CN111662350A - 一种绿色化智能化高纯度地夸磷索四钠的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种绿色化智能化高纯度地夸磷索四钠的制备方法，属于化学制药技术领域。本发明所述一种绿色化智能化的地夸磷索四钠的制备方法，包括以下步骤：在第一组缩合剂存在条件下，将尿苷单磷酸二钠和十二水合磷酸氢二钠在55℃条件下缩合，生成尿苷二磷酸二钠；在第二组缩合剂存在条件下，将尿苷二磷酸二钠和水合氯化镁、4‑二甲氨基吡啶在55℃条件下再次自身缩合，生成地夸磷索四钠。本发明提供的方法所述反应为有水反应，主要原料无需脱钠，所有原辅料、容器、反应器等无需进行无水处理，智能化控制纯化过程，无需反复长时间重结晶，操作简捷，节能减排，质量稳定可控。

Description

一种绿色化智能化高纯度地夸磷索四钠的制备方法
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种绿色化智能化制备高纯度地夸磷索四钠的方法。
背景技术
干眼症是由于泪液的量或质或流体动力学异常引起的泪膜不稳定和(或)眼表损害，从而导致眼不适症状及视功能障碍的一类疾病，又称角结膜干燥症。世界范围内大概是5.3％到33.7％，国内大概占21％到30％左右，女性多于男性，高龄多于年轻人，中国高于欧美国家发病率.有报道称我国的发病率约45％，其中女性高于男性，老年人高于年轻人，对患者的工作和生活质量造成严重影响，泪液不足，反而刺激反射性泪液分泌，从而造成常常流泪；较严重者眼睛会红肿、充血、角质化、角膜上皮破皮而有丝状物黏附，这种损伤日久则可造成角结膜病变，影响视力，临床上干眼症分为轻度、中度和重度。
干眼症的发病原因有:1)结膜角膜实质性干燥症、2)口-眼干燥-关节炎“干眼综合症”、3)结膜上皮性干燥症(维生素A缺乏)。老年人、绝经后女性、计算机一族、戴隐形眼镜的人最容易出现干眼症，60岁以上人大都患有干眼症。年轻人群干眼症发病率逐年增高，主要分为水液缺乏型、粘蛋白缺乏型、蒸发过强型、混合型四种。
用于治疗干眼症的眼药水主要有：人工泪液、珍珠明目滴眼液、润洁滴眼液和地夸磷索四钠滴眼液等。其中地夸磷索四钠滴眼液中地夸磷索钠是P2Y2嘌呤受体激活剂，促进粘液和水的分泌，改善干眼症状，使泪膜恢复正常状态。未发现严重的眼部或全身不良反应。3％地夸磷索四钠滴眼液是日本Santen制药于2010年4月16日上市，治疗干眼病，是此类药中首个上市品种，P2Y2嘌呤受体是8个G-蛋白偶联受体之一，能被天然核苷激活或抑制。在缺氧，缺血，或机械压力或损伤的情况下通过通道和囊泡释放，作用机制清楚、新颖、可靠，地夸眼药水也许是干眼病治疗药中的一匹“黑马”。
目前，国内外制造地夸磷索四钠都是采用无水反应路线，所有原料、辅料、中间体和设备都要脱水，反应条件要求高，工艺繁琐，操作难度大，产品需要反复重结晶多次，每次都要长时间放置析晶，费时费事，损失大，难于绿色化智能化。
发明内容
本发明的目的在于提供一种绿色化智能化制备高纯度地夸磷索四钠的方法，所有制备过程均为有水反应，原辅料无需脱钠，无需毒性较大的三正丁胺，操作简便快捷，节能减排。其特征在于包括以下步骤：
1)在第一缩合剂存在条件下，将尿苷单磷酸二钠和十二水合磷酸氢二钠在55℃条件下发生缩合反应，合成尿苷二磷酸二钠；
2)在第二缩合剂存在条件下，将尿苷二磷酸二钠和水合氯化镁、4-二甲氨基吡啶在55℃条件下再次发生缩合反应，生成地夸磷索四钠。
优选的，步骤1)中所述第一缩组合剂包括1,3-二甲基-2-氯代咪唑啉六氟磷酸盐和咪唑；
所述1,3-二甲基-2-氯代咪唑啉六氟磷酸盐、咪唑、尿苷单磷酸二钠和十二水合磷酸氢二钠的摩尔比为2-3：4-6：1：1.5。
优选的，步骤1)中所述第一缩合剂溶解于助剂中；所述助剂为水-乙腈混合液；所述水-乙腈混合液中水和乙腈的体积比为1:1；所述溶解的温度不高于0℃。
优选的，步骤1)中所述缩合反应的时间为4h；
在发生缩合反应前，将尿苷单磷酸二钠在溶解第一缩合剂的助剂中进行活化，所述活化的温度为40℃，所述活化的时间为30min。
优选的，步骤2)中在尿苷二磷酸二钠进行再次发生缩合反应前，进行纯化；
所述纯化的方法包括将步骤1)缩合反应的产物依次进行过滤，滤液回收乙腈，调节产物中尿苷单磷酸二钠浓度至10g/L后，过阴离子树脂柱；
所述过阴离子树脂柱的方法是用10～13BV含0.06N氯化钠的pH为2的盐酸溶液洗涤，再用9～11BV含0.12N氯化钠的pH为2的盐酸溶液洗脱，收集目标洗脱液调至pH值为中性，进行纳滤除钠，并旋蒸至稠状，放置析晶。
优选的，步骤2)中所述第二缩合剂包括1,3-二甲基咪唑啉酮和咪唑；
所述1,3-二甲基咪唑啉酮、咪唑、尿苷二磷酸二钠、水合氯化镁和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为2.0：4.0：1.0：1.5：0.03。
优选的，步骤2)中所述第二缩合剂溶解于助剂中；所述助剂为水。
优选的，步骤2)中再次发生缩合反应的时间为4h；
在再次发生缩合反应前，将尿苷二磷酸二钠在溶解第二缩合剂的助剂中进行活化，所述活化的温度为40℃，所述活化的时间为40min。
优选的，步骤2)中再次发生缩合反应后，将反应产物依次进行调节尿苷二磷酸二钠浓度至10g/L和过阴离子树脂柱；
所述过阴离子树脂柱的方法包括用10～13BV含0.18N氯化钠的pH为2的盐酸溶液洗涤，再用9～11BV含0.35N氯化钠的0.005N盐酸溶液洗脱，收集目标洗脱液。
优选的，将所述目标洗脱液调节pH值至中性后进行纳滤并旋蒸至粘稠状，析晶。
与现有技术相比，本发明取得的有益效果：
本发明提供了一种绿色化智能化的地夸磷索四钠的制备方法，首先以水-乙腈混合溶剂溶解第一组縮合剂，在縮合剂的作用下，尿苷单磷酸二钠(UMP·2Na)与十二水合磷酸氢二钠(Na2HPO4·12H2O)反应合成尿苷二磷酸二钠(UDP·2Na)，经分离纯化得到一定纯度尿苷二磷酸二钠，再以水为溶剂，在第二縮合剂的作用下，将尿苷二磷酸二钠(UDP·2Na)在六水合氯化镁(MgCl2·6H2O)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下自身縮合反应，生成地夸磷索四钠，进行分离纯化，即得符合标准的地夸磷索四钠。
本发明所述方法相对于现有技术至少存在以下突出优点：
1)本反应为有水反应，主要原料无需脱钠，所有原辅料、容器、反应器等无需进行无水处理，操作简便快捷，节能减排。
2)国内外所用的无水反应方法生产1kg地夸磷索四钠耗用82.6kg有机溶剂(DMF、无水乙醇、乙酸乙酯、乙醇等)；用剧毒三正丁胺或三乙胺。设备、工艺、操作繁琐，本反应以水作为反应溶剂，省事、省时、省钱，少排放。能耗减少一半以上。
3)所述方法用过国产阴离子树脂柱(国产树脂价格约为进口同功能树脂价格的1/25)分离纯化，稀洗脱液经纳滤除钠浓縮，0.2μm膜过滤，旋蒸干燥，产品纯度＞99％，一般不需要重结晶，省时、省事、省钱、省能源、省溶剂、产品损失少。
4)废水中仅含少量氯化钠、盐酸、IM和助剂等，治理容易，无废气废渣，耗时的操作采用智能化控制，生产周期较原创工艺或国内工艺缩短一半以上，是一条绿色化智能化制药技术路线。
进一步的，本发明选择了UDP·2Na和地夸磷索四钠过阴离子树脂柱进行分离纯化，所述阴离子树脂柱分离纯化时间较长，采用智能化控制，使分离纯化工作不间断连续自动进行。
附图说明
图1为研制的地夸磷索四钠UP4U·4Na的HPLC图谱；
图2为美国地夸磷索四钠对照品UP4U·4Na的HPLC图谱；
图3为溶剂的HPLC图谱；
图4为尿苷URD的HPLC图谱；
图5为尿苷单磷酸二钠(UMP·2Na)对照品的HPLC图谱；
图6为尿苷二磷酸UDP对照品的HPLC图谱；
图7为研制的尿苷二磷酸(UDP)的HPLC图谱；
图8为P1,P2-(5'-尿苷)二磷酸UP2U对照品的HPLC图谱；
图9为尿苷三磷酸UTP对照品的HPLC图谱；
图10为P1,P3-(5'-尿苷)三磷酸UP3U对照品的HPLC图谱；
图11为研制的尿苷四磷酸UP4的HPLC图谱；
图12为P1,P5-(5'-尿苷)五磷酸UP5U对照品的HPLC图谱；
图13为P1,P6-(5'-尿苷)六磷酸UP6U对照品的HPLC图谱；
图14为地夸磷索四钠工艺技术路线图。
具体实施方式
本发明提供了一种绿色化智能化的地夸磷索四钠的制备方法，包括以下步骤：
1)在第一缩合剂存在条件下，将尿苷单磷酸二钠和十二水合磷酸氢二钠在55℃条件下发生缩合反应，合成尿苷二磷酸二钠；
2)在第二缩合剂存在条件下，将尿苷二磷酸二钠和水合氯化镁、4-二甲氨基吡啶在55℃条件下再次发生缩合反应，生成地夸磷索四钠。
本发明在第一缩合剂存在条件下，将尿苷单磷酸二钠和十二水合磷酸氢二钠在55℃条件下发生缩合反应，合成尿苷二磷酸二钠。
在本发明中，所述第一缩合剂优选溶解于助剂中；所述助剂优选为水-乙腈混合液；所述水-乙腈混合液中水和乙腈的体积比优选为1:1。所述溶解的温度优选为0℃。所述溶解的时间没有特殊限制，溶解至第一缩合剂完全溶解即可。在发生缩合反应前，将尿苷单磷酸二钠在溶解第一缩合剂的助剂中进行活化，所述活化的温度为40℃，所述活化的时间为30min。
在本发明中，所述第一缩合剂优选包括1,3-二甲基-2-氯代咪唑啉六氟磷酸盐和咪唑。所述1,3-二甲基-2-氯代咪唑啉六氟磷酸盐、咪唑、尿苷单磷酸二钠和十二水合磷酸氢二钠的摩尔比优选为2～3：4～6：1：1.5。所述缩合反应的时间优选为4h。本发明对所述1,3-二甲基-2-氯代咪唑啉六氟磷酸盐、咪唑、尿苷单磷酸二钠和十二水合磷酸氢二钠的来源没有特殊限制，采用本领域所熟知的上述药品即可。所述1，3-二甲基-2-氯代咪唑啉六氟磷酸盐(DMP)的合成方法优选包括以下步骤：
A.将无水乙腈、1,3-二甲基-2-氯代咪唑啉氯化物(DMC)和六氟磷酸钾(KPF6)混合，搅拌10min，反应液呈乳浊状，经过滤，合并滤液后回收乙腈至干，得固体；
B.将所述固体用无水乙腈溶解，再与无水乙酸乙酯混合，有白色固体析出，搅拌2～3min，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，收集滤饼，干燥，即得白色固体。
在本发明中，所述无水乙腈的体积与DMC和KPF6的质量比为30L：10kg：11kg。所述过滤用基质优选为干燥藻土。以DMC为10kg计，所述无水乙酸乙酯和溶解固体用无水乙腈的体积比为50:7(L)。
得到尿苷二磷酸二钠后，本发明在第二缩合剂存在条件下，将尿苷二磷酸二钠和水合氯化镁、4-二甲氨基吡啶在55℃条件下再次发生缩合反应，生成地夸磷索四钠。
在本发明中，在尿苷二磷酸二钠进行再次发生缩合反应前，优选进行纯化；所述纯化的方法包括将缩合反应的产物依次进行过滤，滤液回收乙腈，调节产物中尿苷单磷酸二钠浓度至10g/L和过阴离子树脂柱；所述过阴离子树脂柱的方法是用10～13BVpH为2、0.06N氯化钠溶液洗涤，再用9～11BV pH为2、0.12N氯化钠溶液洗脱，收集目标洗脱液调至pH值为中性，纳滤并旋蒸至稠状。所述过滤的目的是滤除不溶性固体杂质(包括废催化剂)。所述回收乙腈的方法优选为旋蒸，旋蒸后收集的乙腈可以循环再利用。所述调节产物中尿苷单磷酸二钠浓度用溶剂为纯水。所述洗涤用氯化钠溶液的量为12BV。所述洗脱用氯化钠溶液的量为10BV。所述阴离子树脂包括HZ-201、或Amberlite IRA67RF等。
在本发明中，所述第二组缩合剂优选包括1,3-二甲基咪唑啉酮(DMC)和咪唑(IM)；所述1,3-二甲基咪唑啉酮、咪唑、尿苷二磷酸二钠、水合氯化镁和4-二甲氨基吡啶(DMAP)的摩尔比优选为2.0：4.0：1.0：1.5：0.03。本发明对1,3-二甲基咪唑啉酮、咪唑、尿苷二磷酸二钠、水合氯化镁和4-二甲氨基吡啶的来源没有特殊限制，采用本领域所熟知的上述药物即可。
所述1,3-二甲基-2-氯代咪唑啉氯化物的合成方法，优选包括以下步骤：在氮气和冰浴条件下，将20kg 1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、35升无水二氯甲烷混合搅拌，滴入24.5kg草酰氯溶在90升无水二氯甲烷的混合液中，移走冰水浴，室温(20～27℃)搅拌反应6h，减压旋蒸除去二氯甲烷和草酰氯，得的棕色固体用70升四氢呋喃洗涤，洗涤两次，得白色固体，真空干燥，得到DMC。
在本发明中，所述第二缩合剂优选溶解于助剂中；所述助剂优选为水，更优选为纯水。在再次发生缩合反应前，将尿苷二磷酸二钠在溶解第二缩合剂的助剂中优选进行活化，所述活化的温度优选为40℃，所述活化的时间优选为40min。所述再次发生缩合反应的时间优选为4h。所述再次发生缩合反应后，将反应产物依次进行调节尿苷二磷酸二钠浓度至10g/L和过阴离子树脂柱。所述过阴离子树脂柱的方法优选包括用10～13BVpH为2、0.18N氯化钠溶液洗涤，再用9～11BV含0.35N氯化钠的0.005N盐酸溶液洗脱，收集目标洗脱液。所述阴离子树脂柱的种类同步骤1)中尿苷二磷酸二钠纯化时所用的树脂柱。
得到目标洗脱液后，本发明优选将所述目标洗脱液调节pH值至中性后优选进行纳滤并旋蒸至粘稠状，析晶和干燥。析晶包括重结晶。所述重结晶用溶剂优选选自甲醇、乙醇、丙醇等亲水有机溶剂，更优选为乙醇。所述干燥优选为在30～50℃条件下真空干燥。采用上述方法制备的产品纯度＞99.2％。制备工艺流程图见图13。
在本发明中，地夸磷索四钠的结构式如附图1所示。将制备的地夸磷索四钠进行HPLC分析，结果如图1所示，与美国地夸磷索四钠对照品UP4U·4Na的HPLC图谱(图2)比较，完全一致。上述方案制备的地夸磷索四钠在制备治疗干眼病的滴眼液中的应用。
下面结合实施例对本发明提供的一种绿色化智能化的地夸磷索四钠的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1地夸磷索四钠的制备方法(批产50g)
1、尿苷二磷酸二钠(UDP·2Na)的制备方法
向已置于0℃冷水的反应瓶中，依次加入3升50％乙腈水溶液、0.57kg1,3-二甲基-2-氯代咪唑啉六氟磷酸盐(DMP)，搅拌使溶解，温度控制在0℃，加入0.285kg咪唑(IM)搅拌溶解，升温至40℃，搅拌反应10分钟，加入0.25kg UMP·2Na(尿苷URD的HPLC图谱见图4；尿苷单磷酸二钠(UMP·2Na)对照品的HPLC图谱见图5)，在40℃搅拌反应30分钟，再加入0.425kg 12水合磷酸氢二钠，升温至55℃，继续搅拌反应4小时，过滤，滤液旋蒸回收乙腈再利用，向余液中加纯水稀释至10g UMP/L，得到的稀释液过HZ-201树脂柱，先用10BV含0.06N氯化钠的pH值2的盐酸混合溶液洗涤，再用9BV 0.12N氯化钠和pH值2的盐酸混合溶液洗脱，收集目标纯度UDP的洗脱液，用稀氢氧化钠液调pH值为中性，纳滤，剩余纳滤液旋蒸至粘稠状，用HPLC测定UDP含量(见图7)，供合成地夸用。与尿苷二磷酸UDP对照品的HPLC图谱(图6)相比，制备的UDP的HPLC图谱一致。
2、地夸磷索四钠(UP4U·4Na)的合成。
在冰水冷却下，向反应瓶中加入0.075kg 1,3-二甲基咪唑啉酮(DMC)、0.06kg IM、0.3L纯化水，搅拌使溶解，再加慢慢入0.1kg UDP溶解在0.2L纯化水中的溶液，升温至40℃，搅拌反应40分钟，加入0.045kg六水合氯化镁、0.0015kg DMAP，升温至55℃，搅拌反应4小时，过滤，收集滤液，加纯化水稀释至10g UDP/L上样浓度，过HZ-201阴离子树脂柱，依次用10BV 0.18N盐酸溶液洗涤，再用9BV含0.35N氯化钠的0.005N盐酸溶液洗脱，收集纯度符合要求的洗脱液，调节洗脱液的pH值为中性，纳滤至用小米净水笔测得系数为50～150，用HPLC测定纯度应符合目标规定，剩余纳滤液旋蒸至粘稠状，加入地夸晶种，搅匀，于0～4℃放置使析晶，研细过筛，即得地夸磷索四钠，经过HPLC测定得到地夸磷索四钠的HPLC图谱(见图1)。
用HPLC测定地夸磷索四钠含量，产品纯度为99.2％。
实施例2地夸磷索四钠的制备(批产500g)
1、尿苷二磷酸二钠(UDP·2Na)的合成
向已置于0℃冷水的反应器中，依次加入30升50％乙腈水溶液、5.7kg1,3-二甲基-2-氯代咪唑啉六氟磷酸盐(DMP)，搅拌使溶解，温度控制在0℃，加入2.85kg咪唑(IM)搅拌溶解，升温至40℃，搅拌反应10分钟，加入2.5kg UMP·2Na，在40℃搅拌反应30分钟，再加入4.25kg十二水合磷酸氢二钠，升温至60℃，继续搅拌反应4小时，过滤，滤液旋蒸回收乙腈利用，余液加纯水稀释至10g UMP/L液，过HZ-201树脂柱，先用13BV 0.06N氯化钠和pH值2的盐酸混合溶液洗涤，再用11BV 0.12N氯化钠液和pH值2的盐酸液的混合液洗脱，收集目标纯度的UDP洗脱液，用稀氢氧化钠溶液调pH值为中性，纳滤除钠盐，剩余液再旋蒸浓縮至粘稠状，用HPLC测定UDP含量，供合成地夸用。
2、地夸磷索四钠(UP4U·4Na)的合成。
在冰水冷却下，向反应瓶中加入0.75kg 1，3-二甲基-2氯-咪唑啉氯化物(DMC)、0.6kg IM、2L纯化水，搅拌使溶解，再加慢慢入1kg UDP溶解在2L纯化水中的溶液，升温至40℃，搅拌反应40分钟，加入0.45kg六水合氯化镁、0.15kg DMAP，升温至55℃，搅拌反应4小时，过滤，收集滤液，加纯化水稀释至10gUDP/L上样浓度，过HZ-201阴离子树脂柱，依次用13BV0.18N盐酸溶液洗涤，再用11BV含0.35N氯化钠液的0.005N盐酸的混合液洗脱，收集目标洗脱液，调节pH值为中性，纳滤除钠盐，用HPLC测定纯度应符合目标产品规定，纳滤剩余液旋蒸浓縮至粘稠状，加入地夸磷索四钠晶种，搅匀，于0～4℃放置使析晶，研细过筛，即得地夸磷索四钠。
用HPLC测定地夸磷索四钠含量，产品纯度为99.5％。不需要重结晶。
附：DMC、DMP的制备
(1)1,3-二甲基-2-氯代咪唑啉氯化物(DMC)的合成方法
在置于冰水浴中三颈瓶上装有机械搅拌，恒压滴液漏斗(上口带有氯化钙干燥管)和氩气导气管，依次把20kg DMI、35升无水二氯甲烷投入三颈瓶中，开启搅拌，导入氩气，滴入24.5kg草酰氯溶在90升无水二氯甲烷的混合液中，滴毕，移走冰水浴，室温搅拌反应6h，减压旋蒸，除去二氯甲烷和草酰氯，得棕色固体，用四氢呋喃洗涤(2×70升)，得白色固体，真空干燥，即得。
(2)1,3-二甲基-2-氯代咪唑啉六氟磷酸盐(DMP)的合成方法
取30L无水乙腈、10kgDMC，依次加入反应罐，在室温搅拌下加入11kg KPF6，搅拌10min，反应液呈乳浊状，经干燥藻土过滤，滤饼用无水乙腈洗涤(2×10L)，合并滤液，回收乙腈至干，得固体，加入无水乙腈7L使溶解，再加入无水乙酸乙酯50L，有白色固体析出，搅拌2-3min，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(2×5L)，收集滤饼，干燥，即得白色固体。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种绿色化智能化高纯度地夸磷索四钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)在第一缩合剂存在条件下，将尿苷单磷酸二钠和十二水合磷酸氢二钠在55℃条件下发生缩合反应，合成尿苷二磷酸二钠；
2)在第二缩合剂存在条件下，将尿苷二磷酸二钠和水合氯化镁、4-二甲氨基吡啶在55℃条件下发生缩合反应，生成地夸磷索四钠。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1)中所述第一缩合剂包括1,3-二甲基-2-氯代咪唑啉六氟磷酸盐和咪唑；
所述1,3-二甲基-2-氯代咪唑啉六氟磷酸盐、咪唑、尿苷单磷酸二钠和十二水合磷酸氢二钠的摩尔比为2～3:4～6:1:1.5。
3.根据权利要求1或2所述制备方法，其特征在于，步骤1)中所述第一组缩合剂溶解于助剂中；所述助剂为水-乙腈混合液；所述水-乙腈混合液中水和乙腈的体积比为1:1。
4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述第一缩合剂溶解于助剂的温度≤0℃。
5.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，步骤1)中所述缩合反应的时间为4h。
6.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，在缩合反应前，将尿苷单磷酸二钠在溶解第一缩合剂的助剂中进行活化，所述活化的温度为40℃，所述活化的时间为30min。
7.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2)中在尿苷二磷酸二钠发生缩合反应前，进行纯化；
所述纯化的方法包括将步骤1)缩合反应的产物依次进行过滤，滤液回收乙腈，调节产物中尿苷单磷酸二钠浓度至10g/L后过阴离子树脂柱；
所述过阴离子树脂柱后，用10～13BV含0.06N氯化钠的pH为2的盐酸溶液洗涤，再用9～11BV含0.12N氯化钠的pH为2的盐酸溶液洗脱，收集目标洗脱液调至pH值为中性，纳滤除钠后旋蒸至粘稠状。
8.根据权利要求1或5所述制备方法，其特征在于，步骤2)中所述第二缩合剂包括1,3-二甲基咪唑啉酮和咪唑；
所述1,3-二甲基咪唑啉酮、咪唑、尿苷二磷酸二钠、水合氯化镁和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为2.0:4.0:1.0:1.5:0.03。
9.根据权利要求8所述制备方法，其特征在于，步骤2)中所述第二组缩合剂溶解于助剂中；所述助剂为水。
10.根据权利要求9所述制备方法，其特征在于，步骤2)中缩合反应的时间为4h；
在步骤2)发生缩合反应前，将尿苷二磷酸二钠在溶解第二缩合剂的助剂中进行活化，所述活化的温度为40℃，所述活化的时间为40min；
步骤2)中所述缩合反应后，将反应产物依次进行调节尿苷二磷酸二钠浓度至10g/L和过阴离子树脂柱；
所述过阴离子树脂柱的方法包括用10～13BV 0.18N氯化钠的pH为2的盐酸溶液洗涤，再用9～11BV含0.35N氯化钠的0.005N盐酸溶液洗脱，收集目标洗脱液；
将所述目标洗脱液调节pH值至中性后进行纳滤除钠，并旋蒸至粘稠状，放置使析晶，即得地夸磷索四钠。
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