CN105294736A - Cdk类小分子抑制剂的化合物及其用途 - Google Patents

Cdk类小分子抑制剂的化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN105294736A
CN105294736A CN201510443167.XA CN201510443167A CN105294736A CN 105294736 A CN105294736 A CN 105294736A CN 201510443167 A CN201510443167 A CN 201510443167A CN 105294736 A CN105294736 A CN 105294736A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
independently
group
amino
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201510443167.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN105294736B (zh
Inventor
刘兵
张英俊
聂凛凛
柏舜
郑常春
许娟
亢宁
薛亚萍
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangdong HEC Pharmaceutical
Original Assignee
Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangdong HEC Pharmaceutical filed Critical Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority to CN201510443167.XA priority Critical patent/CN105294736B/zh
Publication of CN105294736A publication Critical patent/CN105294736A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105294736B publication Critical patent/CN105294736B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)

Abstract

本发明涉及新的作为CDK类小分子抑制剂的化合物(如式(I)所示)及其用途，还涉及含有上述化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在治疗过度增殖性紊乱的疾病的用途。本发明的新化合物是有力的细胞周期蛋白依赖性激酶4(cdk4)或细胞周期蛋白依赖性激酶6(cdk6)抑制剂。

Description

CDK类小分子抑制剂的化合物及其用途
发明领域
本发明涉及新的作为CDK类小分子抑制剂的化合物及其药物组合物，还涉及这些化合物和组合物在治疗过度增殖性紊乱的疾病的用途。
发明背景
近年来，肿瘤已超越心血管疾病，成为全球第一大死亡疾病，抗肿瘤药物研究具有重要的学术和现实意义。研究发现，几乎所有的肿瘤都与细胞周期调控机制紊乱所导致的细胞生长失控，分化受阻以及凋亡异常有关。
哺乳动物细胞周期的开始，进行和结束受各种对细胞生长很关键的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)复合物调控。这些复合物至少包含催化(CDK本身)和调控(细胞周期蛋白)亚基。对于细胞周期调控而言一些更重要的复合物包括细胞周期蛋白A(CDK1-也称为CDC2，和CDK2)，细胞周期蛋白B1-B3(CDK1)和细胞周期蛋白D1-D3(CDK2，CDK4，CDK5，CDK6)，细胞周期蛋白E(CDK2)。这些复合物各自参与细胞周期的特定阶段。CDK的活性通过与其它蛋白的短暂缔合和通过其细胞内定位的改变而在翻译后被调控。肿瘤发生与CDK及其调控物的基因改变和失控紧密相关，这表明CDK的抑制剂可用于抗癌治疗。
CDK及其相关蛋白在增殖细胞统筹与驱动细胞周期的过程中起着一些生化途径的关键作用。在一般的CDK或特异性CDK上使用靶向疗法，可用于增殖性障碍例如：癌症的治疗。可以想象，CDK抑制剂也可以用于治疗其他病症，例如病毒性感染、自身免疫性疾病和神经变性疾病等。CDK靶向治疗与现有药物进行组合治疗，可获得更好的临床效果。相比许多现有的抗肿瘤药物，CDK靶向抗癌治疗具有更多的潜在性优点，因为它们不直接与DNA相互作用，所以应当能够降低继发的肿瘤发展的风险。
虽然有许多CDK抑制剂类化合物已经被公开，但是，由于受CDK介导的病理的原因，仍然需要大量用于治疗与CDK有关的障碍的大量药物，特别是CDK4/6抑制剂类药物。本发明提供的一种新型选择性高的CDK抑制剂类化合物，具有有效的抑制CDK4或CDK6的活性。
发明概述
大量用于与蛋白激酶有关的障碍，特别是可用于治疗或预防或改善癌症，自身免疫性疾病和感染类疾病的一种或多种症状的化合物仍然处于需要中。本发明提供的化合物可用于调节蛋白激酶如CDK系列的活性，主要是调节或抑制CDK1、CDK2、CDK4、CDK6或CDK9的活性，特别是调节或抑制CDK4或CDK6的活性，具有较好的临床应用前景。与已有的同类化合物相比，本发明的化合物具有更好的体内药效、药代性质和/或毒理特性。
一方面，本发明提供一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，
其中：L、R和A环具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，A环为L为键，-S(＝O)m-或-C(＝O)-；
R为R12；R12为R0，C1-9杂芳基，C3-9环烷基，
Rb为-N(-(C(R3)2)n1-H)2，氟，氯，溴或C1-6烷基；
所述的A代表的各子结构式可独立任选地被氢，C1-4烷基，氟，氯，溴，氨基，羟基，羧基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，C1-4烷基氨基，氨基C1-4烷基，氰基或硝基单取代或相同或不同的多取代；
其中，R12中所述的环烷基和杂芳基，可独立任选地被R5单取代或相同或不同的多取代；
其中，R12所代表的如下各子结构式： 可独立任选地被R5单取代或相同或不同的多取代，且R5只能在所述各子结构式的环上取代；
其中，m、n1、各R5、R0、Rb、X5、R16、R17、R22、R8、R9、R10、R11、R20、R18和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，A环为L为-(C(R3)2)n1-，-O-(C(R3)2)n-，-N(R1)-(C(R3)2)n-，*-C(＝O)-N(R1)-，-S(＝O)m-(C(R3)2)n1-或-C(＝O)-(C(R3)2)n1-；其中，“*”为与R相连的一端；
R为Ra；Ra为C1-9杂芳基，R0或C2-9杂环基；
其中，Ra中所述的杂环基和杂芳基可独立任选地被R5单取代或相同或不同的多取代；
所述的A代表的各子结构式可独立任选地被氢，C1-4烷基，氟，氯，溴，氨基，羟基，羧基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，C1-4烷基氨基，氨基C1-4烷基，氰基或硝基单取代或相同或不同的多取代；
其中，m、n1、各R5、各n、R1、R0和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，A环为L为-S(＝O)m-或-C(＝O)-；
R为Rd；Rd为
所述的A代表的各子结构式可独立任选地被氢，C1-4烷基，氟，氯，溴，氨基，羟基，羧基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，C1-4烷基氨基，氨基C1-4烷基，氰基或硝基单取代或相同或不同的多取代；
其中，Rd所代表的如下各子结构式：可独立任选地被R5单取代或相同或不同的多取代，且R5只能在所述各子结构式的环上取代；
其中，m、各R5、R18和R21具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，A环为A1环；A1环为L为键，-(C(R3)2)n-，-N(R1)-(C(R3)2)n-，-O-(C(R3)2)n-，-(C(R3)2)n-N(R1)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，-S(＝O)m-或-C(＝O)-(C(R3)2)n-；
R为R13；R13为C3-9环烷基，C1-9杂芳基，C2-9杂环基或R0；
所述的A代表的各子结构式可独立任选地被氢，C1-4烷基，氟，氯，溴，氨基，羟基，羧基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，C1-4烷基氨基，氨基C1-4烷基，氰基或硝基单取代或相同或不同的多取代；
R13中所述的杂环基，环烷基和杂芳基可独立任选地被R5单取代或相同或不同的多取代；
其中，各R5、m、各n、R1、R0和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，
1)A环为
L为键，-(C(R3)2)n-，-N(R1)-(C(R3)2)n-，-O-(C(R3)2)n-，-(C(R3)2)n-N(R1)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，-S(＝O)m-或-C(＝O)-(C(R3)2)n-；R为R14；R14为R0，C1-9杂芳基，C3-9环烷基，四元杂环基，五元杂环基，七元杂环基，-L2-Ra1，C6-12芳基或以下子结构式：
L2为-(C(R3)2)n1-，-(C(R3)2)n-N(R1)-(C(R3)2)n-，-(C(R3)2)n-C(＝O)-N(R1)-(C(R3)2)n-，-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，-S(＝O)m-或-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-；Ra1为六元杂环基；
所述的A代表的各子结构式可独立任选地被氢，C1-4烷基，氟，氯，溴，氨基，羟基，羧基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，C1-4烷基氨基，氨基C1-4烷基，氰基或硝基单取代或相同或不同的多取代；
R14和Ra1中所述的环烷基，杂芳基，芳基，四元杂环基，五元杂环基，六元杂环基和七元杂环基可独立任选地被R5单取代或相同或不同的多取代；
2)A环为
所述的A代表的各子结构式可独立任选地被氢，C1-4烷基，氟，氯，溴，氨基，羟基，羧基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，C1-4烷基氨基，氨基C1-4烷基，氰基或硝基单取代或相同或不同的多取代；
L为键，-(C(R3)2)n-，-N(R1)-(C(R3)2)n-，-O-(C(R3)2)n-，-S(＝O)m-或-C(＝O)-(C(R3)2)n-；R为R15，-(C(R3)2)n-N(R1)-C(＝O)-(C(R3)2)n-R15a或-(C(R3)2)n-C(＝O)-N(R1)-(C(R3)2)n-R15a；
R15为R0，C1-9杂芳基，C3-9环烷基，四元杂环基，五元杂环基，七元杂环基，-L3-Ra2，
R15a为R0，C4-5环烷基，四元杂环基，七元杂环基，
L3为-N(R1)-(C(R3)2)n-，-C(＝O)-(C(R3)2)n1-，-(C(R3)2)n1-，-O-(C(R3)2)n-或-S(＝O)m-；
Ra2为C2-9杂环基；
R15，R15a和Ra2中所述的杂环基，环烷基，杂芳基，四元杂环基，五元杂环基和七元杂环基可独立任选地被R5单取代或相同或不同的多取代；
其中，R15和R15a所代表的如下各子结构式： 可独立任选地被R5单取代或相同或不同的多取代，且R5只能在所述各子结构式的环上取代；
R15a所代表的如下各子结构式：可以独立任选地被R3a单取代或相同或不同的多取代，且R3a只能在所述各子结构式的环上取代；
各R3a独立地为氢，氟，氯，溴，C1-4烷基，羟基，羧基，C1-4卤代烷基，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，N(R4)2-(C(R3)2)n-，N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-或H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-；
其中，当R19为氢且R3a为单取代时，R3a不为乙基；
当R21为氢且R3a为单取代时，R3a不为甲基；
Y2为-O-或-S(＝O)m-；
Y1为-C(R3)2-，-O-或-S(＝O)m-；
Y3为-N(R1)-，-C(＝O)-，-O-或-S(＝O)m-；
Y4为-N(R1)-，-C(＝O)-，-O-或-S(＝O)m-；
其中，各m、各n、n1、R0、R21、R22、R19、R23、X5、X6、X7、X8、X、Y、R18、R7、R8、R9、R10、R11、各R5、各R1和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，其中，各X7独立地为-C(R3)2-，-N(R2)-，-O-，-S(＝O)m-或-C(＝O)-；
其中，各m、各R2和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，其中，各X5独立地为-C(R3)2-，-N(R2)-，-O-，-S(＝O)m-或-C(＝O)-；
其中，各m、各R2和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，其中，各X8独立地为-C(R3)2-，-N(R2)-，-O-，-S(＝O)m-或-C(＝O)-；
其中，各m、各R2和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，其中，各X6独立地为-C(R3)2-，-N(R2)-，-O-，-S(＝O)m-或-C(＝O)-；
其中，各m、各R2和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，各X独立地为CR3或N；
其中，各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，各X1独立地为CR3或N；
其中，各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，各X2独立地为CR3或N；
其中，各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，各X3独立地为CR3或N；
其中，各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，各X4独立地为CR3或N；
其中，各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，Y为-C(R3)2-，-O-，-S(＝O)m-或-C(＝O)-；
其中，m和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，各n独立地为0，1，2，3或4。
一些实施例中，各n1独立地为1，2或3。
一些实施例中，各n2独立地为0，1，3或4。
一些实施例中，各m独立地为0，1或2。
一些实施例中，R0为C5-11螺杂双环基，C5-11桥杂双环基或C5-11稠合杂双环基；可独立任选地被R5单取代或相同或不同的多取代。
一些实施例中，各R00独立地为C2-9杂环基，C1-9杂芳基或C3-9环烷基；可独立任选地被R5单取代或相同或不同的多取代。
一些实施例中，各R1独立地为氢，C1-4卤代烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，(R4R4)N-(C(R3)2)n-，HO-(C(R3)2)n-C(＝O)-，N(R4R4)-C(＝O)-，HO-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，R00或C1-4烷基；可独立任选地被R5单取代或相同或不同的多取代；
其中，各n、各R4、各R5、各R00和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，各R2独立地为氢，C1-4卤代烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，(R4R4)N-(C(R3)2)n-，HO-(C(R3)2)n-C(＝O)-，N(R4R4)-C(＝O)-，HO-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-或C1-4烷基；可独立任选地被R5单取代或相同或不同的多取代；
其中，各n、各R5、各R4和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，各R3独立地为氢，氟，氯，溴，C1-4烷基，羟基，羧基，氨基，C1-4卤代烷基，H-(CH2)n-O-(CH2)n-，N(R4)2-C(＝O)-，H-(CH2)n-SO2-(CH2)n-，H-O-(CH2)n-C(＝O)-(CH2)n-，H-(CH2)n-C(＝O)-(CH2)n-或N(R4)2-(CH2)n-；
其中，各n和各R4具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，各R4独立地为氢，C1-4烷基，羟基，羧基，氨基，C1-4烷氧基，氨基C1-4烷基，NH2-C(＝O)-，C1-4卤代烷基或C1-4烷氨基。
一些实施例中，R7为C1-6烷基，H-(C(R3)2)n2-O-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，-(C(R3)2)n-N(R4)2，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-或N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-；
其中，各n、n2、各R4和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，R8，R9，R10和R11各自独立地为氢，氟，氯，溴，C1-6烷基，羟基，羧基，氨基，C1-6烷氧基，N(R4)2-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(＝O)-(C(R3)2)n-，-(C(R3)2)n-N(R4)2，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-或C1-6卤代烷基；其中，同一环上的R8，R9，R10和R11不同时为氢；
其中，各n、n1、各R4和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，R16为卤素，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，H-(C(R3)2)n1-O-(C(R3)2)n-，H-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，N(R1R7)-(C(R3)2)n-，N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n2-O-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-或H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-；
其中，R1、R7、各n、n2、n1、各R4和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，R17为卤素，C2-6烷基，羟基C1-6烷基，H-(C(R3)2)n1-O-(C(R3)2)n-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，H-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，N(R1R7)-(C(R3)2)n-，N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n2-O-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-或H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-；
其中，各n、n1、n2、R1、R7、各R4和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，R18为卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，N(R4)2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-或N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-；
其中，各n、各R4和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，R19为氢，甲基，C3-6烷基，C1-6卤代烷基，N(R4)2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-或N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-；
其中，各n、各R4和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，R20为氯，溴，碘，C3-6烷基，三氟甲基，3,3,3-三氟丙基，H-O-(C(R3)2)-，H-(C(R3)2)n1-O-(C(R3)2)n1-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，N(R4)2-(C(R3)2)n-，N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-或H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-；
其中，各n、各n1、各R4和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，R21为氢，氟，氯，溴，碘，C2-6烷基，C1-6卤代烷基，H-O-(C(R3)2)-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，N(R4)2-(C(R3)2)n-，N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-或H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-；
其中，各n、各R4和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，R22为氟，氯，溴，碘，C2-6烷基，C1-6卤代烷基，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，N(R4)2-(C(R3)2)n-，N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-或H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-；
其中，各n、各R4和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，R23为氟，氯，溴，碘，C2-6烷基，C1-6卤代烷基，H-O-(C(R3)2)-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，N(R4)2-(C(R3)2)n-，N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-或H-(C(R3)2)n2-O-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-；
其中，各n、各R4和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，各R5独立地为氢，氧代(＝O)，C1-6烷基，氟，氯，溴，氨基，羟基，羧基，C1-4烷氨基，氨基C1-4烷基，N(R4)2-C(＝O)-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，C1-6卤代烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，氰基或硝基；独立任选地进一步被R6单取代或相同或不同的多取代；
其中，各n、n1、各R6、各R4和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，各R6独立地为氢，氧代(＝O)，C1-4烷基，氟，氯，溴，氨基，羟基，羧基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，氨基C1-4烷基，N(R4)2-C(＝O)-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，C1-4卤代烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，氰基，或硝基；
其中，各n、n1、各R4和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，R0为
其中，X7，X8，X5和X6各自独立地为-C(R3)2-，-N(R2)-，-O-，-S(＝O)m-或-C(＝O)-；
X9为CR3或N；
r，p和q各自独立地为0，1，2或3；
其中，所述的R0代表的各子结构式可独立任选地进一步被R5单取代或相同或不同的多取代；
其中，各m、各R5、各R2和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，R0为
一些实施例中，各R00独立地为
其中，X7，X8，X5和X6各自独立地为-C(R3)2-，-N(R2)-，-O-，-S(＝O)m-或-C(＝O)-；
X9，X11和X12各自独立地为CR3或N；
r，p和q各自独立地为0，1，2或3；
其中，所述的R00代表的各子结构式可独立任选地进一步被R5单取代或相同或不同的多取代；
其中，各m、各R5、各R2和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，各R00独立地为环丙基，环己基，环戊基，环丁基，
一些实施例中，R12为R0，
其中，X7，X8，X5和X6各自独立地为-C(R3)2-，-N(R2)-，-O-，-S(＝O)m-或-C(＝O)-；
X9，X11和X12各自独立地为CR3或N；
r，p和q各自独立地为0，1，2或3；
其中，m、各R5、R0、Rb、R16、R17、R22、R8、R9、R10、R11、R20、R18、各R2和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，R12为R0，
可独立任选地进一步被R5单取代或相同或不同的多取代；
其中，各R5和R0具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，
Ra为如下子结构式：R0， 可独立任选地进一步被R5单取代或相同或不同的多取代；
其中，X7，X8和X6各自独立地为-C(R3)2-，-N(R2)-，-O-，-S(＝O)m-或-C(＝O)-；
X9，X11和X12各自独立地为CR3或N；
p和q各自独立地为0，1，2或3；
其中，各R5、各m、各R2和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，Ra为如下子结构式：R0，
可独立任选地进一步被R5单取代或相同或不同的多取代；
其中，各R5和R0具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，
Rb为氟，氯，溴，-N(-(C(R3)2)n1-H)2或C1-6烷基；可独立任选地进一步被R5单取代或相同或不同的多取代；
其中，各R5、n1和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，
Rb为如下子结构式：氟，氯，溴，-N(-(C(R3)2)n1-H)2，甲基，乙基，丙基，正丁基，异丙基或叔丁基；可独立任选地进一步被R5单取代或相同或不同的多取代；
其中，各R5、n1和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，
Rd为可独立任选地进一步被R5单取代或相同或不同的多取代；
其中，各R5具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，A1环为 其中，所述的A1代表的各子结构式可独立任选地进一步被氢，C1-4烷基，氟，氯，溴，氨基，羟基，羧基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，C1-4烷基氨基，氨基C1-4烷基，氰基或硝基单取代或相同或不同的多取代。
一些实施例中，R13为如下子结构式：R0， 可独立任选地进一步被R5单取代或相同或不同的多取代；
其中，X7，X8和X6各自独立地为-C(R3)2-，-N(R2)-，-O-，-S(＝O)m-或-C(＝O)-；
X9，X11和X12各自独立地为CR3或N；
r，p和q各自独立地为0，1，2或3；
其中，各R5、各R2、m和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，R13为如下各子结构式：R0，
其中，所述的R13代表的各子结构式可独立任选地进一步被R5单取代或相同或不同的多取代；
其中，各R5、n1和R0具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，R14为以下子结构式：R0，
Ra1为
R15为以下子结构式：R0，-L3-Ra2，
R15a为以下子结构式：R0，
Ra2为
其中，X7，X8，X5和X6各自独立地为-C(R3)2-，-N(R2)-，-O-，-S(＝O)m-或-C(＝O)-；
X，X9，X11和X12各自独立地为CR3或N；
Y为-C(R3)2-，-O-，-S(＝O)m-或-C(＝O)-；
Y1为-C(R3)2-，-O-或-S(＝O)m-；
Y3为-N(R1)-，-C(＝O)-，-O-或-S(＝O)m-；
Y4为-N(R1)-，-C(＝O)-，-O-或-S(＝O)m-；
r，p和q各自独立地为0，1，2或3；
其中，m、各R5、R0、R7、R19、R21、R22、R8、R9、R10、R11、R23、R18、各R2和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，R14为以下子结构式：R0，-L2-Ra1，
Ra1为
R15为以下各子结构式：R0，-L3-Ra2，
R15a为以下各子结构式：R0，
Ra2为
其中，所述的R14，Ra1，R15，R15a和Ra2代表的各子结构式可独立任选地进一步被R5单取代或相同或不同的多取代；
其中，各R5、n1和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，各R3独立地为氢，氟，氯，溴，羟基，羧基，氨基，三氟甲基，甲基，乙基，丙基，丁基，H-(CH2)n-O-(CH2)n-，N(R4)2-C(＝O)-，H-(CH2)n-SO2-(CH2)n-，H-O-(CH2)n-C(＝O)-(CH2)n-或N(R4)2-(CH2)n-；
其中，各R4、n具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，各R4独立地为氢，羟基，羧基，氨基，甲氧基，氨基甲基，氨基乙基，NH2-C(＝O)-，三氟甲基，2,2-二氟乙基，甲基，乙基，丙基或丁基。
一些实施例中，各R1独立地为氢，3,3,3-三氟丙基，三氟甲基，1,1-二氟乙基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，(R4R4)N-(C(R3)2)n-，HO-(C(R3)2)n-C(＝O)-，N(R4R4)-C(＝O)-，HO-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，甲基，乙基，丙基或丁基；
其中，各R4、n和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，各R2独立地为氢，3,3,3-三氟丙基，三氟甲基，1,1-二氟乙基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，(R4R4)N-(C(R3)2)n-，HO-(C(R3)2)n-C(＝O)-，N(R4R4)-C(＝O)-，HO-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，甲基，乙基，丙基或丁基；
其中，各R4、n和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，R8，R9，R10和R11各自独立地为氢，氟，氯，溴，甲基，乙基，丙基，丁基，羟基，羧基，氨基，甲氧基，乙氧基，N(R4)2-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(＝O)-(C(R3)2)n-，-(C(R3)2)n-N(R4)2，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-或三氟甲基；其中，同一环上的R8，R9，R10和R11不同时为氢；
其中，各R4、n1和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，R16为氟，氯，溴，C1-4烷基，羟基C1-4烷基，H-(C(R3)2)n1-O-(C(R3)2)n-，N(R1R7)-(C(R3)2)n-，N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n2-O-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-或H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-；
其中，各R4、n1、n、n2和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，R17为氟，氯，溴，C2-4烷基，羟基C1-4烷基，H-(C(R3)2)n1-O-(C(R3)2)n-，N(R1R7)-(C(R3)2)n-，N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n2-O-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-或H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-；
其中，各R4、n2、R1、R7、n和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，R18为氟，氯，溴，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，N(R4)2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-或N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-；其中，各R4、n和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，R19为氢，甲基，C3-4烷基，C1-4卤代烷基，N(R4)2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-或N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-；
其中，各R4、n和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，R20为氯，溴，碘，C3-4烷基，三氟甲基，3,3,3-三氟丙基，H-O-(C(R3)2)-，H-(C(R3)2)n1-O-(C(R3)2)n1-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，N(R4)2-(C(R3)2)n-，N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-或H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-；
其中，各R4、n1、n和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，R21为氢，氟，氯，溴，碘，C2-4烷基，C1-4卤代烷基，H-O-(C(R3)2)-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，N(R4)2-(C(R3)2)n-，N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-或H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-；
其中，各R4、n和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，R22为氟，氯，溴，C2-4烷基，C1-4卤代烷基，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，N(R4)2-(C(R3)2)n-，N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-或H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-；
其中，各R4、n和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，R23为氟，氯，溴，碘，C2-4烷基，C1-4卤代烷基，H-O-(C(R3)2)-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，N(R4)2-(C(R3)2)n-，N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-或H-(C(R3)2)n2-O-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-；
其中，各R4、n、n2和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，各R5独立地为氢，氧代(＝O)，甲基，乙基，丙基，丁基，氟，氯，溴，氨基，羟基，羧基，甲氧基，C1-4烷氨基，氨基C1-4烷基，N(R4)2-C(＝O)-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，三氟甲基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，C1-4卤代烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(＝O)-(C(R3)2)n-，氰基或硝基；
其中，各R4、n1、n和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，各R6独立地为氢，氧代(＝O)，甲基，乙基，丙基，丁基，氟，氯，溴，氨基，羟基，羧基，甲氧基，C1-4烷氨基，氨基C1-4烷基，N(R4)2-C(＝O)-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，C1-4卤代烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，氰基，或硝基；
其中，各R4、n1、n和各R3具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，各R3a独立地为氢，氟，氯，溴，甲基，乙基，丙基，丁基，羟基，羧基，C1-4卤代烷基，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，N(R4)2-(C(R3)2)n-，N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-或H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-；
其中，各R4、n1和各R3具有如本发明所述的含义。
一方面，本发明提供一种药物组合物，包含一种如本发明所述化合物。
一些实施例中，本发明所述的药物组合物，进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物中的至少一种。
另一方面，本发明所述化合物或本发明所述的药物组合物在制备用于预防，处理，治疗或减轻患者由异常细胞增殖，自身免疫，炎性或感染引起的障碍或病症的药物中的用途。
另一方面，一种运用本发明所述化合物或本发明所述的药物组合物来制备预防，处理，治疗或减轻患者由异常细胞增殖，自身免疫，炎性或感染引起的障碍或病症的药物的方法。
另一方面，本发明所述化合物或本发明所述的药物组合物用于预防，处理，治疗或减轻患者由异常细胞增殖，自身免疫，炎性或感染引起的障碍或病症。
另一方面，用于预防，处理，治疗或减轻患者由异常细胞增殖，自身免疫，炎性或感染引起的障碍或病症的如本发明所述化合物或药物组合物。
一些实施例中，本发明所述的用途，其中所述的异常细胞增殖疾病是指卵巢癌，子宫颈癌，睾丸癌，食道癌，胃癌，皮肤癌，肺癌，骨癌，急性髓性白血病，慢性髓性白血病，胃肠基质肿瘤，急性髓细胞性白血病(AML)，突变的慢性髓性白血病(CML)，急性淋巴细胞白血病(ALL)，结直肠癌，胃癌，乳腺癌，肺癌，肝癌，前列腺癌，胰腺癌，甲状腺癌，肾癌，脑瘤，颈癌，中枢神经系统的癌症，恶性胶质瘤，骨髓增生病，动脉粥样硬化，肺纤维化，白血病，淋巴癌，风湿性疾病，冷球蛋白血症，非淋巴网状系统肿瘤，丘疹性黏蛋白沉积症，家族性脾性贫血，多发性骨髓瘤，淀粉样变，孤立性浆细胞瘤，重链病，轻链病，恶性淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病，原发性巨球蛋白血症，半分子病，单核细胞白血病，原发性巨球蛋白血症紫癜，继发性良性单克隆丙种球蛋白病，溶骨性病变，淋巴母细胞瘤，非霍奇金淋巴瘤，Sezary综合征，传染性单核细胞增多症，急性组织细胞增多症，霍奇金淋巴瘤，毛细胞白血病，结肠癌，直肠癌，肠道息肉，小细胞肺癌，神经母细胞瘤，神经内分泌细胞肿瘤，胰岛细胞瘤，甲状腺髓样癌，黑色素瘤，视网膜母细胞瘤，子宫癌，卵巢癌，头颈部鳞癌，消化道恶性肿瘤，非小细胞肺癌，宫颈癌，睾丸肿瘤，胶质母细胞瘤，套细胞淋巴瘤，慢性粒细胞白血病，急性粒细胞白血病，膀胱癌或骨髓瘤。
一些实施例中，本发明所述的用途，其中，所述自身免疫疾病是风湿性关节炎，狼疮，多发性硬化，甲状腺炎，I型糖尿病，结节病，炎性肠病，克罗恩氏疾病或全身性狼疮。
一些实施例中，本发明所述的用途，其中，其中所述的炎性疾病是指憩室炎，结肠炎，胰腺炎，肝炎，慢性肝炎，肝硬化，胆囊炎或慢性炎症。
一些实施例中，本发明所述的用途，其中所述的感染疾病是指病毒感染和真菌感染。
一些实施例中，本发明所述的用途，其中所述疾病是细胞周期蛋白依赖性激酶改变引起的疾病。
一些实施例中，本发明所述的用途，所述的细胞周期蛋白依赖性激酶是指CDK1、CDK2、CDK4、CDK6或CDK9。
一种联合用药，其包含本发明所述的化合物或药物组合物和一种或多种用于治疗增殖性疾病、自体免疫疾病或炎性疾病的其他活性药剂；
一些实施例中，本发明所述的联合用药，所述的其他活性药剂是指化学治疗药物，抗增殖剂，免疫抑制剂，免疫刺激剂，抗炎性试剂，CDK4/6激酶抑制剂，ABL抑制剂，ABL/Scr抑制剂，极光激酶抑制剂，Bcr-ABL的非-ATP竞争性抑制剂，c-KIT突变抑制剂，RET抑制剂，PDGFR抑制剂，VEGFR抑制剂，CSF1R抑制剂，FLT3抑制剂，FLT3-ITD抑制剂或它们的组合。
本发明的化合物适宜作为药物组合物中的活性剂，所述药物组合物特别是可有效治疗与蛋白激酶有关的病症，例如癌症、移植物排斥和自身免疫性疾病。各种实施方案中的药物组合物具有药学有效量的本发明的活性剂以及其它药学可接受的赋形剂、载体、填充剂、稀释剂等。本文所用的措辞“药学有效量”表示为实现治疗结果、尤其是调控、调节或抑制蛋白激酶活性，例如抑制蛋白激酶活性或治疗癌症、移植物排斥或自身免疫性疾病而必须施用于宿主或施用于宿主的细胞、组织或器官的量。
另外，本发明提供了一种抑制蛋白激酶活性的方法。该方法包括使细胞与任何一种本发明的化合物接触。在一个相关的实施方案中，该方法进一步提供了以有效地选择性抑制蛋白激酶活性的量存在的所述化合物。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明详细说明书
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"OrganicChemistry",ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,和"March'sAdvancedOrganicChemistry”byMichaelB.SmithandJerryMarch,JohnWiley&Sons,NewYork:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany，NewYork；andEliel，E.andWilen，S.，“StereochemistryofOrganicCompounds”，JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork，1994。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,etal.,Enantiomers,RacematesandResolutions(WileyInterscience,NewYork,1981)；PrinciplesofAsymmetricSynthesis(2ndEd.RobertE.Gawley,JeffreyAubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN1972)；ChiralSeparationTechniques:APracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCHVerlagGmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergybarrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropictautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valencetautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-C6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以独立任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“独立任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，表示所给结构中的一个或多个氢原子可以被具体取代基1所取代或未取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基1在基团的各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基1所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基1可以是，但并不限于：氧代(＝O)，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，羧基，烷基，烷基-S(＝O)t-，卤代烷基，羟基烷基，氨基烷基，醛基，氨基酰基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，卤代烷氧基，氰基，芳基，杂芳基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基烷氧基，烷基-(C＝O)-，苄基，环丙基，苯基，N(R4)2-C(＝O)-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，或烷氧基烷基等。在合理的情况下，取代基1能进一步被取代基2单取代或相同或不同的多取代。其中所述的取代基2可以是，但不限于：氧代(＝O)，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，羧基，烷基，烷基-S(＝O)t-，卤代烷基，羟基烷基，氨基烷基，醛基，氨基酰基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，卤代烷氧基，氰基，芳基，杂芳基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基烷氧基，烷基-(C＝O)-，苄基，环丙基，苯基，N(R4)2-C(＝O)-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，或烷氧基烷基等。其中，n，R3和R4具有如本发明所述的含义。
本发明使用的术语“烷基”包括1-20个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，烷基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)，等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。烷基可以被本发明所述的取代基所取代。
术语“卤代烷基”表示烷基可以被一个或多个相同或不同卤素原子所取代的情况。其中烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于三氟甲基，2,2-二氟乙基，3,3,3-三氟丙基等。卤代烷基可以被本发明所述的取代基所取代。
术语“氨基”是指具有式-NH2的基团。
术语“氨基烷基”是指具有式R’R”N-烷基的基团，其中R’和R”分别独立地是氢，烷基或卤代烷基。是指烷基可以被一个或多个相同或不同的氨基取代的情况。其中，烷基具有如本发明所述的含义。氨基烷基可以被本发明所述的取代基所取代。
术语“氨基酰基”是指具有式R’R”N-C(＝O)-的基团，其中R’和R”分别独立地是氢，烷基或卤代烷基。
术语“烷氨基”或者“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是C1-3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。烷基氨基可以被本发明所述的取代基所取代。
本发明中所使用的术语“烷氧基”，涉及到烷基，像本发明所定义的，通过氧原子连接到主要的碳链上。这样的实施例包括，但并不限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基等等。烷氧基可以被本发明所述的取代基所取代。
术语“环烷基”或“碳环”是指一价或多价，非芳香族，饱和或部分不饱和环，且不包含杂原子，其中包括3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的二环或三环。具有7-12个原子的双碳环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系，同时具有9或10个原子的双碳环可以是二环[5,6]或[6,6]体系。合适的环烷基基团包括，但并不限于，环烷基，环烯基和环炔基。环烷基基团的实例进一步包括，但绝不限于，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，金刚烷基等等。视结构而定，环烷基可为单价基团或二价基团，即亚环烷基。C4环烷基是指环丁基，C5环烷基是指环戊基，C7环烷基是指环庚基。环烷基或碳环可以被本发明所述的取代基所取代。
术语“芳基”可以是单环，双环，和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子，且只有一个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用，如芳香环可以包括苯基，萘基和蒽。视结构而定，芳基可为单价基团或二价基团，即亚芳基。芳基可以被本发明所述的取代基所取代。
术语“杂芳基”，“杂芳环”在此处可交换使用，都是指单环，双环，三环或者四环体系，其中，双环杂芳环，三环杂芳环或者四环杂芳环体系以稠合的形式成环。其中，杂芳环体系是芳香性的，环上一个或多个原子独立独立任选地被杂原子所取代(杂原子选自N，O，P，S，在此S或P独立任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团)。杂芳体系可以在任何杂原子或者碳原子上连接到主结构上从而形成稳定的化合物。杂芳体系基团可以是3-7个原子组成的单环，或7-10个原子组成的双环，或10-15个原子组成的三环。具有7-10个原子的双环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系，具有10-15个原子的三环可以是三环[5,5,6]，[5,7,6]或[6,5,6]体系。视结构而定，杂芳基可为单价基团或二价基团，即亚杂芳基。
另外一些实施例是，杂芳体系(包含杂芳基，杂芳环)包括以下例子，但并不限于这些例子：咪唑基，异噁唑基，噁唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基(如3-哒嗪基)基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5-四唑基)，三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)，噻吩基，吡唑基(如2-吡唑基)，异噻唑基，1,2,3-噁二唑基，苯并三唑基，苯并硫代吡喃基，苯并噁嗪基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，β-咔啉基，咔唑基，邻二氮杂萘基，二苯并呋喃基，咪唑并吡啶基，咪唑并噻唑基，吲唑基，吲哚嗪基，吲哚基，异苯并噻嗯基，异异喹啉基，异噻唑烷基，异噻唑基，萘啶基，噁唑并吡啶基，噁唑基，茶嵌二氮苯基，菲啶基，菲绕啉基，吩砒嗪基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁嗪基，酞嗪基，蝶啶基，吡啶并吡啶基，喹唑啉基，喹噁啉基，硫代苯基，三嗪基，咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[5,4-b]吡啶基，咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[4,5-c]吡啶基，1H-苯并[f]咪唑并[4,5-b][1,4]硫氮杂卓基等。杂芳基可以被本发明所述的取代基所取代。
术语“杂环基”，“杂环”，“杂脂环族”或“杂环的”在此处可交换使用，都是指单环，双环，三环或者四环体系，其中环上一个或多个原子独立独立任选地被杂原子所取代，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但绝不是芳香族类。杂环体系可以在任何杂原子或者碳原子上连接到主结构上从而形成稳定的化合物。一个或多个环上的氢原子独立独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，“杂环基”，“杂环”，“杂脂环族”或“杂环的”基团是3-7元环的单环(1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P独立任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团，同时，-CH2-基团可以独立任选地被-C(＝O)-替代；当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子)，或7-10个原子组成的双环(4-9个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此N，S或P独立任选地被一个或多个氧原子所取代得到像NO，NO2，SO，SO2，PO，PO2的基团，同时，-CH2-基团可以独立任选地被-C(＝O)-替代；)。
“杂环基”可以是碳基或杂原子基。“杂环基”同样也包括杂环基团与饱和或部分不饱和环或杂环并合所形成的基团。杂环的实例包括，但并不限于，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，噻噁烷基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，哌啶基，高哌啶基，环氧丙基，氮杂环庚基，氧杂环庚基，硫杂环庚基，N-吗啉基，2-吗啉基，3-吗啉基，硫代吗啉基，N-哌嗪基，2-哌嗪基，3-哌嗪基，高哌嗪基，1,2,3,6-四氢吡啶-1-基，氧氮杂卓基，二氮杂卓基，硫氮杂卓基，吡咯啉-1-基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2-吲哚啉基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧杂环己基，1,3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氢噻吩基，咪唑烷基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，异苯并四氢呋喃基，异苯并四氢噻嗯基，异苯并二氢吡喃基，异香豆素基，异二氢吲哚基，吗啉基，十氢吲哚基，十氢异吲哚基，环氧乙烷基，萘嵌二氮苯基，哌嗪基，哌啶基，4-哌啶酮基，蝶啶基，嘌呤基，吡嗪基，哒嗪基，吡咯基，喹宁环基，四氢异喹啉基，四氢噻嗯基，硫吗啉基，噻唑烷基，1,3,5-三噻烷基，2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基，2-哌啶酮基，3,5-二氧代哌啶基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，1,3-苯并二噁茂基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基，4-氧代吗啉基和嘧啶二酮基。
四元杂环基为4个原子组成的杂环基，是指包含4个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子所取代。除非另外说明，四元杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以独立任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以独立任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以独立任选地被氧化成N-氧化合物。四元杂环基的实例包括，但不限于：氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基。所述的四元杂环基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
五元杂环基为5个原子组成的杂环基，是指包含5个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，五元杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以独立任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以独立任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以独立任选地被氧化成N-氧化合物。五元杂环基的实例包括，但不限于：吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基。所述的五元杂环基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
六元杂环基为6个原子组成的杂环基，是指包含6个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，六元杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以独立任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以独立任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以独立任选地被氧化成N-氧化合物。六元杂环基的实例包括，但不限于：四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的6个原子组成的杂环基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
七元杂环基为7个原子组成的杂环基，是指包含7个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，七元杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以独立任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以独立任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以独立任选地被氧化成N-氧化合物。七元杂环基的实例包括，但不限于：高哌啶基。所述的7个原子组成的杂环基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“螺环基”，“螺环”，“螺双环基”，“螺双环”表示一个环起源于另一个环上特殊的环状碳。例如，像下面所描述的，一个饱和的桥环体系(环D和B')被称为“稠合双环”，反之环A’和环D在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，则被称为“螺环”。螺环里面的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族。这样的实例包括，但并不限于，螺[2.4]庚烷-5-基，螺[2.4]庚烷基，螺[4.4]壬烷基等。
术语“螺杂双环基”表示一个环起源于另一个环上特殊的环状碳。例如，像上面所描述的，一个饱和的桥环体系(环D和B')被称为“稠合双环”，反之环A’和环D在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，则被称为“螺环”。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7个原子，即包含1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子,在此N，S或P独立任选地被一个或多个氧原子所取代得到像NO，NO2，SO，SO2，PO，PO2的基团，-CH2-基团可以独立任选地被-C(＝O)-替代；这样的实例包括，但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷基，4-氧杂螺[2.4]庚烷基，5-氮杂螺[2.4]庚烷基，2-氮杂螺[4.5]癸烷基，2-氮杂螺[3.3]庚烷基，2-氮杂螺[4.4]壬烷基，3-氮杂螺[5.4]癸烷基，2-氧-6-氮杂螺[3.3]庚烷基，2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基，1-氧-3,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮-基，2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基，2,5-二氮杂螺[3.5]壬烷基，2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基，2-氧-7-氮杂螺[3.5]壬烷基，2-氧-6-氮杂螺[3.4]辛烷基等。视结构而定，螺杂双环基可为单价基团或二价基团，即亚螺杂双环基。螺杂环基可以被本发明所述的取代基所取代。
术语“稠合双环”，“稠环”，“稠合双环基”或“稠环基”表示饱和或不饱和的稠环体系，涉及到非芳香族的双环体系，至少有一个环是非芳香性的。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。稠合双环中的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族，这样的实例包括，但并不限于，六氢-呋喃[3,2-b]呋喃基，2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，稠合双环[3.3.0]辛烷基，稠合双环[3.1.0]己烷基，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基，这些都包含在稠合双环的体系之内。
术语“稠合杂双环基”表示饱和或不饱和的稠环体系，涉及到非芳香族的双环体系，至少有一个环是非芳香性的。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，即包含1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此N，S或P独立任选地被一个或多个氧原子所取代得到像NO，NO2，SO，SO2，PO，PO2的基团，-CH2-基团可以独立任选地被-C(＝O)-替代，这样的实例包括，但并不限于，六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c])吡咯基，3-氮杂双环[3.3.0]辛烷基，8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基，2-氧代-3-氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3-氧代-2,4,8-三氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3-氧代-4-氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3-氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮-基，十氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1-酮-基，3-氮杂双环[3,1,0]己烷-1-氨基-基等。视结构而定，稠合杂双环基可为单价基团或二价基团，即亚稠合杂双环基。稠合杂双环基可以被本发明所述的取代基所取代。
术语“桥双环基”表示饱和或不饱和的桥环体系，涉及到非芳香族的双环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。其中每一个环体系包含3-7个原子，这样的实例包括，但并不限于，双环[2.2.1]庚烷基等。
术语“桥杂双环基”表示饱和或不饱和的桥环体系，涉及到非芳香族的双环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7个原子，即包含1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此N，S或P独立任选地被一个或多个氧原子所取代得到像NO，NO2，SO，SO2，PO，PO2的基团，-CH2-基团可以独立任选地被-C(＝O)-替代，这样的实例包括，但并不限于2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，2-硫代-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，2-氧代-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基，(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基，3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基，(1S,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基，1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-3-酮-基，8-氧-3-氮-杂双环[3.2.1]辛烷基，等。视结构而定，桥杂双环基可为单价基团或二价基团，即亚桥杂双环基。桥杂双环基可以被本发明所述的取代基所取代。
术语“螺杂双环基-NH-”，“桥杂双环基-NH-”，“稠合杂双基-NH-”，涉及到螺杂双环基，桥杂双环基和稠合杂双基，其中螺杂双环基，桥杂双环基和稠合杂双基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于，N-3-氮杂双环[3.1.0]己烷氨基，N-3-氮杂双环[4.4.0]癸烷氨基，等。
如本发明所描述，取代基R’由一个键连接到中心的环上形成的环体系代表取代基R’可以在环上任何可取代或任何合理的位置进行取代。例如，式a代表A’环或B’环上任何可能被取代的位置均可被R’取代，如式b，式c，式d，式e，式f，式g，和式h所示。
如本发明所描述，附着点可以在环上任何可连接的位置与分子其余部分连接。例如，式i代表A’环或B’环上任何可能被连接的位置均可作为连接的点。
像本发明所描述的，环C上有两个连接点可与分子其余部分相连，例如，如式j所示，表示既可以是E端也可以是E’端与分子的其余部分相连，即两端的连接方式可以互换。
如本发明所描述，附着点可以在环上任何可连接的位置与分子其余部分连接，同时连接的两端可以互换。例如，式y代表环上任何可能被连接的位置均可作为连接的点，同时连接点的两端可以互换。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“各…和…独立地为”、“…和…各自独立地为”和“…和…分别独立地为”可以互换，应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。例如，“H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(＝O)-(C(R3)2)n-”中“R3”表示相同或不同的基团，且相互之间不影响；“n”表示相同或不同的取值，且相互之间不影响。
符号表示如本发明所描述的单键“-”或双键“＝”。
术语“药学上可接受的”是指当给人施用时生理上可耐受的并且一般不产生过敏或相似不适当的反应，例如肠胃不适、眩晕等的分子实体和组合物。优选地，本文所用的术语“药学上可接受的”是指联邦监管机构或国家政府批准的或美国药典或其他一般认可的药典上列举的在动物中、更特别在人体中使用的。
术语“载体”指与所述化合物一同施用的稀释剂、辅剂、赋形剂或基质。这些药物载体可以是无菌液体，例如水和油类，包括石油、动物、植物或合成来源的，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水和水性溶液盐水溶液和水性葡萄糖与甘油溶液优选用作载体、特别是可注射溶液。适宜的药物载体描述于E.W.Martin的“Remington′sPharmaceuticalSciences”中。
本发明的“水合物”是指本发明所提供的化合物或其盐，其还包括化学量或非化学当量通过非共价分子间力结合的水，也可说是溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。
本发明的“酯”是指含有羟基的式(I)-式(Ic)所示化合物可形成体内可水解的酯。这样的酯是例如在人或动物体内水解产生母体醇的药学上可接受的酯。含有羟基的式(I)-式(Ic)所示化合物体内可水解的酯的基团包括，但不限于，磷酸基，乙酰氧基甲氧基，2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基，烷酰基，苯甲酰基，苯甲乙酰基，烷氧基羰基，二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基等。
本发明的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见AdvancedOrganicChemistry,WileyInterscience,第4版,JerryMarch,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)-式(Ic)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries,EdwardB.Roche,ed.,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987,J.Rautioetal,Prodrugs:DesignandClinicalApplications,NatureReviewDrugDiscovery,2008,7,255-270,andS.J.Heckeretal,ProdrugsofPhosphatesandPhosphonates,JournalofMedicinalChemistry,2008,51，2328-2345。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。
另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。本发明包括同位素标记的化合物，它们等同于式(I)-式(Ic)所述的化合物，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如引入放射性同位素(例如3H和14C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定。同位素标记的本发明式(I)-式(Ic)所示化合物及其前体药物一般可以这样制备，在进行下述流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明化合物的各种药学上可接受的盐形式都是有用的。术语“药学上可接受的盐”是指那些盐形式对于制药化学家而言是显而易见的，即它们基本上无毒并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄。其他因素，在性质上更加实用，对于选择也很重要，这些是：原材料的成本、结晶的容易、产率、稳定性、吸湿性和结果原料药的流动性。简单地讲，药物组合物可以通过有效成分与药学上可接受的载体制备得到。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmaceuticalSciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，硝酸盐等，和有机酸盐如乙酸盐，丙酸盐，乙醇酸盐，草酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，枸橼酸盐，苯甲酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，甲苯磺酸盐，磺基水杨酸盐等，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。
其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐、等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。
本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。胺盐，例如但不限于N,N’-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，胆碱，氨，二乙醇胺和其它羟烷基胺，乙二胺，N-甲基还原葡糖胺，普鲁卡因，N-苄基苯乙胺，1-对-氯苄基-2-吡咯烷-1’-基甲基-苯并咪唑，二乙胺和其它烷基胺，哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷；碱土金属盐，例如但不限于钡，钙和镁；过渡金属盐，例如但不限于锌。
术语“保护基团”或“Pg”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基(CBZ)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：TW.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,NewYork,1991；andP.J.Kocienski,ProtectingGroups,Thieme,Stuttgart,2005.
在本说明书中，如果在化学名称和化学结构间存在任何差异，结构是占优的。
本发明所使用的任何保护基团、氨基酸和其它化合物的缩写，除非另有说明，都以它们通常使用的、公认的缩写为准，或参照IUPAC-IUBCommissiononBiochemicalNomenclature(参见Biochem.1972，11：942-944)。
本发明化合物的描述
大量用于治疗或预防或改善与蛋白激酶有关的障碍，还可用于治疗或预防或改善癌症、自身免疫性疾病和感染类疾病的一种或多种症状的化合物仍然处于需要中。本发明提供的化合物可用于调节蛋白激酶如CDK系列的活性，特别是调节或抑制CDK4或CDK6的活性。
一方面，本发明提供一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，
其中，A，L和R具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明所述的化合物，其为如式(Ia)所示的化合物，或式(Ia)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，
其中，L和R具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明所述的化合物，其为如式(Ib)所示的化合物，或式(Ib)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，
其中，L和R具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明所述的化合物，其为如式(Ic)所示的化合物，或式(Ic)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，
其中，L和R具有如本发明所述的含义。
一方面，本发明所述的化合物，其为如下之一的结构所示的化合物，或所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，
除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I)所示化合物的中间体或式(I)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
本发明化合物是CDK4和CDK6的抑制剂，并且因此可用于治疗以异常细胞增殖为特征的疾病或障碍。特别的是，本发明化合物可用于治疗癌症。
CDK4和CDK6通过pRb的磷酸化调节它们对细胞周期的作用。期望本发明化合物(其是CDK4/6活性的有效抑制剂从而抑制pRb磷酸化)抑制任何癌症类型中的细胞增殖(并且因此抑制肿瘤生长)，在所述的癌症类型中细胞是增殖的并且包含功能性的完整Rb1基因(其编码pRb)。因此，本发明化合物可用于治疗哺乳动物中pRb+癌症，例如结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、慢性粒细胞白血病、急性粒细胞白血病(Fry，D.W.等人.Mol.CancerTher.(2004)，3(11)，1427)、套细胞淋巴瘤(Marzec，M.等人，Blood(2006)，108(5)，1744)、卵巢癌(Kim，T.M.等人，CancerResearch(1994)，54，605)、胰腺癌(Schutte，M.等人，CancerResearch(1997)，57，3126)、恶性黑素瘤和转移性恶性黑素瘤(Maelandsmo，G.M.等人，BritishJournalofCancer(1996)，73，909)。还期望本发明化合物可用于治疗哺乳动物中的横纹肌肉瘤(Saab，R.等人，Mol.CancerTher.(2006)，5(5)，1299)和多发性骨髓瘤(Baughn，L.B.等人，CancerRes.(2006)，66(15)，7661)。一些实施例，所治疗的哺乳动物是人。
本发明化合物可以用于治疗哺乳动物中癌症、特别是上述癌症的方法，该方法包括给需要该治疗的哺乳动物施用有效量的本发明化合物。
在一些实施例中，本发明化合物可以用于治疗癌症的方法，所述的癌症选自结肠直肠癌、套细胞淋巴瘤、乳腺癌、胶质母细胞瘤、急性粒细胞白血病和肺癌，特别是非小细胞肺癌。
在另一些实施例中，本发明化合物可以用于治疗癌症的方法，所述的癌症选自结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、急性粒细胞白血病和肺癌。
在另一些实施例中，本发明化合物可以用于治疗哺乳动物中胶质母细胞瘤或星形细胞瘤的方法，所述的方法包括给需要的哺乳动物施用治疗有效的本发明化合物和替莫唑胺的组合。
在另一些实施例中，本发明化合物可以用于治疗哺乳动物中非小细胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌或转移性乳腺癌的方法，该方法包括给需要的哺乳动物施用治疗有效的本发明化合物和盐酸吉西他滨的组合。
另外，本发明化合物可以用于制备用于治疗癌症、特别是上述癌症的药物。
在一些实施例中，本发明化合物可以用于制备用于治疗癌症的药物，所述的癌症选自结肠直肠癌、套细胞淋巴瘤、乳腺癌、胶质母细胞瘤、急性粒细胞白血病和肺癌，特别是非小细胞肺癌。
在另一些实施例中，本发明化合物可以用于制备用于治疗癌症药物，所述的癌症选自结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、急性粒细胞白血病和肺癌。
在另一些实施例中，本发明提供了本发明化合物在制备用于治疗胶质母细胞瘤或星形细胞瘤的药物中的用途，其中药物还包括替莫唑胺或者是与替莫唑胺同时、分开或依次施用的。
在另一些实施例中，本发明提供了本发明化合物在制备用于治疗非小细胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌或转移性乳腺癌的药物中的用途，其中药物还包括盐酸吉西他滨或者是与盐酸吉西他滨同时、分开或依次施用的。还提供了治疗癌症、特别是上述癌症的药物制剂，所述的药物制剂包含本发明化合物或其可药用盐以及可药用载体。
在一些实施例中，还提供了治疗癌症的药物制剂，所述的癌症选自结肠直肠癌、套细胞淋巴瘤、乳腺癌、胶质母细胞瘤、急性粒细胞白血病和肺癌，特别是非小细胞肺癌，所述的药物制剂包含本发明化合物或其可药用盐以及可药用载体。
在一些实施例中，还提供了治疗癌症的药物制剂，所述的癌症选自结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、急性粒细胞白血病和肺癌，所述的药物制剂包含本发明化合物或其可药用盐以及可药用载体。
在另一些实施例中，本发明提供了治疗胶质母细胞瘤或星形细胞瘤的药物制剂，所述的药物制剂包含本发明化合物和替莫唑胺以及可药用载体。
在另一些实施例中，本发明提供了治疗非小细胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌或转移性乳腺癌的药物制剂，所述的药物制剂包含本发明化合物和盐酸吉西他滨以及可药用载体。
本发明还提供了药物制剂，其包含本发明化合物或其可药用盐和替莫唑胺，以及可药用载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还提供了药物制剂，其包含本发明化合物或其可药用盐和盐酸吉西他滨，以及可药用载体、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步提供了药物制剂，其包含本发明化合物或其可药用盐以及可药用载体和任选其它治疗成分。
在癌症、移植物排斥和自身免疫性疾病中的用途
本发明的化合物具有有价值的药理学性质，可用于治疗疾病。在某些实施例中，本发明的化合物可用于治疗增殖性疾病或癌症。
增殖性疾病主要是肿瘤疾病(或癌症)(和/或任何转移灶)。本发明的化合物特别是可用于治疗下列肿瘤：乳腺癌、泌尿生殖器癌、肺癌、胃肠癌、表皮样癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、头和/或颈癌或膀胱癌，或者从更广义上说，可用于治疗肾癌、脑癌或胃癌；特别是(i)乳房肿瘤；表皮样肿瘤，如表皮样头和/或颈肿瘤或口腔肿瘤；肺肿瘤，例如小细胞或非小细胞肺肿瘤；胃肠肿瘤，例如，结肠直肠肿瘤；或泌尿生殖系统肿瘤，例如，前列腺肿瘤(尤其是激素难以治疗的前列腺肿瘤)；或(Ic)用其它化疗剂难以治疗的增殖性疾病；或(iii)由于多重耐药性而用其它化疗剂难以治疗的肿瘤。
在本发明的更广义上，增殖性疾病还可以是过度增殖性(hyperproliferative)情况，如白血病、增生、纤维化(尤其是肺纤维化，还有其它类型的纤维化，如肾纤维化)、血管生成、银屑病、动脉粥样硬化和血管平滑肌增生，如血管成形术后的狭窄和再狭窄。
不管肿瘤和/或转移灶的位置如何，在提及肿瘤、肿瘤疾病、癌或癌症的情况下，作为替代选择或另外地，也包括位于初始器官或组织和/或任何其它位置中的转移灶。
与正常细胞相比，本发明的化合物对迅速增殖的细胞有选择毒性或者更大毒性，所述迅速增殖的细胞特别是人癌症细胞，例如癌性肿瘤，所述化合物具有显著的抗增殖作用并促进分化，例如细胞周期停滞和细胞凋亡。
在另外的某些实施例中，本发明的化合物可用于治疗移植物排斥。可以用本发明的化合物治疗的移植物排斥的实例包括但不限于移植物抗宿主病、与异种移植有关的排斥、与器官移植有关的排斥、与急性移植物有关的排斥、异种移植物或同种移植物排斥和器官移植期间发生的缺血或再灌注损伤。
在又另外的某些实施例中，本发明的化合物可用于治疗自身免疫性疾病。可以用本发明的化合物治疗的自身免疫性疾病的实例包括但不限于自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性新生儿血小板减少、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性血细胞减少、溶血性贫血、抗磷脂综合征、皮炎、变应性脑脊髓炎、心肌炎、复发性多软骨炎、风湿性心脏病、肾小球肾炎、多发性硬化、神经炎、葡萄膜炎眼炎、多内分泌腺病、紫癜、赖特尔病、僵人综合征、自身免疫性肺炎、孤独症、吉-巴综合征、胰岛素依赖性糖尿病、自身免疫性炎性眼病、自身免疫性甲状腺炎、甲状腺功能减退症、系统性红斑狼疮、古德曼综合征、天疱疮、受体自身免疫性、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性血小板减少性紫癜、类风湿性关节炎、混合性结缔组织病、多肌炎/皮肌炎、恶性贫血、特发性艾迪生病、不孕、肾小球肾炎、大疱性类天疱疮、舍格伦综合征、糖尿病、肾上腺素能药耐药性、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、白斑、脉管炎、MI后、心切开术综合征、荨麻疹、特应性皮炎、哮喘、炎性肌病、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化和T-细胞介导的超敏反应疾病。
组合物
本发明提供药物组合物，包含治疗有效量的式(I)-式(Ic)所示化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。当本发明的化合物以药物的形式施用于哺乳动物例如人时，其可以以化合物本身的形式被给予或者可以以含有例如0.1至99.5％(更优选0.5至90％)活性成分以及药学可接受的载体的药物组合物的形式被给予。
措辞“药物组合物”包括适于施用于哺乳动物例如人的制剂。当本发明的化合物以药物的形式施用于哺乳动物例如人时，其可以以化合物本身的形式被给予或者可以以含有例如0.1至99.5％(更优选0.5至90％)活性成分以及药学可接受的载体的药物组合物的形式被给予。
措辞“药学可接受的载体”在本领域中是公认的，包括适于将本发明的化合物施用于哺乳动物的药学可接受的材料、组合物或载体。所述载体包括参与携带主题物质或将其从一个器官或机体的一部分转移到另一个器官或机体的另一部分的液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。各载体在与制剂中的其它成分相容和对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可用作药学可接受的载体的材料的一些实例包括：糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡类；油类，如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇类，如丙二醇；多元醇类，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等张盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲液；和药物制剂中所用的其它无毒的可相容的物质。
在组合物中也可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
药学可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、棓酸丙酯、α-生育酚等；和金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
可用于本发明的药物组合物中的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)以及其合适的混合物、植物油类如橄榄油和可注射的有机酯类如油酸乙酯。可以例如通过使用包衣材料如卵磷脂、在分散物的情况下通过维持所需的粒度、和通过使用表面活性剂来维持合适的流动性。
这些组合物还可包含辅剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂例如尼泊金酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等来确保预防微生物的作用。还可能需要在组合物中包含等张剂如糖类、氯化钠等。此外，可以通过包含延迟吸收的物质如单硬脂酸铝和明胶来造成可注射药物形式的延长吸收。
在一些情况中，为了延长药物的作用，需要减慢得自皮下或肌内注射的药物吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体混悬液来实现。这样，药物的吸收速率将取决于其溶出速率，溶出速率又可能取决于晶体大小和晶形。或者，通过将药物溶解或混悬于油性基质中来实现胃肠外施用的药物形式的延长吸收。
虽然本发明的化合物可以单独施用，但是优选以药物组合物的形式施用所述化合物。
药物联合
使用本发明所提供的一种或多种化合物或组合物，或其药学上可接受的衍生物与其它的药物活化剂联合来组合治疗，用于治疗本文所述的疾病和病症。
将配制用于口服、全身性传递包括肠道外或静脉内传递或用于局部或表面施用的有效量的化合物或包含治疗有效浓度的化合物的组合物给予表现出疾病或病症症状而需要治疗的个体。所述量有效地治疗、控制或缓解了该疾病或病症的一种或多种症状。
本领域普通技术人员能够理解本发明所提供的化合物、异构体、前体药物和药学上可接受的衍生物，包括药物组合物和包含这些化合物的制剂，可广泛应用于联合治疗以治疗本发明所述的不适和疾病。因此，本发明预期将本发明所提供的化合物、异构体、前体药物和药学上可接受的衍生物与其它活性药物联合使用，以用于治疗本发明所述的疾病/不适。
本发明所提供的化合物或组合物或其药学上可接受的衍生物可以在一种或多种其他活性药物给药的同时、之前或之后给药。其它活性药物特别是有用于治疗困扰受试者的增生性病症或癌症的治疗剂。
在一些实施方案中，一种或多种其它活性药物选自抗癌剂(如细胞信号传导抑制剂，有丝分裂抑制剂，烷化剂，抗代谢药，嵌合抗癌剂，拓扑异构酶抑制剂，免疫治疗剂，或抗激素剂)，类固醇药物，甲氨蝶呤，来氟米特，抗TNF-α剂，钙调神经磷酸酶抑制剂，抗组胺药物，化学治疗药物，抗增殖剂，免疫抑制剂，免疫刺激剂，抗炎性试剂，cdk4/6激酶抑制剂，ABL抑制剂，ABL/Scr抑制剂，极光激酶抑制剂，Bcr-ABL的非-ATP竞争性抑制剂，c-KIT突变抑制剂，RET抑制剂，PDGFR抑制剂，VEGFR抑制剂，CSF1R抑制剂，FLT3抑制剂，flt3-ITD抑制剂或它们的组合。
在一些实施方案中，其他活性药物可以是：链脲佐菌素，奥沙利铂，替莫唑胺，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，吉西他滨，巯基嘌呤，长春瑞滨，多西紫杉醇，拓扑替康，伊立替康，曲贝替定，更生霉素，丝裂霉素C，伊沙匹隆，戈那瑞林类似物，甲地孕酮，强的松，甲泼尼龙，沙利度胺，干扰素α，亚叶酸钙，西罗莫司，西罗莫司脂化物，依维莫司，阿法替尼，alisertib，amuvatinib，阿帕替尼，阿西替尼，硼替佐米，波舒替尼，brivanib，cabozantinib，西地尼布，crenolanib，克卓替尼，dabrafenib，dacomitinib，danusertib，达沙替尼，dovitinib，厄洛替尼，foretinib，ganetespib，吉非替尼，ibrutinib，埃克替尼，伊马替尼，iniparib，拉帕替尼，lenvatinib，linifanib，linsitinib，马赛替尼，momelotinib，莫替沙尼，来那替尼，尼罗替尼，niraparib，oprozomib，olaparib，帕唑帕尼，pictilisib，ponatinib，quizartinib，regorafenib，rigosertib，rucaparib，ruxolitinib，塞卡替尼，saridegib，索拉非尼，舒尼替尼，tasocitinib，telatinib，tivantinib，tivozanib，tofacitinib，trametinib，凡德他尼，veliparib，威罗菲尼，vismodegib，volasertib，阿仑单抗，贝伐单抗，brentuximabvedotin，卡妥索单抗，西妥昔单抗，地诺单抗，吉妥珠单抗，伊匹单抗，尼妥珠单抗，奥法木单抗，帕尼单抗，利妥昔单抗，托西莫单抗，曲妥珠单抗，白消安，二丙胺磺酯，哌泊舒凡，苄替哌，卡波醌，四甲脲烷亚胺，乌瑞替哌，六甲密胺，曲他胺，三亚乙基磷酰胺，三亚乙基硫代磷酰胺，三羟甲密胺，苯丁酸氮芥，萘氮芥，环磷酰胺，雌莫司汀，异环磷酰胺，氮芥，盐酸氧化氮芥，美法仑，新氮芥，苯芥胆甾醇，松龙苯芥，三芥环磷酰胺，尿嘧啶氮芥，卡莫司汀，氯脲菌素，福莫司汀，洛莫司汀，尼莫司汀，雷莫司汀，达卡巴嗪，甘露氮芥，二溴甘露醇，二溴卫矛醇，哌泊溴烷，阿克拉霉素，放线菌素F，氨茴霉素，偶氮丝氨酸，博来霉素，放线菌素C，卡柔比星，嗜癌霉素，色霉素，放线菌素D，柔红霉素，道诺霉素，6-重氮基-5-氧代-1-正亮氨酸，多柔比星，表柔比星，丝裂霉素C，麦考酚酸，诺加霉素，橄榄霉素，培洛霉素，普卡霉素，泊非霉素，嘌呤霉素，链黑霉素，链脲霉素，杀结核菌素，乌苯美司，净司他丁，佐柔比星，二甲叶酸，甲氨喋呤，蝶罗呤，三甲曲沙，氟达拉滨，硫咪嘌呤，硫鸟嘌呤，安西他滨，阿扎胞苷，6-氮尿苷，卡莫氟，阿糖胞苷，二脱氧尿苷，去氧氟尿苷，依诺他滨，氟尿苷，氟脲嘧啶，替加氟，L-天门冬酰胺酶，阿法脱氧核糖核酸酶，醋葡醛内酯，醛磷酰胺苷，氨基乙酰丙酸，安吖啶，bestrabucil，比生群，卡铂，顺铂，地磷酰胺(defofamide)，秋水仙胺，地吖醌，elfornithine，醋酸羟哔咔唑，依托格鲁，依托泊苷，氟他胺，硝酸镓，羟基脲，干扰素α，干扰素β，干扰素γ，白细胞介素-2，香菇多糖，氯尼达明，泼尼松，地塞米松，甲酰四氢叶酸，丙米腙，米托蒽醌，蒙匹胺醇，二胺硝吖啶，喷司他丁，蛋氨氮芥，吡柔比星，鬼臼酸，2-乙基酰肼，丙卡巴肼，雷佐生，西佐喃，锗螺胺，紫杉醇，他莫昔芬，替尼泊苷，细交链孢菌酮酸，三亚胺醌，2,2’,2”-三氯三乙基胺，乌拉坦，长春碱，长春新碱，长春地辛，地拉罗斯，卡博替尼，普纳替尼，Midostaurin，Pacritinib，quizartinib，gilteritinib，AKN-028，AT-9283，Crenolanib，ENMD-2076，Famitinib，Dovitinib，PLX-3397，palbociclib，abemaciclib，ribociclib，rigosertibsodium，Selinexor，Roniciclib，AT-7519，Seliciclib，Alvocidib或它们的组合。
在一些实施方案中，还提供了药物组合物，其包含本发明所提供的化合物或其药学上可接受的衍生物，和一种或多种其它活性药物，可作为单个剂量形式或者与化合物和组合物分开作为多剂量形式的一部分。其它活性药物可以与本发明公开的化合物同时给予或者不同时给予。在后一种情况下，给药可以错开，例如：6小时、12小时、1天、2天、3天、1周、2周、3周、1个月或2个月。。
在一些实施方案中，还提供联合疗法，其治疗或预防症状、或与癌症和相关疾病和病症相关的并发症的发生，该疗法包括向有此种需要的个体给予一种本发明所公开的化合物或组合物、或其药学上可接受的衍生物，和一或多种其它活性药物。
在一些实施方案中，联合用药给药时，有两种方式：1)将本发明所述的化合物或药物组合物与可联用的其他活性药物分别制成单独的制剂，两种剂型可以相同或不同，使用时可以先后使用，也可以同时使用；先后使用时，给予第二种药物是第一种药物还未丧失其在体内的有效作用；2)将本发明化合物或药物组合物和可联用的其他活性药物制成单一制剂，同时给药。
在一些实施方案中，特别提供FLT3抑制剂或flt3-ITD抑制剂和cdk4/6激酶抑制剂的联合用药。本发明作为cdk4/6激酶抑制剂的化合物或组合物或其药学上可接受的衍生物可以在一种或多种其他活性治疗剂给药的同时、之前或之后给药。其它活性药物特别是FLT3抑制剂或flt3-ITD抑制剂。
在一些实施方案中，FLT3抑制剂或flt3-ITD抑制剂是卡博替尼，普纳替尼，Midostaurin，Pacritinib，quizartinib，gilteritinib，AKN-028，AT-9283，Crenolanib，ENMD-2076，Famitinib，Dovitinib，PLX-3397，等。
一般合成方法
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)-(Ic)所示化合物。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如AldrichChemicalCompany,ArcoChemicalCompanyandAlfaChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC13,d6-DMSO,CD3OD或d6-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰),d(doublet，双峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),br(broadened，宽峰),dd(doubletofdoublets，四重峰),dt(doubletoftriplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和aG1316ATCC(柱温保持在30℃)的Agilent6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315BDAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316ATCC(柱温保持在30℃)的Agilent6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315DDAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了AgilentZorbaxSB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：
表1
化合物纯化是通过Agilent1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，ZorbaxSB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。
下面简写词的使用贯穿本发明：
BOC,Boc叔丁氧基羰基
CHCl3氯仿
CDC13氘代氯仿
DMFN,N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲基亚砜
DMSO-d6氘代二甲基亚砜
DIPEA二异丙基乙胺
H2氢气
mL,ml毫升
N2氮气
Pd/C钯/碳
Pd(OAc)2醋酸钯
Pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二钯
RTrt室温
Rt保留时间
合成方案
合成中间体方案1
本发明化合物中间体可以通过合成中间体方案1的合成方法得到：化合物(1a)与化合物(2)在碱性条件下，加热反应生成化合物(3a)；化合物(3a)经过催化氢化得到中间体化合物(4a)。其中A、R和L具有如本发明所述的含义。
合成中间体方案2
本发明化合物中间体可以通过合成中间体方案2的合成方法得到：化合物(11)与化合物(12)在碱性条件下，加热反应生成化合物(13)；化合物(13)经过催化氢化得到中间体化合物(14)。其中A具有如本发明所述的含义。
合成中间体方案3
本发明化合物中间体可以通过合成中间体方案3的合成方法得到：化合物(1a)与化合物(2a)在碱性条件下，加热反应生成化合物(3a)；化合物(3a)经过催化氢化得到中间体化合物(4b)。其中R和L具有如本发明所述的含义。
合成中间体方案4
本发明化合物中间体可以通过合成中间体方案4的合成方法得到：化合物(1a)与化合物(2c)经过缩合反应得到中间体化合物(4b)。其中R和L具有如本发明所述的含义。
合成方案1
本发明化合物可以通过合成方案1的合成方法得到：化合物(4a)与化合物(7)在合适的溶剂中发生偶联反应，得到化合物(5)；化合物(5)在钯催化剂作用下，与正丁氧基乙烯发生偶联反应得到化合物(6)，再进一步在酸性条件下重排得到目标产物(8)。其中A、R和L具有如本发明所述的含义。
合成方案2
本发明化合物可以通过合成方案2的合成方法得到：化合物(7)在合适的溶剂中在钯催化剂作用下，发生偶联反应，到化合物(9)；化合物(9)与化合物(4a)在碱的作用下，发生偶联反应得到化合物(8)。其中A、R和L具有如本发明所述的含义。
合成方案3
本发明化合物可以通过合成方案3的合成方法得到：化合物(5)在锡催化剂作用下，发生偶联反应得到化合物(8)。其中A、R和L具有如本发明所述的含义。
合成方案4
本发明化合物可以通过合成方案4的合成方法得到：中间体化合物(14)与化合物(7)在合适的溶剂中发生偶联反应，得到化合物(15)；化合物(15)在钯催化剂作用下，与正丁氧基乙烯发生偶联反应得到化合物(16)，再进一步在酸性条件下重排得到目标产物(17)。其中A具有如本发明所述的含义。
合成方案5
本发明化合物可以通过合成方案4的合成方法得到：化合物(7)在氨水作用下，得到化合物(18)，化合物(18)钯催化剂作用下，与三丁基(1-乙氧基乙烯)锡发生偶联反应得到化合物(19)，化合物(19)在酸性条件下重排得到化合物(20)，化合物(20)与化合物(4a)在碱性条件下发生偶联反应得到化合物(8)。其中，X为卤素等易离去基团；A，R和L具有如本发明所述的含义
下面的实施例可以对本发明做进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。
实施例
实施例16-乙酰基-8-环戊基-2-[[5-(4-(二甲基氨基)-哌啶-1-基)吡啶-2-基]氨基]-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
步骤1)6-溴-8-环戊基-2-[[5-吡啶-2-基]氨基]-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
于干燥反应瓶中依次加入5-吡啶-2-胺(100mg,0.29mmol)溶解在10mL二甲基亚砜中，加入6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(100mg,0.29mmol)(参考文献WO2003062236A1)，加热到120℃反应5h，降到室温，加入200mL乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤(50mL×3)，浓缩有机相，过柱纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝10/1)，得到黄色固体(78mg,50.7％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：526.3[M+1]+；
步骤2)6-(1-丁氧基乙烯基)-8-环戊基-2-[[5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基]氨基]-5-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
将化合物6-溴-8-环戊基-2-[[5-吡啶-2-基]氨基]-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(230mg,0.44mmol)溶解在正丁醇(60mL)中，依次加入乙烯基正丁醚(0.20mL,2.0mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.1mL,0.61mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(33mg,0.04mmol)，混合物加热到95℃反应6h，过滤，饱和食盐水洗涤(80mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色固体，直接用于下一步.
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：546.4[M+1]+；
步骤3)6-乙酰基-8-环戊基-2-[[5-(4-(二甲基氨基)-哌啶-1-基)吡啶-2-基]氨基]-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
将6-(1-丁氧基乙烯基)-8-环戊基-2-[[5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基]氨基]-5-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(130mg,0.24mmol)溶解在1,4-二氧六环(40mL)中，加入三氟乙酸(0.036mL,0.48mmol)，加热至90℃搅拌3h，反应完全，饱和碳酸钠洗涤(80mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝10/1)，得到黄色固体(30mg,26.2％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:490.4[M+1]+；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.67(brs,1H),9.41(brs,1H),8.93(s,1H),7.55(s,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),4.53(m,1H),2.38(s,6H),2.26(s,3H),2.19(brs,4H),2.15-2.22(m,2H),2.02-1.93(m,4H),1.87-1.81(m,4H),1.79-1.83(m,2H),1.72-1.84(d,J＝4.0Hz,2H),1.53-1.56(m,2H).
实施例26-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1R,6S)-2,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基吡啶-2-基]氨基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
步骤1)3-[(1R,6S)-2,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷-1-基]-6-硝基吡啶
在正丁醇(150mL)中加入5-溴-2-硝基吡啶(5.0g,24.63mmol)、(1R,6S)-2,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷(8.2g,50mmol)和三乙胺(7mL,50.4mmol)，然后在95℃下反应12h。反应液冷却后倒入水(100mL)中，用二氯甲烷(150mL×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩，干燥得黄色固体(5.1g,80.8％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:252.3[M+1]+；
步骤2)5-[(1R,6S)-2,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷-1-基]-吡啶基2-胺
3-[(1R,6S)-2,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷-1-基]-6-硝基吡啶(5.0g,19.9mmol)溶解在甲醇(150mL)中，加入10％Pd/C(0.50g)，然后置换氢气，室温下反应10h。反应液用硅藻土过滤后浓缩，硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝10/1)，得淡棕色固体(3.1g,68.1％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:222.2[M+1]+；
步骤3)6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-((1R,6S)-2,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基)吡啶-2-基]氨基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
于干燥反应瓶中依次加入5-(1R,6S)-2，5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基吡啶基-2-胺(32mg,0.15mmol)溶解在DMSO(10mL)中，加入6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(50mg,0.15mmol)，加热到120℃反应5h，降到室温，加入乙酸乙酯(200mL)稀释，饱和食盐水洗涤(50mL×3)，浓缩有机相，过柱纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝10/1)，得到黄色固体(35mg,45.5％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：526.9[M+1]+；
步骤4)6-(1-正丁氧基乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-2-((5-((1R,6S)-2,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
将化合物6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1R,6S)-2,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基吡啶-2-基]氨基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(150mg,0.28mmol)溶解在正丁醇(80mL)中，依次加入乙烯基正丁醚(0.1mL,0.8mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.06mL,0.03mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(21mg,0.03mmol)，加热到95℃反应6h，过滤，饱和食盐水洗涤(80mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色固体，直接用于下一步.
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：547.1[M+1]+；
步骤5)6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1R,6S)-2,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基吡啶-2-基]氨基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
将6-(1-正丁氧基乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(1R,6S)-2,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(130mg,0.24mmol)溶解在1,4-二氧六环(40mL)中，加入三氟乙酸(0.036mL,0.48mmol)，加热至90℃搅拌3h，反应完全，饱和碳酸钠洗涤(80mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝10/1)得到黄色固体(40mg,34.3％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：491.3[M+1]+；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.97(brs,1H),9.5(brs,1H),8.5(s,1H),7.53-7.55(d,1H),6.97-6.94(d,1H),5.5-5.9(brs,1H),4.31(m,4H),3.85-3.77(m,2H),3.61-3.54(m,4H),2.38(s,3H),2.26(s,3H),2.15-2.22(dd,2H,J＝8.4Hz,2H),1.83-1.79(d,2H,J＝4.0Hz),1.76-1.74(m,2H),1.53-1.56(m,2H).
实施例36-溴-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(N,N-二甲基-哌啶-1-基)吡啶-2-基]氨基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
于干燥反应瓶中依次加入2-氨基-5-(N,N-二甲基-哌啶-1-基)吡啶(100mg,0.29mmol)溶解在二甲基亚砜(10mL)中，加入6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(100mg,0.29mmol)，加热到120℃反应5h，降到室温，加入乙酸乙酯(200mL)稀释，饱和食盐水洗涤(50mL×3)，浓缩有机相，过柱纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝10/1)，得到黄色固体(78mg,50.7％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：526.3[M+1]+；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.54(brs,1H),9.23(m,1H),8.45(s,1H),7.34(s,1H),6.74(d,1H,J＝8.0Hz),4.84(brs,1H),2.48(s,3H),2.32(brs,4H),2.25-2.28(m,1H),2.19(s,6H),2.12-2.10(m,4H),1.89-1.86(dd,2H,J＝8.2Hz),1.80-1.78(m,2H),1.74-1.72(d,2H,J＝4.0Hz),1.50-1.48(m,2H).
实施例46-溴-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(2-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-基)吡啶-2-基]氨基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
步骤1)6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(2-Boc-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-基)吡啶-2-基]氨基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
于干燥反应瓶中依次加入2-氨基-5-(2-Boc-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-基)吡啶(100mg,0.33mmol)(合成参考文献WO2011140488(A1))溶解在二甲基亚砜(10mL)中，加入6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(100mg,0.29mmol)，加热到120℃反应5h，降到室温，加入乙酸乙酯(200mL)稀释，饱和食盐水洗涤(50mL×3)，浓缩有机相，过柱纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝10/1)，得到黄色固体(58mg,34.6％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：610.6[M+1]+；
步骤2)6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(2-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-基)吡啶-2-基]氨基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
于干燥反应瓶中依次加入6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(2-Boc-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-基)吡啶-2-基]氨基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(100mg,0.16mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(0.1mL,0.32mmol)，室温反应4h，饱和碳酸钠调碱至PH＝8-9，二氯甲烷洗涤(50mL×3)，浓缩有机相，过柱纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝10/1)，得到黄色固体(28mg,19.4％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：510.6[M+1]+；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.59(s,1H),9.44(m,1H),8.73(m,1H),7.54(s,1H),6.84(d,1H,J＝8.0Hz),6.59(s,1H),4.96(brs,1H),2.38(s,3H),2.27-2.24(m,4H),2.21(brs,2H),2.12-2.10(m,4H),1.89-1.86(m,2H),1.80-1.78(m,2H),1.74-1.72(d,2H,J＝4.0Hz),1.50-1.48(m,2H).
实施例5(R)-6-乙酰基-8-环戊基-2-((5-(3-(二乙基氨基)吡咯-1-羰基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
步骤1)(R)-(6-氨基吡啶-3-基)(3-(二乙基氨基)吡咯-1-基)甲酮
在6-氨基烟酸(216mg,1.56mmol,100mass％)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL,258mmol,99.9mass％)溶液中加入HATU(612mg,1.56mmol)和DIPEA(0.30mL,1.8mmol)，搅拌10min后，加入(R)-N,N-二乙基吡咯-3-胺(227mg,1.60mmol)，室温搅拌反应10h。停止反应，减压浓缩，浓缩液进行柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到黄色固体(350mg,85.6％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:263.3[M+1]+；
步骤2)6-(1-乙氧基乙烯)-8-环戊基-5-甲基-2-氯-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮
将化合物6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-氯-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(1.00g,2.9mmol)溶解在40mL甲苯中，依次加入三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(1.05g,2.9mmol)和四(三苯基膦)钯(0.30g,0.26mmol)，混合物加热到115℃反应4h，过滤，减压除去溶剂。浓缩液经柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝5/1)分离得到白色固体(614mg,62.8％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：334.2[M+1]+；
步骤3)6-(1-乙酰基)-2-氯-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
将6-(1-乙氧基乙烯)-8-环戊基-5-甲基-2-氯-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(614mg,1.84mmol)溶解在二氯甲烷中，加入三氟乙酸(1.4mL,18.4mmol)，加热至50℃搅拌3h，反应完全，减压除去溶剂。浓缩液经柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝5/1)分离得到白色固体(334mg,61.2％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：306.2[M+1]+；
步骤4)(R)-6-乙酰基-8-环戊基-2-((5-(3-(二乙基氨基)吡咯-1-羰基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
氮气保护下，将6-(1-乙酰基)-2-氯-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(502mg,1.64mmol)、(R)-(6-氨基吡啶-3-基)(3-(二乙基氨基)吡咯-1-基)甲酮(347mg,1.32mmol)、1,1'–双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(97mg,0.13mmol)和叔丁醇钾(308mg,2.61mmol)溶于甲苯(30mL)，加热至110℃反应4h。停止反应，加入二氯甲烷稀释，硅藻土过滤。滤液减压除去溶剂，加入甲醇溶解，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到黄色固体(289mg,41.4％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:532.5[M+1]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(d,J＝23.0Hz,2H),8.63(d,J＝10.2Hz,1H),8.44(d,J＝8.6Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),5.97–5.83(m,1H),4.02–3.79(m,1H),3.78–3.55(m,2H),3.45(s,1H),3.30(d,J＝40.8Hz,1H),2.79–2.59(m,4H),2.60–2.51(m,3H),2.42(s,3H),2.35(d,J＝31.2Hz,2H),2.23(d,J＝11.0Hz,1H),2.10(s,3H),1.91(s,5H),1.72(d,J＝4.6Hz,2H),1.04(dt,J＝13.3,6.4Hz,6H).
实施例6(S)-6-乙酰基-8-环戊基-2-((5-(3-(二乙基氨基)吡咯-1-羰基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
步骤1)(S)-(6-氨基吡啶-3-基)(3-(二乙基氨基)吡咯-1-基)甲酮
在6-氨基烟酸(216mg,1.56mmol,100mass％)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL,258mmol,99.9mass％)溶液中加入HATU(612mg,1.56mmol)和DIPEA(0.30mL,1.8mmol)，搅拌10min后，加入(S)-N,N-二乙基吡咯-3-胺(227mg,1.60mmol)，室温搅拌反应10h。停止反应，减压浓缩，浓缩液进行柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到黄色固体(350mg,85.6％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:263.3[M+1]+；
步骤2)(S)-6-乙酰基-8-环戊基-2-((5-(3-(二乙基氨基)吡咯-1-羰基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
氮气保护下将6-(1-乙酰基)-2-氯-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(502mg,1.64mmol)、(S)-(6-氨基吡啶-3-基)(3-(二乙基氨基)吡咯-1-基)甲酮(347mg,1.32mmol)、1,1'–双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(97mg,0.13mmol)和叔丁醇钾(308mg,2.61mmol)溶于甲苯(30mL)，加热至110℃反应4h。停止反应，加入二氯甲烷稀释，硅藻土过滤。滤液减压除去溶剂，加入甲醇溶解，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到黄色固体(289mg,41.4％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:532.5[M+1]+；
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),9.06(s,1H),8.54(s,1H),8.16(d,J＝10.1Hz,1H),8.02(s,1H),5.87(s,1H),3.60(t,J＝85.9Hz,3H),3.19(s,1H),2.56(d,J＝17.0Hz,),2.44(s,3H),2.34(s,3H),2.27(s,2H),2.17-2.00(m,2H),1.95(s,2H),1.77(d,J＝52.7Hz,3H),1.61(s,2H),0.93(d,J＝38.8Hz,6H).
实施例76-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基]-2-吡啶]氨基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
步骤1)N-[2-(4-甲基吡嗪-1-基)乙基]-6-硝基-哌啶-3-胺
将2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺(354mg,2.47mmol)、5-溴-2-硝基-吡啶(500mg,2.46mmol)、双二苯膦基-1,1'-联萘(0.15g,0.25mmol)、Pd(OAc)2(55mg,0.25mmol)和碳酸铯(1.61g,4.95mmol)混合后加入1,4-二氧六环(30mL)，置换N2后回流反应12h。停止反应。冷却至室温，二氯甲烷(100ml)稀释，浓缩后粗产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)，得黄色固体(274mg,42.0％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:266.1[M+1]+；
步骤2)N-[2-(4-甲基吡嗪-1-基)乙基]-6-氨基-哌啶-3-胺
将N-[2-(4-甲基吡嗪-1-基)乙基]-6-硝基-哌啶-3-胺(274mg,1.03mmol)溶解在50mL甲醇溶液中，加入Pd/C(30mg)，氢气氛围下室温搅拌反应4h。停止反应，硅藻土过滤除去Pd/C，减压除去溶剂，得到灰色固体(227mg,93.4％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:236.3[M+1]+；
步骤3)6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基]-2-吡啶]氨基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
在氮气保护下,将6-(1-乙酰基)-2-氯-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(101mg,0.33mmol)、N-[2-(4-甲基吡嗪-1-基)乙基]-6-氨基-哌啶-3-胺(90mg,0.38mmol)、1,1'–双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(24mg,0.032mmol)和叔丁醇钾(81mg,0.69mmol)，加入到甲苯(20mL)。加热至120℃反应4h，停止反应，加入二氯甲烷稀释，硅藻土过滤.滤液减压除去溶剂，色谱分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到黄色固体(11mg,6.6％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:504.9[M+1]+；
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.91(s,1H),7.78(s,1H),7.65(s,1H),7.09(s,1H),5.51(s,1H),4.12(s,2H),3.17(m,6H),2.42(m,4H),2.30-2.27(s,9H),2.25(m,8H),1.80(d,J＝58.1Hz,4H),1.56(m,2H),1.53(m,2H),1.24(m,2H).
实施例82-((5-(2,7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-羰基)吡啶-2-基)氨基)-6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
步骤1)7-(6-氨基基烟酸基)-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯
在6-氨基烟酸(216mg,1.56mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL,258mmol)溶液中加入HATU(612mg,1.56mmol)和DIPEA(0.30mL,1.8mmol)，搅拌10min后，加入2-BOC-2,7-二氮杂-螺[4.4]壬烷(362mg,1.60mmol)，室温搅拌反应10h。停止反应，减压浓缩，浓缩液进行柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到黄色固体(487mg,87.9％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:347.5[M+1]+；
步骤2)7-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)烟酸基)-2,7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯
氮气保护下将6-(1-乙酰基)-2-氯-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(502mg,1.64mmol)、7-(6-氨基基烟酸基)-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(457mg,1.32mmol)、1,1'–双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(97mg,0.13mmol)和叔丁醇钾(308mg,2.61mmol)溶于甲苯(30mL)，加热至110℃反应4h。停止反应，加入二氯甲烷(100ml)稀释，硅藻土过滤。滤液减压除去溶剂，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到黄色固体(289mg,41.4％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:616.5[M+1]+；
步骤3)2-((5-(2,7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-羰基)吡啶-2-基)氨基)-6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
在100mL单口烧瓶中，将7-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)烟酸基)-2,7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(62mg,0.1mmol)溶于甲醇(10mL)中，在冰浴条件下加入氯化氢/甲醇溶液(30％,15mL)，搅拌30min，然后缓慢升至室温搅拌3h。减压蒸除溶剂，残留物甲醇(30mL)溶解，冰浴下加入三乙胺(3mL)搅拌1h，减压蒸除有机溶剂，粗产品经柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝10/1)得淡黄色固体(31mg,60.0％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:516.6[M+1]+；
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),9.06(s,1H),8.55(d,J＝23.0Hz,1H),8.19(d,J＝7.9Hz,1H),8.03(d,J＝13.5Hz,1H),5.88(s,1H),3.61(d,J＝36.3Hz,4H),3.11(d,J＝34.8Hz,4H),2.98(d,J＝19.4Hz,2H),2.44(s,3H),2.33(d,J＝21.9Hz,3H),2.27(s,2H),1.94(d,J＝34.1Hz,5H),1.82(s,4H),1.62(s,3H).
实施例96-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(2,2,2-三氟乙基-1-(哌嗪-1-基)乙基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
步骤1)(5-(羟基甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯
将6-氨基吡啶-3-基甲醇(740mg,5.96mmol)溶于叔丁醇(40mL)，依次加入三乙胺(3mL)和二碳酸二叔丁酯(1.5mL,6.5mmol)，加热到50℃搅拌反应10h，减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到黄色固体(1.2g,90％)，直接用于下一步反应。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:225.1[M+1]+；
步骤2)2-(Boc-氨基)吡啶-5-甲醛
将(5-(羟基甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(1.7g,7.58mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，加入碳酸氢钠(6.5g,77mmol)和戴斯-马丁氧化剂(9.5g,22mmol)，室温搅拌反应1h，过滤，滤液减压浓缩后，直接柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/5)，得到白色固体(1.4g,83％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:223.1[M+1]+；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.40(s,1H),9.95(s,1H),8.78(s,1H),8.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),1.49(s,9H).
步骤3)叔丁基(5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯
将叔丁基(5-甲酰基吡啶-2-基)氨基甲酸酯(1.4g,6.30mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，冷却到0℃，滴加(三氟甲基)三甲基硅烷(2mL,13.5mmol)，然后再滴加四正丁基氟化铵(1M,15mL)，在氮气保护下缓慢恢复到室温搅拌反应过夜。加饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(500mL)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，直接柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/5)，得到白色固体(1.2g,65％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:293.1[M+1]+；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.86(s,1H),8.31(s,1H),7.82(s,2H),6.91(d,J＝5.5Hz,1H),5.18(dd,J＝13.9,8.2Hz,1H),1.47(s,9H).
步骤4)1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯
将叔丁基(5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(390mg,1.33mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，冷却到0℃，依次滴加三乙胺(2mL,10mmol)和甲磺酰氯(1mL,10mmol)，缓慢恢复到室温搅拌反应2h，加饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭反应，二氯甲烷(400mL)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，充分干燥后得到黄色固体(450mg,91％)，直接用于下一步反应。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:371.1[M+1]+；
步骤5)(5-(1-(N-苄基哌嗪-1-基)-2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯(450mg,1.22mmol)和N-苄基-哌嗪(1mL,8mmol)溶于DMF(30mL)，加入碳酸钾(2g,10mmol)，在氮气保护下溶液加热到80℃搅拌反应过夜。加饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(400mL)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，直接柱层析分离(甲醇/二氯甲烷(V/V)＝1/20)，得到白色固体(477mg,86.9％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:451.6[M+1]+；
步骤6)(5-(1-(N-苄基哌嗪-1-基)-2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-胺
在100mL单口烧瓶中，将(5-(1-(N-苄基哌嗪-1-基)-2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(45mg,0.1mmol)溶于甲醇(10mL)中，在冰浴条件下加入氯化氢/甲醇溶液(30％,15mL)，搅拌30min，然后缓慢升至室温搅拌3h。减压蒸除溶剂，残留物甲醇溶解，冰浴下加入三乙胺(3mL)搅拌1h，减压蒸除有机溶剂，粗产品经柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝10/1)得淡黄色固体(30mg,86.7％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:351.5[M+1]+；
步骤7)6-乙酰基-2-((5-(1-(4-苄基哌嗪-1-基)-2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基)氨基)-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
氮气保护下将6-(1-乙酰基)-2-氯-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(502mg,1.64mmol)、(5-(1-(N-苄基哌嗪-1-基)-2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-胺(463mg,1.32mmol)、1,1'–双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(97mg,0.13mmol)和叔丁醇钾(308mg,2.61mmol)溶于甲苯(30mL)，加热至110℃反应4h。停止反应，加入二氯甲烷稀释，硅藻土过滤。滤液减压除去溶剂，加入甲醇溶解，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到黄色固体(464mg,56.7％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:620.7[M+1]+；
步骤8)6-乙酰-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(2,2,2-三氟乙基-1-(哌嗪-1-基)乙基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
在100mL单口烧瓶中，将6-乙酰基-2-((5-(1-(4-苄基哌嗪-1-基)-2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基)氨基)-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(619mg,1.0mmol)溶于甲醇(45mL)中，小心加入10％钯碳(65mg)在氢气条件下室温搅拌3h。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩蒸除溶剂，得淡黄色固体(462mg,87.2％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:530.6[M+1]+；
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),9.04(s,1H),8.37(s,1H),8.15(d,J＝8.3Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),5.90–5.80(m,1H),4.75(d,J＝9.3Hz,1H),2.94(s,2H),2.70(s,2H),2.60(s,2H),2.44(s,3H),2.34(s,3H),2.28(s,2H),1.93(s,2H),1.81(s,3H),1.60(s,3H).
实施例10-51
通过用相应的起始原料重复实施例1或3所述的操作方法获得下列化合物：
实施例526-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-吡啶-2-基]胺基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶7(8H)-酮
步骤1).5-(6-氯烟酰基)--六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
在6-氯烟酸(406mg,2.58mmol)的DMF(20mL)溶液中加入HATU(1.07g,2.73mmol)和DIPEA(0.50mL,3.0mmol)，搅拌10min后，加入2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯(552mg,2.60mmol)，室温搅拌反应。反应完全后减压浓缩，浓缩液进行柱层析分离(二氯甲烷/甲醇V/V＝30/1)，得到白色固体(393mg,43.3％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:352.7[M+1]+；
步骤2)5-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基]烟酰基]-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
在氮气保护下将6-乙酰基-2-氨基-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(332mg,1.16mmol)、5-(6-氯吡啶-3-羰基)--六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(393mg,1.12mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(54.3mg,0.0575mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(68.3g,0.114mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)，加热至100℃反应。停止反应，冷却至室温。硅藻土过滤，减压浓缩，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇V/V＝20/1)得到黄色固体(96mg,14.3％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:602.6[M+1]+；
步骤3)6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-吡啶-2-基]胺基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶7(8H)-酮
将5-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基]烟酰基]-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(96mg,0.16mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(3mL,38.7mmol)，室温搅拌反应。停止反应，减压除去溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇V/V＝10/1)得到黄色固体(49.1mg,61％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:502.7[M+1]+；
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),9.05(s,1H),8.52(d,J＝2.1Hz,1H),8.19(d,J＝8.7Hz,1H),7.99(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),5.87(dt,J＝17.8,8.9Hz,1H),3.76(s,3H),3.16-3.01(m,5H),2.44(s,3H),2.34(s,3H),2.27(dt,J＝18.6,7.4Hz,2H),2.00–1.91(m,3H),1.85-1.79(m,2H),1.66-1.57(m,3H).
本发明化合物的体外抗肿瘤活性测定
实施例1本发明化合物的体外酶学抑制活性
实验方法：
下述实验中缩写所代表的含义如下：
HEPES：羟乙基哌嗪乙硫磺酸；Brij-35：十二烷基聚乙二醇醚；DTT：二硫苏糖醇；EDTA：乙二胺四乙酸；CDK4/CycD3：周期蛋白依赖性蛋白激酶4；CDK6/CycD3：周期蛋白依赖性蛋白激酶6；PeptideFAM-P22：荧光素标记肽22；ATP：三磷酸酸腺苷；DMSO：二甲基亚砜；Staurosporine：星孢菌素；CoatingReagent#3：#3被膜剂
1.1×激酶缓冲液及终止实验缓冲液配制：
(1)1x不含MnCl2激酶缓冲液(50mMHEPES,pH7.5,0.0015％Brij-35,10mMMgCl2,2mMDTT)；(2)终止实验缓冲液(100mMHEPES,pH7.5,0.015％Brij-35,0.2％CoatingReagent#3,50mMEDTA)。
2.测试激酶的化合物连续稀释准备：
(1)采用100％DMSO将化合物稀释到最高终浓度的50倍。将100μL该浓度的化合物溶液转移至96孔板的一孔。(2)按20μL原溶液用60μLDMSO稀释的比例依次稀释化合物10个浓度。(3)将100μL100％DMSO溶液加入到两个空孔中，作为无化合物对照和无酶对照。(4)准备一张中间板，分别将10μL各浓度化合物从原板中转移到中间板，并加入90μL1x激酶缓冲液，振荡混匀10分钟。(5)准备实验板：从96孔板的中间板中对应孔转移5μL化合物溶液到对应的384孔板中。
3.激酶反应
(1)准备2.5x酶溶液：将酶加入1x激酶缓冲液中。(2)准备2.5x肽溶液：将荧光素标记肽和ATP加入1x激酶缓冲液中。(3)将10μL2.5x酶溶液加入到含有5μLDMSO含量为10％的化合物溶液的384孔实验板中，室温孵育10分钟。(4)将10μL2.5x肽溶液加入384孔实验板中。(5)激酶反应及终止：28℃孵育相应的时间，加入25μL终止缓冲液终止反应。
4.数据测量：读取数据并收集。
5.曲线拟合
(1)拷贝并转换测量的数据；(2)转换为抑制率：抑制率＝(最大值-样本值)/(最大值-最小值)*100；“最大值”为DMSO对照值；“最小值”为无激酶对照孔数值。(3)将数据输入相应分析软件Xlfit得出IC50值。
6.实验结果如下：
表2本发明化合物的体外酶学抑制活性
实验结论：
从表2可见，本发明化合物对CDK4、CDK6激酶均有较强的抑制作用，体外酶学抑制活性均小于10μm。
示例2本发明化合物的药代动力学活性
所用实验试剂及供试品为：Propranolol：普萘洛尔(内标)；MTBE：甲基叔丁基醚；CremophorEL：聚氧乙烯蓖麻油；KolliphorHS15：聚乙二醇12羟基硬脂酸酯；DMSO：二甲亚砜；PEG400：聚乙二醇400；SD大鼠：雄性，18只。
1.待测化合物溶液的配制：：按5％DMSO+10％KolliphorHS15+35％Saline或5％DMSO+60％PEG400+35％Saline配置溶液，具体根据每个化合物的溶解情况进行调整，使化合物能完全溶解。
2.动物实验：取190-250g雄性SD大鼠，随机分为两组，一组静脉注射待测化合物，剂量为1.0mg/kg，另一组口服给予待测化合物，剂量为5mg/kg；给药后静脉注射按时间点0.0833、0.25、0.5、1、2、5、7和24小时尾静脉采血；口服灌胃按时间点0.25、0.5、1、2、5、7和24小时尾静脉采血。根据样品浓度建立合适范围的标准曲线，使用LC-MS/MS法测定血浆样品中待测化合物的浓度。根据药物浓度-时间曲线，采用WinNonLin6.3软件非房室模型法计算药动学参数。
3.实验结果如下：本发明化合物的体内代谢均较好，有较好的吸收和暴露量，生物利用度较高。

Claims (15)

1.一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，
其中：
1)A环为
i)L为键，-S(＝O)m-或-C(＝O)-；
R为R12；
R12为R0，C1-9杂芳基，C3-9环烷基，
Rb为-N(-(C(R3)2)n1-H)2，氟，氯，溴或C1-6烷基；
ii)L为-(C(R3)2)n1-，-O-(C(R3)2)n-，-N(R1)-(C(R3)2)n-，*-C(＝O)-N(R1)-，-S(＝O)m-(C(R3)2)n1-或-C(＝O)-(C(R3)2)n1-；其中，“*”为与R相连的一端；
R为Ra；
Ra为C1-9杂芳基，R0或C2-9杂环基；
iii)L为-S(＝O)m-或-C(＝O)-；
R为Rd；
Rd为
2)或者A环为A1环；
A1环为
L为键，-(C(R3)2)n-，-N(R1)-(C(R3)2)n-，-O-(C(R3)2)n-，-(C(R3)2)n-N(R1)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，-S(＝O)m-或-C(＝O)-(C(R3)2)n-；
R为R13；
R13为C3-9环烷基，C1-9杂芳基，C2-9杂环基或R0；
3)或者A环为
L为键，-(C(R3)2)n-，-N(R1)-(C(R3)2)n-，-O-(C(R3)2)n-，-(C(R3)2)n-N(R1)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，-S(＝O)m-或-C(＝O)-(C(R3)2)n-；
R为R14；
R14为R0，C1-9杂芳基，C3-9环烷基，四元杂环基，五元杂环基，七元杂环基，-L2-Ra1，C6-12芳基或以下子结构式：
L2为-(C(R3)2)n1-，-(C(R3)2)n-N(R1)-(C(R3)2)n-，-(C(R3)2)n-C(＝O)-N(R1)-(C(R3)2)n-，-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，-S(＝O)m-或-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-；
Ra1为六元杂环基；
4)A环为
L为键，-(C(R3)2)n-，-N(R1)-(C(R3)2)n-，-O-(C(R3)2)n-，-S(＝O)m-或-C(＝O)-(C(R3)2)n-；
R为R15，-(C(R3)2)n-N(R1)-C(＝O)-(C(R3)2)n-R15a或-(C(R3)2)n-C(＝O)-N(R1)-(C(R3)2)n-R15a；
R15为R0，C1-9杂芳基，C3-9环烷基，四元杂环基，五元杂环基，七元杂环基，-L3-Ra2，
R15a为R0，C4-5环烷基，四元杂环基，七元杂环基，
L3为-N(R1)-(C(R3)2)n-，-C(＝O)-(C(R3)2)n1-，-(C(R3)2)n1-，-O-(C(R3)2)n-或-S(＝O)m-；
Ra2为C2-9杂环基；
Y2为-O-或-S(＝O)m-；
Y1为-C(R3)2-，-O-或-S(＝O)m-；
Y3为-N(R1)-，-C(＝O)-，-O-或-S(＝O)m-；
Y4为-N(R1)-，-C(＝O)-，-O-或-S(＝O)m-；
其中，X7，X5，X8和X6各自独立地为-C(R3)2-，-N(R2)-，-O-，-S(＝O)m-或-C(＝O)-；
X，X1，X2，X3和X4各自独立地为CR3或N；
Y为-C(R3)2-，-O-，-S(＝O)m-或-C(＝O)-；
各n独立地为0，1，2，3或4；
各n1独立地为1，2或3；
各n2独立地为0，1，3或4；
各m独立地为0，1或2；
R0为C5-11螺杂双环基，C5-11桥杂双环基或C5-11稠合杂双环基；
各R00独立地为C2-9杂环基，C1-9杂芳基或C3-9环烷基；
各R1独立地为氢，C1-4卤代烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，(R4R4)N-(C(R3)2)n-，HO-(C(R3)2)n-C(＝O)-，N(R4R4)-C(＝O)-，HO-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，R00或C1-4烷基；
各R2独立地为氢，C1-4卤代烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，(R4R4)N-(C(R3)2)n-，HO-(C(R3)2)n-C(＝O)-，N(R4R4)-C(＝O)-，HO-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-或C1-4烷基；
各R3独立地为氢，氟，氯，溴，C1-4烷基，羟基，羧基，氨基，C1-4卤代烷基，H-(CH2)n-O-(CH2)n-，N(R4)2-C(＝O)-，H-(CH2)n-SO2-(CH2)n-，H-O-(CH2)n-C(＝O)-(CH2)n-，H-(CH2)n-C(＝O)-(CH2)n-或N(R4)2-(CH2)n-；
各R4独立地为氢，C1-4烷基，羟基，羧基，氨基，C1-4烷氧基，氨基C1-4烷基，NH2-C(＝O)-，C1-4卤代烷基或C1-4烷氨基；
R7为C1-6烷基，H-(C(R3)2)n2-O-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，-(C(R3)2)n-N(R4)2，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-或N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-；
R8，R9，R10和R11各自独立地为氢，氟，氯，溴，C1-6烷基，羟基，羧基，氨基，C1-6烷氧基，N(R4)2-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(＝O)-(C(R3)2)n-，-(C(R3)2)n-N(R4)2，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-或C1-6卤代烷基；其中，同一环上的R8，R9，R10和R11不同时为氢；
R16为卤素，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，H-(C(R3)2)n1-O-(C(R3)2)n-，H-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，N(R1R7)-(C(R3)2)n-，N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n2-O-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-或H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-；
R17为卤素，C2-6烷基，羟基C1-6烷基，H-(C(R3)2)n1-O-(C(R3)2)n-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，H-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，N(R1R7)-(C(R3)2)n-，N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n2-O-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-或H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-；
R18为卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，N(R4)2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-或N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-；
R19为氢，甲基，C3-6烷基，C1-6卤代烷基，N(R4)2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-或N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-；
R20为氯，溴，碘，C3-6烷基，三氟甲基，3,3,3-三氟丙基，H-O-(C(R3)2)-，H-(C(R3)2)n1-O-(C(R3)2)n1-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，N(R4)2-(C(R3)2)n-，N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-或H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-；
R21为氢，氟，氯，溴，碘，C2-6烷基，C1-6卤代烷基，H-O-(C(R3)2)-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，N(R4)2-(C(R3)2)n-，N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-或H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-；
R22为氟，氯，溴，碘，C2-6烷基，C1-6卤代烷基，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，N(R4)2-(C(R3)2)n-，N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-或H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-；
R23为氟，氯，溴，碘，C2-6烷基，C1-6卤代烷基，H-O-(C(R3)2)-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，N(R4)2-(C(R3)2)n-，N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-或H-(C(R3)2)n2-O-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-；
所述的A代表的各子结构式可独立任选地被氢，C1-4烷基，氟，氯，溴，氨基，羟基，羧基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，C1-4烷基氨基，氨基C1-4烷基，氰基或硝基单取代或相同或不同的多取代；
其中，R，R0，R00，R1，R2，R12，R13，R14，R15，R15a，Ra，Ra1和Ra2中所述的烷基，烷氧基，卤代烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，N(R4)2-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，-(C(R3)2)n-N(R4)2，HO-(C(R3)2)n-C(＝O)-，HO-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，螺杂双环基，桥杂双环基，稠合杂双环基，杂环基，环烷基，杂芳基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，芳基，四元杂环基，五元杂环基，六元杂环基和七元杂环基可独立任选地被R5单取代或相同或不同的多取代；
其中，R，R12，R14，R15，R15a和Rd所代表的如下各子结构式： 可独立任选地被R5单取代或相同或不同的多取代，且R5只能在所述各子结构式的环上取代；
各R5独立地为氢，氧代(＝O)，C1-6烷基，氟，氯，溴，氨基，羟基，羧基，C1-4烷氨基，氨基C1-4烷基，N(R4)2-C(＝O)-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，C1-6卤代烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，氰基或硝基；
R5中所述的烷基，烷氧基，烷氨基，氨基烷基，N(R4)2-C(＝O)-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，卤代烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(＝O)-(C(R3)2)n-，和H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-独立任选地进一步被R6单取代或相同或不同的多取代；
各R6独立地为氢，氧代(＝O)，C1-4烷基，氟，氯，溴，氨基，羟基，羧基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，氨基C1-4烷基，N(R4)2-C(＝O)-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，C1-4卤代烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，氰基，或硝基；
R15a所代表的如下各子结构式：可以独立任选地被R3a单取代或相同或不同的多取代，且R3a只能在所述各子结构式的环上取代；
各R3a独立地为氢，氟，氯，溴，C1-4烷基，羟基，羧基，C1-4卤代烷基，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，N(R4)2-(C(R3)2)n-，N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-或H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-；
其中，当R19为氢且R3a为单取代时，R3a不为乙基；
当R21为氢且R3a为单取代时，R3a不为甲基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，
R0为
各R00独立地为
其中，X7，X8，X5和X6各自独立地为-C(R3)2-，-N(R2)-，-O-，-S(＝O)m-或-C(＝O)-；
X9，X11和X12各自独立地为CR3或N；
r，p和q各自独立地为0，1，2或3；
其中，所述的R0和R00代表的各子结构式可独立任选地进一步被R5单取代或相同或不同的多取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，
R0为
各R00独立地为环丙基，环己基，环戊基，环丁基，
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，
R12为R0，
Ra为如下子结构式：R0，
Rb为氟，氯，溴，-N(-(C(R3)2)n1-H)2或C1-6烷基；
其中，X7，X8，X5和X6各自独立地为-C(R3)2-，-N(R2)-，-O-，-S(＝O)m-或-C(＝O)-；
X9，X11和X12各自独立地为CR3或N；
r，p和q各自独立地为0，1，2或3。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，
R12为R0，
Ra为如下子结构式：R0，
Rb为如下子结构式：氟，氯，溴，-N(-(C(R3)2)n1-H)2，甲基，乙基，丙基，正丁基，异丙基或叔丁基；
Rd为
其中，所述的R12，Ra，Rb和Rd代表的各子结构式可独立任选地进一步被R5单取代或相同或不同的多取代。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，
A1环为
其中，所述的A1代表的各子结构式可独立任选地进一步被氢，C1-4烷基，氟，氯，溴，氨基，羟基，羧基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，C1-4烷基氨基，氨基C1-4烷基，氰基或硝基单取代或相同或不同的多取代。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中，
R13为如下子结构式：R0，
其中，X7，X8和X6各自独立地为-C(R3)2-，-N(R2)-，-O-，-S(＝O)m-或-C(＝O)-；
X9，X11和X12各自独立地为CR3或N；
r，p和q各自独立地为0，1，2或3。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中
R13为如下各子结构式：R0，
其中，所述的R13代表的各子结构式可独立任选地进一步被R5单取代或相同或不同的多取代。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中，
R14为以下子结构式：R0，-L2-Ra1，
Ra1为
R15为以下子结构式：R0，-L3-Ra2，
R15a为以下子结构式：R0，
Ra2为
其中，X7，X8，X5和X6各自独立地为-C(R3)2-，-N(R2)-，-O-，-S(＝O)m-或-C(＝O)-；
X，X9，X11和X12各自独立地为CR3或N；
Y为-C(R3)2-，-O-，-S(＝O)m-或-C(＝O)-；
Y1为-C(R3)2-，-O-或-S(＝O)m-；
Y3为-N(R1)-，-C(＝O)-，-O-或-S(＝O)m-；
Y4为-N(R1)-，-C(＝O)-，-O-或-S(＝O)m-；
r，p和q各自独立地为0，1，2或3。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中，
R14为以下子结构式：R0，-L2-Ra1，
Ra1为
R15为以下各子结构式：R0，-L3-Ra2，
R15a为以下各子结构式：R0，
Ra2为
其中，所述的R14，Ra1，R15，R15a和Ra2代表的各子结构式可独立任选地进一步被R5单取代或相同或不同的多取代。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中，
各R3独立地为氢，氟，氯，溴，羟基，羧基，氨基，三氟甲基，甲基，乙基，丙基，丁基，H-(CH2)n-O-(CH2)n-，N(R4)2-C(＝O)-，H-(CH2)n-SO2-(CH2)n-，H-O-(CH2)n-C(＝O)-(CH2)n-或N(R4)2-(CH2)n-；
各R4独立地为氢，羟基，羧基，氨基，甲氧基，氨基甲基，氨基乙基，NH2-C(＝O)-，三氟甲基，2,2-二氟乙基，甲基，乙基，丙基或丁基；
各R1和R2独立地为氢，3,3,3-三氟丙基，三氟甲基，1,1-二氟乙基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，(R4R4)N-(C(R3)2)n-，HO-(C(R3)2)n-C(＝O)-，N(R4R4)-C(＝O)-，HO-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，甲基，乙基，丙基或丁基；
R7为甲基，乙基，丙基，丁基，H-(C(R3)2)n2-O-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，-(C(R3)2)n-N(R4)2，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-或N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-；
R8，R9，R10和R11各自独立地为氢，氟，氯，溴，甲基，乙基，丙基，丁基，羟基，羧基，氨基，甲氧基，乙氧基，N(R4)2-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(＝O)-(C(R3)2)n-，-(C(R3)2)n-N(R4)2，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-或三氟甲基；其中，同一环上的R8，R9，R10和R11不同时为氢；
R16为氟，氯，溴，C1-4烷基，羟基C1-4烷基，H-(C(R3)2)n1-O-(C(R3)2)n-，N(R1R7)-(C(R3)2)n-，N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n2-O-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-或H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-；
R17为氟，氯，溴，C2-4烷基，羟基C1-4烷基，H-(C(R3)2)n1-O-(C(R3)2)n-，N(R1R7)-(C(R3)2)n-，N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n2-O-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-或H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-；
R18为氟，氯，溴，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，N(R4)2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-或N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-；
R19为氢，甲基，C3-4烷基，C1-4卤代烷基，N(R4)2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-或N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-；
R20为氯，溴，碘，C3-4烷基，三氟甲基，3,3,3-三氟丙基，H-O-(C(R3)2)-，H-(C(R3)2)n1-O-(C(R3)2)n1-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，N(R4)2-(C(R3)2)n-，N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-或H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-；
R21为氢，氟，氯，溴，碘，C2-4烷基，C1-4卤代烷基，H-O-(C(R3)2)-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，N(R4)2-(C(R3)2)n-，N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-或H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-；
R22为氟，氯，溴，C2-4烷基，C1-4卤代烷基，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，N(R4)2-(C(R3)2)n-，N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-或H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-；
R23为氟，氯，溴，碘，C2-4烷基，C1-4卤代烷基，H-O-(C(R3)2)-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，N(R4)2-(C(R3)2)n-，N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-或H-(C(R3)2)n2-O-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-；
各R5独立地为氢，氧代(＝O)，甲基，乙基，丙基，丁基，氟，氯，溴，氨基，羟基，羧基，甲氧基，C1-4烷氨基，氨基C1-4烷基，N(R4)2-C(＝O)-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，三氟甲基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，C1-4卤代烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(＝O)-(C(R3)2)n-，氰基或硝基；
各R6独立地为氢，氧代(＝O)，甲基，乙基，丙基，丁基，氟，氯，溴，氨基，羟基，羧基，甲氧基，C1-4烷氨基，氨基C1-4烷基，N(R4)2-C(＝O)-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，C1-4卤代烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，氰基，或硝基；
各R3a独立地为氢，氟，氯，溴，甲基，乙基，丙基，丁基，羟基，羧基，C1-4卤代烷基，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，N(R4)2-(C(R3)2)n-，N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-或H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-。
12.根据权利要求1所述的化合物，其为如下之一的结构：
或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药。
13.药物组合物，包含权利要求1-12任一项所述的化合物，进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物中的至少一种；更进一步的包含附加治疗剂，所述附加治疗剂为化学治疗药物，抗增殖剂，免疫抑制剂，免疫刺激剂，抗炎性试剂，用于治疗动脉粥样硬化的药物，用于治疗肺纤维化的药物，CDK4/6激酶抑制剂，ABL抑制剂，ABL/Scr抑制剂，极光激酶抑制剂，Bcr-ABL的非-ATP竞争性抑制剂，c-KIT突变抑制剂，RET抑制剂，PDGFR抑制剂，VEGFR抑制剂，CSF1R抑制剂，FLT3抑制剂，FLT3-ITD抑制剂或它们的组合。
14.权利要求1-12任一项所述的化合物或权利要求13所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防，处理，治疗或减轻患者由异常细胞增殖，自身免疫，炎性或感染引起的障碍或病症；
所述障碍或病症是细胞周期蛋白依赖性激酶改变引起的障碍或病症；优选地，所述的细胞周期蛋白依赖性激酶是指CDK1、CDK2、CDK4、CDK6或CDK9。
15.一种联合用药，其包含权利要求1-12任一项所述的化合物或权利要求13所述的药物组合物和一种或多种用于治疗增殖性疾病、自体免疫疾病或炎性疾病的其他活性药剂；
优选地，其中所述的其他活性药剂是指化学治疗药物，抗增殖剂，免疫抑制剂，免疫刺激剂，抗炎性试剂，CDK4/6激酶抑制剂，ABL抑制剂，ABL/Scr抑制剂，极光激酶抑制剂，Bcr-ABL的非-ATP竞争性抑制剂，c-KIT突变抑制剂，RET抑制剂，PDGFR抑制剂，VEGFR抑制剂，CSF1R抑制剂，FLT3抑制剂，FLT3-ITD抑制剂或它们的组合。
CN201510443167.XA 2014-07-26 2015-07-24 Cdk类小分子抑制剂的化合物及其用途 Active CN105294736B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510443167.XA CN105294736B (zh) 2014-07-26 2015-07-24 Cdk类小分子抑制剂的化合物及其用途

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410361634 2014-07-26
CN201410361634X 2014-07-26
CN201510076030 2015-02-12
CN2015100760305 2015-02-12
CN201510443167.XA CN105294736B (zh) 2014-07-26 2015-07-24 Cdk类小分子抑制剂的化合物及其用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105294736A true CN105294736A (zh) 2016-02-03
CN105294736B CN105294736B (zh) 2020-01-14

Family

ID=55192593

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510439329.2A Active CN105294681B (zh) 2014-07-26 2015-07-23 Cdk类小分子抑制剂的化合物及其用途
CN201510439488.2A Active CN105294682B (zh) 2014-07-26 2015-07-23 Cdk类小分子抑制剂的化合物及其用途
CN201510443167.XA Active CN105294736B (zh) 2014-07-26 2015-07-24 Cdk类小分子抑制剂的化合物及其用途

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510439329.2A Active CN105294681B (zh) 2014-07-26 2015-07-23 Cdk类小分子抑制剂的化合物及其用途
CN201510439488.2A Active CN105294682B (zh) 2014-07-26 2015-07-23 Cdk类小分子抑制剂的化合物及其用途

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9828373B2 (zh)
EP (1) EP3172214B1 (zh)
JP (1) JP6631616B2 (zh)
KR (1) KR20170032244A (zh)
CN (3) CN105294681B (zh)
AU (1) AU2015296322B2 (zh)
CA (1) CA2954189A1 (zh)
HK (1) HK1232223A1 (zh)
WO (2) WO2016015598A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017101763A1 (en) * 2015-12-13 2017-06-22 Hangzhou Innogate Pharma Co., Ltd. Heterocycles useful as anti-cancer agents

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2736887T3 (pl) 2011-07-29 2018-03-30 Karyopharm Therapeutics, Inc. Modulatory transportu jądrowego zawierające ugrupowanie hydrazydu i ich zastosowania
LT2858991T (lt) 2012-05-09 2018-11-26 Biogen Ma Inc. Branduolinio transporto moduliatoriai ir jų panaudojimas
BR112015032071B1 (pt) 2013-06-21 2022-06-14 Karyopharm Therapeutics Inc Modulares do transporte nuclear e suas utilizações
CN111481553B (zh) 2014-08-15 2023-09-01 卡尔约药物治疗公司 赛灵克斯的多晶型物
CN105130986B (zh) * 2015-09-30 2017-07-18 广州科擎新药开发有限公司 嘧啶或吡啶并吡啶酮类化合物及其应用
EP3397634A1 (en) 2015-12-31 2018-11-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
MA43529A (fr) 2015-12-31 2018-11-07 Karyopharm Therapeutics Inc Modulateurs de transport nucléaire et leurs utilisations
WO2017161253A1 (en) 2016-03-18 2017-09-21 Tufts Medical Center Compositions and methods for treating and preventing metabolic disorders
US10449195B2 (en) 2016-03-29 2019-10-22 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof
CN105777749A (zh) * 2016-04-06 2016-07-20 中国药科大学 吡啶并嘧啶类化合物、其制备方法及其用途
CN105968109B (zh) * 2016-05-13 2017-11-17 聂红梅 一种制备帕博西尼中间体的方法
EP3463453A1 (en) * 2016-05-23 2019-04-10 Eli Lilly and Company Combination of pembrolizumab and abemaciclib for the treatment of cancer
CN106083844B (zh) * 2016-06-05 2017-11-10 陈志明 一种制备抗乳腺癌药物帕博西尼中间体的方法
WO2018001270A1 (en) * 2016-06-30 2018-01-04 Noratech Pharmaceuticals, Inc. Palbociclib prodrugs and composition thereof
EP3804724B1 (en) 2016-10-20 2022-12-07 Pfizer Inc. Cdk inhibitors for treating pah
US20190275049A1 (en) * 2016-11-16 2019-09-12 Pfizer Inc. Combination of an EGFR T790M Inhibitor and a CDK Inhibitor for the Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer
BR112019010674A2 (pt) * 2016-11-28 2019-10-01 Teijin Pharma Ltd composto, composição farmacêutica, fármaco para a prevenção ou tratamento de artrite reumatoide, aterosclerose, fibrose pulmonar, infarto cerebral, ou câncer, e, derivado de pirido[3,4-d]pirimidina
WO2018098472A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Karyopharm Therapeutics Inc. Crm1 inhibitors for treating epilepsy
MX2019006843A (es) * 2016-12-16 2019-11-11 Cstone Pharmaceuticals Inhibidor de cdk4/6.
WO2018134254A1 (en) 2017-01-17 2018-07-26 Heparegenix Gmbh Protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
CN108929324A (zh) * 2017-05-22 2018-12-04 南开大学 新型1,1-环丙基二酰胺衍生物的制备与应用
CN109384767B (zh) * 2017-08-08 2020-05-05 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种吡啶并嘧啶类衍生物的制备方法及其中间体
CN109394767A (zh) * 2017-12-19 2019-03-01 清华大学 化合物在制备药物中的用途
US11174252B2 (en) 2018-02-15 2021-11-16 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
CN111566101B (zh) 2018-04-24 2023-08-11 上海海雁医药科技有限公司 Cdk4/6抑制剂及其药学上可接受的盐和多晶型物及其应用
CN110496223B (zh) * 2018-05-17 2021-09-10 复旦大学附属肿瘤医院 一种治疗非霍奇金氏淋巴瘤的药物组合物
CN108524938B (zh) * 2018-06-15 2020-06-19 深圳大学 Cdk6小分子抑制剂在降低肝癌细胞对抗肿瘤药或放疗的耐受性中的应用
US20210261547A1 (en) * 2018-06-27 2021-08-26 Tufts Medical Center, Inc. Pyridopyrimidine compounds and methods of their use
AU2019321429B2 (en) * 2018-08-15 2022-12-08 Aiviva Biopharma, Inc. Multi-kinase inhibitors of VEGF and TGF beta and uses thereof
CN113272303B (zh) * 2018-11-30 2024-09-17 上海拓界生物医药科技有限公司 嘧啶并五元氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TW202035406A (zh) * 2018-12-07 2020-10-01 大陸商杭州英創醫藥科技有限公司 作為cdk-hdac雙通路抑制劑的雜環化合物
CN114306245A (zh) 2020-09-29 2022-04-12 深圳市药欣生物科技有限公司 无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法
WO2022113003A1 (en) 2020-11-27 2022-06-02 Rhizen Pharmaceuticals Ag Cdk inhibitors
WO2022149057A1 (en) 2021-01-05 2022-07-14 Rhizen Pharmaceuticals Ag Cdk inhibitors
CN114907339B (zh) * 2021-02-08 2023-07-14 成都奥睿药业有限公司 4-（4-氨基苯氧基）吡啶-2-胺衍生物及其用途
US12084453B2 (en) 2021-12-10 2024-09-10 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK12 inhibitors
KR20240128987A (ko) 2021-12-30 2024-08-27 바이오메아 퓨전, 인크. Flt3의 억제제로서의 피라진 화합물
CN114306255B (zh) * 2021-12-30 2023-05-23 北京鑫开元医药科技有限公司 一种甲基酮类衍生物药物制剂及其制备方法
WO2023249968A1 (en) * 2022-06-22 2023-12-28 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing pyrido[2,3-djpyrimidin-7(8h)-one derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteasome pathway
WO2024107730A1 (en) * 2022-11-14 2024-05-23 Onconova Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treating cancer
WO2024173833A1 (en) * 2023-02-16 2024-08-22 Mei Pharma, Inc. Combination of a cdk inhibitor and a flt3 inhibitor for the treatment of cancer

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003062236A1 (en) * 2002-01-22 2003-07-31 Warner-Lambert Company Llc 2-(PYRIDIN-2-YLAMINO)-PYRIDO[2,3d]PYRIMIDIN-7-ONES
WO2005005426A1 (en) * 2003-07-11 2005-01-20 Warner-Lambert Company Llc Isethionate salt of a selective cdk4 inhibitor
WO2010132725A2 (en) * 2009-05-13 2010-11-18 The University Of North Carolina At Chapel Hill Cyclin dependent kinase inhibitors and methods of use
WO2014183520A1 (zh) * 2013-05-17 2014-11-20 上海恒瑞医药有限公司 吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5620981A (en) 1995-05-03 1997-04-15 Warner-Lambert Company Pyrido [2,3-D]pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
US6498163B1 (en) 1997-02-05 2002-12-24 Warner-Lambert Company Pyrido[2,3-D]pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
ES2211175T3 (es) 1998-09-29 2004-07-01 Wyeth Holdings Corporation Inhibidores de proteinas de tipo tirosina quinasas a base de 3-cianoquinolinas sustituidas.
AU6762400A (en) 1999-08-12 2001-03-13 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
JP4411709B2 (ja) 1999-11-02 2010-02-10 凸版印刷株式会社 キノロン誘導体ならびにそれを使用した有機ｅｌ素子
EP1248790A1 (en) 1999-12-17 2002-10-16 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Proton pump inhibitors
EP1255741A2 (en) 2000-02-01 2002-11-13 Cor Therapeutics, Inc. 2- 1H]-QUINOLONE AND 2- 1H]-QUINOXALONE INHIBITORS OF FACTOR Xa
SK12472002A3 (sk) 2000-03-06 2003-04-01 Warner-Lambert Company 5-Alkylpyrido[2,3-d]pyrimidínové inhibítory tyrosínových kináz
WO2002012238A2 (en) 2000-08-04 2002-02-14 Warner-Lambert Company 2-(4-PYRIDYL)AMINO-6-DIALKOXYPHENYL-PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDIN-7-ONES
US6506749B2 (en) 2000-08-31 2003-01-14 Syntex (U.S.A.) Llc 7-oxo-pyridopyrimidines (I)
CA2356544C (en) 2000-10-03 2006-04-04 Warner-Lambert Company Pyridotriazines and pyridopyridazines
ATE305303T1 (de) 2001-02-12 2005-10-15 Hoffmann La Roche 6-substituierte pyridopyrimidine
PE20030008A1 (es) 2001-06-19 2003-01-22 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores duales de pde 7 y pde 4
PA8577501A1 (es) 2002-07-25 2004-02-07 Warner Lambert Co Inhibidores de quinasas
WO2004063195A1 (en) 2003-01-03 2004-07-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Pyridopyrimidine kinase inhibitors
WO2004065378A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Warner-Lambert Company Llc 2-aminopyridine substituted heterocycles as inhibitors of cellular proliferation
MXPA06003996A (es) 2003-10-08 2006-07-05 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteina cinasa.
WO2005082903A1 (en) 2004-02-18 2005-09-09 Warner-Lambert Company Llc 2-(pyridin-3-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
DE602005002562T2 (de) 2004-05-04 2008-01-31 Warner-Lambert Company Llc Pyrrolylsubstituierte pyridoä2,3-düpyrimidin-7-one und derivate davon als therapeutische mittel
JP2008510770A (ja) 2004-08-26 2008-04-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｌｋ阻害剤としての新規プテリジノン
WO2006056863A1 (en) 2004-11-23 2006-06-01 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrido’2, 3-d!pyrimidines as anti-inflammatory agents
US20060142312A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Pfizer Inc C6-aryl and heteroaryl substituted pyrido[2,3-D] pyrimidin-7-ones
JP2008526734A (ja) 2004-12-31 2008-07-24 エスケー ケミカルズ カンパニー リミテッド 糖尿及び肥満治療予防に有効なキナゾリン誘導体
US20090036472A1 (en) 2005-02-02 2009-02-05 Palle Venkata P Azabicyclo derivatives as anti-inflammatory agents
EP1931670B1 (en) 2005-10-07 2012-09-12 Exelixis, Inc. Pyridopyrimidinone inhibitors of pi3k
FR2896246B1 (fr) 2006-01-13 2008-08-15 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrido-pyrimidone, leur preparation, leur application en therapeutique.
EP2024342A2 (en) 2006-05-01 2009-02-18 Pfizer Products Incorporated Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
US20090312321A1 (en) 2006-05-15 2009-12-17 Irm Llc Compositions and methods for fgf receptor kinases inhibitors
EP2074122B9 (en) 2006-09-15 2013-09-11 Pfizer Products Inc. Pyrido (2, 3-d) pyrimidin0ne compounds and their use as pi3 inhibitors
EP1914234A1 (en) 2006-10-16 2008-04-23 GPC Biotech Inc. Pyrido[2,3-d]pyrimidines and their use as kinase inhibitors
EP2094698A1 (en) 2006-11-09 2009-09-02 F. Hoffmann-Roche AG Substituted 6-phenyl-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-one derivatives as kinase inhibitors and methods for using the same
CA2683784A1 (en) 2007-04-11 2008-10-23 Exelixis, Inc. Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one compounds as inhibitors of pi3k-alpha for the treatment of cancer
WO2008157500A1 (en) 2007-06-17 2008-12-24 Kalypsys, Inc. Aminoquinazoline cannabinoid receptor modulators for treatment of disease
WO2009132980A1 (en) 2008-04-29 2009-11-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidinyl pyridone inhibitors of jnk.
CN101747306B (zh) 2008-11-28 2012-08-29 中国中化股份有限公司 取代醚类化合物及其应用
KR20120104200A (ko) 2009-10-09 2012-09-20 아프락시스 인코포레이티드 Ｃｎｓ 장애의 치료를 위한 8­에틸­6­(아릴）피리도［2,3­ｄ］피리미딘­7（8ｈ）­온
CA2784749C (en) 2009-12-18 2017-12-12 E. Premkumar Reddy Substituted pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-ones and therapeutic uses thereof
WO2011130232A1 (en) * 2010-04-13 2011-10-20 Novartis Ag Combination comprising a cyclin dependent kinase 4 or cyclin dependent kinase (cdk4/6) inhibitor and an mtor inhibitor for treating cancer
WO2011156640A2 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Afraxis, Inc. 8-(HETEROARYLMETHYL)PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDIN-7(8H)-ONES FOR THE TREATMENT OF CNS DISORDERS
EP2580214A4 (en) 2010-06-09 2013-12-04 Afraxis Holdings Inc 8- (SULFONYLARYL) PYRIDO [2,3-D] PYRIMIDIN-7 (8H) -ONES FOR THE TREATMENT OF CNS DISORDERS
WO2011156786A2 (en) 2010-06-10 2011-12-15 Afraxis, Inc. 6-(ethynyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-ones for the treatment of cns disorders
WO2011156780A2 (en) 2010-06-10 2011-12-15 Afraxis, Inc. 8-(sulfonylbenzyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-ones for the treatment of cns disorders
DK2600719T3 (da) 2010-08-05 2014-12-15 Univ Temple 2-substituerede 8-alkyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonnitriler og anvendelser deraf
ES2377610B1 (es) 2010-09-01 2013-02-05 Institut Químic de Sarriá CETS Fundació Privada Preparación de compuestos pirido[2,3-d]pirimidin-7(8h)-ona sustituidos.
ES2620521T3 (es) * 2011-03-23 2017-06-28 Amgen Inc. Inhibidores duales tricíclicos condensados de CDK 4/6 y FLT3
AU2012313399A1 (en) 2011-04-08 2013-05-09 Afraxis Holdings, Inc. 8-ethyl-6-(aryl)pyrido [2,3-d]pyrimidin-7(8h) -ones for the treatment of nervous system disorders and cancer
WO2013067423A1 (en) 2011-11-04 2013-05-10 Afraxis, Inc. Pak inhibitors for the treatment of cell proliferative disorders
CN103930425B (zh) 2012-05-14 2016-04-27 华东理工大学 蝶啶酮衍生物及其作为egfr、blk、flt3抑制剂的应用
US9701638B2 (en) 2012-11-09 2017-07-11 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic hydroxyquinolones
CN103012399B (zh) 2012-11-22 2015-06-17 中国科学院广州生物医药与健康研究院 7-氧代吡啶并嘧啶类化合物及其药用组合物和应用
TW201522332A (zh) 2013-03-01 2015-06-16 Amgen Inc 經取代之７－酮基－吡啶并［２，３－ｄ］嘧啶及其使用方法
TWI647220B (zh) 2013-03-15 2019-01-11 美商西建卡爾有限責任公司 雜芳基化合物及其用途
CA2904054A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated palbociclib
WO2014174745A1 (ja) 2013-04-26 2014-10-30 国立大学法人京都大学 Ｅｇ５阻害剤
US20140323478A1 (en) 2013-04-30 2014-10-30 Afraxis Holdings, Inc. Serine/threonine kinase inhibitors
WO2014179498A1 (en) 2013-04-30 2014-11-06 Genentech, Inc. Serine/threonine kinase inhibitors
US9630963B2 (en) 2013-05-09 2017-04-25 Principia Biopharma, Inc. Quinolone derivatives as fibroblast growth factor inhibitors
EP2813504A1 (en) 2013-06-14 2014-12-17 Institut Quimic De Sarriá Cets, Fundació Privada 4-Amino-6-(2,6-dichlorophenyl)-2-(phenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one derivatives, synthesis and uses thereof
TW201516045A (zh) 2013-07-26 2015-05-01 Hoffmann La Roche 絲胺酸／蘇胺酸激酶抑制劑
CN104418860B (zh) 2013-08-20 2016-09-07 中国科学院广州生物医药与健康研究院 嘧啶并杂环类化合物及其药用组合物和应用
RS63405B1 (sr) 2013-10-25 2022-08-31 Blueprint Medicines Corp Inhibitori receptora faktora rasta fibroblasta
EP3076789A4 (en) 2013-12-04 2017-11-22 The Scripps Research Institute Novel compounds as jnk kinase inhibitors
BR112016013018A2 (pt) 2013-12-09 2017-08-08 Ucb Biopharma Sprl Derivados heteroaromáticos bicíclicos fundidos como moduladores de atividade de tnf
DK3102577T3 (en) 2014-02-07 2018-11-12 Principia Biopharma Inc QUINOLONDERIVATIVES AS FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTOR INHIBITORS

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003062236A1 (en) * 2002-01-22 2003-07-31 Warner-Lambert Company Llc 2-(PYRIDIN-2-YLAMINO)-PYRIDO[2,3d]PYRIMIDIN-7-ONES
WO2005005426A1 (en) * 2003-07-11 2005-01-20 Warner-Lambert Company Llc Isethionate salt of a selective cdk4 inhibitor
WO2010132725A2 (en) * 2009-05-13 2010-11-18 The University Of North Carolina At Chapel Hill Cyclin dependent kinase inhibitors and methods of use
WO2014183520A1 (zh) * 2013-05-17 2014-11-20 上海恒瑞医药有限公司 吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘文虎 等: "细胞周期蛋白依赖性激酶及其抑制剂构效关系研究进展", 《国际药学研究杂志》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017101763A1 (en) * 2015-12-13 2017-06-22 Hangzhou Innogate Pharma Co., Ltd. Heterocycles useful as anti-cancer agents
US11225492B2 (en) 2015-12-13 2022-01-18 Hangzhou Innogate Pharma Co., Ltd. Heterocycles useful as anti-cancer agents

Also Published As

Publication number Publication date
KR20170032244A (ko) 2017-03-22
CN105294681B (zh) 2017-07-07
CA2954189A1 (en) 2016-02-04
US9828373B2 (en) 2017-11-28
CN105294736B (zh) 2020-01-14
CN105294682B (zh) 2017-07-07
EP3172214A4 (en) 2018-02-07
JP6631616B2 (ja) 2020-01-15
AU2015296322B2 (en) 2019-09-19
AU2015296322A1 (en) 2017-01-12
CN105294681A (zh) 2016-02-03
HK1232223A1 (zh) 2018-01-05
CN105294682A (zh) 2016-02-03
EP3172214B1 (en) 2020-05-13
WO2016015598A1 (en) 2016-02-04
JP2017524702A (ja) 2017-08-31
WO2016015597A1 (en) 2016-02-04
EP3172214A1 (en) 2017-05-31
US20170121323A1 (en) 2017-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105294736A (zh) Cdk类小分子抑制剂的化合物及其用途
CN105294683B (zh) Cdk类小分子抑制剂的化合物及其用途
CN105272930B (zh) 取代脲衍生物及其在药物中的应用
CA2935103C (en) Kinase inhibitor and use thereof
AU2014219256B2 (en) Heteroaromatic compounds as PI3 kinase modulators
CN105294737B (zh) Cdk类小分子抑制剂的化合物及其用途
CN104513252B (zh) 取代脲衍生物及其在药物中的应用
CN104513258B (zh) 取代脲衍生物及其在药物中的应用
TWI684591B (zh) 取代脲衍生物及其在藥物中的應用
TWI690533B (zh) Ｃｄｋ類小分子抑制劑的化合物及其用途
CN105461709A (zh) 取代脲衍生物及其在药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CP03 Change of name, title or address

Address after: 523808 No.1, Gongye North Road, Songshanhu Park, Dongguan City, Guangdong Province

Patentee after: Guangdong Dongyangguang Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 523808 No. 1 Industrial North Road, Songshan Industrial Park, Songshan, Guangdong, Dongguan, Hubei

Patentee before: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd.

CP03 Change of name, title or address