JP2013523885A

JP2013523885A - がんを治療するためのサイクリン依存性キナーゼ４またはサイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ４／６）阻害剤およびｍｔｏｒ阻害剤を含む組合せ

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Publication number: JP2013523885A
Application number: JP2013505045A
Authority: JP
Inventors: ボーランド，マリア; トーマスブライアン，クリストファー; ドーシ，シバン; キム，サンキュー; マ，ジアングオ; ムータイ，ジョシュ; チャン，ホン
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2010-04-13
Filing date: 2011-04-12
Publication date: 2013-06-17
Anticipated expiration: 2031-04-12
Also published as: MX2012011912A; KR20130098151A; RU2589696C2; US20160008367A1; WO2011130232A1; CN102869358A; EP2558092B1; US20130035336A1; AU2011240735B2; AU2011240735A1; CA2800327A1; CN102869358B; MX346379B; RU2012148133A; US20180207163A1; EP2558092A1; KR101830455B1; JP5918214B2; ES2689177T3

Abstract

がんの治療のためのＣＤＫ４／６阻害剤とｍＴＯＲ阻害剤との組合せ。

Description

固形腫瘍および血液系悪性腫瘍の治療のための哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（mammalian target ofrapamycin）（ｍＴＯＲ）阻害剤とサイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤との組合せ（combination）。本発明は、また、がんのような過剰増殖疾患の管理におけるその組合せの使用に関する。

腫瘍発生は、遺伝子変位、ならびにＣＤＫおよびそれらの制御因子の調節解除と密接に関連しており、ＣＤＫの阻害剤が有用な抗がん治療薬であることが示唆される。実際、初期の結果により、形質転換細胞と正常細胞は、例えばサイクリンＤ／ＣＤＫ４／６に対する要求が異なること、ならびに従来の細胞傷害性および細胞増殖抑制薬で確認される一般的な宿主毒性のない新規の抗新生物薬を開発することが可能であり得ることが示唆されている。

ＣＤＫの機能は、例えば、網膜芽腫タンパク質、ラミン、ヒストンＨ１、および紡錘体の構成要素を含む特定のタンパク質をリン酸化することで、活性化または非活性化することである。ＣＤＫによって媒介される触媒工程は、ＡＴＰから巨大分子酵素基質へのリン酸転移反応を含む。いくつかのグループの化合物（例えば、Fisher, P.M. Curr. Opin. Drug Discovery Dev. 2001, 4, 623-634に概説されているもの）は、ＣＤＫ特異的ＡＴＰ拮抗作用により抗増殖特性を有することが見いだされた。

分子レベルでは、ＣＤＫ／サイクリン複合体活性の媒介には一連の刺激的および阻害的リン酸化または脱リン酸化事象が必要である。ＣＤＫリン酸化は、ＣＤＫ活性化キナーゼ（ＣＡＫ）、および／またはｗｅｅ１、Ｍｙｔ１およびＭｉｋ１などのキナーゼのグループによって実施される。脱リン酸化は、ｃｄｃ２５（ａ＆ｃ）、ｐｐ２ａまたはＫＡＰなどのホスファターゼによって実施される。

ＣＤＫ／サイクリン複合体活性は、２つのファミリーの内因性細胞タンパク質性阻害剤、すなわちＫｉｐ／ＣｉｐファミリーまたはＩＮＫファミリーによってさらに調節され得る。ＩＮＫタンパク質は、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６を特異的に結合する。ｐ１６^ｉｎｋ４（ＭＴＳ１としても知られる）は、多くの原発がんにおいて突然変異または欠失する強力な腫瘍サプレッサー遺伝子である。Ｋｉｐ／Ｃｉｐファミリーは、ｐ２１^{Ｃｉｐ，Ｗａｆ１}、ｐ２７^Ｋｉｐ１およびｐ５７^Ｋｉｐ２などのタンパク質を含み、ｐ２１はｐ５３によって誘発され、ＣＤＫ２／サイクリン（Ｅ／Ａ）複合体を不活性化することが可能である。非定型的に低レベルのｐ２７発現が、乳がん、結腸がんおよび前立腺がんに観察された。逆に、固形腫瘍におけるサイクリンＥの過剰発現は、患者予後不良に関連することが示された。サイクリンＤ１の過剰発現は、食道癌、乳癌、扁平上皮癌および非小細胞肺癌に対応づけられてきた。

増殖細胞において細胞周期を整合および誘導する上でのＣＤＫおよびそれらの関連タンパク質の中心的役割の概要を以上に示した。ＣＤＫが主要な役割を果たすいくつかの生化学的経路についても記載した。したがって、遺伝子的にＣＤＫまたは特異的ＣＤＫに的を絞った治療薬を使用するがんなどの増殖性障害の治療のための単剤療法の開発が、潜在的に大いに所望される。したがって、ヒトの疾患を治療するための新たな治療薬を見いだす継続的な必要性が存在する。

ｍＴＯＲは、主として細胞の原形質に見いだされるキナーゼタンパク質である。それは、細胞増殖、血管形成および細胞代謝に関連する多くの生物学的プロセスの中心的な制御因子として作用する。ｍＴＯＲは、主として、リボソームを含む細胞の翻訳機構をオンオフすることによってその効果を発揮し、タンパク質合成に関与する。ｍＴＯＲは、多くの細胞シグナル伝達経路の主要な細胞内収束点である。ｍＴＯＲは、細胞内のｍＴＯＲの上流に位置するこれらの経路を介して伝達される活性化または阻害信号に応答してその調節機能を発揮する。これらの多様なシグナル伝達経路は、様々な成長因子（血管内因性成長因子（ＶＥＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、表皮成長因子（ＥＧＦ）、インシュリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）を含む）、ホルモン（エストロゲン、プロゲステロン）、および栄養分（グルコース、アミノ酸）または酸素の有無によって活性化される。これらのシグナル伝達経路の１種または複数は、多くの異なるタイプのがんの患者において異常に活性化されて、無制御細胞増殖、腫瘍血管形成および異常細胞代謝をもたらし得る。

本発明は、ＣＤＫ４／６経路を阻害する第１の薬剤と、ｍＴＯＲ、すなわちｍＴＯＲおよびその下流のエフェクター（effector）のキナーゼ活性を阻害する第２の薬剤とを含む組合せを提供する。別の態様において、本発明は、治療有効量のＣＤＫ４／６を阻害する第１の薬剤と、ｍＴＯＲおよび下流のエフェクターのキナーゼ活性を阻害する第２の薬剤と、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む組合せを提供する。

また、本発明は、がんを治療するための医薬品（medicament）の製造における、ＣＤＫ４／６経路を阻害する第１の薬剤、およびｍＴＯＲおよび下流のエフェクターのキナーゼ活性を阻害する第２の薬剤、またはその薬学的に許容される塩もしくはその医薬組成物を含む治療有効量の組合せの使用に対応する。

本発明は、がん、特に網膜芽腫タンパク質（網膜芽腫瘍サプレッサータンパク質またはｐＲｂ）陽性がんの治療における治療用途を有する。当該がんのタイプとしては、マントル細胞リンパ腫、膵臓がん、乳がん、非小細胞肺がん、黒色腫、結腸がん、食道がんおよび脂肪肉腫が挙げられる。

上記組合せおよび組成物を、細胞または組織を含む系、ならびにヒトの患者またはおよび動物の被験体に投与することができる。

図１は、ＣＤＫ４／６およびｍＴＯＲ阻害剤の組合せによる強化された成長阻害を示す。Ｊｅｋｏ−１マントル細胞リンパ腫細胞を使用して、細胞成長に対する影響を評価した。対照（１００％）と比較した成長率（％）（% growth）を示す。化合物Ａ１はＣＤＫ４／６阻害剤であり、化合物Ｂ１はｍＴＯＲ阻害剤である。Ａ１＋Ｂ１組合せは、Ｊｅｋｏ−１細胞をＡ１＋Ｂ１の化合物で同時に並行処理（co-treat）した場合に観察された成長阻害である。使用された実際の濃度をグラフに示す。図２は、Ｊｅｋｏ−１マントル細胞リンパ腫細胞系におけるＣＤＫ４／６およびｍＴＯＲ阻害剤組合せのアイソボログラム解析（isobologram analysis）である。化合物Ａ１およびＢ１は、それぞれＣＤＫ４／６阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤である。ここに示されるグラフは、５０％の成長阻害を与える濃度を使用して作成された。点線１は、Ａ１とＢ１の効果を組み合わせたときの単純な相加（additivity）について予測される成長阻害を表す。線２は、Ａ１／Ｂ１組合せが強い相乗的成長阻害をもたらすことを示す実測成長阻害である。図３は、ＭＤＡ−ＭＢ４５３乳がん細胞系におけるＣＤＫ４／６およびｍＴＯＲ阻害剤組合せのアイソボログラム解析である。化合物Ａ１およびＢ１は、それぞれＣＤＫ４／６阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤である。上記図２と同様に、ここに示されるグラフは、５０％の成長阻害を与える濃度を使用して作成されたものであり、点線１は、単純な相加について予測された成長阻害を表す。線２は、Ａ１／Ｂ１組合せが強い相乗的成長阻害をもたらすことを示す実測成長阻害である。図４は、化合物Ａ１と化合物Ｂ１との組合せが、Ｊｅｋｏ−１マントル細胞リンパ腫異種移植モデルにおいて腫瘍成長遅延を向上させたことを示す。治療開始の３５日後（移植の５６日後）に投与を停止し、腫瘍を再成長させた。組合せ投与グループは、腫瘍成長遅延を有意に向上させた（２０日）。図５は、腫瘍体積（図５Ａ）および生存率（図５Ｂ）に対するＰＡＮＣ−１膵臓癌異種移植モデルにおいて、腫瘍成長遅延および腫瘍成長阻害を向上させた化合物Ａ１と化合物Ｂ１との組合せである。治療開始の２２日後に投与を停止し、腫瘍を再成長させた。組合せ投与グループは、腫瘍成長遅延を有意に向上させた（１８日）。図６は、ＣＤＫ４／６阻害剤の化合物Ａ１とｍＴＯＲ阻害剤の化合物Ｂ１との組合せを使用してＪｅｋｏ−１細胞を処理する場合を示す。得られた阻害値をＣＨＡＬＩＣＥソフトウェアで使用して、阻害およびＡＤＤ過剰阻害行列（ADD Excess Inhibition matrices）、ならびにアイソボログラムを作成した。図７は、ＣＤＫ４／６阻害剤の化合物Ａ１とｍＴＯＲ阻害剤の化合物Ｂ２との組合せを使用してＪｅｋｏ−１細胞を処理する場合を示す。得られた阻害値をＣＨＡＬＩＣＥソフトウェアで使用して、阻害およびＡＤＤ過剰阻害行列、ならびにアイソボログラムを作成した。図８は、ＣＤＫ４／６阻害剤の化合物Ａ４とｍＴＯＲ阻害剤の化合物Ｂ１との組合せを使用してＪｅｋｏ−１細胞を処理する場合を示す。得られた阻害値をＣＨＡＬＩＣＥソフトウェアで使用して、阻害およびＡＤＤ過剰阻害行列、ならびにアイソボログラムを作成した。図９は、ＣＤＫ４／６阻害剤の化合物Ａ２とｍＴＯＲ阻害剤の化合物Ｂ１との組合せを使用してＪｅｋｏ−１細胞を処理する場合を示す。得られた阻害値をＣＨＡＬＩＣＥソフトウェアで使用して、阻害およびＡＤＤ過剰阻害行列、ならびにアイソボログラムを作成した。図１０は、ＣＤＫ４／６阻害剤の化合物Ａ３とｍＴＯＲ阻害剤の化合物Ｂ１との組合せを使用してＪｅｋｏ−１細胞を処理する場合を示す。得られた阻害値をＣＨＡＬＩＣＥソフトウェアで使用して、阻害およびＡＤＤ過剰阻害行列、ならびにアイソボログラムを作成した。図１１は、ＣＤＫ４／６阻害剤の化合物Ａ６とｍＴＯＲ阻害剤の化合物Ｂ１との組合せを使用してＪｅｋｏ−１細胞を処理する場合を示す。得られた阻害値をＣＨＡＬＩＣＥソフトウェアで使用して、阻害およびＡＤＤ過剰阻害行列、ならびにアイソボログラムを作成した。図１２は、ＣＤＫ４／６阻害剤の化合物Ａ５とｍＴＯＲ阻害剤の化合物Ｂ１との組合せを使用してＪｅｋｏ−１細胞を処理する場合を示す。得られた阻害値をＣＨＡＬＩＣＥソフトウェアで使用して、阻害およびＡＤＤ過剰阻害行列、ならびにアイソボログラムを作成した。図１３は、ＣＤＫ４／６阻害剤の化合物Ａ４とｍＴＯＲ阻害剤の化合物Ｂ２との組合せを使用してＪｅｋｏ−１細胞を処理する場合を示す。得られた阻害値をＣＨＡＬＩＣＥソフトウェアで使用して、阻害およびＡＤＤ過剰阻害行列、ならびにアイソボログラムを作成した。図１４は、ＣＤＫ４／６阻害剤の化合物Ａ２とｍＴＯＲ阻害剤の化合物Ｂ２との組合せを使用してＪｅｋｏ−１細胞を処理する場合を示す。得られた阻害値をＣＨＡＬＩＣＥソフトウェアで使用して、阻害およびＡＤＤ過剰阻害行列、ならびにアイソボログラムを作成した。図１５は、ＣＤＫ４／６阻害剤の化合物Ａ３とｍＴＯＲ阻害剤の化合物Ｂ２との組合せを使用してＪｅｋｏ−１細胞を処理する場合を示す。得られた阻害値をＣＨＡＬＩＣＥソフトウェアで使用して、阻害およびＡＤＤ過剰阻害行列、ならびにアイソボログラムを作成した。図１６は、ＣＤＫ４／６阻害剤の化合物Ａ６とｍＴＯＲ阻害剤の化合物Ｂ２との組合せを使用してＪｅｋｏ−１細胞を処理する場合を示す。得られた阻害値をＣＨＡＬＩＣＥソフトウェアで使用して、阻害およびＡＤＤ過剰阻害行列、ならびにアイソボログラムを作成した。図１７は、ＣＤＫ４／６阻害剤の化合物Ａ５とｍＴＯＲ阻害剤の化合物Ｂ２との組合せを使用してＪｅｋｏ−１細胞を処理する場合を示す。得られた阻害値をＣＨＡＬＩＣＥソフトウェアで使用して、阻害およびＡＤＤ過剰阻害行列、ならびにアイソボログラムを作成した。

哺乳類細胞周期の進行は、異なる相を介する転移が高度に規則的に実施され、多数のチェックポイントによって監視される厳密に制御されたプロセスである。網膜芽腫タンパク質（ｐＲｂ）は、Ｅ２Ｆ転写因子のファミリーと結合して、適切な成長刺激物の不在下でそれらの活性を防止する、Ｇ１からＳへの相転移に対するチェックポイントタンパク質である。マイトジェン刺激が生じると、静止細胞は、サイクリン依存性キナーゼ４および６（ＣＤＫ４／６）の活性化体であるＤ−サイクリンを新たに合成することによってＳ相への進入を開始する。サイクリンによって結合されると、ＣＤＫ４／６は、リン酸化を介してｐＲｂタンパク質を非活性化し、これによりＥ２Ｆが放出されて、Ｓ相に必要な遺伝子の転写が導かれる。ｐＲｂの完全な非活性化には、サイクリンＤ−ＣＤＫ４／６およびサイクリンＥ−ＣＤＫ２の両方によるリン酸化が必要であり、ｐＲｂの特定部位（Ｓｅｒ７８０、Ｓｅｒ７９５）におけるＣＤＫ４／６によるリン酸化は、サイクリンＥ−ＣＤＫ２リン酸化にとって必要不可欠であることが証明されている。Ｄ−サイクリンに加えて、ＣＤＫ４／６の活性は、キナーゼ活性を阻害するＩＮＫ４ａ遺伝子によってコードされたｐ１６によって調節される。サイクリンＥ−ＣＤＫ２の阻害剤であるＣＩＰ／ＫＩＰタンパク質もサイクリンＤ−ＣＤＫ４／６複合体に結合し、これは、ＣＩＰ／ＫＩＰをそれらの標的から遠ざけることによってＣＤＫ２のさらなる活性化をもたらす。したがって、サイクリンＤ−ＣＤＫ４／６は、Ｇ１からＳへの相転移を調節する主要な酵素複合体である。

Ｄ−サイクリン−ＣＤＫ４／６−ＩＮＫ４ａ−ｐＲｂ経路は、全般的に破壊されてがんにおける細胞増殖を助長する。大多数（約８０％）の場合において、がんは、機能的ｐＲｂを維持し、異なるメカニズムを利用してＣＤＫ４／６キナーゼ活性を高める。最も一般的な事象の１つは、突然変異、欠失およびエピジェネティックサイレンシングを介するｐ１６の非活性化である。実際、ｐ１６の機能的不在が、非小細胞肺がん、黒色腫、膵臓がんおよび中皮腫の大部分で頻繁に観察されている。ｐ１６結合に抵抗性を付与するＣＤＫ４遺伝子（ＣＤＫＲ２４Ｃ）の特定の突然変異は、家族性黒色腫において因果的役割を果たすことが示されたという見解と相俟って、抑制されないＣＤＫ４／６活性によってもたらされる成長効果は腫瘍発生に関連する主要な要素の１つであると思われる。

キナーゼ活性を増強する別のメカニズムは、Ｄ−サイクリンの存在度を高めることであり、これは、遺伝子の転位、増幅および過剰発現によって成し遂げられる。サイクリンＤ１遺伝子は、大多数のマントル細胞リンパ腫において免疫グロブリン重鎖に転位され、この異常が、抑制されない細胞増殖をもたらす遺伝子の恒常的発現を招く。その転位は、多発性骨髄腫の多くの事例においても観察されている。遺伝子増殖の例は、扁平細胞食道がんに見られ、事例の約５０％は、サイクリンＤ１増幅を含むことが報告されている。これは、食道がんの大部分が成長のために活性化キナーゼに大いに依存し得ることを示唆している。サイクリンＤ１増幅は、乳がんでもしばしば検知される。サイクリンＤ１遺伝子に直接関連する遺伝子欠損に加えて、その転写も遺伝子の上流の制御因子である活性化オンコジーンによって大いに高められ得る。活性化ＲａｓまたはＮｅｕオンコジーンは、サイクリンＤ１を一次的に上方制御することによってマウスにおける乳がんを促進することが示された。サイクリンＤ１のレベルの抑制またはキナーゼ活性の阻害は、開始および維持段階の両方において腫瘍成長を防止することが可能であったため、抑制されないＣＤＫ４／６は、がんの発生における主要な要素であることが実証された。Ｐ１３ＫにおけるＭＡＰＫおよびＰＴＥＮ欠失におけるＶ６００ＥＢ−Ｒａｆなどのマイトジェン経路の他の活性化異常もＤサイクリンを増加させて、増殖の加速化を達成するため、ＣＤＫ４／６は、それを担持するがんに対しても重要であり得ることが示唆される。最後に、ＣＤＫ４および６をコードする遺伝子は、ヒト新生物の部分集合においても増幅される。ＣＤＫ４遺伝子は、１００％の脂肪肉腫においてＭＤＭ２遺伝子とともに増幅され、ＣＤＫ６は、Ｔ−ＬＢＬ／ＡＬＬにおいて頻繁に増幅される。まとめると、ＣＤＫ４／６は、マントル細胞リンパ腫、膵臓がん、乳がん、非小細胞肺がん、黒色腫、結腸がん、食道がんおよび脂肪肉腫を含む、機能的ｐＲｂを有する多くのヒトのがんの増殖に必要な重要なタンパク質であると思われる。

発明の第１の一般的実施形態
サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤である第１の薬剤と、ｍＴＯＲ阻害剤である第２の薬剤とを含む組合せであって、第１の薬剤が、式Ｉ

の化合物、またはその薬学的に許容される塩である組合せ
［式中、
Ｘは、ＣＲ^９またはＮであり；
Ｒ^１は、Ｃ_１〜８アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４またはＣＯＮＲ^５Ｒ^６、５〜１４員ヘテロアリール基または３〜１４員シクロヘテロアルキル基であり；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜１４シクロアルキルまたは５〜１４員ヘテロアリール基であり、Ｒ^２は、１つまたは複数のＣ_１〜８アルキルまたはＯＨで置換されていてもよく；
Ｌは、結合、Ｃ_１〜８アルキレン、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＲ^１０であり、Ｌは、置換されていても非置換であってもよく、
Ｙは、Ｈ、Ｒ^１１、ＮＲ^１２Ｒ^１３、ＯＨであり、またはＹは、以下の基

の一部であり、Ｙは、ＣＲ^９またはＮであり；
０〜３個のＲ^８が存在してもよく、Ｒ^８は、Ｃ_１〜８アルキル、オキソ、ハロゲンであり、または２つ以上のＲ^８が、架橋アルキル基を形成していてもよく；
Ｗは、ＣＲ^９またはＮであり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜８アルキルＲ^１４、Ｃ_３〜１４シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜８ハロアルキル、Ｃ_１〜８アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、Ｃ_１〜８シアノアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、Ｃ_０〜８アルキルＣ（Ｏ）Ｃ_０〜８アルキルＮＲ^１４Ｒ^１５、Ｃ_０〜８アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ^１４、ＮＲ^１４Ｒ^１５、ＳＯ_２Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜８アルキルＣ_３〜１４シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜８アルキルＣ_３〜１４シクロアルキル、Ｃ_１〜８アルコキシまたはＯＨであり、Ｒ^３がＨでない場合は置換されていても非置換であってもよい。
Ｒ^９は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜１４シクロアルキル、３〜１４員シクロヘテロアルキル基、Ｃ_６〜１４アリール基、５〜１４員ヘテロアリール基、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｎ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＯＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜８アルキルＮＨ_２、Ｃ_１〜６アルキルＯＨから選択され、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、およびＲ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、Ｈでない場合は、置換されていても非置換であってもよく；
ｍおよびｎは、独立して０〜２であり；
Ｌ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_２〜８アルケニル、Ｃ_２〜８アルキニル、Ｃ_３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール基、Ｃ_６〜１４アリール基、３〜１４員シクロヘテロアルキル基、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、アルコキシ、ハロゲンまたはＮＨ_２の１つまたは複数で置換されていてもよい。］。

第１の一般的実施形態の実施形態において、該組合せは、式Ｉ（ただし、Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜１４シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜８アルキルＯＨ、Ｃ_１〜８シアノアルキル、Ｃ_０〜８アルキルＣ（Ｏ）Ｃ_０〜８アルキルＮＲ^１４Ｒ^１５、Ｃ_０〜８アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ^１４、ＮＲ^１４Ｒ^１５、Ｃ_１〜８アルキルＣ_３〜１４シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜８アルキルＣ_３〜１４シクロアルキル、Ｃ_０〜８アルコキシ、Ｃ_１〜８アルキルＲ^１４、Ｃ_１〜８ハロアルキル、またはＣ（Ｏ）Ｒ^１４であり、ＯＨ、ＣＮ、ＦまたはＮＨ_２の１つまたは複数で置換されていてもよく、Ｒ^１４およびＲ^１５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜１４シクロアルキル、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜８アルキルＮＨ_２またはＣ_１〜６アルキルＯＨから選択される）のＣＤＫ４／６阻害剤を含む。

第１の一般的実施形態の別の実施形態において、該組合せは、式Ｉ（ただし、Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜８アルキルまたはＣ_１〜８アルキルＯＨである）のＣＤＫ４／６阻害剤を含む。さらに別の実施形態において、発明の組合せは、式Ｉ（ただし、Ｙは、Ｈ、ＯＨであり、またはＹは、以下の基

の一部であり、Ｙは、Ｎであり、Ｗは、ＣＲ^９またはＮであり；０〜２個のＲ^８が存在してもよく、Ｒ^８は、Ｃ_１〜８アルキル、オキソであり、または２つ以上のＲ^８が、架橋アルキル基を形成していてもよい）のＣＤＫ４／６阻害剤を含む。

第１の一般的実施形態のさらに別の実施形態において、本発明は、式Ｉ（ただし、Ｌは、結合、Ｃ_１〜８アルキレンまたはＣ（Ｏ）ＮＨまたはＣ（Ｏ）である）のＣＤＫ４／６阻害剤を含む。別の好適な実施形態において、該組合せは、式Ｉ（Ｒ^２は、Ｃ_３〜１４シクロアルキルである）のＣＤＫ４／６阻害剤を含む。別の実施形態において、Ｒ^２は、シクロペンタンである。

第１の一般的実施形態のさらに別の実施形態において、本発明は、式Ｉ（ただし、Ｒ^１は、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６または５〜１４員ヘテロアリール基である）のＣＤＫ４／６阻害剤を含む。さらに別の実施形態において、Ｒ^１は、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５およびＲ^６は、Ｃ_１〜８アルキルである。

さらに別の実施形態において、本発明は、式Ｉ（ただし、Ｘは、ＣＲ^９である）のＣＤＫ４／６阻害剤を含む。別の実施形態において、一方のＸは、Ｎであり、他方のＸは、ＣＲ^９である。別の実施形態において、組合せは、式Ｉ（ただし、Ｘは、ＣＲ^９であり、Ｙは、

であり、ｍおよびｎは、１であり、ＹおよびＷは、Ｎである）のＣＤＫ４／６阻害剤を含む。

第１の一般的実施形態の別の実施形態において、本発明は、式Ｉ（ただし、一方のＸは、Ｎであり、他方のＸは、ＣＲ^９である）のＣＤＫ４／６阻害剤を含む。ある実施形態において、本発明は、

などの式（Ｉ）の化合物を含む。

第１の一般的実施形態の別の実施形態において、本発明は、式Ｉ（Ｘは、ＣＲ^９であり、Ｙは、

であり、ｍおよびｎは、１であり、ＹおよびＷは、Ｎである）の化合物を含む。

式Ｉの別の実施形態において、Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜１４シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜８アルキルＯＨ、Ｃ_１〜８シアノアルキル、Ｃ_０〜８アルキルＣ（Ｏ）Ｃ_０〜８アルキルＮＲ^１４Ｒ^１５、Ｃ_０〜８アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ^１４、ＮＲ^１４Ｒ^１５、Ｃ_１〜８アルキルＣ_３〜１４シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜８アルキルＣ_３〜１４シクロアルキル、Ｃ_０〜８アルコキシ、Ｃ_１〜８アルキルＲ^１４、Ｃ_１〜８ハロアルキル、またはＣ（Ｏ）Ｒ^１４であり、ＯＨ、ＣＮ、ＦまたはＮＨ_２の１つまたは複数で置換されていてもよく、Ｒ^１４およびＲ^１５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜１４シクロアルキル、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜８アルキルＮＨ_２またはＣ_１〜６アルキルＯＨから選択される。

式Ｉの別の実施形態において、Ｙは、Ｈ、ＯＨであり、またはＹは、以下の基

の一部であり、Ｙは、Ｎであり、Ｗは、ＣＲ^９またはＮであり；０〜２個のＲ^８が存在してもよく、Ｒ^８は、Ｃ_１〜８アルキル、オキソであり、または２つ以上のＲ^８が、架橋アルキル基を形成していてもよい。

式Ｉの別の実施形態において、Ｌは、結合、Ｃ_１〜８アルキレンまたはＣ（Ｏ）ＮＨまたはＣ（Ｏ）である。Ｒ^２は、Ｃ_３〜７シクロアルキルのいずれか１つである。Ｒ^１は、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６または５〜１４員ヘテロアリール基である。

式Ｉの別の実施形態において、Ｘは、ＣＲ^９であり、またはＸは、Ｎであり、他方のＸは、ＣＲ^９であり、またはＸはＣＲ^９であり、Ｙは、

であり、ｍおよびｎは、１であり、ＹおよびＷは、Ｎである。

式Ｉの好適な化合物としては、
７−シクロペンチル−２−［５−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
７−シクロペンチル−２−｛５−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−（４−ジメチルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−６’−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
２−［５−（４−カルバモイルメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
２−｛５−［４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
２−［５−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−｛５−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−［５−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−［５−（（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−［５−（３−メチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−｛５−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−｛５−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−｛５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−｛５−［４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−（５−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−｛５−［４−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリダジン−３−イルアミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−｛５−［４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−｛５−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−（４−ジメチルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−６’−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
７−シクロペンチル−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−［５−（ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−［５−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−（１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−［５−（（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−７Ｈピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−｛５−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−｛５−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルアミド；
７−シクロペンチル−２−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−｛５−［４−（４−メチル−ペンチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリダジン−３−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−｛５−［４−（２−ヒドロキシ−２メチルプロピル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−［５−（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−［５−（３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−（１’−イソプロピル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−｛５−［（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−｛５−［（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−｛５−［４−（２−ジメチルアミノアセチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−｛５−［４−（２−エチル−ブチル）ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
２−｛５−［４−（２−シクロヘキシル−アセチル）ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−｛５−［４−（３−シクロペンチル−プロピオニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−［５−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
｛４−［６−（７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−酢酸メチルエステル；
７−シクロペンチル−２−｛５−［４−（２−イソプロポキシエチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７Ｈピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
｛４−［６−（７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
４−（６−｛７−シクロペンチル−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）メチル−カルバモイル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
７−シクロペンチル−２−｛５−［４−（２−メチル−ブチル）ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−［１’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
｛４−［６−（７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−酢酸；および
２−｛４−［６−（７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸；
またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物は、参照により本明細書に組み込まれている公開ＰＣＴ特許出願ＷＯ２０１０／０２０６７５に全般的かつ具体的に記載されている。

発明の第２の一般的実施形態
サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤である第１の薬剤と、ｍＴＯＲ阻害剤である第２の薬剤とを含む組合せであって、第１の薬剤が、式ＩＩ

の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である組合せ
［式中、
破線は、一重または二重結合を示し；
Ａは、ＮまたはＣＲ^５であり、Ｒ^５は、水素またはＣ_１〜Ｃ_３−アルキルであり；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、置換Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、置換Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、置換Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
ＸとＹの結合が一重結合である場合は、Ｘは、ＣＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^８またはＣ＝Ｏであり、およびＹは、ＣＲ^９Ｒ^１０またはＣ＝Ｏであり；
ＸとＹの結合が二重結合である場合は、Ｘは、ＮまたはＣＲ^１１であり、およびＹは、ＣＲ^１２であり；
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立して、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、水素、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルであり；
Ｒ^９およびＲ^１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルであり；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して、ハロ、水素、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ、ＣＮ、Ｃ＝ＮＯＨ、Ｃ＝ＮＯＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、置換Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、置換Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリール、置換へテロアリール、−ＢＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＢＯＲ^１３、−ＢＣ（Ｏ）Ｒ^１３、−ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^１３、−ＢＣ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４からなる群から選択され；Ｂは、結合、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルまたは分枝Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルであり；Ｒ^１３およびＲ^１４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択される。］。

第２の一般的実施形態の一実施形態において、式ＩＩの化合物は、

からなる群から選択される。

式ＩＩの化合物は、参照により本明細書に組み込まれている公開ＰＣＴ特許出願ＷＯ２００７／１４０２２２に全般的かつ具体的に記載されている。

発明の第３の一般的実施形態
サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤である第１の薬剤と、ｍＴＯＲ阻害剤である第２の薬剤とを含む組合せであって、第１の薬剤が、式ＩＩＩ

の化合物、またはその薬学的に許容される塩である組合せ
［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_３〜１４−シクロアルキル、３〜１４員シクロヘテロアルキル基、Ｃ_６〜１４−アリール、Ｃ_１〜６−アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルＣ_６〜１４アリール、Ｃ_１〜６アルキルＣ_３〜１４シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキル−３〜１４員シクロヘテロアルキル基、Ｃ_１〜６アルキル−５〜１４員ヘテロアリール基、Ｃ_１〜６アルキルＯＲ^７、Ｃ_１〜６アルキルＮＲ^５Ｒ^６、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_６〜１４アリール、Ｃ_１〜６アルキルＣＮまたはＣ_１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ^７であり、非置換であっても、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_６〜１４−アリール、ヒドロキシル、Ｃ_１〜６−アルキルハロ、Ｃ_１〜６−アルコキシハロ、ハロ、Ｃ_１〜６−アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルＣ_６〜１４アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、ＣＮ、オキソまたはＮＲ^９Ｒ^１０の１つまたは複数で置換されていてもよく；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜６−アルケニル、Ｃ_２〜６−アルキニル、ヒドロキシルまたはハロであり；
Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_３〜１４−シクロアルキルまたはハロであり、非置換であっても置換されていてもよく；
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜６−アルケニル、Ｃ_２〜６−アルキニル、Ｃ_３〜１４−シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール基、Ｃ_６〜１４−アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１またはＣ（Ｏ）Ｒ^１１であり、非置換であっても置換されていてもよく；
Ｘは、ＮまたはＣＲ^１２であり、Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立して、Ｈ、ハロゲンまたはＣ_１〜６−アルキルである。］。

第３の一般的実施形態の一実施形態において、式ＩＩＩ（ただし、Ｒ^１は、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_３〜１４−シクロアルキル、Ｃ_６〜１４−アリール、３〜１４員シクロヘテロアルキル基、Ｃ_１〜６アルキルＣ_６〜１４アリール、Ｃ_１〜６アルキルＣ_３〜１４シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキル−３〜１４員シクロヘテロアルキル基またはＣ_１〜６アルキル−５〜１４員ヘテロアリール基であり、非置換であっても、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_６〜１４−アリール、ヒドロキシル、Ｃ_１〜６−アルキルハロ、ハロ、Ｃ_１〜６−アルコキシおよびＣ_１〜６アルキルＣ_６〜１４アリールの１つまたは複数で置換されていてもよい）の化合物。

式ＩＩＩの化合物の例としては、

（［４−（５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン）、および

（Ｎ^＊６’^＊−［４−（５−イソプロピル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ^＊４^＊，Ｎ^＊４^＊−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４，６’−ジアミン）が挙げられる。

式ＩＩＩの化合物は、参照により本明細書に組み込まれている公開ＰＣＴ特許出願ＷＯ２００９／０７１７０１に全般的かつ具体的に記載されている。

発明の第４の一般的実施形態
サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤である第１の薬剤と、ｍＴＯＲ阻害剤である第２の薬剤とを含む組合せであって、第１の薬剤が、式ＩＶ

の化合物、またはその薬学的に許容される塩である組合せ
［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_３〜７アルキル；Ｃ_１〜６アルキルおよびＯＨからなる群から選択される１つの置換基で場合により置換されたＣ_４〜７シクロアルキル；Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＮおよびＯＨからなる群から選択される１つの置換基で場合により置換されたフェニル；１つのシクロプロピルまたはＣ_１〜６アルキルで場合により置換されたピペリジニル；１つのシクロプロピルまたはＣ_１〜６アルキルで場合により置換されたテトラヒドロピラニル；またはビシクロ［２．２．１］ヘプタニルであり；
Ａは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１〜４アルキルであり；
Ｌは、結合、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２であり；
Ｒ^２Ｙは、

であり；
Ｖは、ＮＨまたはＣＨ_２であり；
Ｘは、ＯまたはＣＨ_２であり；
Ｗは、ＯまたはＮＨであり；
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１、２または３であり、ｍおよびｎの両方が３であることはなく；
各Ｒ^２Ｙは、ヒドロキシ、ＮＨ_２および−Ｓ−Ｃ_１〜３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換されたＣ_１〜３アルキル；ＣＤ_３；ハロ；オキソ；Ｃ_１〜３ハロアルキル；ヒドロキシ；ＮＨ_２；ジメチルアミノ；ベンジル；ＮＨ_２、−ＳＣＨ_３およびＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３からなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換された−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜３アルキル；−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル；ピロリジニル−Ｃ（Ｏ）−；および−Ｃ（Ｏ）_２−Ｃ_１〜３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１から４個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ^４は、水素、重水素またはＣ（Ｒ^５）（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり；
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは重水素である。］。

第４の一般的実施形態の一実施形態において、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤は、式ＩＶ−Ｂ

で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
［式中、
Ｌは、結合またはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ^２Ｙは、

であり；
Ｖは、ＮＨまたはＣＨ_２であり；
Ｘは、ＯまたはＣＨ_２であり；
Ｗは、ＯまたはＮＨであり；
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１、２または３であり、ｍおよびｎの両方が３であることはなく；および
各Ｒ^５は、ヒドロキシ、ＮＨ_２および−Ｓ−Ｃ_１〜３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換されたＣ_１〜３アルキル；ＣＤ_３；Ｃ_１〜３ハロアルキル；ヒドロキシ；ＮＨ_２；ジメチルアミノ；ベンジル；ＮＨ_２、−ＳＣＨ_３およびＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３からなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換された−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜３アルキル；−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル；ピロリジニル−Ｃ（Ｏ）−；および−Ｃ（Ｏ）_２−Ｃ_１〜３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１から４個の置換基で場合により置換されている。］。

式ＩＶの化合物は、参照により本明細書に組み込まれている係属ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０５２３５３に全般的かつ具体的に記載されている。

発明の第５の一般的実施形態
サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤である第１の薬剤と、ｍＴＯＲ阻害剤である第２の薬剤とを含む組合せであって、第１の薬剤が、式Ｖ

の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、アミドおよびプロドラッグである組合せ
［式中、
破線は、任意の結合を表し；
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、それぞれの場合において独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^５、ＮＲ^５Ｒ^６、ＣＯ_２Ｒ^５、ＣＯＲ^５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^５ＣＯＲ^６、ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６およびＰ（Ｏ）（ＯＲ^５）（ＯＲ^６）から選択され（ただし、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３の少なくとも１つが水素でなければならないことを前提とする）；
ｎ＝０〜２であり；
Ｒ^１は、それぞれの場合において独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドキシアルキル（hydoxyalkyl）またはＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルであり；
Ｒ^２およびＲ^４は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、ニトリル、ニトロ、ＯＲ^５、ＳＲ^５、ＮＲ^５Ｒ^６、Ｎ（Ｏ）Ｒ^５Ｒ^６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）（ＯＲ^６）、（ＣＲ^５Ｒ^６）_ｍＮＲ^７Ｒ^８、ＣＯＲ^５、（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｍＣ（Ｏ）Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６、ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ＯＲ^６、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５、ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）（ＯＲ^６）、（ＣＲ^５Ｒ^６）_ｍＰ（Ｏ）（ＯＲ^７）（ＯＲ^８）−、（ＣＲ^５Ｒ^６）_ｍ−アリール、（ＣＲ^５Ｒ^６）_ｍ−ヘテロアリール、Ｔ（ＣＨ_２）_ｍＱＲ^５、--Ｃ（Ｏ）Ｔ（ＣＨ_２）_ｍＱＲ^５、ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｔ（ＣＨ_２）_ｍＱＲ^５、および--ＣＲ^５＝ＣＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７から独立して選択され、または
Ｒ^１およびＲ^２は、そのうちの４個までを、酸素、硫黄および窒素から独立して選択されるヘテロ原子で場合により置き換えることができる３〜７個の環員、好ましくは５〜６個の環員を含む炭素環式基を形成していてもよく、炭素環式基は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトリル、低級Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、低級Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、トリフルオロメチル、Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロメチルアルキル、アミノ、およびモノもしくはジアルキルアミノ、（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６およびＯ（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＯＲ^５から独立して選択される１つ、２つもしくは３つの基で置換されており（ただし、少なくとも１個の炭素原子が炭素環式環に存在し、２個以上の環酸素原子が存在する場合は、環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とする）；
Ｔは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^７、Ｎ（Ｏ）Ｒ^７、ＮＲ^７Ｒ^８ＷまたはＣＲ^７Ｒ^８であり；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^７、Ｎ（Ｏ）Ｒ^７、ＮＲ^７Ｒ^８Ｗ、ＣＯ_２、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍ−ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＳ（Ｏ）_ｎＲ^８、（ＣＨ_２）−ヘテロアリール、または環員のうちの４個までが、場合により、酸素、硫黄および窒素から独立して選択されるヘテロ原子である３〜７個の環員を含む炭素環式基（ただし、少なくとも１個の炭素原子が炭素環式環に存在し、２個以上の環酸素原子が存在する場合は、環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とする）であり、炭素環式基は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、トリフルオロメチル、Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロメチルアルキル、アミノおよびモノもしくはジアルキルアミノから独立して選択される１つ、２つもしくは３つの基で置換されており；
Ｗは、塩化物、臭化物、トリフルオロ酢酸、およびトリエチルアンモニウムからなる群から選択されるアニオンであり；
ｍ＝０〜６であり；
Ｒ^４およびＸ^１、Ｘ^２およびＸ^３の１つは、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される３個までのヘテロ原子を含み、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、ニトリル、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）_ｎＲ^７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^８、（ＣＨ_２）_ｍＳ（Ｏ）_−ｎＲ^７、（ＣＨ_２）_ｍヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍ−ヘテロアリール、（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＯＲ^７、（ＣＨ_２）_ｍＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、およびＣ（Ｏ）Ｒ^７から独立して選択される４つまでの基によって場合により置換された芳香族環を形成していてもよく；
Ｒ^３は、水素、アリール、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_３〜Ｃ_７−ヘテロシクリルであり；
Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；または
Ｒ^５およびＲ^６は、同一の窒素原子に結合されている場合は、それらが結合されている窒素と一緒になって、環員のうちの４個までを、酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２および窒素から独立して選択されるヘテロ原子で場合により置き換えることができる３〜８個の環員を含む複素環式基を形成し（ただし、少なくとも１個の炭素原子が複素環式環に存在し、２個以上の環酸素原子が存在する場合は、環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とする）、複素環式基は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、ニトリル、モノもしくはジアルキルアミノ、Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^８、（ＣＨ_２）_ｍＳ（Ｏ）_ｎＲ^７、（ＣＨ_２）_ｍ−ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍ−ヘテロアリール、（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＯＲ^７、および（ＣＨ_２）ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８から独立して選択される１つ、２つもしくは３つの基で置換されており；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；または
Ｒ^７およびＲ^８は、同一の窒素原子に結合されている場合は、それらが結合されている窒素と一緒になって、環員のうちの４個までが、場合により、酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２および窒素から独立して選択されるヘテロ原子である３〜８個の環員を含む複素環式環を形成していてもよく（ただし、少なくとも１個の炭素原子が複素環式環に存在し、２個以上の環酸素原子が存在する場合は、環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とする）、複素環式基は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、ニトリル、モノもしくはジアルキルアミノ、Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキルから独立して選択される１つ、２つもしくは３つの基で置換されている。］。

式Ｖの化合物は、参照により本明細書に組み込まれている公開ＰＣＴ特許出願ＷＯ２００３／０６２２３６に全般的かつ具体的に記載されている。

第１から第５の一般的実施形態の他に、本発明は、また、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤である第１の薬剤と、ｍＴＯＲ阻害剤である第２の薬剤とを含む組合せであって、第１の薬剤が、参照により本明細書に組み込まれている公開ＰＣＴ特許出願ＷＯ２０１０／１２５４０２に全般的かつ具体的に記載されている化合物、または参照により本明細書に組み込まれている公開ＰＣＴ特許出願ＷＯ２００８／００７１２３に全般的かつ具体的に記載されている化合物である組合せに関する。

特定の例示的なサイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤としては、以下の化合物が挙げられるが、それらに限定されない。

化合物Ａ１：以下の化学構造を有する７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド。

化合物Ａ２：以下の化学構造を有する７−シクロペンチル−２−［５−（３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド。

化合物Ａ３：以下の化学構造を有する７−シクロペンチル−２−［５−（（１Ｒ，６Ｓ）−９−メチル−４−オキソ−３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド。

化合物Ａ４：以下の化学構造を有する６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。

化合物Ａ５：以下の化学構造を有するＮ^＊６’^＊−［４−（５−イソプロピル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ^＊４^＊，Ｎ^＊４^＊−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４，６’−ジアミン。

化合物Ａ６：以下の化学構造を有する［４−（５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン。

本発明を実施するのに使用できる例示的なｍＴＯＲ阻害剤としては、シロリムス（ラパマイシン、ＡＹ−２２９８９、Ｗｙｅｔｈ）、エベロリムス（ＲＡＤ００１、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、Ｗｙｅｔｈ）およびデフェロリムス（ＡＰ−２３５７３／ＭＫ−８６６９、Ａｒｉａｄ／Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ）、ＡＰ２３８４１（Ａｒｉａｄ）ＡＺＤ−８０５５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｋｕ−００６３７９４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、Ｋｕｄｏｓ）、ＯＳＩ−０２７（ＯＳＩＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＷＹＥ−１２５１３２（Ｗｙｅｔｈ）、Ｚｏｔａｒｏｌｉｍｕｓ（ＡＢＴ−５７８）、ＳＡＲ５４３、アスコマイシン、ＩＮＫ−１２８（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ）ＸＬ７６５（Ｅｘｅｌｉｓｉｓ）、ＮＶ−１２８（Ｎｏｖｏｇｅｎ）、ＷＹＥ−１２５１３２（Ｗｙｅｔｈ）、ＥＭ１０１／ＬＹ３０３５１１（Ｅｍｉｌｉｅｍ）、｛５−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−メタノール）、化合物ＯＳＩ−０２７（ＯＳＩ）

、ＨＴＳ−１（レスター（Leicester）大学）

およびＰＰ２４２（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ）

が挙げられる。

上記ｍＴＯＲ阻害剤の各々は、上記サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤の一般的実施形態および／または特定の実施形態のいずれかと併用され得る。

化合物Ｂ１であるエベロリムスは、化学名（（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）−１，１８−ジヒドロキシ−１２−｛（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシシクロヘキシル］−１−メチルエチル｝−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２１，２３，２９，３５−ヘキサメチル−１１，３６−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２６，２８−テトラエン−２，３，１０，１４，２０−ペンタノン）を有する。エベロリムスおよび類似体は、米国特許第５，６６５，７７２号の第１列、第３９行から第３列、第１１行に記載されている。エベロリムスは、以下の構造によって表される。

化合物Ｂ２であるラパマイシンは、化学名（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ、２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）−９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ−ヘキサデカヒドロ−９，２７−ジヒドロキシ−３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル］−１−メチルエチル］−１０，２１−ジメトキシ−６，８，１２，１４，２０，２６−ヘキサメチル−２３，２７−エポキシ−３Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］−オキサアザシクロヘントリアコンチン−１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）−ペンタオンを有する。ラパマイシンは、以下の構造によって表される。

本発明に有用な他のｍＴＯＲ阻害剤としては、米国特許出願公開第２００８／０１９４５４６号および同第２００８／００８１８０９号に開示されているもの、ＷＯ０６／０９０１６７；ＷＯ０６／０９０１６９；ＷＯ０７／０８０３８２、ＷＯ０７／０６０４０４、ＷＯ０７／０６１７３７およびＷＯ０７／０８７３９５の例およびＷＯ０８／０２３１６に記載されている化合物、ならびにJ. Med. Chem.. 2009, 52, 5013-5016に記載されている化合物が挙げられる。

別の実施形態において、本発明は、前記第２の薬剤が、ラパマイシン（ＡＹ−２２９８９）、エベロリムス、ＣＣＩ−７７９、ＡＰ−２３５７３、ＭＫ−８６６９、ＡＺＤ−８０５５、Ｋｕ−００６３７９４、ＯＳＩ−０２７、ＷＹＥ−１２５１３２からなる群から選択される組合せを含む。好適な実施形態において、第２の薬剤はエベロリムスである。

本発明の別の実施形態において、ｍＴＯＲの阻害剤は、下記のようなラパマイシン誘導体から選択される。
ａ．置換ラパマイシン、例えば、４０−Ｏ−置換ラパマイシン、例えば、米国特許第５，２５８，３８９号、ＷＯ９４／０９０１０、ＷＯ９２／０５１７９、米国特許第５，１１８，６７７号、米国特許第５，１１８，６７８号、米国特許第５，１００，８８３号、米国特許第５，１５１，４１３号、米国特許第５，１２０，８４２号、ＷＯ９３／１１１３０、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９４／０２４８５およびＷＯ９５／１４０２３に記載されている化合物；
ｂ．１６−Ｏ−置換ラパマイシン、例えば、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９５／１６６９１およびＷＯ９６／４１８０７に開示されている例；
ｃ．３２−水素化ラパマイシン、例えば、ＷＯ９６／４１８０７および米国特許第５２５６７９０号に開示されている例；
ｄ．ＷＯ９４／０９０１０、ＷＯ９５／１６６９１またはＷＯ９６／４１８０７に開示されている誘導体、より好適には３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、より好ましくはＷＯ９４／０９０１０の実施例８として開示されている４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、好ましくは４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート］−ラパマイシン（ＣＣＩ−７７９とも呼ばれる）、４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも呼ばれる）、３２−デオキソラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロラパマイシンまたはＴＡＦＡ−９３；および
ｅ．ＷＯ９８／０２４４１およびＷＯ０１／１４３８７に開示されている誘導体、例えば、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４またはＡＰ２３８４１。

さらに別の実施形態において、本発明は、前記第２の薬剤が、ＡＹ−２２９８９、エベロリムス、ＣＣＩ−７７９、ＡＰ−２３５７３、ＭＫ−８６６９、ＡＺＤ−８０５５、Ｋｕ−００６３７９４、ＯＳＩ−０２７、ＷＹＥ−１２５１３２からなる群から選択される組合せを含む。好適な実施形態において、第２の薬剤はエベロリムスである。

別の実施形態において、本発明は、ＣＤＫ４／６またはｍＴＯＲに依存する過剰増殖疾患、好ましくはがんを治療する方法であって、当該治療を必要とする患者に本発明の組合せを投与することを含む。ＣＤＫ４／６依存性がんは、一般に、過リン酸化（網膜芽腫）Ｒｂタンパク質によっても特徴づけられる。経路を阻害または遮断すると、がんの成長が緩慢化または中断する場合に、がんは経路に依存する。ＣＤＫ４またはＣＤＫ６経路依存性がんの例としては、乳がん、非小細胞肺がん、黒色腫、結腸がん、食道がん、脂肪肉腫、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、Ｔ細胞白血病、腎細胞癌、胃がんおよび膵臓がんが挙げられる。ｍＴＯＲ経路依存性がんの例としては、乳がん、膵臓がん、腎細胞癌、マントル細胞リンパ腫、膠芽腫、肝細胞癌、胃がん、肺がんおよび結腸がんが挙げられる。当該技術分野では、がんとＣＤＫ４／６経路またはｍＴＯＲ経路との相関関係が確認されている。例えば、Shapiro、Journal of Clinical Oncology、第24巻、第11号(2006)、1770〜1783頁、またはFasolo、Expert Opin. Investig. Drugs 第17巻、第11号(2008)、1717〜1734頁を参照されたい。

したがって、本発明の実施形態は、組合せもしくは個別剤形として販売することができる医薬品における製造による、がんの治療に使用されるＣＤＫ４／６阻害剤とｍＴＯＲ阻害剤との組合せ、または当該治療を必要とする患者に該組合せを投与することによってがんを治療する方法である。がんは、固形腫瘍がんまたはリンパ腫であり得る。好適ながんとしては、膵臓がん、乳がん、マントル細胞リンパ腫、非小細胞肺がん、黒色腫、結腸がん、食道がん、脂肪肉腫、多発性骨髄腫、Ｔ細胞白血病、腎細胞癌、胃がん、腎細胞癌、膠芽腫、肝細胞癌、胃がん、肺がんまたは結腸がんが挙げられる。

「薬学的に許容される」という語句は、生理的に許容可能であり、典型的には、ヒトに投与されたときにアレルギー反応、または胃蠕動および目眩等の同様のやっかいな反応を生じない分子および組成物を指す。好ましくは、本明細書に使用されているように、「薬学的に許容される」という用語は、連邦もしくは州政府の管理機関によって承認されていること、または米国薬局方、もしくは動物、特にヒトでの使用に対する他の広く認識された薬局方に掲載されていることを意味する。

「担体」という用語は、それを用いて化合物が投与される賦形剤、アジュバント、添加剤またはビヒクルを指す。当該医薬担体は、水、ならびに落花生油、大豆油、鉱油およびゴマ油等の石油、動物、植物または合成起源の油を含む油などの無菌液であり得る。好ましくは、水または生理食塩水、ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液が、特に注射液に担体として採用される。好適な医薬担体は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Remington's Pharmaceutical Sciences」に記載されている。

「治療有効量」という語句は、本明細書においては、宿主の活性、機能および応答の臨床的に有意な欠乏を少なくとも約１５パーセント、好ましくは少なくとも５０パーセント、より好ましくは少なくとも９０パーセント低減し、最も好ましくは防止するのに十分な量を指すように使用される。あるいは、治療有効量は、宿主における臨床的に有意な状態／症候の改善をもたらすのに十分なものである。

「薬剤」は、いずれも本発明に従って、医薬組成物および診断組成物を製造するのに使用することができるか、または当該目的のために独立して使用することができる化合物、核酸、ポリペプチド、断片、イソ型、変種もしくは他の材料であってもよいすべての材料を指す。

本明細書に使用される「類似体」は、本発明の所望の活性および治療効果（例えば、腫瘍成長の阻害）を有する化合物、ヌクレオチド、タンパク質もしくはポリペプチドまたは化合物と同様または同一の活性または機能を有するが、好適な実施形態の配列または構造と同様または同一の配列または構造を必ずしも含む必要がない小有機化合物、ヌクレオチド、タンパク質またはポリペプチドを指す。

「誘導体」は、アミノ酸残基の置換、欠失もしくは付加の導入によって改変された親タンパク質もしくはポリペプチドのアミノ酸配列を含む化合物、タンパク質もしくはポリペプチド、またはヌクレオチドの置換もしくは欠失、付加もしくは突然変異の導入によって改質された核酸もしくはヌクレオチドを指す。誘導体核酸、ヌクレオチド、タンパク質またはポリペプチドは、親ポリペプチドと同様または同一の機能を有する。

本明細書に使用されているように、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。

本明細書に使用されているように、「アルキル」は、直鎖または分枝の飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１から１０個の炭素原子（例えば１から８個の炭素原子）を有することが可能である。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えばｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えばｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル基（例えばｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ヘキシル（例えばｎ−ヘキシルおよびその異性体）等が挙げられる。低級アルキル基は、典型的には、４個までの炭素原子を有する。低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル（例えばｎ−プロピルおよびイソプロピル）基およびブチル（例えばｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）基が挙げられる。ある実施形態において、アルキル基または２つ以上のアルキル基が架橋アルキル基を形成していてもよい。これは、アルキル基が、（特に環式基に示される）別の基を横切って結合して、アルキル鎖により架橋された環、すなわち架橋縮合環を形成する場合である。これは、環基Ｙを横切る架橋アルキル基に対する２つ以上のＲ^８基が、アルキル鎖により架橋された環を形成する場合に示されるが、それに限定されない。

本明細書に使用されているように、「アルケニル」は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝アルキル基を指す。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２から１０個の炭素原子（例えば２から８個の炭素原子）を有することが可能である。アルケニル基の例としては、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基およびヘキサジエニル基等が挙げられる。１つまたは複数の炭素−炭素二重結合は、（２−ブテンのような）内部または（１−ブテンのような）末端であり得る。

本明細書に使用されているように、「アルキニル」は、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝アルキル基を指す。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２から１０個の炭素原子（例えば２から８個の炭素原子）を有することが可能である。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニルおよびペンチニル等が挙げられる。１つまたは複数の炭素−炭素三重結合は、（２−ブチンのような）内部または（１−ブチンのような）末端であり得る。

本明細書に使用されているように、「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ（例えばｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）基およびｔ−ブトキシ基等が挙げられる。

本明細書に使用されているように、「アルキルチオ」は、−Ｓ−アルキル基を指す。アルキルチオ基の例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ（例えばｎ−プロピルチオおよびイソプロピルチオ）基およびｔ−ブチルチオ基等が挙げられる。

「カルバルコキシ」という用語は、主鎖に対する結合がカルボニル基（Ｃ（Ｏ））を介するアルコキシカルボニル基を指す。例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニル等が挙げられるが、それらに限定されない。

本明細書に使用されているように、「オキソ」は、二重結合酸素（すなわち＝Ｏ）を指す。Ｃ（Ｏ）という用語は、ケトンであってもアルデヒドまたは酸または酸誘導体であっても−Ｃ＝Ｏ基を指すことも理解されたい。同様に、Ｓ（Ｏ）は、−Ｓ＝Ｏ基を指す。

本明細書に使用されているように、「ハロアルキル」は、１つまたは複数のハロゲン置換基を有するアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、ハロアルキル基は、１から１０個の炭素原子（例えば１から８個の炭素原子）を有することが可能である。ハロアルキル基の例としては、ＣＦ_３、Ｃ_２Ｆ_５、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＣｌ_３、ＣＨＣｌ_２、ＣＨ_２ＣｌおよびＣ_２Ｃｌ_５等が挙げられる。過ハロアルキル基、すなわちすべての水素原子がハロゲン原子で置き換えられているアルキル基（例えばＣＦ_３およびＣ_２Ｆ_５）も「ハロアルキル」の定義の中に含まれる。例えば、Ｃ_１〜１０ハロアルキル基は、式−Ｃ_ｉＨ_{２ｉ＋１−ｊ}Ｘ_ｊ（ただし、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ｉは、１から１０の範囲の整数であり、ｊは、０から２１の範囲の整数である（ただし、ｊは、２ｉ＋１以下であることを前提とする））を有することが可能である。

本明細書に使用されているように、「シクロアルキル」は、環化アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む非芳香族炭素環式基を指す。シクロアルキル基は、炭素原子が環系の内部または外部に位置する単環式（例えばシクロヘキシル）または多環式（例えば、縮合、架橋および／またはスピロ環系を含む）であり得る。シクロアルキル基は、全体的に、３から１４個の環原子（例えば、単環式シクロアルキル基では３から８個の炭素原子、および多環式シクロアルキル基では７から１４個の炭素原子）を有することが可能である。シクロアルキル基の任意の好適な環位置を規定の化学構造に共有結合させることができる。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプタトリエニル基、ノルボルニル基、ノルピニル基、ノルカリール基、アダマンチル基およびスピロ［４，５］デカニル基、ならびにそれらの相同体および異性体等が挙げられる。

本明細書に使用されているように、「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を指し、例えば、窒素、酸素、硫黄、リンおよびセリウムを含む。

本明細書に使用されているように、「シクロヘテロアルキル」は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される少なくとも１個（例えば、１個、２個、３個、４個または５個）の環ヘテロ原子を含み、１つまたは複数（例えば、１つ、２つまたは３つ）の二重または三重結合を場合により含む非芳香族シクロアルキル基を指す。シクロヘテロアルキル基は、全体的に、３から１４個の環原子を有することができ、１から５個の環ヘテロ原子（例えば、単環式シクロヘテロアルキル基では３〜６個の環原子および多環式シクロヘテロアルキル基では７から１４個の環原子）を含む。シクロヘテロアルキル基を規定の化学構造の任意のヘテロ原子または炭素原子に共有結合させて、安定構造を得ることができる。シクロヘテロアルキル環における１個または複数個のＮまたはＳ原子が酸化されてもよい（例えば、モルホリンＮ−オキシド、チオモルホリンＳ−オキシドおよびチオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド）。シクロヘテロアルキル基は、フタルイミジル、ピペリドニル、オキサゾリジノニル、２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−ピリミジニルおよびピリジン−２（１Ｈ）−オニル等の１つまたは複数のオキソ基を含むことも可能である。シクロヘテロアルキル基の例としては、とりわけ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびアゼチジン等が挙げられる。

本明細書に使用されているように、「アリール」は、芳香族単環式炭化水素環系、または環系における環の少なくとも１つが芳香族炭化水素環であり、環系におけるすべての他の芳香族環が炭化水素のみを含む多環式環系を指す。いくつかの実施形態において、単環式アリール基は、６から１４個の炭素原子を有することが可能であり、多環式アリール基は、８から１４個の炭素原子を有することが可能である。アリール基を規定の化学構造の任意の炭素原子に共有結合させて、安定構造を得ることができる。いくつかの実施形態において、アリール基は、芳香族炭素環式環、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アントラセニル基およびフェナントレニル基等のみを有することが可能である。他の実施形態において、アリール基は、少なくとも１つの芳香族炭素環式環が１つまたは複数のシクロアルキル環またはシクロヘテロアルキル環に縮合した（すなわち、それらと共通の結合を有する）多環式環系であり得る。当該アリール基の例としては、とりわけ、シクロペンタン（すなわち、５，６−二環式シクロアルキル／芳香族環系であるインダニル基）、シクロヘキサン（すなわち、６，６−二環式シクロアルキル／芳香族環系であるテトラヒドロナフチル基）、イミダゾリン（すなわち、５，６−二環式シクロヘテロアルキル／芳香族環系であるベンズイミダゾリニル基）およびピラン（すなわち、６，６−二環式シクロヘテロアルキル／芳香族環系であるクロメニル基）のベンゾ誘導体等が挙げられる。アリール基の他の例としては、ベンゾジオキサニル基、ベンゾジオキソリル基、クロマニル基およびインドリニル基等が挙げられる。

本明細書に使用されているように、「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む芳香族単環式環系、または環系における環の少なくとも１つが芳香族であり、少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む多環式環系を指す。ヘテロアリール基は、全体的に、５から１４個の環原子を有し、１〜５個の環ヘテロ原子を含むことが可能である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、１つまたは複数の芳香族炭素環式環、非芳香族炭素環式環または非芳香族シクロヘテロアルキル環に縮合した単環式へテロアリール環を含むことが可能である。ヘテロアリール基を規定の化学構造の任意のヘテロ原子または炭素原子に共有結合させて、安定構造を得ることができる。一般に、ヘテロアリール環は、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｓ結合またはＳ−Ｏ結合を含まない。しかし、ヘテロアリール基における１つまたは複数のＮまたはＳ原子が酸化され得る（例えば、ピリジンＮ−オキシド、チオフェンＳ−オキシド、チオフェンＳ，Ｓ−ジオキシド）。当該ヘテロアリール環の例としては、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、２−メチルキノリル基、イソキノリル基、キノキサリル基、キナゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンゾキサジアゾリル基、ベンゾキサゾリル基、シノリニル基、１Ｈ−インダゾリル基、２Ｈ−インダゾリル基、インドリジニル基、イソベンゾフイル基、ナフチリジニル基、フタラジニル基、プテリジニル基、プリニル基、オキサゾロピリジニル基、チアゾロピリジニル基、イミダゾピリジニル基、フロピリジニル基、チエノピリジニル基、ピリドピリミジニル基、ピリドピラジニル基、ピリドピリダジニル基、チエノチアゾリル基、チエノキサゾリル基およびチエノイミダゾリル基等が挙げられる。ヘテロアリール基のさらなる例としては、４，５，６，７−テトラヒドロインドリル基、テトラヒドロキノリニル基、ベンゾチエノピリジニル基およびベンゾフロピリジニル基等が挙げられる。

本発明は、本発明のすべての薬学的に許容される同位体標識化合物、すなわち式（Ｉ）（ただし、１つまたは複数の原子が、原子価は同じであるが、原子質量または質量数は通常自然に見いだされる原子質量または質量数と異なる原子で置き換えられている）の化合物を含む。

本発明の化合物に含められる好適な同位体の例は、^２Ｈおよび^３Ｈなどの水素の同位体、^１１Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃなどの炭素の同位体、^３６Ｃｌなどの塩素の同位体、^１８Ｆなどのフッ素の同位体、^１２３Ｉおよび^１２５Ｉなどのヨウ素の同位体、^１３Ｎおよび^１５Ｎなどの窒素の同位体、^１５Ｏ、^１７Ｏおよび^１８Ｏなどの酸素の同位体、^３２Ｐなどのリンの同位体、および^３５Ｓなどの硫黄の同位体を含む。

式（Ｉ）の特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、薬物および／または基質組織分布試験に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち^３Ｈおよび炭素−１４、すなわち^１４Ｃは、導入が容易であること、および容易な検出手段であることから、この目的に特に有用である。

重水素、すなわち^２Ｈなどのより重い同位体で置換すると、より高い代謝安定性に起因する治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大化または投与量要件の緩和を確保することができるため、状況によっては好適であり得る。

^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎなどの陽電子放出性同位体による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用であり得る。

式（Ｉ）の同位体標識化合物を、一般に、当業者に既知の従来の技術、またはこれまで採用されていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例および製造法に記載の方法と類似の方法によって製造することができる。

実施例１〜３は、７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（化合物Ａ１）を製造するために使用できる一般手順を示す。本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤を製造するためのさらなる方法を、ＷＯ２０１０／０２０６７５として公開されているＷＯ出願第ＰＣＴ／ＥＰ０９／０６０７９３に見いだすことができる。

ニトリル類似体は以下によって製造され得る。ＣＨ_３ＣＮ（６０ｍｌ）中５−ブロモ−２−ニトロピリジン（４．９３ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．９７ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（４．６５ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を７２時間にわたって還流しながら加熱し、次いで室温まで冷却し、沈殿生成物を濾過によって回収する。濾液を濃縮し、３０％ＥｔＯＡｃ／ペトロールで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製する。一緒にした生成物をＥｔＯＡｃ／ペトロールから再結晶させて、４−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５０ｇ、収率８０％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０８（Ｍ＋Ｈ）^＋

ジオキサン（３．５ｍＬ）中５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミン（１５８ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（１１８ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１８．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）とナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（７０ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、ＣＥＭＤｉｓｃｏｖｅｒマイクロウェーブにて１時間にわたって１００℃に加熱する。反応混合物をジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液との間で分離させる。有機層を分離し、水層をさらなるジクロロメタンで抽出する。一緒にした有機体を塩水で洗浄し（ished with brine）、（ＭｇＳＯ_４で）乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（０から１０％のメタノール／ジクロロメタン）を使用して粗製物を精製して、７−シクロペンチル−２−｛５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドを得て、それをさらにアセトニトリルによる粉砕によって精製する（１１５ｍｇ、５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋（方法Ａ）。

７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド

実施例２のブッフワルドの方法、次いで実施例１の一般手順に従って、２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミン（３１４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）から７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（１４２ｍｇ、３６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

細胞タイターＧｌｏ発光細胞生死判別アッセイ（プロメガ＃Ｇ７５７２）は、ＡＴＰの定量化に基づいて、反応物に存在する代謝活性細胞の数に比例する発光シグナルを生成する。３７℃の水槽中で細胞タイターＧｌｏ緩衝液のバイアルを解凍することによって細胞タイターＧｌｏ試薬を調製した。次いで、全ボトルの緩衝液を、キットで提供された凍結乾燥細胞タイターＧｌｏ基質のボトルに添加した。凍結乾燥基質を溶解させた。次いで、溶液を倒置により混合し、使用の準備を整えた。Ｊｅｋｏ−１細胞を２０００００個／ｍＬの密度まで希釈し、Ｔ２５０フラスコにて培養した。処理前に（時間０）、３×１００マイクロリットルのアリコットを取り出し、透明底の黒色９６ウェルプレート（コスター＃３９０４）に仕込んだ。５０ｕＬのＣＴＧ試薬を各ウェルに加えた。プレートをオービタルシェーカー上に配置し、光から保護し、室温（ＲＴ）で３０分間の設定４を用いてインキュベートした。次いで、エンビジョンルミノメータを使用してプレートを読み取り、結果をエクスポートした。Ｔ２５０フラスコに残留する細胞を未処理で放置するか、または単一の薬剤で処理するか、またはそれらを併用した。使用したＣＤＫ４／６阻害剤の濃度は、１００ｎＭであり、使用したｍＴＯＲ阻害剤の濃度は、１、２．５および５ｎＭであった。プレートを３７℃および５％ＣＯ_２で７２時間（hrs）にわたってインキュベートした。７２時間後、３×１００ｕＬのアリコットを取り出し、上記のようにＣＴＧを施した。結果をエクスポートし、マイクロソフトエクセルを使用して解析した。対照の成長と比較した生存細胞の百分率を、以下の式を用いて計算した。
Ａ＞Ｂである場合は１００×（（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ））であり、そうでない場合は１００×（Ａ−Ｂ／Ｂ）である。
式中、
Ａは、処理条件下で読み取ったＣＴＧである。
Ｂは、時間０細胞について読み取ったＣＴＧである。
Ｃは、７２時間未処理細胞について読み取ったＣＴＧである。

ＣＤＫ４／６およびｍＴＯＲ阻害剤組合せが、単一の薬剤を用いた場合に観察された成長阻害と比較してより顕著な成長阻害をもたらすかどうかを評価するために、図１に示すように、Ｊｅｋｏ−１マントル細胞リンパ腫細胞を１００ｎＭのＣＤＫ４／６阻害剤、１、２．５および５ｎＭのｍＴＯＲ阻害剤、ならびにそれらの２つの阻害剤の組合せで処理した。実施例４の細胞タイターＧｌｏキットを使用して成長阻害を測定する。ビヒクル対照と比較した処理細胞の成長率（％）を得た。図１に示すように、１００ｎＭのＣＤＫ４／６阻害剤で処理すると、ビヒクル対照と比較して７０％の細胞成長に至ったのに対して、ｍＴＯＲ阻害剤単独で処理すると、試験したすべての３つの濃度で約３０％の成長に至った。特に、ＣＤＫ４／６およびｍＴＯＲ阻害剤の組合せは、試験したすべての組合せではるかに顕著な成長阻害をもたらした。例えば、１００ｎＭ／５ｎＭＣＤＫ４／６およびｍＴＯＲ阻害剤組合せでは１０％未満の細胞成長が観察された。これは、ＣＤＫ４／６およびｍＴＯＲ阻害剤組合せが、個々の化合物の単一薬剤の活性に対して評価すると、より高量の細胞成長阻害を誘発することを示している。

ＣＤＫ４／６およびｍＴＯＲ阻害剤組合せが相乗的成長阻害をもたらすかどうかを判断するために、アイソボログラムを作成して、組合せにおける実際の成長阻害値を、相加について予測される２５％、５０％および７５％の成長阻害と比較した（Tallarida RJ (2006) An overview of drug combination analysis with isobolograms. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics; 319 (1):1-7）。手短に述べると、単一薬剤として０から１００％の範囲の成長阻害値をもたらす０ｎＭを含む９つの滴定濃度点をＣＤＫ４／６およびｍＴＯＲ阻害剤について求めた。９６ウェルプレートにおいて、薬剤毎に９つの濃度点を行列形式（matrix format）で混合して、８１の組合せを生成した。このプレートを使用してＪｅｋｏ−１細胞を処理し、得られた成長阻害値を使用して、単一薬剤および組合せについてのＩＣ_５０値を生成した。ＣＤＫ４／６阻害剤濃度をｙ軸上に示し、ｍＴＯＲ阻害剤濃度をｘ軸上に示したグラフを作成した。ＣＤＫ４／６阻害剤とｍＴＯＲ阻害剤ＩＣ_５０値を接続する直線は、それらの組合せについて厳密に相加的である成長阻害を示していた。相加のラインの下に位置するプロット（より大きな成長阻害）は、相乗的成長阻害を表し、相加のラインの上に位置するプロット（より小さな成長阻害）は、拮抗的成長阻害を表していた。

ＣＤＫ４／６およびｍＴＯＲ阻害剤組合せによる細胞成長阻害が相乗的であるかどうかを評価するために、Ｊｅｋｏ−１細胞における単一薬剤の活性および組合せの活性を測定し、実施例６に従って作成したアイソボログラム解析を用いてそれらを解析した。手短に述べると、ＣＤＫ４／６およびｍＴＯＲ阻害剤の単一薬剤の活性を測定して、薬剤毎に０から１００％成長阻害を与える９つの滴定濃度点を求めた。行列形式において、阻害剤毎の９つの濃度点に対するすべての可能な組合せをＪｅｋｏ−１細胞に同時投与し、観察された成長阻害を記録した。次いで、５０％成長阻害を与える濃度を各化合物および組合せについて計算し、それらを用いて、図２に示すグラフを作成した。ＸおよびＹ軸は、それぞれｍＴＯＲおよびＣＤＫ４／６阻害剤濃度を表す。ライン１は、５０％成長阻害を考慮した場合の相加について予測された成長阻害を表す。ライン２は、５０％成長阻害を与えた、観察された組合せの濃度について作成されたプロットであり、それは相加のラインのかなり下に位置しているため、成長阻害の強い相乗性が示唆される。要約すると、ＣＤＫ４／６およびｍＴＯＲ阻害剤組合せは、Ｊｅｋｏ−１マントル細胞リンパ腫細胞において、細胞成長を相乗的に阻害した。

以上の実施例７に記載されるアイソボログラム解析を使用して、ＣＤＫ４／６およびｍＴＯＲ阻害剤組合せによる乳がん細胞系ＭＤＡ−ＭＢ４５３における相乗効果の解析も行った。ＭＤＡ−ＭＢ４５３乳がん細胞においても実施例７と同様に、ＣＤＫ４／６およびｍＴＯＲ阻害剤組合せは、相乗的に細胞成長を阻害した。

Ｊｅｋｏ−１異種移植モデルを使用して、化合物Ａ１、化合物Ｂ１、ならびに化合物Ａ１とＢ１の組合せの抗腫瘍活性を３５日の治療期間で測定した。有意な抗腫瘍活性が観察された。投与を停止し、腫瘍を再成長させた場合に、化合物Ａ１とＢ１の組合せは、腫瘍成長を２０日間も有意に遅延させた。このモデルでは、化合物Ａ１および化合物Ｂ１の双方が抗腫瘍活性を有していた。しかし、化合物Ａ１とＢ１の組合せは、治療を停止しても腫瘍成長遅延を有意に拡大した。図４を参照されたい。

移植に使用されたＰＡＮＣ−１腎臓癌をヌードマウスへの順次移植（serial engraftment）によって維持した。腫瘍成長を開始するために、１ｍｍ^３の断片を各試験動物の右脇腹に皮下移植した。腫瘍を毎週２回、次いでそれらの平均体積が１００〜１５０ｍｍ^３に近づくに従って毎日監視した。腫瘍細胞の移植の２２日後、すなわち試験の１日目に、動物をそれぞれ１０匹のマウスの４つのグループに分類し、個々の腫瘍サイズが１０８〜２２１ｍｍ^３であり、グループ平均腫瘍サイズが１５０〜１５３ｍｍ^３であった。ｍｍ^３の単位の腫瘍サイズを以下の式から計算した。
腫瘍体積＝（ｗ２×ｌ）／２
式中、ｗ＝腫瘍の幅およびｌ＝腫瘍の長さ（ｍｍ単位）。１ｍｇが１ｍｍ^３の腫瘍体積に相当すると仮定して腫瘍重量を推定することができる。

グループ１のマウスは、化合物Ａ１および化合物Ｂ１のビヒクルが与えられ、すべての分析に対する対照としての役割を果たした。グループ２および３は、２５０ｍｇ／ｋｇｑｄ、ｐｏ×２１日の化合物Ａ１または１０ｍｇ／ｋｇｑｄ、ｐｏ×２１日の化合物Ｂ１の単剤療法（monotherapies）を受けた。グループ４は、化合物Ａ１と化合物Ｂ１の組合せ療法を受けた。

腫瘍体積が１２００ｍｍ^３に達したとき、または試験の最終日（５５日目）に各動物を安楽死させた。その腫瘍が終点体積に達した各動物について、以下の式に従って終点までの時間（ＴＴＥ）を計算した。
ＴＴＥ＝（ｌｏｇ_１０（終点体積）−ｂ）／ｍ

式中、ＴＴＥは、日数で表され、終点体積は、ｍｍ^３の単位であり、ｂは切片であり、ｍは、対数変換腫瘍成長データ集合の線形回帰によって得られた直線の傾きである。データ集合は、試験終点体積を超えた第１の実測値、および終点体積に到達する直前の３つの連続的実測値で構成される。計算されたＴＴＥは、通常、動物を腫瘍サイズのために安楽死させる日より小さい。終点に達しなかった腫瘍を有する動物には、最終日に等しいＴＴＥ値が割り当てられる。ＴＲの原因または治療に関係のない転移（ＮＴＲｍ）により死亡したものとして分類される動物には、死亡の日に等しいＴＴＥ値が割り当てられる。ＮＴＲの原因により死亡したものとして分類される動物は、ＴＴＥの計算から除外される。

治療効力は、対照グループと比較した治療グループのＴＴＥ中央値（median）の増加、すなわちＴＧＤ＝日数で表されるＴ−Ｃ、または対照グループに対するＴＴＥ中央値の百分率、すなわち％ＴＧＤ＝［（Ｔ−Ｃ）／Ｃ］×１００（ただし、Ｔ＝治療グループのＴＴＥ中央値であり、Ｃ＝指定の対照グループのＴＴＥ中央値である）として定義される腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）から求められた。

これらの試験は、化合物Ａ１も化合物Ｂ１もＰＡＮＣ−１異種移植モデルにおいて有意な抗腫瘍活性を有していなかったことを実証している。しかし、化合物Ａ１およびＢ１の組合せは、腫瘍の静止をもたらし（図５Ａ）、腫瘍の再成長を１８日間も有意に遅延させた（図５Ｂ）。

応答行列全体にわたる実測値とレーベ（Loewe）モデル値との間の差から計算された相乗効果スコア（synergy score）により、ＣＨＡＬＩＣＥソフトウェアを使用して、ＣＤＫ４／６およびｍＴＯＲ阻害剤組合せの間の潜在的な相乗的相互作用をレーベ相加性モデルと比較して評価した。手短に述べると、ＣＤＫ４／６阻害剤に対する１０ｕＭから順次３倍に希釈した濃度およびｍＴＯＲ阻害剤に対する０．１ｕＭから順次３倍に希釈した濃度（０ｕＭを含む）の範囲の９つの滴定濃度を使用した。９６ウェルプレートにおいて、薬剤毎の９つの濃度点を行列形式で混合して８１の組合せを生成した。このプレートを使用してＪｅｋｏ−１細胞を処理し、得られた阻害値をＣＨＡＬＩＣＥソフトウェアで使用して、阻害およびＡＤＤ過剰阻害行列、ならびにアイソボログラムを作成した。この技術および計算のより詳細な説明を、参照により本明細書に組み込まれているLeharら、「Synergistic drug combinations improve therapeutic selectivity」、Nat. Biotechnol. 2009年7月; 27(7)、659-666に見いだすことができる。

阻害行列は、化合物のそれぞれの濃度においてＣＴＧアッセイにより観察された実際の阻害を示す。ＡＤＤ過剰阻害は、過剰阻害が、レーベ相加性モデルによって予測された阻害を上回っていたことを示している。行列に加えて、アイソボログラムを使用して相乗効果を観察することができる。最高の相乗効果を観察するために、アイソボログラム毎の阻害レベルをマニュアルで選択した。ＣＤＫ４／６阻害剤濃度をｙ軸上に示し、ｍＴＯＲ阻害剤濃度をｘ軸上に示すアイソボログラムを作成した。選択されたレベルの阻害をもたらすＣＤＫ４／６阻害剤とｍＴＯＲ阻害剤の濃度を接続する直線は、それらの組合せについて厳密に相加的である成長阻害を表していた。相加のラインの下に位置するプロット（より大きな成長阻害）は、相乗的成長阻害を表し、相加のラインの上に位置するプロット（より小さな成長阻害）は、拮抗的成長阻害を表していた。

以下の組のＣＤＫ４／６阻害剤とｍＴＯＲ阻害剤の組合せの間の相乗的相互作用を調べた。相乗効果スコア、および対応する図を以下に列記する。

Claims

サイクリン依存性キナーゼ４またはサイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ４／６）阻害剤である第１の薬剤と、ｍＴＯＲ阻害剤である第２の薬剤とを含む組合せ。
サイクリン依存性キナーゼ４またはサイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ４／６）阻害剤である第１の薬剤と、ｍＴＯＲ阻害剤である第２の薬剤とを含む組合せであって、第１の薬剤が、式Ｉ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である組合せ
［式中、
Ｘは、ＣＲ^９またはＮであり；
Ｒ^１は、Ｃ_１〜８アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４またはＣＯＮＲ^５Ｒ^６、５〜１４員ヘテロアリール基または３〜１４員シクロヘテロアルキル基であり；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜１４シクロアルキルまたは５〜１４員ヘテロアリール基であり、Ｒ^２は、１つまたは複数のＣ_１〜８アルキルまたはＯＨで置換されていてもよく；
Ｌは、結合、Ｃ_１〜８アルキレン、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＲ^１０であり、Ｌは、置換されていても非置換であってもよく、
Ｙは、Ｈ、Ｒ^１１、ＮＲ^１２Ｒ^１３、ＯＨであり、またはＹは、以下の基
の一部であり、Ｙは、ＣＲ^９またはＮであり；
０〜３個のＲ^８が存在してもよく、Ｒ^８は、Ｃ_１〜８アルキル、オキソ、ハロゲンであり、または２つ以上のＲ^８が、架橋アルキル基を形成していてもよく；
Ｗは、ＣＲ^９またはＮであり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜８アルキルＲ^１４、Ｃ_３〜１４シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜８ハロアルキル、Ｃ_１〜８アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、Ｃ_１〜８シアノアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、Ｃ_０〜８アルキルＣ（Ｏ）Ｃ_０〜８アルキルＮＲ^１４Ｒ^１５、Ｃ_０〜８アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ^１４、ＮＲ^１４Ｒ^１５、ＳＯ_２Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜８アルキルＣ_３〜１４シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜８アルキルＣ_３〜１４シクロアルキル、Ｃ_１〜８アルコキシまたはＯＨであり、Ｒ^３がＨでない場合は置換されていても非置換であってもよく；
Ｒ^９は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜１４シクロアルキル、３〜１４員シクロヘテロアルキル基、Ｃ_６〜１４アリール基、５〜１４員ヘテロアリール基、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｎ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＯＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜８アルキルＮＨ_２、Ｃ_１〜６アルキルＯＨから選択され、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、Ｈでない場合は、置換されていても非置換であってもよく；
ｍおよびｎは、独立して０〜２であり；
Ｌ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_２〜８アルケニル、Ｃ_２〜８アルキニル、Ｃ_３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール基、Ｃ_６〜１４アリール基、３〜１４員シクロヘテロアルキル基、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、アルコキシ、ハロゲンまたはＮＨ_２の１つまたは複数で置換されていてもよい。］。
第１の薬剤が、
７−シクロペンチル−２−［５−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
７−シクロペンチル−２−｛５−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−（４−ジメチルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−６’−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
２−［５−（４−カルバモイルメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
２−｛５−［４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
２−［５−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−｛５−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−［５−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−［５−（（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−［５−（３−メチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−｛５−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−｛５−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−｛５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−｛５−［４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−（５−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−｛５−［４−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリダジン−３−イルアミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−｛５−［４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−｛５−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−（４−ジメチルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−６’−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
７−シクロペンチル−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−［５−（ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−［５−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−（１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−［５−（（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−７Ｈピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−｛５−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−｛５−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルアミド；
７−シクロペンチル−２−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−｛５−［４−（４−メチル−ペンチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリダジン−３−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−｛５−［４−（２−ヒドロキシ−２メチルプロピル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−［５−（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−［５−（３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−（１’−イソプロピル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−｛５−［（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−｛５−［（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−｛５−［４−（２−ジメチルアミノアセチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−｛５−［４−（２−エチル−ブチル）ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
２−｛５−［４−（２−シクロヘキシル−アセチル）ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−｛５−［４−（３−シクロペンチル−プロピオニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−［５−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
｛４−［６−（７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−酢酸メチルエステル；
７−シクロペンチル−２−｛５−［４−（２−イソプロポキシエチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７Ｈピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
｛４−［６−（７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
４−（６−｛７−シクロペンチル−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）メチル−カルバモイル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
７−シクロペンチル−２−｛５−［４−（２−メチル−ブチル）ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−［１’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
｛４−［６−（７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−酢酸；および
２−｛４−［６−（７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸からなる群から選択され、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２に記載の組合せ。
第１の薬剤が、７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３に記載の組合せ。
第２の薬剤が、ラパマイシン（ＡＹ−２２９８９）、エベロリムス、ＣＣＩ−７７９、ＡＰ−２３５７３、ＭＫ−８６６９、ＡＺＤ−８０５５、Ｋｕ−００６３７９４、ＯＳＩ−０２７、ＷＹＥ−１２５１３２からなる群から選択される、請求項２から４のいずれか一項に記載の組合せ。
第２の薬剤がエベロリムスである、請求項２から５のいずれか一項に記載の組合せ。
がんを治療するための医薬品を製造するための請求項２から６のいずれか一項に記載の組合せの使用。
がんが、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６またはｍＴＯＲ経路に依存する、請求項７に記載の使用。
がんが固形腫瘍がんである、請求項７に記載の使用。
がんが膵臓がん、乳がん、マントル細胞リンパ腫、非小細胞肺がん、黒色腫、結腸がん、食道がん、脂肪肉腫、多発性骨髄腫、Ｔ細胞白血病、腎細胞癌、胃がん、腎細胞癌、膠芽腫、肝細胞癌、胃がん、肺がんまたは結腸がんである、請求項７に記載の使用。
がんが膵臓がん、乳がん、またはマントル細胞リンパ腫である、請求項７に記載の使用。
がんがリンパ腫である、請求項７に記載の使用。
サイクリン依存性キナーゼ４またはサイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ４／６）阻害剤である第１の薬剤と、ｍＴＯＲ阻害剤である第２の薬剤とを含む組合せであって、第１の薬剤が、式ＩＩ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である組合せ
［式中、
破線は、一重または二重結合を示し；
Ａは、ＮまたはＣＲ^５であり、Ｒ^５は、水素またはＣ_１〜Ｃ_３−アルキルであり；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、置換Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、置換Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、置換Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
ＸとＹの結合が一重結合である場合は、Ｘは、ＣＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^８またはＣ＝Ｏであり、およびＹは、ＣＲ^９Ｒ^１０またはＣ＝Ｏであり；
ＸとＹの結合が二重結合である場合は、Ｘは、ＮまたはＣＲ^１１であり、およびＹは、ＣＲ^１２であり；
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立して、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、水素、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルであり；
Ｒ^９およびＲ^１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルであり；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して、ハロ、水素、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ、ＣＮ、Ｃ＝ＮＯＨ、Ｃ＝ＮＯＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、置換Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、置換Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリール、置換へテロアリール、−ＢＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＢＯＲ^１３、−ＢＣ（Ｏ）Ｒ^１３、−ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^１３、−ＢＣ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４からなる群から選択され；Ｂは、結合、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルまたは分枝Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルであり；Ｒ^１３およびＲ^１４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択される。］。
第１の薬剤が、
からなる群から選択される、請求項１３に記載の組合せ。
第２の薬剤が、ラパマイシン（ＡＹ−２２９８９）、エベロリムス、ＣＣＩ−７７９、ＡＰ−２３５７３、ＭＫ−８６６９、ＡＺＤ−８０５５、Ｋｕ−００６３７９４、ＯＳＩ−０２７、ＷＹＥ−１２５１３２からなる群から選択される、請求項１３および１４のいずれか一項に記載の組合せ。
第２の薬剤がエベロリムスである、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の組合せ。
がんを治療するための医薬品を製造するための請求項１３から１６のいずれか一項に記載の組合せの使用。
がんが、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６またはｍＴＯＲ経路に依存する、請求項１７に記載の使用。
がんが固形腫瘍がんである、請求項１７に記載の使用。
がんが膵臓がん、乳がん、マントル細胞リンパ腫、非小細胞肺がん、黒色腫、結腸がん、食道がん、脂肪肉腫、多発性骨髄腫、Ｔ細胞白血病、腎細胞癌、胃がん、腎細胞癌、膠芽腫、肝細胞癌、胃がん、肺がんまたは結腸がんである、請求項１７に記載の使用。
がんが膵臓がん、乳がんまたはマントル細胞リンパ腫である、請求項１７に記載の使用。
がんがリンパ腫である、請求項１７に記載の使用。
サイクリン依存性キナーゼ４またはサイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ４／６）阻害剤である第１の薬剤と、ｍＴＯＲ阻害剤である第２の薬剤とを含む組合せであって、第１の薬剤が、式ＩＩＩ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である組合せ
［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_３〜１４−シクロアルキル、３〜１４員シクロヘテロアルキル基、Ｃ_６〜１４−アリール、Ｃ_１〜６−アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルＣ_６〜１４アリール、Ｃ_１〜６アルキルＣ_３〜１４シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキル−３〜１４員シクロヘテロアルキル基、Ｃ_１〜６アルキル−５〜１４員ヘテロアリール基、Ｃ_１〜６アルキルＯＲ^７、Ｃ_１〜６アルキルＮＲ^５Ｒ^６、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_６〜１４アリール、Ｃ_１〜６アルキルＣＮまたはＣ_１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ^７であり、非置換であっても、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_６〜１４−アリール、ヒドロキシル、Ｃ_１〜６−アルキルハロ、Ｃ_１〜６−アルコキシハロ、ハロ、Ｃ_１〜６−アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルＣ_６〜１４アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、ＣＮ、オキソまたはＮＲ^９Ｒ^１０の１つまたは複数で置換されていてもよく；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜６−アルケニル、Ｃ_２〜６−アルキニル、ヒドロキシルまたはハロであり；
Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_３〜１４−シクロアルキルまたはハロであり、非置換であっても置換されていてもよく；
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜６−アルケニル、Ｃ_２〜６−アルキニル、Ｃ_３〜１４−シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール基、Ｃ_６〜１４−アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１またはＣ（Ｏ）Ｒ^１１であり、非置換であっても置換されていてもよく；
Ｘは、ＮまたはＣＲ^１２であり、Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立して、Ｈ、ハロゲンまたはＣ_１〜６−アルキルである。］。
Ｒ^１が、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_３〜１４−シクロアルキル、Ｃ_６〜１４−アリール、３〜１４員シクロヘテロアルキル基、Ｃ_１〜６アルキルＣ_６〜１４アリール、Ｃ_１〜６アルキルＣ_３〜１４シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキル−３〜１４員シクロヘテロアルキル基またはＣ_１〜６アルキル−５〜１４員ヘテロアリール基であり、非置換であっても、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_６〜１４−アリール、ヒドロキシル、Ｃ_１〜６−アルキルハロ、ハロ、Ｃ_１〜６−アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルＣ_６〜１４アリールの１つまたは複数で置換されていてもよい請求項２３に記載の組合せ。
第１の薬剤が、
（［４−（５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン）、および
（Ｎ^＊６’^＊−［４−（５−イソプロピル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ^＊４^＊，Ｎ^＊４^＊−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４，６’−ジアミン）からなる群から選択される、請求項２３に記載の組合せ。
第２の薬剤が、ラパマイシン（ＡＹ−２２９８９）、エベロリムス、ＣＣＩ−７７９、ＡＰ−２３５７３、ＭＫ−８６６９、ＡＺＤ−８０５５、Ｋｕ−００６３７９４、ＯＳＩ−０２７、ＷＹＥ−１２５１３２からなる群から選択される、請求項２３から２５のいずれか一項に記載の組合せ。
第２の薬剤がエベロリムスである、請求項２３から２６のいずれか一項に記載の組合せ。
がんを治療するための医薬品を製造するための請求項２３から２７のいずれか一項に記載の組合せの使用。
がんが、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６またはｍＴＯＲ経路に依存する、請求項２８に記載の使用。
がんが固形腫瘍がんである、請求項２８に記載の使用。
がんが膵臓がん、乳がん、マントル細胞リンパ腫、非小細胞肺がん、黒色腫、結腸がん、食道がん、脂肪肉腫、多発性骨髄腫、Ｔ細胞白血病、腎細胞癌、胃がん、腎細胞癌、膠芽腫、肝細胞癌、胃がん、肺がんまたは結腸がんである、請求項２８に記載の使用。
がんが膵臓がん、乳がんまたはマントル細胞リンパ腫である、請求項２８に記載の使用。
がんがリンパ腫である、請求項２８に記載の使用。
サイクリン依存性キナーゼ４またはサイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ４／６）阻害剤である第１の薬剤と、ｍＴＯＲ阻害剤である第２の薬剤とを含む組合せであって、第１の薬剤が、式ＩＶ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である組合せ
［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_３〜７アルキル；Ｃ_１〜６アルキルおよびＯＨからなる群から選択される１つの置換基で場合により置換されたＣ_４〜７シクロアルキル；Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＮおよびＯＨからなる群から選択される１つの置換基で場合により置換されたフェニル；１つのシクロプロピルまたはＣ_１〜６アルキルで場合により置換されたピペリジニル；１つのシクロプロピルまたはＣ_１〜６アルキルで場合により置換されたテトラヒドロピラニル；またはビシクロ［２．２．１］ヘプタニルであり；
Ａは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１〜４アルキルであり；
Ｌは、結合、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２であり；
Ｒ^２Ｙは、
であり；
Ｖは、ＮＨまたはＣＨ_２であり；
Ｘは、ＯまたはＣＨ_２であり；
Ｗは、ＯまたはＮＨであり；
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１、２または３であり、ｍおよびｎの両方が３であることはなく；
各Ｒ^２Ｙは、ヒドロキシ、ＮＨ_２および−Ｓ−Ｃ_１〜３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換されたＣ_１〜３アルキル；ＣＤ_３；ハロ；オキソ；Ｃ_１〜３ハロアルキル；ヒドロキシ；ＮＨ_２；ジメチルアミノ；ベンジル；ＮＨ_２、−ＳＣＨ_３およびＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３からなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換された−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜３アルキル；−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル；ピロリジニル−Ｃ（Ｏ）−；および−Ｃ（Ｏ）_２−Ｃ_１〜３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１から４個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ^４は、水素、重水素またはＣ（Ｒ^５）（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり；
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは重水素である。］。
第１の薬剤が、式ＩＶ−Ｂ
で表され、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３４に記載の組合せ
［式中、
Ｌは、結合またはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ^２Ｙは、
であり；
Ｖは、ＮＨまたはＣＨ_２であり；
Ｘは、ＯまたはＣＨ_２であり；
Ｗは、ＯまたはＮＨであり；
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１、２または３であり、ｍおよびｎの両方が３であることはなく；および
各Ｒ^５は、ヒドロキシ、ＮＨ_２および−Ｓ−Ｃ_１〜３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換されたＣ_１〜３アルキル；ＣＤ_３；Ｃ_１〜３ハロアルキル；ヒドロキシ；ＮＨ_２；ジメチルアミノ；ベンジル；ＮＨ_２、−ＳＣＨ_３およびＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３からなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換された−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜３アルキル；−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル；ピロリジニル−Ｃ（Ｏ）−；および−Ｃ（Ｏ）_２−Ｃ_１〜３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１から４個の置換基で場合により置換されている。］。
第２の薬剤が、ラパマイシン（ＡＹ−２２９８９）、エベロリムス、ＣＣＩ−７７９、ＡＰ−２３５７３、ＭＫ−８６６９、ＡＺＤ−８０５５、Ｋｕ−００６３７９４、ＯＳＩ−０２７、ＷＹＥ−１２５１３２からなる群から選択される、請求項３４および３５のいずれか一項に記載の組合せ。
第２の薬剤がエベロリムスである、請求項３４から３６のいずれか一項に記載の組合せ。
がんを治療するための医薬品を製造するための請求項３４から３７のいずれか一項に記載の組合せの使用。
がんが、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６またはｍＴＯＲ経路に依存する、請求項３８に記載の使用。
がんが固形腫瘍がんである、請求項３８に記載の使用。
がんが膵臓がん、乳がん、マントル細胞リンパ腫、非小細胞肺がん、黒色腫、結腸がん、食道がん、脂肪肉腫、多発性骨髄腫、Ｔ細胞白血病、腎細胞癌、胃がん、腎細胞癌、膠芽腫、肝細胞癌、胃がん、肺がんまたは結腸がんである、請求項３８に記載の使用。
がんが膵臓がん、乳がんまたはマントル細胞リンパ腫である、請求項３８に記載の使用。
がんがリンパ腫である、請求項３８に記載の使用。
サイクリン依存性キナーゼ４またはサイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ４／６）阻害剤である第１の薬剤と、ｍＴＯＲ阻害剤である第２の薬剤とを含む組合せであって、第１の薬剤が、式Ｖ
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、アミドおよびプロドラッグである組合せ
［式中、
破線は、任意の結合を表し；
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、それぞれの場合において独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^５、ＮＲ^５Ｒ^６、ＣＯ_２Ｒ^５、ＣＯＲ^５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^５ＣＯＲ^６、ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６およびＰ（Ｏ）（ＯＲ^５）（ＯＲ^６）から選択され（ただし、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３の少なくとも１つが水素でなければならないことを前提とする）；
ｎ＝０〜２であり；
Ｒ^１は、それぞれの場合において独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルであり；
Ｒ^２およびＲ^４は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、ニトリル、ニトロ、ＯＲ^５、ＳＲ^５、ＮＲ^５Ｒ^６、Ｎ（Ｏ）Ｒ^５Ｒ^６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）（ＯＲ^６）、（ＣＲ^５Ｒ^６）_ｍＮＲ^７Ｒ^８、ＣＯＲ^５、（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｍＣ（Ｏ）Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６、ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ＯＲ^６、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５、ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）（ＯＲ^６）、（ＣＲ^５Ｒ^６）_ｍＰ（Ｏ）（ＯＲ^７）（ＯＲ^８）−、（ＣＲ^５Ｒ^６）_ｍ−アリール、（ＣＲ^５Ｒ^６）_ｍ−ヘテロアリール、Ｔ（ＣＨ_２）_ｍＱＲ^５、--Ｃ（Ｏ）Ｔ（ＣＨ_２）_ｍＱＲ^５、ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｔ（ＣＨ_２）_ｍＱＲ^５、および--ＣＲ^５＝ＣＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７から独立して選択され、または
Ｒ^１およびＲ^２は、そのうちの４個までを、酸素、硫黄および窒素から独立して選択されるヘテロ原子で場合により置き換えることができる３〜７個の環員、好ましくは５〜６個の環員を含む炭素環式基を形成していてもよく、炭素環式基は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトリル、低級Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、低級Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、トリフルオロメチル、Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロメチルアルキル、アミノ、およびモノもしくはジアルキルアミノ、（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６およびＯ（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＯＲ^５から独立して選択される１つ、２つもしくは３つの基で置換されており（ただし、少なくとも１個の炭素原子が炭素環式環に存在し、２個以上の環酸素原子が存在する場合は、環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とする）；
Ｔは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^７、Ｎ（Ｏ）Ｒ^７、ＮＲ^７Ｒ^８ＷまたはＣＲ^７Ｒ^８であり；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^７、Ｎ（Ｏ）Ｒ^７、ＮＲ^７Ｒ^８Ｗ、ＣＯ_２、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍ−ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＳ（Ｏ）_ｎＲ^８、（ＣＨ_２）−ヘテロアリール、または環員のうちの４個までが、場合により、酸素、硫黄および窒素から独立して選択されるヘテロ原子である３〜７個の環員を含む炭素環式基（ただし、少なくとも１個の炭素原子が炭素環式環に存在し、２個以上の環酸素原子が存在する場合は、環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とする）であり、炭素環式基は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、トリフルオロメチル、Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロメチルアルキル、アミノおよびモノもしくはジアルキルアミノから独立して選択される１つ、２つもしくは３つの基で置換されており；
Ｗは、塩化物、臭化物、トリフルオロ酢酸、およびトリエチルアンモニウムからなる群から選択されるアニオンであり；
ｍ＝０〜６であり；
Ｒ^４およびＸ^１、Ｘ^２およびＸ^３の１つは、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される３個までのヘテロ原子を含み、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、ニトリル、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）_ｎＲ^７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^８、（ＣＨ_２）_ｍＳ（Ｏ）_−ｎＲ^７、（ＣＨ_２）_ｍヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍヘテロアリール、（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＯＲ^７、（ＣＨ_２）_ｍＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８およびＣ（Ｏ）Ｒ^７から独立して選択される４つまでの基によって場合により置換された芳香族環を形成していてもよく；
Ｒ^３は、水素、アリール、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_３〜Ｃ_７−ヘテロシクリルであり；
Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；または
Ｒ^５およびＲ^６は、同一の窒素原子に結合されている場合は、それらが結合されている窒素と一緒になって、環員のうちの４個までを、酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２および窒素から独立して選択されるヘテロ原子で場合により置き換えることができる３〜８個の環員を含む複素環式基を形成し（ただし、少なくとも１個の炭素原子が複素環式環に存在し、２個以上の環酸素原子が存在する場合は、環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とする）、複素環式基は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、ニトリル、モノもしくはジアルキルアミノ、Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^８、（ＣＨ_２）_ｍＳ（Ｏ）_ｎＲ^７、（ＣＨ_２）_ｍ−ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍ−ヘテロアリール、（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＯＲ^７および（ＣＨ_２）ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８から独立して選択される１つ、２つもしくは３つの基で置換されており；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；または
Ｒ^７およびＲ^８は、同一の窒素原子に結合されている場合は、それらが結合されている窒素と一緒になって、環員のうちの４個までが、場合により、酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２および窒素から独立して選択されるヘテロ原子である３〜８個の環員を含む複素環式環を形成していてもよく（ただし、少なくとも１個の炭素原子が複素環式環に存在し、２個以上の環酸素原子が存在する場合は、環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とする）、複素環式基は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、ニトリル、モノもしくはジアルキルアミノ、Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキルから独立して選択される１つ、２つもしくは３つの基で置換されている。］。
第２の薬剤が、ラパマイシン（ＡＹ−２２９８９）、エベロリムス、ＣＣＩ−７７９、ＡＰ−２３５７３、ＭＫ−８６６９、ＡＺＤ−８０５５、Ｋｕ−００６３７９４、ＯＳＩ−０２７、ＷＹＥ−１２５１３２からなる群から選択される、請求項４４に記載の組合せ。
第２の薬剤がエベロリムスである、請求項４４および４５のいずれか一項に記載の組合せ。
がんを治療するための医薬品を製造するための請求項４４から４６のいずれか一項に記載の組合せの使用。
がんが、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６またはｍＴＯＲ経路に依存する、請求項４７に記載の使用。
がんが固形腫瘍がんである、請求項４７に記載の使用。
がんが膵臓がん、乳がん、マントル細胞リンパ腫、非小細胞肺がん、黒色腫、結腸がん、食道がん、脂肪肉腫、多発性骨髄腫、Ｔ細胞白血病、腎細胞癌、胃がん、腎細胞癌、膠芽腫、肝細胞癌、胃がん、肺がんまたは結腸がんである、請求項４７に記載の使用。
がんが膵臓がん、乳がんまたはマントル細胞リンパ腫である、請求項４７に記載の使用。
がんがリンパ腫である、請求項４７に記載の使用。