JP2018534352A - ピリミジン又はピリドピロドン類化合物、及びその応用 - Google Patents
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Abstract
Description
Yは、C又はNから選択されるものであり、且つYとしてNが選択される場合、R6の置換がなく、
R1は、C1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキル基、C3−C6シクロアルキル基置換メチル基から選択されるものであり、
R2は、ハロゲン、COR5、COOR5から選択されるものであり、
R3は、H、C1−C6アルキル基から選択されるものであり、
R4は、C1−C6アルキル基、ヒドロキシル基置換C1−C6アルキル基、アルコキシ基置換C1−C6アルキル基、フェニル基、ハロゲン置換フェニル基から選択されるものであり、
R5は、H、C1−C6アルキル基、C1−C6フッ素含有のアルキル基、C3−C6シクロアルキル基から選択されるものであり、
R6は、H、F、CN、CH3から選択されるものであり、
mは、0、1又は2から選択されるものであり、
nは、1、2又は3から選択されるものであり、
pは、1、2又は3から選択されるものである。
Yは、C又はNから選択されるものであり、且つYとしてNが選択される場合、R6の置換がなく、
R1は、C1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキル基、C3−C6シクロアルキル基置換メチル基から選択されるものであり、
R2は、ハロゲン、COR5、COOR5から選択されるものであり、
R3は、H、C1−C6アルキル基から選択されるものであり、
R4は、C1−C6アルキル基、ヒドロキシル基置換C1−C6アルキル基、アルコキシ基置換C1−C6アルキル基、フェニル基、ハロゲン置換フェニル基から選択されるものであり、
R5は、H、C1−C6アルキル基、C1−C6フッ素含有のアルキル基、C3−C6シクロアルキル基から選択されるものであり、
R6は、H、F、CN、CH3から選択されるものであり、
mは、0、1又は2から選択されるものであり、
nは、1、2又は3から選択されるものであり、
pは、1、2又は3から選択されるものである。
6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−((5−(1−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(6−acetyl−8−cyclopentyl−5−methyl−2−((5−(1−(2−(methylsulfonyl)ethyl)piperidin−4−yl)pyridin−2−yl)amino)pyrido[2,3−d]pyrimidin−7(8H)−one)(化合物1)を調製する。
6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−((5−(1−(3−(メチルスルホニル)プロピル)ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(6−acetyl−8−cyclopentyl−5−methyl−2−((5−(1−(3−(methylsulfonyl)propyl)piperidin−4−yl)pyridin−2−yl)amino)pyrido[2,3−d]pyrimidin−7(8H)−one)(化合物2)を調製する。
6−アセチル−2−((5−(1−(2−((4−クロロフェニル)スルホニル)エチル)ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−8−シクロペンチル−5−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(6−acetyl−2−((5−(1−(2−((4−chlorophenyl)sulfonyl)ethyl)piperidin−4−yl)pyridin−2−yl)amino)−8−cyclopentyl−5−methylpyrido[2,3−d]pyrimidin−7(8H)−one)(化合物4)を調製する。
6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−((5−(1−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(6−acetyl−8−cyclopentyl−5−methyl−2−((5−(1−(2−(methylsulfonyl)ethyl)piperidin−3−yl)pyridin−2−yl)amino)pyrido[2,3−d]pyrimidin−7(8H)−one)(化合物5)を調製する。
3−アセチル−1−シクロペンチル−4−メチル−7−((5−(1−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン(3−acetyl−1−cyclopentyl−4−methyl−7−((5−(1−(2−(methylsulfonyl)ethyl)piperidin−4−yl)pyridin−2−yl)amino)−1,6−naphthyridin−2(1H)−one)(化合物13)を調製する。
一、酵素活性阻害試験
1、実験方法
(1)CDK2活性阻害試験
キャリパー移動度シフトアッセイ(Caliper mobility shift assay)を用いて、CDK2プロテインキナーゼの活性を測定した(J Biomol Screen 14:31,2009参照)。上記取得した化合物をDMSOで溶解した後、キナーゼ緩衝液(20mM HEPES−pH7.5、0.01%Triton X−100、10mM MgCl2、2mM DTT)で希釈した。384ウェルプレートに5μLの10%DMSOで溶解された5倍の終濃度の化合物を入れ、化合物なしのコントロールウェルに5μLの10%DMSOを入れ、酵素活性なしのコントロールウェルに5μLのキナーゼ緩衝液を入れた。10μLの2.5倍希釈されたCDK2酵素溶液(Carna,Cat.No 04−103)を加えて、室温で10分間インキュベートする。そして、10μLの2.5倍希釈された基質溶液Peptide FAM−P18(GL Biochem,Cat. No.114202)を加えた。28℃で60分間インキュベートした後、25μLの停止液を加えて反応を停止させた。Caliper EZ Reader II(Caliper Life Sciences)でコンバージョン率データを読み出す。コンバージョン率データを阻害率データに変換した。そのうち、maxは、DMSOの化合物なしのコントロールウェルでのコンバージョン率を示し、minは、酵素活性なしのコントロールウェルでのコンバージョン率を示す。化合物濃度と阻害率とをそれぞれ横、縦座標として、曲線を描いた。XLFit excel add−in version 4.3.1というソフトウェアを用いて曲線をフィッティングし、IC50を計算した。阻害率%=(max−コンバージョン率)/(max−min)×100とする。
キャリパー移動度シフトアッセイ(Caliper mobility shift assay)を用いて、CDK4プロテインキナーゼの活性を測定した(J Biomol Screen 14:31,2009参照)。上記取得した化合物をDMSOで溶解した後、キナーゼ緩衝液(20mM HEPES−pH7.5、0.01% Triton X−100、10mM MgCl2、2mM DTT)で希釈した。384ウェルプレートに5μLの10%DMSOで溶解された5倍の終濃度の化合物を入れ、化合物なしのコントロールウェルに5μLの10%DMSOを入れ、酵素活性なしのコントロールウェルに5μLのキナーゼ緩衝液を入れた。10μLの2.5倍希釈されたCDK4酵素溶液(GST−CDK4(1−303end)/GST−CycD3(1−292end;Carna,Cat.No04−105))を加えた後、室温で10分間インキュベートする。そして、10μLの2.5倍希釈された基質溶液Peptide FAM−P8(GL Biochem,Cat.No.112396)を加えた。28℃で3時間インキュベートした後、25μLの停止液を加えて反応を停止させた。Caliper EZ Reader II(Caliper Life Sciences)でコンバージョン率データを読み出した。上記の方法によりコンバージョン率データを阻害率データに変換した。そのうち、阻害率%=(max−コンバージョン率)/(max−min)×100とする。
キャリパー移動度シフトアッセイ(Caliper mobility shift assay)を用いてCDK6プロテインキナーゼの活性を測定した(J Biomol Screen 14:31,2009参照)。上記取得した化合物をDMSOで溶解した後、キナーゼ緩衝液(20mM HEPES−pH7.5、0.01%Triton X−100、10mM MgCl2、2mM DTT)で希釈した。384ウェルプレートに5μLの10%DMSOで溶解された5倍の終濃度の化合物を入れ、化合物なしのコントロールウェルに5μLの10%DMSOを入れ、酵素活性なしのコントロールウェルに5μLのキナーゼ緩衝液を入れた。10μLの2.5倍希釈されたCDK6酵素溶液(GST−CDK6(1−326end);Carna,Cat.No04−107)を加えて、室温で10分間インキュベートし、そして、10μLの2.5倍希釈された基質溶液Peptide FAM−P8(GL Biochem,Cat.No.112396)を加えた。28℃で40分間インキュベートした後、25μLの停止液を加えて反応を停止させた。Caliper EZ Reader II(Caliper Life Sciences)でコンバージョン率データを読み出した。コンバージョン率を阻害率データに変換した。そのうち、maxはDMSOコントロール(化合物なし)のコンバージョン率を示し、minは、酵素活性なしのコントロールのコンバージョン率を示す。上記の方法によりコンバージョン率データを阻害率データに変換した。そのうち、阻害率%=(max−コンバージョン率)/(max−min)×100とする。
上記の実験結果は下記の表に示されている。
1、実験方法
CellTiter−Glo発光細胞生存率アッセイキット(Promega,Madison,WI)を用いてアデノシン三リン酸(ATP)の含有量を測定することにより、細胞の活力を評価した。腫瘍細胞株(SW620、ZR−75−1、MDA−MB−231)は中国上海復旦IBS細胞資源中心とアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Culture Collection,ATCC)から購入されたものである。細胞を細胞培養プレートからパンクレアチンで消化されて、DPBS培地で再懸濁させた後、Scepter自動セルカウンター(Millipore #PHCC00000)を用いて細胞密度を測定した。細胞を44,000個/mLの細胞溶液に希釈した。密度が調整された細胞溶液を、90μL/ウェルで細胞アッセイプレートに入れた。ウェルプレートを37℃の5%CO2インキュベーターで24時間培養した後、濃度が異なる試験対象化合物を加えた。細胞は、10%のウシ胎児血清の存在下で、化合物とともに72時間培養された。CellTiter−Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay kit(メーカーマニュアル参照)を用いて、ATPの含有量を測定することにより、細胞成長に対する阻害を評価した。簡単に言えば、ウェルあたりに30μLのCellTiter−Glo(登録商標)試薬を加えて、10分間振ることにより、細胞溶解を誘導し、そしてFluoroskan Ascent FL(Thermo)を用いて蛍光信号を検出して記録した。ジメルスルホキシドで72時間処理された細胞から最大の信号値を得た。単独の培地(細胞数はゼロ)から最小の信号値を得た。阻害率%=(最大の信号値−化合物の信号値)/(最大の信号値−最小の信号値)×100。GraphPad Prism V5.0(GraphPad Software,San Diego,CA)ソフトウェアを用いてデータを処理する。S字形の投与量−反応曲線をフィッティングすることによりIC50値を計算した。
上記実験の結果は下記の表に示されている。
1、実験方法
本実験で採用された細胞周期とアポトーシスアッセイキット(Beyotime,C1052)は、典型的なヨウ化プロピジウム染色(Propidium staining、即ちPI staining)方法を用いて細胞周期とアポトーシスを分析するアッセイキットである。ヨウ化プロピジウム(Propidium、PIと略称されている)は、二本鎖DNAの蛍光染料である。ヨウ化プロピジウムは二本鎖DNAと結合して蛍光を発生することができ、且つ蛍光強度が二本鎖DNAの含有量に正比例する。細胞内のDNAがヨウ化プロピジウムにより染色された後、フローサイトメーターを用いて細胞のDNAの含有量を測定することができ、DNAの含有量の分布状況により、細胞周期とアポトーシスを分析することができる。
CDK4及びCDK6は、腫瘍細胞周期においてcyclin Dと結合することにより、G1期からS期に入ることを促進する。CDK4/6阻害剤は、腫瘍細胞がG1期からS期に入ることを選択的に停止させる。フローサイトメトリによりMDA−MB−231乳がん細胞周期を測定した結果、表3に示すように、本発明のCDK4/6阻害剤化合物は、濃度依存により、G1期の細胞成長を停止させ、S期の細胞を減少させる。
1、実験方法
MDA−MB−231細胞を単層培養により成長させ、試験対象化合物又はコントロール化合物(PD−0332991又はLY2835219)を加えて16時間培養した後、予冷されたPBSで2回洗い、細胞を収集し、生物学的サンプルホモジナイザーで2〜3回均質化し、4℃、13,000rpmで10分間遠心処理をし、上清を取った。Branfor法を用いてタンパク質濃度を測定し、ローディングバッファー(Beyotime,#P0015L)を加えて100℃で8分間煮て、8%〜10%SDS−PAGE電気泳動によりタンパク質を分離してPVDF膜に移転した。5%脱脂粉乳で膜を45分間ブロックし、一次抗体のβ−actin(CST,#4970)、Rb(D20)Rabbit mAb(CST,#9313)、Phospho−Rb(Ser780)(D59B7)Rabbit mAb(CST,#8180)を加えて4℃で一晩インキュベートし、その後、TBST液で膜を洗った(3×10分間)。蛍光二次抗体のIRDye@680CW Goat(polyclonal)Anti−Rabbit lgG(H+L),Highly Cross Adsorbed(LI−COR,#926−68071)を用いて、室温で光を避けて2時間インキュベートした後、洗浄条件が上記の洗浄条件と同じように膜を洗った。最後に、膜をLI−COR Odyssey赤外線蛍光スキャニングイメージングシステムに置いて検出しイメージした。結果は図1に示されている。
CDK4/6は、腫瘍抑制タンパク質であるRbタンパクをリン酸化することにより、細胞周期に対するRbタンパクの停止機能を失わせることができる。CDK4/6阻害剤は、腫瘍抑制タンパク質Rbの不活性化を阻止して、細胞周期に対するRbタンパクの停止機能を回復させる。図1からわかるように、本発明による化合物1、2は、MDA−MB−231乳がん細胞に作用することにより、RbのSer780サイトでのリン酸化を効果的に低減することができる。
1、実験方法
体重300−350gの雄性SDラットを用い、試験前に一晩禁食させた。試験対象化合物を、30%スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン(SBE−β−CD)に溶解させ、20mg/kgで胃管投与した。投与後15分間、30分間、及び1、2、3、4、6、8、24時間の時点で、ラットの尾端から1回あたり約0.3molの血液を取り、K2−EDTAが入っている遠心チューブに入れて、遠心処理(2,000g、10 分間、4℃)して血漿を取り、−80℃の超低温冷蔵庫に保存した。50μLの血漿サンプルを5μLの内部標準(IS)と混合させ、酢酸エチルで抽出した。真空乾燥した後、残留物をアセトニトリルに再度溶解させた。サンプルを濾過し、LC−MS/MSに注入して分析し、試験対象化合物の濃度を測定した。
結果は表4及び図2〜4に示されている。
1、実験方法
中国科学院(CHINESE ACADEMY OF SCIENCES)上海セルバンクからMDA−MB−435乳がん細胞を入手した。冷凍保存されていた細胞を、37°Cの水浴で解凍した後、10%ウシ胎児血清(FBS)、1%インスリン(上海宝曼生物科技有限公司製)のRPMI 1640が入っている培地に置いて、5%CO2の組織培養インキュベーター内で培養した。細胞が所要の数量に達すると、細胞を収集し、血清のないDulbeccoリン酸塩緩衝液(DPBS)で洗った。0.1mLのRPMI 1640に懸濁している3.5×106個細胞と0.1mLのECM gel(Sigma−Aldrich)とを、各マウスの右後側部の皮下領域に、血管を避けながら注入した。移植成功のヒントは、皮膚の下に丸く膨らんだ塊が形成されたことである。移植実施から2週間ほど経過したとき、腫瘍の大きさをキャリパーを用いて測定することができる。そして、下記の数式により腫瘍の体積を計算した:腫瘍の体積=(長さ×幅2)/2、腫瘍の成長変化率(T/C%)=100×ΔT/ΔC。
PD−0332991が150mg/kg、1日1回で経口投与されて6日目に、マウスの平均体重は明らかに下がった。その後、投与量を100mg/kgに調整して1日1回で経口投与した。化合物1は、75mg/kg、1日2回で経口投与された。2週間の投与後、PD−0332991と化合物1の投与を停止させ、腫瘍の大きさ及びマウスの体重の変化を観察し続けた。
Claims (13)
- 式(I)で示されるピリミジン又はピリドピリドン類化合物、又はその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であって、
Yは、C又はNから選択されるものであり、YとしてNが選択された場合、R6の置換がなく、
R1は、C1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキル基、C3−C6シクロアルキル基置換メチル基から選択されるものであり、
R2は、ハロゲン、COR5、COOR5から選択されるものであり、
R3は、H、C1−C6アルキル基から選択されるものであり、
R4は、C1−C6アルキル基、ヒドロキシル基置換C1−C6アルキル基、アルコキシ基置換C1−C6アルキル基、フェニル基、ハロゲン置換フェニル基から選択されるものであり、
R5は、H、C1−C6アルキル基、C1−C6フッ素含有のアルキル基、C3−C6シクロアルキル基から選択されるものであり、
R6は、H、F、CN、CH3から選択されるものであり、
mは、0、1又は2から選択されるものであり、
nは、1、2又は3から選択されるものであり、
pは、1、2又は3から選択されるものである、
ことを特徴とするピリミジン又はピリドピリドン類化合物、又はその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体。 - R4は、C1−C6アルキル基、ヒドロキシル基置換C1−C6アルキル基、アルコキシ基置換C1−C6アルキル基から選択されるものであることを特徴とする、請求項1に記載のピリミジン又はピリドピリドン類化合物、又はその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
- R4は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基から選択されるものであることを特徴とする、請求項2に記載のピリミジン又はピリドピリドン類化合物、又はその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
- mは、1から選択され、
nは、2から選択され、
pは、1又は2から選択されることを特徴とする、請求項1に記載のピリミジン又はピリドピリドン類化合物、又はその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体。 - Yは、Nであることを特徴とする、請求項1に記載のピリミジン又はピリドピリドン類化合物、又はその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
- R1は、C3−C6シクロアルキル基から選択されるものであり、
R2は、COR5から選択されるものであり、
R3は、C1−C6アルキル基から選択されるものであり、
R5は、C1−C6アルキル基から選択されるものであり、
R6は、Hから選択される
ことを特徴とする、請求項1から5の何れか1項に記載のピリミジン又はピリドピリドン類化合物、又はその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体。 - R1は、シクロペンチル基から選択されるものであり、
R2は、COR5から選択されるものであり、
R3は、メチル基から選択されるものであり、
R5は、メチル基、エチル基から選択されるものであり、
R6は、Hから選択されるものであることを特徴とする、請求項6に記載のピリミジン又はピリドピリドン類化合物、又はその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体。 - 下記の化合物から選択されるものであることを特徴とする、請求項1に記載のピリミジン又はピリドピリドン類化合物、又はその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
- 請求項1から8の何れか1項に記載のピリミジン又はピリドピリドン類化合物、又はその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体の、腫瘍予防・治療薬物の調製における応用。
- 前記腫瘍は固形腫瘍及び血液腫瘍であることを特徴とする請求項9に記載の応用。
- 前記固形腫瘍及び血液腫瘍は、乳がんと、脂肪肉腫と、非小細胞肺がんと、肝がんと、卵巣がんと、膠芽腫と、黒色腫と、多発性骨髄腫と、マントル細胞リンパ腫とを含むことを特徴とする請求項10に記載の応用。
- 前記乳がんは、閉経後の女性のエストロゲン受容体陽性及び/又はヒト上皮増殖因子受容体2型陰性の局所終末期または転移性の乳がんを含むことを特徴とする請求項11に記載の応用。
- 腫瘍を予防・治療するための医薬組成物であって、有効成分として、請求項1から8の何れか1項に記載のピリミジン又はピリドピリドン類化合物、又はその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体、並びにその薬学的に許容可能なキャリヤーを含むことを特徴とする医薬組成物。
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WO2019238088A1 (zh) * | 2018-06-13 | 2019-12-19 | 基石药业 | 吡啶并吡啶酮衍生物的盐型及晶型 |
CN109320511A (zh) * | 2018-10-26 | 2019-02-12 | 广安凯特制药有限公司 | 一种高纯度帕博西尼中间体产品及其制备方法 |
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CN112457311B (zh) * | 2020-12-04 | 2022-07-12 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种含有氯溴吡咯嘧啶酮结构化合物的制备方法 |
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Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005519909A (ja) * | 2002-01-22 | 2005-07-07 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | 2−(ピリジン−2−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン |
WO2008055013A2 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 5-oxo-5,8 - dihydro - pyrido - pyrimidines as inhibitors of c-fms kinase |
JP4513919B2 (ja) * | 2006-04-27 | 2010-07-28 | 萬有製薬株式会社 | ジヒドロピラゾロピリミジノン誘導体 |
JP2011510990A (ja) * | 2008-02-01 | 2011-04-07 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 |
CN103288824A (zh) * | 2012-02-23 | 2013-09-11 | 上海师范大学 | 四氢吡啶并吡啶酮衍生物、其制备方法及应用 |
WO2014183520A1 (zh) * | 2013-05-17 | 2014-11-20 | 上海恒瑞医药有限公司 | 吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
CN104812756A (zh) * | 2012-09-26 | 2015-07-29 | 曼凯德公司 | 多激酶通路抑制剂 |
WO2016015597A1 (en) * | 2014-07-26 | 2016-02-04 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Compounds as cdk small-molecule inhibitors and uses thereof |
WO2016169422A1 (zh) * | 2015-04-22 | 2016-10-27 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种周期素依赖性蛋白激酶抑制剂的结晶形式及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
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JP4513919B2 (ja) * | 2006-04-27 | 2010-07-28 | 萬有製薬株式会社 | ジヒドロピラゾロピリミジノン誘導体 |
WO2008055013A2 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 5-oxo-5,8 - dihydro - pyrido - pyrimidines as inhibitors of c-fms kinase |
JP2011510990A (ja) * | 2008-02-01 | 2011-04-07 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 |
CN103288824A (zh) * | 2012-02-23 | 2013-09-11 | 上海师范大学 | 四氢吡啶并吡啶酮衍生物、其制备方法及应用 |
CN104812756A (zh) * | 2012-09-26 | 2015-07-29 | 曼凯德公司 | 多激酶通路抑制剂 |
WO2014183520A1 (zh) * | 2013-05-17 | 2014-11-20 | 上海恒瑞医药有限公司 | 吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
WO2016015597A1 (en) * | 2014-07-26 | 2016-02-04 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Compounds as cdk small-molecule inhibitors and uses thereof |
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