 다양한 대체물이 본원에 기재된 방법을 실시하는데 이용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 첨부된 청구범위는 본 발명의 범위를 정의하고 이들 청구범위의 범위 내의 방법 및 구조 및 이들의 등가물은 이에 의해 커버되는 것으로 의도된다.
달리 정의되지 않는 경우, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 참조된 모든 특허 및 공보는 참고로 포함된다.
본 명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수형 "a", "an", 및 "the"는 맥락이 명확하게 달리 지시하지 않는 경우, 복수 참조를 포함한다.
용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 하기 정의된 바와 같이, 비제한적으로, 질환 치료를 포함한 의도된 적용에 효과를 주기에 충분한 본원에 기재된 화합물의 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 의도된 적용(시험관내(in vitro) 또는 생체내(in vivo)), 또는 치료되는 대상체 및 질환 상태, 예를 들어 대상체의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여의 방식 등에 따라 달라질 수 있으며, 이는 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 상기 용어는 또한 표적 세포에서 특별한 반응, 예를 들어 혈소판 부착 및/또는 세포 이주의 감소를 유도할 용량에 대해 적용된다. 구체적 용량은 선택된 특별한 화합물, 따르게 될 투여 요법, 다른 화합물과 조합되어 투여되는지 여부, 투여의 타이밍, 투여될 조직, 및 그것이 보유된 물리적 전달 시스템에 따라 달라질 것이다.
용어 "치료", "치료하는", "완화시키는", 및 "개선하는"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 이들 용어는, 비제한적으로, 치료적 이득 및/또는 예방적 이득을 포함한 유리하거나 소망하는 결과를 얻기 위한 접근법을 지칭한다. 치료적 이득에 대해, 치료되는 기저 장애의 근절 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료적 이득은 기저 장애와 연관된 신체적 증상 중 하나 이상의 근절 또는 개선으로 달성되어, 개선은 환자에서 관찰됨에도 불구하고, 환자는 기저 장애로 여전히 피해를 입을 수 있다. 예방적 이득을 위해, 조성물은 특정 질환을 발달시키는 위험의 환자에, 또는 질환의 신체적 증상 중 하나 이상이 보고된 환자에, 이 질환의 진단이 이루어지지 않을 수 있더라도, 투여될 수 있다.
"치료 효과"는 본원에 사용된 바와 같이, 상기 기재된 바와 같은 치료적 이득 및/또는 예방적 이득을 포함한다. 예방적 효과는 질환 또는 병태의 출현을 지연시키거나 제거하는 것, 질환 또는 병태의 증상의 개시를 지연시키거나 제거하는 것, 질환 또는 병태의 진행을 늦추거나, 중단시키거나, 역전시키는 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
용어 "공동-투여", "조합되어 투여된", 및 이의 문법적 등가물은 본원에 사용된 바와 같이, 동물에 2 이상의 약제를 투여하여, 양측 약제 및/또는 이의 대사산물이 동시에 동물에 존재하는 것을 포함한다. 공동-투여는 별도의 조성물로의 동시 투여, 별도의 조성물로의 상이한 시간의 투여, 또는 양측 약제가 존재하는 조성물로의 투여를 포함한다.
"약학적 허용 염"은 일반적으로 소망하는 약학적 활성을 갖는 것으로 고려되고, 안전하고, 비-독성인 것으로 고려되고 수의학적 및 인간 약학적 적용에 대해 허용가능한 염 조성물을 의미한다. 약학적 허용 염은 당업계에 잘 알려진 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유래될 수 있으며 예로서만, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등; 및 분자가 기본적 기능성을 함유할 때, 유기 또는 무기산의 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등을 포함할 수 있다. 약학적 허용 산 첨가 염은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있다. 염이 유래될 수 있는 무기산은 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유래될 수 있는 유기산은 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 포함한다. 약학적 허용 염기 첨가 염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다. 염이 유래될 수 있는 무기 염기는 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 포함한다. 염이 유래될 수 있는 유기 염기는 예를 들어, 일차, 이차, 및 삼차 아민, 천연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 구체적으로 예컨대, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 및 에탄올아민을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 허용 염기 첨가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘, 및 마그네슘 염으로부터 선택된다.
"약학적 허용 담체" 또는 "약학적 허용 부형제"는 임의의 모든 용매, 분산매, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약학적 활성 물질에 대한 이러한 매체 및 약제의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 종래의 매체 또는 약제가 활성 성분과 양립 불가능한 경우를 제외하고, 본원에 기재된 치료 조성물에서 이의 용도가 고려된다. 보충 활성 성분이 또한 조성물에 포함될 수 있다.
용어 "길항제" 및 "억제제"는 상호교환적으로 사용되고, 이들은 표적 단백질의 활성 또는 발현을 억제함으로써 표적 단백질의 생물학적 기능을 억제하는 능력을 갖는 화합물을 지칭한다. 따라서, 용어 "길항제" 및 "억제제"는 표적 단백질의 생물학적 역할의 맥락에서 정의된다. 본원의 길항제는 일반적으로 표적과 특이적으로 상호작용하지만(예를 들어, 특이적으로 결합하지만), 표적 단백질이 멤버인 신호 변환 경로의 다른 멤버와 상호작용함으로써 표적 단백질의 생물학적 활성을 억제하는 화합물이 또한 "길항제"의 정의 내에 구체적으로 포함된다. 길항제에 의해 억제되는 예시적 생물학적 활성은 종양의 발달, 성장, 또는 확산, 또는 자가면역 질환에서 나타나는 바와 같은 소망하지 않는 면역 반응과 연관된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "작용제"는 표적 단백질의 활성 또는 발현을 억제함으로써 표적 단백질의 생물학적 기능을 개시하거나 향상시키는 능력을 갖는 화합물을 지칭한다. 따라서, 용어 "작용제"는 표적 폴리펩티드의 생물학적 역할의 맥락에서 정의된다. 본원의 작용제는 일반적으로 표적과 특이적으로 상호작용하고(예를 들어, 특이적으로 결합하고), 표적 폴리펩티드가 멤버인 신호 변환 경로의 다른 멤버와 상호작용함으로써 표적 폴리펩티드의 생물학적 활성을 개시하거나 양상시키는 화합물이 또한 "작용제"의 정의 내에 구체적으로 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, "약제" 또는 "생물학적 활성제"는 생물학적, 약학적, 또는 화학적 화합물 또는 다른 모이어티를 지칭한다. 비-제한적인 예는 단순 또는 복합 유기 또는 무기 분자, 펩티드, 단백질, 올리고뉴클레오티드, 항체, 항체 유도체, 항체 단편, 비타민 유도체, 탄수화물, 독소, 또는 화학요법 화합물을 포함한다. 다양한 화합물, 예를 들어 다양한 코어 구조를 기초로 하는 소분자 및 올리고머(예를 들어, 올리고펩티드 및 올리고뉴클레오티드), 및 합성 유기 화합물이 합성될 수 있다. 또한, 다양한 천연 공급원은 스크리닝을 위한 화합물, 예컨대 식물 또는 동물 추출물 등을 제공할 수 있다. 통상의 기술자는 본원에 기재된 약제의 구조적 특성에 대한 제한을 용이하게 인식할 수 있다.
"신호 변환"은 자극 또는 억제 신호가 세포 내로 및 내부에 전송되어, 세포내 반응을 유도하는 동안의 과정이다. 신호 변환 경로의 조절인자는 동일한 특정 신호 변환 경로에 대해 맵핑된 하나 이상의 세포 단백질의 활성을 조절하는 화합물을 지칭한다. 조절인자는 시그널링 분자의 활성을 증가시키거나(작용제) 억제할 수 있다(길항제).
용어 "세포 증식"은 세포 수가 분열의 결과로서 변화되는 현상을 지칭한다. 이 용어는 또한, 세포 형태학이 증식 신호와 일치하여 변화된(예를 들어, 크기가 증가된) 세포 성장을 포함한다.
생물학적 활성제에 적용된 바와 같은 용어 "선택적 억제" 또는 "선택적으로 억제하다"는 표적과의 직접 또는 간접 상호작용을 통해 표적외(off-target) 시그널링 활성과 비교하여 표적 시그널링 활성을 선택적으로 감소시키는 약제의 능력을 지칭한다.
"대상체"는 동물, 예컨대 포유동물, 예를 들어 인간을 지칭한다. 본원에 기재된 방법은 인간 치료법 및 수의학 적용에 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 포유동물이고, 일부 실시양태에서, 환자는 인간이다.
"프로드럭(prodrug)"은 생리학적 조건 하에 또는 가용매분해에 의해 본원에 기재된 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 나타낼 것이다. 따라서, 용어 "프로드럭"은 약학적으로 허용가능한 생물학적 활성 화합물의 전구체를 지칭한다. 프로드럭은 대상체에 투여될 때, 비활성일 수 있지만, 예를 들어 가용매분해에 의해 활성 화합물로 생체내에서 전환된다. 프로드럭 화합물은 보통 포유동물 유기체에서 용해성, 조직 양립성 또는 서방성을 제공한다(예를 들어, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam) 참고). 프로드럭의 논의는 Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에서 제공되며, 이들 둘 다는 전체가 본원에 참고로 포함된다. 용어 "프로드럭"은 또한 이러한 프로드럭이 포유동물 대상체에 투여될 때, 생체내에서 활성 화합물을 방출하는, 임의의 공유 결합된 담체를 포함할 것이다. 활성 화합물의 프로드럭은 본원에 기재된 바와 같이, 변형이 일상적 조작으로 또는 생체내에서 부모 활성 화합물로 절단되는 방식으로 활성 화합물에 존재하는 작용기를 변형함으로써 제조될 수 있다. 프로드럭은 활성 화합물의 프로드럭이 포유동물 대상체에 투여될 때, 절단되어 각각 유리 하이드록시기, 유리 아미노기 또는 유리 메르캅토기를 형성하는, 임의의 기에 하이드록시기, 아미노기 또는 메르캅토기가 결합되는 화합물을 포함한다. 프로드럭의 예는, 비제한적으로, 알코올의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 또는 활성 화합물의 아민 작용기의 아세트아미드, 포름아미드 및 벤즈아미드 유도체 등을 포함한다.
용어 "생체내"는 대상체의 신체에서 발생하는 사건을 지칭한다.
용어 "시험관내"는 대상체의 신체의 외부에서 발생하는 사건을 지칭한다. 예를 들어, 시험관내 분석은 대상체 분석 외에 진행되는 임의의 분석을 포함한다. 시험관내 분석은 살아있거나 사멸된 세포가 이용되는 세포-기반 분석을 포함한다. 시험관내 분석은 또한 온전한 세포가 이용되지 않는 무-세포 분석을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "지질 과산화-관련 퇴행성 질환"은 지방, 오일, 왁스, 스테롤, 트리글리세리드 등의 산화 분해와 연관된 퇴행성 질환, 장애 또는 병태를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "흥분독 질환"은 산화 세포 사멸 및/또는 세포내 반응 산소 종(ROS)의 수준 증가와 연관된 질환, 장애 또는 병태, 또는 산화 스트레스가 특징이거나 산화 스트레스가 상당한 역할을 할 가능성이 있거나 상당한 역할을 하는 질환을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "신경퇴행성 질환"은 중추 또는 말초 신경계의 퇴행과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "비-아폽토시스 조절된 세포-사멸 질환"은 비-아폽토시스 조절된 세포-사멸과 연관되거나 비-아폽토시스 조절된 세포-사멸이 상당한 역할을 할 가능성이 있거나 상당한 역할을 하는 질환, 장애 또는 병태를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "소모- 또는 괴사-관련 질환"은 소모 또는 세포 괴사와 연관된 질환, 장애 또는 병태를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "중독-관련 질환"은 약물 치료, 약물 과다복용, 급성 중독, 또는 조영제-유도된 독성으로부터 발생하거나 이와 연관된 것을 포함하여, 세포, 조직, 기관 또는 유기체 중독(예를 들어, 신독성)과 연관되거나 이를 특징으로 하는 질환, 장애 또는 병태를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "감염성 질환"은 바이러스, 세균, 진균, 또는 다른 미생물의 감염의 형태의 결과이거나 이로부터 발생하거나 이와 연관된 질환, 장애 또는 병태를 지칭한다.
달리 서술되지 않는 경우, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소가 풍부한 원자의 존재에서만 상이한 화합물을 포함할 것이다. 예를 들어, 하나 이상의 수소가 중수소 또는 삼중수소에 의해 치환되거나, 하나 이상의 탄소 원자가 13C- 또는 14C-풍부한 탄소 동위원소에 의해 치환된 화합물이 본원에 기재된다. 또한, 무거운 동위원소, 특히 중수소(2H 또는 D)를 이용한 치환은 큰 대사 안정성, 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요구 또는 치료 지수에서의 개선으로부터 야기된 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 중수소는 본 맥락에서 화학식 (I)의 화합물의 치환기로서 고려된다는 것이 이해된다.
본원에 기재된 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 원자 중 하나 이상에서 비천연 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 예를 들어, 삼중수소(3H), 아이오딘-125(125I) 또는 탄소-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 방사성표지될 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 모든 동위원소 변형은 방사성이든 아니든, 포함된다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다. "입체 이성질체"는 원자가 공간에서 배열되는 방식에서만 상이한 이성질체이다. "거울상 이성질체"는 서로 포개질 수 없는 거울상인 입체 이성질체의 쌍이다. 거울상 이성질체의 쌍의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 용어 "(..+-..)"는 적절한 경우, 라세미 혼합물을 나타내기 위해 사용된다. "부분입체 이성질체"는 적어도 2 개의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R--S 시스템에 따라 구체화된다. 화합물이 순수 거울상 이성질체일 때, 각각의 키랄 탄소의 입체화학은 R 또는 S에 의해 구체화될 수 있다. 절대 배치가 알려지지 않은 분해된 화합물은 이들이 나트륨 D 라인의 파장에서 평면 편광을 회전하는 방향에 따라 (+) 또는 (-)(우선성 또는 좌선성)로 나타내어질 수 있다. 본원에 기재된 일부 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 따라서 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 (R)- 또는 (S)-와 같이 절대 입체화학의 측면에서 정의될 수 있는 다른 입체 이성질체 형태로 발생할 수 있다. 본 화학적 독립체, 약학 조성물 및 방법은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수 형태 및 중간체 혼합물을 포함한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함할 것이다. 광학적 활성 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 종래의 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 화합물의 광학적 활성은, 비제한적으로, 키랄 크로마토그래피 및 편광측정을 포함한 임의의 적합한 방법을 통해 분석될 수 있고, 다른 이성질체에 대한 하나의 입체 이성질체의 우위의 정도가 결정될 수 있다.
본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 함유할 때, 달리 나타내지 않는 경우, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다.
"치환된" 또는 "선택적으로 치환된" 기는 기(예컨대, 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬)가 달리 구체적으로 나타내지 않는 경우, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시, -COOH, -CHO, -NH2, -NO2, -OH, -SH, -SMe, -NHCH3, -N(CH3)2, -CN, 저급 알킬 등으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개 치환기에 의해 치환된 1, 2 또는 3 개 -H 기를 가질 수 있다는 것을 의미한다.
"호변 이성질체"는 호변 이성질체화에 의해 상호전환되는 구조적으로 별개의 이성질체이다. "호변 이성질체화"는 이성질체화의 형태이고 양성자성 또는 양성자-이동 호변 이성질체화를 포함하며, 이는 산-염기 화학의 서브세트로 고려된다. "양성자성 호변 이성질체화" 또는 "양성자-이동 호변 이성질체화"는 결합 순서에서의 변화, 보통 단일 결합의 인접한 이중 결합과의 교환에 의해 수반되는 양성자의 이동을 포함한다. 호변 이성질체화가 가능한 경우(예를 들어, 용액에서), 호변 이성질체의 화학적 평형이 도달될 수 있다. 호변 이성질체화의 예는 케토-엔올 호변 이성질체화이다. 케토-엔올 호변 이성질체화의 구체적인 예는 펜탄-2,4-디온과 4-하이드록시펜트-3-엔-2-온 호변 이성질체의 상호전환이다. 호변 이성질체화의 다른 예는 페놀-케토 호변 이성질체화이다. 페놀-케토 호변 이성질체화의 구체적인 예는 피리딘-4-올과 피리딘-4(1H)-온 호변 이성질체의 상호전환이다.
본원에 기재된 화합물은 또한 예를 들어, 화합물의 다형체, 부정규다형체, 용매화물, 수화물, 비용매화된 다형체(무수물을 포함함), 입체구조 다형체, 및 무정형 형태를 포함한 상기 화합물의 결정질 및 무정형 형태뿐 아니라, 이의 혼합물을 포함한다. "결정질 형태", "다형체", 및 "신규 형태"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 특정 결정질 또는 무정형 형태가 지칭되지 않는 경우, 상기 열겨된 화합물의 모든 결정질 및 무정형 형태뿐 아니라, 이의 혼합물을 포함할 것이다.
"용매", "유기 용매", 및 "불활성 용매"는 각각 이와 함께 기재되는 반응의 조건 하에서 불활성인 용매를 의미하며, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란("THF"), 디메틸포름아미드("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드(또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, N-메틸피롤리돈("NMP"), 피리딘 등을 포함한다. 반대로 나타내지 않는 경우, 본원에 기재된 반응에 사용된 용매는 불활성 유기 용매이다. 반대로 나타내지 않는 경우, 제한 시약의 각각의 그램에 대해 1 cc(또는 mL)의 용매는 부피 당량을 구성한다.
조성물
본원은 하기 화학식 I의 화합물을 기재한다:
[화학식 (I)]
Figure pct00005
상기 식에서,
R1은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노 및 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1은 R1이 부착된 N과 함께 치환된 또는 비치환된 C3-C6 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고(N에 부착된 H를 치환함);
R2 및 R3은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노 및 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R2 및 R3은 이의 상호-부착된 N과 함께 치환된 또는 비치환된 C4-C6 헤테로시클로알킬기를 형성하고;
A는 결합, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 아릴 또는 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, C=O, C=S, -CH2-, -CH(OH)-, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S- 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, -CN 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X 및 Y는 독립적으로 -CH- 및 -N-으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X= -CH-이고 Y=N이다. 일부 실시양태에서, X=Y=N이다.
또한, 본원은 하기 화학식 II의 화합물을 기재한다:
[화학식 (II)]
Figure pct00006
상기 식에서,
R1은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노 및 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1은 R1이 부착된 N과 함께 치환된 또는 비치환된 C3-C6 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고(N에 부착된 H를 치환함);
A는 결합, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, C=O, C=S, -CH2-, -CH(OH)-, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S- 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, -CN 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노 및 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R5 및 R6은 함께 =O이거나, R7 및 R8은 함께 =O이거나, R9 및 R10은 함께 =O이고;
X 및 Y는 독립적으로 -CH- 및 -N-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 C=O, -CR9R10-, -NR9-, -O-, -S-, -S(O)- 및 -SO2-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X=Y= -CH-이고, Z는 -CH2-이다. 일부 실시양태에서, X=Y= -CH-이고 Z=O이다.
표 1의 다음 화합물을 합성하였다:
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
본원에 기재된 화학적 독립체 및 중간체의 단리 및 정제는 소망하는 경우, 예를 들어 여과, 추출, 결정화, 칼럼 크로마토그래피, 얇은 층 크로마토그래피 또는 두꺼운 층 크로마토그래피, 또는 이들 절차의 조합과 같은 임의의 적합한 분리 또는 정제 절차에 의해 영향을 받을 수 있다. 적합한 분리 및 단리 절차의 구체적 예시는 본원의 실시예를 참고하여 얻을 수 있다. 그러나, 다른 동등한 분리 또는 단리 절차가 또한 사용될 수 있다.
소망할 때, 본원에 기재된 화합물의 (R)- 및 (S)-이성질체는 존재하는 경우, 통상의 기술자에게 알려진 방법에 의해, 예를 들어 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 염 또는 복합체의 형성에 의해, 예를 들어 결정화에 의해; 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 유도체의 형성을 통해, 예를 들어 결정화, 가스-액체 또는 액체 크로마토그래피; 하나의 거울상 이성질체와 거울상 이성질체-특이적 시약의 선택적 반응, 예를 들어 효소 산화 또는 환원 후, 변형된 및 비변형된 거울상 이성질체의 분리; 또는 키랄 환경에서, 예를 들어 키랄 지지체, 예컨대 결합된 키랄 리간드가 있거나 키랄 용매의 존재 하의 실리카 상에서의 가스-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분해될 수 있다. 대안적으로, 특정 거울상 이성질체가 광학적 활성 시약, 물질, 촉매 또는 용매를 사용한 비대칭 합성에 의해, 또는 비대칭 변환에 의해 하나의 거울상 이성질체를 다른 것으로 전환함으로써 합성될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 선택적으로 약학적 허용 산과 접촉하여, 상응하는 산 첨가 염을 형성할 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 약학적 허용 형태는 약학적 허용 염, 킬레이트, 비-공유결합 복합체 또는 유도체, 프로드럭, 및 이의 혼합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약학적 허용 염의 형태이다. 또한, 본원에 기재된 화합물이 산 첨가 염으로서 얻어지는 경우, 유리 염기가 산 염의 용액을 염기성화함으로써 얻어질 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우, 첨가 염, 특히 약학적 허용 첨가 염은 염기 화합물로부터 산 첨가 염을 제조하기 위한 종래의 절차에 따라 유리 염기를 적합한 유기 용매 중에 용해시키고 용액을 산으로 처리함으로써 생성될 수 있다. 통상의 기술자는 비-독성 약학적 허용 첨가 염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인식할 것이다.
물리적 특성, 예컨대 분자량, 또는 화학적 특성, 예컨대 화학식에 대한 범위가 본원에 사용될 때, 범위의 모든 조합 및 하위조합 및 이의 특정 실시양태가 포함되는 것으로 의도된다. 용어 "약"은 수 또는 수적 범위를 지칭할 때, 지칭된 수 또는 수적 범위가 실험적 변동성 내의(또는 통계적 실험 오차 내의) 근사치임을 의미하며, 따라서 수 또는 수적 범위는 예를 들어, 서술된 수 또는 수적 범위의 1% 내지 15%로 달라질 수 있다. 용어 "포함하는(comprising)"(및 관련 용어, 예컨대 "포함하다" 또는 "포함한다" 또는 "갖는" 또는 "포함하는(including)")은 기재된 특징으로 "구성된" 또는 "필수적으로 구성된" 실시양태, 예를 들어 문제의 임의의 조성물, 조성물, 방법, 또는 공정 등의 실시양태를 포함한다.
본 약학 조성물은 통상적으로 활성 성분으로서 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 에스테르, 프로드럭, 용매화물, 수화물 또는 유도체의 치료적 유효량을 제공하기 위해 제형화된다. 소망하는 경우, 약학 조성물은 이의 약학적 허용 염 및/또는 배위 복합체, 및 불활성 고체 희석제 및 필러를 포함한 하나 이상의 약학적 허용 부형제, 담체, 살균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한 희석제, 침투 강화제, 가용화제 및 아쥬반트를 함유한다.
본 약학 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 약제와 조합되어 투여될 수 있으며, 이는 또한 통상적으로 약학 조성물의 형태로 투여된다. 소망하는 경우, 화학식 I 또는 II의 화합물 및 다른 약제(들)는 제제로 혼합될 수 있거나 양측 구성요소들은 별도로 또는 동시에 조합으로 이들을 사용하기 위한 별도의 제제로 제형화될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 또한 대상체에서 본원에 열거된 질환의 치료를 위해 다른 약제, 예를 들어 화학식 I 또는 II이거나 그렇지 않은 추가 화합물과 조합되어 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 약학 조성물 중 화학식 I 또는 II의 화합물 중 하나 이상의 농도는 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 0.0001% w/w, w/v 또는 v/v 미만이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 중 하나 이상의 농도는 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25% 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25% 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25% 17%, 16.75%, 16.50%, 16.25% 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25% 15%, 14.75%, 14.50%, 14.25% 14%, 13.75%, 13.50%, 13.25% 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25% 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25% 11%, 10.75%, 10.50%, 10.25% 10%, 9.75%, 9.50%, 9.25% 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25% 8%, 7.75%, 7.50%, 7.25% 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25% 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25% 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 125%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 0.0001% w/w, w/v, 또는 v/v 초과이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 중 하나 이상의 농도는 대략 0.0001% 내지 대략 50%, 대략 0.001% 내지 대략 40%, 대략 0.01% 내지 대략 30%, 대략 0.02% 내지 대략 29%, 대략 0.03% 내지 대략 28%, 대략 0.04% 내지 대략 27%, 대략 0.05% 내지 대략 26%, 대략 0.06% 내지 대략 25%, 대략 0.07% 내지 대략 24%, 대략 0.08% 내지 대략 23%, 대략 0.09% 내지 대략 22%, 대략 0.1% 내지 대략 21%, 대략 0.2% 내지 대략 20%, 대략 0.3% 내지 대략 19%, 대략 0.4% 내지 대략 18%, 대략 0.5% 내지 대략 17%, 대략 0.6% 내지 대략 16%, 대략 0.7% 내지 대략 15%, 대략 0.8% 내지 대략 14%, 대략 0.9% 내지 대략 12%, 대략 1% 내지 대략 10% w/w, w/v 또는 v/v의 범위 이내이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 중 하나 이상의 농도는 대략 0.001% 내지 대략 10%, 대략 0.01% 내지 대략 5%, 대략 0.02% 내지 대략 4.5%, 대략 0.03% 내지 대략 4%, 대략 0.04% 내지 대략 3.5%, 대략 0.05% 내지 대략 3%, 대략 0.06% 내지 대략 2.5%, 대략 0.07% 내지 대략 2%, 대략 0.08% 내지 대략 1.5%, 대략 0.09% 내지 대략 1%, 대략 0.1% 내지 대략 0.9% w/w, w/v 또는 v/v의 범위 이내이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 중 하나 이상의 양은 10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g, 또는 0.0001 g 이하이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 중 하나 이상의 양은 0.0001 g, 0.0002 g, 0.0003 g, 0.0004 g, 0.0005 g, 0.0006 g, 0.0007 g, 0.0008 g, 0.0009 g, 0.001 g, 0.0015 g, 0.002 g, 0.0025 g, 0.003 g, 0.0035 g, 0.004 g, 0.0045 g, 0.005 g, 0.0055 g, 0.006 g, 0.0065 g, 0.007 g, 0.0075 g, 0.008 g, 0.0085 g, 0.009 g, 0.0095 g, 0.01 g, 0.015 g, 0.02 g, 0.025 g, 0.03 g, 0.035 g, 0.04 g, 0.045 g, 0.05 g, 0.055 g, 0.06 g, 0.065 g, 0.07 g, 0.075 g, 0.08 g, 0.085 g, 0.09 g, 0.095 g, 0.1 g, 0.15 g, 0.2 g, 0.25 g, 0.3 g, 0.35 g, 0.4 g, 0.45 g, 0.5 g, 0.55 g, 0.6 g, 0.65 g, 0.7 g, 0.75 g, 0.8 g, 0.85 g, 0.9 g, 0.95 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5, 3 g, 3.5, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5 g, 7 g, 7.5 g, 8 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g, 또는 10 g 초과이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 중 하나 이상의 양은 0.0001-10 g, 0.0005-9 g, 0.001-8 g, 0.005-7 g, 0.01-6 g, 0.05-5 g, 0.1-4 g, 0.5-4 g, 또는 1-3 g의 범위 이내이다.
본원에 기재된 화학식 I 또는 II의 화합물은 광범위한 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 성인 인간의 치료에서, 1 일 당 0.01 내지 1000 mg, 0.5 내지 100 mg, 1 내지 50 mg, 및 1 일 당 5 내지 40 mg의 투여량이 사용될 수 있는 투여량의 예이다. 예시적 투여량은 1 일 당 10 내지 30 mg이다. 정확한 투여량은 투여의 경로, 화학식 I 또는 II의 화합물이 투여되는 형태, 치료될 대상체, 치료될 대상체의 체중, 및 주치의의 선호 및 경험에 의존할 것이다.
본원에 기재된 약학 조성물은 통상적으로 활성 성분(예를 들어, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 배위 복합체), 및 비제한적으로, 불활성 고체 희석제 및 필러를 포함한 하나 이상의 약학적 허용 부형제, 담체, 희석제, 살균 수용액 및 다양한 유기 용매, 침투 강화제, 가용화제 및 아쥬반트를 함유한다.
베-제한적인 예시적 약학 조성물 및 이를 제조하기 위한 방법이 하기에 기재된다.
경구 투여용 약학 조성물
본원은 하기 화학식 I의 화합물, 및 경구 투여에 적합한 약학적 부형제를 함유한 경구 투여용 약학 조성물을 기재한다:
[화학식 (I)]
Figure pct00037
상기 식에서,
R1은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노 및 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1은 R1이 부착된 N과 함께 치환된 또는 비치환된 C3-C6 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고(N에 부착된 H를 치환함);
R2 및 R3은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노 및 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R2 및 R3은 이의 상호-부착된 N과 함께 치환된 또는 비치환된 C4-C6 헤테로시클로알킬기를 형성하고;
A는 결합, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 아릴 또는 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, C=O, C=S, -CH2-, -CH(OH)-, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S- 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, -CN 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X 및 Y는 독립적으로 -CH- 및 -N-으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 본원은 하기 화학식 II의 화합물, 및 경구 투여에 적합한 약학적 부형제를 함유한 경구 투여용 약학 조성물을 기재한다:
[화학식 (II)]
Figure pct00038
상기 식에서,
R1은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노 및 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1은 R1이 부착된 N과 함께 치환된 또는 비치환된 C3-C6 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고(N에 부착된 H를 치환함);
A는 결합, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, C=O, C=S, -CH2-, -CH(OH)-, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S- 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, -CN 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노 및 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R5 및 R6은 함께 =O이거나, R7 및 R8은 함께 =O이거나, R9 및 R10은 함께 =O이고;
X 및 Y는 독립적으로 -CH- 및 -N-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 C=O, -CR9R10-, -NR9-, -O-, -S-, -S(O)- 및 -SO2-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 본원은 (i) 화학식 I 또는 II의 화합물의 유효량; 선택적으로 (ii) 제2 약제의 유효량; 및 (iii) 경구 투여에 적합한 약학적 부형제를 함유한 경구 투여용 고체 약학 조성물을 기재한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 (iv) 제3 약제의 유효량을 추가로 함유한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 경구 소비에 적합한 액체 약학 조성물일 수 있다. 경구 투여에 적합한 약학 조성물은 각각 분말로서 또는 과립, 용액, 또는 수성 또는 비-수성 액체의 현탁액, 유중수 에멀션, 또는 수중유 액체 에멀션에 활성 성분의 사전결정된 양을 함유한 별개의 투여량 형태, 예컨대 캡슐, 카세제, 또는 정제, 또는 액체 또는 에어로졸 스프레이로서 제시될 수 있다. 이러한 투여량 형태는 약학의 임의의 방법에 의해 제조될 수 있지만, 모든 방법은 활성 성분을 담체와 결합시키는 단계를 포함하며, 이는 하나 이상의 필수 성분을 구성한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 혼합한 다음에, 필요한 경우, 생성물을 소망하는 외형으로 성형함으로써 제조된다. 예를 들어, 정제는 선택적으로 하나 이상의 부성분을 이용한 압축 및 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 적합한 기계에서 선택적으로 부형제, 예컨대, 비제한적으로, 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 및/또는 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유-흐름 형태의 활성 화합물을 압축함으로써 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 축여진 분말화된 화합물의 혼합물을 몰딩함으로써 제조될 수 있다.
또한, 본원은 활성 화합물을 포함하는 무수 약학 조성물 및 투여량 형태를 기재하며, 이는 물이 일부 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다. 예를 들어, 물은 약학 업계에서 시간에 걸친 제형의 유통 기한 또는 안정성과 같은 특징을 결정하기 위해 장기 저장을 시뮬레이션하는 수단으로서 첨가될 수 있다(예를 들어, 5%). 무수 약학 조성물 및 투여량 형태는 성분을 함유한 무수 또는 저수분 및 저수분 또는 저습도 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 락토오스를 함유하는 약학 조성물 및 투여량 형태는 제조, 패키징, 및/또는 저장 동안 수분 및/또는 습도와의 상당한 접촉이 예상되는 경우, 무수로 제조될 수 있다. 무수 약학 조성물은 이의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 물에 대한 노출을 예방하는 것으로 알려진 재료를 사용하여 패키징될 수 있어, 이들은 적합한 처방 키트에 포함될 수 있다. 적합한 패키징의 예는, 비제한적으로, 밀봉 실링된 포일, 플라스틱 등, 단위 용량 용기, 블리스터 팩, 및 스트립 팩을 포함한다.
활성 성분은 종래의 약학 조제 기술에 따라 약학적 담체와의 친밀한 혼합물로 조합될 수 있다. 담체는 투여를 위해 바람직한 제제의 형태에 따라 광범위한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여량 형태를 위한 조성물을 제조시, 경구 액체 제제(예컨대, 현탁액, 용액, 및 엘릭시르(elixir)) 또는 에어로졸의 경우에, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향료, 보존제, 착색제 등과 같은 임의의 보통 약학적 매체가 담체로서 이용될 수 있거나; 또는 락토오스의 사용을 이용하지 않는 일부 실시양태에서, 경구 고체 제제의 경우에 전분, 당, 미정질 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 및 분산제와 같은 담체가 사용될 수 있다. 예를 들어, 적합한 담체는 고체 경구 제제와 함께 분말, 캡슐, 및 정제를 포함한다. 소망하는 경우, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다.
약학 조성물 및 투여량 형태에 사용하기에 적합한 결합제는, 비제한적으로, 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 다른 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 소듐 알지네이트, 알긴산, 다른 알지네이트, 분말화된 트라가칸트, 구아검, 셀룰로오스 및 이의 유도체(예를 들어, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 소듐 카복시메틸 셀룰로오스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 호화 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 및 이의 혼합물을 포함한다.
본원에 개시된 약학 조성물 및 투여량 형태에 사용하기에 적합한 필러의 예는, 비제한적으로, 활석, 탄산칼슘(예를 들어, 과립 또는 분말), 미정질 셀룰로오스, 분말화된 셀룰로오스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 호화 전분, 및 이의 혼합물을 포함한다.
수성 환경에 노출될 때, 붕괴되는 정제를 제공하기 위해, 붕괴제가 본원에 기재된 조성물에서 사용될 수 있다. 지나치게 많은 붕괴제는 병에서 붕괴될 수 있는 정제를 생성할 수 있다. 지나치게 적은 것은 붕괴를 발생시키기 위해 불충분할 수 있고, 따라서 투여량 형태로부터 활성 성분(들)의 방출의 속도 및 정도를 변경할 수 있다. 따라서, 활성 성분(들)의 방출을 불리하기 변경하도록 지나치게 적거나 지나치게 많지 않은 충분한 양의 붕괴제가 사용되어, 본원에 개시된 화합물의 투여량 형태를 형성할 수 있다. 사용되는 붕괴제의 양은 제형의 유형 및 투여의 방식에 따라 달라질 수 있고, 통상의 기술자에 용이하게 인식될 수 있다. 약 0.5 내지 약 15 중량%의 붕괴제, 또는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕괴제가 약학 조성물에 사용될 수 있다. 약학 조성물 및 투여량 형태를 형성하기 위해 사용될 수 있는 붕괴제는, 비제한적으로, 한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미정질 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 소듐, 크로스포비돈, 폴라크릴린 포타슘, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 다른 전분, 호화 전분, 다른 전분, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로오스, 검 또는 이의 혼합물을 포함한다.
약학 조성물 및 투여량 형태를 형성하기 위해 사용될 수 있는 윤활제는, 비제한적으로, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 미네랄 오일, 경유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 소듐 라우릴 설페이트, 활석, 수화된 식물유(예를 들어, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유), 징크 스테아레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 라우리에이트, 한천, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 추가 윤활제는 예를 들어, 사일로이드 실리카 겔, 합성 실리카의 응고된 에어로졸, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 윤활제는 선택적으로 약학 조성물의 약 1 중량% 미만의 양으로 첨가될 수 있다.
수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여를 위해 바람직할 때, 그 내부의 필수적인 활성 성분은 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이의 다양한 조합과 같은 희석제와 함께, 다양한 감미제, 착향료, 착색 물질 또는 염료 및 소망하하는 경우, 유화제 및/또는 현탁제와 조합될 수 있다.
정제는 비코팅되거나 위장관에서 붕괴 및 흡수를 지연시키는 것으로 알려진 기술에 의해 코팅될 수 있으며, 이에 의해 장기간에 걸쳐 서방성 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 이용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매체, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수 있다.
약학 조성물 및 투여량 형태를 형성하기 위해 사용될 수 있는 계면활성제는, 비제한적으로, 친수성 계면활성제, 친유성 계면활성제, 및 이의 혼합물을 포함한다. 즉, 친수성 계면활성제의 혼합물이 이용될 수 있거나, 친유성 계면활성제의 혼합물이 이용될 수 있거나, 적어도 하나의 친수성 계면활성제 및 적어도 하나의 친유성 계면활성제의 혼합물이 이용될 수 있다.
적합한 친수성 계면활성제는 일반적으로 적어도 10의 HLB 값을 가질 수 있는 한편, 적합한 친유성 계면활성제는 일반적으로 약 10 이하의 HLB 값을 가질 수 있다. 비-이온성 양극성 화합물의 상대적 친수성 및 소수성을 특징짓기 위해 사용되는 실증적 파라미터는 친수성-친유성 균형("HLB" 값)이다. 낮은 HLB 값을 갖는 계면활성제는 더욱 친유성 또는 소수성이고, 오일에서 더 큰 용해도를 갖는 한편, 높은 HLB 값을 갖는 계면활성제는 더욱 친수성이고, 수용액에서 더 큰 용해도를 갖는다. 친수성 계면활성제는 일반적으로 약 10 초과의 HLB 값을 갖는 화합물뿐 아니라, HLB 스케일이 일반적으로 적용될 수 없는 음이온성, 양이온성, 또는 양쪽성이온성 화합물인 것으로 고려된다. 유사하게는, 친유성(즉, 소수성) 계면활성제는 약 10 이하의 HLB 값을 갖는 화합물이다. 그러나, 계면활성제의 HLB 값은 단지 산업적, 약학적 및 화장품 에멀션의 형성을 가능하게 하기 위해 일반적으로 사용되는 개략적인 가이드이다.
친수성 계면활성제는 이온성 또는 비-이온성일 수 있다. 적합한 이온성 계면활성제는, 비제한적으로, 알킬암모늄 염; 푸시딘산 염; 아미노산, 올리고펩티드, 및 폴리펩티드의 지방산 유도체; 아미노산, 올리고펩티드, 및 폴리펩티드의 글리세리드 유도체; 레시틴 및 수소화된 레시틴; 리소레시틴 및 수소화된 리소레시틴; 인지질 및 이의 유도체; 리소인지질 및 이의 유도체; 카르니틴 지방산 에스테르 염; 알킬설페이트의 염; 지방산 염; 소듐 도큐세이트; 아실락틸레이트; 모노- 및 디-글리세리드의 모노- 및 디-아세틸화된 타르타르산 에스테르; 숙시닐화된 모노- 및 디-글리세리드; 모노- 및 디-글리세리드의 시트르산 에스테르; 및 이의 혼합물을 포함한다.
상술한 기 중에서, 이온성 계면활성제는, 예로서 레시틴, 리소레시틴, 인지질, 리소인지질 및 이의 유도체; 카르니틴 지방산 에스테르 염; 알킬설페이트의 염; 지방산 염; 소듐 도큐세이트; 아실락틸레이트; 모노- 및 디-글리세리드의 모노- 및 디-아세틸화된 타르타르산 에스테르; 숙시닐화된 모노- 및 디-글리세리드; 모노- 및 디-글리세리드의 시트르산 에스테르; 및 이의 혼합물을 포함한다.
이온성 계면활성제는 레시틴, 리소레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 포스파티딜세린, 리소포스파티딜콜린, 리소포스파티딜에탄올아민, 리소포스파티딜글리세롤, 리소포스파티드산, 리소포스파티딜세린, PEG-포스파티딜에탄올아민, PVP-포스파티딜에탄올아민, 지방산의 락틸릭 에스테르, 스테아로일-2-락틸레이트, 스테아로일 락틸레이트, 숙시닐화된 모노글리세리드, 모노/디글리세리드의 모노/디아세틸화된 타르타르산 에스테르, 모노/디글리세리드의 시트르산 에스테르, 콜릴사르코신, 카프로에이트, 카프릴레이트, 카프레이트, 라우레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 올레에이트, 리신올레에이트, 리놀레에이트, 리놀레네이트, 스테아레이트, 라우릴 설페이트, 테트라데실 설페이트, 도큐세이트, 라우로일 카르니틴, 팔미토일 카르니틴, 미리스토일 카르니틴, 및 이의 염 및 혼합물의 이온화된 형태일 수 있다.
친수성 비-이온성 계면활성제는, 비제한적으로, 알킬글루코시드; 알킬말토시드; 알킬티오글루코시드; 라우릴 마크로골글리세리드; 폴리옥시알킬렌 알킬 에테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르; 폴리옥시알킬렌 알킬페놀, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀; 폴리옥시알킬렌 알킬 페놀 지방산 에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 지방산 디에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리글리세롤 지방산 에스테르; 폴리옥시알킬렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리올과 글리세리드, 식물유, 수소화된 식물유, 지방산, 및 스테롤로 이루어진 군의 적어도 하나의 멤버의 친수성 전이에스테르화 생성물; 폴리옥시에틸렌 스테롤, 이의 유도체, 및 유사체; 폴리옥시에틸레이트화된 비타민 및 이의 유도체; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 차단 공중합체; 및 이의 혼합물; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리올과 트리글리세리드, 식물유, 및 수소화된 식물유로 이루어진 군의 적어도 하나의 멤버의 친수성 전이에스테르화 생성물을 포함할 수 있다. 폴리올은 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 펜타에리트리톨, 또는 사카라이드일 수 있다.
다른 친수성-비-이온성 계면활성제는, 비제한적으로, PEG-10 라우레이트, PEG-12 라우레이트, PEG-20 라우레이트, PEG-32 라우레이트, PEG-32 디라우레이트, PEG-12 올레에이트, PEG-15 올레에이트, PEG-20 올레에이트, PEG-20 디올레에이트, PEG-32 올레에이트, PEG-200 올레에이트, PEG-400 올레에이트, PEG-15 스테아레이트, PEG-32 디스테아레이트, PEG-40 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, PEG-20 디라우레이트, PEG-25 글리세릴 트리올레에이트, PEG-32 디올레에이트, PEG-20 글리세릴 라우레이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-20 글리세릴 스테아레이트, PEG-20 글리세릴 올레에이트, PEG-30 글리세릴 올레에이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-40 글리세릴 라우레이트, PEG-40 팜핵유, PEG-50 수소화된 피마자유, PEG-40 피마자유, PEG-35 피마자유, PEG-60 피마자유, PEG-40 수소화된 피마자유, PEG-60 수소화된 피마자유, PEG-60 옥수수유, PEG-6 카프레이트/카프릴레이트 글리세리드, PEG-8 카프레이트/카프릴레이트 글리세리드, 폴리글리세릴-10 라우레이트, PEG-30 콜레스테롤, PEG-25 피토 스테롤, PEG-30 소야 스테롤, PEG-20 트리올레에이트, PEG-40 소르비탄 올레에이트, PEG-80 소르비탄 라우레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, POE-9 라우릴 에테르, POE-23 라우릴 에테르, POE-10 올레일 에테르, POE-20 올레일 에테르, POE-20 스테아릴 에테르, 토코페릴 PEG-100 숙시네이트, PEG-24 콜레스테롤, 폴리글리세릴-10 올레에이트, Tween 40, Tween 60, 수크로오스 모노스테아레이트, 수크로오스 모노라우레이트, 수크로오스 모노팔미테이트, PEG 10-100 노닐 페놀 시리즈, PEG 15-100 옥틸 페놀 시리즈, 및 폴록사머를 포함한다.
적합한 친유성 계면활성제는 예로서만 지방 알코올; 글리세롤 지방산 에스테르; 아세틸화된 글리세롤 지방산 에스테르; 저급 알코올 지방산 에스테르; 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르; 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리옥시에틸레이트화된 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르; 당 에스테르; 당 에테르; 모노- 및 디-글리세리드의 락트산 유도체; 폴리올과 글리세리드, 식물유, 수소화된 식물유, 지방산 및 스테롤로 이루어진 군의 적어도 하나의 멤버의 소수성 전이에스테르화 생성물; 유용성 비타민/비타민 유도체; 및 이의 혼합물을 포함한다. 이 그룹 중에서, 적합한 친유성 계면활성제는, 비제한적으로, 글리세롤 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 포함하거나, 폴리올과 식물유, 수소화된 식물유, 및 트리글리세리드로 이루어진 군의 적어도 하나의 멤버의 소수성 전이에스테르화 생성물이다.
일 실시양태에서, 조성물은 가용화제를 포함하여, 본원에 기재된 화합물의 양호한 가용화 및/또는 용해를 보장하고 본원에 기재된 화합물의 침전을 최소화할 수 있다. 이는 비-경구 사용을 위한 조성물, 예를 들어 주사용 조성물에 특히 중요할 수 있다. 가용화제는 또한 친수성 약물 및/또는 다른 구성요소, 예컨대 계면활성제의 용해도를 증가시키거나, 조성물을 안정적이거나 균질한 용액 또는 분산액으로서 유지하기 위해 첨가될 수 있다.
적합한 가용화제의 예는, 비제한적으로, 알코올 및 폴리올, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 벤질 알코올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄디올 및 이의 이성질체, 글리세롤, 펜타에리트리톨, 소르비톨, 만니톨, 트랜스큐톨, 디메틸 이소소르비드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리비닐알코올, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 다른 셀룰로오스 유도체, 시클로덱스트린 및 시클로덱스트린 유도체; 약 200 내지 약 6000의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜의 에테르, 예컨대 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 PEG 에테르(글리코푸롤) 또는 메톡시 PEG; 아미드 및 다른 질소-함유 화합물, 예컨대 2-피롤리돈, 2-피페리돈, ε-카프로락탐, N-알킬피롤리돈, N-하이드록시알킬피롤리돈, N-알킬피페리돈, N-알킬카프로락탐, 디메틸아세트아미드 및 폴리비닐피롤리돈; 에스테르, 예컨대 에틸 프로피오네이트, 트리부틸시트레이트, 아세틸 트리에틸시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸시트레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 카프릴레이트, 에틸 부티레이트, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜 모노아세테이트, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, ε-카프로락톤 및 이의 이성질체, δ-발레로락톤 및 이의 이성질체, β-부티로락톤 및 이의 이성질체; 및 당업계에 알려진 다른 가용화제, 예컨대 디메틸 아세트아미드, 디메틸 이소소르비드, N-메틸 피롤리돈, 모노옥타노인, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 물을 포함한다.
가용화제의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 예는, 비제한적으로, 트리아세틴, 트리에틸시트레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 카프릴레이트, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-하이드록시에틸피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 시클로덱스트린, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 200-100, 글리코푸롤, 트랜스큐톨, 프로필렌 글리콜, 및 디메틸 이소소르비드를 포함한다. 적합한 가용화제는, 비제한적으로, 소르비톨, 글리세롤, 트리아세틴, 에틸 알코올, PEG-400, 글리코푸롤 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
포함될 수 있는 가용화제의 양은 특별히 제한되지 않는다. 주어진 가용화제의 양은 생체허용성 양으로 제한될 수 있으며, 이는 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 일부 환경에서, 예를 들어, 약물의 농도를 최대화하기 위해 생체허용성 양을 훨씬 초과하는 가용화제의 양을 포함하는 것이 유리할 수 있으며, 과량의 가용화제는 종래의 기술, 예컨대 증류 또는 증발을 사용하여 조성물을 환자에 제공하기 전에 제거될 수 있다. 따라서, 존재하는 경우, 가용화제는 약물, 및 다른 부형제의 조합된 중량을 기준으로 하여 10 중량%, 25 중량%, 50 중량%, 100 중량%, 또는 최대 약 200 중량%의 중량비로 있을 수 있다. 소망하는 경우, 매우 소량의 가용화제, 예컨대 5%, 2%, 1% 이하가 또한 사용될 수 있다. 통상적으로, 가용화제는 약 1 중량% 내지 약 100 중량%, 더욱 통상적으로 약 5 중량% 내지 약 25 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
조성물은 하나 이상의 약학적 허용 첨가제 및 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 첨가제 및 부형제는, 비제한적으로, 탈점착제, 소포제, 완충제, 중합체, 항산화제, 보존제, 킬레이트제, 점도조절제, 긴장제, 착향료, 착색제, 취기제, 유백체, 현탁제, 결합제, 필러, 가소제, 윤활제, 및 이의 혼합물을 포함한다.
또한, 산 또는 염기가 조성물에 포함되어, 안정성을 향상시키거나, 다른 이유를 위한 처리를 용이하게 할 수 있다. 약학적 허용 염기의 예는 아미노산, 아미노산 에스테르, 수산화암모늄, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화알루미늄, 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 합성 알루미늄 실리케이트, 합성 하이드로칼사이트, 마그네슘 알루미늄 하이드록사이드, 디이소프로필에틸아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리이소프로판올아민, 트리메틸아민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(TRIS) 등을 포함한다. 또한, 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸술폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 탄산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 하이드로퀴노술폰산, 이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 옥살산, 파라-브로모페닐술폰산, 프로피온산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 타닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔술폰산, 요산 등과 같은 약학적 허용 산의 염인 염기가 적합하다. 다양성자 산의 염, 예컨대 소듐 포스페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 및 소듐 디하이드로겐 포스페이트가 또한 사용될 수 있다. 염기가 염일 때, 양이온은 임의의 편리한 약학적 허용 양이온, 예컨대 암모늄, 알칼리 금속, 알칼리 토금속 등일 수 있다. 예는, 비제한적으로, 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘, 칼슘 및 암모늄을 포함할 수 있다.
적합한 산은 약학적 허용 유기산 또는 무기산이다. 적합한 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 붕산, 인산 등을 포함한다. 적합한 유기산의 예는 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸술폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 탄산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 하이드로퀴노술폰산, 이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 메탄술폰산, 옥살산, 파라-브로모페닐술폰산, 프로피온산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 타닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔술폰산, 요산 등을 포함한다.
주사용 약학 조성물
본원은 하기 화학식 I의 화합물, 및 주사에 적합한 약학적 부형제를 함유한 주사용 약학 조성물을 기재한다:
[화학식 (I)]
Figure pct00039
상기 식에서,
R1은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노 및 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1은 R1이 부착된 N과 함께 치환된 또는 비치환된 C3-C6 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고(N에 부착된 H를 치환함);
R2 및 R3은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노 및 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R2 및 R3은 이의 상호-부착된 N과 함께 치환된 또는 비치환된 C4-C6 헤테로시클로알킬기를 형성하고;
A는 결합, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 아릴 또는 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, C=O, C=S, -CH2-, -CH(OH)-, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S- 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, -CN 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X 및 Y는 독립적으로 -CH- 및 -N-으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 조성물에서 약제의 구성요소 및 양은 본원에 기재된 바와 같다.
또한, 본원은 하기 화학식 II의 화합물, 및 주사에 적합한 약학적 부형제를 함유한 약학 조성물을 기재한다:
[화학식 (II)]
Figure pct00040
상기 식에서,
R1은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노 및 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1은 R1이 부착된 N과 함께 치환된 또는 비치환된 C3-C6 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고(N에 부착된 H를 치환함);
A는 결합, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, C=O, C=S, -CH2-, -CH(OH)-, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S- 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, -CN 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노 및 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R5 및 R6은 함께 =O이거나, R7 및 R8은 함께 =O이거나, R9 및 R10은 함께 =O이고;
X 및 Y는 독립적으로 -CH- 및 -N-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 C=O, -CR9R10-, -NR9-, -O-, -S-, -S(O)- 및 -SO2-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 조성물에서 약제의 구성요소 및 양은 본원에 기재된 바와 같다.
본원에 기재된 새로운 조성물이 주사에 의한 투여를 위해 포함될 수 있는 형태는 참기름, 옥수수유, 면실유, 또는 땅콩유뿐 아니라, 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로오스를 이용한 수성 또는 오일 현탁액, 또는 에멀션, 또는 살균 수용액, 및 유사한 약학적 비히클을 포함한다.
생리식염수 중 수용액이 또한 주사를 위해 인습적으로 사용된다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등(및 이의 적합한 혼합물), 시클로덱스트린 유도체, 및 식물유가 또한 이용될 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지를 위해 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 활동의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 티메로살 등에 의해 야기될 수 있다.
살균 주사액은 필요에 따라 상기 열거된 바와 같은 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매 중에 요구되는 양의 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함시킨 후, 여과 살균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 다양한 살균된 활성 성분을 염기성 분산매 및 상기 열거된 것으로부터의 요구되는 다른 성분을 함유하는 살균 비히클 내로 포함시킴으로써 제조된다. 살균 주사액의 제조를 위한 살균 분말의 경우에, 특정 바람직한 제조 방법은 진공-건조 및 동결-건조 기술이며, 이는 활성 성분 + 이의 이전의 살균-여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 소망하는 성분의 분말을 산출한다.
국부(예를 들어, 경피) 전달용 약학 조성물.
또한, 본원은 하기 화학식 I의 화합물, 및 경피 전달에 적합한 약학적 부형제를 함유한 경피 전달용 약학 조성물을 기재한다:
[화학식 (I)]
Figure pct00041
상기 식에서,
R1은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노 및 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1은 R1이 부착된 N과 함께 치환된 또는 비치환된 C3-C6 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고(N에 부착된 H를 치환함);
R2 및 R3은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노 및 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R2 및 R3은 이의 상호-부착된 N과 함께 치환된 또는 비치환된 C4-C6 헤테로시클로알킬기를 형성하고;
A는 결합, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 아릴 또는 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, C=O, C=S, -CH2-, -CH(OH)-, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S- 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, -CN 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X 및 Y는 독립적으로 -CH- 및 -N-으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 본원은 하기 화학식 II의 화합물, 및 경피 전달에 적합한 약학적 부형제를 함유한 경피 전달용 약학 조성물을 기재한다:
[화학식 (II)]
Figure pct00042
상기 식에서,
R1은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노 및 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1은 R1이 부착된 N과 함께 치환된 또는 비치환된 C3-C6 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고(N에 부착된 H를 치환함);
A는 결합, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, C=O, C=S, -CH2-, -CH(OH)-, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S- 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, -CN 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노 및 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R5 및 R6은 함께 =O이거나, R7 및 R8은 함께 =O이거나, R9 및 R10은 함께 =O이고;
X 및 Y는 독립적으로 -CH- 및 -N-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 C=O, -CR9R10-, -NR9-, -O-, -S-, -S(O)- 및 -SO2-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 조성물은 국소 또는 국부 투여에 적합한 고체, 반-고체, 또는 액체 형태, 예컨대 겔, 수용성 젤리, 크림, 로션, 현탁액, 폼, 분말, 슬러리, 연고, 용액, 오일, 페이스트, 좌약, 스프레이, 에멀션, 생리식염수, 또는 디메틸설폭사이드(DMSO)-계 용액의 제제로 제형화될 수 있다. 일반적으로, 높은 밀도를 갖는 담체는 활성 성분에 대한 연장된 노출을 갖는 영역을 제공할 수 있다. 반대로, 용액 제형은 선택된 영역에 대한 활성 성분의 더욱 즉각적인 노출을 제공할 수 있다.
약학 조성물은 또한 적합한 고체 또는 겔 상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있으며, 이는 피부의 각질층 투과 장벽을 가로지르는 치료 분자의 침투를 증가시키거나, 이의 전달을 돕는 화합물이다. 국부 제형의 분야의 통상의 기술자에게 알려진 이들 침투-강화 분자가 많이 있다. 이러한 담체 및 부형제의 예는, 비제한적으로, 습윤제(예를 들어, 요소), 글리콜(예를 들어, 프로필렌 글리콜), 알코올(예를 들어, 에탄올), 지방산(예를 들어, 올레산), 계면활성제(예를 들어, 이소프로필 미리스테이트 및 소듐 라우릴 설페이트), 피롤리돈, 글리세롤 모노라우레이트, 설폭사이드, 테르펜(예를 들어, 멘톨), 아민, 아미드, 알칸, 알카놀, 물, 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 및 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본원에 기재된 방법에 사용하기 위한 다른 예시적 제형은 경피 전달 장치("패치")를 이용한다. 이러한 경피 패치는 다른 약제와 함께 또는 없이, 제어된 양의 화학식 I 또는 II의 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제공하기 위해 사용될 수 있다.
약제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 용도는 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,023,252호, 제4,992,445호 및 제5,001,139호를 참고한다. 이러한 패치는 약제의 연속적, 박동성, 또는 온-디맨드 전달을 위해 구성될 수 있다.
흡입용 약학 조성물.
흡입 또는 통기용 조성물은 약학적으로 허용 가능한, 수성 또는 유기 용매, 또는 이의 혼합물의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적합한 약학적 허용 부형제를 함유할 수 있다. 조성물은 예를 들어, 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여될 수 있다. 약학적 허용 용매 중의 조성물은 불활성 가스의 사용에 의해 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나 분무 장치는 안면 마스크 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 임의의 방식으로, 예컨대 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
다른 약학 조성물.
약학 조성물은 또한 본원에 기재된 조성물 및 설하, 구강, 직장, 뼈내, 안내, 비강내, 경막외, 또는 척수내 투여에 적합한 하나 이상의 약학적 허용 부형제로부터 제조될 수 있다. 이러한 약학 조성물에 대한 제조는 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002; Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, N.Y., 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 2004; Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001; Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999)을 참고하며; 이들 전부는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
본원에 기재된 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 약학 조성물의 투여는 작용 부위에 화합물의 전달을 가능하게 하는 임의의 방법에 의해 영향을 받을 수 있다. 이들 방법은 카테터 또는 스텐트에 의한 국소 전달을 통하거나 흡입을 통한, 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구적 주사(정맥내, 동맥내, 피하, 근육내, 혈관내, 복강내 또는 주입을 포함함), 국부(예를 들어, 경피 적용), 직장 투여를 포함한다. 화합물은 또한 지방내로 또는 척추강내로 투여될 수 있다.
투여되는 화학식 I 또는 II의 화합물의 양은 치료되는 포유동물, 장애 또는 병태의 중증도, 투여의 속도, 화합물의 성질 및 처방 의사의 재량에 의존할 것이다. 그러나, 유효 투여량은 단일 또는 분할 용량으로 약 0.001 내지 약 100 mg/체중kg/일, 예컨대 약 1 내지 약 35 mg/kg/일의 범위 내에 있다. 70 kg 인간에 대해, 이는 약 0.05 내지 7 g/일, 예컨대 약 0.05 내지 약 2.5 g/일에 이를 것이다. 일부 사례에서, 상술한 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 더욱 충분할 수 있는 한편, 다른 경우에, 더 큰 용량이 예를 들어, 이러한 큰 용량을 날짜에 걸친 투여를 위해 몇몇 작은 용량으로 분할함으로써 임의의 유해한 부작용 없이 이용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 단일 용량으로 투여된다. 통상적으로, 이러한 투여는 약제를 신속하게 도입하기 위해, 주사, 예를 들어 정맥내 주사에 의해 이루어질 것이다. 그러나, 다른 경로가 적절하게 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 다중 용량으로 투여된다. 투여는 1 일 당 약 1 회, 2 회, 3 회, 4 회, 5 회, 6 회, 또는 6 회 초과일 수 있다. 투여는 약 매월 1 회, 2 주마다 1 회, 매주 1 회, 또는 격일마다 1 회일 수 있다. 다른 실시양태에서, 화합물 및 다른 약제는 1 일 당 약 1 회 내지 1 일 당 약 6 회 함께 투여된다. 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 및 약제의 투여는 약 7 일 미만 동안 계속된다. 또 다른 실시양태에서, 투여는 약 6, 10, 14, 28 일, 2 개월, 6 개월, 또는 1 년 초과 동안 계속된다. 일부 경우에, 연속 투여는 필요로 하는 한 달성 및 유지된다.
화학식 I 또는 II의 화합물(들)의 투여는 필요로 하는 한 계속될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 또는 28 일 초과 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1 일 미만 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 예를 들어, 만성 효과의 치료를 위해 계속해서 만성적으로 투여된다.
화학식 I 또는 II의 화합물의 유효량은 직장, 구강, 비강내 및 경피 경로를 포함하여 유사한 유용성을 갖는 약제의 투여의 임의의 허용된 방식에 의해, 동맥내 주사에 의해, 정맥내로, 복강내로, 비경구적으로, 근육내로, 피하로, 경구로, 국부로, 또는 흡입제로서 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 또한 침지된 또는 코팅된 장치, 예컨대 스텐트, 예를 들어 또는 동맥-삽입된 원통형 중합체를 통해 전달될 수 있다. 화학식 I 또는 II의 화합물은 예를 들어, 스텐트의 버팀대로부터, 스텐트 이식편으로부터, 이식편으로부터, 또는 스텐트의 커버 또는 피복으로부터 국소 전달에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 매트릭스와 혼합된다. 이러한 매트릭스는 중합체 매트릭스일 수 있고, 스텐트에 화합물을 결합시키기 위해 제공될 수 있다. 이러한 용도에 적합한 중합체 매트릭스는 예를 들어, 락톤-계 폴리에스테르 또는 코폴리에스테르, 예컨대 폴리락티드, 폴리카프로락톤글리콜라이드, 폴리오르토에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리아미노산, 폴리사카라이드, 폴리포스파젠, 폴리(에테르-에스테르) 공중합체(예를 들어, PEO-PLLA); 폴리디메틸실록산, 폴리(에틸렌-비닐아세테이트), 아크릴레이트-계 중합체 또는 공중합체(예를 들어, 폴리하이드록시에틸 메틸메타크릴레이트, 폴리비닐 피롤리돈), 플루오르화된 중합체, 예컨대 폴리테트라플루오로에틸렌 및 셀룰로오스 에스테르를 포함한다. 적합한 매트릭스는 비-분해성이거나 시간에 따라 분해되어, 화합물 또는 화합물들을 방출할 수 있다. 화학식 I 또는 II의 화합물은 다양한 방법, 예컨대 딥/스핀 코팅, 스프레이 코팅, 딥-코팅, 및/또는 브러시-코팅에 의해 스텐트의 표면에 적용될 수 있다. 화합물은 용매 중에 적용될 수 있고 용매는 증발되어, 스텐트 상에 화합물의 층을 형성하게 할 수 있다. 대안적으로, 화학식 I 또는 II의 화합물은 스텐트 또는 이식편의 몸체에, 예를 들어 마이크로채널 또는 마이크로포어에 위치할 수 있다. 이식될 때, 화합물은 스텐트의 몸체의 외부로 확산되어, 동맥 벽과 접촉한다. 이러한 스텐트는 적합한 용매 중 화학식 I 또는 II의 화합물의 용액 내에 이러한 마이크로포어 또는 마이크로채널을 함유하도록 제조된 스텐트를 침지한 후, 용매를 증발시킴으로써 제조될 수 있다. 스텐트의 표면 상의 과량의 약물은 추가의 간단한 용매 세척을 통해 제거될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 스텐트 또는 이식편에 공유결합으로 연결될 수 있다. 생체내에서 분해되어, 화학식 I의 화합물의 방출을 야기하는 공유결합 링커가 사용될 수 있다. 에스테르, 아미드 또는 무수물 연결과 같은 임의의 생체-불안정 연결이 이러한 목적을 위해 사용될 수 있다. 화학식 I 또는 II의 화합물은 혈관성형술 동안 사용된 풍선으로부터 혈관내로 추가로 투여될 수 있다. 본원에 기재된 제형의 심막 또는 외막 적용을 통한 화학식 I 또는 II의 화합물의 혈관외 투여가 또한 수행되어, 재발협착증을 감소시킬 수 있다.
기재된 바와 같이 사용될 수 있는 다양한 스텐트 장치가 예를 들어, 다음 참고문헌에 개시되어 있으며, 이들 전부는 본원에 참고로 포함된다: 미국 특허 제5,451,233호: 미국 특허 제5,040,548호: 미국 특허 제5,061,273호: 미국 특허 제5,496,346호: 미국 특허 제5,292,331호: 미국 특허 제5,674,278호: 미국 특허 제3,657,744호: 미국 특허 제4,739,762호: 미국 특허 제5,195,984호: 미국 특허 제5,292,331호: 미국 특허 제5,674,278호: 미국 특허 제5,879,382호: 미국 특허 제6,344,053호.
화학식 I 또는 II의 화합물은 투여량으로 투여될 수 있다. 화합물 약물동태학에서 대상체 사이의 가변성으로 인해, 투여 요법의 개별화가 최적의 요법을 위해 필요하다는 것이 당업계에 알려져 있다. 화학식 I 또는 II의 화합물에 대한 용량은 본 발명의 측면에서 일상적 실험에 의해 밝혀질 수 있다.
화학식 I 또는 II의 화합물이 하나 이상의 약제를 포함하는 조성물로 투여될 때, 약제는 화학식 I 또는 II의 화합물에 비해 짧은 반감기를 갖고 약제 및 화학식 I 또는 II의 화합물의 단위 용량 형태는 이에 따라 조정될 수 있다.
본 약학 조성물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 알약, 분말, 서방성 제형, 용액, 또는 현탁액으로서 경구 투여, 살균 용액, 현탁액 또는 에멀션으로서 비경구적 주사, 연고 또는 크림으로서 국부 투여 또는 좌약으로서 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 약학 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여량 형태일 수 있다. 약학 조성물은 종래의 약학적 담체 또는 부형제 및 활성 성분으로서 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함할 것이다. 또한, 이는 다른 의약제 또는 약제, 담체, 아쥬반트 등을 포함할 수 있다.
예시적 비경구적 투여 형태는 살균 수용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로오스 용액 중 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 이러한 투여량 형태는 소망하는 경우, 적합하게 완충될 수 있다.
키트가 또한 본원에 기재된다. 키트는 적합한 패키징 내에 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물, 및 사용을 위한 설명서, 임상 연구의 논의, 부작용의 목록 등을 포함할 수 있는 서면 재료를 포함한다. 이러한 키트는 또한 정보, 예컨대 과학적 참고문헌, 패키지 삽입물, 임상 시험 결과, 및/또는 이들의 요약 등을 포함할 수 있으며, 이는 조성물의 활성 및/또는 이점을 나타내거나 수립하고/하거나, 이는 용량, 투여, 부작용, 약물 상호작용, 또는 의료인에 대해 유용한 다른 정보를 나타낸다. 이러한 정보는 다양한 연구, 예를 들어 생체내 모델을 포함하는 실험 동물을 사용한 연구 및 인간 임상 시험을 기초로 하는 연구의 결과를 기초로 할 수 있다. 키트는 다른 약제를 추가로 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 및 약제는 키트 내의 별도의 용기 내의 별도의 조성물로서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 약제는 키트 내의 용기 내의 단일 조성물로서 제공된다. 사용에 적합한 패키징 및 추가 물품(예를 들어, 액체 제제용 계량 컵, 공기에 대한 노출을 최소화하기 위한 포일 포장지 등)이 당업계에 알려져 있으며 키트에 포함될 수 있다. 본원에 기재된 키트는 의사, 간호사, 약사, 공식 처방사 등을 포함한 의료인에 제공, 시판 및/또는 판촉될 수 있다. 키트는 또한 일부 실시양태에서, 소비자에게 직접 시판될 수 있다.
치료 방법
상기 기재된 바와 같은 치료적 유효량의 본원에 기재된 화합물 및 약학 조성물은 페롭토시스-관련 질환, 예컨대 지질 과산화-관련 퇴행성 질환, 흥분독 질환, 신경퇴행성 질환, 비-아폽토시스 조절된 세포-사멸 질환, 소모- 또는 괴사-관련 질환, 중독-관련 질환 및 감염성 질환을 치료하기 위한 방법에 유용하다. 본원에 기재된 치료 방법은 하기 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다:
[화학식 (I)]
Figure pct00043
상기 식에서,
R1은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노 및 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1은 R1이 부착된 N과 함께 치환된 또는 비치환된 C3-C6 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고(N에 부착된 H를 치환함);
R2 및 R3은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노 및 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R2 및 R3은 이의 상호-부착된 N과 함께 치환된 또는 비치환된 C4-C6 헤테로시클로알킬기를 형성하고;
A는 결합, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 아릴 또는 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, C=O, C=S, -CH2-, -CH(OH)-, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S- 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, -CN 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X 및 Y는 독립적으로 -CH- 및 -N-으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안적으로, 본원에 기재된 치료 방법은 하기 화학식 II의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다:
[화학식 (II)]
Figure pct00044
상기 식에서,
R1은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노 및 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1은 R1이 부착된 N과 함께 치환된 또는 비치환된 C3-C6 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고(N에 부착된 H를 치환함);
A는 결합, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, C=O, C=S, -CH2-, -CH(OH)-, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S- 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, -CN 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노 및 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R5 및 R6은 함께 =O이거나, R7 및 R8은 함께 =O이거나, R9 및 R10은 함께 =O이고;
X 및 Y는 독립적으로 -CH- 및 -N-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 C=O, -CR9R10-, -NR9-, -O-, -S-, -S(O)- 및 -SO2-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 상기 기재된 화합물의 치료적 유효량은 죽상동맥경화증, 허혈-재관류, 심부전, 알츠하이머병, 류마티스 관절염, 지중해빈혈, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 노인 황반변성, 노쇠, 암, 및 면역학적 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료하기 위한 방법에 사용된다.
상기의 일 양태에서, 질환은 면역학적 장애이다. 예시적 면역학적 장애는 자가면역 질환(예를 들어, 진성 당뇨병, 관절염(류마티스 관절염, 연소성 류마티스 관절염, 골관절염 및 건선성 관절염을 포함함), 다발성 경화증, 뇌척수염, 중증 근무력증, 전신 홍반 루푸스, 자가면역성 갑상선염, 피부염(아토피 피부염 및 습진 피부염을 포함함), 건선, 쇼그렌 증후군, 크론병, 혓바늘, 홍채염, 결막염, 각결막염, 궤양성 대장염, 천식, 알레르기 천식, 패혈증 및 패혈성 쇼크, 염증성 장 장애, 피부 홍반 루푸스, 피부경화증, 질염, 직장염, 약진, 한센병 역전 반응, 나성 결절 홍반, 자가면역성 포도막염, 알레르기 뇌척수염, 급성 괴사 출혈 뇌병증, 특발성 양쪽 진행성 감각신경성 청력 손실, 재생불량성 빈혈, 진성 적혈구 빈혈, 특발성 혈소판감소증, 다발연골염, 베게너 육아종증, 만성 활동 간염, 스티븐스-존슨 증후군, 사구체신염, 특발성 스프루, 편평태선, 그레이브스병, 사르코이드증, 원발성 담즙성 경변증, 후포도막염, 간질성 폐 섬유증, 이식편대숙주병, 이식 거부, 및 알레르기, 예컨대 아토피 알레르기를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 기재된 화합물의 치료적 유효량은 뇌전증, 신장 질환, 뇌졸중, 심근경색, 울혈성 심부전, 제1형 당뇨병, 외상성 뇌 손상(TBI), 및 뇌실주위 백질연화증(PVL)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료하기 위한 방법에 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 상기 기재된 화합물의 치료적 유효량은 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 축삭경화증, 프리드리히 실조, 모세혈관확장성-운동실조, 레트 증후군, X-연관 부신백질이영양증, 다발성 경화증, 헌팅톤병, 전달성 해면상뇌증, 샤르코-마리-투스 질환, 루이 소체 치매, 멘케스병, 윌슨병, 크로이츠펠트-야콥병, 파르병, 이마관자엽 치매, 아밀로이드증, 테이-삭스병 뇌실주위 백질연화증, 피질기저 퇴행, 진행성 핵상마비, 및 유전성 경련성 하반신마비로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료하기 위한 방법에 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 상기 기재된 화합물의 치료적 유효량은 세포-증식에서의 감소, 세포-분화 또는 세포내 시그널링에서의 변경, 바람직하지 않은 염증, 망막 뉴런 세포, 심장 근육 세포, 또는 면역계의 세포의 세포 사멸 또는 신부전과 연관된 세포 사멸, 신생아 호흡 곤란, 질식, 감돈탈장, 태반 경색, 철-부하 합병증, 자궁내막증, 선천성 질환, 두부 외상/외상성 뇌 손상, 간 손상, 환경 방사선으로부터의 손상, 화상, 냉해, 기계적 부상, 감압병, 지속발기증, 뱀, 전갈 또는 거미 물림, 피부에서의 UV-손상, 피부에서의 노화, 및 탈모로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료하기 위한 방법에 사용된다.
추가 실시양태에서, 상기 기재된 화합물의 치료적 유효량은 근육 소모 질환, 근디스트로피 또는 관련 질환(예를 들어, 베커스 근디스트로피, 뒤쉔 근디스트로피, 근긴장성 이영양증, 팔다리이음 근디스트로피, 랑도우지-데제린 근디스트로피, 얼굴어깨팔 근디스트로피(스타이너트병), 근긴장장애, 톰슨병, 및 폼페병), 허혈, 구획 증후군, 괴저, 욕창, 패혈증, 퇴행성 관절염, 망막 괴사, 심장병, 간, 위장 또는 췌장 괴사 질환(예컨대, 급성 괴사성 췌장염), 무혈성 괴사, 당뇨병, 낫형 세포병, 혈관의 변경, 및 암-화학/방사선 요법-유도된 세포-사멸로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료하기 위한 방법에 사용된다.
다른 실시양태에서, 상기 기재된 화합물의 치료적 유효량은 감염성 질환을 치료하기 위한 방법에 사용되고, 감염성 질환은 바이러스, 세균, 진균, 또는 다른 미생물에 의한 감염에 의해 야기된다.
상기의 일 양태에서, 감염성 질환은 바이러스에 의해 야기된다. 예시적 바이러스는, 비제한적으로, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 엡스테인-바 바이러스(Epstein- Barr virus)(EBV), 거대세포바이러스(CMV)(예를 들어, CMV5), 인간 헤르페스바이러스(HHV)(예를 들어, HHV6, 7 또는 8), 단순 포진 바이러스(HSV), 소 헤르페스 바이러스(BHV)(예를 들어, BHV4), 말 헤르페스 바이러스(EHV)(예를 들어, EHV2), 인간 T-세포 백혈병 바이러스(HTLV)5, 수두 대상포진 바이러스(Varicella-Zoster virus)(VZV), 홍역 바이러스, 파포바바이러스(JC 및 BK), 간염 바이러스(예를 들어, HBV 또는 HCV), 점액종 바이러스, 아데노바이러스, 파르보바이러스, 폴리오마 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 유두종바이러스 및 폭스바이러스, 예컨대 백시니아 바이러스, 전염성 연속종 바이러스(MCV), 및 리사바이러스를 포함한다. 바이러스 감염에 의해 야기되는 예시적 질환은, 비제한적으로, 수두, 거대세포바이러스 감염, 생식기 헤르페스, B 및 C형 간염, 인플루엔자, 대상포진, 및 광견병을 포함한다.
상기의 다른 양태에서, 감염성 질환은 세균에 의해 야기된다. 예시적 세균은 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 엔테로박터(Enterobacter) 종, 엔테로코쿠스 패시움(Enterococcus faecium), 엔테로코쿠스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 대장균(Escherichia coli)(예를 들어, E. coli 0157:H7), 그룹 A 스트렙토코치(streptococci), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenza), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori), 리스테리아(listeria), 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa), S. 슈모니에(S. pneumonia), 살모넬라(Salmonella), 시겔라(Shigella), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코쿠스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 보렐리아(Borrelia) 및 리케치아(Rickettsia)를 포함한다. 세균 감염에 의해 야기되는 예시적 질환은 탄저병, 콜레라, 디프테리아, 식인성 질병, 한센병, 뇌수막염, 소화성 궤양, 폐렴, 패혈증, 패혈성 쇼크, 매독, 파상풍, 결핵, 장티푸스, 요로 감염, 라임병(Lyme disease) 및 록키산 홍반열(Rocky Mountain spotted fever)을 포함한다.
실험
모든 시약을 상업적 공급자로부터 구매하였으며 달리 서술되지 않는 경우, 공급된 바와 같이 사용하였다. 반응을 달리 서술되지 않는 경우, 공기 중에서 수행하였다. 400 MHz 1H NMR 스펙트럼을 JEOL AS 400 분광기 상에서 얻었다. 저-해상도 질량 스펙트럼(LRMS)을 JEOL JMS-T100LC DART/ AccuTOF 질량 분석기 상에서 얻었다. 단백질 응집의 역전의 측정을 예를 들어, W. T. Chen et al., J. Biol. Chem, 2011, 286 (11), 9646에 기재된 바와 같은 Bis-ANS 형광과 같은 분석을 사용하여 수행하였다.
실시예 1
융합된 피리미딘 케톤의 합성
융합된 피리미딘 케톤을 위한 일반 반응 도식
Figure pct00045
단계 1. Cl-치환 중간체의 합성
2-클로로-N-시클로펜틸-피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(K-04).
Figure pct00046
250 mL RBF를 2,4-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘(2 g, 10 mmol), 교반 막대, THF(20 mL, 0.5 M), DiPEA(1.25 당량, 2.2ML, 12.5 mmol), 시클로펜틸아민(1 당량, 851 mg, 10 mmol)으로 충전하고 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물은 즉시 유백 밝은 황색이 되었고 교반을 계속하였다. 2 시간 후, 반응액을 50 mL의 EtOAc와 50 mL의 H2O 사이로 분할하고, 수층을 1 x 25 mL EtOAc로 다시 추출하고 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여, 점성 황색 오일로서 2-클로로-N-시클로펜틸-피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(K-04)(2.4 g, 96.5%)을 제공하였고 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00047
주의: 반응은 또한 동일한 결과로 RT에서 밤새 진행될 수 있다.
2-클로로-4-피롤리딘-1-일-피리도[3,2-d]피리미딘(K-05).
Figure pct00048
40 mL 바이알을 2,4-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘(400 mg, 2 mmol), 교반 막대, THF(4 mL, 0.5 M), DiPEA(1.25 당량, 323 mg, 2.5 mmol), 피롤리딘(1 당량, 142 mg, 2 mmol)으로 충전하고 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물은 따뜻한 유백 황색이 되었고, 이는 두꺼운 슬러리로 신속하게 변하였고 교반을 계속하였다. 24 시간 후, 반응액을 25 mL의 EtOAc와 25 mL의 H2O 사이로 분할하고, 수층을 1 x 25 mL EtOAc로 다시 추출하고 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여, 황색 고체로서 2-클로로-4-피롤리딘-1-일-피리도[3,2-d]피리미딘(K-05)(422 mg, 89.9%)을 제공하였고 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00049
N-tert-부틸-2-클로로-피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(K-06).
Figure pct00050
40 mL 바이알을 2,4-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘(400 m g, 2 mmol), 교반 막대, THF(4 mL, 0.5 M), DiPEA(1.25 당량, 323 mg, 2.5 mmol), tert-부틸 아민(1.25 당량, 323 mg, 2.5 mmol)으로 충전하고 RT에서 교반하였다. 24 시간 후, 반응액을 25 mL의 EtOAc와 25 mL의 H2O 사이로 분할하고, 수층을 1 x 25 mL EtOAc로 다시 추출하고 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여, 황색 오일을 제공하였다. 오일을 디에틸 에테르로 저작하여, 황색 고체로서 N-tert-부틸-2-클로로-피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(K-06)(246 mg, 52%)을 제공하였고 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00051
2-클로로-N-(2-피리딜)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(K-08).
Figure pct00052
250 mL RBF를 2-아미노피리딘(1 당량, 5.0 mmol, 471 mg), 테트라하이드로푸란(10 mL, 0.5 M), DiPEA(1.5 당량, 7.5 mmol, 1.31 mL) 및 그 다음에 2,4-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘(1 g, 0.5 mmol)으로 충전하였다. 반응액을 16 시간 동안 실온에서 교반한 다음에 50 mL 물과 50 mL EtOAc 사이로 분할하였다. 수층을 2 x 25 mL EtOAc로 다시 추출하고 조합된 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 생성된 잔류액을 SiO2(40 g, 5-100% 핵산/EtOAC) 상에서 정제하여, 담황색 고체로서 2-클로로-N-(2-피리딜)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(K-08)(285 mg, 22%)을 제공하였다. (APCI) m/e 258.0 (M+H).
2-클로로-N-프로프-2-이닐-피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(K-13).
Figure pct00053
40 mL 바이알을 2,4-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘(400 m g, 2 mmol), 교반 막대, THF(4 mL, 0.5 M), DiPEA(1.5 당량, 0.52ML, 2.5 mmol), 프로프-2-인-1-아민(1 당량, 110 mg, 2 mmol)으로 충전하고 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물은 즉시 따뜻한 유백 황색이 되었고, 이는 두꺼운 슬러리로 신속하게 변하였고 교반을 계속하였다. 2 시간 후, 반응액을 5 mL의 EtOAc와 5 mL의 H2O 사이로 분할하고, 수층을 1 x 5 mL EtOAc로 다시 추출하고 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여, 350 mg(80%)의 소망하는 생성물을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. (APCI) m/e 219.0 (M+H).
2-클로로-N-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(N-07)
Figure pct00054
100 mL RBF를 2,4-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘(1 g, 5 mmol), 교반 막대, THF(10 mL, 0.5 M), DiPEA(2 당량, 1.75 mL, 10 mmol), 3-메틸테트라하이드로푸란-3-아민(1 당량, 506 mg, 5 mmol)으로 충전하고 RT에서 교반하였다. 16 시간 후, 반응액을 50 mL의 EtOAc와 50 mL의 H2O 사이로 분할하고, 수층을 1 x 25 mL EtOAc로 다시 추출하고 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 잔류액을 실리카 겔(80 g, 0-60% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여, 황색 고체로서 1.13 g의 2-클로로-N-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(85%)을 제공하였다. (APCI) m/e 265.0 (M+H).
단계 2. 시아노 중간체의 합성
4-(시클로펜틸아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-2-카보니트릴(C-73).
Figure pct00055
무수 DMF(15.0 mL) 중 2-클로로-N-시클로펜틸-피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(1.05 g, 4.2 mmole)의 용액을 5 회 탈기시킨 다음에, 징크 시아나이드(0.993 g, 8.4 mmol, 2 당량) 및 그 다음에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.735 g, 0.63 mmol, 0.15 당량)으로 연속으로 처치하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 마이크로파 하에서 150℃로 승온시켰다. 미가공 반응 혼합물의 LC/MS 분석은 소망하는 생성물로의 전환 및 출발 물질의 완전 소비를 나타내었다. 혼합물을 여과하고 10 g 실리카 상에 흡착시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피(40 g 실리카, 0-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여, 황색 고체로서 4-(시클로펜틸아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-2-카보니트릴(C-73)(0.784 g, 77.6%)을 제공하였다.
Figure pct00056
C13H13N5에 대한 MS (APCI); 계산치: 240.1 [M + H+], 측정치: 240.1.
4-(tert-부틸아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-2-카보니트릴(C-87).
Figure pct00057
무수 DMF(3 mL) 중 N-tert-부틸-2-클로로-피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(0.21 g, 0.88 mmole)의 용액을 5 회 탈기시킨 다음에, 징크 시아나이드(0.21 g, 1.8 mmol, 2 당량) 및 그 다음에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.153 g, 0.13 mmol, 0.15 당량)으로 연속으로 처치하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 마이크로파 하에서 150℃로 승온시켰다. 미가공 반응 혼합물의 LC/MS 분석은 소망하는 생성물로의 전환 및 출발 물질의 완전 소비를 나타내었다. 혼합물을 여과하고 1 g 실리카 상에 흡착시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 0-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여, 담황색 고체로서 4-(tert-부틸아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-2-카보니트릴(C-87)(0.167 g, 83.2%)을 제공하였다. C12H13N5에 대한 MS (APCI); 계산치: 228.1 [M + H+], 측정치: 228.1.
단계 3. 케톤 중간체의 합성
1-[4-(시클로펜틸아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]펜탄-1-온(C-76).
Figure pct00058
무수 THF(10 mL) 중 4-(시클로펜틸아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-2-카보니트릴(0.574 g, 2.4 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음에, 소듐 하이드라이드(0.138 g, 3.6 mmol, 1.5 당량)로 처치하고 혼합물을 30 분 동안 교반되도록 두었다. 그 다음에, 혼합물을 구리 (I) 브로마이드(52 mg, 0.36 mmol, 0.15 당량) 및 그 다음에 부틸마그네슘 브로마이드(디에틸 에테르 중 2 M, 1.6 mL, 5.3 mmol, 2.2 당량)로 연속으로 처치하였다. 20 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 30℃로 천천히 승온시켰다. 4 시간 후의 LC/MS 분석은 소망하는 생성물로의 부분적 전환을 나타내었다. 그 다음에, 혼합물을 0℃로 승온시켰다. 추가 4 시간 후, LC/MS는 소망하는 생성물로의 깨끗한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(10 mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(50 mL) 상에 부었다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공내(in vacuo)에서 제거하였다. 잔류 오일을 플래시 크로마토그래피(24 g 실리카, 0-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여, 황색 오일로서 1-[4-(시클로펜틸아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]펜탄-1-온(C-76)(0.630 g, 88.0%)을 제공하였다.
Figure pct00059
C17H22N4O에 대한 MS (APCI); 계산치: 299.2 [M + H+], 측정치: 299.1.
1-[4-(시클로펜틸아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]에탄온(C-89).
Figure pct00060
무수 THF(8 mL) 중 (0.405 g, 1.7 mmole)의 용액을 구리 (I) 브로마이드(37 mg, 0.25 mmol, 0.15 당량)로 처치한 다음에 -78℃로 냉각시켰다. 10 분 후, 반응 혼합물을 메틸마그네슘 브로마이드(디에틸 에테르 중 3 M, 1.3 mL, 3.7 mol, 2.2 당량)로 적하하여 처치하고, 첨가가 완료된 후, 반응액을 추가 10 분 동안 교반한 다음에, 0℃로 승온시켰다. 2 시간 후, LC/MS 분석은 출발 물질의 소망하는 생성물로의 완전 전환을 나타내었다. 반응액을 포화 수성 암모늄 클로라이드(3 mL)로 켄칭시킨 다음에, 실온으로 승온시켰다. 이상성 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추가로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공내에서 제거하였다. 잔류 고체를 플래시 크로마토그래피(2 g 실리카 예비-칼럼, 24 g 실리카, 0-50% 에틸 아세테이트/헥산 상에 흡착됨)에 의해 정제하여, 황백색 고체로서 1-[4-(시클로펜틸아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]에탄온(C-89)(0.138 g, 31.3%)을 제공하였다. C14H16N4O에 대한 MS (APCI); 계산치: 257.1 [M + H+], 측정치: 257.0.
1-[4-(시클로펜틸아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]프로판-1-온(C-90).
Figure pct00061
THF(3 mL) 중 4-(시클로펜틸아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-2-카보니트릴(0.203 g, 0.85 mmol)의 용액을 구리 (I) 브로마이드(18 mg, 0.13 mmol, 0.15 당량)로 처치한 다음에, -78℃로 냉각시켰다. 10 분 후, 반응 혼합물을 에틸마그네슘 브로마이드(THF 중 1 M, 1.3 mL, 3.7 mol, 2.2 당량)로 적하하여 처치하고, 첨가가 완료된 후, 반응액을 추가 10 분 동안 교반한 다음에, 0℃로 승온시켰다. 2 시간 후, LC/MS 분석은 출발 물질의 소망하는 생성물로의 완전 전환을 나타내었다. 반응액을 포화 수성 암모늄 클로라이드(3 mL)로 켄칭시킨 다음에, 실온으로 승온시켰다. 이상성 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추가로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공내에서 제거하였다. 잔류 고체를 플래시 크로마토그래피(1 g 실리카 예비-칼럼, 24 g 실리카, 0-50% 에틸 아세테이트/헥산 상에 흡착됨)에 의해 정제하여, 황백색 고체로서 1-[4-(시클로펜틸아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]프로판-1-온(C-90)(0.145 g, 63.2%)을 제공하였다. C15H18N4O에 대한 MS (APCI); 계산치: 271.1 [M + H+], 측정치: 271.0.
[4-(시클로펜틸아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]-페닐-메탄온(A-02).
Figure pct00062
무수 THF(3 mL) 중 4-(시클로펜틸아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-2-카보니트릴(0.21 g, 0.88 mmol)의 용액을 구리 (I) 브로마이드(19 mg, 0.13 mmol, 0.15 당량)로 처치한 다음에, -78℃로 냉각시켰다. 10 분 후, 그 다음에 혼합물을 페닐마그네슘 클로라이드(THF 중 2 M, 1.1 mL, 2.2 mmol, 2.5 당량)로 처치하였다. 10 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 천천히 승온시켰다. 1 시간 후, LC/MS 분석은 소망하는 생성물로의 깨끗한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(3 mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(10 mL) 상에 부었다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공내에서 제거하였다. 잔류 고체를 플래시 크로마토그래피(24 g 실리카, 0-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여, 담황색 고체로서 [4-(시클로펜틸아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]-페닐-메탄온(A-02)(0.21 g, 75.2%)을 제공하였다. C19H18N4O에 대한 MS (APCI); 계산치: 319.2 [M + H+], 측정치: 319.1.
[4-(시클로펜틸아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]-(4-플루오로페닐)메탄온(A-03).
Figure pct00063
무수 THF(3 mL) 중 4-(시클로펜틸아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-2-카보니트릴(0.21 g, 0.88 mmol)의 용액을 구리 (I) 브로마이드(19 mg, 0.13 mmol, 0.15 당량)로 처치한 다음에, -78℃로 냉각시켰다. 10 분 후, 그 다음에 혼합물을 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드(디에틸 에테르 중 2 M, 1.1 mL, 2.2 mmol, 2.5 당량)로 처치하였다. 10 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 천천히 승온시켰다. 1 시간 후, LC/MS 분석은 소망하는 생성물로의 깨끗한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(3 mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(10 mL) 상에 부었다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공내에서 제거하였다. 잔류 고체를 플래시 크로마토그래피(24 g 실리카, 0-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여, 담황색 고체로서 [4-(시클로펜틸아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]-(4-플루오로페닐)메탄온(A-03)(0.287 g, 97.2%)을 제공하였다. C19H17FN4O에 대한 MS (APCI); 계산치: 337.1 [M + H+], 측정치: 337.0.
1-[4-(시클로펜틸아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(A-04).
Figure pct00064
무수 THF(3 mL) 중 4-(시클로펜틸아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-2-카보니트릴(0.20 g, 0.84 mmol)의 용액을 구리 (I) 브로마이드(18 mg, 0.13 mmol, 0.15 당량)로 처치한 다음에, -78℃로 냉각시켰다. 10 분 후, 그 다음에 혼합물을 tert-부틸마그네슘 클로라이드(디에틸 에테르 중 2 M, 1.1 mL, 2.2 mmol, 2.6 당량)로 처치하였다. 10 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 천천히 승온시켰다. 1 시간 후, LC/MS 분석은 일부 잔류 출발 물질을 갖는 소망하는 생성물로의 전환을 나타내었다. 2 시간 후, 추가 진행이 나타나지 않았으며 추가 0.7 mL의 tert-부틸마그네슘 클로라이드를 첨가하였다. 제2 첨가 후 2 시간에, LC/MS 분석은 출발 물질의 완전 소비 및 비스 tert-부틸 첨가 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(3 mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(10 mL) 상에 부었다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공내에서 제거하였다. 잔류 고체를 플래시 크로마토그래피(24 g 실리카, 0-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여, 담황색 필름으로서 1-[4-(시클로펜틸아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(A-04)(0.080 g, 32.3%)을 제공하였다. C17H22N4O에 대한 MS (APCI); 계산치: 299.2 [M + H+], 측정치: 299.1.
1-[4-(tert-부틸아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]펜탄-1-온(C-99).
Figure pct00065
무수 THF(3 mL) 중 4-(tert-부틸아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-2-카보니트릴(0.167 g, 0.74 mmol)의 용액을 구리 (I) 브로마이드(16 mg, 0.11 mmol, 0.15 당량)로 처치한 다음에, -78℃로 냉각시켰다. 10 분 후, 그 다음에 혼합물을 부틸마그네슘 클로라이드(디에틸 에테르 중 2 M, 1.0 mL, 1.8 mmol, 2.5 당량)로 처치하였다. 10 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 천천히 승온시켰다. 1 시간 후, LC/MS 분석은 소망하는 생성물로의 깨끗한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(3 mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(10 mL) 상에 부었다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공내에서 제거하였다. 잔류 고체를 플래시 크로마토그래피(24 g 실리카, 0-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여, 담황색 고체로서 1-[4-(tert-부틸아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]펜탄-1-온(C-99)(0.167 g, 79.4%)을 제공하였다.
Figure pct00066
C16H22N4O에 대한 MS (APCI); 계산치: 287.2 [M + H+], 측정치: 287.1.
1-(4-피롤리딘-1-일피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)펜탄-1-온(A-01).
Figure pct00067
무수 THF(3 mL) 중 4-피롤리딘-1-일피리도[3,2-d]피리미딘-2-카보니트릴(0.190 g, 0.84 mmol)의 용액을 구리 (I) 브로마이드(19 mg, 0.13 mmol, 0.15 당량)로 처치한 다음에, -78℃로 냉각시켰다. 10 분 후, 그 다음에 혼합물을 부틸마그네슘 클로라이드(디에틸 에테르 중 2 M, 1.1 mL, 2.1 mmol, 2.5 당량)로 처치하였다. 10 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 천천히 승온시켰다. 1 시간 후, LC/MS 분석은 소망하는 생성물로의 깨끗한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(3 mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(10 mL) 상에 부었다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공내에서 제거하였다. 잔류 고체를 플래시 크로마토그래피(24 g 실리카, 0-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여, 담황색 고체로서 1-[4-(tert-부틸아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]펜탄-1-온(A-01)(0.073 g, 30.4%)을 제공하였다. C16H20N4O에 대한 MS (APCI); 계산치: 285.2 [M + H+], 측정치: 285.0.
단계 4. 고리 환원된 최종 화합물의 합성
1-[4-(시클로펜틸아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]펜탄-1-온(C-82)
Figure pct00068
메틸렌 클로라이드(3 mL) 중 1-[4-(시클로펜틸아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]펜탄-1-올 및 1-[4-(시클로펜틸아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]펜탄-1-온(0.203 g, 0.67 mmol)의 혼합물의 용액을 데스-마틴 퍼아이오디난(Dess-Martin Periodinane)(0.34 g, 0.80 mmol, 1.2 당량)으로 처치하였다. 2 시간 동안 교반한 후, LC/MS 분석은 소망하는 생성물로의 깨끗한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 건조시키고 잔류액을 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 0-20% 아세토니트릴/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 황색 고체로서 1-[4-(시클로펜틸아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]펜탄-1-온, 170 mg을 제공하였다.
Figure pct00069
2-클로로-N-시클로펜틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(C-80)
Figure pct00070
에탄올(12 mL) 중 2-클로로-N-시클로펜틸-피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(0.60 g, 2.4 mmol)의 용액을 TFA(0.18 mL, 2.4 mmol, 1 당량)로 처치한 다음에, 질소로 5 회 사이클로 탈기시켰다. 그 다음에, 반응 혼합물을 백금(IV)옥사이드(0.164 g, 0.72 mmol, 0.3 당량)로 처치하고 용액을 10 분 동안 풍선을 통해 수소 가스로 버블링하였다. 니들(needle)을 용액으로부터 제거하고 반응 혼합물을 수소 가스의 풍선 압력 하에서 밤새 교반하였다. LC/MS 분석은 출발 물질의 2 개 생성물인 소망하는 주생성물 및 부생성물로서 염소가 수소로 치환된 테트라하이드로피리딘 고리로의 완전 소비를 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고 용매를 진공내에서 제거하였다. 잔류액을 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산 및 그 다음에 0-10% 메탄올/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 황백색 고체로서 2-클로로-N-시클로펜틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(0.346g)를 제공하였다. LCMS: (APCI) m/e 253.1 (M+H).
N-시클로펜틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(C-84)
Figure pct00071
C-80으로부터 단리된 부산물(80 mg)
Figure pct00072
1-[4-(시클로펜틸아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]펜탄-1-올(C-79)
Figure pct00073
에탄올(3 mL) 중 1-[4-(시클로펜틸아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]펜탄-1-온(0.20 g, 0.67 mmol)의 용액을 니켈 (II) 클로라이드(17 mg, 0.13 mmol, 0.2 당량) 및 그 다음에 천천히 소듐 보로하이드라이드(76 mg, 2.0 mmol, 3 당량)로 연속으로 처치하였다. 반응 혼합물은 천천히 가스를 방출하였고 색이 갈색-흑색으로 변하였다. 밤새 교반한 후, LC/MS 분석은 소망하는 생성물로의 깨끗한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 수성 소듐 바이카보네이트(5 mL) 상에 부은 다음에, 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공내에서 제거하였다. 잔류 고체를 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 0-20% 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여, 적갈색 고체로서 1-[4-(시클로펜틸아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]펜탄-1-올, 0.15 g을 제공하였다. LCMS: (APCI) m/e 305.1 (M+H).
1-[4-(시클로펜틸아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]에탄온(C-92)
Figure pct00074
에탄올(5 mL) 중 1-[4-(시클로펜틸아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]에탄온(0.138 g, 0.54 mmol)의 용액을 TFA(40 uL, 0.54 mmo, 1.0 당량)로 처치한 다음에, 반응 혼합물을 통해 N2를 버블링함으로써 탈기시켰다. 10 분 후, 반응 혼합물을 PtO2(25 mg, 0.11 mmol, 0.2 당량)로 처치한 다음에, 반응액은 니들 배기를 이용한 H2 가스의 버블링을 거쳤다. 20 분 후, H2 가스를 도입시키는 니들을 반응액 상으로 들어올리고 혼합물을 풍선 압력 하에서 밤새 교반하였다. LC/MS 분석은 출발 물질의 완전 소비 및 소망하는 생성물로의 80% 전환을 나타내었고, 케톤이 또한 알코올로 환원된, 과도하게 환원된 생성물로의 추가 20% 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 N2 가스로 탈기시킨 다음에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 진공내에서 제거하고 잔류 고체를 플래시 크로마토그래피(2 g 실리카 예비-칼럼, 12 g 실리카, 0-30% 메탄올/메틸렌 클로라이드 상에 흡착된 혼합물)에 의해 정제하여, 황색 고체로서 1-[4-(시클로펜틸아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]에탄온, 0.123 g을 제공하였다. LCMS: (APCI) m/e 261.1 (M+H).
1-[4-(tert-부틸아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]펜탄-1-올(A-00)
Figure pct00075
에탄올(3 mL) 중 1-[4-(tert-부틸아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]펜탄-1-온(0.14 g, 0.49 mmol)의 용액을 TFA(36 uL, 0.49 mmo, 1.0 당량)로 처치한 다음에, 반응 혼합물을 통해 N2를 버블링함으로써 탈기시켰다. 10 분 후, 반응 혼합물을 PtO2(22 mg, 0.098 mmol, 0.2 당량)로 처치한 다음에, 반응액은 니들 배기를 이용한 H2 가스의 버블링을 거쳤다. 20 분 후, H2 가스를 도입시키는 니들을 반응액 상으로 들어올리고 혼합물을 풍선 압력 하에서 밤새 교반하였다. LC/MS 분석은 출발 물질의 완전 소비 및 케톤이 또한 알코올로 환원된, 과도하게 환원된 생성물로의 >90% 전환을 나타내었다. 미가공 LC/MS는 케톤 생성물에 대한 별도의 피크를 나타내지 않는다. 반응 혼합물을 N2 가스로 탈기시킨 다음에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 진공내에서 제거하고 잔류 고체를 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 0-30% 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여, 점성 황색 오일로서 1-[4-(tert-부틸아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]펜탄-1-올, 0.107 g을 제공하였다. 또한, 13 mg의 케톤을 황색 고체(D-06)로서 단리시켰다. LCMS: (APCI) m/e 293.1 (M+H).
1-[4-(tert-부틸아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]펜탄-1-온(A-06)
Figure pct00076
에탄올(3 mL) 중 1-[4-(tert-부틸아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]펜탄-1-온(0.14 g, 0.49 mmol)의 용액을 TFA(36 uL, 0.49 mmo, 1.0 당량)로 처치한 다음에, 반응 혼합물을 통해 N2를 버블링함으로써 탈기시켰다. 10 분 후, 반응 혼합물을 PtO2(22 mg, 0.098 mmol, 0.2 당량)로 처치한 다음에, 반응액은 니들 배기를 이용한 H2 가스의 버블링을 거쳤다. 20 분 후, H2 가스를 도입시키는 니들을 반응액 상으로 들어올리고 혼합물을 풍선 압력 하에서 밤새 교반하였다. LC/MS 분석은 출발 물질의 완전 소비 및 케톤이 또한 알코올로 환원된, 과도하게 환원된 생성물로의 >90% 전환을 나타내었다. 미가공 LC/MS는 케톤 생성물에 대한 별도의 피크를 나타내지 않는다. 반응 혼합물을 N2 가스로 탈기시킨 다음에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 진공내에서 제거하고 잔류 고체를 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 0-30% 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여, 황색 고체로서 13 mg의 단리된 케톤을 제공하였다. 또한, 점생 황색 오일로서 1-[4-(tert-부틸아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]펜탄-1-올, 0.107 g. (D-00).
Figure pct00077
1-[4-(2-피리딜아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]펜탄-1-올(G-63)
Figure pct00078
1-[4-(2-피리딜아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]펜탄-1-올(G-63)을 A-00과 유사한 절차에 따라 제조하여, 26 mg(18%)을 제공하였다. LCMS: (APCI) m/e 314.1 (M+H).
1-[4-(2-피리딜아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]펜탄-1-온(G-65)
Figure pct00079
1-[4-(2-피리딜아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]펜탄-1-온(G-65)을 A-06과 유사한 절차에 따라 제조하여, 9 mg(6%)을 제공하였다. LCMS: (APCI) m/e 312.1 (M+H).
1-(4-피롤리딘-1-일-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)펜탄-1-올(A-09)
Figure pct00080
에탄올(1 mL) 중 1-(4-피롤리딘-1-일피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)펜탄-1-온(73 mg, 0.26 mmol)의 용액을 TFA(19 uL, 0.26 mmol, 1.0 당량)로 처치한 다음에, 반응 혼합물을 통해 N2를 버블링함으로써 탈기시켰다. 10 분 후, 반응 혼합물을 PtO2(6 mg, 26 umol, 0.1 당량)로 처치한 다음에, 반응액은 니들 배기를 이용한 H2 가스의 버블링을 거쳤다. 20 분 후, H2 가스를 도입시키는 니들을 반응액 상으로 들어올리고 혼합물을 풍선 압력 하에서 밤새 교반하였다. LC/MS 분석은 출발 물질의 완전 소비 및 소망하는 생성물로의 80% 전환을 나타내었고, 케톤이 또한 알코올로 환원된, 과도하게 환원된 생성물로의 추가 20% 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 N2 가스로 탈기시킨 다음에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 진공내에서 제거하고 잔류 고체를 플래시 크로마토그래피(2 g 실리카 예비-칼럼, 12 g 실리카, 0-30% 메탄올/메틸렌 클로라이드 상에 흡착된 혼합물)에 의해 정제하여, 황색 고체로서 1-(4-피롤리딘-1-일-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)펜탄-1-올, 0.123 g을 제공하였다. LCMS: (APCI) m/e 291.1 (M+H).
[4-(시클로펜틸아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]-페닐-메탄올(A-10)
Figure pct00081
에탄올(3 mL) 중 [4-(시클로펜틸아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]-페닐-메탄온(0.21 g, 0.66 mmol)의 용액을 TFA(76 uL, 0.66 mmo, 1.0 당량)로 처치한 다음에, 반응 혼합물을 통해 N2를 버블링함으로써 탈기시켰다. 10 분 후, 반응 혼합물을 PtO2(15 mg, 0.066 mmol, 0.1 당량)로 처치한 다음에, 반응액은 니들 배기를 이용한 H2 가스의 버블링을 거쳤다. 20 분 후, H2 가스를 도입시키는 니들을 반응액 상으로 들어올리고 혼합물을 풍선 압력 하에서 밤새 교반하였다. LC/MS 분석은 출발 물질의 완전 소비 및 과도하게 환원된 생성물로의 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 N2 가스로 탈기시킨 다음에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 진공내에서 제거하고 잔류 고체를 플래시 크로마토그래피(2 g 실리카 예비-칼럼, 12 g 실리카, 0-30% 메탄올/메틸렌 클로라이드 상에 흡착된 혼합물)에 의해 정제하여, 담황색 고체로서 [4-(시클로펜틸아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]-페닐-메탄올, 0.185 g을 제공하였다. LCMS: (APCI) m/e 325.1 (M+H).
[4-(시클로펜틸아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]-(4-플루오로페닐)메탄올(A-11)
Figure pct00082
에탄올(3 mL) 중 [4-(시클로펜틸아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]-(4-플루오로페닐)메탄온(0.287 g, 0.85 mmol)의 용액을 TFA(98 uL, 0.85 mmo, 1.0 당량)로 처치한 다음에, 반응 혼합물을 통해 N2를 버블링함으로써 탈기시켰다. 10 분 후, 반응 혼합물을 PtO2(20 mg, 0.085 mmol, 0.1 당량)로 처치한 다음에, 반응액은 니들 배기를 이용한 H2 가스의 버블링을 거쳤다. 20 분 후, H2 가스를 도입시키는 니들을 반응액 상으로 들어올리고 혼합물을 풍선 압력 하에서 밤새 교반하였다. LC/MS 분석은 출발 물질의 완전 소비 및 알코올로의 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 N2 가스로 탈기시킨 다음에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 진공내에서 제거하고 잔류 고체를 플래시 크로마토그래피(2 g 실리카 예비-칼럼, 12 g 실리카, 0-30% 메탄올/메틸렌 클로라이드 상에 흡착된 혼합물)에 의해 정제하여, 담황색 고체로서 [4-(시클로펜틸아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]-(4-플루오로페닐)메탄올, 0.245 g을 제공하였다. LCMS: (APCI) m/e 343.1 (M+H).
[4-(시클로펜틸아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]-페닐-메탄온(A-16)
Figure pct00083
메틸렌 클로라이드(1 mL) 중 1-[4-(시클로펜틸아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐-메탄올(0.069 g, 24 mmol)의 혼합물의 용액을 데스-마틴 퍼아이오디난(0.12 g, 0.28 mmol, 1.2 당량)으로 처치하였다. 2 시간 동안 교반한 후, LC/MS 분석은 소망하는 생성물로의 깨끗한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 건조시키고 잔류액을 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 0-20% 아세토니트릴/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 황색 고체로서 1-[4-(시클로펜틸아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐-메탄온, 170 mg을 제공하였다.
Figure pct00084
[4-(시클로펜틸아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]-(4-플루오로페닐)메탄온(A-17)
Figure pct00085
메틸렌 클로라이드(1 mL) 중 [4-(시클로펜틸아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]-(4-플루오로페닐)메탄올(0.069 g, 24 mmol)의 혼합물의 용액을 데스-마틴 퍼아이오디난(0.12 g, 0.28 mmol, 1.2 당량)으로 처치하였다. 2 시간 동안 교반한 후, LC/MS 분석은 소망하는 생성물로의 깨끗한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 건조시키고 잔류액을 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 0-20% 아세토니트릴/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 황색 고체로서 [4-(시클로펜틸아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]-(4-플루오로페닐)메탄온, 170 mg을 제공하였다.
Figure pct00086
1-(4-피롤리딘-1-일-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)펜탄-1-올(A-18)
Figure pct00087
아세톤(1 mL) 중 1-(4-피롤리딘-1-일-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)펜탄-1-올(43 mg, 0.15 mmol)의 용액을 데스-마틴 시약(63 mg, 0.15 mmol, 1.0 당량)으로 연속으로 처치하였다. 2 시간 동안 교반한 후, LC/MS 분석은 소망하는 케톤으로의 완전하고 깨끗한 전환을 나타내었다. 용매를 진공내에서 제거하고 잔류 고체를 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 0-10% 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여, 황색 검으로서 1-(4-피롤리딘-1-일-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)펜탄-1-온, mg을 제공하였다.
Figure pct00088
1-[4-(시클로펜틸아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(A-35)
Figure pct00089
아세톤(1 mL) 중 1-[4-(시클로펜틸아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]-2,2-디메틸-프로판-1-올(33 mg, 0.11 mmol)의 용액을 데스-마틴 퍼아이오디난(51 mg, 0.12 mmol, 1.1 당량)으로 처치하고 반응액을 RT에서 교반하였다. 16 시간 후, 반응은 미가공 LCMS에 의해 완료였다. 반응 혼합물을 20 mL DCM과 20 mL 1 M NaOH(aq) 사이로 분할하고; 10 분 동안 교반하였다. 수성층은 DCM(3 x 20 mL)으로 추출된 추출물이었다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 잔류액을 실리카 겔(40 g, 0-30% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여, 30 mg의 1-[4-(시클로펜틸아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(91%)을 제공하였다. : (APCI) m/e 303.1 (M+H).
N-시클로펜틸-2-펜틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(A-63)
Figure pct00090
에탄올(3 mL) 중 1-[4-(tert-부틸아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]펜탄-1-온(0.14 g, 0.49 mmol)의 용액을 TFA(36 uL, 0.49 mmo, 1.0 당량)로 처치한 다음에, 반응 혼합물을 통해 N2를 버블링함으로써 탈기시켰다. 10 분 후, 반응 혼합물을 PtO2(22 mg, 0.098 mmol, 0.2 당량)로 처치한 다음에, 반응액은 니들 배기를 이용한 H2 가스의 버블링을 거쳤다. 20 분 후, H2 가스를 도입시키는 니들을 반응액 상으로 들어올리고 혼합물을 풍선 압력 하에서 밤새 교반하였다. LC/MS 분석은 출발 물질의 완전 소비 및 케톤이 또한 알코올로 환원된, 과도하게 환원된 생성물로의 >90% 전환을 나타내었다. 미가공 LC/MS는 케톤 생성물에 대한 별도의 피크를 나타내지 않는다. 반응 혼합물을 N2 가스로 탈기시킨 다음에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 진공내에서 제거하고 잔류 고체를 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 0-30% 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여, 점성 황색 오일로서 N-시클로펜틸-2-펜틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(A-63), 0.107 g을 제공하였다. LCMS: (APCI) m/e 289.1 (M+H).
4-(시클로펜틸아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-카보니트릴(F-38)
Figure pct00091
25mL 마이크로파 바이알에서, 무수 DMF(10 mL) 중 2-클로로-N-시클로펜틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(0.75 g, 2.97 mmole), 징크 시아나이드(0.7 g, 5.93 mmol, 2 당량), 및 벤즈알데하이드(0.332 mL, 3.26 mmol, 1.2 당량)의 용액을 4 회(더 이상 버블링이 없을 때까지) 탈기시킨 다음에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.686 g, 0.593 mmol, 0.2 당량)으로 처치하였다. 반응 혼합물을 45 분 동안 마이크로파 하에서 150℃로 승온시켰다. 미가공 반응 혼합물의 LC/MS 분석은 소망하는 생성물로의 전환 및 출발 물질의 완전 소비를 나타내었다. 혼합물을 여과하고 실리카 상에 흡착시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색/베이지색 고체로서 4-(시클로펜틸아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-2-카보니트릴, 0.62 g을 제공하였다. LCMS: (APCI) m/e 244.1 (M+H).
실시예 2
융합된 피리미딘 알킨의 합성
융합된 피리미딘 알킨의 일반 반응 도식 2
Figure pct00092
최종 화합물의 합성
N-시클로펜틸-2-(2-페닐에티닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(C-91)
Figure pct00093
트리에틸아민(2.0 mL) 중 2-클로로-N-시클로펜틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(0.15 g, 0.59 mmol)의 슬러리를 페닐아세틸렌(0.1 mL, 0.89 mmol, 1.5 당량)으로 처치한 다음에, 질소를 버블링하여 탈기시켰다. 10 분 후, 반응 혼합물을 팔라듐 (II) 아세테이트(35 mg, 0.15 mmol, 0.25 당량) 및 그 다음에 트리페닐포스핀(82 mg, 0.31 mmol, 0.52 당량)으로 연속으로 처치하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 1 시간 동안 100℃에서 마이크로파 처리하였다. LC/MS 분석은 대략 10%의 소망하는 생성물이 형성되었다는 것을 나타내었다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 셀라이트®를 통해 여과하고 용매를 진공내에서 제거하였다. 잔류액을 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여, 황적색 필름으로서 N-시클로펜틸-2-(2-페닐에티닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민, 6.2 mg을 제공하였다. LCMS: (APCI) m/e 319.1 (M+H).
N-시클로펜틸-2-프로프-1-이닐-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(A-12)
Figure pct00094
아세토니트릴(0.75 mL) 및 물(1.5 mL) 중 2-클로로-N-시클로펜틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(0.1 g, 0.48 mmol)의 용액을 4,4,5,5-테트라메틸-2-프로프-1-이닐-1,3,2-디옥사보롤란(0.085 mL, 0.48 mmol, 1.2 당량) 및 세슘 카보네이트(0.387 g, 1.2 mmole, 3.0 당량)로 연속으로 처치한 다음에 질소를 버블링하여 탈기시켰다. 10 분 후, 반응 혼합물을 팔라듐(II) 아세테이트(9 mg, 40 umol, 0.1 당량) 및 트리페닐포스핀-3,3′,3″-트리술폰산 트리소듐 염(90 mg, 1.6 mmol, 0.4 당량)으로 연속으로 처치하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 1 시간 동안 160℃에서 마이크로파 처리하였다. LC/MS 분석은 50% 생성물 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 셀라이트®를 통해 여과하고 용매를 진공내에서 제거하였다. 잔류액을 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 0-10% 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여, 황색 필름으로서 N-시클로펜틸-2-프로프-1-이닐-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민, 14 mg을 제공하였다. LCMS: (APCI) m/e 257.1 (M+H).
N-시클로펜틸-2-펜트-1-이닐-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(A-27)
Figure pct00095
1,4-디옥산(2.0 mL) 중 2-클로로-N-시클로펜틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(0.12 g, 0.48 mmol)의 용액을 4,4,5,5-테트라메틸-2-프로프-1-이닐-1,3,2-디옥사보롤란(0.8 mL, 0.48 mmol, 1.0 당량) 및 탄산나트륨(0.13 g, 1.2 mmole, 2.5 당량)으로 연속으로 처치한 다음에, 질소를 버블링하여 탈기시켰다. 10 분 후, 반응 혼합물을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.11 g, 95 umol, 0.2 당량)으로 연속으로 처치하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 1 시간 동안 160℃에서 마이크로파 처리하였다. LC/MS 분석은 대략 10%의 소망하는 생성물이 형성되었다는 것을 나타내었다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 셀라이트®를 통해 여과하고 용매를 진공내에서 제거하였다. 잔류액을 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 황적색 필름으로서 N-시클로펜틸-2-(2-페닐에티닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민, 6.2 mg을 제공하였다. LCMS: (APCI) m/e 285.1 (M+H).
실시예 3
융합된 피리미딘 방향족의 합성
융합된 피리미딘 방향족의 일반 반응 도식 3
Figure pct00096
최종 화합물의 합성
N-시클로펜틸-2-(4-페닐트리아졸-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(A-31)
Figure pct00097
DMSO(1 mL) 중 2-아지도-N-시클로펜틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(75 mg, 2.9 mmol)의 용액을 20 분 동안 풍선을 통해 N2를 버블링하여 탈기시켰다. 그 다음에, 반응 혼합물을 페닐아세틸렌(48 uL, 4.3 mmol, 1.5 당량) 및 그 다음에 구리 (I) 아이오다이드(12 mg, 58 umol, 0.2 당량)로 처치한 다음에, 반응 혼합물을 60℃로 승온시켰다. 1 시간 후, LC/MS 분석은 소망하는 생성물로의 깨끗한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 10 mL로 희석하고 혼합물을 에틸 아세테이트(4 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공내에서 제거하였다. 잔류 고체를 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 0-10% 메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의해 정제하여, 황색 고체로서 N-시클로펜틸-2-(4-페닐트리아졸-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민, 44 mg을 제공하였다. LCMS: (APCI) m/e 362.1 (M+H).
N-시클로펜틸-2-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(A-32)
Figure pct00098
2-클로로-N-시클로펜틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(0.2 g, 0.79 mmol), 세슘 카보네이트(1.0 g, 3.2 mmol, 4 당량), p-톨릴보론산(0.27 g, 2.0 mmol, 2.5 당량), 팔라듐 (II) 아세테이트(18 mg, 79 umol, 0.1 당량) 및 트리페닐포스핀-3,3',3''-트리술폰산 트리소듐 염(0.18 g, 3.2 mmol, 0.4 당량)을 함유한 마이크로파 튜브를 2 분 동안 N2 가스로 퍼지시킨 다음에, 실링하였다. 그 다음에, 혼합물을 물(1.5 mL) 및 아세토니트릴(0.75 mL)로 희석하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 2 시간 동안 175℃에서 마이크로파 처리하였다. LC/MS 분석은 대략 50%의 소망하는 생성물이 형성되었다는 것을 나타내었다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(5 mL)로 희석하고 층을 분리하였다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드(2 x 10 mL)로 추출하고 조합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공내에서 제거하였다. 잔류액을 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 0-10% 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여, 황색 고체로서 N-시클로펜틸-2-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민, 19.6 mg을 제공하였다.
Figure pct00099
N-시클로펜틸-2-(4-피리딜)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(A-34)
Figure pct00100
2-클로로-N-시클로펜틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(0.2 g, 0.79 mmol), 세슘 카보네이트(1.0 g, 3.2 mmol, 4 당량), 4-피리딜보론산(0.24 g, 2.0 mmol, 2.5 당량), 팔라듐 (II) 아세테이트(18 mg, 79 umol, 0.1 당량) 및 트리페닐포스핀-3,3',3''-트리술폰산 트리소듐 염(0.18 g, 3.2 mmol, 0.4 당량)을 함유한 마이크로파 튜브를 2 분 동안 N2 가스로 퍼지시킨 다음에, 실링하였다. 그 다음에, 혼합물을 물(1.5 mL) 및 아세토니트릴(0.75 mL)로 희석하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 2 시간 동안 150℃에서 마이크로파 처리하였다. LC/MS 분석은 대략 50%의 소망하는 생성물이 형성되었다는 것을 나타내었다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(5 mL)로 희석하고 층을 분리하였다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드(2 x 10 mL)로 추출하고 조합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공내에서 제거하였다. 잔류액을 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 0-10% 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여, 황색 고체로서 N-시클로펜틸-2-(4-피리딜)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민, 47.5 mg을 제공하였다.
Figure pct00101
실시예 4
피리미딘 방향족의 합성
피리미딘 방향족에 대한 일반 반응 도식 4
Figure pct00102
단계 1. Cl-치환 중간체의 합성
N-벤질-2-클로로-N-시클로펜틸-5-니트로-피리미딘-4-아민(K-39).
Figure pct00103
250 mL RBF를 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘(500 mg, 2.58 mmol), THF(25 mL, 0.1 M)로 충전하고 건식 드라이아이스 조에서 -78℃로 냉각시켰다. 그 다음에, 냉각된 반응 혼합물을 DiPEA(3 당량, 7.74 mmol, 1.4 mL)로 신중하게 처치하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 고체로서 N-벤질시클로펜탄아민; 하이드로클로라이드(1 당량, 2.58 mmol, 546 mg)로 처치하였다. 반응액을 질소로 퍼지시키고 RT로 서서히 승온되게 하였다. 16 시간 후, 반응액을 물(50 mL)과 EtOAc(50 mL) 사이로 분할하고, 수층을 3 x 50 mL EtOAc로 다시 추출하고 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여, 적색 오일(850 mg, 99%)을 제공하였고 다음 단계에서 직접 사용하였다. (APCI) m/e 333.0 (M+H).
단계 2. 최종 유사체의 합성
N 4 -시클로펜틸-2-(p-톨릴)-N 5 -sec-부틸-피리미딘-4,5-디아민(F-69)
Figure pct00104
교반 막대가 장착된 40 mL 바이알을 N4-시클로펜틸-2-(p-톨릴)피리미딘-4,5-디아민(F-68, 0.065 g, 0.242 mmol), MEK(1.3 당량, 0.028 mL, 0.315 mmol), TFA(2 당량, 0.036 mL, 2.47 mmol), 및 이소프로필 아세테이트(3.25 mL)로 충전하였다. 반응액을 15 분 동안 RT에서 교반하고, 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드(0.0565 g, 0.266 mmol)로 신중하게 처치하고, N2로 퍼지시키고 3 일 동안 RT에서 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO4(10 mL)와 EtOAc(10 mL) 사이로 분할하였다. 수성층을 3 x 10 mL EtOAc로 다시 추출하고 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하고 잔류액을 실리카 겔(24 g, 헥산/에틸 아세테이트) 상에서 정제하였다.
Figure pct00105
N 4 -시클로펜틸-2-(3-피리딜)-N 5 -sec-부틸-피리미딘-4,5-디아민(F-78)
Figure pct00106
교반 막대가 장착된 40 mL 바이알을 N4-시클로펜틸-2-(3-피리딜)피리미딘-4,5-디아민(F-76, 0.150 g, 0.588 mmol), MEK(3 당량, 0.158 mL, 1.76 mmol), TFA(2 당량, 0.0873 mL, 1.18 mmol), 및 이소프로필 아세테이트(7.5 mL)로 충전하였다. 반응액을 15 분 동안 RT에서 교반하고 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드(1.1 당량, 0.138 g, 0.646 mmol)로 신중하게 처치하고, N2로 퍼지시키고 3 일 동안 RT에서 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO4(10 mL)와 EtOAc(10 mL) 사이로 분할하였다. 수성층을 3 x 10 mL EtOAc로 다시 추출하고 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하고 잔류액을 실리카 겔(24 g, 헥산/에틸 아세테이트) 상에서 정제하였다.
Figure pct00107
N 4 -시클로펜틸-2-피리미딘-5-일-N 5 -sec-부틸-피리미딘-4,5-디아민(F-81)
Figure pct00108
교반 막대가 장착된 40 mL 바이알을 N4-시클로펜틸-2-피리미딘-5-일-피리미딘-4,5-디아민(F-79, 0.300 g, 1.17 mmol), MEK(3 당량, 0.315 mL, 3.51 mmol), TFA(2 당량, 0.174 mL, 2.34 mmol), 및 이소프로필 아세테이트(15 mL)로 충전하였다. 반응액을 15 분 동안 RT에서 교반하고 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드(1.1 당량, 0.273 g, 1.29 mmol)로 신중하게 처치하고, N2로 퍼지시키고 3 일 동안 RT에서 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO4(10 mL)와 EtOAc(10 mL) 사이로 분할하였다. 수성층을 3 x 10 mL EtOAc로 다시 추출하고 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하고 잔류액을 실리카 겔(24 g, 헥산/에틸 아세테이트) 상에서 정제하였다.
Figure pct00109
N 4 -시클로펜틸-N 5 -(옥세탄-3-일)-2-피리미딘-5-일-피리미딘-4,5-디아민(F-82)
Figure pct00110
교반 막대가 장착된 40 mL 바이알을 N4-시클로펜틸-2-피리미딘-5-일-피리미딘-4,5-디아민(F-79, 0.300 g, 1.17 mmol), 옥세탄온(3 당량, 0.206 mL, 3.51 mmol), TFA(2 당량, 0.174 mL, 2.34 mmol), 및 이소프로필 아세테이트(15 mL)로 충전하였다. 반응액을 15 분 동안 RT에서 교반하고 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드(1.1 당량, 0.273 g, 1.29 mmol)로 신중하게 처치하고, N2로 퍼지시키고 3 일 동안 RT에서 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO4(10 mL)와 EtOAc(10 mL) 사이로 분할하였다. 수성층을 3 x 10 mL EtOAc로 다시 추출하고 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하고 잔류액을 실리카 겔(24 g, DCM/메탄올) 상에서 정제하였다. LCMS: (APCI) m/e 313.1 (M+H).
N 4 -시클로펜틸-2-(4-피리딜)-N 5 -sec-부틸-피리미딘-4,5-디아민(F-88)
Figure pct00111
교반 막대가 장착된 40 mL 바이알을 N4-시클로펜틸-2-(4-피리딜)피리미딘-4,5-디아민(F-84, 0.123 g, 0.482 mmol), MEK(3 당량, 0.13 mL, 1.45 mmol), TFA(2 당량, 0.072 mL, 0.964 mmol), 및 이소프로필 아세테이트(6.5 mL)로 충전하였다. 반응액을 15 분 동안 RT에서 교반하고 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드(1.1 당량, 0.112 g, 0.53 mmol)로 신중하게 처치하고, N2로 퍼지시키고 24 시간 동안 RT에서 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO4(10 mL)와 EtOAc(10 mL) 사이로 분할하였다. 수성층을 3 x 10 mL EtOAc로 다시 추출하고 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하고 잔류액을 실리카 겔(24 g, 헥산/에틸 아세테이트) 상에서 정제하였다.
Figure pct00112
N 4 -시클로펜틸-2-메틸-6-(2-메틸프로프-1-에닐)피리미딘-4,5-디아민(F-99)
Figure pct00113
교반 막대가 장착된 20 mL 마이크로파 바이알을 6-클로로-N4-시클로펜틸-2-메틸-피리미딘-4,5-디아민(F-98, 1 g, 4.41 mmol), n-부탄올(12 mL), 물(1.2 mL), 2,2-디메틸에테닐보론산(2.5 당량, 1.1 g, 11 mmol) 및 포타슘 아세테이트(3.5 당량, 1.52 g, 15.4 mmol)로 충전하였다. 그 다음에, 바이알을 비우고 질소로 다시 채우고(2x) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.01 당량; 35 mg, 0.0441 mmol)으로 처치하고, 바이알을 밀봉한 다음에, 15 분 동안 마이크로파 하에서 110℃에서 가열하였다. LC는 극미량의 출발 물질과 함께 주로 소망하는 생성물을 나타낸다. 반응 혼합물을 PTFE 0.45um 시린지 필터를 통해 250 mL RBF 내로 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류액을 3 mL DCM 중에 용해시키고 실리카 겔 상에서 흡수시키고, 감압 하에서 농축하고 고체 물질을 밤새 100℃에서 가열하였다. 고체를 실리카 겔(50 g, 헥산/에틸 아세테이트) 상에서 직접 정제하여, 소망하는 생성물(F-99)을 제공하였다. LCMS: (APCI) m/e 247.1 (M+H).
실시예 5
피리딘 방향족의 합성
피리딘 방향족에 대한 일반 반응 도식 5
Figure pct00114
단계 1. Cl-치환 중간체의 합성
6-클로로-N-시클로펜틸-3-니트로-피리딘-2-아민(H-40)
Figure pct00115
교반 막대가 장착된 40-mL 바이알에서, 2,6-디클로로-3-니트로-피리딘(0.500 g, 2.59 mmol)을 THF(5 mL) 중에 용해시켰다. 여기에 DIEA(0.554 mL, 3.24 mmol, 1.25 당량), 이어서 시클로펜틸아민(0.256 mL, 2.59 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 반응액을 2 시간 동안 실온에서 교반되게 하였으며, 이 시간에 LCMS 분석은 소망하는 생성물의 형성을 제시하였다. 반응 혼합물을 물(~20 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x ~25 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전증발시켰다. 생성된 오렌지색 오일을 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc)를 통해 정제하였다. 소망하는 생성물 분획을 조합하고, 회전증발시키고, 진공 하에서 40℃에서 밤새 건조시켜, 오렌지색 오일로서 6-클로로-N-시클로펜틸-3-니트로-피리딘-2-아민(375 mg, 60.0%)을 산출하였다.
Figure pct00116
N-tert-부틸-6-클로로-3-니트로-피리딘-2-아민(K-57).
Figure pct00117
250 mL RBF를 2,6-디클로로-3-니트로-피리딘(1.0 g, 5.18 mmol), 교반 막대, THF(10 mL, 0.5M), DIEA(2 당량, 1.8 mL, 10.4 mmol), 4 mL의 THF(1 당량, 5.18 mmol, 380 mg) 중 2-메틸프로판-2-아민(1 당량, 5.18 mmol, 380 mg)으로 충전하고 반응액을 밤새 RT에서 교반하였다. 그 다음에, 반응액을 75 mL의 물과 75 mL EtOAc 사이로 분할하였다. 수층을 3 x 50 mL EtOAc로 추출하고 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여, LCMS에 의해 >70% 순도인 1.15의 오일을 제공하고 실리카 겔(40 g, 0-50% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여, 황색 오일로서 550 mg(46%)를 제공하였다. LCMS: (APCI) m/e 230.1 (M+H).
6-클로로-N-(3-메틸옥세탄-3-일)-3-니트로-피리딘-2-아민(K-58).
Figure pct00118
250 mL RBF를 2,6-디클로로-3-니트로-피리딘(1.0 g, 5.18 mmol), 교반 막대, THF(8 mL, 0.5M), DIEA(2 당량, 1.8 mL, 10.4 mmol), 2 mL의 THF(1 당량, 5.18 mmol, 451 mg) 중 3-메틸옥세탄-3-아민으로 충전하고 반응액을 밤새 RT에서 교반하였다. 그 다음에, 반응액을 75 mL의 물과 75 mL EtOAc 사이로 분할하였다. 수층을 3 x 50 mL EtOAc로 추출하고 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여, LCMS에 의해 >70% 순도인 1.5의 오일을 제공하고 실리카 겔(80 g, 0-50% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여, 황색 고체로서 740 mg(58%)를 제공하였다. LCMS: (APCI) m/e 244.0 (M+H).
N-벤질-6-클로로-N-시클로펜틸-3-니트로-피리딘-2-아민(K-64).
Figure pct00119
40 mL 바이알을 밤새 80℃에서 2-클로로-6-메틸-3-니트로-피리딘(1.0 g, 5.79 mmol), 교반 막대, DMF(5 mL, 1 M), DIEA(3 당량, 3.1 mL, 17.4 mmol), N-벤질시클로펜탄아민; 하이드로클로라이드(1.1 당량, 6.37 mmol, 1.35 g)로 충전하였다. 16 시간 후, 출발 물질을 소비하였고 소망하는 생성물을 미가공 LCMS에서 확인하였다. 반응 혼합물을 75 mL의 물과 75 mL EtOAc 사이로 분할하였다. 수층을 3 x 50 mL EtOAc로 다시 추출하고 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔류액을 실리카 겔(80 g, 0-30% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여, 황색 고체로서 1.2 g(85%)을 제공하였다. LCMS: (APCI) m/e 312.1 (M+H).
6-클로로-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-3-니트로-피리딘-2-아민(K-60).
Figure pct00120
40 mL 바이알을 2-클로로-6-메틸-3-니트로-피리딘(1.0 g, 5.79 mmol), 교반 막대, DMF(5 mL, 1 M), DIEA(3 당량, 3.1 mL, 17.4 mmol), 3,3-디플루오로시클로부탄아민; 하이드로클로라이드(1 당량, 5.79 mmol, 937 mg)로 충전하고 반응액을 밤새 80℃에서 교반하였다. 그 다음에, 반응액을 75℃에서 24 시간 동안 가열하고 THF를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류액을 실리카 겔(80 g, 0-30% EtOAc/헥산) 상에서 직접 정제하여, 황색 고체로서 1.2 g(85%)을 제공하였다. LCMS: (APCI) m/e 244.1 (M+H).
6-클로로-N-(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)-3-니트로-피리딘-2-아민(K-89).
Figure pct00121
250 mL RBF를 2,6-디클로로-3-니트로-피리딘(1.0 g, 5.18 mmol), 교반 막대, DMF(8 mL, 0.5M), DIEA(3 당량, 2.7 mL, 15.5 mmol), 3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부탄아민; 하이드로클로라이드(1 당량, 5.18 mmol, 817 mg)로 충전하고 반응액을 3 일 동안 RT에서 교반하였다. 그 다음에, 반응액을 75 mL의 물과 75 mL EtOAc 사이로 분할하였다. 수층을 3 x 50 mL EtOAc로 추출하고 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여, LCMS에 의해 >70% 순도인 오일을 제공하고 실리카 겔(80 g, 0-40% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여, 황색 고체로서 1.07 g의 6-클로로-N-(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)-3-니트로-피리딘-2-아민(74%)을 제공하였다. LCMS: (APCI) m/e 278.1 (M+H).
6-클로로-N-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-3-니트로-피리딘-2-아민(K-86).
Figure pct00122
250 mL RBF를 2,6-디클로로-3-니트로-피리딘(1.0 g, 5.18 mmol), 교반 막대, THF(8 mL, 0.5M), DIEA(2 당량, 1.8 mL, 10.4 mmol), 2 mL의 THF(1 당량, 5.18 mmol, 524 mg) 중 3-메틸테트라하이드로푸란-3-아민으로 충전하고 반응액을 3 일 동안 RT에서 교반하였다. 그 다음에, 반응액을 75 mL의 물과 75 mL EtOAc 사이로 분할하였다. 수층을 3 x 50 mL EtOAc로 추출하고 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여, LCMS에 의해 >70% 순도인 오일을 제공하고 실리카 겔(80 g, 0-40% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여, 황색 고체로서 770 mg(48%)을 제공하였다. LCMS: (APCI) m/e 358.0 (M+H).
단계 2. 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 중간체의 합성
N-시클로펜틸-3-니트로-6-(p-톨릴)피리딘-2-아민(H-54)(이 시리즈에서 모든 보론산 커플링에 대해 따르는 일반 절차를 나타냄)
Figure pct00123
2.0-5.0 mL 마이크로파 바이알에서, 6-클로로-N-시클로펜틸-3-니트로-피리딘-2-아민(0.750 g, 3.10 mmol)을 DMF(5 mL) 중에 용해시켰다. 여기에 세슘 카보네이트(2.53 g, 7.76 mmol, 2.5 당량) 및 p-톨릴보론산(0.844 g, 6.20 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 그 다음에, 혼합물을 질소로 퍼지시켰다. 그 다음에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.538 g, 0.466 mmol, 0.15 당량)을 첨가하였다. 바이알을 실링하고 마이크로파 반응기에서 20 분 동안 120℃에서 가열하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 여과하고, 실리카 상에 로딩하고 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc)에 의해 정제하였다. 소망하는 생성물 분획 13-21을 조합하고, 회전증발시키고 40℃에서 밤새 건조시켜, 황색-오렌지색 고체로서 N-시클로펜틸-3-니트로-6-(p-톨릴)피리딘-2-아민(354 mg, 38.3%)을 산출하였다. LCMS: (APCI) m/e 298 (M+H).
N-(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)-3-니트로-6-(3-피리딜)피리딘-2-아민(M-03).
Figure pct00124
40-mL 바이알에서, 6-클로로-N-(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)-3-니트로-피리딘-2-아민(0.400 g, 1.44 mmol), 3-피리딜보론산(0.354 g, 2.88 mmol, 2 당량) 및 탄산칼륨(0.597 g, 4.32 mmol, 3 당량)을 THF(4 mL) 및 물(2 mL) 중에서 교반하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.166 g, 0.144 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고 바이알을 덮고 60℃에서 교반하였다.
밤새 반응 후, 미가공 반응 혼합물의 LCMS 분석은 소망하는 생성물의 우세한 형성을 제시한다. 반응 혼합물을 물(~25 mL)에 붓고, EtOAc(4 x ~30 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 무수 Mg 설페이트 상에서 건조시키고, 짙은 적색 오일로 회전증발시켰다. 그 후에, 이를 40℃에서 ~1 시간 동안 진공 하에서 건조시켰다. 생성된 질량은 예측된 수율에 비해 크고, 이는 아마 테트라키스 부산물(들)의 존재로 인한 것이다(LCMS에 의해서도 제시됨). 이 물질을 정량적 수율을 가정하여 추가 정제 없이 다음 단계(H-71)에서 사용하였다. LCMS: (APCI) m/e 321.0 (M+H).
6-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-3-니트로-피리딘-2-아민(K-99).
Figure pct00125
40 mL 바이알을 6-클로로-N-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-3-니트로-피리딘-2-아민(518 mg, 2.01 mmol), THF(4 mL), 물(2 mL), (4-플루오로페닐)보론산(2 당량, 563 mg, 4.02 mmol), 탄산나트륨(4 당량, 852 mg, 8.04 mmol)으로 충전한 다음에, 교반 막대, 및 격막을 장착하였다. 용액을 용액에서의 직접 질소 흐름 및 출구 니들을 사용하여 10 분 동안 탈기시켰다. 그 다음에, 반응 혼합물을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.1 당량, 232 mg, 0.201 mmol)으로 처치하고 질소 풍선을 장착하고 60℃에서 교반하였다. 2 시간 후, 미가공 LCMS는 출발 물질의 완전 소비를 확인하였고 주생성물은 소망하는 생성물에 대한 정확한 MS를 나타내었다. 반응 혼합물을 RT로 냉각되게 한 다음에, 20 mL의 EtOAC와 20 mL 물 사이로 분할하였다. 수성층을 2 x 20 mL EtOAc로 다시 추출하고 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고 생성된 잔류액을 실리카 겔(80 g, 0-30% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여, 확인된 황색 고체로서 6-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-3-니트로-피리딘-2-아민(500 mg, 78%)을 제공하였다. LCMS: (APCI) m/e 318.1 (M+H).
N,N-디메틸-4-[6-[(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노]-5-니트로-2-피리딜]벤즈아미드(N-02).
Figure pct00126
40 mL 바이알을 6-클로로-N-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-3-니트로-피리딘-2-아민(550 mg, 2.13 mmol), THF(4 mL), 물(2 mL), [4-(디메틸카바모일)페닐]보론산(2 당량, 824 mg, 4.27 mmol), 탄산나트륨(4 당량, 905 mg, 8.54 mmol)으로 충전한 다음에, 교반 막대, 및 격막을 장착하였다. 용액을 용액에서의 직접 질소 흐름 및 출구 니들을 사용하여 10 분 동안 탈기시켰다. 그 다음에, 반응 혼합물을 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(0.1 당량, 247 mg, 0.213 mmol)으로 처치하고 질소 풍선을 장착하고 60℃에서 교반하였다. 4 시간 후, 미가공 LCMS는 출발 물질의 완전 소비를 확인하였고 주생성물은 소망하는 생성물에 대한 정확한 MS를 나타내었다. 반응 혼합물을 RT로 냉각되게 한 다음에, 20 mL의 EtOAC와 20 mL 물 사이로 분할하였다. 수성층을 2 x 20 mL EtOAc로 다시 추출하고 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고 생성된 잔류액을 실리카 겔(80 g, 0-30% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여, 황색 고체로서 N,N-디메틸-4-[6-[(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노]-5-니트로-2-피리딜]벤즈아미드(700 mg, 85%)를 제공하였다. LCMS: (APCI) m/e 371.1 (M+H).
4-[6-[(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)아미노]-5-니트로-2-피리딜]-N,N-디메틸-벤즈아미드(N-06)
Figure pct00127
40 mL 바이알을 6-클로로-N-(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)-3-니트로-피리딘-2-아민(550 mg, 2.33 mmol), THF(4 mL), 물(2 mL), [4-(디메틸카바모일)페닐]보론산(2 당량, 898 mg, 4.65 mmol), 탄산나트륨(4 당량, 986 mg, 9.31 mmol)으로 충전한 다음에, 교반 막대, 및 격막을 장착하였다. 용액을 용액에서의 직접 질소 흐름 및 출구 니들을 사용하여 10 분 동안 탈기시켰다. 그 다음에, 반응 혼합물을 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(0.1 당량, 269 mg, 0.233 mmol)으로 처치하고 질소 풍선을 장착하고 60℃에서 교반하였다. 16 시간 후, 미가공 LCMS는 출발 물질의 완전 소비를 확인하였고 주생성물은 소망하는 생성물에 대한 정확한 MS를 나타내었다. 반응 혼합물을 RT로 냉각되게 한 다음에, 50 mL의 EtOAC와 50 mL 물 사이로 분할하였다. 수성층을 2 x 50 mL EtOAc로 다시 추출하고 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고 생성된 잔류액을 실리카 겔(80 g, 0-40% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여, 황색 고체로서 4-[6-[(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)아미노]-5-니트로-2-피리딜]-N,N-디메틸-벤즈아미드(830 mg, 91%)를 제공하였다. LCMS: (APCI) m/e 391.1 (M+H).
단계 3. 니트로 환원 중간체의 합성
N 2 -시클로펜틸-6-(p-톨릴)피리딘-2,3-디아민(H-59)(이 시리즈에서 모든 니트로 환원 반응에 대한 일반 절차를 나타냄)
Figure pct00128
교반 막대가 장착된 40-mL 바이알에서, N-시클로펜틸-3-니트로-6-(p-톨릴)피리딘-2-아민(0.354 g, 1.19 mmol), 암모늄 클로라이드(0.0636 g, 1.19 mmol) 및 철가루(0.332 g, 5.95 mmol)를 5 mL 에탄올:물 4:1 중에서 교반하였다. 바이알을 실링하고 혼합물을 반응 차단 하에서 80℃에서 교반하였다. 2 시간 후, LCMS는 소망하는 생성물로의 깨끗한 전환을 나타내었다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 철을 여과하였다. 여과액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다(x3). 조합된 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전증발시키고 밤새 40℃에서 진공 하에서 건조시켜, 암갈색 고체로서 N2-시클로펜틸-6-(p-톨릴)피리딘-2,3-디아민(0.3032 g, 95.3%)을 산출하였다. LCMS: (APCI) m/e 268 (M+H).
N 2 -(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)-6-(3-피리딜)피리딘-2,3-디아민(M-05).
Figure pct00129
교반 막대가 장착된 40-mL 바이알에서, N-(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)-3-니트로-6-(3-피리딜)피리딘-2-아민(M-03, 0.299 g, 0.933 mmol), 암모늄 클로라이드(0.0499 g, 0.933 mmol) 및 철가루(0.260 g, 4.66 mmol)를 5 mL 에탄올:물 4:1 중에서 교반하였다. 바이알을 실링하고 혼합물을 8 시간 동안 반응 차단 하에서 80℃에서 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 제시한다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 메탄올로 희석하고 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 회전증발시키고 밤새 40℃에서 진공 하에서 건조시켜, 정량적 수율을 제공하였다. 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS: (APCI) m/e 291.1 (M+H).
4-[5-아미노-6-[(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노]-2-피리딜]-N,N-디메틸-벤즈아미드(N-03)
Figure pct00130
20 mL 마이크로파 바이알을 N,N-디메틸-4-[6-[(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노]-5-니트로-2-피리딜]벤즈아미드(700 mg, 1.89 mmol), EtOH(5 mL), 물(1.25 mL), 암모늄 클로라이드(1 당량, 1.89 mmol, 102 mg), 철 부스러기(5 당량, 9.45 mmol, 528 mg)로 충전하고, 교반 막대를 장착하고, 질소로 퍼지시키고, 실링하고 80℃에서 교반하였다. 16 시간 후, 반응액을 RT로 냉각시키고 습식 셀라이트®(MeOH)를 구비한 ISCO 샘플 카트리지를 사용하여 여과하고 MeOH로 수차례 세척하였다. 황색 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여, 850 mg을 제공하였다. 잔류액을 50 mL 0.1 M HCl 및 50 mL EtOAC 중에 용해시켰다. 수성층을 2 x 50 mL EtOAc로 추출하고 조합된 유기층을 폐기하였다. 산성층을 5 N NaOH의 첨가로 pH 12로 제조한 다음에, 4 x 50 mL DCM으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여, 담녹색 고체로서 590 mg의 4-[5-아미노-6-[(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노]-2-피리딜]-N,N-디메틸-벤즈아미드(91%)를 제공하였다. 물질은 LCMS에 의해 순수하였고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS: (APCI) m/e 341.1 (M+H).
6-(4-플루오로페닐)-N 2 -(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2,3-디아민(N-01)
Figure pct00131
20 mL 마이크로파 바이알을 6-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-3-니트로-피리딘-2-아민(500 mg, 1.58 mmol), EtOH(4 mL), 물(1 mL), 암모늄 클로라이드(1 당량, 1.58 mmol, 86 mg), 철 부스러기(5 당량, 7.88 mmol, 440 mg)로 충전하고, 교반 막대를 장착하고, 질소로 퍼지시키고, 실링하고 80℃에서 교반하였다. 3 시간 후, 반응액을 RT로 냉각시키고 습식 셀라이트®(MeOH)를 구비한 ISCO 샘플 카트리지를 사용하여 여과하고 MeOH로 수차례 세척하였다. 황색 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여, 950 mg을 제공하였다. 잔류액을 50 mL 0.1 M HCl 및 50 mL EtOAC 중에 용해시켰다. 수성층을 2 x 50 mL EtOAc로 추출하고 조합된 유기층을 폐기하였다. 산성층을 5 N NaOH의 첨가로 pH 12로 제조한 다음에, 4 x 50 mL DCM으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여, 회색 고체로서 420 mg의 6-(4-플루오로페닐)-N2-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2,3-디아민(92%)을 제공하였다. 물질은 LCMS에 의해 순수하였고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS: (APCI) m/e 288.1 (M+H).
단계 4. 최종 화합물의 합성
N 2 -시클로펜틸-6-(p-톨릴)-N 3 -sec-부틸-피리딘-2,3-디아민(H-61)
Figure pct00132
N2-시클로펜틸-6-(p-톨릴)피리딘-2,3-디아민(0.3032 g, 1.13 mmol) 및 교반 막대를 함유한 바이알에, 2-부탄온(0.112 mL, 1.25 mmol, 1.1 당량), TFA(0.168 mL, 2 당량) 및 이소프로필 아세테이트(4 mL)를 첨가하였다. 여기에 ~5 분에 걸쳐 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드(0.288 g, 1.36 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 추가 1 mL 이소프로필 아세테이트를 첨가하여, 혼합을 용이하게 하였다. 그 다음에, 반응액을 1.5 시간 동안 실온에서 교반되게 하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다(x3). 조합된 유기 추출물을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 회전증발에 의해 농축하였다. 그 다음에, 물질을 실리카 상에 로딩하고 플래시 크로마토그래피(24 g 칼럼, 헥산/EtOAc)에 의해 정제하였다. 소망하는 생성물 분획을 조합하고 건조시켜, 적갈색 오일로서 N2-시클로펜틸-6-(p-톨릴)-N3-sec-부틸-피리딘-2,3-디아민(42.2 mg, 11.5%)을 제공하였다.
Figure pct00133
N 3 -tert-부틸-N 2 -시클로펜틸-6-(p-톨릴)피리딘-2,3-디아민(A-98)
Figure pct00134
디클로로메탄(2.5 mL) 중 N2-시클로펜틸-6-(p-톨릴)피리딘-2,3-디아민(0.238 g, 0.89 mmol)의 용액을 tert-부틸 2,2,2-트리클로로에탄이미데이트(0.39 g, 1.8 mmol, 2 당량) 및 그 다음에 보론트리플루오라이드 에테르에이트(22 uL, 0.18 mmol, 0.2 당량)로 처치하였다. 3 시간 동안 교반한 후, LC/MS 분석은 소망하는 생성물로의 부분적 전환 및 상당한 양의 출발 물질을 나타내었다. 반응 혼합물을 추가 양의 tert-부틸 2,2,2-트리클로로에탄이미데이트(0.39 g, 1.8 mmol, 2 당량) 및 보론트리플루오라이드 에테르에이트(22 uL, 0.18 mmol, 0.2 당량)로 처치하였다. 밤새 교반한 후, LC/MS 분석은 소망하는 생성물로의 50% 전환 및 50% 출발 물질을 나타내었다. 실리카 겔 상에서의 정제는 23 mg(8%)의 N 3 -tert-부틸-N 2 -시클로펜틸-6-(p-톨릴)피리딘-2,3-디아민(A-98)을 제공하였다. LCMS: (APCI) m/e 324.1 (M+H).
N 2 -시클로펜틸-6-펜틸-N 3 -sec-부틸-피리딘-2,3-디아민(H-72)
Figure pct00135
N2-시클로펜틸-6-펜틸-피리딘-2,3-디아민(0.268 g, 1.08 mmol) 및 교반 막대를 함유한 바이알에, 2-부탄온(0.107 mL, 1.19 mmol, 1.1 당량), TFA(0.161 mL, 2.17 mmol, 2 당량) 및 이소프로필 아세테이트(5 mL)를 첨가하였다. 여기에 ~5 분에 걸쳐 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드(0.276 g, 1.30 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 그 다음에, 반응액을 동안 실온에서 교반되게 하였다. 45 분 반응 시간 후, LCMS는 소망하는 생성물로의 전환을 제시한다. 반응액을 여과하고, 여과액을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다(x3). 조합된 유기 추출물을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 회전증발시키고, 실리카 상에 로딩하고 칼럼 크로마토그래피(40 g 칼럼, 헥산/EtOAc)에 의해 정제하였다. 소망하는 생성물 분획을 조합하고 건조시켜, N2-시클로펜틸-6-펜틸-N3-sec-부틸-피리딘-2,3-디아민(40.3 mg, 12.3%)을 제공하였다.
Figure pct00136
N 2 -시클로펜틸-6-(3-피리딜)-N 3 -sec-부틸-피리딘-2,3-디아민(H-74)
Figure pct00137
N2-시클로펜틸-6-(3-피리딜)피리딘-2,3-디아민(0.316 g, 1.24 mmol) 및 교반 막대를 함유한 바이알에, 2-부탄온(0.122 mL, 1.37 mmol, 1.1 당량), TFA(0.185 mL, 2.48 mmol, 2 당량) 및 이소프로필 아세테이트(5 mL)를 첨가하였다. 여기에 ~5 분에 걸쳐 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드(0.316 g, 1.49 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 그 다음에, 반응액을 실온에서 교반되게 하였다. 45 분 후, LCMS는 소망하는 생성물로의 전환을 제시하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다(x3). 조합된 유기 추출물을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 회전증발시키고, 실리카 상에 로딩하였다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 소망하는 생성물 분획을 조합하고 건조시켜, 밝은 갈색 고체로서 N2-시클로펜틸-6-펜틸-N3-sec-부틸-피리딘-2,3-디아민(0.1443 g, 37.4%)을 제공하였다.
Figure pct00138
N 2 -시클로펜틸-N 3 -(옥세탄-3-일)-6-(3-피리딜)피리딘-2,3-디아민(H-75)
Figure pct00139
N2-시클로펜틸-6-(3-피리딜)피리딘-2,3-디아민(0.316 g, 1.24 mmol) 및 교반 막대를 함유한 바이알에, 옥세탄-3-온(0.087 mL, 1.37 mmol, 1.1 당량), TFA(0.185 mL, 2.48 mmol, 2 당량) 및 이소프로필 아세테이트(5 mL)를 첨가하였다. 여기에 ~5 분에 걸쳐 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드(0.316 g, 1.49 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 그 다음에, 반응액을 실온에서 교반되게 하였다. 45 분 반응 시간 후, LCMS는 소망하는 생성물로의 전환을 제시하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다(x3). 조합된 유기 추출물을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 회전증발시키고, 실리카 상에 로딩하고, 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 소망하는 생성물 분획을 조합하고 건조시켜, 황백색 고체로서 N2-시클로펜틸-N3-(옥세탄-3-일)-6-(3-피리딜)피리딘-2,3-디아민(89 mg, 23.1%)을 제공하였다.
Figure pct00140
N 2 -시클로펜틸-6-(4-피리딜)-N 3 -sec-부틸-피리딘-2,3-디아민(H-76)
Figure pct00141
N2-시클로펜틸-6-(4-피리딜)피리딘-2,3-디아민(0.1391 g, 0.547 mmol) 및 교반 막대를 함유한 바이알에, 2-부탄온(0.108 mL, 1.204 mmol), TFA(0.081 mL, 1.09 mmol), 및 이소프로필 아세테이트(5 mL)를 첨가하였다. 여기에 ~2 분에 걸쳐 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드(0.139 g, 0.656 mmol)를 첨가하였다. 그 다음에, 반응액을 밤새 실온에서 교반되게 하였다. 그 다음에, 생성된 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다(x3). 조합된 유기 추출물을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전증발시키고, 실리카 상에 로딩하고 칼럼 크로마토그래피(24 g 칼럼, 헥산/EtOAc)에 의해 정제하였다. 소망하는 생성물 분획을 조합하고 건조시켜, 갈색 고체로서 N2-시클로펜틸-6-(4-피리딜)-N3-sec-부틸-피리딘-2,3-디아민(39.6 mg, 23.3%)을 산출하였다.
Figure pct00142
N 2 -시클로펜틸-N 3 -(옥세탄-3-일)-6-(4-피리딜)피리딘-2,3-디아민(H-77)
Figure pct00143
N2-시클로펜틸-6-(4-피리딜)피리딘-2,3-디아민(0.1375 g, 0.541 mmol) 및 교반 막대를 함유한 바이알에, 옥세탄-3-온(0.076 mL, 1.19 mmol), TFA(0.080 mL, 1.08 mmol), 및 이소프로필 아세테이트(5 mL)를 첨가하였다. 여기에 ~2 분에 걸쳐 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드(0.137 g, 0.649 mmol)를 첨가하였다. 그 다음에, 반응액을 밤새 실온에서 교반되게 하였다. 생성된 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다(x3). 조합된 유기 추출물을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전증발시키고 실리카 상에 로딩하였다. 물질을 칼럼 크로마토그래피(24 g 칼럼, DCM/MeOH)에 의해 정제하였다. 소망하는 생성물 분획을 조합하고 건조시켜, 담황색 고체로서 N2-시클로펜틸-N3-(옥세탄-3-일)-6-(4-피리딜)피리딘-2,3-디아민(8.4 mg, 5.01%)을 제공하였다.
Figure pct00144
N 2 -시클로펜틸-6-피리미딘-5-일-N 3 -sec-부틸-피리딘-2,3-디아민(H-80)
Figure pct00145
교반 막대가 장착된 2.0 - 5.0 mL 용량 마이크로파 바이알에서, 6-클로로-N2-시클로펜틸-N3-sec-부틸-피리딘-2,3-디아민(H-72로부터 회수된 부산물, 0.1559 g), 포타슘 아세테이트(0.171 g, 3 당량), 및 피리미딘-5-일보론산(0.159 g, 2.2 당량)을 n-부탄올(3 mL) 및 물(0.3 mL) 중에서 조합하였다. 반응 혼합물을 질소로 플러시시켰다. 그 다음에, 디클로로비스{[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]디-t-부틸페닐포스피노}팔라듐(II)(8.2 mg, 0.02 당량)을 첨가하고 바이알을 실링하였다. 그 다음에, 바이알을 마이크로파 반응기에서 20 분 동안 110℃에 위치시켰다. 생성된 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다(x3). 유기 추출물을 조합하고 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 그 다음에, 물질을 여과하고, 농축하고, 실리카 상에 로딩하고 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)를 통해 정제하였다. 소망하는 생산물 분획을 조합하고 건조시켜, 밝은 갈색 고체로서 N2-시클로펜틸-6-피리미딘-5-일-N3-sec-부틸-피리딘-2,3-디아민(73.8 mg, 40.7%)을 산출하였다.
Figure pct00146
N 2 -시클로펜틸-N 3 -(옥세탄-3-일)-6-(p-톨릴)피리딘-2,3-디아민(H-81)
Figure pct00147
N2-시클로펜틸-6-(p-톨릴)피리딘-2,3-디아민(0.278 g, 1.04 mmol) 및 교반 막대를 함유한 바이알에, 옥세탄-3-온(0.100 mL, 1.56 mmol, 1.5 당량), TFA(0.154 mL, 2.08 mmol, 2 당량) 및 이소프로필 아세테이트(5 mL)를 첨가하였다. 여기에 ~2 분에 걸쳐 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드(0.331 g, 1.56 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 그 다음에, 반응액을 실온에서 교반되게 하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다(x3). 조합된 유기 추출물을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 회전증발에 의해 농축하였다. 그 다음에, 물질을 실리카 상에 로딩하고 플래시 크로마토그래피(24 g 칼럼, 헥산/EtOAc)에 의해 정제하였다. 소망하는 생성물 분획을 조합하고 건조시켜, 담자색 고체로서 N2-시클로펜틸-N3-(옥세탄-3-일)-6-(p-톨릴)피리딘-2,3-디아민(59.6 mg, 17.7%)을 산출하였다.
Figure pct00148
N 2 -시클로펜틸-N 3 -(옥세탄-3-일)-6-피리미딘-5-일-피리딘-2,3-디아민(H-84)
Figure pct00149
N2-시클로펜틸-6-피리미딘-5-일-피리딘-2,3-디아민(0.213 g, 0.834 mmol) 및 교반 막대를 함유한 바이알에, 옥세탄-3-온(0.081 mL, 1.25 mmol, 1.5 당량), TFA(0.124 mL, 1.67 mmol, 2 당량) 및 이소프로필 아세테이트(5 mL)를 첨가하였다. 여기에 ~2 분에 걸쳐 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드(0.212 g, 1.00 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 그 다음에, 반응액을 밤새 실온에서 교반되게 하였다. 반응을 중지시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(x4). 조합된 유기 추출물을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전증발에 의해 농축하고 실리카 상에 로딩하였다. 물질을 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 소망하는 생성물 분획을 조합하고 건조시켜, 황색 오일로서 N2-시클로펜틸-N3-(옥세탄-3-일)-6-피리미딘-5-일-피리딘-2,3-디아민(21.4 mg, 8.24%)을 제공하였다.
Figure pct00150
N 2 -시클로펜틸-6-(4-메톡시페닐)-N 3 -sec-부틸-피리딘-2,3-디아민(H-86)
Figure pct00151
N2-시클로펜틸-6-(4-메톡시페닐)피리딘-2,3-디아민(0.250 g, 0.882 mmol) 및 교반 막대를 함유한 바이알에, 이소프로필 아세테이트(5 mL), TFA(0.131 mL, 1.76 mmol), 및 2-부탄온(0.119 mL, 1.32 mmol)을 첨가하였다. 교반 혼합물에 ~2 분에 걸쳐 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드(0.224 g, 1.06 mmol)를 첨가하였다. 그 다음에, 반응액을 실온에서 교반되게 하였다. 45 분 후, 포화 소듐 바이카보네이트(aq)를 첨가하고, 유기층을 단리시키고 실리카 상에 로딩하였다. 그 다음에, 물질을 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)에 의해 정제하였다. 소망하는 생성물 분획을 조합하고 회전증발시켜, 점성 갈색 오일로서 N2-시클로펜틸-6-(4-메톡시페닐)-N3-sec-부틸-피리딘-2,3-디아민(0.2594 g, 86.6%)을 제공하였다.
Figure pct00152
N 2 -시클로펜틸-6-(4-메톡시페닐)-N 3 -(옥세탄-3-일)피리딘-2,3-디아민(H-87)
Figure pct00153
N2-시클로펜틸-6-(4-메톡시페닐)피리딘-2,3-디아민(0.250 g, 0.882 mmol) 및 교반 막대를 함유한 바이알에, 이소프로필 아세테이트(5 mL), TFA(0.131 mL, 1.76 mmol), 및 옥세탄온(0.0851 mL, 1.32 mmol)을 첨가하였다. 교반 혼합물에 ~2 분에 걸쳐 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드(0.224 g, 1.06 mmol)를 첨가하였다. 그 다음에, 반응액을 3 시간 동안 실온에서 교반되게 하였다. 이 시간에, 포화 소듐 바이카보네이트(aq)를 첨가하고, 유기층을 단리시키고 실리카 상에 로딩하였다. 물질을 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)에 의해 정제하였다. 소망하는 생성물 분획을 조합하고, 회전증발시키고, 40℃에서 진공 하에서 건조시켜, 거품형 황갈색 고체로서 N2-시클로펜틸-6-(4-메톡시페닐)-N3-(옥세탄-3-일)피리딘-2,3-디아민(169.3 mg, 56.5%)을 제공하였다.
Figure pct00154
N 2 -tert-부틸-6-(p-톨릴)-N 3 -sec-부틸-피리딘-2,3-디아민(L-02)
Figure pct00155
이소프로필아세테이트(3.0 mL) 중 N2-tert-부틸-6-(p-톨릴)피리딘-2,3-디아민(0.147 g, 0.58 mmol)의 용액을 2-부탄온(63 mg, 0.86 mmol, 1.5 당량) 및 그 다음에 TFA(85 uL, 1.1 mmol, 2.0 당량)로 연속으로 처치하였다. 30 분 후, 반응액을 그 다음에 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드(0.147 g, 0.68 mmol, 1.2 당량)로 처치하였다. 1 시간 후, LC/MS 분석은 소망하는 생성물로의 깨끗한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaCl(5 mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공내에서 제거하였다. 잔류액을 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여, 청색 오일로서 N2-tert-부틸-6-(p-톨릴)-N3-sec-부틸-피리딘-2,3-디아민(0.154 g, 86%)을 제공하였다. LCMS: (APCI) m/e 312.2 (M+H).
N 2 ,N 3 -디-tert-부틸-6-(p-톨릴)피리딘-2,3-디아민(L-03)
Figure pct00156
디클로로메탄(2.5 mL) 중 N2-시클로펜틸-6-(p-톨릴)피리딘-2,3-디아민(0.238 g, 0.89 mmol)의 용액을 tert-부틸 2,2,2-트리클로로에탄이미데이트(0.39 g, 1.8 mmol, 2 당량) 및 그 다음에 보론트리플루오라이드 에테르에이트(22 uL, 0.18 mmol, 0.2 당량)로 처치하였다. 3 시간 동안 교반한 후, LC/MS 분석은 소망하는 소망하는 생성물로의 부분적 전환 및 상당한 양의 출발 물질을 나타내었다. 반응 혼합물을 추가 양의 tert-부틸 2,2,2-트리클로로에탄이미데이트(0.39 g, 1.8 mmol, 2 당량) 및 보론트리플루오라이드 에테르에이트(22 uL, 0.18 mmol, 0.2 당량)로 처치하였다. 밤새 교반한 후, LC/MS 분석은 소망하는 생성물로의 50% 전환 및 50% 출발 물질을 나타내었다. 밤새 교반한 후, LC/MS 분석은 소망하는 생성물로의 전환에서 약간의 증가만을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(5 mL)로 켄칭시키고 혼합물을 메틸렌 클로라이드(3 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공내에서 제거하였다. 잔류액을 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여, 청색 고체로서 N2,N3-디-tert-부틸-6-(p-톨릴)피리딘-2,3-디아민(0.229 g, 56%)을 제공하였다.
Figure pct00157
N 3 -tert-부틸-N 2 -시클로펜틸-6-(4-피리딜)피리딘-2,3-디아민(L-04)
Figure pct00158
디클로로메탄(2.5 mL) 중 N2-시클로펜틸-6-(p-톨릴)피리딘-2,3-디아민(0.238 g, 0.89 mmol)의 용액을 tert-부틸 2,2,2-트리클로로에탄이미데이트(0.39 g, 1.8 mmol, 2 당량) 및 그 다음에 보론트리플루오라이드 에테르에이트(22 uL, 0.18 mmol, 0.2 당량)로 처치하였다. 3 시간 동안 교반한 후, LC/MS 분석은 소망하는 소망하는 생성물로의 부분적 전환 및 상당한 양의 출발 물질을 나타내었다. 반응 혼합물을 추가 양의 tert-부틸 2,2,2-트리클로로에탄이미데이트(0.39 g, 1.8 mmol, 2 당량) 및 보론트리플루오라이드 에테르에이트(22 uL, 0.18 mmol, 0.2 당량)로 처치하였다. 밤새 교반한 후, LC/MS 분석은 소망하는 생성물로의 50% 전환 및 50% 출발 물질을 나타내었다. 반응액을 포화 수성 암모늄 클로라이드(5 mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(3 x 15mL 메틸렌 클로라이드)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공내에서 제거하였다. 잔류액을 플래시 크로마토그래피(0-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 생성물은 미상의 공급원으로부터의 불순물과 함께 공동-용출되었다. 생성물을 RP-HPLC에 의해 재-정제하여, 적색 고체로서 N3-tert-부틸-N2-시클로펜틸-6-(4-피리딜)피리딘-2,3-디아민(7 mg, 4%)을 제공하였다. LCMS: (APCI) m/e 311.1 (M+H).
6-(2-피리딜)-N 3 -sec-부틸-N 2 -테트라하이드로푸란-3-일-피리딘-2,3-디아민(L-19)
Figure pct00159
메탄올(1 mL) 중 6-(2-피리딜)-N2-테트라하이드로푸란-3-일-피리딘-2,3-디아민(87 mg, 034 mmol)의 용액을 2-부탄온(38 mg, 0.51 mmol, 1.5 당량) 및 그 다음에 아세트산(40 uL, 0.68 mmol, 2.0 당량)으로 연속으로 처치하였다. 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 그 다음에 소듐 시아노보로하이드라이드(33 mg, 0.51 mmol, 1.5 당량)로 처치하였다. 밤새 교반한 후, LC/MS 분석은 소망하는 소망하는 생성물로의 부분적 전환을 나타내었다. 추가 1.5 당량의 2-부탄온 및 소듐 시아노보로하이드라이드를 첨가하여, 생성물로 반응을 구동시켰다. LC/MS 분석은 소망하는 생성물로의 깨끗한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 12 g 카트리지 상에 흡착시키고 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여, 오렌지색-황색 고체로서 6-(2-피리딜)-N3-sec-부틸-N2-테트라하이드로푸란-3-일-피리딘-2,3-디아민(0.101 g, 95%)을 제공하였다. LCMS: (APCI) m/e 313.1 (M+H).
6-(2-피리딜)-N 2 ,N 3 -디(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2,3-디아민(L-21)
Figure pct00160
메탄올(1 mL) 중 6-(2-피리딜)-N2-테트라하이드로푸란-3-일-피리딘-2,3-디아민(77 mg, 0.30 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란-3-온(39 mg, 0.45 mmol, 1.5 당량) 및 그 다음에 아세트산(35 uL, 0.60 mmol, 2.0 당량)으로 연속으로 처치하였다. 30 분 동안 교반한 후, 그 다음에 반응 혼합물을 소듐 시아노보로하이드라이드(29 mg, 0.45 mmol, 1.5 당량)로 처치하였다. 밤새 교반한 후, LC/MS 분석은 소망하는 생성물로의 부분적 전환을 나타내었다. 추가 1.5 당량의 테트라하이드로푸란-3-온 및 소듐 시아노보로하이드라이드를 첨가하여, 생성물로 반응을 구동시켰다. LC/MS 분석은 소망하는 생성물로의 깨끗한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 12 g 카트리지 상에 흡착시키고 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여, 갈색 고체로서 6-(2-피리딜)-N2,N3-디(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2,3-디아민(0.047 g, 48%)을 제공하였다.
Figure pct00161
N 2 -(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-6-(2-피리딜)-N 3 -sec-부틸-피리딘-2,3-디아민(L-22)
Figure pct00162
메탄올(1 mL) 중 N2-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-6-(2-피리딜)피리딘-2,3-디아민(79 mg, 0.29 mmol)의 용액을 2-부탄온(32 mg, 0.44 mmol, 1.5 당량) 및 그 다음에 아세트산(33 uL, 0.58 mmol, 2.0 당량)으로 연속으로 처치하였다. 30 분 동안 교반한 후, 그 다음에 반응 혼합물을 소듐 시아노보로하이드라이드(28 mg, 0.44 mmol, 1.5 당량)로 처치하였다. 밤새 교반한 후, LC/MS 분석은 소망하는 생성물로의 부분적 전환을 나타내었다. 추가 1.5 당량의 2-부탄온 및 소듐 시아노보로하이드라이드를 첨가하여, 생성물로 반응을 구동시켰다. LC/MS 분석은 소망하는 생성물로의 깨끗한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 12 g 카트리지 상에 흡착시키고 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여, 오렌지색-황색 고체로서 N2-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-6-(2-피리딜)-N3-sec-부틸-피리딘-2,3-디아민(0.079 g, 83%)을 제공하였다.
Figure pct00163
N 2 -(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-6-(2-피리딜)-N 3 -테트라하이드로푸란-3-일-피리딘-2,3-디아민(L-23)
Figure pct00164
메탄올(1 mL) 중 N2-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-6-(2-피리딜)피리딘-2,3-디아민(83 mg, 0.31 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란-3-온(40 mg, 0.46 mmol, 1.5 당량) 및 그 다음에 아세트산(35 uL, 0.61 mmol, 2.0 당량)으로 연속으로 처치하였다. 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 그 다음에 소듐 시아노보로하이드라이드(29 mg, 0.46 mmol, 1.5 당량)로 처치하였다. 밤새 교반한 후, LC/MS 분석은 소망하는 소망하는 생성물로의 부분적 전환을 나타내었다. 추가 1.5 당량의 테트라하이드로푸란-3-온 및 소듐 시아노보로하이드라이드를 첨가하여, 생성물로 반응을 구동시켰다. LC/MS 분석은 소망하는 생성물로의 깨끗한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 12 g 카트리지 상에 흡착시키고 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여, 갈색 고체로서 N2-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-6-(2-피리딜)-N3-테트라하이드로푸란-3-일-피리딘-2,3-디아민(0.082 g, 79%)을 제공하였다.
Figure pct00165
N 3 -(3,3-디플루오로시클로부틸)-N 2 -(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)-6-(3-피리딜)피리딘-2,3-디아민(M-09)
Figure pct00166
40 mL 바이알을 N2-(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)-6-(3-피리딜) 피리딘-2,3-디아민(0.271 g, 0.933 mmol)으로 충전하였다. 교반 막대, 3,3-디플루오로시클로부탄온(1.6 당량, 0.158 g, 1.49 mmol), TFA(1.2 당량, 0.083 mL, 1.12 mmol), 및 이소프로필 아세테이트(6 mL)를 첨가하였다. 여기에 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드(1.5 당량, 0.297 g, 1.40 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 밤새 25℃에서 교반하였고, 그 후에 LCMS 분석은 대량의 물질이 소망하는 생성물로 전환되었다는 것을 제시하였다. 반응액을 물과 에틸 아세테이트 사이로 분할하였다. 유기층을 단리시키고, 수층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전증발을 통해 농축하였다. 생성된 농축액을 실리카 상에 로딩하고 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 연한 복숭아색 고체로서 N3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-N2-(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)-6-(3-피리딜)피리딘-2,3-디아민(58.7 mg, 16.5%)을 제공하였다.
Figure pct00167
N 3 -(3,3-디플루오로시클로부틸)-6-(4-플루오로페닐)-N 2 -(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2,3-디아민(M-10)
Figure pct00168
40 mL 바이알을 6-(4-플루오로페닐)-N2-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일) 피리딘-2,3-디아민(0.200 g, 0.696 mmol)으로 충전하였다. 교반 막대, 3,3-디플루오로시클로부탄온(1.2 당량, 0.089 g, 0.835 mmol), TFA(1.2 당량, 0.062 mL, 0.835 mmol), 및 이소프로필 아세테이트(6 mL)를 첨가하였다. 여기에 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드(1.5 당량, 0.221 g, 1.04 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 밤새 25℃에서 교반하였다. 밤새 반응 후, LCMS는 소망하는 생성물로의 전환을 제시하였다. 반응액을 물과 에틸 아세테이트 사이로 분할하였다. 유기층을 단리시키고, 수층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전증발을 통해 농축하였다. 생성된 농축액을 실리카 상에 로딩하고 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 연한 황갈색 고체로서 N3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-6-(4-플루오로페닐)-N2-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일) 피리딘-2,3-디아민(102 mg, 38.8%)을 제공하였다.
Figure pct00169
4-[5-[(3,3-디플루오로시클로부틸)아미노]-6-[(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노]-2-피리딜]-N,N-디메틸-벤즈아미드(N-04)
Figure pct00170
40 mL 바이알을 4-[5-아미노-6-[(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노]-2-피리딜]-N,N-디메틸-벤즈아미드(279 g, 0.820 mmol)로 충전하고, 교반 막대, 3,3-디플루오로시클로부탄온(1.2 당량, 104 mg, 0.983 mmol), TFA(1.2 당량, 0.74 mL, 0.983 mmol), 및 이소프로필 아세테이트(5 mL. 0.2 M)를 첨가하였다. 여기에 ~2 분에 걸쳐 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드(1.5 당량, 261 mg, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 그 다음에, 반응액을 실온에서 교반되게 하였다. 16 시간 후, 반응은 LCMS에 의해 완료였고 25 mL의 물과 25 mL의 EtOAc 사이로 분할하였다. 수층을 3 x 25 mL EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류액을 실리카 겔(40 g, 0-50% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여, 황색 필름으로서 110 mg의 4-[5-[(3,3-디플루오로시클로부틸)아미노]-6-[(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노]-2-피리딜]-N,N-디메틸-벤즈아미드(31%)를 제공하였다.
Figure pct00171
실시예 6
Gem-디메틸 피리미딘 화합물의 합성
Gem-디메틸 피리미딘 화합물에 대한 반응 도식 6
Figure pct00172
에틸 2-클로로-6-(시클로펜틸아미노)-5-니트로-피리미딘-4-카복실레이트(K-19).
Figure pct00173
100 mL 14/22 RBF를 에틸 2,6-디클로로-5-니트로-피리미딘-4-카복실레이트(500 mg, 1.88 mmol), THF(4 mL)로 충전하고, 질소 풍선을 장착하고 -78℃로 냉각시켰다. 그 다음에, 반응액을 DiPEA(1.5 당량, 2.8 mmol, 0.5 mL)로 처치한 다음에, 15 분 기간에 걸쳐 THF(3 mL) 중 시클로펜탄아민(1.0 당량, 1.88 mmol, 160 mg)의 용액으로 적하하여 처치하였다. 반응 혼합물을 밤새 RT로 서서히 승온되게 하였다. 16 시간 후, 반응액을 25 mL의 EtOAc와 25 mL의 H2O 사이로 분할하고, 수층을 2 x 25 mL EtOAc로 다시 추출하고 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여, 점성 황색 오일로서 에틸 2-클로로-6-(시클로펜틸아미노)-5-니트로-피리미딘-4-카복실레이트(K-19)(450 mg, 76%)를 제공하였고 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00174
에틸 6-(시클로펜틸아미노)-5-니트로-2-(p-톨릴)피리미딘-4-카복실레이트(K-20).
Figure pct00175
40 mL 바이알을 클로로피리미딘(500 mg, 1.6 mmol), THF(3 mL), 물(1.5 mL), p-톨릴보론산(2 당량, 432 mg, 3.2 mmol), 탄산나트륨(4 당량, 674 mg, 6.4 mmol)으로 충전한 다음에, 교반 막대, 및 격막을 장착하였다. 용액을 용액에서의 직접 질소 흐름 및 출구 니들을 사용하여 20 분 동안 탈기시켰다. 그 다음에, 반응 혼합물을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.1 당량, 184 mg, 0.159 mmol)으로 처치하고 질소 풍선을 장착하고 60℃에서 교반하였다. 0.5 시간 후, LCMS는 출발 물질의 완전 소비를 확인하였고 주생성물은 소망하는 생성물에 대한 정확한 MS를 나타내었다. 반응 혼합물을 RT로 냉각되게 한 다음에, 20 mL의 EtOAC와 20 mL 물 사이로 분할하였다. 수성층을 2 x 20 mL EtOAc로 다시 추출하고 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고 생성된 잔류액을 실리카 겔(40 g, 0-30% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여, 황색 고체로서 에틸 6-(시클로펜틸아미노)-5-니트로-2-(p-톨릴)피리미딘-4-카복실레이트(K-20)(400 mg, 68%)를 제공하였다.
Figure pct00176
에틸 5-아미노-6-(시클로펜틸아미노)-2-(p-톨릴)피리미딘-4-카복실레이트(K-33).
Figure pct00177
40 mL 바이알을 에틸 6-(시클로펜틸아미노)-5-니트로-2-(p-톨릴)피리미딘-4-카복실레이트(520 mg, 1.4 mmol), EtOH(8 mL), 물(2 mL), 암모늄 클로라이드(1 당량, 1.4 mmol, 75 mg), 철 분말(5 당량, 7 mmol, 392 mg)로 충전하고, 교반 막대를 장착하고, 질소로 퍼지시키고, 실링하고 80℃에서 교반하였다. 16 시간 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 시린지 필터를 사용하여 여과하였다. 반응 잔류액을 3 x 5 mL의 EtOH로 세척하고 가라앉히고 여과하였다. 황색 용액을 감압 하에서 농축하여, 갈색 분말로서 에틸 5-아미노-6-(시클로펜틸아미노)-2-(p-톨릴)피리미딘-4-카복실레이트(K-33)(270 mg, 55%)를 제공하였다. 물질은 LCMS에 의해 순수하였고 이를 가수분해 단계에서 직접 사용하였다. LCMS (APCI) m/e 341.1 (M+H).
5-아미노-6-(시클로펜틸아미노)-2-(p-톨릴)피리미딘-4-카복실산(K-35).
Figure pct00178
20 mL 바이알을 에틸 5-아미노-6-(시클로펜틸아미노)-2-(p-톨릴)피리미딘-4-카복실레이트(118 mg, 0.9347 mmol), THF(1 mL), 메탄올(0.5 mL), H2O(0.5 mL), LiOH-H2O(1.5 당량, 0.52 mmol, 22 mg)로 충전하고, 교반 막대를 장착하고 RT에서 교반하였다. 3 일 후, 미가공 LCMS는 출발 에틸 에스테르의 완전 소비를 확인하였다. 반응 혼합물을 25 mL의 물과 25 mL의 EtOAc 사이로 분할하였다. 수층을 2 x 25 mL의 EtOAc로 다시 추출하였지만, 수층은 pH = 8을 갖는 황색으로 남아있었다. 수층을 1 mL의 1 N HCl로 처치하고 침전물이 형성되었고 pH = 4였다. 산성 수층을 3 x 20 mL DCM으로 추출하고 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여, 붉은색 고체로서 5-아미노-6-(시클로펜틸아미노)-2-(p-톨릴)피리미딘-4-카복실산(K-35)(40 mg, 37%)을 제공하였다. 물질은 LCMS에 의해 순수하였고 이를 아미드 커플링 단계에서 직접 사용하였다. LCMS (APCI) m/e 313.1 (M+H).
5-아미노-6-(시클로펜틸아미노)-N-메틸-2-(p-톨릴)피리미딘-4-카복사미드(K-31).
Figure pct00179
4 mL 바이알을 5-아미노-6-(시클로펜틸아미노)-2-(p-톨릴)피리미딘-4-카복실산(40 mg, 0.128 mmol), DMF 1 mL), DiPEA(3 당량, 0.384 mmol, 50 mg), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU, 1.5 당량, 0.192 mmol, 73 mg)로 충전하고 반응액을 RT에서 20 분 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응액을 메틸아민 하이드로클로라이드(1.5 당량, 0.192 mmol, 13 mg)로 처치하고 반응액을 RT에서 교반하였다. 16 시간 후, 미가공 LCMS는 출발 카복실산의 완전 소비를 나타내었다. 반응 혼합물을 2 mL 물로 처치하고 여과에 의해 단리된 황백색 침전물로서 5-아미노-6-(시클로펜틸아미노)-N-메틸-2-(p-톨릴)피리미딘-4-카복사미드(K-31)(40.0 mg, 96%)를 제공하였다. 물질은 LCMS에 의해 순수하였고 이를 고리화 단계에서 직접 사용하였다. LCMS (APCI) m/e 326.1 (M+H).
단계 2. 최종 화합물의 합성
9-시클로펜틸-N,8,8-트리메틸-2-(p-톨릴)-5,7-디하이드로-4H-퓨린-6-카복사미드(K-34).
Figure pct00180
20 mL 마이크로파 바이알을 아세톤, p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트(0.25 당량, 190.22 MW, 0.031 mmol, 69 mg), 빙초산(1 mL) 중 5-아미노-6-(시클로펜틸아미노)-N-메틸-2-(p-톨릴)피리미딘-4-카복사미드의 용액으로 충전하고 실링하고 70℃에서 가열하였다. 16 시간 후, 출발 물질이 소비되었고 정확한 M+H+를 갖는 주생성물 및 부생성물을 미가공 LCMS에서 관찰하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 15 mL의 물과 15 mL의 EtOAc 사이로 분할하였다. EtOAc 층에 침전물이 있었다. 수성층을 2 x 10 mL의 EtOAC로 다시 추출하고 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서의 건조 없이 감압 하에서 농축하고 감압 하에서 농축하여, 45 mg의 황색 고체를 제공하였다. 고체를 5 x 3 mL의 에테르로 저작하여, 황색 분말을 제공하였고, 이를 감압 하에서 건조시켜, 9-시클로펜틸-N,8,8-트리메틸-2-(p-톨릴)-5,7-디하이드로-4H-퓨린-6-카복사미드(K-34)(23.0 mg, 50.9%)를 제공하였다. LCMS (APCI) m/e 366.1 (M+H). 에테르 층을 K-36에 대해 기재된 바와 같이 추가로 정제하였다.
8-(시클로펜틸아미노)-2,2,3-트리메틸-6-(p-톨릴)-1H-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-온(K-36).
Figure pct00181
K-34로부터 조합된 에테르 층을 감압 하에서 농축하여, K-34로부터의 주생성물 및 부생성물의 1:1 혼합물 12 mg을 제공하였다. 5-인치 피펫을 면직물로 막고 실리카 겔로 3/4를 채웠다. 실리카 겔을 3 칼럼 부피의 10% EtOAc/헥산으로 세척하였다. 미가공 잔류액을 가능한 최소량의 DMC 중에 용해시키고 칼럼 상에 로딩하였다. 물질을 칼럼 부피 당 2 분획을 연결하는 피펫 벌브를 통해 12 칼럼 부피의 10% EtOAc/헥산을 사용하여 용출시킨 다음에, 8 칼럼 부피의 50% EtOAc/헥산을 칼럼을 통해 플러시시켰으며, 이는 잔류액으로서 8-(시클로펜틸아미노)-2,2,3-트리메틸-6-(p-톨릴)-1H-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-온(K-36)(2 mg, 3.7%)의 용출을 야기하였다. LCMS (APCI) m/e 366.1 (M+H).
실시예 7
피리딘 케톤의 합성
피리딘 케톤에 대한 일반 반응 도식 7
Figure pct00182
피리딘 케톤 유사체 1의 합성
N-벤질-N-시클로펜틸-6-메틸-3-니트로-피리딘-2-아민(K-64).
Figure pct00183
40 mL 바이알을 밤새 80℃에서 2-클로로-6-메틸-3-니트로-피리딘(1.0 g, 5.79 mmol), 교반 막대, DMF(5 mL, 1 M), DIEA(3 당량, 3.1 mL, 17.4 mmol), N-벤질시클로펜탄아민: 하이드로클로라이드(1.1 당량, 6.37 mmol, 1.35 g)로 충전하였다. 16 시간 후, 출발 물질이 소비되었고 소망하는 생성물을 미가공 LCMS에서 확인하였다. 반응 혼합물을 75 mL의 물과 75 mL EtOAc 사이로 분할하였다. 수층을 3 x 50 mL EtOAc로 다시 추출하고 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔류액을 실리카 겔(80 g, 0-30% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여, 황색 고체로서 1.2 g의 N-벤질-N-시클로펜틸-6-메틸-3-니트로-피리딘-2-아민(85%)을 제공하였다. LCMS (APCI) m/e 312.1 (M+H).
6-[벤질(시클로펜틸)아미노]-5-니트로-피리딘-2-카르발데하이드(L-20).
Figure pct00184
1,4-디옥산(10 mL) 중 N-벤질-N-시클로펜틸-6-메틸-3-니트로-피리딘-2-아민(0.69 g, 2.2 mmol)의 용액을 셀레늄 디옥사이드(0.370 g, 3.3 mmol, 1.5 당량)로 처치한 다음에, 100℃로 승온시켰다. 밤새 교반한 후, LC/MS 분석은 소망하는 생성물로의 부분적 전환을 나타내었다. 추가 셀레늄 디옥사이드를 첨가하고 반응을 추가 8 시간 진행시켰다. LC/MS 분석은 반응의 추가 진행이 없었다는 것을 나타내었다. 혼합물을 실리카(10g) 상에서 건조시키고 플래시 크로마토그래피(24g 실리카, 0-50% 메틸렌 클로라이드/헥산)에 의해 정제하여, 오렌지색-황색 고체로서 6-[벤질(시클로펜틸)아미노]-5-니트로-피리딘-2-카르발데하이드(0.498 g, 69%)를 제공하였다. LCMS (APCI) m/e 326.1 (M+H).
1-[6-[벤질(시클로펜틸)아미노]-5-니트로-2-피리딜]부트-3-엔-1-올(L-24).
Figure pct00185
무수 디클로로메탄(3 mL) 중 6-[벤질(시클로펜틸)아미노]-5-니트로-피리딘-2-카르발데하이드(0.243 g, 0.75 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음에, 알릴트리메틸실란(0.142 mL, 90 mmol, 1.2 당량) 및 그 다음에 티타늄 테트라클로라이드(40 uL, 0.37 mmol, 0.5 당량)를 적하하여 연속으로 처치하였다. 1 시간 후, LC/MS 분석은 Ti-복합체화된 것 하나 및 비-복합체화된 생성물로서 나머지와 일치하는 2 개 피크로서 소망하는 생성물로의 완전하고 깨끗한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(10 mL)로 켄칭시킨 다음에, 메틸렌 클로라이드(10 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고 수성층을 메틸렌 클로라이드(2 x 15 mL)로 추가로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공내에서 제거하였다. 잔류액을 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여, 황색 고체로서 2 개의 상이한 피크로 1-[6-[벤질(시클로펜틸)아미노]-5-니트로-2-피리딜]부트-3-엔-1-올(0.20 g, 73%)을 제공하였다. LCMS (APCI) m/e 368.1 (M+H).
1-[5-아미노-6-[벤질(시클로펜틸)아미노]-2-피리딜]부탄-1-올(L-26).
Figure pct00186
메탄올(2 mL) 중 1-[6-[벤질(시클로펜틸)아미노]-5-니트로-2-피리딜]부트-3-엔-1-올(0.20 g, 0.54 mmol)의 용액을 15 분 동안 질소 풍선으로 탈기시켰다. 그 다음에, 반응 혼합물을 Pd/C(58 mg, 54 umol, 0.1 당량)로 처치한 다음에, 풍선을 통해 수소로 충전하였다. 밤새 교반한 후, LC/MS 분석은 니트로 및 올레핀의 환원만을 나타내었고 벤질 모이어티는 남아있었다. 샘플을 셀라이트®를 통해 여과하고 1-[5-아미노-6-[벤질(시클로펜틸)아미노]-2-피리딜]부탄-1-올(0.16 g, 87%)을 임의의 추가 정제 없이 앞으로 옮겼다. LCMS (APCI) m/e 340.1 (M+H).
1-[6-[벤질(시클로펜틸)아미노]-5-(sec-부틸아미노)-2-피리딜]부탄-1-올(L-29).
Figure pct00187
무수 메탄올(2 mL) 중 1-[5-아미노-6-[벤질(시클로펜틸)아미노]-2-피리딜]부탄-1-올(0.16 g, 0.47 mmol,)의 용액을 2-부탄온(68 mg, 0.94 mmol, 2.0 당량) 및 그 다음에 아세트산(57 uL, 0.94 mmol, 2.0 당량)으로 처치하였다. 1 시간 후, 반응액을 소듐 시아노보로하이드라이드(45 mg, 0.71 mmol, 1.5 당량)로 처치하였다. 밤새 교반한 후, LC/MS 분석은 소망하는 생성물로의 전환을 나타내었다. 또한, 혼합물은 아세톤 및 아세트알데하이드로부터의 생성물의 형성과 일치하는 2 개 피크를 가졌다. 혼합물을 실리카 상에 용해시키고 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여, 적색 오일로서 1-[6-[벤질(시클로펜틸)아미노]-5-(sec-부틸아미노)-2-피리딜]부탄-1-올(44 mg, 24%)을 제공하였다. LCMS (APCI) m/e 396.1 (M+H).
1-[6-[벤질(시클로펜틸)아미노]-5-(sec-부틸아미노)-2-피리딜]부탄-1-온(L-32).
Figure pct00188
아세톤(0.5 mL) 중 1-[6-[벤질(시클로펜틸)아미노]-5-(sec-부틸아미노)-2-피리딜]부탄-1-올(45 mg, 0.11 mmol)의 용액을 데스-마틴 시약(58 mg, 0.14 mmol, 1.2 당량)으로 처치하였다. 밤새 교반한 후, LC/MS 분석은 소망하는 케톤으로의 깨끗한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 실리카(1 g, 에틸 아세테이트)의 플러그를 통해 여과하고 여과액을 진공내에서 건조시켰다. 잔류액을 임의의 추가 정제 없이 앞으로 옮겼다. LCMS (APCI) m/e 394.1 (M+H).
1-[6-(시클로펜틸아미노)-5-(sec-부틸아미노)-2-피리딜]부탄-1-온(L-34).
Figure pct00189
무수 메탄올(0.5 mL) 중 1-[6-[벤질(시클로펜틸)아미노]-5-(sec-부틸아미노)-2-피리딜]부탄-1-올(44 mg, 0.11 mmol)의 용액을 N2 풍선으로 탈기시켰다. 15 분 후, 반응액을 탄소 상의 20% 수산화팔라듐(50% 습윤, 32 mg, 23 umol, 0.2 당량)으로 처치하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 풍선을 통한 H2 버블링을 거친 다음에 반응하도록 방치하였다. 밤새 교반한 후, LC/MS 분석은 소망하는 생성물로의 전환 및 일부 부산물의 형성을 나타내었다. 샘플을 셀라이트를 통해 여과하고 진공내에서 건조시켰다. 그 다음에, 샘플을 RP-HPLC에 의해 정제하여, 황색 필름으로서 1-[6-(시클로펜틸아미노)-5-(sec-부틸아미노)-2-피리딜]부탄-1-온(5.5 mg, 16%)을 제공하였다. LCMS (APCI) m/e 304.1 (M+H).
피리딘 케톤 유사체 2의 합성
N-벤질-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-6-메틸-3-니트로-피리딘-2-아민(K-87).
Figure pct00190
40 mL 바이알을 2-클로로-6-메틸-3-니트로-피리딘(400 mg, 2.32 mmol), 교반 막대, DMF(5 mL, 0.5 M), DiPEA(2 당량, 0.8 mL, 4.64 mmol), N-벤질-3,3-디플루오로-시클로부탄아민(2 당량, 4.64 mmol, 0.914 g)으로 충전하고, 72 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 미가공 LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 50 mL의 물과 50 mL의 EtOAc 사이로 분할하였다. 수층을 3 x 50 mL EtOAC로 다시 추출하고 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 잔류액을 실리카 겔(80 g, 0-30% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여, 황색 고체로서 700 mg의 N-벤질-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-6-메틸-3-니트로-피리딘-2-아민(90%)을 제공하였다. LCMS (APCI) m/e 334.1 (M+H).
6-[벤질-(3,3-디플루오로시클로부틸)아미노]-5-니트로-피리딘-2-카르발데하이드(K-91).
Figure pct00191
40 mL 바이알을 N-벤질-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-6-메틸-3-니트로-피리딘-2-아민(700 mg, 2.10 mmol), 디옥산(0.4 M, 5 mL), SeO2(2 당량, 4.2 mmol, 466mg)로 충전하고, 질소로 퍼지시키고 100℃에서 교반하였다. 16 시간 후, 반응은 미가공 LCMS에 의해 완료였고 실리카 겔(40 g, 0-50% EtOAc/헥산) 상에서 직접 정제하여, 황색 오일로서 540 mg의 6-[벤질-(3,3-디플루오로시클로부틸)아미노]-5-니트로-피리딘-2-카르발데하이드(74%)를 제공하였다. LCMS (APCI) m/e 348.1 (M+H).
1-[6-[벤질-(3,3-디플루오로시클로부틸)아미노]-5-니트로-2-피리딜]부트-3-엔-1-올(K-92).
Figure pct00192
무수 디클로로메탄(6 mL, 0.25 M) 중 6-[벤질-(3,3-디플루오로시클로부틸)아미노]-5-니트로-피리딘-2-카르발데하이드(540 mg, 1.55 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음에, 알릴트리메틸실란(0.25 mL, 1.86 mmol, 1.2 당량) 및 그 다음에 티타늄 테트라클로라이드(85 μL, 0.78 mmol, 0.5 당량)로 적하하여 연속으로 처치하였다. 2 시간 후, LC/MS 분석은 Ti-복합체화된 것 하나 및 비-복합체화된 생성물로서 나머지와 일치하는 2 개 피크로서 소망하는 생성물로의 완전하고 깨끗한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(20 mL)로 켄칭시킨 다음에, 메틸렌 클로라이드(20 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고 수성층을 메틸렌 클로라이드(2 x 30 mL)로 추가로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공내에서 제거하였다. 잔류액을 플래시 크로마토그래피(80 g 실리카, 0-40% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여, 황색 오일로서 11-[6-[벤질-(3,3-디플루오로시클로부틸)아미노]-5-니트로-2-피리딜]부트-3-엔-1-올(0.320 g, 52%)을 제공하였다. LCMS (APCI) m/e 390.1 (M+H).
최종 화합물의 합성
1-[6-[벤질-(3,3-디플루오로시클로부틸)아미노]-5-니트로-2-피리딜]부트-3-엔-1-온(K-96).
Figure pct00193
40 mL 바이알을 1-[6-[벤질-(3,3-디플루오로시클로부틸)아미노]-5-니트로-2-피리딜]부트-3-엔-1-올(320 mg, 0.822 mmol), DCM(8 mL, 0.1 M), 소듐 바이카보네이트(10 당량, 8.22 mmol, 690 mg)로 충전하고 5 분 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 데스-마틴 퍼아이오디난(1.5 당량, 1.23 mmol, 523 mg)으로 처치하고 RT에서 교반하였다. 3 시간 후, 반응이 50% 완료되었다. 반응액을 데스-마틴 퍼아이오디난(1.5 당량, 1.23 mmol, 523 mg)으로 처치하고 밤새 RT에서 교반하였다. 16 시간 후, 반응은 미가공 LCMS에 의해 완료였다. 반응 혼합물을 20mL DCM과 20mL 1 M NaOH(aq) 사이로 분할하고; 10 분 동안 교반하였다. 수성층을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 잔류액을 실리카 겔(40 g, 0-30% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여, 황색 오일로서 156 mg의 1-[6-[벤질-(3,3-디플루오로시클로부틸)아미노]-5-니트로-2-피리딜]부트-3-엔-1-온(318 mg, 49 %)을 제공하였다. LCMS (APCI) m/e 388.1 (M+H).
1-[5-아미노-6-[(3,3-디플루오로시클로부틸)아미노]-2-피리딜]부탄-1-온(P-46).
Figure pct00194
156 mg의 1-[6-[벤질-(3,3-디플루오로시클로부틸)아미노]-5-니트로-2-피리딜]부트-3-엔-1-온(K-96)을 10 mL의 MeOH 중에 용해시켰다. 용액을 탈기시키고 질소로 플러시시켰다. 용액을 50 mg의 탄소 상의 20% Pd(OH)2, 이어서 수소 풍선으로 충전하였다. 반응액을 18 시간 동안 RT에서 교반하였다. LC-MS는 소망하는 생산물의 질량으로 하나의 피크를 나타내었다. 임의의 출발 물질의 증거가 없었다. 반응액을 여과에 의해 후처리하였다. MeOH를 증발시켜, 97 mg(90%)의 갈색 고체를 제공하였다. LC-MS 및 NMR은 구조 및 순도를 확인한다.
Figure pct00195
1-[5,6-비스[(3,3-디플루오로시클로부틸)아미노]-2-피리딜]부탄-1-온(P-47).
Figure pct00196
1-[5,6-비스[(3,3-디플루오로시클로부틸)아미노]-2-피리딜]부탄-1-온(P-47)을 표준 환원성 아민화 조건을 사용하여 제조하였다(L-29와 유사함).
Figure pct00197
실시예 8
헤테로시클로알킬 방향족 화합물의 합성
중간체 1: 2-클로로-N-시클로펜틸-6,7-디하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-4-아민
Figure pct00198
2-클로로-4-(시클로펜틸아미노)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6-온(550 mg, 2.05 mmol)을 아르곤 하에서 건식 THF 중에 용해시켰다. BH3-THF 복합체의 1 M 용액(10.0 당량)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리제로서 헥산 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(350 mg, 67.1%)을 제공하였다. LC-MS m/z: ES+ [M+H]+:255.1; tR = 2.23 분.
중간체 2, 단계 1: 에틸 8-클로로-1,7-나프티리딘-6-카복실레이트
Figure pct00199
POCl3(7 mL) 중 에틸 8-하이드록시-1,7-나프티리딘-6-카복실레이트(300 mg)의 혼합물을 110℃에서 30 분 동안 교반하였다. 모든 출발 물질이 생성물로 전환되었을 때, 혼합물을 냉각시키고, 농축한 다음에, 얻어진 잔류액을 쇄빙에 붓고 15 분 동안 교반하였다. 수성 혼합물의 pH를 수성 포화 탄산나트륨의 신중한 첨가에 의해 0℃에서 pH 8로 염기성화하였다. 생성물을 DCM으로 3 회 추출하고, 유기상을 조합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과한 다음에, 농축하였다. 얻어진 잔류액을 핵산 중 0-50% 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피(12 g)에 의해 정제하였다. 소망하는 생성물을 58% 수율(189 mg)로 단리시켰다. LC-MS m/z: ES+ [M+H]+:237.1; (B05) tR = 1.99 분.
중간체 2, 단계 2: 2,4-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘
Figure pct00200
피리도[3,2-d]피리미딘-2,4-디올(1 g), POCl3(10 mL) 및 PCl5(5.11 g)의 혼합물을 아르곤 하에서 12 시간 동안 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, POCl3를 감압 하에서 증발시키고, 얻어진 잔류액을 DCM 중에 취하였다. 얼음 및 물을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, pH를 수성 포화 NaHCO3의 느린 첨가에 의해 8로 조정하였다. 수성 상을 DCM으로 3회 추출하고, 유기상을 조합한 다음에, 물 및 염수로 연속으로 세척하였다. 유기상을 여과하고, 농축하고, 얻어진 잔류액을 헥산 중 0-20% EtOAc 구배를 사용한 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피(40 g)에 의해 정제하여, 42% 수율(510 mg)로 2,4-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘을 제공하였다.
Figure pct00201
최종 화합물의 합성
4-[(옥솔란-3-일)아미노]-2-[(1E)-펜트-1-엔-1-일]-5H,6H,7H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6-온(B-603)
Figure pct00202
톨루엔(0.800 mL), 에탄올(0.20 mL), 및 물(0.20 mL) 중 2-클로로-4-(테트라하이드로푸란-3-일아미노)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6-온(45.0 mg, 0.166 mmol), [(E)-펜트-1-에닐]보론산(56.8 mg, 0.498 mmol), 및 탄산칼륨(68.9 mg, 0.499 mmol)으로 구성된 혼합물을 아르곤을 버블링함으로써 10 분 동안 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(38.4 mg, 0.0332 mmol)을 첨가하고, 바이알을 실링한 다음에, 16 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 수성 포화 NaHCO3로 희석하였다. 유기상을 분리하고 수성 상을 EtOAc로 2 회 추가로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 얻어진 잔류액을 DCM 중 0-10% MeOH 구배를 사용한 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제의 화합물(23.0 mg, 46 %)을 제공하였다. LC-MS m/z: ES+ [M+H]+:305.2, LCMS; tR = 4.14 분(10 분 실행).
N-시클로펜틸-2-펜틸-5H,6H,7H-피리미도[4,5-b][1,4]티아진-4-아민(B-601)
Figure pct00203
아르곤 하의 건식 테트라하이드로푸란(10.0 mL) 중 4-(시클로펜틸아미노)-2-[(E)-펜트-1-에닐]-5H-피리미도[4,5-b][1,4]티아진-6-온(150 mg, 0.471 mmol)의 용액에 BH3.THF(0.405 g, 4.71 mmol)를 적하하여 첨가하였다. 그 다음에, 혼합물을 rt에서 1 시간 동안 교반하고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기상을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고 얻어진 잔류액을 용리제로서 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제의 화합물(102 mg, 71%)을 제공하였다.
Figure pct00204
4-(시클로펜틸아미노)-2-[(1E)-펜트-1-엔-1-일]-5H,6H,7H-피리미도[4,5-b][1,4]티아진-6-온(B-600)
Figure pct00205
톨루엔(1.5 mL), 에탄올(0.7 mL), 및 물(0.7 mL) 중 2-클로로-4-(시클로펜틸아미노)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]티아진-6-온(250 mg), 1-펜테닐보론산(100 mg), 및 탄산칼륨(364 mg)의 혼합물을 아르곤을 버블링함으로써 10 분 동안 탈기시켰다. Pd(PPh3)4를 첨가하고, 바이알을 실링하고 혼합물을 12 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고 생성물을 수성 포화 NaHCO3와 EtOAc 사이로 분할하였다. 분리된 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고 얻어진 잔류액을 용리제로서 헥산 중 0-100% EtOAc 구배를 사용한 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제의 화합물(155 mg, 56%)을 제공하였다.
Figure pct00206
1-{8-[(피리딘-2-일)아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일}펜탄-1-온(B-249)
Figure pct00207
아르곤 분위기 하의 무수 EtOAc(5 mL) 중 1-[1-벤질-8-(2-피리딜아미노)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-6-일]펜탄-1-온의 용액에 Pd-C를 신중하게 첨가하였다. 플라스크를 H2 풍선에 연결시켰다. 생성된 현탁액을 6 시간 동안 실온에서 교반하고 이 시간 후, 반응을 중지시키고, 셀라이트®를 통해 혼합물을 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜, 플래시 크로마토그래피(0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제된 미가공 반응액을 얻었다.
Figure pct00208
헤테로시클로알킬 방향족에 대한 추가 합성 도식
Figure pct00209
Figure pct00210
실시예 9
피리딘 방향족의 합성
CF 3 -피리딘에 대한 일반 반응 도식 9
Figure pct00211
N-시클로펜틸-3-니트로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(K-61).
Figure pct00212
40 mL 바이알을 2-클로로-3-니트로-6-(트리플루오로메틸)피리딘(0.5 g, 2.21 mmol), 교반 막대, THF(3 mL, 0.5 M), DIEA(2 당량, 0.8 mL, 4.41 mmol), 2 mL의 THF 중 시클로펜탄아민(1 당량, 2.21 mmol, 188 mg)으로 충전하고 반응액을 RT에서 교반하였다. 2 시간 후, 반응은 LCMS에 의해 완료였고, 그 다음에 반응액을 50 mL의 물과 50 mL EtOAc 사이로 분할하였다. 수층을 3 x 30 mL EtOAc로 추출하고 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여, LCMS에 의해 >90% 순도인 370 mg의 오일(60%)을 제공하였고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: (APCI) m/e 276.0 (M+H).
N-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-3-니트로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(K-63).
Figure pct00213
40 mL 바이알을 2-클로로-3-니트로-6-(트리플루오로메틸)피리딘(0.5 g, 2.21 mmol), 교반 막대, THF(3 mL, 0.5 M), DIEA(2 당량, 0.8 mL, 4.41 mmol), 2 mL의 THF 중 3-메틸테트라하이드로푸란-3-아민(1.1 당량, 2.43 mmol, 246 mg)으로 충전하고 반응액을 RT에서 교반하였다. 24 시간 후, 반응이 ~60% 완료되었고 추가 0.5 당량의 아민을 첨가하였다(1.22 mmol, 123 mg). 48 시간 후, 반응은 LCMS에 의해 완료였고, 그 다음에 반응액을 50 mL의 물과 50 mL EtOAc 사이로 분할하였다. 수층을 3 x 30 mL EtOAc로 추출하고 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여, 황색 잔류액을 제공하였고, 이를 실리카 겔(80 g, 0-30% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여, 황색 오일로서 410 mg의 N-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-3-니트로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(63%)을 제공하였다. LCMS: (APCI) m/e 292.0 (M+H).
N 2 -시클로펜틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2,3-디아민(K-62).
Figure pct00214
20 mL 마이크로파 바이알을 N-시클로펜틸-3-니트로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(370 mg, 1.34 mmol), EtOH(8 mL), 물(2 mL), 암모늄 클로라이드(1 당량, 1.34 mmol, 72 mg), 철 부스러기(5 당량, 6.72 mmol, 375 mg)로 충전하고, 교반 막대를 장착하고, 10 분 동안 질소로 버블링하고, 실링하고 80℃에서 교반하였다. 4 시간 후, 반응액을 RT로 냉각시키고 습식 셀라이트®(MeOH)를 구비한 ISCO 샘플 카트리지를 사용하여 여과하고 MeOH로 수차례 세척하였다. 황색 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여, 황색 오일로서 320 mg(97%)을 제공하였다. 물질은 LCMS에 의해 순수하였고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS: (APCI) m/e 246.1 (M+H).
N 2 -(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2,3-디아민(K-66).
Figure pct00215
20 mL 마이크로파 바이알을 N-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-3-니트로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(410 mg, 1.41 mmol), EtOH(8 mL), 물(2 mL), 암모늄 클로라이드(1 당량, 1.41 mmol, 75 mg), 철 부스러기(5 당량, 7.042 mmol, 393 mg)로 충전하고, 교반 막대를 장착하고, 질소로 퍼지시키고, 실링하고 80℃에서 교반하였다. 3 시간 후, 반응액을 RT로 냉각시키고 습식 셀라이트®(MeOH)를 구비한 ISCO 샘플 카트리지를 사용하여 여과하고 MeOH로 수차례 세척하였다. 황색 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여, 오렌지색 필름으로서 350 mg(95%)의 N2-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2,3-디아민을 제공하였다. 물질은 LCMS에 의해 순수하였고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS: (APCI) m/e 262.1 (M+H).
N 2 -시클로펜틸-N 3 -sec-부틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2,3-디아민(K-65).
Figure pct00216
40 mL 바이알을 N2-시클로펜틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2,3-디아민(320 g, 1.30 mmol)으로 충전하고, 교반 막대, 2-부탄온(1.1 당량, 103 mg, 1.44 mmol), TFA(2 당량, 0.194 mL, 2.61 mmol), 및 이소프로필 아세테이트(4 mL, 0.3 M)를 첨가하였다. 여기에 ~2 분에 걸쳐 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드(1.2 당량, 332 mg, 1.57 mmol)를 첨가하였다. 그 다음에, 반응액을 실온에서 교반되게 하였다. 2 시간 후, 반응은 LCMS에 의해 완료였고 25 mL의 물과 25 mL의 EtOAc 사이로 분할하였다. 수층을 3 x 25 mL EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류액을 실리카 겔(40 g, 0-50% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여, 황색 오일로서 276 mg(70%)을 제공하였다.
Figure pct00217
N 2 -(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-N 3 -테트라하이드로푸란-3-일-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2,3-디아민(K-67).
Figure pct00218
40 mL 바이알을 N2-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2,3-디아민(350 mg, 1.34 mmol)으로 충전하고, 교반 막대, 테트라하이드로푸란-3-온(1.1 당량, 127 mg, 1.47 mmol), TFA(2 당량, 0.306 mL, 2.68 mmol), 및 이소프로필 아세테이트(4 mL, 0.3 M)를 첨가하였다. 여기에 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드(1.2 당량, 341 mg, 1.61 mmol)를 첨가하였다. 그 다음에, 반응액을 실온에서 교반되게 하였다. 1 시간 후, 반응은 LCMS에 의해 완료였고 25 mL의 물과 25 mL의 EtOAc 사이로 분할하였다. 수층을 3 x 25 mL EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류액을 실리카 겔(40 g, 0-100% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여, 오렌지색 폼으로서 270 mg(61%)의 N2-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-N3-테트라하이드로푸란-3-일-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2,3-디아민을 제공하였다.
Figure pct00219
실시예 10
중간체 합성
중간체 1: 2-클로로-N-시클로펜틸-6,7-디하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-4-아민
Figure pct00220
아르곤 하의 건식 THF(10 mL) 중 2-클로로-4-(시클로펜틸아미노)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6-온(550 mg, 2.05 mmol)의 용액에 BH3.THF(20.5 mL, 20.5 mmol)의 1 M 용액을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과한 다음에, 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(350 mg, 67%)을 제공하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 255.1; tR = 2.23 분.
중간체 2, 단계 1: 에틸 8-클로로-1,7-나프티리딘-6-카복실레이트
Figure pct00221
POCl3(7 mL) 중 에틸 8-하이드록시-1,7-나프티리딘-6-카복실레이트(300 mg, 1.37 mmol)의 혼합물을 110℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고 감압 하에서 농축하였다. 잔류액을 쇄빙에 붓고 15 분 동안 교반하였다. pH를 수성 포화 수성 탄산나트륨의 신중한 첨가에 의해 0℃에서 8로 조정하였다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류액을 헥산 중 0-50% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔(12 g) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(189 mg, 58%)을 제공하였다.
Figure pct00222
중간체 3, 단계 1: 2,4-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘
Figure pct00223
피리도[3,2-d]피리미딘-2,4-디올(1.0 g, 6.13 mmol), POCl3(10.1 mL, 110 mmol) 및 PCl5(5.11 g, 24.5 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 12 시간 동안 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고, 휘발성 물질을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류액을 DCM으로 희석하고, 얼음 및 물을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. pH를 수성 포화 수성 NaHCO3의 느린 첨가에 의해 8로 조정하였다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 조합된 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-20% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔(40 g) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(510 mg, 42%)을 제공하였다.
Figure pct00224
실시예 11
B-647의 합성
Figure pct00225
단계 1: N-tert-부틸-3-메틸-피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00226
70℃의 tert-부탄올(30 mL) 중 3-메틸피리딘-2-카보니트릴(10 g, 84.6 mmol)의 현탁액에 황산(10 mL, 186 mmol)을 적하하여 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 30 분 동안 교반하고, 물(150 mL)로 희석한 다음에, rt로 냉각시켰다. 휘발성 물질을 증발시키고, 수성층을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0.5% EtOAc를 사용하여 실리카 겔(120 g) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(10.44 g, 64%)을 제공하였다.
Figure pct00227
단계 2: 에틸 3-[2-(tert-부틸카바모일)-3-피리딜]-2-옥소-프로파노에이트의 합성
Figure pct00228
헥산 중 n-BuLi(헥산 중 1.6 M, 23.6 mL, 37.8 mmol)의 용액을 아르곤 하의 -78℃에서 THF(48 mL) 중 N-tert-부틸-3-메틸피리딘-2-카복사미드(3.3 g, 17.2 mmol)의 교반된 용액에 적하하여 첨가하였다. 그 다음에, Ν,Ν,Ν',Ν'-테트라메틸에틸렌디아민(2.57 mL, 17.2 mmol)을 적하하여 첨가하고 생성된 용액을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. THF(48 mL) 중 디에틸 옥살레이트(4.65 mL, 34.3 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적하하여 첨가하고 생성된 용액을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 수성 NH4Cl로 희석하고 수성층을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 고체로서 표제의 화합물(5.5 g)을 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 293.2; tR = 2.45 분.
단계 3: 에틸 8-하이드록시-1,7-나프티리딘-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00229
아세트산(50 mL) 중 에틸 3-[2-(tert-부틸카바모일)-3-피리딜]-2-옥소-프로파노에이트(5.30 g, 18.1 mmol) 및 암모늄 아세테이트(2.88 g, 36.3 mmol)의 혼합물을 110℃에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고 물질을 DCM 중 0-4% MeOH의 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(2.17 g, 2 단계에 걸쳐 55%)을 제공하였다.
Figure pct00230
단계 4: 에틸 8-클로로-1,7-나프티리딘-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00231
POCl3(7 mL) 중 에틸 8-하이드록시-1,7-나프티리딘-6-카복실레이트(300 mg, 1.37 mmol)의 혼합물을 110℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고, 농축한 다음에, 쇄빙에 붓고 15 분 동안 교반하였다. 수성 혼합물의 pH를 포화 수성 NaHCO3의 신중한 첨가에 의해 0℃에서 pH 8로 염기성화시켰다. 수성층을 DCM(3 x 15 mL)으로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-50% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔(12 g) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(189 mg, 58%)을 제공하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 237.1; tR = 1.99 분.
단계 5: 에틸 8-(시클로펜틸아미노)-1,7-나프티리딘-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00232
아르곤 하의 무수 DMF(3 mL) 중 에틸 8-클로로-1,7-나프티리딘-6-카복실레이트(350 mg, 1.48 mmol), 시클로펜틸아민(126 mg, 1.48 mmol) 및 Cs2CO3(482 mg, 1.48 mmol)의 혼합물을 실링하고 생성된 혼합물을 12 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고, 물(10 mL)로 희석하고 수성층을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(255 mg, 54%)을 제공하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 286.2; tR = 2.24 분.
단계6: 8-(시클로페닐아미노)- N-메톡시-N-메틸-1,7-나프티리딘-6-카복사미드의 합성
Figure pct00233
A) THF: MeOH: H2O(15 mL, 3:1:1)로 구성된 혼합물 중 에틸 8-(시클로펜틸아미노)-1,7-나프티리딘-6-카복실레이트(350 mg, 1.22 mmol)의 용액에 LiOH(59 mg, 2.45 mmol)를 첨가하고 혼합물을 4 시간 동안 rt에서 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 수성층을 EtOAc로 1 회 세척한 다음에, pH를 1 N HCl의 첨가에 의해 2로 조정하였다. 수성층을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하여, 고체로서 8-(시클로펜틸아미노)-1,7-나프티리딘-6-카복실산을 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 258.1; tR = 1.61 분.
B) 무수 DMF(10 mL) 중 상기 물질(200 mg, 0.77 mmol)의 용액에 N,O-디메틸하이드록실아민, HCl(91 mg, 0.933 mmol), HATU(355 mg, 0.933 mmol) 및 DIPEA(0.314 mL, 2.31 mmol)를 연속으로 첨가하고 생성된 혼합물을 rt에서 8 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(15 mL) 및 0.1 N HCl(3 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(2 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-60% EtOAc 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(190 mg, 82%)을 제공하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 301.2; tR = 1.95 분.
단계 7: 1-[8-(시클로펜틸아미노)-1,7-나프티리딘-6-일]펜탄-1-온의 합성
Figure pct00234
THF(10 mL) 중 8-(시클로펜틸아미노)-N-메톡시-N-메틸-1,7-나프티리딘-6-카복사미드(145 mg, 0.483 mmol)의 용액에 0℃에서 n-BuMgCl(THF 중 2 M, 0.3 mL, 0.579 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 rt로 승온시키고 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시킨 다음에, 수성층을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-20% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오일로서 표제의 화합물(70 mg, 50%)을 제공하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 298.2, tR = 2.83 분.
단계 8: 1-[8-(시클로펜틸아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-6-일]펜탄-1-온의 합성
Figure pct00235
무수 EtOH(10 mL) 및 TFA(1 방울) 중 1-[8-(시클로펜틸아미노)-1,7-나프티리딘-6-일]펜탄-1-온(40 mg, 0.135 mmol) 및 PtO2(15 mg, 0.068 mmol)의 혼합물을 6 시간 동안 rt에서 수소 분위기 하에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOH(2 × 20 mL)로 세척하고 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(22 mg, 54%)을 제공하였다.
Figure pct00236
실시예 12
S-168의 합성
Figure pct00237
단계 1: 8-(tert-부틸아미노)-1,7-나프티리딘-6-카복실산의 합성
Figure pct00238
건식 DMF(4.0 mL) 중 에틸 8-클로로-1,7-나프티리딘-6-카복실레이트(900 mg, 3.80 mmol), DIPEA(2 mL, 11.68 mmol) 및 2-메틸프로판-2-아민(3.2 mL, 30.4 mmol)의 용액을 2 시간 동안 마이크로파 하에서 170℃에서 가열하였다. 주의: 반응은 총 4.5 g에 대해 5 회 수행되었다. 바이알을 조합하고, 휘발성 물질을 감압 하에서 증발시킨 다음에, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. rt의 THF/MeOH/물(125 mL, 3:1:1)의 혼합물 중 상기 물질에 LiOH.H2O(1.6 g, 38 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 18 시간 동안 rt에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 증발시킨 다음에, 물(250 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1 N 수성 HCl를 사용하여 pH 1로 산성화시킨 다음에, 수성층을 CHCl3(3 x 150 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 에테르(25 mL)로 저작하고 생성된 침전물을 여과한 다음에, 건조시켜 고체로서 표제의 화합물(2 g, 43%)을 제공하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 246.1. tR = 1.63 분.
단계 2: 8-(tert-부틸아미노)-N-메톡시-N-메틸-1,7-나프티리딘-6-카복사미드의 합성
Figure pct00239
rt의 아세토니트릴(10 mL) 중 8-(tert-부틸아미노)-1,7-나프티리딘-6-카복실산(1.00 g, 4.08 mmol) 및 HATU(1.66 g, 4.36 mmol)의 용액에 DIPEA(1.40 mL, 8.15 mmol)를 첨가한 다음에, N-메톡시메탄아민;하이드로클로라이드(0.437 g, 4.48 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL) 및 0.1 N 수성 HCl(10 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척한 다음에, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-60% EtOAc 구배를 사용한 실리카 겔(40 g) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(652 mg, 56%)을 제공하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 289.5. tR = 2.31 분.
단계 3: 1-[8-(tert-부틸아미노)-1,7-나프티리딘-6-일]펜탄-1-온의 합성
Figure pct00240
0℃의 THF(10.0 mL) 중 8-(tert-부틸아미노)-N-메톡시-N-메틸-1,7-나프티리딘-6-카복사미드 3(452 mg, 1.57 mmol)의 용액에 n-BuMgCl(THF 중 2 N, 3.14 mL, 6.27 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 3 시간 동안 rt에서 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 pH를 1 N 수성 HCl을 사용하여 3으로 조정하였다. 수성층을 Et2O(2 x 25 mL)로 추출하고 조합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압 하에서 농축하여, 고체로서 표제의 화합물 4(290 mg, 65%)를 제공하였다.
Figure pct00241
단계 4: 1-[8-(tert-부틸아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-6-일]펜탄-1-온의 합성
Figure pct00242
EtOH(7.00 mL) 중 1-[8-(tert-부틸아미노)-1,7-나프티리딘-6-일]펜탄-1-온(180 mg, 0.63 mmol), PtO2(14.3 mg, 0.06 mmol) 및 TFA(0.23 mL, 3.15 mmol)의 용액을 rt에서 3 시간 동안 수소 분위기 하에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 세척하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔(12 g) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 분취 HPLC(BEH C18 30x100; 물 및 MeCN 중 66-86% 10 mM 암모늄 포르메이트를 사용함)에 의해 추가로 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(31.0 mg, 17%)을 제공하였다.
Figure pct00243
실시예 13
R-830의 합성
Figure pct00244
단계 1: 에틸 2-시아노-2-[2-시아노-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]아세테이트의 합성
Figure pct00245
0℃의 DMF(130.0 mL) 중 NaH(60.0 %, 9.28 g, 242 mmol)의 혼합물에 DMF(20.0 mL) 중 에틸 2-시아노아세테이트(17.4 mL, 163 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. DMF(20.0 mL) 중 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴(25.0 g, 121 mmol)의 용액을 천천히 첨가한 다음에, 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고 EtOAc 및 1 N 수성 HCl로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc 구배를 사용한 실리카 겔(330 g) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오일로서 표제의 화합물(31.0 g, 91 %)을 제공하였다. LCMS m/z: ES- [M-H]- = 282.6; tR = 2.38 분.
단계 2: 3-(시아노메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴의 합성
Figure pct00246
DMSO(100.0 mL) 중 에틸 2-시아노-2-[2-시아노-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]아세테이트(31.0 g, 109 mmol)의 용액에 물(28.0 mL) 중 리튬 설페이트(20.1 g, 183 mmol) 및 NaOH(0.438 g, 10.9 mmol)의 용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 1 시간 동안 135℃에서 교반하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고 물(100.0 mL)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc(3 x 350.0 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 DCM/에틸 아세테이트/헥산(1:1:6)의 혼합물을 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오일로서 표제의 화합물(9.60 g, 42%)을 제공하였다.
Figure pct00247
단계 3: 8-브로모-3-(트리플루오로메틸)-1,7-나프티리딘-6-아민의 합성
Figure pct00248
0℃의 DCM(100.0 mL) 중 3-(시아노메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴(4.00 g, 18.9 mmol)의 용액에 HBr(5.00 M, 11.4 mL, 56.8 mmol, AcOH 중 30%)을 적하하여 첨가하고 반응 혼합물을 rt로 승온시키고 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 15 분 동안 격렬하게 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM(75.0 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 수성 NaHCO3(2 × 60.0 mL)로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축하여, 고체로서 표제의 화합물(4.50 g, 82%)을 제공하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 292.0; tR = 2.41 분.
단계 4: 6,8-디클로로-3-(트리플루오로메틸)-1,7-나프티리딘의 합성
Figure pct00249
0℃의 8-브로모-3-(트리플루오로메틸)-1,7-나프티리딘-6-아민(360 mg, 1.23 mmol)에 농축된 HCl(12.0 M, 3.39 mL, 40.7 mmol)을 천천히 첨가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그 다음에, NaNO2(0.170 g, 2.47 mmol)를 천천히 첨가하고 혼합물을 0℃에서 다른 10 분 동안 및 그 다음에 rt에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 DCM 및 물로 희석하였다. 포화 수성 Na2CO3를 천천히 첨가하고 층을 분리하였다. 수성층을 DCM으로 추출하고(2 x), 조합된 유기층을 포화 수성 NaHCO3로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-20% EtOAc 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(105 mg, 32%)을 제공하였다.
Figure pct00250
단계 5: N-tert-부틸-6-클로로-3-(트리플루오로메틸)-1,7-나프티리딘-8-아민의 합성
Figure pct00251
무수 DMF(10.2 mL) 중 6,8-디클로로-3-(트리플루오로메틸)-1,7-나프티리딘(2.10 g, 7.86 mmol), tert-부틸아민(0.690 g, 9.44 mmol) 및 DIPEA(1.62 mL, 9.44 mmol)의 용액을 1 시간 동안 마이크로파 하에서 170℃에서 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(150.0 mL)로 희석하고 유기층을 포화 수성 NaHCO3(50.0 mL) 및 염수(50.0 mL)로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% DCM 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(2.05, 86%)을 제공하였다.
Figure pct00252
단계 6: 8-(tert-부틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1,7-나프티리딘-6-카복사미드의 합성
Figure pct00253
DMF(23.1 mL) 중 N-tert-부틸-6-클로로-3-(트리플루오로메틸)-1,7-나프티리딘-8-아민(1.75 g, 5.76 mmol), Zn(CN)2(1.27 g, 10.8 mmol), 및 브렛포스(BrettPhos)(0.579 g, 1.08 mmol)의 혼합물을 10 분 동안 아르곤을 버블링함으로써 탈기시켰다. (주의: 혼합물을 아르곤 하에서 3 개 마이크로파 바이알 내로 옮겼음. 각각의 바이알을 다음과 같이 처리하였음: Pd2(dba)3(0.166 g, 0.180 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 그 후에 5 분 동안 탈기시킨 다음에, 바이알을 실링하고 1 시간 동안 마이크로파 하에서 160℃에서 가열하였음). 혼합물을 조합하고, EtOAc(100.0 mL) 및 포화 수성 NaHCO3(50.0 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% DCM 구배를 사용한 실리카 겔(40 g) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(1.65 g, 92%)을 제공하였다.
Figure pct00254
단계 7: 8-(tert-부틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1,7-나프티리딘-6-카복사미드의 합성
Figure pct00255
에탄올(120.0 mL) 중 8-(tert-부틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1,7-나프티리딘-6-카보니트릴(1.54 g, 5.23 mmol)의 용액에 수성 NaOH(5.00 M, 41.9 mL, 209 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 100℃에서 가열한 다음에, rt로 냉각시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에서 증발시키고 잔류액을 물로 희석한 다음에, 수성층을 EtOAc로 세척하였다. 수성층을 1 N 수성 HCl(대략 250 mL)의 느린 첨가에 의해 pH 2~4로 산성화시켰다. 수성층을 EtOAc(3 x 150.0 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하여, 고체로서 표제의 화합물(1.03 g, 63%)을 제공하였다.
Figure pct00256
단계 8: 8-(tert-부틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-6-카복실산의 합성
Figure pct00257
에탄올(41.0 mL) 중 8-(tert-부틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1,7-나프티리딘-6-카복실산(1030 mg, 3.29 mmol)의 용액에 TFA(0.122 mL, 1.64 mmol)를 첨가하였다. 백금(IV)옥사이드(0.224 g, 0.986 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 10 시간 동안 수소 분위기 하에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 세척하고 여과액을 감압 하에서 농축하여, 고체로서 표제의 화합물(976 mg, 94%)을 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00258
단계 9: 8-(tert-부틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-6-카복실산의 합성
Figure pct00259
DMF(17.6 mL) 중 8-(tert-부틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-6-카복실산(1.03 g, 3.25 mmol)의 용액에 모르폴린(0.341 mL, 3.90 mmol)을 첨가한 후, 비스(디메틸아미노)메틸렌-(트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일) 옥소늄;헥사플루오로포스페이트(1.48 g, 3.90 mmol) 및 DIPEA(1.67 mL, 9.74 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수(10 mL)로 희석하고, 수성층을 EtOAc(3 x 50.0 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수(10.0 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(850 mg, 68%)을 제공하였다.
Figure pct00260
단계 10: 3-[8-( tert -부틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-6-일]펜탄-1-온의 합성
Figure pct00261
0℃의 무수 THF(0.767 mL) 중 [8-(tert-부틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-6-일]-모르폴리노-메탄온(39.0 mg, 0.101 mmol)의 용액에 n-BuLi(헥산 중 2.50 M, 0.121 mL, 0.303 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반한 다음에, rt로 승온시키고 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음에, 물(0.3 mL), EtOAc(1.0 mL) 및 1 M 수성 HCl(0.2 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 물(0.1% 포름산을 함유함) 중 10-100% 아세토니트릴 구배를 사용한 C18(5.5 g) 상에서의 역상 크로마토그래피에 의해 정제하고 헥산 중 0-100% EtOAc 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(9.5 mg, 27%)을 제공하였다.
Figure pct00262
실시예 14
R-812의 합성
Figure pct00263
단계 1: 8-(tert-부틸아미노)-N-메톡시-N-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1,7-나프티리딘-6-카복사미드
Figure pct00264
무수 DMF(15.0 mL) 중 8-(tert-부틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1,7-나프티리딘-6-카복실산(0.880 g, 2.81 mmol)의 용액에 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.329 g, 3.37 mmol), HATU(674 mg, 1.77 mmol) 및 DIPEA(0.77 mL, 4.43 mmol)를 연속으로 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 8 시간 동안 교반한 다음에, EtOAc(100 mL) 및 0.1 N 수성 HCl(6 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-60% EtOAc 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(850 mg, 85%)을 제공하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 357.2; tR = 2.69 분.
단계 2: 1-[8-(tert-부틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1,7-아프티리딘-6-일]펜탄-1-온의 합성
Figure pct00265
-78℃의 THF(15.0 mL) 중 8-(tert-부틸아미노)-N-메톡시-N-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1,7-나프티리딘-6-카복사미드(850 mg, 2.39 mmol)의 용액에 n-부틸 마그네슘 클로라이드(2.00 M, 4.77 mL, 9.54 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 5 분 동안 -78℃에서 교반한 다음에 rt로 승온시키고 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 -78℃에서 포화 수성 NH4Cl(50 mL)로 희석하고, rt로 승온시키고 수성층을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% DCM의 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(350 mg, 42%)을 제공하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 354.2; tR = 3.43 분.
단계 3: 1-[8-(tert-부틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-6-일]펜탄-1-올의 합성
Figure pct00266
에탄올(3.0 mL) 중 1-[8-(tert-부틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1,7-나프티리딘-6-일]펜탄-1-온(60.0 mg, 0.170 mmol)의 용액에 백금(IV)옥사이드(0.0416 g, 0.170 mmol) 및 3 방울의 TFA를 첨가하고 반응 혼합물을 50 분 동안 수소 분위기 하에서 수소화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 증발시키고 물질을 물 중 10-100% MeCN을 사용한 C18 상에서의 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(61 mg, 25%)을 제공하였다.
Figure pct00267
실시예 15
B-917의 합성
Figure pct00268
단계 1: 에틸 (E)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-4-메틸-펜트-2-에노에이트의 합성
Figure pct00269
rt에서 아르곤 하의 무수 THF(2.5 mL) 중 tert-부틸 N-(1,1-디메틸-2-옥소-에틸)카바메이트(150 mg, 0.80 mmol)의 용액에 1 부분의 트리페닐카베톡시 메틸렌포스포레인(558 mg, 1.60 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 희석하고 수성층을 EtOAc로 추출하였다(3 x). 조합된 유기층을 염수로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 물질을 물(0.1% 포름산을 함유함) 중 10-100% MeCN 구배를 사용한 C18 상에서의 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오일로서 표제의 화합물(173 mg, 84%)을 제공하였다.
Figure pct00270
단계 2: 에틸 (E)-4-아미노-4-메틸-펜트-2-에노에이트;2,2,2-트리플루오로아세트산의 합성
Figure pct00271
DCM(5.0 mL) 중 에틸 (E)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-4-메틸-펜트-2-에노에이트(510 mg, 1.98 mmol)의 용액에 TFA(637 μL, 9.91 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 rt에서 3 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 농축하여, 고체로서 표제의 화합물(538 mg)을 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00272
단계 3: 에틸 (E)-4-[(2-에톡시-2-옥소-에틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-에노에이트의 합성
Figure pct00273
rt에서 아르곤 하의 무수 아세토니트릴(25.0 mL) 중 에틸 (E)-4-아미노-4-메틸-펜트-2-에노에이트;2,2,2-트리플루오로아세트산(4.14 g; 8.06 mmol)의 용액에 Cs2CO3(9.19 g, 1.6 mmol, 28.2 mmol), 이어서 에틸 2-브로모아세테이트(1.34 mL, 12.1 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 rt에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오일로서 표제의 화합물(0.874 g, 45%)을 제공하였다. LCMS (ES+): m/z [M+H]+ 244.7; tR = 1.44 분.
단계 4: 에틸 (E)-4-[(2-에톡시-2-옥소-에틸)-(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-에노에이트의 합성
Figure pct00274
0℃에서 아르곤 하의 무수 DCM(3.0 mL) 중 에틸 (E)-4-[(2-에톡시-2-옥소-에틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-에노에이트(0.878 g, 3.61 mmol))의 용액에 무수 피리딘(3.81 mL, 72.2 mmol), 이어서 트리플루오로아세트산 무수물(0.752 mL, 5.41 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 수성층을 EtOAc(3 x 150 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 1 M 수성 HCl 및 염수로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-50% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오일로서 표제의 화합물(60%, 733 mg)을 제공하였다.
Figure pct00275
단계 5: 에틸 4-[(2-에톡시-2-옥소-에틸)-(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]-4-메틸-펜타노에이트의 합성
Figure pct00276
EtOAc(5.0 mL) 중 에틸 (E)-4-[(2-에톡시-2-옥소-에틸)-(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-에노에이트(0.743 g, 2.19 mmol) 및 Pd/C(0.233 g, 0.219 mmol)의 혼합물을 rt에서 2 시간 동안 수소 분위기 하에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고 여과액을 감압 하에서 농축하여, 오일로서 표제의 화합물(0.787 g, 100%)을 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00277
단계 6: 에틸 6,6-디메틸-3-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00278
0℃의 무수 THF(5.0 mL) 중 에틸 4-[(2-에톡시-2-옥소-에틸)-(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]-4-메틸-펜타노에이트(0.454 g, 1.33 mmol)의 용액에 NaH(61.2 mg, 1.60 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 rt로 승온시키고 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(5.0 mL)로 희석하고, 수성층을 EtOAc(3 x 15.0 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-50% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(0.115 g, 29%)을 제공하였다. LCMS (ES+): m/z [M+H]+ 296.1; tR = 2.71 분.
단계 7: 6,6-디메틸-2-펜틸-7,8-디하이드로-5H-피리도[3,2-d]피리미딘-4-올의 합성
Figure pct00279
MeOH(2.0 mL) 중 에틸 6,6-디메틸-3-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-2-카복실레이트(255 mg, 0.86 mmol)의 용액에 헥산아미딘; 하이드로클로라이드(195 mg, 1.3 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 48 시간 동안 110℃에서 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 물질을 DCM 중 0-20% MeOH 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(23 mg, 11%)을 제공하였다.
Figure pct00280
단계 8: N-시클로펜틸-6,6-디메틸-2-펜틸-5H,6H,7H,8H-피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00281
무수 n-부탄올(1.0 mL) 중 4-클로로-6,6-디메틸-2-펜틸-7,8-디하이드로-5H-피리도[3,2-d]피리미딘(11.0 mg, 0.041 mmol) 및 시클로펜탄아민(16.0 μL, 0.16 mmol)의 용액에 DIPEA(28.0 μL, 0.16 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 16 시간 동안 95℃로 가열하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 물질을 물(0.1% 포름산을 함유함) 중 10-60% 아세토니트릴 구배를 사용한 C18 상에서의 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(1.8 mg, 14%)을 제공하였다.
Figure pct00282
실시예 B-647, 단계 x: 1-[8-(시클로펜틸아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-6-일]펜탄-1-온
Figure pct00283
아르곤 하의 무수 EtOH(10.0 mL) 중 1-[8-(시클로펜틸아미노)-1,7-나프티리딘-6-일]펜탄-1-온(40.0 mg, 0.135 mmol)의 현탁액에 백금 옥사이드(0.0189 g, 0.161 mmol) 및 1 방울의 TFA를 첨가하고, rt에서 6 시간 동안 수소 분위기 하에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 감압 하에서 증발시켰다. 물질을 헥산 중 0-50% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(22 mg, 54%)을 제공하였다.
Figure pct00284
실시예 B-626, 단계 x: 1-[8-(시클로펜틸아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-6-일]펜탄-1-온
Figure pct00285
B-626, FER-1을 Combi Blocks, San Diego, WZ9339로부터 구매하였다.
실시예 16
B-604의 합성
Figure pct00286
단계 1: 2,6-디클로로-5-니트로-N-테트라하이드로푸란-3-일-피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00287
아르곤 하의 -78℃에서 iPrOH(2.0 mL) 중 2,4,6-트리클로로-5-니트로-피리미딘(100 mg, 0.438 mmol)의 용액에 15 분에 걸쳐 iPrOH(1.0 mL) 중 테트라하이드로푸란-3-아민(38.1 mg, 0.438 mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 다음에, rt로 승온시키고 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, DIPEA(0.150 mL, 0.876 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 rt에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 증발시키고 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(80 mg, 66%)을 제공하였다.
Figure pct00288
단계 2: 메틸 2-[2-클로로-5-니트로-6-(테트라하이드로푸란-3-일아미노)피리미딘-4-일]옥시아세테이트의 합성
Figure pct00289
0℃에서 아르곤 하의 iPrOH(8.0 mL) 및 DCM(2.0 mL) 중 2,6-디클로로-5-니트로-N-테트라하이드로푸란-3-일-피리미딘-4-아민(0.205 g, 0.734 mmol) 및 메틸 2-하이드록시아세테이트(99 mg, 1.10 mmol)의 용액에 THF(0.50 mL) 중 소듐 tert-부톡사이드(2.00 M, 0.404 mL, 8.08 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 수성층을 DCM(3 x 20.0 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(158 mg, 64%)을 제공하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 331.1, tR: 2.27 분.
단계 3: 2-클로로-4-(테트라하이드로푸란-3-일아미노)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6-온의 합성
Figure pct00290
THF(6.0 mL) 및 10% 수성 HCl(3.0 mL) 중 메틸 2-[2-클로로-5-니트로-6-(테트라하이드로푸란-3-일아미노)피리미딘-4-일]옥시아세테이트(150 mg, 0.451 mmol)의 용액에 Zn(88.5 mg, 1.35 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 30 분 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 희석하고 수성층을 EtOAc(3 x 20.0 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(50.0 mg, 41%)을 제공하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 271.1, tR: 1.80 분.
단계 4: 4-[(옥솔란-3-일)아미노]-2-[(1E)-펜트-1-엔-1-일]-5H,6H,7H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6-온의 합성
Figure pct00291
톨루엔(0.80 mL), 에탄올(0.20 mL), 및 물(0.20 mL) 중 2-클로로-4-(테트라하이드로푸란-3-일아미노)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6-온(45.0 mg, 0.166 mmol), [(E)-펜트-1-에닐]보론산(56.8 mg, 0.498 mmol), 및 탄산칼륨(68.9 mg, 0.500 mmol)의 혼합물을 아르곤을 버블링함으로써 10 분 동안 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(38.4 mg, 0.0332 mmol)을 첨가하고, 바이알을 실링한 다음에, 16 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고, EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다(2x). 조합된 유기층을 염수로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 물질을 DCM 중 0-10% MeOH 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(23.0 mg, 46%)을 제공하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 305.2, LCMS; tR = 4.14 분(10 분 실행).
단계 5: 2-펜틸-N-테트라하이드로푸란-3-일-6,7-디하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-4-아민의 합성
Figure pct00292
0℃의 THF(0.25 mL) 중 2-[(E)-펜트-1-에닐]-4-(테트라하이드로푸란-3-일아미노)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6-온(19.0 mg, 0.0624 mmol)의 용액에 BH3.THF(1.00 M, 0.624 mL, 0.624 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 승온시키고 2 시간 동안 rt에서 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 희석하고 수성층을 EtOAc(3 x 2.0 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 물질을 DCM 중 0-10% MeOH의 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(8.0 mg, 44%)을 제공하였다.
Figure pct00293
실시예 17
B-322의 합성
Figure pct00294
단계 1: 2-클로로-N-시클로펜틸-피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00295
THF(5.0 mL) 및 물(3.0 mL) 중 2,4-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘(125 mg, 0.625 mmol)의 용액에 시클로펜탄아민(62 μL, 0.625 mmol), 이어서 CH3COONa(0.0513 g, 0.625 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 12 시간 동안 rt에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 층을 분리하였다. 유기층을 물로 세척한 다음에(3 x), 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 20% EtOAc의 혼합물을 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(130 mg, 84%)을 제공하였다.
Figure pct00296
실시예 18
B-456의 합성
Figure pct00297
단계 1: 2-(시클로펜텐-1-일)-N-시클로펜틸-피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00298
톨루엔(1.5 mL), 에탄올(0.35 mL), 및 물(0.35 mL) 중 2-클로로-N-시클로펜틸-피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(90 mg, 0.362 mmol), 1-시클로펜틸보론산(122 mg, 1.09 mmol), 및 탄산칼륨(150 mg, 1.09 mmol)의 용액을 아르곤을 버블링함으로써 10 분 동안 탈기시켰다. 그 다음에, Pd(PPh3)4(83 mg, 0.724 mmol)를 첨가하고, 바이알을 실링하고 8 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다(2x). 조합된 유기층을 염수로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-70% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(35 mg, 35%)을 제공하였다.
Figure pct00299
단계 2: N,2-디시클로펜틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00300
아르곤 하의 에탄올(2.0 mL) 중 2-(시클로펜텐-1-일)-N-시클로펜틸-피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(30 mg, 0.107 mmol)의 용액에 PtO2( 7.2 mg, 0.0321 mmol), 이어서 3 방울의 TFA를 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 rt에서 수소 분위기 하에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 세척하고 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 물질을 DCM 중 0-30% MeOH 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(30 mg, 97%)을 제공하였다.
Figure pct00301
실시예 19
B-349의 합성
Figure pct00302
단계 1: N-시클로펜틸-2-[(E)-펜트-1-에닐]피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00303
톨루엔(1.5 mL), 에탄올(0.35 mL), 및 물(0.35 mL) 중 2-클로로-N-시클로펜틸-피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(50 mg, 0.201 mmol), 1-펜테닐보론산(30 mg, 0.261 mmol), 및 탄산칼륨(84 mg, 0.603 mmol)의 용액을 아르곤을 버블링함으로써 10 분 동안 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2(30 mg, 0.0402 mmol) 및 PPh3(21 mg, 0.0804 mmol)를 첨가하고, 바이알을 실링하고 밤새 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고 포화 수성 NaHCO3로 희석하였다. 수성층을 EtOAc(2 x 15.0 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-70% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(35 mg, 62%)을 제공하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 283.3; tR = 2.00 분.
단계 2: N-시클로펜틸-2-펜틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00304
에탄올(2.0 mL) 중 N-시클로펜틸-2-[(E)-펜트-1-에닐]피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(30 mg, 0.105 mmol) 및 PtO2(7 mg, 0.0315 mmol)의 혼합물에 TFA(15.6 μL, 0.0210 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 rt에서 2 시간 동안 수소 분위기 하에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 세척하고 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 물질을 10-100% MeCN 구배 및 물(0.1% 포름산을 함유함)을 사용한 C18(5.5 g) 상에서의 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(30 mg, 99%)을 제공하였다.
Figure pct00305
실시예 20
B-323의 합성
Figure pct00306
단계 1: 2-부톡시-N-시클로펜틸-피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00307
0℃에서 아르곤 하의 무수 THF(10.0 mL) 중 1-부탄올(55 mg, 0.754 mmol)의 용액에 NaH(48 mg, 2.01 mmol)를 첨가하고 혼합물을 rt에서 10 분 동안 교반하였다. 그 다음에, THF(2.0 mL) 중 2-클로로-N-시클로펜틸-피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(125 mg, 0.502 mmol)의 용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 30 분 동안 65℃에서 교반하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고 포화 수성 NH4Cl로 희석하였다. 수성층을 EtOAc(3 x 10.0 mL)로 추출하고 조합된 유기층을 염수로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 물질을 DCM 중 0-30% 메탄올의 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(73 mg, 50%)을 제공하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 287.2.; tR = 1.78 분.
단계 2: 2-부톡시-N-시클로펜틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00308
아르곤 분위기 하의 무수 EtOH(10.0 mL) 중 2-부톡시-N-시클로펜틸-피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(50 mg, 0.175 mmol) 및 PtO2(3.97 mg, 0.0175 mmol)의 혼합물에 TFA(13 μL, 0.0175 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 rt에서 6 시간 동안 수소 분위기 하에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 세척하고 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 물질을 DCM 중 0-30% MeOH의 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(15 mg, 30%)을 제공하였다.
Figure pct00309
실시예 21
B-433의 합성
Figure pct00310
단계 1: N2-부틸-N4-시클로펜틸-피리도[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민의 합성
Figure pct00311
무수 1,4-디옥산(8.0 mL) 중 2-클로로-N-시클로펜틸-피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(100 mg, 0.402 mmol)의 용액에 n-부틸아민(52 μL, 0.523 mmol), 이어서 트리에틸아민(0.112 mL, 0.804 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 12 시간 동안 환류에서 교반하였다. 혼합물을 rt로 냉각시킨 다음에, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(3 x 20.0 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 DCM 중 0-25% MeOH 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(42 mg, 37%)을 제공하였다.
Figure pct00312
단계 2: N2-부틸-N4-시클로펜틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민의 합성
Figure pct00313
에탄올(5.0 mL) 중 N-시클로펜틸-2-[(E)-펜트-1-에닐]피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(10 mg, 0.0350 mmol) 및 PtO2(3 mg, 0.0105 mmol)의 혼합물에 3 방울의 TFA를 첨가하고 생성된 혼합물을 rt에서 2 시간 동안 수소 분위기 하에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 세척하고 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 물질을 물(0.1% 포름산을 함유함) 중 10-100% MeCN 구배를 사용한 C18(5.5 g) 상에서의 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(3 mg, 99%)을 제공하였다.
Figure pct00314
실시예 22
B-434의 합성
Figure pct00315
단계 1: N2-부틸-N4-시클로펜틸-N2-메틸-피리도[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민의 합성
Figure pct00316
무수 DMF 중 2-클로로-N-시클로펜틸-피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(150 mg, 0.603 mmol)의 용액에 N-메틸부틸아민(52.6 mg, 0.603 mmol), 이어서 Cs2CO3(393 mg, 1.21 mmol)를 첨가하고 혼합물을 N2를 버블링함으로써 5 분 동안 탈기시켰다. 그 다음에, 크산트포스(Xantphos)(41.9 mg, 0.0724 mmol) 및, 이어서 Pd2dba3(69.4 mg, 0.121 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 5 분 동안 탈기시킨 다음에, 12 시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 물(10.0 mL)로 희석하고 유기층을 EtOAc로 추출하였다(2x). 조합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(90 mg, 49.8 %)을 제공하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 300.3, tR = 1.90 분.
단계 2: N2-부틸-N4-시클로펜틸-N2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민의 합성
Figure pct00317
무수 EtOH(10.0 mL) 중 2-부톡시-N-시클로펜틸-피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(50 mg, 0.167 mmol) 및 PtO2(3.80 mg, 0.0167 mmol)의 혼합물에 3 방울의 TFA를 첨가하고 생성된 혼합물을 rt에서 6 시간 동안 수소 분위기 하에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 세척하고 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc를 사용한 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(15 mg, 29%)을 제공하였다.
Figure pct00318
실시예 23
B-495의 합성
Figure pct00319
단계 1: N-시클로펜틸-2-(2-메톡시에톡시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00320
0℃의 무수 THF(10.0 mL) 중 2-메톡시에탄올(0.0594 mL, 0.754 mmol)의 용액에 NaH(60 % 오일 분산액, 77 mg, 2.01 mmol)를 첨가하고 혼합물을 rt에서 10 분 동안 교반하였다. 그 다음에, 2-클로로-N-시클로펜틸-피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(125 mg, 0.503 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 30 분 동안 65℃에서 교반하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고 포화 수성 NH4Cl로 희석하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고 조합된 유기층을 염수로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 DCM 중 0-30% 메탄올 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(130 mg, 90%)을 제공하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 289.2.; tR = 1.73 분.
단계 2: N-시클로펜틸-2-(2-메톡시에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00321
에탄올(2 mL) 중 N-시클로펜틸-2-(2-메톡시에톡시)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(30 mg, 0.104 mmol) 및 PtO2(7.1 mg, 0.0312 mmol)의 혼합물에 TFA(1.55 μL, 0.0208 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 rt에서 2 시간 동안 수소 분위기 하에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, EtOH로 세정하고 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 물질을 물(0.1% 포름산을 함유함) 중 10-100% MeCN 구배를 사용한 C18(5.5 g) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(30 mg, 99%)을 제공하였다.
Figure pct00322
실시예 24
B-710의 합성
Figure pct00323
단계 1: 1-[8-(tert-부틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-6-일]펜탄-1-온의 합성
Figure pct00324
톨루엔(1.5 mL), 에탄올(0.7 mL), 및 물(0.7 mL) 중 2-클로로-N-시클로펜틸-6,7-디하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-4-아민(150 mg, 0.589 mmol), 1-펜테닐보론산(67.1 mg, 0.589 mmol), 및 탄산칼륨(244 mg, 1.77 mmol)의 혼합물을 아르곤을 버블링함으로써 10 분 동안 탈기시켰다. 그 다음에, Pd(PPh3)4(136 mg, 0.118 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 12 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고 포화 수성 NaHCO3 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(25 mg, 15%)을 제공하였다.
Figure pct00325
실시예 25
B-711의 합성
Figure pct00326
단계 1: N-시클로펜틸-2-펜틸-5H,6H,7H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-4-아민의 합성
Figure pct00327
MeOH(10 mL) 중 N-시클로펜틸-2-[(E)-펜트-1-에닐]-6,7-디하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-4-아민(150 mg, 0.520 mmol) 및 Pd/C(20% wt, 55 mg, 0.520 mmol)의 혼합물을 rt에서 2 시간 동안 수소 분위기 하에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 세척하고 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(155 mg, 99%)을 제공하였다.
Figure pct00328
실시예 26
B-763의 합성
Figure pct00329
단계 1: 4-(시클로펜틸아미노)-6,7-디하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-2-카보니트릴의 합성
Figure pct00330
DMF(10.0 mL) 중 2-클로로-N-시클로펜틸-6,7-디하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-4-아민(150 mg, 0.589 mmol)의 용액에 Zn(CN)2(0.138 g, 1.18 mmol), 이어서 Pd(PPh3)4(204 mg, 0.177 mmol)를 첨가하고 혼합물을 5 분 동안 아르곤을 버블링함으로써 탈기시킨 다음에, 12 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(100 mg, 69%)을 제공하였다. LCMS (ES+): m/z [M+H]+ 246.1; tR = 2.23 분.
단계 2: 1-[4-(시클로펜틸아미노)-5H,6H,7H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-2-일]펜탄-1-온의 합성
Figure pct00331
THF(1.5 mL) 중 4-(시클로펜틸아미노)-6,7-디하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-2-카보니트릴(40.0 mg, 0.163 mmol)의 용액에 0℃에서 n-부틸마그네슘 클로라이드 용액(THF 중 2 M, 0.16 mL, 0.326 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 rt로 승온시키고 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 희석하고 수성층을 EtOAc(3 x 20.0 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(2.5 mg, 5%)을 제공하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 305.2; tR = 4.74 분.
실시예 27
B-602의 합성
Figure pct00332
단계 1: 2,6-디클로로-N-시클로펜틸-5-니트로-피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00333
-78℃의 2-프로판올(3 mL) 중 2,4,6-트리클로로-5-니트로-피리미딘(100 mg, 0.438 mmol)의 용액에 15 분에 걸쳐 2-프로판올(1 mL) 중 시클로펜탄아민(43 μL, 0.438 mmol)의 용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 다음에, rt로 승온시키고 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, DIPEA(0.15 mL, 0.876 mmol)를 적하하여 첨가하고 혼합물을 rt에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 증발시키고 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔(12 g) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(100 mg, 83%)을 제공하였다.
Figure pct00334
단계 2: 메틸 2-[2-클로로-6-(시클로펜틸아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일]설파닐아세테이트의 합성
Figure pct00335
0℃의 THF(15.0 mL) 중 2,6-디클로로-N-시클로펜틸-5-니트로-피리미딘-4-아민(500 mg, 1.80 mmol)의 용액에 메틸 티오글리콜레이트(0.192 g, 1.80 mmol), 이어서 DIPEA(0.309 mL, 1.80 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL) 및 EtOAc(25 mL)로 희석하였다. 분리된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(403 mg, 65%)을 제공하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 347.1; tR = 2.95 분.
단계 3: 메틸 2-[2-클로로-6-(시클로펜틸아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일]설파닐아세테이트의 합성
Figure pct00336
혼합물 THF(6 mL) 10% 수성 HCl(3.0 mL) 중 메틸 2-[2-클로로-6-(시클로펜틸아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일]설파닐아세테이트(250 mg, 0.721 mmol)의 용액에 아연(141 mg, 2.16 mmol)을 첨가하고 생성된 현탁액을 30 분 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 천천히 희석하고 수성층을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(100 mg, 49%)을 제공하였다. LCMS (ES+): m/z [M+H]+ 285.1; tR = 2.36 분.
단계 4: 4-(시클로펜틸아미노)-2-[(1E)-펜트-1-엔-1-일]-5H,6H,7H-피리미도[4,5-b][1,4]티아진-6-온(B-600)의 합성
Figure pct00337
톨루엔(1.5 mL), 에탄올(0.7 mL), 및 물(0.7 mL) 중 2-클로로-4-(시클로펜틸아미노)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]티아진-6-온(250 mg, 0.79 mmol), 1-펜테닐보론산(100 mg, 0.88 mmol), 및 탄산칼륨(364 mg, 2.63 mmol)의 혼합물을 아르곤을 버블링함으로써 10 분 동안 탈기시켰다. Pd(PPh3)4(46 mg, 0.04 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 12 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고 포화 수성 NaHCO3 및 EtOAc로 희석하였다. 분리된 유기층을 염수로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(155 mg, 56%)을 제공하였다.
Figure pct00338
단계 5: N-시클로펜틸-2-펜틸-5H,6H,7H-피리미도[4,5-b][1,4]티아진-4-아민(B-601)의 합성
Figure pct00339
건식 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 4-(시클로펜틸아미노)-2-[(E)-펜트-1-에닐]-5H-피리미도[4,5-b][1,4]티아진-6-온(150 mg, 0.471 mmol)의 용액에 BH3.THF(THF 중 1 M; 4.71 mL, 4.71 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(102 mg, 71%)을 제공하였다.
Figure pct00340
단계 6: N-시클로펜틸-8,8-디옥소-2-펜틸-6,7-디하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]티아진-4-아민의 합성
Figure pct00341
AcOH(3 mL) 중 N-시클로펜틸-2-[(E)-펜트-1-에닐]-6,7-디하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]티아진-4-아민(40 mg, 0.131 mol)의 용액에 H2O2(31 μL, 0.393 mmol; 30% 용액)를 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고 포화 수성 NaHCO3로 희석하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 조합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(19 mg, 43%)을 제공하였다.
Figure pct00342
실시예 28
B-100의 합성
Figure pct00343
단계 1: 2,2-디메틸-1H-퀴놀린-6-카보니트릴의 합성
Figure pct00344
무수 톨루엔(40 mL) 중 4-아미노벤조니트릴(5.0 g, 42.3 mmol) 및 2-메틸부트-3-인-2-올(5.29 mL, 63.5 mmol)의 용액에 5 분 동안 아르곤을 버블링한 다음에, CuCl2(570 mg, 4.23 mmol) 및 CuCl(419 mg, 4.23 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 48 시간 동안 110℃에서 교반하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고 EtOAc 및 염수로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔(80 g) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(4.65 g, 60%)을 제공하였다.
Figure pct00345
단계 2: 2,2-디메틸-1H-퀴놀린-6-카복실산의 합성
Figure pct00346
12 N HCl(25.0 mL) 중 2,2-디메틸-1H-퀴놀린-6-카보니트릴(2.06 g, 11.2 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 90℃에서 가열하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 물로 희석한 다음에, 0℃로 냉각시켰다. pH를 포화 수성 NaHCO3의 느린 첨가에 의해 3으로 조정하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하여, 고체로서 표제의 화합물(1.94 g, 86%)을 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 204.1; (B05) tR = 2.20 분.
단계 3: N-메톡시-N,2,2-트리메틸-1H-퀴놀린-6-카복사미드의 합성
Figure pct00347
무수 DMF(30 mL) 중 2,2-디메틸-1H-퀴놀린-6-카복실산(1.54 g, 7.58 mmol)의 용액에 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.11 g, 11.4 mmol), 이어서 HATU(3.46 g, 9.09 mmol) 및 DIPEA(3.89 mL, 22.7 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 rt에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다(2x). 조합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔(80 g) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(1.9 g, 38%)을 제공하였다.
Figure pct00348
단계 4: 1-(2,2-디메틸-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)펜탄-1-온의 합성
Figure pct00349
-10℃의 무수 THF(2 mL) 중 n-BuLi(헥산 중 1.50 M, 1.89 mL, 2.84 mmol)의 용액에 무수 THF(7.
Figure pct00350
mL) 중 N-메톡시-N,2,2-트리메틸-1H-퀴놀린-6-카복사미드(700 mg, 2.84 mmol)의 -10℃ 용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 -10℃에서 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 염수로 희석하고, 수성층을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-30% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔(12 g) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(95 mg, 14%)을 제공하였다.
Figure pct00351
실시예 29
B-101의 합성
Figure pct00352
단계 1: N-메톡시-N,2,2-트리메틸-8-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1H-퀴놀린-6-카복사미드의 합성
Figure pct00353
DCM(4 mL) 및 피리딘(0.281 mL, 5.33 mmol)의 혼합물 중 N-메톡시-N,2,2-트리메틸-1H-퀴놀린-6-카복사미드(219 mg, 0.889 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(0.162 mL, 1.16 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 rt에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고 유기층을 1 M 수성 HCl, 물, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-50% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔(12 g) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(255 mg, 84%)을 제공하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 343.2; tR = 2.73 분.
단계 2: 에틸 2,2-디메틸-8-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00354
rt의 무수 에탄올(5 mL) 중 N-메톡시-N,2,2-트리메틸-8-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1H-퀴놀린-6-카복사미드(210 mg, 0.613 mmol)의 용액에 H2SO4(12 μL, 0.123 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 12 시간 동안 85℃에서 가열하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고 휘발성 물질을 감압 하에서 농축하였다. 물질을 물(0.1% 포름산을 함유함) 중 10-100% MeCN의 구배를 사용한 C18(5.5 g) 상에서의 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(110 mg, 55%)을 제공하였다.
Figure pct00355
실시예 30
B-251의 합성
Figure pct00356
단계 1: 메틸 8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00357
rt의 무수 DCM(27 mL) 중 메틸 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복실레이트(1.0 g, 4.82 mmol)의 용액에 NBS(945 mg, 5.31 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 희석하고 층을 분리하였다. 수성층을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 15% EtOAc의 혼합물을 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(1.12 g, 86%)을 제공하였다.
Figure pct00358
단계 2: 8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복실산의 합성
Figure pct00359
THF, MeOH 및 H2O(3:1:1; 30 mL) 중 메틸 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-브로모-6-카복실레이트(2.9 g, 10.1 mmol)의 용액에 LiOH(851 mg, 20.3 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 4 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 증발시키고 EtOAc로 희석하였다. pH를 1 N 수성 HCl로 ~2로 조정하고 수성층을 EtOAc(3 × 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하여, 고체로서 표제의 화합물을 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS m/z: ES+ [M+H]+ = 256.0; tR = 2.20 분.
단계 3: 8-브로모-N-메톡시-N-메틸-1,2,3,4-에트라하이드로퀴놀린-6-카복사미드의 합성
Figure pct00360
무수 DMF(25 mL) 중 8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복실산(900 mg, 3.51 mmol), N,O-디메틸하이드록실아민; 하이드로클로라이드(411 mg, 4.22 mmol) 및 HATU(1.66 g, 4.22 mmol)의 용액에 DIPEA(1.84 mL, 10.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 희석하고 수성층을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4,), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(895 mg, 85%)을 제공하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 301.1; tR = 2.32 분
단계 4: 1-벤질-8-브로모-N-메톡시-N-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-6-카복사미드의 합성
Figure pct00361
DMF(10 mL) 중 8-브로모-N-메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사미드(400 mg, 1.34 mmol)의 용액에 Cs2CO3(871 mg, 2.67 mmol), 이어서 벤질 클로라이드(154 μL, 1.34 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 12 시간 동안 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고 H2O(15 mL)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc(2 x 15 mL)로 추출하고 조합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 15% EtOAc의 혼합물을 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(75 mg, 15%)을 제공하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 389.1; tR = 2.74 분.
단계 5: 1-(1-벤질-8-브로모-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-6-일)펜탄-1-온의 합성
Figure pct00362
0℃의 THF(20.0 mL) 중 1-벤질-8-브로모-N-메톡시-N-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-6-카복사미드(700 mg, 1.80 mmol)의 용액에 n-BuMgCl(THF 중 2 M, 1.18 mL, 2.36 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 rt로 승온시킨 다음에, 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 희석하고 수성층을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-20% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(600 mg, 73% 수율)을 제공하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 386.1, LCMS; tR = 2.70 분.
단계 6: 1-(8-아미노-1-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)펜탄-1-온의 합성
Figure pct00363
수산화암모늄(1 mL) 및 DMF(1 mL) 중 1-(1-벤질-8-브로모-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-6-일)펜탄-1-온(70 mg, 0.181 mmol)의 용액에 2,4-펜탄디온(5.4 mg, 0.054 mmol), 이어서 세슘 카보네이트(177 mg, 0.544 mmol), 및 CuI(8.60 mg, 0.045 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 6 시간 동안 110℃에서 가열하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고, EtOAc(10 mL)를 첨가하여 희석하였다. 유기층을 물(10 mL) 및 염수(5 mL)로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(7.0 mg, 12%)을 제공하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 323.2; LCMS; tR = 2.97 분.
단계 7: N-(1-벤질-6-펜타노일-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-8-일)-2-메틸-프로판-1-설폰아미드의 합성
Figure pct00364
0℃의 DCM(3 mL) 중 1-(8-아미노-1-벤질-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-6-일)펜탄-1-온(30 mg, 0.0930 mmol)의 용액에 DMAP(2.4 mg, 0.02 mmol), 이어서 트리에틸아민(14.2 μL, 0.102 mmol) 및 DCM(0.5 mL) 중 이소부탄설포닐 클로라이드(14.6 mg, 0.093 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 12 시간 동안 rt에서 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 희석하고 수성층을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 5% EtOAc의 혼합물을 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(7 mg, 17%)을 제공하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 443.2, tR = 3.07 분.
단계 8: 2-메틸-N-(6-펜타노일-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)프로판-1-설폰아미드의 합성
Figure pct00365
무수 EtOAc(5 mL) 중 N-(1-벤질-6-펜타노일-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-8-일)-2-메틸-프로판-1-설폰아미드(10.0 mg, 0.0226 mmol) 및 10% Pd/C(24 mg, 0.226 mmol)의 혼합물을 rt에서 6 시간 동안 수소 분위기 하에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, EtOAc로 세정하고 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-50% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(4 mg, 53%)을 제공하였다.
Figure pct00366
실시예 31
B-059의 합성
Figure pct00367
단계 1: tert-부틸 8-브로모-6-[메톡시(메틸)카바모일]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00368
THF(25 mL) 중 8-브로모-N-메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사미드(900 mg, 3.01 mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트(788 mg, 3.61 mmol) 및 DMAP(110 mg, 0.903 mmol)의 용액을 12 시간 동안 68℃로 가열하였다. 반응액을 rt로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3(10. mL)로 희석하고 수성층을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축하여, 고체로서, 표제의 화합물(1.02 g, 85%)을 제공하였다. LCMS m/z: ES+ [M-Boc]: 399.1; tR = 2.72 분.
단계 2: tert-부틸 8-브로모-6-펜타노일-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00369
THF(15 mL) 중 tert-부틸 8-브로모-6-펜타노일-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실레이트(500 mg, 1.25 mmol)의 용액에 0℃에서 n-BuMgCl(2 M, 0.95 mL, 1.87 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 rt로 승온시키고 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 희석하고 수성층을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오일로서 표제의 화합물(400 mg, 80%)을 제공하였다. LCMS m/z: ES+ [M-Boc]: 296.1, tR = 2.90 분.
단계 3: 1-(8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)펜탄-1-온의 합성
Figure pct00370
DCM(10 mL) 중 tert-부틸 8-브로모-6-펜타노일-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실레이트(500 mg, 1.26 mmol)의 용액에 TFA(2.34 mL, 31.5 mmol)를 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 rt에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 증발시키고, 잔류액을 2 mL의 물 중에 용해시키고 pH를 0℃에서 포화 수성 NaHCO3로 7로 조정하였다. 수성층을 EtOAc(3 × 10 mL)로 추출하고 조합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축하여, 오일로서 표제의 화합물(345 mg, 92%)을 제공하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 296.1; tR = 2.86 분.
단계 4: 1-[8-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-6-일]펜탄-1-온의 합성
Figure pct00371
0℃의 DCM(15 mL) 중 1-(8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)펜탄-1-온(500 mg, 1.69 mmol)의 용액에 트리에틸아민(342 mg, 3.38 mmol), DMAP(412 mg, 0.338 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물(0.307 mL, 2.19 mmol)을 연속으로 첨가하고 반응 혼합물을 6 시간 동안 rt에서 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고 층을 분리하였다. 수성층을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-50% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오일로서 표제의 화합물(545 mg, 82%)을 제공하였다.
Figure pct00372
단계 5: 1-(8-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)펜탄-1-온의 합성
Figure pct00373
수산화암모늄(2 mL) 및 DMF(2 mL) 중 1-[8-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-6-일]펜탄-1-온(150 mg, 0.382 mmol)의 용액에 펜탄-2,4-디온(11.4 mg, 0.114 mmol), 이어서 Cs2CO3(249 mg, 0.765 mmol) 및 CuI(18 mg, 0.096 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 3 시간 동안 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고 EtOAc(100 mL) 및 물(20 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(2 x 20 mL)로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(40 mg, 45%)을 제공하였다.
Figure pct00374
실시예 32
B-060의 합성
Figure pct00375
Figure pct00376
0℃의 건식 피리딘(2 mL) 중 1-(8-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)펜탄-1-온(12 mg, 0.052 mmol)의 용액에 이소부탄설포닐 클로라이드(7.41 μL, 0.057 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 수성층을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 0.5 M 수성 HCl(5 mL) 및 염수(10 mL)로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 50% EtOAc의 혼합물을 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(8 mg, 44%)을 제공하였다.
Figure pct00377
실시예 33
B-035의 합성
Figure pct00378
단계 1: 1-(8-브로모크로만-6-일)펜탄-1-온의 합성
Figure pct00379
-10℃의 무수 DCM(4 mL) 중 발레릴 클로라이드 (562 μL, 559 mg, 4.64 mmol)의 용액에 일부의 AlCl3(619 mg, 4.64 mmol)를 첨가하고 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 그 다음에, 혼합물을 무수 DCM(2.5 mL) 중 8-브로모크로만(989 mg, 4.64 mmol)의 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 및 12 N HCl의 혼합물에 부었다. 수성층을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척한 다음에, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-45% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔(12 g) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(801 mg, 58%)을 제공하였다.
Figure pct00380
단계 2: 1-[8-(시클로펜틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-6-일]펜탄-1-온의 합성
Figure pct00381
무수 DMF(0.75 mL) 중 1-(8-브로모크로만-6-일)펜탄-1-온(100 mg, 0.336 mmol), D-프롤린(39 mg, 0.336 mmol), 시클로펜틸아민(60.0 μL, 0.707 mmol), 및 K2CO3(93 mg, 0.673 mmol)의 혼합물을 5 분 동안 아르곤을 버블링함으로써 탈기시켰다. 그 다음에, CuI(32 mg, 0.168 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고 염수 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 15-100% MeCN 구배 및 물(0.1% 포름산을 함유함)을 사용한 C18(15 g) 상에서의 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(40 mg, 40%)을 제공하였다.
Figure pct00382
실시예 34
Q-980의 합성
Figure pct00383
단계 1: 8-플루오로퀴놀린-6-카보니트릴의 합성
Figure pct00384
DMF(30 mL) 중 6-브로모-8-플루오로-퀴놀린(1.5 g, 6.63 mmol)의 용액에 Zn(CN)2(1.55 g, 13.26 mmol), 이어서 Pd(PPh3)4(383 mg, 0.331 mmol)를 첨가하고 혼합물을 5 분 동안 아르곤을 버블링함으로써 탈기시킨 다음에, 3 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고 포화 수성 NH4Cl로 희석하였다. 수성층을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하고 조합된 유기층을 염수로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(1.2 g, 100%)을 제공하였다. LCMS (ES+): m/z [M+H]+ 173.1; tR = 2.23 분.
단계 2: 8-플루오로퀴놀린-6-카복실산의 합성
Figure pct00385
12 N HCl(25.0 mL) 중 8-플루오로퀴놀린 6-카보니트릴(1.2 g, 6.93 mmol)의 용액을 2 시간 동안 90℃에서 가열하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고 휘발성 물질을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류액을 물로 희석하고, 0℃로 냉각시키고 pH를 포화 수성 탄산나트륨(NaHCO3)의 첨가에 의해 3으로 조정하였다. 수성층을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하고 조합된 유기층을 염수로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 고체로서 표제의 화합물(1.0 g, 75%)을 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 192.02; tR = 1.54 분.
단계 3: 8-플루오로-N-메톡시-N-메틸-퀴놀린-6-카복사미드의 합성
Figure pct00386
무수 디메틸포름아미드(25 mL) 중 8-플루오로퀴놀린-6-카복실산(700 mg, 3.66 mmol)의 용액에 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(428 mg, 4.39 mmol), 이어서 HATU(1.66 g, 4.39 mmol) 및 DIPEA(1 mL, 5.49 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 희석하고 수성층을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(750 mg, 87%)을 제공하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 235.1; tR = 2.31 분.
단계 4: 1-(8-플루오로-6-퀴놀릴)펜탄-1-온의 합성
Figure pct00387
0℃의 THF(20 mL) 중 8-플루오로-N-메톡시-N-메틸-퀴놀린-6-카복사미드(750 mg, 3.20 mmol)의 용액에 n-BuMgCl(THF 중 2 M, 2.4 mL, 4.80 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 rt로 승온시키고 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 희석하고 수성층을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(565 mg, 65%)을 제공하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 232.1, tR =2.83 분.
단계 5: 1-[8-(시클로펜톡시)-6-퀴놀릴]펜탄-1-온의 합성
Figure pct00388
무수 DMF(10 mL) 중 NaH(60% 오일 분산액, 151 mg, 4.5 mmol)의 현탁액에 0℃에서 DMF(2.0 mL) 중 시클로펜탄올(0.294 mL, 3.0 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 15 분 동안 rt에서 교반하였다. 그 다음에, (8-플루오로-6-퀴놀릴)펜탄-1-온(231 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 4 시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 희석하고 수성층을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(195 mg, 65%)을 제공하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 298.1; tR = 2.15 분.
단계 6: 1-[8-(시클로펜톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]펜탄-1-온의 합성
Figure pct00389
rt의 DCM(8 mL) 중 1-[8-(시클로펜톡시)-6-퀴놀릴]펜탄-1-온(149 mg, 0.5 mmol)의 용액에 Fe(ClO4)2(63 mg, 0.25 mmol), 이어서 한치(Hantzsch) 에스테르(253 mg, 1.0 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 24 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 증발시키고 물질을 DCM 중 0-15% MeOH의 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(35 mg, 24%)을 제공하였다.
Figure pct00390
실시예 35
Q-950의 합성
Figure pct00391
단계 1: tert-부틸 6-펜타노일-8-(4-피리딜)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00392
톨루엔(6 mL) 및 물(1 mL) 중 tert-부틸 8-브로모-6-펜타노일-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실레이트(200 mg, 0.506 mmol), 4-피리디닐보론산(74 mg, 0.606 mmol) 및 NaHCO3(85 mg, 1.01 mmol)의 용액을 아르곤을 버블링함으로써 10 분 동안 탈기시켰다. 그 다음에, Pd(dppf)Cl2(49 mg, 0.067 mmol)를 첨가하고, N2로 5 분 동안 탈기시키고 생성된 혼합물을 12 시간 동안 110℃에서 가열하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고 셀라이트 상에서 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하고 물질을 헥산 중 0-100% EOAc의 구배를 사용한 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(110 mg, 55%)을 제공하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 395.1 ; tR = 2.53 분.
단계 2: 1-[8-(4-피리딜)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]펜탄-1-온의 합성
Figure pct00393
DCM(0 mL) 중 tert-부틸 6-펜타노일-8-(4-피리딜)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실레이트(80 mg, 0.202 mmol)의 용액에 TFA(1.0 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 rt에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 증발시키고 잔류액을 물(2 mL) 및 포화 수성 NaHCO3(10 mL)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하고 조합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(38 mg, 63%)을 제공하였다.
Figure pct00394
실시예 36
B-006의 합성
Figure pct00395
단계 1: tert-부틸 8-이미다졸-1-일-6-펜타노일-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00396
톨루엔(5 mL) 중 tert-부틸 8-브로모-6-펜타노일-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실레이트(400 mg, 1.01 mmol), 이미다졸(109 mg, 1.60 mmol), Pd2dba3(122 mg, 0.134 mmol), BINAP(83 mg, 0.134 mmol), and 소듐 t-부톡시(193 mg, 2.01 mmol)의 혼합물을 질소로 10 분 동안 탈기시키고 생성된 혼합물을 12 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고 셀라이트 상에서 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하고 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(133 mg, 34%)을 제공하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 384. 2; tR = 2.48 분.
단계 2: 1-(8-이미다졸-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)펜탄-1-온의 합성
Figure pct00397
DCM(3 mL) 중 tert-부틸 8-이미다졸-1-일-6-펜타노일-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실레이트(40 mg, 0.104 mmol)의 용액에 TFA(1.0 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 rt에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 증발시키고 잔류액을 물(2.0 mL) 및 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 중에서 희석하였다. 수성층을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하고 조합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(11.5 mg, 40%)을 제공하였다.
Figure pct00398
실시예 37
Q-979의 합성
Figure pct00399
단계 1: tert-부틸 8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6-펜타노일-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00400
디옥산(5 mL) 중 tert-부틸 8-브로모-6-펜타노일-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실레이트(200 mg, 0.506 mmol), 2-피롤리돈(43 mg, 0. 506 mmol), N,N′-디메틸에틸렌디아민(8.9 mg, 0.101 mmol), K2CO3(139 mg, 1.01 mmol) 및 CuI(48 mg, 0.253 mmol)의 혼합물을 밤새 110℃에서 가열하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하고 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(81 mg, 40%)을 제공하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 401.2 ; tR = 2.44 분.
단계 2: 1-(6-펜타노일-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00401
DCM(3 mL) 중 tert-부틸 8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6-펜타노일-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실레이트(80 mg, 0.199 mmol)의 용액에 TFA(1.0 mL)를 첨가하고 2 시간 동안 rt에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 증발시키고 잔류액을 물(2 mL) 및 포화 수성 NaHCO3(10 mL)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하고 조합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(48 mg, 80%)을 제공하였다.
Figure pct00402
실시예 38
B-273의 합성
Figure pct00403
단계 1: 에틸 2,2-디메틸-1H-퀴놀린-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00404
무수 톨루엔(10 mL) 중 에틸 4-아미노벤조에이트(1.00 g, 6.05 mmol) 및 2-메틸부트-3-인-2-올(0.76 mL, 9.08 mmol)의 용액을 5 분 동안 아르곤을 버블링함으로써 살포하였다. CuCl2(81 mg, 0.605 mmol), 이어서 CuCl(60 mg, 0.605 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 48 시간 동안 110℃에서 교반하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고 EtOAc 및 염수로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(2 x 150 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배를 사용한 실리카(12 g) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(727 mg, 52%)을 제공하였다.
Figure pct00405
단계 2: 에틸 2,2-디메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00406
에탄올(10 mL) 중 에틸 2,2-디메틸-1H-퀴놀린-6-카복실레이트(727 mg, 3.14 mmol) 및 Pd/C(탄소 상의 10%, 335 mg, 3.14 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 수소 분위기 하에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, EtOH로 세정하고 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔(12 g) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(615 mg, 84%)을 제공하였다.
Figure pct00407
단계 3: 에틸 2,2-디메틸-8-니트로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00408
H2SO4(0.50 mL) 중 HNO3(0.0284 mL, 0.675 mmol)의 용액을 0℃에서 H2SO4(1.50 mL) 중 에틸 2,2-디메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-6-카복실레이트(150 mg, 0.643 mmol)의 용액에 적하하여 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 쇄빙에 천천히 첨가하고 형성된 생성 고체를 여과에 의해 수집하고 높은 진공 하에서 건조시켜, 고체로서 표제의 화합물(146 mg, 74%)을 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 279.2; tR = 2.69 분.
단계 4: 에틸 8-아미노-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-6-카복실레이트의 합성.
Figure pct00409
메탄올(5 mL) 중 미가공 에틸 2,2-디메틸-8-니트로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-6-카복실레이트(131 mg, 0.471 mmol)의 용액에 암모늄 포르메이트(297 mg, 4.71 mmol), 이어서 Pd/C(탄소 상의 10%, 50 mg, 0.471 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 메탄올로 세정하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 물질을 물(0.1% 포름산을 함유함) 중 10-100% MeCN 구배를 사용한 C18(5.5 g) 상에서의 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(20 mg, 18%)을 제공하였다.
Figure pct00410
단계 5: 에틸 8-시클로펜틸아미노-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00411
무수 DCM(0.5 mL) 중 에틸 8-아미노-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-6-카복실레이트(10 mg, 0.04 mmol) 및 시클로펜탄온(21 μL, 0.242 mmol)의 혼합물에 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드(51 mg, 0.242 mmol) 및 TFA(2.3 μL, 0.040 mmol)를 연속으로 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM(5 mL) 및 포화 수성 NaHCO3(10 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 물질을 물(0.1% 포름산을 함유함) 중 10-100% MeCN 구배를 사용한 C18(5.5 g) 상에서의 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(65 mg, 51%)을 제공하였다.
Figure pct00412
실시예 39
B-250의 합성
Figure pct00413
단계 1: 1-[1-벤질-8-(2-피리딜아미노)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-6-일]펜탄-1-온의 합성
Figure pct00414
무수 DMF(1.0 mL) 중 1-(1-벤질-8-브로모-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-6-일)펜탄-1-온(50 mg, 0.129 mmol)의 용액에 2-아미노피리딘(12.2 mg, 0.130 mmol) 및 Cs2CO3(84.3 mg, 0.259 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤을 버블링함으로써 5 분 동안 탈기시켰다. 크산트포스(9.0 mg, 0.0155 mmol) 및 Pd2dba3(14.9 mg, 0.0259 mmol)를 첨가하고 혼합물을 다른 5 분 동안 탈기시킨 다음에, 반응 혼합물을 12 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고 물(1 mL) 및 EtOAc(10 mL)로 희석하였다. 분리된 유기층을 염수로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 물질을 DCM 중 5% MeOH의 혼합물을 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(20 mg, 40%)을 제공하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 400.3, tR = 2.17 분.
단계 2: 1-[8-(2-피리딜아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]펜탄-1-온의 합성
Figure pct00415
EtOAc(5 mL) 중 1-[1-벤질-8-(2-피리딜아미노)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-6-일]펜탄-1-온(17 mg, 0.043 mmol) 및 Pd/C(탄소 상의 10%, 45 mg, 0.43 mmol)의 혼합물을 rt에서 6 시간 동안 수소 분위기 하에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, EtOAc로 세정하고 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-50% EtOAc를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(9 mg, 70%)을 제공하였다.
Figure pct00416
단계 3: 1-[8-(2-피리딜아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]펜탄-1-올의 합성
Figure pct00417
0℃의 MeOH(5 mL) 중 1-[8-(2-피리딜아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]펜탄-1-온(20 mg, 0.065 mmol)의 용액에 NaBH4(4.89 mg, 0.129 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음에, rt로 승온시키고 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 수성층을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(10 mL)로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 DCM 중 1-5% MeOH의 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(12 mg, 60%)을 제공하였다.
Figure pct00418
실시예 40
B-308의 합성
Figure pct00419
Figure pct00420
DCM(5 mL) 중 1-[8-(2-피리딜아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]펜탄-1-올(16 mg, 0.051 mmol)의 용액에 (Et)3SiH(0.017 mL, 0.103 mmol), 이어서 TFA(7.6 μL, 0.103 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 희석하고 수성층을 DCM(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(10 mL)로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 물질을 DCM 중 1-5% MeOH의 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(12 mg, 76%)을 제공하였다.
Figure pct00421
실시예 41
B-397의 합성
Figure pct00422
단계 1: 1-(1-벤질-8-브로모-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-6-일)펜탄-1-올의 합성
Figure pct00423
0℃의 메탄올(5 mL) 중 1-(1-벤질-8-브로모-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-6-일)펜탄-1-온(350 mg, 0.906 mmol)의 용액에 NaBH4(68.6 mg, 1.81 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 30 분, 그 다음에 rt에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 수성층을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(10 mL)로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 30% EtOAc의 혼합물을 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(300 mg, 86%)을 제공하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 388.1, tR: 3.01 분.
단계 2: 1-벤질-8-브로모-6-(1-메톡시펜틸)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린의 합성
Figure pct00424
0℃의 무수 THF(20 mL) 중 1-(1-벤질-8-브로모-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-6-일) 펜탄-1-올(500 mg, 1.29 mmol)의 용액에 NaH(60% 오일 분산액, 44 mg, 1.93 mmol)를 첨가하고 혼합물을 rt로 승온시키고 20 분 동안 교반하였다. 그 다음에, MeI(96 μL, 1.55 mmol)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 rt로 승온시키고 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(10.0 mL)로 희석하고 수성층을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(500 mg, 85%)을 제공하였다. LCMS (ES+): m/z [M+H]+ 402.1, tR = 2.46 분.
단계 3: 1-벤질-6-(1-메톡시펜틸)-N-(2-피리딜)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-8-아민의 합성
Figure pct00425
무수 DMF(3 mL) 중 1-벤질-8-브로모-6-(1-메톡시펜틸)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린(200 mg, 0.497 mmol)의 용액에 2-아미노피리딘(46.9 mg, 0.498 mmol), 이어서 Cs2CO3(324 mg, 0.994 mmol)를 첨가한 다음에, 혼합물을 아르곤을 버블링함으로써 5 분 동안 탈기시켰다. 크산트포스(35 mg, 0.06 mmol) 및 Pd2dba3(57 mg, 0.01 mmol)를 첨가하고 혼합물을 다른 5 분 동안 탈기시킨 다음에, 반응 혼합물을 12 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 rt로 냉각시킨 다음에, 물(10 mL) 및 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 분리된 유기층을 염수로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4) 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(90 mg, 44%)을 제공하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 416.3, tR = 2.25 분.
단계 4: 6-(1-메톡시펜틸)-N-(2-피리딜)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-아민의 합성
Figure pct00426
EtOAc(5 mL) 중 1-벤질-6-(1-메톡시펜틸)-N-(2-피리딜)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-8-아민(50.0 mg, 0.120 mmol) 및 Pd/C(탄소 상의 10%, 2.0 mg, 0.012 mmol)의 혼합물을 rt에서 6 시간 동안 수소 분위기 하에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 세척하고 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-50% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(25 mg, 64%)을 제공하였다.
Figure pct00427
실시예 42
B-148의 합성
Figure pct00428
단계 1: 8-니트로-2-옥소-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-6-카복실산의 합성
Figure pct00429
HNO3(3.80 g, 60.3 mmol) 및 농축 H2SO4(9 mL)의 혼합물을 0℃에서 H2SO4(3 mL) 중 3-메틸-4-(프로파노일아미노)벤조산(2.50 g, 12.1 mmol)의 용액에 적하하여 첨가하고 혼합물을 rt에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음-물에 붓고 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 물로 세척하였다. 물질을 MeOH로부터 재결정화하여, 고체로서 표제의 화합물(810 mg, 29%)을 제공하였다.
Figure pct00430
단계 2: 8-니트로-2-옥소-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-6-카복실산의 합성
Figure pct00431
DMF(15 mL) 중 8-니트로-2-옥소-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-6-카복실산(500 mg, 2.12 mmol)의 용액에 N,O-디메틸하이드록실아민,HCl(227 mg, 2.33 mmol), HATU(966 mg, 2.54 mmol) 및 DIPEA(410 mg, 3.18 mmol)를 연속으로 첨가하고 반응 혼합물을 8 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기층을 0.1 N 수성 HCl, 및 염수로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-40% EtOAc 구배를 사용한 칼럼 크로마토그래피 실리카 겔에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(810 mg, 99%)을 제공하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 280.1, LCMS; tR = 1.91 분.
단계 3: 메틸 8-니트로-2-옥소-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00432
황산(193 mg, 1.97 mmol)을 실온에서 무수 에탄올(15 mL) 중 N-메톡시-N-메틸-8-니트로-2-옥소-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-6-카복사미드(550 mg, 1.97 mmol)의 용액에 첨가하였다. 3 시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 진공내에서 농축하고 헥산 중 0-100% EtOAc 구배를 사용한 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(200 mg, 35%)을 제공하였다. LC-MS m/z: ES+ [M+H]+:265.1, LCMS; tR = 2.30 분.
단계 4: 에틸 8-아미노-2-옥소-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00433
rt의 아세톤(5 mL) 중 에틸 8-니트로-2-옥소-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-6-카복실레이트(400 mg, 1.51 mmol)의 용액에 포화 수성 NH4Cl(5.0 mL), 이어서 아연(297 mg, 4.54 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30 분 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(25 mL)로 희석한 다음에, 셀라이트 상에서 여과하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수(15 mL)로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 고체로서 표제의 화합물(250 mg, 64%)을 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 235.1, LCMS; tR = 1.94 분.
단계 5: 에틸 8-(시클로펜틸아미노)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00434
rt의 DCM(5 mL) 중 에틸 8-아미노-2-옥소-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-6-카복실레이트(50 mg, 0.213 mmol) 및 시클로펜탄온(18 mg, 0.213 mmol)의 혼합물에 NaBH(OAc)3(90 mg, 0.427 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(10 mL)로 희석하고 혼합물을 5 분 동안 약하게 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-60% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(15 mg, 22%)을 제공하였다.
Figure pct00435
실시예 43
B-099의 합성
Figure pct00436
단계 1: 1-[2-(트리플루오로메틸)-1,3-디아자트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-2,4(12),5,7-테트라엔-6-일]펜탄-1-온
Figure pct00437
rt의 DCM(5.0 mL) 중 1-(8-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)펜탄-1-온(25.0 mg, 0.108 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.2 mL, 0.143 mmol), 이어서 DMAP(2.00 mg, 0.0164 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물(24.9 mg, 0.118 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 4 시간 동안 rt에서 교반한 다음에 1 시간 동안 40℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고(2x), 조합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-50% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(20 mg, 60%)을 제공하였다.
Figure pct00438
실시예 44
B-248의 합성
Figure pct00439
단계 1: N-(1-벤질-6-펜타노일-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-8-일)-N-이소부틸설포닐-2-메틸-프로판-1-설폰아미드의 합성
Figure pct00440
0℃의 DCM(3 mL) 중 1-(8-아미노-1-벤질-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-6-일)펜탄-1-온(25 mg, 0.078 mmol)의 용액에 DMAP(2.0 mg, 0.016 mmol), 트리에틸아민(6.2 μL, 0.085 mmol), 그 다음에 DCM(0.5 mL) 중 이소부탄설포닐 클로라이드(24 mg, 0.16 mmol)의 용액을 연속으로 첨가하고 반응 혼합물을 12 시간 동안 rt에서 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 희석하고 수성층을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 5% EtOAc의 혼합물을 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오일로서 표제의 화합물(7 mg, 16%)을 제공하였다. LCMS m/z: ES+ [M+H]+ = 443.2, tR = 3.07 분.
단계 2: N-이소부틸설포닐-2-메틸-N-(6-펜타노일-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)프로판-1-설폰아미드의 합성
Figure pct00441
무수 MeOH(5 mL) 중 N-(1-벤질-6-펜타노일-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-8-일)-N-이소부틸설포닐-2-메틸-프로판-1-설폰아미드(17 mg, 0.030 mmol) 및 Pd/C(탄소 상의 10%, 32 mg, 0.302 mmol)의 혼합물을 rt에서 6 시간 동안 수소 분위기 하에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, MeOH로 세정하고 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-50% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(7 mg, 49%)을 제공하였다.
Figure pct00442
실시예 45
B-388의 합성
Figure pct00443
단계 1: 2-클로로-N-시클로펜틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00444
무수 에탄올(10 mL) 중 2-클로로-N-시클로펜틸-피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(20 mg, 0.080 mmol)의 용액에 PtO2(1.83 mg, 0.008 mmol), 이어서 TFA(0.6 μL, 0.008 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 6 시간 동안 수소 분위기 하에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 세척하고 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-50% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(8 mg, 39%)을 제공하였다.
Figure pct00445
단계 2: N-시클로펜틸-2-[(E)-펜트-1-에닐]-5,6,7,8-테트라하이드로피리도 [3,2-d]피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00446
톨루엔(1.5 mL), 에탄올(0.4 mL), 및 물(0.4 mL) 중 2-클로로-N-시클로펜틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(60 mg, 0.237 mmol), 1-펜테닐보론산(35 mg, 0.309 mmol), 및 K2CO3(98 mg, 0.71 mmol)로 구성된 혼합물을 아르곤을 버블링함으로써 10 분 동안 탈기시켰다. 그 다음에, Pd(dppf)2Cl2(35 mg, 0.048 mmol) 및 트리페닐포스핀(25 mg, 0.095 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고 포화 수성 NaHCO3 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-70% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔(4 g) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(35 mg, 52%)을 제공하였다.
Figure pct00447
실시예 46
Q-879의 합성
Figure pct00448
단계 1: 1-[8-(테트라하이드로푸란-3-일아미노)-6-퀴놀릴]펜탄-1-온의 합성
Figure pct00449
rt의 건식 DMSO(1 mL) 중 1-(8-플루오로-6-퀴놀릴)펜탄-1-온(92 mg, 399 μmol) 및 테트라하이드로푸란-3-아민(343 μL, 3.99 mmol)의 용액에 DIPEA(139 μL, 797 μmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 40 시간 동안 150℃에서 교반하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고 물(25 mL) 및 DCM(10 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(30 mL)로 세척한 다음에, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 0-30% EtOAc의 구배 및 헥산을 사용한 실리카 겔(12 g 카트리지) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 50-100% MeCN 및 물(0.1% 포름산을 함유함)을 사용한 C18(12g) 상에서의 역상 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 오일로서 표제의 화합물(65 mg, 55%)을 제공하였다.
Figure pct00450
단계 2: 1-[8-(테트라하이드로푸란-3-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]펜탄-1-온의 합성
Figure pct00451
CHCl3(2 mL) 중 1-[8-(시클로펜틸아미노)-6-퀴놀릴]펜탄-1-온(65 mg, 218 μmol) 및 한치 에스테르(276 mg, 1.09 mmol)의 용액에 rt에서 Fe(ClO4)2(11.1 mg, 44 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60 시간 동안 rt에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 물질을 헥산 중 0-60%의 EtOAc 구배를 사용한 실리카 겔(12 g) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 분취 HPLC(BEH 5 μm C18 30x100 mm; 42-62% MeCN 및 10 mM 암모늄 포르메이트 pH 3.8을 사용함)에 의해 추가로 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(12.0 mg, 18%)을 제공하였다.
Figure pct00452
실시예 47
Q-912의 합성
Figure pct00453
단계 1: 2,2,3-트리메틸-1H-퀴녹살린-6-카보니트릴의 합성
Figure pct00454
DMF(60 mL) 중 4-플루오로-3-니트로-벤조니트릴(10.0 g, 60.2 mmol) 및 2-메틸부트-3-인-2-아민(6.3 mL, 60.2 mmol)의 용액에 Et3N(9.2 mL, 66.2 mmol)을 첨가하고 반응액을 2 시간 동안 rt에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 증발시키고 잔류액을 DCM으로 희석하였다. 물을 첨가하고(20 mL) 수성층을 DCM(3 x 60 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 생성된 고체를 Et2O로 저작하고 여과하여, 고체로서 표제의 화합물(12.5 g, 91%)을 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00455
단계 2: 2,2,3-트리메틸-1H-퀴녹살린-6-카보니트릴의 합성
Figure pct00456
EtOH(220.0 mL) 중 4-(1,1-디메틸프로프-2-이닐아미노)-3-니트로-벤조니트릴(5.00 g, 21.8 mmol)의 현탁액에 AcOH(6.2 mL, 0.109 mmol) 및 Zn(7.13 g, 0.109 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 4 시간 동안 rt에서 교반하였다. 그 다음에, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 세척하고 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류액을 물(60 mL)로 희석하고 수성층을 DCM(4 x 100 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-50% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(1.70 g, 39%)을 제공하였다.
Figure pct00457
단계 3: 2,2,3-트리메틸-1H-퀴녹살린-6-카보니트릴의 합성
Figure pct00458
톨루엔(3.5 mL) 중 3-아미노-4-(1,1-디메틸프로프-2-이닐아미노)벤조니트릴(345 mg, 1.73 mmol)의 용액에 CuCl(86 mg, 0.87 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 5 분 동안 질소로 탈기시킨 다음에, 6 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 rt로 냉각시키고 물(3.5 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 물질을 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배를 사용한 실리카 겔(24 g) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(135 mg, 39%)을 제공하였다.
Figure pct00459
실시예 48
S-101의 합성
Figure pct00460
단계 1: N-tert-부틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-(트리플루오로메틸)-1,7-나프티리딘-8-아민의 합성
N,N-디메틸포름아미드(1.27 mL) 중 N-tert-부틸-6-클로로-3-(트리플루오로메틸)-1,7-나프티리딘-8-아민(100 mg, 0.296 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(290 mg, 0.889 mmol) 및 브렛포스(32 mg, 0.059 mmol)를 연속으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반 하에서 5 분 동안 아르곤으로 버블링함으로써 탈기시킨 다음에, 2,2,2-트리플루오로에탄올(0.043 mL, 0.59 mmol) 및 Pd2(dba)3(14 mg, 0.015 mmol)를 첨가하였다. 그 다음에, 바이알을 실링하고 마이크로파 오븐에서 160℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 희석하고 EtOAc(3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음에, 농축하였다. 얻어진 잔류액을 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 0-100% DCM)에 의해 정제하여, 오일로서 표제의 화합물(35 mg, 33 %)을 제공하였다.
Figure pct00461
단계 2: N-tert-부틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-8-아민의 합성
Figure pct00462
rt에서 아르곤 하의 EtOH(1.65 mL) 중 N-tert-부틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-(트리플루오로메틸)-1,7-나프티리딘-8-아민(33 mg, 0.09 mmol)의 용액에 TFA(6 μL, 0.09 mmol), 이어서 PtO2(13 mg, 0.108 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10 시간 동안 수소 분위기 하에서 수소화시켰다. 혼합물을 질소로 탈기시킨 다음에, 셀라이트 상에서 여과하고, EtOH로 세정하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류액을 물(0.1% 포름산을 함유함) 중 10-100% 아세토니트릴의 구배를 사용한 역상 겔 칼럼 크로마토그래피 C18(5.5 g)에 의해 정제하여, 고체로서 표제의 화합물(22 mg, 66%)을 제공하였다.
Figure pct00463
실시예 49
추가 합성
다음 합성된 화합물의 구조를 상기 표 1에 나타내었다.
N 2 -(3- 메틸테트라하이드로푸란-3-일)-6-(3-피리딜)-N 3 -테트라하이드로푸란-3-일-피리딘-2,3-디아민(L-42)의 합성
메탄올(3 mL) 중 N2-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-6-(3-피리딜)피리딘-2,3-디아민(0.220 g, 0.81 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란-3-온(0.14 g, 1.6 mmol, 2 당량) 및 그 다음에 빙초산(93 uL, 1.6 mmol, 2 당량)으로 연속으로 처치하였다. 20 분 후, 반응 혼합물을 소듐 시아노보로하이드라이드(77 mg, 1.2 mmol, 1.5 당량)로 처치하였다. 밤새 교반한 후에, LC/MS 분석은 소망하는 생성물로의 깨끗한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 건조시키고 플래시 크로마토그래피(4g 실리카, 0-10% 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여, 갈색 점성 오일로서 N2-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-6-(3-피리딜)-N3-테트라하이드로푸란-3-일-피리딘-2,3-디아민(0.26 g, 0.277 g theor, 93%)을 제공하였다.
N 2 -(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-6-(4-피리딜)-N 3 -테트라하이드로푸란-3-일-피리딘-2,3-디아민(L-45)의 합성
메탄올(3 mL) 중 N2-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-6-(4-피리딜)피리딘-2,3-디아민(0.155 g, 0.57 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란-3-온(0.10 g, 1.15 mmol, 2 당량) 및 그 다음에 아세트산(66 uL, 1.15 mmol, 2 당량)으로 연속으로 처치하였다. 10 분 후, 반응 혼합물을 그 다음에 소듐 시아노보로하이드라이드(55 mg, 0.86 mmol, 1.5 당량)러 처치하였다. 밤새 교반한 후에, LC/MS 분석은 소망하는 생성물로의 깨끗한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 실리카(4g) 상에 흡착시킨 다음에, 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 0-10% 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여, 적갈색 고체로서 N2-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-6-(4-피리딜)-N3-테트라하이드로푸란-3-일- 피리딘-2,3-디아민(0.115 g, 0.195 g theor, 58%)을 제공하였다.
N-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-2-(2-피리딜)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(L-46)의 합성
에탄올(2 mL) 중 N-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-2-(2-피리딜)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(0.15 g, 0.49 mmol)의 용액을 TFA(36 uL, 0.49 mmol, 1 당량)로 처치한 다음에, 용액을 통해 버블링함으로써 질소로 탈기시켰다. 그 다음에, 반응 혼합물을 Pt (IV) 옥사이드(23 mg, 98 umol, 0.2 당량)로 처치하고 용액을 10 분 동안 풍선을 통해 수소 가스로 버블링하였다. 니들을 용액으로부터 제거하고 반응 혼합물을 수소 가스의 풍선 압력 하에서 밤새 교반하였다. LC/MS 분석은 출발 물질의 부분적 완전 소비를 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 진공내에서 제거하였다. 잔류액을 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 0-10% 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여, 적갈색 고체로서 N-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-2-(2-피리딜)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(0.15 g, 0.152 g theor, 99%)을 제공하였다.
2-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(M-14)의 합성
40-mL 바이알에서, 2-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(M-13, 0.245 g 소망하는 물질을 함유하는 것으로 가정함)을 에탄올(5 mL) 중에서 교반하였다. 여기에 0.056 mL TFA를 첨가하였다. 용액을 교반하고 혼합물을 통해 N2 가스를 버블링함으로써 탈기시켰다. 10 분 후, PtO2(0.0343 g, 0.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 질소로 퍼지시켰다. 그 다음에, 수소 풍선을 첨가하고, 반응액을 실온에서 교반하였고 LCMS에 의해 1 시간 후에 아무 반응도 나타나지 않았다. 4.5 시간 후의 최소 반응. LCMS는 주말 후에 완전 반응을 나타낸다. 반응 혼합물을 여과하고 정제를 위해 실리카 상에 로딩하였다. 헥산/EtOAc 중 초기 정제는 칼럼에 갇힌 대부분의 소망하는 생성물을 남겼다. DCM/메탄올에서 정제를 재-진행시켜, 소망하는 생성물을 용출시켰다. 분획 12-14를 분획 15-17과 별도로 건조시켰다. 분획 12-14: 오렌지색 고체 0.0979 g; 분획 15-17: 황색 유리질 고체 0.1568 g.
Figure pct00464
6-(4-플루오로페닐)-N 2 -(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-N 3 -테트라하이드로푸란-3-일-피리딘-2,3-디아민(M-23)의 합성
바이알을 6-(4-플루오로페닐)-N2-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2,3-디아민(N-01, 0.06 g, 0.209 mmol) 및 메탄올(2 mL)로 충전하였다. 교반 막대, 테트라하이드로푸란-3-온(2 당량, 0.036 g, 0.418 mmol) 및 아세트산(2 당량, 0.024 mL, 0.418 mmol)을 첨가하였다. 20 분 후, 소듐 시아노보로하이드라이드(1.5 당량, 0.0197 g, 0.313 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 밤새 실온에서 교반하였다. 이 시간에 LCMS는 우세한 피크가 소망하는 생성물이고, 작은 불순물 피크가 존재한다는 것을 제시한다. 반응 혼합물을 실리카의 플러그 상에 직접 로딩하고, 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피(0-100% Hex/EtOAc)에 의해 정제하였다. 2 개의 우세한 피크는 각각 극미량의 불순물을 갖는 소망하는 생성물을 함유한다. 총 74 mg에 대한 건조된 분획 22-25(42 mg) 및 26-28(32 mg).
Figure pct00465
6-(4-플루오로페닐)-N 2 -(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-N 3 -테트라하이드로피란-4-일-피리딘-2,3-디아민(N-53)의 합성
40 mL 바이알을 6-(4-플루오로페닐)-N2-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2,3-디아민(300 mg, 1.04 mmol)으로 충전하고 교반 막대, 테트라하이드로피란-4-온(1.25 당량, 131 mg, 1.60 mmol), TFA(2.5 당량, 0.194 mL, 2.61 mmol), 및 이소프로필 아세테이트(3 mL, 0.3 M)를 첨가하였다. 여기에 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드(2.5 당량, 553 mg, 2.61 mmol)를 첨가하였다. 그 다음에, 반응액을 실온에서 교반되게 하였다. 20 분 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3의 신중한 첨가로 염기성으로 만든 다음에, 25 mL의 물과 25 mL의 EtOAc 사이로 분할하였다. 수층을 15 mL EtOAc로 2 회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 유기층을 농축하여, 회색 고체를 제공하였으며, 이를 MeOH로부터 재결정화하여, 60 mg의 백색 고체를 제공하였다. 나머지 MeOH를 농축하였다. 잔류액을 실리카 겔(24 g, 0-100% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여, 백색 고체로서 총 220 mg의 6-(4-플루오로페닐)-N2-(3-메틸-테트라하이드로푸란-3-일)-N3-테트라하이드로피란-4-일-피리딘-2,3-디아민(388 mg theo., 58%)을 제공하였다.
Figure pct00466
N 2 -(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)-6-(4-플루오로페닐)-N 3 -sec-부틸-피리딘-2,3-디아민(P-52)의 합성
N2-(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)-6-(4-플루오로페닐)피리딘-2,3-디아민(163 mg) 을 10 mL의 이소프로필 아세테이트 중에 용해시켰다. 48 mg 부탄-2-온, 이어서 82 uL의 TFA를 첨가하였다. 혼합물을 10-15 분 동안 RT에서 교반한 다음에, 2 부분의 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드(147 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 RT에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료임을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. EtOAc를 증발시키고 잔류액을 헥산 중 DCM의 구배로 24 g 실리카 칼럼을 통해 진행시켰다. LC-MS는 깨끗한 생성물을 나타내었지만, 물질은 암청색 타르이다. 물질을 소량의 디옥산 중에 용해시키고 0.5 mL의 디옥산 중 4 N HCl을 첨가하였으며 침전이 감지되지 않았다. 혼합물을 증발시켜, 회색 고체를 제공하였다. NMR 및 LC-MS는 양호한 순도의 소망하는 생성물을 나타낸다.
4-[5-(시클로부틸아미노)-6-[(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노]-2-피리딜]-N,N-디메틸-벤즈아미드(P-53)의 합성
100 mg N-03을 10 mL의 이소프로필아세테이트 중에 용해시켰다. 25 mg의 시클로부탄온을 첨가하고 혼합물을 10 내지 15 분 동안 RT에서 교반하였다. 44 uL의 TFA를 첨가하고 교반을 추가 10 내지 15 분 동안 계속하였다. 81 mg의 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드를 2 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 RT에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내었다. 반응액을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. EtOAc 층을 증발시키고 12 g 실리카 칼럼을 통해 진행시켰다. 생성물을 헥산 중 EtOAc의 구배로 용출시켜, 69 mg(60%) 담황색 고체를 제공하였다.
N 3 -시클로부틸-6-(4-플루오로페닐)-N 2 -(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2,3-디아민(P-54)의 합성
100 mg의 N-01을 10 mL의 이소프로필아세테이트 중에 용해시켰다. 31 uL의 시클로부탄온을 첨가하고 혼합물을 10 내지 15 분 동안 RT에서 교반하였다. 52 uL의 TFA를 첨가하고 교반을 추가 10 내지 15 분 동안 계속하였다. 96 mg의 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드를 2 부분으로 첨가하고 혼합물을 1.5 시간 동안 RT에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. EtOAc를 증발시키고 잔류액을 24 g 실리카 칼럼을 통해 진행시켰다. 생성물을 헥산 중 EtOAc의 구배로 용출시켜, 70 mg(59%) 백색 고체를 제공하였다.
N-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-2-(4-피리딜)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(P-71)의 합성
2-클로로-N-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(120 mg) 및 4-피리딜보론산(82 mg)을 10 mL의 디옥산 및 2 mL의 물의 혼합물 중에 용해시켰다. 혼합물을 15 분 동안 용액을 통해 질소를 버블링함으로써 탈기시켰다. 142 mg 탄산나트륨, 이어서 33 mg의 Pd(dppf)Cl2 - DCM을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. LC-MS는 반응이 약 50% 완료되었다는 것을 나타내었다. 반응액을 용매를 증발시킴으로써 후처리하였다. 잔류액을 24 g 실리카 칼럼을 통해 진행시키고 생성물을 DCM 중 MeOH 구배로 용출시켜, 32 mg 최종 생성물을 제공하였다.
N-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-2-(3-피리딜)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(P-72)의 합성
2-클로로-N-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(120 mg) 및 3-피리딜보론산(89 mg)을 10 mL의 디옥산 및 2 mL의 물의 혼합물 중에 용해시켰다. 혼합물을 15 분 동안 용액을 통해 질소를 버블링함으로써 탈기시켰다. 154 mg 탄산나트륨, 이어서 40 mg의 Pd(dppf)Cl2-DCM을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. LC-MS는 반응이 약 50% 완료되었다는 것을 나타내었다. 추가 30 분 동안 가열한 후에, LC-MS는 반응이 약 60% 완료되었다는 것을 나타내었다. 반응 혼합물을 용매를 증발시킴으로써 후처리하고 잔류액을 24 g 실리카 칼럼을 통해 진행시켰다. 생성물을 MeOH/DCM 구배로 용출시켜, 37 mg 최종 생성물을 제공하였다.
실시예 50
N27 래트 도파민작용성 신경 세포에서의 MTT 분석
N27 래트 도파민작용성 신경 세포(Millipore, SCC048)를 1X GlutaMAX(Gibco, 35050-061), 10% FBS(적격 배아 줄기 세포; Wisent, 920-040), 및 1X 페니실린-스트렙토마이신(Wisent, 450-201)이 보충된 RPMI-1640 배지(Wisent, 350-000)에서 배양하였다. 세포를 최대 10 계대 동안 5% CO2를 갖는 37℃의 가습된 조직 배양 항온처리기에서 성장시켰다. RSL3-유도된 세포 사멸을 억제하는 시험 화합물의 능력을 평가하기 위해, N27 세포를 깨끗한 96-웰 조직 배양 플레이트(Sarstedt, 83.3924)에 15,000 세포/웰의 밀도로 시딩하였다. 다음날에, 배지를 신선한 완전 RPMI-1640으로 변경하였다. 시험 화합물의 8-점 희석 시리즈를 세포에 첨가하였다. 그 다음에, 페롭토시스를 0.5 μM RSL3(대조군으로서 제공된 비히클-처치된 세포)의 첨가에 의해 유도하였다. 페로스타틴-1(Fer-1)을 페롭토시스의 대조군 억제제로서 각각의 분석에 포함시켰다. 플레이트를 조직 배양 항온처리기에서 37℃에서 24 시간 동안 항온처리한 다음에, 세포 생존력을 MTT 분석에 의해 결정하였다. 간단하게는, 티아졸릴 블루 테트라졸륨 브로마이드[3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드 또는 "MTT"](Sigma) 저장액(PBS 중 5 mg/mL, 여과에 의해 살균됨)을 완전 성장 배지로 1:1로 희석하고, 0.5 mg/mL의 최종 농도로 세포 상에 첨가하였다. 세포를 37℃에서 4 시간 동안 MTT로 항온처리하고, 가습된, 5% CO2 분위기 하에서 빛으로부터 보호하였다. 그 다음에, 배지를 약한 흡인에 의해 웰로부터 완전히 제거하고 전환된 MTT 포마잔 결정을 150 μL의 DMSO 중에 용해시켰다. 전환된 염료의 흡수를 BioTek Cytation5 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 690 nm에서의 배경 제거로 595 nm에서 측정하였다. 블랭크 판독(배지 및 비히클만을 함유하고, 세포가 없는 웰로부터의 흡수)을 모든 샘플 웰로부터 제거하였다. 생존력을 대조군 세포의 비율로서 계산하였다(비히클-처치된 세포를 100% 생존력으로서 설정하였음). 용량-반응 곡선을 도시하고 IC50 값을 GraphPad Prism 소프트웨어, 버전 7을 사용하여 계산하였다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    [화학식 (I)]
    Figure pct00467

    상기 식에서,
    R1은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노 및 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1은 R1이 부착된 N과 함께 치환된 또는 비치환된 C3-C6 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고(N에 부착된 H를 치환함);
    R2 및 R3은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노 및 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R2 및 R3은 이의 상호-부착된 N과 함께 치환된 또는 비치환된 C4-C6 헤테로시클로알킬기를 형성하고;
    A는 결합, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 아릴 또는 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, C=O, C=S, -CH2-, -CH(OH)-, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S- 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, -CN 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X 및 Y는 독립적으로 -CH- 및 -N-으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    Y는 -N-인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    X는 -N-인 화합물.
  4. 하기 화학식 II의 화합물:
    [화학식 (II)]
    Figure pct00468

    상기 식에서,
    R1은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노 및 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1은 R1이 부착된 N과 함께 치환된 또는 비치환된 C3-C6 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고(N에 부착된 H를 치환함);
    A는 결합, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, C=O, C=S, -CH2-, -CH(OH)-, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S- 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, -CN 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노 및 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R5 및 R6은 함께 =O이거나, R7 및 R8은 함께 =O이거나, R9 및 R10은 함께 =O이고;
    X 및 Y는 독립적으로 -CH- 및 -N-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는 C=O, -CR9R10-, -NR9-, -O-, -S-, -S(O)- 및 -SO2-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  5. 제4항에 있어서,
    X 및 Y는 -CH-이고, Z는 -CH2-인 화합물.
  6. 제4항에 있어서,
    X 및 Y는 -CH-이고, Z는 O인 화합물.
  7. 표 1에 열거된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제1항의 화합물의 치료적 유효량 및 약학적 허용 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  9. 제2항의 화합물의 치료적 유효량 및 약학적 허용 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  10. 하기 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 페롭토시스-관련 질환 치료를 필요로 하는 환자에서 페롭토시스-관련 질환을 치료하는 방법:
    [화학식 (I)]
    Figure pct00469

    상기 식에서,
    R1은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노 및 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1은 R1이 부착된 N과 함께 치환된 또는 비치환된 C3-C6 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고(N에 부착된 H를 치환함);
    R2 및 R3은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노 및 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R2 및 R3은 이의 상호-부착된 N과 함께 치환된 또는 비치환된 C4-C6 헤테로시클로알킬기를 형성하고;
    A는 결합, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 아릴 또는 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, C=O, C=S, -CH2-, -CH(OH)-, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S- 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, -CN 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X 및 Y는 독립적으로 -CH- 및 -N-으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  11. 하기 화학식 II의 화합물의 치료적 유효량을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 페롭토시스-관련 질환 치료를 필요로 하는 환자에서 페롭토시스-관련 질환을 치료하는 방법:
    [화학식 (II)]
    Figure pct00470

    상기 식에서,
    R1은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노 및 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1은 R1이 부착된 N과 함께 치환된 또는 비치환된 C3-C6 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고(N에 부착된 H를 치환함);
    A는 결합, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, C=O, C=S, -CH2-, -CH(OH)-, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S- 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, -CN 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 선형 또는 분지형 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C10 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬아미노 및 치환된 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R5 및 R6은 함께 =O이거나, R7 및 R8은 함께 =O이거나, R9 및 R10은 함께 =O이고;
    X 및 Y는 독립적으로 -CH- 및 -N-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는 C=O, -CR9R10-, -NR9-, -O-, -S-, -S(O)- 및 -SO2-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  12. 제10항에 있어서,
    페롭토시스-관련 질환은 지질 과산화-관련 퇴행성 질환, 흥분독 질환, 신경퇴행성 질환, 비-아폽토시스 조절된 세포-사멸 질환, 소모- 또는 괴사-관련 질환, 중독-관련 질환 및 감염성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  13. 제11항에 있어서,
    페롭토시스-관련 질환은 지질 과산화-관련 퇴행성 질환, 흥분독 질환, 신경퇴행성 질환, 비-아폽토시스 조절된 세포-사멸 질환, 소모- 또는 괴사-관련 질환, 중독-관련 질환 및 감염성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
KR1020217032192A 2019-03-11 2020-03-10 페롭토시스-관련 장애의 치료를 위한 헤테로방향족 및 헤테로바이시클릭 방향족 유도체 KR20210137134A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962816373P 2019-03-11 2019-03-11
US62/816,373 2019-03-11
PCT/US2020/021820 WO2020185738A1 (en) 2019-03-11 2020-03-10 Heteroaromatic and heterobicyclic aromatic derivatives for the treatment of ferroptosis-related disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210137134A true KR20210137134A (ko) 2021-11-17

Family

ID=72426019

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217032192A KR20210137134A (ko) 2019-03-11 2020-03-10 페롭토시스-관련 장애의 치료를 위한 헤테로방향족 및 헤테로바이시클릭 방향족 유도체

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20220144826A1 (ko)
EP (1) EP3938340A4 (ko)
JP (2) JP2022523860A (ko)
KR (1) KR20210137134A (ko)
CN (1) CN113631535B (ko)
AU (1) AU2020234788A1 (ko)
BR (1) BR112021017831A2 (ko)
CA (1) CA3133070A1 (ko)
IL (1) IL286180A (ko)
MX (1) MX2021010888A (ko)
WO (1) WO2020185738A1 (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022020150A1 (en) * 2020-07-21 2022-01-27 Collaborative Medicinal Development, Llc Methods of extending lifespan by administering ferroptosis inhibitors
TW202241852A (zh) * 2020-12-25 2022-11-01 日商東麗股份有限公司 四氫喹啉衍生物及其醫藥用途
WO2022157392A1 (en) * 2021-01-25 2022-07-28 Seabelife Use of indole, 6- and 7-azaindole derivatives as inhibitors of ferroptosis regulated cell death
WO2023280296A1 (en) * 2021-07-09 2023-01-12 Sironax Ltd. Ferroptosis modulators, preparations, and uses thereof
CN118076581A (zh) * 2021-08-09 2024-05-24 维泰瑞隆有限公司 铁死亡调节剂、其制备和用途
US11541116B1 (en) 2022-01-07 2023-01-03 Kojin Therapeutics, Inc. Methods and compositions for inducing ferroptosis in vivo
WO2023249106A1 (ja) * 2022-06-24 2023-12-28 東レ株式会社 筋萎縮性側索硬化症の治療剤又は予防剤
WO2023249105A1 (ja) * 2022-06-24 2023-12-28 東レ株式会社 薬剤性心筋障害の治療剤又は予防剤
WO2023249107A1 (ja) * 2022-06-24 2023-12-28 東レ株式会社 末梢神経障害の治療剤又は予防剤

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2616020A1 (en) * 2005-08-05 2007-02-15 Astrazeneca Ab Tricyclic benzimidazoles and their use as metabotropic glutamate receptor modulators
WO2012075381A1 (en) * 2010-12-03 2012-06-07 Epizyme, Inc. Substituted purine and 7 - deazapurine compounds as modulators of epigenetic enzymes
WO2013152039A1 (en) * 2012-04-02 2013-10-10 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compounds, compositions, and methods for modulating ferroptosis and treating excitotoxic disorders
JP2018527340A (ja) * 2015-08-11 2018-09-20 ネオメド インスティテュートＮｅｏｍｅｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ アリール置換ジヒドロキノリノン、その調製及び医薬品としてのその使用
CN111108105B (zh) * 2017-09-22 2023-03-31 朱比兰特埃皮帕德有限公司 作为pad抑制剂的杂环化合物
WO2019106434A1 (en) * 2017-12-01 2019-06-06 Collaborative Medicinal Development Pty. Ltd. Heterobicyclic aromatic derivatives for the treatment of ferroptosis-related disorders
GB201801943D0 (en) * 2018-02-07 2018-03-21 Vib Vzw Compounds for inhibiting cell death
MA52897A (fr) * 2018-06-15 2021-04-21 Flagship Pioneering Innovations V Inc Diminution de l'activité immunitaire par modulation de facteurs de signalisation post-cellulaire
AU2019390478A1 (en) * 2018-11-27 2021-07-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compounds, compositions, and methods for modulating ferroptosis and treating excitotoxic disorders
WO2022020150A1 (en) * 2020-07-21 2022-01-27 Collaborative Medicinal Development, Llc Methods of extending lifespan by administering ferroptosis inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA3133070A1 (en) 2020-09-17
WO2020185738A1 (en) 2020-09-17
BR112021017831A2 (pt) 2021-11-30
CN113631535A (zh) 2021-11-09
IL286180A (en) 2021-10-31
CN113631535B (zh) 2024-04-12
JP2022523860A (ja) 2022-04-26
EP3938340A1 (en) 2022-01-19
US20220144826A1 (en) 2022-05-12
EP3938340A4 (en) 2023-03-08
MX2021010888A (es) 2021-12-10
JP2023054365A (ja) 2023-04-13
AU2020234788A1 (en) 2021-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20210137134A (ko) 페롭토시스-관련 장애의 치료를 위한 헤테로방향족 및 헤테로바이시클릭 방향족 유도체
EP3179991B1 (en) Therapeutic combinations of a btk inhibitor and a bcl-2 inhibitor
EP2820008B1 (en) Amido spirocyclic amide and sulfonamide derivatives
EP3978490A1 (en) Nitrogen-containing heterocyclic derivative regulator, preparation method therefor and application thereof
JP5109109B2 (ja) サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としての新規イミダゾピラジン
JP6133291B2 (ja) ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン化合物と使用方法
AU2005278292B2 (en) Novel substituted imidazole derivatives
AU2014240388B2 (en) Substituted 7-azabicycles and their use as orexin receptor modulators
JP2021506858A (ja) ４−アザインドール化合物
CA2979302A1 (en) Substituted quinoxaline derivatives
KR20190018645A (ko) 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m4의 양성 알로스테릭 조절제
KR20090091350A (ko) 단백질 키나제 억제제로 유용한 ５-시아노-４-피롤로[２,３ｂ]피리딘-３-일)-피리디민 유도체
TW202023559A (zh) 吡化合物及其用途
KR20150065191A (ko) 헤테로방향족 화합물 및 도파민 d1 리간드로서 이의 용도
JP2009507843A (ja) アザ縮合サイクリン依存性キナーゼ阻害剤
AU2017208555A1 (en) New 6-membered heteroaromatic substituted cyanoindoline derivatives as NIK inhibitors
EP2528917B1 (en) Pyrazolopyridines useful for the treatment of autoimmune, inflammatory or (hyper)proliferative diseases
KR20200115623A (ko) 4-하이드록시 피페리딘 유도체 및 유비퀴틴 특이 프로테아제 19 (ubiquitin specific protease 19) (usp1) 억제제로서의 이들의 용도
CA3162047A1 (en) Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 (enpp1) modulators and uses thereof
BR112021009309A2 (pt) compostos heteroaromáticos adicionais com atividade contra rsv
RU2809631C2 (ru) Пиразиновые соединения и их применения
WO2024104968A1 (en) Pyrazolopyrrolopyridazines and their uses as pdgfr inhibitors
WO2023247596A1 (en) Pyrazolothiazole carboxamides and their uses as pdgfr inhibitors
AU2022317287A1 (en) Pyrazolopyrimidines and their uses as pdgfr inhibitors