CN111440170A - 一种利用鸟苷合成鸟嘌呤的方法 - Google Patents
一种利用鸟苷合成鸟嘌呤的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111440170A CN111440170A CN202010320799.8A CN202010320799A CN111440170A CN 111440170 A CN111440170 A CN 111440170A CN 202010320799 A CN202010320799 A CN 202010320799A CN 111440170 A CN111440170 A CN 111440170A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- guanine
- guanosine
- finished
- mixed solution
- synthesizing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 121
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 title claims abstract description 64
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title claims abstract description 18
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 95
- IHNHAHWGVLXCCI-FDYHWXHSSA-N [(2r,3r,4r,5s)-3,4,5-triacetyloxyoxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O IHNHAHWGVLXCCI-FDYHWXHSSA-N 0.000 claims abstract description 23
- QNXFUWFRTWSSOK-UHFFFAOYSA-N n-acetyl-n-(6-oxo-3,7-dihydropurin-2-yl)acetamide Chemical compound O=C1NC(N(C(C)=O)C(=O)C)=NC2=C1NC=N2 QNXFUWFRTWSSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 28
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 27
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 24
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 22
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 21
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 15
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 13
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 10
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 7
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- XRXANEMIFVRKLN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroperoxy-2-methylbutane Chemical compound CCC(C)(C)OO XRXANEMIFVRKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- -1 alias: guanyl Chemical compound 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- SYEYEGBZVSWYPK-UHFFFAOYSA-N 2,5,6-triamino-4-hydroxypyrimidine Chemical compound NC1=NC(N)=C(N)C(O)=N1 SYEYEGBZVSWYPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 240000000950 Hippophae rhamnoides Species 0.000 description 1
- 235000003145 Hippophae rhamnoides Nutrition 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 1
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- RUHWEHKVKUSJAF-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-diamino-4-oxo-1h-pyrimidin-5-yl)formamide Chemical compound NC1=NC(=O)C(NC=O)=C(N)N1 RUHWEHKVKUSJAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种利用鸟苷合成鸟嘌呤的方法。本发明将醋酸酐、鸟苷和硼酸反应，得到二乙酰鸟嘌呤和四乙酰核糖；二乙酰鸟嘌呤在碱性条件下反应得到鸟嘌呤；该方法在制备二乙酰鸟嘌呤时条件温和，鸟苷和醋酸酐反应时，鸟苷断链需要吸热，断链瞬间放热，本方案中和了放热，安全性提高，中期蒸馏，蒸出醋酸，促进正反应，提高收率，蒸出溶剂减小了溶解度。本发明利用鸟苷合成鸟嘌呤，其中，鸟嘌呤的收率95％以上，纯度99.5％以上。四乙酰核糖收率达到95％以上，纯度为99.5％以上。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种利用鸟苷合成鸟嘌呤的方法。
背景技术
鸟嘌呤(guanine)，别名：鸟粪素、鸟便嘌呤、2-氨基-6-羟基嘌呤、2-氨基次黄嘌呤简写：G。鸟嘌呤是嘌呤类有机化合物，是由一个嘧啶环和一个咪唑环稠和而成的，是嘌呤的一种，由碳和氮原子组成具有特征性双环结构，在生物体内起着重要的作用，鸟嘌呤不仅自身可以有多种异构体，还具有4种DNA碱基中最小的绝热电离势，以游离或结合态存在于海鸟粪中，是五种不同核碱中的其中之一，并同时存在于脱氧核醣核酸及核醣核酸中。
鸟嘌呤是重要的医药中间体，可用于合成一系列高效低毒的抗病毒药物，如阿昔洛韦、泛昔洛韦等。目前，鸟嘌呤的生产方法包括化学合成法、天然原料提取法和微生物发酵法等。其中，天然原料提取法主要是从鸟粪和鱼鳞中提取，该方法来源广泛，原料易得，但是提取过程复杂、产率低、代价昂贵，并不适于工业化生产。微生物发酵法主要是利用生物酶的催化作用在发酵条件下制备鸟嘌呤，该方法生产条件温和，反应在室温下正常进行，无需加热，安全性较高，整个过程不使用有机溶剂，对环境压力小，无多余能源消耗，可实现绿色生产，但是同样存在不足和缺点：耗时长、效率低、产物难分离。
目前，鸟嘌呤的化学合成法主要以2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶的硫酸盐(TAHP硫酸盐)或2，4-二氨基-5-甲酰氨基-6-羟基嘧啶(DAFHP)等为原料。其中，TAHP硫酸盐为原料，通常与甲酰胺反应，该方法由于甲酰胺在高温反应下会部分分解生成一氧化碳和氨，产品质量差，色泽暗黄，此外，TAHP需采用其硫酸盐的形式引入，使得产物中存在大量无机盐，增加了纯化成本，例如：DE3729471。随后研究人员采用碱金属甲酸盐代替甲酰胺与TAHP硫酸盐、甲酸反应以克服甲酰胺带来的缺点，但是TAHP硫酸盐、碱金属甲酸盐的存在，同样使得纯化过程复杂，增加了纯化成本，例如：EP0415028。以DAFHP为原料的鸟嘌呤合成方法，虽然避免使用TAHP硫酸盐，但是需要DAFHP与甲酰胺和甲酸140℃以上反应得到鸟嘌呤，同样存在产品质量差、色泽暗黄、不环保这一缺点，需进一步精制纯化，例如：DE4136114。
发明内容
为了克服现有技术的不足和缺点，本发明的目的在于提供一种利用鸟苷合成鸟嘌呤的方法。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种利用鸟苷合成鸟嘌呤的方法，包含如下步骤：
(1)将醋酸酐和鸟苷混合均匀，得到混合液1；将醋酸酐和硼酸混合均匀，并升温至120～125℃，得到混合液2；将混合液1缓慢流加至混合液2中，流加完后120～125℃保温反应6～6.5h；然后在0.04MPA以下微负压的条件下蒸馏出部分醋酸，蒸馏完毕后120～125℃保温继续反应6～7h；反应完成后降温至0～5℃并固液分离，收集滤饼和滤液；滤饼进一步洗涤、干燥，得到二乙酰鸟嘌呤；
(2)步骤(1)制得的滤液减压浓缩或蒸馏至干，得到浓缩物，减压浓缩或蒸馏过程中回收醋酸与醋酐的混合物；将浓缩物与水混合并加热至溶解，然后降温结晶，再进行固液分离、水洗，得到粗品四乙酰核糖；
(3)将步骤(2)制得的粗品四乙酰核糖通过甲醇溶解，加入活性炭70～75℃脱色，脱色后过滤；过滤后降温结晶，固液分离，得到四乙酰核糖湿品，进一步干燥，得到成品四乙酰核糖；
(4)将水和氢氧化钠混合均匀后，缓慢加入步骤(2)制得的二乙酰鸟嘌呤，投料结束后60～70℃反应2～3h；反应完成后调整反应体系温度为40～60℃，并用盐酸中和至中性，以利于鸟嘌呤析出；中和结束后，反应体系降温至20～30℃，使鸟嘌呤完全析出；然后固液分离，得到鸟嘌呤湿品；鸟嘌呤湿品干燥，得到成品鸟嘌呤；
步骤(1)中所述的鸟嘌呤核苷、混合液1和混合液2中醋酸酐总量与硼酸的质量比优选为1:6.6:0.008；
步骤(1)中所述的混合液1中醋酸酐和混合液2中醋酸酐的质量比优选为1:1；
步骤(1)中所述的蒸出醋酸量为理论产生的醋酸总量的20～30％；
步骤(1)中所述的流加的速度优选为4～6立方米/小时；
步骤(1)中所述的固液分离的方式优选为过滤或抽滤；
步骤(1)中所述的洗涤优选采用醋酸酐洗涤2～4次；
步骤(1)中所述的干燥优选为真空干燥；
步骤(2)中所述的加热的温度优选为80～85℃；
步骤(2)中所述的降温结晶的温度优选为0～5℃；
步骤(2)中所述的固液分离的方式优选为过滤或抽滤；
步骤(3)中所述的降温结晶的温度优选为0～5℃；
步骤(3)中所述的固液分离的方式优选为离心；
步骤(3)中所述的干燥的条件优选为在双锥干燥机中70～75℃烘干；
步骤(4)中所述的二乙酰鸟嘌呤和水的质量比优选为1:5；
步骤(4)中所述的二乙酰鸟嘌呤和氢氧化钠的摩尔比优选为1：(1.1～1.2)；
步骤(4)中所述的固液分离的方式优选为离心；
步骤(4)中所述的干燥优选为烘干；
本发明的原理：
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
(1)本发明在制备二乙酰鸟嘌呤时条件温和，鸟苷和醋酸酐反应时，鸟苷断链需要吸热，断链瞬间放热，本方案中和了放热，安全性提高，中期蒸馏，蒸出醋酸，促进正反应，提高收率，蒸出溶剂减小了溶解度。
(2)本发明利用鸟苷合成鸟嘌呤，其中，鸟嘌呤的收率95％以上，纯度99.5％以上。四乙酰核糖收率达到95％以上，纯度为99.5％以上。
(3)本发明工艺简单，非常利于鸟嘌呤的规模化生产，可以极大的降低鸟嘌呤的加工成本，提高了鸟嘌呤的生产效率。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
(1)将占总量一半的醋酸酐和鸟苷混合均匀，得到混合液1；将剩余醋酸酐和硼酸混合均匀，并升温至121℃，得到混合液2；将混合液1以5立方米/小时的速度缓慢流加至混合液2中，其中，鸟嘌呤核苷、混合液1和混合液2中醋酸酐总量与硼酸的质量比为1:6.6:0.008；流加完后121℃保温反应6h；然后在0.04MPA以下微负压的条件下蒸馏出部分醋酸，蒸出醋酸量为理论产生的醋酸总量的25％，蒸馏完毕后121℃保温继续反应6.5h；反应完成后降温至4℃，然后过滤或抽滤，收集滤饼和滤液；滤饼进一步采用醋酸酐洗涤3次、真空干燥，得到二乙酰鸟嘌呤；
(2)步骤(1)制得的滤液减压浓缩或蒸馏至干，得到浓缩物，减压浓缩或蒸馏过程中回收醋酸与醋酐的混合物；将浓缩物与水混合并82℃加热至溶解，然后降温至4℃进行结晶，再过滤或抽滤、水洗，得到粗品四乙酰核糖；
(3)将步骤(2)制得的粗品四乙酰核糖通过甲醇溶解，加入活性炭72℃脱色，脱色后过滤；过滤后降温至4℃进行结晶，离心，得到四乙酰核糖湿品，进一步在双锥干燥机中72℃烘干，得到成品四乙酰核糖；其收率为96.9％，纯度为99.5％以上。
(4)将水和氢氧化钠混合均匀后，缓慢加入步骤(2)制得的二乙酰鸟嘌呤，二乙酰鸟嘌呤、水和氢氧化钠的质量比为1:5：1.1；投料结束后65℃反应2.5h；反应完成后调整反应体系温度为50℃，并用盐酸中和至中性，以利于鸟嘌呤析出；中和结束后，反应体系降温至25℃，使鸟嘌呤完全析出；然后离心，得到鸟嘌呤湿品；鸟嘌呤湿品进一步烘干，得到成品鸟嘌呤，其收率为95.8％，纯度99.5％以上。
实施例2
(1)将占总量一半的醋酸酐和鸟苷混合均匀，得到混合液1；将剩余醋酸酐和硼酸混合均匀，并升温至120℃，得到混合液2；将混合液1以4立方米/小时的速度缓慢流加至混合液2中，其中，鸟嘌呤核苷、混合液1和混合液2中醋酸酐总量与硼酸的质量比为1:6.6:0.008；流加完后120℃保温反应6.5h；然后在0.04MPA以下微负压的条件下蒸馏出部分醋酸，蒸出醋酸量为理论产生的醋酸总量的20％；蒸馏完毕后120℃保温继续反应7h；反应完成后降温至0℃，然后过滤或抽滤，收集滤饼和滤液；滤饼进一步采用醋酸酐洗涤4次、真空干燥，得到二乙酰鸟嘌呤；
(2)步骤(1)制得的滤液减压浓缩或蒸馏至干，得到浓缩物，减压浓缩或蒸馏过程中回收醋酸与醋酐的混合物；将浓缩物与水混合并80℃加热至溶解，然后降温至0℃进行结晶，再过滤或抽滤、水洗，得到粗品四乙酰核糖；
(3)将步骤(2)制得的粗品四乙酰核糖通过甲醇溶解，加入活性炭75℃脱色，脱色后过滤；过滤后降温至0℃进行结晶，离心，得到四乙酰核糖湿品，进一步在双锥干燥机中75℃烘干，得到成品四乙酰核糖；其收率为95.9％，纯度为99.5％以上。
(4)将水和氢氧化钠混合均匀后，缓慢加入步骤(2)制得的二乙酰鸟嘌呤，二乙酰鸟嘌呤、水和氢氧化钠的质量比为1:5：1.2；投料结束后60℃反应3h；反应完成后调整反应体系温度为40℃，并用盐酸中和至中性，以利于鸟嘌呤析出；中和结束后，反应体系降温至20℃，使鸟嘌呤完全析出；然后离心，得到鸟嘌呤湿品；鸟嘌呤湿品进一步烘干，得到成品鸟嘌呤，其收率为95.3％，纯度99.5％以上。
实施例3
(1)将占总量一半的醋酸酐和鸟苷混合均匀，得到混合液1；将剩余醋酸酐和硼酸混合均匀，并升温至125℃，得到混合液2；将混合液1以6立方米/小时的速度缓慢流加至混合液2中，其中，鸟嘌呤核苷、混合液1和混合液2中醋酸酐总量与硼酸的质量比为1:6.6:0.008；流加完后125℃保温反应6h；然后在0.04MPA以下微负压的条件下蒸馏出部分醋酸，蒸出醋酸量为理论产生的醋酸总量的30％；蒸馏完毕后125℃保温继续反应6h；反应完成后降温至5℃，然后过滤或抽滤，收集滤饼和滤液；滤饼进一步采用醋酸酐洗涤2次、真空干燥，得到二乙酰鸟嘌呤；
(2)步骤(1)制得的滤液减压浓缩或蒸馏至干，得到浓缩物，减压浓缩或蒸馏过程中回收醋酸与醋酐的混合物；将浓缩物与水混合并85℃加热至溶解，然后降温至5℃进行结晶，再过滤或抽滤、水洗，得到粗品四乙酰核糖；
(3)将步骤(2)制得的粗品四乙酰核糖通过甲醇溶解，加入活性炭70℃脱色，脱色后过滤；过滤后降温至5℃进行结晶，离心，得到四乙酰核糖湿品，进一步在双锥干燥机中70℃烘干，得到成品四乙酰核糖；其收率为95.1％以上，纯度为99.5％以上。
(4)将水和氢氧化钠混合均匀后，缓慢加入步骤(2)制得的二乙酰鸟嘌呤，二乙酰鸟嘌呤、水和氢氧化钠的质量比为1:5：1.1；投料结束后70℃反应2h；反应完成后调整反应体系温度为60℃，并用盐酸中和至中性，以利于鸟嘌呤析出；中和结束后，反应体系降温至30℃，使鸟嘌呤完全析出；然后离心，得到鸟嘌呤湿品；鸟嘌呤湿品进一步烘干，得到成品鸟嘌呤，其收率为95.0％，纯度99.5％以上。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种利用鸟苷合成鸟嘌呤的方法，其特征在于包含如下步骤：
(1)将醋酸酐和鸟苷混合均匀，得到混合液1；将醋酸酐和硼酸混合均匀，并升温至120～125℃，得到混合液2；将混合液1缓慢流加至混合液2中；流加完后120～125℃保温反应6～6.5h；然后在0.04MPA以下微负压的条件下蒸馏出部分醋酸，蒸馏完毕后120～125℃保温继续反应6～7h；反应完成后降温至0～5℃并固液分离，收集滤饼和滤液；滤饼进一步洗涤、干燥，得到二乙酰鸟嘌呤；
(2)步骤(1)制得的滤液减压浓缩或蒸馏至干，得到浓缩物，减压浓缩或蒸馏过程中回收醋酸与醋酐的混合物；将浓缩物与水混合并加热至溶解，然后降温结晶，再进行固液分离、水洗，得到粗品四乙酰核糖；
(3)将步骤(2)制得的粗品四乙酰核糖通过甲醇溶解，加入活性炭70～75℃脱色，脱色后过滤；过滤后降温结晶，固液分离，得到四乙酰核糖湿品，进一步干燥，得到成品四乙酰核糖；
(4)将水和氢氧化钠混合均匀后，缓慢加入步骤(2)制得的二乙酰鸟嘌呤，投料结束后60～70℃反应2～3h；反应完成后调整反应体系温度为40～60℃，并用盐酸中和至中性，以利于鸟嘌呤析出；中和结束后，反应体系降温至20～30℃，使鸟嘌呤完全析出；然后固液分离，得到鸟嘌呤湿品；鸟嘌呤湿品干燥，得到成品鸟嘌呤。
2.根据权利要求1所述的利用鸟苷合成鸟嘌呤的方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的鸟嘌呤核苷、混合液1和混合液2中醋酸酐总量与硼酸的质量比为1:6.6:0.008。
3.根据权利要求1所述的利用鸟苷合成鸟嘌呤的方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的混合液1中醋酸酐和混合液2中醋酸酐的质量比为1:1。
4.根据权利要求1所述的利用鸟苷合成鸟嘌呤的方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的蒸出醋酸量为理论产生的醋酸总量的20～30％。
5.根据权利要求1所述的利用鸟苷合成鸟嘌呤的方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的流加的速度为4～6立方米/小时。
6.根据权利要求1所述的利用鸟苷合成鸟嘌呤的方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的固液分离的方式为过滤或抽滤；
步骤(1)中所述的洗涤采用醋酸酐洗涤2～4次；
步骤(1)中所述的干燥为真空干燥。
7.根据权利要求1所述的利用鸟苷合成鸟嘌呤的方法，其特征在于：
步骤(2)中所述的加热的温度为80～85℃；
步骤(2)中所述的降温结晶的温度为0～5℃；
步骤(2)中所述的固液分离的方式为过滤或抽滤。
8.根据权利要求1所述的利用鸟苷合成鸟嘌呤的方法，其特征在于：
步骤(3)中所述的降温结晶的温度为0～5℃；
步骤(3)中所述的固液分离的方式为离心；
步骤(3)中所述的干燥的条件为在双锥干燥机中70～75℃烘干。
9.根据权利要求1所述的利用鸟苷合成鸟嘌呤的方法，其特征在于：
步骤(4)中所述的二乙酰鸟嘌呤和水的质量比为1:5。
10.根据权利要求1所述的利用鸟苷合成鸟嘌呤的方法，其特征在于：
步骤(4)中所述的二乙酰鸟嘌呤和氢氧化钠的摩尔比为1：(1.1～1.2)。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010320799.8A CN111440170B (zh) | 2020-04-22 | 2020-04-22 | 一种利用鸟苷合成鸟嘌呤的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010320799.8A CN111440170B (zh) | 2020-04-22 | 2020-04-22 | 一种利用鸟苷合成鸟嘌呤的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111440170A true CN111440170A (zh) | 2020-07-24 |
| CN111440170B CN111440170B (zh) | 2021-09-14 |
Family
ID=71656104
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010320799.8A Active CN111440170B (zh) | 2020-04-22 | 2020-04-22 | 一种利用鸟苷合成鸟嘌呤的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111440170B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111943952A (zh) * | 2020-08-19 | 2020-11-17 | 杭州瑞思新材料有限公司 | 一种用于制备阿昔洛韦中间体二乙酰鸟嘌呤的原料回收装置及方法 |
| CN111961056A (zh) * | 2020-08-26 | 2020-11-20 | 通辽德胜生物科技有限公司 | 一种利用肌苷同时合成次黄嘌呤和四乙酰核糖的方法 |
| CN112522351A (zh) * | 2020-12-28 | 2021-03-19 | 广东肇庆星湖生物科技股份有限公司 | 一种鸟嘌呤的合成方法 |
| CN117586307A (zh) * | 2024-01-19 | 2024-02-23 | 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司 | Pmo鸟苷单体的合成方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0415028A1 (de) * | 1989-08-28 | 1991-03-06 | Hüls Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von reinem Guanin |
| CN101701026A (zh) * | 2009-10-30 | 2010-05-05 | 浙江工业大学 | 一种鸟苷催化裂解方法 |
| CN103664944A (zh) * | 2013-12-18 | 2014-03-26 | 新乡市惟德化工有限公司 | 一种阿昔洛韦的制备方法 |
| CN103923083A (zh) * | 2014-05-07 | 2014-07-16 | 新乡瑞诚科技发展有限公司 | 一种腺嘌呤合成工艺 |
| CN108864098A (zh) * | 2018-08-03 | 2018-11-23 | 江苏八巨药业有限公司 | 一种从2，9-二乙酰基鸟嘌呤离心母液中回收鸟嘌呤的方法 |
-
2020
- 2020-04-22 CN CN202010320799.8A patent/CN111440170B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0415028A1 (de) * | 1989-08-28 | 1991-03-06 | Hüls Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von reinem Guanin |
| CN101701026A (zh) * | 2009-10-30 | 2010-05-05 | 浙江工业大学 | 一种鸟苷催化裂解方法 |
| CN103664944A (zh) * | 2013-12-18 | 2014-03-26 | 新乡市惟德化工有限公司 | 一种阿昔洛韦的制备方法 |
| CN103923083A (zh) * | 2014-05-07 | 2014-07-16 | 新乡瑞诚科技发展有限公司 | 一种腺嘌呤合成工艺 |
| CN108864098A (zh) * | 2018-08-03 | 2018-11-23 | 江苏八巨药业有限公司 | 一种从2，9-二乙酰基鸟嘌呤离心母液中回收鸟嘌呤的方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| TOMSONS, U.等人: ""Optimization of 6-thioguanine production"", 《KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKII ZHURNAL》 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111943952A (zh) * | 2020-08-19 | 2020-11-17 | 杭州瑞思新材料有限公司 | 一种用于制备阿昔洛韦中间体二乙酰鸟嘌呤的原料回收装置及方法 |
| CN111961056A (zh) * | 2020-08-26 | 2020-11-20 | 通辽德胜生物科技有限公司 | 一种利用肌苷同时合成次黄嘌呤和四乙酰核糖的方法 |
| CN112522351A (zh) * | 2020-12-28 | 2021-03-19 | 广东肇庆星湖生物科技股份有限公司 | 一种鸟嘌呤的合成方法 |
| CN117586307A (zh) * | 2024-01-19 | 2024-02-23 | 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司 | Pmo鸟苷单体的合成方法 |
| CN117586307B (zh) * | 2024-01-19 | 2024-04-16 | 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司 | Pmo鸟苷单体的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111440170B (zh) | 2021-09-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111440170B (zh) | 一种利用鸟苷合成鸟嘌呤的方法 | |
| JP2001514900A (ja) | コハク酸の製造方法および精製方法 | |
| CN109761867B (zh) | 一种以羊毛脂为原料生产维生素d3的工业化新方法 | |
| CN108467396B (zh) | 一种更昔洛韦的制备方法 | |
| CA2188181C (en) | Preparation of purines | |
| CN114409570A (zh) | 一种氯化左旋肉碱腈的制备方法 | |
| CN111440171A (zh) | 一种鸟苷水解法合成鸟嘌呤的方法 | |
| CN111362944A (zh) | 一种利用鸟苷合成二乙酰阿昔洛韦的方法 | |
| CN111646994A (zh) | 2,4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法及其应用 | |
| CN112522351A (zh) | 一种鸟嘌呤的合成方法 | |
| CN117447427A (zh) | 一种呋塞米的制备方法 | |
| CN108558776B (zh) | 2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶及鸟嘌呤的制备方法 | |
| CN114149475B (zh) | 一种合成阿兹夫定的工艺方法 | |
| CN111499675B (zh) | 一种磷酸氟达拉滨的合成方法 | |
| CN111777611B (zh) | 一种阿昔洛韦中间体n(2),9-二乙酰鸟嘌呤的制备方法 | |
| CN114671859A (zh) | 一种瑞舒伐他汀钙及其中间体的制备方法 | |
| CN108623602A (zh) | 一种制备和纯化依鲁替尼的方法 | |
| CN109265459B (zh) | 一种黄嘌呤的制备方法 | |
| CN111961056A (zh) | 一种利用肌苷同时合成次黄嘌呤和四乙酰核糖的方法 | |
| CN113045521A (zh) | 一种维生素c的制备方法 | |
| CN111662937B (zh) | 一种制备氯霉素的方法 | |
| CN113292506A (zh) | 一种2-氨基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶的制备方法 | |
| CN112457353A (zh) | 一种β-烟酰胺核苷氯化物的合成方法 | |
| CN110862394A (zh) | 一种pde9a抑制剂的制备方法 | |
| CN113461508A (zh) | 一种α-酮苯丙氨酸钙的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A method for synthesizing guanine using guanosine Granted publication date: 20210914 Pledgee: Mengshang Bank Co.,Ltd. Tongliao Wanda Branch Pledgor: Tongliao Desheng Biotechnology Co.,Ltd. Registration number: Y2024980006750 |