CN111646994A - 2,4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法及其应用 - Google Patents

2,4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2,4‑二氨基‑6‑羟基‑5‑甲酰胺基嘧啶的制备方法，包括：2,4‑二氨基‑5‑亚硝基‑6‑羟基嘧啶在甲酰胺和水中以及催化剂A的催化作用下进行酰化反应，得到2,4‑二氨基‑6‑羟基‑5‑甲酰胺基嘧啶。本发明还公开了一种鸟嘌呤甲酸盐或者鸟嘌呤的制备方法，包括：2,4‑二氨基‑6‑羟基‑5‑甲酰胺基嘧啶在甲酸中反应，得到鸟嘌呤。本发明采用的2,4‑二氨基6‑羟基‑5‑甲酰胺基嘧啶和鸟嘌呤的合成方法，生产流程大大缩短、“三废”产生量也大大降低，本发明制备的鸟嘌呤产品不仅产品质量符合相关质量要求，而且摩尔收率要高于现有技术。因此本发明的制备方法是一种高效、经济、绿色环保的制备方法。

Description

2,4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法及其应用
技术领域
本发明属于洛韦类抗病毒药中间体制备技术领域，具体是涉及一种 2,4-二氨基6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法和用2,4-二氨基6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶制备鸟嘌呤的全新方法。
背景技术
洛韦类药物，主要包括阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦与法昔洛韦等，为广谱的抗病毒药。在临床上用于治疗单纯疱疹及与HSV感染相关的疾病，如多形性红斑、带状疱疹、首发与复发性生殖器疱疹、HSV脑炎，以及水痘、带状疱疹和VZV脑炎、爱滋病、器官移植、恶性肿瘤病人严重的CMV感染所致的肺炎、肠炎及视网膜炎等。
2,4-二氨基6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法，公开报道的文献不多，其实际应用的例子也很少，大部分都是作为鸟嘌呤核苷的副产物而分离得到。论文文献(Journal ofthe American Chemical Society；vol.118；nb.24； (1996)；p.5615-5619)报道了以鸟嘌呤核苷为主原料溶于甲酰胺中加热到90℃左右反应制备2,4-二氨基6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶，该方法转化率低，原子利用率低，主要产物是甲酰胺基嘧啶核苷，要分离目标产物较为困难，合成路线如下：
Figure BDA0002316386810000011
虽然文献(Zeitschrift fuer Naturforschung,Teil B:Anorganische Chemie,Organische Chemie；vol.40；nb.11；(1985)；p.1519-1531)和文献 (Chemische Berichte；vol.90；(1957)；p.2272,2275)均报道了将甲酰胺基嘧啶核苷转化为2,4-二氨基6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶的方法，将其溶于甲酸 (或盐酸和甲醇)中加热到70～80℃反应可以制备目标产物，但是分离提纯得到纯度较高的产物比较困难，所以该方法还是存在原子利用率低，副产物多等环保问题合成路线如下：
Figure BDA0002316386810000021
专利文献(DE264009；Fortschr.Teerfarbenfabr.Verw.Industriezweige；vol.11；p.966)还报道了用2,5,6-三氨基-4羟基嘧啶和甲酸反应制备2,4- 二氨基6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶的方法，但是该反应底物不稳定，容易被空气中氧氧化，造成反应转化率较低，其他有色副产杂质较多，不易分离提纯目标产物。
鸟嘌呤是制备抗疱疹病毒药物，如阿昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦等的重要中间体，鸟嘌呤的衍生物也可进一步合成一些抗肿瘤药物。
鸟嘌呤传统的合成工艺中，都是以氰乙酸酯与硝酸胍环合后进行亚硝化得到2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶(本文简称亚硝嘧啶)，再将亚硝嘧啶催化还原制备三氨基嘧啶硫酸盐，再经环合、脱色、精制得到鸟嘌呤。
其合成路线如下：
Figure BDA0002316386810000022
该方法中存在以下几个问题：1)催化加氢还原用到的铂、钯、钌、铑和镍等金属催化剂为还原剂，这类催化剂要么价格昂贵，，要么回收成本高；2)加氢还原工艺属于高危工艺，安全成本较高；3)工艺中环合反应时间都要24小时以上，生产周期较长；4)工艺用到了大量氢氧化钠、硫酸和盐酸以及需要大量活性炭脱色精制才能得到合格的鸟嘌呤产品，这样会产生大量的高盐强酸废水和“危废”，环保成本也大大增加。
专利文献EP415028、DE-PS3729471、DE-PS3638635、DE-PS3638635、 US5688947、CN1296945、CN102399194都是采用贵金属催化氢化法制备三氨基嘧啶硫酸盐；陈文华等在《广东化工》Vol.39(24)，P59～60中采用雷尼镍催化氢化法制备三氨基嘧啶硫酸盐。
发明内容
本发明提供了一种2,4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，该方法采用2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶作为原料，反应结束后，产品 2,4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶可以直接从水中析出，收率和纯度高，且反应步骤简单。
本发明还提供了一种利用2,4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶制备鸟嘌呤的全新方法，该方法反应温度低，甲酸可以回收，三废少。
针对传统工艺中存在的原料成本高、安全性低和“三废”量大等问题，本发明提供了一个“三废”产生量低、安全性高目标产物转化率高原子经济非常好的制备方法。
一种2,4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，包括：2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶(以下简称亚硝嘧啶)在甲酰胺和水中以及催化剂A的催化作用下进行酰化反应，得到2,4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶。
作为优选，反应结束后，直接降温析晶或者加水溶解后降温析晶，得到2,4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶。
进一步讲，一种2,4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，包括下列步骤：
(1)亚硝嘧啶和还原剂A在甲酰胺和一定比例的水中进行升温反应，反应过程产生的氨气和二氧化碳通过稀硫酸吸收制备得到硫酸铵(硫酸铵作为副产氮肥出售)，二氧化碳直接排放；或者，作为优选，反应过程中，产生的氨气和二氧化碳通入冰水中制备成碳酸铵溶液；得到的碳酸铵溶液可以用于后续产品处理中，也可以直接作为产品销售。
(2)步骤(1)反应完全后，加入一定量水，升温搅拌溶解；
(3)步骤(2)中搅拌溶清后，缓慢降温结晶，过滤，干燥，得到2,4- 二氨基6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶。
以催化剂A为硫代硫酸钠为例，本发明2,4-二氨基6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法的合成路线如下所示：
Figure BDA0002316386810000041
2NH3+CO2+H2O→(NH4)2CO3
作为优选，所述催化剂A选自焦亚硫酸钠、连二亚硫酸钠、亚硫酸钠和硫代硫酸钠中的一种或几种。进一步优选为焦亚硫酸钠。
作为优选，所述催化剂A的使用量为2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶重量的5％～20％，进一步优选为10～15％。
作为优选，所述2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶、甲酰胺和水摩尔比为：亚硝嘧啶/甲酰胺/水＝1/(3～6)/(3～15)。作为进一步优选，亚硝嘧啶、甲酰胺和水摩尔比为：亚硝嘧啶/甲酰胺/水＝1/(3～6)/(5～10)，进一步优选为：亚硝嘧啶/甲酰胺/水＝1/(3～4)/(6～9)。
作为优选，甲酰胺和水的重量比例为：甲酰胺/水＝1.0/(1～3)，进一步优选为：甲酰胺/水＝1.0/(1～2.5)。
作为优选，反应过程中先升温60～90℃反应后，再缓慢升温至95～120℃反应，进一步优选为：先升温70～80℃反应后，再升温至105～115℃反应。采用阶段升温的方案，既可以避免冲料的发生(反应本身是放热反应)，同时又可以避免甲酰胺由于高温下蒸发导致的反应不完全，在相对较低的温度下保证甲酰胺尽可能的进行反应，也节省了总的甲酰胺的使用量。而且，实验验证，采用阶段升温时，得到的产品纯度和色度较好，直接采用高温反应时，得到的产物颜色较重，需要进行脱色。
作为优选，60～90℃下反应1～3小时，95～120℃下反应2～4小时。70～80℃℃下反应1～3小时，105～115℃下反应2～4小时。
本发明还提供了一种鸟嘌呤甲酸盐或者鸟嘌呤的制备方法，包括：2,4- 二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶在甲酸中反应，得到鸟嘌呤甲酸盐湿品，可选择的利用碱进行中和，得到鸟嘌呤。
进一步讲，所述鸟嘌呤甲酸盐或者鸟嘌呤的制备方法包括如下步骤：
(1)2,4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶在甲酸中，升温回流进行环合反应；
(2)步骤(1)反应完成后，浓缩蒸馏回收甲酸，该回收甲酸可套用至反应；
(3)步骤(2)浓缩完成后，加入水，搅拌打浆，过滤得鸟嘌呤甲酸盐湿品；
(4)步骤(3)中得到的鸟嘌呤甲酸盐湿品溶于水中，滴加碱水溶液调pH＝7.5～8.5，过滤、干燥、得鸟嘌呤成品。
本发明利用2,4-二氨基6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶制备鸟嘌呤方法的合成路线如下所示：
Figure BDA0002316386810000051
作为优选，所述2,4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶为采用上述任一项所述的2,4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法制备得到，进行所述进行酰化反应时，产生的氨气和二氧化碳通入冰水中制备成碳酸铵溶液，该碳酸铵溶液直接用于所述鸟嘌呤甲酸盐的中和步骤。
作为优选，2,4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶和甲酸的摩尔比为：2,4- 二氨基6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶/甲酸＝1.0/(5～20)。更优选为：2,4-二氨基 6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶/甲酸＝1/(5～15)，更进一步优选为1/(5～10)。
作为优选，所用甲酸的浓度为50％～100％之间的任意浓度，更优选为60％～85％之间的任一浓度。也可以直接采用回收的母液。
作为优选，反应温度为110～140℃，反应时间为10～25小时。作为进一步优选，反应温度为120～130℃，反应时间为13～20小时。本发明的整体反应温度低，便于实现对甲酸的回收和套用，且可以避免副产物发生，同时保证了产品收率和质量。
本发明中一种2,4-二氨基6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法的工艺，克服了现有工艺中普遍存在的转化率低、原子利用率低、不易纯化精制且危废产生量大等问题。与现有工艺技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)原辅料易得，价格低廉，原子利用率高，同时可回收副产碳酸铵溶液。
(2)摩尔收率高，摩尔收率可达97％以上。
(3)“三废”排放少，废水中的成分单一易于处理。
本发明中一种利用2,4-二氨基6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶制备鸟嘌呤的方法的工艺，解决了现有生产工艺中存在的安全性低，反应时间长，脱色精制工艺繁琐，能耗高和“三废”产生量大等问题。与现有生产工艺相比，本发明的有益效果体现在：
(1)反应时间短、工艺操作简单，生产周期短，人工成本低；
(2)无高危工艺，安全性高。
(3)摩尔收率高，摩尔收率可达95％以上；
(4)无大量无机酸的使用，“三废”排放少，废水中成分单一易于处理。
总之，本发明采用的2,4-二氨基6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶和鸟嘌呤的合成方法，不仅避免了传统工艺中所用大量水和无机酸和无机碱的使用，而且生产流程大大缩短、“三废”产生量也大大降低，本发明制备的鸟嘌呤产品不仅产品质量符合相关质量要求，而且摩尔收率要高于现有技术。因此本发明的制备方法是一种高效、经济、绿色环保的制备方法。
附图说明
图1为实施例制备得到的2,4-二氨基6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶的质谱图；
图2为实施例制备得到的2,4-二氨基6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶的核磁谱图；
图3为实施例制备得到的鸟嘌呤的质谱图；
图4a和图4b为实施例制备得到的鸟嘌呤样品IR光谱与对照品的IR 光谱。
具体实施方式
为了使本发明的技术方案和优点更加清楚，下面将本发明的优选实施例子作进一步的详细描述，本发明包括但不限于以下实施例、及其所展示的工艺参数。
实施例1：
将50g亚硝基嘧啶(MW155.11，0.32mol)和5g焦亚硫酸钠(MW190.11， 0.03mol)溶于50g甲酰胺(MW45.04，1.11mol)和50g水(MW18.02， 2.78mol)中，缓慢升温至70～80℃，保温反应2小时后，再升温至105～115℃，保温反应3小时。
同时将反应过程中产生的氨气和二氧化碳通入100g冰水中制备成33％碳酸铵水溶液(可用于鸟嘌呤的游离精制)。
反应毕，加入150g水，搅拌溶清后，降温冷却至5～15℃，保温养晶 2小时，过滤，干燥，得到53.2g类白色固体粉末，即为目标产物2,4-二氨基6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶，摩尔收率97.0％，纯度99.0％。
本实施例制备得到的2,4-二氨基6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶其结构分析数据如下：
ESI-MS(M/Z)：170.0[M+H]，如图1所示。
1H-NMR(400MHz，DMSO，ppm)：δ：5.79(s，1H)，6.03(s，1H)， 6.16～6.22(d，2H，J＝18Hz)，7.71～7.44/7.83～7.86(d，1H，J＝81Hz， J＝9Hz),7.99/8.47(s，1H),10.02(s，1H)如图2所示。
实施例2：
将200g亚硝基嘧啶(MW155.11，1.29mol)和30g焦亚硫酸钠 (MW190.11，0.16mol)溶于180g甲酰胺(MW45.04，4.00mol)和250g 水(MW18.02，13.87mol)中，缓慢升温至70～80℃，保温反应2小时后，再升温至105～115℃，保温反应3小时。
同时将反应过程中产生的氨气和二氧化碳通入400g冰水中制备成33％碳酸铵水溶液(可用于鸟嘌呤的游离精制)。
反应毕，加入600g水，搅拌溶清后，降温冷却至5～15℃，保温养晶 2小时，过滤，干燥，得到213.0g类白色固体粉末，即为目标产物2,4-二氨基6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶，摩尔收率97.0％，纯度99.0％。
对比例1
将50g亚硝基嘧啶(MW155.11，0.32mol)和5g焦亚硫酸钠(MW190.11， 0.03mol)溶于50g甲酰胺(MW45.04，1.11mol)和50g水(MW18.02， 2.78mol)中，缓慢升温至105～115℃，反应刚开始阶段，大量气体产生，来不及排出造成冲料较为严重，稳定后保温反应5小时，HPLC检测反应未完全，再补加25g甲酰胺和1g焦亚硫酸钠，继续反应2小时，反应完全。
反应毕，加入150g水，搅拌溶清后，降温冷却至5～15℃，保温养晶 2小时，过滤，干燥，得到42.3g淡黄色固体粉末，即为目标产物2,4-二氨基6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶，摩尔收率85％，纯度97.0％。
实施例3：
将50g(MW169.14，0.29mol)2,4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶溶于150g 85％甲酸(MW46.03，2.77mol)中，升温至120～130℃回流反应 13小时。
反应毕，蒸馏回收甲酸(回收甲酸可套用)，加入100g水，降至室温后搅拌打浆30分钟，过滤，得85g鸟嘌呤粗品。将鸟嘌呤甲酸盐粗品溶于200g水中，升温至70～80℃，滴加33％碳酸铵水溶液，调节反应体系pH＝7.5～8.5，搅拌0.5小时后，过滤，干燥，得42.5g类白色固体粉末，即为鸟嘌呤成品，摩尔收率95％，纯度99.0％。
本实施例制备得到的鸟嘌呤其结构分析数据如下：
ESI-MS(M/Z)：151.0[M]或153.0[M+2H]如图3所示。
IR(KBr)：试验样品IR光谱与对照品的一致(详见附图4a和图4b)。
实施例4：
将50g(MW169.14，0.29mol)2,4-二氨基6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶溶于150g 70％甲酸(MW46.03，2.28mol)中，升温至120～130℃回流反应 16小时。
反应毕，蒸馏回收甲酸(回收甲酸可套用)，加入200g水或精制母液水，降至室温后搅拌打浆30分钟，过滤，得86g鸟嘌呤甲酸盐粗品。将鸟嘌呤粗品溶于200g水中，升温至70～80℃，滴加33％碳酸铵水溶液，调节反应体系pH＝7.5～8.5，搅拌0.5小时后，过滤(过滤的母液可套用至粗品打浆用水)，干燥，得42.4g类白色固体粉末，即为鸟嘌呤成品，摩尔收率95％，纯度99.0％。
对比例2
将亚硝基嘧啶50g(MW155.11，0.32mol)溶于50g甲酰胺(MW45.04， 1.11mol)和50g水(MW18.02，2.78mol)中，搅拌下加入150g 85％甲酸 (MW46.03，2.77mol)加热至120～130℃回流反应16小时，HPLC监控亚硝基嘧啶几乎没有反应，补加100g甲酰胺(MW45.04，2.22mol)，保温反应6小时，HPLC监控大部分亚硝基嘧啶没有反应完全，然后升高温度至170～180℃，反应1小时，反应完全。加入200g水或精制母液水，降至室温后搅拌打浆30分钟，过滤，得81g淡黄色鸟嘌呤粗品。将鸟嘌呤粗品溶于200g水中，升温至70～80℃，滴加33％碳酸铵水溶液，调节反应体系pH＝7.5～8.5，搅拌0.5小时后，过滤(过滤的母液可套用至粗品打浆用水)，干燥，得36.2g淡黄色固体粉末，即为鸟嘌呤成品，摩尔收率 80％，纯度96％。
做平行试验，将甲酰胺量直接提高为3.33mol，反应温度直接提高至 170～180℃反应收率提高为90％，但是产品颜色还是为淡黄色固体，不合格。由于甲酰胺和甲酸在高温下会发生副反应，甲酰胺会分解成氨气和一氧化碳，氨气又会中和甲酸成盐，从而造成上述两种方案都无法实现对甲酸和甲酰胺的回收套用。
通过该对比例可得知，高温反应，既无法实现对甲酸的回收(大部分在高温下分解)，也大大增加了甲酰胺的使用量。

Claims (13)

1.一种2,4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，其特征在于，包括：2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶在甲酰胺和水中以及催化剂A的催化作用下进行酰化反应，得到2,4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶。
2.根据权利要求1所述的2,4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，其特征在于，反应过程中，产生的氨气和二氧化碳通入冰水中制备成碳酸铵溶液；反应结束后，直接降温析晶或者加水溶解后降温析晶，得到2,4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶。
3.根据权利要求1所述的2,4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，其特征在于，所述催化剂A选自焦亚硫酸钠、连二亚硫酸钠、亚硫酸钠和硫代硫酸钠中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的2,4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，其特征在于，所述催化剂A的使用量为2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶重量的5％～20％。
5.根据权利要求1所述的2,4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，其特征在于，所述2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶、甲酰胺和水摩尔比为：亚硝嘧啶/甲酰胺/水＝1/(3～6)/(3～15)。
6.根据权利要求1～5任一项所述的2,4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，其特征在于，反应过程中先升温60～90℃反应后，再缓慢升温至95～120℃进行反应。
7.根据权利要求6任一项所述的2,4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，其特征在于，60～90℃下反应1～3小时，95～120℃下反应2～4小时。
8.一种鸟嘌呤甲酸盐或者鸟嘌呤的制备方法，其特征在于：包括：2,4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶在甲酸中反应，得到鸟嘌呤甲酸盐湿品，可进一步的利用碱进行中和，得到鸟嘌呤。
9.根据权利要求8所述的鸟嘌呤甲酸盐或者鸟嘌呤的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)2,4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶在甲酸中，升温回流进行环合反应；
(2)步骤(1)反应完成后，浓缩蒸馏回收甲酸，该回收甲酸可套用至反应；
(3)步骤(2)浓缩完成后，加入水，搅拌打浆，过滤得鸟嘌呤甲酸盐湿品；
(4)步骤(3)中得到的鸟嘌呤甲酸盐湿品溶于水中，滴加碱水溶液调pH＝7.5～8.5，过滤、干燥、得鸟嘌呤成品。
10.根据权利要求8或9所述的鸟嘌呤甲酸盐或者鸟嘌呤的制备方法，其特征在于：所述2,4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶为采用权利要求1～7任一项所述的2,4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法制备得到，进行所述酰化反应时，产生的氨气和二氧化碳通入冰水中制备成碳酸铵溶液，该碳酸铵溶液直接用于所述鸟嘌呤甲酸盐的中和步骤。
11.根据权利要求8或9所述的鸟嘌呤甲酸盐或者鸟嘌呤的制备方法，其特征在于：2,4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶和甲酸的摩尔比为：2,4-二氨基6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶/甲酸＝1/(5～20)。
12.根据权利要求8或9所述的鸟嘌呤甲酸盐或者鸟嘌呤的制备方法，其特征在于：所用甲酸的为浓度为50％～100％之间的任意浓度的甲酸溶液。
13.根据权利要求8或9所述的鸟嘌呤甲酸盐或者鸟嘌呤的制备方法，其特征在于：反应温度为110～140℃，反应时间为10～25小时。
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