RU2012148133A - Комбинация, включающая ингибитор циклинзависимой киназы 4 или циклинзависимой киназы 6 (cdk4/6) и ингибитор mtor, для лечения рака - Google Patents

Комбинация, включающая ингибитор циклинзависимой киназы 4 или циклинзависимой киназы 6 (cdk4/6) и ингибитор mtor, для лечения рака Download PDF

Info

Publication number
RU2012148133A
RU2012148133A RU2012148133/15A RU2012148133A RU2012148133A RU 2012148133 A RU2012148133 A RU 2012148133A RU 2012148133/15 A RU2012148133/15 A RU 2012148133/15A RU 2012148133 A RU2012148133 A RU 2012148133A RU 2012148133 A RU2012148133 A RU 2012148133A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
cancer
ylamino
pyrrolo
cyclopentyl
Prior art date
Application number
RU2012148133/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2589696C2 (ru
Inventor
Мария БОРЛАНД
Кристофер Томас Брейн
Шиванг Доши
Сункиу Ким
Цзяньго МА
Джош МЕРТИ
Хун Чжан
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44146770&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2012148133(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2012148133A publication Critical patent/RU2012148133A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2589696C2 publication Critical patent/RU2589696C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

1. Комбинация, включающая первое средство, которое представляет собой ингибитор циклинзависимой киназы 4 или циклинзависимой киназы 6 (CDK4/6), и второе средство, которое представляет собой ингибитор mTOR.2. Комбинация, включающая первое средство, которое представляет собой ингибитор циклинзависимой киназы 4 или циклинзависимой киназы 6 (CDK4/6), и второе средство, которое представляет собой ингибитор mTOR, где первое средство представляет собой соединение формулы I:или его фармацевтически приемлемую соль, гдеX представляет собой CRили N;Rпредставляет собой Cалкил, CN, C(О)ORили CONRR, 5-14-членную гетероарильную группу или 3-14-членную циклогетероалкильную группу;Rпредставляет собой Cалкил, Cциклоалкил или 5-14-членную гетероарильную группу, и где Rможет быть замещен одним или несколькими Cалкилами или OH;L представляет собой связь, Cалкилен, C(O) или C(О)NR, и где L может быть замещенным или незамещенным;Y представляет собой H, R, NRR, OH, или Y представляет собой часть следующей группыв которой Y представляет собой CRили N;в которой может содержаться 0-3 R, и Rпредставляет собой Cалкил, оксо, галоген, или два или несколько Rмогут образовывать соединенную мостиковой связью алкильную группу;W представляет собой CRили N;Rпредставляет собой H, Cалкил, CалкилR, Cциклоалкил, C(О)Cалкил, Cгалогеналкил, CалкилOH, C(О)NRR, Cцианоалкил, C(О)R, CалкилC(O)CалкилNRR, CалкилC(О)OR, NRR, SOCалкил, CалкилCциклоалкил, C(О)CалкилCциклоалкил, Cалкокси или OH, который может быть замещенным или незамещенным, если Rне представляет собой H;Rпредставляет собой H или галоген;каждый R, R, R, R, R, R, R, R, Rи Rнезависимо выбирают из H, Cалкила, Cциклоалкила, 3-14-членной циклогетероалкильной группы, Cарильной группы, 5-14-членной

Claims (52)

1. Комбинация, включающая первое средство, которое представляет собой ингибитор циклинзависимой киназы 4 или циклинзависимой киназы 6 (CDK4/6), и второе средство, которое представляет собой ингибитор mTOR.
2. Комбинация, включающая первое средство, которое представляет собой ингибитор циклинзависимой киназы 4 или циклинзависимой киназы 6 (CDK4/6), и второе средство, которое представляет собой ингибитор mTOR, где первое средство представляет собой соединение формулы I:
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемую соль, где
X представляет собой CR9 или N;
R1 представляет собой C1-8алкил, CN, C(О)OR4 или CONR5R6, 5-14-членную гетероарильную группу или 3-14-членную циклогетероалкильную группу;
R2 представляет собой C1-8алкил, C3-14циклоалкил или 5-14-членную гетероарильную группу, и где R2 может быть замещен одним или несколькими C1-8алкилами или OH;
L представляет собой связь, C1-8алкилен, C(O) или C(О)NR10, и где L может быть замещенным или незамещенным;
Y представляет собой H, R11, NR12R13, OH, или Y представляет собой часть следующей группы
Figure 00000002
в которой Y представляет собой CR9 или N;
в которой может содержаться 0-3 R8, и R8 представляет собой C1-8алкил, оксо, галоген, или два или несколько R8 могут образовывать соединенную мостиковой связью алкильную группу;
W представляет собой CR9 или N;
R3 представляет собой H, C1-8алкил, C1-8алкилR14, C3-14циклоалкил, C(О)C1-8алкил, C1-8галогеналкил, C1-8алкилOH, C(О)NR14R15, C1-8цианоалкил, C(О)R14, C0-8алкилC(O)C0-8алкилNR14R15, C0-8алкилC(О)OR14, NR14R15, SO2C1-8алкил, C1-8алкилC3-14циклоалкил, C(О)C1-8алкилC3-14циклоалкил, C1-8алкокси или OH, который может быть замещенным или незамещенным, если R3 не представляет собой H;
R9 представляет собой H или галоген;
каждый R4, R5, R6, R7, R10, R11, R12, R13, R14 и R15 независимо выбирают из H, C1-8алкила, C3-14циклоалкила, 3-14-членной циклогетероалкильной группы, C6-14арильной группы, 5-14-членной гетероарильной группы, алкокси, C(О)H, C(N)OH, C(N)OCH3, C(О)C1-3алкила, C1-8алкилNH2, C1-6алкилOH, и если R4, R5, R6, R7, R10, R11, R12 и R13, R14 и R15 не представляют собой H, то могут быть замещенными или незамещенными;
m и n независимо равны 0-2; и
где L, R3, R4, R5, R6, R7, R10, R11, R12 и R13, R14 и R15 могут быть замещены одним или несколькими из C1-8алкила, C2-8алкенила, C2-8алкинила, C3-14циклоалкила, 5-14-членной гетероарильной группы, C6-14арильной группы, 3-14-членной циклогетероалкильной группы, OH, (O), CN, алкокси, галогена или NH2.
3. Комбинация по п.2, где первое средство выбирают из группы, состоящей из:
7-циклопентил-2-[5-(3-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила;
диметиламида 7-циклопентил-2-{5-[4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил]пиридин-2-иламино}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-(4-диметиламино-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 2-[5-(4-карбамоилметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-7-циклопентил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 2-{5-[4-(2-аминоацетил)пиперазин-1-ил]пиридин-2-иламино}-7-циклопентил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 2-[5-(3-аминопирролидин-1-ил)пиридин-2-иламино]-7-циклопентил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-{5-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]пиридин-2-иламино}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-[4-(2-гидроксиэтил)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиразинил-5'-иламино]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-[5-((R)-3-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-[5-((S)-3-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-[5-(3-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-{5-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]пиридин-2-иламино}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-{5-[4-(пирролидин-1-карбонил)пиперазин-1-ил]пиридин-2-иламино}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-{5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пиридин-2-иламино}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-{5-[4-((S)-2,3-дигидроксипропил)пиперазин-1-ил]пиридин-2-иламино}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-(5-{4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]пиперазин-1-ил}пиридин-2-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-{5-[4-(2-гидрокси-1-метилэтил)пиперазин-1-ил]пиридин-2-иламино}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пиридазин-3-иламино}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-{5-[4-(2,3-дигидроксипропил)пиперазин-1-ил]пиридин-2-иламино}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-{5-[4-((R)-2,3-дигидроксипропил)пиперазин-1-ил]пиридин-2-иламино}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
7-циклопентил-2-(4-диметиламино-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила;
диметиламида 7-циклопентил-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиразинил-5'-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-[5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2-иламино]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-[5-(4-диметиламинопиперидин-1-карбонил)пиридин-2-иламино]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-(1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-6-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-[5-((S)-3-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-иламино]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-{5-[4-((S)-2-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]пиридин-2-иламино}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-{5-[4-((R)-2-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]пиридин-2-иламино}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
метиламида 7-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-[5-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-[5-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-иламино]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-{5-[4-(4-метилпентил)пиперазин-1-ил]пиридин-2-иламино}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-иламино]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-{5-[4-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперазин-1-ил]пиридин-2-иламино}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-[5-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-илметил)пиридин-2-иламино]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-[5-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-[5-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-(1'-изопропил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-6-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-{5-[(R)-4-(2-гидроксиэтил)-3-метилпиперазин-1-ил]пиридин-2-иламино}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-{5-[(S)-4-(2-гидроксиэтил)-3-метилпиперазин-1-ил]пиридин-2-иламино}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-{5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илметил]пиридин-2-иламино}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-{5-[4-(2-диметиламиноацетил)пиперазин-1-ил]пиридин-2-иламино}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-{5-[4-(2-этилбутил)пиперазин-1-ил]пиридин-2-иламино}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 2-{5-[4-(2-циклогексилацетил)пиперазин-1-ил]пиридин-2-иламино}-7-циклопентил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-{5-[4-(3-циклопентилпропионил)пиперазин-1-ил]пиридин-2-иламино}7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-[5-(4-изобутилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
сложного метилового эфира {4-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-ил}уксусной кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-{5-[4-(2-изопропоксиэтил)пиперазин-1-ил]пиридин-2-иламино}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
сложного этилового эфира {4-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-ил}уксусной кислоты;
сложного трет-бутилового эфира 4-(6-{7-циклопентил-6-[(2-гидроксиэтил)метилкарбамоил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-иламино}пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-{5-[4-(2-метилбутил)пиперазин-1-ил]пиридин-2-иламино}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламида 7-циклопентил-2-[1'-(2-гидроксиэтил)- 1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-6-иламино]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
{4-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-ил}уксусной кислоты и
2-{4-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-ил}пропионовой кислоты; или их фармацевтически приемлемой соли.
4. Комбинация по п.3, где первое средство представляет собой диметиламид 7-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
5. Комбинация по любому из пп.2-4, где второе средство выбирают из группы, состоящей из рапамицина (AY-22989), эверолимуса, CCI-779, AP-23573, MK-8669, AZD-8055, Ku-0063794, OSI-027, WYE-125132.
6. Комбинация по п.2, где второе средство представляет собой эверолимус.
7. Применение комбинации по любому из пп.2-6 для производства лекарственного средства, где лекарственное средство предназначено для лечения рака.
8. Применение по п.7, где рак является зависимым от каскада реакций с участием CDK4, CDK6 или mTOR.
9. Применение по п.7, где рак представляет собой солидный рак.
10. Применение по п.7, где рак представляет собой рак поджелудочной железы, рак молочной железы, лимфому из клеток мантийной зоны, немелкоклеточный рак легкого, меланому, рак толстой кишки, рак пищевода, липосаркому, множественную миелому, Т-клеточный лейкоз, почечно-клеточную карциному, рак желудка, почечно-клеточную карциному, глиобластому, печеночно-клеточную карциному, рак желудка, рак легкого или рак толстой кишки.
11. Применение по п.7, где рак представляет собой рак поджелудочной железы, рак молочной железы или лимфому из клеток мантийной зоны.
12. Применение по п.7, где рак представляет собой лимфому.
13. Комбинация, включающая первое средство, которое представляет собой ингибитор циклинзависимой киназы 4 или циклинзависимой киназы 6 (CDK4/6), и второе средство, которое представляет собой ингибитор mTOR, где первое средство представляет собой соединение формулы II:
Figure 00000003
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где
пунктирная линия обозначает простую или двойную связь;
A представляет собой N или CR5, где R5 представляет собой водород или C1-C3алкил;
каждый из R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, гидроксила, C1-C3алкила, C3-C8циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, замещенного C1-C3алкила, замещенного C3-C8циклоалкила, замещенного гетероциклила, замещенного арила и замещенного гетероарила;
R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C8алкила, замещенного C1-C8алкила, C3-C8циклоалкила, замещенного C3-C8циклоалкила, арила, замещенного арила, гетероарила и замещенного гетероарила;
если связь между X и Y представляет собой простую связь, то X представляет собой CR6R7, NR8 или C=О, и Y представляет собой CR9R10 или C=О;
если связь между X и Y представляет собой двойную связь, то X представляет собой N или CR11, и Y представляет собой CR12;
где каждый из R6 и R7 независимо выбирают из группы, состоящей из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, водорода, C1-C3алкила, C3-C8циклоалкила, гетероциклила, замещенного алкила, замещенного циклоалкила и замещенного гетероциклила;
R8 представляет собой водород, C1-C3алкил и C3-C8циклоалкил;
каждый из R9 и R10 независимо представляет собой водород, C1-C3алкил или C3-C8циклоалкил;
каждый из R11 и R12 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, водорода, C1-C3алкила, C1-C3алкокси, CN, C=NOH, C=NOCH3, C(О)H, C(О)C1-C3алкила, C3-C8циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, замещенного C1-C3алкила, замещенного C3-C8циклоалкила, замещенного гетероциклила, замещенного арила, замещенного гетероарила, -BNR13R14, -BOR13, -BC(О)R13, -BC(О)OR13, -BC(О)NR13R14; где B представляет собой связь, C1-C3алкил или разветвленный C1-C3алкил; где каждый из R13 и R14 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C3алкила, C3-C8циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, замещенного алкила, замещенного циклоалкила, замещенного гетероциклила, замещенного арила и замещенного гетероарила.
14. Комбинация по п.13, где первое средство выбирают из группы, состоящей из:
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
15. Комбинация по любому из пп.13-14, где второе средство выбирают из группы, состоящей из рапамицина (AY-22989), эверолимуса, CCI-779, AP-23573, MK-8669, AZD-8055, Ku-0063794, OSI-027, WYE-125132.
16. Комбинация по п.13, где второе средство представляет собой эверолимус.
17. Применение комбинации по пп.13-16 для изготовления лекарственного средства, где лекарственное средство предназначено для лечения рака.
18. Применение по п.17, где рак является зависимым от каскада реакций с участием CDK4, CDK6 или mTOR.
19. Применение по п.17, где рак представляет собой солидный рак.
20. Применение по п.17, где рак представляет собой рак поджелудочной железы, рак молочной железы, лимфому из клеток мантийной зоны, немелкоклеточный рак легкого, меланому, рак толстой кишки, рак пищевода, липосаркому, множественную миелому, Т-клеточный лейкоз, почечно-клеточную карциному, рак желудка, почечно-клеточную карциному, глиобластому, печеночно-клеточную карциному, рак желудка, рак легкого или рак толстой кишки.
21. Применение по п.17, где рак представляет собой рак поджелудочной железы, рак молочной железы или лимфому из клеток мантийной зоны.
22. Применение по п.17, где рак представляет собой лимфому.
23. Комбинация, включающая первое средство, которое представляет собой ингибитор циклинзависимой киназы 4 или циклинзависимой киназы 6 (CDK4/6), и второе средство, которое представляет собой ингибитор mTOR, где первое средство представляет собой соединение формулы III:
Figure 00000025
или фармацевтически приемлемую соль, где
R1 представляет собой C1-6алкил, C3-14циклоалкил, 3-14-членную циклогетероалкильную группу, C6-14арил, C1-6алкокси, C1-6алкилC6-14арил, C1-6алкилC3-14циклоалкил, C1-6алкил-3-14-членную циклогетероалкильную группу, C1-6алкил-5-14-членную гетероарильную группу, C1-6алкилOR7, C1-6алкилNR5R6, C1-6алкоксиC6-14арил, C1-6алкилCN или C1-6алкилC(О)OR7, который может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими C1-6алкилами, C6-14арилами, гидроксилами, C1-6алкилгалогенами, C1-6алкоксигалогенами, галогенами, C1-6алкокси, C1-6алкилC6-14арилами, С(О)OR8, CN, оксо, NR9R10;
R2 представляет собой Н, C1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, гидроксил или галоген;
R3 и R4 независимо представляют собой Н, C1-6алкил, C3-14циклоалкил или галоген, которые могут быть незамещенными или замещенными;
R5, R6, R7, R8, R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-14циклоалкил, 5-14-членную гетероарильную группу, C6-14арил, C(О)OR11 или C(О)R11, который может быть незамещенным или замещенным;
X представляет собой N или CR12, где R11 и R12 независимо представляют собой H, галоген или C1-6алкил.
24. Комбинация по п.23, где R1 представляет собой C1-6алкил, C3-14циклоалкил, C6-14арил, 3-14-членную циклогетероалкильную группу, C1-6алкилC6-14арил, C1-6алкилC3-14циклоалкил, C1-6алкил-3-14-членную циклогетероалкильную группу или C1-6алкил-5-14-членную гетероарильную группу, которая может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими C1-6алкилами, C6-14арилами, гидроксилами, C1-6алкилгалогенами, галогенами, C1-6алкокси, C1-6алкилC6-14арилами.
25. Комбинация по п.23, где первое средство выбирают из группы, состоящей из
Figure 00000026
([4-(5-изопропил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)амина)
и
Figure 00000027
(N*6'*-[4-(5-изопропил-3-трифторметил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]-N*4*,N*4*-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-4,6'-диамина).
26. Комбинация по любому из пп.23-25, где второе средство выбирают из группы, состоящей из рапамицина (AY-22989), эверолимуса, CCI-779, AP-23573, MK-8669, AZD-8055, Ku-0063794, OSI-027, WYE-125132.
27. Комбинация по п.23, где второе средство представляет собой эверолимус.
28. Применение комбинации по любому из пп.23-27 для производства лекарственного средства, где лекарственное средство предназначено для лечения рака.
29. Применение по п.28, где рак является зависимым от каскада реакций с участием CDK4, CDK6 или mTOR.
30. Применение по п.28, где рак представляет собой солидный рак.
31. Применение по п.28, где рак представляет собой рак поджелудочной железы, рак молочной железы, лимфому из клеток мантийной зоны, немелкоклеточный рак легкого, меланому, рак толстой кишки, рак пищевода, липосаркому, множественную миелому, Т-клеточный лейкоз, почечно-клеточную карциному, рак желудка, почечно-клеточную карциному, глиобластому, печеночно-клеточную карциному, рак желудка, рак легкого или рак толстой кишки.
32. Применение по п.28, где рак представляет собой рак поджелудочной железы, рак молочной железы или лимфому из клеток мантийной зоны.
33. Применение по п.28, где рак представляет собой лимфому.
34. Комбинация, включающая первое средство, которое представляет собой ингибитор циклинзависимой киназы 4 или циклинзависимой киназы 6 (CDK4/6), и второе средство, которое представляет собой ингибитор mTOR, где первое средство представляет собой соединение формулы IV:
Figure 00000028
в которой R1 представляет собой C3-7алкил, C4-7циклоалкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-6алкила и OH; фенил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-6алкила, C(CH3)2CN и OH; пиперидинил, необязательно замещенный одним циклопропилом или C1-6алкилом; тетрагидропиранил, необязательно замещенный одним циклопропилом или C1-6алкилом; или бицикло[2.2.1]гептанил;
A представляет собой CH или N;
R11 представляет собой водород или C1-4алкил;
L представляет собой связь, C(O) или S(О)2;
R2Y представляет собой
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
V представляет собой NH или CH2;
X представляет собой O или CH2;
W представляет собой O или NH;
каждый m и n независимо равен 1, 2 или 3, при условии, что оба m и n не равны 3;
каждый R2Y необязательно замещен одним-четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из C1-3алкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из гидрокси, NH2 и -S-C1-3алкила; CD3; галогена; оксо; C1-3галогеналкила; гидрокси; NH2; диметиламино; бензила; -C(О)-C1-3алкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из NH2, -SCH3 и NHC(О)CH3-, -S(О)2-C1-4алкила; пирролидинил-C(O)- и -C(О)2-C1-3алкила;
R4 представляет собой водород, дейтерий или C(R5)(R6)(R7); и
каждый из R5, R6, R7, R8, R9 и R10 независимо представляет собой H или дейтерий; или его фармацевтически приемлемую соль.
35. Комбинация по п.34, где первое средство описывается формулой IV-B:
Figure 00000032
в которой L представляет собой связь или C(O);
R2Y представляет собой
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
V представляет собой H или CH2;
X представляет собой O или CH2;
W представляет собой O или NH;
каждый m и n независимо равен 1, 2 или 3, при условии, что m и n оба не равны 3; и
каждый R5 необязательно замещен одним-четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из C1-3алкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из гидрокси, NH2 и -S-C1-3алкила; CD3; C1-3галогеналкила; гидрокси; NH2; диметиламино; бензила; -C(O)-C1-3алкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из NH2, -SCH3 и NHC(О)CH3; -S(О)2-C1-4алкила; пирролидинил-C(O)- и -C(О)2-C1-3алкила; или его фармацевтически приемлемая соль.
36. Комбинация по любому из пп.34-35, где второе средство выбирают из группы, состоящей из рапамицина (AY-22989), эверолимуса, CCI-779, AP-23573, MK-8669, AZD-8055, Ku-0063794, OSI-027, WYE-125132.
37. Комбинация по п.34, где второе средство представляет собой эверолимус.
38. Применение комбинации по любому из пп.34-37 для изготовления лекарственного средства, где лекарственное средство предназначено для лечения рака.
39. Применение по п.38, где рак является зависимым от каскада реакций с участием CDK4, CDK6 или mTOR.
40. Применение по п.38, где рак представляет собой солидный рак.
41. Применение по п.38, где рак представляет собой рак поджелудочной железы, рак молочной железы, лимфому из клеток мантийной зоны, немелкоклеточный рак легкого, меланому, рак толстой кишки, рак пищевода, липосаркому, множественную миелому, Т-клеточный лейкоз, почечно-клеточную карциному, рак желудка, почечно-клеточную карциному, глиобластому, печеночно-клеточную карциному, рак желудка, рак легкого или рак толстой кишки.
42. Применение по п.38, где рак представляет собой рак поджелудочной железы, рак молочной железы или лимфому из клеток мантийной зоны.
43. Применение по п.38, где рак представляет собой лимфому.
44. Комбинация, включающая первое средство, которое представляет собой ингибитор циклинзависимой киназы 4 или циклинзависимой киназы 6 (CDK4/6), и второе средство, которое представляет собой ингибитор mTOR, где первое средство представляет собой соединение формулы V:
Figure 00000037
в которой пунктирная линия представляет собой необязательную связь,
X1, X2 и X3 в каждом случае независимо выбирают из водорода, галогена, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C8алкокси, C1-C8алкоксиалкила, CN, NO2, OR5, NR5R6, CO2R5, COR5, S(О)NR5, CONR5R6, NR5COR6, NR5SO2R6, SO2NR5R6 и P(О)(OR5)(OR6); при условии, что по меньшей мере один из X1, X2 и X3 должен представлять собой водород;
n = 0-2;
R1 в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6гидроксиалкил или C3-C7циклоалкил;
R2 и R4 независимо выбирают из водорода, галогена, C1-C8алкила, C3-C7циклоалкила, C1-C8алкокси, C1-C8алкоксиалкила, C1-C8галогеналкила, C1-C8гидроксиалкила, C2-C8алкенила, C2-C8алкинила, нитрила, нитро, OR5, SR5, NR5R6, N(О)R5R6, P(О)(OR5)(OR6), (CR5R6)mNR7R8, COR5, (CR4R5)mC(О)R7, CO2R, CONR5R6, C(О)NR5SO2R6, NR5SO2R6, C(О)NR5OR6, S(О)nR5, SO2NR5R6, P(О)(OR5)(OR6), (CR5R6)mP(О)(OR7)(OR8)-, (CR5R6)m-арила, (CR5R6)m-гетероарила, T(CH2)mQR5, -C(О)T(CH2)mQR5, NR5C(О)T(CH2)mQR5 и -CR5=CR6C(О)R7; или
R1 и R2 могут образовывать карбоциклическую группу, содержащую 3-7 кольцевых атомов, предпочтительно, 5-6 кольцевых атомов, до четырех из которых могут быть необязательно замещены гетероатомом, независимо выбранным из кислорода, серы и азота, и где карбоциклическая группа является незамещенной или замещенной одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена, гидрокси, гидроксиалкила, нитрила, низшего C1-C8алкила, низшего C1-C8алкокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонила, алкилкарбониламино, аминоалкила, трифторметила, N-гидроксиацетамида, трифторметилалкил, амино и моно- или диалкиламино, (CH2)mC(О)NR5R6 и О(CH2)mC(О)0R5, но при условии, что в карбоциклическом кольце содержится по меньшей мере один атом углерода, и что при наличии двух или более кольцевых атомов кислорода кольцевые атомы кислорода не являются смежными друг с другом;
T представляет собой O, S, NR7, N(О)R7, NR7R8W или CR7R8;
Q представляет собой O, S, NR7, N(О)R7, NR7R8W, CO2, О(CH2)m-гетероарил, О(CH2)mS(О)nR8, (CH2)-гетероарил или карбоциклическую группу, содержащую 3-7 кольцевых атомов, причем до четырех из указанных кольцевых атомов необязательно представляют собой гетероатомы, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, но при условии, что в карбоциклическом кольце содержится по меньшей мере один атом углерода, и что при наличии двух или более кольцевых атомов кислорода кольцевые атомы кислорода не являются смежными друг с другом, где карбоциклическая группа является незамещенной или замещенной одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена, гидрокси, гидроксиалкила, низшего алкила, низшего алкокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонила, алкилкарбониламино, аминоалкила, трифторметила, N-гидроксиацетамида, трифторметилалкила, амино и моно- или диалкиламино;
W представляет собой анион, выбранный из группы, состоящей из хлорида, бромида, трифторацетата и триэтиламмония;
m = 0-6;
R4 и один из X1, X2 и X3 могут образовывать ароматическое кольцо, содержащее до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенных до 4 группами, независимо выбранными из галогена, гидрокси, гидроксиалкила, низшего алкила, низшего алкокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонила, алкилкарбониламино, аминоалкила, аминоалкилкарбонила, трифторметила, трифторметилалкила, трифторметилалкиламиноалкила, амино, моно- или диалкиламино, N-гидроксиацетамидо, арила, гетероарила, карбоксиалкила, нитрила, NR7SO2R8, C(О)NR7R8, NR7C(О)R8, C(О)nR7, C(О)NR7SO2R8, (CH2)mS(О)-nR7, (CH2)mгетероарила, О(CH2)m-гетероарила, (CH2)mC(О)NR7R8, О(CH2)mC(О)OR7, (CH2)mSO2NR7R8 и C(О)R7;
R3 представляет собой водород, арил, С1-С8алкил, С1-С8алкокси, C3-C7циклоалкил или C3-C7гетероциклил;
R5 и R6 независимо представляют собой водород, С1-С8алкил, C2-C8алкенил, C2-C8алкинил, арилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил или гетероарилалкил; или
R5 и R6, будучи присоединенными к одному и тому же атому азота, образуют вместе с азотом, к которому они присоединены, гетероциклическое кольцо, содержащее 3-8 кольцевых атомов, причем до четырех из указанных атомов могут быть необязательно замещены гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы, S(O), S(О)2 и азота, но при условии, что в гетероциклическом кольце содержится по меньшей мере один атом углерода, и что при наличии двух или более кольцевых атомов кислорода кольцевые атомы кислорода не являются смежными друг к другу, причем гетероциклическая группы является незамещенной или замещенной одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена, гидрокси, гидроксиалкила, низшего алкила, низшего алкокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонила, алкилкарбониламино, аминоалкила, аминоалкилкарбонила, трифторметила, трифторметилалкила, трифторметилалкиламиноалкила, амино, нитрила, моно- или диалкиламино, N-гидроксиацетамидо, арила, гетероарила, карбоксиалкила, NR7SO2R8, C(О)NR7R8, NR7C(О)R8, C(О)OR7, C(О)NR7SO2R8, (CH2)mS(О)nR7, (CH2)m-гетероарила, О(CH2)m-гетероарила, (CH2)mC(О)NR7R8, О(CH2)mC(О)OR7 и (CH2)SO2NR7R8;
R7 и R8 независимо представляют собой водород, C1-C8алкил, C2-C8алкенил, C2-C8алкинил, арилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил или гетероарилалкил; или
R7 и R8, будучи присоединенными к одному и тому же атому азота, могут образовывать вместе с азотом, к которому они присоединены, гетероциклическое кольцо, содержащее 3-8 кольцевых атомов, причем до четырех из указанных атомов представляют собой гетероатомы, независимо выбранные из кислорода, серы, S(O), S(О)2 и азота, но при условии, что в гетероциклическом кольце содержится по меньшей мере один атом углерода, и что при наличии двух или более кольцевых атомов кислорода кольцевые атомы кислорода не являются смежными друг к другу, где гетероциклическая группа является незамещенной или замещенной одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена, гидрокси, гидроксиалкила, низшего алкила, низшего алкокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонила, алкилкарбониламино, аминоалкила, аминоалкилкарбонила, трифторметила, трифторметилалкила, трифторметилалкиламиноалкила, амино, нитрила, моно- или диалкиламино, N-гидроксиацетамидо, арила, гетероарила, карбоксиалкила; и его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, амиды и пролекарства.
45. Комбинация по п.44, где второе средство выбирают из группы, состоящей из рапамицина (AY-22989), эверолимуса, CCI-779, AP-23573, MK-8669, AZD-8055, Ku-0063794, OSI-027, WYE-125132.
46. Комбинация по любому из пп.44-45, где второе средство представляет собой эверолимус.
47. Применение комбинации по любому из пп.44-46 для изготовления лекарственного средства, где лекарственное средство предназначено для лечения рака.
48. Применение по п.47, где рак является зависимым от каскада реакций с участием CDK4, CDK6 или mTOR.
49. Применение по п.47, где рак представляет собой солидный рак.
50. Применение по п.47, где рак представляет собой рак поджелудочной железы, рак молочной железы, лимфому из клеток мантийной зоны, немелкоклеточный рак легкого, меланому, рак толстой кишки, рак пищевода, липосаркому, множественную миелому, Т-клеточный лейкоз, почечно-клеточную карциному, рак желудка, почечно-клеточную карциному, глиобластому, печеночно-клеточную карциному, рак желудка, рак легкого или рак толстой кишки.
51. Применение по п.47, где рак представляет собой рак поджелудочной железы, рак молочной железы или лимфому из клеток мантийной зоны.
52. Применение по п.47, где рак представляет собой лимфому.
RU2012148133/15A 2010-04-13 2011-04-12 КОМБИНАЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ИНГИБИТОР ЦИКЛИНЗАВИСИМОЙ КИНАЗЫ 4 ИЛИ ЦИКЛИНЗАВИСИМОЙ КИНАЗЫ 6 (CDK4/6) И ИНГИБИТОР mTOR, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА RU2589696C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32354110P 2010-04-13 2010-04-13
US61/323,541 2010-04-13
PCT/US2011/032062 WO2011130232A1 (en) 2010-04-13 2011-04-12 Combination comprising a cyclin dependent kinase 4 or cyclin dependent kinase (cdk4/6) inhibitor and an mtor inhibitor for treating cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012148133A true RU2012148133A (ru) 2014-05-20
RU2589696C2 RU2589696C2 (ru) 2016-07-10

Family

ID=44146770

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012148133/15A RU2589696C2 (ru) 2010-04-13 2011-04-12 КОМБИНАЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ИНГИБИТОР ЦИКЛИНЗАВИСИМОЙ КИНАЗЫ 4 ИЛИ ЦИКЛИНЗАВИСИМОЙ КИНАЗЫ 6 (CDK4/6) И ИНГИБИТОР mTOR, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА

Country Status (11)

Country Link
US (3) US20130035336A1 (ru)
EP (1) EP2558092B1 (ru)
JP (1) JP5918214B2 (ru)
KR (1) KR101830455B1 (ru)
CN (1) CN102869358B (ru)
AU (1) AU2011240735B2 (ru)
CA (1) CA2800327A1 (ru)
ES (1) ES2689177T3 (ru)
MX (2) MX2012011912A (ru)
RU (1) RU2589696C2 (ru)
WO (1) WO2011130232A1 (ru)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101353857B1 (ko) 2008-08-22 2014-01-21 노파르티스 아게 Ｃｄｋ 억제제로서 피롤로피리미딘 화합물
UY33227A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
AR091876A1 (es) * 2012-07-26 2015-03-04 Novartis Ag Combinaciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades proliferativas
CA2880764C (en) 2012-08-03 2022-08-30 Foundation Medicine, Inc. Human papilloma virus as predictor of cancer prognosis
JP2016501221A (ja) * 2012-11-28 2016-01-18 ノバルティス アーゲー 併用療法
WO2014130932A2 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Novartis Ag Novel androgen receptor mutation
EA032094B1 (ru) 2013-03-15 2019-04-30 Консерт Фармасьютикалс, Инк. Дейтерированный палбоциклиб
DK3033086T3 (da) * 2013-08-14 2022-01-03 Novartis Ag Kombinationsterapi til behandling af cancer
CN106029099A (zh) * 2013-08-28 2016-10-12 诺华股份有限公司 用于治疗细胞增殖性疾病的alk抑制剂与cdk抑制剂的组合
US20150320754A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
CN105294737B (zh) * 2014-07-26 2019-02-12 广东东阳光药业有限公司 Cdk类小分子抑制剂的化合物及其用途
AU2015296322B2 (en) * 2014-07-26 2019-09-19 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one derivatives as CDK inhibitors and uses thereof
WO2016130920A2 (en) * 2015-02-13 2016-08-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Lrrk2 inhibitors and methods of making and using the same
KR102615733B1 (ko) * 2015-03-11 2023-12-18 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 항암제로서의 치환 2-h-피라졸 유도체
EP3156406A1 (en) * 2015-10-14 2017-04-19 ratiopharm GmbH Crystalline forms of ribociclib free base
EA201990001A1 (ru) 2016-06-07 2019-05-31 Джакобио Фармасьютикалс Ко., Лтд. Новые гетероциклические производные, применимые в качестве ингибиторов shp2
EP3503923B1 (en) * 2016-08-23 2023-10-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination therapies for the treatment of hepatocellular carcinoma
US20190192522A1 (en) 2016-09-08 2019-06-27 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor 4 in combination with cyclin-dependent kinase inhibitors
US10676474B2 (en) 2016-12-16 2020-06-09 Cstone Pharmaceuticals 1,6-naphthyridine derivatives as CDK4/6 inhibitor
JP6883653B2 (ja) 2016-12-20 2021-06-09 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ アミノ−トリアゾロピリジン化合物および癌の治療におけるその使用
AU2018234903B2 (en) 2017-03-16 2024-02-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination therapies for the treatment of breast cancer
US10988466B2 (en) 2017-03-23 2021-04-27 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic derivatives useful as SHP2 inhibitors
CN108794452B (zh) 2017-05-05 2021-05-28 上海时莱生物技术有限公司 具有激酶抑制活性的化合物、其制备方法和用途
WO2019082143A1 (en) 2017-10-27 2019-05-02 Fresenius Kabi Oncology Ltd. IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF RIBOCICLIB AND ITS SALTS
JP2021506978A (ja) 2017-12-22 2021-02-22 ラヴェンナ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ホスファチジルイノシトールリン酸キナーゼ阻害剤としてのアミノピリジン誘導体
WO2019133864A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 Accutar Biotechnology DUAL INHIBITORS OF PARP1 and CDK
WO2019195959A1 (en) 2018-04-08 2019-10-17 Cothera Biosciences, Inc. Combination therapy for cancers with braf mutation
WO2019222524A1 (en) * 2018-05-16 2019-11-21 The University Of North Carolina At Chapel Hill Alkyl pyrrolopyrimidines as pan-tam inhibitors and their application in cancer treatment
JP7382353B2 (ja) 2018-06-15 2023-11-16 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ラパマイシン類似体およびその使用
EP3849537A4 (en) * 2018-09-10 2022-06-29 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
WO2020140052A1 (en) * 2018-12-28 2020-07-02 Spv Therapeutics Inc. Cyclin-dependent kinase inhibitors
CA3124569A1 (en) * 2018-12-28 2020-07-02 Spv Therapeutics Inc. Cyclin-dependent kinase inhibitors
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223558A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors
TW202112767A (zh) 2019-06-17 2021-04-01 美商佩特拉製藥公司 作為磷脂酸肌醇磷酸激酶抑制劑之胺基吡啶衍生物
CN112094272A (zh) * 2019-06-18 2020-12-18 北京睿熙生物科技有限公司 Cdk激酶抑制剂
KR20220064369A (ko) 2019-08-14 2022-05-18 인사이트 코포레이션 Cdk2 저해제로서의 이미다졸릴 피리디미딘일아민 화합물
WO2021072232A1 (en) 2019-10-11 2021-04-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk2 inhibitors
CN114901659A (zh) 2019-11-26 2022-08-12 施万生物制药研发Ip有限责任公司 作为jak抑制剂的稠合嘧啶吡啶酮化合物
EP4069223A4 (en) 2019-12-05 2023-12-20 Janssen Pharmaceutica NV RAPAMYCIN ANALOGS AND THEIR USES
AU2020405427A1 (en) * 2019-12-16 2022-07-14 Lunella Biotech, Inc. Selective CDK4/6 inhibitor cancer therapeutics
CA3161892A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Jie Fan Combinations of estrogen receptor degraders and cyclin-dependent kinase inhibitors for treating cancer
KR20230136625A (ko) * 2021-01-22 2023-09-26 얀센 파마슈티카 엔브이 라파마이신 유사체 및 이의 용도
KR20220147511A (ko) 2021-04-27 2022-11-03 재단법인 아산사회복지재단 사이클린 의존성 키나아제 억제용 조성물 및 이의 의학적 용도
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
CN114957248B (zh) * 2022-05-09 2023-12-29 南开大学 一种吡咯并嘧啶化合物及其制备方法、药物组合物和应用
WO2024115680A1 (en) 2022-12-01 2024-06-06 Krka, D.D., Novo Mesto Ribociclib salts and formulations thereof

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT98990A (pt) 1990-09-19 1992-08-31 American Home Prod Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina
US5120842A (en) 1991-04-01 1992-06-09 American Home Products Corporation Silyl ethers of rapamycin
US5100883A (en) 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
US5118678A (en) 1991-04-17 1992-06-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5118677A (en) 1991-05-20 1992-06-02 American Home Products Corporation Amide esters of rapamycin
US5151413A (en) 1991-11-06 1992-09-29 American Home Products Corporation Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents
GB9125660D0 (en) 1991-12-03 1992-01-29 Smithkline Beecham Plc Novel compound
ZA935111B (en) 1992-07-17 1994-02-04 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
ZA935112B (en) 1992-07-17 1994-02-08 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
US5256790A (en) 1992-08-13 1993-10-26 American Home Products Corporation 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5258389A (en) 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
CA2175215C (en) 1993-11-19 2008-06-03 Yat Sun Or Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators
BR9408323A (pt) 1993-12-17 1997-08-19 Sandoz Ag Derivados de rapamicina
KR100400620B1 (ko) 1995-06-09 2004-02-18 노파르티스 아게 라파마이신유도체
AU735648B2 (en) 1996-07-12 2001-07-12 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Materials and method for treating or preventing pathogenic fungal infection
EP1212331B1 (en) 1999-08-24 2004-04-21 Ariad Gene Therapeutics, Inc. 28-epirapalogs
KR20060111716A (ko) * 2002-01-22 2006-10-27 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 2-(피리딘-2-일아미노)-피리도[2,3-ｄ]피리미딘-7-온
EP1740184A1 (en) 2004-03-30 2007-01-10 Pfizer Products Incorporated Combinations of signal transduction inhibitors
PL2298768T3 (pl) * 2004-06-11 2013-03-29 Japan Tobacco Inc Pochodne 5-amino-2,4,7-triokso-3,4,7,8-tetrahydro-2H-pirydo[2,3-d]pirymidyny i związki pokrewne do leczenia nowotworu
JP2008531537A (ja) 2005-02-25 2008-08-14 クドス ファーマシューティカルズ リミテッド 化合物
WO2006090169A1 (en) 2005-02-25 2006-08-31 Kudos Pharmaceuticals Limited 2,4-diamino-pyridopyrimidine derivatives and their use as mtor inhibitors
EP1962839A4 (en) * 2005-11-14 2010-08-25 Ariad Pharma Inc ADMINISTRATION OF A MNTOR INHIBITOR FOR THE TREATMENT OF PATIENTS WITH CANCER
EP1951724B1 (en) 2005-11-17 2011-04-27 OSI Pharmaceuticals, Inc. FUSED BICYCLIC mTOR INHIBITORS
AU2006318948B2 (en) 2005-11-22 2011-02-24 Kudos Pharmaceuticals Limited Pyrido-,pyrazo- and pyrimido-pyrimidine derivatives as mTOR inhibitors
KR20080083188A (ko) 2006-01-11 2008-09-16 아스트라제네카 아베 모르폴리노 피리미딘 유도체 및 요법에서의 그 유도체의용도
WO2007087395A2 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. UNSATURATED mTOR INHIBITORS
JO3235B1 (ar) * 2006-05-26 2018-03-08 Astex Therapeutics Ltd مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها
US7480581B2 (en) 2006-06-27 2009-01-20 Teradyne, Inc. Calibrating a testing device
JP2009543771A (ja) 2006-07-14 2009-12-10 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬化合物
KR101438245B1 (ko) 2006-08-23 2014-09-04 쿠도스 파마슈티칼스 리미티드 Ｍｔｏｒ 억제제로서의 2-메틸모르폴린 피리도-, 피라조- 및 피리미도-피리미딘 유도체
WO2009061345A2 (en) * 2007-11-07 2009-05-14 Cornell Research Foundation, Inc. Targeting cdk4 and cdk6 in cancer therapy
JP2011506303A (ja) * 2007-12-07 2011-03-03 ノバルティス アーゲー ピラゾール誘導体およびサイクリン依存性キナーゼの阻害剤としてのその使用
KR101353857B1 (ko) 2008-08-22 2014-01-21 노파르티스 아게 Ｃｄｋ 억제제로서 피롤로피리미딘 화합물
PT2424843E (pt) 2009-04-30 2014-06-02 Novartis Ag Derivados de imidazol e seu uso como moduladores de quinases dependentes de ciclina
FR2945747A1 (fr) 2009-05-25 2010-11-26 Centre Nat Rech Scient Composition pharmaceutique antitumorale comprenant un inhibiteur de cdks et un inhibiteur de la croissance cellulaire
UY33227A (es) * 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6

Also Published As

Publication number Publication date
MX2012011912A (es) 2012-11-16
EP2558092B1 (en) 2018-06-27
ES2689177T3 (es) 2018-11-08
WO2011130232A1 (en) 2011-10-20
AU2011240735A1 (en) 2012-11-01
JP2013523885A (ja) 2013-06-17
CA2800327A1 (en) 2011-10-20
CN102869358A (zh) 2013-01-09
RU2589696C2 (ru) 2016-07-10
CN102869358B (zh) 2016-03-23
AU2011240735B2 (en) 2015-01-29
KR101830455B1 (ko) 2018-02-20
US20160008367A1 (en) 2016-01-14
EP2558092A1 (en) 2013-02-20
US20130035336A1 (en) 2013-02-07
MX346379B (es) 2017-03-16
US20180207163A1 (en) 2018-07-26
KR20130098151A (ko) 2013-09-04
JP5918214B2 (ja) 2016-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2012148133A (ru) Комбинация, включающая ингибитор циклинзависимой киназы 4 или циклинзависимой киназы 6 (cdk4/6) и ингибитор mtor, для лечения рака
JP6736559B2 (ja) トリアゾロピリミジン化合物およびその使用
RU2018134981A (ru) Конъюгаты, содержащие ингибиторы RIPK2
RU2376287C2 (ru) Производные бензамида, способ их получения и их применение, фармацевтическая композиция и способ обеспечения ингибирующего действия по отношению к hdac
US8591895B2 (en) Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
RU2018138471A (ru) Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов киназы RET
RU2015107831A (ru) Новые соединения пирролопиримидина в качестве ингибиторов протеинкиназ
CA3094449A1 (en) Combination product of bcl-2 inhibitor and mdm2 inhibitor and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases
JP2019535664A5 (ru)
WO2017221100A1 (en) Imidazopyrimidine compounds useful for the treatment of cancer
JP2007523151A5 (ru)
RU2014151009A (ru) Пиразолопиримидоновые и пиразолопиридоновые ингибиторы танкиразы
JP2012520861A5 (ru)
RU2016151315A (ru) Некоторые ингибиторы протеинкиназы
RU2009125897A (ru) Ингибиторы фосфоинозитид-3-киназы и способы их применения
NO20082101L (no) Pyrido-, pyrazo- og pyrimido-pyrimidinderivater som mTor inhibitorer
RU2007120692A (ru) Новые антраниламидопиридинмочевины в качестве ингибитов киназы рецептора vegf
JP2019522049A (ja) トリアゾロピリジン化合物及びその使用
AR043658A1 (es) Derivados 8-substituidos-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
JP2018501315A5 (ru)
RU2014109748A (ru) Морфолино-замещенные производные бициклических пиримидинмочевины или карбамата в качестве ингибиторов mtor
RU2015103151A (ru) Усилитель противоопухолевого эффекта, содержащий имидазооксазиновое соединение
RU2014142633A (ru) 6-(4-(1-амино-3-гидроксициклобутил)фенил)-5-фенил(фуро, тиено или пирроло)[2,3-d]пиримидин-4-оновые производные для лечения рака
RU2015108755A (ru) Комбинация ингибитора pik3 и ингибитора с-мет
WO2022221227A1 (en) Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20190413