JP2016106088A - ＰＩ３Ｋαのピリドピリミジノン型阻害剤 - Google Patents

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Abstract

【課題】二重特異性プロテインキナーゼであるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋα）阻害剤の提供。【解決手段】式Ｉで表される化合物：［Ｒ１はＨ、置換／非置換のアルキル、置換／非置換のアリール等；Ｘは−ＮＲ３−；Ｒ２はＨ、ハロアルキル、置換／非置換のアルキル等；Ｒ３はＨ、置換／非置換のアルキル等；Ｒ４はＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ等；Ｒ５はＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、置換／非置換のアリール等；Ｒ６はＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ］【選択図】なし

Description

〔発明の背景〕
〔発明の分野〕
この発明は、プロテインキナーゼおよびその阻害剤の分野に関する。特に、本発明は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、それらのシグナル経路、および使用方法に関する。
関連出願とのクロスリファレンス
出願人は、２００５年１０月７日に出願された同時継続中の米国仮出願第６０／７２４５７１号および２００６年３月２３日に出願された第６０／７４３７１９号に対し、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）に基づく優先権を主張し、それらの開示を出典明示によりここに援用する。
〔関連技術の概要〕
異常なタンパク質リン酸化と、疾患の原因もしくは結果との間の関連は、２０年間以上の間知られてきた。したがって、プロテインキナーゼは、薬物標的の非常に重要な群となってきている。Cohen, Nature, 1:309-315 (2002)を参照のこと。様々なプロテインキナーゼ阻害剤が、例えば癌並びに糖尿病および脳卒中を含む慢性炎症性疾患などの多様な疾患の治療に臨床的に用いられている。Cohen, Eur. J. Biochem.、268:5001-5010 (2001)を参照のこと。
プロテインキナーゼは、タンパク質リン酸化を触媒し、細胞内シグナリングで重要な役割を担う多様で大きなファミリーの酵素である。プロテインキナーゼは、それらの標的タンパク質に応じて、正あるいは負の制御作用を発揮し得る。プロテインキナーゼは、これに限られるものではないが、例えば、代謝、細胞周期進行、細胞接着、血管機能、アポトーシスおよび血管新生などの細胞機能を制御する固有のシグナル経路に関与している。細胞内シグナリングの機能障害は、多くの疾患と関連しており、それらのうちで最も特徴的なものには、癌および糖尿病が含まれる。サイトカインによるシグナル伝達の制御並びに癌原遺伝子および癌抑制遺伝子とシグナル分子との関連がよく記述されている。同様に、糖尿病および関連する症状とプロテインキナーゼの未制御レベルの間の関連も証明されている。例えば、Sridharら Pharmaceutical Research, 17(11): 1345-1353 (2000)を参照のこと。ウィルス感染およびそれに関連する症状もまた、プロテインキナーゼの制御と関連している。Parkら Cell 101 (7), 777-787 (2000)。
二重特異性プロテインキナーゼであるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋα）は、８５ｋＤａの制御サブユニットと１１０ｋＤａの触媒サブユニットで構成される。この遺伝子によりコードされるタンパク質は、ＡＴＰを用いて、ＰｔｄＩｎｓ、ＰｔｄＩｎｓ４ＰおよびＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２をリン酸化する触媒サブユニットを表す。多様な機構を介して細胞増殖を阻害する癌抑制因子であるＰＴＥＮは、ＰＩＫ３ＣＡの主要な産物であるＰＩＰ３を脱リン酸化する。立ち代わって、ＰＩＰ３は、プロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ１、ＰＫＢ）の細胞膜への転移に必要であり、プロテインキナーゼＢは、リン酸化され、上流のキナーゼにより活性化される。ＰＴＥＮの細胞死に関する作用は、ＰＩＫ３ＣＡ／ＡＫＴ１経路を介する。
ＰＩ３Ｋαは、細胞骨格再構成、アポトーシス、小胞輸送、増殖および分化過程の制御に関わっている。ＰＩＫ３ＣＡのコピー数及び発現の増加は、例えば、卵巣癌（Campbellら、Cancer Res 2004, 64, 7678-7681；Levineら, Clin Cancer Res 2005, 11, 2875-2878；Wangら, Hum Mutat 2005, 25, 322；Leeら, Gynecol Oncol 2005, 97, 26-34）、子宮頚癌、乳癌（Bachmanら Cancer Biol Ther 2004, 3, 772-775；Levineら, supra；Liら, Breast Cancer Res Treat 2006, 96, 91-95；Saalら, Cancer Res 2005, 65, 2554-2559；SamuelsおよびVelculescu,Cell Cycle 2004, 3, 1221-1224）、結腸直腸癌（Samuelsら Science 2004, 304, 554；Velhoら Eur J Cancer 2005, 41, 1649-1654）、子宮内膜癌（Odaら Cancer Res. 2005, 65, 10669-10673）、胃癌（Byunら, Int J Cancer 2003, 104, 318-327；Liら, 上記を参照；Velhoら, 上記を参照；Leeら, Oncogene 2005, 24, 1477-1480）、肝細胞癌（Leeら, 同上）、小および非小細胞肺癌（Tangら, Lung Cancer 2006, 51, 181-191；Massionら, Am J Respir Crit Care Med 2004, 170, 1088-1094）、甲状腺癌（Wuら, J Clin Endocrinol Metab 2005, 90, 4688-4693）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（Sujobertら, Blood 1997, 106, 1063-1066）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（HickeyおよびCotter J Biol Chem 2006, 281, 2441-2450）、および神経膠芽腫（Hartmannら Acta Neuropathol (Berl) 2005, 109, 639-642；Samuelsら, 上記を参照）などの多くの悪性腫瘍と関連している。
生物学的プロセスおよび疾患の状態におけるＰＩ３Ｋαの重要な役割を考慮すると、このプロテインキナーゼの阻害剤が望まれる。
〔発明の要旨〕
以下は、本発明のある態様を要約するだけものであり、事実上これを限定することを意図するものではない。これらの態様および他の態様および実施態様は、さらに十分に以下に記載される。この明細書で引用される全ての出典は、全体が参照によりここに援用される。この明細書の明示的な開示と参照により援用される出典との間に不一致がある場合には、この明細書の明示的な開示により管理される。
本発明によると、ＰＩ３Ｋを阻害、制御、および／又は調節し、例えば、癌のような、ヒトの過増殖性疾患の治療に有用が提供される。この発明によると、その化合物の製造方法、ヒトの過増殖性疾患の治療におけるそのような化合物の使用方法、および、そのような化合物を含む製薬学的組成物もまた提供される。
本発明の第一の態様によると、式Ｉの化合物：
Figure 2016106088
Ｉ
［Ｒ１は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２は、水素又は１、２、３、４、もしくは５のＲ８基により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｘは、−ＮＲ３−であり；
Ｒ３は水素；
Ｒ４は、置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ５は、水素であり；かつ、
Ｒ６は、フェニルおよびヘテロアリールが１、２、３、４、もしくは５のＲ９基により置換されていてもよいフェニル、アシル、もしくはヘテロアリールであり；
それぞれのＲ８は、存在する場合は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、もしくはアルコキシアルキルアミノであり；かつ、
それぞれのＲ９は、存在する場合は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリールであって、それぞれ単独もしくはＲ９内の別の基の部分としての、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択される１、２、３、もしくは４の基により置換されていてもよい］
もしくは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物が提供される。
本発明の第二の態様によると、式ＩＩの化合物：
Figure 2016106088
ＩＩ
［Ｒ１は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
Ｘは、Ｓ、ＳＯ２、もしくは−ＮＲ３−であり；
Ｒ２は、水素、ハロアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル−アリール−もしくは置換されていてもよいヘテロアリールであり；Ｒ２は、一又は複数のＲ８基によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂは、独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルもしくは置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＮＲ３ａ−、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ６アルキルもしくは置換されていてもよいヘテロアリールであり；かつ、
Ｒ６は、水素、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＮＲ３ｂ−、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールであり；置換可能なＲ６基は１、２、３、４、もしくは５のＲ９基によりさらに置換されていてもよく；
それぞれのＲ８は、存在する場合は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキシヘテロシクロアルキル、オキシＣ１−Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
それぞれのＲ９は、存在する場合は、独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６カルボキシアルキル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールである］
もしくは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物が提供される。
第三の態様では、本発明は、式Ｉの化合物もしくはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体、賦形剤、もしくは希釈剤とを含む製薬学的組成物に関する。
第四の態様では、本発明には、細胞を、式ＩもしくはＩＩの化合物、又は、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物、あるいは、治療的有効量の式ＩもしくはＩＩの化合物と製薬学的に許容される担体、賦形剤、もしくは希釈剤とを含む製薬学的組成物と接触させることを含む、ＰＩ３Ｋを阻害する方法が含まれる。
第五の態様は、ＰＩ３Ｋαのｉｎ ｖｉｖｏ活性を阻害する方法であって、患者に、ＰＩ３Ｋα−阻害−阻害有効量の式ＩもしくはＩＩの化合物、あるいは、その製薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは製薬学的組成物を投与することを含む方法である。
第六の態様では、本発明によると、疾患、異常、もしくは症候群を治療するための方法であって、患者に、治療的有効量の式ＩもしくはＩＩの化合物、又は、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物、あるいは、治療的有効量の式ＩもしくはＩＩの化合物と、製薬学的に許容される担体、賦形剤、もしくは希釈剤とを含む製薬学的組成物を投与することを含む方法が提供される。
本発明の第七の態様は、式Ｉの化合物を調製する方法であって：
（ａ）式７（ａ）：
Figure 2016106088
［Ｒ６は、それぞれ１、２、３、４、もしくは５のＲ９基（発明の要旨において定義される）により置換されていてもよいフェニルもしくはヘテロアリールであり、Ｒ１およびＲ４は、発明の要旨において定義される］
の中間体を、式Ｒ２ＮＨ２（Ｒ２は、発明の要旨において定義される）の中間体と反応させて、式Ｉ（ａ）の化合物：
Figure 2016106088
を得るか；あるいは、
（ｂ）式１８：
Figure 2016106088
［Ｒ１およびＲ４は、 発明の要旨において定義される］
の中間体を、トリブチル−１−エチルビニル錫、もしくは、Ｒ６がそれぞれ１、２、３、４、もしくは５のＲ９基（発明の要旨において定義される）により置換されていてもよいフェニルもしくはヘテロアリールである式Ｒ６Ｂ(ＯＨ)２ の中間体と反応させて、それぞれ、式Ｉ（ａ）もしくはＩ（ｂ）：
Figure 2016106088
の化合物を得るか；あるいは、
（ｃ）式２５（ａ）：
Figure 2016106088
［Ｒ１およびＲ４は、発明の要旨において定義される］
の中間体を、Ｒ２ＮＨ２（Ｒ２は、発明の要旨において定義される）の中間体と反応させて、式Ｉ（ａ）の化合物を得；かつ、
（ｄ）場合によっては、さらに、個々の異性体を解析し；かつ、
（ｅ）場合によっては、さらに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６基のうちの一つを修飾する；
ことを含む方法に関する。
〔発明の詳細な説明〕
略語および定義
以下の略語および用語は、全体にわたって、示された意味を有する：
Figure 2016106088
Figure 2016106088
記号「−」は単結合を意味し、「＝」は二重結合を意味し、「≡」は三重結合を意味し、「
Figure 2016106088
」は、単結合もしくは二重結合を意味する。記号「
Figure 2016106088
」は、この記号が結合している二重結合の末端上のいずれかの位置を占めているような二重結合上の基に関する：すなわち、二重結合の幾何学的配置、Ｅ−またはＺ−が不明瞭である。基が、その親式から離れて記載される場合には、基とその親構造式とを分けるために、記号「
Figure 2016106088
」が、理論的に切り離される結合の末端で使用されるであろう。
化学構造が示され又は記述されている場合、別段の記載がない限り、全ての炭素は４の価数に一致する水素置換を有すると仮定される。例えば、以下の式の左側の構造では、９個の水素が存在していることを意味している。その９個の水素を右側の構造で示す。構造中の特定の原子は、例えば−ＣＨ２ＣＨ２−のように、水素又は水素群を置換基（明示的に定義された水素）として有するように文中の式で記載される。上述の記述方法は、複雑な構造に対する記述を簡潔かつ単純にするために、化学分野において一般的なものであることは当業者には理解される。
Figure 2016106088
例えば、式：
Figure 2016106088
中のように、基「Ｒ」が、環系の上に「浮遊する」ように示されている場合、別段の記載がない限り、置換基「Ｒ」は、環系の任意の原子の上に存在してよく、安定な構造が生じる限り、環原子のうちの１つからの、描かれているか、暗示されているか、もしくは明確に定義されている水素の置換が想定される。
例えば、式：
Figure 2016106088
中のように、基「Ｒ」が、縮合環系の上に浮遊するように示されている場合、別段の記載がない限り、置換基「Ｒ」は、縮合環系の任意の原子の上に存在してよく、安定な構造が生じる限り、環原子のうちの１つからの、描かれている水素（例えば、上述の式中では−ＮＨ−）か、暗示されている水素（例えば、水素が、存在するとは理解されるが示されてはいない上述の式中のように）か、もしくは明確に定義されている水素（例えば、前記の式中では、「Ｚ」は、＝ＣＨ−に等しい）の置換が想定される。示されている例では、「Ｒ」基は、縮合環系の５員または６員の環の上に存在してよい。前記の式では、ｙが例えば２である場合、２個の「Ｒ」は、環系の何れか２つの原子の上に位置してよく、この場合にも、安定な構造が生じる限り、環上に、描かれているか、暗示されているか、明確に定義されている水素の置換が想定される。
例えば式：
Figure 2016106088
（式中、この例では、「ｙ」は複数でもよい）中のように、基「Ｒ」が、飽和炭素を含む環系の上に存在するように示されている場合、それぞれ、環状の現に描かれてか、暗示されているか、明確に定義されている水素を置換していることが想定され、別段の記載がなく、生じる構造が安定である限り、２つの「Ｒ」は同じ炭素の上に存在してもよい。簡単な例では、Ｒがメチル基であるとき；示した環の炭素（「環状」炭素）上にジェミナルなジメチルが存在していてよい。別の例では、同じ炭素上の２つのＲが、その炭素を含んで、環を形成し、そうして、たとえば次式：
Figure 2016106088
のように、示された環と共にスピロ環（「スピロシクリル」基）構造を作っていてもよい。
「アシル」は、Ｒが、例えば、アセチル、トリフルオロメチルカルボニル、もしくは２−メトキシエチルカルボニルなどのような、ここに定義される、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルである−Ｃ(Ｏ)Ｒ基を意味する。
「アシルアミノ」は、Ｒが、ここに定義される、水素、ヒドロキシ、アルキル、もしくはアルコキシであって、Ｒ'が、アシルである−ＮＲＲ'基を意味する。
「アシルオキシ」は、Ｒが、例えば、シアノメチルカルボニルオキシなどの、ここに定義される、アシルである−ＯＲ基を意味する。
本発明の化合物に関して、「投与」およびその変形語（例えば、化合物を「投与する」のような）は、化合物もしくは化合物のプロドラッグを、治療を必要とする動物系に導入することを意味する。本発明の化合物もしくはそのプロドラッグが、一又は複数の他の活性剤（例えば、のような手術、放射線投射、および化学療法など）と組み合わせて与えられる場合、「投与」およびその変形語はそれぞれ、化合物もしくはそのプロドラッグと、他の剤との、同時もしくは順次的な導入を含むものと解される。
「アルケニル」は、例えば、エテニル、プロペニル、１−ブタ−３−エニル、および１−ペンタ−３−エニルなどのような、少なくとも一つの二重結合を含む１から６の炭素原子の直鎖状一価炭化水素基もしくは３から６の炭素原子の分岐状一価炭化水素基を意味する。
「アルコキシ」は、Ｒが、ここに定義されるアルキル基である−ＯＲ基を意味する。実例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどが含まれる。
「アルコキシアルキル」は、少なくとも１、好ましくは１、２、もしくは３のここに定義されるアルコキシ基により置換されているここに定義されるアルキル基を意味する。代表例には、メトキシメチルなどが含まれる。
「アルコキシアルキルアミノ」は、Ｒが、水素、アルキル、もしくはアルコキシアルキルであって、Ｒ'が、ここに定義されるアルコキシアルキルである−ＮＲＲ'基を意味する。
「アルコキシアルキルアミノアルキル」は、少なくとも１、具体的には１もしくは２の、ここに定義されるアルコキシアルキルアミノ基により置換されているアルキル基を意味する。
「アルコキシカルボニル」は、Ｒがここに定義されるアルコキシである−Ｃ(Ｏ)Ｒ基を意味する。
「アルキル」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル（全ての異性体を含む）、もしくはペンチル（全ての異性体を含む）などのような、１から６の炭素原子の直鎖状飽和一価炭化水素基もしくは３から６の炭素原子の分岐状飽和一価炭化水素基を意味する。
「アルキルアミノ」は、Ｒが、ここに定義されるアルキルである−ＮＨＲ基を意味する。
「アルキルアミノアルキル」は、一又は二のここに定義されるアルキルアミノ基により置換されているアルキル基を意味する。
「アルキルアミノアルキルオキシ」は、Ｒが、ここに定義されるアルキルアミノアルキルである−ＯＲ基を意味する。
「アルキルカルボニル」は、Ｒが、ここに定義されるアルキルである−Ｃ(Ｏ)Ｒ基を意味する。
「アルキニル」は、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イルなどのような、少なくとも一つの三重結合を含む１から６の炭素原子の直鎖状一価炭化水素基もしくは３から６の炭素原子の分岐状一価炭化水素基を意味する。
「アミノ」は、−ＮＨ２を意味する。
「アミノアルキル」は、少なくとも一、具体的には二もしくは三のアミノ基により置換されているアルキル基を意味する。
「アミノアルキルオキシ」は、Ｒが、ここに定義されるアミノアルキルである−ＯＲ基を意味する。
「アリール」は、一価の六から十四員環、単環は芳香族であって、二環中の少なくとも一つの環は芳香族である単もしくは二炭素環を意味する。別段の記載がない限り、基の結合価は、結合価則が許すように、基中の任意の環の任意の原子上に存在してよい。代表例には、フェニル、ナフチル、およびインダニルなどが含まれる。
「アリールアルキル」は、例えば、ベンジルおよびフェネチルなどのような、一又は二のここに定義されるアリール基により置換されているここに定義されるアルキル基を意味する。
「アリールオキシ」は、Ｒが、ここに定義されるアリールである−ＯＲ基を意味する。
「カルボキシアルキル」は、少なくとも一、具体的には一又は二の−Ｃ(Ｏ)ＯＨ基により置換されているここに定義されるアルキル基を意味する。
「シクロアルキル」は、単環もしくは縮合二環で、飽和もしくは一部不飽和（しかし、芳香族ではない）の３から１０の炭素環原子の一価炭化水素基を意味する。縮合二環炭化水素基には、架橋環系が含まれる。別段の記載がない限り、基の結合価は、結合価則が許すように、基中の任意の環の任意の原子上に存在してよい。一又は二の環炭素原子は、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、もしくは−Ｃ(=ＮＨ)−基により置き換えられてもよい。より具体的には、シクロアルキルという用語には、これに限られるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘキサ−３−エニルなどが含まれる。
「シクロアルキルアルキル」は、少なくとも一、具体的には一又は二のここに定義されるシクロアルキル基により置換されているアルキル基を意味する。
「ジアルキルアミノ」は、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ,Ｎ−メチルプロピルアミノもしくはＮ,Ｎ−メチルエチルアミノなどのような、ＲおよびＲ'が、ここに定義されるアルキル、もしくはＮ−オキシド誘導体、もしくはその保護化誘導体である−ＮＲＲ'基を意味する。
「ジアルキルアミノアルキル」は、一又は二のここに定義されるジアルキルアミノ基により置換されているアルキル基を意味する。
「ジアルキルアミノアルキルオキシ」は、Ｒが、ここに定義されるジアルキルアミノアルキルである−ＯＲ基を意味する。代表例には、２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)−エチルオキシなどが含まれる。
「縮合多環」または「縮合環系」とは、架橋または縮合した環を含む多環系；すなわち、２つの環が、その環構造中の複数の原子を共有している場合を指す。この出願において、縮合多環及び縮合環系は、必ずしも全てが芳香族環系ではない。必ずしもそうではないが、典型的には、縮合多環は、一組のビシナルな原子、例えば、ナフタレンもしくは１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレンを共有している。スピロ環系は、この定義によると縮合多環でないが、本発明の縮合多環系それ自体が、縮合多環の単一の環原子を介して結合したスピロ環を有していてもよい。
「ハロゲン」もしくは「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素について言及するものである。
「ハロアルコキシ」は、例えば、トリフルオロメトキシもしくは２,２,２−トリフルオロエトキシなどのような、Ｒ'が、ここに定義されるハロアルキルである−ＯＲ'基を意味する。
「ハロアルキル」は、例えば、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、および２,２−ジフルオロエチルなどのような、一又は複数のハロゲン、具体的には１から５のハロ原子により置換されているアルキル基を意味する。
「ヘテロアリール」は、一又は複数、具体的には、一、二、三、もしくは四の−ｏ−、−Ｓ(Ｏ)Ｎ−（ｎは、０、１、もしくは２）、−Ｎ−、−Ｎ(Ｒｘ)−から独立に選択される環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５から１４の環原子の単環、縮合二環、もしくは縮合三環の一価基であって、単環基を含む環は芳香族であり、二環もしくは三環基を含む縮合環の少なくとも一つは芳香族である一価基を意味する。二環もしくは三環基を含んでなる任意の非芳香族環の一又は二の環炭素原子は、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、もしくは−Ｃ(=ＮＨ)−基により置き換えられてもよい。ＲＸは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、もしくはアルキルスルホニルである。縮合二環基には、架橋環系が含まれる。別段の記載がない限り、基の結合価は、結合価則が許すように、ヘテロアリール基中の任意の環の任意の原子上に存在してよい。結合点が、窒素上に位置する場合、ＲＸは存在しない。より具体的には、ヘテロアリールという用語には、これに限られるものではないが、１,２,４−トリアゾリル、１,３,５−トリアゾリル、フタリミジル、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル（例えば、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルもしくは２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルなどを含む）、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキソール−４−イル、ベンゾフラニル、シノリニル、インドリジニル、ナフチリジン−３−イル、ナフタラジン−３−イル、ナフタラジン−４−イル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル（例えば、テトラヒドロイソキノリン−４−イルもしくはテトラヒドロイソキノリン−６−イルなど）、ピロロ[３,２−ｃ]ピリジニル（例えば、ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イルもしくはピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−イルなど）、ベンゾピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、およびそれらの誘導体、もしくはＮ−オキシドもしくはその保護化誘導体が含まれる。
「ヘテロアリールアルキル」は、少なくとも一、具体的には一又は二のここに定義されるヘテロアリール基により置換されている、ここに定義されるアルキル基を意味する。
「ヘテロ原子」は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、もしくはＰについて言及するものである。
「ヘテロシクロアルキル」は、一又は複数、具体的には、一、二、三、もしくは四のＯ、Ｓ(Ｏ)n（ｎは、であり０、１、もしくは２）、Ｎ、Ｎ(Ｒｙ)（Ｒｙは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、もしくはアルキルスルホニル）から独立に選択される環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３から８の環原子の飽和もしくは一部不飽和（しかし芳香族ではない）の一価単環基、あるいは、５から１２の環原子の飽和もしくは一部不飽和（しかし芳香族ではない）の一価縮合二環基を意味する。一又は二の環炭素原子は、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、もしくは−Ｃ(=ＮＨ)−基により置き換えられてもよい。縮合二環基には、架橋環系が含まれる。別段の記載がない限り、基の結合価は、結合価則が許すように、基中の任意の環の任意の原子上に存在してよい。結合点が、窒素上に位置する場合、Ｒｙは存在しない。より具体的には、ヘテロアリールという用語には、これに限られるものではないが、これに限られるものではないが、アゼチジニル、ピロジニル、２−オキソピロジニル、２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、モルホリニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソピペリジニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、ペルヒドロアゼピニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、キナクリジニル（quinuclidinyl）、イソチアゾリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、テトラヒドロフリル、およびテトラヒドロピラニル、およびそれらの誘導体、もしくはＮ−オキシドもしくはその保護化誘導体が含まれる。
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、例えば、モルホリニルメチル、Ｎ−ピロジニルエチル、および３−(Ｎ−アゼチジニル)プロピルなどのような、一又は二のここに定義されるヘテロシクロアルキル基により置換されているここに定義されるアルキル基を意味する。
「ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ」は、Ｒが、ここに定義されるヘテロシクロアルキルアルキルである−ＯＲ基を意味する。
「飽和架橋環系」とは、芳香族ではない二環または多環環系について言及するものである。そのような系は、その核構造中に孤立またはコンジュゲートしている不飽和を含んでもよいが、芳香族またはヘテロ芳香族環は含まない（ただし、芳香族置換は有してもよい）。例えば、ヘキサヒドロ−フロ[３,２−ｂ]フラン、２,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン、７−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン、および１,２,３,４,４a,５,８,８a−オクタヒドロ−ナフタレンは全て、「飽和架橋環系」の群に含まれる。
「スピロシクリル」または「スピロ環」とは、別の環の特定の環状炭素から生じる環について言及するものである。例えば、以下に示すように、架橋先端原子でない、飽和架橋環系（環ＢおよびＢ'）の環原子は、その飽和架橋環系とそれに結合したスピロシクリル（環Ａ）との間で共有される原子になり得る。スピロシクリルは、炭素環でも、ヘテロ環でもよい。
Figure 2016106088
「場合による」もしくは「場合によっては（してもよい）」とは、続いて記載される事象もしくは環境が起こっても、起こらなくてもよく、その記載が、前記の事象または環境が起こる場合と、それが起こらない場合とを含むことを意味する。場合による一又は複数の置換基を含むような任意の分子（一又は複数の置換基を含んでもよいような任意の分子）に関して、立体的に現実的及び／又は合成的に実現可能な化合物が含まれることを意図するものであると、当業者には理解されるであろう。「場合によって置換されている（置換されていてもよい）」とは、ある用語において、全ての後続の修飾語について言及するものである。そのため、例えば、「置換されていてもよいアリールＣ１−８アルキル」という用語においては、場合による置換は、分子の「Ｃ１−８ アルキル」部分と「アリール」部分の双方で起こってよく、置換されいても、置換されていなくてもよい。例示的な場合による置換基のリストは、以下の「置換基」の定義において、提供される。
「置換されていてもよいアルコキシ」は、Ｒが、ここに定義される置換されていてもよいアルキルである−ＯＲ基を意味する。
「置換されていてもよいアルキル」は、一又は複数の基、具体的には、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シアノ、シアノアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキル−Ｓ(Ｏ)０−２−、アルケニル−Ｓ(Ｏ)０−２−、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル−ＮＲｃ−（Ｒｃは、水素、アルキル、置換されていてもよいアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、もしくはシアノアルキル）、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシアルキルオキシ、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、アルキル、置換されていてもよいアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、もしくはシアノアルキルである）から独立に選択される一、二、三、四、もしくは五の基により置換されていてもよい、ここに定義されるアルキル基を意味する。
「置換されていてもよいアルケニル」は、一又は複数の基、具体的には、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シアノ、シアノアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキル−Ｓ(Ｏ)０−２−、アルケニル−Ｓ(Ｏ)０−２−、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル−ＮＲｃ−（Ｒｃは、水素、アルキル、置換されていてもよいアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、もしくはシアノアルキル）、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシアルキルオキシ、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、アルキル、置換されていてもよいアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、もしくはシアノアルキルである）から独立に選択される一、二、三、四、もしくは五の基により置換されていてもよい、ここに定義されるアルキル基を意味する。
「置換されていてもよいアミノ」は、基−Ｎ（Ｈ）Ｒもしくは−Ｎ（Ｒ）Ｒであって、それぞれのＲは、以下の群から独立に選択される基：置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、−Ｓ(Ｏ)２−(置換されていてもよいアルキル)、−Ｓ(Ｏ)２−(置換されていてもよいアリール)、−Ｓ(Ｏ)２−(置換されていてもよいヘテロシクロアルキル)、−Ｓ(Ｏ)２−(置換されていてもよいヘテロアリール)、および−Ｓ(Ｏ)２−(置換されていてもよいヘテロアリール)、について言及するものである。例えば、「置換されていてもよいアミノ」には、ジエチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、およびフラニル−オキシ−スルホンアミノが含まれる。
「置換されていてもよいアミノアルキル」は、少なくとも一、具体的には一又は二の置換されていてもよいここに定義されるアミノ基により置換されている、ここに定義されるアルキル基を意味する。
「置換されていてもよいアリール」は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルコキシから独立に選択される、一、二、もしくは三の置換基により置換されていてもよいか、あるいは、アリールがペンタフルオロフェニルであるここに定義されるアリール基を意味する。「アリール」上の、場合による置換基の範囲内においては、アルキルおよびアルケニルは、単独もしくは別の基の一部として（例えば、アルコキシカルボニル中のアルキルを含む）、独立して、一、二、三、四、もしくは五のハロにより置換されていてもよい。
「置換されていてもよいアリールアルキル」は、置換されていてもよいここに定義されるアリールにより置換されているここに定義されるアルキル基を意味する。
「置換されていてもよいシクロアルキル」は、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ニトロ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、カルボキシ、およびシアノから独立に選択される一、二もしくは三の基により置換されているここに定義されるシクロアルキル基を意味する。「シクロアルキル」上の、上述の場合による置換基の範囲内においては、アルキルおよびアルケニルは、単独もしくはシクロアルキル環上の別の基の一部として、独立して、一、二、三、四、もしくは五のハロにより置換されていてもよく、例えば、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、もしくはハロアルキルスルホニルである。
「置換されていてもよいシクロアルキルアルキル」は、少なくとも一、具体的には一又は二の置換されていてもよいここに定義されるシクロアルキル基により置換されているアルキル基を意味する。
「置換されていてもよいヘテロアリール」は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、およびジアルキルアミノアルコキシから独立に選択される一、二、もしくは三の置換基により置換されていてもよいヘテロアリール基を意味する。「ヘテロアリール」上の、場合による置換基の範囲内においては、アルキルおよびアルケニルは、単独もしくは別の基の一部として（例えば、アルコキシカルボニル中のアルキルを含む）、独立して、一、二、三、四、もしくは五のハロにより置換されていてもよい。
「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」は、少なくとも一、具体的には一又は二の置換されていてもよいここに定義されるヘテロアリール基により置換されている、ここに定義されるアルキル基を意味する。
「置換されていてもよいヘテロシクロアルキル」は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルコキシ、から独立に選択される一、二、もしくは三の置換基により置換されていてもよいか、あるいは、アリールはペンタフルオロフェニルである、ここに定義されるヘテロシクロアルキル基を意味する。「ヘテロシクロアルキル」上の、場合による置換基の範囲内においては、アルキルおよびアルケニルは、単独もしくは別の基の一部として（例えば、アルコキシカルボニル中のアルキルを含む）、独立して、一、二、三、四、もしくは五のハロにより置換されていてもよい。
「置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル」は、少なくとも一、具体的には一又は二の置換されていてもよいここに定義されるヘテロシクロアルキル基により置換されているここに定義されるアルキル基を意味する。
ここに記述する反応のそれぞれについての「収率」は、理論収率のパーセンテージとして表される。
本発明での目的についての「患者」には、ヒトおよび他の動物、特に哺乳動物および他の生物が含まれる。したがって、本方法は、ヒトの治療および獣医学的用途の双方に適用することができる。好ましい実施態様では、患者は哺乳動物であり、最も好ましい実施態様では、患者はヒトである。
「キナーゼ依存性疾患または症状」とは、一又は複数のプロテインキナーゼの活動に依存しする病理学的な状態について言及するものである。キナーゼは直接的又は間接的に、増殖、接着、移動、分化および浸入を含む様々な細胞活動のシグナル伝達経路に関与している。キナーゼ活性と関連する疾患には、腫瘍増殖と、固形腫瘍の増殖を支援し、例えば、眼疾患（糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性など）および炎症（乾癬、関節リウマチなど）のような、局所での過剰な血管形成が関与する他の疾患に関連する病的な新血管形成とが含まれる。
理論に結びつけることは望まないが、ホスファターゼは、キナーゼの同種として「キナーゼ依存性疾患または症状」でも役割を果たしうる；即ち、キナーゼは、例えばタンパク質基質をリン酸化し、ホスファターゼは脱リン酸化する。したがって、本発明の化合物は、ここに記載されるようにキナーゼ活性を調節する一方で、直接または間接的に、ホスファターゼ活性も調節し得る。この付加的な調節は、存在する場合、関連の、またはその他の相互依存性キナーゼまたはキナーゼファミリーに対する本発明の化合物の活性と相乗的であり得る（もしくは、相乗的でないかもしれない）。いずれにせよ、本発明の化合物は、前述のように、異常なレベルの細胞増殖（すなわち、腫瘍増殖）、プログラム細胞死（アポトーシス）、細胞の移動および侵入、および腫瘍増殖に関連する血管形成を一部特徴とする疾患の治療に有用である。
「治療上有効量」とは、患者に投与すると、疾患の症状を改善する本発明の化合物の量である。「治療上有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾患状態およびその重篤度、治療される患者の年齢などに応じて変動しうる。治療上有効量は、当業者により、その人自身の知識および本開示を考慮して慣用的に決定することができる。
「癌」は、これに限られるものではないが：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、歯槽（気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫（ｈａｎｌａｒｔｏｍａ）、イネソテリオーマ（ｉｎｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ）；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、類癌腫、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、類癌腫、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフローマ（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨外骨症）、良性脊索腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫および巨細胞腫；神経系：頭骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起細胞腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚（子宮頚癌、腫瘍前子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性のう胞腺癌、粘液性のう胞腺癌、未分類癌］、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、陰門（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピウス管（癌）；血液（顆粒球性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、モールス（ｍｏｌｅｓ）異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎ランド（ｌａｎｄ）：神経芽細胞腫を含む細胞増殖性疾患について言及するものである。したがって、ここで与えられる「癌細胞」という用語には、上記の状態の何れか一つを患っている細胞が含まれる。
化合物の「製薬学的に許容される塩」とは、製薬学的に許容可能であり、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。製薬学的に許容される塩とは、無毒性であると解されるものである。適切な製薬学的に許容される塩についての付加的な情報は、参照によりここに援用されるRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985、もしくは双方が参照によりここに援用されるS. M. Bergeら, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977; 66: 1-19中に見出すことができる。
製薬学的に許容される酸付加塩の例には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；並びに、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサノン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、けい皮酸、３−(４−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１,２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４,４'−メチレンビス−(３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸)、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリーブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、p−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸などなどの有機酸と共に形成される塩が含まれる。
製薬学的に許容される塩基付加塩の例には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩など、親化合物中に存在する賛成プロトンが金属イオンにより置き換わった場合に形成されるものが含まれる。好適な塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。製薬学的に許容される有機非毒性塩基由来の塩には、これに限られるものではないが、第一級、第二級および第三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび、塩基性イオン交換樹脂が含まれる。有機塩基の例には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ポリアミン樹脂などが含まれる。例示的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである
「プロドラッグ」は、例えば、血液中での加水分解により、インビボで変換して（通常は迅速に）、上述の式の親化合物をもたらす化合物について言及するものである。一般的な例には、これに限られるものではないが、カルボン酸基を有する活性型を有する化合物のエステルおよびアミド形が含まれる。この発明の化合物の製薬学的に許容されるエステルの例には、これに限られるものではないが、アルキル基が直鎖または分枝鎖であるアルキルエステル（例えば、約１から約６個の炭素を有する）が含まれる。許容されるエステルには、シクロアルキエステルおよび、これに限られるものではないが、ベンジルなどのアリールアルキルエステルもまた含まれる。この発明の化合物の製薬学的に許容されるアミドの例には、これに限られるものではないが、第一級アミド、および大地級および第三級アルキルアミド（例えば、約１から約６個の炭素を有する）が含まれる。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、通常の方法に従い調製し得る。プロドラッグについての詳細な議論は、全ての目的に対して双方が参照によりここにに援用されるT.HiguchiおよびV.Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol 14 of the A.C.S.SympoSium Series、およびBioreverSible Carriers in Drug DeSign, ed.Edward B.Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に示されている。
「代謝産物」は、動物またはヒト体内での代謝または生体内変換；例えば、酸化、還元または加水分解などによるより極性な分子への、あるいは抱合体への、生体内変換により生じる化合物もしくはその塩の分解又は最終生成物について言及するものである（生体内変換の検討に関しては、GooDMAnおよびGilman, "The Pharmacological BaSis of Therapeutics" 8.sup.th Ed., Pergamon Press, Gilman et al.(eds), 1990を参照のこと）。ここで用いられるように、本発明の化合物もしくはその塩の代謝産物は、体内での化合物の生物学的な活性型であってよい。一例では、プロドラッグは、生物学的な活性型である代謝産物がｉｎ ｖｉｖｏで放出されるように使用され得る。別の例では、生物学的に活性な代謝産物は、思いがけず発見され、すなわち、ブロドラッグ設計自体が、企てられていなかった。本発明の化合物の代謝産物の活性についてのアッセイは、本開示を考慮すれば、当業者には分かるものである。
ここで用いられる疾患、異常、もしくは症候群についての「治療する」もしくは「治療」には、（ｉ）疾患、異常、もしくは症候群がヒトに起こるのを予防すること、すなわち、疾患、異常、もしくは症候群に晒されているか、あるいはかかり易いかもしれないが、疾患、異常、もしくは症候群をまだ経験しておらず、示してもいない動物において、疾患、異常、もしくは症候群の臨床的症候が進行しないようにすること；（ｉｉ）疾患、異常、症候群を阻害すること、すなわち、その進行を阻止すること；および（ｉｉｉ）疾患、異常、症候群を緩和すること、すなわち、疾患、異常、症候群を後退させることが含まれる。当技術分野で知られているように、全身：局所輸送、年齢、体重、全身健康、性別、食事、投与時間、薬物相互作用および状態の重篤度を調節する必要があり、当業者による通常の実験により確認することができるであろう。
〔本発明の実施形態〕
本発明のある実施態様（Ａ）は、Ｒ１が、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキルである式Ｉの化合物に関係する。具体的には、Ｒ１は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、もしくは置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルである。より具体的には、Ｒ１は、水素、アルキル、アルキル一又は二のにより置換されているヒドロキシ、アルキルにより置換されているアルコキシ、シクロアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルである。さらにより具体的には、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−エトキシエチル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、３−イソプロポキシプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、もしくは２−ピペリジン−１−イルエチルである。しかし、さらにより具体的には、Ｒ１は、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシルである。しかし、さらにより具体的には、Ｒ１はエチルである。
本発明の別の実施態様（Ｂ）は、Ｒ２が水素もしくは１、２、３、４、もしくは５のＲ８基により置換されていてもよいアルキルである式Ｉの化合物に関する。具体的には、Ｒ２は、水素又は、一、二、もしくは三のＲ８基により置換されていてもよいアルキルである。より具体的には、Ｒ２は、水素もしくは一、二、もしくは三のＲ８基により置換されていてもよいアルキルであり；かつ、それぞれのＲ８は、存在する場合は、独立にアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびハロから選択される。さらにより具体的には、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−アミノプロピル、３−(Ｎ−メチルアミノ)−プロピル、３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−プロピル、２−フルオロエチル、もしくは２,２,２−トリフルオロエチルである。しかし、さらにより具体的には、Ｒ２は水素もしくはエチルである。しかし、さらにより好ましくは、Ｒ２は水素である。
本発明の別の実施態様では、Ｒ２は水素である。
本発明の別の実施態様では、Ｒ２は、１、２、３、４、もしくは５のＲ８基により置換されていてもよいアルキルである。具体的には、Ｒ２は、一、二、もしくは三のＲ８基により置換されていてもよいアルキルであり；かつ、それぞれのＲ８は、存在する場合は、独立にアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびハロから選択される。さらにより具体的には、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−アミノプロピル、３−(Ｎ−メチルアミノ)−プロピル、３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−プロピル、２−フルオロエチル、もしくは２,２,２−トリフルオロエチルである。しかし、さらにより具体的には、Ｒ２はエチルである。
本発明の別の実施態様（Ｃ）は、Ｒ４が置換されていてもよいアルキルである式Ｉの化合物に関する。具体的には、Ｒ４はメチルもしくはエチルである。より具体的には、Ｒ４はメチルである。
本発明の別の実施態様（Ｄ）は、Ｒ６がアシルである式Ｉの化合物に関する。より具体的には、Ｒ６はアルキルカルボニルである。さらにより具体的には、Ｒ６はアセチルである。
本発明の別の実施態様（Ｅ）は、Ｒ６が、１、２、３、４、もしくは５のＲ９基により置換されていてもよいフェニルである式Ｉの化合物に関する。具体的には、Ｒ６は、一又は二のＲ９基により置換されていてもよいフェニルであり；かつ、それぞれのＲ９は、存在する場合は、アリール、ハロ、アルコキシ、アリールオキシ、およびハロアルキルから独立に選択される。より具体的には、Ｒ６は、一又は二のＲ９基により置換されていてもよいフェニルであり；かつ、それぞれのＲ９は、存在する場合は、フェニル、フルオロ、クロロ、メトキシ、フェニルオキシ、およびトリフルオロメチルから独立に選択される。さらにより具体的には、Ｒ６は、フェニル、フェニルにより置換されているフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、クロロおよびフルオロにより置換されているフェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フェニルオキシフェニル、もしくはトリフルオロメチルフェニルである。しかし、さらにより具体的には、Ｒ６は、フェニル、２−フェニル−フェニル、３−フェニル−フェニル、４−フェニル−フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２,３−ジフルオロフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、２,５−ジフルオロフェニル、２,６−ジフルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２,３−ジクロロフェニル、２,４−ジクロロフェニル、２,５−ジクロロフェニル、２,６−ジクロロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、３,５−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２,３−ジメトキシフェニル、２,４−ジメトキシフェニル、２,５−ジメトキシフェニル、２,６−ジメトキシフェニル、３,４−ジメトキシフェニル、３,５−ジメトキシフェニル、４−フェニルオキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、もしくは４−トリフルオロメチルフェニルである。
本発明の別の実施態様（Ｆ）は、Ｒ６が、１、２、３、４、もしくは５のＲ９基により置換されているフェニルである式Ｉの化合物に関する。
本発明の別の実施態様（Ｇ）は、Ｒ６が、１、２、３、４、もしくは５のＲ９基により置換されていてもよいヘテロアリールである式Ｉの化合物に関する。
実施態様Ｇのより具体的な実施態様（Ｇ１）は、Ｒ６が一又は二のＲ９により置換されていてもよい六員環ヘテロアリールである式Ｉの化合物である。より具体的には、Ｒ６は、それぞれが一つのＲ９により置換されていてもよいピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、もしくはピリダジニルであって、Ｒ９は、存在する場合は、ハロである。さらにより具体的には、Ｒ６は、それぞれが一又は二のＲ９により置換されていてもよいピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、３−フルオロピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ピラジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジン−３−イル、もしくはピリダジン−４−イルである。
実施態様Ｇのさらにより具体的な実施態様では（Ｇ２）は、Ｒ６が、それぞれが一つのＲ９により置換されていてもよいピラジニル、ピリミジニル、もしくはピリダジニルであって、Ｒ９が、存在する場合は、ハロである式Ｉの化合物である。さらにより具体的には、Ｒ６は、ピラジン−２−イル、ピラジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジン−３−イル、もしくはピリダジン−４−イルである。
実施態様Ｇのより具体的な実施態様（Ｇ３）は、Ｒ６が一又は二のＲ９により置換されていてもよい五員環ヘテロアリール式Ｉの化合物である。具体的には、Ｒ６は、それぞれが一つのＲ９により置換されていてもよいピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、トリアゾリル、もしくはテトラゾリルであって、Ｒ９は、存在する場合は、アルキル、アリールアルキル、シアノ、アリール、アルコキシカルボニル、もしくはハロである。より具体的には、Ｒ６は、それぞれが一つのＲ９により置換されていてもよいピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソキサゾール−３−イル、イソキサゾール−４−イル、イソキサゾール−５−イル、１,２,３−オキサジアゾール−４−イル、１,２,３−オキサジアゾール−５−イル、１,３,４−オキサジアゾール−２−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、１,２,４−オキサジアゾール−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、トリアゾール−１−イル、トリアゾール−４−イル、トリアゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、もしくはテトラゾール−５−イルであって、Ｒ９は、存在する場合は、メチル、ベンジル、シアノ、フェニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、もしくはクロロである。さらにより具体的には、Ｒ６は、それぞれが一つのＲ９により置換されていてもよいピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソキサゾール−３−イル、イソキサゾール−４−イル、イソキサゾール−５−イル、１,２,３−オキサジアゾール−４−イル、１,２,３−オキサジアゾール−５−イル、１,３,４−オキサジアゾール−２−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、１,２,４−オキサジアゾール−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、トリアゾール−４−イル、トリアゾール−５−イル、もしくはテトラゾール−５−イルであって、Ｒ９は、存在する場合は、メチル、ベンジル、シアノ、フェニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、もしくはクロロである。
実施態様Ｇのより具体的な実施態様（Ｇ４）は、Ｒ６が、それぞれが一つのＲ９により置換されていてもよいチエニル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、もしくはテトラゾリルであって、Ｒ９が、存在する場合は、メチル、ベンジル、シアノ、フェニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、もしくはクロロである式Ｉの化合物である。具体的には、Ｒ６は、それぞれが一つのＲ９により置換されていてもよいチエン−２−イル、チエン−３−イル、ピロール−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、イソキサゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、トリアゾール−５−イル、テトラゾール−５−イルであって、Ｒ９は、存在する場合は、メチル、ベンジル、シアノ、フェニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、もしくはクロロである。より具体的には、Ｒ６は、チエン−２−イル、チエン−３−イル、５−シアノ−チエン−２−イル、４−メチル−チエン−２−イル、４−メチル−チエン−３−イル、５−クロロ−チエン−５−イル、５−フェニル−チエン−２−イル、ピロール−２−イル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロール−２−イル、Ｎ−メチル−ピロール−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、Ｎ−ベンジル−ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、イソキサゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、トリアゾール−５−イル、テトラゾール−５−イルである。
実施態様Ｇのより具体的な実施態様（Ｇ５）は、Ｒ６が、それぞれが一つのＲ９により置換されていてもよいチエン−２−イル、チエン−３−イル、ピロール−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、イソキサゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、トリアゾール−５−イル、もしくはテトラゾール−５−イルであって、Ｒ９が、存在する場合は、メチル、ベンジル、シアノ、フェニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、もしくはクロロである式Ｉの化合物である。
実施態様Ｇのより具体的な実施態様（Ｇ６）は、Ｒ６が、それぞれが１、２、３、４、もしくは５のＲ９基により置換されていてもよいインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、もしくはベンゾイソキサゾリルである式Ｉの化合物でる。具体的には、Ｒ６は、それぞれが１、２、３、４、もしくは５のＲ９基により置換されていてもよいインドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インドール−７−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−４−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、ベンズイミダゾール−６−イル、ベンズイミダゾール−７−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−３−イル、ベンゾフラン−４−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−６−イル、ベンゾフラン−７−イル、ベンゾキサゾール−２−イル、ベンゾキサゾール−４−イル、ベンゾキサゾール−５−イル、ベンゾキサゾール−６−イル、ベンゾキサゾール−７−イル、ベンゾイソキサゾール−３−イル、ベンゾイソキサゾール−４−イル、ベンゾイソキサゾール−５−イル、ベンゾイソキサゾール−６−イル、もしくはベンゾイソキサゾール−７−イルである。より具体的には、Ｒ６はインドール−６−イルである。
本発明の別の実施態様（Ｈ）は、Ｒ１が、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、もしくは置換されていてもよいアリールアルキルであり；Ｘが、−ＮＨ−であり；Ｒ２が、水素もしくは一又は二のＲ８基により置換されていてもよいアルキルであり；Ｒ４がアルキルであり；Ｒ５が水素であり；Ｒ６が、一、二、もしくは三のＲ９基により置換されていてもよいフェニルもしくはヘテロアリールであり；それぞれのＲ８は、存在する場合は、独立して、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、もしくはハロであり；かつ、それぞれのＲ９は、存在する場合は、独立して、アルキル、アリールアルキル、シアノ、アリール、アルコキシカルボニル、もしくはハロである式１の化合物である。
本発明の別の実施態様（Ｊ）は、Ｒ６が、それぞれが１、２、３、４、もしくは５のＲ９基により置換されていてもよいピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソキサゾール−３−イル、イソキサゾール−４−イル、イソキサゾール−５−イル、１,２,３−オキサジアゾール−４−イル、１,２,３−オキサジアゾール−５−イル、１,３,４−オキサジアゾール−２−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、１,２,４−オキサジアゾール−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、トリアゾール−４−イル、トリアゾール−５−イル、もしくはテトラゾール−５−イルである式１の化合物である。
本発明の別の実施態様（Ｋ）は、Ｒ１がアルキルもしくはシクロアルキルであり；Ｒ４がメチでありル；かつ、Ｒ６が一又は二のＲ９基により置換されていてもよいヘテロアリールである式Ｉの化合物である。具体的には、それぞれのＲ９は、存在する場合は、独立して、アルキル、アリールアルキル、シアノ、アリール、アルコキシカルボニル、もしくはハロである。具体的には、Ｒ６は、それぞれが一つのＲ９により置換されていてもよいピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソキサゾール−３−イル、イソキサゾール−４−イル、イソキサゾール−５−イル、１,２,３−オキサジアゾール−４−イル、１,２,３−オキサジアゾール−５−イル、１,３,４−オキサジアゾール−２−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、１,２,４−オキサジアゾール−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、トリアゾール−４−イル、トリアゾール−５−イル、もしくはテトラゾール−５−イルであって、Ｒ９は、存在する場合は、メチル、ベンジル、シアノ、フェニル、もしくはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
実施態様Ｋのより具体的な実施態様（Ｋ１）は、Ｒ２が水素である式Ｉの化合物である。
実施態様Ｋのより具体的な実施態様（Ｋ２）は、Ｒ２がメチルもしくはエチルである式Ｉの化合物である。
本発明の別の実施態様（Ｌ）は、Ｒ１がアルキルもしくはシクロアルキルであり；Ｒ４がメチルであり；かつ、Ｒ６が、一又は二のＲ９基により置換されていてもよいフェニルである式Ｉの化合物である。具体的には、それぞれのＲ９は、存在する場合は、独立して、ハロ、アルコキシ、もしくはハロアルキルである。
本発明の別の実施態様（Ｍ）は、Ｒ１がアルキルもしくはシクロアルキルであり；Ｒ４がメチルであり；かつ、Ｒ２が水素である式Ｉの化合物である。
本発明の別の実施態様（Ｎ）は、Ｒ１がアルキルもしくはシクロアルキルであり；Ｒ４がメチルであり；かつ、Ｒ２が置換されていてもよいアルキルである式Ｉの化合物である。
本発明の別の実施態様（Ｐ）は、治療的有効量の、式Ｉ又はＩＩの化合物、あるいは、その製薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは製薬学的組成物を、その必要のあるヒトに投与することを含む、直接的又は間接的にＰＩ３Ｋαにより影響される未制御の、異常な、および／又は望まれない細胞活動と関連する疾患、異常、もしくは症候群を治療するための方法である。具体的には、化合物は、式Ｉのものである。
本発明の別の実施態様（Ｑ）は、治療的有効量の、式Ｉの化合物、もしくは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物、あるいは、治療的有効量の式Ｉの化合物と、製薬学的に許容される担体、賦形剤、もしくは希釈剤とを含む製薬学的組成物を、患者に投与することを含む、疾患、異常、もしくは症候群を治療するための方法に関する。具体的には、疾患は癌である。より具体的には、癌は、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、神経膠芽腫、肝細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、悪性黒色腫、卵巣癌、子宮頚癌、膵臓癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、もしくは甲状腺癌である。さらにより具体的には、癌は、卵巣癌、子宮頚癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、もしくは神経膠芽腫である。
本発明の別の実施態様（Ｒ）は、治療的有効量の、式ＩＩの化合物、もしくは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物、あるいは、治療的有効量の式ＩＩの化合物と、製薬学的に許容される担体、賦形剤、もしくは希釈剤とを含む製薬学的組成物を、患者に投与することを含む、疾患、異常、もしくは症候群を治療するための方法に関する。具体的には、疾患は癌である。より具体的には、癌は、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、神経膠芽腫、肝細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、悪性黒色腫、卵巣癌、子宮頚癌、膵臓癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、もしくは甲状腺癌である。さらにより具体的には、癌は、卵巣癌、子宮頚癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、もしくは神経膠芽腫である。
本発明の別の態様は、有効量の、式Ｉ又はＩＩの化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、あるいはその製薬学的組成物を、細胞もしくは多数の細胞に投与することを含む、細胞において増殖活性を阻害するための方法である。具体的には、化合物は、式Ｉのものである。
スクリーニング剤としての本発明の化合物の有用性
本発明の別の態様は、例えば、ＰＩ３Ｋαに結合する候補薬剤をスクリーニングする方法において本発明の化合物を使用することに関する。タンパク質は支持体に結合され、本発明の化合物をアッセイに加える。あるいは、本発明の化合物は支持体に結合され、タンパク質を加える。新規の結合剤がその中で捜し得る候補薬剤の群には、特異的抗体、化学ライブラリーのスクリーニングで同定される非天然結合剤、ペプチド類似体などが含まれる。ヒト細胞に対して低い毒性を有する候補薬剤に関するスクリーニングアッセイが特に重要である。このために、標識ｉｎ ｖｉｔｒｏタンパク質−タンパク質結合アッセイ、電気泳動移動シフトアッセイ、タンパク質結合のためのイムノアッセイ、機能性アッセイ（リン酸化アッセイなど）などを含む幅広いアッセイを使用することができる。
例えば、ＰＩ３Ｋαへの候補薬剤の結合の決定は、数多くの方法で行うことができる。一例では、候補薬剤（本発明の化合物）を、例えば蛍光又は放射性官能基で標識し、結合を直接的に決定する。例えば、ＰＩ３Ｋαタンパク質の全て又は一部と固体支持体とを付着させ、標識された薬剤（例えば、少なくとも一の原子が検出可能な同位体で置換されている本発明の化合物）を加え、過剰な試薬を洗浄除去し、標識量が、固体支持体の上に存在するかどうかを決定することにより行うことができる。当技術分野で知られる様々なブロッキング及び洗浄ステップを利用することができる。
ここで用いられる「標識された（標識化）」とは、化合物が検出可能なシグナルをもたらす標識、例えば、放射性同位体、蛍光タグ、酵素、抗体、例えば磁性粒子などの粒子、化学発光タグ又は特異的結合分子などで直接的および間接的に標識することの双方を含むことを意図するものである。特異的結合分子には、ビオチンとストレプトアビジン、ジゴキシンと抗ジゴキシンとなどの対が含まれる。特異的な結合メンバーでは、相補的メンバーは、上記のような既知の手順に従い、検出をもたらす分子で通常は標識される。標識は、直接又は間接に検出可能なシグナルをもたらし得る。
幾つかの実施態様では、成分のうちの一つのみが標識される。例えば、ＰＩ３Ｋαタンパク質は、１２５Ｉを使用して、又はフルオロフォアを用いてチロシン位置で標識することができる。あるいは、複数の成分を、異なったラベルで標識してもよい；例えば、タンパク質には１２５Ｉを用い、候補薬剤にはフルオロフォアを用いる。
本発明の化合物は、付加的な薬物候補をスクリーニングするための競合物質として使用することもできる。ここで使用される「生体活性剤候補」もしくは「薬物候補」もしくは文法的に同等の語句は、例えば、タンパク質、オリゴペプチド、小有機分子、多糖類、ポリヌクレオチドのような、生体活性を試験される任意の分子を示している。それらは、核酸配列及びタンパク質配列の双方を含む細胞増殖配列の細胞増殖表現型又は発現を直接又は間接に変化させ得る。他の場合には、細胞増殖タンパク質結合及び／又は活性の変更をスクリーニングする。タンパク質結合又は活性をスクリーニングする場合には、幾つかの実施態様では、特定のタンパク質に結合することが既知の分子は除外される。ここに記載されるアッセイの実施態様の例には、ここでは「外在(exogenous)」剤と称される、内在自然状態にある標的タンパク質には結合しない候補薬が含まれる。一例では、外在剤は更にＰＩ３Ｋαに対する抗体を除外する。
候補薬剤には、数多くの化学群が含まれうるが、これらは通常、約１００ダルトンを上回るが、約２５００ダルトンを下回る分子量を有する有機分子である。候補薬剤は、タンパク質との構造的相互作用に、特に水素結合及び親油性結合に必要な官能基を含み、通常は、少なくとも１個のアミン、カルボニル、ヒドロキシル、エーテル又はカルボキシル基、例えば、少なくとも２個の官能性化学基を含む。候補薬剤は往々にして、一又は複数の上記官能基で置換されている環式炭素又は複素環構造及び／又は芳香族又はポリ芳香族構造を有する。候補薬剤は、ペプチド、糖類、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、誘導体、構造類似体又はこれらの組合せを含む生体分子の中にもまた見出すことができる。
候補薬剤は、合成又は天然化合物のライブラリーを含む幅広い供給源から得られる。例えば、幅広い有機化合物及び生体分子をランダム及び指定合成するために、数多くの手段を利用することができ、ランダム化オリゴヌクレオチドの発現が含まれる。もしくは、細菌、真菌、植物及び動物抽出物の形の天然化合物のライブラリーを利用するか、容易に製造する。加えて、天然又は合成により生じたライブラリー及び化合物を、慣用の化学的、物理的及び生化学的手段により変更することができる。知られている薬物を、アシル化、アルキル化、エステル化、アミド化などの指定又はランダム化学変更に掛けて、構造類似体を生じさせることができる。
一例では、候補薬剤の結合を、競合結合アッセイを使用することにより決定する。この例では、競合物質は、抗体、ペプチド、結合対、リガンドなどの、ＶＥＧＦレセプター２（Ｆｌｋ-１／ＫＤＲ）、ＦＧＦＲ１又はＰＤＧＦＲ（α及びβ）に結合することが知られている結合成分である。一定の状況下では、候補薬剤と結合成分との競合結合が存在し、その際、結合成分は、候補薬剤に代わる。
幾つかの実施態様では、候補薬剤を標識する。候補薬剤又は競合物質、又はその両方を初めに、結合（起こりうる場合）が可能であるに十分である時間にわたってＶＥＧＦレセプター２（Ｆｌｋ-１／ＫＤＲ）、ＦＧＦＲ１又はＰＤＧＦＲ（α及びβ）に加える。インキュベーションは、最適な活性を促進する温度、典型的には４℃から４０℃で行うことができる。
インキュベーション時間は、活性が最適であるように選択するが、迅速な高処理スクリーニングを容易にするように最適化することもできる。典型的には、０．１から１時間で十分であろう。過剰な試薬は通常、除去するか、洗浄する。次いで、第２の成分を加え、標識された成分の存在又は不在を続けて、結合を示す。
一例では、競合物質を初めに加え、引き続き、候補薬剤を加える。競合物質の置換は、候補薬剤が例えばＶＥＧＦレセプター２（Ｆｌｋ-１／ＫＤＲ）、ＦＧＦＲ１又はＰＤＧＦＲ（α及びβ）に結合して、標的タンパク質に結合し、その活性を変更しうることを示している。この実施態様では、どちらかの成分を標識することができる。従って、例えば、競合物質が標識された場合には、洗浄溶液中での標識の存在は、薬剤による置換を示す。もしくは、候補薬物が標識された場合には、支持体上での標識の存在は、置換を示す。
別の実施態様では、候補薬物を初めに加え、インキュベーション及び洗浄し、引き続き、競合物質を加える。競合物質による結合の不在は、候補薬物が、高い親和性で標的タンパク質に結合していることを示している。従って、候補薬物が標識された場合には、支持体上での標識の存在は、競合物質結合の不在と共に、候補薬物が標的タンパク質に結合しうることを示している。
例えばＶＥＧＦレセプター２（Ｆｌｋ-１／ＫＤＲ）、ＦＧＦＲ１又はＰＤＧＦＲ（α及びβ）の結合部位を同定することが重要であることもある。このことは、様々な方法で行うことができる。一実施態様では、標的タンパク質が、候補薬物に結合すると同定されたら、標的タンパク質を断片化するか変更し、アッセイを繰り返して、結合のために必要な成分を同定する。
ＶＥＧＦレセプター２（Ｆｌｋ-１／ＫＤＲ）、ＦＧＦＲ１又はＰＤＧＦＲ（α及びβ）の活性を変更しうる候補薬物をスクリーニングすることにより、変更を試験するが、これは、前記のように候補薬物と標的タンパク質とを組み合わせる工程と、標的タンパク質の生物学的活性の変化を決定する工程とを含む。従って、この実施態様では、候補薬物は、ここで定義されているように、生物学的活性又は生化学的活性に結合し（必要でないこともあるが）、かつこれを変更しなければならない。この方法は、細胞生存率、形態などの変更に関するインビトロスクリーニング方法と、細胞のインビボスクリーニング方法との両方を含む。
あるいは、差次的スクリーニング法を使用して、天然標的タンパク質には結合するが、変更された標的タンパク質には結合し得ない薬物候補を同定することができる。
陽性コントロール及び陰性コントロールをアッセイで使用することもできる。例えば、全てのコントロール及び試験試料を、少なくとも３回行い、統計的に有意な結果を得る。試料のインキュベーションは、薬物とタンパク質とが結合するのに十分な時間である。インキュベーションの後に、試料を、非特異的に結合している物質がなくなるまで洗浄し、結合している、通常は標識されている薬剤の量を決定する。例えば、放射標識を使用する場合、試料を、シンチレーションカウンターでカウントして、結合している化合物の量を決定することができる。
様々な他の試薬が、スクリーニングアッセイに含まれてもよい。これらには、最適なタンパク質-タンパク質結合を容易にし、及び／又は非特異的又はバックグラウンド相互作用を低減するために使用することができる塩、中性タンパク質、例えば、アルブミン、界面活性剤などの試薬が含まれる。その他に、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレアーゼ阻害剤、抗菌物質などのアッセイの効率を改善する試薬を使用することもできる。成分の混合物を加えて、必要な結合をもたらすこともできる。
当業者であれば、ある種の結晶化タンパク質リガンド複合体、特にｃ-Ｍｅｔ、ｃ-Ｋｉｔ、ＫＤＲ、ｆｌｔ-３、又はｆｌｔ-４-リガンド複合体、及びその対応するｘ線構造座標を用いて、ここに記載されたキナーゼの生物学的活性を理解するのに有用な新規な構造情報を明らかにすることができることは分かるであろう。また、上述のタンパク質の重要な構造的特徴、特にリガンド結合部位の形状は、キナーゼの選択的モジュレーターを設計又は同定し、類似の特徴を持つ他のタンパク質の構造を解明するための方法に有用である。本発明の化合物をそのリガンド成分として有するそのようなタンパク質-リガンド複合体は本発明の態様である。
同様に、当業者は、そのような適切なｘ線品質結晶がキナーゼに結合しキナーゼ活性を調節することができる候補薬剤を同定する方法の一部として使用できることを理解するであろう。そのような方法は次の側面によって特徴付けることができる：ａ）適切なコンピュータプログラム中に、（例えば上述の適切なｘ線品質結晶から得られるｘ線構造座標によって定義されるような）コンフォメーションにおけるキナーゼのリガンド結合ドメインを定義する情報を導入し、ここでコンピュータプログラムがリガンド結合ドメインの三次元構造モデルを作り出し、ｂ）候補薬剤の三次元構造モデルをコンピュータプログラムに導入し、ｃ）リガンド結合ドメインモデル上に候補薬剤のモデルを重ね合わせ、ｄ）候補薬剤モデルがリガンド結合ドメインに空間的に適合するかどうかを評価する。ａ−ｄの観点は必ずしも上述の順でなされる必要はない。このような方法は更に、三次元構造のモデルを用いて合理的な薬剤設計を実施し、コンピュータモデリングと関連して潜在的な候補薬剤を選択することを必要としうる。
また、当業者は、そのような方法が、キナーゼ調節の生物学的活性アッセイにおいてリガンド結合ドメイン中に空間的に適合すると決定された候補薬剤を用い、上記候補薬剤がアッセイにおいてキナーゼ活性を調節するかどうかを定量することを更に必要としうることを理解するであろう。そのような方法はまたキナーゼ活性を調節すると決定された候補薬剤を、上述したもののように、キナーゼ調節によって治療可能な症状を被っている哺乳動物に投与することを含みうる。
また、当業者は、本発明の化合物を、キナーゼのリガンド結合ドメインを含む分子又は分子複合体に結合する試験薬剤の能力を評価する方法に使用することができることを理解するであろう。そのような方法は、次の点によって特徴付けられうる：ａ）キナーゼの適切なｘ線品質結晶から得られる構造座標を使用してキナーゼ結合ポケットのコンピュータモデルをつくり出し、ｂ）コンピュータアルゴリズムを用いて、試験薬剤と結合ポケットのコンピュータモデルの間のフィッティング操作を実施し、ｃ）フィッティング操作の結果を分析して、試験薬剤と結合ポケットのコンピュータモデルとの関連性を定量する。
〔例示的な化合物〕
式Ｉおよび／又はＩＩの例示的な化合物は以下に示される。実例は、単に説明に役立つだけのものであり、決して、範囲を限定するものではない。本発明の化合物は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （ＩＵＰＡＣ）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ （ＩＵＢＭＢ）、およびＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ （ＣＡＳ）が同意した命名規則の系統的な適用に従って命名される。ＡＣＤ／Ｌａｂｓ ｎａｍｉｎｇ ｓｏｆｔｗａｒｅ８．００リリース、製品バージョン８．０８を用いて、名前を作成した。
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〔一般的投与〕
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の純粋な形での、または適切な薬剤組成物の形での投与は、投与の許容される方式または同様の利便性をもたらす薬剤のいずれかを介して実施することができる。したがって、投与は例えば、経口で、鼻で、非経口で（静脈内、筋肉内または皮下で）、局所で、経皮で、膣内で、膀胱内で、槽内でまたは直腸で、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形で、または液体剤形で、例えば、錠剤、座薬、丸薬、軟質弾性および硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、エアロゾルなど、好ましくは、正確な用量を簡単に投与するために適している単位剤形の形であってよい。
組成物は、慣用の薬剤担体または賦形剤を含有し、活性薬剤としての本発明の化合物は他に、他の医薬品、薬剤、担体、補助剤などを含有してよい。
補助剤には、防腐剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、着香剤、香料、乳化剤および分散剤が含まれる。微生物の作用を予防することは、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより保証することができる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むことも望ましい。注射可能な薬剤形の長時間吸収を、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することにより実施することができる。
望ましい場合には、本発明の薬剤組成物は、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、酸化防止剤など、例えば、クエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエンなどの少量の補助物質を含有してもよい。
製剤の選択は、例えば、薬物投与の様式（例えば、経口投与については、錠剤、丸薬もしくはカプセル形態の製剤）および原薬のバイオアベイラビリティのような様々な因子によって決まる。近年、表面積が増加させる、すなわち、粒子サイズを減少させることでバイオアベイラビリティが増加するという原理に基づき、特に、乏しいバイオアベイラビリティを示す薬物について、医薬製剤が開発されてきた。例えば、米国特許第４１０７２８８号には、活性物質が巨大分子の架橋化マトリクスに支持されている１０から１０００ｎｍの範囲の粒子サイズを有する医薬製剤が記載されている。米国特許第５１４５６８４号には、表面改質剤の存在下、原薬をナノ粒子（４００ｎｍの平均粒子サイズ）にまで粉砕し、その後液体媒体に分散させ、著しく高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤を得る、医薬製剤の製造方法が記載されている。
非経口的注射に適した組成物は、生理学的に許容可能な水性又は非水性の滅菌溶液、分散液、懸濁液又はエマルション、及び滅菌した注射用溶液又は分散液に再構成される滅菌パウダーを含有してよい。適切な水性又は非水性担体、希釈液、溶媒又はビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等)、適切なそれらの混合物、植物性油(例えばオリーブ油)、注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが含まれる。好ましい流動性は、例えばレシチン等のコーティングの使用、分散液の場合において要求される粒子径の維持、及び界面活性剤の使用により維持することができる。
投与の好ましい一経路は、予防的であろうとなかろうと、処理される病的状態の重症度に従い調節可能な、従来からの毎日の用量を使用する、経口投与である。
経口投与される固体投与形態には、カプセル、錠剤、ピル、パウダー、及び顆粒が含まれる。このような固体投与形態において、活性化合物は、少なくとも一の慣習的な不活性賦形剤(又は担体)、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム、又は(ａ)フィラー又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸、(ｂ)バインダー、例えばセルロース誘導体、デンプン、アルギナート類、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシアガム、(ｃ)湿潤剤、例えばグリセロール、(ｄ)分解剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ポテト又はタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、ケイ酸塩錯体、及び炭酸ナトリウム、(ｅ)溶液抑制剤、例えばパラフィン、(ｆ)吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物、(ｇ)湿潤剤、例えばセチルアルコール、及びモノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウム等、(ｈ)吸着剤、例えばカオリン及びベントナイト、及び(ｉ)潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体状ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤、及びピルのケースにおいて、投与形態のものは、さらに緩衝剤を含有していてもよい。
上述した固体投与形態は、コーティング及びシェル、例えば腸溶性コーティング、及び当該技術でよく知られている他のものを用いて調製することができる。それらは、沈静剤を含んでよく、またこのような組成物は、遅延化された方法にて、腸管のある部分に活性化合物又は化合物類を放出させるようにすることもできる。使用可能な包埋組成物の例は、ポリマー性物質及びロウである。活性化合物は、適切であるならば、一又は複数の上述した賦形剤と共に、マイクロカプセル化された形態にすることができる。
経口投与用の液体投与形態には、製薬的に許容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが含まれる。このような投与形態は、例えば本発明の化合物又はそれらの製薬的に許容可能な塩、及び任意の製薬用アジュバントを、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等；溶解剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド；油、特に綿実油、ラッカセイ油、コーン胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類、及びソルビタンの脂肪酸エステル；又はこれらの物質の混合物などの担体に、溶解又は分散等させ、溶液又は懸濁液を形成させることにより調製される。
活性化合物に加えて、懸濁液には、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント、又はこれらの物質の混合物等が含有されていてもよい。
直腸投与される組成物は、本発明の化合物と、例えば適切な非刺激性賦形剤又は担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、又は通常の温度では固体状であるが、体温では液状であり、よって適切な体腔で溶解し、そこで活性成分を放出する坐薬ロウとを混合することにより調製可能な坐薬である。
本発明の化合物の局所適用のための投与形態には、軟膏、パウダー、スプレー、及び吸入剤が含まれる。活性成分は、製薬的に許容可能な担体、及び必要な場合は任意の防腐剤、バッファー、又は噴霧剤と、滅菌条件下で混合される。眼用調製物、眼用軟膏、パウダー、及び溶液は、この発明の範囲内に入ると考えられる。
エアロゾル形態にこの化合物を分散させるために、圧縮気体を用いてよい。この目的に適する不活性気体は、窒素、二酸化炭素などである。
一般的に、意図する投与方式に応じて、製薬的に許容可能な組成物は、本発明の化合物(類)又はその製薬的に許容可能な塩を約１重量％〜９９重量％、適切な製薬用賦形剤を９９重量％〜１重量％含有する。一実施例において、組成物は、本発明の化合物(類)又はその製薬的に許容可能な塩が約５重量％〜約７５重量％であり、残りが適切な製薬的に許容可能な賦形剤である。
このような投与形態に調製するための実際の方法は、当業者であれば公知であり、あるいは明らかとなっており；例えばRemington's Pharmaceutical Ｓciences, 18th Ed.,(Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)が参照される。少なくとも、投与される組成物は、本発明の化合物、又はその製薬的に許容可能な塩を、この発明の技術に従い、病的状態の治療のための治療的有効量含有する。
本発明の化合物、又はその製薬的に許容可能な塩は、使用される特定の化合物の活性度、代謝安定性、化合物の作用長さ、年齢、体重、一般的健康状態、性別、日常の飲食物、投与方式及び時間、排出速度、薬剤組合せ、特定の病的状態の重症度、及び治療を受けている患者を含む多様な要因に応じて変化するであろう、治療的有効量で投与される。本発明の化合物は、１日当たり約０．１〜１０００ｍｇの範囲の用量レベルで患者に投与することができる。約７０キログラムの体重の正常なヒトの成人の場合、例えば用量は、１日体重１キログラム当たり約０．０１〜約１００ｍｇの範囲とされる。しかしながら、使用される特定の用量は変えることができる。例えば、用量は、患者の必要性、処置される病状の重症度、及び使用される化合物の製薬的活性度を含む多くの要因に依存する可能性がある。特定の患者への最適量の決定は、当業者であればよく知っているであろう。
固定用量で製剤化される場合、そのような組み合わせ製品には、上述の用量範囲内のこの発明の化合物と、認可された用量範囲内の他の医薬的に活性な薬剤とが用いられる。組み合わせ製剤が適切でないとき、あるいは、本発明の化合物は、公知の製薬学的に許容される薬剤と、連続して用いられてよい。
式Ｉの化合物を含む例示的な製薬学的製剤は、製薬学的組成物例において、以下に記述される。
〔有用性〕
あるこの発明の化合物は生物学的実施例１に記載されるアッセイを用いて試験され、ＰＩ３Ｋ阻害剤であると決定された。そのような式Ｉの化合物は、ＰＩ３Ｋ活性が病理および／又は疾患の症状に寄与する疾患、特に癌、を治療するために有用である。例えば、ＰＩ３Ｋ活性が病理および／又は疾患の症状に寄与する癌には、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、神経膠芽腫、肝細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、悪性黒色腫、卵巣癌、子宮頚癌、膵臓癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、もしくは甲状腺癌が含まれる。
化合物のＰＩ３Ｋ活性およびその阻害を測定するための適切なインビトロアッセイは、当技術分野において公知である。ＰＩ３Ｋ活性を測定するためのインビトロアッセイの更なる詳細については、生物学的実施例、実施例１以下を参照のこと。ここに開示される実施例、並びに当技術分野で開示されていることに従い、当技術分野の通常の技術者は、この発明の化合物の阻害活性を決定することができる。
癌の治療のインビトロ効率の測定のためのアッセイは、当技術分野で公知である。さらに、細胞ベースの腫瘍モデルが、生物学的実施例、実施例２、３、および４以下に記載されている。
癌についての適切なインビトロモデルが、当技術分野の通常の技術を有するものに知られている。前立腺癌、神経膠芽腫、肺癌、および悪性黒色腫についてのインビボモデルの更なる詳細については、生物学的実施例 ５、６、７、８、９、および１０以下を参照のこと。
〔一般的な合成〕
この発明の化合物は、以下に述べる合成手順により製造することができる。これらの化合物の調製に用いられる出発原料および試薬は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、もしくはＢａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆ．）のような商業的な供給者から利用可能であるか 、もしくは例えば、Fieser and Fieser's Reagent for Organic Synthesis, Volumes 1-17（John Wiley and Sons, 1991）; Rodd's Chemistry of Carbonic Compounds, Volumes 1-5およびSupplementals（Elsevier Science Publishers, 1989）；Organic Reactions, Volumes 1-40（John Wiley and Sons, 1991）、March's Advanced Organic Chemistry、（John Wiley and Sons, 4th Edition）およびLarock's Comprehensive Organic Transformations（VCH Publishers Inc., 1989）のような参照文献に記述される手順に従う当業者に既知の方法のどちらかにより調製される。これらのスキームは、この発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を単に例証するためのものであり、これらのスキームへの様々な変更が、この開示を参照する当業者には可能であり、想像されるであろう。
この発明の出発原料および中間体は、必要に応じて、これに限られるものではないが、 濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどの一般的な技法を用いて、単離および精製してもよい。
それとは反対に具体的に記されない限り、大気圧、および、ここに記載される反応は、約−７８℃から約１５０℃、より具体的には、約０℃から約１２５℃、および、より具体的には、例えば、約２０℃のような大体室温（もしくは常温）、の範囲の温度にわたって、起こるものである。別段の記載がない限り（水素添加の場合のように）、全ての反応は、窒素雰囲気下で行われる。
プロドラッグは、当業者に既知の技法により調製され得る。一般に、これらの技法によると、ある化合物の適切な官能基が修飾される。これらの修飾された官能基は、所定の操作もしくはｉｎ ｖｉｖｏにより、元の官能基を再生成する。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、通常の方法に従い、調製され得る。プロドラッグの詳細な議論は、全ての目的に対して、双方が参照によりここに援用されるT. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol 14 of the A.C.S. SympoSium Series、およびin BioreverSible Carriers in Drug DeSign, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical 関連およびPergamon Press, 1987中に与えられる。
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、その構造内に不斉炭素原子又は第４級化された窒素原子を有していてもよい。ここで述べる合成を通じて調製される式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、単一の立体異性体、ラセミ化合物として、及び鏡像異性体及びジアステレオ異性体の混合物として存在している場合がある。本化合物は幾何異性体としても存在しうる。このような単一の立体異性体、ラセミ化合物及びこれらの混合物、及び幾何異性体は全て本発明の範囲内とする。本化合物は互変異性体としても存在しうる。例えば、ケトンまたはアルデヒドが存在するならば、分子はエノール形態で存在し得る；アミドが存在するならば、分子はイミンとして存在し得る。このような互変異性体は全て本発明の範囲内とする。特に、イミダゾール-5-イルおよびピラゾール-5-イルはそれぞれ、それぞれの互変異性体形態であるイミダゾール-4-イルおよびピラゾール-3-イルでも存在し得る。何れの構造または用語が用いられるかに関わらず、それぞれの互変異性体は本発明の範囲に含まれる。
本発明にはまた、式Iの化合物のＮ−オキシド誘導体および保護化誘導体も含まれる。例えば、式Iの化合物が酸化されうる窒素原子を含むとき、窒素原子は、当技術分野でよく知られる方法により、Ｎ−オキシドに変換され得る。式Iの化合物が、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、チオールもしくは窒素原子を含む任意の基のような基を含むとき、これらの基は、適切な「保護基（protecting group）」もしくは「保護基（protective group）」により保護され得る。適切な保護基の包括的なリストは、その開示内容が出典明示によりここに援用されるT.W. Greene, protective groups in Organic SyntheSis, John Wiley & Sons, Inc. 1991中に見ることができる。式Iの化合物の保護化誘導体は、当技術分野でよく知られる方法により、調製することができる。
立体異性体のラセミ体混合物又は非ラセミ体混合物から、単一の立体異性体を調製及び／又は分離及び／又は単離する方法は、当該技術においてよく知られている。例えば、任意に活性な(Ｒ)-及び(Ｓ)-異性体を、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製してもよく、又は従来の技術を使用して分離させてもよい。所望するならば、Ｒ-及びＳ-異性体は当業者に公知の方法、例えば：結晶化により分離され得るジアステレオ異性体塩又は錯体の調製；例えば結晶化、ガス-液体又は液体クロマトグラフィーにより分離され得るジアステレオ異性体の調製；光学異性体特異的試薬を用いた一方の光学異性体の選択的反応、例えば酵素的酸化又は還元、続いて変性又は未変性の光学異性体の分離；又はキラル環境、例えばキラル支持体、例えば結合キラルリガンドを有するシリカ、又はキラル溶媒の存在下におけるガス-液体又は液体クロマトグラフィーにより分離される。所望する光学異性体が、上述した分離手順の一つにより他の化学物質に転換され、さらなる工程が、所望する光学異性体形態を遊離するために必要であることは高く評価されるであろう。また、特定の光学異性体は、任意の活性剤、基質、触媒又は溶媒を使用する不斉合成、又は不斉形質転換により、光学異性体を他に転換させることにより合成してよい。光学異性体の混合物において、特定の光学異性体を富ませるために、再結晶により主成分である光学異性体をさらに富ませてよい(生産には損失も伴う)。
さらに、本発明の化合物は、溶解していない形態、ならびに、例えば、水、エタノールなどのような製薬学的に許容される溶媒に溶解した形態で存在し得る。一般に溶解した形態は、本発明の目的については、溶解していない形態と等しいと考えられる。
この発明の化合物の調製のための化学は、当業者には耕地である。実際に、本発明の化合物を調整するための複数の方法が有り得る。具体的な例については、M. Barvian et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 4606-4616；S. N. VanderWeiら J. Med. Chem. 2005, 48, 2371-2387；P. L. Toogood et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 2388-2406；J. Kasparec et al. Tetrahedron Letters 2003, 44, 4567-4570；および、ここで引用される参照文献を参照のこと。参照によりここに援用される米国特許公開広報第２００４／０００９９９３号（M. Angioliniら）、およびここで引用される参照文献を参照のこと。以下の実施例は、本発明を例証するためのものであり、限定するものではない。ここに引用される全ての参照文献は、参照により全体が援用される。
Ｒ１が置換されていてもよいアルキルであり、Ｒ２が水素もしくは置換されていてもよいアルキルであり、Ｒ４がメチルもしくはエチルであり、Ｒ６が、それぞれが１、２、３、４、もしくは５のＲ９基（発明の要旨において定義される）により置換されていてもよいフェニルもしくはヘテロアリールであり、かつＲ２が水素である本発明の化合物は、スキーム１に従い、調製することができる。
スキーム１
Figure 2016106088
商業的に利用可能な２−メチル−２−チオシュードウレアスルフェートの、例えば水のような溶媒溶液に、例えば、炭酸ナトリウムのような塩基および式１０の中間体を室温で加える。反応混合液は、でありstirred for一晩以下。中和した後、１１は、濾過により集められ、続いて真空下で乾燥させる。
１１は、でありその後、 ＰＯＣｌ３で処理され、反応液は、約２時間加熱還流させ、その後、真空下で濃縮し、乾燥させる。１は、さらなる精製をせずに次の反応に直接用いられ得る。
式２の中間体は、例えば、水のような溶媒中で加熱しながら、式１の中間体を第一級アミンＲ１ＮＨ２と反応させることにより、調製する。２は、その後、例えば、メタノールのような溶媒中、０℃付近で、一塩化ヨウ素で処理され、反応が完了して式３を形成するまで必要なだけほぼ一晩以下反応させる。反応終結後、アセトンを用いて、残留物を粉砕する。中間体３は、その後、例えば、ＤＭＡのような溶媒中、例えば、トリエチルアミンのような塩基の存在下、および例えば、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、および(＋)ＢＩＮＡＰのような触媒の存在下、エチルアクリラートと反応させる。反応液は、約１００℃に加熱され、反応が完了して式４を形成するまで必要なだけほぼ一晩以下反応させる。４は、その後、 カラムクロマトグラフィーにより精製してよい。
５は、例えば、ＤＩＰＥＡのような塩基の存在下、室温で４をＤＢＵと反応させることにより調製される。その後、反応混合液を、加熱還流し、約１５時間反応させる。溶媒をエバポレーションした後、残留物をアセトンを用いて粉砕し、濾過により集めて、５を得る。
６は、例えば、ＤＣＭのような溶媒中、室温で５を、例えば、Ｂｒ２のような臭素化剤と反応させることにより、調製される。その後、反応混合液をほぼ一晩攪拌する。結果として生じる生成物を濾過し、その後、例えばＤＣＭのような溶媒中に懸濁し、例えばトリエチルアミンのような塩基で処理される。混合液を、その後、水で洗浄し、例えばＮａ２ＳＯ４のような乾燥剤で乾燥し、６を得る。
その後、 例えば、ＤＭＥ−Ｈ２Ｏ混合液のような溶媒中、例えばＰｄ(ｄｐｐｐｆ)のような触媒および例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下、室温で、６を用いて、式Ｒ６Ｂ(ＯＨ)２のボロン酸（もしくはエステル）と反応させて、鈴木カップリングが行われる。反応混合液を、約４時間加熱還流させる。室温まで冷却した後、反応混合液を、水と酢酸エチルで分画する。分離後、有機層を、例えば、Ｎａ２ＳＯ４のような乾燥剤で乾燥し、７を得る。
７のメチルチオ基を、その後、例えばＤＣＭのような溶媒中、室温で約４時間攪拌させて、ｍ−ＣＰＢＡで酸化する。減圧下で溶媒を除去した後、生成物を、例えば、ジオキサンのような溶媒中、式Ｒ２ＮＨ２のアミンで処理し、室温でほぼ一晩攪拌して、式Ｉの化合物を得る。
あるいは、Ｒ１が置換されていてもよいアルキルであり、Ｒ４がメチルもしくはエチルであり、Ｒ６がそれぞれが１、２、３、４、もしくは５のＲ９基（発明の要旨において定義される）により置換されていてもよいフェニルもしくはヘテロアリールであり、かつＲ２は、水素である本発明の化合物は、スキーム２に従い、調製することができる。
スキーム２
Figure 2016106088
式９の中間体は、式８の中間体をニートのＰＯＣｌ３と反応させ、加熱することにより、調製する。その後、９を、例えば、水もしくはＴＨＦのような溶媒中、 第一級アミンＲ１ＮＨ２で処理され、a in a およびトリエチルアミン ０℃で to form １０. 減圧下で溶媒を除去した後、中間体１０は、その後、例えば、ＴＨＦのような溶媒中、０℃で水素化リチウムアルミニウムと反応させる。クエンチおよび水性のワークアップの後、溶媒除去して、さらなる精製無しに、結晶性の１１を得る。例えば、塩化メチレンもしくはクロロホルムのような溶媒中、室温で、二酸化マンガン（ＩＩ）で１１を処理し、濾過および溶媒除去して、アルデヒド１２を得る。アルデヒド１２を用いたＷｉｔｔｉｇ反応を、還流しているＴＨＦ中で、(カルベトキシメチレン)トリフェニルホスホランを用いて行い、共通の中間体４を得ることができる。その後、スキーム１に記載される手順を用いて、４を用いて、式Ｉの化合物を調製することができる。
Ｒ１が置換されていてもよいアルキルであり、Ｒ４がメチルもしくはエチルであり、Ｒ６がそれぞれが１、２、３、４、もしくは５のＲ９基（発明の要旨において定義される）により置換されていてもよいフェニルもしくはヘテロアリールであり、かつＲ２水素がである本発明の化合物は、スキーム３に従い、調製することができる。
スキーム３
Figure 2016106088
式１４の中間体は、例えば水のような溶媒中で式１３の中間体を第一級アミンＲ１ＮＨ２と反応させ、加熱することにより、調製される。その後、１４を、例えばメタノールのような溶媒中、０℃付近で、一塩化ヨウ素で処理し、反応が完了して式１５を形成するまで必要に応じほぼ一晩以下反応させる。反応終結後、 残留物をアセトンを用いて粉砕する。中間体１５は、その後、例えばＤＭＡのような溶媒中、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下および例えば、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、および(＋)ＢＩＮＡＰのような触媒の存在下、エチルアクリラートと反応させる。反応は、約１００℃に加熱し、反応が完了して式１６を形成するまで必要に応じほぼ一晩以下反応させる。１６は、その後、カラムクロマトグラフィーにより精製されてよい。その後、式Ｉの化合物は、スキーム１に記載されるのと同一の反応条件（４から５の調製の点から出発して）を用いて、１６から調製される。
Ｒ１が置換されていてもよいアルキルであり、Ｒ４がメチルもしくはエチルであり、Ｒ６がそれぞれが１、２、３、４、もしくは５のＲ９基（発明の要旨において定義される）により置換されていてもよいフェニルもしくはヘテロアリールであり、かつＲ２が水素である本発明の化合物は、あるいは、スキーム４に従って、調製することができる。
スキーム４
Figure 2016106088
式２０の中間体は、式１９の中間体をニートのＰＯＣｌ３と反応させて加熱させることにより、調製される。２０は、その後、０℃で、例えば水もしくはＴＨＦのような溶媒中の第一級アミンＲ１ＮＨ２およびトリエチルアミンで処理され、２１を形成する。減圧下で溶媒を除去した後、中間体２１は、その後、例えば、ＴＨＦのような溶媒中、０℃で水素化リチウムアルミニウムと反応させる。クエンチおよび水性のワークアップの後、溶媒除去して、さらなる精製無しに、結晶性の２２を得る。例えば、塩化メチレンもしくはクロロホルムのような溶媒中、室温で、二酸化マンガン（ＩＩ）で２２を処理し、濾過および溶媒除去して、アルデヒド２３を得る。プロトン性溶媒中、例えば、炭酸カリウムもしくは水酸化ナトリウムのような塩基の存在下、２３およびアリールアセトニトリルを用いたＫｎｏｖｅｎｅｇａｌ型の縮合により、環化イミン２４が得られる。無水酢酸を用いたイミンのアセチル化は、酸水溶液の存在下で起こる加水分解の前に必要であり、加熱して２５を得る。続いて、２５を、室温でｍ−ＣＰＢＡを用いて、対応するスルホンに酸化し、アンモニウムで置換して、Ｉを得ることができる。
合成例
実施例１
２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン
Figure 2016106088
２−メチル−２−チオシュードウレアスルフェート（Ａｌｄｒｉｃｈ、５８．７４ｇ、０．４２２ｍｏｌ）の水（１０００ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（８１．４４ｇ、０．７６８ｍｏｌ）およびエチルアセトアセタート（５０ｇ、０．３８４ｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を一晩攪拌した。ｐＨ８に中和した後、固形物を濾過により集め、続いて真空下で一晩乾燥し、生成物である６−メチル−２−(メチルチオ)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン（５７．２ｇ、９５％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz、dmso-d6): d 12.47 (bs、1H)、5.96 (bs、1H)、2.47(s、3H)、2.17 (s、3H).
Figure 2016106088
６−メチル−２−(メチルチオ)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン (１９ｇ、１２１.６ｍｍｏｌ)を含む丸底フラスコに、ＰＯＣｌ３ (３０ｍＬ)を加えた。反応混合液を２時間加熱還流させ、その後、ロータリーエバポレーターで濃縮させて乾燥した。粗４−クロロ−６−メチル−２−(メチルチオ)ピリミジンは、さらなる精製をせずに次の反応に直接用いられた。
Figure 2016106088
上述の４−クロロ−６−メチル−２−(メチルチオ)ピリミジンに、７０％のエチルアミンの水溶液３０ｍＬを加えた。反応混合液を５０℃に３時間加熱した。反応終結後、過剰のエチルアミンを、ロータリーエバポレーターで真空下でエバポレートした。固形物を濾過し、真空下で乾燥させてＮ−エチル−６−メチル−２−(メチルチオ)ピリミジン−４−アミン（２０ｇ、９０％収率）を得た。
Figure 2016106088
Ｎ−エチル−６−メチル−２−(メチルチオ)ピリミジン−４−アミン（２０ｇ、１２１．６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、一塩化ヨウ素（２６．５８ｇ、１６３．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で加えた。その後、 反応混合液を一晩攪拌した。溶媒をエバポレーションした後、残留物をアセトンを用いて粉砕した。生成物のＮ−エチル−５−ヨード−６−メチル−２−(メチルチオ)ピリミン（pyrimin）−４−アミン（２５．２ｇ、７５％収率）を濾過により集めた。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 5.37 (bs、1H)、3.52 (q、J = 7.2 Hz、1H)、2.50 (s、3H)、1.26 (t、J = 7.2 Hz、3H).
Figure 2016106088
Ｎ−エチル−５−ヨード−６−メチル−２−(メチルチオ)ピリミン（pyrimin）−４−アミン（２５．２ｇ、８１．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２６０ｍＬ）溶液に、エチルアクリラート（１２．２３ｇ、１２２．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＯＡｃ)２（３．６５ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）、(＋)ＢＩＮＡＰおよびトリエチルアミン（２４．６８ｇ、２４４．４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合液を１００℃に加熱し、一晩反応させた。溶媒をエバポレーションした後、残留物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。生成物の(Ｅ)−エチル−３−(４−(エチルアミノ)−６−メチル−２−(メチルチオ)ピリミジン−５−イル)アクリラート（１６．８ｇ、７３％収率）を、６−８％の酢酸エチルを含むヘキサンを溶媒として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離した。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.65 (d、J = 16.4Hz、1H)、6.20 (d、J = 16.4Hz、1H)、5.15 (bs、1H)、4.28(q、J = 7.2 Hz、2H)、3.54 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.53 (s、3H)、2.37 (s、3H)、1.35 (t、J = 7.2 Hz、3H)、1.24 (t、J = 7.2 Hz、3H).
Figure 2016106088
(Ｅ)−エチル−３−(４−(エチルアミノ)−６−メチル−２−(メチルチオ)ピリミジン−５−イル)アクリラート（１６．８ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ溶液に、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、１８．２１ｇ、１１９．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その後、反応混合液を過熱還流させ、１５時間反応させた。溶媒をエバポレーションした後、残留物をアセトンを用いて粉砕した。生成物の８−エチル−４−メチル−２−(メチルチオ)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン（１０．７７ｇ、７７％収率）を濾過により集めた。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.78 (d、J = 9.6 Hz、1H)、6.63 (d、J = 9.6 Hz、1H)、4.5(q、J = 7.2 Hz、2H)、2.67 (s、3H)、2.62 (s、3H)、1.33 (t、J = 7.2 Hz、3H).
Figure 2016106088
８−エチル−４−メチル−２−(メチルチオ)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン（６．３１ｇ、２６．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、Ｂｒ２（４．７９ｇ、２９．５２ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。その後、反応混合液を室温で一晩攪拌した。濾過した後、固形物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（２０ｍＬ）を加えた。混合液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＤＣＭのエバポレーションの後に、生成物の６−ブロモ−８−エチル−４−メチル−２−(メチルチオ)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン（６．９６ｇ、８３％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.22 (s、1H)、4.56 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.68 (s、3H)、2.62 (s、3H)、1.34 (t、J = 7.2Hz、3H).
Figure 2016106088
６−ブロモ−８−エチル−４−メチル−２−(メチルチオ)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン（０．７６５ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ−Ｈ２Ｏ（１０：１、１１ｍＬ）溶液に、１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ、０．４０８ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＣＨ２Ｃｌ２錯体（Ｐｄ(ｄｐｐｐｆ)、０．１９８ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７３６ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その後、反応混合液を過熱還流させ、４時間反応させた。室温まで冷却した後、反応混合液を水と酢酸エチルで分画した。分離後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物の８−エチル−４−メチル−２−(メチルチオ)−６−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン（０．５６７ｇ、７７％収率）をシリカゲルクロマトグラフィーにより得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 13.3 (bs、1H)、8.54 (s、1H)、7.82-7.07 (m、2H)、4.45 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.71 (s、3H)、2.60 (s、3H)、1.26 (t、J = 7.2Hz、3H).
Figure 2016106088
８−エチル−４−メチル−２−(メチルチオ)−６−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン（０．１２３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（０．１７６ｇ、７７％、０．７８５ｍｍｏｌ）を少量ずつ室温で加えた。その後、反応混合液を４時間攪拌した。ＤＣＭのエバポレーションの後に、ジオキサン（１ｍＬ）およびアンモニア液（１ｍＬ）を加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。生成物の２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン（５０．４ｍｇ）を、シリカゲルクロマトグラフィーにより得た。
1H NMR (400 MHz、CD3OD):d 8.41 (s、1H)、7.62 (d、J = 2.0 Hz、1H)、6.96 (d、J = 2.0Hz、1H)、4.51 (q、J = 7.2Hz、2H)、2.64 (s、3H)、1.29 (t、J = 7.2Hz、3H);MS (EI) for C13H14N6O:271.3 (MH+).
同一もしくは類似の合成技法を用い、かつ、適切な試薬を代わりに用い、以下の化合物を調製した：
実施例１ａ．
２−(アミノ)−８−エチル−４−エチル−６−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、dmso-D6):d 8.40 (s、1H)、7.27 (bs、1H)、7.00 (s、1H)、4.40 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.95 (d、J = 7.20 Hz、2H)、1.14 (t、J = 7.2 Hz、3H)、1.08 (t、J = 7.2Hz、3H)、0.89 (m、1H)、0.24 (m、2H)、0.01 (m、2H);MS (EI) for C14H16N6O:285.2 (MH+).
実施例１ｂ．
８−エチル−４−メチル−２−(メチルアミノ)−６−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CH3OH-d4):d 8.39 (s、1H)、7.60 (bs、1H)、6.93 (bs、1H)、4.53 (bs、2H)、3.02 (s、3H)、2.84 (bs、3H)、1.33 (bs、3H);MS (EI) for C14H16N6O:285.3 (MH+).
実施例１ｃ．
８−エチル−２−[(２−フルオロエチル)アミノ]−４−メチル−６−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CH3OH-d4):d 8.34 (bs、1H)、7.25 (bs、1H)、6.90 (bs、1H)、4.60 (dt、J = 5.2、2.2 Hz、2H)、4.49 (q、J = 7.20 Hz、2H)、3.78 (dt、J = 5.2、2.2 Hz、2H)、2.64 (s、3H)、1.30 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) for C15H17FN6O:317.3 (MH+).
実施例１ｄ．
２−アミノ−８−シクロペンチル−４−メチル−６−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 13.10 (s、1H)、8.42 (d、1H)、7.70 (s、1H)、7.20 (bs、2H)、6.01 (m、1H)、2.61 (s、3H)、2.30 (m、2H)、2.10 (m、2H)、1.80 (m、2H)、1.60 (m、2H);MS (EI) for C16H18N6O:311.8 (M+H).
中間体１
(Ｅ)−エチル−３−(４−(エチルアミノ)−６−メチル−２−(メチルチオ)ピリミジン−５−イル)アクリラートまでの代わりの経路
Figure 2016106088
Ｎ,Ｎ−ジメチルアセタミドジメチルアセタール（７５ｇ、０．５６ｍｏｌｅ）をチオウレア（３３．０ｇ、０．４３ｍｏｌｅ）の塩化メチレン懸濁液に加えた。混合液を４時間過熱還流した。溶媒を除去し、残留物を５％のＭｅＯＨおよびジエチルエーテルから結晶化し、(１Ｅ)−Ｎ'−(アミノカルボノチオイル（thioyl）)−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンイミダミド（４７．８ｇ、７６％収率）を得た。
Figure 2016106088
(１Ｅ)−Ｎ'−(アミノカルボノチオイル（thioyl）)−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンイミダミド（４７．８ｇ、０．３３ｍｏｌｅ）のヨウ化メチル（１５０ｍＬ）およびＴＨＦ（３５０ｍＬ）懸濁液を１８時間室温で攪拌した。混合液を減圧下でエバポレートした。５％のＭｅＯＨおよびジエチルエーテルの添加後、化合物を沈殿させ、濾過により集め、(１Ｅ)−Ｎ'−[アミノ(メチルチオ)メチル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンイミダミドヨウ化水素塩（９１．０ｇ、９６％収率）を得た。
Figure 2016106088
(１Ｅ)−Ｎ'−[アミノ(メチルチオ)メチル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンイミダミドヨウ化水素塩（７３．０ｇ、０．２６ｍｏｌｅ）の無水ジクロロメタン（９００ｍＬ）溶液に、エチル３−クロロ−３−オキソプロパノエート（４４ｍＬ、９５％のＬａｎｃａｓｔｅｒ、０．３４ｍｏｌｅ） を窒素雰囲気下で加えた。混合液４時間室温で攪拌し、０℃まで冷却し、その後、トリエチルアミン（１０７ｍＬ、０．７８ｍｏｌｅ） を加えた。反応混合液を一晩攪拌した。溶媒を除去し、Ｈ２Ｏを加えた。ｐＨを酢酸でｐＨ５.０に調整し、酢酸エチルで抽出した。その後、エバポレートし、適切な溶媒(エチルアセタート−ヘキサン類混合液 溶媒、約２０％の酢酸エチル−ヘキサン類)から結晶化した。これにより、真空下で乾燥させた後、エチル４−メチル−２−(メチルチオ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシラート（３６．５ｇ、６２％収率）が得られた。
Figure 2016106088
エチル４−メチル−２−(メチルチオ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシラート（６０ｇ、０．２６ｍｏｌｅ）およびオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、３２０ｍＬ）の溶液を４から５時間（３０％の酢酸エチルおよびヘキサン類を用いたＴＬＣにより反応をモニターし）過熱還流した。反応終結後、オキシ塩化リンをロータリーエバポレーターで除去した。残留物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層をロータリーエバポレーターでエバポレートし、粗エチル４−クロロ−６−メチル−２−(メチルチオ)ピリミジン−５−カルボキシラート（６５ｇ）を得た。この化合物は、さらなる精製をせず用いた。
Figure 2016106088
エチル４−クロロ−６−メチル−２−(メチルチオ)ピリミジン−５−カルボキシラート（６５ｇ）のＴＨＦ（１０００ｍＬ）およびトリエチルアミン（１１０ｍＬ、０．８１ｍｏｌｅ）溶液に、エチルアミン（２．０Ｍを含むＴＨＦ、０．８１ｍｏｌｅ）を０℃で加えた。この反応混合液を室温で一晩攪拌し、その後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。Ｈ２Ｏを加え、混合液を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層からの溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、５８ｇ（８６％収率）のエチル４−(エチルアミノ)−６−メチル−２−(メチルチオ)ピリミジン−５−カルボキシラートを得た。この物質は、さらなる精製をせずに、用いられた。
Figure 2016106088
水素化リチウムアルミニウム溶液 （ＬＡＨ、１．０ＭＴＨＦ溶液、Ａｌｄｒｉｃｈ、４５０ｍＬ）に、エチル４−(エチルアミノ)−６−メチル−２−(メチルチオ)ピリミジン−５−カルボキシラート (５７g)のＴＨＦ（１０００ｍＬ）溶液を加えた。反応混合液を一晩攪拌した。０℃まで冷却した後、反応混合液を、Ｈ２Ｏ／ＴＨＦの１：９混合液を用いて気体発生が止むまで慎重にクエンチし、その後、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、２時間よく攪拌した。結果として生じたスラリーを酢酸エチルで数回抽出した。その後、水層をセライトを介して濾過し、酢酸エチルで再び洗浄した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、４１．０ｇ（８５％収率）の[４−(エチルアミノ)−６−メチル−２−(メチルチオ)ピリミジン−５−イル]メタノールを淡黄色結晶として得、さらなる精製をせず、次のステップに用いた。
Figure 2016106088
[４−(エチルアミノ)−６−メチル−２−(メチルチオ)ピリミジン−５−イル]メタノール（４１．０ｇ）のクロロホルム（４０００ｍＬ）溶液に、酸化マンガン（１２５ｇ、１．４ｍｏｌｅ）を加え、４時間室温で攪拌した。さらに多くの酸化マンガンをアルコール化合物の消失が観察されるまで加えた。反応混合液をセライトを介して濾過し、幾らかのクロロホルムで洗浄し、全ての有機溶媒をエバポレートし、３８ｇ（９２％収率）の４−(エチルアミノ)−６−メチル−２−(メチルチオ)ピリミジン−５−カルバルデヒドを、無色固体として得、さらなる精製なしに、次のステップに用いた。
Figure 2016106088
４−(エチルアミノ)−６−メチル−２−(メチルチオ)ピリミジン−５−カルバルデヒド（３８ｇ、１８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、(カルベトキシメチレン)トリフェニルホスホラン（９５％、Ａｌｄｒｉｃｈ、８５．１８ｇ、２４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１．５時間加熱還流させ、ＴＬＣ（４：１ヘキサン類／酢酸エチル）によりモニターした。反応液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。それを直接カラムクロマトグラフィー （４：１ヘキサン類／酢酸エチル）にかけ、(Ｅ)−エチル−３−(４−(エチルアミノ)−６−メチル−２−(メチルチオ)ピリミジン−５−イル)アクリラート 、４６．１４ｇ（９１％収率）を白色結晶として得た。
実施例２
２−アミノ−６−ブロモ−８−エチル−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン
Figure 2016106088
頭上に攪拌器を備えた３Ｌの三つ首フラスコに、２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１００ｇ、０．６９６ ｍｏｌ、１当量）、エチルアミン（７０％のエチルアミンを含む水、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、６２５ｍＬ）、６２５ｍＬ Ｈ２Ｏ、および１２５ｍＬのＴＥＡ（０．８８９ｍｏｌ、１．２８当量）を順に加えた。混合液を攪拌し、２０時間、時間反応が均一である間、過熱還流した。反応液を室温まで冷却させた。揮発性エチルアミンをロータリーエバポレーターで除去した。沈殿が精製した。沈殿を含む混合水溶液を、室温で２時間置き、その後、 濾過した。真空下で乾燥させた後、１０６ｇ（１００％収率）の２−アミノ−６−エチルアミノピリミジンを無色固体として得た。この物質を、以下の反応において用いた。
Figure 2016106088
２−アミノ−６−エチルアミノピリミジン（９８ｇ、０．６４ｍｏｌ）のメタノール（１．６Ｌ）溶液に、ＩＣＩ（１１５．０ｇ、０．７１ｍｏｌ）を少量ずつ１５℃で加えた。その後、 反応混合液を室温で３時間（ＬＣ／ＭＳでモニターしながら）攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターでエバポレーションした後、残留物をアセトンを用いて粉砕した。２−アミノ−６−エチルアミノ−４−ヨードピリミジン塩酸塩（１８８．５ｇ、９３％の単離収率）を、真空濾過および乾燥することにより得た。
1H NMR (400 MHz、CD3OD) d 3.58 (q、2H)、2.14 (s、3H)、1.11 (t、3H);MS (EI) for C7H11N4ClI:279.1 (MH+).
Figure 2016106088
頭上にメカニックスターラーを備えた三つ首丸底フラスコに、２−アミノ−６−エチルアミノ−４−ヨードピリミジン塩酸塩（１８８．５ｇ、０．６０ｍｏｌ）、エチルアクリラート（２２１ｍＬ、２．０ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８５ｍＬ、２．０ｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．３Ｌ）、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）（Ｐｄ(ＰＰｈ３)４、３１．３ｇ、０．０２７ｍｏｌ）を加えた。反応混合液を９５℃に加熱し、３時間（ＬＣ／ＭＣにより攪拌しながら）攪拌した。反応終結後、反応混合液を元の体積の約１／１０までエバポレートし、５００ｍＬの酢酸エチルおよび１０００ｍＬの水で分画した。水層を酢酸エチルで５回抽出した。酢酸エチルのエバポレーションの後に、アセトンから再結晶することにより、(Ｅ)−エチル ３−(２−アミノ−４−(エチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)アクリラート（１００ｇ、６７％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz、CD3OD) d 7.48 (dd、J1 = 16.0 Hz、J2 = 4.0 Hz、1H)、6.20 (dd、J1 = 16 Hz、J2 = 4 Hz、1H)、4.25 (q、J = 7.2 Hz、2H)、3.51 (q、J = 7.6 Hz、2H)、2.39 (s、3H)、1.3 (t、J = 7.2 Hz、3H)、1.2 (t、J = 7.6 Hz、3H). MS (EI) for C12H18N4O2:251.3 (MH+).
Figure 2016106088
(Ｅ)−エチル ３−(２−アミノ−４−(エチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)アクリラート（４．５０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）をＤＢＵ（１０．９５ｇ、４．０当量）に加え、混合液を１６５℃に加熱し、２４時間攪拌した。その後、混合液を７０℃まで冷却し、続いてＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、結晶を沈殿させ、室温で１時間攪拌した。結晶を集め、Ｈ２Ｏおよびアセトンで洗浄し、真空下で乾燥させ、２．７０ｇ（７３．５％収率）の２−アミノ−８−エチル−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オンを淡黄褐色固形として得た。
LC/MS:計算値C10H12N4O (204.2). 測定値:205.31 (M+1); ＨＰＬＣ分析純度:98.5%. 1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 7.9 (d、1H)、7.20 (bs、2H)、6.20 (m、1H)、4.20 (q、2H)、2.50 (s、3H)、1.20 (t、3H);MS (EI) C10H12N4O:205.11 (MH+).
Figure 2016106088
２−アミノ−８−エチル−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン（２．７０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に加え、その後、臭素（０．７５ｍＬ、１．１０当量）を緩やかに加えた。この反応混合液を室温で３時間攪拌した。その後、溶媒を、真空下で、反応混合液の約８０％の体積にエバポレートし、その後、アセトンを加え、３．５４ｇの２−アミノ−６−ブロモ−８−エチル−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オンを黄褐色固体として得た。
LC/MS:計算値C10H11BrN4O (283.12). 測定値:285.15 (M+2). ＨＰＬＣ分析純度:97.7%.
実施例３
２−アミノ−４−メチル−８−(メチルエチル)−６−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン
Figure 2016106088
実施例１に記載の類似手順を用いて調製したＮ−イソプロピル−６−メチル−２−(メチルチオ)ピリミジン−４−アミン（４４．６ｇ、２２４ｍｍｏｌ）の４００ｍＬメタノール粗溶液に、ＩＣＩ（４０．０ｇ、２４６ｍｍｏｌ）を少量ずつ 室温で加えた。反応混合液を、その後、ＬＣ／ＭＳによりモニターしながら３時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターでエバポレーションした後、残留物をアセトンを用いて粉砕し、５−ヨード−Ｎ−イソプロピル−６−メチル−２−(メチルチオ)ピリミジン−４−アミンを得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) d 6.37 (br m、1H)、4.47 (m、1H)、2.78 (s、3H)、2.67 (s、3H)、1.41 (d、J = 6.4、6H).
Figure 2016106088
５−ヨード−Ｎ−イソプロピル−６−メチル−２−(メチルチオ)ピリミジン−４−アミン（８．１ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、エチルアクリラート（５．２４ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０．６ｇ、１０５ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセタート（１．１７ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（１．５９ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）をその順で、圧力チューブ中の１０．８ｍＬのＤＭＡに加え、封止した。反応混合液を１００℃に加熱し、一晩攪拌させた。反応は、ＡＣＮで洗浄しながら短いシリカプラグを介した濾過によりクエンチした。溶媒をエバポレートし、酢酸エチルで希釈し、その後、１０％のＬｉＣｌ水溶液、続いて水および食塩水で抽出した。中位：抽出は、全てのＤＭＡを除去し、クロマトグラフィーに溶解させるために必要である。試料は、２０％の酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを合わせ、減量して２．５ｇ（３４％収率）のエチル(２Ｅ)−３−[４−(イソプロピルアミノ)−６−メチル−２−(メチルチオ)ピリミジン−５−イル]アクリラートを黄色／橙色オイルとして得た。.
Figure 2016106088
(Ｅ)−エチル ３−(４−(イソプロピルアミノ)−６−メチル−２−(メチルチオ)ピリミジン−５−イル)アクリラート（２．５ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）を穏やかに温めることにより、酢酸に溶解させた。試料は、マイクロ派反応器の中に１８０℃、３００ W、および２００ ＰＳｉで６時間置かれた。生成物は、２０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製された。所望のフラクションを合わせ、減量させ、その後、 重真空下で一晩乾燥させ、８−イソプロピル−４−メチル−２−(メチルチオ)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン（１．２０ｇ、５７％収率）を黄色粉末として得た。
1H NMR (400MHz、CDCl3) d 7.74 (d、J = 9.6、1H)、6.58 (d、J = 9.6、1H)、5.84 (br s、1H)、2.65 (s、3H)、2.63 (s、3H)、1.63 (d、J = 6.8、6H).
Figure 2016106088
８−イソプロピル−４−メチル−２−(メチルチオ)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン（５．３８ｇ、２１．５９ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのＤＣＭに溶解させた。攪拌中の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１３．９７ｇ、６４．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２．５時間攪拌させたＬＣＭＳは、反応が終結し終わったことを示した。試料を、塩基を加えた上で、３００ｍＬのＤＣＭおよび３００ｍＬのＫ２ＣＯ３で希釈し、大量のＨ２Ｏに溶解する白い沈殿が形成された。有機層をさらにＨ２Ｏおよび食塩水で抽出し、その後、Ｎａ２ＣＯ３で乾燥させた。溶媒をエバポレートし、生成物８−イソプロピル−４−メチル−２−(メチルスルホニル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン（６．０ｇ、９９％収率）を、次の反応にすぐに用いられる淡黄オイルとして得た。
Figure 2016106088
８−イソプロピル−４−メチル−２−(メチルスルホニル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン（約３．０ｇ）を、３５０ｍＬの圧力チューブ中で、５０ｍＬのＴＨＦに溶解させた。攪拌しながら、ＮＨ３（ｇ）を溶液介して１．５分間吹き込ませた。約１２０秒後に、淡黄色からオリーブ緑色への色の変化が観察された。チューブを封止し、室温で一晩攪拌させた。沈殿が生じた。沈殿を含む反応混合液を、ほとんど乾燥するまで減量し、濾過し、最小体積の冷ＴＨＦで洗浄し、２．８８ｇの２−アミノ−８−イソプロピル−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オンを得た。
Figure 2016106088
０℃の２−アミノ−８−イソプロピル−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン（２．８８ｇ、１３．１９ｍｍｏｌ）の８０ｍＬのＤＣＭ溶液に、（４．２１ｇ、２６．３９ｍｍｏｌ）臭素を加えた。反応容器を氷浴から取り除き、室温で一晩反応させた。LＣMＳは、出発原料から生成物への完全な変換を示した。試料は、ＤＣＭおよび過剰の臭素を除くためにエバポレートされた。橙色固形物は、酢酸エチルで希釈され、１０％のＮａＨＳＯ３、Ｈ２Ｏ、および食塩水で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減量して乾燥させて、２−アミノ−６−ブロモ−８−イソプロピル−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン（２．２ｇ、５６％収率）を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (400MHz、CDCl3) d 8.08 (s、1H)、5.83 (m、1H)、5.69 (br s、2H)、2.60 (s、3H)、1.58 (d、J = 6.8、6H).
Figure 2016106088
３５０ｍＬの圧力チューブ中、２−アミノ−６−ブロモ−８−イソプロピル−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン（１．５０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−３−イルボロン酸（１．１２ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３３６ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（５８３ｍｇ、０．０５０４ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬ ジオキサンおよび５ｍＬのＨ２Ｏに溶解させた。チューブを封止し、１００℃に加熱し、一晩反応させた。色の変化が観察された。LＣMＳは、出発原料が存在しないことを示した。試料はシリンジフィルターを通して濾過し、エバポレートして、乾燥させた。化合物を、酢酸エチルに溶解させ、ヘキサン中で粉にした。ＨＰＬＣにより、２−アミノ−８−イソプロピル−４−メチル−６−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン（１９５ｍｇ、１３．７％収率）の淡黄色粉末は、９８％の純度であることが分かった。
1H NMR (400MHz、CDCl3) d 12.97 (br s、1H)、8.35 (s、1H)、7.60 (br s、1H)、7.21 (s、2H)、6.94 (s、1H)、5.86 (br s、1H)、2.50 (m、6H)、1.54 (s、3H)、MS (EI) C14H16N6O:285.0 (MH+).
実施例４
Figure 2016106088
３−クロロ過安息香酸（０．５６５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ） を、６−ブロモ−８−エチル−４−メチル−２−(メチルチオ)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン（０．３０８ｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に、室温で加えた。３０分後に、反応液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回、続いて食塩水で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルで沈殿させ、８−エチル−４−メチル−２−(メチルスルホニル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン（３０２ｍｇ、８９％収率）を黄色固体として得た。
Figure 2016106088
（７６．５ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の攪拌した１.５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、イソプロピルアミン（７０９．９ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ、５４当量）を加えた。 反応液を室温で１５時間攪拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２ＮのＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、および食塩水で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質は、調製ＨＰＬＣを用いて精製した。フラクションを含む生成物の凍結乾燥により、１９．９ｍｇ（２７．６％収率）の６−ブロモ−８−エチル−２−(イソプロピルアミノ)−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オンが得られた：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ 8.08 (s、1H)、5.30 (bs、1H)、4.48 (bd、2H)、4.18 (bs、1H)、2.52 (s、3H)、1.62 (bs、3H)、1.29 (m、9H)、MS (EI) for C13H17BrN4O:325.2 (MH+).
同一もしくは類似の合成技法を用い、かつ、適切な試薬を代わりに用い、以下の化合物を調製した：
実施例４ｂ．
６−ブロモ−２−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)−８−エチル−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ 8.08 (s、1H)、5.47 (bs、1H)、4.48 (m、2H)、2.50 (s、3H)、1.58 (bs、3H)、1.49 (s、9H)、MS (EI) for C14H19BrN4O:339.2 (MH+)
実施例４ｃ
６−ブロモ−２−(シクロペンチルアミノ)−８−エチル−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ 8.07 (s、1H)、5.89 (bs、1H)、4.49 (bd、2H)、2.51 (s、3H)、2.07 (m、2H)、1.71 (m、2H)、1.58 (m、2H)、1.31 (t、3H)、MS (EI) C15H19BrN4O:351.2 (MH+)
実施例４ｄ
６−ブロモ−２−(シクロヘキシルアミノ)−８−エチル−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ 8.07 (s、1H)、5.41 (bs、1H)、4.47 (bd、2H)、3.84 (bs、1H)、2.51 (s、3H)、2.05 (d、J = 12.4 Hz、2H)、1.77 (m、2H)、1.64 (br m、4H)、1.39 (m、2H)、1.30 (m、3H)、MS (EI) C16H21BrN4O:365.2 (MH+)
実施例４ｅ
６−ブロモ−８−エチル−４−メチル−２−(２−モルホリノエチルアミノ)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ 8.08 (s、1H)、6.22 (bs、1H)、4.48 (q、J = 6.4 Hz、2H)、3.74 (t、J = 4.4 Hz、1H)、3.57 (q、J = 4.8 Hz、3H)、2.98 (bs、2H)、2.63 (t、J = 6.0 Hz、2H)、2.53 (s、3H)、1.30 (t、J = 6.8 Hz、2H)、MS (EI) C16H22BrN5O:396.2 (MH+)
実施例４ｆ
６−ブロモ−８−エチル−４−メチル−２−[(３−モルホリノ−４−イルプロピル)アミノ]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ 8.07 (s、1H)、6.23 (bs、1H)、4.47 (bs、1H)、3.75 (m、4H)、3.57 (m、2H)、2.52 (m、4H)、2.48 (m、2H)、1.82 (m、2H)、1.28 (s、3H)、MS (EI) C17H24BrN5O:410.2 (MH+)
実施例４ｇ
６−ブロモ−２−{[３−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}−８−エチル−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ 8.08 (s、1H)、7.26 (bs、1H)、4.47 (m、2H)、3.54 (m、2H)、2.78 (t、J = 7.6 Hz、2H)、2.52 (s、3H)、2.50 (s、3H)、2.04 (s、3H)、2.00 (m、2H)、1.29 (t、J = 7.2 Hz、3H)、MS (EI) C15H22BrN5O:369.2 (MH+)
実施例４ｈ
８−エチル−２−(エチルアミノ)−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.67 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.39 (d、J = 9.2 Hz、1H )、5.31 (bs、1H)、2.54 (s、3H)、4.32 (q、J = 6.8 Hz、2H)、3.52 (q、J = 6.8 Hz、2H)、2.53 (s、3H)、1.15 (m、6H);MS (EI) C12H16N4O:233.2 (MH+).
実施例４ｊ．
６−ブロモ−２−{[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−８−エチル−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 8.37 (s、1H)、7.83 (bt、J = 8.0 Hz、1H)、4.34 (q、J = 8.0 Hz、2H)、3.42 (q、J = 4.0 Hz、2H)、2.51 (s、3H)、2.45 (t、J = 4.0 Hz、2H)、1.83 (s、6H)、1.20 (t、J = 8.0 Hz、3H);MS (EI) C14H20BrN5O:354.3 (M+).
実施例４ｋ．
６−ブロモ−２−(エチルアミノ)−４−メチル−８−(１−メチルエチル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.04 (s、1H)、6.66 (bs、1H)、5.83 (sept、J = 6.8 Hz、1H)、3.54 (dq、J = 12.8、7.6 Hz、2H)、2.62 (s、3H)、1.60 (d、J = 6.8 Hz、6H)、1.34 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) C13H17BrN4O:324.9 (M+).
実施例４ｍ
６−ブロモ−８−エチル−４−メチル−２−モルホリン−４−イルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.09 (s、1H)、4.45 (q、J = 6.8 Hz、2H)、3.92 (s、3H)、3.79 (s、3H)、2.55 (s、3H)、1.30 (t、J = 6.8 Hz、3H);MS (EI) C14H17Br N4O2:355.1 (M2H+).
実施例４ｎ
６−ブロモ−８−エチル−４−メチル−２−[(フェニルメチル)アミノ]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.09 (s、1H)、7.32 (m、5H)、5.86 (bs、1H)、4.68 (s、2H)、4.43 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.54 (s、3H)、1.13 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) for C17H17BrN4O:375.1 (M2H+).
実施例４ｐ
６−ブロモ−８−エチル−２−(エチルアミノ)−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.09 (s、1H)、5.71 (bs、1H)、4.48 (bs、2H)、3.54 (q、J = 6.8 Hz、2H)、2.53 (s、3H)、1.16 (m、6H);MS (EI) C12H15BrN4O:311.9 (MH+).
実施例５
２−(エチルアミノ)−４−メチル−８−(１−メチルエチル)−６−(２−チエニル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン
Figure 2016106088
Ｐｄ(ｄｐｐｆ) ジクロロメタン付加物（０．０７７ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−２−(エチルアミノ)−４−メチル−８−(１−メチルエチル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン（０．１５４ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）、２−チオフェンボロン酸（０．０７９ｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１６５ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）の１０：１のＤＭＥ：水（１．５ｍＬ）懸濁液に加えた。反応液を１００℃に加熱した。５時間後、反応液を室温まで冷却し、セライトプラグを通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＳｉＯ２（３：２ヘキサン類：酢酸エチル）で精製し、２−(エチルアミノ)−４−メチル−８−(１−メチルエチル)−６−(２−チエニル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン（２８ｍｇ、１８％収率）を淡黄色固体として得た：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.06 (s、1H)、7.60 (dd、J = 4.0、1.2 Hz、1H)、7.38 (dd、J = 5.2 、0.8 Hz、1H)、7.10 (dd、J = 4.8、3.2 Hz、1H)、5.93 (bsept、1H)、5.13 (bs、1H)、3.54 (pent、J = 7.2 Hz、2H)、2.61 (s、3H)、1.66 (d、J = 6.8 Hz、6H)、1.28 (t、J = 7.6 Hz、3H);MS (EI) C17H20N4OS:329.0 (MH+).
同一もしくは類似の合成技法を用い、かつ、適切な試薬を代わりに用い、以下の化合物を調製した：
実施例５ａ
２−(エチルアミノ)−６−フラン−２−イル−４−メチル−８−(１−メチルエチル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHZ、CDCL3):d 8.43 (S、1H)、7.81 (S、1H)、7.47 (T、J = 2 HZ、1H)、6.75 (DD、J = 2.0 、0.8 HZ、1H)、5.92 (BSEPT、1H)、5.25 (BS、1H)、3.53 (DQ、J = 12.5、7.6 HZ、2H)、2.60 (S、3H)、1.65 (D、J = 6.8 HZ、6H)、1.29 (T、J = 7.2 HZ、3H);MS (EI) C17H20N4O2:313.1 (MH+).
実施例５ｂ
２−(エチルアミノ)−４−メチル−８−(１−メチルエチル)−６−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.08 (s、1H)、7.61 (d、J = 2.0 Hz、1H)、6.65 (bs、1H)、5.93 (bs、1H)、5.44 (bs、1H)、3.55 (dq、J = 12.8、6.4 Hz、2H)、2.62 (s、3H)、1.66 (d、J = 6.4 Hz、6H)、1.30 (t、J = 7.6 Hz、3H);MS (EI) C16H20N6O:313.3 (MH+).
実施例５ｃ
２−(エチルアミノ)−４−メチル−６−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、MeOH-d4:TFA-d、10:1):d 8.59 (s、1H)、8.07 (s、1H)、7.30 (s、1H)、3.59 (q、J = 8.0 Hz、2H)、2.88 (s、3H)、1.28 (t、J = 8.0 Hz、3H);MS (EI) C13H14N6O:271.0 (MH+).
実施例５ｅ
８−シクロペンチル−２−(エチルアミノ)−４−メチル−６−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400MHz、dmso-d6):δ 8.32 (s、1H)、7.80 (s、1H)、7.59 (s、1H)、6.916 (s、1H)、5.95 (m、1H)、2.35 (bs、2H)、1.95 (bs、2H)、1.73 (bs、2H)、1.61 (bs、2H)、1.12 (t、J = 6.8 Hz、3H)、MS (EI) C18H22N6O:339.1 (MH+)
実施例５ｆ
６−(２,４−ジフルオロフェニル)−８−エチル−２−(エチルアミノ)−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.78 (d、2H)、7.52 (m、1H)、6.85 (m、2H)、5.38 (bs、1H)、4.48 (m、2H)、3.56 (m、2H)、2.57 (s、3H)、1.39 (m、6H);MS (EI) C18H18F2N4O:345.1 (MH+).
実施例５ｇ．
６−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−８−エチル−２−(エチルアミノ)−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.79 (s、2H)、7.57 (m、1H)、7.19 (m、1H)、5.41 (bs、1H)、4.45 (bs、2H)、3.58 (m、2H)、2.59 (m、3H)、1.36 (m、6H);MS (EI) for C18H18ClFN4O:361.0 (MH+).
実施例５ｈ
６−（２，４−ジクロロフェニル）−８−エチル−２−（エチルアミノ）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.75 (s、1H)、7.42 (d、1H)、7.38 (m、2H)、5.38 (bs、1H)、4.42 (m、2H)、3.59 (m、2H)、2.56 (s、3H)、1.24 (m、6H);MS (EI) C18H18Cl2N4O:377.0 (M+)、379.0 (M+2)
実施例５ｉ．
６−(３,４−ジフルオロフェニル)−８−エチル−２−(エチルアミノ)−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.79 (s、1H)、7.59 (m、1H)、7.39 (m、1H)、7.18 (m、1H)、5.39 (bs、1H)、4.46 (m、2H)、3.58 (m、2H)、2.59 (s、3H)、1.27 (m、6H);MS (EI) C18H18F2N4O:345.1 (MH+).
実施例５j
８−エチル−２−(エチルアミノ)−４−メチル−６−[４−(フェニルオキシ)フェニル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.78 (s、1H)、7.63 (d、2H)、7.39 (t、2H)、7.16 (t、1H)、7.04 (d、4H)、5.38 (bs、1H)、4.47 (m、2H)、3.57 (m、2H)、2.59 (s、3H)、1.26 (m、6H);MS (EI) C24H24N4O2:401.1 (MH+).
実施例５ｋ
８−エチル−２−(エチルアミノ)−４−メチル−６−ナフタレン−１−イルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.84 (d、2H)、7.80 (s、1H)、7.73 (d、1H)、7.48 (m、4H)、539 (bs、1H)、4.55 (bs、2H)、3.59 (m、2H)、2.54 (s、3H)、1.37 (m、6H);MS (EI) C22H22N4O:359.1 (MH+).
実施例５ｍ．
８−エチル−２−(エチルアミノ)−４−メチル−６−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.82 (m、3H)、7.56 (m、2H)、5.59 (bs、1H)、4.47 (d、2H)、3.51 (m、2H)、2.58 (s、3H)、1.30 (m、6H);MS (EI) C19H19F3N4O:377.1 (MH+).
実施例５ｎ
８−エチル−２−(エチルアミノ)−４−メチル−６−(２−チエニル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.09 (s、1H)、7.64 (dd、J = 3.60、1.20 Hz、1H)、7.38 (dd、J = 5.20、1.20 Hz、1H)、7.10 (dd、J = 4.78、3.60 Hz、2H)、3.54 (qn、2H)、2.62 (s、3H)、1.30 (m、6H);MS (EI) for C16H18N4OS:315.0 (MH+).
実施例５ｐ
６−(３−クロロフェニル)−８−エチル−２−(エチルアミノ)−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.78 (s、1H)、7.65 (s、1H)、7.56 (dd、1H)、7.34 (m、2H)、5.39 (bs、1H)、4.43 (m、2H0、3.57 (m、2H)、2.59 (s、3H)、1.32 (m、6H);MS (EI) C18H19ClN4O:343.0 (MH+).
実施例５ｑ
６−(４−クロロフェニル)−８−エチル−２−(エチルアミノ)−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.77 (s、1H)、7.62 (dd、2H0、7.40 (dd、2H)、5.38 (bs、1H)、4.47 (m、2H)、3.58 (m、2H)、2.59 (s、3H)、1.39 (m、6H);MS (EI) C18H19ClN4O:343.0 (MH+).
実施例５ｒ
８−エチル−２−(エチルアミノ)−４−メチル−６−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.80 (m、3H)、7.63 (dd、2H)、5.39 (bs、1H)、4.51 (m、2H)、3.58 (m、2H)、2.58 (s、3H)、1.33 (m、6H);MS (EI) C19H19F3N4O:343.0 (MH+).
実施例５ｓ
８−エチル−２−(エチルアミノ)−４−メチル−６−(３−チエニル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.11 (dd、J = 2.10、0.90 Hz、1H)、7.94 (s、1H)、7.52 (dd、J = 3.90、1.20 Hz、1H)、7.35 (qr、1H)、5.33 (bs、1H)、4.52 (qr、2H)、3.54 (m、2H)、2.58 (s、3H)、1.28 (m、6H);MS (EI) C16H18N4OS:315.0 (MH+).
実施例５ｔ
８−エチル−２−(エチルアミノ)−４−メチル−６−(４−メチル−２−チエニル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.01 (s、1H)、7.52 (s、1H)、6.93 (s、1H)、5.38 (bs、1H)、4.58 (qr、2H)、3.57 (m、2H)、2.61 (s、1H)、2.33 (s、1H)、1.60 (s、3H);MS (EI) C17H20N4OS:329.0 (MH+).
実施例５ｕ
８−エチル−２−(エチルアミノ)−４−メチル−６−(４−メチル−３−チエニル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.69 (s、1H)、7.38 (d、1H)、6.99 (m、1H)、5.35 (bs、1H)、4.51 (qr、2H)、3.57 (m、2H)、2.58 (s、3H)、2.22 (s、3H)、1.32 (m、6H);MS (EI) C17H20N4OS:329.0 (MH+).
実施例５v
１,１−ジメチルエチル２−[８−エチル−２−(エチルアミノ)−４−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル]−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.65 (s、1H)、7.38 (d、1H)、6.22 (m、2H)、5.29 (bs、1H)、4.41 (m、2H)、3.57 (m、2H)、2.56 (s、3H)、1.41 (s、9H)、1.22 (m、6H);MS (EI) for C21H27N5O3:398.0 (MH+).
実施例５ｗ
８−エチル−２−(エチルアミノ)−４−メチル−６−(１Ｈ−ピロール−２−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 11.1 (bs、1H)、7.99 (s、1H)、6.85 (d、1H)、6.62 (d、1H)、6.29 (d、1H)、5.28 (bs、1H)、4.57 (m、2H)、3.56 (m、2H)、2.61 (s、3H)、1.35 (m、6H);MS (EI) C16H19N5O:298.1 (MH+).
実施例５ｘ．
８−エチル−２−(エチルアミノ)−６−フラン−３−イル−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.42 (s、1H)、7.83 (s、1H)、7.43 (s、1H),6.76 (s、1H)、5.37 (bs、1H)、4.52 (m、2H)、3.58 (m、2H)、2.61 (s、3H)、1.30 (m、6H);MS (EI) C16H18N4O2:299.1 (MH+).
実施例５ｙ
８−エチル−２−(エチルアミノ)−４−メチル−６−[１−(フェニルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.39 (s、1H)、7.98 (d、1H)、7.96 (d、1H)、7.35 (m、5H)、5.39 (s、2H)、5.35 (bs、1H)、4.52 (m、2H)、3.58 (m、2H)、2.62 (s、3H)、1.35 (m、6H) ;MS (EI) C22H24N6O:389.3 (MH+).
実施例５z
６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−８−エチル−２−(エチルアミノ)−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.59 (s、1H)、7.24 (s、1H)、5.43 (bs、1H)、4.47 (bs、2H)、3.56 (m、2H)、2.58 (s、3H)、2.39 (s、3H)、2.25 (s、3H)、1.29 (m、6H) ;MS (EI) C17H21N5O2:328.1 (MH+).
実施例５ａａ
８−エチル−２−(エチルアミノ)−４−メチル−６−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.11 (s、1H)、7.62 (s、1H)、6.65 (d、1H)、5.43 (bs、1H)、4.58 (m、2H)、3.59 (m、2H)、2.62 (s、3H)、1.38 (m、6H);MS (EI) C15H18N6O:299.1 (MH+).
実施例５ｂｂ
８−エチル−４−メチル−６−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.18 (s、1H)、7.63 (d、1H)、6.73 (d、1H)、5.62 (bs、1H)、4.58 (m、2H)、4.30 (m、2H)、2.74 (s、3H)、1.35 (t、3H);MS (EI) C15H15F3N6O:353.0 (MH+).
実施例５ｃｃ
８−エチル−２−(エチルアミノ)−４−メチル−６−(１,３−チアゾール−２−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.87 (s、1H)、7.98 (s、1H)、7.43 (s、1H)、7.22 (s、1H)、5.56 (bs、1H)、4.58 (bs、2H)、2.72 (s、3H0、1.36 (m、6H);MS (EI) C15H17N5OS:316.0 (MH+).
実施例６
６−ビフェニル−４−イル−８−エチル−２−(エチルアミノ)−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン（pyridimidin）−７(８Ｈ)−オン
Figure 2016106088
２−エチルアミノ−６−ブロモ−８−エチル−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン（６０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８１．０ｍｇ、３．０当量）、ビフェニルボロン酸（１７．８ｍｇ、１．５当量）およびＰｄ(ＰＰｈ３)４（１０ｍｏｌ％、２２５ｍｇ）を、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／３ｍＬ）に加えた。反応液を９５℃に加熱し、２時間攪拌した。反応混合液を、酢酸エチル（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）を用いて、有機層と水層の間で分画した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートして、６−ビフェニル−４−イル−８−エチル−２−(エチルアミノ)−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン（pyridimidin）−７(８Ｈ)−オン（４８．４２ｍｇ、６５％収率）を得た：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.81 (s、1H)、7.74 (m、2H)、7.60 (m、4H)、7.42 (m、2H)、7.38 (m、1H)、4.50 (q、2H)、3.60 (q、2H)、2.60 (s、3H)、1.30 (m、6H);MS (EI) C24H24N4O:385.1 (MH+).
同一もしくは類似の合成技法を用い、かつ、適切な試薬を代わりに用い、以下の化合物を調製した：
実施例６ａ．
８−エチル−２−(エチルアミノ)−４−メチル−６−[４−(メチルオキシ)フェニル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン（pyridimidin）−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.81 (s、1H)、7.60 (d、2H)、6.96 (d、2H)、4.50 (q、2H)、3.82 (s、3H)、3.58 (q、2H)、2.58 (s、3H)、1.30 (m、6H);MS (EI) C19H22N4O2:339.1 (MH+).
実施例６ｂ
８−エチル−２−(エチルアミノ)−４−メチル−６−[２−(メチルオキシ)フェニル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン（pyridimidin）−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.81 (s、1H)、7.60 (d、2H)、6.96 (d、2H)、4.50 (q、2H)、3.80 (s、3H)、3.58 (q、2H)、2.50 (s、3H)、1.30 (m、6H);MS (EI) for C19H22N4O2:339.1 (MH+).
実施例６ｃ．
６−[２,４−ビス(メチルオキシ)フェニル]−８−エチル−２−(エチルアミノ)−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.70 (s、1H)、7.30 (s、1H)、6.60 (m、2H)、4.50 (q、2H)、3.82 (s、3H)、3.80 (s、3H)、3.45 (q、2H)、2.50 (s、3H)、1.30 (m、6H);MS (EI) for C20H24N4O3:369.1 (MH+).
実施例６ｄ
８−エチル−２−(エチルアミノ)−４−メチル−６−[３−(メチルオキシ)フェニル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン（pyridimidin）−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.81 (s、1H)、7.60 (d、2H)、6.96 (d、2H)、4.50 (q、2H)、3.80 (s、3H)、3.58 (q、2H)、2.50 (s、3H)、1.30 (m、6H);MS (EI) C19H22N4O2:339.1 (MH+).
実施例６ｅ．
８−(５−クロロ−２−チエニル)−８−エチル−２−(エチルアミノ)−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.00 (s、1H)、7.38 (d、2H)、6.96 (d、2H)、4.50 (q、2H)、3.58 (q、2H)、2.60 (s、3H)、1.30 (m、6H);MS (EI) C16H17ClN4OS:349.2 (MH+).
実施例６ｆ．
８−エチル−２−(エチルアミノ)−４−メチル−６−ピリミジン−５−イルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン（pyridimidin）−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 9.19 (s、1H)、9.16 (s、1H)、8.23 (s、1H)、8.00 (m、1H)、4.38 (q、2H)、3.40 (q、2H)、2.50 (s、3H)、1.30 (m、6H);MS (EI) C16H18N6O:311.3 (MH+).
実施例６ｇ．
８−エチル−２−(エチルアミノ)−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.58 (s、1H)、8.42 (d、1H)、7.98 (s、1H)、7.60 (t、1H)、4.50 (q、2H)、3.58 (q、2H)、2.60 (s、3H)、1.30 (m、6H);MS (EI) C17H18FN5O:328.3 (MH+).
実施例６ｈ．
８−エチル−２−(エチルアミノ)−６−(１Ｈ−インドール−６−イル)−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 11.2 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.88 (s、1H)、7.42 (s、2H)、7.38 (s、1H)、6.50 (s、1H)、4.40 (q、2H)、3.40 (q、2H)、2.42 (s、3H)、1.30 (m、6H);MS (EI) C20H21N5O:348.3 (MH+).
実施例６ｉ．
８−エチル−２−(エチルアミノ)−４−メチル−６−(５−フェニル−２−チエニル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 8.40 (s、1H)、7.81 (d、1H)、7.70 (d、2H)、7.50 (d、1H)、7.42 (m、2H)、7.30 (m、1H)、4.40 (q、2H)、3.40 (q、2H)、2.42 (s、3H)、1.30 (m、6H);MS (EI) C22H22N4OS:391.3 (MH+).
実施例６ｊ．
８−エチル−２−(エチルアミノ)−４−メチル−６−フェニルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.78 (s、1H)、7.46 (m、5H)、5.41 (bs、1H)、4.50 (q、J = 6.8 Hz、2H)、3.60 (m、2H)、2.57 (s、3H)、1.30 (m、6H);MS (EI) C18H20 N4O:309.2 (MH+).
実施例６ｋ．
８−エチル−２−(エチルアミノ)−６−(３−フルオロフェニル)−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.79 (s、1H)、7.46-7.02 (m、4H)、5.41 (bs、1H)、4.51 (q、J = 6.4 Hz、2H)、3.55 (q、J = 6.8 Hz、2H)、2.58 (s、3H)、1.34 (t、J = 6.80 Hz、3H)、1.29 (t、J = 6.40 Hz、3H);MS (EI) C18H19FN4O:327.3 (MH+).
実施例６ｍ．
８−エチル−２−(エチルアミノ)−６−(２−フルオロフェニル)−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.80 (s、1H)、7.52-7.12 (m、4H)、5.33 (bs、1H)、4.49 (q、J = 6.8 Hz、2H)、3.53 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.55 (s、3H)、1.34 (t、J = 7.20 Hz、3H)、1.28 (t、J = 6.80 Hz、3H);MS (EI) C18H19FN4O:327.3 (MH+).
実施例６ｎ．
８−エチル−２−(エチルアミノ)−６−(４−フルオロフェニル)−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.75 (s、1H)、7.66-7.08 (m、4H)、5.30 (bs、1H)、4.52 (q、J = 6.4 Hz、2H)、3.54 (q、J = 6.8 Hz、2H)、2.58 (s、3H)、1.34 (t、J = 6.80 Hz、3H)、1.29 (t、J = 6.40 Hz、3H);MS (EI) C18H19FN4O:327.3 (MH+).
中間体２
Figure 2016106088
３−クロロ過安息香酸（１．７８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、実施例１を用いたに記載のものと同様の手順で調製した６−ブロモ−４−メチル−８−(１−メチルエチル)−２−(メチルチオ)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン（１．３３ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０．０ｍＬ）溶液に、室温で加えた。１の後、反応液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回、続いて食塩水で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン類で沈殿させ、対応するスルホン（１．３１ｇ、９３％収率）を灰白色固体として得た。
実施例８
２−アミノ−４−メチル−８−(フェニルメチル)−６−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン
Figure 2016106088
トリエチルアミン（３．４ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．７７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（１．９８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（２０ｍＬ）懸濁液に加えた。反応液を８０℃に加熱し、１２時間進行させた。室温まで冷却すると、白色沈殿が生じ、減圧濾過により集めた。固形物をアセトン：ヘキサン類から再結晶し、Ｎ４−ベンジル−６−メチルピリミジン−２,４−ジアミン（２．３３ｇ、８９％収率）を白色固体として得た。
Figure 2016106088
ヨウ素（３．０４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ４−ベンジル−６−メチルピリミジン−２,４−ジアミン（２．３３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、０℃で加えた。反応液を室温まで一晩温めておいた。１２時間後、さらに０.５当量のヨウ素を加え、反応液を５０℃まで温めた。４時間後、反応液を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１０％のＮａＨＳＯ３ （２００ｍＬ）で洗浄した。水相を分離し、もう一度酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせ、、食塩水で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾液を真空中で濃縮し、生成物のＮ４−ベンジル−５−ヨード−６−メチルピリミジン−２,４−ジアミン（３．１４ｇ、８５％収率）を得た。
Figure 2016106088
トリエチルアミン（７．６０ｍＬ、５４．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ４−ベンジル−５−ヨード−６−メチルピリミジン−２,４−ジアミン（３．１４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、エチルアクリラート（３．５５ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＰＰｈ３)４（６２９ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）懸濁液に加えた。反応液を９５℃に窒素下で加熱した。２４時間後、反応液を室温まで冷却させ、真空中で濃縮した。残留物を１０％ＬｉＣｌ溶液に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾液を真空中で濃縮し、ＳｉＯ２（３：２塩化メチレン：酢酸エチル）で精製し、(Ｅ)−エチル−３−(２−アミノ−４−(ベンジルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)アクリラート（０．９５４ｇ、２８％収率）を淡黄色固体として得た。
Figure 2016106088
２−アミノ−４−メチル−８−(フェニルメチル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１．８３ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を、(Ｅ)−エチル−３−(２−アミノ−４−(ベンジルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)アクリラート（０．９５４ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を充填したフラスコに加え、反応液を窒素雰囲気下、１６０℃で還流させた。２０時間後、反応液を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。ＳｉＯ２（１：１塩化メチレン：酢酸エチル）で精製して、生成物（０．５０８ｇ、６２％収率）を灰白色固体として得た。
Figure 2016106088
臭素（７２ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−４−メチル−８−(フェニルメチル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン（０．３４０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）懸濁液に０℃で加えた。反応液を１時間より長く室温まで温めておき、結果として生じた沈殿を減圧濾過により集め、乾燥させた後、２−アミノ−６−ブロモ−４−メチル−(８−フェニルメチル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン（０．４３５ｇ、９９％収率）を得た。黄色固形物は、さらなる精製をせずに、次のステップに用いられた。
Figure 2016106088
ジオキサンおよび水（１１ｍＬ）の１０：１溶液を、２−アミノ−６−ブロモ−４−メチル−(８−フェニルメチル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン（０．４３５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸（０．２８４ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（０．０７３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．５２７ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を充填したフラスコに加えた。フラスコに窒素を流し込み、還流冷却器に設置し、１１０℃に加熱した。１２時間後、反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。水相をｐＨ１．０まで酸性化し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルで沈殿させ、２−アミノ−４−メチル−８−(フェニルメチル)−６−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン（０．０６２ｇ、１５％収率）を黄色固体として得た：
1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 13.10 (bs、1H)、12.93 (bs、1H)、8.47 (s、1H)、7.76 (bs、1H)、7.51 (bs、1H)、7.28 (m、5H)、6.97 (s、1H)、5.55 (s、2H)、2.55 (bs、3H);MS (EI) C18H16N6O:333.1 (MH+).
実施例９
２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−(４−メチル−３−チエニル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン
Figure 2016106088
ジオキサンおよび水（４ｍＬ）の３：１溶液を、上述の２−アミノ−６−ブロモ−８−エチル−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン（０．１４０ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、４−メチルチオフェン−３−ボロン酸（０．１４０ｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（０．０５７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．２０５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を充填したフラスコに加えた。窒素をフラスコにを流し込み、還流冷却器に設置し、１００℃に加熱した。１２時間後、反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。水相を分離し、追加量の酢酸エチル（７０ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＳｉＯ２（１：１塩化メチレン：酢酸エチル） で精製し、２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−(４−メチル−３−チエニル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン（０．０８１ｇ、５５％収率）を灰色がかった白色固体として得た：
1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 7.84 (s、1H)、7.46 (d、J = 4.0 Hz、1H)、7.19 (m、3H)、4.32 (q、J = 8.0 Hz、2H)、2.52 (s、3H)、2.11 (bs、3H)、1.19 (t、J = 8.0 Hz、3H);MS (EI) for C15H16N4OS:301.1 (MH+).
同一もしくは類似の合成技法を用い、かつ、適切な試薬を代わりに用い、以下の化合物を調製した：
実施例９ａ．
２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−(３−チエニル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.11 (dd、J = 2.8、1.2 Hz、1H)、7.95 (s、1H)、7.51 (dd、J = 5.2、1.2 Hz、1H)、7.37 (dd、J = 4.8、3.2 Hz、1H)、5.21、(bs、2H)、4.48 (q、J = 6.8 Hz、2H)、2.63 (s、3H)、1.32 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) C14H14N4OS:287.0 (MH+).
実施例９b.
２−アミノ−８−エチル−６−フラン−３−イル−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.47 (bs、1H)、7.85 (s、1H)、7.49 (t、J = 1.6 Hz、1H)、6.77 (dd、J = 2.0、0.8 Hz、1H)、5.19、(bs、2H)、4.48 (q、J = 6.8 Hz、2H)、2.64 (s、3H)、1.31 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) C14H14N4O2:271.1 (MH+).
実施例９ｃ．
２−アミノ−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−８−エチル−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.62 (s、1H)、5.27、(bs、2H)、4.44 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.59 (s、3H)、2.38 (s、3H)、2.25 (s、3H)、1.31 (t、J = 6.8 Hz、3H);MS (EI) C15H17N5O2:300.1 (MH+).
実施例９ｄ．
２−アミノ−８−エチル−６−イソキサゾール−４−イル−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 9.36 (s、1H)、8.71 (s、1H)、7.91 (s、1H)、5.30、(bs、2H)、4.48 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.67 (s、3H)、1.32 (t、J = 6.8 Hz、3H);MS (EI) C13H13N5O2:272.0 (MH+).
実施例９ｅ．
２−アミノ−８−エチル−６−フラン−２−イル−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.19 (s、1H)、7.48 (d、J = 0.8 Hz、1H)、7.37 (d、J = 3.6 Hz、1H)、6.53 (dd、J = 3.6、2.0 Hz 1H)、5.21、(bs、2H)、4.48 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.66 (s、3H)、1.32 (t、J = 6.8 Hz、3H);MS (EI) C14H14N4O2:271.0 (MH+).
実施例９ｆ．
５−(２−アミノ−８−エチル−４−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル)チオフェン−２−カルボニトリル：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.24 (s、1H)、7.61 (d、J = 4.4 Hz、1H)、7.55 (d、J = 4.4 Hz、1H)、5.33、(bs、2H)、4.48 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.68 (s、3H)、1.33 (t、J = 6.8 Hz、3H);MS (EI) C15H13N5OS:312.0 (MH+).
実施例９ｇ．
２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 12.88 (s、1H)、8.38 (s、1H)、8.17 (s、2H)、7.10 (bs、2H)、4.35 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.59 (s、3H)、1.20 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) C13H14N6O:271.0 (MH+).
実施例９ｈ．
２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−(１,３−チアゾール−２−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.94 (s、1H)、7.94 (d、J = 3.2 Hz、1H)、7.46 (d、J = 3.2 Hz、1H)、5.34 (bs、2H)、4.54 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.73 (s、3H)、1.35 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) C13H13N5OS:288.0 (MH+).
実施例９ｉ．
２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−(１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 7.81 (s、1H)、7.20 (bs、2H)、6.81 6.11 (dd、J = 3.6、2 .0Hz、1H)、6.02 (t、J = 3.2 Hz、1H)、4.32 (q、J = 7.2 Hz、2H)、3.49 (s、3H)、2.52 (s、3H)、1.19 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) C15H17N5O:284.1 (MH+).
実施例９ｊ．
２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−フェニルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400MHz、CDCl3):δ 7.79 (s、1H)、7.65 (d、J = 6.8 Hz、2H)、7.43 (d、J = 7.2 Hz、2H)、7.36 (d、J = 7.2 Hz、1H)、5.24 (bs、2H)、4.47 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.60 (s、3H)、1.31 (d、J = 7.2 Hz、3H)、MS (EI) C16H16N4O:281.2 (MH+)
実施例９ｋ
２−アミノ−８−エチル−６−(４−メトキシフェニル)−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400MHz、CDCl3):δ 7.75 (s、1H)、7.62 (d、J = 8.8 Hz、2H)、6.96 (d、J = 8.8 Hz、2H)、5.17 (bs、2H)、4.47 (q、J = 6.8 Hz、2H)、3.85 (s、3H)、2.60 (s、3H)、1.31 (d、J = 7.2 Hz、3H)、MS (EI) C17H18N4O2:311.2 (MH+)
実施例９ｍ
２−アミノ−８−エチル−６−(２−メトキシフェニル)−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400MHz、CDCl3):δ 7.75 (m、1H)、7.36 (m、2H)、7.01 (m、2H)、5.20 (bs、2H)、4.45 (m、2H)、3.82 (s、3H)、2.56 (s、3H)、1.31 (m、3H)、MS (EI) C17H18N4O2:311.2 (MH+)
実施例９ｎ
２−アミノ−６−(４−クロロフェニル)−８−エチル−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400MHz、CDCl3):δ 7.78 (s、1H)、7.61 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.39 (d、J = 8.8 Hz、2H)、5.23 (bs、2H)、4.46 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.61 (s、3H)、1.31 (d、J = 6.8 Hz、3H)、MS (EI) C16H15ClN4O:315.1 (MH+)
実施例９ｐ
２−アミノ−６−(３−クロロフェニル)−８−エチル−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400MHz、CDCl3):δ 7.79 (s、1H)、7.66 (m、1H)、7.56 (m、1H)、7.35 (m、2H)、5.25 (bs、2H)、4.46 (q、J = 5.6 Hz、2H)、2.61 (s、3H)、1.31 (d、J = 7.2 Hz、3H)、MS (EI) C16H15ClN4O:315.1 (MH+)
実施例９ｑ
２−アミノ−６−(２−クロロフェニル)−８−エチル−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400MHz、CDCl3):δ 7.75 (s、1H)、7.67 (m、1H)、7.54 (m、2H)、7.38 (m、1H)、7.333 (m、1H)、5.22 (bs、2H)、4.46 (q、J = 6.8 Hz、2H)、2.57 (s、3H)、1.31 (d、J = 6.8 Hz、3H)、MS (EI) C16H15ClN4O:315.1 (MH+)
実施例９ｒ
２−アミノ−６−(２,４−ジクロロフェニル)−８−エチル−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400MHz、CDCl3):δ 7.77 (s、1H)、7.67 (m、1H)、7.49 (m、1H)、7.32 (m、1H)、5.24 (bs、2H)、4.45 (q、J = 6.8 Hz、2H)、2.58 (s、3H)、1.30 (d、J = 7.2 Hz、3H)、MS (EI) C16H14Cl2N4O:349.1 (MH+)
実施例９ｔ
２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−(２−チエニル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 8.39 (s、1H)、7.85-7.13 (m、5H)、4.37 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.62 (s、3H)、1.18 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) C14H14N4OS:287.1 (MH+).
実施例９ｕ
２−アミノ−８−エチル−６−(４−フルオロフェニル)−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 7.99 (s、1H)、7.76-7.22 (m、6H)、4.34 (q、J = 7.2Hz、2H)、2.56 (s、3H)、1.20 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) C16H15FN4O:299.2 (MH+).
実施例９ｖ
２−アミノ−８−エチル−６−(３−フルオロフェニル)−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 8.06 (s、1H)、7.61-7.44 (m、3H)、7.29 (bs、2H)、7.20-7.15 (m、1H)、4.34 (q、J = 7.2Hz、2H)、2.58 (s、3H)、1.20 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) C16H15FN4O:299.2 (MH+).
実施例９ｗ
２−アミノ−８−エチル−６−(２−フルオロフェニル)−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 7.96 (s、1H)、7.50-7.23 (m、6H)、4.32 (q、J = 6.8 Hz、2H)、2.52 (s、3H)、1.19 (t、J = 6.8 Hz、3H);MS (EI) C16H15FN4O:299.2 (MH+).
実施例９ｘ
メチル３−(２−アミノ−８−エチル−４−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル)ベンゾエート：
1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 8.34 (s、1H)、8.06 (s、1H)、7.95-7.55 (m、3H)、7.28 (bs、1H)、4.35 (q、J = 6.8 Hz、2H)、3.89 (s、3H)、2.58 (s、3H)、1.21 (t、J = 6.8 Hz、3H);MS (EI) C18H18N4O 3:339.2 (MH+).
実施例９y
２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−ピリミジン−５−イルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 8.39 (s、1H)、7.65-7.30 (m、5H)、4.31 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.50 (s、3H)、1.17 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) C14H14N6O:283.2 (MH+).
実施例１０
２−アミノ−８−エチル−６−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン
Figure 2016106088
水酸化カリウム（０．１３９ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３．０ｍＬ）溶液を、中間体１について記載されるものと同様の方法を用いて調製される４−(エチルアミノ)−６−メチル−２−(メチルチオ)ピリミジン−５−カルバルデヒド（０．２２９ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、および２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)アセトニトリル（０．１７４ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を充填した圧力チューブに加え、７０℃に加熱した。１２時間後、反応液を室温まで冷却させ、真空中で濃縮し、８−エチル−６−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−４−メチル−２−(メチルチオ)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−イミンを固体として得た。生成物は、さらなる精製をせずに、続くステップに用いられた。
Figure 2016106088
無水酢酸（１５．０ｍＬ）を、粗８−エチル−６−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−４−メチル−２−(メチルチオ)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−イミンを充填したフラスコに加え、１００℃加熱した。３０分後に、反応液を室温まで冷却させ、真空中で濃縮した。アセチル化された残留物は、その後、６ＮのＨＣｌ (１６ｍＬ)で処理し、９５℃で３０分加熱し、その後、大きなフラスコに移した。０℃でＮａＨＣＯ３ の飽和溶液(１５０ｍＬ)を約ｐＨ= ８.０になるまで加えた。水相を酢酸エチル(１００ｍＬ)で２回洗浄し、有機層を合わせ、その後、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾過して除き、有機層を真空中で濃縮し、粗８−エチル−６−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−４−メチル−２−(メチルチオ)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オンを得、さらなる精製をせずに、続くステップに用いた。
Figure 2016106088
３−クロロ過安息香酸（０．２９９ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を、粗８−エチル−６−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−４−メチル−２−(メチルチオ)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン（０．２６０ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液に室温で加えた。１．５時間後、反応液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回、続いて食塩水で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。対応するスルホンは、さらなる精製をせずに、続くステップで用いられた。
Figure 2016106088
濃水酸化アンモニウム水溶液（４００ｍＬ） を、スルホンのジオキサン（１０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応フラスコを封止し、一晩おいて、室温まで温めておいた。反応液を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水、０．１％のＴＦＡ、２０−６０％勾配）で精製した。生成物を含むフラクションを集め、二分の一の体積まで濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を塩化メチレンおよび酢酸エチルを用いて粉にし、２−アミノ−８−エチル−６−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン（２９ｍｇ、１２％収率）を淡黄色固体として得た：
1H NMR (400 MHz、CH3OH-d4):d 8.52 (bs、1H)、7.88 (bs、1H)、7.76 (s、1H)、4.30 (q、J = 6.8 Hz、2H)、2.65 (s、3H)、1.29 (t、J = 6.8 Hz、3H);MS (EI) C13H14N6O:271.0 (MH+).
実施例１１
２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン
Figure 2016106088
トリメチルシリルエチン（１．４４ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を上述の２−アミノ−６−ブロモ−８−エチル−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン（１．５８ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０５３ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２（０．２１１ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を含むトリエチルアミン（２０ｍＬ）を充填した圧力チューブに加えた。圧力チューブは窒素下で封止し、５０℃で９６時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）の飽和溶液に注ぎ、その後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で４回洗浄した。有機層をプールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＳｉＯ２（２：１、塩化メチレン：酢酸エチル）で精製し、２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−((トリメチルシリル)エチニル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン（１．０９ｇ、６５％収率）を灰色がかった白色固体として得た。
Figure 2016106088
炭酸カリウム（１．００ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−((トリメチルシリル)エチニル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン（１．０９ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を含む無水メタノール（１５ｍＬ）を充填したフラスコに加えた。反応液を室温、窒素下で１６時間攪拌した。反応液を二分の一の体積まで濃縮し、黄色沈殿を減圧濾過により集め、２−アミノ−８−エチル−６−エチニル−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オンを得た。
Figure 2016106088
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）を、２−アミノ−８−エチル−６−エチニル−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン（０．２０４ｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．０７０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（０．０５７ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を充填したフラスコに加えた。反応液を、窒素下でキャップし、１２０℃に加熱した。４８時間後、反応液を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水、０．１％のＴＦＡ、２０−６０％勾配）で精製した。生成物を含むフラクションを集め、二分の一の体積まで濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を塩化メチレンおよび酢酸エチルを用いて粉にし、２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン（１４ｍｇ、６％収率）を淡黄色固体として得た：
1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 8.55 (bs、1H)、8.41 (bs、1H)、7.32 (bs、2H)、4.37 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.60 (s、3H)、1.21 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) C12H13N7O:272.0 (MH+).
実施例１２
２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン
Figure 2016106088
炭酸カリウム（０．５３９ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を、上述の４−(エチルアミノ)−６−メチル−２−(メチルチオ)ピリミジン−５−カルバルデヒド（０．４１３ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、およびマロノニトリル（０．１９４ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１５．０ｍＬ）懸濁液に加え、７０℃に加熱した。１時間後、反応液を室温まで冷却させ、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、および食塩水で洗浄した。有機相を分離し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルおよびヘキサン類で沈殿させ、８−エチル−７−イミノ−４−メチル−２−(メチルチオ)−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリルを褐色固体として得、さらなる精製をせずに、続くステップで用いられた。.
Figure 2016106088
無水酢酸 (１０.０ｍＬ) を、８−エチル−７−イミノ−４−メチル−２−(メチルチオ)−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル（０．５０６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を充填したフラスコに加え、１００℃で加熱した。１時間後、反応液を室温まで冷却させ、真空中で濃縮した。アセチル化された残留物は、その後、６ ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ）で処理され、９５℃で１時間加熱し、その後、 大きなフラスコに移した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５００ｍＬ）を、~ｐＨ８.０が達成されるまで、０℃で緩やかに加えた。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回洗浄し、有機層を合わせ、その後、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾過し、真空中で濃縮し、粗８−エチル−４−メチル−２−(メチルチオ)−７−オキソ−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリルを得、さらなる精製をせずに、続くステップで用いられた。
Figure 2016106088
３−クロロ過安息香酸（１．００ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を、粗８−エチル−４−メチル−２−(メチルチオ)−７−オキソ−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル（０．５０７ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０．０ｍＬ）溶液に室温で加えた。２．５時間後、反応液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回、続いて食塩水で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２−アミノ−８−エチル−４−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリルは、さらなる精製をせずに、続くステップで用いられた。.
水酸化アンモニウム（５００ｍＬ）を、上述のスルホンのジオキサン（１０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応フラスコを封止し、一晩おいて、室温まで温めておいた。反応液を真空中で濃縮し、酢酸エチルを用いて粉にし、生成物を得、さらなる精製をせずに、続くステップで用いられた。.
Figure 2016106088
トリブチル錫アジド (６６０ｍＬ、２.４１ｍｍｏｌ) を、２−アミノ−８−エチル−４−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル(０.１８４ｇ、０.８０３ｍｍｏｌ)を含む無水トルエン (５.０ｍＬ)を充填したフラスコに加えた。反応液を還流冷却器に設置し、窒素雰囲気下、１４０℃で加熱した。２０時間後、反応液を室温まで冷却し、沈殿を減圧濾過により集め、無水エタノールで洗浄し、２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン (９８ｍｇ、４５％収率)を淡褐色固体として得た。：
1H NMR (400 MHz、20%のDCl in D2O):d 6.97 (s、1H)、2.42 (q、J = 7.2 Hz、2H)、0.953 (s、3H)、-0.73 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) C11H11N8O:271.0 (MH+).
実施例１３
Figure 2016106088
実施例１に記載のものと同様の手順を用いて調製される８−(３−メトキシプロピル)−４−メチル−２−(メチルチオ)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン（０．３６ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、および７７％の含水３−クロロ過安息香酸（０．７２３ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の混合液を、１時間攪拌した。混合液をジクロロメタンで希釈し、飽和二炭酸ナトリウム（３回）、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ＤＣＭを減圧下で除去した。粗８−(３−メトキシプロピル)−４−メチル−２−(メチルスルホニル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オンを、さらなる精製をせずに、続くステップに用いた。
Figure 2016106088
８−(３−メトキシプロピル)−４−メチル−２−(メチルスルホニル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン、および２ＭエチルアミンのＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液 を２時間攪拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−(エチルアミノ)−８−(３−メトキシプロピル)−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン（０．１８ｇ、５０％収率２ステップ全体で）を得た。
Figure 2016106088
２−(エチルアミノ)−８−(３−メトキシプロピル)−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン（０．１８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、酢酸（５ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）の溶液に、臭素（３６μｌ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を５分間攪拌し、その後、ＤＣＭおよび水で希釈した。有機層を飽和二炭酸ナトリウム（３回）、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．１３ｇ（５６％収率）の６−ブロモ−２−(エチルアミノ)−８−(３−メトキシプロピル)−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オンを得た。
1H NMR (400MHz、CDCl3) d 8.09 (s、1H)、5.44 (Br. s、1H)、4.55 (m、2H)、3.54-3.47 (m、4H)、3.33 (s、3H)、2.53 (s、3H)、2.05-2.00 (m、2H)、1.30- 1.23 (m、3H);MS (EI) C14H19BrN4O2:355 (MH+).
同一もしくは類似の合成技法を用い、かつ、適切な試薬を代わりに用い、以下の化合物を調製した：
実施例１３ａ．
６−ブロモ−８−(２−エトキシエチル)−２−(エチルアミノ)−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400MHz、CDCl3) d 8.09 (s、1H)、5.37 (Br. s、1H)、4.67 (m、2H)、3.74 (m、2H)、3.61-3.56 (t、2H)、3.51 (m、2H)、2.53 (s、3H)、1.29-1.25 (t、3H)、1.19-1.15 (t、3H);MS (EI) C14H19BrN4O2:355 (MH+).
実施例１３ｂ．
６−ブロモ−８−(３−エトキシプロピル)−２−(エチルアミノ)−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400MHz、CDCl3) d 8.09 (s、1H)、5.37 (Br. s、1H)、4.53 (m、2H)、3.52 (m、4H)、3.48-3.43 (m、2H)、2.53 (s、3H)、2.04-2.00 (m、2H)、1.29-1.25 (t、3H)、1.19-1.15 (t、3H);MS (EI) C15H21BrN4O2:369 (MH+).
実施例１３ｃ．
６−ブロモ−２−(エチルアミノ)−８−(３−イソプロポキシプロピル)−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400MHz、CDCl3) d 8.09 (s、1H)、5.37 (Br. s、1H)、4.53 (m、2H)、3.59-3.49 (m、5H)、2.52 (s、3H)、2.01-1.98 (m、2H)、1.28-1.25 (t、3H)、1.13-1.11 (t、6H);MS (EI) C16H23BrN4O2:383 (MH+).
実施例１４
Figure 2016106088
２,４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、５ｇ、３０ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（３ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０ｍＬ）の混合液を８０℃で１２時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムにロードし、ヘキサン類／酢酸エチル（３：１）で溶出させた。８−シクロヘキシル−２−(エチルアミノ)−４−メチル−６−(チオフェン−２−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン（２．８ｇ、４１％収率）を無色オイルとして得た。
Figure 2016106088
生成物をエチルアミン（１０当量）のＴＨＦ溶液と１００℃で１２時間反応させた。標準的なワークアップから、粗２−エチルアミノ−４−シクロヘキシルアミノ−６−メチルピリミジンを得、次のステップに用いた。
Figure 2016106088
２−エチルアミノ−４−シクロヘキシルアミノ−６−メチルピリミジン（６００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ、６５８ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。溶媒の除去後、残留物をＥｔＯＡｃに溶解させた。T有機相を、その後、亜硫酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、６６０ｍｇ（７３％収率）の２−エチルアミノ−４−シクロヘキシルアミノ−５−ヨード−６−メチルピリミジン.が得られた。
Figure 2016106088
２−エチルアミノ−４−シクロヘキシルアミノ−５−ヨード−６−メチルピリミジン（６６０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（７ｍＬ）溶液に、エチルアクリラート（４５８ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＯＡｃ)２（１２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、(ｏ−トル)３Ｐ（１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（７４０ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、その後、１００℃で１２時間Ｎ２下で攪拌した。標準的なワークアップおよびカラムクロマトグラフィーによる精製により、４１１ｍｇ（６７％収率）の(Ｅ)−エチル３−(４−(シクロヘキシルアミノ)−２−(エチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)アクリラートが得られた。
Figure 2016106088
(Ｅ)−エチル３−(４−(シクロヘキシルアミノ)−２−(エチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)アクリラート（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた。この溶液を封止されたチューブ内で１８６℃で１７時間加熱した。標準的なワークアップおよびカラムクロマトグラフィーによる精製により、６５ｍｇ（３８％収率）の８−シクロヘキシル−２−(エチルアミノ)−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オンが得られた。
Figure 2016106088
８−シクロヘキシル−２−(エチルアミノ)−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オンをＡｃＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２に、Ｂｒ２（２２μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を８０℃で加えた。標準的なワークアップおよびカラムクロマトグラフィーによる精製により、６５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ、８０％収率）の６−ブロモ−８−シクロヘキシル−２−(エチルアミノ)−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オンが得られた。
Figure 2016106088
臭化物（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ） を上述のようにして得、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（２０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を含む１,４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１：１）の存在下、２−チオフェンボロン酸（４５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と１００℃で２時間反応させた。溶媒の除去およびカラムクロマトグラフィーによる精製により３３ｍｇ（５０％収率）の８−シクロヘキシル−２−(エチルアミノ)−４−メチル−６−(チオフェン−２−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オンを得た。
1H NMR (400 MHz、dmso-d6) d 8.01 (br s、1 H)、7.60 (m、1 H)、7.37 (m、1 H)、7.10 (m、1H)、5.60-5.40 (m、1 H)、3.55 (m、2 H)、2.85 (m、1 H)、2.61 (s、3 H)、1.90 (m、2 H)、1.71 (m、4 H)、1.43 (m、2 H)、1.30-1.2 (m、2 H),1.30 (t、3 H);MS (EI) C20H24N4OS:369 (MH+).
同一もしくは類似の合成技法を用い、かつ、適切な試薬を代わりに用い、以下の化合物を調製した：
実施例１４ａ．
６−ブロモ−８−シクロプロピル−２−(エチルアミノ)−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3) d 8.06 (s、1 H)、5.37 (br s、1 H)、3.54 (m、2 H)、2.94 (br s、1H)、2.51 (s、3 H)、1.31-1.25 (m、5 H)、0.91 (br s、2 H);MS (EI) C13H15BrN4O:323 (MH+).
実施例１５
Figure 2016106088
実施例１４に記載されるものと類似の手順を用いて調製される６−ブロモ−２−(エチルアミノ)−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（３０ｍｇ、６０％、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で３０分間攪拌し、７０℃に温めた。３−ブロモプロパノール（４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、その後、加えた。１２時間攪拌し続けた。標準的なワークアップおよびカラムクロマトグラフィーによる精製により、３３ｍｇ（２７％収率）の６−ブロモ−２−(エチルアミノ)−８−(３−ヒドロキシプロピル)−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オンが得られた。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) d 8.13 (s、1 H)、5.42 (br s、1 H)、4.59 (br s、2 H)、3.50-3.47 (m、5 H)、2.55 (s、3 H)、2.02 (br s、2 H)、1.28 (t、3 H);MS (EI) C13H17BrN4O2:341 (MH+).
同一もしくは類似の合成技法を用い、かつ、適切な試薬を代わりに用い、以下の化合物を調製した：
実施例１５ａ．
６−ブロモ−２−(エチルアミノ)−８−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、dmso-d6) d 8.38 (s、1 H)、4.82 (br s、1 H)、4.40 (br s、2 H)、3.62-3.55 (m、2 H)、3.40-3.20 (m、3 H)、2.55 (s、3 H)、1.15 (t、3 H);MS (EI) C12H15BrN4O2:327 (MH+).
実施例１５ｂ．
６−ブロモ−２−(エチルアミノ)−４−メチル−８−(２−(ピペリジン−１−イル)エチル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン：
1H NMR (400 MHz、CDCl3) d 8.08 (s、1 H)、5.39 (br s、1 H)、4.59 (br s、2 H)、3.55-3.40 (m、2 H)、2.70-2.50 (m、6 H)、2.52 (s、3 H)、1.62-1.58 (m、4 H)、1.46-1.40 (m、2 H)、1.27 (t、3 H);MS (EI) C17H24BrN5O:394 (MH+).
〔生物学的実施例〕
生物学的実施例１
ＰＩ３Ｋアルファのルシフェラーゼ連動化学発光アッセイプロトコール
ＰＩ３Ｋα活性は、ルシフェラーゼ−ルシフェリン−連動の化学発光を用いて、キナーゼ反応に続いて消費されるＡＴＰのパーセントとして測定される。反応は、３８４白色ウェル、培地結合マイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）中で行われた。試験化合物、ＡＴＰ、基質（ＰＩＰ２）、およびキナーゼを、２０μＬ体積のバッファー溶液中で組み合わせることにより、キナーゼ反応を開始した。標準ＰＩ３Ｋアルファアッセイバッファーは、５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、１ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴおよび０．０３％ＣＨＡＰＳから成る。酵素、ＡＴＰ、および基質についての標準アッセイ濃度は、それぞれ０．５−１．１ｎＭ、１μM、および７．５μＭである。反応混合液を室温で約２時間インキュベートした。キナーゼ反応に続いて、ルシフェラーゼ−ルシフェリンミックス（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ）の１０μＬ分割量を加え、化学発光シグナルをＶｉｃｔｏｒ２プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で測定した。ＡＴＰ消費量合計は４０−６０％に制限され、対照化合物ＩＣ５０値は参照文献とよく相関する。
本発明のある化合物は、このアッセイで試験され、ＰＩ３Ｋに結合する能力を証明された。例えば、本発明のある実施態様では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約９μＭ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する表１の化合物から選択される。別の実施態様では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約５μＭ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する表１の化合物から選択される。別の実施態様では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約３μＭ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する表１の化合物から選択される。別の実施態様では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約１．５μＭ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する表１の化合物から選択される。別の実施態様では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約１μＭ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する表１の化合物から選択される。別の実施態様では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約０．６μＭ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する表１の化合物から選択される。別の実施態様では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約０．３μＭ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する表１の化合物から選択される。別の実施態様では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約０．２μＭ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する表１の化合物から選択される。別の実施態様では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約０．１μＭ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する表１の化合物から選択される。別の実施態様では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約０．０４μＭ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する表１の化合物から選択される。別の実施態様では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約０．０２０μＭ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する表１の化合物から選択される。
生物学的実施例２
ホスホＡＫＴアッセイ
ＰＣ３細胞を１５００００細胞／ウェルで６ウェルプレート上にまいた。細胞は３日間培養し、その後、無血清培地中、化合物で３時間処理した。ＥＧＦ（１００ｎｇ／ｍＬ）を最後の１０分間加えた。細胞をＴＥＮＮバッファー中で溶解した。ホスホＴ３０８Ａｋｔおよび合計のＡｋｔを、バイオソースアッセイプロトコールに従って行うＥＬＩＳＡにより定量した。ホスホＡｋｔの測定値を、合計のＡｋｔの測定値に対して規格化した。
生物学的実施例３
ホスホＳ６アッセイ
ＰＣ３細胞を８０００細胞／ウェルで６ウェルプレート上にまいた。それぞれの実験について、細胞をまき、重複したプレート中で処理した：一つのプレートはホスホＳ６細胞ＥＬＩＳＡ用であり、一つのプレートは合計のＳ６細胞ＥＬＩＳＡ用である。細胞は３日間培養し、その後、無血清培地中、化合物で３時間、３組処理した。ＥＧＦ（１００ｎｇ／ｍＬ）を最後の１０分間加えた。
細胞を４％のホルムアルデヒドで固定化し、０．６％のＨ２Ｏ２でクエンチし、５％のＢＳＡでブロックし、ホスホＳ６抗体もしくは合計のＳ６抗体のどちらかで一晩インキュベートし、ヤギ−抗ウサギ−ＩｇＧ−ＨＲＰで１時間インキュベートし、化学発光基質で現像した。
生物学的実施例４
ＰＩＰ３アッセイ
１０ｃｍディッシュで増殖させたＭＣＦ−７細胞を、ＤＭＥＭ中で３時間飢餓状態におき、その後、２０分間化合物で処理した。化合物でのインキュベーションの最後の２分に、ＥＧＦ（１００ｎｇ／ｍＬ）を加えて、ＰＩＰ３の生産を刺激した。培地を吸引し、１０％のトリクロロ酢酸を用いて細胞をこすり取った。細胞溶解物を遠心分離した後、沈殿物から脂質を抽出した。細胞脂質抽出物中のＰＩＰ３は、Ｇｒｐ１−ＰＨをＰＩＰ３特異的プローブとして用いるアルファスクリーンアッセイにより、定量化した。細胞のＰＩＰ３の量は、ジＣ８ＰＩ(３,４,５)Ｐ３の標準曲線から計算した。
生物学的実施例５−１０
インビボモデル
５−８週齢で約２０ｇ体重のメスおよびオスの無胸腺ヌードマウス（ＮＣｒ）を以下のモデルで用いた。研究の開始前に、動物は、最低４８時間環境に順応させておいた。これらの研究の間、動物には不断給餌および給水し、７０−７５°Ｆおよび６０％の相対湿度に調整した部屋の中で飼育した。１２時間明るく１２時間暗い周期を、自動タイマーを用いて保持した。全ての動物を、毎日、化合物誘発性もしくは腫瘍関連性の死亡について調べた。
ＰＣ−３ヒト前立腺癌細胞を、２０％のウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、ペニシリン−ストレプトマイシンおよび非必須アミノ酸を補充したＤＭＥＭ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）中で、３７℃で加湿した５％のＣＯ２雰囲気でインビトロ培養した。０日目において、細胞をトリプシン処理により回収し、３×１０６細胞（１３継代、９９％の生存率）を含む０．１ｍＬの氷冷Ｈａｎｋ平衡化塩溶液中を、５−８週齢のオスのヌードマウスの後側部の皮下に移植した。識別するために、応答装置がそれぞれのマウスに埋め込まれ、動物は、臨床的症候と生存について毎日モニターされた。体重は、毎日記録された。
Ｕ−８７ＭＧヒト神経膠芽腫細胞を、１０％のウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、ペニシリン−ストレプトマイシンおよび非必須アミノ酸を補充したＤＭＥＭ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）中で、３７℃で加湿した５％のＣＯ２雰囲気でインビトロ培養した。０日目において、細胞をトリプシン処理により回収し、２×１０６細胞（５継代、９６％の生存率）を含む０．１ｍＬの氷冷Ｈａｎｋ平衡化塩溶液中を、５−８週齢のメスのヌードマウスの後側部の皮下に移植した。識別するために、応答装置がそれぞれのマウスに埋め込まれ、動物は、臨床的症候と生存について毎日モニターされた。体重は、毎日記録された。
Ａ５４９ヒト肺癌細胞を、１０％のウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、ペニシリン−ストレプトマイシンおよび非必須アミノ酸を補充したＤＭＥＭ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）中で、３７℃で加湿した５％のＣＯ２雰囲気でインビトロ培養した。０日目において、細胞をトリプシン処理により回収し、１０×１０６細胞（１２継代、９９％の生存率）を含む０．１ｍＬの氷冷Ｈａｎｋ平衡化塩溶液中を、５−８週齢のメスのヌードマウスの後側部の皮下に移植した。識別するために、応答装置がそれぞれのマウスに埋め込まれ、動物は、臨床的症候と生存について毎日モニターされた。体重は、毎日記録された。
Ａ２０５８ヒト悪性黒色腫細胞を、１０％のウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、ペニシリン−ストレプトマイシンおよび非必須アミノ酸を補充したＤＭＥＭ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）中で、３７℃で加湿した５％のＣＯ２雰囲気でインビトロ培養した。０日目において、細胞をトリプシン処理により回収し、３×１０６細胞（３継代、９５％の生存率）を含む０．１ｍＬの氷冷Ｈａｎｋ平衡化塩溶液中を、５−８週齢のメスの無胸腺ヌードマウスの後側部の皮下に移植した。識別するために、応答装置がそれぞれのマウスに埋め込まれ、動物は、臨床的症候と生存について毎日モニターされた。体重は、毎日記録された。
ＷＭ−２６６−４ヒト悪性黒色腫細胞を、１０％のウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、ペニシリン−ストレプトマイシンおよび非必須アミノ酸を補充したＤＭＥＭ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）中で、３７℃で加湿した５％のＣＯ２雰囲気でインビトロ培養した。０日目において、細胞をトリプシン処理により回収し、３×１０６細胞（５継代、９９％の生存率）を含む０．１ｍＬの氷冷Ｈａｎｋ平衡化塩溶液中を、５−８週齢のメスの無胸腺ヌードマウスの後側部の皮下に移植した。識別するために、応答装置がそれぞれのマウスに埋め込まれ、動物は、臨床的症候と生存について毎日モニターされた。体重は、毎日記録された。
皮下もしくは皮内の腫瘍について、それぞれの対照および処理群中のそれぞれの動物の平均腫瘍重量は、研究の間、週に２回測定された。腫瘍重量（ＴＷ）は、次式：
腫瘍重量（ｍｇ）＝［腫瘍体積＝長さ（ｍｍ）×幅２（ｍｍ２）］／２
を用いて、キャリパーにより垂線の直径を測定することにより、決定した。
これらのデータを記録し、腫瘍重量対移植後日数の線グラフに記入し、腫瘍成長速度の指標として図示した。腫瘍成長のパーセント阻害（ＴＧＩ）は、次式：
Figure 2016106088
ｘ０＝グループ分けの日における全ての腫瘍の平均ＴＷ
ｘｆ＝ｆ日目における処理群のＴＷ
Ｙｆ＝ｆ日目におけるビヒクル対照群のＴＷ
により、決定される。
腫瘍が開始サイズ未満に寛解する場合、パーセント腫瘍寛解は、次式：
Figure 2016106088
により決定される。
腫瘍サイズは、それぞれの腫瘍について個別に計算され、それぞれの実験群についての平均±標準誤差の値が得られる。統計学的な有意差は、両側Ｓｔｕｄｅｎｔ−ｔ検定を用いて決定される（Ｐ＜０．０５のように有意差は定義される）。
〔製薬学的組成物実施例〕
以下は、式Ｉの化合物を含む例示的な医薬製剤である。
錠剤製剤
以下の成分は、密に混合され、単一の分割錠剤へと圧縮される。
Figure 2016106088
カプセル剤製剤
以下の成分は、密に混合され、硬殻ゼラチンカプセル剤へと充填される。
Figure 2016106088
懸濁液製剤
以下の成分は、混合されて、経口投与用の懸濁液を形成する。
Figure 2016106088
注射可能製剤
以下の成分は、混合されて、注射可能製剤を形成する。
Figure 2016106088
水以外の上記成分の全てを、混合して、攪拌しながら６０−７０℃に加熱する。その後、６０℃の十分な量の水を激しく攪拌しながら加え、成分を乳化し、その後水を１００ｇになるまで適量加える。
坐薬製剤
合計重量２．５ｇの坐薬は、本発明の化合物を、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ．ＲＴＭ．Ｈ−１５（飽和植物脂肪酸のトリグリセリド；Ｒｉｃｈｅｓ−Ｎｅｌｓｏｎ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）と混合することにより調製され、以下の組成を有する：
Figure 2016106088
前述の発明は、明確化と理解の目的のために、図示および実施例により、幾らか詳細に記述される。本発明は、様々な具体的態様および技法を参照して記述される。しかしながら、本発明の精神および範囲内であり続ける限り、多くの変形および修飾がなされ得ると解されるべきである。変更および修飾は、添付する特許請求の範囲内でなされ得ることは、当業者には自明であろう。したがって、上記記載は、説明に役立つことを意図するものであり、制限することを意図するものではないと解されるべきである。したがって、本発明の範囲は、上記記載を参照して決定されるべきではなく、以下に添付する特許請求の範囲を参照して、それらの特許請求の範囲が権利を有する全ての範囲に従い、決定されるべきである。この出願に引用される全ての特許、特許出願および出版物全体が、それぞれ個別の特許、特許出願もしくは出版物が個別に示されているのと同程度に、全ての目的のために、参照によりここに援用される。

Claims (52)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2016106088
    ［Ｒ１は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
    Ｒ２は、水素もしくは１、２、３、４、もしくは５のＲ８基により置換されていてもよいアルキルであり；
    Ｘは、−ＮＲ３−であり；
    Ｒ３は、水素であり；
    Ｒ４は、置換されていてもよいアルキルであり；
    Ｒ５は、水素であり；かつ、
    Ｒ６は、フェニルおよびヘテロアリールが１、２、３、４、もしくは５のＲ９基により置換されていてもよいフェニル、アシル、もしくはヘテロアリールであり；
    それぞれのＲ８は、存在する場合は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、もしくはアルコキシアルキルアミノであり；かつ、
    それぞれのＲ９は、存在する場合は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリールであって、それぞれ単独もしくはＲ９内の別の基の部分としてのシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択される１、２、３、もしくは４の基により置換されていてもよい］
    の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
  2. Ｒ１は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、もしくは置換されていてもよいアリールアルキルであり；Ｘは、−ＮＨ−であり；Ｒ２は、水素もしくは一又は二のＲ８基により置換されていてもよいアルキルであり；Ｒ４は、アルキルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、一、二、もしくは三のＲ９基により置換されていてもよいフェニルもしくはヘテロアリールであり；それぞれのＲ８は、存在する場合は、独立して、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、もしくはハロであり；かつ、それぞれのＲ９は、存在する場合は、独立して、アルキル、アリールアルキル、シアノ、アリール、アルコキシカルボニル、もしくはハロである、請求項１の化合物。
  3. Ｒ２が水素である請求項１の化合物。
  4. Ｒ４がメチルである請求項３の化合物。
  5. Ｒ１が置換されていてもよいアルキルもしくはシクロアルキルである請求項３の化合物。
  6. Ｒ１が置換されていてもよいアルキルである請求項４の化合物。
  7. Ｒ６が、１、２、もしくは３のＲ９基により置換されていてもよいフェニルである、請求項３の化合物。
  8. それぞれのＲ９が、存在する場合は、独立して、アリール、ハロ、アルコキシ、アリールオキシ、もしくはハロアルキルである、請求項７の化合物。
  9. Ｒ４がメチルである請求項７の化合物。
  10. Ｒ６が、１、２、もしくは３のＲ９基により置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項３の化合物。
  11. それぞれのＲ９は、存在する場合は、独立して、アルキル、アリールアルキル、シアノ、アリール、アルコキシカルボニル、もしくはハロである、請求項１０の化合物。
  12. Ｒ６は、それぞれが１、２、もしくは３のＲ９基により置換されていてもよいピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、トリアゾリル、もしくはテトラゾリルである、.請求項３の化合物。
  13. Ｒ６は、それぞれが１、２、もしくは３のＲ９基により置換されていてもよいピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソキサゾール−３−イル、イソキサゾール−４−イル、イソキサゾール−５−イル、１,２,３−オキサジアゾール−４−イル、１,２,３−オキサジアゾール−５−イル、１,３,４−オキサジアゾール−２−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、１,２,４−オキサジアゾール−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、トリアゾール−４−イル、トリアゾール−５−イル、もしくはテトラゾール−５−イルである、請求項３の化合物。
  14. Ｒ４がメチルである請求項１２の化合物。
  15. Ｒ６が、それぞれが１、２、もしくは３のＲ９基により置換されていてもよいピラジニル、ピリミジニル、もしくはピリダジニルである、請求項３の化合物。
  16. Ｒ４がメチルである請求項１５の化合物。
  17. Ｒ２が水素であり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ１が置換されていてもよいアルキルもしくはシクロアルキルであり、かつ、Ｒ６が、１、２、もしくは３のＲ９基により置換されていてもよいフェニルである、請求項１の化合物。
  18. Ｒ２が水素であり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ１が置換されていてもよいアルキルもしくはシクロアルキルであり、かつ、Ｒ６が、１、２、もしくは３のＲ９基により置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１の化合物。
  19. Ｒ１がヘテロシクロアルキルであり、かつ、Ｒ４がメチルである、請求項３の化合物。
  20. Ｒ６が、１、２、もしくは３のＲ９基により置換されていてもよいフェニルである請求項１９の化合物。
  21. Ｒ６が、１、２、もしくは３のＲ９基により置換されていてもよいヘテロアリールである請求項１９の化合物。
  22. Ｒ１がヘテロシクロアルキルアルキルであり、かつ、Ｒ４が、メチルである、請求項３の化合物。
  23. Ｒ６が、１、２、もしくは３のＲ９基により置換されていてもよいフェニルである請求項２２の化合物。
  24. Ｒ６が、１、２、もしくは３のＲ９基により置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項２２の化合物。
  25. Ｒ２が、１、２、もしくは３のＲ９基により置換されていてもよいアルキルである請求項１の化合物。
  26. Ｒ４がメチルである請求項２５の化合物。
  27. Ｒ１が置換されていてもよいアルキルもしくはシクロアルキルである請求項２５の化合物。
  28. Ｒ１が置換されていてもよいアルキルである請求項２５の化合物。
  29. Ｒ６が、１、２、もしくは３のＲ９基により置換されていてもよいフェニルである請求項２５の化合物。
  30. それぞれのＲ９が、存在する場合は、独立して、アリール、ハロ、アルコキシ、アリールオキシ、およびハロアルキルである請求項２９の化合物。
  31. Ｒ４がメチルである請求項２９の化合物。
  32. Ｒ６が、１、２、もしくは３のＲ９基により置換されていてもよいヘテロアリールである請求項２５の化合物。
  33. それぞれのＲ９が、存在する場合は、独立して、アルキル、アリールアルキル、シアノ、アリール、アルコキシカルボニル、もしくはハロである請求項３２の化合物。
  34. Ｒ６は、それぞれが１、２、もしくは３のＲ９基により置換されていてもよいピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、トリアゾリル、もしくはテトラゾリルである請求項２５の化合物。
  35. Ｒ６は、それぞれが１、２、もしくは３のＲ９基により置換されていてもよいピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソキサゾール−３−イル、イソキサゾール−４−イル、イソキサゾール−５−イル、１,２,３−オキサジアゾール−４−イル、１,２,３−オキサジアゾール−５−イル、１,３,４−オキサジアゾール−２−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、１,２,４−オキサジアゾール−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、トリアゾール−４−イル、トリアゾール−５−イル、もしくはテトラゾール−５−イルである請求項２５の化合物。
  36. Ｒ４がメチルである請求項３４の化合物。
  37. Ｒ６が、それぞれが１、２、もしくは３のＲ９基により置換されていてもよいピラジニル、ピリミジニル、もしくはピリダジニルである請求項２５の化合物。
  38. Ｒ４がメチルである請求項３７の化合物。
  39. Ｒ２が水素であり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ１が置換されていてもよいアルキルもしくはシクロアルキルであり、かつ、Ｒ６が、１、２、もしくは３のＲ９基により置換されていてもよいフェニルである請求項１の化合物。
  40. Ｒ２が水素であり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ１が置換されていてもよいアルキルもしくはシクロアルキルであり、かつ、Ｒ６が、１、２、３、４、もしくは５のＲ９基により置換されていてもよいヘテロアリールである請求項１の化合物。
  41. Ｒ１がヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり、Ｒ４がメチルである請求項２５の化合物。
  42. Ｒ６が、１、２、もしくは３のＲ９基により置換されていてもよいフェニルである請求項４１の化合物。
  43. Ｒ６が、１、２、もしくは３のＲ９基により置換されていてもよいヘテロアリールである請求項４１の化合物。
  44. 以下から選択される化合物
    Figure 2016106088
    Figure 2016106088
    Figure 2016106088
    Figure 2016106088
    。
  45. 以下から選択される請求項１の化合物
    Figure 2016106088
    Figure 2016106088
    Figure 2016106088
    Figure 2016106088
    。
  46. 請求項１の化合物あるいはその製薬学的に許容される塩又は溶媒和物と、製薬学的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤とを含む製薬学的組成物。
  47. 請求項１の化合物あるいはその製薬学的に許容される塩又は溶媒和物、あるいは請求項１の化合物と、製薬学的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤とを含む製薬学的組成物の治療的有効量を、患者に投与することを含む、疾患、異常または症候群を治療するための方法。。
  48. 疾患が癌である請求項４７の方法。
  49. 癌が、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、神経膠芽腫、肝細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、悪性黒色腫、卵巣癌、子宮頚癌、膵臓癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、もしくは甲状腺癌である請求項４７の方法。
  50. 癌が、卵巣癌、子宮頚癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、もしくは神経膠芽腫である請求項４７の方法。
  51. 治療的有効量の、式ＩＩの化合物もしくはその製薬学的に許容される塩又は溶媒和物、あるいは、式ＩＩの化合物と、製薬学的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤とを含む製薬学的組成物を患者に投与することを含む、疾患、異常、もしくは症候群を治療するための方法であって；
    式ＩＩの化合物が以下のもの：
    Figure 2016106088
    ＩＩ
    ［Ｒ１は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７ シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
    Ｘは、Ｓ、ＳＯ２、もしくは−ＮＲ３−であり；
    Ｒ２は、水素、ハロアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７ シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル−アリール−もしくは置換されていてもよいヘテロアリールであり；Ｒ２は、一又は複数のＲ８基によりさらに置換されていてもよく；
    Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂ は、独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７ シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルもしくは置換されていてもよいヘテロアリールであり；
    Ｒ４は、水素、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＮＲ３ａ−、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ アルコキシアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７ シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールであり；
    Ｒ５は、水素、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ アルコキシアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７ シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール Ｃ１−Ｃ６ アルキルもしくは置換されていてもよいヘテロアリールであり；かつ、
    Ｒ６は、水素、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＮＲ３ｂ−、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ アルコキシアルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７ シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールであり；置換可能なＲ６基は、１、２、３、４、もしくは５のＲ９基によりさらに置換されていてもよく；
    それぞれのＲ８は、存在する場合は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ アルコキシアルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ アルコキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ アルキルカルボキシヘテロシクロアルキル、オキシ Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７ シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール Ｃ１−Ｃ６ アルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
    それぞれのＲ９は、存在する場合は、独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ アルコキシアルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ カルボキシアルキル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７ シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール Ｃ１−Ｃ６ アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールである］
    あるいは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、方法。
  52. 疾患が癌である請求項５１の方法。
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