ES2834608T3 - Proceso mejorado para la preparación de osimertinib (AZD9291) o una sal del mismo, y "AZD9291 anilina" o una sal de la misma - Google Patents

Proceso mejorado para la preparación de osimertinib (AZD9291) o una sal del mismo, y "AZD9291 anilina" o una sal de la misma Download PDF

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Abstract

Un proceso para la preparacion de AZD9291 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que comprende: a) la reaccion de AZD9291 nitrodiamina de formula (III) o una sal de la misma **(Ver fórmula)** con hidrogeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), y en presencia de un acido, para formar AZD9291 anilina de formula (I) o una sal de la misma **(Ver fórmula)** en donde la reaccion se lleva a cabo en presencia de agua o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua; b) la reaccion de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con un derivado o precursor de acido acrilico activado y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291 de formula (II): **(Ver fórmula)** y c) la formacion opcional de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso mejorado para la preparación de osimertinib (AZD9291) o una sal del mismo, y "AZD9291 anilina" o una sal de la misma
El osimertinib (también conocido como "AZD9291") es un compuesto en desarrollo clínico para determinados tipos de cáncer, en particular, determinados tipos de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM). Se puede usar en forma de una base libre, o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, tal como, por ejemplo, una sal mesilato. La presente divulgación se refiere a un proceso químico mejorado para la preparación del compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo.
Figure imgf000002_0001
El compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo, es útil como producto intermedio de etapa tardía en la preparación de osimertinib y en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables de osimertinib. El compuesto de Fórmula (I) se denomina en el presente documento "AZD9291 anilina" y también puede ser conocido por el nombre químico: N1-(2-d¡met¡lam¡noet¡l)-5-metox¡-N1-met¡l-N4-[4-(1-metil¡ndol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]benceno-1,2,4-triamina.
La estructura química del osimertinib (también conocido como "AZD9291") se muestra a continuación como la Fórmula (II):
Figure imgf000002_0002
La publicación de patente internacional n.° WO2013/014448 desvela AZD9291 y sales farmacéuticamente aceptables de AZD9291. También desvela que AZD9291 se puede obtener mediante la reacción de AZD9291 anilina con un derivado o precursor del ácido acrílico activado (por ejemplo, cloruro de acriloílo), preferentemente en presencia de una base adecuada (por ejemplo, una base de trialquilamina) como se muestra a continuación en el Esquema 1:
Figure imgf000002_0003
El documento WO2013/014448 también desvela que AZD9291 se puede obtener a partir de AZD9291 anilina mediante la reacción con cloruro de 3-cloropropanoílo. En un ejemplo, se usa hidróxido de sodio como base. En otro ejemplo, se usan carbonato de potasio y trietilamina como bases para proporcionar AZD9291 como se muestra a continuación en el Esquema 2:
Figure imgf000003_0001
El documento WO2013/014448 también describe un proceso para la preparación de AZD9291 anilina a partir del compuesto de fórmula (MI), como se muestra a continuación en el Esquema 3.
Figure imgf000003_0002
El compuesto de Fórmula (III) se denomina en el presente documento "AZD9291 nitrodiamina" y puede ser conocido por el nombre químico: Ní-[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l]-5-metox¡-Ní-met¡l-N4-[4-(1-met¡l¡ndol-3-¡l)p¡r¡m¡din-2-¡l]-2-n¡trobenceno-1,4-diamina.
El proceso descrito en el documento WO2013/014448 (mostrado en el Esquema 3 anterior) usa hierro como agente reductor. El experto en la materia apreciará que los residuos a base de hierro, tales como el óxido de hierro, estarían presentes en la mezcla de reacción, y que dichos residuos pueden ser difíciles de eliminar en la práctica, en especial, a gran escala, por ejemplo, como parte de cualquier fabricación de AZD9291 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). Es posible que se requieran etapas de procesamiento adicionales para eliminar las cantidades significativas de residuos de hierro durante una fabricación a escala comercial.
El documento US4070401 describe un método para la reducción de un compuesto nitrogenado aromático para obtener una amina aromática correspondiente usando un catalizador basado en paladio. El documento WO2015/195228 describe un método para la reducción de un compuesto nitrogenado aromático para obtener una amina aromática correspondiente usando hidrógeno y paladio sobre carbono en MeOH.
Como alternativa, los presentes inventores han encontrado ahora que la AZD9291 anilina se puede preparar a través de la reducción de la AZD9291 nitrodiamina mediante la hidrogenación de la AZD9291 nitrodiamina en presencia de un catalizador de paladio sobre carbono o un catalizador de platino sobre carbono. Sin embargo, habiendo seleccionado un catalizador de platino sobre carbono, les sorprendió encontrar que se podía formar una impureza problemática durante la hidrogenación de AZD9291 nitrodiamina a AZD9291 anilina. Los presentes inventores han identificado la estructura de la impureza problemática, y su estructura química se muestra como la Fórmula (IV) a continuación:
Figure imgf000004_0001
El compuesto de Fórmula (IV) se denomina en el presente documento "hidroxi de AZD9291 anilina" y también puede ser conocido por el nombre químico: [2-amino-5-metoxi-4-(4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenol]. También encontraron que el hidroxi de AZD9291 anilina puede conducir a la formación de más productos de degradación durante la síntesis de la AZD9291 anilina. En conjunto, estas impurezas no deseadas pueden ser difíciles de eliminar y una o más de ellas tienen un color oscuro. Investigaciones exhaustivas de química de procesos han descubierto en última instancia condiciones que permiten la eliminación de impurezas durante el procesamiento de los presentes inventores aguas abajo, pero es evidente que, si fuera posible, sería preferible evitar/minimizar la formación inicial de tales impurezas.
Se apreciará que los niveles de impurezas de un producto farmacéutico y de los productos intermedios farmacéuticos de etapa tardía deben controlarse a un nivel adecuadamente seguro. Para todos los productos farmacéuticos, es importante establecer un proceso de fabricación que sea lo suficientemente robusto y refinado para suministrar de manera fiable material de una alta calidad predefinida. Al mismo tiempo, es necesario que el proceso sea adecuado para la fabricación a gran escala con el fin de proporcionar suficiente AZD9291 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) para satisfacer la demanda mundial.
Sorprendentemente, se ha descubierto un proceso mejorado para la preparación de AZD9291 anilina (o una sal de la misma). El proceso mejorado da lugar a un mejor perfil de impurezas de AZD9291 anilina, donde la impureza hidroxi de AZD9291 anilina no parece formarse en absoluto, según los presentes ensayos. A su vez, la ausencia del hidroxi de AZD9291 anilina reduce el potencial de formación de más productos de degradación. La AZD9291 anilina preparada mediante el proceso mejorado puede procesarse adicionalmente para proporcionar AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable de AZD9291, por ejemplo, mesilato de AZD9291. Este proceso mejorado tiene el potencial de reducir el riesgo de fallo del lote, aumentar el rendimiento de la reacción y, como consecuencia, aumentar el rendimiento global de AZD9291 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). Esto puede proporcionar un beneficio de coste y/o tiempo, ya que es posible que sea necesario volver a procesar o abandonar menos lotes de material.
Por consiguiente, se proporciona un proceso mejorado para la preparación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina de Fórmula (NI), o una sal de la misma
Figure imgf000005_0001
con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), y en presencia de un ácido,
Figure imgf000005_0002
en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con un derivado o precursor de ácido acrílico activado y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291 de fórmula (II):
Figure imgf000005_0003
farmacéuticamente aceptable de AZD9291 es una sal mesilato.
Un experto en la materia puede apreciar que cabría esperar que la adición de ácido al proceso para fabricar AZD9291 anilina, en presencia de agua (o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua), favorecería la formación de una impureza tal como hidroxi de AZD9291 anilina, debido a la presencia de agua (que podría actuar como reactante) y a la presencia de ácido (que podría actuar como catalizador para la hidrólisis). Sin embargo, sorprendentemente, en contra de tales expectativas, los presentes inventores han encontrado que la adición de ácido al proceso para fabricar AZD9291 anilina produce, en realidad, niveles significativamente más bajos del producto de hidrólisis (hidroxi de AZD9291 anilina) que se genera. De hecho, en los ejemplos descritos a continuación en el presente documento, no es posible detectar el hidroxi de AZD9291 anilina usando nuestros métodos analíticos convencionales.
Por lo tanto, se apreciará que el proceso de la presente divulgación da lugar a importantes ventajas de fabricación, por ejemplo: (1) un menor riesgo de fallos en los lotes debido a un perfil de impurezas mejorado; (2) procesamiento aguas abajo más simple para proporcionar AZD9291 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) de pureza suficiente para uso farmacéutico; (3) el potencial de aumentar el rendimiento de la reacción para preparar AZD9291 anilina y, por consiguiente, AZD9291; y (4) una oportunidad para simplificar el proceso para preparar la propia AZD9291 anilina.
Etapa a)
Se apreciará que los catalizadores basados en paladio (0) y los catalizadores basados en platino (0) pueden proporcionarse sobre carbono activado. Se ha de entender que, en general, en el presente documento, la cantidad de catalizador presente en la mezcla de reacción se cita como la cantidad molar de metal platino y/o paladio presente en el/los catalizador/es en lugar del peso total de catalizador presente (que podría incluir, por ejemplo, humedad, y cualquier soporte, tal como carbón activado, etc.), y la cantidad de catalizador, cuando se mencionan "equivalentes molares", es relativa a la cantidad de AZD9291 nitrodiamina usada en la reacción. Por lo tanto, la cita de la cantidad de catalizador presente como la cantidad de platino y/o paladio tiene en cuenta las variaciones en el contenido de metales preciosos del catalizador, que puede variar debido a razones tales como la carga de metales preciosos, la cantidad de soporte de carbón activado y la contenido de agua del catalizador.
De forma adecuada, el catalizador es un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0).
En una realización, el catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0) contiene al menos 0,0005 equivalentes molares de paladio (0).
En una realización, el catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0) contiene al menos 0,001 equivalentes molares de paladio (0).
En una realización, el catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0) contiene al menos 0,005 equivalentes molares de paladio (0).
En una realización, el catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0) contiene al menos 0,0001 equivalentes molares de platino (0).
En una realización, el catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0) contiene al menos 0,0002 equivalentes molares de platino (0).
En una realización, el catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0) contiene al menos 0,001 equivalentes molares de platino (0).
En una realización, el catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0) está sobre carbono activado.
En una realización, el catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0) comprende un catalizador basado en paladio (0).
En una realización, el catalizador basado en paladio (0) contiene uno o más metales adicionales además del paladio (0). En una realización adicional, el metal del catalizador basado en paladio (0) es predominantemente paladio (0).
En una realización, el catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0) es un catalizador basado en paladio (0). En una realización, el catalizador basado en paladio (0) contiene al menos 0,0005 equivalentes molares de paladio (0). En otra realización, el catalizador basado en paladio (0) contiene al menos 0,001 equivalentes molares de paladio (0). En otra realización, el catalizador basado en paladio (0) contiene al menos 0,005 equivalentes molares de paladio (0). En una realización adicional, el catalizador basado en paladio (0) contiene 0,005 equivalentes molares de paladio (0). En una realización, el catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0) comprende un catalizador basado en platino (0). En otra realización, el catalizador basado en platino (0) contiene uno o más metales adicionales además del platino (0). En otra realización, el metal del catalizador basado en platino (0) es predominantemente platino (0).
En una realización, el catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0) es un catalizador basado en platino (0).
En una realización, el catalizador basado en platino (0) contiene al menos 0,0001 equivalentes molares de platino (0). En otra realización, el catalizador basado en platino (0) contiene al menos 0,0002 equivalentes molares de platino (0). En otra realización, el catalizador basado en platino (0) contiene al menos 0,001 equivalentes molares de platino (0). En una realización adicional, el catalizador basado en platino (0) contiene 0,001 equivalentes molares de platino (0).
En un aspecto, uno o más metales de transición adicionales pueden estar presentes en el catalizador junto con el platino y/o el paladio, tales como vanadio, por ejemplo, una mezcla de platino y vanadio en al menos una proporción en masa de 1:1, por ejemplo, 1:2. En este aspecto, se cree que el platino (0) o el paladio (0) presente en el catalizador es el metal predominantemente responsable de catalizar la reacción.
En una realización:
el catalizador basado en paladio (0) sobre carbono activado contiene al menos 0,0001 equivalentes molares de paladio (0);
el catalizador basado en platino (0) sobre carbono activado contiene al menos 0,0005 equivalentes molares de platino (0); o
el catalizador basado en (platino (0) y vanadio) sobre carbono activado, en donde la proporción en masa del platino (0) con respecto al vanadio en el catalizador es de 1:2, contiene al menos 0,0005 equivalentes molares de platino (0).
De forma adecuada, la reacción de AZD9291 nitrodiamina (o una sal de la misma) para formar AZD9291 anilina (o una sal de la misma) se lleva a cabo en presencia de un ácido.
Los ácidos adecuados son ácidos de Bronsted, por ejemplo, ácidos carboxílicos, ácidos sulfónicos y ácidos minerales que son miscibles con y/o solubles en agua o una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua.
En una realización, el ácido es un ácido de Bronsted.
En una realización, el ácido es un ácido de Bronsted que es miscible con y/o soluble en agua o una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua.
En una realización, el ácido comprende un ácido seleccionado entre un ácido carboxílico, un ácido sulfónico y un ácido mineral.
En una realización, el ácido comprende un ácido seleccionado entre un ácido carboxílico, un ácido sulfónico y un ácido mineral que es miscible con y/o soluble en agua o una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua.
En una realización, el ácido comprende un ácido carboxílico.
En una realización, el ácido comprende un ácido carboxílico que es miscible con y/o soluble en agua o una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua.
En una realización, el ácido comprende un ácido sulfónico.
En una realización, el ácido comprende un ácido sulfónico que es miscible con y/o soluble en agua o una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua.
En otra realización, el ácido comprende un ácido mineral.
En otra realización, el ácido comprende un ácido mineral que es miscible con y/o soluble en agua o una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua.
En una realización, el ácido carboxílico comprende un ácido seleccionado entre (hidrocarbil Cw)COOH, ácido fórmico, ácido tricloroacético y ácido trifluoroacético. Un ejemplo de un (hidrocarbil C3)-COOH es el ácido n-butanoico. Un ejemplo de un (hidrocarbil C6)COOH es el ácido benzoico.
En otra realización, el ácido carboxílico comprende un ácido seleccionado entre ácido acético y ácido trifluoroacético. En otra realización, el ácido sulfónico comprende un ácido seleccionado entre ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico.
En otra realización, el ácido sulfónico comprende un ácido seleccionado entre ácido metanosulfónico y ácido bencenosulfónico.
En otra realización, el ácido mineral comprende un ácido seleccionado entre ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico.
En otra realización, el ácido comprende un ácido seleccionado entre (hidrocarbil Cw)COOH, ácido fórmico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico.
En otra realización, el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico.
En una realización, e ácido comprende (hidrocarbil C1-7)COOH.
En una realización, e ácido comprende ácido acético.
En una realización, e ácido comprende ácido fórmico.
En una realización, e ácido comprende ácido tricloroacético.
En una realización, e ácido comprende ácido trifluoroacético.
En una realización, e ácido comprende ácido metanosulfónico.
En una realización, e ácido comprende ácido bencenosulfónico.
En una realización, e ácido comprende ácido p-toluenosulfónico.
En una realización, e ácido comprende ácido clorhídrico.
En una realización, e ácido comprende ácido sulfúrico.
En una realización, e ácido comprende ácido fosfórico.
En una realización, e ácido es (hidrocarbil C1-7)COOH.
En una realización, e ácido es ácido acético.
En una realización, e ácido es ácido fórmico.
En una realización, e ácido es ácido tricloroacético.
En una realización, e ácido es ácido trifluoroacético.
En una realización, e ácido es ácido metanosulfónico.
En una realización, e ácido es ácido bencenosulfónico.
En una realización, e ácido es ácido p-toluenosulfónico.
En una realización, e ácido es ácido clorhídrico.
En una realización, e ácido es ácido sulfúrico.
En una realización, e ácido es ácido fosfórico.
En un aspecto adicional, se usa al menos 1,0 equivalente molar de ácido. En una realización, se usan 1,0-2,0 equivalentes molares de ácido. En otra realización, se usan 1,4-1,6 equivalentes molares de ácido. En una realización adicional, se usan 1,6 equivalentes molares de ácido. Se usan convenientemente 1,5 equivalentes molares de ácido. Se ha de entender que la cantidad (equivalentes molares) de ácido añadido es relativa a la cantidad de AZD9291 nitrodiamina.
De forma adecuada, la reacción de AZD9291 nitrodiamina (o una sal de la misma) para formar AZD9291 anilina (o una sal de la misma) se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua. Cuando se afirma que "la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua" se entenderá que algo, todo o nada de dicho agua podría proceder del ácido que se usa en la reacción (si el ácido que se usa contiene algo de agua, por ejemplo, ácido clorhídrico).
En una realización, la reacción se lleva a cabo en presencia de agua.
En una realización, la reacción se lleva a cabo en agua.
En otra realización, la reacción se lleva a cabo en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua. En realizaciones adicionales, el disolvente miscible con agua se selecciona entre un alcohol, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida y /V-metilpi rrolidin-2-ona.
En una realización, el disolvente miscible con agua se selecciona entre un alcohol, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y N-metilpirrolidin-2-ona.
En otra realización, el disolvente miscible con agua se selecciona entre (alquil C1-6)-OH, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida y /V-metilpi rrolidin-2-ona.
Un ejemplo de un (alquil C3)-OH es isopropanol. Un ejemplo de un (alquil Cs)-OH es ciclopentanol.
En una realización adicional, el disolvente miscible con agua se selecciona entre metanol, etanol, propanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida y N-metilpirrolidin-2-ona. En otra realización, el disolvente miscible con agua se selecciona entre metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido dimetilformamida, dimetilacetamida y N-metilpirrolidin-2-ona. En una realización adicional, el disolvente miscible con agua se selecciona entre metanol, isopropanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y N-metilpirrolidin-2-ona.
En una realización, el disolvente miscible con agua comprende (alquil C1-6)-OH.
En una realización, el disolvente miscible con agua comprende metanol.
En una realización, el disolvente miscible con agua comprende etanol.
En una realización, el disolvente miscible con agua comprende propanol.
En una realización, el disolvente miscible con agua comprende n-propanol.
En una realización, el disolvente miscible con agua comprende isopropanol.
En una realización, el disolvente miscible con agua comprende tetrahidrofurano.
En una realización, el disolvente miscible con agua comprende acetonitrilo.
En una realización, el disolvente miscible con agua comprende dimetilsulfóxido.
En una realización, el disolvente miscible con agua comprende dimetilformamida.
En una realización, el disolvente miscible con agua comprende dimetilacetamida.
En una realización, el disolvente miscible con agua comprende N-metilpirrolidin-2-ona.
En una realización, el disolvente miscible con agua es (alquil C1-6)-OH.
En una realización, el disolvente miscible con agua es metanol.
En una realización, el disolvente miscible con agua es etanol.
En una realización, el disolvente miscible con agua es propanol.
En una realización, el disolvente miscible con agua es n-propanol.
En una realización, el disolvente miscible con agua es isopropanol.
En una realización, el disolvente miscible con agua es tetrahidrofurano.
En una realización, el disolvente miscible con agua es acetonitrilo.
En una realización, el disolvente miscible con agua es dimetilsulfóxido.
En una realización, el disolvente miscible con agua es dimetilformamida.
En una realización, el disolvente miscible con agua es dimetilacetamida.
En una realización, el disolvente miscible con agua es N-metilpirrolidin-2-ona. Otras condiciones adecuadas son las que se describen en los ejemplos del presente documento.
Se entenderá que una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua se interpretará en el sentido de que la mezcla puede contener más de un disolvente miscible con agua.
En una realización, la mezcla de agua y un disolvente miscible con agua es como se define en el presente documento, con la condición de que el disolvente miscible con agua no comprenda un disolvente cetona, tal como acetona.
Las reacciones con hidrógeno como se describen en el presente documento se llevan a cabo preferentemente a una presión de >20 kPa (>0,2 bar), por ejemplo, 20-1000 kPa (0,2-10 bar). Por consiguiente, en una realización, la reacción con hidrógeno se lleva a cabo a una presión de más de 20 kPa (0,2 bar). En una realización adicional, la reacción con hidrógeno se lleva a cabo a una presión en el intervalo de 20 a 1000 kPa (0,2 a 10 bar). En una realización adicional, la reacción con hidrógeno se lleva a cabo a una presión de 250 a 350 kPa (2,5 a 3,5 bar), tal como a 300 kPa (3 bar). Las reacciones con hidrógeno como se describen en el presente documento se llevan a cabo preferentemente a una presión de >20 kPag (>0,2 barg), por ejemplo, 20-1000 kPag (0,2-10 barg). Por consiguiente, en una realización, la reacción con hidrógeno se lleva a cabo a una presión superior a 20 kPag (0,2 barg). En una realización adicional, la reacción con hidrógeno se lleva a cabo a una presión en el intervalo de 20 a 1000 kPag (0,2 a 10 barg). En una realización adicional, la reacción con hidrógeno se lleva a cabo a una presión de 150 a 250 kPag (1,5 a 2,5 barg), tal como a 200 kPag (2 barg).
Las reacciones con hidrógeno como se describen en el presente documento se llevan a cabo preferentemente a una temperatura >0 °C, por ejemplo 0-70 °C. Por consiguiente, en una realización, la reacción con hidrógeno se lleva a cabo a una temperatura de más de 0 °C. En una realización adicional, la reacción con hidrógeno se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 0 a 70 °C. En una realización adicional, la reacción con hidrógeno se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 40 a 60 °C, tal como de 45 a 55 °C, tal como a 50 °C.
Etapa b)
Los ejemplos particulares de "derivados o precursores de ácido acrílico activados" adecuados son haluro de acriloílo o análogos de 3-halopropanoílo, en donde el haluro es cloruro o bromuro y en donde halo es cloro o bromo. Se conocen en la técnica derivados o precursores alternativos de ácido acrílico activado, que podrían proporcionar la funcionalidad acriloílo requerida. Tales alternativas podrían incluir, por ejemplo, variantes de haluro de acriloílo o haluro de 3-halopropanoílo, en donde se use un grupo saliente alternativo en lugar del haluro. Otras metodologías pueden usar, por ejemplo, ácido acrílico, pero emplean condiciones donde se forma haluro de acriloílo in situ en la mezcla de reacción. De forma similar, se puede usar ácido 3-cloropropanoico o ácido acrílico junto con un agente de acoplamiento de amida. Las metodologías para acoplar ácidos carboxílicos a grupos amino son bien conocidas en la técnica.
Por lo tanto, en una realización, el derivado o precursor de ácido acrílico activado se selecciona entre haluro de acriloílo y haluro de 3-halopropanoílo (en donde el haluro y el halo se seleccionan cada uno independientemente entre cloro y bromo); o se selecciona entre ácido 3-cloropropanoico y ácido acrílico, donde se usan condiciones de acoplamiento de amida.
Por consiguiente, en una realización, el derivado o precursor de ácido acrílico activado se selecciona entre haluro de acriloílo y haluro de 3-halopropanoílo (en donde el haluro y el halo se seleccionan cada uno independientemente entre cloro y bromo); o se selecciona entre ácido 3-cloropropanoico y ácido acrílico donde se usa un agente de acoplamiento de amida.
Por lo tanto, en una realización, el derivado o precursor de ácido acrílico activado se selecciona entre haluro de acriloílo y haluro de 3-halopropanoílo, en donde el haluro y el halo se seleccionan cada uno independientemente entre cloro y bromo.
En una realización, el derivado o precursor de ácido acrílico activado es cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo. En una realización, el derivado o precursor de ácido acrílico activado es cloruro de acriloílo.
En otra realización, el derivado o precursor de ácido acrílico activado es cloruro de 3-cloropropanoílo.
En un aspecto, se proporciona la reacción de la AZD9291 anilina resultante (o una sal de la misma) con un derivado o precursor de ácido acrílico activado y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En una realización, se proporciona la reacción de la AZD9291 anilina resultante (o una sal de la misma) con un derivado o precursor de ácido acrílico activado y el tratamiento con una base para formar AZD9291 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En un aspecto, se proporciona la reacción de la AZD9291 anilina resultante (o una sal de la misma) con un haluro de acriloílo o análogos de 3-halopropanoílo (en donde el haluro es cloruro o bromuro, y en donde halo es cloro o bromo) y, cuando sea necesario, el tratamiento con base para formar AZD9291 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En una realización, se proporciona la reacción de la AZD9291 anilina resultante (o una sal de la misma) con un haluro de acriloílo o haluro de 3-halopropanoílo, (en donde el haluro es cloruro o bromuro, y en donde halo es cloro o bromo) y el tratamiento con base para formar AZD9291 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En una realización adicional, se proporciona la reacción de la AZD9291 anilina resultante (o una sal de la misma) con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo, y el tratamiento con una base para formar AZD9291 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En otra realización, se proporciona la reacción de la AZD9291 anilina resultante (o una sal de la misma) con un derivado o precursor de ácido acrílico activado. En una realización, se proporciona la reacción de la AZD9291 anilina resultante (o una sal de la misma) con un haluro de acriloílo o haluro de 3-halopropanoílo, (en donde el haluro es cloruro o bromuro y en donde halo es cloro o bromo). En una realización adicional, se proporciona la reacción de la AZD9291 anilina resultante (o una sal de la misma) con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo. Un experto en la materia apreciará que, dependiendo del tipo de derivado o precursor de ácido acrílico activado usado, puede ser necesario o no el tratamiento con base para formar AZD9291. Un experto en la materia apreciará, si se requiere un tratamiento con base, que la base se puede añadir a la mezcla de reacción al mismo tiempo que los otros reactivos, por ejemplo, al mismo tiempo que la AZD9291 anilina (o una sal de la misma) y un derivado o precursor de ácido acrílico activado, o en un punto diferente de la secuencia de reacción.
Etapa c)
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son sales de adición de ácido, tales como una sal de adición de ácido formada usando un ácido inorgánico o un ácido orgánico. En una realización, se puede formar una sal de adición de ácido usando un ácido inorgánico seleccionado entre ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. En otra realización, se puede formar una sal de adición de ácido usando un ácido orgánico seleccionado entre ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico. En una realización, una sal farmacéutica aceptable es una sal mesilato.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), y en presencia de un ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre un ácido carboxílico, un ácido sulfónico y un ácido mineral, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), y en presencia de un ácido en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre (hidrocarbil C1-7)COOH, ácido fórmico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), y en presencia de un ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), y en presencia de al menos 1,0 equivalente molar de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), y en presencia de 1,0-2,0 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), y en presencia de 1,4-1,6 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), y en presencia de 1,6 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), y en presencia de 1,5 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), en donde el catalizador basado en paladio (0) (si está presente) contiene al menos 0,0005 equivalentes molares de paladio (0) y el catalizador basado en platino (0) (si está presente) contiene al menos 0,0001 equivalentes molares de platino (0), y en presencia de al menos 1 equivalente molar de ácido para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
d) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), en donde el catalizador basado en paladio (0) (si está presente) contiene al menos 0,005 equivalentes molares de paladio (0) y el catalizador basado en platino (0) (si está presente) contiene al menos 0,001 equivalentes molares de platino (0), y en presencia de al menos 1 equivalente molar de ácido para formar AZD9291 anilina o un sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un solvente miscible con agua;
e) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
f) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), en donde el catalizador basado en paladio (0) (si está presente) contiene 0,005 equivalentes molares de paladio (0) y el catalizador basado en platino (0) (si está presente) contiene 0,001 equivalentes molares de platino (0), y en presencia de 1,5 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en platino (0), y en presencia de un ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0), y en presencia de un ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0), y en presencia de al menos 1,0 equivalente molar de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0), y en presencia de 1,0-2,0 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0), y en presencia de 1,4-1,6 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0), y en presencia de 1,6 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0), y en presencia de 1,5 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en platino (0), y en presencia de al menos 1,0 equivalente molar de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en platino (0), y en presencia de 1,0-2,0 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en platino (0), y en presencia de 1,4-1,6 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en platino (0), y en presencia de 1,6 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en platino (0), y en presencia de 1,5 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), y en presencia de un ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), y en presencia de al menos 1,0 equivalente molar de ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en platino (0), y en presencia de un ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0), y en presencia de un ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), y en presencia de un ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), y en presencia de al menos 1,0 equivalente molar de ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), y en presencia de al menos 1,0 equivalente molar de ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua, en donde el disolvente miscible con agua se selecciona entre un alcohol, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y N-metilpirrolidin-2-ona;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), y en presencia de un ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua, en donde el disolvente miscible con agua se selecciona entre (alquil C1-6)-OH, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida y N-metilpirrolidin-2-ona;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), y en presencia de al menos 1,0 equivalente molar de ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua, en donde el disolvente miscible con agua se selecciona entre (alquil C1-6-)-OH, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida y N-metilpirrolidin-2-ona;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), y en presencia de al menos 1,0 equivalente molar de ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua, en donde el disolvente miscible con agua se selecciona entre metanol, etanol, propanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida y /V-metilpi rrolidin-2-ona;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), y en presencia de al menos 1,0 equivalente molar de ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua, en donde el disolvente miscible con agua se selecciona entre metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida y V-metilpirrolidin-2-ona;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o platino (0), y en presencia de al menos 1,0 equivalente molar de ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua, en donde el disolvente miscible con agua se selecciona entre metanol, isopropanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y V-metilpirrolidin-2-ona;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), y en presencia de un ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), y en presencia de al menos 1,0 equivalente molar de ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), y en presencia de 1,4-1,6 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), en donde el catalizador basado en paladio (0) (si está presente) contiene 0,005 equivalentes molares de paladio (0) y el catalizador basado en platino (0) (si está presente) contiene 0,001 equivalentes molares de platino (0), y en presencia de 1,5 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), y en presencia de 1,4-1,6 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), en donde el catalizador basado en paladio (0) (si está presente) contiene 0,005 equivalentes molares de paladio (0) y el catalizador basado en platino (0) (si está presente) contiene 0,001 equivalentes molares de un platino (0), y en presencia de 1,5 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), y en presencia de 1,4-1,6 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua, en donde el disolvente miscible con agua se selecciona entre metanol, isopropanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y /V-metilpirrolidi n-2-ona;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), en donde el catalizador basado en paladio (0) (si está presente) contiene 0,005 equivalentes molares de paladio (0) o el catalizador basado en platino (0) (si está presente) contiene 0,001 equivalentes molares de platino (0), y en presencia de 1,5 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua, en donde el disolvente miscible con agua se selecciona entre metanol, isopropanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y V-metilpirrolidin-2-ona;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal mesilato del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en platino (0), y en presencia de 1,4-1,6 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal mesilato.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal mesilato del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en platino (0), y en presencia de 1,5 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal mesilato.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal mesilato del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en platino (0), y en presencia de 1,6 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal mesilato.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal mesilato del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en platino (0), en donde el catalizador basado en platino (0) contiene al menos 0,0001 equivalentes molares de platino (0), y en presencia de un ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal mesilato.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal mesilato del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en platino (0), en donde el catalizador basado en platino (0) contiene 0,001 equivalentes molares de platino (0), y en presencia de un ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal mesilato.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal mesilato del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en platino (0), en donde el catalizador basado en platino (0) contiene 0,001 equivalentes molares de platino (0), y en presencia de 1,5 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal mesilato.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal mesilato del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en platino (0), en donde el catalizador basado en platino (0) contiene 0,001 equivalentes molares de platino (0), y en presencia de 1,5 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal mesilato.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal mesilato del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en platino (0), en donde el catalizador basado en platino (0) contiene 0,001 equivalentes molares de platino (0), y en presencia de 1,5 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal mesilato.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal mesilato del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en platino (0), en donde el catalizador basado en platino (0) contiene 0,001 equivalentes molares de platino (0), y en presencia de 1,5 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua, en donde el disolvente miscible con agua se selecciona entre metanol, isopropanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y N-metilpirrolidin-2-ona; 2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal mesilato.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal mesilato del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en platino (0), en donde el catalizador basado en platino (0) contiene 0,001 equivalentes molares de platino (0), y en presencia de 1,6 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal mesilato.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal mesilato del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en platino (0), en donde el catalizador basado en platino (0) contiene 0,001 equivalentes molares de platino (0), y en presencia de 1,6 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal mesilato.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal mesilato del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en platino (0), en donde el catalizador basado en platino (0) contiene 0,001 equivalentes molares de platino (0), y en presencia de 1,6 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal mesilato.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal mesilato del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en platino (0), en donde el catalizador basado en platino (0) contiene 0,001 equivalentes molares de platino (0), y en presencia de 1,6 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua, en donde el disolvente miscible con agua se selecciona entre metanol, isopropanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y N-metilpirrolidin-2-ona;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal mesilato.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal mesilato del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0), y en presencia de 1,4-1,6 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal mesilato.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal mesilato del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0), y en presencia de 1,5 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal mesilato.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal mesilato del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0), y en presencia de 1,6 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal mesilato.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal mesilato del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0), en donde el catalizador basado en paladio (0) contiene al menos 0,0005 equivalentes molares de un catalizador basado en paladio (0), y en presencia de ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal mesilato.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal mesilato del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0), en donde el catalizador basado en paladio (0) contiene 0,005 equivalentes molares de paladio (0), y en presencia de ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal mesilato.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal mesilato del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0), en donde el catalizador basado en paladio (0) contiene 0,005 equivalentes molares de paladio (0), y en presencia de 1,5 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal mesilato.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal mesilato del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0), en donde el catalizador basado en paladio (0) contiene 0,005 equivalentes molares de paladio (0), y en presencia de 1,5 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal mesilato.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal mesilato del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0), en donde el catalizador basado en paladio (0) contiene 0,005 equivalentes molares de paladio (0), y en presencia de 1,5 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal mesilato.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal mesilato del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0), en donde el catalizador basado en paladio (0) contiene 0,005 equivalentes molares de paladio (0), y en presencia de 1,5 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua, en donde el disolvente miscible con agua se selecciona entre metanol, isopropanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y N-metilpirrolidin-2-ona; 2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal mesilato.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal mesilato del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0), en donde el catalizador basado en paladio (0) contiene 0,005 equivalentes molares de paladio (0), y en presencia de 1,6 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal mesilato.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal mesilato del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0), en donde el catalizador basado en paladio (0) contiene 0,005 equivalentes molares de paladio (0), y en presencia de 1,6 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal mesilato.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal mesilato del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0), en donde el catalizador basado en paladio (0) contiene 0,005 equivalentes molares de paladio (0), y en presencia de 1,6 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal mesilato.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la fabricación de AZD9291 o una sal mesilato del mismo que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0), en donde el catalizador basado en paladio (0) contiene 0,005 equivalentes molares de paladio (0), y en presencia de 1,6 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua, en donde el disolvente miscible con agua se selecciona entre metanol, isopropanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y N-metilpirrolidin-2-ona; 2. b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante con cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo y, cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291; y
3. c) la formación opcional de una sal mesilato.
En los aspectos anteriores, se entenderá que los equivalentes molares de los reactivos usados se indican en relación con la cantidad molar de AZD9291 nitrodiamina usada, es decir, se supone que se usa por defecto 1,0 equivalente molar de AZD9291 nitrodiamina.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291 anilina, o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), y en presencia de un ácido, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua; y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291 anilina o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), y en presencia de un ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre un ácido carboxílico, un ácido sulfónico y un ácido mineral, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua; y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291 anilina o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), y en presencia de un ácido en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre (hidrocarbil Cw)COOH, ácido fórmico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua; y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291 anilina o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), y en presencia de un ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua; y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291 anilina o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), y en presencia de un ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua; y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291 anilina o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), y en presencia de al menos 1,0 equivalente molar de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua; y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291 anilina o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), y en presencia de al menos 1,0 equivalente molar de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua, en donde el disolvente miscible con agua se selecciona entre (alquil C1-6)-OH, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida y /V-metilpirrolidin-2-ona; y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291 anilina o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), y en presencia de 1,0-2,0 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua; y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291 anilina o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), y en presencia de 1,4-1,6 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua; y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291 anilina o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), y 1,6 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua; y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291 anilina o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), y en presencia de 1,5 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua; y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291 anilina o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0), y en presencia de 1,5 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua; y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291 anilina o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0), en donde el catalizador basado en paladio (0) contiene al menos 0,0005 equivalentes molares de paladio (0), y en presencia de un ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua; y 2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291 anilina o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0), en donde el catalizador basado en paladio (0) contiene al menos 0,0005 equivalentes molares de paladio (0), y en presencia de 1,5 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua; y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291 anilina o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0), en donde el catalizador basado en paladio (0) contiene al menos 0,005 equivalentes molares de paladio (0), y en presencia de 1,5 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua; y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291 anilina o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0), en donde el catalizador basado en paladio (0) contiene 0,005 equivalentes molares de paladio (0), y en presencia de 1,5 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua; y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291 anilina o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, y en presencia de un catalizador basado en platino (0), y en presencia de 1,5 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua; y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291 anilina o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en platino (0), en donde el catalizador basado en platino (0) contiene al menos 0,0001 equivalentes molares de platino (0), y en presencia de 1,5 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua; y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291 anilina o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en platino (0), en donde el catalizador basado en platino (0) contiene al menos 0,001 equivalentes molares de platino (0), y en presencia de 1,5 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua; y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291 anilina o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en platino (0), en donde el catalizador basado en platino (0) contiene 0,001 equivalentes molares de platino (0), y en presencia de un ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua; y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291 anilina o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en platino (0), en donde el catalizador basado en platino (0) contiene 0,001 equivalentes molares de platino (0), y en presencia de 1,5 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua; y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291 anilina o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), en donde el catalizador basado en paladio (0) (si está presente) contiene 0,005 equivalentes molares de paladio (0) y el catalizador basado en platino (0) (si está presente) contiene 0,001 equivalentes molares de platino (0), y en presencia de al menos 1,0 equivalente molar de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua; y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291 anilina o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), en donde el catalizador basado en paladio (0) (si está presente) contiene 0,005 equivalentes molares de paladio (0) y el catalizador basado en platino (0) (si está presente) contiene 0,001 equivalentes molares de platino (0), y en presencia de al menos 1,4-1,6 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar
AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua; y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291
anilina o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador
basado en paladio (0) y/o en platino (0), en donde el catalizador basado en paladio (0) (si está presente) contiene
0,005 equivalentes molares de paladio (0) y el catalizador basado en platino (0) (si está present 0,001 equivalentes molares de platino (0), y en presencia de 1,5 equivalentes molares de ácido, e ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de
la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua; y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291
anilina o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador
basado en paladio (0) y/o en platino (0), en donde el catalizador basado en paladio (0) (si está presente) contiene
0,005 equivalentes molares de paladio (0) y el catalizador basado en platino (0) (si está present 0,001 equivalentes molares de platino (0), y en presencia de 1,6 equivalentes molares de ácido, e ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de
la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua; y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291
anilina o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador
basado en paladio (0) y/o en platino (0), en donde el catalizador basado en paladio (0) (si está presente) contiene
0,005 equivalentes molares de paladio (0) y el catalizador basado en platino (0) (si está presente) contiene
0,001 equivalentes molares de platino (0), y en presencia de al menos 1,0 equivalente molar de un ácido, en
donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde
la reacción se lleva a cabo en presencia de agua; y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291
anilina, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador
basado en paladio (0) y/o en platino (0), en donde el catalizador basado en paladio (0) (si está presente) contiene
0,005 equivalentes molares de paladio (0) y el catalizador basado en platino (0) (si está presente) contiene
0,001 equivalentes molares de platino (0), y en presencia de al menos 1,4-1,6 equivalentes molares de un ácido,
en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en
donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua; y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291
anilina o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador
basado en paladio (0) y/o en platino (0), en donde el catalizador basado en paladio (0) (si está presente) contiene
0,005 equivalentes molares de paladio (0) y el catalizador basado en platino (0) (si está present 0,001 equivalentes molares de platino (0), y en presencia de 1,5 equivalentes molares de ácido, e ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de
la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua; y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291
anilina o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador
basado en paladio (0) y/o en platino (0), en donde el catalizador basado en paladio (0) (si está presente) contiene
0,005 equivalentes molares de paladio (0) y el catalizador basado en platino (0) (si está present 0,001 equivalentes molares de platino (0), y en presencia de 1,6 equivalentes molares de ácido, e ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de
la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua; y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291
anilina o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador
basado en paladio (0) o un catalizador basado en platino (0), y en presencia de un ácido, en donde el ácido
comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de
la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible
con agua; y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291
anilina o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador
basado en paladio (0) y/o en platino (0), en donde el catalizador basado en paladio (0) (si está presente) contiene
0,005 equivalentes molares de paladio (0) y el catalizador basado en platino (0) (si está present 0,001 equivalentes molares de platino (0), y en presencia de 1,5 equivalentes molares de ácido, e ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de
la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible
con agua; y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291
anilina o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador
basado en paladio (0) y/o en platino (0), en donde el catalizador basado en paladio (0) (si está presente) contiene
0,005 equivalentes molares de paladio (0) y el catalizador basado en platino (0) (si está present 0,001 equivalentes molares de platino (0), y en presencia de 1,5 equivalentes molares de ácido, e ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de
la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible
con agua seleccionado entre un alcohol, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y /V-metilpirrolidi n-2-ona;
y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291
anilina o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador
basado en paladio (0) y/o en platino (0), en donde el catalizador basado en paladio (0) (si está presente) contiene
0,005 equivalentes molares de paladio (0) y el catalizador basado en platino (0) (si está present 0,001 equivalentes molares de platino (0), y en presencia de 1,5 equivalentes molares de ácido, e ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de
la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible
con agua seleccionado entre (alquil C1-6)-OH, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida,
dimetilacetamida y V-metilpirrolidin-2-ona; y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291
anilina o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador
basado en paladio (0) y/o en platino (0), en donde el catalizador basado en paladio (0) (si está presente) contiene
0,005 equivalentes molares de paladio (0) y el catalizador basado en platino (0) (si está presente) contiene
0,001 equivalentes molares de platino (0), y en presencia de 1,5 equivalentes molares de ácido, en donde el
ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de
la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible
con agua seleccionado entre metanol, etanol, propanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido,
dimetilformamida, dimetilacetamida y V-metilpirrolidin-2-ona; y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291
anilina o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), en donde el catalizador basado en paladio (0) (si está presente) contiene 0,005 equivalentes molares de paladio (0) y el catalizador basado en platino (0) (si está presente) contiene 0,001 equivalentes molares de platino (0), y en presencia de 1,5 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua seleccionado entre metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida y /V-metilpirrolidin-2-ona; y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291 anilina o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), en donde el catalizador basado en paladio (0) (si está presente) contiene 0,005 equivalentes molares de paladio (0) y el catalizador basado en platino (0) (si está presente) contiene 0,001 equivalentes molares de platino (0), y en presencia de al menos 1,0 equivalente molar de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua seleccionado entre metanol, isopropanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y N-metilpirrolidin-2-ona; y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291 anilina o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), en donde el catalizador basado en paladio (0) (si está presente) contiene 0,005 equivalentes molares de paladio (0) y el catalizador basado en platino (0) (si está presente) contiene 0,001 equivalentes molares de platino (0), y en presencia de 1,5 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua seleccionado entre metanol, isopropanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y N-metilpirrolidin-2-ona; y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291 anilina o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), en donde el catalizador basado en paladio (0) (si está presente) contiene 0,005 equivalentes molares de paladio (0) y el catalizador basado en platino (0) (si está presente) contiene 0,001 equivalentes molares de platino (0), y en presencia de 1,6 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua seleccionado entre metanol, isopropanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y N-metilpirrolidin-2-ona; y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291 anilina o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), en donde el catalizador basado en paladio (0) (si está presente) contiene 0,005 equivalentes molares de paladio (0) y el catalizador basado en platino (0) (si está presente) contiene 0,001 equivalentes molares de platino (0), y en presencia de 1,4-1,6 equivalentes molares de ácido, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua seleccionado entre metanol, isopropanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y N-metilpirrolidin-2-ona; y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291 anilina o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), en donde el catalizador basado en paladio (0) (si está presente) contiene 0,005 equivalentes molares de paladio (0) y el catalizador basado en platino (0) (si está presente) contiene 0,001 equivalentes molares de platino (0), y en presencia de al menos 1,0 equivalente molar de un ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua seleccionado entre metanol, isopropanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y /V-metilpirrolidin-2-ona; y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291 anilina o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), en donde el catalizador basado en paladio (0) (si está presente) contiene 0,005 equivalentes molares de paladio (0) y el catalizador basado en platino (0) (si está presente) contiene 0,001 equivalentes molares de platino (0), y en presencia de 1,5 equivalentes molares de un ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua seleccionado entre metanol, isopropanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y V-metilpirrolidin-2-ona; y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291 anilina o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), en donde el catalizador basado en paladio (0) (si está presente) contiene 0,005 equivalentes molares de paladio (0) y el catalizador basado en platino (0) (si está presente) contiene 0,001 equivalentes molares de platino (0), y en presencia de 1,6 equivalentes molares de un ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua seleccionado entre metanol, isopropanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y V-metilpirrolidin-2-ona; y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un proceso mejorado para la formación de AZD9291 anilina o una sal de la misma, que comprende:
1. a) la reacción de AZD9291 nitrodiamina o una sal de la misma con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), en donde el catalizador basado en paladio (0) (si está presente) contiene 0,005 equivalentes molares de paladio (0) y el catalizador basado en platino (0) (si está presente) contiene 0,001 equivalentes molares de platino (0), y en presencia de 1,4-1,6 equivalentes molares de un ácido, en donde el ácido comprende ácido metanosulfónico, para formar AZD9291 anilina o una sal de la misma, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua seleccionado entre metanol, isopropanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y V-metilpirrolidin-2-ona; y
2. b) la filtración opcional de la mezcla resultante.
En los aspectos anteriores, se entenderá que los equivalentes molares de los reactivos usados se indican en relación con la cantidad de AZD9291 nitrodiamina usada, es decir, se supone que se usa por defecto 1,0 equivalente molar de AZD9291 nitrodiamina.
Otro aspecto de la presente divulgación proporciona un proceso para la preparación de AZD9291 anilina o una sal de la misma que comprende la etapa a) del proceso descrito en cualquier aspecto, realización o reivindicación que se desvele en el presente documento.
Uno o más aspectos, realizaciones y reivindicaciones que se desvelan en el presente documento pueden combinarse entre sí para proporcionar aspectos, realizaciones y reivindicaciones adicionales, en todas las combinaciones, excepto cuando el contexto signifique que una combinación dada claramente no sería apropiada/no tendría sentido.
Abreviaturas
kPag (barg)
presión, en unidades de kilopascales (bares), por encima de la presión atmosférica
Psig
libras por pulgada al cuadrado manométricas
La presente divulgación se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Se mezclaron AZD9291 nitrodiamina (10,0 g), platino al 5 % sobre carbón activado (0,001 equivalentes molares, 50 % mojado con agua, 0,2 g, 0,02 pesos relativos), ácido metanosulfónico (3,23 g, 1,6 equivalentes molares) y agua (100 ml, 10 volúmenes relativos) en un autoclave sellado. Se inertizaron los espacios vacíos mediante 5 ciclos de presurización de nitrógeno. Se calentó la mezcla hasta 50 °C y se purgaron los espacios vacíos mediante 3 ciclos de presurización con hidrógeno. Se agitó la mezcla durante 4 horas a 50 °C, dosificando gas hidrógeno para mantener una presión en los espacios vacíos de 200 kPag (2 barg). Se inertizó el recipiente mediante ciclos de purga de nitrógeno y se filtró la mezcla para eliminar las partículas de catalizador. Se mezclaron los filtrados transparentes con 2-metiltetrahidrofurano (60 ml, 6 volúmenes relativos) y una solución de hidróxido de sodio 2 M en agua (19 ml, 1,8 eq mol). Tras un período de mezclado, se sedimentó la mezcla y se desechó la capa acuosa inferior. Se lavó la capa orgánica una vez con agua (80 ml, 8 volúmenes relativos), y luego se diluyó con 2-metiltetrahidrofurano (80 ml, 8 volúmenes relativos). Se destiló la solución del producto en 2-metiltetrahidrofurano a 50 °C a presión reducida, hasta un volumen residual de 60 ml. Se añadió AZD9291 anilina (semilla) y la mezcla se enfrió hasta 0 °C durante 4 horas. Se filtró la suspensión espesa resultante, y los sólidos recogidos se lavaron con 2-metiltetrahidrofurano (20 ml, 2 volúmenes relativos), proporcionando AZD9291 anilina en forma de un polvo blanquecino (7,0 g, rendimiento del 75 %) tras secar al vacío. No se detectaron niveles detectables de Hidroxi de AZD9291 anilina en la AZD9291 anilina resultante según la UPLC (Ultra High Performance Liquid Chromatography, Cromatografía Líquida de Ultra Alta Resolución).
Metodología de la UPLC
Figure imgf000031_0001
Ejemplo 2
A continuación, se ilustra una síntesis general de AZD9291 anilina, en donde se variaron el ácido acuoso, el catalizador y el sistema disolvente. La Tabla 1 detalla las identidades de estas variables y las cantidades usadas donde corresponde. La Tabla 2 proporciona los resultados del análisis de HPLC (High Performance Liquid Chromatography, Cromatografía Líquida de Alta Resolución) de la AZD9291 anilina sintetizada de acuerdo con la metodología que se detalla a continuación.
Síntesis general de AZD9291 anilina
A un revestimiento de vidrio Biotage Endeavour, AZD9291 nitrodiamina (de 290 a 310 mg), catalizador (tipo variable, cantidades variables), disolvente (10 volúmenes relativos, 3,0 ml) y ácido (tipo variable, 1,5 equivalentes molares). Se colocó el revestimiento en el bloque de hidrogenación Endeavour, y se selló el bloque. Se purgó el colector con nitrógeno. Se purgó el recipiente con purga de nitrógeno tres veces (hasta 400 kPag [4 barg], sin agitación). Se purgó el colector con hidrógeno. Se inició el programa, con instrucciones para:
□ calentar hasta 50 °C
□ Agitar a 300 rpm durante 10 minutos.
□ Cargar hidrógeno hasta una presión total de los espacios vacíos de aprox. 303,4 kPag (44 psig), dando una presión parcial de hidrógeno total de aprox. 303,4 kPa (44 psi).
□ Agitar a 1000 rpm, mantener la presión de hidrógeno, controlar la absorción.
Se detuvo la reacción tras entre 3 y 4 horas bajo hidrógeno. Se abrió el bloque a la atmósfera. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro de jeringa hidrófilo de 0,45 |jm (Millipore LHM), para eliminar los residuos del catalizador. Se tomaron muestras del filtrado para el análisis de HPLC (1 gota en 1,5 ml de 75:25:0,1 (v/v/v) MeCN/agua/ácido trifluoroacético).
5 Metodología de HPLC
Figure imgf000032_0003
Tabla 1: Identidades del ácido, disolvente y catalizador usados, y cantidades de ácido y catalizador usados en la síntesis de AZD9291 anilina como se ilustra en el ejemplo 2.
Experimento Ácido Disolvente Tipo de metal del Catalizador Cantidad de Tiempo catalizador (detalles del catalizador hasta el fabricante) añadida final de la
Figure imgf000032_0001
(equivalentes absorción molares) 1,2 (horas) A
B
C
D acción acción nta E
F
G
Figure imgf000032_0002
Experimento o el de la ción ) H
J
K
L5
M
N
P
Q
R
S
T
Figure imgf000033_0001
U5 cido Dimetilsulfóxido/agua a Platino Tipo 18 (Pt/C al 0,0025 No metanosulfónico 80:20 v/v 5 %) (Johnson registrado Matthey)
V la pie 6 W
ado X
Figure imgf000033_0002
ado 1 Relativo a AZD9291 nitrodiamina
2 La cantidad de catalizador añadida se refiere a la cantidad de metal precioso añadida a la mezcla
de reacción en lugar de la cantidad de catalizador.
3Carga de catalizador relativa a la cantidad de platino en el catalizador.
4 Para las reacciones que usaron ácido sulfúrico, la carga fue de 0,75 eq mol, ya que el ácido
sulfúrico es diprótico y el segundo pKa (2) es lo suficientemente ácido como para tener el mismo
efecto que el primero.
Experimento Ácido Disolvente Tipo de metal del Catalizador Cantidad de Tiempo catalizador (detalles del catalizador hasta el fabricante) añadida final de la (equivalentes absorción
Figure imgf000034_0001
molares) 1,2 (horas) 5 Se repitió la reacción L (véase la reacción U) con una carga de catalizador superior (0,0025 eq
mol, frente a 0,001 eq mol), con el fin de obtener una conversión completa.
6 Este experimento fue mucho más lento de lo esperado, por lo que, tras la reacción N, P, Q, R, S y
T, que se ejecutaron simultáneamente con la reacción V, se completaron y se tomaron muestras
para el análisis de HPLC, se añadió más catalizador (16 mg, 0,003 eq mol) a la reacción V y se
reinició la reacción. Se tomó una muestra de la reacción V después de otros 60 minutos en las
mismas condiciones, tras lo que se completó la reacción.
Tabla 2: An li i HPL AZD 2 1 nilin in iz r n l m l 2
Figure imgf000034_0002

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para la preparación de AZD9291 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende: a la reacción de AZD9291 nitrodiamina de fórmula (III) o una sal de la misma
Figure imgf000035_0001
con hidrógeno, en presencia de un catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0), y en presencia de un ácido, para formar AZD9291 anilina de fórmula I o una sal de la misma
Figure imgf000035_0002
en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de agua o en presencia de una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua;
b) la reacción de la AZD9291 anilina resultante o una sal de la misma con un derivado o precursor de ácido acrílico activado , cuando sea necesario, el tratamiento con una base para formar AZD9291 de fórmula (II): 234567
Figure imgf000035_0003
2. Un proceso para la preparación de AZD9291 anilina o una sal de la misma que comprende la etapa a) del proceso de acuerdo con la reivindicación 1.
3. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el ácido comprende un ácido seleccionado entre un ácido carboxílico, un ácido sulfónico y un ácido mineral.
4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el ácido carboxílico comprende un ácido seleccionado entre (hidrocarbil Cw)COOH, ácido fórmico, ácido tricloroacético y ácido trifluoroacético.
5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el ácido sulfónico comprende un ácido seleccionado entre ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico.
6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el ácido mineral comprende un ácido seleccionado entre ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico.
7. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde se usa al menos 1,0 equivalente molar de ácido.
8. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde se usan 1,0-2,0 equivalentes molares de ácido.
9. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde se usan 1,5 equivalentes molares de ácido.
10. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0) comprende un catalizador basado en paladio (0).
11. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0) contiene al menos 0,0005 equivalentes molares de paladio (0).
12. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0) comprende un catalizador basado en platino (0).
13. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el catalizador basado en paladio (0) y/o en platino (0) contiene al menos 0,0001 equivalentes molares de platino (0).
14. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el disolvente miscible con agua se selecciona entre un alcohol, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida y N-metilpirrolidin-2-ona.
15. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el disolvente miscible con agua se selecciona entre metanol, isopropanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y N-metilpirrolidin-2-ona.
16. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1-13, en donde la reacción de AZD9291 nitrodiamina de fórmula (111), o una sal de la misma, se lleva a cabo en presencia de agua.
17. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 16, en donde el derivado o precursor de ácido acrílico activado es cloruro de acriloílo o cloruro de 3-cloropropanoílo.
18. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 17, en donde el derivado o precursor de ácido acrílico activado es cloruro de acriloílo.
19. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 17, en donde el derivado o precursor de ácido acrílico activado es cloruro de 3-cloropropanoílo.
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