JP2017524702A - ＣＤＫ阻害剤としての２−アミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン誘導体及びその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＣＤＫの小分子阻害剤としての化合物及びその使用を提供し、当該化合物は、先勝性疾患及び細胞増殖性疾患を治療するために用いることができる。本発明の新規化合物は、サイクリン依存性キナーゼ４（ＣＤＫ４）又はサイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ６）の強力な阻害剤である。

Description

関連出願の相互参照

この出願は、それぞれ全体が参照により、すべての目的のために本明細書に具体的かつ完全に説明されたかのように、本明細書に援用される、中華人民共和国国家知識財産局に２０１４年７月２６日に出願した中国特許出願第２０１４１０３６１６３４．Ｘ号及び中華人民共和国国家知識財産局に２０１５年２月１２日に出願した中国特許出願第２０１５１００７６０３０．５号についての優先権を主張する。

発明の分野

本発明は、ＣＤＫの小分子阻害剤としての新規化合物及びその医薬組成物に、また、過度増殖性疾患の治療における当該化合物及び医薬組成物の使用にも関する。

発明の背景

近年、癌は、心血管疾患を超えて、世界第１位の死の病となり、抗悪性腫瘍の研究は、重要な学術上及び実用上の意味を有する。研究により、ほとんどすべての腫瘍は、細胞周期制御機構障害により引き起こされる制御されない細胞増殖、阻害された分化及びアポトーシス異常に関係することが見いだされている。

哺乳類の細胞周期の開始、進行及び完結は、細胞増殖に重要な種々のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）複合体によって制御されている。これら複合体は、少なくとも、触媒サブユニット（ＣＤＫ自体）及び調節サブユニット（サイクリン）を含む。細胞周期の制御に重要な複合体の幾つかは、サイクリンＡ（ＣＤＫ１−ＣＤＣ２及びＣＤＫ２としても知られている）、サイクリンＢ１〜Ｂ３（ＣＤＫ１）及びサイクリンＤ１〜Ｄ３（ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６）、サイクリンＥ（ＣＤＫ２）を含む。これら複合体の各々は、細胞周期の特定のフェーズに関与している。ＣＤＫの活性は、一時的な他のタンパク質との会合により、及びその細胞内局在の変化により、翻訳後に調節される。腫瘍の発達は、ＣＤＫ及びそのレギュレータの遺伝子変異及び調節解除と密接に関係しており、ＣＤＫの阻害が有用な抗癌治療法であり得ることを示唆している。

ＣＤＫ及びその関連するタンパク質は、増殖する細胞における細胞周期を調製し、駆動する際に、幾つかの生化学経路において重要な役割を果たしている。一般的に、ＣＤＫ又は特定のＣＤＫを対象とする治療法を用いることは、癌等の増殖性障害の治療のためであり得る。ＣＤＫ阻害剤は、また他の状態、例えばとりわけ、ウイルス感染症、自己免疫疾患及び神経変性疾患を治療するために用いることができるものと思われる。ＣＤＫを標的とする治療法は、また、現存の治療剤との併用療法に用いたとき先に記載した疾患の治療に臨床上の利益を提供し得るものである。ＣＤＫを標的とする抗癌治療法は、ＤＮＡと直接相互作用することなく、それゆえ二次的な腫瘍の進行のリスクを低下させるので、多くの現行の抗腫瘍剤に対して潜在的に利点を有する。

当該分野において多数のＣＤＫ化合物が開示されているが、ＣＤＫにより媒介される病的反応の数に鑑みると、ＣＤＫ、特にＣＤＫ４／６により媒介される種々の状態の治療に使用できる薬についての継続する要求が残っている。

プロテインキナーゼに関連する疾患を治療するために使用される多数の新しい治療及び薬、並びに癌、自己免疫疾患及び感染症の１つ以上を治療し、予防し、又は改善するために使用される化合物に対する要求が残っている。本明細書に提供される化合物は、ＣＤＫのようなプロテインキナーゼの活性を制御し、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６又はＣＤＫ９の活性を制御又は阻害し、特に、ＣＤＫ４又はＣＤＫ６の活性を制御又は阻害する際に使用することができ、優れた臨床上の可能性を有する。本明細書に提供される化合物は、現存の類似の化合物よりも優れた、インビボでの薬力学、薬物動態学及び／又は毒性学上の特性を有する。

１つの側面において、本明細書には、式（Ｉ）を有する化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供される。

式中、Ｌは、結合、−（Ｃ（Ｒ^３ｂ）_２）_ｎ−、−Ｎ（Ｒ^１）−（Ｃ（Ｒ^３ｂ）_２）_ｎ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３ｂ）_２）_ｎ−、−Ｓ（＝Ｏ）_ｍ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３ｂ）_２）_ｎ−であり、
環Ａは、

であり、

が二重結合であるとき、Ｔは、Ｘであり、

は、

であり、

が単結合であるとき、Ｔは、Ｘ^６であり、

は、

であり、
Ｒは、Ｈ、Ｒ^１３、−（Ｃ（Ｒ^３ｂ）_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^１ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３ｂ）_２）_ｎ−Ｒ^１３又は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１ａ）−（Ｃ（Ｒ^３ｂ）_２）_ｎ−Ｒ^１３であり、
Ｒ^１３は、Ｈ、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_１−９ヘテロアリール、Ｃ_２−９ヘテロシクリル、Ｃ_５−１１スピロヘテロビシクリル、Ｃ_５−１１架橋ヘテロビシクリル又はＣ_５−１１縮合ヘテロビシクリルであり、
各Ｘ^５、Ｘ^６及びＸ^７は、独立に、−Ｃ（Ｒ^３ａ）_２−、−Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）_ｍ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
各Ｘ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４は、独立に、ＣＲ^３ａ又はＮであり、
各ｎは、独立に、０、１、２、３又は４であり、
各ｎ１は、独立に、１、２又は３であり、
各ｍは、独立に、０、１又は２であり、
各Ｒ^１ａ、Ｒ^１及びＲ^２は、独立に、Ｈ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｃ_２−９ヘテロシクリル、Ｃ_１−９ヘテロアリール、Ｃ_３−９シクロアルキル又はＣ_１−４アルキルであり、
各Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ及びＲ^３は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_２−９ヘテロシクリル、Ｃ_１−９ヘテロアリール、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｈ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−又はＮ（Ｒ^４）_２−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、
各Ｒ^４は、独立に、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルコキシ、アミノ−Ｃ_１−４−アルキル、ＮＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−９ヘテロシクリル、Ｃ_１−９ヘテロアリール、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル又はＣ_１−４アルキルアミノであり、
Ａによって表される各基は、独立に、及び任意に、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルキルアミノ、アミノ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、シアノ及びニトロから独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２及び／又はＲ^１３において記述した各アルキル、ハロアルキル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^４）_２、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、スピロヘテロビシクリル、架橋ヘテロビシクリル、縮合ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール及びＨ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−は、任意に、及び独立に、１つ、２つ、３つ又は４つの独立のＲ^５で置換されていてもよく、
各Ｒ^５は、独立に、Ｈ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ_１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、アミノ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、シアノ、Ｃ_２−９ヘテロシクリル、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_１−９ヘテロアリール又はニトロであり、
Ｒ^５において記述した各アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ハロアルキル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ヘテロシクリル、シクロアルキル及びヘテロアリールは、独立に、及び任意に、１つ、２つ、３つ又は４つの独立のＲ^６で置換されていてもよく、
各Ｒ^６は、独立に、Ｈ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ_１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、アミノ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、シアノ、Ｃ_２−９ヘテロシクリル、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_１−９ヘテロアリール又はニトロである。

幾つかの実施形態において、本明細書には、式（ＩＩ）若しくは式（ＩＩＩ）を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供される。

式中、Ｌは、結合、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−Ｎ（Ｒ^１）−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、

が二重結合であるとき、ＴはＸであり、

が単結合であるとき、ＴはＸ^６であり、
ｎ、Ｒ^１、Ｘ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｘ^７及びＲ^１３は、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、
Ｒ^１３は、Ｈ、

であり、
各Ｙ、Ｙ^１、Ｙ^７及びＹ^２は、独立に、−Ｃ（Ｒ^３ｃ）_２−、−Ｎ（Ｒ^２ｂ）−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）_ｍ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
各Ｙ^３、Ｙ^４及びＹ^５は、独立に、ＣＲ^３ｃ又はＮであり、
各ｅ、ｒ、ｇ及びｆは、独立に、０、１、２又は３であり、
各Ｒ^２ｂは、独立に、Ｈ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−又はＣ_１−４アルキルであり、
各Ｒ^３ｃは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｈ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−又はＮ（Ｒ^４）_２−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、
Ｒ^３、ｎ、Ｒ^４及びｍは、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、
Ｒ^１３は、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、Ｈ、

であり、
Ｒ^１３によって表される各基は、独立に、及び任意に、１つ、２つ、３つ又は４つの独立のＲ^５で置換されていてもよく、
Ｒ^５は、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、
環Ａは、

であり、
Ａによって表される各基は、独立に、及び任意に、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルキルアミノ、アミノ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、シアノ及びニトロから独立に選ばれる１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^３ａ、Ｒ^２及びｎは、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、各Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ及びＲ^３は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｈ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−又はＮ（Ｒ^４）_２−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、
各Ｒ^４は、独立に、Ｈ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、メトキシ、アミノメチル、アミノエチル、ＮＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、メチル、エチル、プロピル又はブチルであり、
ｎは、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、各Ｒ^１ａ、Ｒ^１及びＲ^２は、独立に、Ｈ、３，３，３−トリフルオロプロピル、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、

メチル、エチル、プロピル又はブチルであり、
各Ｒ^５は、独立に、Ｈ、オキソ（＝Ｏ）、メチル、エチル、プロピル、ブチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、アミノ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、トリフルオロメチル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、

Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、シアノ、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル又はニトロであり、
各Ｒ^６は、独立に、Ｈ、オキソ（＝Ｏ）、メチル、エチル、プロピル、ブチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、アミノ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、シアノ、Ｃ_３−６ヘテロシクリル、Ｃ_３−６シクロアルキル又はニトロであり、
ｎ１、Ｒ^４、Ｒ^３及びｎは、本明細書で定義したとおりである。

他の側面において、本明細書には、本明細書に開示した化合物を含む医薬組成物が提供される。

幾つかの実施形態において、本明細書に開示した医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクルをさらに含む。

幾つかの実施形態において、本明細書に開示した医薬組成物は、追加の治療剤をさらに含み、ここで、追加の治療剤は、化学療法薬、抗増殖剤、免疫抑制薬、免疫刺激剤、抗炎症剤、アテローム性動脈硬化症治療剤、肺線維症治療剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＡＢＬ阻害剤、ＡＢＬ／Ｓｃｒ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＢＣＲ−ＡＢＬの非ＡＴＰ競合的阻害剤、ｃ−ＫＩＴ突然異変阻害剤、ＲＥＴ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＦＬＴ３−ＩＴＤ阻害剤又はそれらの組合せである。

幾つかの実施形態において、本明細書に開示した医薬組成物の追加の治療剤は、クロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾトシン、シスプラチナム、カルボプラチン、オキサリプラチン、ダカルバジン、テモゾロミド、プロカルボジン、メトトレキサート、フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、ゲムシタビン、プリネトール、フルダラビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、トラベクテジン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、ファルモルビシン、ダウノマイシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、イキサベピロン、タモキシフェン、フルタミド、ゴナドレリン類似体、酢酸メゲストロール、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、インターフェロンα、ホリナートカルシウム、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、アファチニブ、アリセルチブ、アムバチニブ、アパチニブ、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリバニブ、カボサンチニブ、セジラニブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダヌセルチブ、ダサチニブ、ドビチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ、ガネテスピブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イマチニブ、イニパリブ、ラパチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、モメロチニブ、モテサニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ、オプロゾミブ、オラパリブ、パゾパニブ、ピクチリシブ、ポナチニブ、キザルチニブ、レゴラフェニブ、リゴセルチブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、サラカチニブ、サリデギブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タソシチニブ、テラチニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベリパリブ、ゼルボラフ、ビスモデギブ、ボラセルチブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、ゲムツズマブ、イピリムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、カボサンチニブ、ポナチニブ、ミドスタウリン、パクリチニブ、キザルチニブ、ギルテリチニブ、ＡＫＮ−０２８、ＡＴ−９２８３、クレノラニブ、ＥＮＭＤ−２０７６、ファミチニブ、ドビチニブ、ＰＬＸ−３３９７、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ、リゴセルチブナトリウム、セリネキソール、ロニシクリブ、ＡＴ−７５１９、セリシクリブ、アルボシジブ又はそれらの組合せである。

他の側面において、本明細書には、異常細胞増殖、自己免疫、炎症又は感染により引き起こされる障害又は疾患を予防し、処置し、治療し、又は緩和するための医薬の製造における、本明細書に開示した化合物又は医薬組成物の使用が提供される。

他の側面において、本明細書には、本明細書に開示した化合物又は医薬組成物を用いることにより、異常細胞増殖、自己免疫、炎症又は感染により引き起こされる障害又は疾患を予防し、処置し、治療し、又は緩和するための医薬を調製する方法が提供される。

他の側面において、本明細書には、異常細胞増殖、自己免疫、炎症又は感染により引き起こされる障害又は疾患を予防し、処置し、治療し又は緩和する際に用いるための化合物又は医薬組成物が提供される。

本発明の使用の幾つかの実施形態において、異常細胞増殖障害又は疾患は、卵巣癌、子宮頸癌、精巣腫瘍、食道癌、胃癌、皮膚癌、肺癌、骨癌、急性骨髄白血病、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、突然変異を伴う慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、大腸癌、胃癌、乳癌、肺癌、肝臓の癌、前立腺癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎癌、脳腫瘍、子宮頸癌、中枢神経系の癌、海綿芽細胞腫又は骨髄異形成症候群、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、白血病、リンパ癌、リウマチ性疾患、クリオグロブリン血症、非リンパ細胞系腫瘍、丘疹性ムチン沈着症、家族性脾性貧血、多発性骨髄腫、アミロイドーシス、孤立性形質細胞腫、重鎖病、軽鎖病、悪性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、原発性マクログロブリン血症、半分子病、単球白血病、原発性マクログロブリン血症性紫斑病、二次良性単クローン性免疫グロブリン血症、溶骨性病変、骨髄腫、リンパ芽球腫、非ホジキンリンパ腫の一部、セザリー症候群、伝染性単核球症、急性組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、結腸癌、直腸癌、腸ポリープ、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、神経内分泌細胞腫瘍、膵島細胞腫瘍、甲状腺髄様癌、黒色腫、網膜芽細胞腫、子宮癌、頭頚部扁平上皮癌、消化管悪性、非小細胞肺癌、海綿芽細胞腫、マントル細胞リンパ腫、慢性顆粒球性白血病、急性顆粒球性白血病、膀胱癌又は骨髄腫である。

本発明の使用の幾つかの実施形態において、自己免疫疾患は、リウマチ性関節炎、狼瘡、多発性硬化症、甲状腺炎、１型糖尿病、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、クローン病又は全身性狼瘡である。

本発明の使用の幾つかの実施形態において、炎症性疾患は、憩室炎、大腸炎、膵炎、肝炎、慢性肝炎、硬変症、胆嚢炎又は慢性炎症である。

本発明の使用の幾つかの実施形態において、感染症は、ウイルス感染症又は真菌感染症である。

本発明の使用の幾つかの実施形態において、障害又は疾患は、サイクリン依存性キナーゼの変化により引き起こされる疾患である。

本発明の使用の他の実施形態において、サイクリン依存性キナーゼは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６又はＣＤＫ９である。

本発明の方法の幾つかの実施形態において、異常細胞増殖障害又は疾患は、卵巣癌、子宮頸癌、精巣腫瘍、食道癌、胃癌、皮膚癌、肺癌、骨癌、急性骨髄白血病、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、突然変異を伴う慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、大腸癌、胃癌、乳癌、肺癌、肝臓の癌、前立腺癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎癌、脳腫瘍、子宮頸癌、中枢神経系の癌、海綿芽細胞腫又は骨髄異形成症候群、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、白血病、リンパ癌、リウマチ性疾患、クリオグロブリン血症、非リンパ細胞系腫瘍、丘疹性ムチン沈着症、家族性脾性貧血、多発性骨髄腫、アミロイドーシス、孤立性形質細胞腫、重鎖病、軽鎖病、悪性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、原発性マクログロブリン血症、半分子病、単球白血病、原発性マクログロブリン血症性紫斑病、二次良性単クローン性免疫グロブリン血症、溶骨性病変、骨髄腫、リンパ芽球腫、非ホジキンリンパ腫の一部、セザリー症候群、伝染性単核球症、急性組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、結腸癌、直腸癌、腸ポリープ、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、神経内分泌細胞腫瘍、膵島細胞腫瘍、甲状腺髄様癌、黒色腫、網膜芽細胞腫、子宮癌、頭頚部扁平上皮癌、消化管悪性、非小細胞肺癌、海綿芽細胞腫、マントル細胞リンパ腫、慢性顆粒球性白血病、急性顆粒球性白血病、膀胱癌又は骨髄腫である。

本発明の方法の幾つかの実施形態において、自己免疫疾患は、リウマチ性関節炎、狼瘡、多発性硬化症、甲状腺炎、１型糖尿病、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、クローン病又は全身性狼瘡である。

本発明の方法の幾つかの実施形態において、炎症性疾患は、憩室炎、大腸炎、膵炎、肝炎、慢性肝炎、硬変症、胆嚢炎又は慢性炎症である。

本発明の方法の幾つかの実施形態において、感染症は、ウイルス感染症又は真菌感染症である。

本発明の方法の幾つかの実施形態において、障害又は疾患は、サイクリン依存性キナーゼの変化によって引き起こされる疾患である。

本発明の方法の他の実施形態において、サイクリン依存性キナーゼは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６又はＣＤＫ９である。

本発明の化合物又は医薬組成物の幾つかの実施形態において、異常細胞増殖障害又は疾患は、卵巣癌、子宮頸癌、精巣腫瘍、食道癌、胃癌、皮膚癌、肺癌、骨癌、急性骨髄白血病、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、突然変異を伴う慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、大腸癌、胃癌、乳癌、肺癌、肝臓の癌、前立腺癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎癌、脳腫瘍、子宮頸癌、中枢神経系の癌、海綿芽細胞腫又は骨髄異形成症候群、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、白血病、リンパ癌、リウマチ性疾患、クリオグロブリン血症、非リンパ細胞系腫瘍、丘疹性ムチン沈着症、家族性脾性貧血、多発性骨髄腫、アミロイドーシス、孤立性形質細胞腫、重鎖病、軽鎖病、悪性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、原発性マクログロブリン血症、半分子病、単球白血病、原発性マクログロブリン血症性紫斑病、二次良性単クローン性免疫グロブリン血症、溶骨性病変、骨髄腫、リンパ芽球腫、非ホジキンリンパ腫の一部、セザリー症候群、伝染性単核球症、急性組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、結腸癌、直腸癌、腸ポリープ、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、神経内分泌細胞腫瘍、膵島細胞腫瘍、甲状腺髄様癌、黒色腫、網膜芽細胞腫、子宮癌、頭頚部扁平上皮癌、消化管悪性、非小細胞肺癌、海綿芽細胞腫、マントル細胞リンパ腫、慢性顆粒球性白血病、急性顆粒球性白血病、膀胱癌又は骨髄腫である。

本発明の化合物又は医薬組成物の幾つかの実施形態において、自己免疫疾患は、リウマチ性関節炎、狼瘡、多発性硬化症、甲状腺炎、１型糖尿病、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、クローン病又は全身性狼瘡である。

本発明の化合物又は医薬組成物の幾つかの実施形態において、炎症性疾患は、憩室炎、大腸炎、膵炎、肝炎、慢性肝炎、硬変症、胆嚢炎又は慢性炎症である。

本発明の化合物又は医薬組成物の幾つかの実施形態において、感染症は、ウイルス感染症又は真菌感染症である。

本発明の化合物又は医薬組成物の幾つかの実施形態において、障害又は疾患は、サイクリン依存性キナーゼの変化によって引き起こされる疾患である。

本発明の化合物又は医薬組成物の他の実施形態において、サイクリン依存性キナーゼは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６又はＣＤＫ９である。

１つの側面において、本明細書には、本明細書に開示した化合物又は医薬組成物、及び増殖性疾患、自己免疫疾患又は炎症性疾患を治療するために使用される１種以上の他の活性薬剤を含む合剤が提供される。

本明細書に開示した合剤の幾つかの実施形態において、他の活性薬剤は、化学療法薬、抗増殖剤、免疫抑制薬、免疫刺激剤、抗炎症剤、ＣＤＫ４／６キナーゼ阻害剤、ＡＢＬ阻害剤、ＡＢＬ／Ｓｃｒ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＢＣＲ−ＡＢＬの非ＡＴＰ競合的阻害剤、ｃ−ＫＩＴ突然異変阻害剤、ＲＥＴ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＦＬＴ３−ＩＴＤ阻害剤又はそれらの組合せである。

本発明の化合物は、医薬組成物における活性剤として好適であり、その医薬組成物は、特にプロテインキナーゼに関連する疾患、例えば癌、移植片拒絶及び自己免疫疾患を効果的に治療する際に使用することができる。各実施形態の医薬組成物は、本発明の薬学的に効果的な活性剤、及び他の薬学的に許容され得る賦形剤、担体、フィラー、希釈剤等を有する。本明細書で用いる用語「薬学的効果量」は、治療結果、特にプロテインキナーゼ活性を制御し、調節し、又は阻害すること、例えばプロテインキナーゼの活性の阻害、又は癌、移植片拒絶及び自己免疫疾患の治療を達成するために、ホストへ、又はホストの細胞、組織又は器官へ投与するために必要な量を示す。

加えて、本発明は、プロテインキナーゼの活性を阻害するための方法を提供する。この方法は、細胞を、本発明の化合物のいずれかと接触させることを含む。関連する実施形態において、本方法は、本化合物がプロテインキナーゼの活性を選択的に阻害するために効果的な量で存在することをさらに提供する。

以上は、本明細書に開示した一定の側面を単にまとめたものであり、限定的なものでは全くない。これらの側面及び他の側面並びに実施形態は、以下に、より十分に記載する。

発明の詳細な説明
定義及び一般用語
本発明のある実施形態を詳細に参照するが、その例は、付随する構造及び式に例解されている。本発明は、特許請求の範囲により規定される本発明の範囲内に含まれ得るすべての代替、修飾及び均等物をカバーすることを意図している。当業者は、本明細書に記載されたものと類似するか、等価の多くの方法及び物質を認識するであろうし、それらは、本発明の実施に使用することができるであろう。本発明は、本明細書に記載された方法及び物質に限定されるものではまったくない。組み込まれた文献、特許及び同様のマテリアルの１つ以上が、限定されないが定義された用語、用語の使用、記載した技術等を含み、本出願と異なるか、又は矛盾する場合、本出願が支配する。

さらに、明確さのために別の実施形態の文脈で記載されている本発明のある特徴が、単一の実施形態において組合せで提供され得ることが認められる。反対に、簡便さのために単一の実施形態の文脈で記載された本発明の種々の特徴は、また、別々に、又はいずれもの好適なサブコンビネーションにおいて提供され得るものである。

別段の規定がない限り、本明細書で用いられているすべての技術的及び科学的用語は、この発明が属する分野の当業者により共通に理解されるもの同じ意味を有する。本明細書で言及されたすべての特許及び刊行物は、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書で用いるとき、別段の指示がない限り、以下の定義が適用される。本発明の目的のために、化学元素は、元素の周期表ＣＡＳ版、及び化学及び物理のハンドブック第７５版、１９９４年に従って特定される。さらに、有機化学の一般原理は、「有機化学」、トーマスソレル、ユニバーシティ・サイエンス・ブックス、ソーサリト：１９９９、及び「マーチの高度有機化学」、マイケルＢ．スミス及びジェリー・マーチ、ジョン・ワイリー＆サンズ、ニューヨーク：２００７に記載されており、参照によりこれらの全内容を本明細書に援用する。

本明細書において用いられる文法的な冠詞「一つの（ａ）」、「一つの（ａｎ）」、及び「前記（ｔｈｅ）」は、明細書で別段の指示がないか、又は文脈によって明らかに否定されていない限り、「少なくとも一つ」又は「一つ以上の」を含むことを意図している。それゆえ、当該冠詞は、本明細書においては一つ又は一つ以上（すなわち、少なくとも一つ）の冠詞の文法的対象を意味するものとして用いられる。例として「一種の化合物」は一種以上の化合物を意味し、従って、２種以上の化合物が企図され得、記載された実施形態の実施において利用又は使用され得る。

本明細書で用いるとき、用語「治療対象体」は、動物をいう。典型的に、動物は、哺乳動物である。治療対象体は、また、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性又は女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類等をいう。ある実施形態において、治療対象体は、霊長類である。さらに他の実施形態において、治療対象体は、ヒトである。

本明細書で用いるとき、「罹患体」は、ヒト（成人及び子供を含む）又は他の動物をいう。１つの実施形態において、「罹患体」は、ヒトをいう。

用語「含む」は、開放式であることを意味しており、示された構成要素を含むが、他の要素を排除するのではない。

「立体異性体」は、同一の化学構造を持つが、空間における原子又は基の配列に関して異なる化合物をいう。立体異性体は、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、配座異性体（回転異性体）、幾何（シス／トランス）異性体、アトロプ異性体等を含む。

「キラル」は、鏡像のパートナーと重ねることができない特性を持つ分子をいい、一方、用語「アキラル」は、それらの鏡像のパートナーと重ねることができる分子をいう。

「鏡像異性体」は、互いに重ねることができない鏡像である、化合物の二つの立体異性体をいう。

「ジアステレオ異性体」は、二つ以上のキラル中心を持ち、その分子が互いの鏡像でない立体異性体をいう。ジアステレオ異性体は異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、分光特性、又は生物活性を有する。ジアステレオ異性体の混合物は、電気泳動及びＨＰＬＣ等のクロマトグラフィーのような高分解能の分析手段の下で分離され得る。

本明細書で使用している立体化学の定義及び約束事は、一般に、Ｓ．Ｐ．パーカー（Parker）編、マグローヒル化学用語の辞典（McGraw−Hill Dictionary of Chemical Terms）（１９８４）マグローヒル・ブック・カンパニー（McGraw−Hill Book Company）、ニューヨーク、並びにエリエール（Ｅｌｉｅｌ），Ｅ．及びウィレン（Ｗｉｌｅｎ），Ｓ．、「有機化合物の立体化学」（Stereochemistry of Organic Compounds）、ジョン・ワイリー＆サンズ社、ニューヨーク、１９９４に従っている。

多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在する、すなわち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記述するに際し、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、分子の、そのキラル中心に関する絶対配置を表示するために用いられる。接頭辞ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の記号を示すために使用され、（−）又はｌは化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄが前に付された化合物は、右旋性である。特定の立体異性体は、鏡像異性体といわれ、かかる異性体の混合物は、しばしば鏡像異性混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０の混合物は、ラセミ混合物又は混合ラセミ体といわれ、これは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択性又は立体特異性が存在しなかった場合に生じ得る。

本明細書に開示された化合物の何れかの不斉原子（例えば、炭素等）は、ラセミ又は鏡像異性体が豊富な状態、例えば、（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置で存在し得る。ある実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）又は（Ｓ）配置において、少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。

出発物質及び手法の選択に依存して、化合物は、不斉炭素原子の数に依り、可能な立体異性体の１つの形態で、又はそれらの混合物、例えばラセミ体又はジアステレオ異性体混合物として存在し得る。光学活性な（Ｒ）及び（Ｓ）異性体は、キラルなシントン又はキラルな試薬を用いて調製し得るか、又は通常の技術を用いて分割することができる。化合物が二重結合を含むならば、置換基は、Ｅ又はＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有するならば、そのシクロアルキル置換基は、シス又はトランス配置を有し得る。

立体異性体のいずれの得られる混合物も、その成分の物理化学的差異に基づいて、純粋な又は実質的に純粋な幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体に、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶によって、分離することができる。

最終生成物又は中間体のいずれの得られるラセミ体も、当業者に知られている方法、例えばそのジアステレオ異性体塩の分離によって、光学対掌体に分割することができる。ラセミ生成物は、また、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を用いた高速クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によっても分割することができる。好ましい鏡像異性体は、また、不斉合成によっても調製することができる。例えば、ジャック（Jacques）ら、鏡像異性体、ラセミ体及び分割（Enantiomers, Racemates and Re溶液）（ワイリー・インターサイエンス、ニューヨーク、１９８１年）；不斉合成の原理（Principles of Asymmetric SynthＥＳＩs）（第２版、ロバートＥ．ゴーレー（Robert E． Gawley）、ジェフリー・オーブ（Jeffrey Aube）、エルゼビア、オックスフォード、ＵＫ、２０１２年）；エリエル（Eliel）、Ｅ．Ｌ．、炭素化合物の立体化学（Stereochemistry of Carbon Compounds）（マグロウヒル、ＮＹ、１９６２年）；ウィレン（Wilen）、Ｓ．Ｈ．、分割剤及び光学分割の表（Tables of Resolving Agents and Optical Re溶液）p．２６８（Ｅ．Ｌ．エリエル編、ノートルダム大学出版、ノートルダム、ＩＮ、１９７２年）；キラル分離技術：実践的なアプローチ（Chiral Separation Techniques：A Practical ApproacＨ）（スブラマニアン（Subramanian）、Ｇ．編、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ． ＫＧａＡ、ワインハイム、ドイツ、２００７年）を参照のこと。

用語「互変異性体」又は「互変異性形態」は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体をいう。互変異性が可能（例えば、溶液中）である場合、互変異性体間の化学平衡が達成される。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）は、プロトンの移動を介する相互変換、例えばケト−エノール及びイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性体は、結合性電子の幾つかの再編による相互変換を含む。ケト−エノール互変異性の具体例は、ヘキサン−２，４−ジオン及び４−ヒドロキシヘキサ−３−エン−２−オンの互変異性である。互変異性の他の例は、フェノール−ケト互変異性である。フェノール−ケト互変異性の具体例は、ピリジン−４−オール及びピリジン−４（１Ｈ）−オンの互変異性である。別段の記述がない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体は、本明細書に開示された範囲内にある。

本明細書の種々の個所で、本明細書に開示された化合物の置換基は、群又は範囲で開示されている。本発明は、かかる群及び範囲の成員のそれぞれの個々のサブコンビネーションを含むことが具体的に意図されている。例えば、用語「Ｃ_１−６アルキル」は、メチル、エチル、Ｃ_３アルキル、Ｃ_４アルキル、Ｃ_５アルキル、及びＣ_６アルキルを個々に開示することを具体的に意図している。

本明細書の種々の個所で、連結置換基が記載されている。構造が明らかに連結基を必要とする場合、当該基のために列挙されたマーカッシュの被選択要素は、連結基であるものと理解される。例えば、構造が連結基を必要とし、当該被選択要素のためのマーカッシュグループの定義が「アルキル」又は「アリール」を列挙している場合、その「アルキル」又は「アリール」は、それぞれ、連結アルキレン基又はアリーレン基を表すものと理解される。

本明細書に記載したように、本明細書に開示した化合物は、一般的に以下に例示するように、又は本発明の特定のクラス、サブクラス及びスピーシーズにより例示されるように、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。語句「任意に置換されていてもよい」は、語句「置換又は無置換の」と互換的に使用されることが理解されるであろう。一般に、用語「置換され」は、所与の構造中の１つ以上の水素基の特定の置換基による置き換えをいう。別段の指示がない限り、任意に置換されていてもよい基は、当該基の各置換可能な位置に置換基を有し得る。所与の構造中の２つ以上の位置が、特定の群から選ばれた２つ以上の置換基で置換され得るとき、その置換基は、各位置において、同じであるか、異なり得る。置換基１は、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、I、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、アルキル、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）_ｔ−、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ホルミル、アミノアシル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、メルカプト、ニトロ、アリールオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ベンジル、シクロプロピル、フェニル、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、又はアルコキシアルキル等であり得るが、それらに限定されない。妥当な場合、置換基１は、１つ以上の同一又は異なる置換基２でさらに置換されていてもよい。置換基２は、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、アルキル、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）_ｔ−、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ホルミル、アミノアシル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、メルカプト、ニトロ、アリールオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ベンジル、シクロプロピル、フェニル、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、又はアルコキシアルキル等であり得るが、それらに限定されない。ここで、ｔは、０、１又は２であり、ｎ、Ｒ^３及びＲ^４は、本明細書で定義したとおりである。

用語「アルキル」又は「アルキル基」は、１から２０個の炭素原子の飽和直鎖若しくは分枝鎖の一価炭化水素基をいい、ここで、アルキル基は、任意に及び独立に、本明細書に記載された１つ以上の置換基で置換されていてもよい。幾つかの実施形態において、アルキル基は、１個〜１０個の炭素原子を含有する。他の実施形態において、アルキル基は、１個〜８個の炭素原子を含有する。他の実施形態において、アルキル基は、１個〜６個の炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、アルキル基は、１個〜４個の炭素原子を含有する。なお他の実施形態において、アルキル基は、１個〜３個の炭素原子を含有する。アルキル基の幾つかの非限定的な例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ_３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ_２ＣＨ_３）、ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−プロピル又はイソブチル（ｉ−Ｂｕ、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、１−メチル−プロピル又はｓｅｃ−ブチル（ｓ−Ｂｕ、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ、−Ｃ（ＣＨ_３）_３）、ｎ−ペンチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、ｎ−ヘキシル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等を含む。用語「アルキル」又は接頭語「アルカ」は、直鎖及び分枝鎖の飽和炭素鎖の両方を含む。アルキル基は、本明細書に開示した置換基で置換され得る。

用語「ハロアルキル」は、１つ以上の同じ又は異なるハロゲン原子で置換されたアルキル基をいう。ここで、アルキル基は、本明細書で定義したとおりである。ハロアルキル基の幾つかの非限定的な例は、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル等を含む。ハロアルキル基は、本明細書に開示した置換基で置換され得る。

用語「アミノ」は、−ＮＨ_２をいう。

用語「アミノアルキル」は、Ｒ’Ｒ”Ｎ−アルキルを有する基であって、Ｒ’及びＲ”のそれぞれは、独立に、Ｈ、アルキル又はハロアルキルであるものをいう。これは、１つ以上の同一又は異なるアミノ基で置換されたアルキル基をいう。ここで、アルキル基は、本明細書で定義したとおりである。アミノアルキル基は、本明細書に開示した置換基により置換され得る。

用語「アミノアシル」は、Ｒ’Ｒ”Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−を有する基をいい、ここで、Ｒ’及びＲ”のそれぞれは、独立に、Ｈ、アルキル又はハロアルキルである。

用語「アルカミノ（alkamino）」又は「アルキルアミノ」は、「Ｎ−アルキルアミノ」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」をいい、ここで、アミノ基は、それぞれ、１つ又は２つのアルキル基で独立に置換されており、アルキル基は、本明細書で定義したとおりである。幾つかの実施形態において、アルキルアミノ基は、窒素原子に結合した１つ又は２つのＣ_１−６アルキル基を有する「低級アルキルアミノ」基である。他の実施形態において、アルキルアミノ基は、窒素原子に結合した１つ又は２つのＣ_１−３アルキル基を有する「低級アルキルアミノ」基である。好適なアルキルアミノ基の幾つかの非限定的な例は、モノ又はジアルキルアミノを含む。幾つかの例は、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ等を含むが、それらに限定されない。アルキルアミノ基は、本明細書に開示した置換基により置換され得る。

用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して炭素主鎖に結合した、本明細書で定義したとおりのアルキル基をいう。アルコキシ基の幾つかの非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等を含む。アルコキシ基は、本明細書に開示した置換基により置換され得る。

用語「シクロアルキル」又は「炭素環」は、単環式環として３個〜１２個の炭素原子を、又は二環式環若しくは三環式環として７個〜１２個の炭素原子を含む、炭素及び水素原子のみからなる一価又は多価の非芳香族、飽和若しくは部分的不飽和の環をいう。７個〜１２個の環原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］系として配置され得、９個又は１０個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］又は［６，６］系として配置され得る。シクロ脂肪族基の幾つかの非限定的な例は、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルを含む。シクロ脂肪族基のさらなる例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、アダマンチル等を含むが、それらに限定されない。構造に依存して、シクロアルキル基は、一価の基又は二価の基すなわち、シクロアルキレンであり得る。Ｃ_４シクロアルキルは、シクロブチルをいい、Ｃ_５シクロアルキルは、シクロペンチルをいい、Ｃ_７シクロアルキルは、シクロヘプチルをいう。シクロアルキル基は、本明細書に開示した置換基により置換され得る。

用語「アリール」は、単環式、二環式及び三環式炭素環式環系をいい、ここで当該系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、当該系中の各環は、３個〜７個の環成員を含有し、当該分子の残りと接続したただ１つの結合部位を有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」又は「芳香族環」と互換的に使用され得る。アリール基の幾つかの非限定的な例は、フェニル、ナフチル及びアントラセンを含む。構造に依存して、アリール基は、一価の基、又は二価の基例えばアリーレン基であり得る。アリール基は、本明細書に開示した置換基により置換され得る。

本明細書で互換的に使用される用語「ヘテロアリール」又は「ヘテロアリール環」は、単環式、二環式、三環式又は四環式環系をいい、ここで、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール又は四環式ヘテロアリール環系は、縮合して１つの環を形成している。ここで、ヘテロアリール環系の少なくとも１つの環は、芳香族であって、その１つ以上の環員は、独立に選ばれたヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選ばれらヘテロ原子であって、Ｓ又はＰは、任意に、１つ以上のオキソで置換されて基ＳＯ又はＳＯ_２、ＰＯ又はＰＯ_２を提供してもよい）である。ヘテロアリール系は、安定な化合物の創出をもたらすいずれものヘテロ原子又は炭素原子において主構造に結合され得る。ヘテロアリール系基は、３員〜７員単環式環、７員〜１０員二環式環又は１０員〜１５員三環式環であり得る。７個〜１０個の環原子を有する二環式ヘテロアリール環は、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］系として配置され得、１０個又は１５個の環原子を有する三環式ヘテロアリール環は、トリシクロ［５，５，６］、［５，７，６］又は［６，５，６］系として配置され得る。

ヘテロアリール系（ヘテロアリール及びヘテロ芳香族環を含む）の幾つかの非限定的な例は、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イミダゾール−Ｎ−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、４−メチルイソオキサゾール−５−イル、ピロール−Ｎ−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジニル（例えば、ピリダジン−３−イル）、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、トリアゾリル（例えば、トリアゾール−２−イル及びトリアゾール−５−イル）、チエン−２−イル、チエン−３−イル、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−２−イル）、イソチアゾリル、オキサゾロピリジニル、オキシラニル、ペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル（phenarsazinyl）、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、チオフェニル、トリアジニル、イミダゾ［２’，１’：２，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジニル、イミダゾ［２’，１’：２，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピラジニル、１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［４，５−ｂ］［１，４］チアゼピニル等を含む。ヘテロアリール基は、本明細書に開示した置換基により置換され得る。

本明細書で互換的に使用されている用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」、「ヘテロシクロ脂肪族」又は「ヘテロ環式」は、単環式、二環式、三環式又は四環式環系であって、その１つ以上の環員は、独立に選ばれたヘテロ原子であり、完全に飽和しているか、又は１つ以上の不飽和単位を含むが芳香族ではないものである。ヘテロシクリル系は、安定な化合物の創出をもたらす、いずれものヘテロ原子又は炭素原子において主構造に結合され得る。ヘテロ環式環上の１つ以上の水素原子は、任意に、本明細書に記載された１つ以上の置換基で置換されていてもよい。幾つかの実施形態において、ヘテロシクリル、ヘテロ環、ヘテロシクロ脂肪族又はヘテロ環式基は、３個〜７個の環員（例えば、１個〜６個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選ばれた１個〜３個のヘテロ原子、ここで、Ｓ又はＰは、任意に、１つ以上のオキソで置換されてＳＯ又はＳＯ_２、ＰＯ又はＰＯ_２を提供してもよく、−ＣＨ_２−も、任意に、−Ｃ＝Ｏ−により置き換えられていてもよい。ただし、当該環が３員環であるときは、１つのみのヘテロ原子が存在する）を有する単環式環であるか、又は７個〜１０個の環員（例えば、４個〜９個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選ばれた１個〜３個のヘテロ原子、ここで、Ｓ又はＰは、任意に、１つ以上のオキソで置換されてＮＯ、ＮＯ_２、ＳＯ又はＳＯ_２、ＰＯ又はＰＯ_２を提供してもよく、−ＣＨ_２−も、任意に、−Ｃ＝Ｏ−により置き換えられていてもよい）を有する二環式環である。

「ヘテロシクリル」は、炭素ラジカル又はヘテロ原子ラジカルであり得る。ヘテロシクリル基は、また、ヘテロシクリル基が飽和若しくは部分不飽和の炭素環又はヘテロ環式環と縮合している基を含む。ヘテロシクリル基の幾つかの非限定的な例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、チオキサイル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、エポキシプロピル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、モルホリン−Ｎ−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、チオモルホリニル、ピペラジン−Ｎ−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、ホモピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ピロリン−１−イル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、ジヒドロインドリル、２−インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，６−チジアジン−１，１−ジオキソ−２−イル、ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジオキシン［２，３−ｃ］ピロリル、キノリジニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、２，３，３ａ，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ジオキソラニル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、１，４−ジチアニル、フラノン−イル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロインドリル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾテトラヒドロフリル、イソベンゾテトラヒドロチアントレニル、イソベンゾジヒドロピラニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、デカヒドロインドリル、デカヒドロイソインドリル、オキサゾリデンジオン−イル、オキサゾリジニル、エポキシエチル、ピペラジニル、ピペリジニル、４−オキソピペリジン−１−イル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロチアントレニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３，５−トリチアニル、２−オキソピロリジル、オキソ−１，３−チアゾリジニル、２−（４−オキソピペリジン−１−イル）、３，５−ジオキソピペリジル、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、１，３−ベンゾジオキシリル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、４−オキソモルホリニル及びピリミジンジオン−イル等を含む。

１つの実施形態において、ヘテロシクリルは、４個〜７個の環原子を含有する飽和若しくは部分不飽和の単環式環であって、その少なくとも１つの環原子が窒素、硫黄及び酸素から選ばれるものをいう４員〜７員のヘテロシクリルであり得る。４個〜７個の環原子を含有するヘテロシクリル基の例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、１，３−ジオキソラニル、ジチオラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジチアニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル及びチアゼピニル等を含むが、それらに限定されない。−ＣＨ_２−基が−Ｃ（＝Ｏ）−基により置き換えられたヘテロシクリルの幾つかの非限定的な例は、２−オキソピロリジニル、オキソ−１，３−チアゾリジニル、２−ピペリジノニル、３，５−ジオキソピペリジニル、ピリミジンジオン−イル等を含む。環硫黄原子が酸化されているヘテロシクリルの幾つかの非限定的例は、スルホラニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。４個〜７個の環原子を含有するヘテロシクリル基は、本明細書に開示した１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。

用語「スピロシクリル」、「スピロ環式」、「スピロビシクリル」又は「スピロ二環式」は、他の環の特定の環状炭素に由来する環をいう。例えば、以下に図解するように、飽和架橋環系（環Ｄ及びＢ’）は、「縮合二環式」と呼ばれ、他方環Ａ及び環Ｄが２つの飽和環系の間の１つの原子を共有しているものは、「スピロシクリル」又は「スピロビシクリル」と呼ばれる。スピロシクリルにおける各環式環は、炭素環式であるか、ヘテロ脂環式であり得る。スピロビシクリル基の幾つかの非限定的な例は、スピロ［２．４］ヘプチル、スピロ［４．４］ノニル等を含む。

用語「スピロヘテロビシクリル」は、他の環の特定の環状炭素に由来する環をいう。例えば、上に図解したように、飽和架橋環系（環Ｄ及びＢ’）は、「縮合二環式」と呼ばれ、他方環Ａ及び環Ｄが２つの飽和環系の間の１つの原子を共有してものは、「スピロシクリル」と呼ばれる。そして、当該系における少なくとも１つの環は、１つ以上のヘテロ原子を含有し、ここで、当該系における各環は、３個〜７個の環員を含有し、これは、１個〜６個の炭素原子と１個〜３個の、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選ばれたヘテロ原子をするものであり、ここで、Ｎ、Ｓ又はＰは、任意に、１つ以上のオキソで置換されて、基ＮＯ、ＮＯ_２、ＳＯ、ＳＯ_２、ＰＯ、ＰＯ_２を提供していてもよく、−ＣＨ_２−も、任意に、−Ｃ＝Ｏ−により置き換えられていてもよい。スピロヘテロビシクリル基の幾つかの非限定的な例は、４−アザスピロ［２．４］ヘプチル、４−オキサスピロ［２．４］ヘプチル、５−アザスピロ［２．４］ヘプチル、２−アザスピロ［４．５］デシル、２−アザスピロ［３．３］ヘプチル、２−アザスピロ［４．４］ノニル、３−アザスピロ［５．４］デシル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル２−オキシド、２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル２，２−ジオキシド、２，８−ジアザスピロ［４．５］デシル、２，７−ジアザスピロ［４．４］オクチル、２，７−ジアザスピロ［４．５］デシル、２，６−ジアザスピロ［４．５］デシル、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−オン−イル、１，８−ジアザスピロ［４．５］デシル、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノニル、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−６−オン−イル、２，９−ジアザスピロ［５．５］ヘンデカ−１−オン−イル、１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−オン−イル、１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−オン−イル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクチル、２，５−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクチル等を含む。構造に依存して、スピロヘテロビシクリル基は、一価の基であるか、二価の基すなわち、スピロヘテロビシクリレンであり得る。スピロヘテロシクリル基は、本明細書に開示した置換基により置換され得る。

用語「縮合二環式」、「縮合環式」、「縮合ビシクリル」又は「縮合シクリル」は、芳香族ではなく、少なくとも１つの非芳香族環を含む二環式環系をいうところの、飽和又は不飽和縮合環系をいう。かかる系は、孤立又は共役した不飽和を含有し得るが、その核構造において芳香族若しくはヘテロ芳香族環ではない（しかし、芳香族置換を有し得る）。縮合ビシクリルにおける各環式環は、炭素環式環であるか、又はヘテロ脂環式環であり得る。縮合二環式環系の幾つかの非限定的な例は、ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラニル、２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、縮合ビシクロ［３．３．０］オクチル、縮合ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロナフチル等を含む。

用語「縮合ヘテロ二環式」は、芳香族ではなく、少なくとも１つの非芳香族環を含む二環式環系をいうところの、飽和又は不飽和の縮合環系をいう。かかる系は、孤立又は共役した不飽和を含有し得るが、その核構造において芳香族又はヘテロ芳香族環ではない（しかし、芳香族置換を有し得る）。そして、縮合環系における少なくとも１つの環は、１つ以上のヘテロ原子を含有する。縮合環系における各環は、３個〜７個の環員を含有し、これは、１個〜６個の炭素原子と１個〜３個の、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選ばれたヘテロ原子を含むものであり、ここで、Ｎ、Ｓ又はＰは、任意に、１つ以上のオキソで置換されて、基ＮＯ、ＮＯ_２、ＳＯ、ＳＯ_２、ＰＯ、ＰＯ_２を提供していてもよく、−ＣＨ_２−も、任意に、基−Ｃ＝Ｏ−により置き換えられていてもよい。縮合ヘテロビシクリル基の幾つかの非限定的な例は、ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジオキシン［２，３−ｃ］ピロリル、３−アザビシクロ［３．３．０］オクチル、３−メチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−イル、３−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−イル、１，５−ジオキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、（１Ｒ，６Ｓ）−２，５−ジオキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、（１Ｒ，６Ｒ）−２，５−ジオキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、（１Ｓ，５Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、（１Ｒ，５Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３−アザ−７−オキサビシクロ［３．３．０］オクチル、３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、２，６−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２，８−ジアザ−５−オキサビシクロ［４．３．０］ノニル、４，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、２，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、２−オキソ−３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−オキソ−２，４，８−トリアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−オキソ−４−オキサ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−オキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−チア−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソオキサゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピペリジル、イソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピペリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピペラジニル、２−オキソ−３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２−オキサ−７−アザビシクロ［４．４．０］デシル、１，５−ジオキサ−９−アザビシクロ［４．４．０］デシル、３−アザビシクロ［４．４．０］デシル、２，７−ジアザ−デカヒドロナフチル、２−オキサ−８−アザビシクロ［４．４．０］デシル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン−イル、デカヒドロ−１Ｈ−ピリジノ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン−イル、３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキサ−１−アミノ−イル等を含む。縮合ヘテロビシクリル基は、本明細書に開示した置換基により置換され得る。

用語「架橋ビシクリル」は、芳香族ではない二環式環系をいうところの、飽和又は不飽和架橋環系をいう。かかる系は、孤立又は共役した不飽和を有し得るが、その核構造において芳香族環ではない（しかし、芳香族置換を有し得る）。ここで、各環は、３個〜７個の環員を含有する。架橋ビシクリル基の幾つかの非限定的な例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−メチル−ヘテロビシクロ［２．２．１］ヘプチル等を含む。

用語「架橋ビシクリル」は、芳香族ではない二環式環系をいうところの、飽和又は不飽和の縮合環系をいう。かかる系は、孤立又は共役した不飽和を含有し得るが、その核構造において芳香族又はヘテロ芳香族環ではない（しかし、芳香族置換を有し得る）。そして、当該系における少なくとも１つの環は、１つ以上のヘテロ原子を含有し、ここで当該系における各環は、３個〜７個の環員を含有し、これは、１個〜６個の炭素原子及び１個〜３個の、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選ばれたヘテロ原子をするものであり、ここで、Ｎ、Ｓ又はＰは、任意に、１つ以上のオキソで置換されて、基ＮＯ、ＮＯ_２、ＳＯ又はＳＯ_２、ＰＯ又はＰＯ_２を提供していてもよく、−ＣＨ_２−基も、任意に、−Ｃ＝Ｏ−により置き換えられていてもよい。かかる基の幾つかの非限定的な例は、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−オキソ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（１Ｓ，４Ｓ）−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｓ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−オン−イル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル等を含む。架橋ヘテロビシクリル基は、本明細書に開示された置換基により置換されていてもよい。

用語「スピロヘテロビシクリル−ＮＨ−」、「架橋ヘテロビシクリル−ＮＨ−」、「縮合ヘテロビシクリル−ＮＨ−」は、それぞれ、スピロヘテロビシクリル、架橋ヘテロビシクリル及び縮合ヘテロビシクリルをいい、スピロヘテロビシクリル、架橋ヘテロビシクリル及び縮合ヘテロビシクリルは、本明細書で定義したとおりである。幾つかの非限定的例は、Ｎ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミノ、Ｎ−３−アザビシクロ［４．４．０］デシルアミノ等を含む。

「抗増殖剤」は、代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、フルダラビン）、微小管阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチンのようなビンカアルカロイド；パクリタキセル、ドセタキセルのようなタキサン）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファラン、カルムスチン、ビスクロロエチルニトロソウレアのようなニトロソウレア及びヒドロキシウレア）、白金製剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ＪＭ−２１６、ＣＩ−９７３）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン）、抗腫瘍抗生物質（例えば、マイトマイシン、イダルビシン、アドリアマイシン、ダウノマイシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、カンプトテシン）、抗血管新生剤（例えば、ベバシズマブ）又はいずれか他の細胞毒性剤、（リン酸エストラムスチン、プレドニムスチン）、ホルモン又はホルモンアゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニスト又は部分アンタゴニスト、キナーゼ阻害剤、及び照射治療をいう。

本明細書に記載するように、置換基Ｒ’から、環系内の１つの環の中心まで引かれた結合は、当該環状のいずれもの置換可能な位置における置換基Ｒ’の置換を表している。例えば、式ａは、式ｂ、式ｃ、式ｄ、式ｅ、式ｆ、式g、式ｈに示されているとおり、環Ａ’又は環Ｂ’上の位置のいずれかにおける置換基Ｒ’の可能な置換を表している。

本明細書に記載されているように、結合点は、環上のいずれもの結合可能な位置において分子の残りに結合し得る。例えば、式ｉは、環Ａ’又は環Ｂ’上のいずれもの結合可能な位置での結合を表している。

本明細書に記載されているように、１つの環系内の２つの結合点である。例えば、式ｊに示す環Ｃ上のＥ又はＥ’は、分子の残りに結合し得、互いに互換的に使用され得る。

本明細書に記載されているように、結合点は、環上のいずれもの結合可能な位置において分子の残りに結合し得、２つの結合点は、互換し得る。例えば、式ｙは、環上のいずれもの結合可能な位置での結合を表しており、２つの結合点は、互換的に用いることができる。

さらに、別段の記述がない限り、語句「各…は、独立に」は、語句「…（の）各々は、独立に」と互換的に使用されている。同じ記号により表現される具体的な選択肢は、異なる基において互いに独立であり、あるいは同じ記号で表現される具体的な選択肢は、同じ基において互いに独立である。例えば、「Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−」のＲ^３の具体的な選択肢は互いに独立であり、多重のｎの具体的な選択肢は、互いに独立である。

記号

は、本明細書に開示した単結合「−」又は二重結合「＝」をいう。

語句「薬学的に許容され得る」は、ヒトに投与された場合に、生理学的に許容され、胃の不調和、眩暈などのようなアレルギー反応又は類似の不適切な反応を典型的には生成しない分子実体および組成物をいう。好ましくは、本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容され得る」は、動物、特にヒトにおける使用について、連邦又は州政府の規制機関によって承認されたか、或いは米国薬局方又は他の一般的に認められている薬局方において掲げられていることを意味する。

用語「担体」は、希釈剤、アジュバント、賦形剤又はビヒクルをいい、それとともに化合物が投与される。そのような医薬担体は、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等のような石油、動物、植物又は合成起源のものを含む、無菌的な液体、例えば、水及び油であり得る。水又は水溶液、生理食塩水及び水性デキストロース並びにグリセロール溶液は、好ましく担体、特に、注射液として用いられる。適切な医薬担体は、Ｅ．Ｗ．マーティンによる「レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」に記載されている。

本明細書で使用している立体化学の定義及び約束事は、一般に、パーカー（Parker）ら、マグローヒルの化学用語辞典（McGraw−Hill Dictionary of Chemical Terms）（１９８４）マグローヒル・ブック・カンパニー、ニューヨーク、及びエリール（Eliel）ら、「有機化合物の立体化学（Stereochemistry of Organic Compounds）」、ジョン・ワイリー＆サンズ社、ニューヨーク、１９９４に従っている。本明細書に開示した化合物は、不斉又はキラル中心を有し得、従って異なる立体異性形態で存在し得る。ジアステレオ異性体、鏡像異性体及びアトロプ異性体、並びに、それらの混合物例えばラセミ混合物を含むがそれらに限定されない、本明細書に開示した化合物のすべての立体異性形態が本発明の部分を形成するものであることが意図されている。多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在する、すなわち、それは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物を記述するに際し、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳが、分子の、そのキラル中心回りの絶対配置を表示するために用いられる。接頭辞ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を示すために使用され、（−）又はｌは化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄが前に付された化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であることを除き、同一である。特定の立体異性体は、また、鏡像異性体ということができ、かかる異性体の混合物は、しばしば鏡像異性混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０の混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体といわれ、これは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択性又は立体特異性が存在しなかった場合に生じる。用語「ラセミ混合物」又は「ラセミ体」は、２種の鏡像異性体種の当モル混合物をいい、光学活性を欠く。

「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物をいう。「立体異性体」は、原子の空間配置だけが異なる異性体をいう。本明細書で使用されている用語異性体は、一切すべての幾何異性体及び立体異性体を含む。例えば、「異性体」は、シス及びトランス異性体、Ｅ及びＺ異性体、Ｒ及びＳ鏡像異性体、ジアステレオ異性体、（ｄ）−異性体、（ｌ）−異性体、そのラセミ混合物を含み、並びに他の混合物も本発明の範囲内にある。

「水和物」は、非共有分子間力により結合した化学量論量若しくは非化学量論量の水をさらに含む本明細書に開示した化合物又はその塩をいい、また、溶媒分子が水である複合物をいう。

「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本明細書に開示した化合物との会合体又は複合体をいう。溶媒和物を生成する溶媒の幾つかの非限定的な例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンを含む。

「エステル」は、ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物のインビボで加水分解性のエステルをいう。例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解されて親アルコールを生成する薬学的に許容され得るエステルである。ヒドロキシに対してインビボで加水分解性のエステルを形成する基の幾つかの非限定的な例は、ホスファート、アセトキシメトキシ、２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシ、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、アルコキシカルボニル、ジアルキルカルバモイル、Ｎ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル等を含む。

「Ｎ−オキシド」は、酸化されてＮ−オキシドを生成する１つ又はそれ以上の窒素原子をいい、化合物は、幾つかのアミン官能基を含む。Ｎ−オキシドの特定の例は、窒素含有ヘテロ環の三級アミン又は窒素原子のＮ−オキシドである。Ｎ−オキシドは、対応するアミンを過酸化水素又は過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸、ペルオキソ硫酸）のような酸化剤で処理することにより生成することができる（高度有機化学（Advanced Organic Chemistiy）、ジェリー・マーチによる、第４編、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ｐａｇｅｓを参照のこと）。より詳細には、Ｎ−オキシドは、Ｌ．Ｗ．デアディ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７、７、５０９−５１４）の手順によって作製することができ、そこにおいては、アミン化合物を、例えば、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で、ｍ−クロロペルオキシベンゼン酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させる。

化合物は、多くの異なる幾何異性体及び互変異性体の形態で存在することができ、かつそれらの全ての形態を含む式（Ｉ）から（ＩＩＩ）の化合物を指す。疑いを避けるために、化合物が幾つかの幾何異性体又は互変異性体の１つにおいて存在でき、１つのみが具体的に記載されているか又は示されている場合においても、他の全ては式（Ｉ）から（ＩＩＩ）に包含される。

用語「プロドラッグ」は、式（Ｉ）から式（ＩＩＩ）の化合物へとインビボで変換される化合物をいう。そのような変換は、例えば、血中でのプロドラッグ形態の加水分解又は血液若しくは組織中での元の形態への酵素的な変換によって影響を受ける可能性がある。本明細書で開示された化合物のプロドラッグは、例えば、エステルであり得る。本発明においてプロドラッグとして用いられ得るエステルは、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ_１−Ｃ_２４）エステル、アシルオキシメチルエステル、カーボネート、カルボメート、及びアミノ酸エステルである。例えば、ヒドロキシ基を含む本明細書に開示された化合物は、この位置でアシル化されてそのプロドラッグが生成され得る。他のプロドラッグ形態は、親化合物のヒドロキシ基のリン酸化から得られるホスフェート化合物のようなホスフェートを含む。プロドラッグの徹底的な議論は、ヒグチら、新規の送達系としてのプロドラッグ（Pro−ｄrugs as Novel Delivery Systems）、第１４巻、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、エドワード Ｂ．ローチェら編、医薬品設計におけるバイオリバーシブルキャリア（Bio reversible carrier in Drug DＥＳＩgn）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年、ラウテオら、プロドラッグ：設計と臨床応用（Prodrug：DＥＳＩgn and Clinical Applications）」Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００８年、７、２５５〜２７０、及びヘッカーら、「リン酸塩及びホスホネートのプロドラッグ（Prodrug of Phosphates and Phosphonates）」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８年、５１、２３２８〜２３４５において提供され、これらの全ては、その全体が参照により本明細書に援用される。

別段の記述がない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体は、本明細書に開示された範囲内である。

加えて、別段の言及がない限り、本明細書に示される構造は、１つ以上の同位体的に富化された原子の存在下でのみ異なる化合物も含むこともまた意味する。本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）に列挙される化合物と同一であるが、１つ以上の原子が、自然界に通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されている同位体標識化合物を含む。本発明の化合物中に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の各同位体、例えば、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ及び^３６Ｃｌを含む。前記同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ並びに該化合物又は該プロドラッグの薬学的に許容され得る塩は、本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位体標識された化合物、例えば^３Ｈ又は^１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。本発明の式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬に置き換えることによって、以下のスキーム及び／又は例に開示される手順を実施することによって調製することができる。

「代謝産物」は、特定の化合物又はその塩の、体内における代謝により生産された生成物をいう。化合物の代謝産物は、当該分野で知られたルーチン技術を用いて同定することができ、その活性は、本明細書に記載したもののような試験を用いて決定される。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素切断等から生じ得る。従って、本発明は、本明細書に開示した化合物を、十分な時間、哺乳動物と接触させることによって生成された代謝産物を含む本明細書に開示した化合物の代謝産物を含む。

本明細書に開示した化合物は、種々の薬学的に許容され得る塩の形態で有用である。用語「薬学的に許容され得る塩」は、製薬化学者には明らかであろう塩形態、即ち、実質的に無毒性であるもの及び所望の薬物動態学的特性、嗜好性、吸収性、分布性、代謝性又は排泄性を提供するものをいう。本質的により実用的であり、選択においても重要な他の要因は、得られるバルク薬物の原料のコスト、結晶化の容易さ、収率、安定性、吸湿性および流動性である。好都合には、医薬組成物は、薬学的に許容される担体と組み合わせて活性成分から調製することができる。

本明細書に開示する用語「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書に開示する化合物の有機塩又は無機塩をいう。薬学的に許容され得る塩は、当該分野でよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．バーグ（Berge）らは、参照により本明細書に組み込まれたJ． Pharmaceutical Sciences, １９７７, ６６：１−１９において、describe 薬学的に許容され得る塩を詳細に記載している。薬学的に許容され得る非毒性塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、過塩素酸及び硝酸、又は有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸とともに生成されたアミノ基の塩、又はイオン交換のような当該分野で使用されている他の方法を用いることによって得られた塩を含むが、それらに限定されない。

他の薬学的に許容され得る塩は、アジピン酸塩、リンゴ酸塩、２−ヒドロキシプロピオン酸、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を含む。適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ^＋（Ｃ_１−４アルキル）_４塩を含む。

この発明は、本明細書に開示した化合物の何れもの塩基性窒素含有基の四級化も想定している。水又は油溶性或いは分散性生成物は、そのような四級化により得えられ得る。代表的なアルカリ若しくはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、 カルシウム、マグネシウム、第二鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩等を含む。更に、薬学的に許容され得る塩は、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシラート、スルファート、ホスファート、ニトラート、Ｃ_１−８スルホナート又はアリールスルホナートのような対イオンを用いて生成される無毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンを含む。アミン塩は、限定されないが、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミン及び他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−べンジルフェネチルアミン、１−パラ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン及び他のアルキルアミン、ピペラジン及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む。アルカリ土類金属塩は、バリウム、カルシウム及びマグネシウムを含むが、これらに限定されない。遷移金属塩は、亜鉛を含むが、これに限定されない。

用語「保護基」又は「ＰＧ」は、化合物の他の官能基と反応している間に、特定の官能性をブロック又は保護するために普通に採用される置換基をいう。例えば、「アミノ保護基」は、化合物におけるアミノ官能性をブロック又は保護するアミノ基に結合した置換基である。好適なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ、Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ、Ｃｂｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性をブロック又は保護する、ヒドロキシ基の置換基をいう。好適な保護基は、アセチル及びシリルを含む。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能性をブロック又は保護する、カルボキシ基の置換基をいう。一般的なカルボキシ保護基は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシ−メチル−１、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルホニル）−エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル等を含む。保護基の一般的な記述及びその使用については、Ｔ．Ｗ．グリーン（Greene）、有機合成における保護基（Protective Groups in Organic SynthＥＳＩs）、ジョン・ワイリー＆サンズ、ニューヨーク、１９９１年、及びＰ．Ｊ．コシエンスキー（Kocienski）、保護基（Protecting Groups）、ティーメ、シュツットガルト、２００５年を参照のこと。

本発明において、化合物の化学名が対応する構造と適合しない場合、化合物は、対応する構造によって特徴づけられる。

本明細書で用いるとき、何れもの保護基、アミノ酸および他の化合物における略語も、別段の指示がない限り、それらの一般的な使用法、認識された略語、又はＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７２、１１：９４２−９４４を参照のこと）に従う。

本発明の化合物の説明
プロテインキナーゼに関連する疾患を治療し若しくは予防し又は改善するために使用される多数の新しい治療及び薬剤、並びに癌、自己免疫疾患及び感染症の１つ以上を治療し、予防し、又は改善するために使用される化合物に対する要求が残っている。本明細書に提供される化合物は、ＣＤＫのようなプロテインキナーゼの活性を制御し、特に、ＣＤＫ４又はＣＤＫ６の活性を制御又は阻害することにおいて用いることができる。

１つの側面において、本明細書には、式（Ｉ）を有する化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、エステル、代謝産物、薬学的に許容され得る塩、若しくはプロドラッグが提供される。

式中、Ｌは、結合、−（Ｃ（Ｒ^３ｂ）_２）_ｎ−、−Ｎ（Ｒ^１）−（Ｃ（Ｒ^３ｂ）_２）_ｎ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３ｂ）_２）_ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３ｂ）_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−Ｎ（Ｒ^１）−（ＣＨ_２）_ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１）−（ＣＨ_２）_ｎ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、−Ｓ（＝Ｏ）_ｍ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、
１）環Ａは、

であり、

が二重結合であるとき、Ｔは、Ｘであり、

は、

であり、

が単結合であるとき、ＴはＸ^６であり、

は、

であり、
Ｒは、Ｃ_５−１１スピロヘテロビシクリル、Ｃ_５−１１架橋ヘテロビシクリル、Ｃ_５−１１縮合ヘテロビシクリル、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_２−９ヘテロシクリル又はＣ_１−９ヘテロアリールであり、
又は２）

は、

であり、
各Ｘ^７、Ｘ^５及びＸ^６は、独立に、−Ｃ（Ｒ^３ａ）_２−、−Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）_ｍ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
各Ｘ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４は、独立に、ＣＲ^３ａ又はＮであり、
各ｎは、独立に、０、１、２、３又は４であり、
各ｎ１は、独立に、１、２又は３であり、
各ｍは、独立に、０、１又は２であり、
各Ｒ^１ａ、Ｒ^１及びＲ^２は、独立に、Ｈ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_２−９ヘテロシクリル、Ｃ_１−９ヘテロアリール又はＣ_１−４アルキルであり、
各Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ及びＲ^３は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_２−９ヘテロシクリル、Ｃ_１−９ヘテロアリール、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｈ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−又はＮ（Ｒ^４）_２−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、
各Ｒ^４は、独立に、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルコキシ、アミノ−Ｃ_１−４−アルキル、ＮＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_２−９ヘテロシクリル、Ｃ_１−９ヘテロアリール、Ｃ_１−４ハロアルキル又はＣ_１−４アルキルアミノであり、
Ａによって表される各基は、独立に、及び任意に、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルキルアミノ、アミノ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、（Ｒ^４Ｒ^４）Ｎ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（Ｒ^４Ｒ^４）−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、シアノ及びニトロから独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１及び／又はＲ^２において記載されている各アルキル、ハロアルキル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^４）_２、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、スピロヘテロビシクリル、架橋ヘテロビシクリル、縮合ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール及びＨ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ_３）_２）_ｎ−、アリール、４員ヘテロシクリル、５員ヘテロシクリル、６員ヘテロシクリル及び７員ヘテロシクリルは、任意に、及び独立に、１つ、２つ、３つ又は４つの独立のＲ^５で置換されていてもよく、
各Ｒ^５は、独立に、Ｈ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ_１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、アミノ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^４）_２、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、スピロヘテロビシクリル、架橋ヘテロビシクリル、縮合ヘテロビシクリル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、シアノ、Ｃ_２−９ヘテロシクリル、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_１−９ヘテロアリール又はニトロであり、
Ｒ^５において記載された各アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スピロヘテロビシクリル、架橋ヘテロビシクリル、縮合ヘテロビシクリル、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^４）_２、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ヘテロシクリル、シクロアルキル及びヘテロアリールは、任意に、及び独立に、１つ、２つ、３つ又は４つの独立のＲ^６で置換されていてもよく、
各Ｒ^６は、独立に、Ｈ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ_１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、アミノ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^４）_２、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、スピロヘテロビシクリル、架橋ヘテロビシクリル、縮合ヘテロビシクリル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、シアノ、Ｃ_２−９ヘテロシクリル、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_１−９ヘテロアリール又はニトロである。

１つの側面において、本明細書には、式（Ｉ）を有する化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供される。

式中、環Ａ、Ｌ及びＲは、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、Ｌは、結合、−（Ｃ（Ｒ^３ｂ）_２）_ｎ−、−Ｎ（Ｒ^１）−（Ｃ（Ｒ^３ｂ）_２）_ｎ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３ｂ）_２）_ｎ−、−Ｓ（＝Ｏ）_ｍ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３ｂ）_２）_ｎ−であり、
ｎ、ｍ、Ｒ^１及びＲ^３ｂは、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、
環Ａは、

であり、

が二重結合であるとき、Ｔはであり、

は、

であり、

が単結合であるとき、ＴはＸ^６であり、

は

であり、
各Ｘ^７、Ｘ^５及びＸ^６は、独立に、−Ｃ（Ｒ^３ａ）_２−、−Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）_ｍ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
各Ｘ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４は、独立に、ＣＲ^３ａ又はＮであり、
ｍ、Ｒ^２及びＲ^３ａは、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、Ｒは、Ｈ、Ｒ^１３、−（Ｃ（Ｒ^３ｂ）_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^１ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３ｂ）_２）_ｎ−Ｒ^１３又は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１ａ）−（Ｃ（Ｒ^３ｂ）_２）_ｎ−Ｒ^１３であり、
Ｒ^１３は、Ｈ、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_１−９ヘテロアリール、Ｃ_２−９ヘテロシクリル又はＲ^０であり、
各Ｒ^０、Ｒ及びＲ^１３は、任意に、及び独立に、１つ、２つ、３つ又は４つの独立のＲ^５で置換されていてもよく、
Ｒ^５、ｎ、Ｒ^０、Ｒ^１及びＲ^３は、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、各ｎは、独立に、０、１、２、３又は４である。

幾つかの実施形態において、各ｎ１は、独立に、１、２又は３である。

幾つかの実施形態において、各ｍは、独立に、０、１又は２である。

幾つかの実施形態において、Ｒ^０は、Ｃ_５−１１スピロヘテロビシクリル、Ｃ_５−１１架橋ヘテロビシクリル又はＣ_５−１１縮合ヘテロビシクリルであって、これらは１つ、２つ、３つ又は４つの独立のＲ^５で任意に置換されていてもよく、
Ｒ^５は、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、各Ｒ^０１は、独立に、Ｃ_２−９ヘテロシクリル、Ｃ_１−９ヘテロアリール又はＣ_３−９シクロアルキルであって、これらは１つ、２つ、３つ又は４つの独立のＲ^５で任意に置換されていてもよく、
Ｒ^５は、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、各Ｒ^００は、独立に、Ｃ_２−９ヘテロシクリル、Ｃ_１−９ヘテロアリール又はＣ_３−９シクロアルキルであって、これらは１つ、２つ、３つ又は４つの独立のＲ^５で任意に置換されていてもよく、
Ｒ^５は、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、各Ｒ^１は、独立に、Ｈ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｒ^００又はＣ_１−４アルキルであって、これらは１つ、２つ、３つ又は４つの独立のＲ^５で任意に置換されていてもよく、
Ｒ^５、ｎ、Ｒ^００、Ｒ^４及びＲ^３は、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、各Ｒ^１ａは、独立に、Ｈ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｒ^００又はＣ_１−４アルキルであって、これらは１つ、２つ、３つ又は４つの独立のＲ^５で任意に置換されていてもよく、
Ｒ^５、ｎ、Ｒ^００、Ｒ^４及びＲ^３は、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、
各Ｒ^２は、独立に、Ｈ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｒ^００又はＣ_１−４アルキルであって、これらは１つ、２つ、３つ又は４つの独立のＲ^５で任意に置換されていてもよく、
Ｒ^５、ｎ、Ｒ^００、Ｒ^４及びＲ^３は、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、
各Ｒ^３は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｒ^０１、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｈ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−又はＮ（Ｒ^４）_２−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、
ｎ、Ｒ^０１及びＲ^４は、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、
各Ｒ^３ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｒ^０１、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｈ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−又はＮ（Ｒ^４）_２−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、
ｎ、Ｒ^０１及びＲ^４は、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、
各Ｒ^３ｂは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｒ^０１、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｈ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−又はＮ（Ｒ^４）_２−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、
ｎ、Ｒ^０１及びＲ^４は、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、各Ｒ^４は、独立に、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルコキシ、アミノ−Ｃ_１−４−アルキル、ＮＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ^０１、Ｃ_１−４ハロアルキル又はＣ_１−４アルキルアミノであり、
Ｒ^０１は、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、Ａによって表される各基は、独立に、及び任意に、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルキルアミノ、アミノ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、シアノ及びニトロから独立に選ばれる１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換されていてもよく、
ｎ、Ｒ^４及びＲ^３は、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、各Ｒ^５は、独立に、Ｈ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ_１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、アミノ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、シアノ、Ｃ_２−９ヘテロシクリル、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_１−９ヘテロアリール又はニトロであり、
Ｒ^５において記載されている各アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ハロアルキル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ヘテロシクリル、シクロアルキル及びヘテロアリールは、独立に、及び任意に、１つ、２つ、３つ又は４つの独立のＲ^６で置換されていてもよく、
Ｒ^６、ｎ１、ｎ、Ｒ^４及びＲ^３は、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、
各Ｒ^６は、独立に、Ｈ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ_１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、アミノ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、シアノ、Ｃ_２−９ヘテロシクリル、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_１−９ヘテロアリール又はニトロであり、
ｎ１、ｎ、Ｒ^４及びＲ^３は、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、本明細書には、式（ＩＩ）を有する化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供される。

式中、
Ｌは、結合、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−Ｎ（Ｒ^１）−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、

が二重結合であるとき、ＴはＸであり、

が単結合であるとき、ＴはＸ^６であり、
ｎ、Ｒ^１、Ｘ、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６及びＲ^１３は、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、本明細書には、式（ＩＩＩ）を有する化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供される。

式中、Ｌ、Ｘ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｘ^７及びＲ^１３は、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、
Ｒ^０は、

であり、
各Ｙ、Ｙ^１、Ｙ^７及びＹ^２は、独立に、−Ｃ（Ｒ^３ｃ）_２−、−Ｎ（Ｒ^２ｂ）−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）_ｍ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｙ^９は、ＣＲ^３ｃ又はＮであり、
各ｅ、ｒ、ｇ及びｆは、独立に、０、１、２、又は３であり、
Ｒ^０は、任意に、及び独立に、１つ、２つ、３つ又は４つの独立のＲ^５で置換されていてもよく、
Ｒ^５、Ｒ^３ｃ、Ｒ^２ｂ及びｍは、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、
各Ｒ^２ｂは、独立に、Ｈ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−又はＣ_１−４アルキルであって、これらは、１つ、２つ、３つ又は４つの独立のＲ^５で任意に置換されていてもよく、
Ｒ^５、ｎ、Ｒ^４及びＲ^３は、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、
各Ｒ^３ｃは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｈ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−又はＮ（Ｒ^４）_２−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、
ｎ及びＲ^４は、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、
各Ｒ^０１は、独立に、

であり、
各Ｙ及びＹ^１は、独立に、−Ｃ（Ｒ^３ｃ）_２−、−Ｎ（Ｒ^２ｂ）−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）_ｍ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
各Ｙ^３、Ｙ^４及びＹ^５は、独立に、ＣＲ^３ｃ又はＮであり、
各ｅ、ｒ、ｆ及びｇは、独立に、０、１、２又は３であり、
各Ｒ^０１は、任意に、及び独立に、１つ、２つ、３つ又は４つの独立のＲ^５で置換されていてもよく、
Ｒ^５、Ｒ^３ｃ、Ｒ^２ｂ及びｍは、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、
各Ｒ^００は、独立に、

であり、
式中各Ｙ及びＹ^１は、独立に、−Ｃ（Ｒ^３ｃ）_２−、−Ｎ（Ｒ^２ｂ）−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）_ｍ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
各Ｙ^３、Ｙ^４及びＹ^５は、独立に、ＣＲ^３ｃ又はＮであり、
各ｅ、ｒ、ｆ及びｇは、独立に、０、１、２又は３であり、
各Ｒ^００は、任意に、及び独立に、１つ、２つ、３つ又は４つの独立のＲ^５で置換されていてもよく、
Ｒ^５、Ｒ^３ｃ、Ｒ^２ｂ及びｍは、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、
Ｒ^０は、

であり、
Ｒ^０によって表される各基は、任意に、及び独立に、１つ、２つ、３つ又は４つの独立のＲ^５で置換されていてもよく、
Ｒ^５は、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、
各Ｒ^００は、独立に、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、

であり、
Ｒ^００によって表される各基は、独立に、及び任意に、１つ、２つ、３つ又は４つの独立のＲ^５で置換されていてもよく、
Ｒ^５は、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、
各Ｒ^０１は、独立に、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、

であり、
Ｒ^０１によって表される各基は、任意に、及び独立に、１つ、２つ、３つ又は４つの独立のＲ^５で置換されていてもよく、
Ｒ^５は、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、
環Ａは、

であり、
Ａによって表される各基は、独立に、及び任意に、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルキルアミノ、アミノ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、シアノ及びニトロから独立に選ばれる１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^４、Ｒ^２及びｎは、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、
Ｒ^１３は、Ｈ、Ｒ^０、

であり、
各Ｙ、Ｙ^７、Ｙ^１及びＹ^２は、独立に、−Ｃ（Ｒ^３ｃ）_２−、−Ｎ（Ｒ^２ｂ）−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）_ｍ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
各Ｙ^３、Ｙ^４及びＹ^５は、独立に、ＣＲ^３ｃ又はＮであり、
各ｅ、ｒ及びｆは、独立に、０、１、２又は３であり、
Ｒ^３ｃ、Ｒ^０、Ｒ^２ｂ及びｍは、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、
Ｒ^１３は、Ｈ、Ｒ^０、

であり、
Ｒ^１３によって表される各基は、任意に、及び独立に、１つ、２つ、３つ又は４つの独立のＲ^５で置換されていてもよく、
Ｒ^５、Ｒ^０及びｎは、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、各Ｒ^３は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｈ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−又はＮ（Ｒ^４）_２−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、
ｎ及びＲ^４は、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、各Ｒ^３ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｈ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−又はＮ（Ｒ^４）_２−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、
ｎ及びＲ^４は、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、各Ｒ^３ｂは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｈ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−又はＮ（Ｒ^４）_２−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、
ｎ及びＲ^４は、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、各Ｒ^３ｃは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｈ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−又はＮ（Ｒ^４）_２−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、
ｎ及びＲ^４は、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、各Ｒ^４は、独立に、Ｈ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、メトキシ、アミノメチル、アミノエチル、ＮＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、メチル、エチル、プロピル又はブチルである。

幾つかの実施形態において、各Ｒ^１は、独立に、Ｈ、３，３，３−トリフルオロプロピル、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｒ^００、メチル、エチル、プロピル又はブチルであり、
Ｒ^００、Ｒ^４、Ｒ^３及びｎは、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、各Ｒ^１ａは、独立に、Ｈ、３，３，３−トリフルオロプロピル、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｒ^００、メチル、エチル、プロピル又はブチルであり、
Ｒ^００、Ｒ^４、Ｒ^３及びｎは、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、各Ｒ^１ｂは、独立に、Ｈ、３，３，３−トリフルオロプロピル、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｒ^００、メチル、エチル、プロピル又はブチルであり、
Ｒ^００、Ｒ^４、Ｒ^３及びｎは、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、各Ｒ^２は、独立に、Ｈ、３，３，３−トリフルオロプロピル、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｒ^００、メチル、エチル、プロピル又はブチルであり、
Ｒ^００、Ｒ^４、Ｒ^３及びｎは、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、各Ｒ^２ｂは、独立に、Ｈ、３，３，３−トリフルオロプロピル、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、メチル、エチル、プロピル又はブチルであり、
Ｒ^４、Ｒ^３及びｎは、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、各Ｒ^５は、独立に、Ｈ、オキソ（＝Ｏ）、メチル、エチル、プロピル、ブチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、アミノ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、トリフルオロメチル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、

Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、シアノ、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル又はニトロであり、
ｎ１、Ｒ^４、Ｒ^３及びｎは、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、各Ｒ^６は、独立に、Ｈ、オキソ（＝Ｏ）、メチル、エチル、プロピル、ブチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、アミノ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、シアノ、Ｃ_３−６ヘテロシクリル、Ｃ_３−６シクロアルキル又はニトロであり、
ｎ１、Ｒ^４、Ｒ^３及びｎは、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、

は、

であり、
Ｒ^２及びＲ^３ａは、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、

は、次の下位構造：

のうちの１つであり、
上記各下位構造は、独立に、及び任意に、１つ、２つ、３つ又は４つの独立のＲ^５で置換されていてもよく、
Ｒ^５は、本明細書で定義したとおりである。

１つの側面において、本明細書には、以下の構造のうちの１つを有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供される。

他の側面において、本明細書には、本明細書に開示した化合物を含む医薬組成物が提供される。

幾つかの実施形態において、本明細書に開示した医薬組成物は、さらに、薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクルのうちの少なくとも１種を含む。

他の側面において、本明細書には、異常細胞増殖、自己免疫、炎症又は感染により引き起こされる障害又は疾患を予防し、処置し、治療し、又は緩和するための医薬の製造における本明細書に開示した化合物又は医薬組成物の使用が提供される。

他の側面において、本明細書には、異常細胞増殖、自己免疫、炎症又は感染により引き起こされる障害又は疾患を予防し、処置し、治療し、又は緩和するための医薬の製造において本明細書に開示した化合物又は医薬組成物を使用する方法が提供される。

他の側面において、本明細書には、異常細胞増殖、自己免疫、炎症又は感染により引き起こされる障害又は疾患を予防し、処置し、治療し、又は緩和する際の使用のための上記化合物又は医薬組成物が提供される。

本発明の使用の幾つかの実施形態において、異常細胞増殖障害又は疾患は、卵巣癌、子宮頸癌、精巣腫瘍、食道癌、胃癌、皮膚癌、肺癌、骨癌、急性骨髄白血病、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、突然変異を伴う慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、大腸癌、胃癌、乳癌、肺癌、肝臓の癌、前立腺癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎癌、脳腫瘍、子宮頸癌、中枢神経系の癌、海綿芽細胞腫又は骨髄異形成症候群、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、白血病、リンパ癌、リウマチ性疾患、クリオグロブリン血症、非リンパ細胞系腫瘍、丘疹性ムチン沈着症、家族性脾性貧血、多発性骨髄腫、アミロイドーシス、孤立性形質細胞腫、重鎖病、軽鎖病、悪性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、原発性マクログロブリン血症、半分子病、単球白血病、原発性マクログロブリン血症性紫斑病、二次良性単クローン性免疫グロブリン血症、溶骨性病変、骨髄腫、リンパ芽球腫、非ホジキンリンパ腫の一部、セザリー症候群、伝染性単核球症、急性組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、結腸癌、直腸癌、腸ポリープ、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、神経内分泌細胞腫瘍、膵島細胞腫瘍、甲状腺髄様癌、黒色腫、網膜芽細胞腫、子宮癌、頭頚部扁平上皮癌、消化管悪性、非小細胞肺癌、海綿芽細胞腫、マントル細胞リンパ腫、慢性顆粒球性白血病、急性顆粒球性白血病、膀胱癌又は骨髄腫である。

本発明の使用の幾つかの実施形態において、自己免疫疾患は、リウマチ性関節炎、狼瘡、多発性硬化症、甲状腺炎、１型糖尿病、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、クローン病又は全身性狼瘡である。

本発明の使用の幾つかの実施形態において、炎症性疾患は、憩室炎、大腸炎、膵炎、肝炎、慢性肝炎、硬変症、胆嚢炎又は慢性炎症である。

本発明の使用の幾つかの実施形態において、感染症は、ウイルス感染症又は真菌感染症である。

本発明の使用の幾つかの実施形態において、疾患は、サイクリン依存性キナーゼの変化により引き起こされる疾患である。

本発明の使用の他の実施形態において、サイクリン依存性キナーゼは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６又はＣＤＫ９である。

本発明の使用の幾つかの実施形態において、疾患は、ＣＤＫ４又はＣＤＫ６プロテインキナーゼの変化により引き起こされる疾患である。

１つの側面において、本明細書には、本明細書に開示した化合物又は医薬組成物、及び増殖性疾患、自己免疫疾患又は炎症性疾患を治療するために使用される１種以上の他の活性薬剤を含む合剤が提供される。

幾つかの実施形態において、本発明に開示した合剤において、他の活性薬剤は、化学療法薬、抗増殖剤、免疫抑制薬、免疫刺激剤、抗炎症剤、ＣＤＫ４／６キナーゼ阻害剤、ＡＢＬ阻害剤、ＡＢＬ／Ｓｃｒ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＢＣＲ−ＡＢＬの非ＡＴＰ競合的阻害剤、ｃ−ＫＩＴ突然異変阻害剤、ＲＥＴ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＦＬＴ３−ＩＴＤ阻害剤又はその組み合わせを含む。

本発明に開示した合剤の化合物又は医薬組成物は、ＣＤＫ４／６阻害剤であり、
好ましくは、他の活性薬剤は、ＦＬＴ３阻害剤又はＦＬＴ３−ＩＴＤ阻害剤である。

別段の支持がない限り、本明細書に開示された化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグは、本発明の範囲内にある。具体的に、塩は、薬学的に許容され得る塩である。語句「薬学的に許容され得る」は、その物質又は組成物が、製剤を含む他の成分、及び／又はそれを処理される哺乳動物に、化学的及び／又は毒物学的に適合性でなければならないことをいう。本明細書に開示された化合物の塩は、必ずしも薬学的に許容され得る塩ではない化合物の塩も含み、それは、式（Ｉ）から（ＩＩＩ）の化合物を調製し及び／又は精製するための、及び／又は式（Ｉ）から（ＩＩＩ）の化合物の鏡像異性体を分離するための中間体として有用であり得る。

本明細書に開示された化合物が塩基であるなら、所望の塩は、当該分野で利用できるいずれもの好適な方法、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、又は酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、リンゴ酸、２−ヒドロキシプロピオン酸、クエン酸、シュウ酸、グリコール酸及びサリチル酸等の有機酸；グルクロン酸及びガラクツロン酸のようなピラノシジル酸；クエン酸及び酒石酸などのアルファ−ヒドロキシ酸；アスパラギン酸及びグルタミン酸などのアミノ酸；ベンゾン酸及びケイ皮酸のような芳香族酸；ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸；或いはそれらの組み合わせを伴う遊離塩基の処理によって調製することができる。

本明細書に開示される化合物が酸である場合、所望の塩は、何れかの適切な方法、例えば、アミン（第一級、第二級又は第三級）、アルカリ金属水酸化物、アンモニウム、Ｎ^＋（Ｒ^１４）_４塩又はアルカリ土類金属水酸化物等の無機若しくは有機塩基を伴う遊離酸の処理によって調整され得る。適切な塩のいくつかの非限定的な例は、グリシン及びアルギニン等のアミノ酸、第一級、第二級又は第三級アミン等のアンモニア、Ｎ^＋（Ｒ^ｘ）_４塩、ここで、Ｒ^ｘは、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４−アルキル等であり；並びにピペリジン、モルホリン及びピペラジン等の環状アミン由来の有機塩と、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、リチウム等に由来する有機塩と等を含み、更に、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、Ｃ_１−８スルホン酸塩又はアリルスルホン酸塩のような対イオンを用いて形成された非毒性アンモニウム、第４級アンモニウムおよびアミンカチオンを含む。

本発明の化合物は、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６阻害剤であり、従って異常細胞増殖によって特徴づけられる疾患又は障害の治療に有用である。特に、本発明の化合物は、癌の治療に有用である。

ＣＤＫ４及びＣＤＫ６は、ｐＲｂのリン酸化を介して、細胞周期におけるその効果を調節する。本発明の化合物は、ＣＤＫ４／６活性及び結果としてｐＲｂリン酸化の強力な阻害剤であり、細胞が増殖し且つ機能的なインタクトなＲｂ１遺伝子（ｐＲｂをコードする）を含む何れもの種類の癌においても、細胞増殖（及び結果として腫瘍の成長）を阻害することが期待されている。従って、本発明の化合物は、哺乳類における大腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、慢性骨髄性白血病、急性骨髄白血病(フライＤ．Ｗ．らＭｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｔｈｅｒ．(２００４）、３(１１）、１４２７）、マントル細胞リンパ腫(マジェツ（Marzec）Ｍ．ら、Ｂｌｏｏｄ(２００６）、１０８(５）、１７４４）、卵巣癌(キムＴ．Ｍ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ(１９９４）、５４、６０５）、膵臓癌(シュツットＭ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ(１９９７）、５７、３１２６）、悪性黒色腫及び転移性悪性黒色腫(メイランドスモ（Maelandsmo）Ｇ．Ｍ．ら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ(１９９６）、７３、９０９）のようなｐＲｂ^＋癌の治療において有用である。本発明の化合物は、哺乳類における横紋筋肉腫(サーブＲ．ら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｔｈｅｒ．(２００６）、５(５）、１２９９）及び多発性骨髄腫(ボーンＬ．Ｂ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．(２００６）、６６(１５）、７６６１）の治療においても有用であることが期待されている。幾つかの実施形態において、治療される哺乳動物は、ヒトである。

本発明の化合物は、哺乳類の癌の治療において、特に前述した癌を治療する方法において用いることができ、当該方法は、当該治療が必要な哺乳類に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。

幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、癌を治療する方法に用いることができ、該癌は、大腸癌、マントル細胞リンパ腫、乳癌、海綿芽細胞腫、急性顆粒球性白血病及び肺癌から選ばれ、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。

他の実施形態において、本発明の化合物は、癌を治療する方法に使用することができ、該癌は、大腸癌、海綿芽細胞腫、急性顆粒球性白血病及び肺癌から選ばれる。

他の実施形態において、本発明の化合物は、哺乳動物における海綿芽細胞腫又は星細胞腫を治療する方法に使用することができ、該方法は、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物とテモゾロミドとの組合わせを投与することを含む。

他の実施形態において、本発明の化合物は、哺乳動物における非小細胞肺癌、膵臓癌、卵巣癌又は転位性乳癌を治療する方法において使用することができ、その方法は、当該治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本発明の化合物とゲムシタビン塩酸塩との組合わせを投与することを含む。

加えて、本発明の化合物は、癌、特に上記癌を治療するための医薬の製造に使用することができる。

幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、癌を治療するための医薬の製造に使用することができ、その癌は、大腸癌、マントル細胞リンパ腫、乳癌、海綿芽細胞腫、急性顆粒球性白血病及び肺癌、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）から選ばれるものである。

他の実施形態において、本発明の化合物は、癌を治療するための医薬の製造に使用することができ、当該癌は、大腸癌、海綿芽細胞腫、急性顆粒球性白血病及び肺癌から選択される。

他の実施形態において、本発明は、海綿芽細胞腫又は星細胞腫を治療するための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供し、当該医薬は、テモゾロミドを含むか、又はテモゾロミドと同時に、別々に若しくは連続的に投与される。

他の実施形態において、本発明は、ＮＳＣＬＣ、膵臓癌、卵巣癌又は転位性乳癌を治療するための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供し、当該医薬は、ゲムシタビン塩酸塩を含むか、又はゲムシタビン塩酸塩と同時に、別々に若しくは連続的に投与される。本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を薬学的に許容され得る担体と一緒に含む、癌、特に上記癌を治療するための医薬製剤もまた提供される。

幾つかの実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を薬学的に許容され得る担体と一緒に含む、大腸癌、マントル細胞リンパ腫、乳癌、膠芽腫、急性骨髄白血病及び肺癌、特にＮＳＣＬＣからなる群から選択される癌を治療するための医薬製剤もまた、提供される。

幾つかの実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を薬学的に許容され得る担体と一緒に含む、大腸癌、膠芽腫、急性骨髄白血病及び肺癌からなる群から選択される癌を治療するための医薬製剤もまた、提供される。

他の実施形態において、本発明は、本発明の化合物及びテモゾロミドを薬学的に許容され得る担体と一緒に含む、神経膠芽細胞腫又は星細胞腫を治療するための医薬製剤を提供する。

他の実施形態において、本発明は、本発明の化合物及びゲムシタビン塩酸塩を薬学的に許容され得る担体と一緒に含む、ＮＳＣＬＣ、膵臓癌、卵巣癌又は転位性乳癌を治療するための医薬製剤を提供する。

本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩及びテモゾロミドを、薬学的に許容され得る担体、希釈剤又は賦形剤と一緒に含む医薬製剤を提供する。

本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩及びゲムシタビン塩酸塩を、薬学的に許容され得る担体、希釈剤又は賦形剤と一緒に含む医薬製剤を提供する。

本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を、薬学的に許容され得る担体、及び任意に他の治療成分と一緒に含む医薬製剤を提供する。

癌、移植拒絶及び自己免疫疾患における使用
本発明の化合物は、重要な薬理学的特性を有し、疾患の治療において有用である。ある実施形態において、本発明の化合物は、増殖性疾患又は癌の治療において有用である。

増殖性疾患は、主に腫瘍疾患（又は癌）（及び／又は何れかの転移癌）である。本発明の化合物は、乳癌、泌尿生殖器癌、肺癌、胃腸癌、扁平上皮癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽細胞腫、頭及び／又は頸部癌又は膀胱癌或いはより広い意味での腎臓、脳又は胃癌である腫瘍；特に（ｉ）乳房腫瘍；類表皮腫、例えば、類表皮頭部及び／又は頸部腫瘍若しくは口腔腫瘍；肺腫瘍、例えば、小細胞若しくは非小細胞肺腫瘍；胃腸腫瘍、例えば、結腸直腸腫瘍；或いは泌尿生殖器腫瘍、例えば、前立腺腫瘍（特に、ホルモン不応性前立腺腫瘍）；或いは(ｉｉ）他の化学療法剤による治療が無効である増殖性疾患；或いは(ｉｉｉ）多剤耐性のために他の化学療法剤による治療が無効である腫瘍の治療において特に有用である。

本発明のより広い意味において、増殖性疾患は、更に、白血病、過形成、線維症(特に肺であるが、他の種類の線維症、例えば腎線維症も）、血管新生、乾癬、アテローム性動脈硬化症及び血管における平滑筋の増殖、例えば、血管形成術後の狭窄又は再狭窄のような過剰増殖状態であり得る。

腫瘍、腫瘍疾患、癌腫又は癌が言及される場合、元の臓器若しくは組織及び／又は何れもの他の位置における転移もまた、或いは加えて、腫瘍及び／又は転移の位置がどのようなものであっても、代替的又に示唆される。

本発明の化合物は、正常細胞よりも、特にヒト癌細胞、例えば、癌性腫瘍において、迅速に増殖する細胞に対して選択的に毒性又はより毒性であり、当該化合物は有意な抗増殖効果を有し、分化、例えば、細胞周期停止及びアポトーシスを促進する。

他のある実施形態において、本発明の化合物は、移植拒絶の治療において有用である。本発明の化合物によって治療され得る移植拒絶の例は、限定されないが、移植片対宿主病、異物移植に関連する拒絶、臓器移植に関連する拒絶、急性移植に関連する拒絶、異種移植片若しくは同種移植拒絶、及び臓器移植時に発生する虚血性若しくは再灌流性傷害を含み得る。

更に他のある実施形態において、本発明の化合物は、自己免疫疾患の治療に有効である。本発明の化合物によって治療される自己免疫疾患の例は、限定されないが、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫新生児血小板減少症、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫小細胞減少、溶血性貧血、抗リン脂質症候群、皮膚炎、アレルギー性脳脊髄炎、心筋炎、再発性多発性軟骨炎、リウマチ性心疾患、糸球体腎炎、多発性硬化症、神経炎、ブドウ膜炎、多発性内分泌障害、紫斑病、ライター病、スティッフマン症候群、自己免疫性肺炎症、自閉症、ギランバレー症候群、インスリン依存性真性糖尿病、自己免疫炎症性眼、自己免疫甲状腺炎、甲状腺機能低下症、全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、天疱瘡、受容体自己免疫、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫血小板減少症紫斑病、関節リウマチ、混合結合組織病、多発性筋炎／皮膚筋炎、悪性貧血、特発性アジソン病、不妊、糸球体腎炎、水疱性類天疱瘡、シェーグレン症候群、真性糖尿病、アドレナリン薬耐性、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、白斑、血管炎、ポストＭＩ、心臓切開症候群、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、喘息、炎症性ミオパシー、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変及びＴ細胞媒介性過敏症を含む。

用語「使用」は、別段に断りのない限り、適切かつ便宜的である１つ以上の以下の本発明の実施形態の何れかをそれぞれを含む：プロテインキナーゼ関連障害の治療における使用；医薬の製造におけるような、それらの疾患の治療に用いるための医薬組成物の製造における使用；それらの疾患の治療における本発明の化合物の使用の方法；それらの疾患の治療のための本発明の化合物を有する医薬製剤；及びそれらの疾患の治療に用いるための本発明の化合物。特に、治療され、結果として本発明の化合物の使用に好ましい疾患は、癌、移植拒絶又は自己免疫性疾患並びにプロテインキナーゼの活性に依存するそれの疾患から選択される。用語「使用」は、更に、蛍光体又はタグと結合したとき、或いは放射性にされたとき、研究試薬として、又は診断薬若しくは造影剤として使用することができるようにプロテインキナーゼと十分に結合し、トレーサー又は標識として使用される本明細書の組成物の実施形態を含む。

本発明の化合物の組成物
本発明は、治療有効量の式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の１種の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物が医薬品として哺乳類、例えば、ヒトに投与されるとき、それらは、それ自体で又は例えば、０．１％から９９．５％まで（より好ましくは、０．５％から９０％まで）の活性成分を薬学的に許容され得る担体と組み合わされて含む医薬組成物として与えられ得る。

化合物の「有効量」は、プロテインキナーゼ関連障害を治療し又は予防する、例えば、プロテインキナーゼ関連障害、及び／又は本明細書に記載の疾患又は状態の種々の形態学的及び身体的な症状を予防するのに必要又は十分な量である。ある例においては、本発明の化合物の有効量は、治療対象体におけるプロテインキナーゼ関連障害の治療に十分な量である。有効量は、治療対象体の大きさ及び体重、疾患の種類、又は本発明の特定の化合物等の要因に依存して変化し得る。例えば、本発明の化合物の選択は、「有効量」を構成するものに影響を与え得る。当業者は、本明細書に含まれる要因を調査し、過度の実験をすることなく本発明の化合物の有効量に関する決定をすることができるであろう。

投与計画は、有効量を構成するものに影響を与え得る。本発明の化合物は、プロテインキナーゼ関連障害の発症の前又は後のどちらかに治療対象体に投与され得る。更に、幾つかの分割された投与量、並びに交互の投薬量が、毎日若しくは連続的に投与され得るか、又は投薬量は連続的に注入され得るか若しくはボーラス注入され得る。更に、本発明の化合物の投薬量は、治療的若しくは予防的状況の緊急性によって示されるものに比例して増加又は減少させることができる。

本発明に従う「組み合わせ」は、１つの単位投与形態における固定された組み合わせ又は併用投与のための要素のキットを意味し、後者においては、本発明の化合物及び組み合わせたパートナーが、独立に、同時に又は特に、組み合わせたパートナーが協同、例えば、相乗効果を示すことを許容する時間間隔で別々に投与され得る。本明細書で用いられる用語「同時投与」又は「併用投与」等は、単一の罹患体への選ばれた治療剤の投与を包含することを意味し、薬剤が同じ投薬経路で又は同じ時間で投与される必要のない治療計画を含むことを企図している。本明細書で用いられる用語「医薬的組み合わせ」は、活性成分を混合する又は組み合わせることから得られる生成物をいい、活性成分の固定された及び固定されていない組み合わせの両方を含む。用語「固定された組み合わせ」は、活性成分、例えば、本発明に開示した化合物及び助剤が両方とも、単一の実態若しくは投与量の形態で同時に罹患体に投与されることを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は、活性成分、例えば、本発明の化合物及び助剤が、両方とも分離された実体として同時に、一斉に又は連続的に特定の時間制限なしに罹患体に投与されることを意味し、ここで、そのような投与は、罹患体の体内で、治療有効量の水準の活性成分を提供する。後者は、カクテル療法、例えば、３種類以上の活性成分の投与にも適用される。

本発明の化合物は、本明細書に記載の状態、障害又は疾患の治療において、又はこれらの疾患の治療に用いるための医薬組成物の製造において用いられ得る。これらの疾患の治療における本発明の化合物又はこれらの疾患の治療のための本発明の化合物を有する医薬製剤の使用方法である。

言語「医薬組成物」には、哺乳類、例えば、ヒトへの投与に適した製剤が含まれる。本発明の化合物が、医薬品として哺乳類、例えば、ヒトに投与されるとき、それらは、それ自体で又は例えば、０．１％から９９．５％まで（より好ましくは、０．５％から９０％まで）の活性成分を薬学的に許容され得る担体と組み合わされて含む医薬組成物として与えられ得る。

語句「薬学的に許容され得る担体」は、当業者に認識され、本発明の化合物の哺乳類への投与に適した薬学的に許容され得る物質、組成物又はビヒクルを含む。担体は、液体又は個体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶剤又は封入材を含み、ある器官又は身体の部分から、別の器官又は身体の部分への対象の薬剤の運搬又は輸送に関わる。各担体は、製剤の他の成分と適合し、罹患体に有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容され得る担体として用いることのできる物質の幾つかの例は：糖、例えば、乳糖、グルコース及びスクロース；デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロース；粉末のトラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、ココアバター及び座薬ワックス；油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油；グリコール、例えば、プロピレングリコール；ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチル及びエチルラウレート；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；ピロゲンフリー水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸塩緩衝溶液、並びに医薬製剤に用いられる他の無毒の相溶性物質を含む。

湿潤剤、乳化剤及び潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤及び香料、防腐剤及び抗酸化剤も組成物内に存在していてもよい。

薬学的に許容され得る抗酸化剤の例は：水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等；油溶性抗酸化剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロール等；及び金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等を含む。

本発明の製剤は、経口、鼻、局所、頬側、舌下、直腸、膣及び／又は非経口投与に適したものを含む。製剤は、単位投薬形態で好都合に提供されてもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製されてもよい。単一剤形を製造するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に、治療効果を生じる化合物の量である。一般に、この量は、１００％のうち、約１％から約９９％までの活性成分、好ましくは、約５％から約７０％まで、最も好ましくは約１０％から約３０％までの範囲であろう。

これらの製剤又は組成物を調整する方法は、本発明の化合物を担体及び任意に１種以上の付属成分と会合させる工程を含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を液体担体又は微粉固体担体或いはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで必要であれば、製品を成形することによって調製される。

経口投与に適切な本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、丸薬、錠剤、トローチ剤（風味付けされた基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガントを用いたもの）、粉末剤、顆粒剤、又は水性若しくは非水性の液体中の溶液若しくは懸濁液として、又は水中油型若しくは油中水型乳濁液として、又はエリキシル剤若しくはシロップ剤として、又はトローチ剤として（不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアを用いたもの）及び／又は口内洗浄液としての形態等であり得、それぞれは、活性成分として所定の量の本発明の化合物を含む。本発明の化合物は、ボーラス剤、舐剤又はペーストとしても投与され得る。

経口投与のための本発明の個体投薬形態（カプセル剤、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末剤、顆粒剤等）において、活性成分は、１種以上の薬学的に許容され得る担体、例えば、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム、及び／又は以下の何れかと混合される：充填剤若しくは増量剤、例えばデンプン、乳糖、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸；結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシア等；湿潤剤、例えば、グリセロール；崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、及び炭酸ナトリウム；溶液遅延剤、例えば、パラフィン；吸収促進剤例えば四級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート；吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土；潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、個体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物；並びに着色剤。カプセル剤、錠剤及び丸薬の場合、医薬組成物は、緩衝剤を含んでもよい。同様の種類の固体組成物は、ラクトース、又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いた軟及び硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても用いることができる。

錠剤は、任意に１種以上の付属成分を伴う圧縮又は成形によって製造され得る。圧縮された錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤又は分散剤を用いて調製され得る。成形された錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた、粉末化した化合物の混合物を適切な機械で成形することによって製造され得る。

本発明の医薬組成物の錠剤、及び他の個体の投与形態、例えば糖衣錠、カプセル剤、丸薬及び顆粒剤は、任意にコーティング剤及びシェル、例えば、腸溶性コーティング剤及び他の製剤分野でよく知られたコーティング剤によって得られ、又は調製される。それらは、含まれる活性成分の放出の遅延又は制御を提供するように処方され得、例えば、所望の放出プロファイルを提供する様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマー基質、リポソーム及び／又はマイクロスフィアが用いられる。それらは、例えば、細菌保持フィルターを介した濾過、又は使用直前に滅菌水若しくは幾つかの他の滅菌注射用媒体に溶解することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を混入することによって殺菌され得る。それらの組成物は、任意に不透明化剤を含んでいてもよく、また、胃腸管の特定の部分において、活性成分をそれのみで又は優先的に、任意に遅延した様式で放出する組成物であり得る。用いられ得る包含組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。活性成分は、適切な場合、１種以上の上記の賦形剤を伴うマイクロカプセル化された形態でもあり得る。

本発明の化合物の経口投与のための液体投与形態は、薬学的に許容され得る乳液、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤を含む。活性成分に加えて、当該液体投薬形態は、本分野で通常用いられる不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶剤、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジル安息香酸塩、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの組み合わせ等を含み得る。

不活性希釈剤以外に、経口組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、風味剤、着色剤、香料及び防腐剤を含み得る。

懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、並びにそれらの混合物を含み得る。

直腸又は膣投与のための本発明の医薬組成物の製剤は、１種以上の本発明の化合物を、１種以上の好適な無刺激の賦形剤又は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックス、若しくはサリチル酸塩を含む担体と混合することによって調製され得る坐薬として提供され得、それらは周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、それゆえに直腸又は膣腔において溶けて活性化合物を放出するであろう。

膣投与に適した本発明の製剤は、本分野において適切であることが知られた担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤を含む。

本発明の化合物の局所又は経皮投与のための投与形態は、粉末剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、貼付剤及び吸入剤を含む。活性化合物は、必要であり得る薬学的に許容され得る担体、及び何れかの所望の防腐剤、緩衝剤又は推進剤と一緒に無菌状況下で混合され得る。

軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば動物及び植物の脂、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛又はそれらの組み合わせを含み得る。

粉末剤及びスプレーは、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えば、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末又はそれらの物質の混合物を含み得る。スプレーは、加えて、通常の噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素及び揮発性非置換炭化水素、例えば、ブタン及びプロパンを含み得る。

経皮貼付剤は、本発明の化合物の身体への制御された送達を提供するという追加の利点を有する。そのような投与形態は、化合物を適切な媒体に溶解又は分散させることによって作製することができる。吸収エンハンサーはまた、皮膚を横切る化合物の流量を増加させるために使用され得る。そのような流束の速度は、速度制御膜を提供するか、又は活性化合物をポリマー基質若しくはゲルに分散させることによって制御することができる。

眼科用製剤、眼軟膏、粉末剤、溶液等もまた、本発明の範囲内であることが企図されている。

非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、１種以上の薬学的に許容され得る無菌等張性水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液又は乳液或いは無菌粉末剤と組み合わされた１種以上の本発明の化合物を含み、それらは使用の直前に無菌注射液又は分散液に再構成され得、それらは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、処方物を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質、或いは懸濁剤又は増粘剤を含み得る。

本発明の医薬組成物に用いられ得る適切な水性及び非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、及び適切なそれらの混合物、植物油、例えばオリーブ油、並びに注射用有機エステル例えばオレイン酸エチルを含み得る。適切な流動性は、例えば、コーティング剤、例えばレシチンの使用によって、分散液の場合に必要とされる粒子サイズの維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。

それらの組成物は、アジュバント、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤も含み得る。微生物の活動の防止は、種々の抗細菌剤及び抗菌類剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等の包含によって確かになり得る。組成物へ等張剤、例えば、糖類、塩化ナトリウム等を含ませる必要もある。加えて、アルミニウムモノステアレート及びゼラチンのような吸収を遅延させる薬剤の包含によって、注射用医薬形態の延長された吸収がもたらされ得る。

幾つかの場合において、薬剤の効果を延長させるために、皮下又は筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅延させることが必要である。これは、水難溶性の結晶質又は非晶質の液体懸濁液の使用によって達成され得る。従って薬剤の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次に、結晶の大きさ及び結晶の形態に依存し得る。或いは、非経口投薬形態の遅延した吸収は、油性ビヒクル内の薬剤の溶解又は懸濁によって達成される。

注射デポ剤形態は、ポリラクチド−ポリクリコリドのような生分解性のポリマー中の対象の化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作られる。薬剤とポリマーとの比率及び、用いた特定のポリマーの性質に依存して、薬剤が放出される速度が制御され得る。他の生分解性のポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）を含む。デポ剤注射製剤は、体内組織に適合したリポソーム又はマイクロエマルションに薬剤を封入することによっても調製される。

本発明の製剤は、経口で、非経口で、局所で又は直腸に与えることができる。それらは、いうまでもなく、各投与経路に適切な形態で与えられる。例えば、それらは、錠剤又はカプセル剤形態で、注射、吸入、点眼剤、軟膏、座薬等によって、注射、注入又は吸入；ローション又は軟膏による局所；座薬による直腸による投与によって投与される。経口及び／又はＩＶ投与が好ましい。

本明細書で用いられる語句「非経口投与」及び「非経口で投与された」は、経腸及び局所投与以外の投与様式を意味し、通常注射によるものであり、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、脊髄内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内及び胸骨内注射及び注入を含む。

本明細書で用いられる語句「全身投与」、「全身に投与される」「末梢投与」及び「抹消に投与される」は、罹患体の系に入り込み、結果として、代謝及び他の同様のプロセスを受けるような、化合物、薬剤又は他の物質の中枢神経系への直接投与以外の投与、例えば、皮下投与を意味する。

これらの化合物は、例えば、経口、スプレーによる経鼻、粉末、軟膏又はドロップによる直腸、膣内、非経口、大槽内及び局所を含み、口腔及び舌下を含む何れかの適切な投与経路による治療のために人及び他の動物に投与され得る。

選択された投与経路に関係なく、適切な水溶形態で用いられ得る本発明の化合物、及び／又は本発明の医薬組成物は、当業者によって知られた都合の良い方法によって薬学的に許容され得る投与形態に製剤化される。

本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投与量の水準は、特定の罹患体、組成物及び投与様式において、罹患体に有毒であることなく、所望の治療反応が達成されるのに効果的な量の活性成分の量が得られるように変化し得る。

選択された投与量の水準は、用いられる本発明の特定の化合物、又はそのエステル、塩若しくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用された特定の化合物の排泄率、治療期間、使用された特定の化合物と組み合わされて用いられた他の薬剤、化合物及び／又は物質、治療される罹患体の年齢、性別、体重、状態、普通の健康状態及び以前の病歴を含む種々の要素、並びに医療分野において知られた同様の要素に依存するであろう。

本分野の通常の技能を有する医者又は獣医は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定し処方することができる。例えば、医者又は獣医は、医薬組成物に用いられた本発明の化合物の投薬量を、所望の治療効果を達成するために必要な量より低いレベルから開始し、所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に増やすことができる。

一般に、本発明の化合物の適切な１日用量は、治療効果を発生させるのに効果的な最低の投与量の化合物の量であろう。そのような有効量は、一般的に、上記の要素に依存するであろう。一般に、本発明の化合物の罹患体における静脈内及び皮下の投与量は、企図された鎮痛効果のために使用される場合、１日当たり体重１キログラム当たり約０．０００１ｍｇから約１００ｍｇまで、より好ましくは１日当たり１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約５０ｍｇ、更に好ましくは１日当たり１ｋｇ当たり約１．０ｍｇから約１００ｍｇまでの範囲であろう。有効量は、プロテインキナーゼ関連障害を治療する量である。

必要であれば、有効１日用量の活性化合物は、任意に単位投薬形態で、１日を通して適切な間隔で別々に投与される２回、３回、４回、５回、６回又はそれ以上のサブ投与量として投与され得る。

本発明の医薬組成物又は合剤は、約５０〜７０ｋｇの治療対象体に対して約１〜１０００ｍｇの活性成分、好ましくは、約１〜５００ｍｇ又は約１〜２５０ｍｇ又は約１〜１５０ｍｇ又は約０．５〜１００ｍｇ又は約１〜５０ｍｇの活性成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物又はその組み合わせの治療有効投与量は、治療対象体の種、体重、年齢及び個々の状態、治療される障害又は疾患或いはその重症度に依存する。通常の技能を有する医者、臨床医又は獣医は、当該障害又は疾患の発達を予防し、治療し又は阻害するのに必要な活性成分の各々の有効量を容易に決定することが出きる。

上記の投薬量の特性は、有利には、哺乳類、例えば、マウス、ラット、イヌ、霊長類又は単離器官、組織及びその調製物を用いるインビトロ及びインビボ試験で実証可能である。本発明の化合物は、溶液、例えば、好ましくは水溶液の形態におけるｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、及び例えば、懸濁液として又は水溶液内で経腸、非経口、有利には静脈内の何れかのインビボにおいて適用することができる。インビトロにおける投与量は、約１０^−３モルから１０^−９モルの濃度までの範囲であり得る。インビボにおける治療有効量は、投与経路に依存して、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ又は約１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。

本明細書で使用するとき、用語「治療対象体」は、動物をいう。典型的に、動物は、哺乳動物である。治療対象体は、また、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性又は女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類等をいう。ある実施形態において、治療対象体は、霊長類である。さらに他の実施形態において、治療対象体は、ヒトである。ある実施形態において、治療対象体は、霊長類である。

さらに他の実施形態において、治療対象体は、ヒトである。

合剤
本明細書では、本明細書で提供される１種以上の化合物若しくは組成物又は薬学的に許容され得る誘導体が、本明細書に記載された疾患及び障害の治療のための他の医薬活性剤と組み合わされて用いられる併用療法も考慮される。

方法の実施において、経口、非経口又は静脈内送達を含む全身投与、或いは局所又は局所適用のために処方された、治療有効濃度の化合物を含む有効量の化合物又は組成物が、治療される疾患又は障害の症状を示す個体に投与される。量は、疾患を治療し、処置し又は排除する、或いは疾患又は障害の１つ以上の症状を改善し又は排除するのに有効なものである。

更に、本明細書に提供される化合物を含む医薬組成物及び製剤を含む、当該化合物、異性体、プロドラッグ及び薬学的に許容され得る誘導体は、上記の状態及び疾患を治療するための多岐にわたる併用療法において用いることができることが当業者によって理解されるであろう。従って、本発明では、本明細書で提供された化合物、異性体、プロドラッグ及び薬学的に許容され得る誘導体の、本明細書に記載した疾患／状態の治療のための他の活性医薬剤と組み合わせられた使用が考慮される。

本明細書で提供された化合物及び組成物又はその薬学的に許容され得る誘導体は、１つ以上の追加の薬剤の投与と同時に、その前に又はその後に投与され得る。追加の薬剤は、治療対象体を苦しめる増殖性障害又は癌の治療に有用なことが知られている特定の治療剤である。

幾つかの実施形態において、１種以上の追加の薬剤は、抗癌剤（例えば、細胞情報伝達阻害剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入性抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、免疫療法剤、又は抗ホルモン剤）、ステロイド薬、メトトレキサート、レフルノミド、抗ＴＮＦ−α剤、カルシニューリン阻害剤、抗ヒスタミン薬、化学療法薬、抗増殖剤、免疫抑制薬、免疫刺激剤、抗炎症剤、ＣＤＫ４／６キナーゼ阻害剤、ＡＢＬ阻害剤、ＡＢＬ／Ｓｃｒ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＢＣＲ−ＡＢＬの非ＡＴＰ競合的阻害剤、ｃ−ＫＩＴ突然異変阻害剤、ＲＥＴ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＦＬＴ３−ＩＴＤ阻害剤又はその組み合わせから選択される。

幾つかの実施形態において、抗発癌剤は、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ニムスチン、ラニムスチン、ダカルバジン、テモゾロミド、クロルメチン塩酸塩、ジブロマンニトール等）、白金錯化剤（例えば、シスプラチナム、カルボプラチン、オキサリプラチン等）、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、テガフール、ゲムシタビン、カペシタビン、フルベストラント、ペメトレキセド等）、植物アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ドセタキセル、パクリタキセル、イリノテカン、ビノレルビン、ミトキサントロン、ビンフルニン、トポテカン等）、抗体薬（例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ等）、ホルモン抗癌剤（例えば、リュープロレリン、ゴセレリン、デュタステリド、デキサメタゾン、タモキシフォン等）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、レナリドミド等）、アロマターゼ阻害剤（例えば、エキセメスタン、レトロゾール、アナストロゾール等）、ＶＥＧＦＲ阻害剤（例えば、スニチニブ、ソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、バンデタニブ、パゾパニブ、ラパチニブ等）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス、シロリムス、ゾタロリムス等）から選択される。

幾つかの実施形態において、追加の薬剤は、ストレプトゾトシン、オキサリプラチン、テモゾロミド、メトトレキサート、フルオロウラシル、ゲムシタビン、プリネトール、ナベルビン、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、トラベクテジン、ダクチノマイシン、マイトマイシンＣ、イキサベピロン、ゴナドレリン類似体、酢酸メゲストロール、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、インターフェロンα、ホリナートカルシウム、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、アファチニブ、アリセルチブ、アムバチニブ、アパチニブ、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリバニブ、カボサンチニブ、セジラニブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダヌセルチブ、ダサチニブ、ドビチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ、ガネテスピブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イマチニブ、イニパリブ、ラパチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、モメロチニブ、モテサニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ、オプロゾミブ、オラパリブ、パゾパニブ、ピクチリシブ、ポナチニブ、キザルチニブ、レゴラフェニブ、リゴセルチブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、サラカチニブ、サリデギブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タソシチニブ、テラチニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベリパリブ、ゼルボラフ、ビスモデギブ、ボラセルチブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、ゲムツズマブ、イピリムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ブスルファン、スルホン化プロピルアミンエステル、ピポスルファン、ピポスルファン、ベンゾデパ、カルボコン、メツレデパ、ウレデパ、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、トリメチローロメラミン（trimethylolomelamine）、クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、アクラシノマイシン、アクチノマイシンＦ（１）、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カルビシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、６−ジアゾ−５−オキソ−１−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート、フルダラビン、チアミプリン、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、テガフール、Ｌ−アルパラギナーゼ、プルモザイム、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル、ビスアントレン、カルボプラチン、シスプラチン、デホファミド、デメコルシン、ジアジクオン、エルホルミチン（elformithine）、エリプチニウムアセタート、エトグルシド、エトポシド、フルタミド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターロイキン−２、レンチナン、ロニダミン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ロイコボリン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット、プラルビシン、ポドフィリン酸、２−エチルヒドラジド、プロカルバジン、ラゾキサン、シゾフラン、スピロゲルマニウム、パクリタキセル、タモキシフェン、テニポシド、テヌアゾン酸、トリアジコン、２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、デフェラシロクス、カボサンチニブ、ポナチニブ、ミドスタウリン、パクリチニブ、キザルチニブ、ギルテリチニブ、ＡＫＮ−０２８、ＡＴ−９２８３、クレノラニブ、ＥＮＭＤ−２０７６、ファミチニブ、ドビチニブ、ＰＬＸ−３３９７、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ、リゴセルチブナトリウム、セリネキソール、ロニシクリブ、ＡＴ−７５１９、セリシクリブ、アルボシジブ又はそれらの組合せから選ばれる。

幾つかの実施形態において、本発明は、本明細書において、本明細書に開示した化合物又は薬学的に許容され得る誘導体、及び単一の投薬形態としてか又は複数回の投薬形態の一部として化合物又は組成物とは別々の１種以上の他の活性医薬品を含む医薬組成物も提供する。他の活性医薬品は、本明細書に開示した化合物と同時に又は異なる時間に投与され得る。後者の場合、投与は、例えば、６時間、１２時間、１日、２日、３日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月又は２か月ずらすことができる。

幾つかの実施形態において、本発明は、本明細書において、癌及び関連疾患及び障害の症状又はそれに伴う合併症の発症を治療し又は予防する併用療法であって、本発明に開示した化合物又は組成物或いはその薬学的に許容され得る誘導体の１つを１種以上の他の活性医薬品とともに、それらが必要な治療対象体に投与することを含む併用療法も提供する。

幾つかの実施形態において、合剤における２つの投与：１）本明細書に開示した化合物又は医薬組成物及び組み合わせて使用できる他の活性薬剤は、別々の製剤であり、２の剤形は、同じか又は異なり得、連続して又は同時に投与することができる；連続した投与の場合、第２の薬剤は、インビボにおいて第１の薬剤の効果期間の間に投与される；２）本明細書に開示した化合物又は医薬組成物及び組み合わせて使用できる他の活性薬剤は、単一の薬剤であり同時に投与される。

幾つかの実施形態において、本明細書には、特に、ＦＬＴ３阻害剤又はＦＬＴ３−ＩＴＤ阻害剤及びＣＤＫ４／６阻害剤の合剤が提供される。本明細書に開示した化合物若しくは医薬組成物、又はＣＤＫ４／６阻害剤としてのその薬学的に許容され得る誘導体は、１種以上の追加の薬剤の投与と同時に、その前に又はその後に投与され得る。追加の薬剤は、特にＦＬＴ３阻害剤又はＦＬＴ３−ＩＴＤ阻害剤である。

幾つかの実施形態において、ＦＬＴ３阻害剤又はＦＬＴ３−ＩＴＤ阻害剤は、カボサンチニブ、ポナチニブ、ミドスタウリン、パクリチニブ、キザルチニブ、ギルテリチニブ、ＡＫＮ−０２８、ＡＴ−９２８３、クレノラニブ、ＥＮＭＤ−２０７６、ファミチニブ、ドビチニブ、ＰＬＸ−３３９７等である。

一般的な合成手順
一般的に、本明細書に開示された化合物は、本明細書に記載された方法によって調製され得、置換基は、更に表記がある場合を除いて、上記式（Ｉ）から（ＩＩＩ）に定義したとおりである。以下の非限定的なスキーム及び例は、本発明を更に例示するために提示される。

当業者は、記載された化学反応は多数の他の本明細書に開示された化合物を調製するために容易に適用され得、本明細書に開示された化合物を調製するための別の方法は、本発明の範囲内であるとみなされることを認識するであろう。例えば、例示されていない本発明に従う化合物の合成は、当業者にとって明らかな変更、例えば、干渉基を適切に保護することによって、記載されたもの以外の本分野で知られた他の適切な試薬を用いることによって、及び／又は反応条件の慣習的な変更を行うことによって成功裏に実施され得る。或いは、本明細書に開示された又は本分野で知られた他の反応は、他の本明細書に開示された化合物を調製するために適用可能であることが認識されるであろう。

以下に記載する例において、別段の言及がない限り、全ての温度は、セルシウス度（℃）で記載されている。試薬は、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー、アルコ・ケミカル・カンパニー及びアルファ・ケミカル・カンパニーのような供給業者から購入し、別段の指示がない限りは、更なる精製なしに使用した。共通溶媒は、シャントウ・シーロン・ケミカル・ファクトリー、ガンドン・グアンフア・リージェント・ケミカル・ファクトリー社、グワンジョウ・リージェント・ケミカル・ファクトリー、ティエンジン・ユウユウ・ファイン・ケミカル社、チンタオ・テンロン・リージェント・ケミカル社及びチンタオ・オーシャン・ケミカル・ファクトリーのような供給業者から購入した。

無水ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン及びエーテルは、当該溶媒をナトリウムとともに還流させることによって得た。無水ＣＨ_２Cl_２及びＣＨＣｌ_３は、当該溶媒をＣａＨ_２とともに還流させることによって得た。ＥｔＯＡｃ、ＰＥ、ヘキサン、ＤＭＡＣ及びＤＭＦは、使用前に、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で処理した。

以下に説明する反応は、一般に、窒素又はアルゴンの陽圧下、或いは乾燥管（別段の言及がない限り）を備えた無水溶媒中において行われ、反応フラスコは、典型的にはゴム栓で塞ぎ、基質及び試薬をシリンジで加えた。ガラス器具はオーブン乾燥及び／又は加熱乾燥した。

カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを用いて行った。シリカゲル（３００〜４００メッシュ）は、チンタオ・オーシャン・ケミカル・ファクトリーから購入した。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、溶媒としてＣＤＣｌ_３、ｄ_６−ＤＭＳＯ、ＣＤ_３ＯＤ又はｄ_６−アセトン（ｐｐｍ単位で報告）、及び参照標準としてＴＭＳ（０ｐｐｍ）又はクロロホルム（７．２６ｐｐｍ）を用いて検出した。ピークの多重性を報告する場合、以下の略語を用いている：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広幅化）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（二重の三重線）。結合定数が与えられる場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。

低解像能質量スペクトログラフ（ＭＳ）データを、Ｇ１３１２Ａバイナリポンプを備えるＡｇｉｌｅｎｔ６３２０ｓｅｒｉｅｓＬＣ−ＭＳスペクトロメーターで測定し、Ｇ１３１６Ａ ＴＣＣ（カラムの温度制御、３０℃に維持）、Ｇ１３２９Ａオートサンプラー及びＧ１３１５Ｂ ＤＡＤディテクターを分析に用いた。ＥＳＩソースをＬＣ−ＭＳスペクトロメーターで用いた。

低解像能質量スペクトログラフ（ＭＳ）データを、Ｇ１３１１ａクォータナリポンプを備えるＡｇｉｌｅｎｔ６１２０ｓｅｒｉｅｓＬＣ−ＭＳスペクトロメーターで測定し、Ｇ１３１６Ａ ＴＣＣ（カラムの温度制御、３０℃に維持）、Ｇ１３２９Ａオートサンプラー及びＧ１３１５Ｂ ＤＡＤディテクターを分析に用いた。ＥＳＩソースをＬＣ−ＭＳスペクトロメーターで用いた。

両ＬＣ−ＭＳスペクトロメーターは、Ａｇｉｌｅｎｔ ＺｏｒｂａｘＳＢ−Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、５μｍカラムを備える。注入量は試料濃度によって決定した。流量は、０．６ｍＬ／分であった。ＨＰＬＣピークは、２１０ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ−Ｖｉｓ波長で記録した。移動相は、アセトニトリル中０．１％のギ酸（移動相Ａ）、及び超純水中の０．１％のギ酸（移動相Ｂ）であった。勾配条件を表１に示す：

化合物の純度は、２１０ｎｍ及び２５４ｎｍでのＵＶ検出で、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓ高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（ＺｏｒｂａｘＳＢ−Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、４ミクロン、１０分、０．６ｍＬ／分流速、５％から９５％（Ｈ_２Ｏ中の０．１％ギ酸）中の（ＣＨ_３ＣＮ中の０．１％ギ酸）により評価した。カラムは、４０℃で行った。

本出願を通して、以下の略号が使用されている：
ＢＯＣ、Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＨＣｌ_３ クロロホルム
ＣＤＣ１_３ クロロホルム−ｄ
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ_６ ジメチルスルホキシド−ｄ_６
ＤＩＰＥＡ エチルジイソプロピルアミン
ＨＡＴＵ ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＥＤＣ、ＥＤＣＩ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ｍＬ、ｍｌ ミリリットル
Ｎ_２ 窒素
Ｐｄ／Ｃ パラジウム活性炭
ＲＴ、ｒｔ 室温
Ｒｔ 保持時間
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
スキーム
中間体スキーム１

本明細書に開示した中間体（４ａ）は、中間体スキーム１に例示した方法により調製することができる。化合物（１ａ）は、加熱条件下、塩基の存在下に、化合物（２）と反応して、化合物（３ａ）を与えることができ、Ｐｄ／Ｃの存在下での化合物（３ａ）の接触水素化は、化合物（４ａ）を与えることができる。ここで、Ａ、Ｒ及びＬは、本明細書で定義したとおりである。

中間体スキーム２

本明細書に開示した中間体（１４）は、中間体スキーム２に例示した方法により調製することができる。化合物（１１）は、加熱条件下、塩基の存在下で、化合物（１３）を与えることができ、Ｐｄ／Ｃの存在下での化合物（１３）の接触水素化は、化合物（１４）を与えることができる。ここで、Ａは、本明細書で定義したとおりである。

中間体スキーム３

本明細書に開示した中間体（４ｄ）は、中間体スキーム３に例示した方法により調製することができる。トルエン−３．４−ジチオールの存在下での化合物（１ａｄ）のスティル反応は、化合物（１ａｅ）を与え、ついで、化合物（１ａｅ）は、加熱条件下、塩基（限定されないが、ＲＮＨ_２であり得る）の存在下に、環化して化合物（１ａｆ）を与えることができ、化合物（１ａｆ）のアミドは、還元されて化合物（１ａｇ）を与えることができ、化合物（１ａｇ）のメチルは、ＨＢｒ及びＡｃＯＨの存在下で除去して化合物（１ａｈ）を与えることができ、化合物（１ａｈ）は、ＰＯＣｌ_３の存在下で、化合物（１ａｉ）に変換し得、化合物（１ａｉ）は、水酸化アンモニウムの存在下で、化合物（４ｄ）に変換し得る。ここで、Ｒは、本明細書で定義したとおりである。

スキーム１

本明細書に開示した化合物は、スキーム１に例示した方法により調製することができる。化合物（４ａ）の化合物（７）とのカップリング反応は、好適な溶媒中で化合物（５）を与えることができ、パラジウムにより触媒された化合物（５）のカップリング反応は、化合物（６）を与えることができ、化合物（１６）は、酸の存在下に転位して化合物（８）を与えることができる。ここで、Ａ、Ｒ及びＬは、本明細書で定義したとおりである。

スキーム２

本明細書に開示した化合物は、スキーム２に例示した方法により調製することができる。パラジウムにより触媒された化合物（７）のカップリング反応は、化合物（９）を与えることができ、塩基の存在下での化合物（９）と化合物（４ａ）のカップリング反応は、化合物（８）を与えることができる。ここで、Ａ、Ｒ及びＬはは、本明細書で定義したとおりである。
スキーム３

本明細書に開示した化合物は、スキーム３に例示した方法により調製することができる。スズにより触媒された化合物（５）のカップリング反応は、化合物（８）を与えることができる。ここで、Ａ、Ｒ及びＬは、本明細書で定義したとおりである。

スキーム４

本明細書に開示した化合物は、スキーム４に例示した方法により調製することができる。中間体（１４）と化合物（７）のカップリング反応は、好適な溶媒中で化合物（１５）を与えることができ、パラジウムにより触媒された化合物（１５）のカップリング反応は、化合物（１６）を与えることができ、化合物（６）は、酸の存在下で転位して化合物（１７）を与えることができる。ここで、Ａは、本明細書で定義したとおりである。

スキーム５

本明細書に開示した化合物は、スキーム５に例示した方法により調製することができる。好適な溶媒中でスズにより触媒された化合物（７）のカップリング反応は、化合物（１０）を与えることができ、化合物（１０）は、酸の存在下で転位して化合物（９）を与えることができ、化合物（９）は、水酸化アンモニウムの存在下で、化合物（１８）に変換することができ、パラジウムにより触媒された化合物（１８）と化合物（１ａｉ）のカップリング反応は、化合物（１９）を与えることができる。ここで、Ｒは、本明細書で定義したとおりである。

スキーム６

本明細書に開示した化合物は、スキーム６に例示した方法により調製することができる。化合物（７）は、水酸化アンモニウムの存在下で化合物（２０）に変換し得、パラジウムにより触媒された化合物（２０）のカップリング反応は、化合物（２１）を与えることができ、化合物（２１）は、酸の存在下に転位して化合物（１８）を与えることができ、パラジウムにより触媒された、塩基の存在下での化合物（１８）と化合物（４ｂ）のカップリング反応は、化合物（２３）を与えることができる。ここで、Ｘは、ハロゲン、又は他の易離脱性基であり、Ａ、Ｒ及びＬは、本明細書で定義したとおりである。

ここに開示した以下の例は、本発明をさらに説明するために提示されている。しかしながら、これらの例は、本発明の範囲を限定するために用いるべきではない。

例
例１
６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン

工程１）４−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
氷浴中で、ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の５−ニトロ−１Ｈ−インドール（３．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．５ｇ、３８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をｒｔで３０分間撹拌し、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をｒｔに冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）中に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空濃縮した。残分を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝１０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状生成物を得た（１．１ｇ、１５．８％）。

ＬＣ−ＭＳ：(ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３４６．４［Ｍ＋１］^＋。

工程２）４−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタノール（５０ｍＬ）中の４−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８０ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）を添加した。系をＨ_２で交換し、ｒｔで１０時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮した。残分を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、褐色の固体生成物を得た（０．３０ｇ、４０．１％）。

ＬＣ−ＭＳ：(ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３１６．３［Ｍ＋１］^＋。

工程３）４−（５−（（６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の、６−ブロモ−２−クロロ−８−シクロペンチル−５−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）（文献ＷＯ２００３０６２２３６Ａ１を参照）及び４−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末モレキュラーシーブ（２００ｍｇ）を添加した。この系をＮ_２で交換し、１２０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をｒｔまで冷却し、水で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を水（３０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空濃縮した。残分を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ）＝２０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体生成物を得た（０．２０ｇ、６０．２％）。

ＬＣ−ＭＳ：(ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６２１．３［Ｍ＋１］^＋。

工程４）４−（５−（（６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ｎ−ブチルアルコール（２０ｍＬ）中の、４−（５−（（６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）及びｎ−ブチルビニルエーテル（０．１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。この系をＮ_２で交換し、９５℃で１０時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）中に注いだ。得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空濃縮して、黄色固体生成物を得た（１００ｍｇ、７４．６％）。

ＬＣ−ＭＳ：(ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６４１．５［Ｍ＋１］^＋。

工程５）６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−（５−（（６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０６ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１２時間還流させた。その反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）中に注いだ。得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空濃縮した。残分を、分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色固体生成物を得た（３０ｍｇ、４０．１％）。

ＬＣ−ＭＳ：(ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８５．４［Ｍ＋１］^＋；及び
^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．０４−９．８８（ｍ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｓ、１Ｈ）、４．４４−４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２７−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．０１−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３（ｄｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．２８（ｍ、２Ｈ）。

例２
６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（（７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン

工程１）４−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の、７−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（７２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加した。この系をＮ_２で交換し、１１０℃で撹拌した。この混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。併せた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空濃縮した。残分を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体生成物を得た（６８ｍｇ、９４％）。

ＬＣ−ＭＳ：(ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３３３．０［Ｍ＋１］^＋。

工程２）２−クロロ−８−シクロペンチル−６−（１−エトキシビニル）−５−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
トルエン（４０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−クロロ−８−シクロペンチル−５−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１．００ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（１．０５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を順次添加した。この混合物を１１５℃で４時間撹拌し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体生成物を得た（６１４ｍｇ、６２．８％）。

ＬＣ−ＭＳ：(ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３３４．２［Ｍ＋１］^＋。

工程３）６−アセチル−２−クロロ−８−シクロペンチル−５−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
ＤＣＭ中の２−クロロ−８−シクロペンチル−６−（１−エトキシビニル）−５−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（６１４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．４ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を真空濃縮した。残分を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体生成物を得た（３３４ｍｇ、６１．２％）。

ＬＣ−ＭＳ：(ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３０６．２［Ｍ＋１］^＋。

工程４）４−（４−（（６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
トルエン（１０ｍＬ）中の、６−アセチル−２−クロロ−８−シクロペンチル−５−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下、１１０℃で６時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を真空濃縮した。残分を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体生成物を得た（１６ｍｇ、１３％）。

ＬＣ−ＭＳ：(ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６０２．３［Ｍ＋１］^＋。

工程５）６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（（７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−（４−（（６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３時間還流させた。反応物をｒｔまで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空濃縮した。残分を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ）＝１０／１で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体生成物を得た（１２６ｍｇ、４８．９％）。

ＬＣ−ＭＳ：(ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５０２．３［Ｍ＋１］^＋；及び
^１Ｈ ＮＭＲ(６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．３２（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．３８−８．３１（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、５．６９（ｄｔ、Ｊ＝１７．１、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、２Ｈ）、２．４６−２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．２４−２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）。

例３
６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン

工程１）２−（（６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
トルエン（３０ｍＬ）中の、６−アセチル−２−クロロ−８−シクロペンチル−５−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１，６（−８Ｈ）−オン（５０２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３０８ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃のＮ_２下で４時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を真空濃縮した。残分を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体生成物を得た（１８９ｍｇ、２７．６％）。

ＬＣ−ＭＳ：(ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１９．５［Ｍ＋１］^＋;
工程２）６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
氷浴中の１００ｍＬの一口フラスコ内の、２−（（６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液にＨＣｌのメタノール溶液（３０％、１５ｍＬ）を添加した。この混合物を３０分間撹拌し、ｒｔでさらに３時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮した。氷浴中、残分に、トリエチルアミン（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を１時間撹拌した。この混合物を１時間撹拌し、真空濃縮した。残分を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ）＝１０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体生成物を得た（３３ｍｇ、７９．７％）。

ＬＣ−ＭＳ：(ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１９．６［Ｍ＋１］^＋；及び
^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．４２（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５−５．７９（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．８６−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．５６（ｍ、２Ｈ）。

例４
６−アセチル−８−シクロペンチル−２−（（６−（２−ヒドロキシアセチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）アミノ）−５−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ、２５８ｍｍｏｌ、９９．９質量％）中のグリコール酸（１１９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６１２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、この混合物に、６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（６６９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒｔで１０時間撹拌した。その混合物を真空濃縮し、残分を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ）＝２０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体生成物を得た（２０７ｍｇ、２７．９％）。

ＬＣ−ＭＳ：(ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４７７．５［Ｍ＋１］^＋；及び
^１Ｈ ＮＭＲ(６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．３２（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、７．９５−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝３４．７、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｄｔ、Ｊ＝１７．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４−４．５４（ｍ、４Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝２０．６、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、２Ｈ）、１．９４（ｓ、２Ｈ）、１．７８（ｄｄ、Ｊ＝１８．１、１４．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５−１．５６（ｍ、２Ｈ）。

例５
６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（（６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン

氷浴中、１００ｍＬの一口フラスコ内の、６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（４１９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に、３，３，３−トリフルオロプロパノール（５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３０分間撹拌し、ｒｔでさらに６時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮した。残分にＤＣＭ（１００ｍＬ）及び（１００ｍＬ）を添加した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ×３）、飽和ＮａＣｌ水溶液（８０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。残分を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ）＝１０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体生成物を得た（２４３ｍｇ、４７．４４％）。

ＭＳ−ＥＳＩ：(ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１５．３［Ｍ＋１］^＋；及び
^１Ｈ ＮＭＲ(６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３−５．８４（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｄｔ、Ｊ＝１０．５、９．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９（ｄｔ、Ｊ＝１３．５、６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．６８（ｍ、２Ｈ）。

例６
６−アセチル−２−（（６−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）アミノ）−８−シクロペンチル−５−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の酢酸（３０．８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１７２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間の撹拌後、その混合物に、６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１７１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をｒｔで６時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮した。残分にシリカゲルを添加し、得られた混合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ）＝１０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体生成物を得た（１４３ｍｇ、７６．３％）。

ＬＣ−ＭＳ：(ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６１．５［Ｍ＋１］^＋；及び
^１Ｈ ＮＭＲ(６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．８４（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝１５．７、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４−５．７９（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、１Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．３８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、２Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、２Ｈ）、１．９１−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）。

例７
６−アセチル−２−（（６−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）アミノ）−８−シクロペンチル−５−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（２１３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードエタン（１１９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１４１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をｒｔで撹拌した。反応が完結した後、混合物を真空濃縮した。残分に、試料用にシリカゲルを添加した。この試料を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ）＝１０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体生成物を得た（１９９ｍｇ、８７．４％）．
ＬＣ−ＭＳ：(ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４７．５［Ｍ＋１］^＋；及び
^１Ｈ ＮＭＲ(６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．２０−−８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｄｔ、Ｊ＝１７．９、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ＝１８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｓ、２Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．５８（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４２−−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．３８−−２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、８．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２−−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、３Ｈ）。

例８〜３８
以下の化合物を、適切な原料を用いて、例１又は２で記載した方法と同様の方法により調製した。

例３９
６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（（６−（ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン）

工程１）４−（２−（（６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（２９４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及び４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６２．６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒｔで撹拌した。反応が完結するまで、反応をＬＣ−ＭＳでモニターした。この反応混合物を真空濃縮した。残分にシリカゲルを添加し、得られた混合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ）＝１０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体生成物を得た（２２２ｍｇ、５２．５％）。

ＬＣ−ＭＳ：(ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６０２．６［Ｍ＋１］^＋。

工程２）６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（（６−（ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（２−（（６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をｒｔで撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を真空濃縮した。残分を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ）＝２０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体生成物を得た（１６０ｍｇ、８６．５％）。

ＬＣ−ＭＳ：(ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５０２．７［Ｍ＋１］^＋；及び
^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：１０．１６（ｓ、１Ｈ）,８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６−５．８４（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、４Ｈ）、２．６４−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．７６−１．６７（ｍ、２Ｈ）。

例４０
６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（（６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（（６−（ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン）（９８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（２５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒｔで撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を真空濃縮した。残分を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ）＝１０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体生成物を得た（５２．６ｇ、５２％）。

ＬＣ−ＭＳ：(ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１６．７［Ｍ＋１］^＋；及び
^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７−５．７８（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、３．１２（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、４Ｈ）、２．６４−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．７６−１．６７（ｍ、２Ｈ）。

例４１
６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（（６−（オキセタン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１０９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びオキセタン−３−オン（２５．６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２４．１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒｔで撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を真空濃縮した。残分を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ）＝１０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体生成物を得た（５６．５ｍｇ、４５．７％）。

ＬＣ−ＭＳ：(ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４７５．５［Ｍ＋１］^＋；及び
^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．１７（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｄｄ、Ｊ＝１７．７、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５４（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、２Ｈ）、１．９１（ｓ、２Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）。

例４２
６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン

工程１）２−クロロ−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１００ｍＬの乾燥一口フラスコに、２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）と、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のテトラクロロメタン（１６ｍＬ）中溶液を順次添加した後、過ヨウ素酸ナトリウム（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をｒｔで撹拌した。反応が完結するまで、反応をＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳによりモニターした。この反応混合物を真空濃縮した。残分を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ×１）で洗浄し、真空濃縮した。残分を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ）＝１０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体生成物を得た（４５１ｍｇ、８５．７３％）。

ＭＳ−ＥＳＩ：(ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２８３．６［Ｍ＋１］^＋；及び
^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．３８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０（ｓ、９Ｈ）。

工程２）２−（（６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１００ｍＬの乾燥一口フラスコに、２−クロロ−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４６ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、６−アセチル−２−アミノ−８−シクロペンチル−５−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（４５５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）を添加した後、炭酸セシウム（１．７６ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）、ジメチルビスジフェニルホスフィノキサンテン（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、Ｎ_２下、１１０℃で一晩撹拌した。反応が完結した後、加熱を止め、その混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残分を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ）＝１０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体生成物を得た（１７０ｍｇ、２０．２３％）。

ＭＳ−ＥＳＩ：(ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３３．４［Ｍ＋１］^＋。

工程３）６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
１００ｍＬの乾燥一口フラスコに、ＤＣＭ（１９ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）中の１００−（（６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応が完結した後、混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残分を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ）＝１０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体生成物を得た（２７０ｍｇ、９５．０％）。

ＭＳ−ＥＳＩ：(ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ:４３３．５［Ｍ＋１］^＋；及び
^１Ｈ ＮＭＲ(６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６９（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ＝３４．９、８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１−５．８４（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．８２（ｓ、２Ｈ）。

例４３
６−アセチル−８−シクロペンチル−２−（（６−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）アミノ）−５−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（２１３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモエタノール（１２８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１４１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をｒｔで撹拌した。反応が完結した後、混合物を真空濃縮した。残分に、試料用にシリカゲルを添加した。この試料を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ）＝１０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体生成物を得た（１５９ｍｇ、６７．４％）。

ＬＣ−ＭＳ：(ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６３．５［Ｍ＋１］^＋ ;
^１Ｈ ＮＭＲ(６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１−５．８４（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３８−２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、２Ｈ）、１．９０（ｓ、２Ｈ）、１．７１（ｓ、２Ｈ）。

例４４
６−アセチル−８−シクロペンチル−２−（（６−（２−メトキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）アミノ）−５−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（２７１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモエタノール（１０６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２０９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をｒｔで撹拌した。反応が完結した後、混合物を真空濃縮した。残分に、試料用にシリカゲルを添加した。この試料を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ）＝１０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体生成物を得た（２３４ｍｇ、７５．６％）。

ＬＣ−ＭＳ：(ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４７７．５［Ｍ＋１］^＋ ;
^１Ｈ ＮＭＲ(６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２−５．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｄｔ、Ｊ＝１２．７、５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、５．５Ｈｚ、２Ｈ）。

本発明化合物のインビトロでの抗腫瘍活性の検出
生物学的な例１ 本発明化合物のインビトロでの酵素阻害活性
試験方法
材料は、以下のアッセイで使用される:
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸；Ｂｒｉｊ−３５：ポリエチレングリコールモノイソデシルエーテル；ＤＴＴ：ジチオスレイトール；ＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラ酢酸；ＣＤＫ４／ＣｙｃＤ３：サイクリン依存性キナーゼ４；ＣＤＫ６／ＣｙｃＤ３：サイクリン依存性キナーゼ６；ペプチドＦＡＭ−Ｐ２２：フルオレセイン標識ペプチド２２；ＡＴＰ：アデノシン三リン酸；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；スタウロスポリン；コーティング試薬＃３;
１．１×キナーゼベースバッファー及びストップバッファーの調製：
（１）ＭｎＣｌ_２を含まない１×キナーゼバッファー（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．００１５％のＢｒｉｊ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、２ｍＭのＤＴＴ）；(２）ストップバッファー（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１５％のＢｒｉｊ−３５、０．２％のコーティング試薬＃３、５０ｍＭのＥＤＴＡ）．
２．化合物の準備
（１）化合物を、１００％のＤＭＳＯによる反応において最終的に所望される最も高い阻害剤濃度の５０倍に希釈した。１００μＬのこの化合物の希釈液を９６−ウェルプレートのウェルに移す。（２）化合物を、２０μＬの化合物の希釈液を次のウェルの６０μＬの１００％ＤＭＳＯに移すことによって希釈し、以降合計で１０の濃度まで同様に行った。（３）１００μＬの１００％ＤＭＳＯを化合物を含まないコントロール及び酵素を含まないコントロールの２つの空のウェルに添加した。（４）ソースプレートから新しい９６−ウェルプレートへ１０μＬの化合物を移すことによって中間プレートを作製し、９０μＬの１×キナーゼバッファーを中間プレートの各ウェルに添加した。中間プレートの化合物を、１０分間シェーカーによって混合した。（５）アッセイプレートを、各ウェルの５μＬを９６−ウェル中間プレートから３８４−ウェルプレートに移すことによって作製した。二反復で行った。

３．キナーゼ反応
（１）２．５×酵素溶液を１×キナーゼベースバッファーにキナーゼを添加することによって調製した。（２）２．５×ペプチド溶液を、ＦＡＭ−標識ペプチド及びＡＴＰを１×キナーゼベースバッファーに添加することによって調製した。（３）２．５×酵素溶液を１０％ＤＭＳＯ中に５μＬの化合物を含むアッセイプレートに移し、それを室温で１０分間インキュベートした。（４）１０μＬの２．５×酵素溶液を３８４−ウェルアッセイプレートの各ウェルに添加した。（５）キナーゼ反応及び停止、所定の時間に亘る２８℃でのインキュベーションの後、２５μＬのストップバッファーを停止溶液に加えた。

４．キャリパーの読み取り、キャリパーでのデータの収集
５．曲線の適合
（１）キャリパープログラムからの変換データのコピー；（２）変換値を阻害値に変換する：パーセント阻害＝（ｍａｘ−変換値）／(ｍａｘ−ｍｉｎ）＊１００;「ｍａｘ」は、化合物を含まないコントロールの値を意味する；「ｍｉｎ」は、酵素を含まないコントロールの値を意味する；(３）ＩＣ_５０値を得るために、データをＸＬｆｉｔに当てはめる。

結果：

結論：表２に掲げた結果は、本明細書に開示した化合物のほとんどがＣＤＫ４及びＣＤＫ６に対して高い阻害活性を示し、そのインビトロにおける酵素阻害活性は１０μｍ未満であることが示唆された。

生物学的な例２ ラットにおける本発明の化合物の薬物動態学的活性
試験方法
アッセイ試薬及び試料は下記の通りである:
プロプラノロール：プロプラノロール（内部標準）；ＭＴＢＥ：メチルターシャリーブチルエーテル；クレモフォールＥＬ：ポリオキシエチル化ヒマシ油；コリフォールＨＳ １５：ポリエチレングリコール １２−ヒドロキシステアリン酸；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＰＥＧ４００：ポリエチレングリコール４００；１８匹のＳＤラット。

１．試料の調製
調製した各試験化合物を５％ＤＭＳＯ＋１０％コリフォールＨＳ１５＋３５％塩水又は５％ＤＭＳＯ＋６０％ＰＥＧ４００＋３５％塩水の混合物に、その溶解性に応じて完全に溶解した。

２．動物実験
１９０〜２５０ｇの重さのオスのＳＤラットをランダムに２つのグループに分けた；１つのグループは、静脈内注射によって１．０ｍｇ／ｋｇの投薬量で試験化合物を投与し、他方のグループは経口によって５．０ｍｇ／ｋｇの投与量で試験化合物を投与した。投与の後、静脈内注射グループの血液試料を０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、５、７及び２４時間の時点で尾静脈から採取した；経口のグループの血液試料を０．２５、０．５、１、２、５、７及び２４時間の時点で尾静脈から採取した。標準曲線を試料の濃度に基づいて適切な範囲でプロットし、血漿試料における試験化合物の濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて決定した。薬物動態学的パラメータを薬剤の濃度−時間曲線に従って、ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ６．３ソフトウェアによる非コンパートメント法を用いて算出した。

３．結果

結論：結果は、本明細書に開示した化合物のほとんどがインビボにおける良好な代謝、良好な吸収及び暴露、及び高い生体利用効率を有し、パルボシクリブと比較して、暴露において明らかな優位性を有することが実証された。

生物学的な例３：マウスにおける本発明の化合物のインビボ薬物動態学的活性
試験方法：
１８〜２５ｇの重さの１８ＩＣＲマウスをランダムに３つのグループに分けた；各グループは６匹のマウスを有した。試験化合物を、全てのグループの３匹のマウスに対して静脈内注射によって投与し、他の３匹に対して胃管栄養法によって投与した。投与の後、所望の時点で血液試料を採取した。血液試料を遠心分離して血漿試料を採取した。血漿試料を処理した後、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて薬剤の血中濃度を測定した。薬物動態学的パラメータをＷｉｎＮｏｎＬｉｎ６．３ソフトウェアによる非コンパートメント法を用いて算出した。結果を以下に示す：
結論：結果は、本明細書に開示した化合物のほとんどがインビボにおける良好な代謝、良好な吸収及び暴露、及び高い生体利用効率を有し、特に例１〜４４において、パルボシクリブと比較して、生体利用効率において明らかな優位性を有することが実証された。

本明細書を通して、「ある実施形態」、「幾つかの実施形態」、「一つの実施形態」、「他の例」、「ある例」、「特定の例」又は「幾つかの例」は、その実施形態又は例に関連して説明される特定の特徴、構造、材料又は特性が、本開示の少なくとも１つの実施形態又は例に含まれることを意味する。したがって、本明細書の様々な箇所における「幾つかの実施形態において」、「一つの実施形態において」、「ある実施形態において」、「他の例において」、「ある例において」、「特定の例において」、又は「幾つかの例において」のような語句の出現は、必ずしも本開示の同じ実施形態又は例を指しているとは限らない。さらに、特定の特徴、構造、材料又は特性は、１つ以上の実施形態又は例において何れかの適切な方法で組み合わせることができる。

例示的な実施形態が示され、説明されたが、上記実施形態は本開示を限定するものではなく、本開示の意図、原理、及び範囲から逸脱することなく、実施形態の変更、代替及び修飾が可能であることが、当業者によって理解されるであろう。

Claims (18)

1. 下記式（Ｉ）を有する化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグ。
   

   

   式中、Ｌは、結合、−（Ｃ（Ｒ^３ｂ）_２）_ｎ−、−Ｎ（Ｒ^１）−（Ｃ（Ｒ^３ｂ）_２）_ｎ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３ｂ）_２）_ｎ−、−Ｓ（＝Ｏ）_ｍ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３ｂ）_２）_ｎ−であり、
   環Ａは、
   

   

   であり、
   

   

   が二重結合であるとき、Ｔは、Ｘであり、
   

   

   は、
   

   

   であり、
   

   

   が単結合であるとき、Ｔは、Ｘ^６であり、
   

   

   は、
   

   

   であり、
   Ｒは、Ｈ、Ｒ^１３、−（Ｃ（Ｒ^３ｂ）_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^１ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３ｂ）_２）_ｎ−Ｒ^１３又は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１ａ）−（Ｃ（Ｒ^３ｂ）_２）_ｎ−Ｒ^１３であり、
   Ｒ^１３は、Ｈ、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_１−９ヘテロアリール、Ｃ_２−９ヘテロシクリル、Ｃ_５−１１スピロヘテロビシクリル、Ｃ_５−１１架橋ヘテロビシクリル又はＣ_５−１１縮合ヘテロビシクリルであり、
   各Ｘ^５、Ｘ^６及びＸ^７は、独立に、−Ｃ（Ｒ^３ａ）_２−、−Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）_ｍ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
   各Ｘ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４は、独立に、ＣＲ^３ａ又はＮであり、
   各ｎは、独立に、０、１、２、３又は４であり、
   各ｎ１は、独立に、１、２又は３であり、
   各ｍは、独立に、０、１又は２であり、
   各Ｒ^１ａ、Ｒ^１及びＲ^２は、独立に、Ｈ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｃ_２−９ヘテロシクリル、Ｃ_１−９ヘテロアリール、Ｃ_３−９シクロアルキル又はＣ_１−４アルキルであり、
   各Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ及びＲ^３は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_２−９ヘテロシクリル、Ｃ_１−９ヘテロアリール、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｈ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−又はＮ（Ｒ^４）_２−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、
   各Ｒ^４は、独立に、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルコキシ、アミノ−Ｃ_１−４−アルキル、ＮＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−９ヘテロシクリル、Ｃ_１−９ヘテロアリール、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル又はＣ_１−４アルキルアミノであり、
   Ａによって表される各基は、独立に、及び任意に、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルキルアミノ、アミノ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、シアノ及びニトロから独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換されていてもよく、
   Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２及び／又はＲ^１３において記述した各アルキル、ハロアルキル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^４）_２、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、スピロヘテロビシクリル、架橋ヘテロビシクリル、縮合ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール及びＨ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−は、任意に、及び独立に、１つ、２つ、３つ又は４つの独立のＲ^５で置換されていてもよく、
   各Ｒ^５は、独立に、Ｈ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ_１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、アミノ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、シアノ、Ｃ_２−９ヘテロシクリル、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_１−９ヘテロアリール又はニトロであり、
   Ｒ^５において記述した各アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ハロアルキル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ヘテロシクリル、シクロアルキル及びヘテロアリールは、独立に、及び任意に、１つ、２つ、３つ又は４つの独立のＲ^６で置換されていてもよく、
   各Ｒ^６は、独立に、Ｈ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ_１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、アミノ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、シアノ、Ｃ_２−９ヘテロシクリル、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_１−９ヘテロアリール又はニトロである。
2. 下記式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）を有する請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグ。
   

   

   式中、Ｌは、結合、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−Ｎ（Ｒ^１）−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−である。
3. Ｒ^１３は、Ｈ、
   

   

   であり、
   各Ｙ、Ｙ^１、Ｙ^７及びＹ^２は、独立に、−Ｃ（Ｒ^３ｃ）_２−、−Ｎ（Ｒ^２ｂ）−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）_ｍ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
   各Ｙ^３、Ｙ^４及びＹ^５は、独立に、ＣＲ^３ｃ又はＮであり、
   各Ｒ^２ｂは、独立に、Ｈ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−又はＣ_１−４アルキルであり、
   各Ｒ^３ｃは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｈ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−又はＮ（Ｒ^４）_２−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、
   各ｅ、ｒ、ｆ及びｇは、独立に、０、１、２又は３である
   請求項１又は２に記載の化合物。
4. Ｒ^１３は、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、Ｈ、
   

   

   であり、
   Ｒ^１３によって表される各基は、独立に、及び任意に、１つ、２つ、３つ又は４つの独立のＲ^５で置換されていてもよい
   請求項１又は請求項２に記載の化合物。
5. 環Ａは、
   

   

   

   であり、
   Ａによって表される各基は、独立に、及び任意に、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルキルアミノ、アミノ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、シアノ及びニトロから独立に選ばれる１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換されていてもよい
   請求項１に記載の化合物。
6. 各Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ及びＲ^３は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｈ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−又はＮ（Ｒ^４）_２−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、
   各Ｒ^４は、独立に、Ｈ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、メトキシ、アミノメチル、アミノエチル、ＮＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、メチル、エチル、プロピル又はブチルである
   請求項１に記載の化合物。
7. 各Ｒ^１ａ、Ｒ^１及びＲ^２は、独立に、Ｈ、３，３，３−トリフルオロプロピル、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、
   

   

   メチル、エチル、プロピル又はブチルであり、
   各Ｒ^５は、独立に、Ｈ、オキソ（＝Ｏ）、メチル、エチル、プロピル、ブチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、アミノ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、
   

   

   Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、シアノ、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル又はニトロであり、
   各Ｒ^６は、独立に、Ｈ、オキソ（＝Ｏ）、メチル、エチル、プロピル、ブチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、アミノ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＮ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−ＳＯ_２−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、Ｈ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^３）_２）_ｎ−、シアノ、Ｃ_３−６ヘテロシクリル、Ｃ_３−６シクロアルキル又はニトロである
   請求項１に記載の化合物。
8. 以下の構造のうちの１つを有する請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグ。
   

   

   

   

   

   

   

   

   

   
9. 請求項１から請求項８までのいずれか１項に記載の化合物、及び少なくとも１種の薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクルを含む医薬組成物。
10. 追加の治療剤をさらに含み、前記追加の治療剤は、化学療法薬、抗増殖剤、免疫抑制薬、免疫刺激剤、抗炎症剤、アテローム性動脈硬化症治療剤、肺線維症治療剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＡＢＬ阻害剤、ＡＢＬ／Ｓｃｒ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＢＣＲ−ＡＢＬの非ＡＴＰ競合的阻害剤、ｃ−ＫＩＴ突然異変阻害剤、ＲＥＴ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＦＬＴ３−ＩＴＤ阻害剤又はそれらの組合せである請求項９に記載の医薬組成物。
11. 前記追加の治療剤は、クロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾトシン、シスプラチナム、カルボプラチン、オキサリプラチン、ダカルバジン、テモゾロミド、プロカルボジン、メトトレキサート、フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、ゲムシタビン、プリネトール、フルダラビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、トラベクテジン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、ファルモルビシン、ダウノマイシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、イキサベピロン、タモキシフェン、フルタミド、ゴナドレリン類似体、酢酸メゲストロール、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、インターフェロンα、ホリナートカルシウム、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、アファチニブ、アリセルチブ、アムバチニブ、アパチニブ、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリバニブ、カボサンチニブ、セジラニブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダヌセルチブ、ダサチニブ、ドビチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ、ガネテスピブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イマチニブ、イニパリブ、ラパチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、モメロチニブ、モテサニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ、オプロゾミブ、オラパリブ、パゾパニブ、ピクチリシブ、ポナチニブ、キザルチニブ、レゴラフェニブ、リゴセルチブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、サラカチニブ、サリデギブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タソシチニブ、テラチニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベリパリブ、ゼルボラフ、ビスモデギブ、ボラセルチブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、ゲムツズマブ、イピリムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、カボサンチニブ、ポナチニブ、ミドスタウリン、パクリチニブ、キザルチニブ、ギルテリチニブ、ＡＫＮ−０２８、ＡＴ−９２８３、クレノラニブ、ＥＮＭＤ−２０７６、ファミチニブ、ドビチニブ、ＰＬＸ−３３９７、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ、リゴセルチブナトリウム、セリネキソール、ロニシクリブ、ＡＴ−７５１９、セリシクリブ、アルボシジブ又はそれらの組合せである請求項１０に記載の医薬組成物。
12. 異常細胞増殖、自己免疫、炎症又は感染により引き起こされる障害又は疾患を予防し、処置し、治療し又は緩和するための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は請求項９〜１１の何れか１項に記載の医薬組成物の使用。
13. 前記障害又は疾患は、サイクリン依存性キナーゼの変化により引き起こされ、前記サイクリン依存性キナーゼは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６又はＣＤＫ９である請求項１２に記載の使用。
14. 罹患体における異常細胞増殖、自己免疫、炎症又は感染により引き起こされる障害又は疾患を予防し、処置し、治療し又は緩和する方法であって、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は請求項９〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物の治療有効量を前記罹患体に投与することを含む該方法。
15. 前記障害又は疾患は、サイクリン依存性キナーゼの変化により引き起こされ、前記サイクリン依存性キナーゼは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６又はＣＤＫ９である請求項１４に記載の方法。
16. 罹患体における異常細胞増殖、自己免疫、炎症又は感染により引き起こされる障害又は疾患を予防し、処置し、治療し又は緩和する際の使用のための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は請求項９〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
17. 前記障害又は疾患は、サイクリン依存性キナーゼの変化により引き起こされ、前記サイクリン依存性キナーゼは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６又はＣＤＫ９である請求項１６に記載の化合物又は医薬組成物。
18. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は請求項９〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物、並びに増殖性疾患、自己免疫性疾患又は炎症性疾患を治療するために使用される１種以上の他の活性薬剤を含み、前記他の活性薬剤は、化学療法薬、抗増殖剤、免疫抑制薬、免疫刺激剤、抗炎症剤、アテローム性動脈硬化症治療剤、肺線維症治療剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＡＢＬ阻害剤、ＡＢＬ／Ｓｃｒ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＢＣＲ−ＡＢＬの非ＡＴＰ競合的阻害剤、ｃ−ＫＩＴ突然異変阻害剤、ＲＥＴ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＦＬＴ３−ＩＴＤ阻害剤又はそれらの組合せである薬剤の組合せ。