HU229471B1 - 2,4,8-trisubstituted-8h-pyrido[2,3d]pyrimidine-7-one compounds, for the treatment of diseases mediated by csbp/p38 kinase - Google Patents

2,4,8-trisubstituted-8h-pyrido[2,3d]pyrimidine-7-one compounds, for the treatment of diseases mediated by csbp/p38 kinase Download PDF

Info

Publication number
HU229471B1
HU229471B1 HU0302274A HUP0302274A HU229471B1 HU 229471 B1 HU229471 B1 HU 229471B1 HU 0302274 A HU0302274 A HU 0302274A HU P0302274 A HUP0302274 A HU P0302274A HU 229471 B1 HU229471 B1 HU 229471B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
group
compound
compounds
Prior art date
Application number
HU0302274A
Other languages
English (en)
Inventor
Jerry L Adams
Jeffrey C Boehm
Ralph Hall
Qi Jin
Jiri Kasparec
Domingos J Silva
John J Taggart
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of HUP0302274A2 publication Critical patent/HUP0302274A2/hu
Publication of HUP0302274A3 publication Critical patent/HUP0302274A3/hu
Publication of HU229471B1 publication Critical patent/HU229471B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Description

Új 2,4.,8-TRXSZUBSZTXTaÁLT-8H-PXKXDO[2,3~dJ EXRXMXDXK-7~QN“ VEGYÜLETEK, CSBP/p38 KXNÁ2 ÁLTAL SSEDXÁLT
A találmány üj 2,-4 ( S-triszubsztituált-S'if-piriács (2,3-dj pi~ rimídin-7-ori-vegyüietekre, a vegyületek előállítási eljárásaira, valamint CSBP/p38 kitár médiáit betegségek kezelésére történő alkalmazására, továbbá az ilyen terápiában történő felhasználásra szolgáló gyógyszer kész i traény ebre vonatkozik.
Az IntrácéiIdáris szignál transzdukeió az az eszköz, amellyel a sejtek válaszolni tódnak a külső stimulusokra. A sejtfelületi receptor {példád protein tirozin-kináz vagy hét-transzmembrán G-prohein páros) jellegétől függetlenül a foszfolipázok mellett a protein kinázok és foszfátázok jelentik azt az esszenciális mechanizmust, amelynek révén a szignál továbbjut a sejt belsejébe íHarshali, d Cl, Gstt, 8ü, 179-2:78 {1995)1. A protein kinázok öt osztályba sorolhatok, amelyek közül a két fő osztályt a tirozín-kinázok és a szerín/fcreonín-kinázck alkotják, attól függően, hogy az enzim egy vagy több szabsztrátját egy vagy több specifikus tirozin- vagy szerln/treonin-csoporton foszfornál j a~e [Hunter, Pfethoda in
Enzv/aozogy (Protein Kiesse Classificatlon), p: 3, Hunter, T., Sefton, B. Eb, eás.., voi. 20Q, Academic Press, San Biego
11991)1.
A. legtöbb biológiai válasz: esetén egynél több szignalizációs eseményben több intracelluláris kinéz, valamint egy egyedi kinéz Is részt vehet. Ezek a kinázok gyakran cltoszol jellegűek, amelyek át juthatnak a sejtmaghoz vagy a riboszómákhoz, ahol befolyásolni képesek a transzkripciós, illetve a transzlációs folyamatokat. A kinázoknak a transzkripciós kontroliban játszott szerepe jelenleg lényegesen jobban, ismert, mint a kinázoknak a transzlációra gyakorolt hatása [lásd például a növekedési faktor indukált szignál transzdukciónak a MAP/E.RK kimázzal végzett vizsgálatát ; Marshall, C. J< , Cell, 80, 179 (1995); Herskowltz, I., Cell, 83, 137 (1995); Hantén, !., Cttr,
83, 225 (1395); Seger, R. and Krebs, S. G., FASEB 01, 726-735 (1995) ] ..
Miközben egy sor szignalizáld folyamat a sejthomeosztázis részét képezi, számos citokin (például J.L-1 és TNF· és bizonyos egyéb inflammatiös mediákorok (például C-ÖX-2 és 1N03) csak stressz szignálokra, például egy bakteriális lipopolíszacharidra (LPS) adott válaszként képződnek. Az első olyan jelzések, amelyek arra utaltak, hogy az LPS~ind.ukált citokin bioszintézishez vezető szignál transzdukoiós folyamat protein kinézőket is magában foglal, Weinstein vizsgálataiból származnak (Feinstein et al., ah Izhünol., 151, 3329 (1993}] , azonban folyamatban .szerepet játszó egyedi protein kinázokat nem azonosították. Hasonló vizsgálatai során Han a rágcsáló {murinej p38-at egy olyan kinázként azonosította, amely egy 'LPS-re adott válaszban foszforiláit tirozin. (Han et al,, Sctzhce, 265,
308 (1994) ): . Annak a végső bizonyítékát , hogy a proínflammatiős citokin bíoszíntézis megindulásához vezető, LFS-stimuiált szignál transzdukcíós folyamatban részt vesz a p38 kináz, Leeaek a korábbiaktól független azon felismerése szolgáltatta, ai.neiynek értelmében a gyulladásellenes hatóanyagok egy űj osztálya számára a molekuláris farget a p38 kinéz (Lee et aí.f Rature, 372, 739 (1994; 1 . A p3-8 (Lee elnevezése szerint CS8P 1 és 2) felfedezése magyarázatot adott a gyailadáseilenes vegyületek egy olyan osztályának a hatásmechanizmusára# amelynek a legei se képviselője az SKóF 36-002 volt. Szék a vegyületek humán monocltákban kis mM koncentráció-tartományban gátolták az IL-1 és TNF szintézist [Lee et al., Int, J. , IP (7), 835 (1988)) és a cikiooxigenáz inhibitorokkal szemben ellenálló állatmodellskben is aktivitást mutattak [Lee et al.#
Ak'kzls N.Y. Actt. Sem, S96, 149 (1993)1 .
A közelmúltban, egyértelmű bizonyítást nyert, hogy a CS»P/p38 az analóg mitogén-aktivált protein kiráz (MAP) kinéz kaszkáddal párhuzamos és attól nagymértékben független stressz-válasz szignál transzdukciős folyamatban szerepet játszó számos kinéz egyike. A stressz szignálok, köztük az LPS, a proi.nflammatiős eítokinek# az oxidánsok, az UV~£ény és az ozmotikus stressz, aktiválják a CS8P/p38 előtti (upstream) kinázokat, amelyek ezt követően a 180 treoninnál és a 182 tirozinnál foszforilálva a CS3P/p33-at, a CS3P/p38 aktiválódását eredményezik. A MAPKAP kinéz-2-t és a. MAPKAP kináz-3-at a CSSP/p38 utáni (downstream) szubsztrá tokként azonosították, amelyek a Hsp27 termikus sokk proteint foszfor!Iáiiák (1. ábra) . Egyéb downstrsam szubsztrácokról Is ismert, hogy a. p38 által foszforiláiődnak; ilyenek — egyebek mellett — bizonyos kinázok (Mnkl/2, MSK1/2 és PRAK) és transzkripciós faktorok (CHGP)# HEF2, ATF2 és CKEB). Bár a oitokin bioszintézishez közül szükséges jelátviteli folyásiatok (signaling pathw-ays.) sok még aa sem ismert, az egyértelműnek tűnik, hogy számos előbbiekben felsorolt p38 szubsztrat szerepet játszik a folyamatokban [Cohen, Ρ», Irek'DS Ceee Biol. , 353-361 (1997); valamint
Lee, J. C-. et al, , PH-mmtOL, 7»er.„ 82 (2-3?, 389-397 (1399)}.
Arai viszont ismert, az az, hogy az IL-l és a INF gátlásán kívül a C3BP/p33 kinéz inhibitorok (SK&F 36002 és SB 2035803 a legkülönfélébb proinfiammatiős proteinek, köztük az 1L-6, az 1L-8, a 37-C37 és COX-2 szintézisét is csökkentik. A. C3B?./p38 kínáz inhibitorairól a korábbiakban már azt is kimutatták, hogy szuppresszálják a VCAM-l-nek az endothelíalis sejteken történő ThF-indukált expressziéi át, a oitoszoios PLA2~nek a ThF-indukált foszfor nációját és aktivéciőját, valamint a keiiagenáz és a stroraelizin iL~l-stimulált szintézisét. Az előbbi és további adatok azt bizonyítják, hogy a CS3P/p38 nemetek a citokin szintézisben játszik szerepet, hanem a citokin st.ign.a~ lizáciöban is részt vesz !a CSBP/p38 kinéz áttekintő ismertetését lásd például: Céhén, P., Trsxds Celí Beül., 353-361 (1997)].
Az .ínterleukín-l ÍIL~1) és a tumor nekrózis faktor (TNF) különféle sejtek, például monociták és makrofágok által termelt biológiai anyag. Az IL-l-ről a korábbiakban már bebizonyítottak, hogy az immunregüiáciőban és más fiziológiás állapotokban, például gyulladásokban lényeges szerepet játszó biológiai aktivitásokat médiái [lásd például: Dinarello et ad.., Rév, Inzect. Disease, 6, 51 (1984)1, Az IL-i rendkívül sok ismert biológiai hatásának példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: a ϊ segítő sejtek aktiválása, láz indukáiáse, a prosztag.land.in- vagy kollagenéztermelés stimulálása, neutroíil kemotaxis, akut fázisú proteinek indukálása, valamint a plazma vas koncén t r á c i ók s z épp re ss zá1ása..
Számos olyan betegség ismert, amelyben az IL-l túlzott vagy szabályozatlan. termelése igán lényeges szerepet játszik a. betegség súlyosbodásában és/vagy kialakulásában.: Az ilyen betegségek körébe tartoznak — egyebek mellett — például a következők: rheumatoid arthritis, osteo.arthr.it is, endotoxaemia és/vagy toxikus sokk szindróma, egyéb akut és krónikus gyulladásos betegségek, például az. endotoxin által indukált gyulladásos reakció vagy a gyulladásos bélbetegség, tuberoulosis, athero-sclerosis, izomsorvadás, cachexia, arthritis psoríatica, Reátér-szindróma, rheumatoid arthritis, köszvény., traumaticus arthritis, rubeola arthritis, valamint akut synovitís, Az utóbbi időben bizonyítást nyert az is, hogy az IL-l aktivitás kapcsolatban áll a diabétesszel és a hasnyálmirigy β-sejbekkel is (az IL-l-nek tulajdonítható biológiai aktivitások áttekintő ismertetését lásd például: Dinarello, J- CtTttcrr Ixxvkologv, 5 (5), 237-297 (1935)].
A. túlzott vagy szabályozatlan TNf termelés számos betegség kialakulásában vagy súlyosbodásában szerepet játszik. Az ilyen jellegű betegségek közé tartoznak — egyebek mellett —- például a következők: rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitls, osteoarthritís, köszvényes arthritis és más arthritises állapotok; szepszis, szeptikus sokk, endotoxikus sokk, Gram-n-egatáv szepszis, toxikus sokk szindróma, felnőtt respiratorikus distressz szindróma, cerebralís malaria, krónikus. tüdőgyulladás, .szilikózis, pulmcnaiis sarcoidosis, -csontreszorpciős betegségek, reperfúziós sérülés, graft versus hőst reakció, aliograft rejectiók, fertőzés, például influenza következtében fellépő láz és myaigía, fertőzés vagy rosszindulatά daganat következtében fellépő másodlagos eachexia, AIDS (acquired immuné defioieney syndrome) következtében fellépő másodlagos eachexia, AIDS, ARC (AIDS related' complex.), keloidképződés, hegszövetképződés, Crohn-betegség, eolitis uicerosa vagy pyrezia.
Az interleukín-8· (IL-8) egy számos sejttípus, köztük egymagvű sejtek, fibroblasztok, endothe-Iialis sejtek és keratinociták által termelt, fcemotaktikus faktor. Az en-do-thelialís sejtekben történő 1L-3 termelést IL-i, TDF vagy iipopoíiszacharid (LES) indukálja. Az IL-S in vitro számos funkciót stimulál. A korábbiakban már igazolták, hogy az IL-8 a neutrofiiek, a T-iimfociták és a bazofílek esetén kemoattraktáns tulajdonságokkal rendelkezik.. Ezenkívül az IL-8 normái és atóplás ©gyedekből származó bazofilekböl hísziámin felszabadulást, míg neutrofílekből lizo-szomális enzim felszabadulást indukál. A korábbiak az is bizonyítást nyert, hogy az IL-8 de sovo proteinszintézis nélkül növeli, a neutrof lleken a felületi· Eiac-1 ·(CDllb/CDIS) expressziöt, ami hozzájárulhat a vas-cularls endotheliali-s sejtekhez történő neutrofiltapadás fokozódásához. Számos betegségre jellemző a masszív neutrofiibeszűrődes. Az IL-8 termelés (amely felelős a neutrofílnek a gyulladásos helyre történő kemöfaxísáért; növekedésével kapcsolatos állapofokat előnyösen befolyásolhatnák: az olyan vegyületek, amelyek az 1L-3 termelést szuppresszéiják.
.Az IL-1 ős a TNF rendkívül sokféle sejtre és szövetre gyakorol hatást,. Ezek a öltökének, valamint más. leukceits-eredetü citokinek a legkülönfélébb betegségek és állapotok lényeges és kritikus gyulladási mediátorai. Az említett, citokineknsk a gátlása lehetőséget nyújtana az ilyen betegségek és állapotok kontrollálására, csökkentésére és csillapítására.
Amellett, hogy a CSSP/p38 szignaiizáeiö szerepet játszik az IL-1Z TNF, 1E-S, IL-6, GA—SF, COX-2, kollagenáz és stromelizin termelésében, CSBP7p38 útján történő szignál transzdukció szükséges számos további, proinfiammatiős protein, és egyebek (VFGF, FDGF, NGF) hatásához [Ono, K. and Han, 0. , Celluxa?. SiötALLiNG, 12, 1-1.3 <2OÖO')I « Á CSBP/p38~nak számos stressz-rndukált szignál transzdukciős folyamatban betöltött szerepe lehetőséget nyújt arra, hogy a CSüP/p38~at felhasználjuk az Immunrendszer túlzott vagy destruktív aktivációja által okozott betegségek kezelésére. Ezt a feltételezést alátámasztják a CSBP/p38 kináz inhibitorokkal kapcsolatban ismertetett jelentős és sokféle gyuliedásellenes aktivitások [Badger et el., J.
PHARE. Ext, Therm., 27 9 Oí»,· 1453-1463. <1996.) ; Griswold eb el.,
pHARXStOL. Cet®., 7, 323-329 (1996 ); Jackson et at., J, Pharmacol.
Ext. TRSR. 284, 680-692 (1998); Underwooő st a 1., J. Pharmacol ,
Ext. Tata. , 293, 281-238 (2000); Sadger et a 1, , Arthritis Éhei®.,
43, 175-183 (2030)].
A szakterületen továbbra is jelentős igény van olyan vegyületekre, amelyek citokin szuppressz.lv gyűli adáséi.lenes hatóanyagok, azaz amely vegyületek gátolni képesek a CS867p38/RK kínázt.
A szakterületen ismertek más, különféle gyógyászati, ínszektícid es herhicíd hatású fa rmakofótokat tartalmazó pirido(2,3-d) pirimídin-vegyületek (lásd például: WO 98/33798,, WO
98723613,, WO 95/19774. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés ;6 263 410. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírási, WO 90/23444», WO 01/19828» számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés (amely a jelen találmány bejelentési napja után került közzétételre), 5 532 370», 5 597 776, számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, JP 2000-38350. számé japán szabadalmi leírás, WO 00/43374,, WO 98708846, és WO 01/55147, számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés (utóbbi ugyancsak a jelen találmány bejelentési napja után került közzétételre).
A találmány a 8-(2,6~difluor-fenil)-4-í4~fluor-2-metilfeni!) -Ο- (2“hidrö'xí~.l-hidroximetíl-etilsaino) -SH-pirido [2, 3d)pirimidon-7-on vegyüietre, és Ilyen vegyűletet és gyógyászatllag elfogadható vívőanyagot vagy hígítót tartalmazó gyógyszerkészítményre vonat kosi k.
A találmány kiterjed egy vegyület alkalmazására, mely a (2,6-difluor-fenil) -4- H~f luor-2-metí 1-fe.nil) -2- (z-hidroxi-lh i d r ο x i me t i 1 - e t i 1 am ί η o) - 8 H -p í r i d. o j 2,3 - d ] p í r 1 m i do n - 7 - ο n, CS3P/RK/p38 kináz médiáit betegségek kezelésében,
Az 1. ábra a p38 kináz kaszkadőr matatja be.
Ismertetjük az (ij és (la) általános képleté vegyületeket
— amelyek képietében
Rl jelentése adott esetben szubsztituált árilesöpört vagy adott esetben szubsztituált heteroarilesöpört;
Ry jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilesöpört, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)-alkíl-csoport, arilcsoport, aril~(l-10 szénatomos alkil)--csoport, hetero-arilosoport, heteroarll- (1-10 szénatomos alkil)-csoport, heterociklilcsoport vagy heterociklíi— (1—1.0 szénatomos alkil) -csoport, ahol valamennyi csoport adott esetben szubsztituált lehet; vagy
2 jelentése -Xl(CRioRzo) qC (Ay ) (Ay) íAgj vagy —C (Ag ) (Ay) (Ag)
általános képletö csoport;
7- jelentése adott esetben szubsztituált 1-1G szénatomos el-
kilesöpört 7
jelentése adott esetben szabsztiteáit 1-1G szán a torsé s al-
kilesöpört
3 jelentése hidrogénatom vagy adott, esetben szubsztituált
i-10 szénatomos alkilcsoport;
jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkíl)-csoport, arilcsoport, arái-{1-1.0 szénatomos alkil) -csoport, heteroarilesöpört, heteroar.il- (1-10 szénί η atomos alkili-csoport, neterccíkiilcsoport vagy heteroelkli 1~ (1--10 szénatomot alkil;-csoport, ahol valamennyi csoport, adott esetben szubsztituélt lehet;
R4 és Κχ4 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénatomos cikloaikil)-t1-4 szénatomos alkil)-csoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált aril-(i-4 szénatomos alkil )-csoport, vagy
Rá és P.$4 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy 4-7 tagú, adott esetben szubsztituált heterocrklusoe csoportot képez, amelynek gyűrűje adott esetben egy, az oxigén-, kén-atom és >NR$ általános képletü csoport közül kiválasztott további heteroatomot tartalmazhat;
Re jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos aikíicsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, heteroczklilosoport, heter-ocíklil-(1-10 szénatomos alkil:)-csoport, arí lesöpört, arll-(1-10 szénatomos alkil)-csoport, heteroarilcsoport vagy heteroaril-(1-10 szénatomos alkil)-csoport, ahol valamennyi csoport adott esetben szubsztituált lehet;
Rg jelentése hidrogénatom, -C(Z)Rg általános képletü csoport, adott esetben szubsztituált 1-10 .szénatomos -a 1.kil-csoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy adott esetben szubsztituált aril-(l-4 szénatomos alkil)-csoport;
Rtq és Ryo jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alküesoport;
X jelentése -¾ -0¾, -SÍCójGhr, - (CHs) r,R (Rp;;) S (Ο)κ·Η?, ~iC?'b}:-L (R;lö.)C(O)R2, -73:)030.0 vagy ~iCH2}pxN{R2)2 általános képletű csoport;
Xi jelentése fNíRiyg általános képletö csoport, oxigénatom., RSC'O/jj. vagy >GRioRss: általános képletű csoport;
n értéke G vagy 1-10;
m értéke 0, 1 vagy 2;
g értéke ö vagy 1-10.; és
Z jelentése oxigén- vagy kénatom — és gyógyászatilag elfogadható sóikat.
Ismertetjük a (II) és (Ha) általános képletű vegyüieteket
(IX)
— amelyek képletében
R; jelentése -Y.Ra általános képlete csoport;
R? jelentése hidrogénatom, l-lö szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénatomos eikloalkil)-a.l kil-osoport, arilesoport, aril-íl-lö szénatomos aikii)-csoport, heteroarilcsoport, heteroarii-(1-10 szénatomos aikii)-csoport, haterocikliiesoport vagy heterociklii-(l-lö szénatomos alkil)-csoport, ahol valamennyi csoport, adott esetben szubsztituált lehet; vagy jelentése -Xj. (CRiolOybqG (A;) (Az) (Ao) vagy -G (A;) (A2 7 (¾) általános képletű csoport;
ét jelentése adott esetben szubsztituáIt 1-10 szénatomos al-
kilcsoport;
A z' jelentése adott esetben szubsztituált 1-10 szénatomos al-
kilcsoport;
3-3 jelentése hidrogénatom. vagy adott esetben szubsztituált
1-10 szénatomos alkilcsoport;
Ry jelentése l-lö szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénatomos cikloalkil;-(1-4 szénát omos alkil}-csoport, arilesoport, aril-(l-lö szénatomos alkil·}-csoport, heteroarilesöpört, heteroaril-(1-10 szénatomos alkil} -csoport, heterociklil.csoport vagy .heterociklí 1-(1-10 szénatomos alkil} --csoport, ahoi valamennyi csoport adott esetben szubsztituált lehet;
R4 és Pgy mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos: aikiicsoport, adott esetben szubsztituált 3—7 szénatomos clkioalkilesepert, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil} -csoport, adott esetben szubsztituált. arilesoport, vagy adott esetben szubsztituált aril-(1-4 szénatomos alkil} -csoport, vagy
R4 és Rj4 azzal a nitrogénatömmal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy 4-7' tagú, adott esetben szubsztituált heterociklusos csoportot képez, amelynek gyűrűje adott esetben egy, az oxigén-, kénatom és >hR« általános képletű csoport közül kiválasztott további heteroatomot tartalmazhat;
Rg jelentése hidrogénatom;, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-7 srénatomos cik.loal.ki lesöpört, heterociklllesöpört, heterocikül-i 1-10 seénatomcs al.kil) -csoport, aríicsoport, aril-(1-10 ssénatomos alkil} -csoport, heteroarilcsoport vagy heteroaríl-(1-10 szénatomos alkil)-csoport, ahol valamennyi csoport adott esetben szafcsztitoált lehet;
E$ jelentése hidrogénatom, -C(2)R$ általános képletű csoport, adott -esetben szubsztit.uált. 1-10 szénatomos alkiicsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy adott esetben szubsztítoáit aril-<1-4 srénatosos alkili-csoport;
E;íq és R'2<3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkiicsoport;
¥ jelentése >€ íEg; (Re) általános képletü csoport, karbonilcsoport, >N , ~N (R^kC (Rc) (B<p - általános képletű csoport, oxigénatom., >5(0)^ vagy
-S i-OíjtiC íRcHRq! - általános képletű csoport;
Es jelentése adott esetben szufosztituált arilcsoport vagy adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport;
Eb jelentése hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkiicsoport, EEC általános képletű csoport, hidroxi-, merkaptocsoport, 1-2 szénatomos alkoxies-oport, ~S(0)s(l-2 szénatomos alkil) általános képletű csoport;
Rc jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkiicsoport;
Ea jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkiicsoport;
X jelentése -Eg, -OEy, -S(G)ffiR2, - (Ckp) ré* (R;löv S (0) mP.2, -(CH2)nh (EpéCÍOí Es, - (CH2) nNRgRiz vagy - (CH2) :,N (Eg » ? általános képletű csoport;
Χχ jelentése >N(Rxc) általános képletű csoport, oxigénatom,
>S í0),;; vagy küRyoRyn általános képletű csoport;
n értéke 0 vagy 1-J.C;
m értéke ö, 1 vagy 2;
9 értéke Q vagy l-lö; és
a jelentése oxigén- vagy kénatom —
és gyógyász atilag elfogadható sóikat.
Leírjuk tehát az tehát új (1.)-(1,aj és (ll)-(lla) általános képletű vegyületeket és gyögyászatilag elfogadhat© sóikat.
Amint az könnyen felismerhető, az (I)-fla) és (II)-{II§) általános képletű vegyületek közötti különbséget a. pírltío-7~on gyűrű teli.tétlensége jelenti. Az azonos általános képletö vegyü.letek két csoportjában, például az fi) és (la) általános képletű vegyületekben Fg., Ry, X és Ry jelentése azonos. Amsnynyiben másképpen n® jelezzük, a célok szempontjából, arai az Cl) általános képletö vegyüietekre vonatkozik, az érvényes az (la) általános képletö vegyületek, Illetve arai a (II) általános képletű vegyüietekre vonatkozik, az érvényes, a illa.) általános képletö vegyületek esetén is.
Az (1) és (la) általános képletű vegyületek esetén alkalmasan Rí jelentése adott esetben S2ubsztituáit arai- vagy hetercarilesöpört. Az arll- vagy heteroarllcsoport bármely gyűrűben a következő csoportból egymástól függetlenül kiválasztott atomokkal és/vagy csoportokkal egyszeresen vagy többszörösen, előnyösen alkalmasan 1-4-szeresen sznbsztituáit lehet: halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halogén-aikil-csoport, olano-, nitrocsoportf - (CRiöRyoi óiRzFüz,
- (GRioRgo) ν’- (2) NR4R24.,
- (CRioRyn: VC (2 pORg,
-(CR10R20)vCORa>, ~iC.Hl.öR20Í vC ÍQIH#
-SRx, -3(0) R5, -S(0í2^z -(CRíöRuoívORSz
-2C(2|Rii# -RRjyü (ü) Rí ί vagy -NRuqS í0) 2R7 általános képletü csoport .
Előnyösen Ru jelentése arilcsoport# még előnyösebben feni lesöpört# amely adott esetben agy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttai és/vagy 1-4 szénatomos halogén-aikii-csópórttal szubsztituált. Még előnyösebben a gyűrűs csoport a 2-es# 4~es vagy 6-os helyzetben szubsztituált, és ha diszubsztituált, akkor a fenilcsoport 2,4-helyzetében szubsztítuált, például 2-fluor-, 4-fluor-, 2,4-difluor- vagy 2-metil-4-fluor-szübsztituáit, vagy a 2,4#·6-helyzetben trisznbsztituá'it, például 2# 4# 6-trifluor-szubsztituált.
Amennyiben Fg jelentése heteroarilesöpört, előnyösen a gyűrű :nsm a heteroazomok egyikén, például egy töltéssel rendelkező gyűrűt képező nitrogénatömön keresztül kapcsolódik a farmakofőrhoz. Például egy prioiigyűrü egy szénatomon keresztül kapcsolódva adott esetben szubsztituált 2~# 3- vagy 4-pirídilesöpörtót képez.
Alkalmasan v értéke 0, 1 vagy 2.
Alkalmasan i jelentése oxigén- vagy kénatom.
Alkalmasan Ra» jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport# 2-4 szénatomos alkenilcsopo-rt, 2-4 szénatomos alkinilcsoport# 3-7 szénatomos cikioalkilesöpört, 5-7 szénatomos cikloalkenilesöpört, arilcsoport, aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, heteroarilcsoport, heteroariI-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, heterocikiilosoport, heterociklil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, - (CRioRzq) müRc,
- (CExqRvq} VS (0};íiR-?, - (CRiöRzo^vNBS (0) 2R.7 vagy - (CR10R20általános képletö csoport; és ahol az aril-, araik.il-, hetemáréi- és heteroaril-alktl-csoportok adott esetben szubsztltuáltak lehetnek.
A (llj és (Ha) általános képletö vegyületek esetében Alkalmasan Εχ jelentése ~Y~Ha általános képletö csoport.
Alkalmasan Y jelentése >C(Ep)(Rg) általános képletü csoport, karbon!lesöpört, >NCRg), -b(R<p C(Rc)(R.g) - általános képletü csoport, oxigénatom, -OC(Rc) (Rgj >S(0;ffi vagy ~S(0;(Rc)(Rg)- általános képletü csoport.
Alkalmasan Rp jelentése hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkil csoport, RRC általános képletö csoport, hidroxi-, merkaptocsoport, 1-2 szénatomos alkoxicsoport, -5(0)^.(1-2 .szénatomos.
alkil) általános képletü csoport.
Alkalmasan R.c jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport.
Alkalmasan Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos aIkélcsoport..
Alkalmasan m értéke 0, 1 vagy '2.
Alkalmasan R.a jelentése adott esetben szubsztituált árucsoport vagy adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport. Az utóbbi gyűrűk adott esetben jelen lévő szubsztituensei ugyanazok, mint amelyeket a fentiekben az (1) és (la) általános képletü vegyületek esetén az Ry jelentésében szereplő ari.1- és heteroarílesöpörtök adott esetben jelen lévő szubsztituenselként felsoroltunk.
Amint az könnyen felismerhető, az (1) és (II; általános képletü vegyülitek 'közötti különbséget az Ey csoport eltérő szubszti.tuensei jelentik. A további szubsztituensak azonosak, és — amennyiben eltérően nem jeleztük — a célokra a négy általános képlet körébe tartozó valamennyi vegyület felhasználható .
Alkalmasan Ez és Rig mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubszt itoált 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szufosztiteáit 3-7 szénát omos cíkioalkilcsoport, í3-? szénatomos eikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil) --csoport, adott esetben szubsztítuált arilcsoport, vagy adott esetben szubsztítuáit aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, vagy E4 és R;:,5 azzal a nitrogénatommal együtt , amelyhez kapcsolódik, egy 4-7 tagú, adott esetben szufosztituáit heterociklusos csoportot képez, amelynek gyűrűje adott esetben egy, az oxigén-, kénatom és >RRg általános képletü csoport közül kiválasztott további heteroatomot tartalmazhat.
Az 1-4 szénatomos aikilcsopcrtok, 3-7 szénatomos cíkloalkilcsoportok, (3-7 szénatomos eikloalkil)-(1-4 szénatomos alkáli-csoportok, árucsoportok és aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoportok adott esetben a kővetkezők közűi kiválasztott egy vagy több, előnyösen 1-4 atommal és/vagy csoporttal szubsztituáltak: halogénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom; hídroxiesoport; 1-10 szénatomos hidroxi-alkil-csoport; 1-10 szénatomos alkoxiosoport, például, metoxi- vagy etoxícsoport; 1-10 szénatomos halogén-aikoxi-csoport; alkil-S (O)Kl- általános képletü csoport, amelyben m értéke 0, 1 vagy 2, például metil-tio-, metil—szuifínil- vagy metil-szulfcoli-csoport;
forrni lesöpört; karbon!lesöpört, például -C(O)Rg általános képietű csoport, például (1-10 szénatomos alkii)-karbonil- vagy aril-karbon!1-csoport; ka rbaraoilesepert, péidául -C<0> NR4«R14» általános képietű. csopor t; amidocsoport, például -NRz*C:0)(1-10 szénatomos alkii) vagy -NRz«C(0)aril általános képietű csoport; -NR4?Rl4« általános képietű csoport, ahol .R.4» és Ryz« mindegyikének a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilesoport, vagy ahol az ΒρΈχο1 általános képietű csoport a kapcsolódó niirogénatoramai egy 5-7 tagú gyűrűt zár be, amelyben a gyűrű adott esetben egy, az oxigén-, nitrogénén kénatom: közül kiválasztott további beteroatomot tartalmazhat; 1-10 szénatomos alkilesoport, 3-7 szénatomos cikloalkilesoport vagy (3-7 szénatomos cikloaíkií)- (1-10 szénatomos alkii)-csoport, például metii-, etil-, prepái-, izopropil·--, terc^butil-csoport stb, vagy eiklopropíi-metil-csoport; 1-10 szénatomos halogén-alkil-esoport, például 1,1,2,z-tetrsfluor-etil~, 2,2,2-trífluor-etil- vagy trifiuor-metii-csoport; adott esetben sznbsztituált árilesöpört, például fenílcsoport, vagy adott esetben szubsztituált aralkiicsoport, például benzol- vagy fenetilcsoport; ahol az aril- és aralkilcsoportok a következő csoportból egymástól függetlenül kiválasztott atomokkal és/vagy csoportokkal egyszeresen vagy kétszeresen maguk is szubsztituáitak lehetnek; halogénatom; hidroxiesoport; hidroxi-alkí 1-csoport; 1-10 szénatomos alkoxícsoport; aikil~S (Ο);,,általános képleté csoport; adott esetben 1-4 szénatomos alkiicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált aminocsoport, például az -KR4 <· Rs 4 · általános képietű csoport; 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy trifluor-metil-csöport»
Amennyiben R4 és R14 a nítrogénatommal ciklizálva egy gyűrűt zár be, a gyűrű alkalmasan — egyebek mellett — például pi.rrol.idln-, piperidin-, piperazin-, morfolin- vagy tiomorfolingyűrű lehet (utóbbi esetben magában foglalva a kénatom oxidált állapotait is) . A gyűrű adott esetben a következek kosul kiválasztott egy vagy több, előnyösen. 1-4 atommal és/vagy csoporttal szubsztituált: halogénatom, például fluor-, klór-, brőm- vagy jődeiom; hidroxicsoport? 1-10 szénatomos hidroxí-alkil-csoport; 1-10 szénatomos alkoxicsoport, például metoxivagy -etoxicsoport; 1-10 szénatomos nalogén-alkexi-osoport; aikíl-S(0)általános képietü csoport, amelyben m értéke 0, 1 vagy 2, például metil-tio-, metii-szuifin.il- vagy metil-szulfonál-csoport; forrni lesöpört; a cikiizéit gyűrűben lévő ksrbonilcsoport, vagy a gyűrűn kívül lévő forrni1- vagy karbonílcsoport, például. ~C(Ö)R$ általános képietü csoport, például (1-10 szénatomos alkil)-karboníl- vagy aríl-karbonil-osoport; -Níd'Rlp’ általános képietü csoport, ahol R4 > és R14-» mindegyikének a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cíkloalkiicsoport vagy (3-7 szénatomos cíkioalkil)(1-10 szénatomos alkil)-csoport, például meti.1-, etil-, propil™, izopropil-, terc-butll-csoport stb, vagy cíklopropil-metil-csoport; 1-10 szénatomos halogén-alkii-csoport, például ί, 1,2., 2-tetrafluor-et.il-, 2f2,2-trífluor-etil- vagy tr.í.finor-metil-esoport; adott esetben szubsztituált srilcsoport, például feni lesöpört, vagy adott esetben szubsztituált aralk.ilcsoport, például benti 1- vagy fenetalcsoport; ahol az árucsoportok & következő csoportból egymástól függetlenül kiválasztott atomokkal és/vagy csoportokkal egyszeresen vagy kétszeresen maguk is szubsztítuáitak lehetnek: halogénét cm ; hidroxicsoport; hidro-xi-alkil-csoport; 1-10 szénatomos al k.oxi csoport; alkil-S(Ö)m- általános- képletü csoport ; adott esetben 1-4 szénatomos alkílcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szu.bszt.i~ teáit aminocsoportpéldául az -NRg’Riy általános képletü csoport; 1-4 szénatomos aíkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport.
Alkalmasan Rs jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos, alkilosoport, 2-4 szénatomos alkenilosoport,. 2-4 szénatomos alkiníicscport vagy -NR4R14 általános képletü csoport, kivéve kővetkező csoportokat; ha az -SPy általános képlete csoport (amelyben m értéke 0) általános képletü- csoportot jelent, az -SCOJyRt általános képletü csoport (amelyben m értéke 2) -SO.2H képletü csoportot jelent, és az ~S{O}P..s általános képleté csoport (amelyben m értéke 1) -SOH képíetű csoportot jelent .
Alkalmasan Rg jelentése hidrogénatom, l-lö szénatomos alfcilcscport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, heterociklilcsoport, heterociklil-<1-10 szénatomos aikil;-csoport, arilcsoport, aril-(1-10 szénatomos aikil)-csoport, heteroariiesoport vagy heteroaril-(1-lü szénatomos aikil)-csoport, ahol valamennyi csoport adott esetben .szubsztítuáit. lehet.
Alkalmasan R? jelentése 1-6 szénatomos aíkilcsoport, arilcsoport, aril-(l-β szénatomos aikil)-csoport, heterocikii'icsoport, heterocikl.il-(1-6 szénatomos aikil )·-csoport, heteroarilcsoport vagy heteroaril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, amely csoportok mindegyike adott esetben szubsztituáit lehet.
Alkalmasan Rg jelentése hidrogénatom, 1.-4 szénatomos alkiicsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, 2-4 szénatomos alkenilosoport, 2-4 szénatomos alkinilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, S-7 szénatomos cikloalkenílesöpört, árilesöpört, aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, heteroarilcsoport, heteroarii-il-4 szénatomos alkil)-csoport, heterooik11lesepert, heterociklrl-{1-4 szénatomos alkil)-csoport, -iCHaOElhi fcöR-?, - (CRigRgó) t.SiO}mR7o -ICR-íqRsqíoNöS (0) vagy
- í'CR;loR2ö·)'tNJhjRi,* általános képletű csoport; és ahol a cikloalfcii-, cikloaikenil-, aril-, araikéi-, heterocikl.il-, h.eterc— oiklii-aikll-, heteroaril- és heteroaril-alfcíl-csoportok adott esetben szabsz!itnáltak lehetnek.
Alkalmasan t értéke 1, 2 vagy 3.
Alkalmasan Ry jelentése hidrogénatom, -C(Z)R§ általános képletű csoport, adott esetben sznbsztituálc 1-10 szénatomos alkiicsoport, adott esetben szubsztituáit arilcsoport vagy adott esetben szubsztituáit aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport.
Alkalmasan Ryo és Agg mindegyikének jelentése egymástól· függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkiicsoport„
Alkalmasan Rn. jelentése 1-4 szénatomos alkiicsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkii-esoport, 2-4 szénatomos aikeníicsoport, 2-4 szénatomos alkinilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloaikenilesöpört, arilcsoport, aril--(1-4 szénatomos alkil·)-csoport, heteroarílesöpört, hetezz heterociklilcsoport, roarll-(l~4 szénatomos s.lkil) -csoport, heterccíklil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, - (CRo0P-20) tOR·?t ~ (CRio^zg) tS (O)mR7, - (CR10R20) t.KHS (0) 2p7 vagy - (CR10R2C3 vWP-H általános képletű csoport; és ahol az ari'l-, araikil-, hétéreciklil-, heterocik.lil-alki.l-, heteroaril- és heteroaril-alkii'-csoportok adott esetben szubsztituáltak lehetnek.
Alkalmasan m értéke 0, 1 vagy 2.
Alkalmasan «3 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (.3-7 szénatomos cikioalkil; -(I-10 szénatomos alkil)-csoport, arilesoport, aril-í1-10 szénatomos alkil)-csoport, heteroaril-(1-10 szénatomos alkil)-csoport vagy heterocikií1-{1-10 szénatomos alkil)-csoport, ahol valamennyi csoport a következők közül egymástól függetlenül kiválasztott atomokkal és/vagy csoportokkal egyszeresen vagy többszörösen, előnyösen 1-4-szeresen szubsztituált lehet: 1-10· szénatomos alkilcsoport, 1-10 szénatomos halogén-aikil-csoport, 2-10 szénatomos al keni lesöpört, .2-10 szénatomos alkinilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénatomos cikioalkil)-{1-10 szénatomos alkil)-csoport, 5-7 szénatomos cikloalfcenilcsöport, (5-7 szénatomos cikloalkenil)~(1-10 szénatomos alkil)-csoport, halogénatom, ciano-, nítroesoport,
-(CRroRay)aORs, -(CPgoRlO)nSR, -(CRio^2O)
- (CRiqR20) ndHS (0) 2R7, - (CR10R2.0) ~
- (CR10R20I nS'(O) 2N.R4.R14,' ~ (CR10R20) n.C (2) Rg, - (C.Rxq.R.2ö) ηθ2 (2) Rg,
- (CRiQH2h) nC (2) ORg, - (CRiöRao) r?C(2) RR4R14, .....{CRioRzq) nNRloC (a)Rg, ” (CRvqRso) k.NRiöC (-NR.io) KR4R14, - íCRipRzo)nOü (2) RR4R14, (ÜRpoRze) -qNRioC (2) HR4R14 és/vagy - ÍC'R 1.^29.) uNRiqC (2) OR7 általa23 nos Képlete, csoport.
Az adott esetben jelen, lévő szubsztítuensek előnyösen a kővetkező csoportból kerülnek kiválasztásra; halogénatom, alkil-, hidroxi--, alkoxl-, ciano-, nitro-, amino- és halogán-alkil-csoport. Még előnyösebben halogénatom vagy alkilosoport,
Előnyösen R3 jelentése adott esetben szubsztítuált 1-10 szénatomos aikilcsoport, 3-7 szénatomos cikioalkíiesoport, (3-7 szénatomos eikloalkll ; -alkil-csoport vagy arilcsoport. Még előnyösebben R3 jelentése adott esetben szubsztítuált 1-10 szénatomos aikilcsoport vagy arilcsoport..
Előnyösen, ha Ry jelentése arilcsoport, akkor R3 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy 1-4 szénatomos halogén-aikii-csoportts1 szubsztítuált. Meg előnyösebben a fenllosoport a 2-es, 4-es vagy δ-os helyzetben szubsztítuált, vagy ha diszubsztituáit, akkor a fenilcsoport 2,4-helyzetben szubsztítuált, például 2-fIuor-, 4-fluor-, 2,4-dífluor- vagy 2-metil-4-fiuor-szubsztitnált, vagy a 2,4,6-helyzetben tríszubsztítuált, például 2,4,6-trifluor-szubsztítuált.
Alkalmasan n értéke 0 vagy 1-10.
Alkalmasan X jelentése -Ry, “OR2, ~S(Ol^Ry, - (Ch?)(Rio)-S(O)!aR2, - (CHy/^íRpbCiÖlEy, - (CHy) vagy - (Ctíy ) nh (Rz) 2 általános képletü csoport . Előnyösen -Rz, -0¾, - (OH?) jükR^Roj vagy - (C.Hy) (Ey) y általános képletü csoport, Ha X jelentése -Ry, akkor Ey jelentése előnyösen -Xy (CEioEyo) «0 (Ag) (Ay) (¾) vagy ~C(Ag)(Az)(Ay) általános képletü csoport.
Alkalmasan Rg jelentése hidrogénatom, I-10 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztiteáit 3-7 szénatomos cikloaiki lesöpört, adott esetben szubsztitnáit (3-7 szénatomos eikioalkíi)-alkii-csoport, adott esetben szubsztítuált árucsoport, adott esetben szobsztitaáit aril-(1-10 szénatomos alkil )-csoport, adott esetben szubsztituált heteroarilosoport, adott esetben szubsztituált heteroaríl- í1-10 szénatomos alkil) -csoport, adott esetben szobsztituált heterociklilcsoport vagy adott esetben sznbsctitnált heterociklii-(1-10 szénatomos alkil)-csoport, vagy kp jelentése -kg (öRnAzg) qC (Ap (A?: 'Ap vagy -C(Ag) (Ap) (Ae) általános képlete csoport.
A hidrogénatom kivételével az R? jelentésében szereplő csoportok a következők közül egymástól függetlenül kiválasztott atomokkal és/vagy csoportokkal egyszeresen vagy többszörösen, előnyösen 1-4-szeresen szabsztituáltak lehetnek; i-10 szénatomos alkilcsoport, l-lö szénatomos halogén-alkil-osoport, 2-10 szénatomos alkenilcsoport, 2-10 szénatomos alkin.ilcsoport, 3-7 szénatomos eikloalkilcsoport, (3-7 szénatomos eifcloalkil)-(1-10 szénatomos alkil)-csoport, 5-7 szénatomos cikioalkenilcsoport, (5-7 szénatomos oikloalkenil(1-10 szénatomos alkil)-csoport, halogénatom, ciano-, nítrocsoport,
- (CRic.P-20) néég, - (CRpjRgo ) nSH, - íCR;g.Egc ) »3 (O)mR7,
- (CEyoRyo) -NRS (0) 2R7, - (CRio^kOv nbRzRio, ί^ΗρΡνο) r,CN,
- (CP.X.0R20) ríS ÍO) 2^0401,;, - (CR]pR/C) n.C (2) Rg, ~ íCRojA/O5 nOC í2) Rg,
- (CR: o.R.2ο) ,;C (i) ORg, - (CRχ 4Ag 0 p~C (2) hRg R χ 7 , “ (CRχ 0R20 i R 3.0C (Z) Rg,
- (CR10R20) nNRioC í:;;RRio) NR4R3.4 , ~ (ÜRyoAzOí rfNRioC (2) AR4R24 es/vagy (CKipRvo) n°2 (2 ) NA7A24,
-(CE2QR20)ö2(2)OR7 áltálé— nos képletű csoport.
Alkalmasan Χχ jelentése >N(Rio) általános képletű csoport, oxigénatom, >S(0):T. vagy >CRxgF.2O általános képietü csoport, még előnyösebben Χχ jelentése >N(Eyo} általános képietü csoport vagy oxigénatom.
Alkalmasan n értéke 0 vay 1-10.
Alkalrea-san Αχ jelentése adott esetben szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport.
Alkalmasan Ag jelentése adott esetben szubsztituált 1-1 ű szénatomos alkilcsoport.
Alkalmasan A 3 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport.
Az Αχ, Ay és A 3 jelentésében szereplő 1-10 szénatomos alti lesöpört a következők közül egymástól függetlenül kiválasztott atomokkal és/vagy csoportokkal egyszeresen vagy többszörösen, előnyösen 1-1-ezeresen szubsztituált lehet: halogénatom, például klór-, fluor-, öröm- vagy jódat oki.; 1-10 szénatomos halogén-alkil-csoporr, például trifluor-metil- vagy pentafiuor-etil-csoport; 2-10 szénatomos alkeniiesoport, 2-10 szénatomos aikinilosopoxt, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)- (.1-10 szénatomos alkil)-csoport, 5-7 szénatomon cikioalkenilcsoport, (5-7 szénatomos cikloaikenil}~
-(1-10 szénatomos alkil)-csoport, halogénatom, ciano-, nitrocsoport, - (CBxoRxo) jjORjs, - (CRxqRpq}nSH, - (CRioRgg) nS (0) ^R?, (CR-ioRzo) nMHS (Q) 2R7, - (CRiqRzo) n^R^lő > ~ (ü«xoR2O) riCR, “ ÍCR10R20) nS (Oj 2NR4R3.4, tdRyoRsG? (áj Rg, - (CRlqo?:/ rA>C (2) Rg, ~ (CRxuRiO) riC í Z) Okg, - (CR10R20) r.C 'Z) NE4R14, ~ (CEiö^o) sNRxqC (2)Rg, ~ (CRio.R.2.oI rPC (2
- (ŐR;οΗοθ ί y;NEi.oC vX/r y-O ÖR;R ·ρ , ~ íCRK5E20h^RlöC{SjRRáRig és/vagy - (CR3.0R20)r,NRio:C (Z/GR? általános képietü csoport.
Előnyösen A;, A2 és Ay közül egy vagy több - t ÜRíoRgcd ηθ&6 általános képlete csoporttal szubsztituált. Még előnyösebben R$ jelentése hidrogénatom.
Az egyik előnyös megoldás értelmében a ~C (A;íJ ( As; ÍA3I általános képietü csoport jelentése -CH(CHyOHj? vagy ~C(CH3} (CHoOH)2 képietü csoport, -X; (CRiqRpq)qCH(CHrOH)2 vagy -Xl íCRpjRyo) qC/CHjHCHyOH) 2 általános képietü csoport. Xq jelentése előnyösen oxigén- vagy nitrogénatom.
Amennyiben másképpen nem jelöljük, a jelen leírásban alkalmazott adott esetben szubsztituált” kilejezés az adott csoport szabsztitaálatlanságára vagy az adott csoportnak a kővetkező szabsztituensek általi egyszeres vagy többszörös helyettesítésére utal; halogénatom, például fluor-, klór-, bromvagy jódatom; hídroxiesoport; 1-10 szénatomos hidroxi-alkil-csoport; 1-10 szénatomos alkoxicsoport, például rnetoxí- vagy etoxiesoport; 1-10 szénatomos halogén-alkoxi-csoport; {1-4 szénatomos alkil;~SíQsáltalános képietü csoport, amelyben m értéke 0, 1 vagy 2, például metil-tio-, metil-szulfinil- vagy metil-szulfonir-csoport; -C(O} képietü csoport; -RR^Ri.p általános képietü csoport, amelyben R^ <· és R;ioy mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, például adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált aminocsoport, vagy ahol az általános képietü csoport a kapcso77 ló-dó nitrogén?; tómmal cik Lizáivá egy 5-7 tagú gyűrűt zár be, a gyűrű adott esetben egy, az oxigén-, nitrogén- és kénatom közül kiválasztott további heteroatomot tartalmazhat; 1-10 szénatomos alkiicsoport, 3-7 szénatomos cikloaikiicsoport vagy /3-7 szénatomos' cíkloalkíl)~{1-10 szénátomos aikil)-csoport, például met.il-, etil-, propíl-, izopropil-, terc-butil-csoport stb. vagy ciklopropii-metil-csoport; 1-10 szénatomos halogén-alkil-csoport, például 11,2,2-tetraf luor-etil-csoport vagy trif luo-r-metil-csoport; adott esetben szubsztituált árucsoport, például fenllcsoport, vagy adott esetben szubsztituált arslkilcsoport, például benzil- vagy fenetíicsoport; ahol az aril- és aralkilcsoportok a következei csoportból egymás tói függetlenül kiválasztott atomokkal és/vagy csoportokkal egyszeresen vagy kétszeresen maguk is sznbsztituáltak lehetnek:: haiogénatom; hidroxiesoport; hidro-xi-aikíl-csoport; l~Iö szénatomos alkoxícsoport; (1-4 szénatomos aikiii-S (Ob5,~ általános képletü csoport; adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkiiesoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált aminocsoport, például az -NR4R14 általános képletü csoportban;
1-4 szénatomos alkiicsoport vagy trifluor-metii-csoport.
Az alkalmas győgyászatilag elfogadható sók az ezen a területen jártas szakember számára jól ismertek. Az ilyen sók közé tartoznak például a szervetlen és szerves savakkal, például hidrogén-kloriddai, hddrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval , metánszuifonsavval, etánszuifonsavval, ecetsavval, almasavval, borkősavval, citromsavval, tejsavval, oxálsavvsl, borostyánkősavval , fumársavval, maleinsavval, benzoesavval, szaliollsavval, f 'eni 1-ecetsavval és mandulasavval képezett savad· díciós sók.
Szeskívül az (1; általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit egy gyógyászatilag elfogadható kationnal is előállíthatjuk például azokban az esetekben, ahol egy szubsztituens egy karboxicsoportot tartalmaz, Az alkalmas gyógyászati lag elfogadható kationok az ezen a területen jártas szakember számára jól ismertek, például ebbe a körbe tartoznak — egyebek mellett — az alkálifém-, az alkáliföldfém-, az ammöniun- és a kvaterner ammoniumienok.
A halogén-” vagy “halogénatom” kifejezés a klór-, fluor-, bróro- és jódatómra vonatkozik.
Az 1-10 szénatomos alkilcsoport” vagy az alkilcsoport” kifejezés — ha a lánchosszat másképpen nem korlátozzuk ....... 1-iÖ szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportra vonatkozik, amilyen például ....... egyebek mellett — a metil-, etil-, propil-, izopropil-, bu.til~, szak-buti1-, izobotil-, éere-feutil-, pentilcsoport stb.
A jelen leírásban alkalmazott cikloalkilcsoport” kifejezés egy előnyösen 3-8 szénatomos gyűrűs csoportot jelöl, amilyen például — egyebek mellett — a cíklopropil-, clklopeutil-, cikiohexilesoport stb.
A jelen leírásban alkalmazott ”cikloalkenílesöpört” kifejezés egy előnyösen 5-8 szénatomos, legalább egy kettős kötéssel rendelkező gyűrűs csoportot jelöl, amilyen például — egyebek mellett — a cíkiopertenil-, oiklohexenílesöpört stb.
Az ”áikenilcsoporz” kifejezés — ha a lánchosszat másképpen nem korlátozzuk — 2-10 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú, legalább egy kettős kötéssel rendelkező csoportra vonatkozik, amilyen például -— egyebek mellett — a vi~ nil-, l-propenil~, allil-, 2-metil~i-propeníl-, l-buteníl-, 2-hűteni lesöpört stb.
As arilesoport” kifejezés feniiesoportot és naftíicsoportót jelöl.
A heteroarilcsoport” kifejezés (önmagában vagy bármely kombinációban, amilyen például a heteroaril-oxí-csoport vagy a heteroarll-alkii-csoport) egy olyan, 5-10 tagú aromás gyűrűrendsserből származó csoportra vonatkozik, amely a nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomok csoportjából kiválasztott egy vagy több heteroatomot tartalmaz. Az ilyen csoportokat eredményező vegyöletek közé tartoznak — egyebek mellett ....... például a következők: pírról, pirazol, furán, tiofén, kinolín, izokinolin, kínazolin, pirídin, párImidin, oxazol, tíazoi, tiadíazcl, trlazol, ímidazoi és benzimidazol.
A heterociklusos csoport” kifejezés (önmagában vagy bármely kombinációban, amilyen például a “heterociklusos. csoporttal szubsztituált alkilcsoport”) egy olyan, 4-1Ö tagú, telitett vagy részlegesen telítetlen gyürürendszerbői származó csoportra vonatkozik, amely egy vagy több gyűrűben a nitrogén-, oxigén-, kénatom és/vagy -S(ö5® általános .képletei csoport (amelyben, m értéke 0, 1 vagy 2) közöl kiválasztott egy vagy több het.eroatomot tartalmaz. Az ilyen csoportokat eredményező vegyületek közé tartoznak — egyebek mellett ....... például a fentiekben meghatározott heteroarilcsoportok telített vagy részlegesen telített származékai, amilyenek — egyebek mellett — példán! a következek: tetrahidropirrol, tetrahidropirán,, tétrahidrofurán, tetrahidrotíofén (magában foglalva a kénatom oxidált állapotait is) , pirrolidin, pipetidin, piperazin, mórfol.in, tioaorfolin (megában foglalva a kénatom oxidált állapotait is) és imidazolidin.
A jelen leírásban alkalmazott aralkiicsoport, beteroaril-alkil-csoport vagy heterociklusos csoporttal sznbsztitnált alkilosoport/heteroolklil-alkil-csoport” kifejezés egy olyan, a fentiekben meghatározott 1-4 szénatomos a lk.il csoportot jelöl, amelyhez égy arilcsoport, egy heteroarilcsoport vagy egy heterociklusos csoport kapcsolódik.
A szolt í ni lesöpört' kifejezés a megfeleld szül fid S(ö) oxidját jelöli, míg a szrizoniicsoporfc” kifejezés- a megfelelő szulfid teljesen oxidált 8(0)? származékára vonatkozik.
Az aril-karbonil-csoporf.” kifejezés egy olyan ~C(O)&r általános képietű csoportot jelöl, amelyben Ar jelentése fenil-, naftil- vagy egy fentiekben meghatározott ari.l-alkil-csoport, amilyen például -— egyebek mellett — a benzil- és a fenetiicsoport.
Az alkanoilosoport kifejezés egy (1-10 szénatomos alk i 1) - k a r bο η ί 1 - c s ο p o r t r a. vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületek sztereoizomerek, regioizomerek vagy diaszterei.zcmerek formájában lehetnek. Ezek a vegyületek egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmazhatnak, és így raeérn vagy optikailag aktív formákban lehetnek. Valamennyi ilyen vegyület a találmány oltalmi körébe tartozik.
A találmány szerinti vegyületek példái magukban foglalják — egyebek mellett — az előállítási példákban ismertetett vegyületek rácométjárt vagy optikailag akitv formáit, továbbá gyógyászatiiag elfogadható sóikat is.
Az (I), (la), (II) és (1.1a) általános képletü vegyületek szintézisét az alábbiakban, ismertetett előállítási eljárásokkal valósíthatjuk meg. Az előállítási eljárásokkal a legkülönfélébb Rí, Ί, X és Rz csoportokat tartalmazó (I) , (la), (II) és (Ha) általános képletü vegyületeket állíthatjuk elő.
A bemutatott reakciókkal szembeni kompatibil.itás elérése érdekében a megfelelő védő-csoportok kialakításához esetenként további szabsztituenseket alkalmazunk. Ezekben az esetekben a védőcsoportok eltávolítása után nyerjük a találmány szerinti vegyületeket. Bár az alábbiakban konkrét szubsztituenseket hordozó egyedi képleteket mutatunk be, az előállítási eljárások valamennyi képlet és szubsztítuens csoport esetén alkalmazhatók.
A molekula központi magjának a kialakítását követően a funkciós csoportok átalakítására szolgáló, az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert standard módszerek alkalmazásával további (1), (la), (II) és (Ha) általános képletü vegyületeket állíthatunk elő. Például egy -CíQjXEzRig általános képletü csoportot úgy alakíthatunk ki, hogy egy metoxi-karbonil -csoportot metanolban HNR4R14 általános képletü aminnal reagálhatunk melegítés közben, adott esetben katalitikus mennyiségű fém-cianíd vagy trimetii-alumínium, például nátrium-clanid jelenlétében. Egy -OCíOJRs általános képletü csoportot úgy alakíthatunk ki, hogy egy hidroxicsoportot tartalmazó vegyületet bázisban, például trietil-aminhan vagy pirídinben egy C1C(O)R3 általános képletü vegyüiettel reagálhatunk . Egy -NKpjC (3) NR4.R1.4 általános képletü csoportot ügy alakíthatunk ki, hogy egy -PHR10 általános képletü csoportot egy alkil-izotio-cíanáttal vagy tiociánsawai és egy C.1CÍS)NE4R14 általános képletü vegyüiettel reagál tatunk, Egy -ERvqo(CdORg általános képletü csoportot ügy alakíthatunk ki, hogy egy -ΝΗΕχο általános képletü csoportot, a megfelelő alkíl- vagy aril-(klór-formát), -tál reagáltatunk. Egy -ERyoC(0}NE4H általános képletü csoportot úgy alakíthatunk ki, hogy egy -NHIúq általános képletü csoportot egy ízocianáttal, például F^M-Ct-O általános képletü vegyüiettel reagálhatunk. Egy ~NRiqC{O)R<s általános képletü csoportot úgy alakíthatunk ki, hogy egy -NHR10 általános képletü csoportot pirídinben egy Cl-€(O.)Rs általános képletü vegyüiettel reagáltatunk. Egy -C(^üRyg)MR4R14 általános képletü csoportot úgy alakíthatunk ki, hogy egy ~C (bEgRxp} S általános képletü csoportot alkoholban egy ΗρΝΗχρ'ΟΑο általános képletü sóval melegítünk. Egy ~C (kEQEiz) SEg általános képletü csoportot ügy alakíthatunk ki, hogy egy -CvS/MEzEií általános képletü csoportot ínért oldószerben,· például aoetonban egy Rg-I általános képletü vegyüiettel reagálhatunk. Egy •••ΝκχοΕΟχΕο általános képletü csoportot úgy alakíthatunk ki, hogy egy -NRRio általános képletü csoportot bázisokban, például pirldinben egy ClSOyRy általános képletü vegyüiettel reagálhatunk, Egy -NRpoCÚS)Rg általános képletü csoportot úgy alakíthatunk ki, hogy egy -RRxoCfCüEg általános képletü csoportot Lawesson-reágsnssel [2, 4-disz (4“metöxi-feni.l) -1, 3,2,4-dítie-di.foszfetán-2,4-disz'ülf id] reagálhatunk. Egy -NRggSOgCPg általános képletű csoportot úgy alakíthatunk ki, hogy egy -NHRjq általános képletű csoportot trifluor-metánsznifonsavanhidríddel és bázissal reagálhatunk. áz előbbi vegyület ekben Ry, Rg, Rio, Rá és Ryz jelentése az (I) általános képletnél meghatározott.
áz Rg, Ry és Ry csoportok egyéb prekurzorai például olyan egyéb Ry, Ry és Ry csoportok lehetnek, amelyeket a. funkciós csoportok interkonverziójára szokásosan alkalmazott standard módszerek felhasználásával átalakíthatunk a kívánt csoportokká . Például egy 1-10 szénatomos haiogén-aikil-osoportet átalakíthatunk a megfelelő i-10 szénatomos azldo-alkil-csoporttá, amelynek során a kiindulási vegyületet egy megfelelő azidsoval reagáltatjuk. áz így nyert azido-alkii-származékot ezt követően redukcióval átalakíthatjuk a megfelelő 1-10 szénatomos amino-alkll-csoporttá, amelyet a megfelelő KySfOhyX általános képletű vegyülettel (amelyben X jelentése halogénatom, például kiőratom) reagálhatva átalakíthatunk a megfelelő (1-10 szénatomos alkil)-NHS(O)?Ry általános képletö vegyületté.
Egy másik megoldás érteimében egy 1-10 szénatomos halogén-alkil-osoportot egy RzRigNH általános képletű aminnaí reagáltsthatunk, amelynek eredményeként a megfelelő (I~1G szénatomos alkil)-NR4R14 általános képletű vegyületet nyerhetjük, amelyet ezt követően egy RySR általános képletű vegyuletnek egy alkáliférasógával. reagáitatva a megfelelő (1-10 szénatomos alkil)-SRy általános képletű vegyületet állíthatjuk elő.
ámint azt a fentiekben már említettük, a nem kívánt merlékreakciók elkerülése érdekében a találmány .szerinti vegyületek előállítása során előnyös lehet a reagáltatott molekulában lévő reaktív funkciós csoportok átmeneti átalakítása. A fűnk-·, ciös csoportokat, például a hídroxi-, amino- és savas csoportokat általában olyan csoportokkal védjük, amelyeket a későbbiekben könnyen el tudunk távolítani. A hídroxicsoportok és a nitrogéntartalmú csoportok védésére alkalmas védőcsoportok a szakterületen jól ismertek; az ilyen csoportok leírása számos kézikönyvben megtalálható, például a következő helyen: Proteeting Groups in Örganic Synthesis, G.reene T. W., John Wiiey & Sons, hew York, hew York (2nd edítion kiüli) vagy korábbi kiadása. (1981)1 . A hidroxi-védöcsopcrtok alkalmas példái közé tartoznak — egyebek mellett ....... például az éterképző csoportok, például a benzil-, aril-, terc-foutoxi-karbonii-csoport, S2iiil-éterek, például a terc-butil-dimetil-szilil-éter vagy a tere-butil-ditenii-szilíi-éter, valamint az ulkil-éterek, például egy (CRioRyoín általános képletü variábilis alkíllánccai kapcsolt metil-éter. Amino-védő-csoportok — egyebek mellett — például a benzíl·-, aril-, acetil- és triaíkil-szilil-csoportok. A karboxicsoportokat általában olyan észterekké történő átalakítással védjük, amely észterek könnyen hidrolizálhatók, amilyen például a triklór-etil-, a terc-butil™, a benzilészter stb.
Az ÍI)~(la) és (il)-(lla) általános képletü vegyületek gyégyászatilag elfogadható savaddiciós sóit ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy egy íli-tla) vagy általános képletü vegyületet egy alkalmas oldószer jelenlétében megfelelő mennyiségű savval reagálhatjuk.
A találmány szerinti vegyűletek előállítását az alábbi reakcióvá zl a tón mutatjuk be. Az (I) és {Ili általános képletü vegyűletek esetén feltüntetett metii-tío- vagy metil-szu.1főni 1-csoport valamennyi fentiekben méghatárózott -3(0),,-,-¾ általános képleté csoportot képviseli.
Az 1. reakcíóvázlat szerinti Cl; képletű vegyületet a kereskedelmi forgalomban beszerezhető 4,ö-dihidroxi-z-(metil~tlo)-pirimidlnböl ismert eljárással (lásd például: Santilli et al..,, J. HatSROcrct. Chem., 445-453 (.1971)1 állíthatjuk elő, amelynek során a kiindulási vegyületet N, 27-dimetil-formami.ában foszforéi ÍV)-kloríddai reagálhatjuk.
Az I. reakciővázlat szerinti (2) általános képletü intermediert két úton állítottuk elő. Az első eljárás során au I. reakciővázlat szerinti (1) képletü dikiőr-aidehldet dimetil - szulf őzlábán, és nátrium-hidrid jelenlétében arí 1-amino-kkal reagálhattuk (lásd például: San.till.il et al., J. Heterocycl. Chem. , 445-153 (1971)1, amelynek eredményeként az I. reakcióvázlat szerinti (13) általános képletü Imin. mellett az I, reskciövázlat szerinti kívánt (z) általános képletü vegyületet nyertük. Az imént tetrahidrofuránban sósavoldattal reagálhatva alakítottuk át az 1. reakciővázlat szerinti (2) általános képletü aldehiddé. Az X. reakciővázlat szerinti (1) általános képletü vegyületet úgy is átalakíthatjuk az X. reakcíóvázlat szerinti (2) általános képletü vegyülette, hogy a kiindulási vegyületet kloroformban 10 percen keresztül szobahőmérsékleten trietii-amlnnai és a kívánt amin.ua 1 reagálhatjuk. A reakció számos amin esetén nagyon eredményes (kitermelés : 73-95 %) .
Aríl-aminok esetén magasabb hőmérsékletekre (refluxhémérsékietre) és hosszabb reakcióidőkre (24 óra), van szükség a reakció teljes lejátszódásához. Amennyiben három vagy több ekvivalens amint használunk, a bázis alkalmazása elhagyható. Megfelelő szerves oldószerekben, egyebek mellett például tetrahidrofuránban, díetll-étőrben vagy dioxánban, további alkalmas bázisokat, egyebek mellett például pirídínt., M,b-diízopropii-etil-amint vagy pirrolidint is alkalmazhatunk.
A második eljárás során az Ii reakeiővázlst szerinti (9) képletü nitri.it három lépésben állítottuk elő az I. reakcióvázlat szerinti (1) képlete vegyölétből (Santiliil et «I., J.
Hsvzrocycl. Cttn., 445-453 (1971)]. Αχ I. reakcíővázlat szerinti (9) képleté diklór-nitr i It diraetíl-szulf oxicban és náfcrium-hidrid jelenlétében aril-amlnokkal reagáltatva az X. reakcióvázlat szerinti (lö) általános képletü kívánt vegyületté kapcsoljuk. Megfelelő szerves oldószerekben, egyebek mellett, például tetrahidrof uránban, P, b-dimeti.l-formam.idban vagy díoxánbán, további alkalmas bázisokat, egyebek mellett például piridint, D, M-diizopropil-etil-amint vagy nátriumot is alkalmazhatunk. Az I. reakeiővázlst szerinti (9) képleté nitril előállítása és felhasználása megtalálható a PCT/USöl/06SS8. számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben is.
Az X. reákeióvázlat szerinti (lö) általános képletü nitril t metilén-dikiorídban dirzobutii-alumíníum-hídriddei (DIBAL) szobahőmérsékleten könnyen redukálhatjuk [Bo-schell.iat et al., J. Med. Csen., 4355-4 377 (1933)], amelynek eredményeként az 1. .reakcióváziat szerinti (13) általános képletű szufcsztituálatiari Imin (R jelentése hidrogénatom) mellett az X. reakció-vázlat szerinti kívánt (2; általános képletű vegyületet nyerjük. Az I. reakcióváziat szerinti (10) általános képletű vegyületnek az 1. reakcióváziat szerinti (2) általános képletű vegyüietté történő átalakításához megfelelő oldószerekben., például tétrahídrofuránban, dietíi-éterfoen vagy dioxánhan, más reóukálősze-reket, például litium-aruminium-hidridet, Ranev-nikkelt vagy ón(II)-klorídot is felhasználhatunk.
At I. reakcióváziat szerinti (2) általános képletű aldehidet a Suzuki-kepcsolás körülményei között, paliádiumfcatalizátorok, például tetrakísz(trifenil-foszfin)-palládium(0) katalizátor alkalmazásával aril-boronsavakkal kapcsoltuk, amelynek eredményeként kiváló kitermelésekkel nyertük az 1. reakció-vázlat. szerinti (3) általános képletű vegyületeket. Sgy alternatív megoldás szerint az Σ. reakcióváziat szerinti (2) általános képletű vegyület arii-kapcsoiási reakcióját olyan arilvagy heteroaril-organo-cínk, organo-réz, organo-ön vagy más fémorganíkus reagensekkel is végrehajthatjuk, amelyekről ismert, hogy biaril-keresztkapcsolási termékeket, például I. reakciövázlat szerinti (3) általános képletű vegyületeket eredményeznek (lásd például: Solberg, J.., Und.be im, K., Acta Cssnica •SóANOiNAvxcft, 62-68 (1989) j. Az I. reakcióvázlat szerinti (2) általános képletű vegyületben e kloratomct nitrogén-nukleofÍrekkel (az ilyen típusú amináiást lásd például a 3 631 045. és a 3 910 913. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban? , kén-nukleofilekkei [lásd például: Tumkevicius, S., η 3.- s β χ αβ Αη η ., 1.703-1705 (1935)1, oxigén-nuklsöfilekkel vagy alkil -nu ki eofilekkel helyettesíthetjük.
Az I. reakciőváziat szerinti (3) általános képletü vegyületet három különböző eljárással alakíthatjuk át egy Ϊ. reakcióvá zlat szerinti (5) általános képletü vegyületté. Az első eljárás során a Horner—Emmons-féle módosított Wittig-reakoiőt alkalmazzuk az 1. reakcióvázlat szerinti (3) általános képletü vegyületnek az I. reakciőváziat szerinti (5) általános képletü vegyületté történő átalakítására. A reakcióban az 1. reakcióvázlat szerinti (3) általános képletü aldehidet egy alkalmas feszforiliddel, például tristil-foszfono-acetáttai vagy metil-dietil-foszfcno-acetáttal reagáitatva az 1. reakcíóvázlat szerinti (4) általános képletü olefin intermediert nyerjük. A reakciót alkalmas oldószerben, például dietil-éterben, dioxánban vagy etanclban, alkalmas bázis, például nátriurn-hidrid, nátrium-metanolát vagy nátrium-hldroxid jelenlétében, reflexhőmérsékleten hajtjuk végre. Az 1. reakciőváziat szerinti (3) általános képletü vegyületnek az l. reakcíóvázlat szerinti (4;
általános képletü vegyületté történő konvertálását a aetersonféle olefinezési reakcióval, illetve aldoi-alapú olefinezési reakciókkal is végrehajthatjuk, amelyek során ecetsavanhídridet, malonsavat vagy maionsav-monoaikil-észtereket vagy etil-acet á to t a 1kaIma z ha t unk.
Az I. reakcíóvázlat szerinti (4) általános képletü vegyületet zárt lombikban toluolban 220 vC~on melegítve [Matyus et al,, Heterocxcx.es, 2057-2064 (1985)]# majd az oldószert eltávolitva az I. reakciőváziat szerinti (5) általános képletü kivánt vegyűletet nyerjük. A reakciót megfelelő szerves oldószerekben, például szerves szénhidrogénekben, krezci.foan, díoxánban, 1/, N-diraetil-forraaróidben, piridínben vagy Kilóiban, alkalmas bázisok, például 1, S-diaza-bicíkló[5.4.0]andec-i-én iDBü), 21, N-di izopropil -etil-amin, plridin, üt ium-bisz: (trimetil-szi111}-araid vagy lítium-diizöpropil-amid (IDA) jelenlétében is végrehajthatjuk.
A második eljárásban a Horner—Ermuons-reakció Stíl! által módosított változatát [Stili et al., TEtRAtstaon Letcsrs, 4405-4408 (1983} ; Jacobsen et al., Τητηζοζηοη, 4323-4334 (1354; ) alkalmaztak, amelynek eredményeként az I. reákciovázlat szerinti C5) általános képietü kívánt vegyület és az X. reakcióvázlat szerinti (4) általános képietü. transz-izomer keverékét állítottuk elé. Az I. reakcióvázlat szerinti (4) általános képietü transz-izomert izoláltuk, majd a fentiekben ismertetetteknek megfelelően, zárt lombikban toluoíban 220 °C-on melegítve átalakítottuk az 1, reakcióvázlat szerinti (5) általános képietü: kívánt vegyü'letté.
A harmadik eljárás során az 1, reákeióvázlat szerinti (3) általános képietü vegyűletet aclleztük, majd egy aciiezőszer •(például ecetsavanhiárid, acetil-klorid vagy egy kefén) és egy alkalmas bázis (például piridln, 21, b-diizopropil-etil-smín vagy pírrolídin) segítségévei íntramolekuiárís eldől-kondenzációt végeztünk, amelynek eredményeként nagyon jő kitermeléssel nyertük az 1, reakcióvázlat szerinti (5) általános képietü vegyüietet. A 3. eljárás akkor optimális, ha 83 jelentése adott esetben szubsztituált aril- vagy heteroarilcsoport. Amennyiben
Ρ·3 jelentése .araik! 1- vagy heteroarii-alki.l-csopo.rt, nem egyértelmű, hogy as alábbiakban látható reakció során kialakul-e a (VII) általános képlete kulcsfontosságú intermedier [II. reakciövázlat szerinti (3a) általános képletü vegyüiet], amit adott esetben izolálhatunk is (lásd az alábbi II. rea.kciővázlatot). A (VII) általános képletü vegyületeket előnyösen nem izoláljuk, hanem bázissal reagáltatva vagy melegítéssel az I. reakcióvázlat szerinti (5) általános képletü vegyületté ciklizáljuk.. Valamennyi további Ra csoport esetén ez első vagy a második eljárást kell alkalmazni.
Az I. reakcióvázlat szerinti (5) általános képletü szulfidót 3-klór-perbenzoesavval (mCFBA) oxidáltuk, amelynek eredményeként nagy tisztasággal és nagy kitermeléssel nyertük az I. reakció-vázlat szerinti (6) általános képletü szulfont. A szulfoxídok vagy a szülfonok előállításához a találmány szerinti megoldásban történő felhasználásra alkalmas oxidációs- eljárások során egy vagy két ekvivalens 3-klőr-perbenzoesavat b
(mCPBA) vagy Oxone --t alkalmazunk, A szulfidok szuifoxidokká vagy szulfonokká történő oxidálását ozmium(Vili)-oxiddal és katalitikus mennyiségű tercier amin-A-oxíddal, hidrogén-peroxiddal, egyéb per-savakkal, oxigénnel, ózonnal, szerves peroxidokkal, kálium- és cink-permanganáttal, káliuro-perszulfáttal és nátrium-hipoklorittal is végrehajthatjuk,
Az I. reskciőváziat szerinti (6) általános képletü. szültenőknek az I. reakclóváziat szerinti (?) általános képletü végtermékekké történő helyettesítését b-metll-pirroiidinben egy amin feleslegével hajtjuk végre (Barvian et a?., J, Mac. Chsm.,
4606-4616 (20004]. A reakció a legkülönfélébb aminokkal Is kiváló kitermeléseket eredményez. Bizonyos esetekben (O-helyettesités vagy szuifonamídképzés esetén) ág íl-dimetí i-f ormamídban bázissal (általában nátrium-hidriddel) előállítjuk a nukleofir anionját, majd ezt adjak a szni ionhoz. Ezekben a reakciókban általában gyengébbek a kitermelések. Azok a szül fon.- és szülfoxíd-származékok, amelyekben X jelentése alkíl-szulfinaivagy alkíl-szulf onil-oscport, a szakirodalom szerint a legkülönfélébb nukleofílekkel helyettesíthetők. Ennek megfelelően azok az analógok, amelyekben X jelentése aikii-szulfinil- vagy aikii-szulfonli-csoport, primer és szekunder alkil-aminokkal hozzáadott házi-katalizátor nélkül, előnyösen poláris aprótikus cddőszerben, egyebek mellett példáni d-metiI-pirrolidín-2-ónban (NXP), változó, az amin nukieofiiífásától függő hőmérsékleten helyettesíthetők. Például az (1; általános képletű vegyűletek szuifon-analőgjaí (S-hidroxi-etil}-aminnai történő helyettesítése NHP-ben körülbelül. 65 °C hőmérsékleten 30 percen beiül, befejeződik, míg a lényegesen gátoltabb aminek esetén:, amilyen például a ítrisz(hidroxi-metil)-metál]-amin, a reakció lejátszódása még magasabb hőmérsékleteken, például. 00 cC-on is körülbelül 24 órát igényel. A szül fon magasabb hőmérsékleteken. szubsztituáit arí1-aminokkal vagy heteroaril-aminokkal is helyettesithetők, amelynek során, esetenként szükségessé válhat nátrium-hidriddel vagy más bázisokkal dímetíl-szuifokidban az aril- vagy heteroaríl-amín-anionok kialakítása. Ezenkívül az (I) általános .képletű vegyűletek sz.uifox.id~ -analógjai ismert eljárás (WO 92/32121. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés} felhasználásával az aril- vagy heteroaril-amínok ai.urainiumsóival is könnyen helyettesíthetők. Az il? általános képietű szülfon- és szulíoxid-analógok hasonlóképpen aril- vagy heteroarll- vagy a.lk.il-merkáplánokkal, illetve aril- vagy heteroarll- vagy alfcii-alkoholokkaí is helyettesithetők, Például az X szubsztítaensként szulfonokat tartalmazó (1; általános képietű analógokat az alkoholban ná.t~ riura.~alkomiddal, illetve alternatív módon olyan, reaktív aikoxid- vagy fenoxid-nukleofílekkel helyettesíthetjük, amelyeket a megfelelő alkoholból vagy fenolból poláris, aprótíkos oldószerben, példán! dim.etil-sznlfoxi.dban egy alkalmas bázissal., péidául nátríum-hidríddel vagy nátrium-biszitrimetíi-szilil)-araiddal alakítunk ki. Az (I? és (laí általános képietű szuifonokat hasonló módon szén-nukleofilekkel, például aril- vagy alkil-Grignard-reagensekkel vagy ezekkel rokon fémorganikus vegyületekkei, például szerves lítium-, cink-, ón- vagy bőrvegyüietekkel is helyettesíthetjük. Szék a reakciók bizonyos esetekben átmenetifém-katarizíst igényelnek, például palládium- vagy nikkeikatal·izátorok alkalmazását teszik szükségessé. A szakirodalomban arra is találunk példát, hogy az említett í2~pirímidiníl;-szulfonokat cianid-, maionátaníonokkal, inaktivált unciátokkal vagy heterociklusos c-nukieofilekkel, például l-metil-imidazol-anionnal helyettesítik, ahol az. aniont tetrahidrofuránban nátrium-hidriddel vagy más alkalmas bázissal alakítják ki [lásd például: Cfisx. Phasu. Bort., 4972-4.976 i19S7)]
Például azokat az (1) általános képietű analógokat, amelyekben jelentése .a I k i 1 - s z u 1 f ön i i - csoport.
az 1-metii-imidazol oldószerben,, például tstrahidrofuránban, körülbelül -7 0 °C~on n~birtí l-lítiummad. végzett reakciójával generált 1-metil-imldazol-anionnai helyettesíthetjük, amelynek eredményeként az Isii da zol C-2 helyzetében C-alkil-sznbsztítuáit terméket nyerjük.
Azokat 32 íl), (la), (11) és (IIa> általános képletű vegyületeket, amelyekben X jelentése -Rg vagy ~NHS(0)általános képletű csoport, az X. reakcióvázlat szerinti }ó} általános képletű vegyületekböl ágy állíthatjuk elő, hogy a szulfont az {1} és (lej általános képletű vsgyületeknéi meghatározott megfelelő X” funkciós csoporttal helyettesi tjük. Azokat az íl}, (la), <IX.) és (Ha) általános képletű vegyűleteket, amelyekben X jelentése -S (Ohélg általános képletű csoport, és Rg jelentése metilcscporttól eltérő, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő X. reakcióváziat szerinti <6; általános képletű vegyületben a szulfont egy RgSH általános képletű me.rka.ptánnai helyettesítjük, majd kívánt esetben egy megfelelő oxidálószerrel·, például 3-klór-perbenzoesavval vagy kálium-permanganáttai oxidáljuk, a találmány szerinti megoldásban történő felhasználásra alkalmas oxidációs eljárások során egy vagy két ekvivaí:ő.
lene 3-kIőr-perbenzoesavat (mCRBA) vagy 0xoue-t alkalmazunk, A szulfidok szül foxi dokká vagy szulfonckká történő oxidál.ását ormiam(VIII}-oviddal és katalitikus mennyiségű tercier amin-X-oxiddal, hidrogén-peroxiddai, egyéb persavakkal, oxigénnel, ózonnal, szerves percxidokkal, kálium- és eink-permanganáttal, káiium-psrszulfáttal és nátrium-hipoklorittai is végrehajthatjnk.
Az l. reakcióvázlat szerinti (8) általános képlett vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy az. 1. reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű transz-észtert a megfelelő nátrium-alkoxld jelenlétében alkoholban melegítjük. A reakció primer alkoholok esetén kiváló kitermeléseket biztosít, szekunder alkohol esetén viszont hosszabb reakcióidőre van szükség. A nátrlum-aikoxídok egyszerűen előállíthatok a megfelelő alkoholból és bázisból, például nátriumból vagy nátrium-hldrídbői.
Az I. reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű transzészter szamárium(il}~jodíddal (Smly) végzett redukciója az 1.
reakciévázlat szerinti (11) általános képletű redukált analógot eredményezi. A redukciót megfelelő szerves oldószerekben, például tetrahidrofuránban, etanolban vagy dietil-éterfoen, más redukálőszerek, például hidrogéngáz, cseppfolyós ammóniában lévő lítium, magnézium- vagy nátrium-[tetrahidrido-borátj (I--j jelenlétében is végrehajthatjuk.
Az I. reakciővázlat szerinti (11) általános képletű észtert metanolban nátrium-metancláttai ciklizálva az 1. reakcióvázlat szerinti (12) általános képletű redukált analógot állíthatjuk elő. Megfelelő szerves oldószerben, például metanolban, etanolban vagy dioxánban más szerves bázisokat, például nátriumot, nátrium-etanoláfot vagy trietíi-amínt is felhasználhatunk. Az I. reakciővázlat szerinti (12) általános képletű terméket úgy is előállíthatjuk, hogy az I. reakciővázlat. szerinti (11) általános képletű észtert megfelelő szerves oldószerben, például tolnaiban, xilóiban vagy izopropíl-alkohóiban ISO °C-ra melegítjük.
I. reakcióvá&lat ^X'
ΜΗ. ssja&o&íso OHCO, sstoö. TSA kít or ττ RS 03'
HStW
Π) |: í
R Os
5, VSU SC&5 2.RÖ, r«~,o
HSf .«λ.χ
RS (2;
nm
S«tS»W3H
X x^
HN sí RS (11!
> W5O »» tó , „S n^R-^e^X''
R8 ! 125
SaXpUCp «teán, víz
tó
X J
SteOSS, MeOH tó oús íto
4^ tó ö ö (6) tó (75
Hasonló intermedierek előállítására szolgáló további eljárások találhatok -— egyebek mellett — például a következő dokumentumokban: WO 99/41253. számon közzétett nemzetközi szaba-
(1X15 amelyek képletében
Rl jelentése adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport;
jelentése 1-10 szénatomon aikilcsoport, 3-7 szénatomos cl ki oalfci lesöpört, (3—'7 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, arilcsoport, aril-(1-10 szénatomos alkil)-csoport, heteroarilcsoport, heteroaril-(1-10 szénatomos alkil}-csoport, héterocikiílesöpört vagy heterociki.il- (1-10 szénatomos alki 1) -csoport, ahol valamennyi csoport adott esetben szubsztituált lehet;
^12 jelentése 1.-10 szénatomos aikilcsoport, aril-, heteroarilvagy aralkílesöpört; m értéke 0, 1, vagy 2; es Rg jelentése 1-4 szénatomos aikilcsoport.
Előnyösen. Rg jelentése 1-4 szénatomos aikilcsoport, még előnyösebben metélcsoport.
Előnyősén m értéke u, 1 vagy 2. Még előnyösebben m értéke Ö vagy 2.
Előnyösen Rí jelentése arilcsoport,· még előnyösebben renilcscport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal szubsztituált. Még előnyösebben a fenilcsoport a 2-es, 4-es vagy 6-os helyzetben szubsztituált, vagy ha.
diszubsztituált, akkor a fenilcsoport 2,4-heiyzetben szubsztíiuált, például 2-fluor-, 4-fluor-, 2,4-difiuor- vagy 2-metil4~fInor-szubsztituált, vagy a 2,4 , ^-helyzetben tris-zubaztituáit, például 2, 4,6-txif luor-szubszfcituái.t.
Leírjuk továbbá a (lile) általános képletü új intermediereket,
amelyek képletében
R;: jelentése ~YES általános képletü csoport;
í jelentése >C (kp) <Re} általános képletü csoport, karbon.ilosoport, >(1(200, -R (Eq) C (Rc) (Rg) - általános képletü csoport, oxigénatom, -OCíRc:) (Eg) >S(0)m vagy
-S (0) (Ec) CRg) - általános képletü csoport ;
R3 jelentése adott esetben szubsztituált arllcsoport vagy adott esetben szubsztituált beterosrilesoport;
Rt jelentése hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkiicsoport, NRC általános képletü csoport, hidroxí-, merkaptocsoport, 1-2 ezénatomos alkoxícsoport, -3(0)^.(1-2 szénatomos aikil) általános képletü csoport;
Rc j elentéss: hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkiicsoport;
Ha j elöntése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkiicsoport;
m értéke 0, 1 vagy 2;
Hz jelentése 1-XÖ szénatomos alkiicsoport. .3-7 szénatomé
cikloaikiicsoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos aikil)-csoport, arllcsoport, aril-(1-10 szénatomos aikil)-csoport, heteroarilesöpört, heteroaril-{1-10 szénatomos alkíl)--csoport, heterociklílcsoport vagy heterociklil-yu-lO szénatomos alkíl)-csoport, ahol valamennyi csoport adott esetben szubsztítuáit lehet;
Ryy jelentése 1-10 szénatomos aíkilcsoport, aril-, het-eroarilvagy arai/kilesoport; és Rg jelentése 1-4 szénatomos aíkilcsoport.
A (IIX) és (Illa), valamint a (IV) és (IVa) általános képlete vegyületek szubsztituensei esetében ugyanazok a csoportok az előnyösek, mint amelyeket, az (l.) vagy (II) általános képle tű végső vegyületek esetén előnyösként megjelöltünk.
Leírjuk továbbá a (IV) általános képletü új intermediereket,
(IV) amelyek képletében Ry., Ry, Ry? és Rc jelentése, valamint m értéke a fenti (III) általános képletnél meghatározott.
Ismertetjük a (IVa> általános képletü új intermediereket,
(IVa) amelyek képletében Ry, Ry, Ry? és R« jelentése, valamint m ér-
csoport vagy adott esetben szubsztituált heteroari.lesöpört ;
Ry jelentene hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilesöpör tg 3-7 szénatomos cíkloalkilesoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)- <1-4 szénatomos alkil)-csoport, arílesöpört, aril-(1-10 szénatomos alkil)-csoport, heteroarilcsoport, heteroarii-<1-10 szén-atomos alkil·-csoport, heterocikliicsoport vagy heterociklii-(1-10 szénatomos alkil)-csoport, ahol valamennyi csoport adott esetben szubsztituált lehet; azzal a megkötéssel, hogy ha R3 jelentése hidrogénatom, akkor Pg jelentése kióratomtol eltérd;
m értéke 0, 1 vagy 2; és
Rq- jelentése 1-4 szénatomos aikilcs-cport.
Előnyösen Rí jelentése halogénatom, még előnyösebben klóratom, vagy arilcsoport, még előnyösebben fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több haiogénatommai, 1-4 szénatomos alki lesöpörttál és/vagy 1-4 szénatomos baiogén-alkil-csoporttal szubsztituált. Még előnyösebben a. fenilcsoport a 2-es, 4-es vagy 6~os helyzetben szubsztituált, vagy ha dlszubsztituált, akkor a fenilcsoport 2,4-helyzetben szubsztituált, például 2-fluor-, 4-fluor-, 2,4-difiuor- vagy 2-metii-i-fiuor-szubsztiteáit, vagy a 2,4,6-helyzetben trlszubsztitnált, például
2,4,b-trifluor-sznbsztituált,
Előnyösen R3 jelentése adott esetben szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3--7 szénatomos cíkloalkilesoport, (3-7 szénatomos cikloalkil;-alkii-csoport vagy arilcsoport.
Az R3 csoport adott esetben jelen lévő szubsztituensei kiválasztásra: 1-10 előnyösen a következő csoportból kerülnek s-zénatomcé alkilcsoport, .1-10: szénatomos halogén-aikii-csoport? 2-1-0 szénatomos alkenilosoport, 2-10 szénatomos alkin.ilcsoport, .3 ~7 szénatomos oikioaikilosoport, (3-7 szénatomos cikioalkil)-(1-10 szénatomos alkil)-csoport, 5-7 szénatomos eikioalkenilesoport, (5-7 szénatomos cikloalkenil): - (1-10 szénatomos alkil)-csoport, halogénatom, - .(CRio'R2O) nORg, - (CKcQRgo) s~ -ŐR, - ( CRgnRgtd rí-S (0) &R?, - (tRioRzcb nHHS ÍO) gR, ~ 'CCRxO&2-ö) .4 ?
- (CRiqRso) ;rCN, - (CRior20) d d) 2RR4E3.4 , - (CRiqRzo) d (2) Rg, ~ ) CR1Q RzO) nOC ( 2 ) Rg, - í CRroRpo) :fí£ (2 } ORg, - (ÜR1 öRy q ) n£ {2) R Rz R 3.4,
- (CRíoRoq ) nhhlgC (2) Kg, ~ (üRígRyoi oNR-.d (=RRl0) NR4R14,
- (CR10R20) nOCÍRÍ HRgRK, - (CRlöR2O)nNRxo£ -2) NRzR'14 és/vagy
- (CRyoR2Ot :·[ΗΗϊ.0:!-¢2) ÖR7 általános képletű csoport.
Az adott esetben jelen lévő szubsztituensek még előnyösebben a következő csoportból kerülnek kiválasztásra: halogénatom, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, amino- és/vagy halogén-aikí1-csoport.
A (VI) általános képletű vegyületek példái, közé tartoznak
- egyebek mellett — a következő vegyületek:
4-klór-2-(metil-tio)-S-aníiino-5-pirimídinkarbaidehid;
4-kl6r~6~ (2,6-dífInor-aniiino) -2- ümetil-tio) -5-pirImidínkarbaIdeáid;
á-klör-6- (2-klőr-anilino)-2-(metí1-tio)-5-pirímidinkarbaldehid;
4-klór~6- (2~f iuor-anilino) -2- (kietii-tio-) -5-plrImidinkarbaidehid;
4-fcIór-6-[(l-etil~propil)-amino)-2-(metii-tio)-5t 7
- p i r í midi n ka r ba .1 dehi d;
-kiőr-€~ íizoprop.il--amino) -2- ímstil-tio;~5-pirimidínkarbaldehid;
4-klór-6-(oiklopropii-amino)-2-(metii-tio)-5-pirimidinkarbaídehid;
4~kl6r~S~ ((ciklopropil-metil)-amino]~2~(metii-tio)-5-pirircidinkarbaldehíá;
2- (.metil-tio)-4-fenii“6-anilino-5-pirixt.idinkarbaidehíd?
4- (2~kiór~fenil)-6- [ (l-etil-propil) -amino·] -2- (metii-tio)- 5 - p i r í ra i d í n ka r b a 1 d eh í d;
4- (2-klór-fenil).....6- (,2-kIór-anilxno) -2- (metii-tio) -5-p ir im idinka rbaIde h id;
- (2 - f 1 uo r - f e n í 1) - € - (2 - 21 ő r - a n i i iη.o) -2 ~ (metÍi-tio<)-5~
-pi rImi dxnka rba I de b id;
4- (2-f iaor-fen.il.) -6- ( izopropii-amíno) ~2~ (metii-tio) -5-pirimidínkarbaldehid;
4-klór-2-(metil-tio]-6-(ciklohexil-amino)-5~
- p i r Imid in ka rb a 1 de hi d;
2- (metii-tio) -4- (2-metil-4-.fluor~fen.il) -6- (oiklohexii- ara i no) - 5 - pi r i m. í di n k a r ba 1 de h i d;
4-amino-6~ (2-fiuor-feriíl) -2- (meti l-tioj -S-ρ í r imidi nkarb a1dehi d;
4- (ciklopropil-amíuo) -6- (2-fluor-fen.il) -2- (metii-tio) -5-pirimidinkarbaldehid;
- ( (cikiopropil-metii) -amino] -6- (2-fluor-fenil· ~2~ (metil-1 ί o) - 5-p í r imi d i n kar ba .1 deh i d;
4- (2, u-difluor-aniiino) ~S~ (2-fIuor~fend.l) -2- (metil-fío) -5
-pirimidinkarbaldehid;
4- · 2-f iuor-fenil) -6- (2-f.luor~ariilíno)-2- ímetál-tlo) -5- ρ í r imi di n ka r b a 1 deh i d;
-(szek-butil-amino)~6~(2-£iuor~fenil}-2-(metil-tio)-5- p i r i m I d i n ka r.toa .1 d ebi d;
- (4 ~ £ I nor - 2 -me t i 1 - f e n i 1) - 6 - (I z οp r op 11 -ami no)-2-(metil-1 i o}-5 ~ p1r lm id inka rbaideh id;
- (eiklopropíl-amino) ~6~· (4-f.luor-2-metiI-feni 1} -2~ (metil-1 i o) ~ 5 - p i r i rrd d i n k a r b a 1 d s h i d;
4- [ (cí klopropíl-matil) -amino] (4-fluor-2-metil-fen.il} -2
- (metil-tio) -5-pirim.idinkarbaldehid.;
4- (4~£Iuor~2-metil-fenil} -6- (2-f luor -ani..l í no) -2- (met 11-tio) -5-pi.rimi.tíinkarb-a'ldehid;·
4-(ezek-butii-amino)~6~(4-fluor-2-metil-fenil)-2-(metil-tio) -5-pirimidi.nkarhaldehi.d;
4-amino-6- (2-fluor-fenil) -2:-(metil-tio) -5-pírimidinkarbaIdeáid;
4-amino-€~klór-2-(metil-tio)-b-pirimidinkarbaldehid;
4-(szek-butii-amino)-S-kIőr-2-(metíi-tiol-5-pirimidinkarbaldehid;
4-(2,6-díflnor-anilino)-6-(4-fÍuor-2-metíl-fenil)-2-(m.e t i1-11o)-5-ρ íri mi di n karba 1deh i d;
4-[(i-etii-propil)-amino]-6-(4-fiuor-2-metil-fenil)-2- (metil-tio) -5-pirimidinkarbaldenid;
2-(metil-tio)-4-(2-meti1-i-fiuor-fenil)-6-(oiklohexil-amino)-5-pírimidinkarbaidehíd; és 4“k.lór-2-(metíi-tío) -6- (cíklchexií-amino) -5-pirimidinkarbaldehid.
Leírjuk a (Via; általános képletö áj intermediereket,
amelyek képletében
Ηχ jelentése -YRa általános képletü csoport;
Y jelentése >C(RbHR<f) általános képletü csoport, karbon! 1csoport, >K (Rg) , ~R íR,;) ü(Rc) (Rg> - általános képletö. csoport, oxigénatom:, -OC(Rc) (Ra)-, >3:0),·.·. vagy
-S(C)(Rc;(Rg)- általános képletü csoport;
Ra jelentése adott esetben szabsztitnált arilcsoport vagy adott esetben szubsztítuáit heteroarilcsoport.;
Rb jelentése hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkilcsoport, MRC általános képletü csoport, hidxoxi-, merkaptocsoport, 1-2 szénatomos aikoxícsoport, ~S {0)n,{1.-2 szénatomos alkil) általános képletö csoport;
Rc jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport;
Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport;
m értéke 0, 1 vagy 2;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-1 ö szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cíkioalkilcsoport, (3-7 szénatomos cikioaikíi)- (1-4 szénatomos alkél)-csoport, arilcsoport, aril-(1-10 szénatomos alkil)-csoport, heteroarilcsoport, heteroar.il-(l-ΙΌ szénatomos alkil)-csoport, heterooiklilosoport vagy heterociklil-(l-lö szénatomos alkil?-csoport, ahol valamennyi csoport adott esetben szubsztituált lehet; és kg jelentése 1-4 szénatomos alkiicsoport.
A (VI? és (Via) általános képletű vegyületek szubsztltuen.sei esetében ugyanazok a csoportok az előnyösek, mint amelyeket az (1) vagy (II) általános képletű végső vegyületek esetén előnyösként megjelöltünk.
A (VI) általános képletű vegyületek példái közé tartozik — egyebek mellett — a é-( 3-klör-anilino)-2~ (metil-tío) ~-6~fe~ n ο x i - 5 - ρ i r im i d í ka r b a I d e h 1 d,
Leírjuk a (VII? általános képletű új intermediereket.
amelyek képletében Ry jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél meghatározott, Ey és Rg jelentése, valamint m értéke a (III) általános képletű vegyületeknél meghatározott.
Ismertetjük a (Viza) általános képletű új intermediereket,
<VXIa)
Rg amelyek képletében Rt jelentése a (II; általános képletű vegyületeknél megbatározott, Rg és Rg jelentése, valamint m értéke a (Illa; általános képletö vegyületeknél megbatározott.
Leírjuk a (VIII) általános képletű űj Intermediereket,
amelyek képletében
Rg jelentése halogénatom;
Rg jelentése hidrogénatom, l-lö szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénatomos eikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, arilesoport, aril-(1-10 szénatomos alkil;-csoport, heteroarilcsoport, heteroarii—(1—10 szénatomos alkil;-csoport, heterociklii csoport vagy heterociklii-(1-10 szénatomos alkil)-csoport, ahol valamennyi csoport adott esetben szubsztituált lehet; azzal a megkötéssel, hogy ha Rg jelentése hidrogénatom, akkor Rg jelentése klóratomtól eltérő;
m értéke 0, 1 vagy 2; és
Rq jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport..
Előnyösen Rg jelentése halogénatom, még előnyösebben klóratom.
Alkalmasan az Rg szubsztituensei azonosak az (I) és (II) általános képletö vegyületéknél megadott Rg szabsztitoensekkel.
KEEBLéül ELJÁRÁSOK
Az (!) és (la) általános képletü vegyületeket vagy gyógyászati lag elfogadható sóikat felhasználhatjak olyan betegségek humán vagy más emlős szervezetben történő profítaktikus vagy terápiás kezelésére szoigálö gyógyszer?készítmények előállítására# amely betegségeket az emlőssejtek, péidáal monociták és/vagy makrofágok túlzott vagy szabályozatlan, oítokintermelése súlyosbít vagy okoz.
Amennyiben másképpen nem jelezzük, a továbbiakban az (1) és (la) általános képletü vegyületeket együttesen (!) általános képletü vegyületekként hivatkozzuk.
Az (I) általános képletü vegyületek képesek gátolni a prointiammatiós citokineket, amilyen például az IL-1, az IL-β, az 1L-8 és a TNF, igy a vegyületek terápiás felhasználást nyerhetnek. Az IL-1, az 1L-6, az TL-8 és a TNF rendkívül sokféle sejtre és szövetre gyakorol hatást. Ezek a eítokinek, valamint más leakoolta-eredeta eítokinek a legkülönfélébb betegségek és állapotok lényeges és kritikus gyulladási mediátoral. Az említett pro-inflammatiös citokineknek a gátlása lehetőséget nyújt az ilyen betegségek és állapotok kontrollálására, csökkentésére és csillapítására.
Ennek megfelelően, eljárást ismertetünk egy oitokinmédiáit betegség kezelésére, amelynek során egy (I) általános képletü vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának hatásos cítokingátlő mennyiségét adjuk be,
Az CL) általános képletü vegyületek képesek gátolni az indukálható pro-inflammatiős proteineket, példán! a COX~2~t (amelyet számos más névvel, például proszt&glandin endoperozid szintetáz~2~kért íPGRS-2)' is jelölnek], igy a vegyületek terápiás felhasználást nyerhetnek, A oíkl.ooxigenáz (GO) pathxay ezen proinflammatiős lipid mediátoraít az indukálható GGX-2 enzim termeli,. Az ezekért az arachidonsavbői, például prosztagiandinokfoöi származó termékekért feleibe COX-2-nek a szabályozása sokfele sejtet és szövetet befolyásol. Az indukálható pro-inflammatiős proteinek a legkülönfélébb betegségek ás állapotok lényeges és kritikus gyulladási medlátorai, Az (I) általános képletű vegyületek a COX-1 expresszióját nem befolyásolják. A COX-2-nek 02 a szelektív gátlása csillapíthat ja vagy csökkentheti a CÖX-1 gátlásával együtt járó ulcerogen hajlamot, es ily módon gátolhatja a oitoprotektiv hatásokhoz nélkülözhetetlen prosztaglanöínokat. Ennek megfelelően ezeknek a pro-inf1ammatfős médiátöröknek a gátlása lehetőséget nyújt számos ilyen betegség és állapot kontrollálására, csökkentésére és csillapítására. Rendkívül figyelemreméltó, hogy ezek a gyulladási mediátorok, különösen a prosztagla.ndinok, szerepet játszanak a fájdalomban,, például a fájdaiomreceptorok érzékenyítésében, valamint az ödémában. Az ilyen jellegű fájdalomkezelés magában foglalja a neuromuszkuláris fájdalom, a fejfájás, a rákos fájdalom és az arthritises fájdalom kezelését. Az (I) általános képietü vegyületek vagy gyógyászatiiag elfogadható sóik a COX-i enzim szintézisének gátlása révén emberben vagy más emlősben profilaktikus vagy terápiás felhasználást nyerhetnek.
Ennek megfelelően eljárást ismertetünk a COX-2 szintézisének gátlására, amelynek során egy (I) általános képletü negyein inét vagy gyógyászatiiag elfogadható sójának hatásos mennyiségét sójuk be. A találmány eljárást biztosit továbbá egy, a COX-2 enzim szintézisének gátlásával történő profilaktikus vagy kezelési eljárás emberben vagy más emlősben.
Az (I) általános képietö vegyületek vagy gyógyászatiisg elfogadható sóik felhasználhatók az olyan betegségek hűmén vagy más emlős szervezetben történd profilaktikus vagy terápiás kezelésére, amely betegségeket az emlőssejtek, például aonooíták és/vagy makrofsgok túlzott vagy szabályozatlan IL-1, IL-8: vagy TNF termelése súlyosbit vagy okoz.
Eljárást ismertetünk az 1L-1 termelés gátlására egy arra rászoruló emlősben, amelynek során az emlősnek egy (ii általános képletü vegyülebnek vagy győgyászatilag elfogadható sójának hatásos mennyiségét adjuk be.
Számos olyan betegség ismert, amelyben az IL-1 túlzott vagy szabályozatlan termelése igen lényeges szerepet játszik a betegség súlyosbodásában és/vagy kialakulásában. Az ilyen betegségek körébe tartoznak — egyebek mellett — például a következők: rheumatoid arthritis, osteoarthrifis, meningitis, ischaemicus és haemorrhagícus stroke, neurotrauma/zárt köpőnyasérülés, stroke, endotoxaemia és/vagy toxikus sokk szindróma, egyéb akut és krónikus gyulladásos betegségek, például az endotoxin által indukált gyulladásos reakció vagy gyulladásos bélbetegség, tuberculosis, atheroscierosis, izomsorvadás, oa~ chexía, csontreszorpoiő, arthritis psoriatica, Reíter-szindrö61 sia, rheumatoid .arthritis, kőszveny, traumstícus arthritis, rubeola arthritis, valamint akut synovítis. Az utóbbi időben bizonyítást nyert at is, hogy az IL-.1 aktivitás kapcsolatban áll a diabétesszel, a hasnyálmirigy β-sejt-betegséggel és az Althe i me r-bet e g s éggel is.
A oitokin szuppressziv gyulladásellenes, hatóanyagok (cytokine suppressive antí-inflammatory drog, CSAID) CSSP médiáit betegségek kezelésére, szolgáló felhasználása ....... egyebek mellett — például neurobegenerativ betegségek, például a fentiekben említett Alzheimer-betegség, valamint Parkinson-kőr, scierosis multiplex stb. kezelésére irányulhat.
Eljárást írunk le a TNF termelés gátlására egy arra rászoruló emlősben., amelynek során az emlősnek egy Π; általános képletü vegyüietnek vagy gyógyészatilag elfogadható sójának hatásos mennyiségét adjuk be.
A túlzott vagy szabályosatián ThF termelés számos betegség kialakulásában vagy súlyosbodásában szerepet játszik. Az ilyen jellegű betegségek közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: rheumatoid arthritis, rheumatoid spondyiítis, osteoarthritis, köszvényes arthritis és más arthritise» állapotok; szepszis, szeptikus sokk, endotcxikus sokk, Gram-negetiv szepszis, toxikus sokk szindróma, felnőtt respíretorikus di stressz, szindróma, krónikus tüdőgyulladás, krónikus obstruktív tüdőbetegség, szilikózis, pulmonalis sarcoidosis, esonöreszorpciös betegségek, például ostoeporosis, cardíalis, agyi és renaiis reperfúziós sérülés, graft verses hőst reakció, allograft rejeotiők, fertőzés, például influenza következtében fellépő láz és myaigia, agyi fertőzések, köztük encephalitis (ezen belül ennek HÍV-indukált formái), cerebralis maiaría, ménizgit is, ísohaemícus és haemorrhagíous stroke, fertőzés vagy rosszindulatú daganat következtében fellépő másodlagos oaehexia, AIDS (aoguíred immuné deficiency syndrome) következtében fellepő másodlagos caohexia, AIDS, ARC (AIDS related complexj , kd.oidképzödés, hegszövet képződés, gyulladásos bélbetegség, Crohn-betegség, alcerativ eolitis vagy pyrexia.
Az (!) általános képlstű vegyületek felhasználhatók az olyan vírusfertőzések kezelésére is, amelyekben az ilyen vírusok érzékenyek a TNF általi feiulszabáiyozásra vagy a vírusok in vivő kikényszerítik a TNF termelést. A jelen találmány szerinti megoldással kezelhető vírusok közé azok a vírusok tartoznak, amelyek egy fertőzés eredményeként TNF—st termelnek, illetve azok a vírusok, amelyek az (I> általános képietü, TNEgátló vegyületek általi közvetlen vagy közvetett, például a replikádo csökkentése útján történő gátlásra érzékenyek. Az ilyen vírusok körébe tartoznak — egyebek mellett — például a következők: BlV-1, HIV-2 es HIV-3, cítomegaiovírus (Cbvj , influenzavírus, adenovirus, valamint a vírusok Hsrpes csoportja, amilyen egyebek mellett a hsrpes Zoster és a Herpss, Simplex vírus. Ennek megfelelően a találmány egy másik aspektusa szerinti eljárás egy humán HÍV vírussal fertőzött emlős kezelésére irányul, amelynek során hatásos TbF-gátió mennyiségben egy (I) általános képietü vegyűletet adunk be vagy az (!) általános képietü vegyületnek egy gyógyászatilag elfogadható sóját adjuk be.
A. korábbiakban már azt is felismerték, hogy a rhinovírus (HRV) fertőzés során 1L--6 és IL-8 egyaránt termelődik, ami hozzájárul a közönséges megfázás patogeneziséhez és a HRV fertőzéssel kapcsolatos asztma súlyosbodásához [Tumor et al.,
Ctit. Inesc. Cos., 2.6, 840' (1938); Térén et al,, Am. J, Réskor.
Cret, Cars Med,, 155, 1362 <19971; Grnnberg et ai., Am, o. Réskor.
Crit. Cars Med., 158? 609 (1997) ; Z'nu et al., J. Clkr. Iuvest., 97,
421 (1996)1. A korábbiakban in vltro ezt is bizonyították, a pulmonális epíthelialls sejtek HRV fertőzése IL-6 és TL-S képződést eredményez [Subauste et al., J. Cttr, Invsst., 96, 549 (1395)1. Az epíthelialls sejtek jelentik a HRV· fertőzés elsődleges helyét. Ennek megfelelően a. találmány tárgyát képezi egy kezelési eljárás egy rhinovírus fertőzéssel kapcsolatos gyulladás csökkentésére, nem szükségszerűen magára, a vírusra gyakorolt hatással.
Az (1) általános képletü vegyületeket a TMF-tarmeiés gátlására szoruló, embertől eltérő emlősök állatgyógyászati kezelésével kapcsolatban is felhasználhatjuk, Az állatok terápiásán vagy profilaktikusan kezelhető, TMF-altai médiáit betegségei közé a fentiekben felsoroltak, különösen a vírusfertőzések tartoznak. Az ilyen vírusok által okozott fertőzések példái közé tartoznak ....... egyebek mellett — a következők; lencsevírusfertőzések, például a lovakat fertőző anaemía vírus, a kecske arthritis vírus, a visna vírus, illetve a maedi vírus vagy retrovirus által okozott fertőzések, amilyenek például — egyebek mellett — a macska ímmunhiányt okoző vírus (felíne immuno·deficiency vírus, F1V), a szarvasmarha immunhiányt okoző vía- kutya iwtunhiányt okozó vírus vagy más retrovirusok fertőzései.
Az (I) általános képletü vegyúieteket felhasználhatjók továbbá a túlzott oitokintermeiés, például túlzott XI-1 vagy TbF termelés által médiáit vagy súlyosbított top!kél i s betegségek vagy állapotok kezelésére vagy megelőzésére is. Az ilyen, betegségek és állapotok körébe tartoznak — egyebek mellett .......
példán! a következők: izületi gyulladás, ekcéma, psoríasls és a bőr egyéb gyulladásos állapotai, például a napozás okozta dermatitis, a szem gyulladásos állapotai, köztük a conjanctivitis, valamint a gyulladással együtt járó láz, fájdalom és egyéb állapotok. A periodontalis betegséggel is együtt jár a cizokintermeiés, topíkáiisan és szisztémásán egyaránt. A. találmány további tárgyát képezi az (I) általános képiető vegyületek alkalmazása az ilyen peroralís betegségekben, például a gíngivitásban és a periodontitisben előforduló eltekintemeléssel kapcsolatos gyulladás kontrollálására.
Az (1; általános képletü vegyületek az IL~8 (fnterlenkin-S, HAPj termelését is gátolják. Ennek megfelelően eljárást Ismertetünk az XI.-8 termelés gátlására egy arra rászoruló emlősben, amelynek során az emlősnek egy (1) általános képletü vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának hatásos mennyiségét adjuk be.
A túlzott vagy szabályozatlan IL-8 termelés számos betegség kialakulásában és/vagy súlyosbodásában szerepet játszik. Az ilyen jellegű betegségeket masszív neutroniibeszűrődés jellemzi. Ezek közé a betegségek közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: psoriasis, gyulladásos beibetegség, asztma, cardíalis, agyi és renalis reperfúziós sérülés, felnőtt respi.ratori.kus distressz szindróma, trombózis és gicmerulonephritis. Valamennyi ilyen betegségben fokozott a neutrof11 gyulladásos helyre történő kemotazrsáért felelős IL~3 termelése. Az egyéb gyulladási citokinekkel (IL-1, TNF és IL~6) ellentétben egyedül az, IL-8 rendelkezik azzal az egyedi jellemzővel, hogy elő tudja, segíteni a neutrof ii-kemotaxist és a neutrofi.l-aktiváiást. Ennek megfelelően az 1L-8 termelés gátlása közvetlenül csökkentheti a neutrofilbeszűrődést.
Az (I) általános képletü vegyületeket olyan mennyiségben adjuk be, amely elegendő a citokintermelés, különösen az l'L-l, IL-β, IL-8 vagy TNF termelés oly mértékű gátlásához, hogy a eitokintermelés a normális szintekre vagy bizonyos esetekben a normális alatti szintekre csökkenjen, és igy csillapítsa vagy megakadályozza a betegséget.. Δ jelen találmánnyal összefüggésben az J.L-1, 11-6, IL-8 vagy T'NF abnormális mennyiségei három tényezőből állnak össze; (i) a szabad (nem sejthez kötött) IL-1, IL-6, IL-8 vagy INF mennyiségei legalább 1 pikogramm/mil~ Ír liter értékűek; (ii) bármely IL-i-hez, IL-6, IL-8-hoz vagy TNF-hez kapcsolódó sejt; vagy (iií) az l'L-l, IL-6, IL-8 vagy TNE mRNS az aiapszintsknéi nagyobb mennyiségekben van jelen azokban sejtekben vagy szövetekben, amelyekben az IL-1, IL-6, lL-8: vagy l'NF termelődik.
Annak a felismerése, hogy az (I) általános képletü vegyületek a citokinek, különösen az IL-1, IL-6, IL-8 vagy INF inhibitorai, az (1) általános képletü vegyületeknek az alábbiakUU bán ismertetett in vitro vizsgálatokban az IL-1, XL-6, 1L-8 és TNF termelésére kifejtett hatásain alapul.
A jelen leírásban alkalmazott 32 IL~1 (TL-6, 1.1,-8 vagy TNF) termelését gátló kifejezés a következőket jelenti;
a) egy humán szervezetben a citokin (IL-1, 1L~6, IL-S vagy TNF) túlzott in vivő mennyiségei a cltokinnék a sejtek, köztük például a monoéiták vagy makrofágok általi in vivő felszabadításának gátlása révén a normális vagy a normálisnál alacsonyabb szintekre csökkennek;
b) egy humán szervezetben a citokin (IL-1, IL-ó, IL-8 vagy TNF) túlzott in vivő mennyiségei a genomiális fázisban a normális vagy a normálisnál alacsonyabb szintekre csökkennek;
c) a citokin (11-1, 1L-6, IL-8 vagy TNF) direkt szintézisének gátlása mint poszttranszlációs esemény révén történő csökkenés; vagy
a) egy humán szervezetben a citokin (IL-1, 1L-6, X'L-8 vagy INF) túlzott in vivő mennyiségei a transzlációs fázisban a normális vagy a normálisnál alacsonyabb szintekre csökkennek.
A jelen leírásban alkalmazott TNF (által) médiáit betegség vagy (beteg)állapot kifejezés bármely és valamennyi olyan betegáiiapotra vonatkozik, amelyben a TNF szerepet játszik, akár magának a TNF-nek a képződése révén, akár ha a TNF okozza más monokín, egyebek mellett például IL-1, IL-6 vagy IL-8 felszabadulását. Ennek megfelelően TNF által médiáit betegállapotként veszünk figyelembe például egy olyan betegállapotot is, amelyben az XL-I az elsődleges komponens, amely IL-I-nek a képződése vagy hatása a TNF-re adott válaszreakcióban teljesedik ki vagy ssekretálódík.
A jelen leírásban alkalmazott citokin kifejezés bármely olyan szek/reltáit polipeptidet magában foglal, amely befolyásolja a sejtek funkcionális működését, és amely egy olyan molekula, amely az immun-, a gyulladási vagy a haeraatopoeticus válaszreakcióban módosítja a sejtek közötti kölcsönhatásokat. A citokin magában foglal — egyebek mellett -...... például monokíné két és limf okineket, függetlenül attól, hogy mely sejt termeli ezeket. Például egy monoként általában egy egymagvá sejt, például egy makrofág és/vagy egy monooita termel és szekretái. Ugyanakkor azonban számos más sejt is termei monokineket, amilyenek péidául a következők: természetes killersejtok, fibroblasztok, bazofílek, neutrofiiek, endotheiialís sejtek, agy asztroeíták, csontvelő stromasejtek, spídermálís keratlnocíták és S-límfociták. A límfokíneket általában límiocítasejtek termelik. A citokinek példái közé tartoznak — egyebek mellett .......
a kővetkezők: inforleukin-1 (IL-l?, ínterleukln-6 ílt-6), interieufcin-8 (IL-δ5, tumor nekrózis faktor-alfa (TNF-aj és tumor nekrózis faktor-béta (TNF-β) ,
A jelen leírásban alkalmazott citokingátló mennyiség” vagy citokint szuppresszálő mennyiség egy (1) általános képleté vegyületnsk egy olyan hatásos mennyiségére vonatkozik, amely a citokin in vivő mennyiségeit normális vagy a normálisnál alacsonyabb szintekre csökkenti, ha egy túlzott vagy szabályozatlan citokintermeiés által súlyosbított vagy okozott betegség megelőzése vagy kezelése céljából ezt a mennyiséget beadjuk egy betegnek.
A jelen leírásban, alkalmazott egy cítokín gátlása egy
HÍV-fertőzött ember kezelésében történő felhasználásra kifejezésben a oítokin egy olyan oitoklnt jelöl, amely szerepet játszik (a) a T-sejt aktiválás és/vagy az aktivált T-sejt által médiáit HÍV gén expresszió és/vagy replikáeió iniciálásában és/vagy fenntartásában és/vagy (b) bármely citokin által médiáit betegséggel kapcsolatos problémában, amilyen például a caohexia vagy az izomsorvadásu
A TRF-β (vagy más néven limfotoxin) közeli szerkezeti ho~ mológiát mutat a Tár-a-val· (vagy más néven cachectínnel), és mivel mindkettő: hasonló biológiai válaszreakciókat indukál, továbbá, mindkettő ugyanazokhoz a receptorokhoz kötődik, a találmány szerinti vegyületek a TMF-a-t és a ΤΚΡ-β-f egyaránt gátolják. Ezért ha más megjegyzést nem teszünk, a ΤΝΕ-α-t és a TNF—β-t együttesen mint *’?NF’*-et említjük.
A közelmúltban számos laboratóriumban egymástól függetlenül azonosították a MAP kinéz családnak egy új tagját, amelyet CSER, p38 vagy RK jelöléssel láttak el. A. stimulánsok széles spektrumával, például fízikokémiai stressz, valamint iipopoliszacharládái vagy proinfiammatcríous oitokinekkel, például ínterleukin-í-gyei és tumor nekrözls faktorral végzett kezelés alkalmazásával végzett stimuláció során megfigyelték az új protein, kínáznak a kettős foszforiiáció útján történő aktíváéi óját különféle sejtrendszerekben, Megállapítottuk, hogy az (I; általános képietű vegyületek, azaz a találmány szerinti oítokin bioszintézís inhibitorok a CS3P/p38/EK kinéz aktivitás hatásos és szelektív inhibitorai. Ezek az. inhibitorok segitséget nyújthattak a gyaiiadásös válaszreakciók szignaiizáló anyagcsereütjainak a meghatározásához. A lipopoliszacharldnak a makrofágokban. történő citokintermelésben kifejtett hatásának a leírására egy definitiv szignál transzdukcíós pathuay határozható meg. Az előbbiekben mar említett betegségeken kívül a találmány tárgyát képezi a következő betegségek és/vagy állapotok kezelése is: stroke, nsurotrauaa, cardialis és renaiis reperfúziős sérülés, thrombo-sis, szívszélhűdés, coronaria srtsrialis bypass graftiag (CABG) műtét, krónikus veseeiégtelenség, angiogenesís és ezzel kapcsolatos folyamatok, például rák, trombózis, qlomerulonsphritis, diabetes és hasnyálmirigy p-sejt-betegség, seierosis multiplex, izomsorvadás, ekcéma, psoriasis, napozás okozta dermatitís és conjunctivitís.
A CSük inhibitorokat ezt követően számos állatmodelifoen teszteltük a gyul.iadáseilenes hatásra nézve. Annak érdekében, hogy kimutathassuk a citokin szuppressziv hatóanyagok egyedi aktivitását, olyan modellrendszereket választottunk, amelyek viszonylag kevéssé érzékenyek a ciklooxigenáz inhibitorokra. Az inhibitorok számos ilyen in vivő vizsgálatban szignifikáns aktivitást mutattak, legfigyelemreméltőbbnak az. inhibitoroknak a kollagén-indukált arthritis modellben tapasztalt hatékonysága, valamint a TNF-termelesnek az endotoxikus sokk modellben történő gátlása bizonyult. Az utóbbi vizsgálatban a Tiké plazmakoncentrációjának csökkenése összefüggést mutatott a túléléssel és az endotoxikus sokkal kapcsolatos mortalitás elleni védelemmel. Ugyancsak nagy jelentőségű a vegyületeknek a patkány magzati csont szervtenyészet rendszerben történő csontressorpció gátlásában mutatott hatékonysága [Grisuold ef al., Arthritis Rhhum. , 31, 1406-1412 (1988; ; Badger et ál., Citc. Shock, zj, 51-61 (1989); Vette et al., Bors, 15, 533-538 (1994); valamint Lee et al., Áss. Ν.Ϊ. Acad. Sci., 696, 149-170 (1993)1.
bem megfelelő angiogén komponenssel kapcsolatos krónikus betegségek például különféle ocuiarís neurovascularisatlés betegségek, amilyen például a diabetieus: refinopathia és a macularis degeneráció. Az érrendszer túlzott vagy fokozott proliferáciőjavai kapcsolatos további krónikus betegségek körébe tartoznak — egyebek mellett ........ például a következő betegségek;
tnmornövekedés és metasztázis, atherosclerosis, valamint bizonyos arthritíous állapotok. A CSBP kinéz inhibitorok felhasználhatók az említett fcstegáliapotok angiogén komponensének a biokkolására.
A jelen leírásban alkalmazott az érrendszer nem megfelelő angrogenezlsének túlzott vagy fokozott proliferáciőja” kifejezés — egyebek mellett — például olyan betegségeket foglal magában., amelyeket haemangiomák és ooularis betegségek jellemezne k.
A jelen leírásban alkalmazott nem megfelelő angiogenezís” kifejezés — egyebek mellett — például olyan betegségeket foglal magában, amelyeket például rák, metasztázis, arthritis és atherosclerosis esetén fellépő, szövetproliferációval együtt járó vesicula prollferéoiő jellemez.
Ennek megfelelően egy eljárást írunk le CSBP kinéz médiáit betegségek kezelésére ilyen kezelést igénylő emlősökben, előnyösen. emberekben, amelynek során az emlősnek beadjuk egy (1) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója hatásos mennyiségét.
áz íld általános képletű vegyületek és gyógyászat .ilag elfogadható sóik gyógyászati felhasználásához a hatóanyagokat a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően gyógyszerkészítményekké formáljuk. A találmány oltalmi körébe tartozik egy olyan gyógyszerkészítmény is, amely egy (1? általános képletű vegyület hatásos, nemtoxikus mennyiségét és egy gyógyászat ilag elfogadható hordozót vagy hígítót tartalmaz..
Az (I) általános képletű vegyületeket, gyógyászatilag elfogadható sóikat és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket a hatóanyagok beadására szolgáló szokásos módszerek bármelyikének alkalmazásával, például orális, topíkálís, parenteraiis úton vagy inhaiáció alkalmazásával beadhatjuk. Az (l; általános képletű vegyületeket szokásos dózistormokban adhatjuk be, amely dóziszőrméket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (I> általános képletű vegyületet a szokásos formálási eljárásoknak megfelelően egy standard gyógyszerészeti hordozóval, keverünk össze. Az (I; általános képletű vegyületeket szokásos adagolásban egy második, ismert gyógyászatilag aktív vegyülettel kombinálva is beadhatjuk. A formálási, eljárások során az összetevőket a kívánt készítménynek megfelelően összekeverhetjük, granulálhatónk és préselhetjük, illetve oldhatjuk. Meg kívánjuk jegyezni, hogy a gyógyászatilag elfogadható hordozó vagy higitő formáját és jellegét az alkalmazandó hatóanyag mennyisége, a beadás választott módja és más jól ismert körülmények határozzák meg. A hordozónak olyan értelemben kell elfogadható”-nak lennie, hogy a hordozónak egyrészt kompatibilisnek kell lennie a készítmény egyéb összetevőivel, másrészt a hordozó nem lehet káros a befogadó szervezetre.
Az alkalmazott gyógyszerészeti hordozó például szilárd vagy cseppfolyós lehet. A szilárd hordozók példái közé tartoznak ....... egyebek mellett — a következők; lakhoz, gipsz, szacharóz, tálkám, zselatin, agar, pektin, akáemézga, Magnéziumsztearát, sztearinsav stb, A folyékony hordozók példái közé tartozik ........ egyebek mellett — a eukorszirup, a mogyoródat, az olívaolaj stb. Hasonló módon a hordozó vagy hígító a szakterületen jól ismert időkésleletető anyagot is tartalmazhat, amilyen például a glicerii-monosztearát vagy a gliceríi-dísztearát önmagában v&gv egy viasszal együtt.
A legkülönfélébb gyógyszerészeti formákat, használhatjuk. Ha például szilárd hordozót alkalmazunk, a kompozíciót t.afoletrázhatjuk, elhelyezhetjük egy kemény zselatin kapszulában, alkalmazhatjuk por vagy pellet, illetve ostya vagy győgyoukorka formájában. A szilárd hordozó mennyisége szeles határok között változtatható, de előnyösen körülbelül 25 mg és körülbelül 1 g közötti mennyiségű. Amennyiben folyékony hordozót alkalmazunk, a készítmény szirup, emulzió, lágy zselatin kapszula, steril injektálható folyadék (például ampulla) vagy nemvizes folyékony szuszpenziő tormájában lehet.
Az (11 általános képietü vegyületeket ropikállsan is beadhatjuk; a topikálís beadás nemszí azt émá.s alkalmazási forma. Ennek során egy (I) általános képietü vegyületet külsőleg az epidermisre vagy a szájüregen belül visszük fel, illetve a vegyületet becseppentjük a szembe, a fölbe és az orrba. Az ilyen alkalmazás esetén a vegyület nem kerül jelentős mennyiségben a véráramba. Az ezzel ellentétes szisztémás beadás az orális, az intravénás, az íntraper itoneaií s és az íntramuszkuláris beadást foglalja magában.
A topikális beadásra alkalmas készítmények magukban foglalják az olyan folyékony vagy fél szilárd kompozíciókat, például línimetumokat, lőciőkat, krémeket, kenőcsöket vagy pasztákat, amelyek képesek a boron áthatolva eljutni a gyulladás helyére, valamint a szembe, fülbe és orrba történő beadásra alkalmas cseppeket. Topikális alkalmazás esetén a hatóanyagnak a készítmény tömegére vonatkoztatott mennyisége 0,001 tömeg! és lö tömeg! közötti értékű, például 1-2 tömeg!. A készítmény akar 10 tömeg! mennyiségű hatóanyagot is tartalmazhat, de előnyösen a kompozíció hatóanyag-koncentráciőja 5 tömegárnál kisebb, még előnyösebben 0,1 tömeg! és 1 tömeg! közötti értékű.
A találmány szerinti iöcíók alkalmasak a bőrre vagy a szemre történő felvitelre. A szemre alkalmazható lőerő olyan steril vizes oldatból állhat, amely adott esetben egy bakteriold hatóanyagot is tartalmaz. Az ilyen készítményt a cseppek formálására alkalmazott eljárásokhoz hasonló módon állíthatjuk elő. A bőrön alkalmazható lőerők vagy a linimentumok száradásgyorsító és a bőrt hűtő anyagokat, például alkoholt vagy acetont és/vagy nedvesitőszert, például glicerint vagy egy olajat, például ricinusolajat vagy araebiszolajat (földimogyoró-olajat} is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti krémek, kenőcsök és paszták a ható•anyag küisőieges felvitelére szolgáló féiszilárd készítmények. Ezeket úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot finoman eloszlatott vagy elporrtott formáját önmagában vagy egy vizes vagy nemvizes folyadékkal készített oldatként vagy szuszpenzióként egy alkalmas berendezés segítségévei összekeverjük egy zsíros vagy nemzsíros alappal,. As említett alap — egyebek mellett — például a következőket tartalmazhatja; szénhidrogének, például kemény, lágy vagy folyékony paraffin, glicerin, méhviasz, fémes szappan; ragasztóanyag; természetes eredetű olaj, például mandula-, kukorica-, arachís- (földimogyoró-), ricinus- vagy olívaolaj; gyapjűzsir vagy származékai vagy egy zsírsav, például sztearinsav vagy olaj sav egy alkohollal, például propílénglikolial együtt, illetve egy makrogél. A készítmény alkalmas: felületaktív anyagokat is tartalmazhat, amilyen például egy anionos, kationos vagy nemionos felületaktív anyag, igy egy szorbítánészter vagy ennek egy pofi(oxi-etilén)-származéka , A kompozíció ezenkívül sznszpendáiőszereket, például természetes gumikat, oellulőzszármiazékokat vagy szervetlen anyagokat, például kovasavakat és más összetevőket, például lanolint is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti cseppek steril vizes vagy olajos oldatokból vagy szuszpenziókbői állhatnak, amelyeket úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot feloldjuk egy bakterioid: és/vagy fungicíd hatóanyag és/vagy bármely más alkalmas prezervatívum, előnyösen egy felületaktív anyagot tartalmazó alkalmas vizes oldatában. Az igy nyert oldatot szűrhetjük, majd egy alkalmas tartályba helyezhetjük, amely tartályt ezt kővetően lezárunk és autoklávban vagy 30 percen keresztül 98··100 VC hőmérsékleten tartva sterilesünk. Alternatív módon as oldatot szűréssel is sterilezőétjük# majd az igy nyert oldatot aszeptikus körülmények között töltjük be a tartályba. A cseppekben törten felhasználásra alkalmas baktericíd és fungioid hatóanyagok példái közé tartozik ....... egyebek mellett — a fenilhigany í la) -nitrát vagy -acetá.t (0,0-02 %) , a benzalkönium-kiorid (0,01 %) és a klőr-hexidin-aoetát 10,01 %). Az olajos oldatok előállítására alkalmas oldószerek körébe tartozik a glicerin, a hígított alkohol és a propiiénglikoi.
Az (I) általános képletü vegyületeket parenterálisan# azaz •intravénás# int ramusz kai árts, szubkután, íntranasslí s# íntrar-ectalis# intravaginalis vagy íntraperitonealis úton is beadhatjuk. A parenteralis beadás előnyös módjai közé a szubkután és az intramuszkuláris beadás tartozik. Az ilyen beadásra szolgáló alkalmas dózisformákat szokásos módszerek alkalmazásával állíthatjuk siói Az <I> általános képletü vegyületeket inhaiá-cióval# például intranasalis és orális in.hsláció utján is beadhatjuk. Az ilyen beadásra szolgáló alkalmas dősisformákat, például az aeroszol készítményeket és a dózisadagoló formákat szokásos módszerek alkalmazásával állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletü vegyületek itt ismertetett alkalmazásának valamennyi eljárásában a napi orális dózis testtömeg—kilogrammonként körülbelül 0,1 mg és körülbelül 80 mg közötti értékű, előnyösen 0,2-30 mg/kg, még előnyösebben körülbelül 0,5 mg/kg és 15 mg/kg közötti értékű. A napi parenteralis dózis testtömeg-kiiogrammonként körülbelül 0,1 mg és körülbelül 80 mg közötti értékű, előnyösen 0,2-30 mg/kg, még előnyösebben körülbelül 0,ö mg/kg és IS mg/kg közötti értékű. A népi topikálís dózis előnyösen 0,1 mg és 150 mg közötti értékű, amelyet naponként egy-négy alkalommal, előnyösen egy nap kétszer vagy háromszor alkalmazunk. A napi. Ínhalációs dózis testtömeg-kilogrammonként előnyösen körülbelül 0,01 mg és körülbelül 1 mg közötti értékű. Az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy egy (!) általános képletü vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója esetén, az egyedi adagolás optimális mennyiségét és gyakoriságét a kezelendő állapot jellege és mértéke, a beadás formája, útja és helye, valamint a kezelendő beteg állapota határozza meg. Az említett optimális értékeket szokásos módszerek alkalmazásával határozhatjuk meg. Az ezen a területen jártas szakember számára az is nyilvánvaló, hogy az optimális kúrát, azaz egy (I) általános képletü vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója esetén, a naponként beadandó dózisok számát, valamint a kezelés napjainak a számát a ezen a területen jártas szakember a szokásosan alkalmazott kezelés-meghatározási tesztek felhasználásával határozhatja meg.
Az új (I) általános képletü vegyületek ezenkívül felhasználhatok az embertől eltérő más olyan emlősök állatgyógyászati kezelésével kapcsolatban is, amelyek a CS3P/p33 vagy citokln termelés gátlását igénylik. Az állatok terápiásán, vagy prof'i1 akt ikusan kezelhető betegségei közé a Kezelési eljárások című fejezetben felsoroltak, különösen a vírusfertőzések tartoznak. Az ilyen virusok által okozott fertőzések példái közé tartóznak — egyebek mellett — a következők: lencsevírus-fertőzésak, például a lovakat fertőző anaemia; vírus, a kecske arthritis vírus, a visna vírus, illetve a maedi vírus vagy retrovlrus által okozott fertőzések, amilyenek például — egyebek mellett — a macska immunhiányt okozó vírus <felíné immunodatícienoy vírus, FIV), a szarvasmarha immunhiányt okozó vírus, a kutya immunhiányt okozó vírus vagy más retrovírusok fertőzései.
Egy eljárást írunk le humán rhinovirus (HRV), egyéb anterovirusok, koronavírus, influenzavírus, párainfluenzavírus, légzőszerv! syncytialis vírus vagy adenovírus által okozott közönséges megfázás vagy légzöszervi vírusfertőzés kezelésére egy ilyen kezelést igénylő humán alanyban, amelynek során a humán alanynak beadjuk egy CSBP/p38 inhibitor hatásos mennyiségét.
Leírunk egy eljárást influenza által indukált tüdőgyulladás kezelésére, ezen beiül megelőzésére egy ilyen kezelést igénylő humán alanyban, amelynek során a humán alanynak beadjuk egy C'SSP/p3& inhibitor hatásos mennyiségét.
A találmánynak egy további tárgya egy CSBP/p38 kinéz inhibitornak az alkalmazása humán rhinovirus (RRv), egyéb entsrovírusok, koronavírus, influenzavírus, psraínfinenzavírus, légző-szervi syncytialis vírus vagy adenovirus vírusfertőzésével kapcsolatos gyulladás kezelésére, ezen belül megelőzésére.
Közelebbről a találmány olyan vírusfertőzéseknek a humán szervezetben történő kezelésére irányul, amely vírusfertőzéseket a humán rhinovirus (HRV), egyéb enterovirusok, koronavírus, influenzavírus, psraínfluenzavirus, légzőszervi syncytiaKonrétabban a találmány olyan lis vírus vagy adenovirus okoz. légzőszerv! vírusfertőzésekre irányul, amely vírusfertőzések súlyosbítiák az (ilyen fertőzés által kiváltott) asztmát, a krónikus foronchitíst, a krónikus obstruktiv tüdőbetegséget (COPD) , az otitís médiát és a sínusítist.. Míg az lL~3~nsk vagy más oitokineknek a gátlása rhinovirus fertőzések kezelésében Ismert módon előnyös hatású lehet, tudomásunk szerint a p38 kináz gátlásának a közönséges megfázást okozó HRV vagy egyéb légzőszervi vírusfertőzések kezelésére történő alkalmazása új.
Megjegyzendő, hogy az itt leírt megoldással kezelt légzőszerv! vírusfertőzéshez; másodlagos bakteriális fertőzés, például otitís média, sinusitís vagy tüdőgyulladás is társulhat.
A leírt kezelés alkalmazása magában foglalja az ilyen fertőzésekre hajlamos csoport profHektikus kezelését is, A kezelés kiterjedhet a tünetek csökkentésére, a tünetek enyhítésére, a fertőzés súlyosságának a csökkentésére, az előfordulási gyakoriság csökkentésére, valamint a beteg állapotának mindazon változásaira is, amelyek javítják a terápia eredményességét ,
Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a leírt kezelés nem magának a vírus organizmusnak az eliminációjára vagy kezelésére irányul, hanem, annak a légzőszerv! vírusinfekciónak a kezelését tűzi ki célként, amely más olyan betegségeket súlyosbít vagy más olyan betegségek tüneteit súlyosbítja, amilyen, az (Ilyen fertőzés által kiváltott) asztma, a krónikus bronchitis, a krónikus obstruktiv tüdőbetegség (COPD), az otitís média és a sinusátis.
Az itt leírtak szempontjából előnyös vírusfertőzés a humán rhinovirusinfekeié (HRV) és a légzőszervi syncytialis vírusfertőzés (RSV),
A találmányt a kővetkező részben biológiai példákon keresztül Ismertetjük részletesebben. A biológiai példák csak illusztratív jellegűek, amelyek a találmány oltalmi körét, illetve terjedelmét nem korlátozzák.
BIOLÓGIAI PÉLDÁK
A találmány szerinti vegyöletek cizckin-gátlő hatásait a következő in vitro vizsgálatokkal határozhatjuk meg.
Az lnterieukÍn-1 (IL-lh, interleukin~8 (IL-8) és tumor nekrózis faktor (TŐD vizsgálatok a szakterületen jói ismertek, leírásuk számos közleményben és szabadalmi dokumentumban megtalálható. A jelen célokra alkalmas vizsgálatok egyik reprezentatív példáját az 5 593 992. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik.
Interleukin-1 (11,-1} önkéntes donoroktól, nyert friss vérkészítményekből vagy vérbankböl nyert vérprsparétúrnőkből Colotta eljárásának [Colotta et al., J. ItkütoL., 132, 936 (1984; ! megfelelően humán perifetialís vér monocitákat izoláltunk és tisztítottunk, A monocitákat (1*10°) 24-vájatú lemezekre helyeztük, vájatonként 1-2 milliő/vájat koncentrációban, A sejteket 2 órán keresztül hagytuk letapadni, majd a le nem tapadt sejteket óvatos mosással eltávolítót tűk. A sejtekhez hozzáadtuk előbb a tesztvegyületeket, majd egy óra elteltével a lipopliszacharidot (50 ng/mi;. Ezt követben a tenyészeteket 37 *C hőmérsékleten to80 vábbi 24 órán keresztül inkubáltuk. Ennek végén a tenyészet felüiűszékat eltávolítottak, majd megtisztítottuk a sejtektől és az összes töredéktől. ,A tenyészet felüiűszékat az 1.1:.-1 biológiai aktivitásra nézve azonnal teszteltük, amelynek során vagy a Simon-féle eljárást [Simon el al., J. lenntot. Mevrods, 84, 85 (1385)], vagy pedig a Lee-féle eljárást [Lee et ai., J.
ianuroL. Trrrrrz, 6 (1), 1-12 (1810)) alkalmaztuk, A Simon-féle eljárás azon alapul, hogy az A2318? 1ono:forral együtt az IL-1 milyen mértékben képes egy interleukln-2 termelő sejtvonalat
{.EL-4} stimulálni az interleukín-2 kiválasztására, A Lee-féle eljárás egy ELÍSA vizsgálatot foglal magában.
In vivő TW vizsgálat (1) Gríswold et al., Drgcs ürdzr Ex?, ara Czzukcal Rés., XIX (6), 2.43-248 .(2 993)·? vagy (2) Boehm et al,, JotRkRL ot LL..vv.u-<. CttürSTRY, 39, 2 92 9-593?
(1996) ,
LPS-indukált TNFn képződés egerekben és patkányokban
A rágcsálókban történő LPS-indukáit TNEcx képződés in vivő gátlásának vizsgálatához egereket ás patkányokat LPS injekciót adunk.
Egér módszer
Kim Balb/c egereket (Charles Kiver Laboratories) vegyülettel vagy vivőanyaggal előkezelünk (30 perc). A 30 perces előkezelés után az egereknek intraperitoneális úton beadunk 25 μΐ foszfát-puffereit fiziológiás sóoldatban oldott 25 pg/egér mennyiségű LPS-t (055-85 szerotípusu Lsen érzőéi a. coli-bői származó lipopoliszacharid; Sígma Chemical Co., St. Louis,
Missouri, Amerikai Egyesült Államok). Két órával később az egereket szén-dicxid-inhaiáeiővai leöljük, majd heparinizált csövekbe kivéreztetéssel vért gyűjtünk, és a vérmintákat jégen tároljuk. A vérmintákat centrifugáljuk, a plazmát kinyerjük és a TNFa ELLSA alkalmazásával végzett vizsgálatáig -20 “C-on tároljuk .
Patkány módszer
Hím Lewis patkányokat (Charles Ráver Laboratories5 vegyülettel vagy vivöanyaggai különböze időpontokban előkezelünk.
Meghatározott előkezelési idő után a patkányoknak intraperitoneaiis úton 3,0 mg/kg LFS-t (0-55-85 szerotípusú Sschsríchis coli-ból származó lipopolíszaoharíd; Sígma Chemical Co., St.. Louis, Missouri, Amerikai Egyesült Államok) adunk be. A patkányokat szén-diozid-ínhalácíóval leöljük, majd az LPS injekció után 90 perccel· szó vpunkci óval. minden egyes patkányból levesszük a heparinizált teljes vért. A vérmintákat centrifugáljuk, majd a TNFa mennyiség ELISA alkalmazásával történő vizsgálatához kinyerjük a plazmát.
ELISA módszer
A TNFíx mennyiségeket az Olivera-fele szendvics ELISA (ölivera eh al., Cint. Shock, 37, 301-306 (199.2)·] alkalmazásával mértük, amelynek során befogó antitestként egy hörcsög monoklonális antírágcsáló TNFd-t (Genovám, Roston, Massachusetts, Amerikai Egyesült Államok!, a második antitestként egy políklonálís nyül antírágcsáló TRFa-t (Genzyme) használtunk. A detektáláshoz egy peroKÍdáz-konjugált kecske antinvúi antitestet (Pierce, Rockford, Illinois, Amerikai Egyesült Államok), ezt követően pedig egy percxidáz szubsztratot (1 % karbamid-peroxidot tartalmazó 1 mg/ml orto-fenilén-diamint) adtunk a rendszerhez. Az egyes állatoktól nyert palzmamintákban lévő ThEa mennyiségeket egy rekombináns rágcsáló ThEa-vai (Genzymeí generált standard görbe alapján számítottuk ki.
LPS~sfcimulá.Xfc citokin képződés humán teljes vérben
Vizsgálat
Tízszeres töménységű tesztvegynlet-koneentrátumokat és 1 pg/mi koncent rációja: LPS-koncentrátumokat állítottunk elő (50 ng/ml LES végkoncentráció), majd 50 μΙ-es részleteket 1,5 ml-es Eppendorf-csövekbe mértünk be. Egészséges önkéntesektől heparinizált humán teljes vért vettünk, majd a vert 0,4 ml térfogatban szétosztottuk a vegyületeket és LPS~t tartalmazó Eppendorf-csövekbe. A csöveket 37 C-on 4 órán keresztül inkubáltuk, majd egy TOMY mikrofugában 5 percen át 5000 fordulat/perc sebességgel centrifugáltuk. A plazmát leszívtuk és -80 °C-on fagyasztottuk.
oltokin mérés
Az IL-1 és/vagy a TNF mennyiségi meghatározását egy standardizált ELXSA technológia alkalmazásával végeztük. A humán IL-1 és TNE detektálásához egy házilag kifejlesztett ELXSA készletet alkalmaztunk. Az IL-1 vagy a TdE koncentrációit a megfelelő eitokín standard görbéiből határoztuk meg, majd lineáris regressziós analízissel kiszámítottuk a tesztvegyület IC'sö értékét (azaz az LPS-stímuláit citokin képződést 5Q %-kai gátló koncentrációt).
CSBP/p38 kinéz vizsgálat ο*· 3?
Ebben a vizsgálatban az ATP-fcöl származó '“P-nak egy epidermális növekedési faktor (EGER) eredetű, a következő szekvenciával rendelkező pepiidben lévő treoninhoz történő átmenetét vizsgáljak: KRELVERLTPSCEAPEGALLR (661-631 csoport) (Galiegher et al., Regulation of Stress Induced Cytokine Production fcy Pyridinyl Imídazoles: Inhibition of CSBP
Einase, BzöOsgauxc & Ssticiw. CHEXESttr, 5, 4 9-64 (1997)1.
A 96 vájátú gömbfenekű lemezen (Corning) elhelyezett kinéz reskciökeverékek 30 μζ-es össztérfogatban a következő összetevőket tartalmazták: 25 reál Hepes-puffer (pH 7,5); 8 roM magnézíum-klorid; 170 μΜ ATF {a p38 Km;zm?ei értékét lásd: Lee et al., Emnmz, 72, 639-746 <199-4. december)}; 2,5 μ-Ci (gamma~'~P}ATP; 0,2 mM nátrium-ortovanadát; 1 mM DTT; 0,1 % foovin-szérumaibumin (BSA) ; 10 % glicerin; 0, 67 mM T669 peptid; és 2-4 nM élesztő által expresszált, aktivált és tisztított p38. A reakciókat a [gamma-'^P] hg/ATR hozzáadásával megindítottuk, majd a reakciőkeverékeket 25 percen át 37 °C-on inkubáituk. A dimetíl-szulfoxidban oldott inhibitorokat a reakciőkeverékkkel percen keresztül jégen inkubáituk, mielőtt elvégezünk volna a 'J‘P~ATP hozzáadását, A végső dimetil-szulfoxid-koncentráciő
0,16 % volt. A reakciókat 10 μΐ 0,3 M foszforsav hozzáadásával leállítottuk. Ezt követően a reakciőkeverékeket foszfoceliclőz (Wattman, p81} szűrőre vittük és elválasztottuk a foszforilált peptidet. A szűrőket 75 mM foszforsávval mostuk, majd a beépült 'kP-t béta-szcintílláczős számlálóval mértük. Az előbbi körülmények között a p38 fajlagos aktivitása 400-450 pmol/pmol enzim volt, és az aktivitás kétórás időtartamig lineáris ma84 rad.t, A kinéz aktivitási értékeket azt kővetően nyertük, hog.y levontak a szubsztrát nélkül kapott értékeket, amik a teljes értékek 10-15 %-át jelentették.
A fenti kötési vizsgálatban a tesztelt reprezentatív (I) általános képietü vegyületek, azaz a 29., 31-35., 37-41., 43., 45-47., 50-05., 67-105., 107-109,, 112-180., 138-193,, 195231., 233-239., 241-243. példa szerinti vegyületek 10 pb-nál kisebb IC50 értékű pozitív inhibitor aktivitást matattak.
TNF-α traumán agysérülési vizsgálatban
A vizsgálat során patkányokban kísérleti ötön indukált laterális foiyadékperkusszibs traumás agysérülést (traumatic brain injury; TSIí követben specifikus agyrégíókban meghatároztuk a tumor nekrőzis faktor m'RNS expressziét át, Mivel a TNF-α alkalmas az Idegnövekedési faktor (nerve growfb dactor; FGF) indukálására, valamint egyéb citokinek aktivált astrocyrákból történő szabaddá válásának a stímulálására, a TUF-a génexpressziójának a poszttraumás megváltozása jelentős szerepet játszik a központi Idegrendszeri traumára adott akut és regeneratív válaszreakcióban. A jelen célokra alkalmas vizsgálatok egyik reprezentálív példáját a hO 97/35850. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben Ismertetik.
IL-β aRNS központi idegrendszeri sérülés modell
A vizsgálat során patkányokban kísérleti ötön indukált laterális folyadekperkusszíós traumáé agysérülést (traumatic brain injury; ΤΒΪ) követően specifikus agyrégíókban meghatároztuk az interieukin-ΐβ (II,-Ιβ) madS exprssszióját. Az igy nyert eredmények azt jelzik, hogy traumás agysérülést í?BI) követően bizonyos specifikus agyi régiókban az ii.-ΐβ vEhS expressz lója átmenetileg regionálisan stimulált. A cltokineknek, köztük az Ιη-ΐβ-nak ezek a regionális változásai szerepet játszanak az agysérülés posztéraumás patológiás vagy regeneratív következményeiben. A jelen célokra alkalmas vizsgálatok egyik reprezentatív példáját a WO 97/35856. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetik.
Angíogenezis vizsgálat
A WO 97/32583. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírnak egy olyan vizsgálatot, amely alkalmas a gyulladási angíogenezis meghatározására. A vizsgálat felhasználható annak a kimutatására, hogy a citokin gátlása leállítja vérerek túlzott vagy nem megfelelő proiiferáclójónak a szövetkárosító hatását.
Rhinovirus/in£luenza visssgálat
A sejtvonalakat, azaz a rhinovirus 39 szerotipust és az A/PR/3/34 Influenzavírust a következő helyről szereztük ne: American Type Cuiture Coileetion (:A?C’C) . A BEAS-2B sej teker az ATCG által megadott utasításoknak megfelelően, a Clonetics Corp.-töl beszerzett BEGM (bronehiai epltheliad grovth média) alkalmazásával tenyésztettük. A vírusdetektáláshoz és -titráláshcz alkalmazott RELA sejttenyászeteket lö % magzati borjúszérumot, 2 mM n—glutamínt és 10 mM HEPES puffért tartalmazó
EMEM-ben (Eagle's minimum essentlai média) tartottuk fenn,
Az általunk végzett kísérletekben a humán bronchialís epitheliaiis sejtek in vitro rhinovirusinfekciójának vizsgálatát egy ismert eljárás [Subauste et al., J. Ctrn. luvsmr. , 96, 5498 6
557 (199-5Π módosított változatával végeztük. A rhrnovirussai s végzett fertőzés előtt a BE&S--2S sejteket (2 χ 10'/vajat) 24 órán keresztül koilagénbevonatú vajatokban tenyésztettük, A sejttenyészetekhez hozzáadtak a rhinovirus 39 szeretipust, egy órán keresztül 34 UC hőmérsékletű inkubálást végeztünk, majd az ínokulumot friss médiummal cseréltük le. A tenyészeteket további 72 órán keresztül 34 °C-on ínkubáltuk. A fertőzés után órával kinyert ielüiüszékat kereskedelmi forgalomban kapható (R&D Systems) EtlSA kitek alkalmazásával a citokin protein koncentrációra nézve vizsgáltuk. A virnshozamot egy EELA sejttenyészetekben végzett mikrotitrálási vizsgálattal ÍSubauste et al,, J. Cher. Irvzsr., 96, 549-557 (1.995)1 is meghatároztuk. A p38 kínáz: inhibitorokkal kezelt tenyészetekben, a hatóanyag hozzáadását az infekció előtt 30 perccel hajtottuk végre, A vegyületek címetíl-sculfoxiddal készített, 10 mM hatóanyag-koncenfrációja törzsoldatait -20 ’C-os tároltuk.
A p38 kínáz detektálásához az aktíváit p38 kinéz endogén mennyiségének a csökkentése érdekében a tenyészeteket növekedési faktorokat és adalékokat nem tartalmazó aiapmédiumokban ínkubáltuk. A sejteket a rhinovirus hozzáadása után eltérő időpontokban nyertük ki. Az ímmunobiot-tal detektált tirozin foszforíiezett o38 kinázt kereskedelmi forgalomban kapható kit (PhosphoPlus p33 KiAPK Antibody Kit; New England SíoLafos Inc.) alkalmazásával·, a gyártó utasításainak megfelelően analizáltuk.
Néhány kísérletben a BEAS-2B sejteket rhinovirus helyett infiuenzavírussai (A/PE78/34 törzs) fertőztük meg. A tenyészőw ./ tek felüiűszőit e fertőzés után 4 8 és 72 órával nyertük ki, majd ELISA-val a .fentieknek megfelelően a cítokinre nézve teszteltük.
Sejtek és vi.rua
Az A/RR/3/34 RÍNI altípusé influenzavírust (VR-95 American Type Cuiture Coilection, Rockville, Maryland, Amerikai Egyesült Államok) 10 napos tyúktojások allantoinüregében növesztettük., A 37 °C hőmérsékleten végzett inkubáiáa után a tojásokat 2,5 órán. keresztül hűtőszekrényben 4 5C-on tartottuk, majd a sejtek eltávolítása érdekében az allantoínfoiyadékokat kinyerték, egyesítették és 4 vC-on 15 percen keresztül '100-0 fordulat/perc sebességgel centrifugáltuk. A fleuloszót részekre osztottuk -és -70 °C-on tároltuk. A vírus törzsoldatának a lh litere (TCilmo) l»0 x iO szóvertenyészst infektív dozís/mi volt,
Inokelációs eljárás
A következő helyréi 4-6 hetes nőstény Baib/cAnNcrlBr egereket vásároltunk: Charles River, Ealeígh, Észak-Karolina, Amerikai Egyesült Államok. Az állatokat intranasaiis úton fertőztük meg. Az egereket ke tárni n (40 mg/kg; Fort Dodge Labs, Fort Dodge, lova. Amerikai Egyesült Államok) és xilazán (5 mg/kg; Hites, Shaun.ee Mission, Ransaa, Amerikai Egyesült Államok) intraperítonealis injekciójával anesztetízártuk, majd. az állatokat foszfátpuff ereit fiziológiás só-oldatban (ESS) hígított PE8 TCiDgo - 100 títerű oldaátnak 20 pl-évei inokuláltuk.
Az állatokon naponta vizsgáltuk a fertőzés jeleit. Valamennyi állatkísérletet a SmrthKllne Beeoham Rharmaceuticais Institutíonal Animál Care and üse Commlttee jóváhagyásával végeztük.
yinustitrálás
Az infekciót követő eltérő időpontokban leültük az állatokat és aszeptikus körűinényék között eltávolítottak a tüdőket. A szöveteket 1 pm-es üveggyöngyöket (Biospee Products,
Bártiesviiie, öklahoma, Amerikai Egyesült Államok; és 1 ml EbEM-et tartalmazó fiolákban homogenizáltuk. A sejttöredékeket 4 WC hőmérsékleten 15 percen keresztül végzett 1000 fordulat /perc sebességű centrifugáiással eltávoiitottuk, a felülüszőkből pedig Máéin-narby kutya vese (Madin-Barby canine kidney, MDCK) sejteken sorozatba gátasokat készítettünk. 5 térfogati szén-dioxid-tarialmű atmoszférában37 °C hőmérsékleten végzett ötnapos inkubálást követően minden vajaiba bemértünk 50 μΐ 0,5 %-os csibe vörösvérsej:tét, majd egy őrás szobahőmérsékletű várakozás után meghatároztuk az agglutináciőt. A virustítert a logisztikgs regresszióval kiszámított 50 %-os szövettenyészet infektiv dózis (TClüso) formájában fejezzük ki.
E.LJSA
A citokin mennyiségeket kereskedelemben kapható kitek alkalmazásával végzett ELISA segítségével mértük. Pűlmintákat PBS-ben homogenizáltunk. A sejttöredékeket 15 percen keresztül végzett 14 QÖO fordulat/perc sebességű centrifugáiással eltávolitottuk. A citokin koncentrációkat és a küszöbértékeket a gyártó utasításainak megfelelően határoztak, meg; 11-6, IFN-γ és KC íBID Systems, Mineapoiis, Minnesota, Amerikai Egyesült Államok) .
Mie1eperomidéz vi zsgáIa fc
A mleloperoxldáz ÍMPO; aktivitást Sradlsy és munkatársai módszerével (1.982), kinetikusán határoztuk meg. Ennek során patkány corneát 0/5 M kálium-foszfát pufferben <J. T. Baker Scientific, Pnillipsburg, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok) oldott fhexadscil-trimetli-ammőníum}-bromídban (HTAS; Sígma Chemical. Co., St. Louis, Missouri, Amerikai Egyesült Államok) homogenizáltunk. .A homogén! zárást követően a mintákat fagyásztortuk/falólvasztottuk/uitrahanggal kezeltük (Colé-Farmer 5853, Cole-Parmer, Vernon Hills, Illinois, Amerikai Egyesült Államok;; az eljárást további két alkalmaómmal végrehajtottuk. A szuszpenziókat ezt követően. 4 °C~on 15 percen keresztül 12 500 fordulat/perc sebességgel centrifugáltuk. Az MPO enzimatikus aktivitást a 0,175 mg/ml orto-dianizidin-díhidrokiorid (CDI, Sigma Chemical Co. , St. Louis, Missouri, Amerikai Egyesült Államok) és 0,0002 ·% hidrogén-peroxid (Sigma Chemical Co ., St. Louis, Missouri., Amerikai Egyesült Államok) közötti reakció ideje alatti kolorimetríás abszorhsnciaváltozással határoztuk meg. A méréseket egy hőmérséklet-szabályozó eszközzel kiegészített S-eckman Du 610 Spectriphotometer ÍFullerton, Kalifornia, Amerikai Egyesült Államok) alkalmazásával hajtottuk végre. 950 μΐ ODl-hoz 50 μΐ vizsgálandó anyagot adtunk, majd 46Ö nm hullámhossznál 25 ’C-on két percen, keresztül mertük az abszorbancia változását.
Felles fest pietizmográ'.f'ía influenzavírussal fertőzött egereket behelyeztünk egy hozzávetőleg 350 mi belső térfogatú teljes test pletizmograf dobozba. Sgy líter/perc sebességgel levegőt vezettünk a dobozba, majd egy Buxco XA adatgyűjtő és respirációs analizátor rendszerrel (Buxoo Electronics, Sharon, Connecticut, Amerikai Egyesült Államok) mértük az áramlásváltozást. A légáramadatok rögzítése előtt az állatokat 2 percen keresztül hagytuk akklimatizáródni a. pletizmogréf dobozban. A légúti méréseket Benn (enhanced pause) formájában számítottuk, A korábbi vizsgálatok alapján a Penh a légutak elzáródásának az egyik indexe, ami a fokozott intrapeuralis nyomással korrelál. A Benn számítás algoritmusa a következő:
Penh - [(kilégzést idő/reiaxációs idöj~1 Ί χ χ (maxímáhs kilégzési áramlás/max'imális belégzési áramlás) ahol a relaxációs idő a kiiélegezendő térfogat 70 %~ához szükséges ísomennyiséget jelenti.
Az artériás ozigéntelítettség sseghatérozésa
Ismert eljárással ÍSÍdxeli et el,, Antxmicrobi&l Agbmts tor Chemotásnámf 36, 473-476 (1902) ] naponta határoztuk meg az artériás oxígénszafcuráciöt (%3pO2), amelynek során egy Irnguaiis szenzorral ellátott Honin 85007 állatgyógyászati kézi pulzus oximetert (Honin Msdíeal, Inc., Piymouth, Minnesota, Amerikai Egyesült Államok) alkalmaztunk.
További adatok és vizsgálati módosítások találhatók a 2ΌΌΌ. szeptember 15-én benyújtott PCT/X1S/25386 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben (WO 01/13322 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben.) .
ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDÁK
A találmányt a következő részben a vegyületek előállítási példáin keresztül ismertetjük részletesebbenAz előállítási példák csak illusztratív jellegűek, amelyek a találmány oltalmi körét, illetve terjedelmét nem korlátozzák. A hőmérsékleti értékeket Celsius-fok (SC) egységekben adjuk meg. Valamennyi oldószer a lehető legnagyobb tisztaságú. Amennyiben másképpen nem. jelezzük, az összes reakciót vízmentes körülmények között, argonatmoszféra alatt hajtottuk végre.
Amennyiben másképpen nem jelezzük, a tömegspektrumokat elektrospray ionizáció, alkalmazásával egy LC-MS rendszerrel vettük fel. Folyadékkromatográfiás {LO körülmények: 4,5 % % acetonitríi (A, 02: % trífluor-ecetsav) 3,2 perc alatt, 0,4 perces tartás, majd 1,4 perces rsekvílibráciő; detektálás MSsel, UV 214 nm-nél és ELS (iight scattering) detektorral. Kolonna; 1 *· 40 mm Aquasil (08). Az J'H~NME (a továbbiakban: KMR) spektrumokat Bruker AM 400 vagy Bruker AVANCE 400 spektrométer alkalmazásával 400 MHz térerő mellett vettük fel. A multiplicitásokat a következő rövidítésekkel jelöljük; s ~ szingulett, d - dublett, t - trípiett, q - kvartett, m - multípiett, valamint br - széles szignál. Preparatív HPLC; körülbelül 50 mg végtermék 500 pl dímetii-szuifoxíddal készített oldatát 20 ml/perc sebességgel egy 50 χ 20 mm (belső átmérő) 2MC ComblRrep ODS-A kolonnára Injektáltuk; 10 % acetonitríi (0,1 % trifluor-ecetsav) ~e 90 % acetonitríi (0,1 % trifluor-ecetsav) vízben (0,1 % trifluor-ecetsav) gradiens IS perc alatt, majd 2 perces tartás. A gyorskromatográfiás elválasztások során Merck
Silica gél 60 (.230 ~ 400 mesh) oszloptöltetet alkalmaztunk.
Amennyiben másképpen nem jelezzük, eluensként matilén-dikioridböl és metanolból vagy etil-acetétból és hexánból álló, változó relatív koncantráciöjü oidószerelegyeket alkalmaztunk, A kromafcotron kroraatoqráíiát [Desal, H. K., Jos.hí, 8. S., Paul, A. M., Pe.llet.ier, S, W,, J. CttonAtOGt., 213-227 (1985; ] kész kroraatotron lemezeken (Analtech, Wilmington, Delaware, Amerikai Egyesült Államok; végeztük, -Satd-teiített; ag^vizes; NMp-l-metil-plrrolidon.; egyebek, ahogyan le vannak írva a követkzeő helyen: ÁCS Styie Gúláé (American Chemical Socíety, Washington, DG, 1986.)
2. példa
4-Klór-g-<26-dlfluor-anilíno) -2- (metil-tio) -5~
11,1 g (50 mmoi; 4,6-diki6r-2~(metil-tio}-S-pírimidínkarbaldehid 100 ml kloroformmal készített oldatához hozzáadtunk előbb 8,07 ml (75 mmoi, 1,5 ekvivalens; 2, 6-difluor-aníiint, majd 10,43 mi (75 mmoi, 1,5 ekvivalens) trietil-amint. A megsárgult reakoiőkeveréket 24 órán keresztül visszafolyató hütő alatt forraltuk, ezt követően hozzáadtunk 50 ml vizet, majd a fázisokat elkülönítettük, A szerves réteget beparoltuk, majd a nyers terméket 200 ml 2:1 térfogatarányú .metanol/viz oldószer··· elegyybol átkristáiyosiiottuk. Ennek eredményeként 76 %-os kitermeléssel 12,03 g tiszta 4-'k.'lór~6-(.2,6-difiuor-an'ílino)-2~(metri-tío)-b-pirimldínkarfoaldehídet nyertünk. Űi-HMR 6 (ppm):
2,21 (s, 3H) , 6,21 (m, 22), 7,24 (m, IH) , 10,23 (s, IH) , 10,33 (széles s, IH). LC HS (m/e) - 316 (Műt) .
2~ (Metxl-tio) -á-fenil-e-an.ilino-S-pirimídinka.rbaldehid
300 mg (1,07 mmol) 4-k.iór-2~ (metil-tio) -6-anílino-5-pirimídinkarbaldedíd 21 ml dioxán és 7 ml viz elegyével készített oldatához hozzáadtunk előbb 443 mg (3,21 mmol, 3 ekvivalens) vízmentes kálium-karbonátot, majd 196 mg (1,6 mmol, 1,5 ekvivalens) fenil-horonssvat. A reakoiókeveréket levegőmentesitettűk, ezt követően hozzáadtunk 61 mg (0,053 mmol, 0,05 ekvivalens) t e t r a k i s z (t r í r e n i 1. ™ f o s z f i n) - p a 11 á d r um (0) katalizátort, majd 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, végül. pedig 23 eC~ra hűtöttük.. Az elkülönült fázisokhoz hozzáadtunk 50 ml etil-aoetátot és 10 ml vizet, ezt kővetően a szerves fázist elkülönítettük, majd telített, vizes nát rium-klo-rid-oidattai mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a sárga szűrletet bepároítuk. A maradékként kapott nyers terméket őszlopkromatográfiával vagy 10 ml. 2:1 térfogatarányű izopropi l~al kohol/ví.z oldószere légyből végzett átkrístályositással. tisztítottuk, amelynek eredményeként 70 %-os. kitermeléssel. 240 mg tiszta 2- [metil--tio) -~4-fenil-~6~ “aniiino-5-pirimidinkarbaldehitíet nyertünk. ·ιΉ~ΝΜΗ Ó (ppm) : 2,6Ö (s, 5H) , 7, 22 (m, IH) , 7,357,81 (m, OH) , 0,89 (s, 20),
12,31 (széles s, IH: . LG MS (m/e) - 322 (MH+).
4- (2,6-Px£Iuor~aniixno) -6- -2- (saetll-tio)-5-pirimiáinkarbaldehiö
4-Elór-ó- (2, O-dífitíor-anilíno) ~2~ (metii-tio) ~5-pirimiőln~ karbaldehíöből és (4-fluöx-2-metí1-fenil)-boronsavbői kiindulva megismételtük a 11, példában ismertetett eljárást, amelynek eredményeként a 4-(2,- 0-difluor-anilino) ~6~ (4-fiaor~2-m.etil·--fenéi) -2-(metii-tio)-5-pírimídinkarbaldehid címvegyületet nyertük. Ál-ÜMR. Ő (ppm): 2,22. (s, 3H) , 2,25 is, 3H) , 6,95 ím, 4H) , 7,18 ím, 40), 9,54 is, IH;, 20,29 (széles s, IH). LC dS (m/e)
00 (MH4-) .
30.
Etil- <Ζ> ~3~ (4- (2,6-dxfluor-anilino) -6“ <4~fXuor-2~raefcll~£enxl) -2- (metíl-tlo) -S-pírimidiníl] akrilát.
8, 18 mi (41.,3 mmol, 2 ekvivalens.) triefciI-teszione-acetát
120 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadtunk 2,05 g (51,4 mmol, 2,5 ekvivalens) 60 tömeg%~os ásványolajos nátrium-hídrid-diszperzíót. A szuszpenziót 30 percen keresztül 23 öC-on keverhettük, majd hozzáadtuk 8 g (20,65 mmol) 4-(2,6-dífluor-anilino)-6-(4-fluor~2~metil~fení1)-2- (metii-tio)-S-pirimidinkarbaldehid lö ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket 3 órán keresztül visszafolyató haté alatt forraltuk, miközben a reakció lefutását HPLC-vei követtük nyomon. Miután a reakció teljesen lejátszódott, 20 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldatot adtunk a reakciókeverékhez, majd a fázisokat elkülönítettük. A vizes réteget 100 ml díetil-éterrel extraháltuk, ezt követően a szerves oldatokat egyesítettük, vízzel és telített, vizes nátríum-kloríd-oldattaí mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szürletet betöményítettük. A maradékként kapott nyers terméket 100 mi 1:1 térfogatarányú metanol/viz oldöszerelegybői átkristályosítva 85 %-os kiterme96 <· * léssel 8,1 g tiszta etil-(F)-3-(4-(2,6-difluor-anílino)-6-í4-f1uor-2~mst iI-fen i1)-2 -(me t i1-1 ί o}-5 ~p i rimídin i1]-a kr i1á t ot izoláltunk. 6 (ppm):; LC MS (m/e) - 469 (MIM-). ET - 2,43 perc.
8- (2, gDi£Iuor~feni!} -4- (4-£laor-2-mfetxl“fenil} ~2~ (metil-tio) ~;8ff~pirido [2,3djpxy±roidin~7-on
8,1 o (17,6 mmol) etil- (S)-3-74- (2,6-dífiuor~anilino)-6-(4-fluor-2-metil-fenii)-2-(metil-tio)-5-pirimid.ini1J-akrilátót feloldottunk 30 ml vízmentes toluoiban, A reakciókeveréket lezárt csőben 48 órán keresztül 220 °C-on melegítettük, majd a toluolt lepároltuk. A sárga maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek eredményeként 96 %-os kitermeléssel 7,1 g 3-(2,6-difluor-fenil)-4-(4~fiuor-2-merf1-fenil)-2-(metil-tlo) -8A-pirÍdo 7,3-dl pirímidín-7-ont izoláltunk, '‘'H-bMR (CDC13) 6 (ppm) : 2,24 (s, 3H). , 2,29 (s, 3H) , 6,63 (d, IH, J =
9,6 Hz), 7,03-7,20 (m, 4H), 7,25 (m, IH), 7,51 (m, 2Ή). LC MS (m/e) - 414 (MHe).
414 mg (1 atóL) i,3~hisz (2-klór-fenÍI) -2-dtietil.-tio)-S.H-pirido(2,2-dj pirimidin-7-on IS ml klorof ormmal készített oldatához hozzáadtunk 549 mg (3 mmol, 3 ekvivalens) 3-klör-perbenzoesavat. A -reakciokeveréket 5 órán keresztül 23 °ü-on kevertettük, ezt követően hozzáadtunk 10 ml 1 M vizes nátrium-karbonát-oldatot. A fázisokat elkülönítettük, ezt követően a szerves réteget vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, maid az oldószert lepároltuk. Ennek eredményeként 39 %-os kitermeléssel 55Ö mg 4,8-bisziz-klór-fenil)~2~ - (metil-tio)~8n-pirido[2,3~djpirimidin-7~ont izoláltunk. ^H-NHR (CDCI3) S (ppm); 3,15 (s, 3H) , 6,96 (d, IH, u - 9,8 Hz), 7,26 ím, 2H), 7,51-7,80 (m, 9H) . LC MS (m/e) 416 (MHi)
-szulfonxl)-O-pirido[2,3
7-orx
8- (2, 6-01fluor-fenii) -4- (4~fluor~2-metil~fen.il; -2- (raet.ii-fio)~8,d~píri.áo[2,3-d] pirimidin-7-onből kiindulva megismételtük a 47. példa szerinti, eljárást, amelynek eredményeként a 8-{2,6-dítluor-renil)-4-(4-fluor-2-metil-fenii)-2-ímetil-szuifoni.,1).-Sff-pirído [2, 3-djpírimidin-7-on cimvegyületet nyertük.
LC MS (m/e) ~ 446 (MH4-) . Re — 2,13 pere.
8- (2 , g-Difliaor-íenil) -~4~ (4~fluor~g~mePil~fenA.l| -2- ( [2-hi.droxi-1- (hidroxi-metil) -etil] -amino)-Üff-pixido [2,3~d3pirx^xdxn-7~on
800 mg (1,8 mmol) 8-(2,O-difluor-feníl)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-2- (metil~szui£oníi>~8ü~piridő[2,3~d]pirimidin-l-on 8 ml 1-metí l.-2-pirrol.idinonnal készített oldatához hozzáadtunk 819 mg (9 mmol, 5 ekvivalens; srerinoit. A reakciókeveréket egy órán keresztül 50 *ο~οη melegítettük, majd hozráadtunk előbb 20 mi vizet, ezt követben 20 mi dietil-étert, végül pedig 20 ml etii-acetátot. A fázisokat elkülönítettük, majd a szerves réteget telített, vizes nátrium-klorid-oldattal. mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szűrietet betőményiéett.ük. A sárga maradékot gyorskro99 matográfiás úton tisztítottak, amelynek eredményeként 92 %-os kitermeléssel 750 mg 8-(2,6-difluor-fenil)-4-(4~floor~2~metíl~ -fenil} ~2~ { {2-hidroxi-l- (hidroxí.-metil } -etil ] -amino) -SH-pirido [2,3-d] pí rimidi.n-7-ont izoláltunk. ‘Έ-ΝΜΗ (GDCl-ρ δ (ppm): 2,30 (s, 3H) , 3,67 (ra, IH), 3,88 (ra, 4H') , 6,36 (széles s, IH) ,
6,41 (d, IH, J ~ 9,6 Hz), 7,08 (m, 4H) , 7,24 (m, 18), 7,31 (d,
1.H, J - 9,6 Hz), 7,49 (ra, IH) . IC MS (m/e) - 457 (MH) .
A fenti leírás teljes mértékben ismerteti a találmányt, beleértve az előnyős megoldásokat is. A részletesen ismertetett megoldások módosításai es javításai is a találmány oltalmi körébe tartoznak. Véleményünk szerint a ezen a területen jártas szakember a fenti leírás alapján teljes terjedelmében fel tudja használni a találmányt. A példák csak illusztratív jellegűek, amelyek semmilyen formában nem korlátozzák a találmány oltalmi körét, illetve terjedelmét. A találmány terjedelmét., illetve oltalmi körét a mellékelt szabadalmi igénypontok határozzák meg.

Claims (10)

  1. IGÉNYPONTOK
    1 - A 8~(2!6^ίβυοΜδπΗΗ’·(4~ΰοθΓ~2’ΠΊβ1ΗΘηίΙ)-2~(2~Ν0Γθχΐ’1 “hídroxímetil-etO amlno)~8H-plhdö[2,3“d]plnmldin-7On vegyület vagv annak aq e
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely a S-(2,6’diHuor-feníl)~4-(4-fter-2>· metii-feníi}-2~(2-hldroxl-1-híd?exímetíl~etllamíno>8H-pirido{2,3d]pirimldin-7On.
  3. 3, Gyógyszerkészítmény, mely az 1. igénypont szerinti vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza, gyógyászatilag elfogadható hordozóval vaoy hígítóval együtt.
  4. 4. Gyógyszerkészítmény, mely a 2, igénypont szerinti vegyületet tartalmazza, gyógyászatilag elfogadható hordozóval vagy hígítóval együtt,
  5. 5. Az 1, igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, a gyógyászatban való alkalmazásra.
  6. 6. Az 1, igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, CSBP/RK/p38 kinéz médiáit betegségek kezelésében való alkalmazásra.
    Az 1, igénypont szerinti vegyület vaoy ovógyászatilap alkalmazása. CS8P/RK/p38 kinéz médiáit b< gyógyszerkészítmények előállítására.
    elfogadható sójának kezelésére szolgáló
    A 7, igénypont szerinti alkalmazás, ahol ahol a CSBP/RKZp38 kinéz médiáit betegség arthritis psoriatioa, Reíter-szinőróma, köszvény, íraumaíicus arthritis,
    101 rubeola arthritis, akut synovitis, rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitls, osteoarthritis, Részvényes arthritis· és más artbritises állapotok; szepszis, szeptikus sokk, endotoxikus sokk, Gram-negatlv szepszis, toxikus sokk szindróma, cerebraíis mafana, meningitis, Ischaemicus és haemorrhagicus síroké, neurotrauma/zárt koponyasérülés, asztma, felnőtt respiratonkus dlstressz szindróma, krónikus tüdőgyulladás, obstruktív tüdőbetegség, szilikózis, pulmonaüs sarcoidosis, csontreszorpciós betegség, ostoeporosis, restenosis, cardlalis-, agyi és renalis reperfűzios sérülés, szívszéihűdés, coronaria ártérialis bypass graftlng (CABG) műtét, trombózis, glomeruíonephnfis, krónikus veseelégtelenség, diahetes, diaboticus retinopathia, macularls degeneratío, graft verses hőst reakció, allograft rejectio, gyulladásos bélbetegség, Crohnbefegség, colltis uicerosa, neurodegeneraíív betegség, izomsorvadás, tumornövekedés és -metasztázis, angiegén betegség, influenza által indukált tüdőgyulladás, ekcéma, kontaktdermatitis, pscriasls, napfény áltel okozott dermatitis vagy conjunctivitis.
  7. 9, Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója fájdalom kezelésében való alkalmazásra.
  8. 10, Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója alkalmazása fájdalom kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  9. 11, A. 10. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a fájdalom egy neuromuszkuiáris fájdalom, fejfájás, rákos vagy arthntises fájdalom.
  10. 12, Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, melynek során egy alábbi képietű vegyületet
HU0302274A 2000-10-23 2001-10-23 2,4,8-trisubstituted-8h-pyrido[2,3d]pyrimidine-7-one compounds, for the treatment of diseases mediated by csbp/p38 kinase HU229471B1 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24246100P 2000-10-23 2000-10-23
US31034901P 2001-08-06 2001-08-06
US32661801P 2001-10-02 2001-10-02
PCT/US2001/050493 WO2002059083A2 (en) 2000-10-23 2001-10-23 Novel compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0302274A2 HUP0302274A2 (hu) 2003-11-28
HUP0302274A3 HUP0302274A3 (en) 2012-12-28
HU229471B1 true HU229471B1 (en) 2014-01-28

Family

ID=27399571

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0302274A HU229471B1 (en) 2000-10-23 2001-10-23 2,4,8-trisubstituted-8h-pyrido[2,3d]pyrimidine-7-one compounds, for the treatment of diseases mediated by csbp/p38 kinase

Country Status (22)

Country Link
US (8) US7323472B2 (hu)
EP (2) EP1333833B1 (hu)
JP (3) JP4524072B2 (hu)
KR (1) KR100850812B1 (hu)
CN (2) CN100525768C (hu)
AT (1) ATE521353T1 (hu)
AU (1) AU2002246855B2 (hu)
BR (1) BR0114829A (hu)
CA (1) CA2426654C (hu)
CY (1) CY1112100T1 (hu)
CZ (1) CZ20031125A3 (hu)
DK (1) DK1333833T3 (hu)
ES (1) ES2372028T3 (hu)
HK (1) HK1059562A1 (hu)
HU (1) HU229471B1 (hu)
IL (5) IL155367A0 (hu)
MX (1) MXPA03003612A (hu)
NO (1) NO326830B1 (hu)
NZ (1) NZ524806A (hu)
PL (1) PL362049A1 (hu)
PT (1) PT1333833E (hu)
WO (1) WO2002059083A2 (hu)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1112070B1 (en) * 1998-08-20 2004-05-12 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted triazole compounds
US7235551B2 (en) * 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
EP1333833B1 (en) * 2000-10-23 2011-08-24 GlaxoSmithKline LLC Novel trisubstituted-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one compound for the treatment of CSBP/p38 kinase mediated diseases
WO2002058695A1 (en) * 2000-12-20 2002-08-01 Merck & Co., Inc. (halo-benzo carbonyl)heterocyclo fused phenyl p38 kinase inhibiting agents
ATE485275T1 (de) 2002-02-12 2010-11-15 Glaxosmithkline Llc Nicotinamide und deren verwendung als p38 inhibitoren
BR0309053A (pt) 2002-04-19 2005-02-22 Smithkline Beecham Corp Compostos
US8293751B2 (en) 2003-01-14 2012-10-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
CN100372851C (zh) 2003-05-05 2008-03-05 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 具有crf活性的稠合的嘧啶衍生物
CN1560035A (zh) * 2004-03-12 2005-01-05 沈阳药科大学 5－羟基吲哚－3－羧酸脂类衍生物
CA2590294A1 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as raf kinase inhibitors
US8017395B2 (en) 2004-12-17 2011-09-13 Lifescan, Inc. Seeding cells on porous supports
US7842809B2 (en) * 2005-01-24 2010-11-30 Bayer Schering Pharma Ag Pyrazolopyridines and salts thereof, a pharmaceutical composition comprising said compounds, a method of preparing same and use of same
TW200724142A (en) 2005-03-25 2007-07-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AR053346A1 (es) * 2005-03-25 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Compuesto derivado de 8h -pirido (2,3-d) pirimidin -7 ona 2,4,8- trisustituida composicion farmaceutica y uso para preparar una composicion para tratamiento y profilxis de una enfermedad mediada por la quinasa csbp/ rk/p38
CN101495475A (zh) * 2005-03-25 2009-07-29 葛兰素集团有限公司 制备吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮和3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮衍生物的方法
JP2008535822A (ja) * 2005-03-25 2008-09-04 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
WO2006118914A2 (en) * 2005-04-29 2006-11-09 Children's Medical Center Corporation Methods of increasing proliferation of adult mammalian cardiomyocytes through p38 map kinase inhibition
CA2608405A1 (en) * 2005-05-17 2006-11-23 Schering Corporation Heterocycles as nicotinic acid receptor agonists for the treatment of dyslipidemia
AU2006202209B2 (en) 2005-05-27 2011-04-14 Lifescan, Inc. Amniotic fluid derived cells
CN101484575B (zh) * 2005-06-08 2013-10-02 森托科尔公司 用于眼变性的细胞疗法
PE20070823A1 (es) * 2005-11-15 2007-08-09 Glaxo Group Ltd Sal tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-]pirimidin-7(8h)-ona
US20070122448A1 (en) * 2005-11-28 2007-05-31 Alireza Rezania Compositions and methods to create a vascularized environment for cellular transplantation
US8741643B2 (en) 2006-04-28 2014-06-03 Lifescan, Inc. Differentiation of pluripotent stem cells to definitive endoderm lineage
AU2007244675A1 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Lifescan, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
JP2009542817A (ja) * 2006-06-16 2009-12-03 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
JP2009542816A (ja) * 2006-06-16 2009-12-03 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
US20090318424A1 (en) * 2006-06-16 2009-12-24 Mauro Corsi Novel compounds
PL2050749T3 (pl) 2006-08-08 2018-03-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pochodna pirymidyny jako inhibitor pi3k i jej zastosowanie
GB0621830D0 (en) * 2006-11-02 2006-12-13 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of p38 mitogen-activated protein kinase
JO2985B1 (ar) 2006-12-20 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مثبطات كينازmapk/erk
EP2126045A4 (en) * 2007-01-30 2010-05-26 Univ Georgia EARLY MESODERM CELLS, STABLE POPULATION OF MESENDODERM CELLS WITH THE ABILITY TO GENERATE ENDODERM AND MESODERM CELL LINES AND MULTIPOTENTIAL MIGRATION CELLS
BRPI0813787A2 (pt) 2007-07-01 2014-10-07 Lifescan Inc Cultura de célula-tronco pluripotente isolada
US9080145B2 (en) * 2007-07-01 2015-07-14 Lifescan Corporation Single pluripotent stem cell culture
CA2693156C (en) 2007-07-18 2018-03-06 Alireza Rezania Differentiation of human embryonic stem cells
RU2473685C2 (ru) 2007-07-31 2013-01-27 Лайфскен, Инк. Дифференцировка человеческих эмбриональных стволовых клеток
ATE523585T1 (de) * 2007-11-27 2011-09-15 Lifescan Inc Differenzierung menschlicher embryonaler stammzellen
KR20190057164A (ko) 2008-02-21 2019-05-27 얀센 바이오테크 인코포레이티드 세포 부착, 배양 및 탈리를 위한 방법, 표면 개질 플레이트 및 조성물
US8623648B2 (en) 2008-04-24 2014-01-07 Janssen Biotech, Inc. Treatment of pluripotent cells
JP5734183B2 (ja) * 2008-06-30 2015-06-17 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 多能性幹細胞の分化
CN102165058B (zh) 2008-07-25 2015-07-01 佐治亚大学研究基金会 中胚层来源的ISL 1+多潜能细胞(IMPs)的组合物、心外膜祖细胞(EPCs)和多潜能CXCR4+CD56+细胞(C56Cs)及其使用方法
US20110305672A1 (en) 2008-07-25 2011-12-15 University Of Georgia Research Foundation, Inc. COMPOSITIONS FOR MESODERM DERIVED ISL1+ MULTIPOTENT CELLS (IMPs), EPICARDIAL PROGENITOR CELLS (EPCs) AND MULTIPOTENT CD56C CELLS (C56Cs) AND METHODS OF PRODUCING AND USING SAME
US20100028307A1 (en) * 2008-07-31 2010-02-04 O'neil John J Pluripotent stem cell differentiation
RU2528861C2 (ru) * 2008-10-31 2014-09-20 Сентокор Орто Байотек Инк. Дифференцирование человеческих эмбриональных стволовых клеток в линию панкреатических эндокринных клеток
CN102272291B (zh) * 2008-10-31 2018-01-16 詹森生物科技公司 人胚胎干细胞向胰腺内分泌谱系的分化
RU2547925C2 (ru) * 2008-11-20 2015-04-10 Сентокор Орто Байотек Инк. Способы и композиции для закрепления и культивирования клеток на плоских носителях
BRPI0920956A2 (pt) 2008-11-20 2015-08-18 Centocor Ortho Biotech Inc Cultura de células-tronco pluripotentes em microveículos
US8741910B2 (en) 2008-11-25 2014-06-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
US20100260825A1 (en) * 2009-04-13 2010-10-14 Nair Madhavan G Antifolates for the treatment of cardiovascular, inflammatory, neoplastic, autoimmune and related diseases in sublingual dosage units, film strips, or skin patches
SG177416A1 (en) 2009-07-20 2012-02-28 Janssen Biotech Inc Differentiation of human embryonic stem cells
GB2485112B (en) * 2009-07-20 2014-02-26 Janssen Biotech Inc Differentiation of human embryonic stem cells
WO2011011300A2 (en) 2009-07-20 2011-01-27 Centocor Ortho Biotech Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
AR078805A1 (es) 2009-10-29 2011-12-07 Centocor Ortho Biotech Inc Celulas madre pluripotentes
ES2633648T3 (es) * 2009-12-23 2017-09-22 Janssen Biotech, Inc. Diferenciación de células madre embrionarias humanas
RU2701335C2 (ru) 2009-12-23 2019-09-25 Янссен Байотек, Инк. Способ получения популяции панкреатических эндокринных клеток, соэкспрессирующих nkx6.1 и инсулин, и способ лечения диабета
CA2791476C (en) 2010-03-01 2020-06-30 Janssen Biotech, Inc. Methods for purifying cells derived from pluripotent stem cells
RU2663339C1 (ru) 2010-05-12 2018-08-03 Янссен Байотек, Инк. Дифференцирование эмбриональных стволовых клеток человека
PE20130779A1 (es) 2010-07-09 2013-06-21 Bayer Ip Gmbh Pirimidinas y triazinas condensadas y su uso
WO2012021698A2 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Janssen Biotech, Inc. Treatment of diabetes with pancreatic endocrine precursor cells
CN103221536B (zh) 2010-08-31 2016-08-31 詹森生物科技公司 人胚胎干细胞的分化
EP2611907B1 (en) 2010-08-31 2016-05-04 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of pluripotent stem cells
PL2611910T3 (pl) 2010-08-31 2018-06-29 Janssen Biotech, Inc Różnicowanie ludzkich embrionalnych komórek macierzystych
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
CN103476769B (zh) 2010-10-27 2016-06-01 沃尔特及伊莱萨霍尔医学研究院 抗癌剂
JP6139410B2 (ja) 2010-12-02 2017-05-31 テクニオン リサーチ アンド ディベロップメント ファウンデーション リミテッド 角膜細胞の作製方法および該角膜細胞を含む細胞集団
US9404087B2 (en) 2010-12-15 2016-08-02 Kadimastem Ltd. Insulin producing cells derived from pluripotent stem cells
CA2833698A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Fluoroalkyl-substituted pyrazolopyridines and use thereof
EP2794857A4 (en) 2011-12-22 2015-07-08 Janssen Biotech Inc DIFFERENTIATION OF HUMAN EMBRYONIC STEM CELLS IN SINGLE INSULIN POSITIVE CELLS
DE102012200360A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte Triazine und ihre Verwendung
DE102012200349A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung
EP2822951B1 (de) 2012-03-06 2017-07-26 Bayer Intellectual Property GmbH Substituierte azabicyclen und ihre verwendung
CA2866590A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Janssen Biotech, Inc. Defined media for expansion and maintenance of pluripotent stem cells
EP3450542B1 (en) 2012-06-08 2021-09-01 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells into pancreatic endocrine cells
RU2658488C2 (ru) 2012-12-31 2018-06-21 Янссен Байотек, Инк. Способ получения клеток, экспрессирующих маркеры, характерные для панкреатических эндокринных клеток
US10370644B2 (en) 2012-12-31 2019-08-06 Janssen Biotech, Inc. Method for making human pluripotent suspension cultures and cells derived therefrom
WO2014106141A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Janssen Biotech, Inc. Suspension and clustering of human pluripotent cells for differentiation into pancreatic endocrine cells
CA2896658C (en) 2012-12-31 2021-06-22 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells into pancreatic endocrine cells using hb9 regulators
KR20150121007A (ko) 2013-03-01 2015-10-28 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 트리플루오르메틸-치환된 고리-융합된 피리미딘 및 그의 용도
EP2972193B1 (en) 2013-03-13 2019-12-18 University Of Miami Method for isolation and purification of microvesicles from cell culture supernatants and biological fluids
MX2016000258A (es) 2013-07-10 2016-04-28 Bayer Pharma AG Bencil-1h-pirazolo[3,4-b]piridinas y su uso.
KR102162138B1 (ko) 2014-05-16 2020-10-06 얀센 바이오테크 인코포레이티드 췌장 내분비 세포에서 mafa 발현을 향상시키기 위한 소분자의 용도
CN116850181A (zh) 2015-01-06 2023-10-10 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
MX2017016530A (es) 2015-06-22 2018-03-12 Arena Pharm Inc Sal cristalina de l-arginina del acido (r)-2-(7-(4-ciclopentil-3-( trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3- il)acetico (compuesto1) para ser utilizada en transtornos asociados con el receptor de esfingosina-1-fosfato 1 (s1p1).
JP6394547B2 (ja) * 2015-09-18 2018-09-26 トヨタ自動車株式会社 車両制御装置
WO2017094001A1 (en) 2015-11-30 2017-06-08 Kadimastem Ltd Methods for differentiating and purifying pancreatic endocrine cells
WO2017151409A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Chemotherapeutic methods
MA45479A (fr) 2016-04-14 2019-02-20 Janssen Biotech Inc Différenciation de cellules souches pluripotentes en cellules de l'endoderme de l'intestin moyen
CN110520124A (zh) 2017-02-16 2019-11-29 艾尼纳制药公司 用于治疗原发性胆汁性胆管炎的化合物和方法
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
WO2019071147A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Fulcrum Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF KINASE P38 REDUCING EXPRESSION OF DUX4 GENE AND DOWNSTREAM GENES FOR THE TREATMENT OF FSHD
GB201721793D0 (en) 2017-12-22 2018-02-07 Hvivo Services Ltd Methods and compunds for the treatment or prevention of hypercytokinemia and severe influenza
TW202112368A (zh) 2019-06-13 2021-04-01 荷蘭商法西歐知識產權股份有限公司 用於治療有關dux4表現之疾病的抑制劑組合
US11697648B2 (en) 2019-11-26 2023-07-11 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Fused pyrimidine pyridinone compounds as JAK inhibitors
WO2021202990A2 (en) * 2020-04-03 2021-10-07 TEPPER, Mark, Allan Methods for the treatment of betacoronavirus infections
IL300393A (en) 2020-08-21 2023-04-01 Univ Miami Preparations and treatment methods using microvesicles from mesenchymal stem cells derived from bone marrow
WO2023205158A1 (en) 2022-04-19 2023-10-26 University Of Miami Compositions comprising microvesicles for use in the prevention and treatment of graft versus host disease

Family Cites Families (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2833779A (en) 1956-10-29 1958-05-06 American Cyanamid Co Substituted pyrazoles
US3910913A (en) 1969-11-04 1975-10-07 American Home Prod 4,5-Diamino-7H-pyrrolo{8 2,3-d{9 pyrimidine derivatives
US3631045A (en) 1969-11-04 1971-12-28 American Home Prod 4 5-diamino-7h-pyrrolo(2 3-d)pyrimidine derivatives
US3795674A (en) * 1970-06-18 1974-03-05 American Home Prod Certain 2-substituted-4,6-diamino-5-pyrimidinecarboxaldehydes
US3725405A (en) * 1970-06-18 1973-04-03 American Home Prod 2,4,7-TRISUBSTITUTED-{8 PYRIDO 2,3-d{9 PYRIMIDINE-6-CARBOXAMIDES
US3707475A (en) 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
US3929807A (en) 1971-05-10 1975-12-30 Ciba Geigy Corp 2-Substituted-4(5)-(aryl)-5(4)-(2,3 or -4-pyridyl)-imidazoles
US3940486A (en) 1971-05-10 1976-02-24 Ciba-Geigy Corporation Imidazole derivatives in the treatment of pain
CA966134A (en) * 1972-05-05 1975-04-15 Haydn W.R. Williams 1,8-naphthyridine compounds
US4058614A (en) 1973-12-04 1977-11-15 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds and therapeutic compositions therewith
US4199592A (en) 1978-08-29 1980-04-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-nitroimidazoles
JPS5618982A (en) * 1979-06-14 1981-02-23 Wellcome Found Pyrimidine derivatives and medicinal drug containing them
DD201677A5 (de) 1980-07-25 1983-08-03 Ciba Geigy Verfahren zur herstellung von trisubstituierten imidazolderivaten
GB2123831B (en) 1981-07-20 1986-01-15 Ciba Geigy Ag Trisubstituted oxazo compounds
US4503065A (en) 1982-08-03 1985-03-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl 1-2-halo imidazoles
JPS60226882A (ja) 1984-04-24 1985-11-12 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd 新規ピリミドピリミジン誘導体
US4565875A (en) 1984-06-27 1986-01-21 Fmc Corporation Imidazole plant growth regulators
US4560691A (en) * 1984-07-13 1985-12-24 Sterling Drug Inc. 5-(Phenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones, their cardiotonic use and preparation
US4686231A (en) 1985-12-12 1987-08-11 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of 5-lipoxygenase products
IL83467A0 (en) 1986-08-15 1988-01-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazole derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
EP0278686A1 (en) 1987-02-07 1988-08-17 The Wellcome Foundation Limited Pyridopyrimidines methods for their preparation and pharmaceutical formulations thereof
JPH01261306A (ja) * 1988-04-13 1989-10-18 Nippon Kayaku Co Ltd ２−アルキルチオ−４−アミノピリミジン誘導体を有効成分とする開花促進剤
BG94957A (bg) 1990-08-10 1993-12-24 Ciba - Geigy Ag Пиримидинови производни и средство за борба срещу вредители по растенията
FR2665898B1 (fr) 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
IE913473A1 (en) 1990-10-15 1992-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives and their preparation
JPH06502178A (ja) 1990-12-31 1994-03-10 藤沢薬品工業株式会社 イミダゾトリアジン誘導体
JP3375659B2 (ja) 1991-03-28 2003-02-10 テキサス インスツルメンツ インコーポレイテツド 静電放電保護回路の形成方法
WO1992020642A1 (en) * 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
FR2676734B1 (fr) 1991-05-23 1995-05-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyrimidine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
IL102764A0 (en) 1991-08-16 1993-01-31 Merck & Co Inc Quinazoline derivatives,and pharmaceutical compositions containing them
DE4131029A1 (de) * 1991-09-18 1993-07-29 Basf Ag Substituierte pyrido (2,3-d) pyrimidine als antidots
US5656644A (en) 1994-07-20 1997-08-12 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazoles
US5916891A (en) 1992-01-13 1999-06-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl imidazoles
IL104369A0 (en) 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
US6008235A (en) 1992-01-13 1999-12-28 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl substituted imidazoles
US5716972A (en) 1993-01-13 1998-02-10 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl substituted imidazoles
GB9303993D0 (en) 1993-02-26 1993-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic derivatives
US5466692A (en) * 1993-03-24 1995-11-14 American Home Products Corporation Substituted pyridopyrimidines and antihypertensives
US5593992A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5670527A (en) 1993-07-16 1997-09-23 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazole compounds and compositions
US5593991A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Adams; Jerry L. Imidazole compounds, use and process of making
US5869043A (en) 1993-09-17 1999-02-09 Smithkline Beecham Corporation Drug binding protein
US5871934A (en) 1993-09-17 1999-02-16 Smithkline Beecham Corporation Screening methods using cytokine suppressive anti-inflammatory drug (CSAID) binding proteins
US5783664A (en) 1993-09-17 1998-07-21 Smithkline Beecham Corporation Cytokine suppressive anit-inflammatory drug binding proteins
US5426110A (en) * 1993-10-06 1995-06-20 Eli Lilly And Company Pyrimidinyl-glutamic acid derivatives
EP0727998B1 (en) 1993-11-08 2004-01-21 Smithkline Beecham Corporation Oxazoles for treating cytokine mediated diseases
GB9325217D0 (en) 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US5559137A (en) 1994-05-16 1996-09-24 Smithkline Beecham Corp. Compounds
US5547954A (en) 1994-05-26 1996-08-20 Fmc Corporation 2,4-Diamino-5,6-disubstituted-and 5,6,7-trisubstituted-5-deazapteridines as insecticides
US5545669A (en) 1994-06-02 1996-08-13 Adams; Jerry L. Anti-inflammatory compounds
TW574214B (en) 1994-06-08 2004-02-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
MX9701600A (es) * 1994-08-29 1997-05-31 Yamanouchi Pharma Co Ltd Derivados de naftiridina novedosos y composicion medicinal de los mismos.
IL115256A0 (en) * 1994-11-14 1995-12-31 Warner Lambert Co 6-Aryl pyrido (2,3-d) pyrimidines and naphthyridines and their use
US5620981A (en) * 1995-05-03 1997-04-15 Warner-Lambert Company Pyrido [2,3-D]pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
JPH08325248A (ja) * 1995-05-26 1996-12-10 Chugoku Kayaku Kk テトラゾール類の新規な合成試薬及びそれを用いたテトラゾール類の製造方法
IL118544A (en) 1995-06-07 2001-08-08 Smithkline Beecham Corp History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
ATE240325T1 (de) 1995-06-07 2003-05-15 Wyeth Corp Verfahren zur herstellung von biphenylderivaten
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
US5760220A (en) * 1995-06-07 1998-06-02 American Home Products Corporation Process for preparation of biphenyl derivatives
ZA9610687B (en) 1995-12-22 1997-09-29 Smithkline Beecham Corp Novel synthesis.
ZA97175B (en) 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
AU715900B2 (en) 1996-01-11 2000-02-10 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted imidazole compounds
US6150337A (en) 1996-01-23 2000-11-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by Ribavirin in activated T-lymphocytes
US5767097A (en) 1996-01-23 1998-06-16 Icn Pharmaceuticals, Inc. Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes
US20020137696A1 (en) 1996-01-23 2002-09-26 Robert Tam Specific modulation of TH1/TH2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes
WO1997032583A1 (en) 1996-03-08 1997-09-12 Smithkline Beecham Corporation Use of csaidtm compounds as inhibitors of angiogenesis
WO1997033883A1 (en) 1996-03-13 1997-09-18 Smithkline Beecham Corporation Novel pyrimidine compounds useful in treating cytokine mediated diseases
US6235760B1 (en) 1996-03-25 2001-05-22 Smithkline Beecham Corporation Treatment for CNS injuries
US6096739A (en) 1996-03-25 2000-08-01 Smithkline Beecham Corporation Treatment for CNS injuries
AU2521597A (en) 1996-04-12 1997-11-07 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyramidine derivatives
US6875769B2 (en) * 1996-05-23 2005-04-05 Pfizer Inc. Substituted6,6-hetero-bicyclicderivatives
ZA973884B (en) 1996-05-23 1998-11-06 Du Pont Merck Pharma Tetrahydropteridines and pyridylpiperazines for treatment of neurological disorders
BR9710808A (pt) * 1996-08-06 1999-08-17 Pfizer Derivados biciclicos 6,6 ou 6,7 contendo pirito ou pirimido substitu¡dos
TW477787B (en) 1996-08-27 2002-03-01 Pfizer Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same
US6455690B1 (en) 1996-10-16 2002-09-24 Robert Tam L-8-oxo-7-propyl-7,8-dihydro-(9H)-guanosine
CZ126799A3 (cs) 1996-10-16 1999-07-14 Icn Pharmaceuticals Purinové L-nukleosidy a jejich analogy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
US6509320B1 (en) 1996-10-16 2003-01-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof
WO1998023613A1 (en) 1996-11-27 1998-06-04 Pfizer Inc. Fused bicyclic pyrimidine derivatives
US6147080A (en) 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US5929076A (en) 1997-01-10 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
US6268310B1 (en) 1997-01-28 2001-07-31 Nippon Soda Co., Ltd. Oxazole derivative, process for producing the same, and herbicide
WO1998033798A2 (en) 1997-02-05 1998-08-06 Warner Lambert Company Pyrido[2,3-d]pyrimidines and 4-amino-pyrimidines as inhibitors of cell proliferation
US6498163B1 (en) * 1997-02-05 2002-12-24 Warner-Lambert Company Pyrido[2,3-D]pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
US5945422A (en) * 1997-02-05 1999-08-31 Warner-Lambert Company N-oxides of amino containing pyrido 2,3-D! pyrimidines
EP1041989A4 (en) 1997-10-08 2002-11-20 Smithkline Beecham Corp NEW SUBSTITUTED CYCLOALCENYL COMPOUNDS
AR017219A1 (es) 1997-12-19 2001-08-22 Smithkline Beecham Corp Derivados de imidazol 1,4,5 sustituidos, composiciones que los comprenden, procedimiento para la preparacion de dichos derivados, uso de los derivados parala manufactura de un medicamento
US6423695B1 (en) 1998-01-13 2002-07-23 Ribapharm, Inc. Cytokine related treatments of disease
EA200000840A1 (ru) 1998-02-17 2001-02-26 Туларик, Инк. Антивирусные производные пиримидина
US6306866B1 (en) 1998-03-06 2001-10-23 American Cyanamid Company Use of aryl-substituted pyrimidines as insecticidal and acaricidal agents
JP2000038350A (ja) 1998-05-18 2000-02-08 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 糖尿病治療薬
US6248225B1 (en) * 1998-05-26 2001-06-19 Ppg Industries Ohio, Inc. Process for forming a two-coat electrodeposited composite coating the composite coating and chip resistant electrodeposited coating composition
BR9911590A (pt) 1998-05-26 2001-02-13 Warner Lambert Co Pirimidinas bicìclicas e 3,4-diidropirimidinas bicìclicas como inibidores da proliferação celular
US20040044012A1 (en) 1998-05-26 2004-03-04 Dobrusin Ellen Myra Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
US6423425B1 (en) 1998-05-26 2002-07-23 Ppg Industries Ohio, Inc. Article having a chip-resistant electrodeposited coating and a process for forming an electrodeposited coating
JP2002517486A (ja) 1998-06-12 2002-06-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｐ３８のインヒビター
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
JP2002526482A (ja) 1998-09-18 2002-08-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｐ３８のインヒビター
EP1117653B1 (en) 1998-10-01 2003-02-05 AstraZeneca AB Quinoline and quinazoline derivatives and their use as inhibitors of cytokine mediated diseases
WO2000023444A1 (en) 1998-10-21 2000-04-27 Abbott Laboratories 5,7-disubstituted-4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidine compounds
CZ20011394A3 (cs) 1998-10-23 2001-12-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivát bicyklických, dusík obsahujících heterocyklických sloučenin, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US6358959B1 (en) 1999-01-26 2002-03-19 Merck & Co., Inc. Polyazanaphthalenone derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
EP1040831A3 (en) 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
DE60027431T2 (de) 1999-07-02 2007-07-12 Stuart A. Rancho Santa Fe Lipton Verwendung von p38 MAPK Inhibitoren in der Behandlung von Augenkrankheiten
KR20020032591A (ko) 1999-09-17 2002-05-03 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스 라이노바이러스 감염에서의 ｃｓａｉｄ의 용도
CZ2002934A3 (cs) 1999-09-17 2002-07-17 Abbott Gmbh & Co. Kg Inhibitory kinázy jako terapeutická činidla
AU2576501A (en) 1999-12-08 2001-06-18 Advanced Medicine, Inc. Protein kinase inhibitors
ES2433476T3 (es) 2000-01-21 2013-12-11 Novartis Ag Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes 5 antidiabéticos
PE20011066A1 (es) 2000-01-25 2001-10-22 Warner Lambert Co PIRIDO [2,3-d] PIRIMIDIN-2,7-DIAMINAS INHIBIDORES DE CINASAS
SK10772002A3 (sk) * 2000-01-27 2004-01-08 Warner-Lambert Company Pyridopyrimidinónové deriváty na liečbu neurodegeneratívnych ochorení
AR030053A1 (es) * 2000-03-02 2003-08-13 Smithkline Beecham Corp 1h-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-onas y sales, composiciones farmaceuticas, uso para la fabricacion de un medicamento y procedimiento para producirlas
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
AP2002002643A0 (en) 2000-03-06 2002-12-31 Warner Lambert Co 5-alkylpyrido[2,3-d]pyrimidines tyrosine kinase inhibitors
AU2002248269A1 (en) 2000-10-19 2002-08-12 Smithkline Beecham Corporation Use of p38 inhibitors for the treatment of inflammation-enhanced cough
EP1333833B1 (en) 2000-10-23 2011-08-24 GlaxoSmithKline LLC Novel trisubstituted-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one compound for the treatment of CSBP/p38 kinase mediated diseases
JP2002205986A (ja) 2000-11-08 2002-07-23 Takeda Chem Ind Ltd ピリミジン誘導体およびそれを含有する除草剤
WO2002058695A1 (en) 2000-12-20 2002-08-01 Merck & Co., Inc. (halo-benzo carbonyl)heterocyclo fused phenyl p38 kinase inhibiting agents
AU2002258400A1 (en) 2001-02-16 2002-08-28 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
DE10108481A1 (de) 2001-02-22 2002-10-24 Bayer Ag Pyridylpyrimidine
WO2002088079A2 (en) 2001-05-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of pde 7 and pde 4
US7105667B2 (en) 2001-05-01 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Co. Fused heterocyclic compounds and use thereof
PE20030008A1 (es) 2001-06-19 2003-01-22 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores duales de pde 7 y pde 4
WO2002102313A2 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7
GB0124941D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP4178783B2 (ja) 2001-10-19 2008-11-12 三菱化学株式会社 光学記録媒体
US7019002B2 (en) * 2001-12-11 2006-03-28 Pharmacia & Upjohn, S.P.A. Pyridopyrimidinones derivatives as telomerase inhibitors
KR20050006221A (ko) * 2002-05-06 2005-01-15 제네랩스 테크놀로지스, 인코포레이티드 Ｃ형 간염 바이러스 감염 치료용의 뉴클레오시드 유도체
ITBO20020304A1 (it) 2002-05-17 2003-11-17 Magneti Marelli Powertrain Spa Nuovi condotti in materiale polimerico
TW200413381A (en) 2002-11-04 2004-08-01 Hoffmann La Roche Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US7384937B2 (en) * 2002-11-06 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Fused heterocyclic compounds and use thereof
JP2004203751A (ja) 2002-12-24 2004-07-22 Pfizer Inc 置換６，６−ヘテロ二環式誘導体
EP1590341B1 (en) * 2003-01-17 2009-06-17 Warner-Lambert Company LLC 2-aminopyridine substituted heterocycles as inhibitors of cellular proliferation
US7138412B2 (en) * 2003-03-11 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroquinoline derivatives useful as serine protease inhibitors
EP1636195A1 (en) * 2003-05-27 2006-03-22 Pfizer Products Inc. Quinazolines and pyrido[3,4-d]pyrimidines as receptor tyrosine kinase inhibitors
TW200521119A (en) * 2003-08-05 2005-07-01 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of voltage-gated ion channels
DE102004020908A1 (de) 2004-04-28 2005-11-17 Grünenthal GmbH Substituierte 5,6,7,8,-Tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-yl- und 5,6,7,8,-Tetrahydro-chinazolin-2-yl-Verbindungen
US7098222B2 (en) * 2004-05-12 2006-08-29 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents
AR053346A1 (es) 2005-03-25 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Compuesto derivado de 8h -pirido (2,3-d) pirimidin -7 ona 2,4,8- trisustituida composicion farmaceutica y uso para preparar una composicion para tratamiento y profilxis de una enfermedad mediada por la quinasa csbp/ rk/p38
JP2008535822A (ja) 2005-03-25 2008-09-04 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
CN101495475A (zh) 2005-03-25 2009-07-29 葛兰素集团有限公司 制备吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮和3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮衍生物的方法
TW200724142A (en) 2005-03-25 2007-07-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2006127678A2 (en) 2005-05-23 2006-11-30 Smithkline Beecham Corporation Inhibition of p38 mark for treatment of obesity
EP1931667A1 (en) 2005-09-28 2008-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrido-pyridimidine derivatives useful as antiinflammatory agents
EP1940839B1 (en) 2005-10-07 2013-07-31 Exelixis, Inc. PYRIDOPYRIMIDINONE INHIBITORS OF PI3Kalpha
PE20070823A1 (es) 2005-11-15 2007-08-09 Glaxo Group Ltd Sal tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-]pirimidin-7(8h)-ona
US20090170834A1 (en) 2005-12-22 2009-07-02 Prolexys Pharmaceuticals, Inc. Fused Pyrimidones and Thiopyrimidones, and Uses Thereof
TW200800997A (en) 2006-03-22 2008-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2010510317A (ja) 2006-11-20 2010-04-02 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ジペプチジルペプチダーゼｉｖの阻害剤としての７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５（６ｈ）−オンおよび関連二環式化合物、および方法
WO2009132980A1 (en) 2008-04-29 2009-11-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidinyl pyridone inhibitors of jnk.

Also Published As

Publication number Publication date
JP2004517922A (ja) 2004-06-17
CN100525768C (zh) 2009-08-12
US7314934B2 (en) 2008-01-01
NO20031794L (no) 2003-06-23
IL192337A0 (en) 2008-12-29
HUP0302274A2 (hu) 2003-11-28
EP1333833A2 (en) 2003-08-13
US7323472B2 (en) 2008-01-29
IL192339A0 (en) 2008-12-29
DK1333833T3 (da) 2011-12-12
WO2002059083A3 (en) 2003-04-10
JP2009221233A (ja) 2009-10-01
US20080033170A1 (en) 2008-02-07
US20110046109A1 (en) 2011-02-24
EP1333833B1 (en) 2011-08-24
NZ524806A (en) 2006-03-31
CA2426654A1 (en) 2002-08-01
BR0114829A (pt) 2003-09-23
NO326830B1 (no) 2009-02-23
ES2372028T3 (es) 2012-01-13
CN1847229B (zh) 2011-05-04
US20090105478A1 (en) 2009-04-23
EP1333833A4 (en) 2007-10-24
ATE521353T1 (de) 2011-09-15
JP2010195795A (ja) 2010-09-09
NO20031794D0 (no) 2003-04-22
US8058282B2 (en) 2011-11-15
CN1561216A (zh) 2005-01-05
US20110009625A1 (en) 2011-01-13
US20040209901A1 (en) 2004-10-21
US20050203109A1 (en) 2005-09-15
CZ20031125A3 (cs) 2003-10-15
CA2426654C (en) 2010-12-21
MXPA03003612A (es) 2003-06-19
US7759486B2 (en) 2010-07-20
EP2404603A1 (en) 2012-01-11
KR100850812B1 (ko) 2008-08-06
JP4524072B2 (ja) 2010-08-11
US7314881B2 (en) 2008-01-01
IL155367A (en) 2010-12-30
HK1059562A1 (en) 2004-07-09
AU2002246855B2 (en) 2005-12-22
HUP0302274A3 (en) 2012-12-28
KR20040010548A (ko) 2004-01-31
CY1112100T1 (el) 2015-11-04
CN1847229A (zh) 2006-10-18
US20040116697A1 (en) 2004-06-17
IL192338A0 (en) 2008-12-29
IL155367A0 (en) 2003-12-23
WO2002059083A2 (en) 2002-08-01
PT1333833E (pt) 2011-12-09
US20080032969A1 (en) 2008-02-07
PL362049A1 (en) 2004-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229471B1 (en) 2,4,8-trisubstituted-8h-pyrido[2,3d]pyrimidine-7-one compounds, for the treatment of diseases mediated by csbp/p38 kinase
KR100806978B1 (ko) 1,5-이치환된-3,4-디히드로-1ｈ-피리미도[4,5-ｄ]피리미딘-2-온 화합물 및 ｃｓｂｐ/ｐ38 키나제 매개된 질환의치료시 이들의 용도
US7629462B2 (en) Tetrasubstituted pyrimidine compounds as chemical intermediates
JP5649614B2 (ja) 有機化合物
KR20010025087A (ko) 신규한 2-알킬 치환된 이미다졸 화합물
EP1499320B1 (en) Novel compounds
US7053099B1 (en) 3,4-dihydro-(1H)quinazolin-2-one compounds as CSBP/p38 kinase inhibitors
CN114478537B (zh) 环酰胺并环化合物及其医药用途
NZ541441A (en) Tri-substituted 8H-pyrido[2,3-D]pyrimidin-7-one compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees