JP5480503B2 - PI3Kαのピリドピリミジノン型阻害剤 - Google Patents
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Description
〔発明の分野〕
この発明は、プロテインキナーゼおよびその阻害剤の分野に関する。特に、本発明は、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)阻害剤、それらのシグナル経路、および使用方法に関する。
出願人は、2005年10月7日に出願された同時継続中の米国仮出願第60/724571号および2006年3月23日に出願された第60/743719号に対し、35U.S.C.119(e)に基づく優先権を主張し、それらの開示を出典明示によりここに援用する。
異常なタンパク質リン酸化と、疾患の原因もしくは結果との間の関連は、20年間以上の間知られてきた。したがって、プロテインキナーゼは、薬物標的の非常に重要な群となってきている。Cohen, Nature, 1:309-315 (2002)を参照のこと。様々なプロテインキナーゼ阻害剤が、例えば癌並びに糖尿病および脳卒中を含む慢性炎症性疾患などの多様な疾患の治療に臨床的に用いられている。Cohen, Eur. J. Biochem.、268:5001-5010 (2001)を参照のこと。
〔発明の要旨〕
[R1は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり;
Xは、−NR3−であり;
R3は水素;
R4は、置換されていてもよいアルキルであり;
R5は、水素であり;かつ、
R 6 はアシルであって;かつ、R 2 は、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであるR 2a であって、単独もしくはR 2a 内の別の基の部分としてのアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは1、2、3、4、もしくは5のR 8 基により置換されていてもよいR 2a であるか;あるいは、
R 6 は、1、2、3、4、もしくは5のR 9 基により置換されていてもよいフェニルもしくはヘテロアリールであって;かつ、R 2 は、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルであるR 2b であって、単独もしくはR 2b 内の別の基の部分としてのアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは1、2、3、4、もしくは5のR 8 基により置換されていてもよいR 2b であり;
それぞれのR 8 は、存在する場合は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、アルコキシアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであって、それぞれの単独もしくはR 8 内の別の基の部分としてのシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、およびアリールアルキルから選択される1、2、3、もしくは4の基により置換されていてもよい基であり;かつ、
それぞれのR9は、存在する場合は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、シアノ、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリールであって、それぞれ単独もしくはR9内の別の基の部分としての、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択される1、2、3、もしくは4の基により置換されていてもよい]
の化合物もしくは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物が提供される。
II
[R1は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいC3−C7シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり;
Xは、S、SO2、もしくは−NR3−であり;
R2は、水素、ハロアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいC3−C7シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル−アリール−もしくは置換されていてもよいヘテロアリールであり;R2は、一又は複数のR8基によりさらに置換されていてもよく;
R3、R3a、およびR3bは、独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいC3−C7シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルもしくは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R4は、水素、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−NR3a−、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ、置換されていてもよいC1−C6アルコキシアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいC3−C7シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R5は、水素、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ、置換されていてもよいC1−C6アルコキシアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいC3−C7シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールC1−C6アルキルもしくは置換されていてもよいヘテロアリールであり;かつ、
R6は、水素、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−NR3b−、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ、置換されていてもよいC1−C6アルコキシアルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいC3−C7シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールであり;置換可能なR6基は1、2、3、4、もしくは5のR9基によりさらに置換されていてもよく;
それぞれのR8は、存在する場合は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ、置換されていてもよいC1−C6アルコキシアルキル、置換されていてもよいC1−C6アルコキシアルキルアミノアルキル、C1−C6アルキルカルボキシヘテロシクロアルキル、オキシC1−C6アルキルヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいC3−C7シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールC1−C6アルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり;
それぞれのR9は、存在する場合は、独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ、置換されていてもよいC1−C6アルコキシアルキル、置換されていてもよいC1−C6カルボキシアルキル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいC3−C7シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールC1−C6アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールである]
もしくは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物が提供される。
(a)式7(a):
[R6は、それぞれ1、2、3、4、もしくは5のR9基(発明の要旨において定義される)により置換されていてもよいフェニルもしくはヘテロアリールであり、R1およびR4は、発明の要旨において定義される]
の中間体を、式R2bNH2(R2bは、発明の要旨において定義される)の中間体と反応させて、式I(a):
の化合物を得るか;あるいは、
(b)式26:
[R6は、それぞれ1、2、3、4、もしくは5のR9基(発明の要旨において定義される)により置換されていてもよいフェニルもしくはヘテロアリールであり、R1およびR4は、発明の要旨において定義される]
の中間体を、Xがハロ、例えば、ヨウ素、である式R2bXの中間体と反応させて、式I(a)の化合物を得るか;あるいは、
(c)式27:
[R1、R2aおよびR4は、発明の要旨において定義される]
の中間体を、トリブチル−1−エチルビニル錫と反応させて、式I(b):
の化合物を得;かつ、
(d)場合によっては、さらに、個々の異性体を解析し;かつ、
(e)場合によっては、さらに、R1、R2a、R2b、R4、およびR6基のうちの一つを修飾する;
ことを含む方法に関する。
中のように、基「R」が、環系の上に「浮遊する」ように示されている場合、別段の記載がない限り、置換基「R」は、環系の任意の原子の上に存在してよく、安定な構造が生じる限り、環原子のうちの1つからの、描かれているか、暗示されているか、もしくは明確に定義されている水素の置換が想定される。
中のように、基「R」が、縮合環系の上に浮遊するように示されている場合、別段の記載がない限り、置換基「R」は、縮合環系の任意の原子の上に存在してよく、安定な構造が生じる限り、環原子のうちの1つからの、描かれている水素(例えば、上述の式中では−NH−)か、暗示されている水素(例えば、水素が、存在するとは理解されるが示されてはいない上述の式中のように)か、もしくは明確に定義されている水素(例えば、前記の式中では、「Z」は、=CH−に等しい)の置換が想定される。示されている例では、「R」基は、縮合環系の5員または6員の環の上に存在してよい。前記の式では、yが例えば2である場合、2個の「R」は、環系の何れか2つの原子の上に位置してよく、この場合にも、安定な構造が生じる限り、環上に、描かれているか、暗示されているか、明確に定義されている水素の置換が想定される。
(式中、この例では、「y」は複数でもよい)中のように、基「R」が、飽和炭素を含む環系の上に存在するように示されている場合、それぞれ、環状の現に描かれてか、暗示されているか、明確に定義されている水素を置換していることが想定され、別段の記載がなく、生じる構造が安定である限り、2つの「R」は同じ炭素の上に存在してもよい。簡単な例では、Rがメチル基であるとき;示した環の炭素(「環状」炭素)上にジェミナルなジメチルが存在していてよい。別の例では、同じ炭素上の2つのRが、その炭素を含んで、環を形成し、そうして、たとえば次式:
のように、示された環と共にスピロ環(「スピロシクリル」基)構造を作っていてもよい。
異常な細胞増殖および浸潤により特徴付けられるヒトでの疾患状態の治療をカバーしており、(i)特に、あるヒトが、疾患状態に陥りやすいが、まだその疾患を有するとは診断されていない場合に、そのヒトに疾患状態が生じることを予防すること;(ii)疾患状態を阻害すること、即ち、その進展を阻止すること;および(iii)疾患状態を緩和すること、即ち、疾患状態を後退させることの少なくとも1つが含まれる。当技術分野で知られているように、全身:局所輸送、年齢、体重、全身健康、性別、食事、投与時間、薬物相互作用および状態の重篤度を調節する必要があり、当技術分野の専門家による通常の実験により確認することができる。
本発明のある実施態様(A)は、R1が、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキルである式Iの化合物に関係する。具体的には、R1は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、もしくは置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルである。より具体的には、R1は、水素、アルキル、アルキル一又は二のにより置換されているヒドロキシ、アルキルにより置換されているアルコキシ、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルである。さらにより具体的には、R1は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、2−エトキシエチル、3−メトキシプロピル、3−エトキシプロピル、3−イソプロポキシプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、もしくは2−ピペリジン−1−イルエチルである。
[00100]
しかし、さらにより具体的には、R2bは、フェニル、2−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、4−ヒドロキシフェニル、4−メトキシフェニル、4−アミノフェニル、3−メトキシカルボニルフェニル、4−メトキシカルボニルフェニル、4−[(2−エチルアミノ−エチル)−オキシ]−フェニル、4−[(2−ジエチルアミノ−エチル)−オキシ]−フェニル、4−イミダゾール−1−イルフェニル、4−モルホリン−4−イルフェニル、4−ピペラジン−4−イルフェニル、4−ピペラジン−4−イルフェニル、4−(N−メチル−ピペラジン−4−イル)−フェニル、4−(N−エチル−ピペラジン−4−イル)−フェニル、4−(N−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−4−イル)−フェニル、4−[2−(モルホリン−4−イル)−エチルオキシ]−フェニル、もしくは4−[2−(ピペリジニル)−エチルオキシ]−フェニルである。
R6がアシルであり;かつ、R2は、一つのR8基により置換されていてもよいアリールであるR2aであるか;あるいは、
R6が、一又は二のR9基により置換されていてもよいフェニルもしくはヘテロアリールであり;かつ、R2が、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルであるR2bであって、単独もしくはR2b内の別の基の部分としてのアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、一又は二のR8基により置換されていてもよいR2bであり;
それぞれのR8が、存在する場合は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アミノアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルオキシであって、単独もしくはR8内の別の基の部分としてのヘテロシクロアルキルは、アルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはアリールアルキルにより置換されていてもよく;かつ、
それぞれのR9が、存在する場合は、、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、シアノ、もしくはアルコキシカルボニルである式の化合物である。
本発明の別の態様は、例えば、PI3Kαに結合する候補薬剤をスクリーニングする方法において本発明の化合物を使用することに関する。タンパク質は支持体に結合され、本発明の化合物をアッセイに加える。あるいは、本発明の化合物は支持体に結合され、タンパク質を加える。新規の結合剤がその中で捜し得る候補薬剤の群には、特異的抗体、化学ライブラリーのスクリーニングで同定される非天然結合剤、ペプチド類似体などが含まれる。ヒト細胞に対して低い毒性を有する候補薬剤に関するスクリーニングアッセイが特に重要である。このために、標識in vitroタンパク質−タンパク質結合アッセイ、電気泳動移動シフトアッセイ、タンパク質結合のためのイムノアッセイ、機能性アッセイ(リン酸化アッセイなど)などを含む幅広いアッセイを使用することができる。
式Iおよび/又はIIの例示的な化合物は以下に示される。実例は、単に説明に役立つだけのものであり、決して、範囲を限定するものではない。本発明の化合物は、International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC)、International Union of Biochemistry andmolecular Biology (IUBMB)、およびChemical Abstracts Service (CAS)が同意した命名規則の系統的な適用に従って命名される。ACD/Labs naming software8.00リリース、製品バージョン8.08を用いて、名前を作成した。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の純粋な形での、または適切な薬剤組成物の形での投与は、投与の許容される方式または同様の利便性をもたらす薬剤のいずれかを介して実施することができる。したがって、投与は例えば、経口で、鼻で、非経口で(静脈内、筋肉内または皮下で)、局所で、経皮で、膣内で、膀胱内で、槽内でまたは直腸で、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形で、または液体剤形で、例えば、錠剤、座薬、丸薬、軟質弾性および硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、エアロゾルなど、好ましくは、正確な用量を簡単に投与するために適している単位剤形の形であってよい。
ある態様では、本発明によると、本発明に係るPI3K阻害剤および製薬学的に許容される担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む製薬学的組成物が提供される。他の具体的な実施態様では、投与は経口である。純形態もしくは適切な製薬学的組成物中の、本発明の化合物、もしくはその製薬学的に許容される塩は、投与の許容される任意の様式により、あるいは、類似の有用性を提供する薬剤により、実施され得る。したがって、投与は、例えば、錠剤、座剤、丸薬、軟ゲルおよび硬ゲルゼラチンカプセル剤、散剤、溶液、懸濁液もしくはエアロゾルなどのような、固体、半固体、凍結乾燥粉末、もしくは液体投与形態で、経口、経鼻、非経口(静注、筋注、皮下)、局所的、経皮、膣内、膀胱内、槽内、直腸内に行われ得、具体的には、単純な投与形態が適切な単位投与形態である。
必要に応じて、本発明の製薬学的組成物は、例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ブチル化ヒドロキシトルエンなどの、湿潤剤、乳化剤、pH緩衝剤、抗酸化剤などの少量の補助物質を含んでもよい。
〔有用性〕
〔一般的な合成〕
この発明の出発原料および中間体は、必要に応じて、これに限られるものではないが、 濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどの一般的な技法を用いて、単離および精製してもよい。
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、その構造内に不斉炭素原子又は第4級化された窒素原子を有していてもよい。ここで述べる合成を通じて調製される式Iの化合物は、単一の立体異性体、ラセミ化合物として、及び鏡像異性体及びジアステレオ異性体の混合物として存在している場合がある。本化合物は互変異性体としても存在しうる。例えば、ケトンまたはアルデヒドが存在するならば、分子はエノール形態で存在し得る;アミドが存在するならば、分子はイミンとして存在し得る。このような互変異性体は全て本発明の範囲内とする。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
スキーム4
スキーム5
例えば、m−CPBAのような酸化剤の6への添加により、メチルスルホンが得られ、続いて様々なアルキルアミンおよびアリールアミン(R 2a NH 2 )で置換されて27を得ることができる。6位のアセタート基の添加により、トリブチル−1−エチルビニル錫および例えばPd(PPh 3 ) 4 のようなパラジウム触媒の存在下、一般構造I(B)を有する化合物を得ることができる。
実施例1
2−アミノ−8−エチル−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−3−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
2−メチル−2−チオシュードウレアスルフェート(Aldrich、58.74g、0.422mol)の水(1000mL)溶液に、炭酸ナトリウム(81.44g、0.768mol)およびエチルアセトアセタート(50g、0.384mol)を室温で加えた。反応混合液を一晩攪拌した。H8に中和した後、固形物を濾過により集め、続いて真空下で一晩乾燥し、生成物である6−メチル−2−(メチルチオ)ピリミジン−4(3H)−オン(57.2g、95%収率)を得た。
1H NMR (400 MHz、dmso-d6): d 12.47 (bs、1H)、5.96 (bs、1H)、2.47(s、3H)、2.17 (s、3H).
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 5.37 (bs、1H)、3.52 (q、J = 7.2 Hz、1H)、2.50 (s、3H)、1.26 (t、J = 7.2 Hz、3H).
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.65 (d、J = 16.4Hz、1H)、6.20 (d、J = 16.4Hz、1H)、5.15 (bs、1H)、4.28(q、J = 7.2 Hz、2H)、3.54 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.53 (s、3H)、2.37 (s、3H)、1.35 (t、J = 7.2 Hz、3H)、1.24 (t、J = 7.2 Hz、3H).
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.78 (d、J = 9.6 Hz、1H)、6.63 (d、J = 9.6 Hz、1H)、4.5(q、J = 7.2 Hz、2H)、2.67 (s、3H)、2.62 (s、3H)、1.33 (t、J = 7.2 Hz、3H).
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.22 (s、1H)、4.56 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.68 (s、3H)、2.62 (s、3H)、1.34 (t、J = 7.2Hz、3H).
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 13.3 (bs、1H)、8.54 (s、1H)、7.82-7.07 (m、2H)、4.45 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.71 (s、3H)、2.60 (s、3H)、1.26 (t、J = 7.2Hz、3H).
1H NMR (400 MHz、CD3OD):d 8.41 (s、1H)、7.62 (d、J = 2.0 Hz、1H)、6.96 (d、J = 2.0Hz、1H)、4.51 (q、J = 7.2Hz、2H)、2.64 (s、3H)、1.29 (t、J = 7.2Hz、3H);MS (EI) C13H14N6O:271.3 (MH+).
(E)−エチル−3−(4−(エチルアミノ)−6−メチル−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−イル)アクリラートまでの代わりの経路
N,N−ジメチルアセタミドジメチルアセタール(75g、0.56mole)をチオウレア(33.0g、0.43mole)の塩化メチレン懸濁液に加えた。混合液を4時間過熱還流した。溶媒を除去し、残留物を5%のMeOHおよびジエチルエーテルから結晶化し、(1E)−N'−(アミノカルボノチオイル(thioyl))−N,N−ジメチルエタンイミダミド(47.8g、76%収率)を得た。
2−アミノ−6−ブロモ−8−エチル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
頭上に攪拌器を備えた3Lの三つ首フラスコに、2−アミノ−4−クロロ−6−メチルピリミジン(Aldrich、100g、0.696 mol、1当量)、エチルアミン(70%のエチルアミンを含む水、Lancaster、625mL)、625mL H2O、および125mLのTEA(0.889mol、1.28当量)を順に加えた。混合液を攪拌し、20時間、時間反応が均一である間、過熱還流した。反応液を室温まで冷却させた。揮発性エチルアミンをロータリーエバポレーターで除去した。沈殿が精製した。沈殿を含む混合水溶液を、室温で2時間置き、その後、 濾過した。真空下で乾燥させた後、106g(100%収率)の2−アミノ−6−エチルアミノピリミジンを無色固体として得た。この物質を、以下の反応において用いた。
1H NMR (400 MHz、CD3OD) d 3.58 (q、2H)、2.14 (s、3H)、1.11 (t、3H);MS (EI) for C7H11N4ClI:279.1 (MH+).
1H NMR (400 MHz、CD3OD) d 7.48 (dd、J1 = 16.0 Hz、J2 = 4.0 Hz、1H)、6.20 (dd、J1 = 16 Hz、J2 = 4 Hz、1H)、4.25 (q、J = 7.2 Hz、2H)、3.51 (q、J = 7.6 Hz、2H)、2.39 (s、3H)、1.3 (t、J = 7.2 Hz、3H)、1.2 (t、J = 7.6 Hz、3H). MS (EI) C12H18N4O2:251.3 (MH+).
LC/MS:計算値C10H12N4O (204.2). 測定値:205.31 (MH+); HPLC分析純度:98.5%.
LC/MS:計算値C10H11BrN4O (283.12). 測定値:285.15 (M+2). HPLC分析純度:97.7%.
8−イソプロピル−4−メチル−2−(メチルスルホニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
POCl 3 (250mL)を、15.0gの6−メチル−2−(メチルチオ)ピリミジン−4(3H)−オンを加えた500mLの丸底フラスコに加えた。反応混合液をビグリューカラムで蓋をし、 窒素下、90℃で攪拌した。4時間後、LCMSによれば、所望の産物が高い収率で形成されていることが示された。POCl 3 は、ロータリーエバポレートにより除去され、2×300mLのCHCl 3 および2×300mLのトルエンで共沸させた。濃黄色オイルとしての4−クロロ−6−メチル−2−(メチルチオ)ピリミジンは、重真空下で数時間置かれ、その後、次の反応にすぐに用いられた。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) d 6.37 (br m、1H)、4.47 (m、1H)、2.78 (s、3H)、2.67 (s、3H)、1.41 (d、J = 6.4、6H).
1H NMR (400MHz、CDCl3) d 7.74 (d、J = 9.6、1H)、、).
2−アミノ−8−イソプロピル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
8−イソプロピル−4−メチル−2−(メチルスルホニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(約3.0g)を、350mLの圧力チューブ中で、50mLのTHFに溶解させた。攪拌しながら、NH3(g)を溶液介して1.5分間吹き込ませた。約120秒後に、淡黄色からオリーブ緑色への色の変化が観察された。チューブを封止し、室温で一晩攪拌させた。沈殿が生じた。沈殿を含む反応混合液を、ほとんど乾燥するまで減量し、濾過し、最小体積の冷THFで洗浄し、2.88gの2−アミノ−8−イソプロピル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンを得た。
1 H NMR (400MHz, CDCl 3 ) d 8.08 (s, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.69 (br s, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.8, 6H).
350mLの圧力チューブ中、2−アミノ−6−ブロモ−8−イソプロピル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(1.50g、5.05mmol)、1H−ピラゾール−3−イルボロン酸(1.12g、10.09mmol)、K2CO3(336mg、15.1mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(583mg、0.0504mmol)を、50mL ジオキサンおよび5mLのH2Oに溶解させた。チューブを封止し、100℃に加熱し、一晩反応させた。色の変化が観察された。LCMSは、出発原料が存在しないことを示した。試料はシリンジフィルターを通して濾過し、エバポレートして、乾燥させた。化合物を、酢酸エチルに溶解させ、ヘキサン中で粉にした。HPLCにより、2−アミノ−8−イソプロピル−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(195mg、13.7%収率)の淡黄色粉末は、98%の純度であることが分かった。
1H NMR (400MHz、CDCl3) d 12.97 (br s、1H)、8.35 (s、1H)、7.60 (br s、1H)、7.21 (s、2H)、6.94 (s、1H)、5.86 (br s、1H)、2.50 (m、6H)、1.54 (s、3H)、MS (EI) C14H16N6O:285.0 (MH+).
6−ブロモ−2−{[4−(2−ジエチルアミノ)エチル]ピペラジン−1−イル}−8−エチル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
3−クロロ過安息香酸(0.565g、3.27mmol)を、6−ブロモ−8−エチル−4−メチル−2−(メチルチオ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(0.308g、0.980mmol)のジクロロメタン(5.0mL)溶液に、室温で添加し、30分後に反応液をジクロロメタン(50mL)で希釈し、飽和NaHCO 3 続いて食塩水で2回洗浄した。有機相を分離し、Na 2 SO 4 で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルで沈殿させ、黄色固体として8−エチル−4−メチル−2−(メチルスルホニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン (302mg、89%収率)を得た。
実施例2. 6−ブロモ−2−(シクロペンチルアミノ)−8−エチル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ 8.07 (s、1H)、5.89 (bs、1H)、4.49 (bd、2H)、2.51 (s、3H)、2.07 (m、2H)、1.71 (m、2H)、1.58 (m、2H)、1.31 (t、3H)、MS (EI) C15H19BrN4O:351.2 (MH+)
実施例3. 6−ブロモ−2−(シクロヘキシルアミノ)−8−エチル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ 8.07 (s、1H)、5.41 (bs、1H)、4.47 (bd、2H)、3.84 (bs、1H)、2.51 (s、3H)、2.05 (d、J = 12.4 Hz、2H)、1.77 (m、2H)、1.64 (br m、4H)、1.39 (m、2H)、1.30 (m、3H)、MS (EI) C16H21BrN4O:365.2 (MH+)
実施例4. 6−ブロモ−8−エチル−4−メチル−2−(2−モルホリノエチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ 8.08 (s、1H)、6.22 (bs、1H)、4.48 (q、J = 6.4 Hz、2H)、3.74 (t、J = 4.4 Hz、1H)、3.57 (q、J = 4.8 Hz、3H)、2.98 (bs、2H)、2.63 (t、J = 6.0 Hz、2H)、2.53 (s、3H)、1.30 (t、J = 6.8 Hz、2H)、MS (EI) C16H22BrN5O:396.2 (MH+)
実施例5. 6−ブロモ−8−エチル−4−メチル−2−[(3−モルホリノ−4−イルプロピル)アミノ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ 8.07 (s、1H)、6.23 (bs、1H)、4.47 (bs、1H)、3.75 (m、4H)、3.57 (m、2H)、2.52 (m、4H)、2.48 (m、2H)、1.82 (m、2H)、1.28 (s、3H)、MS (EI) C17H24BrN5O:410.2 (MH+)
実施例6. 6−ブロモ−8−エチル−4−メチル−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、dmso-d6):δ 9.99 (bs、1H)、8.46 (s、1H)、7.64 (d、J = 9.2 Hz、2H)、6.92 (d、J = 9.2 Hz、2H)、4.36 (d、J = 6.8 Hz、2H)、3.08 (t、J = 4.4 Hz、4H)、2.58 (s、3H)、2.44 (t、J = 4.8 Hz、4H)、2.21 (s、3H)、1.24 (t、J = 7.2 Hz、3H)、MS (EI) C21H25BrN6O:457.0 (MH+)
実施例7. 6−ブロモ−8−エチル−2−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ 9.80 (bs、1H)、8.12 (s、1H)、7.54 (d、J = 8.8 Hz、2H)、6.98 (d、J = 8.8 Hz、2H)、4.48 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.68 (m、4H)、2.54 (m、2H)、1.34 (t、J = 7.2 Hz、3H)、1.23 (t、J = 5.6 Hz、3H)、MS (EI) C22H27BrN6O:471.4 (MH+)
実施例8. 2−{[4−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6−ブロモ−8−エチル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ 8.13 (s、1H)、7.53 (d、J = 7.0 Hz、2H)、7.35 (m、4H)、7.29 (m、1H)、7.20 (m、1H)、6.94 (d、J = 6.8 Hz、2H)、4.48 (q、J = 6.0 Hz、2H)、3.59 (s、2H)、3.20 (s、4H)、2.64 (s、4H)、2.59 (s、3H)、1.34 (t、J = 7.6 Hz、3H)、MS (EI) C27H29BrN6O:534.5 (MH+)
実施例12. 6−ブロモ−8−エチル−2−[(2−フルオロフェニル)アミノ]−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.47 (td、J = 8.0、4.0 Hz、1H)、8.18 (s、1H)、7.53 (bs、1H)、7.17 (m、2H)、7.06 (m、1H)、4.53 (q、J = 6.8 Hz、2H)、2.64 (s、3H)、2.43 (m、4H)、1.37 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) C16H14BrFN4O:376.9 (M+).
実施例14. 6−ブロモ−8−エチル−4−メチル−2−[(フェニルメチル)アミノ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.09 (s、1H)、7.32 (m、5H)、5.86 (bs、1H)、4.68 (s、2H)、4.43 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.54 (s、3H)、1.13 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) C17H17BrN4O:375.1 (M2H+).
実施例15. 6−ブロモ−8−エチル−4−メチル−2−(フェニルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.16 (s、1H)、7.68-7.10 (m、5H)、4.53 (q、J = 6.80 Hz、2H)、2.62 (s、3H)、1.36 (t、J = 6.80 Hz、3H);MS (EI) C16H15 BrN4O:361.1 (M2H+).
実施例16. 8−シクロペンチル−2−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−3−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 13.05 (bs、1H)、10.05 (bs、1H)、8.47 (s、1H)、7.76 (m、2H)、7.65 (bs、1H)、7.21 (m、2H)、6.99 (s、1H)、5.97 (m、1H)、2.69 (s、3H)、2.30 (m、2H)、1.95 (m、2H)、1.79 (m、2H)、1.63 (m、2H);MS (EI) C22H21FN6O:405.1 (MH+).
実施例17. 8−シクロペンチル−4−メチル−2−(フェニルアミノ)−6−(1H−ピラゾール−3−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.13 (s、1H)、7.64 (m、2H)、7.40 (t、J = 8.0 Hz、1H)、7.35 (s、1H)、7.14 (t、J = 8.0 Hz、1H)、6.71 (bs、1H)、6.05 (pent、J = 8.0 Hz、1H)、2.73 (s、3H)、2.41 (m、2H)、2.05 (m、2H)、1.89 (m、2H)、1.71 (m、2H);MS (EI) C22H22N6O:387.1 (MH+).
実施例18. メチル2−[(8−シクロペンチル−4−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ]ベンゾエート;MS 計算値C21H22N4O3:378.4298、MS (EI) 観測値379.1 (MH+).
実施例19. メチル3−[(8−シクロペンチル−4−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ]ベンゾエート;MS 計算値C21H22N4O3:378.4298、MS (EI) 観測値379.2 (MH+).
実施例20. メチル4−[(8−シクロペンチル−4−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ]ベンゾエート;MS 計算値C21H22N4O3:378.4298、MS (EI) 観測値379.1 (MH+).
実施例21. 8−シクロペンチル−2−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;MS 計算値C25H32N6O:432.5688、MS (EI) 観測値433.3 (MH+).
実施例22. 8−イソプロピル−2−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;MS 計算値C23H30N6O:406.531、MS (EI) 観測値407.1 (MH+).
実施例23. 8−シクロペンチル−4−メチル−2−(フェニルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;MS 計算値C19H20N4O3:320.394、MS (EI) 観測値321.2 (MH+).
実施例24. 6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−[(4−ヒドロキシフェニル)アミノ]−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 9.90 (br、1H)、9.30 (br、1H)、8.50 (s、1H)、7.50 (m、2H)、6.80 (m、2H)、5.80 (m、1H)、2.60 (s、3H)、2.20 (m、2H)、1.98 (m、2H)、1.80 (m、2H)、1.60 (m、2H);MS (EI) C19H19BrN4O2:416.8 (M+H);MS 計算値C19H19BrN4O2:415.2891、MS (EI) 観測値416.5 (MH+).
実施例25. 8−シクロペンチル−2−[(4−ヒドロキシフェニル)アミノ]−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;MS 計算値C19H20N4O2:336.393、MS (EI) 観測値337.2 (MH+).
実施例26. 8−シクロペンチル−4−メチル−2−{[4−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;MS 計算値C20H22N4O2:350.4198、MS (EI) 観測値351.2 (MH+).
実施例27. 8−シクロペンチル−4−メチル−2−[(4−ピペラジン−1−イルフェニル)アミノ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;MS 計算値C23H28N6O ・HCl:404.5152、MS (EI) 観測値405.0 (MH+).
実施例28. 8−シクロペンチル−2−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;MS 計算値C19H19FN4O:338.3841、MS (EI) 観測値339.0 (MH+).
実施例29. 8−シクロペンチル−4−メチル−2−[(4−アミノフェニル)アミノ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;MS 計算値C19H21N5O:335.4089、MS (EI) 観測値336.2 (MH+).
実施例30. 8−シクロペンチル−2−{[4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ}−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;MS 計算値C22H22N6O:386.4568、MS (EI) 観測値387.1 (MH+).
2−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4−メチル−8−(1−メチルエチル)−6−(2−チエニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
実施例1に記載のものと同様の手順を用い、3−クロロ過安息香酸(1.78g、10.4mmol)を6−ブロモ−4−メチル−8−(1−メチルエチル)−2−(メチルチオ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン (1.33g、4.14mmol)のジクロロメタン(30.0mL)溶液に室温で加えた。1後、反応液をジクロロメタン(50mL)で希釈し、飽和NaHCO 3 、続いて食塩水で2回洗浄した。有機相を分離し、Na 2 SO 4 で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル/ヘキサン類で沈殿させ、灰色がかった白色固体として対応するスルホン(1.31g、93%収率)を得た。
実施例32:6−ブロモ−2−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4−メチル−8−(1−メチルエチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.10 (s、1H)、7.47 (m、2H)、7.17 (bs、1H)、6.96 (m、2H)、5.84 (sept、1H)、3.24 (m、4H)、2.66 (m、4H)、2.58 (s、3H)、2.51 (q、J = 7.6 Hz、2H)、1.57 (d、J = 6.8 Hz、6H)、1.15 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) C23H29BrN6O:486.0 (MH+).
実施例33:2−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4−メチル−8−(1−メチルエチル)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 9.78 (bs、1H)、7.98 (s、1H)、7.67 (m、2H)、7.59 (m、2H)、7.42 (m、2H)、7.35 (m、1H)、6.93 (m、2H)、5.83 (bs、1H)、3.09 (m、4H)、2.64 (s、3H)、2.65 (m、4H)、2.49 (m、4H)、2.36 (q、J = 7.2 Hz、2H)、1.56 (d、J = 6.8 Hz、6H)、1.04 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) C29H34N6O:483.1 (MH+).
実施例34:6−(3,5−ジフルオロフェニル)−8−エチル−2−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 11.29 (bs、1H)、10.14 (bs、1H)、8.23 (s、1H)、7.74 (m、2H)、7.57 (m、2H)、7.23 (m、1H)、7.04 (m、2H)、4.39 (m、3H)、3.77 (bd、J = 12.4 Hz、2H)、3.54 (bd、J = 11.2 Hz、2H)、3.20-3.12 (m、5H)、2.69 (s、3H)、1.31 (t、J = 7.2 Hz、3H)、1.29 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) C28H30F2N6O:505.1 (MH+).
実施例35:8−エチル−2−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.83 (s、1H)、7.58 (m、2H)、7.47-7.36 (m、3H)、7.20 (bs、1H)、7.06 (m、1H)、6.97 (m、2H)、4.52 (q、J = 8.0 Hz、2H)、3.25 (m、4H)、2.65 (m、4H)、2.64 (s、3H)、2.50 (q、J = 4.0 Hz、2H)、1.38 (t、J = 8.0 Hz、3H)、1.15 (t、J = 8.0 Hz、3H);MS (EI) C28H31FN6O:487.1 (MH+).
実施例36:2−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4−メチル−8−(1−メチルエチル)−6−(1 H−ピラゾール−3−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.10 (s、1H)、7.62 (d、J = 2.0 Hz、1H)、7.50 (m、2H)、7.19 (bs、1H)、6.98 (m、2H)、6.68 (bs、1H)、5.90 (bsept、J = 6.4 Hz、1H)、3.24 (m、4H)、2.68 (s、3H)、2.65 (m、4H)、2.50 (q、J = 6.8 Hz、2H)、1.62 (d、J = 6.8 Hz、3H)、1.15 (t、J = 7.6 Hz、3H);MS (EI) C26H32N8O:473.4 (MH+).
実施例37:8−エチル−2−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400MHz、dmso-d6):δ 9.95 (bs、1H)、7.82 (m、1H)、7.68 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.61 (m、2H)、7.45 (m、1H)、7.19 (d、J = 8.8 Hz、1H)、6.94 (d、J = 9.2 Hz、2H)、4.40 (q、J = 6.8 Hz、2H)、3.10 (t、J = 4.4 Hz、2H)、2.66 (s、3H)、1.28 (t、J = 6.8 Hz、3H)、1.03 (t、J = 7.2 Hz、3H)、MS (EI) C28H31FN6O:487.1 (MH+)
実施例38:8−エチル−4−メチル−2−{[4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ]フェニル}アミノ)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400MHz、dmso-d6):δ 9.95 (bs、1H)、8.05 (s、1H)、7.72 (m、3H)、7.43 (m、3H)、7.36 (m、1H)、6.94 (d、J = 8.8 Hz、2H)、4.40 (q、J = 7.2 Hz、2H)、4.07 (t、J = 6.0 Hz、2H)、3.58 (t、J = 16.0 Hz、4H)、2.67 (m、4H)、2.66 (s、3H)、1.28 (t、J = 6.8 Hz、3H)、MS (EI) C28H31N5O3:486.4 (MH+)
実施例39:8−シクロペンチル−2−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−3−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400MHz、dmso-d6):δ 12.92 (bs、1H)、9.80 (bs、1H)、8.41 (s、1H)、7.54 (d、J = 8.4 Hz、2H)、6.97 (m、1H)、6.93 (d、J = 8.8 Hz、2H)、5.97 (s、1H)、3.10 (s 3H)、2.65 (s、2H)、2.38 (m、2H)、2.30 (m、2H)、1.91 (bs、2H)、1.77 (bs、2H)、1.61 (bs、2H)、1.04 (t、J = 6.8 Hz、3H)、MS (EI) C28H34N8O:499.1 (MH+)
実施例40:8−エチル−4−メチル−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6−(2−チエニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.12 (s、1H)、7.68 (d、1H)、7.60 (dd、2H)、7.41 (dd、1H)、7.23 (m、1H)、7.17 (m、1H)、6.98 (dd、2H)、4.58 (qr、2H)、3.31 (bs、4H)、2.80 (bs、4H)、2.68 (s、3H)、2.55 (bs、3H)、1.42 (t、3H) ;MS (EI) C25H28N6OS:461.1 (MH+).
実施例41:8−エチル−4−メチル−2−({4−[4−(フェニルメチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)−6−(2−チエニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.18 (s、1H)、7.65 (d、1H)、7.58 (m、2H)、7.37 (m、4H)、7.29 (m、1H)、7.19 (s、1H)、7.18 (qr、1H)、6.98 (m、2H)、4.58 (m、2H)、3.60 (d、2H)、3.20 (m、4H)、2.68 (s、3H)、2.62 (m、4H)、1.56 (s、3H)、1.40 (t、3H) ;MS (EI) C31H32N6OS:537.1 (MH+).
実施例42:8−エチル−2−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4−メチル−6−(2−チエニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.18 (s、1H)、7.69 (d、1H)、7.59 (m、2H)、7.41 (dd、1H)、7.20 (s、1H)、7.15 (m、1H),6.97 (m、2H)、4.58 (m、2H)、3.22 (m、4H)、2.71 (s、4H)、2.65 (m、3H)、2.50 (m、2H)、1.40 (t、3H)、1.18 (t、3H);MS (EI) C26H30N6OS:475.1 (MH+).
実施例43:8−エチル−2−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6−フラン−3−イル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.49 (s、1H)、7.85 (s、1H)、7.60 (dd、2H)、7.51 (d、1H)、7.18 (s、1H)、6.98 (d、2H)、6.82 (s、1H)、4.55 (qr、2H)、3.22 (m、4H)、2.65 (s、3H)、2.62 (m、4H)、2.58 (m、2H)、1.39 (t、3H)、1.18 (t、3H);MS (EI) C26H30N6O2:459.1 (MH+).
実施例44:8−エチル−2−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.15 (s、1H)、7.60 (m、3H)、7.00 (d、2H)、6.65 (s、1H)、4.58 (m、2H)、3.25 (m、4H)、2.72 (s、3H)、2.65 (m、4H)、2.50 (m、2H)、1.40 (t、3H)、1.18 (t、3H);MS (EI) C25H30N8O:459.4 (MH+).
実施例45:8−シクロペンチル−4−メチル−2−[(4−ピペラジン−1−イルフェニル)アミノ]−6−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、CH3OH-d4):d 8.69 (s、1H)、8.20 (s、1H)、7.58 (dd、2H)、7.40 (s、1H)、7.15 (d、2H)、6.00 (bs、1H)、3.65 (m、1H)、3.78-3.60 (m、1H)、3.43 (m、8H)、2.81 (s、3H)、2.34 (m、2H)、1.82 (m、4H)、1.62 (m、2H);MS (EI) C26H30N8OS:471.1 (MH+).
8−エチル−2−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4−メチル−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
8−エチル−4−メチル−2−(メチルスルホニル)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(275mg、0.80mmol)および4−(4−エチルピペラジン−1−イル)アニリン(197mg、1.2当量)をジメチルスルホキシド(5mL)に加え、結果として生じた混合液を100℃に加熱し、一晩攪拌した。室温まで冷却した後、反応は、酢酸エチル及びH 2 Oで水層および有機層に分画し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートし、直接的に調製−LCを適用して、標題の化合物を(210.0mg、56%収率)で得た:1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.80 (s、1H)、7.62 (d、2H)、7.60 (d、2H)、7.40 (m、2H)、7.18 (s、1H)、6.95 (d、2H)、4.50 (q、2H)、3.22 (m、4H)、2.70 (m、4H)、2.60 (s、3H)、2.50 (m、2H)、1.40 (t、3H)、1.20 (t、3H);MS (EI) C28H32N6O:469.10 (MH+).
実施例47:2−[4−{[2−(ジエチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル]アミノ]−8−エチル−4−メチル−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、CH3OH-d4):d 8.00 (s、1H)、7.62 (m、4H)、7.40 (m、3H)、6.95 (m、2H)、4.50 (q、2H)、3.60 (m、4H)、3.40 (m、4H)、2.61 (s、3H)、1.40 (m、9H);MS (EI) C28H33N5O2:472.1 (MH+).
実施例48:8−エチル−2−[(4−ヒドロキシフェニル)アミノ]−4−メチル−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 9.82 (br、1H)、9.20 (bs、1H)、8.00 (s、1H)、7.80 (d、2H)、7.60 (d、2H)、7.40 (m、3H)、6.85 (d、2H)、4.40 (q、2H)、2.60 (s、3H)、1.25 (t、3H);MS (EI) C22H20N4O2:373.1 (MH+).
実施例49:8−エチル−4−メチル−6−フェニル−2−(フェニルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.83 (s、1H)、7.70-6.84 (m、10H)、4.56 (q、J = 7.20 Hz、2H)、2.66 (s、3H)、1.41 (t、J = 7.20 Hz、3H);MS (EI) C22H20N4O:357.1 (MH+).
実施例50:2−(シクロプロピルアミノ)−8−エチル−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、CH3OH-d4):d 8.40 (s、1H)、7.62(bs、1H)、6.96 (bs、1H)、4.54(bs、2H)、2.85(m、1H)、2.66(s、3H)、1.33 (bs、3H)、0.81(m、2H)、0.59(m、2H);MS (EI) C16H18N6O:311.3 (MH+).
実施例51:2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−8−エチル−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、CH3OH-d4):d 8.04 (s、1H)、7.27 (bs、1H)、6.60 (bs、1H)、4.20 (q、J = 7.2 Hz、2H)、3.05 (d、J = 7.20 Hz、2H)、2.34 (s、3H)、1.04 (t、J = 7.2 Hz、3H)、0.89 (m、1H)、0.24(m、2H)、0.01 (m、2H);MS (EI) C17H20N6O:325.3 (MH+).
実施例52:8−エチル−2−[(2−フルオロエチル)アミノ]−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、CH3OH-d4):d 8.34 (bs、1H)、7.25 (bs、1H)、6.90 (bs、1H)、4.60 (dt、J = 5.2、2.2 Hz、2H)、4.49 (q、J = 7.20 Hz、2H)、3.78 (dt、J = 5.2、2.2 Hz、2H)、2.64 (s、3H)、1.30 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) C15H17FN6O:317.3 (MH+).
8−エチル−4−メチル−6−フェニル−2−({4−[(2−ピペリジン−1−イルエチル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
上記からの8−エチル−2−(4−ヒドロキシフェニルアミノ)−4−メチル−6−フェニルピリド[2,3−]ピリミジン−7(8H)−オン(70mg、0.188mmol)、1−(2−クロロエチル)ピペリジン塩酸塩(245.0mg、1.331mmol)およびK 2 CO 3 (450.0mg、3.261mmol)を、DMF(5mL)に加えた。反応は、十分間加熱還流させ、その後、室温まで冷却し、酢酸エチル及びH 2 Oで水層および有機層に分画した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。残留物を直接的に調製−LCを適用して、8−エチル−4−メチル−6−フェニル−2−({4−[(2−ピペリジン−1−イルエチル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン (17.0mg、77%収率)を得た:1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 10.00 (bs、1H)、8.10 (s、1H)、7.70 (m、4H)、7.40 (m、3H)、6.95 (d、2H)、4.40 (q、2H)、4.10 (bs、2H)、3.40 (bs、6H)、2.60 (s、3H)、1.60 (bs、4H)、1.40 (bs、2H)、1.23 (t、3H);MS (EI) C29H33N5O2:484.1 (MH+).
実施例53:8−エチル−4−メチル−2−({4−[2−モルホリン−4−イルエチル]オキシフェニル}アミノ)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 10.00 (bs、1H)、8.10 (s、1H)、7.70 (m、4H)、7.40 (m、3H)、6.95 (d、2H)、4.40 (q、2H)、4.10 (m、2H)、3.60 (m、4H)、2.62 (q、2H)、2.61 (s、3H)、2.44 (m、4H)、1.23 (t、3H);MS (EI) for C28H31N5O3:486.1 (MH+).
実施例54:8−シクロペンチル−2−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ]−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 13.00 (br、1H)、9.80 (br、1H)、8.40 (s、1H)、7.60 (br、1H)、7.50 (m、2H)、6.98 (m、3H)、6.00 (br、1H)、3.40 (m、4H)、3.18 (m、4H)、2.62 (s、3H)、2.38 (m、4H)、1.85 (m、2H)、1.80 (m、2H)、1.60 (m、2H)、1.00 (t、3H);MS (EI) C28H34N8O:498.9 (M+H).
実施例55:6−ブロモ−8−エチル−2−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 10.20 (bs、1H)、8.50 (s、1H)、7.80 (m、2H)、7.20 (m、2H)、4.40 (q、2H)、2.60 (s、3H)、1.28 (t、3H);MS (EI) C16H14BrFN4O:378.0 (M+H).
実施例57:6−ブロモ−8−シクロペンチル−4−メチル−2−({4−[(2−ピペリジン−1−イルエチル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 9.92 (br、1H)、8.42 (s、1H)、7.50 (d、2H)、6.90 (d、2H)、5.90 (m、1H)、4.10 (m、2H)、2.61 (m、2H)、2.60 (s、3H)、2.41 (m、4H)、2.20 (m、2H)、1.98 (m、2H)、1.90 (m、2H)、1.60 (m、6H)、1.40 (m、2H);MS (EI) C26H32BrN5O2:527.86 (M+H).
実施例58:8−シクロペンチル−4−メチル−2−({4−[(2−ピペリジン−1−イルエチル)オキシ]フェニル}アミノ)−6−(1H−ピラゾール−3−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 9.92 (bs、1H)、8.42 (s、1H)、7.51 (s、1H)、7.50 (d、2H)、6.91 (s、1H)、6.90 (d、2H)、5.90 (m、1H)、4.10 (m、2H)、2.61 (m、5H)、2.41 (m、4H)、2.20 (m、2H)、1.98 (m、2H)、1.90 (m、2H)、1.60 (m、2H)、1.42 (m、4H)、1.40 (m、2H);MS (EI) C29H35N7O2:514.2 (M+H).
6−アセチル−8−エチル−2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ]−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
上記の6−ブロモ−8−エチル−4−メチル−2−(メチルスルホニル)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(502mg、1.46mmol)および4−(4−エチルピペラジン−1−イル)アニリン(3.45g、16.8mmol)の混合液を十分間170℃に加熱し(ニート混合液は加熱すると融解した)、室温まで冷却した。反応は、酢酸エチル及びH 2 Oで水層および有機層に分画した。有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートし、直接的に調製−LCを適用して産物(320mg、46.5%収率)を得た;471.0 [M+H].
2−アミノ−4−メチル−8−(フェニルメチル)−6−(1H−ピラゾール−3−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
トリエチルアミン(3.4mL、24.6mmol)を、2−アミノ−4−クロロ−6−メチルピリミジン(Aldrich、1.77g、12.3mmol)およびベンジルアミン(1.98g、18.5mmol)の無水ジオキサン(20mL)懸濁液に加えた。反応液を80℃に加熱し、12時間進行させた。室温まで冷却すると、白色沈殿が生じ、減圧濾過により集めた。固形物をアセトン:ヘキサン類から再結晶し、N 4 −ベンジル−6−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(2.33g、89%収率)を白色固体として得た。
ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(1.83mL、12.2mmol)を、(E)−エチル−3−(2−アミノ−4−(ベンジルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)アクリラート(0.954g、3.05mmol)を充填したフラスコに加え、窒素雰囲気下、160℃で反応液を還流させた。20時間後、反応液を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。SiO 2 (1:1塩化メチレン:酢酸エチル)で精製して、灰色がかった白色固体として生成物の(0.508g、62%収率)を得た。
2−アミノ−8−エチル−4−メチル−6−(4−メチル−3−チエニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
ジオキサンおよび水の3:1溶液(4mL)を、上記の2−アミノ−6−ブロモ−8−エチル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(0.140g、0.495mmol)、4−メチルチオフェン−3−ボロン酸(0.140g、0.989mmol)、Pd(PPh 3 ) 4 (0.057mg、0.050mmol)、およびK 2 CO 3 (0.205g、1.48mmol)を充填したフラスコに加えた。フラスコに窒素を流し込み、還流冷却器に設置し、100℃に加熱した。12時間後、反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル(70mL)で希釈し、水で洗浄した。水相を分離し、追加量の酢酸エチル(70mL)で洗浄した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、分離し、Na 2 SO 4 で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をSiO 2 (1:1塩化メチレン:酢酸エチル)で精製し、 2−アミノ−8−エチル−4−メチル−6−(4−メチル−3−チエニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(0.081g、55%収率)を灰色がかった白色固体として得た:1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 7.84 (s、1H)、7.46 (d、J = 4.0 Hz、1H)、7.19 (m、3H)、4.32 (q、J = 8.0 Hz、2H)、2.52 (s、3H)、2.11 (bs、3H)、1.19 (t、J = 8.0 Hz、3H);MS (EI) C15H16N4OS:301.1 (MH+).
中間体9:2−アミノ−8−エチル−4−メチル−6−(3−チエニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.11 (dd、J = 2.8、1.2 Hz、1H)、7.95 (s、1H)、7.51 (dd、J = 5.2、1.2 Hz、1H)、7.37 (dd、J = 4.8、3.2 Hz、1H)、5.21、(bs、2H)、4.48 (q、J = 6.8 Hz、2H)、2.63 (s、3H)、1.32 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) C14H14N4OS:287.0 (MH+).
中間体10:2−アミノ−8−エチル−6−フラン−3−イル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.47 (bs、1H)、7.85 (s、1H)、7.49 (t、J = 1.6 Hz、1H)、6.77 (dd、J = 2.0、0.8 Hz、1H)、5.19、(bs、2H)、4.48 (q、J = 6.8 Hz、2H)、2.64 (s、3H)、1.31 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) C14H14N4O2:271.1 (MH+).
中間体11:2−アミノ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−8−エチル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.62 (s、1H)、5.27、(bs、2H)、4.44 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.59 (s、3H)、2.38 (s、3H)、2.25 (s、3H)、1.31 (t、J = 6.8 Hz、3H);MS (EI) C15H17N5O2:300.1 (MH+).
中間体12:2−アミノ−8−エチル−6−イソキサゾール−4−イル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 9.36 (s、1H)、8.71 (s、1H)、7.91 (s、1H)、5.30、(bs、2H)、4.48 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.67 (s、3H)、1.32 (t、J = 6.8 Hz、3H);MS (EI) C13H13N5O2:272.0 (MH+).
中間体13:2−アミノ−8−エチル−6−フラン−2−イル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.19 (s、1H)、7.48 (d、J = 0.8 Hz、1H)、7.37 (d、J = 3.6 Hz、1H)、6.53 (dd、J = 3.6、2.0 Hz 1H)、5.21、(bs、2H)、4.48 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.66 (s、3H)、1.32 (t、J = 6.8 Hz、3H);MS (EI) C14H14N4O2:271.0 (MH+).
中間体14:5−(2−アミノ−8−エチル−4−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)チオフェン−2−カルボニトリル:1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.24 (s、1H)、7.61 (d、J = 4.4 Hz、1H)、7.55 (d、J = 4.4 Hz、1H)、5.33、(bs、2H)、4.48 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.68 (s、3H)、1.33 (t、J = 6.8 Hz、3H);MS (EI) C15H13N5OS:312.0 (MH+).
中間体15:2−アミノ−8−エチル−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 12.88 (s、1H)、8.38 (s、1H)、8.17 (s、2H)、7.10 (bs、2H)、4.35 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.59 (s、3H)、1.20 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) C13H14N6O:271.0 (MH+).
中間体16:2−アミノ−8−エチル−4−メチル−6−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.94 (s、1H)、7.94 (d、J = 3.2 Hz、1H)、7.46 (d、J = 3.2 Hz、1H)、5.34 (bs、2H)、4.54 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.73 (s、3H)、1.35 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) C13H13N5OS:288.0 (MH+).
中間体17:2−アミノ−8−エチル−4−メチル−6−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 7.81 (s、1H)、7.20 (bs、2H)、6.81 6.11 (dd、J = 3.6、2 .0Hz、1H)、6.02 (t、J = 3.2 Hz、1H)、4.32 (q、J = 7.2 Hz、2H)、3.49 (s、3H)、2.52 (s、3H)、1.19 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) C15H17N5O:284.1 (MH+).
中間体18:2−アミノ−8−エチル−4−メチル−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400MHz、CDCl3):δ 7.79 (s、1H)、7.65 (d、J = 6.8 Hz、2H)、7.43 (d、J = 7.2 Hz、2H)、7.36 (d、J = 7.2 Hz、1H)、5.24 (bs、2H)、4.47 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.60 (s、3H)、1.31 (d、J = 7.2 Hz、3H)、MS (EI) C16H16N4O:281.2 (MH+)
中間体19:2−アミノ−8−エチル−6−(4−メトキシフェニル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400MHz、CDCl3):δ 7.75 (s、1H)、7.62 (d、J = 8.8 Hz、2H)、6.96 (d、J = 8.8 Hz、2H)、5.17 (bs、2H)、4.47 (q、J = 6.8 Hz、2H)、3.85 (s、3H)、2.60 (s、3H)、1.31 (d、J = 7.2 Hz、3H)、MS (EI) C17H18N4O2:311.2 (MH+)
中間体20:2−アミノ−8−エチル−6−(2−メトキシフェニル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400MHz、CDCl3):δ 7.75 (m、1H)、7.36 (m、2H)、7.01 (m、2H)、5.20 (bs、2H)、4.45 (m、2H)、3.82 (s、3H)、2.56 (s、3H)、1.31 (m、3H)、MS (EI) C17H18N4O2:311.2 (MH+)
中間体21:2−アミノ−6−(4−クロロフェニル)−8−エチル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400MHz、CDCl3):δ 7.78 (s、1H)、7.61 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.39 (d、J = 8.8 Hz、2H)、5.23 (bs、2H)、4.46 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.61 (s、3H)、1.31 (d、J = 6.8 Hz、3H)、MS (EI) C16H15ClN4O:315.1 (MH+)
中間体22:2−アミノ−6−(3−クロロフェニル)−8−エチル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400MHz、CDCl3):δ 7.79 (s、1H)、7.66 (m、1H)、7.56 (m、1H)、7.35 (m、2H)、5.25 (bs、2H)、4.46 (q、J = 5.6 Hz、2H)、2.61 (s、3H)、1.31 (d、J = 7.2 Hz、3H)、MS (EI) C16H15ClN4O:315.1 (MH+)
中間体23:2−アミノ−6−(2−クロロフェニル)−8−エチル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400MHz、CDCl3):δ 7.75 (s、1H)、7.67 (m、1H)、7.54 (m、2H)、7.38 (m、1H)、7.333 (m、1H)、5.22 (bs、2H)、4.46 (q、J = 6.8 Hz、2H)、2.57 (s、3H)、1.31 (d、J = 6.8 Hz、3H)、MS (EI) C16H15ClN4O:315.1 (MH+)
中間体24:2−アミノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)−8−エチル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400MHz、CDCl3):δ 7.77 (s、1H)、7.67 (m、1H)、7.49 (m、1H)、7.32 (m、1H)、5.24 (bs、2H)、4.45 (q、J = 6.8 Hz、2H)、2.58 (s、3H)、1.30 (d、J = 7.2 Hz、3H)、MS (EI) C16H14Cl2N4O:349.1 (MH+)
中間体25:2−アミノ−8−エチル−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、dmso-d6):δ 12.97 (bs、1H)、8.37 (s、1H)、7.60 (bs、1H)、7.24 (bs、2H)、6.95 (s、1H)、4.33 (q、2H)、2.55 (s、3H)、1.81 (t、3H);MS (EI) C13H14N6O:271.3 (MH+).
中間体26:2−アミノ−8−エチル−4−メチル−6−(2−チエニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 8.39 (s、1H)、7.85-7.13 (m、5H)、4.37 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.62 (s、3H)、1.18 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) C14H14N4OS:287.1 (MH+).
中間体27:2−アミノ−8−エチル−6−(4−フルオロフェニル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 7.99 (s、1H)、7.76-7.22 (m、6H)、4.34 (q、J = 7.2Hz、2H)、2.56 (s、3H)、1.20 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) C16H15FN4O:299.2 (MH+).
中間体28:2−アミノ−8−エチル−6−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 8.06 (s、1H)、7.61-7.44 (m、3H)、7.29 (bs、2H)、7.20-7.15 (m、1H)、4.34 (q、J = 7.2Hz、2H)、2.58 (s、3H)、1.20 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) C16H15FN4O:299.2 (MH+).
中間体29:2−アミノ−8−エチル−6−(2−フルオロフェニル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 7.96 (s、1H)、7.50-7.23 (m、6H)、4.32 (q、J = 6.8 Hz、2H)、2.52 (s、3H)、1.19 (t、J = 6.8 Hz、3H);MS (EI) C16H15FN4O:299.2 (MH+).
中間体30:メチル3−(2−アミノ−8−エチル−4−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)ベンゾエート:1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 8.34 (s、1H)、8.06 (s、1H)、7.95-7.55 (m、3H)、7.28 (bs、1H)、4.35 (q、J = 6.8 Hz、2H)、3.89 (s、3H)、2.58 (s、3H)、1.21 (t、J = 6.8 Hz、3H);MS (EI) C18H18N4O 3:339.2 (MH+).
中間体31:2−アミノ−8−エチル−4−メチル−6−ピリミジン−5−イルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン:1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 8.39 (s、1H)、7.65-7.30 (m、5H)、4.31 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.50 (s、3H)、1.17 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) C14H14N6O:283.2 (MH+).
8−エチル−4−メチル−2−[(4−ピペラジン−1−イルフェニル)アミノ]−6−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
無水トルエン(6.0mL)中に2−アミノ−6−ブロモ−8−エチル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(500mg、1.77mmol)および2−トリブチルスタンニルチアゾール(793mg、3.54mmol)を充填した圧力チューブに Pd(PPh 3 ) 4 (204mg、0.177mmol)を加えた。圧力チューブを窒素下で封止し、110℃加熱した。12時間後、反応液を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルに再溶解させ、アルミナ(2g)上の40%のKFを添加した。30分後に、アルミナを濾過し、濾液を1MのKF水溶液および食塩水で連続的に洗浄した。有機層を分離し、Na 2 SO 4 で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を塩化メチレンおよびヘキサン類を用いて粉にし、2−アミノ−8−エチル−4−メチル−6−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(178mg、35%収率)を黄色固体として得た。MS 計算値C13H13N5OS 287.346、MS (EI) 観測値288.0 (MH+).
2−アミノ−8−エチル−6−(1H−イミダゾール−5−イル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
水酸化カリウム(0.139g、2.48mmol)の無水エタノール (3.0mL)溶液を、中間体1に記載されるものと同様の方法を用いて調製される4−(エチルアミノ)−6−メチル−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルバルデヒド(0.229g、1.08mmol)および2−(1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル(0.174g、162mmol)を充填した圧力チューブに加え、70℃に加熱した。12時間後、反応液を室温まで冷却させ、真空中で濃縮し、8−エチル−6−(1H−イミダゾール−5−イル)−4−メチル−2−(メチルチオ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−イミンを固体として得た。生成物のさらなる精製をすることなく、続くステップで用いられた。
2−アミノ−8−エチル−4−メチル−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
トリメチルシリルエチン(1.44mL、10.2mmol)を、トリエチルアミン(20mL)中の上記の2−アミノ−6−ブロモ−8−エチル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(1.58g、5.59mmol)、CuI(0.053g、0.279mmol)、およびPdCl 2 (PPh 3 ) 2 (0.211g、0.279mmol)を充填した圧力チューブに加えた。圧力チューブを窒素下で封止し、96時間50℃に加熱した。反応液を室温まで冷却し、NaHCO 3 の飽和溶液(150mL)に注ぎ、その後、酢酸エチル(50mL)で4回洗浄した。有機層をプールし、Na 2 SO 4 で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をSiO 2 (2:1、塩化メチレン:酢酸エチル)で精製し、2−アミノ−8−エチル−4−メチル−6−((トリメチルシリル)エチニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(1.09g、65%収率)を白色固体として得た。
2−アミノ−8−エチル−4−メチル−6−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
炭酸カリウム(0.539g、3.90mmol)を、上記の4−(エチルアミノ)−6−メチル−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルバルデヒド(0.413g、1.95mmol)およびマロノニトリル(0.194g、2.93mmol)の無水エタノール(15.0mL)懸濁液に加え、70℃に加熱した。1時間後、反応液を室温まで冷却させ、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和NaHCO 3 (50mL)、および食塩水で洗浄した。有機相を分離し、真空中で濃縮した。残留物を、酢酸エチルおよびヘキサン類で沈殿させ、8−エチル−7−イミノ−4−メチル−2−(メチルチオ)−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボニトリルを褐色固体として得、さらなる精製をすることなく、続くステップで用いた。
8−(3−メトキシプロピル)−4−メチル−2−(メチルスルホニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
手順実施例1を用いたに記載のものと同様にして調製された8−(3−メトキシプロピル)−4−メチル−2−(メチルチオ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(0.36g、1.29mmol)、ジクロロメタン(10mL)、および77%の含水3−クロロ過安息香酸(0.723g、3.23mmol)の混合液を1時間攪拌した。混合液を、ジクロロメタンで希釈し、飽和二炭酸ナトリウム(3回)、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、DCMを減圧下で除去し、8−(3−メトキシプロピル)−4−メチル−2−(メチルスルホニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンを得た。
2,4−ジクロロ−6−メチルピリミジン(Aldrich、5g、30mmol)、シクロヘキシルアミン(3g、30mmol)およびDIEA(10mL)の混合液を80℃で12時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムにロードし、ヘキサン類/酢酸エチル(3:1)で溶出させた。無色オイルとして8−シクロヘキシル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−(チオフェン−2−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンを得た(2.8g、41%収率)。
生物学的実施例1
PI3Kアルファのルシフェラーゼ連動化学発光アッセイプロトコール
PI3Kα活性は、ルシフェラーゼ−ルシフェリン−連動の化学発光を用いて、キナーゼ反応に続いて消費されるATPのパーセントとして測定される。反応は、384白色ウェル、培地結合マイクロタイタープレート(Greiner)中で行われた。試験化合物、ATP、基質(PIP2)、およびキナーゼを、20μL体積のバッファー溶液中で組み合わせることにより、キナーゼ反応を開始した。標準PI3Kアルファアッセイバッファーは、50mMのTris、pH7.5、1mMのEGTA、10mMのMgCl2、1mMのDTTおよび0.03%CHAPSから成る。酵素、ATP、および基質についての標準アッセイ濃度は、それぞれ0.5−1.1nM、1μM、および7.5μMである。反応混合液を室温で約2時間インキュベートした。キナーゼ反応に続いて、ルシフェラーゼ−ルシフェリンミックス(Promega Kinase−Glo)の10μL分割量を加え、化学発光シグナルをVictor2プレートリーダー(Perkin Elmer)で測定した。ATP消費量合計は40−60%に制限され、対照化合物IC50値は参照文献とよく相関する。
ホスホAKTアッセイ
PC3細胞を150000細胞/ウェルで6ウェルプレート上にまいた。細胞は3日間培養し、その後、無血清培地中、化合物で3時間処理した。EGF(100ng/mL)を最後の10分間加えた。細胞をTENNバッファー中で溶解した。ホスホT308Aktおよび合計のAktを、バイオソースアッセイプロトコールに従って行うELISAにより定量した。ホスホAktの測定値を、合計のAktの測定値に対して規格化した。
ホスホS6アッセイ
PC3細胞を8000細胞/ウェルで6ウェルプレート上にまいた。それぞれの実験について、細胞をまき、重複したプレート中で処理した:一つのプレートはホスホS6細胞ELISA用であり、一つのプレートは合計のS6細胞ELISA用である。細胞は3日間培養し、その後、無血清培地中、化合物で3時間、3組処理した。EGF(100ng/mL)を最後の10分間加えた。
細胞を4%のホルムアルデヒドで固定化し、0.6%のH2O2でクエンチし、5%のBSAでブロックし、ホスホS6抗体もしくは合計のS6抗体のどちらかで一晩インキュベートし、ヤギ−抗ウサギ−IgG−HRPで1時間インキュベートし、化学発光基質で現像した。
PIP3アッセイ
10cmディッシュで増殖させたMCF−7細胞を、DMEM中で3時間飢餓状態におき、その後、20分間化合物で処理した。化合物でのインキュベーションの最後の2分に、EGF(100ng/mL)を加えて、PIP3の生産を刺激した。培地を吸引し、10%のトリクロロ酢酸を用いて細胞をこすり取った。細胞溶解物を遠心分離した後、沈殿物から脂質を抽出した。細胞脂質抽出物中のPIP3は、Grp1−PHをPIP3特異的プローブとして用いるアルファスクリーンアッセイにより、定量化した。細胞のPIP3の量は、ジC8PI(3,4,5)P3の標準曲線から計算した。
インビボモデル
5−8週齢で約20g体重のメスおよびオスの無胸腺ヌードマウス(NCr)を以下のモデルで用いた。研究の開始前に、動物は、最低48時間環境に順応させておいた。これらの研究の間、動物には不断給餌および給水し、70−75°Fおよび60%の相対湿度に調整した部屋の中で飼育した。12時間明るく12時間暗い周期を、自動タイマーを用いて保持した。全ての動物を、毎日、化合物誘発性もしくは腫瘍関連性の死亡について調べた。
腫瘍重量(mg)=[腫瘍体積=長さ(mm)×幅2(mm2)]/2
を用いて、キャリパーにより垂線の直径を測定することにより、決定した。
x0=グループ分けの日における全ての腫瘍の平均TW
xf=f日目における処理群のTW
Yf=f日目におけるビヒクル対照群のTW
により、決定される。
腫瘍が開始サイズ未満に寛解する場合、パーセント腫瘍寛解は、次式:
により決定される。
腫瘍サイズは、それぞれの腫瘍について個別に計算され、それぞれの実験群についての平均±標準誤差の値が得られる。統計学的な有意差は、両側Student−t検定を用いて決定される(P<0.05のように有意差は定義される)。
〔製薬学的組成物実施例〕
錠剤製剤
以下の成分は、密に混合され、単一の分割錠剤へと圧縮される。
カプセル剤製剤
以下の成分は、密に混合され、硬殻ゼラチンカプセル剤へと充填される。
懸濁液製剤
以下の成分は、混合されて、経口投与用の懸濁液を形成する。
注射可能製剤
以下の成分は、混合されて、注射可能製剤を形成する。
坐薬製剤
前述の発明は、明確化と理解の目的のために、図示および実施例により、幾らか詳細に記述される。本発明は、様々な具体的態様および技法を参照して記述される。しかしながら、本発明の精神および範囲内であり続ける限り、多くの変形および修飾がなされ得ると解されるべきである。変更および修飾は、添付する特許請求の範囲内でなされ得ることは、当業者には自明であろう。したがって、上記記載は、説明に役立つことを意図するものであり、制限することを意図するものではないと解されるべきである。したがって、本発明の範囲は、上記記載を参照して決定されるべきではなく、以下に添付する特許請求の範囲を参照して、それらの特許請求の範囲が権利を有する全ての範囲に従い、決定されるべきである。この出願に引用される全ての特許、特許出願および出版物全体が、それぞれ個別の特許、特許出願もしくは出版物が個別に示されているのと同程度に、全ての目的のために、参照によりここに援用される。
Claims (45)
- 式I:
[R1は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり;
Xは−NR3−であり;
R3は水素であり;
R4は置換されていてもよいアルキルであり;
R5は水素であり;
R6はアシルであって;かつ、R2は、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであるR2aであって、単独もしくはR2a内の別の基の部分としてのアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは1、2、3、4、もしくは5のR8基により置換されていてもよいR2aであるか;あるいは、
R6は、1、2、3、4、もしくは5のR9基により置換されていてもよいフェニルもしくはヘテロアリールであって;かつ、R2は、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルであるR2bであって、単独もしくはR2b内の別の基の部分としてのアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは1、2、3、4、もしくは5のR8基により置換されていてもよいR2bであり;
それぞれのR8は、存在する場合は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、アルコキシアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであって、それぞれの単独もしくはR8内の別の基の部分としてのシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、およびアリールアルキルから選択される1、2、3、もしくは4の基により置換されていてもよい基であり;かつ、
それぞれのR9は、存在する場合は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、シアノ、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリールであって、それぞれの単独もしくはR9内の別の基の部分としての、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択される1、2、3、もしくは4の基により置換されていてもよい基である]
の化合物またはその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、
あるいは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物。 - R1は、アルキルもしくはシクロアルキルであり;Xは、−NH−であり;R4は、アルキルであり;R5は水素であり;かつ、
R6はアシルであって;かつ、R2は、一つのR8基により置換されていてもよいアリールであるR2aであるか;あるいは、
R6は、一又は二のR9基により置換されていてもよいフェニルおよびヘテロアリールであって;かつ、R2は、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルであるR2bであって、単独もしくはR2b内の別の基の部分としての、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、一又は二のR8基により置換されていてもよいR2bであり;
それぞれのR8は、存在する場合は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アミノアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルオキシであって、単独もしくはR8内の別の基の部分としての、ヘテロシクロアルキルは、アルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはアリールアルキルにより置換されていてもよい基であり;かつ、
それぞれのR9は、存在する場合は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、シアノ、もしくはアルコキシカルボニルである、
請求項1の化合物、
またはその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、
あるいは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物。 - R1が、アルキルもしくはシクロアルキルである請求項1の化合物、
またはその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、
あるいは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物。 - R1がシクロペンチルである請求項1の化合物、
またはその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、
あるいは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物。 - R4がメチルである請求項1の化合物、
またはその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、
あるいは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物。 - R6がアシルであり、かつ、R2aが、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであって、単独もしくはR2a内の別の基の部分としてのアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは1、2、もしくは3のR8基により置換されていてもよい基である、請求項1の化合物、
またはその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、
あるいは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物。 - R6がアセチルであり、かつ、R2aが、一つのR8により置換されていてもよいフェニルであって、R8は、アルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはアリールアルキルにより置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである請求項6の化合物、
またはその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、
あるいは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物。 - R6が一又は二のR9基により置換されていてもよいフェニルもしくはヘテロアリールであり;かつ、R2bが、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルであって、単独もしくはR2b内の別の基の部分としてのアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは一又は二のR8基により置換されていてもよい基である、請求項1の化合物、
またはその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、
あるいは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物。 - R2bが、一つのR8により置換されていてもよいフェニルであって、R8は、アルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはアリールアルキルにより置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、請求項8の化合物、
またはその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、
あるいは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物。 - R6が、一又は二のR9基により置換されていてもよいフェニルであって、それぞれのR9は、存在する場合は、独立して、ハロ、アルコキシ、もしくはハロアルキルであり;R2bは、一又は二のR8により置換されていてもよいアリールであり;かつ、それぞれのR8は、存在する場合は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アミノアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルオキシであって、単独もしくはヘテロシクロアルキルアルキルオキシの部分としてのR8中のヘテロシクロアルキルは、アルキル、アルコキシカルボニル、もしくはアリールアルキルにより置換されていてもよい、請求項1の化合物、
またはその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、
あるいは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物。 - R2bが一つのR8により置換されていてもよいフェニルであって、R8は、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはアリールアルキルにより置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、請求項10の化合物、
またはその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、
あるいは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物。 - R6が、一又は二のR9基により置換されていてもよいフェニルであって、それぞれのR9は、存在する場合は、独立して、ハロ、アルコキシ、もしくはハロアルキルであり;R2bは、ヘテロシクロアルキルが一つのR8により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルであって、R8は、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはアリールアルキルである、請求項1の化合物、
またはその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、
あるいは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物。 - R6が、一又は二のR9基により置換されていてもよいピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、もしくはピリダジニルである請求項1の化合物、
またはその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、
あるいは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物。 - R6が、一又は二のR9基により置換されていてもよいピラジニル、ピリミジニル、もしくはピリダジニルである請求項1の化合物、
またはその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、
あるいは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物。 - R2bが、一つのR8により置換されていてもよいフェニルであって、R8が、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはアリールアルキルにより置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、請求項13の化合物、
またはその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、
あるいは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物。 - R2bが、一つのR8により置換されていてもよいフェニルであって、R8が、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはアリールアルキルにより置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、請求項14の化合物、
またはその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、
あるいは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物。 - R6が、それぞれが一つのR9により置換されていてもよいピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、トリアゾリル、もしくはテトラゾリルであって、R9が、存在する場合は、アルキル、アリールアルキル、シアノ、アリール、アルコキシカルボニル、もしくはハロである、請求項1の化合物、
またはその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、
あるいは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物。 - R6が、それぞれが一つのR9により置換されていてもよいピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、ピラゾール−5−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、イミダゾール−5−イル、チエン−2−イル、チエン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、イソキサゾール−3−イル、イソキサゾール−4−イル、イソキサゾール−5−イル、1,2,3−オキサジアゾール−4−イル、1,2,3−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、トリアゾール−4−イル、トリアゾール−5−イル、もしくはテトラゾール−5−イルであって、R9が、存在する場合は、アルキル、アリールアルキル、シアノ、アリール、アルコキシカルボニル、もしくはハロである、請求項17の化合物、
またはその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、
あるいは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物。 - R6が、それぞれが一つのR9により置換されていてもよいチエン−2−イル、チエン−3−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、ピラゾール−1−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、ピラゾール−5−イル、もしくはチアゾール−2−イルであって、R9が、存在する場合は、アルキル、アリールアルキル、シアノ、アリール、アルコキシカルボニル、もしくはハロである、請求項17の化合物、
またはその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、
あるいは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物。 - R6が、それぞれが一つのR9により置換されていてもよいチエン−2−イル、チエン−3−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、ピラゾール−5−イル、もしくはチアゾール−2−イルであって、R9が、存在する場合は、アルキル、アリールアルキル、シアノ、アリール、アルコキシカルボニル、もしくはハロである、請求項17の化合物、
またはその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、
あるいは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物。 - R2bが、一又は二のR8により置換されていてもよいフェニルであり;かつ、それぞれのR8は、存在する場合は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アミノアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルオキシであって、単独もしくはヘテロシクロアルキルアルキルオキシの部分としてのR8中のヘテロシクロアルキルは、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはアリールアルキルにより置換されていてもよい、請求項17の化合物、
またはその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、
あるいは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物。 - R2bが、一つのR8により置換されていてもよいフェニルであって、R8が、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはアリールアルキルにより置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、請求項17の化合物。
- R2bは、ヘテロシクロアルキルが一つのR8により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルであって、R8は、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはアリールアルキルである、請求項17の化合物、
またはその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、
あるいは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物。 - R2bが一又は二のR8により置換されていてもよいフェニルであり;かつ、それぞれのR8は、存在する場合は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アミノアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルオキシであって、単独もしくはヘテロシクロアルキルアルキルオキシの部分としてのR8中のヘテロシクロアルキルは、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはアリールアルキルにより置換されていてもよい、請求項18の化合物、
またはその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、
あるいは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物。 - R2bが、一つのR8により置換されていてもよいフェニルであって、R8が、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはアリールアルキルにより置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである請求項18の化合物、
またはその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、
あるいは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物。 - R8がモリホリニルもしくはピペラジニルであって、ピペラジニル環がメチル、エチル、イソプロピル、アセチル、N−tert−ブトキシカルボニル、もしくはベンジルにより置換されていてもよい、請求項25の化合物、
またはその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、
あるいは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物。 - R2bは、ヘテロシクロアルキルが一つのR8により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルであって、R8がアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはアリールアルキルである、請求項18の化合物、
またはその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、
あるいは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物。 - R2bが、ピペラジニル環がメチル、エチル、イソプロピル、N−tert−ブトキシカルボニル、もしくはベンジルにより置換されていてもよいモリホリニルアルキルもしくはピペラジニルアルキルである、請求項27の化合物、
またはその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、
あるいは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物。 - R2bが1、2、もしくは3のR9基により置換されていてもよいフェニルである請求項1に記載の化合物、
またはその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、
あるいは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物。 - R8が、ピペラジニルがアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはフェニルアルキルにより置換されていてもよいピペラジニルもしくはモリホリニルである、請求項29の化合物、
またはその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、
あるいは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物。 - R1がアルキルもしくはシクロアルキルであって、R4がメチルである、請求項1の化合物、
またはその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、
あるいは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物。 - R6が、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、ピラゾール−5−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、イミダゾール−5−イル、チエン−2−イル、チエン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、イソキサゾール−3−イル、イソキサゾール−4−イル、イソキサゾール−5−イル、1,2,3−オキサジアゾール−4−イル、1,2,3−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、トリアゾール−4−イル、トリアゾール−5−イル、もしくはテトラゾール−5−イルであって;それぞれが一つのR9により置換されていてもよく、R9は、存在する場合は、メチル、ベンジル、シアノ、フェニル、もしくはN−tert−ブトキシカルボニルである、請求項31の化合物、
またはその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、
あるいは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物。 - R2bが一又は二のR8により置換されていてもよいフェニルであって、それぞれのR8が、存在する場合は、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり、かつ、単独もしくはヘテロシクロアルキルアルキルオキシの部分としてのR8中のヘテロシクロアルキルが、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、もしくはアリールアルキルにより置換されていてもよい、請求項32の化合物、
またはその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、
あるいは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物。 - R4がメチルであって、R2aが、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはアリールアルキルである、請求項1の化合物、
またはその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、
あるいは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物。 - R4がメチルであって、R2bが、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはアリールアルキルであり;かつ、R6が、一又は二のR9基により置換されていてもよいフェニルもしくはヘテロアリールである、.請求項1の化合物、
またはその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、
あるいは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物。 - 以下から選択される化合物:
6-ブロモ-8-エチル-4-メチル-2-[(フェニルメチル)アミノ]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
6-ブロモ-8-エチル-4-メチル-2-(フェニルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
6-ブロモ-2-(シクロペンチルアミノ)-8-エチル-4-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
8-エチル-4-メチル-6-フェニル-2-(フェニルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
6-ブロモ-2-(シクロヘキシルアミノ)-8-エチル-4-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
6-ブロモ-8-エチル-4-メチル-2-[(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
6-ブロモ-8-エチル-4-メチル-2-[(3-モルホリン-4-イルプロピル)アミノ]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
6-ブロモ-8-エチル-2-[(2-フルオロフェニル)アミノ]-4-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
6-ブロモ-8-エチル-4-メチル-2-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
6-ブロモ-8-エチル-2-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-4-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
6-ブロモ-8-エチル-4-メチル-2-({4-[4-(フェニルメチル)ピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
6-ブロモ-8-エチル-4-メチル-2-[(4-モルホリン-4-イルフェニル)アミノ]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
8-エチル-4-メチル-2-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-6-(2-チエニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
8-エチル-4-メチル-2-({4-[4-(フェニルメチル)ピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-(2-チエニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
8-エチル-2-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-4-メチル-6-(2-チエニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
8-エチル-2-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-6-フラン-3-イル-4-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
8-エチル-2-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-4-メチル-6-フェニルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
2-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-4-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-(2-チエニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
8-エチル-2-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-6-(3-フルオロフェニル)-4-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
2-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-4-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-フェニルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
2-[(4-{[2-(ジエチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)アミノ]-8-エチル-4-メチル-6-フェニルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
8-エチル-2-[(4-ヒドロキシフェニル)アミノ]-4-メチル-6-フェニルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
8-エチル-2-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-4-メチル-6-(1H-ピラゾール-5-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
6-(3,5-ジフルオロフェニル)-8-エチル-2-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-4-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
8-エチル-4-メチル-6-フェニル-2-({4-[(2-ピペリジン-1-イルエチル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
8-エチル-4-メチル-2-({4-[(2-モルホリン-4-イルエチル)オキシ]フェニル}アミノ)-6-フェニルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
6-ブロモ-2-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-4-メチル-8-(1-メチルエチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
2-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-4-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-(1H-ピラゾール-5-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
6-アセチル-8-エチル-2-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-4-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
1,1-ジメチルエチル 4-{4-[(6-ブロモ-8-エチル-4-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル}ピペラジン-1-キルボキシレート;
6-ブロモ-8-エチル-4-メチル-2-[(4-ピペラジン-1-イルフェニル)アミノ]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
シクロペンチル-2-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-4-メチル-6-(1H-ピラゾール-5-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
6-ブロモ-8-エチル-2-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
8-シクロペンチル-2-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-メチル-6-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[(4-ヒドロキシフェニル)アミノ]-4-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
6-ブロモ-8-シクロペンチル-4-メチル-2-({4-[(2-ピペリジン-1-イルエチル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
8-シクロペンチル-4-メチル-2-(フェニルアミノ)-6-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
1,1-ジメチルエチル 4-(4-{[8-シクロペンチル-4-メチル-7-オキソ-6-(1H-ピラゾール-5-イル)-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル)ピペラジン-1-キルボキシレート;
8-シクロペンチル-4-メチル-2-[(4-ピペラジン-1-イルフェニル)アミノ]-6-(1H-ピラゾール-5-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
8-シクロペンチル-4-メチル-2-({4-[(2-ピペリジン-1-イルエチル)オキシ]フェニル}アミノ)-6-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
2-(シクロプロピルアミノ)-8-エチル-4-メチル-6-(1H-ピラゾール-5-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-8-エチル-4-メチル-6-(1H-ピラゾール-5-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
8-シクロペンチル-2-[(4-ヒドロキシフェニル)アミノ]-4-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
8-シクロペンチル-4-メチル-2-{[4-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
8-シクロペンチル-4-メチル-2-[(4-ピペラジン-1-イルフェニル)アミノ]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
8-シクロペンチル-2-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
8-エチル-4-メチル-2-[(4-ピペラジン-1-イルフェニル)アミノ]-6-(1,3-チアゾール-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
8-エチル-2-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-4-メチル-6-(1,3-チアゾール-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
8-エチル-4-メチル-2-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-6-(1,3-チアゾール-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
2-[(4-アミノフェニル)アミノ]-8-シクロペンチル-4-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
メチル 3-[(8-シクロペンチル-4-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ]ベンゾエート;
メチル 4-[(8-シクロペンチル-4-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ]ベンゾエート;
8-シクロペンチル-4-メチル-2-(フェニルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
2-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-4-メチル-8-(1-メチルエチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
8-シクロペンチル-2-{[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アミノ}-4-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
8-シクロペンチル-2-{[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アミノ}-4-メチル-6-(1H-ピラゾール-5-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
8-シクロペンチル-2-{[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アミノ}-4-メチル-6-(1,3-チアゾール-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
8-シクロペンチル-4-メチル-2-[(4-ピペラジン-1-イルフェニル)アミノ]-6-(1,3-チアゾール-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
8-シクロペンチル-4-メチル-2-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-6-(1,3-チアゾール-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
8-シクロペンチル-2-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-4-メチル-6-(1,3-チアゾール-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
8-シクロペンチル-2-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-4-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
8-エチル-4-メチル-2-({[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]メチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
8-エチル-2-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-4-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
2-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-4-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
8-シクロペンチル-2-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-4-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
8-シクロヘキシル-2-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-4-メチル-6-(1H-ピラゾール-5-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
6-ブロモ-2-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-4-メチル-8-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
2-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-4-メチル-6-(1H-ピラゾール-5-イル)-8-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
6-ブロモ-2-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-4-メチル-8-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
2-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-4-メチル-6-(1H-ピラゾール-5-イル)-8-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
2-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-4-メチル-6-(1H-ピラゾール-5-イル)-8-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
2-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-4-メチル-6-(1H-ピラゾール-5-イル)-8-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
8-シクロペンチル-2-[(4-{[2-(ジエチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)アミノ]-4-メチル-6-(1,3-チアゾール-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
8-シクロペンチル-4-メチル-2-({4-[(2-モルホリン-4-イルエチル)オキシ]フェニル}アミノ)-6-(1,3-チアゾール-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;
8-シクロペンチル-2-[(4-{[2-(ジエチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)アミノ]-4-メチル-6-(1H-ピラゾール-5-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン;及び
8-シクロペンチル-4-メチル-2-({4-[(2-モルホリン-4-イルエチル)オキシ]フェニル}アミノ)-6-(1H-ピラゾール-5-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン
あるいは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物。 - 医薬における使用のための、請求項1ないし36の何れか一項の化合物、またはその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、もしくはその製薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
- 癌の治療における使用のための、請求項1ないし36の何れか一項の化合物、またはその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、もしくはその製薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
- 癌が、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、神経膠芽腫、肝細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、悪性黒色腫、卵巣癌、子宮頚癌、膵臓癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、もしくは甲状腺癌である請求項38の化合物。
- 癌が、卵巣癌、子宮頚癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、もしくは神経膠芽腫である請求項38の化合物。
- さらに、個々の異性体を解析することを含む請求項41ないし43の何れか一項に記載の方法。
- さらに、R1、R2a、R2b、R4、およびR6基のうちの一つを修飾することを含む請求項41ないし44の何れか一項に記載の方法。
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