CN108524938B - Cdk6小分子抑制剂在降低肝癌细胞对抗肿瘤药或放疗的耐受性中的应用 - Google Patents

Cdk6小分子抑制剂在降低肝癌细胞对抗肿瘤药或放疗的耐受性中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及CDK6小分子抑制剂在降低肝癌细胞对抗肿瘤药或放疗的耐受性中的应用，属于医药领域。现有技术肝癌特别是晚期肝癌对抗肿瘤药耐受性高，基于此，本发明公开CDK6小分子抑制剂在降低肝癌细胞对抗肿瘤药或放疗的耐受性中的应用。本发明证实了肝癌细胞对于抗肿瘤药物的耐受性与CDK6的表达呈现正相关性，使用CDK6小分子抑制剂可以显著降低肝癌细胞的CDK6表达水平，其适用于处于不同发展期的肝癌细胞和不同类型的肝癌细胞。更进一步的，其可以与常用抗肿瘤药组成组合物用于肝癌的治疗中，极大地提高了药物的治疗效果和患者的生存率。

Description

CDK6小分子抑制剂在降低肝癌细胞对抗肿瘤药或放疗的耐受 性中的应用
技术领域
本发明涉及一种药物的医药用途，具体涉及CDK6小分子抑制剂在降低肝癌细胞对抗肿瘤药或放疗的耐受性中的应用，属于医药领域。
背景技术
原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是恶性程度极高、预后极差的恶性肿瘤。目前肝癌在国内肿瘤发病率排名第三，肝癌防控形势十分严峻。肝癌在诊断、治疗的预后等各方面的进展十分有限，其主要原因是对这些肿瘤发生发展的确切分子机制所知有限，难以设计针对性的方案。
肝癌临床疗效不佳，常表现出肝癌细胞的多药耐药性。近10年多仅有两种获FDA批准治疗晚期肝癌的疗法，即为索拉菲尼和regorafenib药物。这两种均为多激酶抑制剂，主要是抑制肿瘤发生发展中VEGFR 1-3、KIT、RET、PDGFR及FGFR等多种重要激酶的活性，但这些药物对于晚期肝癌的改善并不十分明显，缓解率不超过11％。另外，肝癌常常对标准化疗和放疗方案均不敏感。多柔比星常规用作为晚期HCC单一治疗药物，表现出无效的应答率，约15-20％。肝癌对一般化疗药物如5FU或顺铂的应答率表现更低。肝癌复发或转移在患者中相当普遍。
肝癌耐药或复发的重要因素之一是其肿瘤干细胞的存在。肿瘤干细胞不断增殖分化，成为肿瘤细胞疯狂生长的源泉；同时，肿瘤干细胞具有干细胞的转移性，使肿瘤在机体内蔓延；还有，并具有对化疗药物及靶向药物治疗均不敏感性，易逃避凋亡而生存着。另外，近年来，人们的研究热点慢慢从肝癌细胞转移到肝癌干细胞，但已取的研究成果仍远远不够用来解释肝癌干细胞的生活特性，对肝癌干细胞的认识仍然不足。大部分研究主要针对特定信号通路在肝癌干细胞的耐药性、增殖性、侵袭性和转移性能力的作用。在过去十年的研究，影响肝癌的耐药性的细胞信号通路有STAT3(Signal transducer and activator oftranscription 3)信号通路、NOTCH信号通路、Hedgehog信号通路、TGF-β信号通路(Transforming growth factor-beta)等，这些信号通路与肝癌细胞的自我更新，分化和存活有着密切关系。从而，阻断肝癌细胞的多药耐药性，寻找出逆转肝癌细胞化疗耐药性的对策，将有助于为肝癌靶向治疗药物研发提供思路和解决方法。
CDK6是细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-dependent kinases)家族成员之一。CDK家族和cyclin调控细胞周期中关键蛋白的磷酸化，从而调控细胞周期进程。CDK6基因位于人类7号染色体长臂21区(7q21)，长度约200kb，约为40kD蛋白质，与Cyclin D结合形成复合物，在细胞周期蛋白依赖性激酶活化激酶(CAK)的协同作用下，使其下游的Rb磷酸化，从而解除对核转录调节因子E2F-1的抑制效应，启动DNA复制，促进细胞增殖。因此，CDK6参与调控细胞周期的Rb通路，在G1期向S期转换过程中起着关键作用。另外，临床研究发现肿瘤组织中CDK6、E2F-1表达均呈现异常，均与肿瘤的发生发展有相关性。目前已发现，多种肿瘤存在CDK6基因扩增、过表达或细胞周期抑制因子缺乏、突变导致的CDK6活性增强。研究显示CDK6在胃癌、肝癌、前列腺癌中均过表达，证实了CDK6与肿瘤的发生密切相关，有望作为肿瘤治疗的靶点之一。CDK4/6抑制剂(PD0332991)能抑制人胰腺内分泌肿瘤细胞QGP1移植小鼠的肿瘤生长，提示其具有抗肿瘤效果。shRNA敲低CDK6可显著抑制肿瘤细胞增殖或存活，提高恶性胶质瘤细胞系U251对药物替莫唑胺的敏感性，促进肿瘤细胞凋亡。
发明内容
基于现有技术肝癌特别是晚期肝癌对抗肿瘤药耐受性高的技术问题，本发明提供一种CDK6小分子抑制剂的新用途，具体为CDK6小分子抑制剂在降低肝癌细胞对抗肿瘤药或放疗的耐受性中的应用。
本发明通过下述技术方案实现上述技术效果：
CDK6小分子抑制剂在降低肝癌细胞对抗肿瘤药或放疗的耐受性中的应用。
如上所述的应用，所述的CDK6小分子抑制剂为LY2835219或Palbociclib。
如上所述的应用，所述抗肿瘤药为索拉菲尼、瑞戈非尼、多柔比星、氟尿嘧啶类药物或顺铂。
如上所述的应用，所述的肝癌为原发性肝细胞癌。所述的肝癌细胞可处于不同进展期，如早期、中期或晚期。本发明所述的CDK6小分子抑制剂均可以降低其对于抗肿瘤药或放疗的耐受性。即使对于耐受性很强的晚期肝癌，所述的CDK6小分子抑制剂仍可显著降低其对于抗肿瘤药或放疗的耐受性。
如上所述的应用，所述的肝癌细胞为MHCC 97L细胞和Hep G2细胞的一种或两种。
如上所述的应用，所述的CDK6小分子抑制剂可在抗肿瘤药物服用前、抗肿瘤药物服用后用药或者与抗肿瘤药物一起服用，二者服用间隔不应超过4小时。
基于CDK6小分子抑制剂的上述应用，本发明还提供一种治疗肝癌的药物组合物，其活性成分由CDK6小分子抑制剂和抗肿瘤药组成，所述的抗肿瘤药为索拉菲尼、瑞戈非尼、多柔比星、氟尿嘧啶类药物或顺铂中的一种或多种。
所述的药物组合物可以制备成口服制剂或注射制剂给药，所述的口服制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液的一种。
本发明与现有技术相比取得的有益技术效果为：
本发明证实了肝癌细胞对于抗肿瘤药物的耐受性与CDK6的表达呈现正相关性，使用CDK6小分子抑制剂可以显著降低肝癌细胞的CDK6表达水平，从而降低了肝癌细胞对于抗肿瘤药的耐受性，其适用于处于不同发展期的肝癌细胞和不同类型的肝癌细胞。更进一步的，其可以与常用抗肿瘤药组成组合物用于肝癌的治疗中，极大地提高了药物的治疗效果和患者的生存率。
附图说明
图1-A 5-FU和Cis在血清培养基和无血清培养基上对MHCC 97L细胞和Hep G2细胞的细胞活力的抑制率；图1-BMHCC 97L细胞和Hep G2细胞在无血清培养基和血清培养基内的CDK6免疫组化印迹图。
图2不同进展期肝癌组织的CDK6表达量的免疫组化分析。
图3-A为对照组与高表达组CDK6的免疫组化图。图3-B为5FU和Cis对高表达组和对照组肝癌细胞的细胞存活率对比。
图4-A为使用BEL7402和BEL/5FU后的CDK6表达水平的免疫印迹图。图4-B为CDK6小分子抑制剂抑制肝癌细胞的细胞增殖效果图，肝癌细胞包括BEL7402细胞和化疗耐药性细胞BEL/5FU。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步描述本发明，但所述实施例并不以任何方式限定本发明专利保护的范围。
实施例1免疫印迹方法检测肝癌细胞对5FU和CIS的耐受性
通过免疫印迹方法检测认为无血清培养基培养方法增强肝癌细胞的化疗药物5FU和CIS的耐药性，这与CDK6表达呈正相关；
成球培养方法(无血清培养基培养方法)：将肝癌细胞接种于低黏附的6孔培养板中，用含EGF(20ng/ml)、bFGF(20ng/ml)、B27、LIF(leukemiainhibitory factor，10ng/ml)、2mmol/L L-谷氨酰胺和40U/ml肝素的DMEM-F12培养基(SFM)，在37℃、5％CO2孵箱中培养，培养时间为7～10天。
贴壁培养方法(无血清培养基培养方法)：将肝癌细胞接种于低黏附的6孔培养板中，用含10％FBS的DMEM培养基，在37℃、5％CO2孵箱中培养。
CCK8检测细胞对化疗药物5FU和CIS的毒性作用：采用相关的血清或无血清培养基的培养方法，分别在96孔板中种入5000个细胞，每组设5个复孔，分别在48小时后进添加10ul CCK8试剂，继续孵育4小时，最后于450nm波长的酶标仪测定吸光度(OD值)。
免疫印迹方法检测CDK6蛋白表达水平：收集细胞，用细胞裂解液(20mM TrispH7.5、150mM NaCl、0.25％NP40、2.5mM sodiumpyprophosphate、1mM EGTA、1mM EDTA、1mMβ-glycerophosphate、1mM Na3VO4、1mM PMSF、1μg/ml leupeptin)提取细胞总蛋白。用考马斯亮蓝法进行蛋白定量后，按40μg上样，12％SDS-PAGE进行电泳，将蛋白转移至硝酸纤维素膜(10V 50min)，一抗孵育，4℃过夜，1：5000稀释的HRP标记的抗鼠或兔IgG为二抗，孵育1h，用TBST清洗3次10min，用化学发光方法显影。以GAPDH作为内参对照。
其中5-FU和Cis在血清培养基和无血清培养基上对MHCC 97L细胞和Hep G2细胞的细胞活力的抑制率如图1-A所示，结果显示无血清培养基培养方法增强肝癌细胞的化疗药物5FU和CIS的耐药性。MHCC 97L细胞和Hep G2细胞在无血清培养基和血清培养基内的CDK6免疫组化印迹图如图1-B所示，结果显示，两种细胞在无血清培养基内的CDK6表达水平高于在血清培养基内的表达水平。这表明，MHCC 97L细胞和Hep G2细胞对5-FU和Cis的耐受性与两种细胞的CDK6表达水平呈正相关。
实施例2不同进展期肝癌组织的CDK6表达量
免疫组化分析不同进展期肝癌组织的CDK6表达量，结果呈现CDK6表达可能与肝癌进展有正相关性；表明CDK6免疫组化方法可以作为肝癌耐药性的一种指标。若肝癌患者CDK6基因表达高可以预示着其化疗疗效不佳，可采用靶向药物CDK4/CDK6抑制剂增强治疗效果。
免疫组化：取30例不同进展期的肝癌组织和10例正常肝组织石蜡包埋切片，用于组织芯片构建。芯片上每个标本直径为0.6mm，间距为0.1mm。组织芯片经过梯度脱腊和水化后，用0.3％的双氧水阻断内源性过氧化物酶。再将组织芯片浸入10mm的柠檬酸缓冲液(ph6.0)在微波炉中进行抗原修复10min。10％的正常兔血清阻断非特异性结合。鼠抗人CDK6单克隆抗体(ab124821，abcam公司，稀释1∶250)4℃孵育过夜；PBS洗5min×3次后滴加二抗(生物素标记的羊抗兔IgG，稀释1∶100)室温下孵育30min；PBS洗3min×3次；最后用亲和素生物素过氧化物复合物在室温下反应30min，DAB显色。苏木素复染细胞核。所有的免疫组化结果均由病理医师读片确认染色的程度。选取特征性图片分析。
免疫组化分析不同进展期肝癌组织的CDK6表达量，免疫组化方法与实施例1中的方法相同，结果呈现CDK6表达可能与肝癌进展有正相关性；结果显示正常肝组织中CDK6蛋白表达量低，而肝癌组织中CDK6蛋白表达与进展期程度呈正相关，恶性程度越高，CDK6蛋白表达越高。其结果如图2所示。
实施例3高表达CDK6促使肝癌细胞产生化疗药物5FU和CIS的耐药性
3.1高表达CDK6基因肝癌细胞株构建：包括CDK6基因高表达病毒包装与制备和高表达CDK6基因肝癌细胞株的筛选。
3.2CDK6基因高表达慢病毒包装与制备：构建相关的慢病毒表达载体(pLVX-Puro-CDK6)，转染前使293T包装细胞在60mm培养皿中，接种量为1～2×106，待细胞贴壁生长密度达到80％左右方可进行转染。用脂质体介导的方法将重组慢病毒载体和pMD-G、pPax2载体共转染293T包装细胞，质粒比例为8：5：3，总量为6μg。将转染后的293T细胞置于5％CO2，37℃培养箱培养。转染后48小时和72小时后分别收集各自的病毒液，0.45μm滤器过滤后混匀，4℃保存。若病毒感染滴度不够的时候，应当考虑浓缩。将病毒液置于200kd超滤管，采取4000rpm 10min离心进行浓缩。浓缩后病毒液可置于-80℃保存。
3.3高表达CDK6基因肝癌细胞株的筛选：将细胞以低密度传至60mm培养皿中，添加病毒液，同时加入聚凝胺(Polyberne)使其终浓度为至8μg/ml，感染6小时后去除上清液加入新鲜培养基，继续培养36小时，接着添加嘌呤霉素(1～2μg/ml)进行筛选，最后用免疫印迹法鉴定；
CCK8检测细胞对化疗药物5FU和CIS的毒性作用：采用相关的血清或无血清培养基的培养方法，分别在96孔板中种入5000个细胞，每组设5个复孔，分别在48小时后进添加10ul CCK8试剂，继续孵育4小时，最后于450nm波长的酶标仪测定吸光度(OD值)。根据吸光度值计算细胞量。其结果如图3所示。图3-A为对照组与高表达组CDK6的免疫组化图。结果显示，高表达组的CDK6含量明显高于对照组。图3-B为5FU和Cis对高表达组和对照组肝癌细胞的细胞存活率对比。结果显示，当CDK6高表达时，肝癌细胞存活率升高，肝癌细胞对于5FU和Cis的耐受性增强。也就是说，高表达CDK6促使肝癌细胞产生化疗药物5FU和CIS的耐药性。
实施例4CDK6小分子抑制剂有效地抑制耐5FU药物的肝癌细胞的增殖生长
4.1免疫印迹方法检测耐5Fu化疗药物肝癌细胞的CDK6蛋白表达水平：收集细胞，采用上述免疫印迹方法检测细胞内CDK6蛋白表达情况，用化学发光方法显影，以GAPDH作为内参对照。
4.2CDK6小分子抑制剂选择:MCE公司的LY2835219(LY2835219是具有选择性的CDK4/6抑制剂，能够抑制CDK4/CDK6的活性，IC50分别为2nM和10nM。)和Palbociclib(Palbociclib是一种高特异性的Cdk4和CDK6抑制剂，IC50分别为11nM和16nM。)
4.3CCK8检测细胞对化疗药物5FU和CIS的毒性作用：采用相关的培养方法培养，分别在96孔板中种入5000个细胞，每组设5个复孔，分别在48小时后进添加10ul CCK8试剂，继续孵育4小时，最后于450nm波长的酶标仪测定吸光度(OD值)。
图4-A为使用BEL7402和BEL/5FU后的CDK6表达水平的免疫印迹图，结果显示化疗药物耐药性肝癌细胞BEL/5FU与非耐药性BEL7402相比，其CDK6蛋白表达明显上调，预示着CDK6蛋白表达水平可能与肝癌细胞的化疗药物耐药性相关。图4-B为CDK6小分子抑制剂抑制耐药性肝癌细胞的细胞增殖效果图，结果显示化疗药物耐药性肝癌细胞BEL/5FU对化疗药物5FU存在耐药性，而添加CDK6小分子抑制剂对耐药性肝癌细胞BEL/5FU有良好的细胞增殖作用。

Claims (10)

1.CDK6小分子抑制剂在制备降低肝癌细胞对抗肿瘤药的耐受性的药物中的应用，其特征在于，所述CDK6小分子抑制剂为LY2835219，所述抗肿瘤药物为5-氟尿嘧啶。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的肝癌为原发性肝细胞癌。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的肝癌处于不同的进展期。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的肝癌细胞为MHCC97L细胞和Hep G2细胞的一种或两种。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的CDK6小分子抑制剂在抗肿瘤药物服用前、抗肿瘤药物服用后用药或者与抗肿瘤药物一起服用，二者服用间隔不应超过4小时。
6.CDK6小分子抑制剂和抗肿瘤药的组合物在制备治疗肝癌的药物组合物中的应用，所述药物组合物用于肝癌的治疗；所述的抗肿瘤药为5-氟尿嘧啶，所述的CDK6小分子抑制剂为LY2835219。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的肝癌为原发性肝细胞癌。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的肝癌处于不同的进展期。
9.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的药物组合物为口服制剂或注射制剂。
10.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的药物组合物的口服制剂为其片剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液的一种。
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