CN102250177A - 一种合成尿苷酸二钠的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成尿苷酸二钠的新方法,在去离子水中加入胞苷酸,亚硝酸钠,保持-5℃~0℃温度下,滴加无机或有机酸。溶液搅拌升温至10-60℃,反应1-12h,反应结束后,通入蒸汽进行水蒸气蒸馏,得到尿苷酸溶液。该溶液用碱调整PH7.0-8.5,减压蒸馏至不出液体,加入胞苷酸3-12倍质量的95%乙醇搅拌下加热回流0.5-6h,结晶、过滤,得到尿苷酸二钠粗品。将粗品溶于适量水中,用1-3.5倍量的乙醇重结晶,过滤,烘干得到尿苷酸二钠产品,收率92.75%以上,HPLC99.50%以上,UV98.50%以上。本方法具有工艺简单合理,产品质量稳定性好,生产成本低,易于规模化生产等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种尿苷酸二钠的制备方法
背景技术
尿苷酸二钠可作为生产核酸类药物的重要中间体,保健食品和生化试剂。并用于制造尿苷三磷酸、聚腺尿苷酸等药物,在治疗多种重大的疾病方面起着重要的作用。
目前,随着尿苷三磷酸、二尿苷四磷酸、尿苷磷酸酶抑制剂等在医药领域应用范围的扩大,及尿苷二磷酸葡萄糖焦磷酸化酶基因方面的应用,国内外科研机构和企业也加大了对尿苷酸二钠的研究开发力度。目前制备尿苷酸二钠的方法主要有酶解法与化学合成法两大类。
酶解法生产5′-尿苷酸二钠是历史最长,技术最成熟的生产方法。利用橘青霉发酵生产出的核酸酶P1,或者从麦芽根中提取的磷酸二酯酶,与核糖核酸(RNA)进行酶解反应,即得到四种单核苷酸(5′-腺苷酸,5′-鸟苷酸,5′-胞苷酸,和5′-尿苷酸)混合物的水溶液。将该混合物用离子交换法分离、调节PH值、精制纯化,即得到5′-尿苷酸二钠产品。这是我国目前生产5′-尿苷酸二钠的主要方法。但酶解法存在生产周期长,分离与精制工序复杂,投资大,加工成本高,产物容易染菌,储存期短等缺陷,并且生产过程中排放大量的废水,污染水资源。
化学合成法生产5′-尿苷酸二钠,是以尿苷为原料,进行磷酸化反应的方法。分为2′-、3′-位羟基保护磷酸化法和2′-、3′-羟基不保护磷酸化法两种。基团保护法是指,尿苷在磷酸化反应前,先用丙酮等将尿苷2′、3′位的羟基保护起来,生成异亚丙基衍生物,然后再进行磷酸化反应。反应完成后再去掉保护基,得到尿苷酸二钠产品。2′-、3′-羟基不保护磷酸化法是指,反应过程不用任何保护剂,尿苷直接与磷酸化试剂反应,生产尿苷酸二钠的方法。显然,后者工艺简单、方便,目前已成为制备尿苷酸二钠的常用的合成方法。但由于化学合成法的直接产品5′-尿苷酸极性强,导致了提纯困难,耗时,收率低,生产成本很高。
发明内容
针对现有技术中存在的上述不足,本发明的目的在于设计提供一种合成工艺简单、转化率高、后处理方便、生产成本低的合成尿苷酸二钠产品的新方法的技术方案。
本发明的设计思想为:利用现有的5′-胞苷酸产品,经一步重氮化反应,将胞苷酸嘧啶碱基上的氨基(-NH2)直接转变为羰基(-C=O),由此完成了由胞苷酸向尿苷酸的转变。
5′-胞苷酸目前国内已能大批量生产,市场供应充足,并且价格便宜。因而具备了用5′-胞苷酸直接制备5′-尿苷酸二钠产品工业化生产的条件。
具体地讲,首先将5′-胞苷酸溶于一定体积的水中,溶解后溶液冷却到-5℃~0℃,加入一定质量的重氮化试剂亚硝酸钠,并保持此温度滴加酸,此处所述的酸可以是无机酸,如硝酸,硫酸,磷酸,盐酸,磷酸等;也可以是有机酸,如甲酸,乙酸,丙酸,丁酸等。优选无机酸,如盐酸,硝酸,硫酸等。更为优选的,是硫酸。选用硫酸时,重氮化反应完成后,5′-胞苷酸核苷碱基上的-NH2转换为-N2OSO3H,用直接蒸汽进行水蒸汽蒸馏,完成酸性水解(Hydrolysis)反应,基团-N2OSO3H转换为基团-OH,经互变异构基团C-OH转换为C=O.从而得到了尿苷酸水溶液。尿苷酸水溶液用碱性溶液(如氢氧化钠)中和(Neutralization),调PH值到7.0~8.5,即得到5′-尿苷酸二钠水溶液,将此溶液进行减压浓缩,用常规的方法进行精制提纯后,得到最终产品5′-尿苷酸二钠。
本发明所采用的合成路线为:
本发明与现有技术相比,主要优点体现在:
(1)该合成工艺简单合理,稳定性好,操作方便;
(2)本发明后处理简单,生产成本低,工艺稳定;
(3)转化率高,收率高达92.75%以上。产品纯度高,HPLC>99.50%。UV>98.50%。生产成本比现有工艺降低了25%~30%。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂,以下通过具体实施例对本发明作进一步的描述,但本发明的保护范围并不仅限于此:
实施例1:
在干燥的500ml四口瓶中,安装回流冷凝器,机械搅拌装置。加入20克5′-胞苷酸,100ml去离子水,搅拌溶解。加入4.31克亚硝酸钠,搅拌溶解。用冰盐浴将内液温度降低到-5℃,开始滴加硫酸,整个滴加过程严格控制温度在-5℃~0℃.共加入硫酸40克。
加完硫酸后,撤去冰盐浴。将上述溶液温度在30分钟内缓慢升高到60℃,搅拌反应1小时后,用HPLC检测反应液中至无5′-胞苷酸原料,结束反应。随后向反应瓶内直接通入水蒸汽,进行水蒸气蒸馏。当馏出液中不再有油珠时,停止蒸馏。
所收集到的含有尿苷酸的水溶液,用30%液碱调节PH值到7.0-7.5,减压蒸馏,脱尽水分。所剩残夜加入60ml95%乙醇,搅拌溶解,加热回流30分钟,然后冷却到25℃,结晶10小时。
上述结晶液减压过滤,得5′-尿苷酸二钠粗品,50℃真空干燥4小时。取出冷却后,再溶于适量水中,用等体积的95%乙醇重结晶,过滤,烘干,得尿苷酸二钠18.50克。收率92.75%;HPLC:99.53% UV:98.60%
实施例2:
在干燥的500ml四口瓶中,安装回流冷凝器,机械搅拌装置。加入20克5′-胞苷酸,300ml去离子水,搅拌溶解。加入21.40克亚硝酸钠,搅拌溶解。用冰盐浴将内液温度降低到-5℃,开始滴加硫酸,整个滴加过程严格控制温度在-5℃~0℃.共加入硫酸320克。
加完硫酸后,撤去冰盐浴。将上述溶液温度在30分钟内缓慢升高到10℃,搅拌反应20小时后,用HPLC检测反应液中已无5′-胞苷酸原料,结束反应。随后向反应瓶内直接通入水蒸汽,进行水蒸气蒸馏。当馏出液中不再有油珠时,停止蒸馏。
所收集到的含有尿苷酸的水溶液,用50%液碱调节PH值到8.0-8.5,减压蒸馏,脱尽水分。所剩残夜加入240ml95%乙醇,搅拌溶解,加热回流6小时,然后冷却到0℃,结晶1小时。
上述结晶液减压过滤,得5′-尿苷酸二钠粗品,50℃真空干燥4小时。取出冷却后,再溶于适量水中,用3.5倍体积95%乙醇重结晶,过滤,烘干,得尿苷酸二钠18.57克。收率93.15%;HPLC:99.64% UV:98.57%
实施例3:
在干燥的500ml四口瓶中,安装回流冷凝器,机械搅拌装置。加入20克5′-胞苷酸,180ml去离子水,搅拌溶解。加入6.47克亚硝酸钠,搅拌溶解。用冰盐浴将内液温度降低到-5℃,开始滴加乙酸,整个滴加过程严格控制温度在-5℃~0℃.共加入乙酸60克。
加完乙酸后,撤去冰盐浴。将上述溶液温度在30分钟内缓慢升高到50℃,搅拌反应3小时后,用HPLC检测反应液中已无5′-胞苷酸原料,结束反应。随后向反应瓶内直接通入水蒸汽,进行水蒸气蒸馏。当馏出液中不再有油珠时,停止蒸馏。
所收集到的含有尿苷酸的水溶液,用50%液碱调节PH值到7.5-8.0,减压蒸馏,脱尽水分。所剩残夜加入110ml95%,搅拌溶解,加热回流2小时,然后冷却到15℃,结晶5小时。
上述结晶液减压过滤,得5′-尿苷酸二钠粗品,50℃真空干燥4小时。取出冷却后,再溶于适量水中,用2倍体积95%乙醇重结晶,过滤,烘干,得尿苷酸二钠18.96克。收率95.10%;HPLC:99.61% UV:98.54%
实施例4:
在干燥的500ml四口瓶中,安装回流冷凝器,机械搅拌装置。加入20克5′-胞苷酸,150ml去离子水,搅拌溶解。加8.40克亚硝酸钠,搅拌溶解。用冰盐浴将内液温度降低到-5℃,开始滴加硫酸,整个滴加过程严格控制温度在-5℃~0℃.共加入硫酸80克。
加完硫酸后,撤去冰盐浴。将上述溶液温度在30分钟内缓慢升高到40℃,搅拌反应5小时后,用HPLC检测反应液中无5′-胞苷酸原料后,结束反应。随即向反应瓶内直接通入水蒸汽,进行水蒸气蒸馏。当馏出液中不再有油珠时,停止蒸馏。
所收集到的含有尿苷酸的水溶液,用30%液碱调节PH值到7.5-8.0,减压蒸馏,脱尽水分。所剩残液加入100ml95%乙醇,搅拌溶解,加热回流1小时,然后冷却到5℃,结晶3小时。
上述结晶液减压过滤,得5′-尿苷酸二钠粗品,50℃真空干燥4小时。取出冷却后,再溶于适量水中,用1.5倍体积95%乙醇重结晶,过滤,烘干,得尿苷酸二钠19.67克。收率98.75%;HPLC:99.60% UV:98.63%
实施例5:
在干燥的500ml四口瓶中,安装回流冷凝器,机械搅拌装置。加入20克5′-胞苷酸,230ml去离子水,搅拌溶解。加入10.5克亚硝酸钠,搅拌溶解。用冰盐浴将内液温度降低到-5℃, 开始滴加丙酸,整个滴加过程严格控制温度在-5℃~0℃.共加入丙酸100克。
加完丙酸后,撤去冰盐浴。将上述溶液温度在30分钟内缓慢升高到35℃,搅拌反应7小时后,用HPLC检测反应液中已无5′-胞苷酸原料,结束反应。随后向反应瓶内直接通入水蒸汽,进行水蒸气蒸馏。当馏出液中不再有油珠时,停止蒸馏。
所收集到的含有尿苷酸的水溶液,用饱和碳酸氢钠溶液调节PH值到7.5-8.0,减压蒸馏,脱尽水分。所剩残夜加入120ml95%乙醇,搅拌溶解,加热回流3.0小时,然后冷却到20℃,结晶6小时。
上述结晶液减压过滤,得5′-尿苷酸二钠粗品,50℃真空干燥4小时。取出冷却后,再溶于适量水中,用2.5倍体积95%乙醇重结晶,过滤,烘干,得尿苷酸二钠19.20克。收率96.29%;HPLC:99.55% UV:98.56%
实施例6:
在干燥的500ml四口瓶中,安装回流冷凝器,机械搅拌装置。加入20克5′-胞苷酸,250ml去离子水,搅拌溶解。加入12.6克亚硝酸钠,搅拌溶解。用冰盐浴将内液温度降低到-5℃,开始滴加硫酸,整个滴加过程严格控制温度在-5℃~0℃.共加入硫酸120克。
加完硫酸后,撤去冰盐浴。将上述溶液温度在30分钟内缓慢升高到20℃,搅拌反应9小时后,用HPLC检测反应液中已无5′-胞苷酸原料,结束反应。随后向反应瓶内直接通入水蒸汽,进行水蒸气蒸馏。当馏出液中不再有油珠时,停止蒸馏。
所收集到的含有尿苷酸的水溶液,用饱和碳酸钠溶液调节PH值到7.8-8.3,减压蒸馏,脱尽水分。所剩残夜加入140ml95%乙醇,搅拌溶解,加热回流4.5小时,然后冷却到25℃,结晶8小时。
上述结晶液减压过滤,得5′-尿苷酸二钠粗品,50℃真空干燥4小时。取出冷却后,再溶于适量水中,用3倍体积95%乙醇重结晶,过滤,烘干,得尿苷酸二钠19.92克。收率99.9%;HPLC:99.84% UV:98.76%。
Claims (7)
1.一种合成尿苷酸二钠的新方法,其特征在于有以下步骤组成:
1)所述的胞苷酸如式I所示:
2)在去离子水中加入如式I所示的胞苷酸、亚硝酸钠,保持-5℃~0℃温度下,滴加完无机或有机酸。搅拌升温至10-60℃,反应1~20h,以HPLC检测,跟踪反应进程,无原料时反应结束;
3)将步骤2)中的反应液用水蒸气蒸馏,直到馏出液中没有油珠,结束蒸馏;
4)将步骤3)所得的馏出液加入碱性溶液,调节PH=7.0~8.5。进行减压蒸馏至不出液为止,加入胞苷酸3-12倍质量的有机溶剂搅拌溶解,搅拌下回流0.5~6h,冷却到0~25℃结晶1-10h;
5)将步骤4)所得的混合物进行抽滤,干燥滤饼,得到如式II所示的尿苷酸二钠产品。
2.如权利要求1所述的一种合成尿苷酸二钠的新方法,其特征在于步骤2)所述的胞苷酸与亚硝酸钠的物质的量的比为:1∶1.01~5.01。
3.根据权利要求1所述的一种合成尿苷酸二钠的新方法,其特征在于步骤2)所述的无机或有机酸为硝酸、硫酸、盐酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸中的一种或一种以上的混合物,酸的用量为胞苷酸质量的2~16倍。
4.如权利要求1所述的一种合成尿苷酸二钠的新方法,其特征在于步骤2)所述的搅拌升温至20~50℃,反应时间3~9h。
5.如权利要求1所述的一种合成尿苷酸二钠的新方法,其特征在于步骤4)所述的碱性溶液为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或一种以上的混合物的水溶液。
6.如权利要求1所述的一种合成尿苷酸二钠的新方法,其特征在于步骤4)所述的有机溶剂为甲醇,乙醇,丙醇、异丙醇中的一种或一种以上的混合物,其用量为胞苷酸质量的4~8倍。
7.如权利要求1所述的一种合成尿苷酸二钠的新方法,其特征在于步骤4)所述的结晶温度为5~25℃,所述的结晶时间为3~8h.
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