CN113929668A - 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及双环取代吡唑酮偶氮类衍生物的制备方法。具体而言，本公开涉及式(I)化合物或其可药用盐的制备方法，其中涉及到了用尿素淬灭重氮化反应的步骤，通过该步骤可以更好地控制原料药中的杂质，提供纯度更高、品质更好的原料药，式(I)中基团的定义与说明书中相同。
Description
技术领域
本公开属于药物化学领域，具体涉及式(I)化合物或其可药用盐的制备方法。
背景技术
血小板生成素(Thrombopoietin，TPO)，又称为巨核细胞生长发育因子(megakaryocyte growth and development factor，MGDF)，是一种332-氨基酸糖基化多肽，在调节巨核细胞生成和由骨髓巨核细胞产生血小板的过程中起着关键的作用。血小板是血液凝固必需的，当它的数量非常低时，病人就有出血死亡的危险。因此，TPO已经被用于治疗多种血液疾病。
式(I-1)化合物和式(I-2)化合物均是血小板生成素(TPO)受体激动剂，能增加血小板产生，用于治疗多种血液疾病，如由血小板缺陷引起的疾病，同时也可以用于治疗血小板减少症，尤其是在治疗癌症和淋巴瘤而进行化疗、放疗和骨髓移植过程中导致血小板减少的情况。
CN101679286A中实施例15公开了式(I-2)化合物的制备方法，如下：
冰浴下将9c溶解于盐酸中，滴加入亚硝酸钠溶液,搅拌20分钟，再加入3i，分批加入饱和碳酸氢钠溶液将pH调至8～9，用乙醇淬灭气泡，升至室温反应过夜，TLC跟踪至原料消失。
CN102159217A公开了式(I-2)化合物二乙醇胺盐的制备方法，如下：
其中，第一步中冰浴下将7a溶解于浓盐酸中，搅拌，滴加入亚硝酸钠溶液，冰浴下继续搅拌，备用。冰盐浴下将二水合氯化亚锡溶解于浓盐酸中，将备用中间体溶液加入其中，升至室温反应。第三步中冰浴下将4g溶解于盐酸中，滴加入亚硝酸钠溶液，搅拌，再加入7c，分批加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8～9，用乙醇淬灭气泡，升至室温反应过夜。
WO2018133818A公开了如下的式(I-2)化合物制备方法：
其中，第一步反应中原料在盐酸、亚硝酸钠存在的条件下低温反应，淀粉碘化钾试纸控制终点；反应釜中加入糠酸、二水合氯化铜，搅拌至溶解，滴加重氮盐溶液反应。第三步反应中重氮化条件是盐酸、亚硝酸钠，低温反应。
发明内容
本公开提供式(I)化合物或其可药用盐的制备方法，包括：
其中，式(II)化合物与重氮化试剂在适宜的酸性溶液中进行重氮化反应，或者式(II)化合物与亚硝酸溶液进行重氮化反应，再与式(III)化合物在碱性条件下进行反应得到式(I)化合物；
重氮化反应用尿素进行淬灭；
Ar选自取代或未取代的芳基，R1、R2选自C1-C4的烷基，或者R1和R2与其所在苯环上的碳形成环状结构，R3选自C1-C4的烷基。
在一些实施方案中，所述的重氮化试剂选自亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸异丙酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸正戊酯、亚硝酸特丁酯，亚硝酸异戊酯，Dioxane-NO2。在一些实施方案中，所述的重氮化试剂为亚硝酸钠。
在一些实施方案中，所述的酸性溶液可选自硝酸、硫酸、盐酸、过氯酸、氟硼酸、氢溴酸。在一些实施方案中，所述的酸性溶液为盐酸或硫酸。
在一些实施方案中，所述的碱性条件选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、草酸钾、草酸钠、氟化钾、三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一烯(DBU)等。在一些实施方案中，所述的碱性条件为氢氧化钠。
在一些实施方案中，所述的Ar选自羧酸取代的芳基，优选甲酸取代的苯环或甲酸取代的呋喃环。
在一些实施方案中，R1、R2均为甲基或者R1、R2与其所在苯环上的碳形成六元碳环。
在一些实施方案中，所述的式(I)化合物或其可药用盐选自式(I-1)化合物或其可药用盐、式(I-2)化合物或其可药用盐，
在一些实施方案中，所述的尿素的用量与式(II)化合物的摩尔比可选自0.2-2，优选0.3-1.0，更优选0.3-0.8，具体的可选自0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8。
在一些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐为式(I-2)化合物或其可药用盐，制备方法包括如下步骤：
尿素的用量与化合物d的摩尔比选自0.3-0.8，优选0.3、0.4、0.5、0.6、0.7或者0.8。
在一些实施方案中，所述的重氮化反应是在低温下进行的，反应过程中温度不超过10℃，优选不超过8℃，更优选不超过5℃，更优选-10℃～5℃，更优选-5℃～5℃。
在一些实施方案中，所述的式(I-2)化合物或其可药用盐的制备方法中，还包括对反应后的产物(式(I-2)化合物)进行打浆的步骤。打浆的溶剂可选自四氢呋喃、水、乙酸乙酯等或其混合溶剂。优选的打浆步骤是先在四氢呋喃/水混合溶剂中打浆，产物再在乙酸乙酯中进行打浆。
在一些实施方案中，所述的式(I-2)化合物的可药用盐选自式(I-2)化合物的一乙醇胺盐或二乙醇胺盐，其制备方法还进一步包括式(I-2)化合物与乙醇胺反应成盐的步骤。
在一些实施方案中，所述的式(I-2)化合物或其可药用盐的制备方法中，化合物e与化合物d的摩尔比选自0.8～1.2:1，优选0.8～1.0:1，更优选0.8～0.95:1、0.8～0.90:1、0.8～0.85:1、0.85～1.0:1、0.85～0.95:1、0.85～0.90:1、0.90～1.0:1、0.90～0.95:1、0.95～1:1，更优选0.8:1、0.85:1、0.90:1、0.95:1、1:1。
在一些实施方案中，所述的式(I-2)化合物或其可药用盐的制备方法，还进一步包括化合物d的制备，
本公开还提供化合物c的制备方法，如下
其中，化合物a与重氮化试剂在适宜的酸性溶液中进行重氮化反应，或者化合物a与亚硝酸溶液进行重氮化反应，再与化合物b在碱性条件下进行反应得到化合物c；
重氮化反应用尿素进行淬灭。
在一些实施方案中，所述的式(I-2)化合物或其可药用盐的制备方法，还进一步包括化合物c的制备，
其中，化合物a与重氮化试剂在适宜的酸性溶液中进行重氮化反应，或者化合物a与亚硝酸溶液进行重氮化反应，再与化合物b在碱性条件下进行反应得到化合物c。
在一些实施方案中，所述的重氮化试剂选自亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸异丙酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸正戊酯、亚硝酸特丁酯，亚硝酸异戊酯，Dioxane-NO2。在一些实施方案中，所述的重氮化试剂为亚硝酸钠。
在一些实施方案中，所述的酸性溶液可选自硝酸、硫酸、盐酸、过氯酸、氟硼酸、氢溴酸。在一些实施方案中，所述的酸性溶液为盐酸或硫酸。
在一些实施方案中，所述的碱性条件选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、草酸钾、草酸钠、氟化钾、三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一烯(DBU)等。在一些实施方案中，所述的碱性条件为氢氧化钠。
在一些实施方案中，所述的式(I-2)化合物或其可药用盐的制备方法中，化合物c的制备过程中，重氮化反应用尿素进行淬灭。
在一些实施方案中，化合物c的制备过程中，具体条件如下，
其中，重氮化反应用尿素进行淬灭。
在一些实施方案中，化合物c制备过程中，所述的尿素的用量与化合物a的摩尔比可选自0.2-2，优选0.3-1.0，更优选0.3-0.8，具体的可选自0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8。
在一些实施方案中，化合物c制备过程中，所述的重氮化反应是在低温下进行的，反应过程中温度不超过10℃，优选不超过8℃，更优选不超过5℃，更优选-10℃～5℃，更优选-5℃～5℃。
本公开还涉及包含式(I-2)化合物或其可药用盐的药物组合物的制备方法，通过将式(I-2)化合物或其可药用盐与其他可药用辅料混合制备，其中式(I-2)化合物或其可药用盐通过本公开的方法制备。
本公开还涉及高纯度的式(I-2)化合物，其中杂质Cz的含量低于3％，杂质C的含量低于5％。所述的杂质含量是在HPLC条件下进行检测的，色谱柱为Welch Ultimate
XB-C18(4.6*150mm，3μm)，UV检测器，检测波长251nm，杂质Cz的保留时间为10.18min，杂质C的保留时间为11.24min。在一些实施方案中，流动相：0.1％三氟乙酸水溶液为流动相A，乙腈为流动相B。在一些实施方案中，流动相A-0.1％三氟乙酸水溶液和流动相B-乙腈的比例为50％/50％。在优选的实施方案中，杂质Cz的含量低于2％。在优选的实施方案中，杂质Cz的含量低于1％。在优选的实施方案中，杂质C的含量低于4％。在优选的实施方案中，杂质C的含量低于3％。在优选的实施方案中，杂质C的含量低于2％。在优选的实施方案中，杂质C的含量不高于1％。在一些实施方案中，所述的式(I-2)化合物是用本公开的方法制备的。所述的高纯度是指纯度在85％以上；在一些优选的实施方案中，纯度在87％以上；在一些优选的实施方案中，纯度在90％以上。
本公开中“芳基”是指具有共轭的π电子体系的5至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，例如呋喃环、苯基、萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
具体实施方式
通过以下实施例进一步阐释本申请，但不应将其解释为以任何方式限制本申请的范围。
实施例1、5-(2-羰基-2,3-二氢苯并恶唑-7-基)呋喃-2-羧酸的合成
配料桶中加入纯化水，搅拌下加入4.0kg化合物a，再加入10L盐酸，搅拌，将物料抽入50L反应釜中，配料桶中再加入10L纯化水抽入反应釜中。开启搅拌，开始降温，温度降至-5～2℃，开始加亚硝酸钠水溶液(6.4L纯化水、1840g亚硝酸钠)，过程中保持釜内温不超过5℃；加完后，继续搅拌10～20min；加入800g尿素，继续搅拌10～20min，所得重氮盐溶液备用，整个过程保持内温不超过5℃。
向200L反应釜中抽入44kg丙酮，搅拌下依次投入15.0kg化合物b、463.5g二水合氯化铜，升温至30～35℃，加入所得重氮盐溶液，期间保持30～40℃，加完后保温30～40℃继续搅拌反应1～1.5h。加入120.0L纯化水，升温至40～45℃，继续搅拌一段时间。甩滤，滤饼用纯化水洗涤至滤液中性，再甩滤，收集滤饼。反应釜中加入80L纯化水，开启搅拌，投入滤饼。向反应釜中加入氢氧化钠水溶液调pH，保持pH值8～10一段时间，甩滤，滤液抽入釜中，经压滤器压至物料桶中，再向反应釜抽入10L纯化水并压滤至物料桶中。将物料桶中物料抽入反应釜，再抽入乙酸乙酯，搅拌，静置30～40min，分液收集水相，将水相抽入反应釜中，用盐酸溶液调pH至3～4，甩滤，滤饼用纯化水洗涤至滤液中性，再甩滤，收集滤饼。滤饼干燥，得化合物c。本步得量3.59kg，收率55％。
实施例2、5-(3-氨基-2-羟基苯基)呋喃-2-羧酸的合成
50L反应釜中抽入纯化水，开启搅拌，投入3.53kg氢氧化钠，投入上步所得化合物c。氮气保护下，加热至釜内回流，反应。反应结束后，将反应液冷却，温度降低至0～10℃，加入盐酸溶液调pH值至5～6。甩滤，滤饼用纯化水洗涤滤液至中性，再甩滤，收集滤饼。滤饼干燥，得化合物d。本步得量2.78kg，收率90％。
实施例3、(Z)-5-(2-羟基-(2-(3-甲基-5-氧代-1-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1H-吡唑-4(5H)-亚基)肼基)苯基)呋喃-2-羧酸的合成
配料桶中加入纯化水，搅拌下依次加入化合物d，再加入6.3L盐酸，将物料抽入200L反应釜中，配料桶再加入纯化水，抽入反应釜中，开启搅拌，开始降温，温度降至-5～2℃，开始加亚硝酸钠水溶液(亚硝酸钠与化合物d摩尔比为1:1)，过程中保持内温不超过5℃。加完后，继续搅拌；加入尿素，继续搅拌，得重氮盐溶液备用，整个过程保持内温不超过5℃。
配料桶中加入36L纯化水和4000g氢氧化钠，搅拌溶解，备用。取26kg上述氢氧化钠水溶液，再投入化合物e(化合物e与化合物d摩尔比为0.9:1)，搅拌，所得溶液加至重氮盐溶液中，保持温度不超过8℃。滴加上述配制的氢氧化钠水溶液，调pH至8～10，保持温度5～10℃反应3-4h。滴加盐酸溶液调pH至2～3，保持温度不超过25℃，甩滤，滤饼用纯化水洗涤滤液至pH中性，再甩滤，收集滤饼。向反应釜中抽入48.0kg四氢呋喃水溶液(22.5kg四氢呋喃，25.5L纯化水)，再加入上述所得滤饼，打浆，甩滤，四氢呋喃水溶液洗涤滤饼，纯化水洗涤滤饼，再甩滤，收集滤饼。滤饼干燥。
向反应釜中抽入乙酸乙酯，再加入上述所得的物料打浆，甩滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，甩滤至视镜无明显液滴流出，收集滤饼，干燥，得式(I-2)化合物。本步得量5.34kg，收率97.5％。
实施例4、(Z)-5-(2-羟基-(2-(3-甲基-5-氧代-1-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1H-吡唑-4(5H)-亚基)肼基)苯基)呋喃-2-羧酸的合成
采用与实施例3基本相同的方法(除化合物e的当量从实施例3的0.9调整为目前的0.95外，其他条件未变)，制备式(I-2)化合物。
对比例1、(Z)-5-(2-羟基-(2-(3-甲基-5-氧代-1-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1H-吡唑-4(5H)-亚基)肼基)苯基)呋喃-2-羧酸的合成
采用与实施例3基本相同的方法(除加入尿素的步骤改为淀粉碘化钾试纸指示反应终点，其他条件未变)，制备式(I-2)化合物。
试验例1：尿素对式(I-2)化合物制备过程的影响
HPLC条件：
色谱柱：Welch Ultimate
XB-C18(4.6*150mm，3μm)，柱温：40℃，
流速：1.0ml/min
进样量：10μl
检测器：UV检测器
检测波长：251nm
流动相：0.1％三氟乙酸水溶液为流动相A，乙腈为流动相B，按照流动相A/流动相B为50％/50％的比例进行洗脱。
本公开的工艺中采用尿素淬灭过量的亚硝酸，考察了用0.5当量尿素淬灭过量亚硝酸对式(I-2)化合物合成过程的影响，实验结果如下：
表1式(I-2)化合物制备中加尿素对实验结果的影响
实验结果显示，加尿素淬灭亚硝酸比不加尿素得到的式(I-2)化合物纯度更高，杂质C、Cz含量更低。
Claims (20)
1.式(I)化合物或其可药用盐的制备方法，包括：
其中，式(II)化合物与重氮化试剂在酸性溶液中进行重氮化反应，或者式(II)化合物与亚硝酸溶液进行重氮化反应，再与式(III)化合物在碱性条件下进行反应得到式(I)化合物；
重氮化反应用尿素进行淬灭；
Ar选自取代或未取代的芳基，优选羧酸取代的芳基，更优选甲酸取代的苯环或甲酸取代的呋喃环；
R1、R2选自C1-C4的烷基、或者R1和R2与其所在苯环上的碳形成环状结构，优选R1、R2均为甲基或者R1、R2与其所在苯环上的碳形成六元碳环；
R3选自C1-C4的烷基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，所述的式(I)化合物或其可药用盐选自式(I-1)化合物或其可药用盐、式(I-2)化合物或其可药用盐，
3.根据权利要求1所述的制备方法，所述的尿素的用量与式(II)化合物的摩尔比可选自0.2-2，优选0.3-1.0，更优选0.3-0.8，具体的可选自0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8。
4.根据权利要求1所述的制备方法，所述式(I)化合物或其可药用盐为式(I-2)化合物或其可药用盐，制备方法包括如下步骤：
其中，用尿素淬灭重氮化反应，尿素的用量与化合物d的摩尔比选自0.3-0.8，优选0.3、0.4、0.5、0.6、0.7或者0.8。
5.根据权利要求1所述的制备方法，所述的重氮化反应是在低温下进行的，重氮化反应过程中温度不超过10℃，优选不超过8℃，更优选不超过5℃，更优选-10℃～5℃，更优选-5℃～5℃。
6.根据权利要求4所述的式(I-2)化合物或其可药用盐的制备方法，还包括对反应后的产物进行打浆处理的步骤，优选的打浆溶剂可选自四氢呋喃、水、乙酸乙酯或其混合溶剂，更优选先在四氢呋喃/水混合溶剂中打浆、再在乙酸乙酯中进行打浆。
7.根据权利要求4所述的式(I-2)化合物或其可药用盐的制备方法，所述的式(I-2)化合物的可药用盐选自式(I-2)化合物的一乙醇胺盐或二乙醇胺盐，其制备方法还进一步包括式(I-2)化合物与乙醇胺反应成盐的步骤。
8.根据权利要求4所述的式(I-2)化合物或其可药用盐的制备方法，化合物e与化合物d的摩尔比选自0.8～1.2:1，优选0.8～1.0:1，更优选0.8～0.95:1、0.8～0.90:1、0.8～0.85:1、0.85～1.0:1、0.85～0.95:1、0.85～0.90:1、0.90～1.0:1、0.90～0.95:1、0.95～1:1，更优选0.8:1、0.85:1、0.90:1、0.95:1、1:1。
9.根据权利要求4所述的式(I-2)化合物或其可药用盐的制备方法，还进一步包括化合物d的制备，
10.根据权利要求9所述的式(I-2)化合物或其可药用盐的制备方法，还进一步包括化合物c的制备，
其中，化合物a与重氮化试剂在酸性溶液中进行重氮化反应，或者化合物a与亚硝酸溶液进行重氮化反应，再与化合物b在碱性条件下进行反应得到化合物c。
11.化合物c的制备方法，包括
其中，化合物a与重氮化试剂在酸性溶液中进行重氮化反应，或者化合物a与亚硝酸溶液进行重氮化反应，再与化合物b在碱性条件下进行反应得到化合物c；
重氮化反应用尿素进行淬灭。
12.根据权利要求1或11所述的制备方法，其中重氮化试剂选自亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸异丙酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸正戊酯、亚硝酸特丁酯、亚硝酸异戊酯或Dioxane-NO2。
13.根据权利要求1或11所述的制备方法，其中所述的酸性溶液选自硝酸、硫酸、盐酸、过氯酸、氟硼酸或氢溴酸。
14.根据权利要求1或11所述的制备方法，其中所述的碱性条件选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、草酸钾、草酸钠、氟化钾、三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺或1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一烯(DBU)。
15.根据权利要求10或11所述的化合物c的制备方法，具体条件如下，
16.根据权利要求10或11所述的化合物c的制备方法，所述的尿素的用量与化合物a的摩尔比可选自0.2-2，优选0.3-1.0，更优选0.3-0.8，具体的可选自0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8。
17.根据权利要求10或11所述的化合物c的制备方法，所述的重氮化反应是在低温下进行的，反应过程中温度不超过10℃，优选不超过8℃，更优选不超过5℃，更优选-10℃～5℃，更优选-5℃～5℃。
18.一种包含式(I-2)化合物或其可药用盐的药物组合物的制备方法，通过将式(I-2)化合物或其可药用盐与其他可药用辅料混合制备，其中式(I-2)化合物或其可药用盐通过如权利要求4所述的方法制备。
19.一种高纯度的式(I-2)化合物，其中杂质Cz的含量低于3％，杂质C的含量低于5％。
20.根据权利要求19所述的高纯度式(I-2)化合物，其是根据权利要求4所述的方法制备得到的。
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