CN105873900A - 用于使2,5-二氯苯胺重氮化的方法 - Google Patents

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Abstract

本公开大体上涉及用于使2，5‑二氯苯胺化合物转化成相应的2，5‑二氯苯重氮化合物的方法，并且进一步涉及用于制备2，5‑二氯‑苯酚的方法，该2，5‑二氯‑苯酚是用于制造麦草畏的关键中间体。

Description

用于使2,5-二氯苯胺重氮化的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年12月18日提交的美国临时申请号61/917,605的优先权，该美国临时申请以引用的方式整体并入本文。
发明领域
本公开大体上涉及用于使2,5-二氯苯胺化合物转化成相应的2,5-二氯苯重氮化合物的方法，并且进一步涉及用于制备2,5-二氯-苯酚的方法，该2,5-二氯-苯酚是用于制造麦草畏的关键中间体。
发明背景
3,6-二氯-2-甲氧基苯甲酸(也通过它的通用名称麦草畏而得知)是一种高度有效且在商业上重要的除草剂，其适用于控制广泛多种非所要植被，包括农业杂草。因此，制备麦草畏的便利和经济方法具有显著商业重要性。
文献中已报道用于制备麦草畏的许多合成途径。一种此类途径通常涉及使2,5-二氯苯胺转化成麦草畏，如以下流程1中所示：
流程1
参见例如美国专利4,161,611。
然而，这个途径通常需要某些工艺条件(诸如精细研磨2,5-二氯苯胺原料，在重氮化步骤中使用大大过量的硫酸和/或浓硫酸等)来实现在商业规模上2,5-二氯苯胺向2,5-二氯苯酚的可接受转化。本公开提供降低或消除对此类工艺条件的需要，同时仍然维持或甚至改进2,5-二氯苯胺向2,5-二氯苯酚的转化的改进方法。
发明简述
本公开涉及用于使2,5-二氯苯胺化合物转化成相应的2,5-二氯苯重氮化合物的方法。
在一个方面，本公开涉及一种用于制备在结构方面对应于式(IV)的化合物或其盐的方法：
其中R1如本说明书中所义，并且其中该方法包括使在结构方面对应于式(III)的化合物：
或其盐与重氮化剂在包含硫酸和选自由C2-C6-链烷酸和卤代-C1-C6-链烷酸组成的组的有机酸的反应介质中接触以产生包含该式(IV)化合物或盐的重氮产物混合物。
在另一方面，本公开涉及一种用于制备在结构方面对应于式(IV)的化合物或其盐的方法：
其中R1如本说明书中所定义，并且其中该方法包括：
形成反应介质，该反应介质包含硫酸；选自由C2-C6-链烷酸和卤代-C1-C6-链烷酸组成的组的有机酸；和任选地，第一量的在结构方面对应于式(III)的化合物或其盐：
以及
向该反应介质中引入第二量的该式(III)化合物或该化合物的盐以及重氮化剂以产生包含该式(IV)化合物或盐的重氮产物混合物。
在另一方面，本公开涉及一种用于制备在结构方面对应于式(IV)的化合物或其盐的方法：
其中R1如本说明书中所定义，并且其中该方法包括：
形成反应介质，该反应介质包含硫酸；选自由C2-C6-链烷酸和卤代-C1-C6-链烷酸组成的组的有机酸；和在结构方面对应于式(III)的化合物或其盐：
以及
向该反应介质中引入重氮化剂以产生包含该式(IV)化合物或盐的重氮产物混合物。
在另一方面，本公开涉及一种如上所述的方法，其进一步包括使式(IV)化合物或盐水解成在结构方面对应于式(V)的化合物或其盐：
其中R1如本说明书中所定义。
在另一方面，本公开涉及一种用于制备在结构方面对应于式(VI)的化合物或其盐的方法：
其中该方法包括：
使在结构方面对应于式(III-a)的化合物：
或其盐与重氮化剂在包含硫酸和选自由C2-C6-链烷酸和卤代-C1-C6-链烷酸组成的组的有机酸的反应介质中接触以产生包含在结构方面对应于式(IV-a)的化合物：
或其盐的重氮产物混合物；
水解该式(IV-a)化合物或盐以产生包含在结构方面对应于式(V-a)的化合物：
或其盐的苯酚产物混合物；以及
羧化该式(V-a)化合物或盐以产生包含在结构方面对应于式(V-b)的化合物：
或其盐的羧化产物混合物；以及
使该式(VI-b)化合物或盐转化成该式(VI)化合物或盐。
附图简述
图1是说明作为硫酸相对于2,5-二氯苯胺的当量的函数的2,5-二氯苯胺向2,5-二氯苯重氮(定量为1,4-二氯苯)的转化百分比(基于根据HPLC在208nm下的标准化峰吸收度)的柱状图。
图2是说明作为乙酸相对于2,5-二氯苯胺的当量的函数的2,5-二氯苯胺向2,5-二氯苯重氮(定量为1,4-二氯苯)的转化百分比(基于根据HPLC在208nm下的标准化峰吸收度)的柱状图。
图3是说明作为亚硝酸钠相对于2,5-二氯苯胺的当量的函数的2,5-二氯苯胺向2,5-二氯苯重氮(定量为1,4-二氯苯)的平均转化百分比(基于根据HPLC在208nm下的标准化峰吸收度)的柱状图。
发明详述
本书面描述使用实例来公开本发明，包括最佳模式，并且也使得任何本领域技术人员能够实施本发明，包括制备和使用公开的盐、物质或组合物中的任一个，以及执行公开的方法或工艺中的任一个。本发明的可获专利的范围由权利要求书限定，并且可包括为本领域技术人员所想到的其它实例。如果此类其它实例具有并非不同于权利要求书的字面措辞的要素，或如果它们包括等效要素，那么旨在它们在权利要求书的范围内。
I.定义
如这个章节和整个公开中所用的章节标题不旨在具有限制性。
当叙述数值范围时，在该范围内的每个间插数值都以相同精度被明确涵盖。举例来说，对于范围6至9，除6和9之外也涵盖数值7和8，并且对于范围6.0至7.0，明确涵盖数值6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9和7.0。以相同方式，所有叙述的比率也包括落在更宽泛比率内的所有子比率。
除非上下文另外明确规定，否则单数形式“一(a/an)”和“所述/该(the)”包括复数个指示物。
术语“约”通常是指本领域技术人员将视为等效于叙述值的一定范围的数值(即具有相同功能或结果)。在许多情况下，术语“约”可包括向最接近有效数字舍入的数值。
除非上下文另外要求，否则术语“包含/包括(comprise/comprises/comprising)”是根据以下基本和明确理解加以使用：它们应以包括方式而非以排它方式加以解释，并且申请人旨在那些用词中的每个在诠释本专利，包括以下权利要求书时是被如此解释。
术语“亚硝酸钠(水溶液)”是指亚硝酸钠的水溶液。
术语“硫酸(水溶液)”是指硫酸的水溶液。
缩写“AcOH”意指乙酸。
缩写“2,5-DCA”意指2,5-二氯苯胺。
缩写“1,4-DCB”意指1,4-二氯苯。
缩写“2,5-DCD”意指2,5-二氯苯重氮。
缩写“1,4-DCNB”意指1,4-二氯硝基苯。
缩写“2,5-DCP”意指2,5-二氯苯酚。
II.2,5-二氯苯胺的重氮化
本公开部分地涉及用于使2,5-二氯苯胺化合物重氮化以提供相应的2,5-二氯苯-重氮化合物的方法。特定来说，本公开涉及用于使2,5-二氯苯胺重氮化以提供2,5-二氯苯重氮的方法。可水解制备的2,5-二氯苯重氮以提供作为用于制造麦草畏的关键中间体的相应的2,5-二氯苯酚。
在其它方法改进之中，已发现2,5-二氯苯胺和它的硫酸盐在包含硫酸和选自由C2-C6-链烷酸(诸如乙酸)和卤代-C1-C6-链烷酸(诸如三氟乙酸)组成的组的有机酸的反应介质中相对于缺乏所述有机酸的相应的反应介质具有改进的溶解性。已进一步发现在此类反应介质中进行重氮化反应导致2,5-二氯苯胺更高效和均质转化成相应的2,5-二氯苯重氮。已使用有机酸/硫酸反应介质实现2,5-二氯苯胺向2,5-二氯苯重氮的卓越转化。
由于亚硝酸钠(NaNO2)相对于更昂贵的有机试剂具有更低廉成本，所以它常被选作在工业环境中进行的重氮化反应的重氮化剂。当亚硝酸钠用作重氮化试剂时，反应通常在酸介质中进行以产生亚硝酸，其接着在重氮化步骤中被消耗。硫酸(H2SO4)常用作此类重氮化反应的酸介质。以下流程2说明用于在硫酸介质中从亚硝酸钠产生亚硝酸以及随后产生亚硝酰基硫酸的假设反应路径。如稍后所讨论，产生的亚硝酰基硫酸与2,5-二氯苯胺原料反应以提供2,5-二氯苯重氮产物。
流程2
据信亚硝酸钠2与一定当量的硫酸1反应以产生亚硝酸3和硫酸氢钠4。在强酸性条件下，亚硝酸3接着与硫酸1反应以产生亚硝酰基硫酸5和水6。
当重氮化反应在硫酸介质中发生时，游离2,5-二氯苯胺(并非2,5-二氯苯胺的硫酸盐)充当亲核试剂，并且与充当亲电子试剂的亚硝酰基硫酸反应。2,5-二氯苯胺在硫酸的浓缩且水性溶液中的溶解性相对较低，并且2,5-二氯苯胺向相应的2,5-二氯苯重氮的转化受此类溶解性限制。因此，大量硫酸(和/或较高浓度的硫酸)通常为实现可接受的转化所需，并且该方法对于商业规模制造来说并不高效。
文献中提议的一种用于解决这个问题的方法已在于将2,5-二氯苯胺研磨成精细粒度以改进溶解性。举例来说，美国专利4,005,151描述对用于重氮化步骤中的2,5-二氯苯胺原料进行球磨。
文献中提议的另一方法已在于使用浓硫酸，或至少较高浓度的硫酸水溶液作为反应介质。举例来说，美国专利4,326,882描述在重氮化步骤中使用浓硫酸。
使用替代性无机酸介质(诸如盐酸(HCl)介质)并非是令人满意的替代方案。举例来说，2,5-二氯苯胺在盐酸的浓缩且水性溶液中的溶解性也相对较低，并且2,5-二氯苯胺向相应的2,5-二氯苯重氮的转化类似地受溶解性限制。此外，使用盐酸作为酸介质使得氯离子(Cl-)在随后2,5-二氯重氮水解成2,5-二氯苯酚期间作为亲核试剂进行竞争，从而潜在产生3-氯取代基而非所需3-羟基取代基。类似地，硝酸和其它无机酸将呈现相同问题，例如使用硝酸作为酸介质，就即使实用来说，将使得硝酸根(NO3 -)在随后2,5-二氯重氮水解成2,5-二氯苯酚期间作为亲核试剂进行竞争，从而潜在产生3-硝基取代基而非所需3-羟基取代基。因此，当产生的2,5-二氯苯重氮将被进一步水解成2,5-二氯苯酚时，硫酸通常超过其它无机酸而是优选的。
使用本公开的有机酸/硫酸反应介质提供超过常规硫酸反应介质的若干优势，包括以下：
(1)实现2,5-二氯苯胺向2,5-二氯苯重氮的卓越转化。
(2)不要求额外处理2,5-二氯苯胺原料(例如精细研磨，诸如球磨)来帮助溶解2,5-二氯苯胺。
(3)硫酸处理要求被降低，因为重氮化反应需要的硫酸体积较低。
(4)当总体方法也包括其中使2,5-二氯苯重氮转化成2,5-二氯苯酚的羟基化步骤时，有机酸有助于降低在蒸馏期间蒸馏装置的堵塞。
(5)当总体方法也包括其中使1,4-二氯硝基苯还原成2,5-二氯苯胺的步骤时，可在还原步骤中使用有机酸，从而允许将包含2,5-氯苯胺的反应混合物直接转移至重氮化反应器中。
(6)当总体方法也包括如上讨论的还原步骤与羟基化步骤两者时，可从该羟基化步骤回收有机酸并再循环回所述还原步骤。
尽管在整篇本申请中主要关于2,5-二氯苯胺加以说明，但改进方法可用于使在环的3位被进一步取代的其它2,5-二氯苯胺化合物重氮化。
因此，在一个实施方案中，本公开涉及一种用于制备在结构方面对应于式(IV)的化合物或其盐的方法：
该方法包括使在结构方面对应于式(III)的化合物：
或其盐与重氮化剂在包含硫酸和选自由C2-C6-链烷酸和卤代-C1-C6-链烷酸组成的组的有机酸的反应介质中接触以产生包含所述式(IV)化合物或盐的重氮产物混合物；
其中：
R1选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、-CH3、-CH2OH、-C(O)R2、-C(O)OR3和–B(R4)2；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6-烷基和-NRARB；其中RA和RB独立地选自由以下组成的组：氢和C1-C6-烷基；并且
R3选自由以下组成的组：氢和C1-C6-烷基；并且
R4选自由以下组成的组：羟基和C1-C6-烷基。
在一个方面，R1是氢(即式(III)化合物是2,5-二氯苯胺)。在另一方面，R1选自由以下组成的组：卤素、氰基、-CH3、-CH2OH、-C(O)R2、-C(O)OR3和–B(R4)2；并且R2、R3和R4如上所定义(即式(III)化合物是在环的3位被进一步取代的2,5-二氯苯胺化合物)。
在一个实施方案中，本公开涉及一种用于制备在结构方面对应于式(IV)的化合物或其盐的方法：
该方法包括：
形成反应介质，该反应介质包含硫酸；选自由C2-C6-链烷酸和卤代-C1-C6-链烷酸组成的组的有机酸；和任选地，第一量的在结构方面对应于式(III)的化合物或其盐：
以及
向所述反应介质中引入第二量的该式(III)化合物或该化合物的盐以及重氮化剂以产生包含该式(IV)化合物或盐的重氮产物混合物；
其中：
R1选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、-CH3、-CH2OH、-C(O)R2、-C(O)OR3和–B(R4)2；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6-烷基和-NRARB；其中RA和RB独立地选自由以下组成的组：氢和C1-C6-烷基；并且
R3选自由以下组成的组：氢和C1-C6-烷基；并且
R4选自由以下组成的组：羟基和C1-C6-烷基。
在一个方面，R1是氢(即式(III)化合物是2,5-二氯苯胺)。在另一方面，R1选自由以下组成的组：卤素、氰基、-CH3、-CH2OH、-C(O)R2、-C(O)OR3和–B(R4)2；并且R2、R3和R4如上所定义(即式(III)化合物是在环的3位被进一步取代的2,5-二氯苯胺化合物)。
在一个实施方案中，本公开涉及一种用于制备在结构方面对应于式(IV)的化合物或其盐的方法：
该方法包括：
形成反应介质，该反应介质包含硫酸；选自由C2-C6-链烷酸和卤代-C1-C6-链烷酸组成的组的有机酸；和在结构方面对应于式(III)的化合物或其盐：
以及
向该反应介质中引入重氮化剂以产生包含该式(IV)化合物或盐的重氮产物混合物；
其中：
R1选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、-CH3、-CH2OH、-C(O)R2、-C(O)OR3和–B(R4)2；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6-烷基和-NRARB；其中RA和RB独立地选自由以下组成的组：氢和C1-C6-烷基；并且
R3选自由以下组成的组：氢和C1-C6-烷基；并且
R4选自由以下组成的组：羟基和C1-C6-烷基。
在一个方面，R1是氢(即式(III)化合物是2,5-二氯苯胺)。在另一方面，R1选自由以下组成的组：卤素、氰基、-CH3、-CH2OH、-C(O)R2、-C(O)OR3和–B(R4)2；并且R2、R3和R4如上所定义(即式(III)化合物是在环的3位被进一步取代的2,5-二氯苯胺化合物)。
以下流程3提供对当式(III)化合物是2,5-二氯苯胺，并且有机酸是乙酸时的总体反应的说明：
流程3
一般来说，制备包含硫酸1、2,5-二氯苯胺7和乙酸8的反应介质。根据需要，冷却反应介质至适合温度(例如约0℃至约25℃)。在此条件下，反应介质通常将为包含2,5-二氯苯胺7和它的硫酸盐9的浆液。
添加亚硝酸钠2至反应介质中(例如表面下添加亚硝酸钠2的水溶液)。向反应介质中添加亚硝酸钠2产生亚硝酰基硫酸5，其接着与2,5-二氯苯胺7反应以提供2,5-二氯苯重氮盐10。重氮化反应快速进行，并且大致上所有2,5-二氯苯胺7都反应并转化成2,5-二氯苯重氮盐10。如先前所指示，2,5-二氯苯胺7(并非2,5-二氯苯胺的硫酸盐9)充当亲核试剂，并且与充当亲电子试剂的亚硝酰基硫酸5反应。乙酸8充当共溶剂以改进2,5-二氯苯胺7和它的硫酸盐9在反应介质中的溶解性，从而使得能够完全转化成2,5-二氯苯重氮盐10。类似地，乙酸8充当共溶剂以改进2,5-二氯苯重氮盐10在反应介质中的溶解性，并且当那个产物产生时将它有效溶解。
可如流程3中所示在随后步骤中使2,5-二氯苯重氮10转化成2,5-二氯苯酚11。举例来说，水6可充当亲核试剂，并且与2,5-二氯苯重氮盐10反应以提供2,5-二氯苯酚11、氮气12和硫酸1。因为重氮盐常常是不稳定的，所以通常在转化成2,5-二氯苯酚11之前，不从反应介质分离2,5-二氯苯重氮盐10。
A.重氮化反应介质
在制备反应介质时用作与硫酸的共溶剂的有机酸通常是不与硫酸反应，以及使式(III)化合物或盐溶解的有机酸。在一个实施方案中，有机酸选自由以下组成的组：C2-C6-链烷酸和卤代-C1-C6-链烷酸。在一个方面，有机酸是C2-C6-链烷酸。在另一方面，有机酸是卤代-C1-C6-链烷酸。在另一方面，有机酸选自由以下组成的组：乙酸和三氟乙酸。在另一方面，有机酸是乙酸。在另一方面，有机酸是三氟乙酸。在另一方面，反应介质进一步包含水。
i.初始介质包含式(III)化合物
在某些实施方案中，初始反应介质包含待向工艺中装入的整个量或大致上整个量的式(III)化合物或盐。这个反应介质可在引入重氮化剂之前以任何适合方式制备。在一个实施方案中，举例来说，反应介质通过以下方式制备：(i)形成包含有机酸和式(III)化合物或盐的第一混合物；以及(ii)添加硫酸至该第一混合物中以形成反应介质。在另一实施方案中，反应介质通过以下方式制备：(i)形成包含硫酸和式(III)化合物或盐的第一混合物；以及添加有机酸至所述第一混合物中以形成反应介质。在另一实施方案中，反应介质通过以下方式制备：(i)形成包含硫酸和有机酸的第一混合物；以及(ii)添加所述第一混合物至式(III)化合物或盐中以形成反应介质。在一个方面，浓硫酸(例如约98重量％硫酸)用于制备反应介质。在另一方面，硫酸水溶液(例如约75重量％硫酸或大于75重量％)用于制备反应介质。在另一方面，冰乙酸用于制备反应介质。在另一方面，乙酸水溶液(例如约75重量％乙酸或大于75重量％)用于制备反应介质。
反应介质通常将包含每摩尔式(III)化合物或盐，约1摩尔当量至约33摩尔当量的有机酸。在一个实施方案中，反应介质包含每摩尔式(III)化合物或盐，约5摩尔当量至约33摩尔当量的有机酸。在一个方面，反应介质包含每摩尔式(III)化合物或盐，约6摩尔当量至约18摩尔当量的有机酸。在另一方面，反应介质包含每摩尔式(III)化合物或盐，至少约7摩尔当量的有机酸。在另一方面，反应介质包含每摩尔式(III)化合物或盐，约7摩尔当量至约9摩尔当量的有机酸。
反应介质也通常包含每摩尔式(III)化合物或盐，约1摩尔当量至约11摩尔当量的硫酸。在一个实施方案中，反应介质包含每摩尔式(III)化合物或盐，至少约2摩尔当量的硫酸。在一个方面，反应介质包含每摩尔式(III)化合物或盐，约2摩尔当量至约8摩尔当量的硫酸。在另一方面，反应介质包含每摩尔式(III)化合物或盐，约2摩尔当量至约6摩尔当量的硫酸。在另一方面，反应介质包含每摩尔式(III)化合物或盐，约2摩尔当量至约4摩尔当量的硫酸。在另一方面，反应介质包含每摩尔硫酸，约2.5摩尔有机酸。
在一个实施方案中，反应介质中有机酸与硫酸的摩尔比是约30:1至约1:10。在一个方面，有机酸与硫酸的摩尔比是约10:1至约1:2。在另一方面，有机酸与硫酸的摩尔比是约4:1至约1:1。
反应介质通常将包含约0.1mol/L至约2.0mol/L的式(III)化合物或盐。在一个实施方案中，反应介质包含约0.2mol/L至约1.7mol/L的式(III)化合物或盐。在一个方面，反应介质包含约0.3mol/L至约1.5mol/L的式(III)化合物或盐。在另一方面，反应介质包含约0.4mol/L至约1.3mol/L的式(III)化合物或盐。
在一个说明性实施方案中：
反应介质包含每摩尔式(III)化合物或盐，至少约7摩尔当量的有机酸；
反应介质包含每摩尔式(III)化合物或盐，至少约2.5摩尔当量的硫酸；并且
反应介质包含每摩尔硫酸，至少约2.5摩尔的有机酸。
在另一说明性实施方案中：
反应介质包含每摩尔式(III)化合物或盐，约7摩尔当量至约9摩尔当量的有机酸；
反应介质包含每摩尔式(III)化合物或盐，约2摩尔当量至约4摩尔当量的硫酸；并且
反应介质包含约0.4mol/L至约1.3mol/L的式(III)化合物或盐。
在另一说明性实施方案中：
反应介质包含每摩尔式(III)化合物或盐，约7摩尔当量至约9摩尔当量的有机酸；
反应介质包含每摩尔式(III)化合物或盐，约2摩尔当量至约4摩尔当量的硫酸；并且
有机酸与硫酸的摩尔比是约4:1至约1:1。
ii.向初始介质中添加式(III)化合物
在替代性实施方案中，在工艺的过程期间添加至少一部分、大致上整个量、或整个量的式(III)化合物或盐至反应介质中，而非在引入重氮化剂之前整个量存在于初始反应介质中。在此实施方案中，初始反应介质(即在引入重氮化剂之前的反应介质)可包含单独硫酸(即在不存在有机酸下)、单独有机酸(即在不存在硫酸下)、或硫酸和有机酸的组合，其中用于反应介质的任何额外量的硫酸和/或有机酸是与式(III)化合物或盐(例如溶液包含式(III)化合物或盐和有机酸)或重氮化剂(例如溶液包含重氮化剂和硫酸)一起引入。在一个方面，初始反应介质在不存在有机酸下包含硫酸。在另一方面，初始反应介质在不存在硫酸下包含有机酸。在另一方面，初始反应介质包含硫酸和有机酸。
当一部分、大致上整个量、或整个量的式(III)化合物或盐在工艺的过程期间添加至反应介质中时，与以上对于试剂和反应介质所述大致上相同的量、比率和浓度是可适用的，但应被解释为反映历经工艺过程装入反应介质中的组分总量(例如初始反应介质中存在的式(III)化合物或盐的量加在工艺的过程期间添加至反应介质中的式(III)化合物或盐的量)，而非只是在引入重氮化剂之前初始存在于反应介质中的组分量。以下实施例15提供这个方法的一实例。
在一个实施方案中，式(III)化合物或盐与重氮化剂一起添加至反应介质中。在一个方面，式(III)化合物或盐和重氮化剂分开添加至反应介质中，其中重氮化剂通过表面下添加来引入。式(III)化合物或盐和重氮化剂通常同时和/或以大致上避免在反应介质中产生显著过量的任一那些试剂的方式添加至反应介质中。在一个方面，式(III)化合物或盐和重氮化剂同时添加至反应介质中。在另一方面，式(III)化合物或盐和重氮化剂以大致上避免在反应介质中产生显著过量的任一那些试剂的方式添加至反应介质中。在另一方面，式(III)化合物或盐和重氮化剂同时以及以大致上避免在反应介质中产生显著过量的任一那些试剂的方式添加至反应介质中。在另一方面，控制每个试剂的添加速率以在添加期间维持摩尔比约1:1。避免在添加期间在反应介质中有任一试剂过量可有助于维持低粘度反应混合物，减少反应器固体，和/或降低副产物形成。
在一个实施方案中，方法包括将重氮化剂、有机酸和式(III)化合物或盐同时引入反应介质中。在一个方面，方法包括将重氮化剂和包含有机酸和式(III)化合物或盐的溶液同时引入反应介质中。在另一方面，反应介质在不存在有机酸下初始包含(即在添加任何重氮化剂之前包含)硫酸。在另一方面，反应介质在不存在式(III)化合物或盐下初始包含硫酸。在另一方面，反应介质在不存在有机酸和式(III)化合物或盐下初始包含硫酸。在另一方面，反应介质在不存在式(III)化合物或盐下包含硫酸和有机酸。
用于制备反应介质，或在工艺期间添加至反应介质中的式(III)化合物或盐通常不需要精细研磨，并且可甚至以未研磨固体形式添加至反应介质中。在一个实施方案中，用于制备反应介质的式(III)化合物或盐是以D90粒度大于约150微米的固体形式提供。在另一实施方案中，用于制备反应介质的式(III)化合物或盐是以未研磨固体形式提供。
B.重氮化剂
重氮化剂可例如以碱金属亚硝酸盐、亚硝酸或亚硝酰基硫酸形式引入反应介质中。在一个实施方案中，重氮化剂以碱金属亚硝酸盐，特别是亚硝酸钠形式引入反应介质中。在一个实施方案中，重氮化剂选自由以下组成的组：亚硝酸钠和亚硝酸钙。在另一实施方案中，重氮化剂以亚硝酸钠形式引入反应介质中。在另一实施方案中，重氮化剂以亚硝酸钙形式引入反应介质中。在另一实施方案中，重氮化剂以亚硝酸形式引入反应介质中。在另一实施方案中，重氮化剂以亚硝酰基硫酸形式引入反应介质中。
如先前关于亚硝酸钠所讨论，引入反应介质中的碱金属亚硝酸盐与存在的硫酸反应以产生亚硝酸，产生的亚硝酸接着与存在的硫酸反应以产生亚硝酰基硫酸，并且亚硝酰基硫酸接着与式(III)化合物或盐反应以产生式(IV)化合物或盐。主要目的在于以导致亚硝酸盐转化成亚硝酸的方式将亚硝酸盐引入反应介质中，该亚硝酸可接着与硫酸反应以产生亚硝酰基硫酸。
当碱金属亚硝酸盐作为重氮化剂引入反应介质中时，它可以各种形式被引入。在一个实施方案中，碱金属亚硝酸盐以固体形式添加至反应介质中。然而，以固体形式添加使维持控制以及连贯添加亚硝酸盐的难度增加。
在另一实施方案中，碱金属亚硝酸盐以包含碱金属亚硝酸盐的水溶液形式添加至反应介质中。在一个方面，逐滴添加包含碱金属亚硝酸盐的水溶液至反应介质中。在另一方面，通过表面下添加将包含碱金属亚硝酸盐的水溶液引入反应介质中。在另一方面，碱金属亚硝酸盐选自由以下组成的组：亚硝酸钠和亚硝酸钙。在另一方面，碱金属亚硝酸盐是亚硝酸钠。在另一方面，碱金属亚硝酸盐是亚硝酸钙。
在另一实施方案中，碱金属亚硝酸盐以碱金属亚硝酸盐于硫酸中的溶液形式添加至反应介质中。在一个方面，逐滴添加碱金属亚硝酸盐于硫酸中的溶液至反应介质中。在另一方面，通过表面下添加将碱金属亚硝酸盐于硫酸中的溶液引入反应介质中。在另一方面，碱金属亚硝酸盐选自由以下组成的组：亚硝酸钠和亚硝酸钙。在另一方面，碱金属亚硝酸盐是亚硝酸钠。在另一方面，碱金属亚硝酸盐是亚硝酸钙。
一旦重氮化剂引入反应介质中，重氮化反应即快速进行，并且不需要较高温度来驱动重氮化反应完成。在一个实施方案中，当引入重氮化剂时，反应介质具有小于或等于约25℃的温度。在一个方面，当引入重氮化剂时，反应介质具有小于或等于约10℃的温度。在另一方面，当引入重氮化剂时，反应介质具有约0℃至约25℃的温度。在另一方面，当引入重氮化剂时，反应介质具有约0℃至约20℃的温度。在另一方面，当引入重氮化剂时，反应介质具有约0℃至约15℃的温度。在另一方面，当引入重氮化剂时，反应介质具有约0℃至约10℃的温度。在另一方面，当引入重氮化剂时，反应介质具有约10℃至约25℃的温度。在另一方面，当引入重氮化剂时，反应介质具有约5℃至约15℃的温度。
尽管较小或较大量的重氮化剂可用于重氮化反应，但适合量通常将为至少约0.9摩尔当量。化学计量过量的重氮化剂通常将提供式(III)化合物或盐向式(IV)化合物或盐的较佳转化，但化学计量过量无需是大大化学计量过量。在一个实施方案中，向反应介质中引入每摩尔式(III)化合物或盐，至少0.9摩尔当量数量的重氮化剂。在一个方面，向反应介质中引入每摩尔式(III)化合物或盐，至少1摩尔当量数量的重氮化剂。在另一方面，向反应介质中引入每摩尔式(III)化合物或盐，约0.9摩尔当量至约1.5摩尔当量的重氮化剂。在另一方面，向反应介质中引入每摩尔式(III)化合物或盐，约1.0摩尔当量至约1.5摩尔当量的重氮化剂。在另一方面，向反应介质中引入每摩尔式(III)化合物或盐，约1.0摩尔当量至约1.2摩尔当量的重氮化剂。在另一方面，向反应介质中引入每摩尔式(III)化合物或盐，约1.05摩尔当量的重氮化剂。在另一方面，通过表面下添加向反应介质中引入每摩尔式(III)化合物或盐，约1.05摩尔当量的亚硝酸钠。
如先前在以上所述，可在工艺的过程期间添加一部分、大致上整个量、或整个量的式(III)化合物或盐至反应介质中，而非在引入重氮化剂之前存在于初始反应介质中。无论重氮化剂引入含有待向工艺中装入的大致上所有式(III)化合物或盐的反应介质中，抑或重氮化剂和待向工艺中装入的至少一部分式(III)化合物或盐引入反应介质中，相同工艺条件通常都适用。然而，当式(III)化合物或盐在工艺的过程期间添加至反应介质中时，通常有益的是同时以及以避免在反应介质中产生显著过量的任一那些试剂的方式将式(III)化合物或盐和重氮化剂引入反应介质中。在一个方面，控制各试剂的添加速率以使每摩尔添加的式(III)化合物或盐，添加约0.9摩尔当量至约1.5摩尔当量的重氮化剂。在另一方面，控制各试剂的添加速率以使每摩尔添加的式(III)化合物或盐，添加约1.0摩尔当量至约1.5摩尔当量的重氮化剂。在另一方面，控制各试剂的添加速率以使每摩尔添加的式(III)化合物或盐，添加约1.0摩尔当量至约1.2摩尔当量的重氮化剂。在另一方面，控制各试剂的添加速率以使每摩尔添加的式(III)化合物或盐，添加约1.0摩尔当量至约1.05摩尔当量的重氮化剂。在另一方面，控制各试剂的添加速率以使每摩尔添加的式(III)化合物或盐，添加约1.0摩尔当量的重氮化剂。在一个方面，式(III)化合物或盐和重氮化剂分开添加至反应介质中，其中重氮化剂通过表面下添加来引入。
在一个实施方案中，重氮化剂和式(III)化合物或盐以包含重氮化剂的第一溶液以及包含乙酸和式(III)化合物或盐的第二溶液形式分开引入反应介质中。在一个方面，第一溶液和第二溶液以大致上同时方式引入反应介质中。在另一方面，第一溶液是包含碱金属亚硝酸盐的水溶液，并且第二溶液包含乙酸和式(III)化合物或盐。在另一方面，第一溶液包含碱金属亚硝酸盐和硫酸，并且第二溶液包含乙酸和式(III)化合物或盐。在另一方面，第一溶液包含亚硝酰基硫酸，并且第二溶液包含乙酸和式(III)化合物或盐。
如上所讨论，改进方法提供式(III)化合物或盐向式(IV)化合物或盐的适合转化。在一个实施方案中，式(III)化合物或盐向式(IV)化合物或盐的转化百分比是至少约80％。在一个方面，式(III)化合物或盐向式(IV)化合物或盐的转化百分比是至少约85％。在另一方面，式(III)化合物或盐向式(IV)化合物或盐的转化百分比是至少约90％。在另一方面，式(III)化合物或盐向式(IV)化合物或盐的转化百分比是至少约95％。
C.重氮化剂的猝灭
当重氮化剂是碱金属亚硝酸盐(例如亚硝酸钠或亚硝酸钙)、亚硝酰基硫酸或另外导致过量亚硝酸存在于介质中时，可为有益的是在使2,5-二氯苯重氮转化成2,5-二氯苯酚之前添加足量猝灭剂至包含2,5-二氯苯-重氮的反应混合物中以分解任何剩余过量亚硝酸。举例来说，如果在下述羟基化步骤期间存在过量亚硝酸，那么在羟基化步骤的高温下，亚硝酸可与产生的2,5-二氯苯酚反应。
因此，在本公开的一个实施方案中，方法进一步包括在随后水解步骤之前以足以分解任何剩余重氮化剂的量添加猝灭剂至重氮产物混合物中。在一个方面，猝灭剂选自由以下组成的组：尿素和氨基磺酸。在另一方面，猝灭剂是尿素。在另一方面，猝灭剂是氨基磺酸。当猝灭剂是尿素(1)或氨基磺酸(2)时，用于分解亚硝酸的反应路径显示于以下流程4中。
流程4
III.2,5-二氯苯重氮的羟基化
如先前所指示，如上所述制备的2,5-二氯苯重氮可被水解以提供作为用于制造麦草畏的关键中间体的相应的2,5-二氯苯酚。
因此，在一个实施方案中，本公开涉及一种用于制备在结构方面对应于式(V)的化合物或其盐的方法：
该方法包括：
使在结构方面对应于式(III)的化合物：
或其盐与重氮化剂在包含硫酸和选自由C2-C6-链烷酸和卤代-C1-C6-链烷酸组成的组的有机酸的反应介质中接触以产生包含式(IV)化合物或盐：
或其盐的重氮产物混合物；以及
水解该式(IV)化合物或盐以产生包含该式(V)化合物或盐的苯酚产物混合物；
其中：
R1选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、-CH3、-CH2OH、-C(O)R2、-C(O)OR3和–B(R4)2；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6-烷基和-NRARB；其中RA和RB独立地选自由以下组成的组：氢和C1-C6-烷基；并且
R3选自由以下组成的组：氢和C1-C6-烷基；并且
R4选自由以下组成的组：羟基和C1-C6-烷基。
在一个方面，R1是氢(即式(III)化合物是2,5-二氯苯胺)。在另一方面，R1选自由以下组成的组：卤素、氰基、-CH3、-CH2OH、-C(O)R2、-C(O)OR3和–B(R4)2；并且R2、R3和R4如上所定义(即式(III)化合物是在环的3位被进一步取代的2,5-二氯苯胺化合物)。
在一个实施方案中，本公开涉及一种用于制备在结构方面对应于式(V)的化合物或其盐的方法：
该方法包括：
形成反应介质，该反应介质包含硫酸；选自由C2-C6-链烷酸和卤代-C1-C6-链烷酸组成的组的有机酸；和任选地，第一量的在结构方面对应于式(III)的化合物：
或其盐；
向该反应介质中引入第二量的该式(III)化合物或该化合物的盐以及重氮化剂以产生包含式(IV)化合物或盐；
或其盐的重氮产物混合物；以及
水解该式(IV)化合物或盐以产生包含该式(V)化合物或盐的苯酚产物混合物；
其中：
R1选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、-CH3、-CH2OH、-C(O)R2、-C(O)OR3和–B(R4)2；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6-烷基和-NRARB；其中RA和RB独立地选自由以下组成的组：氢和C1-C6-烷基；并且
R3选自由以下组成的组：氢和C1-C6-烷基；并且
R4选自由以下组成的组：羟基和C1-C6-烷基。
在一个方面，R1是氢(即式(III)化合物是2,5-二氯苯胺)。在另一方面，R1选自由以下组成的组：卤素、氰基、-CH3、-CH2OH、-C(O)R2、-C(O)OR3和–B(R4)2；并且R2、R3和R4如上所定义(即式(III)化合物是在环的3位被进一步取代的2,5-二氯苯胺化合物)。
在一个实施方案中，本公开涉及一种用于制备在结构方面对应于式(V)的化合物或其盐的方法：
该方法包括：
形成反应介质，该反应介质包含硫酸；选自由C2-C6-链烷酸和卤代-C1-C6-链烷酸组成的组的有机酸；和在结构方面对应于式(III)的化合物或其盐：
以及
向该反应介质中引入重氮化剂以产生包含在结构方面对应于式(IV)的化合物：
或其盐的重氮产物混合物；以及
水解该式(IV)化合物或盐以产生包含该式(V)化合物或盐的苯酚产物混合物；
其中：
R1选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、-CH3、-CH2OH、-C(O)R2、-C(O)OR3和–B(R4)2；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6-烷基和-NRARB；其中RA和RB独立地选自由以下组成的组：氢和C1-C6-烷基；并且
R3选自由以下组成的组：氢和C1-C6-烷基；并且
R4选自由以下组成的组：羟基和C1-C6-烷基。
在一个方面，R1是氢(即式(III)化合物是2,5-二氯苯胺)。在另一方面，R1选自由以下组成的组：卤素、氰基、-CH3、-CH2OH、-C(O)R2、-C(O)OR3和–B(R4)2；并且R2、R3和R4如上所定义(即式(III)化合物是在环的3位被进一步取代的2,5-二氯苯胺化合物)。
在一个实施方案中，方法进一步包括在水解步骤之前以足以分解任何剩余重氮化剂的量添加猝灭剂至重氮产物混合物中。
在一个实施方案中，方法进一步包括从苯酚产物混合物分离式(V)化合物或盐。
在一个实施方案中，方法进一步包括从水解步骤回收有机酸并使回收的有机酸再循环至先前方法步骤中。
在一个实施方案中，方法进一步包括从水解步骤回收硫酸并使回收的硫酸再循环至重氮化和/或水解方法步骤中。在一个方面，回收的硫酸用于制备向其中引入重氮化剂的反应介质以产生包含式(IV)化合物或盐的重氮产物混合物。
在一个实施方案中，方法进一步包括(a)从水解步骤回收有机酸并使回收的有机酸再循环至先前方法步骤中；以及(b)从水解步骤回收硫酸并使回收的硫酸再循环至重氮化和/或水解方法步骤中。在一个方面，回收的硫酸用于制备向其中引入重氮化剂的反应介质以产生包含式(IV)化合物或盐的重氮产物混合物。
尽管式(IV)化合物或盐可从重氮产物混合物分离，接着水解成式(V)化合物或盐，但此类分离通常不在水解步骤之前进行。鉴于分离的重氮盐的潜在不稳定性，通常使式(IV)化合物或盐在重氮产物混合物中原位水解成式(V)化合物或盐，并且从所得苯酚产物混合物回收式(V)化合物或盐。
可通过任何适合手段使式(IV)化合物或盐水解成式(V)化合物或盐。举例来说，在一个实施方案中，通过加热重氮产物混合物使式(IV)化合物或盐水解以产生包含式(V)化合物或盐的苯酚产物混合物。在一个方面，使式(IV)化合物或盐经受热水解，并且立刻从剩余重氮分离所得式(V)化合物或盐(例如通过共沸水蒸汽蒸馏或萃取至存在于反应器中的有机相中)以使式(V)化合物或盐与剩余重氮之间的进一步反应最小。
在另一实施方案中，通过使重氮产物混合物经受水蒸汽蒸馏来使式(IV)化合物或盐水解以产生包含式(V)化合物或盐的苯酚产物混合物。在一个方面，在水蒸汽蒸馏期间，使重氮产物混合物维持在约105℃至约200℃之间的温度下。在另一方面，在水蒸汽蒸馏期间，使重氮产物混合物维持在约130℃至约170℃之间的温度下。在另一方面，在水蒸汽蒸馏期间，使重氮产物混合物维持在约150℃的温度下。在另一方面，由水蒸汽蒸馏产生的苯酚产物混合物是包含有机酸、水和式(V)化合物或盐的馏出液。在另一方面，方法进一步包括从馏出液分离式(V)化合物或盐。在另一方面，方法进一步包括从馏出液回收有机酸并使回收的有机酸再循环至先前方法步骤中。
作为进一步说明，以下实施例12描述使用注射泵表面下添加重氮产物混合物至热的浓硫酸中，随后在足以提供2,5-二氯苯酚的共沸蒸馏的速率下将蒸汽引入所得混合物中。尽管向硫酸中添加蒸汽产生初始温升，但根据需要供给额外加热(加热套)以在水蒸汽蒸馏期间维持所得混合物在约150℃的温度下。2,5-二氯苯酚的总产率是约90％。
在另一实施方案中，通过以下方式来水解式(IV)化合物或盐：(i)混合重氮产物混合物与有机溶剂以形成包含式(IV)化合物或盐的两相混合物；以及(ii)加热所述两相混合物以产生包含式(V)化合物或盐的苯酚产物混合物。在一个方面，有机溶剂包括一种或多种二甲苯。在另一方面，在回流条件下加热两相混合物。在另一方面，使两相混合物在约95℃至约125℃的温度下回流。在另一方面，使两相混合物在约95℃至约125℃的温度下，持续约30分钟至约500分钟的时期回流。
在回流之后在冷却后，两相混合物包含水相和包含式(V)化合物或盐的有机相。可通过常规手段(诸如相分离)使有机相与水相分离以提供包含式(V)化合物或盐的苯酚产物混合物。接着可通过常规手段(诸如蒸发或蒸馏)从苯酚产物混合物分离式(V)化合物或盐。
或者，水(例如去离子水等)可替代水蒸汽用于以与上述各种实施方案类似的方式水解重氮产物混合物中存在的式(V)化合物或盐。水在水解反应中同样充当亲核试剂，并且也促进水解产物的共沸蒸馏。使用水替代水蒸汽潜在地可降低工艺成本和与使用玻璃内衬设备相关的问题。可在水解步骤开始时将整个量的重氮产物混合物和水装入含有包含硫酸水溶液的反应介质的水解反应器(诸如蒸馏塔等)中，或替代地，可在水解步骤的过程期间添加至少一部分重氮产物混合物和一部分水至反应介质中。
在一个实施方案中，历经一段时期将至少一部分重氮产物混合物和一部分水同时引入包含硫酸水溶液的反应介质中。在这个添加期间，使所得反应介质维持在足以使式(III)化合物或盐水解成式(IV)化合物或盐，并且实现式(IV)化合物或盐从反应介质共沸蒸馏的温度下。适合蒸馏条件如先前在以上所述。在一个方面，使反应介质维持在至少约150℃的温度下，并且在近似相同时期内完成向反应介质中添加重氮产物混合物和水。在另一方面，使反应介质维持在约160℃的温度下。以下实施例16提供向反应介质中同时添加重氮产物混合物和水的一实例。
在另一实施方案中，在将重氮产物混合物引入反应介质中之前，以及任选地，在已完成向反应介质中添加重氮产物混合物之后再次，添加水至反应介质中。在这个实施方案中，将包含硫酸水溶液的反应介质放置在水解反应器(诸如蒸馏塔等)中并加热。反应介质可包含例如可商购获得的硫酸水溶液、从稍后工艺阶段再循环的硫酸水溶液、或从浓硫酸溶液制备的硫酸水溶液(诸如通过在将浓硫酸放置在水解反应器中之前或之后添加第一部分的水至浓硫酸中)。加热反应介质至足以提供在蒸馏桥中使水大致上恒定蒸馏的温度。接着历经一段时期将第二部分的水和重氮产物混合物同时引入反应介质中。在这个添加期间，使所得反应介质维持在足以使式(III)化合物或盐水解成式(IV)化合物或盐，并且实现式(IV)化合物或盐从反应介质共沸蒸馏的温度下。适合蒸馏条件如先前在以上所述。一旦完成添加重氮产物混合物，即任选将第三部分的水引入反应介质中并中断加热。在一个方面，使反应介质维持在至少约150℃的温度下，和/或使蒸馏头维持在至少约85℃的温度下。在另一方面，使反应介质维持在约160℃的温度下，和/或使蒸馏头维持在约90℃的温度下。以下实施例16提供这个方法的一实例。
IV.有机酸的再循环
如上所提及，方法可进一步包括从从水解步骤回收有机酸并使回收的有机酸再循环至先前方法步骤中。
V.硫酸的再循环
如上所提及，方法可进一步包括从水解步骤回收硫酸并使回收的硫酸再循环至先前方法步骤中。举例来说，方法可进一步包括从水解步骤回收硫酸并使回收的硫酸再循环至重氮化和/或水解方法步骤中。在一个方面，回收的硫酸用于制备向其中引入重氮化剂的反应介质以产生包含式(IV)化合物或盐的重氮产物混合物。在另一方面，回收的硫酸用于制备其中水解重氮产物混合物的反应介质以产生包含式(V)化合物或盐的苯酚产物混合物。此类再循环可降低方法的硫酸需求和与方法相关的成本。
VI.式(II)化合物的还原
在一个实施方案中，方法进一步包括还原在结构方面对应于式(II)的化合物：
或其盐的步骤以产生在结构方面对应于式(III)的化合物：
或其盐。
其中：
R1选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、-CH3、-CH2OH、-C(O)R2、-C(O)OR3和–B(R4)2；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6-烷基和-NRARB；其中RA和RB独立地选自由以下组成的组：氢和C1-C6-烷基；并且
R3选自由以下组成的组：氢和C1-C6-烷基；并且
R4选自由以下组成的组：羟基和C1-C6-烷基。
在一个方面，R1是氢(即式(II)化合物是1,4-二氯硝基苯)。在另一方面，R1选自由以下组成的组：卤素、氰基、-CH3、-CH2OH、-C(O)R2、-C(O)OR3和–B(R4)2；并且R2、R3和R4如上所定义(即式(II)化合物是在环的3位被进一步取代的1,4-二氯硝基-苯化合物)。
还原步骤可以任何适合方式进行，例如像使式(II)化合物或盐与氢气在适合催化剂存在下接触以产生式(III)化合物或盐。在一个方面，在包含与重氮化步骤中所用相同的有机酸的溶剂中进行还原步骤。在另一方面，在包含与重氮化步骤中所用相同的有机酸的溶剂中进行还原步骤，并且方法包括从水解步骤回收有机酸并使回收的有机酸再循环至还原步骤中。
在一个说明性实施方案中，方法进一步包括还原步骤，其中使1,4-二氯硝基苯转化成2,5-氯苯胺，如以下流程5中所示。
流程5
已发现还原步骤可在乙酸中进行，而不发生2,5-二氯苯胺产物的非所要脱氯。在完成1,4-二氯硝基苯的氢化后，可将包含所得2,5-二氯苯胺的乙酸反应混合物直接转移至重氮反应器中。直接转移消除对分离和纯化2,4-二氯苯胺的需要以及相关溶剂和设备需求。在重氮化步骤期间，这个程序避免使用研磨机来辅助2,5-二氯苯胺溶解，并且降低在反应的过程期间需要的硫酸量。使用乙酸的另一益处在稍后蒸馏纯化2,5-二氯苯酚期间得以实现，其中乙酸防止蒸馏装置堵塞。另外可回收乙酸并再循环回工艺中，从而简化总体合成程序以及减少废物。
VII.2,5-二氯苯酚向麦草畏的转化
如先前所指示，如上所述制备的2,5-二氯苯酚是用于制造麦草畏的关键中间体。文献中已报道用于使2,5-二氯苯酚转化成麦草畏的许多合成途径，并且可采用任何所述适合途径。举例来说，许多报道途径通常涉及以下方法步骤：(i)羧化2,5-二氯苯酚以提供2-羟基-3,6-二氯-苯甲酸(例如使用科尔贝-施密特反应(Kolbe-Schmidtt Reaction)羧化)，(ii)使2-羟基-3,6-二氯-苯甲酸甲基化以提供3,6-二氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(例如通过用硫酸二甲酯、碳酸二甲酯或氯甲烷处理进行甲基化)，和(iii)使3,6-二氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的酯基团选择性脱甲基化以提供麦草畏(例如皂化)，如以下流程6中所示：
流程6
举例来说，在报道用于制备麦草畏或麦草畏中间体的合成方法的各种参考文献之中的是以下：
(1)美国专利3,013,054报道一种用于制备麦草畏的方法，其通过2,5-二氯苯酚中间体而进行。
(2)Zhang等,“Synthesis of Herbicide Dicamba,”Nongyao 2002,41(11),13-14(Ch.)报道一种用于从2-5-二氯苯胺制备麦草畏的方法，其通过2,5-二氯苯酚中间体而进行。
(3)Zhang等,“Study on the Preparation of Dicamba,”Nongyao 2002,41(7),15-17(Ch.)报道一种用于从2,5-二氯苯酚制备麦草畏的三步方法。
(4)Eckstein等,Przem.Chem.1979,58(10),533-536(Pol.)报道一种用于从2,5-二氯苯酚钠盐制备麦草畏的方法。
(5)美国专利3,345,157报道一种用于使2-羟基-3,6-二氯-苯甲酸甲基化以提供麦草畏的方法。
(6)Matyakh等,“2-Methoxy-3,6-dichloro-benzoic acid,”Otkrytiya,Izobret.Prom.Obraztsy,Tovarnye,Znake 1973,50(18),177-178报道一种用于使2-羟基-3,6-二氯-苯甲酸钠盐甲基化以提供麦草畏的方法。
(7)Zhang等,“Study on the O-Alkylation for 3,6-dichlorosalicylic Acidby Chloromethane,”Huangong Shikan 2002,16(12)45-48(Ch.)报道使2-羟基-3,6-二氯-苯甲酸O-烷基化以提供麦草畏。
(8)CN102942474A报道一种通过使2,5-二氯苯酚羧化以及用氯甲烷使3,6-二氯水杨酸甲基化来提供麦草畏的方法。
(9)CN102125035B报道一种涉及使2,5-二氯苯酚羧化以及用碳酸二甲酯使3,6-二氯水杨酸甲基化来提供麦草畏的方法。
(10)CN1830942A报道一种涉及用硫酸二甲酯使3,6-二氯水杨酸甲基化来提供麦草畏的方法。
因此，在一个实施方案中，本公开涉及一种用于制备麦草畏，即在结构方面对应于式(VI)的化合物：
或其盐的方法，其中该方法包括使如本说明书中所公开制备并在结构方面对应于式(V-a)的化合物：
或其盐转化成该式(VI)化合物。
在一个实施方案中，本公开涉及一种用于制备麦草畏，即在结构方面对应于式(VI)的化合物：
或其盐的方法，该方法包括：
使在结构方面对应于式(III-a)的化合物：
或其盐与重氮化剂在包含硫酸和选自由C2-C6-链烷酸和卤代-C1-C6-链烷酸组成的组的有机酸的反应介质中接触以产生包含在结构方面对应于式(IV-a)的化合物：
或其盐的重氮产物混合物；
水解所述式(IV-a)化合物或盐以产生包含在结构方面对应于式(V-a)的化合物：
或其盐的苯酚产物混合物；
羧化所述式(V-a)化合物或盐以产生包含在结构方面对应于式(V-b)的化合物：
或其盐的羧化产物混合物；以及
使该式(V-b)化合物或盐转化成该式(VI)化合物或盐。
在一个方面，转化步骤包括使式(V-b)化合物或盐甲基化以产生包含在结构方面对应于式(V-c)的化合物：
或其盐的甲基化产物混合物；以及使所述式(V-c)化合物或盐选择性脱甲基化以产生包含式(VI)化合物或盐的麦草畏产物混合物。在另一方面，转化步骤包括使式(V-b)化合物或盐选择性甲基化以产生包含式(VI)化合物或盐的麦草畏产物混合物。
在一个实施方案中，本公开涉及一种用于制备麦草畏，即在结构方面对应于式(VI)的化合物：
或其盐的方法，该方法包括：
或其盐的方法，该方法包括：
形成反应介质，该反应介质包含硫酸；选自由C2-C6-链烷酸和卤代-C1-C6-链烷酸组成的组的有机酸；和任选地，第一量的在结构方面对应于式(III-a)的化合物：
或其盐；
向该反应介质中引入第二量的式(III)化合物或该化合物的盐以及重氮化剂以产生包含在结构方面对应于式(IV-a)的化合物：
或其盐的重氮产物混合物；
水解所述式(IV-a)化合物或盐以产生包含在结构方面对应于式(V-a)的化合物：
或其盐的苯酚产物混合物；以及
羧化所述式(V-a)化合物或盐以产生包含在结构方面对应于式(V-b)的化合物：
或其盐的羧化产物混合物；以及
使该式(V-b)化合物或盐转化成该式(VI)化合物或盐。
在一个方面，转化步骤包括使式(V-b)化合物或盐甲基化以产生包含在结构方面对应于式(V-c)的化合物：
或其盐的甲基化产物混合物；以及使该式(V-c)化合物或盐选择性脱甲基化以产生包含式(VI)化合物或盐的麦草畏产物混合物。在另一方面，转化步骤包括使式(V-b)化合物或盐选择性甲基化以产生包含式(VI)化合物或盐的麦草畏产物混合物。
在一个实施方案中，本公开涉及一种用于制备麦草畏，即在结构方面对应于式(VI)的化合物：
或其盐的方法，该方法包括：
形成反应介质，该反应介质包含硫酸；选自由C2-C6-链烷酸和卤代-C1-C6-链烷酸组成的组的有机酸；和在结构方面对应于式(III-a)的化合物：
或其盐；
向所述反应介质中引入重氮化剂以产生包含在结构方面对应于式(IV-a)的化合物：
或其盐的重氮产物混合物；
水解该式(IV-a)化合物或盐以产生包含在结构方面对应于式(V-a)的化合物：
或其盐的苯酚产物混合物；
羧化该式(V-a)化合物或盐以产生包含在结构方面对应于式(V-b)的化合物：
或其盐的羧化产物混合物；以及
使该式(V-b)化合物或盐转化成该式(VI)化合物或盐。
在一个方面，转化步骤包括使式(V-b)化合物或盐甲基化以产生包含在结构方面对应于式(V-c)的化合物：
或其盐的甲基化产物混合物；以及使该式(V-c)化合物或盐选择性脱甲基化以产生包含式(VI)化合物或盐的麦草畏产物混合物。在另一方面，转化步骤包括使式(V-b)化合物或盐选择性甲基化以产生包含式(VI)化合物或盐的麦草畏产物混合物。
在一个实施方案中，方法进一步包括从麦草畏产物混合物分离式(VI)化合物或盐。
VIII.实施例
实施例1：
分析方法(2,5-二氯苯胺和2,5-二氯苯酚)
除非另外陈述，否则色谱法用于监测在以下实施例中讨论的重氮化/羟基化反应中消耗的2,5-二氯苯胺和产生的2,5-二氯苯酚：
以下也讨论某些实施例中使用的其它分析方法。
A.薄层色谱法(TLC)方法
在一种分析方法中，薄层色谱法(TLC)用于监测反应。举例来说，以分别20比75比5的比率使用二氯甲烷、己烷和甲醇的流动相进行的TLC给出2,5-二氯苯胺的保留因子约0.5以及2,5-二氯苯酚的保留因子约0.3。当用高锰酸钾染色剂显色时，2,5-二氯苯酚展现黄色斑点。当用钼酸铈铵(CAM)染色剂显色时，2,5-二氯苯胺展现蓝色斑点。然而，2,5-二氯苯重氮停留在板的基线处。2,5-二氯苯胺斑点在TLC上消失通常指示2,5-二氯苯胺已转化成2,5-二氯苯重氮。
B.HPLC方法
在另一分析方法中，HPLC用于监测反应。在配备有二极管阵列UV检测器的Agilent1260Infinity分析规模LC/MS纯化系统上进行HPLC，并且在280nm下监测。管柱是AgilentPoroshell 120C-18EC，4.6x50mm，2.7微米，具有柱前过滤器。如下表1-A中所述，在2mL/分钟流速的流动相水(0.1％三氟乙酸)和乙腈下进行HPLC。
表1-A：HPLC方法
时间 水％ 乙腈％
0.00 70 30
0.25 70 30
4.00 5 95
4.25 70 30
5.00 70 30
观察到下表1-B中所示的保留时间：
表1-B：HPLC保留时间
2,5-二氯苯胺峰在HPLC上消失通常指示2,5-二氯苯胺已转化成2,5-二氯苯重氮。
C.气相色谱法质谱分析方法
使用J&W 122-5535 DB-5MS-UI(0.25mm x0.25μm x30m)管柱在Agilent系统上进行气相色谱法质谱分析。方法：在80℃下保持1分钟；2至9分钟梯度80℃至320℃；在320℃下保持1分钟。氦气处于54mL/分钟流速下，火焰离子化检测器(FID检测器)，以及1μL注射。
D.核磁共振方法
在Brucker 600MHz仪器上操作核磁共振。根据需要使用来自Cambridge IsotopeLaboratories,Ltd.的氘化溶剂，包括甲醇、氯仿和二甲亚砜。
E.水含量方法
使用从EMD Millipore获得的Aqua Star CombiTitrant 5，在Mettler DL18 KarlFischer仪器上操作水重量百分比测定。
实施例2：
分析方法(2,5-二氯苯重氮)
开发一种用于评估重氮化反应中2,5-二氯苯胺向2,5-二氯苯重氮的转化的分析方法：
不分离产生的2,5-二氯苯重氮，而是代之以用次磷酸(H3PO2)猝灭并转化成相应的1,4-二氯苯：
尽管转化的主要产物是1,4-二氯苯，但观察到次磷酸反应产生其它次要副产物，如通过HPLC所检测。接着测定产生的1,4-二氯苯的量，并且那个值用于计算装入反应中的初始量的2,5-二氯苯胺转化成2,5-二氯苯重氮的程度。
具体来说，在用亚硝酸钠处理包含2,5-二氯苯胺的反应介质并升温至室温之后，将所得反应混合物的等分试样(约200mg)称重至10mL容量瓶中，并且添加一定体积的次磷酸(50％重量/重量的次磷酸/水溶液；约10倍于反应混合物等分试样的体积)至瓶中，并且以与J.Org.Chem.第42卷,第8期,1977；J.Am.Chem.Soc.第72卷,第7期,1950中报道的分析方法类似的方式在室温下搅拌猝灭的混合物5分钟。接着用甲醇(多达10mL)稀释猝灭的混合物以溶解存在的任何沉淀，并且通过HPLC加以分析。导出1,4-二氯苯的响应因子并用于定量那个化合物。
也可在不进行次磷酸处理下评估反应混合物的等分试样以使用适当响应因子测量剩余2,5-二氯苯胺，接着从装入反应中的2,5-二氯苯胺的初始量减去测量量以确定产生的2,5-二氯苯重氮的相应量。
实施例3：
在硫酸中重氮化/羟基化(两相回流)
从125mL乙醇/水(3/2体积/体积)再结晶2,5-二氯苯胺(105mmol，Sigma Aldrich)以产生2,5-二氯苯胺的精细精细灰白色晶体(89.6％产率)。在第一实验中，添加16.1g(123mmol)75％(重量百分比)硫酸水溶液至12.3mmol再结晶的2,5-二氯苯胺中，此起使所得混合物的温度增加至约60℃的放热反应。在40mL烧杯中剧烈搅拌混合物，同时使用冷水浴使温度降低至约10至20℃。冷却产生2,5-二氯苯胺重氮硫酸盐的成团混悬液。刮勺用于进一步研磨和粉碎混悬液直至混悬液变匀和。一次性添加亚硝酸钠(910mg，13.2mmol)至混悬液中，从而导致橙色气体(NOx)逸出以及产生非均质混合物。在室温下搅拌混合物1小时。添加固体氨基磺酸(80mg，0.9mmol)，并且再搅拌混合物30分钟。接着历经10分钟时期通过吸移器将粘稠和腐蚀性混合物等分至加热的二甲苯(13.5mL，在约125℃下)中。在回流下搅拌混合物30分钟。停止搅拌，并且使混合物冷却至室温过夜。当在反应容器中时，各相分配。分离二甲苯层，并且使用HPLC响应因子确定2,5-二氯苯酚产率(6.26％)。在水相中检测到2,5-二氯苯胺重氮和未反应的2,5-二氯苯胺，但不可定量。
低产率表明2,5-二氯苯胺重氮未完全形成，或水解反应失败。据假设2,5-二氯苯胺硫酸盐和2,5-二氯苯胺重氮中间体的不良溶解性可能促成2,5-二氯苯酚产物的低产率。为完全溶解2,5-二氯苯胺以及确保形成硫酸盐，进行4个额外实验，其中加热2,5-二氯苯胺/硫酸溶液至94℃以提供均质溶液。冷却溶液至约10℃至20℃，并且其变为非均质混合物。接着历经15分钟时期分段添加亚硝酸钠。如上所述在二甲苯中进行水解以产生2,5-二氯苯酚产物的产率在23％至50％的范围内，如下表3-A中所报道：
表3-A：2,5-二氯苯酚产率(硫酸/两相回流)
*是指水解后有机相的HPLC。
实施例4：
在硫酸中重氮化/羟基化(蒸馏)
添加2,5-二氯苯胺(8.95mmol)至含有浓硫酸(4mL)的反应器中，并且加热混合物至65℃以溶解全部2,5-二氯苯胺。冷却所得溶液至2℃，并且形成非均质浆液。历经15分钟时期添加亚硝酸钠(9.51mmol)于硫酸(4mL)中的溶液至浆液中，其中达到最高温度7℃。使浆液缓慢升温至室温，连接蒸馏装置和接收瓶，并且加热浆液至157℃。历经1.5小时时期通过加料漏斗添加水(25mL)至反应器中。再继续加热和蒸馏2.5小时以使产生的2,5-二氯苯酚和水共沸至接收瓶中。
在冷却馏出液后，2,5-二氯苯酚产物以白色固体形式沉淀(44％的固体产物分离产率，以及馏出液中额外4.5％可已用有机溶剂萃取)。不形成副产物，并且在反应器的水相中回收未反应的2,5-二氯苯胺(9％)。2,5-二氯苯重氮的形成再次似乎受2,5-二氯苯胺在硫酸中的溶解性阻碍。
实施例5：
溶解性研究
在表5-A中报道的特定条件下评估三种不同可商购获得来源的2,5-二氯苯胺(Sigma、Acros和AlfaAesar)在若干不同溶剂中的溶解性。在进行以及不进行研磨下评估从Sigma获得的2,5-二氯苯胺。来自研究的结果报道于表5-A中。
一般来说，2,5-二氯苯胺在所有温度下都易溶于乙酸和三氟乙酸中。相比之下，它在所有测试温度下都不溶于浓盐酸、75％硫酸(重量/重量硫酸/水)和甲酸中。尽管2,5-二氯苯胺在80℃下可溶于浓硫酸中，但在较低测试温度下的溶解性仍然有限。研磨2,5-二氯苯胺似乎改进在浓硫酸中的溶解性。
当添加硫酸至研磨或未研磨的2,5-二氯苯胺中时，2,5-二氯苯胺凝集并在它自身上形成“外壳(crust)”。据假设这个外壳是2,5-二氯苯胺硫酸盐，其形成并产生封闭2,5-二氯苯胺，由此进一步降低2,5-二氯苯胺溶解性的盐囊。在通过搅拌棒或配备有桨叶的搅拌杆剧烈搅拌下，通常可使含有“结壳化”2,5-二氯苯胺的混合物转化成2,5-二氯苯胺硫酸盐的浆液。
实施例6：
在乙酸中重氮化
添加乙酸(4mL)至含有1.45g(89.5mmol)2,5-二氯苯胺的烧杯中。使反应混合物在冰浴中冷至12℃，并且历经30分钟的时期通过吸移器添加含亚硝酸钠(0.81g，11.74mmol，1.07当量)的4mL水。有橙色气体逸出，并且反应混合物变稠密并变为橙色-黄色。在添加亚硝酸钠之后，在12℃下搅拌反应混合物30分钟。将反应混合物在室温下储存过夜。历经30分钟的时期通过吸移器添加混合物至含有回流硫酸(8.8mL)的反应器中。历经3小时时期发生蒸馏，在此期间，添加总计50mL水至回流混合物中。HPLC指示反应器主要含有2,5-二氯苯胺，并且馏出液含有小于1％2,5-二氯苯酚产生物。
实施例7：
在乙酸/硫酸中重氮化
A.重氮化反应
将2,5-二氯苯胺(8.95mmol)溶解于乙酸(16.9mL，32.9当量)中，并且接着添加硫酸(5.4mL，11.2当量)。在添加硫酸之后，2,5-二氯苯胺初始保持溶解，但当冷却溶液至10℃时，它变为稠密不透明的均质混合物。逐滴添加呈水溶液形式的亚硝酸钠(12.3mmol，1.4当量，于5.6mL水中)。随着继续添加亚硝酸钠，2,5-二氯苯重氮形成并被溶合。此时HPLC指示不存在剩余2,5-二氯苯胺。接着逐滴添加所得2,5-二氯苯重氮溶液至未配备有蒸馏臂的反应器中硫酸(8.8mL)和水(36mL)的回流(约100℃)溶液中，并且搅拌30分钟。然而，HPLC未指示在回流溶液中存在任何2,5-二氯苯酚。然而，据信增加反应器温度以及向反应器添加蒸馏臂将已导致产生一定量的2,5-二氯苯酚。
B.重氮化反应(硫酸装料)
进行研究以评估硫酸装料对2,5-二氯苯胺向重氮转化的影响。在这个研究中，维持乙酸装料恒定(18当量)，并且以递增方式降低硫酸装料。
添加乙酸(10.0mL，18当量)至一系列含有2,5-二氯苯胺(1.50g，9.26mmol)的烧杯中。在单独实验中，添加递减当量的硫酸(8.26至1.0当量)至烧杯中。在冰浴(0℃至10℃)中冷却反应混合物，并且通过注射泵用表面下柔性针在0.4毫升/分钟的速率下添加亚硝酸钠(水溶液)(3.24mL，3M，1.05当量)。在添加完成之后，使反应混合物达到室温，并且移除等分试样以用次磷酸处理来使产生的任何重氮转化成1,4-二氯苯。在280nm下对于剩余的2,5-二氯苯胺和产生的1,4-二氯苯检测的HPLC峰面积的相对比率报道于下表7-A中，并且在图1中显示为柱状图。
表7-A：重氮产率相对于硫酸装料
使硫酸装料从8.26当量降低至2.48当量使2,5-二氯苯胺向重氮的转化实际上增加。然而，在硫酸当量低于2.48下，向重氮的转化降低。
C.重氮化反应(乙酸装料)
也进行类似研究以评估乙酸装料对2,5-二氯苯胺向重氮转化的影响。在这个研究中，维持硫酸装料恒定(2.5当量)，并且以递增方式降低乙酸装料。
添加递减量的乙酸(10至2.8mL，18至5当量)至一系列含有2,5-二氯苯胺(1.50g，9.26mmol)的烧杯中。接着添加硫酸(2.27mL，2.5当量)至各烧杯中。在冰浴(0℃至10℃)中冷却反应混合物，并且通过注射泵用表面下柔性针在0.4毫升/分钟的速率下添加亚硝酸钠(水溶液)(3.24mL，3M，1.05当量)。在添加完成之后，使反应混合物达到室温，并且移除等分试样以用次磷酸处理来使产生的任何重氮转化成1,4-二氯苯。在280nm下对于剩余的2,5-二氯苯胺和产生的1,4-二氯苯检测的HPLC峰面积的相对比率报道于下表7-B中，并且在图2中显示为柱状图。
表7-B：重氮产率相对于乙酸装料
在测试条件下使乙酸装料从18.0当量降低至7.0当量不实质上降低溶解性或向重氮的转化。然而，在乙酸装料低于7.0当量下，观察到溶解性以及向重氮的转化降低。
D.重氮化反应
添加乙酸(7.78mL，7当量)和硫酸(4.54mL，2.5当量)的溶液至含有2,5-二氯苯胺(3.00g，18.52mmol)的烧杯中。在冰浴(0℃至10℃)中冷却所得混合物，并且通过注射泵用表面下柔性针在0.4毫升/分钟的速率下添加亚硝酸钠(水溶液)(6.48mL，3M，1.05当量)。在添加完成之后，使反应混合物达到室温，并且移除等分试样以用次磷酸处理来使产生的任何重氮转化成1,4-二氯苯。HPLC指示2,5-二氯苯胺完全转化成1,4-二氯苯。
实施例8：
亚硝酸钠当量
进行研究以评估为2,5-二氯苯胺完全转化成2,5-二氯苯重氮所必需的硝酸钠当量。具体来说，以不同当量的亚硝酸钠(0.90至1.10)操作五个重氮形成反应。在每种情况下，将2,5-二氯苯胺(9.26mmol)溶解于乙酸(18当量)中，接着添加硫酸(8.26当量)。使溶液冷至10℃，并且通过注射泵用表面下柔性针在0.4mL/min的速率下添加亚硝酸钠。在30分钟、60分钟和90分钟对每个重氮形成反应取样，并且用10X H3PO2(50重量％于水中)处理等分试样。在280nm下对于剩余的2,5-二氯苯胺和产生的1,4-二氯苯检测的HPLC峰面积的相对比率报道于表8-A中，并且在图3中显示为柱状图。报道的每个数据点代表测量的三个间隔的平均值，因为2,5-二氯苯重氮的形成极其快速，并且在随时间转化方面不存在差异。在1.00当量亚硝酸钠与1.05当量亚硝酸钠之间，2,5-二氯苯重氮形成似乎是完全的。
表8-A：重氮产率相对于亚硝酸钠装料
也使用上述相同乙酸/硫酸反应介质和1.05当量的亚硝酸钠在室温下制备2,5-二氯苯重氮。在室温下储存混合物两周，并且未观察到重氮降解。
实施例9：
硝酸钠添加方法
进行研究以评估用于向含有2,5-二氯苯胺的反应介质中添加亚硝酸钠的方法对2,5-二氯苯胺向2,5-二氯苯重氮转化的影响。
在各种实验中，以以下方式添加亚硝酸钠；(i)分段以固体形式，(ii)以于硫酸中的溶液形式，(iii)以水溶液形式，或(iv)以预制亚硝酰基硫酸形式。主要目的在于评估此添加方法是否影响亚硝酸盐向亚硝酸的原位转化，亚硝酸向亚硝酰基硫酸的随后原位转化，和/或亚硝酰基硫酸与2,5-二氯苯胺反应以形成预定重氮。
A.添加固体亚硝酸钠
分段固体添加呈现连贯控制添加的挑战。当太多亚硝酸钠添加至硫酸中时(即全部亚硝酸钠都不立刻溶解)，亚硝酸在形成之后分解。一般来说，当溶液温度太温热或亚硝酸盐浓度太高时，亚硝酸分解成水、二氧化氮和一氧化氮。当分解发生时，观察到气体逸出(橙色气体)和溶液温度增加。当此类分解发生时，并非完全当量的亚硝酸可用于与硫酸反应以原位形成亚硝酰基硫酸，并且不发生此类亚硝酰基硫酸与2,5-二氯苯胺反应以形成预定量的重氮。
添加硫酸(20.23g，11.4当量)至含有2,5-二氯苯胺(3.00g，18.52mmol)的烧杯中。在环境水浴中冷却反应混合物至室温，并且历经15分钟的时期分段添加固体亚硝酸钠(1.34g，19.44mmol，1.05当量)。在添加完成之后，移除等分试样以用次磷酸处理来使产生的任何重氮转化成1,4-二氯苯。HPLC指示2,5-二氯苯胺94％转化成1,4-二氯苯。
B.添加含亚硝酸钠的浓硫酸
试图使用注射泵添加亚硝酸钠于浓硫酸中的溶液(大于4M)至含有2,5-二氯苯胺的溶剂系统中。添加不成功，因为泵施加于注射器柱塞的压力导致注射器的内含物从溶液结晶析出。
添加硫酸(30.07g，16.6当量)至含有2,5-二氯苯胺(3.00g，18.52mmol)的烧杯中。冷却反应混合物至室温，并且通过注射器用表面下针逐滴添加亚硝酸钠(1.34g，1.05当量)和硫酸(8g)的溶液。当亚硝酸钠在注射器的压力下从溶液析出时，注射器和针变得堵塞。需要额外11.5g硫酸来溶合注射器内含物，并且历经30分钟的时期逐滴添加所得溶液。在添加完成之后，使反应混合物达到室温，并且移除等分试样以用次磷酸处理来使产生的任何重氮转化成1,4-二氯苯。HPLC分析指示2,5-二氯苯胺与1,4-二氯苯的峰吸收度比率是1:2.1。
C.添加亚硝酸钠的水溶液
添加亚硝酸钠的水溶液至含有2,5-二氯苯胺的反应介质中。当添加水溶液至是含2,5-二氯苯胺的浓硫酸的反应介质中时，添加是极度放热的，并且对所得溶液的分析显示重氮与未反应2,5-二氯苯胺的比率是2:1。然而，相比之下，当添加水溶液至是含2,5-二氯苯胺的乙酸/硫酸的反应介质中时，反应是轻度放热的。
逐滴添加亚硝酸钠(水溶液)(2.2M，1.05当量)至含2,5-二氯苯胺(18.52mmol)的乙酸/硫酸中，并且导致向重氮的良好转化。使亚硝酸钠浓度增加至3M也提供向重氮的良好转化。然而，当亚硝酸钠浓度从3M增加至6M时，向重氮的转化降低至小于70％。据假设水在溶合重氮和硫酸氢钠(亚硝酸的形成的副产物)方面起作用，并且当存在的水量降低时，硫酸氢钠从溶液沉淀析出。
在理论上，亚硝酸的分解倾向较小，并且当使苯胺硫酸盐溶液冷至0℃至10℃之间的温度时，应有利于重氮的形成。然而，相对于在0℃至10℃的范围内的温度，在室温(约25℃)下，在重氮形成方面似乎不存在显著差异。只要搅拌和表面下添加亚硝酸钠是充分的，即可不需要较低温度。
D.添加亚硝酰基硫酸
逐滴添加亚硝酰基硫酸(40重量％于浓硫酸中，Sigma-Aldrich)至2,5-二氯苯胺于硫酸(水溶液)(60重量％)中的混合物中。重氮的形成是定量的，高效的，较小程度放热的，以及分解倾向较小的。在50％至98％浓硫酸中重复反应，其中2,5-二氯苯胺溶解性随硫酸浓度增加而增加。在所有硫酸浓度下都获得类似结果，即完全转化成重氮。
向含有2,5-二氯苯胺(3.00g，18.52mmol)的烧杯中添加60重量％硫酸(水溶液)(18.01g，110.17mmol)。使溶液升温至120℃，持续80分钟以溶解2,5-二氯苯胺。在室温下，通过吸移器表面下添加亚硝酰基硫酸(40重量％于硫酸中)(6.25g，1.06当量)至混合物中。在添加完成之后，使反应达到室温，并且移除等分试样以用次磷酸处理来使产生的任何重氮转化成1,4-二氯苯。HPLC指示2,5-二氯苯胺96％转化成1,4-二氯苯。
***
如由以上讨论的实验所指示，温度和总体亚硝酸钠浓度影响亚硝酸钠添加的技术性细节。一种导致完全转化成重氮的令人满意的方法(参见实施例10)涉及在10℃的温度下，在顶置式搅拌下，通过表面下柔性针(16规格)添加如由注射泵在0.5mL/min下递送的亚硝酸钠水溶液(3M)至含2,5-二氯苯胺(18.52mmol反应规模)的乙酸和硫酸(7:2.5摩尔比)混合溶剂系统中。
E.逐滴添加至浓硫酸反应介质中
在配备有顶置式搅拌器的圆底烧瓶中将2,5-二氯苯胺(18.52mmol)溶解于浓硫酸(8.27mL，8.38当量)中。在10℃下逐滴添加亚硝酸钠(19.63mmol，1.06当量)于硫酸(8.27mL，8.38当量)中的溶液至2,5-二氯苯胺硫酸盐的搅拌混合物中。HPLC分析指示约20％的2,5-二氯苯胺未反应。据信由于溶解性和处理条件，仅使用1.05当量亚硝酸钠定量形成重氮在这些条件下在浓硫酸溶剂系统中是不可能的。此外，进一步据信在这个浓度(0.164g/mL)下在压力增加条件(诸如注射泵)下，硫酸中的亚硝酸钠(不同于水溶液中的亚硝酸钠)更可能从溶液析出。然而，使用加料漏斗阻碍对亚硝酸钠的递送，该亚硝酸钠在表面下以及在低稳定速率下被较佳递送(如将已使用注射泵的那样)。
实施例10：
在乙酸/硫酸中重氮化
A.实验A
在250mL圆底烧瓶中添加浓硫酸(13.62g，0.14mol，2.50当量)至2,5-二氯苯胺(9.00g，0.055mol)于乙酸(23.35g，0.39mol，7.00当量)中的溶液中。添加硫酸是放热的。使反应混合物冷却至室温。它保持溶解，并且用顶置式桨叶搅拌器搅拌。冷却含有2,5-二氯苯胺的反应混合物(并且一旦冷却至0℃至10℃，即变为浆液)，并且通过注射泵在0.5毫升/分钟下添加亚硝酸钠的溶液(19.44mL，3M，1.05当量)。将柔性针尖放置在溶液的表面下，并且冰水浴用于维持溶液在0℃至10℃之间的温度下。
移除约20μL溶液，并且使其与100μL次磷酸(40重量％于水中)在2打兰小瓶中反应。振荡等分试样30秒，用2mL甲醇稀释，并且通过HPLC分析以测定未反应2,5-二氯苯胺与1,4-二氯苯(即重氮与次磷酸的脱氨基反应的产物)的比率。HPLC指示2,5-二氯苯胺近似100％转化成1,4-二氯苯。
B.实验B
在烧杯中添加浓硫酸(4.54mL，2.50当量)至2,5-二氯苯胺(3.00g，18.52mmol)于乙酸(7.78mL，7.00当量)中的溶液中。在冰浴(0℃至10℃)中冷却反应混合物，并且通过注射泵用表面下柔性针在0.4毫升/分钟的速率下添加亚硝酸钠(6.48mL，3M，1.05当量)。在添加完成之后，使反应混合物达到室温，并且移除等分试样以用次磷酸处理来使产生的任何重氮转化成1,4-二氯苯。HPLC指示2,5-二氯苯胺100％转化成1,4-二氯苯。
实施例11：
在乙酸/硫酸中重氮化/羟基化(两相回流)
在与先前在实施例3中讨论的实验类似的三个单独实验中，添加硫酸(15.00g，8.54当量)至于乙酸(10.00g，18.61当量)溶液中的含2,5-二氯苯胺(8.95mmol)中。在100mL烧杯中剧烈搅拌混合物，同时使用冷水浴使温度降低至约10℃。历经15分钟逐滴添加亚硝酸钠(水溶液)(1.21或1.37当量，如表11-A中所陈述)以产生非均质混合物。在亚硝酸盐添加之后，添加氨基磺酸(0当量至0.11当量)至混合物中，并且搅拌混合物10分钟。
混合物达到室温，并且通过注射泵历经15分钟至90分钟时期添加至设置在130℃下并含有二甲苯(40mL)的反应器中。在添加之后，两相反应混合物不维持设置温度。尽管设置温度在130℃下，但温度稳定在97℃至111℃下。搅拌混合物30分钟至120分钟。停止搅拌并使混合物冷却至室温，并且各相分配。分离二甲苯层，并且使用HPLC响应因子确定2,5-二氯苯酚产率。2,5-二氯苯酚产物产率在1％至34％的范围内，如下表11-A中所报道：
表11-A：2,5-二氯苯酚产率(两相回流)
*是指水解后有机相的HPLC。
报道的数据指示重氮形成是完全的，但向2,5-二氯苯酚的转化在两相条件下极低。当2,5-二氯苯酚形成时，它被萃取至二甲苯中。反应器内含物的相分配应已提供2,5-二氯苯酚产物，其可被蒸馏以产生纯净2,5-二氯苯酚。用GCMS分析有机相中的杂质发现存在硝化二甲苯和其它副产物。
实施例12：
在乙酸/硫酸中重氮化/羟基化(水蒸汽蒸馏)
A.用水水解
在采用以下讨论的蒸汽水解方法之前，如下所述进行实验以用水在反应器中水解重氮。
在烧杯中添加浓硫酸(9.86g，11.23当量)至2,5-二氯苯胺(1.45g，8.95mmol)于乙酸(17.70g，32.94当量)中的溶液中。在冰浴(0℃至10℃)中冷却反应混合物，并且逐滴添加于水(6.50mL)中的亚硝酸钠(0.85g，1.37当量)以便不使反应温度升高超过10℃。在添加完成之后，使反应混合物达到室温，并且HPLC指示不存在2,5-二氯苯胺。全部苯胺都被假定已转化成重氮。
向配备有接收瓶的三颈圆底烧瓶中添加水(20mL)和硫酸(10mL)。加热溶液至120℃，并且历经1小时分数份添加重氮混合物(8.95mmol)。在1小时和2小时添加水(2x20mL)，并且持续蒸馏总计4小时。用乙酸乙酯萃取接收瓶的内含物以提供10％产率的2,5-二氯苯酚，同时在反应器中定量16％产率的2,5-二氯苯酚。
B.用水(逐滴添加至反应器中)水解
如下所述进行实验以用通过加料漏斗逐滴添加至反应器中的水水解重氮。
在烧杯中添加浓硫酸(7.36g，8.38当量)至2,5-二氯苯胺(1.45g，8.95mmol)中。在冰浴(0℃至10℃)中冷却反应混合物，并且逐滴添加于硫酸(5mL)中的亚硝酸钠(0.81g，1.31当量)以便不使反应温度升高超过10℃。在添加完成之后，使反应混合物达到室温。
通过加料漏斗历经2小时时期向配备有接收瓶的含有2,5-二氯苯重氮硫酸盐(8.95mmol)的三颈圆底烧瓶中添加水(25mL)，同时加热反应器至120℃。通过真空过滤来过滤接收瓶的内含物以分离固体2,5-二氯苯酚(44％产率)。用响应因子分析馏出液滤液以给出2,5-二氯苯酚的额外4.5％产率。
C.用水(存在于反应器中)水解
在烧杯中添加浓硫酸(27.3g，24.1当量)至2,5-二氯苯胺(1.90g，11.74mmol)于水(7.5mL)中的溶液中。在冰浴(0℃至10分钟)中冷却反应混合物，并且历经10分钟逐滴添加于水(5mL)中的亚硝酸钠(0.97g，1.20当量)。在添加完成之后，使反应混合物达到室温。
向含有2,5-二氯苯重氮硫酸盐(11.7mmol)的大号小瓶中添加水(20mL)，并且加热小瓶至100℃，持续2.5小时。用乙酸乙酯和水萃取反应混合物，但未检测到2,5-二氯苯酚。
D.用水水解(水蒸汽蒸馏—温度的影响)
进行研究以评估在不同温度下使用水蒸汽蒸馏来使重氮水解成2,5-二氯苯酚产物。
在烧杯中添加浓硫酸(60.00g，8.26当量)至2,5-二氯苯胺(12.00g，0.074mol)于乙酸(80.00g，17.99当量)中的溶液中。在冰浴(0℃至10℃)中冷却反应混合物，并且通过注射泵表面下添加于水(32mL)中的亚硝酸钠(5.37g，1.05当量)以便不使反应温度升高超过20℃。在添加完成之后，使反应混合物达到室温，并且HPLC指示不存在2,5-二氯苯胺。全部苯胺都被假定已转化成重氮。
添加硫酸(40mL)至配备有侧臂冷凝器、接收瓶和表面下蒸汽进口的三颈圆底烧瓶中，并且加热至对于试验设置的温度(104℃、130℃或150℃)。在约0.34scf/分钟的设置速率下装入蒸汽。通过注射泵在0.8至1.25毫升/分钟下添加重氮混合物(19.6mmol)。在添加结束时，继续蒸汽10分钟，接着关闭。冷却反应器至室温，并且通过响应因子来确定馏出液和反应器中2,5-二氯苯酚的产率并求和。结果报道于下表12-A中。一般来说，对于在温度低于150℃下进行的反应，2,5-二氯苯酚产率较低。
表12-A：2,5-二氯苯酚产率相对于反应器温度
反应器设置温度 104℃ 130℃ 150℃
观察的温升 160℃ 185℃ 195℃
未反应重氮 77.7％ 23.7％ 0.0％
2,5-二氯苯酚产率％ 6.9％ 48.7％ 95.9％
此外，通过Karl Fischer分析来测定馏出液和反应器中的水量。定量作为冲洗物或重氮溶液的一部分添加的任何水，并且被减去以确定作为蒸汽添加的水的量。收集的水的量和向反应器中输入蒸汽的时长确定近似蒸汽流速。
E.用水水解(水蒸汽蒸馏—蒸汽速率)
进行研究以评估在不同蒸汽速率下使用水蒸汽蒸馏来使重氮水解成2,5-二氯苯酚产物。降低馏出液中收集的水的质量可由于多种原因而是有益的，包括其中将用二甲苯萃取2,5-二氯苯酚产物的情况。为萃取2,5-二氯苯酚所需的二甲苯的需求量被确定为85重量％的二甲苯和2,5-二氯苯酚溶液(即约17mL二甲苯对应于每18.5mmol 2,5-二氯苯酚)。初始水解反应采用约0.3scf/min至约0.4scf/min的蒸汽，并且在馏出液中产生超过300g水。使用降低的蒸汽速率进行其它水解反应，由此降低收集的馏出液的质量。
添加硫酸(40mL)至配备有侧臂冷凝器、接收瓶和表面下蒸汽进口的三颈圆底烧瓶中，并且加热至150℃。在对于各试验设置的速率(0.38scf/分钟至0.06scf/分钟)下装入蒸汽。通过注射泵在1.25毫升/分钟下添加重氮混合物(18.52mmol)。在添加结束时，继续蒸汽5分钟，接着关闭。继续加热直至蒸馏头温度下降至低于90℃(约5分钟)，接着冷却反应器至室温。通过响应因子来确定馏出液和反应器中2,5-二氯苯酚的产率并求和。结果报道于下表12-B中。
表12-B：2,5-二氯苯酚产率相对于蒸汽速率
实施例13：
在乙酸/硫酸中水解(水蒸汽蒸馏)
将重氮盐溶液(使用乙酸/硫酸介质制备)装载至去皮重的配备有14规格柔性针尖的气密注射器中，并且称重。添加约40g浓硫酸(大于98重量％)至配备有搅拌棒、具有接收瓶的侧臂冷凝器、表面下蒸汽进口、加热套和JKEM温度探头的250mL 3颈反应器中。当酸温度达到150℃时，在约0.1scf/分钟至0.2scf/分钟下施加蒸汽。同时，开始在接近硫酸表面处或表面下用柔性针的尖端在1.25毫升/分钟下添加重氮溶液。初始温升给与反应器180℃至220℃的温度。蒸馏头最高温度达到110℃。
在重氮添加结束时(约10分钟)，将注射器称重以确定添加的重氮的量(18.51mmol)。在添加后继续装入蒸汽5分钟。加热反应器直至蒸馏头温度降低至90℃，并且未收集到额外馏出液(约10分钟)。一些2,5-二氯苯酚是在接收瓶的底部的固体，而一些被溶解于馏出液中。用17mL二甲苯(基于萃取后二甲苯中含15重量％2,5-二氯苯酚)萃取接收瓶内含物，并且各相分配。2,5-二氯苯酚残余物存在于装置中，因此用甲醇冲洗装置并收集洗涤物。通过响应因子进行的HPLC定量分析给出馏出液二甲苯相(65.7％)、馏出液水相(5.1％)、反应器残余物(6.2％)和装置冲洗物(17.7％)中2,5-二氯苯酚的产率百分比。将产率百分比的结果求和以给出总产率(94.8％)。用次磷酸处理来自反应器的等分试样以测定残余重氮含量(0％)。
质子NMR数据
2,5-二氯苯酚：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.26(d,1H,J＝10.2Hz),7.06(d,1H,J＝2.4Hz),6.92(dd,1H,J＝6.0,2.4Hz),5.62(br s,-OH)。
2,5-二氯苯胺：1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.14(d,1H,J＝8.4Hz),6.82(d,1H,J＝2.4Hz),6.58(dd,1H,J＝6.0,2.4Hz)。
2,5-二氯苯重氮：1H NMR(600MHz,D2O)δ8.52(d,1H,J＝2.4Hz),8.04(dd,1H,J＝6.6,2.4Hz),7.80(d,1H,J＝9.0Hz)。
实施例14：
在水解步骤之前猝灭
进行研究以评估为防止在水解步骤中形成副产物所必需的用氨基磺酸或尿素猝灭过量亚硝酸的作用。如下所示，氨基磺酸和尿素与亚硝酸反应并使其分解：
在这个研究中，在120℃下在存在或不存在亚硝酸钠和/或氨基磺酸下搅拌2,5-二氯苯酚。在120℃下，2,5-二氯苯酚自身是稳定的，并且溶解或熔融于各种溶剂中。在添加亚硝酸钠至溶液中并在120℃下加热30分钟后，所有溶液都具有一定副产物形成。用在1.1倍于亚硝酸钠当量下添加的氨基磺酸重复实验，其中如前所述加热至120℃，持续30分钟。副产物形成降低，并且仅有含有硫酸的溶液具有副产物。结果报道于下表14-A中。
表14-A：2,5-二氯苯酚在特定温度、时间和试剂/溶剂条件下的稳定性
如这个实施例中所述使用尿素或氨基磺酸似乎不影响水解反应中2,5-二氯苯酚的产率。通常在先前实施例中所述的水解反应中观察到棕色/橙色反应器残余物。然而，使用尿素或氨基磺酸似乎不降低这个反应器残余物。一般来说，似乎可在重氮冷却至室温之后，将氨基磺酸或尿素在2,5-二氯苯胺装料量的0.05％至0.10％下以固体形式或以水溶液形式装料以抵消过量亚硝酸钠装料。
实施例15：并行添加2,5-二氯苯胺和亚硝基来源
A.并行添加2,5-二氯苯胺和亚硝酰基硫酸至硫酸溶液中
将浓硫酸(6.05g，0.06mol，0.5当量)放置在配备有顶置式搅拌器的250mL三颈圆底烧瓶中，并且在冰-水浴中冷却。通过两个个别注射泵并行添加2,5-二氯苯胺于乙酸中的溶液(25wt/wt％，76.76g，0.12mol)和亚硝酰基硫酸于硫酸中的溶液(40wt/wt％，41.11g，1.08当量)。通过将溶液滴入搅拌反应中来进行苯胺溶液的添加，同时通过在反应介质的表面下引入溶液来进行亚硝酰基硫酸溶液的添加。控制添加速率以使两种添加均在41分钟内完成，在所述时间期间，维持反应内部温度低于15℃。在添加之后，使形成的重氮盐溶液达到室温。
B.并行添加2,5-二氯苯胺和亚硝酰基硫酸至混合乙酸和硫酸溶液中
将乙酸(99％，200.15g，3.33mol，5.4当量)放置在配备有顶置式搅拌器的1500mL玻璃容器中。在冰-水浴中冷却溶液，并且添加浓硫酸(96％，160.05g，1.57mol，2.54当量)。并行添加2,5-二氯苯胺于乙酸中的溶液(26.0wt/wt％，384.6g，0.62mol)和亚硝酰基硫酸于硫酸中的溶液(40wt/wt％，202.5g，1.03当量)。通过在反应介质的表面下引入溶液来进行亚硝酰基硫酸溶液的添加。控制添加速率以使两种添加均在2.15小时内完成，在所述时间期间，维持反应内部温度在-4℃至10℃之间。在添加之后，使形成的重氮盐溶液达到室温，并且再搅拌至少2小时。
重复实验B，例外之处是使用2,5-二氯苯胺于乙酸中的溶液(29.1wt/wt％，345.0g，0.62mol)，并且同时添加在2.5小时内完成。
C.并行添加2,5-二氯苯胺和亚硝酸钠至硫酸溶液中
将浓硫酸(15.84g，2.6当量)放置在配备有顶置式搅拌器的250mL三颈圆底烧瓶中，并且在冰-水浴中冷却。将2,5-二氯苯胺于乙酸中的溶液(19.23wt/wt％，50.91g，0.060mol)装载至加料漏斗中，并且将亚硝酸钠于水中的溶液(20wt/wt％，22.30g，1.07当量)装载至注射泵中。通过在反应介质的表面下引入溶液来进行亚硝酸钠溶液的添加。控制添加速率以使两种添加均在60分钟内完成，在所述时间期间，维持反应内部温度低于15℃。在添加之后，使形成的重氮盐溶液达到室温。
D.并行添加2,5-二氯苯胺和亚硝酸钠至混合乙酸和硫酸溶液中
添加硫酸(96％，16.43g，2.50当量)和乙酸(99％，22.27g，5.70当量)至配备有顶置式搅拌器的250mL三颈圆底烧瓶中。在冰-水浴中冷却烧瓶。将2,5-二氯苯胺于乙酸中的溶液(24.8wt/wt％，42.07g，0.064mol)装载至去皮重的气密注射器中，并且将亚硝酸钠于水中的溶液(20wt/wt％，23.25g，1.04当量)装载至单独注射泵中。通过在反应介质的表面下引入溶液来进行亚硝酸钠溶液的添加。控制添加速率以使两种添加均在90分钟内完成，在所述时间期间，维持反应内部温度低于15℃。在添加完成之后，使形成的重氮盐溶液达到室温。
E.并行添加2,5-二氯苯胺和亚硝酸钙至混合乙酸和硫酸溶液中
在这个实验中，亚硝酸钙替代亚硝酸钠用作亚硝基来源。如同亚硝酸钠一样，这个替代性碱金属同样与硫酸反应以原位形成亚硝酰基硫酸以用于使2,5-二氯苯胺重氮化。添加硫酸(96％，16.44g，2.5当量)和乙酸(99％，22.67g，5.78当量)至配备有顶置式搅拌器的250mL三颈圆底烧瓶中。在冰-水浴中冷却烧瓶。将2,5-二氯苯胺于乙酸中的溶液(25wt/wt％，42.73g，0.065mol)装载至去皮重的气密注射器中，并且将亚硝酸钙于水中的溶液(10wt/wt％，45.28g，0.52当量)装载至单独注射泵中。通过在反应介质的表面下引入溶液来进行亚硝酸钙溶液的添加。控制添加速率以使两种添加均在90分钟内完成，在所述时间期间，维持反应内部温度低于15℃。在添加之后，使形成的重氮盐溶液达到室温。过滤不溶性固体，并且使滤液经受用水进行的下一羟基化步骤。
将重氮盐溶液滤液(0.055mol，0.643mmol/g)装载至第一去皮重的配备有14规格柔性针尖的气密注射器中。将水(50.86g，2.82mol)装载至第二去皮重的配备有16规格柔性针尖的气密注射器中。将硫酸(96％，20g)放置在配备有搅拌棒、具有接收瓶的侧臂冷凝器、加热套和JKEM热电偶的500mL三颈圆底烧瓶中。当酸温度达到150℃时，通过以上提及的两个注射泵并行添加重氮盐溶液和水。控制添加速率以使重氮盐溶液添加在72分钟内完成，并且水添加在82分钟内完成。在90分钟之后，从反应器移除加热，并且之后未收集到额外馏出液。将接收瓶中的内含物称重并分离以进行分析。通过响应因子进行的HPLC定量分析发现馏出液中2,5-二氯苯酚的产率是63.4％。
实施例16：在乙酸/硫酸中水解(水)
A.用水水解(并行添加水和重氮溶液)
通过并行添加2,5-二氯苯胺和亚硝酰基硫酸至硫酸溶液中来如实施例15-A中制备重氮盐溶液。将重氮盐溶液(0.054mol，0.953mmol/g)装载至第一去皮重的配备有14规格柔性针尖的气密注射器中。将水(46.0g，2.55mol，47.2当量)装载至第二去皮重的配备有16规格柔性针尖的气密注射器中。将硫酸(85％，20g，3.19当量)放置在配备有搅拌棒、具有接收瓶的侧臂冷凝器、加热套和JKEM热电偶的500mL 3颈圆底烧瓶中。当酸温度达到150℃时，通过以上提及的两个注射泵并行添加重氮盐溶液和水。控制添加速率以使重氮盐溶液添加在33分钟内完成，并且水添加在70分钟内完成。蒸馏头最高温度达到110℃。
加热反应器，届时蒸馏头温度下降至低于90℃，并且在约85分钟结束时未收集到额外馏出液。将接收瓶中的内含物称重并分离以进行分析。通过响应因子进行的HPLC定量分析发现馏出液中2,5-二氯苯酚的产率是79.5％。
B.用水水解(在并行添加水和重氮溶液之前和之后添加水)
通过并行添加2,5-二氯苯胺和亚硝酰基硫酸至混合乙酸和硫酸溶液中来如实施例15-B中制备重氮盐溶液。评估所得重氮盐溶液的水解，其中在并行添加水和重氮溶液之前和之后添加水。结果显示在并行添加之前和之后添加水改进了分离的2,5-二氯苯酚产率。
仅并行添加：使重氮盐溶液经受仅通过并行添加水和重氮溶液进行的水解。将硫酸(85％w/w，502.7g，14.18当量)放置在反应容器中，并且加热至150℃。并行添加重氮盐溶液(0.62mol，0.683mmol/g)和水(950g，52.75mol)，在此期间维持反应内部温度从135℃至170℃。控制添加速率以使两种添加均在5小时15分钟内完成。在6小时35分钟之后，从反应器移除加热，并且之后未收集到额外馏出液。将接收瓶中的内含物萃取至二甲苯(3x300g)中。通过响应因子进行的HPLC定量分析发现二甲苯萃取物中2,5-二氯苯酚的产率是71.1％。
在并行添加之前和之后添加水：使重氮盐溶液经受水解，其中在并行添加水和重氮溶液之前和之后添加水。将重氮盐溶液(0.49mol，0.652mmol/g)装载至第一去皮重的滴液漏斗(500mL)中。将水(880g，48.86mol，98.96当量)装载至第二去皮重的滴液漏斗(1000mL)中。添加硫酸(85％，432g，7.58当量)至配备有机械搅拌、具有接收瓶的侧臂冷凝器的1500mL五颈玻璃容器中，并且进行油浴加热。当酸温度达到165℃时，缓慢添加水(约40mL)直至观察到蒸馏桥中水恒定蒸馏。此时，并行添加重氮盐溶液和水，在此期间维持内部温度高于150℃。控制添加速率以使重氮盐溶液添加在7小时内完成，如通过维持内部温度高于150℃所控制。在重氮添加完成之后添加额外水(约40mL)，并且接着移除热源。将接收瓶中的内含物称重并分离以进行分析。通过响应因子进行的HPLC定量分析发现馏出液中2,5-二氯苯酚的产率是93.7％。
C.以并行添加进行水解(水相对于蒸汽)
通过并行添加2,5-二氯苯胺和亚硝酸钠至硫酸溶液中来如实施例15-C中制备重氮盐溶液。评估所得重氮盐溶液的通过并行添加水解源和重氮溶液进行的水解。水解源是水或蒸汽。
并行添加水：使重氮盐溶液经受通过并行添加水和重氮溶液进行的水解。将重氮盐溶液(0.050mol，0.686mmol/g)装载至第一去皮重的配备有14规格柔性针尖的气密注射器中。将水(55.79g，3.10mol，62.0当量)装载至第二去皮重的配备有16规格柔性针尖的气密注射器中。将硫酸(77％，20g)放置至配备有搅拌棒、具有接收瓶的侧臂冷凝器、加热套和JKEM热电偶的250mL三颈圆底烧瓶中。当酸温度达到150℃时，通过两个注射泵并行添加重氮盐溶液和水。控制添加速率以使两种添加均在82分钟内完成。在90分钟之后，从反应器移除加热，并且之后未收集到额外馏出液。将接收瓶中的内含物称重并分离以进行分析。通过响应因子进行的HPLC定量分析发现馏出液中2,5-二氯苯酚的产率是55.6％。
并行添加蒸汽：使重氮盐溶液经受通过并行添加蒸汽和重氮溶液进行的水解。将重氮盐溶液(0.051mol，0.713mmol/g)装载至去皮重的配备有14规格柔性针尖的气密注射器中。将硫酸(77％，20g)放置在配备有搅拌棒、具有接收瓶的侧臂冷凝器、加热套和JKEM热电偶的250mL三颈圆底烧瓶中。当酸温度达到150℃时，通过注射泵开始重氮盐溶液添加，并且启始蒸汽装料(0.039scf/min)。控制添加速率以使重氮盐溶液添加和蒸汽装料在90分钟内完成。在90分钟之后，从反应器移除加热，并且之后未收集到额外馏出液。将接收瓶中的内含物称重并分离以进行分析。通过响应因子进行的HPLC定量分析发现馏出液中2,5-二氯苯酚的产率是70.0％。
实施例17：在含有硫酸氢钠的乙酸/硫酸中重氮化/水解
A.用水水解(10％外加硫酸氢钠)
通过并行添加2,5-二氯苯胺和亚硝酸钠至混合乙酸和硫酸溶液中来如实施例15-D中制备重氮盐溶液。评估所得重氮盐溶液的用水在外加于新鲜硫酸中的硫酸氢钠存在下进行的水解。外加的硫酸氢钠用于模拟将由在重氮化和水解的过程中使用再循环的硫酸产生的溶剂系统。
将重氮盐溶液(0.060mol，0.620mmol/g)装载至第一去皮重的配备有14规格柔性针尖的气密注射器中。将水(57.00g，2.85mol)装载至第二去皮重的配备有16规格柔性针尖的气密注射器中。将硫酸(96％，20g)和硫酸氢钠(2.45g，0.34当量)放置在配备有搅拌棒、具有接收瓶的侧臂冷凝器、加热套和JKEM热电偶的500mL三颈圆底烧瓶中。当酸温度达到160℃时，通过两个注射泵并行添加重氮盐溶液和水。控制添加速率以使重氮盐溶液添加在72分钟内完成，并且水添加在82分钟内完成。在90分钟之后，从反应器移除加热，并且之后未收集到额外馏出液。将接收瓶中的内含物称重并分离以进行分析。通过响应因子进行的HPLC定量分析发现馏出液中2,5-二氯苯酚的产率大体上是约88.0％。
B.重氮化/水解(10％外加硫酸氢钠)
通过在外加硫酸氢钠存在下并行添加2,5-二氯苯胺和亚硝酸钠至混合乙酸和硫酸溶液中来制备重氮盐溶液。评估所得重氮盐溶液的用水在外加于新鲜硫酸中的硫酸氢钠存在下进行的水解。外加的硫酸氢钠用于模拟将由在重氮化和水解的过程中使用再循环的硫酸产生的溶剂系统。
添加硫酸(96％，16.43g，2.50当量)、乙酸(99％，22.27g，5.70当量)和硫酸氢钠(0.81g，0.10当量)至配备有顶置式搅拌器的250mL三颈圆底烧瓶中。在冰-水浴中冷却烧瓶。将2,5-二氯苯胺于乙酸中的溶液(24.8wt/wt％，42.07g，0.064mol)装载至去皮重的气密注射器中，并且将亚硝酸钠于水中的溶液(20wt/wt％，23.25g，1.04当量)装载至单独注射泵中。控制添加速率以使两种添加均在90分钟内完成，在此期间，维持反应内部温度低于15℃。在添加之后，使形成的重氮盐溶液达到室温。
将重氮盐溶液(0.059mol，0.615mmol/g)装载至第一去皮重的配备有14规格柔性针尖的气密注射器中。将水(53.00g，2.65mol)装载至第二去皮重的配备有16规格柔性针尖的气密注射器中。将硫酸(96％，20g)和硫酸氢钠(2.45g，0.33当量)放置在配备有搅拌棒、具有接收瓶的侧臂冷凝器、加热套和JKEM热电偶的500mL三颈圆底烧瓶中。当酸温度达到160℃时，通过以上提及的两个注射泵并行添加重氮盐溶液和水。控制添加速率以使重氮盐溶液添加在72分钟内完成，并且水添加在82分钟内完成。在90分钟之后，从反应器移除加热，并且之后未收集到额外馏出液。将接收瓶中的内含物称重并分离以进行分析。通过响应因子进行的HPLC定量分析发现馏出液中2,5-二氯苯酚的产率是82.0％。
重复实验以显示用水在外加于新鲜硫酸中的硫酸氢钠存在下水解具有致高产率。结果显示于表17中。
表17：在外加有硫酸氢钠的乙酸/硫酸中重氮化/羟基化
实施例18：在乙酸/再循环的硫酸中重氮化/水解
进行研究以评估使在水解步骤期间使用的硫酸再循环以及在重氮化/羟基化方法步骤中再使用那个硫酸的可行性。研究的结果指示当在方法中使用再循环的硫酸时，最终产物2,5-二氯苯酚具有一致纯度和产率。这种用于商业规模工艺的方法将在经济上合乎需要。
A.从水解反应器再循环硫酸
在移除加热套之后，使水解反应器达到室温。将反应器称重，并且将内含物倾入或刮入125mL爱伦美烧瓶(Erlenmeyer flask)中。用一部分二甲苯冲洗反应器，并且添加二甲苯洗涤物至烧瓶中。加热烧瓶至100℃并搅拌15分钟。使二甲苯与水相分离。用另一部分二甲苯处理烧瓶中的水相(100℃，15分钟)，并且使二甲苯与水相分离。冷却水性部分至室温，持续1小时。通过在烧结玻璃漏斗上真空过滤来分离从溶液析出的硫酸氢钠盐。用一部分二甲苯洗涤固体。将盐放置在40℃下的真空烘箱中24小时。在干燥之后，测量并记录重量减轻。分配滤液并分离水相。分析水性混合物的水、钠和硫酸根含量。混合物具有约65％硫酸、约6％硫酸氢钠和约29％水的组成。使混合物经受浓缩或直接用于在下一循环中水解重氮盐。
B.浓缩再循环的硫酸
在如实施例18-A中所述从水解反应器再循环硫酸之后，使水性滤液经受浓缩。将滤液转移至配备有搅拌棒、具有接收瓶的侧臂冷凝器、加热套和JKEM热电偶的100mL三颈圆底烧瓶中。逐渐加热反应器中的内含物至185℃，在此期间发生一定蒸馏。当反应器温度达到185℃时，首先以温和模式施加真空以防止暴沸，并且随后使压力缓慢降低至约15托。在活跃蒸馏期间观察到温度降低。在反应器温度185℃下不再观察到蒸馏之后，停止加热与真空两者。浓硫酸具有约90％硫酸、约2％水和约8％NaHSO4的组成。浓硫酸用于下一重氮化反应中。
C.使用再循环且浓缩硫酸进行重氮化
添加再循环且浓缩硫酸(约90％，15.25g，0.14mol，2.16当量)和冰乙酸(99％，22.99g，0.38mol，5.89当量)至配备有顶置式搅拌器的250mL三颈圆底烧瓶中。在冰-水浴中冷却烧瓶。通过两个注射泵并行添加2,5-二氯苯胺于乙酸中的溶液(25wt/wt％，42.29g，0.065mol)和亚硝酸钠于水中的溶液(20wt/wt％，23.84g，1.07当量)。控制添加速率以使两种添加均在90分钟内完成，在此期间，维持反应内部温度低于15℃。在添加之后，使形成的重氮盐溶液达到室温。
D.使用再循环的硫酸进行水解
将重氮盐溶液(0.059mol，0.621mmol/g)装载至第一去皮重的配备有14规格柔性针尖的气密注射器中。将水(50.22g，2.51mol)装载至第二去皮重的配备有16规格柔性针尖的气密注射器中。将再循环的硫酸(约65％，29.66g)放置至配备有搅拌棒、具有接收瓶的侧臂冷凝器、加热套和JKEM热电偶的500mL三颈圆底烧瓶中。当酸温度达到160℃时，通过两个注射泵并行添加重氮盐溶液和水。控制添加速率以使重氮盐溶液添加在60分钟内完成，并且水添加在70分钟内完成。蒸馏头最高温度达到110℃。加热反应器，届时蒸馏头温度下降至低于90℃，并且在约80分钟结束时未收集到额外馏出液。将接收瓶中的内含物称重并分离以进行分析。2,5-二氯苯酚残余物存在于蒸馏装置中，因此用甲醇冲洗装置。收集并定量洗涤物。通过响应因子进行的HPLC定量分析发现馏出液中2,5-二氯苯酚的产率是88.5％，并且从装置冲洗物回收的2,5-二氯苯酚的产率是2.11％。
E.使用再循环的硫酸进行重氮化/水解(循环)
将如实施例18-C和18-D中所述使用再循环且浓缩硫酸进行的重氮化和使用再循环的硫酸进行的水解重复7个循环。评估各循环中2,5-二氯苯酚的纯度与产率两者。结果呈现于表18中，并且显示每个循环的纯度与产率两者均得以维持。
表18：在使用再循环的硫酸下的2,5-二氯苯酚纯度和产率
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以上引用的所有参考文献(专利和非专利)都以引用的方式并入本专利申请。那些参考文献的讨论仅旨在概述由它们的作者作出的论断。不认可任何参考文献(或任何参考文献的一部分)是相关现有技术(或完全现有技术)。申请人保留质疑引用的参考文献的准确性和相关性的权利。

Claims (33)

1.一种用于制备在结构方面对应于式(IV)的化合物或其盐的方法：
所述方法包括使在结构方面对应于式(III)的化合物：
或其盐与重氮化剂在包含硫酸和选自由C2-C6-链烷酸和卤代-C1-C6-链烷酸组成的组的有机酸的反应介质中接触以产生包含所述式(IV)化合物或盐的重氮产物混合物；其中：
R1选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、-CH3、-CH2OH、-C(O)R2、-C(O)OR3和-B(R4)2；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6-烷基和-NRARB；其中RA和RB独立地选自由以下组成的组：氢和C1-C6-烷基；并且
R3选自由以下组成的组：氢和C1-C6-烷基；并且
R4选自由以下组成的组：羟基和C1-C6-烷基。
2.如权利要求1所述的方法，其中R1是氢。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述有机酸选自由以下组成的组：乙酸和三氟乙酸。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述有机酸是乙酸。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中引入所述反应介质中的所述重氮化剂是亚硝酰基硫酸。
6.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中引入所述反应介质中的所述重氮化剂是碱金属亚硝酸盐。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述重氮化剂选自由以下组成的组：亚硝酸钠和亚硝酸钙。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述方法包括将所述重氮化剂、所述有机酸和所述式(III)化合物或盐同时引入所述反应介质中。
9.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述方法包括：
形成反应介质，所述反应介质包含硫酸；选自由C2-C6-链烷酸和卤代-C1-C6-链烷酸组成的组的有机酸；和任选地，第一量的所述式(III)化合物或盐；以及
向所述反应介质中引入第二量的所述式(III)化合物或所述化合物的盐以及重氮化剂以产生包含所述式(IV)化合物或盐的重氮产物混合物。
10.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述方法包括：
形成反应介质，所述反应介质包含硫酸；选自由C2-C6-链烷酸和卤代-C1-C6-链烷酸组成的组的有机酸；和所述式(III)化合物或盐；以及
向所述反应介质中引入重氮化剂以产生包含所述式(IV)化合物或盐的重氮产物混合物。
11.如权利要求9或10所述的方法，其中所述反应介质包含每摩尔所述式(III)化合物或盐，约1摩尔当量至约33摩尔当量的所述有机酸。
12.如权利要求9或10所述的方法，其中所述反应介质包含每摩尔所述式(III)化合物或盐，约1摩尔当量至约11摩尔当量的所述硫酸。
13.如权利要求9至12中任一项所述的方法，其中所述有机酸与所述硫酸的摩尔比是约30∶1至约1∶10。
14.如权利要求9至13中任一项所述的方法，其中向所述反应介质中引入每摩尔所述式(III)化合物或盐，至少约0.9摩尔当量的所述重氮化剂。
15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括使所述式(IV)化合物或盐水解成在结构方面对应于式(V)的化合物：
或其盐。
16.如权利要求15所述的方法，其中水解步骤包括同时添加所述重氮产物混合物和水至包含硫酸的反应介质中。
17.如权利要求15或16所述的方法，其中所述方法进一步包括在所述水解步骤之前以足以分解任何剩余重氮化剂的量添加猝灭剂至所述重氮产物混合物中。
18.如权利要求15至17中任一项所述的方法，其中所述式(IV)化合物或盐在被水解之前不从所述重氮产物混合物分离，并且所述方法包括水解所述重氮产物混合物中含有的所述式(IV)化合物或盐以产生包含所述式(V)化合物或盐的苯酚产物混合物。
19.如权利要求15至18中任一项所述的方法，其中所述水解步骤包括使所述重氮产物混合物经受水蒸汽蒸馏以产生包含所述式(V)化合物或盐的所述苯酚产物混合物。
20.如权利要求19所述的方法，其中由所述水蒸汽蒸馏产生的所述苯酚产物混合物是包含所述有机酸、水和所述式(V)化合物或盐的馏出液。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述方法进一步包括从所述馏出液回收所述有机酸并使回收的有机酸再循环至先前方法步骤中。
22.如权利要求15至18中任一项所述的方法，其中所述水解步骤包括：
混合所述重氮产物混合物与有机溶剂以形成包含所述式(IV)化合物或盐的两相混合物；以及
加热所述两相混合物以产生包含所述式(V)化合物或盐的所述苯酚产物混合物。
23.如权利要求15至22中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括从所述水解步骤回收硫酸并使回收的硫酸再循环至先前方法步骤中。
24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括还原在结构方面对应于式(II)的化合物：
或其盐的步骤以产生所述式(III)化合物或盐。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述还原步骤在包含重氮化步骤中使用的所述有机酸的溶剂中进行。
26.如权利要求24或25所述的方法，其中所述方法进一步包括从所述水解步骤回收所述有机酸并使回收的有机酸再循环至所述还原步骤中。
27.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括使所述式(V)化合物或盐转化成式(VI)化合物：
或其盐。
28.一种用于制备在结构方面对应于式(VI)的化合物或其盐的方法：
所述方法包括：
使在结构方面对应于式(III-a)的化合物：
或其盐与重氮化剂在包含硫酸和选自由C2-C6-链烷酸和卤代-C1-C6-链烷酸组成的组的有机酸的反应介质中接触以产生包含在结构方面对应于式(IV-a)的化合物：
或其盐的重氮产物混合物；
水解所述式(IV-a)化合物或盐以产生包含在结构方面对应于式(V-a)的化合物；
或其盐的苯酚产物混合物；以及
羧化所述式(V-a)化合物或盐以产生包含在结构方面对应于式(V-b)的化合物：
或其盐的羧化产物混合物；以及
使所述式(VI-b)化合物或盐转化成所述式(VI)化合物或盐。
29.如权利要求28所述的方法，其中转化步骤包括：
使所述式(V-b)化合物或盐甲基化以产生包含在结构方面对应于式(V-c)的化合物：
或其盐的甲基化产物混合物；以及
使所述式(V-c)化合物或盐选择性脱甲基化以产生包含所述式(VI)化合物或盐的麦草畏产物混合物。
30.如权利要求28所述的方法，其中转化步骤包括：
使所述式(V-b)化合物或盐选择性甲基化以产生包含所述式(VI)化合物或盐的麦草畏产物混合物。
31.如权利要求28至30中任一项所述的方法，其中所述方法包括将所述重氮化剂和包含所述有机酸和所述式(III)化合物或盐的溶液同时引入所述反应介质中。
32.如权利要求28至30中任一项所述的方法，其中所述方法包括：
形成反应介质，所述反应介质包含硫酸；选自由C2-C6-链烷酸和卤代-C1-C6-链烷酸组成的组的有机酸；和所述式(III-a)化合物或盐；以及
向所述反应介质中引入重氮化剂以产生包含所述式(IV-a)化合物或盐的重氮产物混合物。
33.如权利要求28至30中任一项所述的方法，其中所述方法包括：
形成反应介质，所述反应介质包含硫酸；选自由C2-C6-链烷酸和卤代-C1-C6-链烷酸组成的组的有机酸；和任选地，第一量的所述式(III-a)化合物或盐；以及
向所述反应介质中引入第二量的所述式(III)化合物或所述化合物的盐以及重氮化剂以产生包含所述式(IV-a)化合物或盐的重氮产物混合物。
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