KR20180101610A - 오시머티닙(azd9291) 또는 이의 염, 및 "azd9291 아닐린" 또는 이의 염의 개선된 제조 방법 - Google Patents
오시머티닙(azd9291) 또는 이의 염, 및 "azd9291 아닐린" 또는 이의 염의 개선된 제조 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20180101610A KR20180101610A KR1020187025038A KR20187025038A KR20180101610A KR 20180101610 A KR20180101610 A KR 20180101610A KR 1020187025038 A KR1020187025038 A KR 1020187025038A KR 20187025038 A KR20187025038 A KR 20187025038A KR 20180101610 A KR20180101610 A KR 20180101610A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- acid
- salt
- azd9291
- water
- platinum
- Prior art date
Links
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 title claims abstract description 566
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 558
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 471
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 533
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 157
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 336
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 274
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 254
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 250
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 214
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 200
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 162
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 155
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 138
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 136
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 133
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 132
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 132
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 130
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 130
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 122
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 109
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 106
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical group ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 66
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 65
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 47
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 claims description 22
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000002243 precursor Chemical class 0.000 claims description 19
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 10
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical group ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 207
- 239000002585 base Substances 0.000 description 80
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 69
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 69
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 67
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 64
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 64
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 43
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 34
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 14
- -1 1-Methylindol-3-yl Chemical group 0.000 description 13
- QHJRDSVVDGYINV-UHFFFAOYSA-N OCCCCl.Cl Chemical group OCCCCl.Cl QHJRDSVVDGYINV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229950000188 halopropane Drugs 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 4
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 4
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical compound [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCl QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011143 downstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound OCCCCl LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRJWUPUPBUPXQE-UHFFFAOYSA-N CNC1(C=C(C(=CC1[N+](=O)[O-])NC2=NC=CC(=N2)C3=CN(C4=CC=CC=C43)C)OC)CCN(C)C Chemical compound CNC1(C=C(C(=CC1[N+](=O)[O-])NC2=NC=CC(=N2)C3=CN(C4=CC=CC=C43)C)OC)CCN(C)C QRJWUPUPBUPXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical group [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- GINQYTLDMNFGQP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;methylsulfinylmethane Chemical compound CS(C)=O.CN(C)C=O GINQYTLDMNFGQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- FUKSNUHSJBTCFJ-UHFFFAOYSA-N osimertinib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 FUKSNUHSJBTCFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
예를 들어, 오시머티닙(AZD9291) 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 생산에서의 후기-단계 화학 중간체로서 유용한, 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 개선된 화학적 방법.
[화학식 I]
[화학식 I]
Description
오시머티닙(osimertinib)("AZD9291"이라고도 공지됨)은 특정 유형의 암, 특히 특정 유형의 비-소세포 폐암(NSCLC)을 위해서 임상 개발 중인 화합물이다. 그것은 유리 염기의 형태로 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어, 메실레이트 염 등으로서 사용될 수 있다. 본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제조하기 위한 개선된 화학적 방법에 관한 것이다.
[화학식 I]
화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 오시머티닙의 제조 및 오시머티닙의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조에서 후기-단계 중간체로서 유용하다. 화학식 I의 화합물은 본 명세서에서 "AZD9291 아닐린"으로 지칭되고, 또한 하기 화학명에 의해서 공지될 수 있다: N 1 -(2-디메틸아미노에틸)-5-메톡시-N 1 -메틸-N 4 -[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,2,4-트리아민.
오시머티닙("AZD9291"이라고도 공지됨)의 화학 구조는 하기 화학식 II로서 도시된다:
[화학식 II]
국제 특허 공개 제WO2013/014448호에는 AZD9291 및 AZD9291의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시되어 있다. 그것에는 또한 AZD9291이 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 바람직하게는 적합한 염기(예를 들어 트리알킬아민 염기)의 존재 하에서 AZD9291 아닐린과 활성화된 아크릴산 유도체 또는 전구체(예를 들어 아크릴로일 클로라이드)의 반응에 의해서 수득될 수 있다고 개시되어 있다:
[반응식 1]
국제 특허 공개 제WO2013/014448호에는 또한 3-클로로프로판오일 클로라이드와의 반응에 의해서 AZD9291 아닐린으로부터 AZD9291이 수득될 수 있다고 개시되어 있다. 일례에서 수산화나트륨이 염기로서 사용된다. 또 다른 예에서, 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 AZD9291을 제공하기 위해서 탄산칼륨 및 트리에틸아민이 염기로서 사용된다:
[반응식 2]
국제 특허 공개 제WO2013/014448호에는 또한 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 III의 화합물로부터 AZD9291 아닐린의 제조 방법이 기술되어 있다.
[반응식 3]
화학식 III의 화합물은 본 명세서에서 "AZD9291 니트로디아민"으로 지칭되고, 또한 하기 화학명에 의해서 공지될 수 있다: N 1 -[2-(디메틸아미노)에틸]-5-메톡시-N 1 -메틸-N 4 -[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]-2-니트로벤젠-1,4-디아민.
국제 특허 제WO2013/014448호에 기술된 방법(상기 반응식 3에 나타냄)은 철을 환원제로서 사용한다. 당업자는 철계 잔류물, 예컨대 산화철이 반응 혼합물 중에 존재할 것이고, 이러한 잔류물이 예를 들어 AZD9291(또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)의 임의의 제조의 일부로서, 특히 큰 규모에서 실무상 제거하기에 곤란할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 상업적인-규모 제조 동안 상당한 양의 철 잔류물을 제거하기 위해서 추가 가공 단계가 필요할 수 있다.
대안적으로, 본 발명자들은 AZD9291 아닐린이 탄소-상-팔라듐 촉매 또는 탄소-상-백금 촉매의 존재 하에서의 AZD9291 니트로디아민의 수소화에 의한 AZD9291 니트로디아민의 환원에 의해서 제조될 수 있다는 것을 발견하였다. 그러나, 탄소-상-백금 촉매를 선택할 경우, 본 발명자들은 놀랍게도 AZD9291 니트로디아민의 AZD9291 아닐린으로의 수소화 동안 고질적인 불순물이 형성될 수 있다는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 고질적인 불순물의 구조를 확인하였으며 이의 화학 구조는 하기 화학식 IV와 같이 표시된다:
[화학식 IV]
화학식 IV의 화합물은 본 명세서에서 "AZD9291 아닐린 히드록시"로서 지칭되며, 또한 하기 화학명에 의해서 공지될 수 있다: [2-아미노-5-메톡시-4-(4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일아미노)페놀]. 본 발명자들은 또한 AZD9291 아닐린 히드록시는 AZD9291 아닐린의 합성 동안 추가 분해 생성물의 형성으로 이어질 수 있다는 것을 발견하였다. 종합하면, 이들 원치않는 불순물은 제거하기 곤란할 수 있고, 그들 중 하나 이상은 어둡게 변색된다. 철저한 공정 화학 조사는 본 발명자들의 하류 가공 동안 불순물의 제거를 허용하는 조건을 궁극적으로 밝혀냈으나, 모든 가능한 경우에, 명백하게는 이러한 불순물의 초기 형성을 회피/최소화하는 것이 바람직할 것이다.
약제학적 생성물 및 후기-단계 약제학적 중간체는 적합한 안전한 수준으로 제어되는 것이 필요하다는 것을 인식할 것이다. 모든 약제학적 생성물을 위해서, 미리 정의된 고품질의 물질을 신뢰할 수 있게 전달하기에 충분하게 견고하고, 개선된 제조 방법을 확립하는 것이 중요하다. 동시에, 방법은 세계적인 요구를 충족시키기에 충분한 AZD9291(또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)을 제공하기 위해서 큰 규모 제조에 적합할 필요가 있다.
본 발명자들은 놀랍게도 AZD9291 아닐린(또는 이의 염)의 개선된 제조 방법을 발견하였다. 개선된 방법은 AZD9291 아닐린의 개선된 불순물 프로파일을 생성하고, 여기서 불순물 AZD9291 아닐린 히드록시는 본 발명자들의 검정에 따르면, 형성되는 것으로는 전혀 보이지 않는다. 결국, AZD9291 아닐린 히드록시의 부재는 추가 분해 생성물의 형성 가능성을 감소시킨다. 개선된 방법에 의해서 제조된 AZD9291 아닐린을 추가로 가공하여 AZD9291 또는 AZD9291의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어 AZD9291 메실레이트를 제공할 수 있다. 이와 같은 개선된 방법은 배치 실패 위험을 감소시키고, 반응 수율을 증가시키고, 결과로서 AZD9291(또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)의 전체 수율을 증가시킬 가능성을 갖는다. 이것은 비용 및/또는 시간 이익을 제공할 수 있는데, 이는 더 적은 배치의 물질이 재가공 또는 폐기될 필요가 있기 때문이다.
따라서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) 화학식 III의 AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 산의 존재 하에서, 수소와 반응시켜 화학식 I의 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하는 단계:
[화학식 III]
[화학식 I]
(여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행됨);
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 활성화된 아크릴산 유도체 또는 전구체와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 화학식 II의 AZD9291을 형성하는 단계:
[화학식 II]
c) 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
일 구현예에서, AZD9291의 약제학적으로 허용 가능한 염은 메실레이트 염이다.
당업자는 물의 존재 하에서(또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서) AZD9291 아닐린의 제조 방법에 산을 첨가하는 것이 물(이것은 반응물로서 작용할 수 있음)의 존재 및 산(이것은 가수분해를 위한 촉매로서 작용할 수 있음)의 존재로 인해서, 불순물, 예컨대 AZD9291 아닐린 히드록시의 형성을 선호한다고 예견될 것을 인식할 수 있다. 그러나, 놀랍게도, 이러한 예견에 반하여, 본 발명자들은 AZD9291 아닐린의 제조 방법에 산을 첨가하는 것이 생성될 가수분해 생성물(AZD9291 아닐린 히드록시)의 수준을 실제로 상당히 낮춘다는 것을 발견하였다. 실제로, 하기에 기술된 실시예에서, AZD9291 아닐린 히드록시는 본 발명자들의 표준 분석 방법을 사용하여 검출되지 않는다.
따라서, 본 개시내용의 방법은 예를 들어, 하기의 상당한 제조상 이점을 초래하는 것으로 인식될 것이다: (1) 개선된 불순물 프로파일로 인한 배치 실패의 보다 낮은 위험도; (2) 약제학적 용도를 위한 충분한 순도의 AZD9291(또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)을 전달하기 위한 보다 단순한 하류 가공; (3) AZD9291 아닐린 및 결과적으로 ZD9291을 제조하기 위한 반응의 수율을 증가시킬 가능성; 및 (4) AZD9291 아닐린의 제조 방법 자체를 단순화할 기회.
단계 a)
팔라듐(0)-기재 촉매 및 백금(0)-기재 촉매는 활성탄 상에 제공될 수 있다는 것이 인식될 것이다. 반응 혼합물 중에 존재하는 촉매의 양은 일반적으로 존재하는 촉매의 총 중량(이것은 예를 들어, 수분 및 임의의 지지체, 예컨대 활성탄 등을 포함할 수 있음)이 아니라 촉매(들) 중에 존재하는 백금 및/또는 팔라듐 금속의 몰량으로서 명세서에서 인용되고, "몰 당량"이 언급되는 경우, 촉매의 양은 반응에서 사용되는 AZD9291 니트로디아민의 양에 상대적인 것이라는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 백금 및/또는 팔라듐의 양으로서 존재하는 촉매의 양을 인용하는 것은 촉매의 귀금속 함량을 고려하고, 이것은 귀금속 적재, 활성탄 지지체의 양 및 촉매의 물 함량과 같은 이유로 인해서 달라질 수 있다.
적합하게는, 촉매는 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매이다.
일 구현예에서 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매는 적어도 0.0005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유한다.
일 구현예에서 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매는 적어도 0.001 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유한다.
일 구현예에서 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매는 적어도 0.005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유한다.
일 구현예에서 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매는 적어도 0.0001 몰 당량의 백금(0)을 함유한다.
일 구현예에서 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매는 적어도 0.0002 몰 당량의 백금(0)을 함유한다.
일 구현예에서 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매는 적어도 0.001 몰 당량의 백금(0)을 함유한다.
일 구현예에서, 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매는 활성탄 상에 존재한다.
일 구현예에서 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매는 팔라듐(0)-기재 촉매를 포함한다.
일 구현예에서, 팔라듐(0)-기재 촉매는 팔라듐(0)에 더하여 1종 이상의 추가 금속을 함유한다.
추가 구현예에서, 팔라듐(0)-기재 촉매 중의 금속은 우세하게는 팔라듐(0)이다.
일 구현예에서 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매는 팔라듐(0)-기재 촉매이다.
일 구현예에서, 팔라듐(0)-기재 촉매는 적어도 0.0005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유한다.
또 다른 구현예에서, 팔라듐(0)-기재 촉매는 적어도 0.001 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유한다.
또 다른 구현예에서, 팔라듐(0)-기재 촉매는 적어도 0.005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유한다.
추가 구현예에서, 팔라듐(0)-기재 촉매는 0.005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유한다.
일 구현예에서 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매는 백금(0)-기재 촉매를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 백금(0)-기재 촉매는 백금(0)에 더하여 1종 이상의 추가 금속을 함유한다.
또 다른 구현예에서, 백금(0)-기재 촉매 중의 금속은 대부분 백금(0)이다.
일 구현예에서, 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매는 백금(0)-기재 촉매이다.
일 구현예에서, 백금(0)-기재 촉매는 적어도 0.0001 몰 당량의 백금(0)을 함유한다.
또 다른 구현예에서, 백금(0)-기재 촉매는 적어도 0.0002 몰 당량의 백금(0)을 함유한다.
또 다른 구현예에서, 백금(0)-기재 촉매는 적어도 0.001 몰 당량의 백금(0)을 함유한다.
추가 구현예에서, 백금(0)-기재 촉매는 0.001 몰 당량의 백금(0)을 함유한다.
일 양태에서, 1종 이상의 추가 전이 금속, 예컨대 바나듐, 예를 들어 적어도 1:1 질량비, 예를 들어 1:2의 백금과 바나듐의 혼합물이 백금 및/또는 팔라듐과 함께 촉매 중에 존재할 수 있다. 본 양태에서, 촉매 중에 존재하는 백금(0) 또는 팔라듐(0)은 반응의 촉매작용을 우세하게 담당하는 금속인 것으로 여겨진다.
일 구현예에서:
활성탄 상의 팔라듐(0)-기재 촉매는 적어도 0.0001 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하거나;
활성탄 상의 백금(0)-기재 촉매는 적어도 0.0005 몰 당량의 백금(0)을 함유하거나; 또는
활성탄 상의 (백금(0) 및 바나듐)-기재 촉매(여기서 촉매 중의 백금(0) 대 바나듐의 질량비는 1:2임)는 적어도 0.0005 몰 당량의 백금(0)을 함유한다.
적합하게는, AZD9291 아닐린(또는 이의 염)을 형성하기 위한 AZD9291 니트로디아민(또는 이의 염)의 반응은 산의 존재 하에서 수행된다.
적합한 산은 물 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물과 혼화성이고/혼화성이거나 그 혼합물 중에 가용성인 브론스테드산, 예를 들어, 카르복실산, 설폰산 및 무기산이다.
일 구현예에서, 산은 브론스테드산이다.
일 구현예에서, 산은 물 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물과 혼화성이고/혼화성이거나 그 혼합물 중에 가용성인 브론스테드산이다.
일 구현예에서, 산은 카르복실산, 설폰산 및 무기산으로부터 선택된 산을 포함한다.
일 구현예에서, 산은 물 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물과 혼화성이고/혼화성이거나 그 혼합물 중에 가용성인 카르복실산, 설폰산 및 무기산으로부터 선택된 산을 포함한다.
일 구현예에서, 산은 카르복실산을 포함한다.
일 구현예에서, 산은 물 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물과 혼화성이고/혼화성이거나 그 혼합물 중에 가용성인 카르복실산을 포함한다.
일 구현예에서, 산은 설폰산을 포함한다.
일 구현예에서, 산은 물 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물과 혼화성이고/혼화성이거나 그 혼합물 중에 가용성인 설폰산을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 산은 무기산을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 산은 물 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물과 혼화성이고/혼화성이거나 그 혼합물 중에 가용성인 무기산을 포함한다.
일 구현예에서, 카르복실산은 (C1-7히드로카르빌)COOH, 포름산, 트리클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산으로부터 선택된 산을 포함한다. (C3히드로카르빌)-COOH의 예는 n-부탄산이다. (C6히드로카르빌)COOH의 예는 벤조산이다.
또 다른 구현예에서, 카르복실산은 아세트산 및 트리플루오로아세트산으로부터 선택된 산을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 설폰산은 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산으로부터 선택된 산을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 설폰산은 메탄설폰산 및 벤젠설폰산으로부터 선택된 산을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 무기산은 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 산은 (C1-7히드로카르빌)COOH, 포름산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함한다.
일 구현예에서, 산은 (C1-7히드로카르빌)COOH를 포함한다.
일 구현예에서, 산은 아세트산을 포함한다.
일 구현예에서, 산은 포름산을 포함한다.
일 구현예에서, 산은 트리클로로아세트산을 포함한다.
일 구현예에서, 산은 트리플루오로아세트산을 포함한다.
일 구현예에서, 산은 메탄설폰산을 포함한다.
일 구현예에서, 산은 벤젠설폰산을 포함한다.
일 구현예에서, 산은 p-톨루엔설폰산을 포함한다.
일 구현예에서, 산은 염화수소산을 포함한다.
일 구현예에서, 산은 황산을 포함한다.
일 구현예에서, 산은 인산을 포함한다.
일 구현예에서, 산은 (C1-7히드로카르빌)COOH이다.
일 구현예에서, 산은 아세트산이다.
일 구현예에서, 산은 포름산이다.
일 구현예에서, 산은 트리클로로아세트산이다.
일 구현예에서, 산은 트리플루오로아세트산이다.
일 구현예에서, 산은 메탄설폰산이다.
일 구현예에서, 산은 벤젠설폰산이다.
일 구현예에서, 산은 p-톨루엔설폰산이다.
일 구현예에서, 산은 염화수소산이다.
일 구현예에서, 산은 황산이다.
일 구현예에서, 산은 인산이다.
추가 양태에서, 적어도 1.0 몰 당량의 산이 사용된다. 일 구현예에서, 1.0 내지 2.0 몰 당량의 산이 사용된다. 또 다른 구현예에서, 1.4 내지 1.6 몰 당량의 산이 사용된다. 추가 구현예에서, 1.6 몰 당량의 산이 사용된다. 편리하게는 1.5 몰 당량의 산이 사용된다. 첨가된 산의 양(몰 당량)은 AZD9291 니트로디아민에 상대적인 것이라는 것이 이해되어야 한다.
적합하게는, AZD9291 아닐린(또는 이의 염)을 형성하기 위한 AZD9291 니트로디아민(또는 이의 염)의 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행된다. "반응이 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행된다"라고 언급되는 경우, 상기 물의 일부 또는 전부가 반응에서 사용되는 산으로부터 기원할 수 있거나 기원하지 않을 수 있다는 이해되어야 한다(사용되는 산이 일부 물을 함유하는 경우 - 예를 들어, 염화수소산).
일 구현예에서, 반응은 물의 존재 하에서 수행된다.
일 구현예에서, 반응은 수중에서 수행된다.
또 다른 구현예에서, 반응은 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행된다.
추가 구현예에서, 수-혼화성 용매는 알코올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리딘-2-온으로부터 선택된다.
구현예에서, 수-혼화성 용매는 알코올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드 및 N-메틸피롤리딘-2-온으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 수-혼화성 용매는 (C1-6알킬)-OH, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리딘-2-온으로부터 선택된다.
(C3알킬)-OH의 예는 이소프로판올이다. (C5알킬)-OH의 예는 시클로펜탄올이다.
추가 구현예에서, 수-혼화성 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리딘-2-온으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 수-혼화성 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리딘-2-온으로부터 선택된다. 추가 구현예에서, 수-혼화성 용매는 메탄올, 이소-프로판올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드 및 N-메틸피롤리딘-2-온으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 수-혼화성 용매는 (C1-6알킬)-OH를 포함한다.
일 구현예에서, 수-혼화성 용매는 메탄올을 포함한다.
일 구현예에서, 수-혼화성 용매는 에탄올을 포함한다.
일 구현예에서, 수-혼화성 용매는 프로판올을 포함한다.
일 구현예에서, 수-혼화성 용매는 n-프로판올을 포함한다.
일 구현예에서, 수-혼화성 용매는 이소프로판올을 포함한다.
일 구현예에서, 수-혼화성 용매는 테트라히드로푸란을 포함한다.
일 구현예에서, 수-혼화성 용매는 아세토니트릴을 포함한다.
일 구현예에서, 수-혼화성 용매는 디메틸 설폭시드를 포함한다.
일 구현예에서, 수-혼화성 용매는 디메틸포름아미드를 포함한다.
일 구현예에서, 수-혼화성 용매는 디메틸아세트아미드를 포함한다.
일 구현예에서, 수-혼화성 용매는 N-메틸피롤리딘-2-온을 포함한다.
일 구현예에서, 수-혼화성 용매는 (C1-6알킬)-OH이다.
일 구현예에서, 수-혼화성 용매는 메탄올이다.
일 구현예에서, 수-혼화성 용매는 에탄올이다.
일 구현예에서, 수-혼화성 용매는 프로판올이다.
일 구현예에서, 수-혼화성 용매는 n-프로판올이다.
일 구현예에서, 수-혼화성 용매는 이소프로판올이다.
일 구현예에서, 수-혼화성 용매는 테트라히드로푸란이다.
일 구현예에서, 수-혼화성 용매는 아세토니트릴이다.
일 구현예에서, 수-혼화성 용매는 디메틸 설폭시드이다.
일 구현예에서, 수-혼화성 용매는 디메틸포름아미드이다.
일 구현예에서, 수-혼화성 용매는 디메틸아세트아미드이다.
일 구현예에서, 수-혼화성 용매는 N-메틸피롤리딘-2-온이다.
추가로 적합한 조건은 본 명세서에 실시예에 기술된 바와 같다.
물과 수-혼화성 용매의 혼합물은 그 혼합물이 1종을 초과하는 수-혼화성 용매를 함유할 수 있다는 것을 의미하도록 해석될 것이라고 이해될 것이다.
일 구현예에서, 물과 수-혼화성 용매의 혼합물은 본 명세세에 정의된 바와 같되, 단 수-혼화성 용매는 케톤 용매, 예컨대 아세톤을 포함하지 않는다.
본 명세서에 기술된 바와 같이 수소와의 반응은 바람직하게는 0.2 bar 초과, 예를 들어 0.2 내지 10 bar의 압력에서 수행된다. 따라서 일 구현예에서 수소와의 반응은 0.2 bar 초과의 압력에서 수행된다. 추가 구현예에서 수소와의 반응은 0.2 내지 10 bar 범위의 압력에서 수행된다. 추가 구현예에서 수소와의 반응은 2.5 내지 3.5 bar, 예컨대 3 bar의 압력에서 수행된다.
본 명세서에 기술된 바와 같이 수소와의 반응은 바람직하게는 0.2 barg 초과, 예를 들어 0.2 내지 10 barg의 압력에서 수행된다. 따라서 일 구현예에서 수소와의 반응은 0.2 barg 초과의 압력에서 수행된다. 추가 구현예에서 수소와의 반응은 0.2 내지 10 barg 범위의 압력에서 수행된다. 추가 구현예에서 수소와의 반응은 1.5 내지 2.5 barg, 예컨대 2 barg의 압력에서 수행된다.
본 명세서에 기술된 바와 같이 수소와의 반응은 바람직하게는 0℃ 초과, 예를 들어 0 내지 70℃의 온도에서 수행된다. 따라서, 일 구현예에서 수소와의 반응은 0℃ 초과의 온도에서 수행된다. 추가 구현예에서 수소와의 반응은 0 내지 70℃ 범위의 온도에서 수행된다. 추가 구현예에서 수소와의 반응은 40 내지 60℃, 예컨대 45 내지 55℃ 범위의 온도, 예컨대 50℃에서 수행된다.
단계 b)
적합한 "활성화된 아크릴산 유도체 또는 전구체"의 특별한 예는 아크릴로일 할라이드 또는 3-할로프로판오일 유사체이고, 여기서 할라이드는 클로라이드 또는 브로마이드이고, 여기서 할로는 클로로 또는 브로모이다. 요구되는 아크릴로일 작용성을 전달할 수 있는, 대안적인 활성화된 아크릴산 유도체 또는 전구체는 관련 기술 분야에 공지되어 있다. 이러한 대안은 예를 들어, 아크릴로일 할라이드 또는 3-할로프로판오일 할라이드의 변이형을 포함할 수 있고, 여기서 대안적인 이탈기가 할라이드 대신에 사용된다. 다른 방법은 예를 들어, 아크릴산을 사용할 수 있지만, 아크릴로일 할라이드가 반응 혼합물 중에서 동일계(in-situ)에서 형성되는 조건을 사용한다. 유사하게, 3-클로로프로판산 또는 아크릴산이 아미드 커플링제과 함께 사용될 수 있다. 카르복실산을 아미노기에 커플링시키는 방법은 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있다.
따라서, 일 구현예에서 활성화된 아크릴산 유도체 또는 전구체는 아크릴로일 할라이드 및 3-할로프로판오일 할라이드(여기서 할라이드 및 할로는 각각 독립적으로 클로로 및 브로모로부터 선택됨)로부터 선택되거나; 3-클로로프로판산 및 아크릴산으로부터 선택되고, 여기서 아미드 커플링 조건이 사용된다.
따라서, 일 구현예에서 활성화된 아크릴산 유도체 또는 전구체는 아크릴로일 할라이드 및 3-할로프로판오일 할라이드(여기서 할라이드 및 할로는 각각 독립적으로 클로로 및 브로모로부터 선택됨)로부터 선택되거나; 3-클로로프로판산 및 아크릴산으로부터 선택되고, 여기서 아미드 커플링제가 사용된다.
따라서, 일 구현예에서 활성화된 아크릴산 유도체 또는 전구체는 아크릴로일 할라이드 및 3-할로프로판오일 할라이드로부터 선택되고, 여기서 할라이드 및 할로는 각각 독립적으로 클로로 및 브로모로부터 선택된다.
일 구현예에서, 활성화된 아크릴산 유도체 또는 전구체는 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드이다.
일 구현예에서, 활성화된 아크릴산 유도체 또는 전구체는 아크릴로일 클로라이드이다.
또 다른 구현예에서, 활성화된 아크릴산 유도체 또는 전구체는 3-클로로프로판오일 클로라이드이다.
일 양태에서, 생성된 AZD9291 아닐린(또는 이의 염)을 활성화된 아크릴산 유도체 또는 전구체와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291(또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)을 형성하는 것이 제공된다. 일 구현예에서, 생성된 AZD9291 아닐린(또는 이의 염)을 활성화된 아크릴산 유도체 또는 전구체와 반응시키고, 염기로 처리하여 AZD9291(또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)을 형성하는 것이 제공된다. 일 양태에서, 생성된 AZD9291 아닐린(또는 이의 염)을 아크릴로일 할라이드 또는 3-할로프로판오일 유사체(여기서 할라이드는 클로라이드 또는 브로마이드이고, 여기서 할로는 클로로 또는 브로모임)와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291(또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)을 형성하는 것이 제공된다. 일 구현예에서, 생성된 AZD9291 아닐린(또는 이의 염)을 아크릴로일 할라이드 또는 3-할로프로판오일 할라이드(여기서 할라이드는 클로라이드 또는 브로마이드이고, 여기서 할로는 클로로 또는 브로모임)와 반응시키고, 염기로 처리하여 AZD9291(또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)을 형성하는 것이 제공된다. 추가 구현예에서, 생성된 AZD9291 아닐린(또는 이의 염)을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 염기로 처리하여 AZD9291(또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)을 형성하는 것이 제공된다. 또 다른 구현예에서, 생성된 AZD9291 아닐린(또는 이의 염)과 활성화된 아크릴산 유도체 또는 전구체의 반응이 제공된다. 일 구현예에서, 생성된 AZD9291 아닐린(또는 이의 염)과 아크릴로일 할라이드 또는 3-할로프로판오일 할라이드(여기서 할라이드는 클로라이드 또는 브로마이드이고, 여기서 할로는 클로로 또는 브로모임)의 반응이 제공된다. 추가 구현예에서, 생성된 AZD9291 아닐린(또는 이의 염)과 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드의 반응이 제공된다. 당업자는 사용된 활성화된 아크릴산 유도체 또는 전구체의 종류에 따라서, AZD9291을 형성하기 위해서 염기에 의한 처리가 필요할 수 있거나 필요하지 않을 수 있음을 인식할 것이다. 당업자는 염기에 의한 처리가 요구되는 경우, 그 염기는 다른 반응물과 동시에, 예를 들어, AZD9291 아닐린(또는 이의 염) 및 활성화된 아크릴산 유도체 또는 전구체와 동시에, 또는 반응 순서에서 상이한 시기에 반응 혼합물에 첨가될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
단계 c)
적합한 약제학적으로 허용 가능한 염은 산 부가 염, 예컨대 무기 산 또는 유기 산을 사용하여 형성된 산 부가 염이다. 일 구현예에서, 산 부가 염은 염화수소산, 브롬화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 무기 산을 사용하여 형성될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 산 부가 염은 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 옥살산, 아세트산, 포름산, 벤조산, 푸마르산, 석신산, 타르타르산, 락트산, 피루브산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산으로부터 선택된 유기산을 사용하여 형성될 수 있다. 일 구현예에서, 약제학적 허용 가능한 염은 메실레이트 염이다.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을, 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 카르복실산, 설폰산 및 무기산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을, 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 (C1-7히드로카르빌)COOH, 포름산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을, 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을, 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 적어도 1.0 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을, 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.0 내지 2.0 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을, 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.4 내지 1.6 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을, 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.6 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을, 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.5 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을, 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 적어도 1 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 팔라듐(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 적어도 0.0005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하고, 백금(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 적어도 0.0001 몰 당량의 백금(0)을 함유하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
d) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을, 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 적어도 1 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 팔라듐(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 적어도 0.005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하고, 백금(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 적어도 0.001 몰 당량의 백금(0)을 함유하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
e) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
f) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.5 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 팔라듐(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하고, 백금(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.001 몰 당량의 백금(0)을 함유하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 적어도 1.0 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.0 내지 2.0 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.4 내지 1.6 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.6 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.5 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 적어도 1.0 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 적어도 1.0 내지 2.0 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 적어도 1.4 내지 1.6 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.6 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.5 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린을 형성하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 적어도 1.0 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 적어도 1.0 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 적어도 1.0 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되고, 여기서 수-혼화성 용매는 알코올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드 및 N-메틸피롤리딘-2-온으로부터 선택되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되고, 여기서 수-혼화성 용매는 (C1-6알킬)-OH, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리딘-2-온으로부터 선택되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 적어도 1.0 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되고, 여기서 수-혼화성 용매는 (C1-6알킬)-OH, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리딘-2-온으로부터 선택되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 적어도 1.0 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되고, 여기서 수-혼화성 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리딘-2-온으로부터 선택되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 적어도 1.0 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되고, 여기서 수-혼화성 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리딘-2-온으로부터 선택되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 적어도 1.0 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되고, 여기서 수-혼화성 용매는 메탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드, 및 N-메틸피롤리딘-2-온으로부터 선택되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 적어도 1.0 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.4 내지 1.6 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.5 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 팔라듐(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하고, 백금(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.001 몰 당량의 백금(0)을 함유하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.4 내지 1.6 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.5 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 팔라듐(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하고, 백금(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.001 몰 당량의 백금(0)을 함유하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.4 내지 1.6 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되고, 여기서 수-혼화성 용매는 메탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드 및 N-메틸피롤리딘-2-온으로부터 선택되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.5 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 팔라듐(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하거나, 또는 백금(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.001 몰 당량의 백금(0)을 함유하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되고, 여기서 수-혼화성 용매는 메탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드 및 N-메틸피롤리딘-2-온으로부터 선택되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 이의 약제학적 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 메실레이트 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.4 내지 1.6 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 메실레이트 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 메실레이트 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.5 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 메실레이트 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 메실레이트 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.6 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 메실레이트 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 메실레이트 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 백금(0)-기재 촉매는 적어도 0.0001 몰 당량의 백금(0)을 함유하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 메실레이트 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 메실레이트 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 백금(0)-기재 촉매는 0.001 몰 당량의 백금(0)을 함유하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 메실레이트 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 메실레이트 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.5 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 백금(0)-기재 촉매는 0.001 몰 당량의 백금(0)을 함유하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 메실레이트 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 메실레이트 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.5 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 백금(0)-기재 촉매는 0.001 몰 당량의 백금(0)을 함유하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 메실레이트 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 메실레이트 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.5 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 백금(0)-기재 촉매는 0.001 몰 당량의 백금(0)을 함유하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 메실레이트 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 메실레이트 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.5 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 백금(0)-기재 촉매는 0.001 몰 당량의 백금(0)을 함유하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되고, 여기서 수-혼화성 용매는 메탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드 및 N-메틸피롤리딘-2-온으로부터 선택되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 메실레이트 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 메실레이트 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.6 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 백금(0)-기재 촉매는 0.001 몰 당량의 백금(0)을 함유하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 메실레이트 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 메실레이트 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.6 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 백금(0)-기재 촉매는 0.001 몰 당량의 백금(0)을 함유하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 메실레이트 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 메실레이트 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.6 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 백금(0)-기재 촉매는 0.001 몰 당량의 백금(0)을 함유하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 메실레이트 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 메실레이트 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.6 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 백금(0)-기재 촉매는 0.001 몰 당량의 백금(0)을 함유하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되고, 여기서 수-혼화성 용매는 메탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드 및 N-메틸피롤리딘-2-온으로부터 선택되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 메실레이트 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 메실레이트 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.4 내지 1.6 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 메실레이트 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 메실레이트 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.5 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 메실레이트 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 메실레이트 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.6 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 메실레이트 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 메실레이트 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 팔라듐(0)-기재 촉매는 적어도 0.0005 몰 당량의 팔라듐(0)-기재 촉매를 포함하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 메실레이트 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 메실레이트 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 팔라듐(0)-기재 촉매는 0.005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 메실레이트 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 메실레이트 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.5 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 팔라듐(0)-기재 촉매는 0.005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 메실레이트 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 메실레이트 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.5 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 팔라듐(0)-기재 촉매는 0.005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 메실레이트 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 메실레이트 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.5 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 팔라듐(0)-기재 촉매는 0.005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 메실레이트 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 메실레이트 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.5 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 팔라듐(0)-기재 촉매는 0.005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되고, 여기서 수-혼화성 용매는 메탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드 및 N-메틸피롤리딘-2-온으로부터 선택되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 메실레이트 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 메실레이트 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.6 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 팔라듐(0)-기재 촉매는 0.005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 메실레이트 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 메실레이트 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.6 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 팔라듐(0)-기재 촉매는 0.005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 메실레이트 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 메실레이트 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.6 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 팔라듐(0)-기재 촉매는 0.005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 메실레이트 염을 선택적으로 형성하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 또는 이의 메실레이트 염의 개선된 제조 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.6 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 팔라듐(0)-기재 촉매는 0.005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되고, 여기서 수-혼화성 용매는 메탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드 및 N-메틸피롤리딘-2-온으로부터 선택되는 단계;
b) 생성된 AZD9291 아닐린을 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 AZD9291을 형성하는 단계; 및
c) 메실레이트 염을 선택적으로 형성하는 단계.
상기 양태에서 사용된 반응물의 몰 당량은 사용된 AZD9291 니트로디아민의 몰 양에 상대적인 양이고, 즉, 1.0 몰 당량의 AZD9291 니트로디아민이 기본적으로 사용될 것이라고 가정된다.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계; 및
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을, 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 카르복실산, 설폰산 및 무기산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계; 및
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을, 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 (C1-7히드로카르빌)COOH, 포름산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계; 및
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을, 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계; 및
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을, 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계; 및
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을, 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 적어도 1.0 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계; 및
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 적어도 1.0 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되고, 여기서 수-혼화성 용매는 (C1-6알킬)-OH, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리딘-2-온으로부터 선택되는 단계;
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을, 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.0 내지 2.0 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계; 및
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을, 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.4 내지 1.6 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계; 및
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을, 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매 및 1.6 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계; 및
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을, 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.5 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계; 및
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.5 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계; 및
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 팔라듐(0)-기재 촉매는 적어도 0.0005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.5 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 팔라듐(0)-기재 촉매는 적어도 0.0005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.5 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 팔라듐(0)-기재 촉매는 적어도 0.005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.5 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 팔라듐(0)-기재 촉매는 0.005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.5 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계; 및
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.5 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 백금(0)-기재 촉매는 적어도 0.0001 몰 당량의 백금(0)을 함유하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.5 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 백금(0)-기재 촉매는 적어도 0.001 몰 당량의 백금(0)을 함유하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 백금(0)-기재 촉매는 0.001 몰 당량의 백금(0)을 함유하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계; 및
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.5 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 백금(0)-기재 촉매는 0.001 몰 당량의 백금(0)을 함유하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계; 및
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 적어도 1.0몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 팔라듐(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하고, 백금(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.001 몰 당량의 백금(0)을 함유하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 적어도 1.4 내지 1.6 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 팔라듐(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하고, 백금(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.001 몰 당량의 백금(0)을 함유하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.5 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 팔라듐(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하고, 백금(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.001 몰 당량의 백금(0)을 함유하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서 수행되는 단계; 및
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.6 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 팔라듐(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하고, 백금(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.001 몰 당량의 백금(0)을 함유하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서 수행되는 단계; 및
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 적어도 1.0 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 팔라듐(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하고, 백금(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.001 몰 당량의 백금(0)을 함유하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 적어도 1.4 내지 1.6 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 팔라듐(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하고, 백금(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.001 몰 당량의 백금(0)을 함유하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.5 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 팔라듐(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하고, 백금(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.001 몰 당량의 백금(0)을 함유하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서 수행되는 단계; 및
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.6 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 팔라듐(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하고, 백금(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.001 몰 당량의 백금(0)을 함유하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물의 존재 하에서 수행되는 단계; 및
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)-기재 촉매 또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.5몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 팔라듐(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하고, 백금(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.001 몰 당량의 백금(0)을 함유하고 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.5몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 팔라듐(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하고, 백금(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.001 몰 당량의 백금(0)을 함유하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물과, 알코올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드 및 N-메틸피롤리딘-2-온으로부터 선택된 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.5몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 팔라듐(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하고, 백금(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.001 몰 당량의 백금(0)을 함유하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물과, (C1-6알킬)-OH, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리딘-2-온으로부터 선택된 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.5몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 팔라듐(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하고, 백금(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.001 몰 당량의 백금(0)을 함유하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물과, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리딘-2-온으로부터 선택된 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.5몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 팔라듐(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하고, 백금(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.001 몰 당량의 백금(0)을 함유하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물과, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리딘-2-온으로부터 선택된 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 적어도 1.0 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 팔라듐(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하고, 백금(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.001 몰 당량의 백금(0)을 함유하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물과, 메탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드 및 N-메틸피롤리딘-2-온으로부터 선택된 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.5 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 팔라듐(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하고, 백금(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.001 몰 당량의 백금(0)을 함유하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물과, 메탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드 및 N-메틸피롤리딘-2-온으로부터 선택된 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.6 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 팔라듐(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하고, 백금(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.001 몰 당량의 백금(0)을 함유하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물과, 메탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드 및 N-메틸피롤리딘-2-온으로부터 선택된 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.4 내지 1.6 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 팔라듐(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하고, 백금(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.001 몰 당량의 백금(0)을 함유하고, 여기서 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하고, 여기서 반응은 물과, 메탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드 및 N-메틸피롤리딘-2-온으로부터 선택된 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 적어도 1.0 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 팔라듐(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하고, 백금(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.001 몰 당량의 백금(0)을 함유하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물과, 메탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드 및 N-메틸피롤리딘-2-온으로부터 선택된 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.5 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 팔라듐(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하고, 백금(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.001 몰 당량의 백금(0)을 함유하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물과, 메탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드 및 N-메틸피롤리딘-2-온으로부터 선택된 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.6 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 팔라듐(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하고, 백금(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.001 몰 당량의 백금(0)을 함유하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물과, 메탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드 및 N-메틸피롤리딘-2-온으로부터 선택된 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
본 개시내용의 추가 양태에서, 하기 단계를 포함하는 AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 개선된 형성 방법이 제공된다:
a) AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 1.4 내지 1.6 몰 당량의 산의 존재 하에서 수소와 반응시켜, AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하고, 여기서 팔라듐(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하고, 백금(0)-기재 촉매(존재하는 경우)는 0.001 몰 당량의 백금(0)을 함유하고, 여기서 산은 메탄설폰산을 포함하고, 여기서 반응은 물과, 메탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드 및 N-메틸피롤리딘-2-온으로부터 선택된 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 단계;
b) 생성된 혼합물을 선택적으로 여과하는 단계.
상기 양태에서 사용된 반응물의 몰 당량은 사용된 AZD9291 니트로디아민의 양에 상대적인 양이고, 즉, 1.0 몰 당량의 AZD9291 니트로디아민이 기본적으로 사용될 것이라고 가정된다.
본 개시내용의 추가 양태는 상기 본 명세서에 기술된 바와 같은 방법 단계 a) 내지 c)에 의해서 제조된 화합물 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 개시내용의 추가 양태는 본 명세서에 개시된 임의의 양태, 또는 구현예, 또는 청구범위에 기술된 바와 같은 방법 단계 a)에 의해서 제조된 화합물 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 본 명세서에 개시된 임의의 양태, 구현예 또는 청구범위에 기술된 방법 단계 a)를 포함하는, AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 제조 방법을 제공한다.
본 개시내용의 추가 양태는 본 명세서에 개시된 임의의 양태, 구현예 또는 청구범위에 기술된 바와 같은 방법 단계 a) 내지 c)에 의해서 제조된 화합물 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 담체 또는 부형제와 관련하여 본 명세서에 개시된 임의의 양태, 구현예 또는 청구범위에 기술된 바와 같은 방법 단계 a) 내지 c)에 의해서 제조된 화합물 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
따라서 본 개시내용의 추가 양태는 본 개시 내용의 임의의 양태, 구현예 또는 청구범위에 의해서 기술된 방법에 의해서 수득 가능한 생성물을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 본 개시 내용의 임의의 양태, 구현예 또는 청구범위에 의해서 기술된 방법에 의해서 수득된 생성물을 제공한다.
본 명세서에 개시된 하나 이상의 양태, 구현예 및 청구범위는 그 맥락이 주어진 조합이 명확히 적절하지 않고/이해되지 않을 것이라고 의미하는 경우를 제외하고는, 함께 조합되어 모든 조합의 추가 양태, 구현예 및 청구범위를 제공할 수 있다.
약어
Barg
대기압을 초과하는, bar 단위의 압력
Psig
파운드/제곱인치 게이지
본 개시내용은 하기 실시예에 의해서 추가로 예시된다.
실시예 1
AZD9291 니트로디아민(10.0 g), 5% 활성탄 상의 백금(0.001 몰 당량, 50% 물 습식, 0.2 g, 0.02 상대 중량), 메탄설폰산(3.23 g, 1.6 몰 당량) 및 물(100 mL, 10 상대 부피)을 밀봉된 오토클레이브에서 혼합하였다. 헤드스페이스를 5회 사이클의 질소 가압에 의해서 비활성화시켰다. 혼합물을 50℃까지 가온시키고, 헤드스페이스를 수소로의 3회 사이클의 가압에 의해서 퍼징시켰다. 수소 기체를 투입하여 2 barg의 헤드스페이스 압력을 유지하면서 혼합물을 4시간 동안 50℃에서 교반하였다. 용기를 질소 퍼지 사이클에 의해서 비활성화시키고, 혼합물을 여과하여 촉매 입자를 제거하였다. 투명한 여과액을 물(19 mL, 1.8 mol eq) 중에서 2-메틸테트라히드로푸란(60 mL, 6 상대 부피) 및 2 M 수산화나트륨 용액과 혼합하였다. 혼합 기간 후, 혼합물을 정치시키고, 하부 수성 층을 폐기하였다. 유기 층을 물(80 mL, 8 상대 부피)로 1회 세척하고, 이어서 2-메틸테트라히드로푸란(80 mL, 8 상대 부피)으로 희석하였다. 2-메틸테트라히드로푸란 중의 생성물 용액을 감압 하에서 50℃에서 60 mL의 잔류 부피까지 증발시켰다. AZD9291 아닐린(시드)을 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 4시간 동안 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고, 수집된 고체를 2-메틸테트라히드로푸란(20 mL, 2 상대 부피)으로 세척하여 진공 하에서의 건조 후 회백색 분말로서 AZD9291 아닐린(7.0 g, 75% 수율)을 산출하였다. UPLC에 의해서 어떤 검출 가능한 수준의 AZD9291 아닐린 히드록시도 생성된 AZD9291 아닐린 중에서 검출되지 않았다.
실시예 2
하기에 AZD9291 아닐린의 일반적인 합성이 예시되어 있으며, 여기서 수성 산, 촉매 및 용매계는 다양하였다. 표 1은 적용되는 경우 사용되는 변수 및 양의 아이덴티티를 상술한다. 표 2는 하기에 기술된 방법에 따라서 합성된 AZD9291 아닐린의 HPLC 분석으로부터의 결과를 제공한다.
AZD9291 아닐린의 일반적인 합성
바이오티지 엔데버(Biotage Endeavor) 유리 라이너에, AZD9291 니트로디아민(290 내지 310 mg), 촉매(다양한 형태, 다양한 양), 용매(10 상대 부피, 3.0 mL) 및 산(다양한 형태, 1.5 몰 당량). 라이너를 엔데버 수소화 블록에 넣고, 블록을 밀폐시켰다. 매니폴드를 질소로 퍼징하였다. 용기를 질소 퍼지로 3회 퍼징하였다(4 barg까지, 교반하지 않음). 매니폴드를 수소로 퍼징하였다. 프로그램을 하기 지시에 따라서 시작하였다:
●
50℃까지 가열
●
300 rpm에서 10분 동안 교반.
●
수소를 44 psig의 전체 헤드스페이스 압력까지 충전하여, 44 psig의 총 수소 분압을 제공함.
●
1000 rpm에서 교반하고, 수소 압력을 유지하고, 흡수를 모니터링함.
반응을 수소 하에서 3 내지 4시간 후에 중단하였다. 블록을 대기압에 개방하였다. 반응 혼합물 0.45-㎛ 친수성 주사기 필터(밀리포어(Millipore) LHM)를 통해서 여과하여, 촉매 잔류물을 제거하였다. 여과액을 HPLC 분석을 위해서 샘플링하였다(75:25:0.1(v/v/v) MeCN/물/트리플루오로아세트산 1.5 mL 중의 1방울).
Claims (20)
- a) 화학식 III의 AZD9291 니트로디아민 또는 이의 염을 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매의 존재 하에서, 그리고 산의 존재 하에서, 수소와 반응시켜 화학식 I의 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 형성하는 단계:
[화학식 III]
[화학식 I]
(여기서 반응은 물의 존재 하에서, 또는 물과 수-혼화성 용매의 혼합물의 존재 하에서 수행됨);
b) 생성된 AZD9291 아닐린 또는 이의 염을 활성화된 아크릴산 유도체 또는 전구체와 반응시키고, 필요한 경우, 염기로 처리하여 화학식 II의 AZD9291을 형성하는 단계:
[화학식 II]
; 및
c) 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계
를 포함하는, AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법. - 제1항에 청구된 바와 같은 방법 중 단계 a)를 포함하는, AZD9291 아닐린 또는 이의 염의 제조 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 산은 카르복실산, 설폰산 및 무기산으로부터 선택된 산을 포함하는, 방법.
- 제3항에 있어서, 카르복실산은 (C1-7히드로카르빌)COOH, 포름산, 트리클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산으로부터 선택된 산을 포함하는, 방법.
- 제3항에 있어서, 설폰산은 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산으로부터 선택된 산을 포함하는, 방법.
- 제3항에 있어서, 무기산은 염화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 산을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1.0 몰 당량의 산이 사용되는, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 1.0 내지 2.0 몰 당량의 산이 사용되는, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 1.5 몰 당량의 산이 사용되는, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매는 팔라듐(0)-기재 촉매를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매는 적어도 0.0005 몰 당량의 팔라듐(0)을 함유하는, 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매는 백금(0)-기재 촉매를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 팔라듐(0)- 및/또는 백금(0)-기재 촉매는 적어도 0.0001 몰 당량의 백금(0)을 함유하는, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 수-혼화성 용매는 알코올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리딘-2-온으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 수-혼화성 용매는 메탄올, 이소-프로판올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드, 및 N-메틸피롤리딘-2-온으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 반응은 수중에서 수행되는, 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 활성화된 아크릴산 유도체 또는 전구체는 아크릴로일 클로라이드 또는 3-클로로프로판오일 클로라이드인, 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 활성화된 아크릴산 유도체 또는 전구체는 아크릴로일 클로라이드인, 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 활성화된 아크릴산 유도체 또는 전구체는 3-클로로프로판오일 클로라이드인, 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 방법 단계 a) 내지 c)에 의해서 제조된 화합물 AZD9291 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662289390P | 2016-02-01 | 2016-02-01 | |
US62/289,390 | 2016-02-01 | ||
PCT/EP2017/052050 WO2017134051A1 (en) | 2016-02-01 | 2017-01-31 | Improved process for the preparation of osimertinib (azd9291) or a salt thereof, and "azd9291 aniline" or a salt thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20180101610A true KR20180101610A (ko) | 2018-09-12 |
Family
ID=57984913
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020187025038A KR20180101610A (ko) | 2016-02-01 | 2017-01-31 | 오시머티닙(azd9291) 또는 이의 염, 및 "azd9291 아닐린" 또는 이의 염의 개선된 제조 방법 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11180477B2 (ko) |
EP (1) | EP3411038B1 (ko) |
JP (1) | JP6812449B2 (ko) |
KR (1) | KR20180101610A (ko) |
CN (1) | CN108495632B (ko) |
AR (1) | AR107494A1 (ko) |
AU (1) | AU2017214243B2 (ko) |
BR (1) | BR112018014712B1 (ko) |
CA (1) | CA3011809C (ko) |
CO (1) | CO2018007008A2 (ko) |
ES (1) | ES2834608T3 (ko) |
IL (1) | IL260665B (ko) |
MX (1) | MX2018008966A (ko) |
MY (1) | MY185367A (ko) |
RU (1) | RU2733376C2 (ko) |
TW (1) | TWI745345B (ko) |
WO (1) | WO2017134051A1 (ko) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109311858B (zh) | 2016-05-26 | 2021-12-03 | 里科瑞尔姆Ip控股有限责任公司 | Egfr抑制剂化合物 |
CN107556293B (zh) * | 2017-09-19 | 2019-12-03 | 福建省微生物研究所 | 一种奥西替尼的合成工艺 |
WO2021111462A1 (en) * | 2019-12-02 | 2021-06-10 | Natco Pharma Limited | An improved process for the preparation of osimertinib mesylate |
US11780824B2 (en) * | 2020-12-16 | 2023-10-10 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for preparing osimertinib or a salt thereof |
KR20240055046A (ko) | 2021-09-02 | 2024-04-26 | 신톤 비.브이. | 오시머티닙을 제조하는 방법 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4070401A (en) * | 1972-02-19 | 1978-01-24 | Mitsui Toatsu Chemicals Inc. | Method for the preparation of a halogenated aromatic amine |
EP3686193B1 (en) * | 2011-07-27 | 2022-03-02 | Astrazeneca AB | 2-(2,4,5-substituted-anilino)pyrimidine compounds |
PE20170268A1 (es) * | 2014-06-19 | 2017-04-21 | Ariad Pharma Inc | Compuestos de heteroarilo para la inhibicion de cinasa |
CN104817541B (zh) * | 2015-05-11 | 2017-06-16 | 苏州东南药业股份有限公司 | 一种抗肿瘤药物的合成方法 |
-
2017
- 2017-01-26 TW TW106103351A patent/TWI745345B/zh active
- 2017-01-31 JP JP2018538156A patent/JP6812449B2/ja active Active
- 2017-01-31 WO PCT/EP2017/052050 patent/WO2017134051A1/en active Application Filing
- 2017-01-31 ES ES17703696T patent/ES2834608T3/es active Active
- 2017-01-31 EP EP17703696.9A patent/EP3411038B1/en active Active
- 2017-01-31 CN CN201780007929.9A patent/CN108495632B/zh active Active
- 2017-01-31 BR BR112018014712-5A patent/BR112018014712B1/pt active IP Right Grant
- 2017-01-31 AR ARP170100246A patent/AR107494A1/es unknown
- 2017-01-31 AU AU2017214243A patent/AU2017214243B2/en active Active
- 2017-01-31 KR KR1020187025038A patent/KR20180101610A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-01-31 RU RU2018130327A patent/RU2733376C2/ru active
- 2017-01-31 MY MYPI2018702645A patent/MY185367A/en unknown
- 2017-01-31 US US16/074,119 patent/US11180477B2/en active Active
- 2017-01-31 CA CA3011809A patent/CA3011809C/en active Active
- 2017-01-31 MX MX2018008966A patent/MX2018008966A/es unknown
-
2018
- 2018-07-04 CO CONC2018/0007008A patent/CO2018007008A2/es unknown
- 2018-07-19 IL IL260665A patent/IL260665B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN108495632B (zh) | 2021-12-31 |
IL260665B (en) | 2021-08-31 |
MX2018008966A (es) | 2018-09-03 |
RU2018130327A (ru) | 2020-03-04 |
WO2017134051A1 (en) | 2017-08-10 |
BR112018014712B1 (pt) | 2023-10-31 |
AU2017214243B2 (en) | 2019-07-18 |
CA3011809C (en) | 2024-02-27 |
JP6812449B2 (ja) | 2021-01-13 |
US11180477B2 (en) | 2021-11-23 |
CN108495632A (zh) | 2018-09-04 |
RU2733376C2 (ru) | 2020-10-01 |
ES2834608T3 (es) | 2021-06-18 |
US20210122734A1 (en) | 2021-04-29 |
AR107494A1 (es) | 2018-05-02 |
RU2018130327A3 (ko) | 2020-03-26 |
MY185367A (en) | 2021-05-11 |
CA3011809A1 (en) | 2017-08-10 |
TWI745345B (zh) | 2021-11-11 |
AU2017214243A1 (en) | 2018-09-06 |
BR112018014712A2 (pt) | 2018-12-11 |
EP3411038A1 (en) | 2018-12-12 |
EP3411038B1 (en) | 2020-09-09 |
CO2018007008A2 (es) | 2018-07-19 |
TW201736364A (zh) | 2017-10-16 |
JP2019508387A (ja) | 2019-03-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20180101610A (ko) | 오시머티닙(azd9291) 또는 이의 염, 및 "azd9291 아닐린" 또는 이의 염의 개선된 제조 방법 | |
AU2021201339B2 (en) | Fenfluramine compositions and methods of preparing the same | |
EP3828170A1 (en) | Method for safely preparing pimavanserin and tartrate salt thereof using triphosgene | |
EP3490988B1 (en) | New compound and process | |
EP3303304B1 (en) | Methods of making protein deacetylase inhibitors | |
JP7113098B2 (ja) | ヘテロシクリデンアセトアミド誘導体の製造方法 | |
WO2015111085A2 (en) | Processes for the preparation of eltrombopag and pharmaceutically acceptable salts, solvates and intermediates thereof | |
TWI541235B (zh) | 製備喹唑啉衍生物之方法 | |
US20190300484A1 (en) | An improved process for the preparation of regorafenib | |
WO2006117977A1 (ja) | カルボスチリル化合物の製造法 | |
JP3884063B2 (ja) | セフカペンピボキシルのメタンスルホン酸塩 | |
WO2013150020A1 (en) | Process for making bendamustine | |
JP7320113B2 (ja) | ヘテロシクリデンアセトアミド誘導体の製造方法 | |
US11780824B2 (en) | Process for preparing osimertinib or a salt thereof | |
WO2022009911A1 (ja) | 1,3-ベンゾジオキソール誘導体の製造方法 | |
EP2834215B1 (en) | Process for making bendamustine | |
Aryan et al. | Month 2015 Facile Synthesis of Some Novel Tetrasubstituted 2, 4-Diaminopyrimidine Derivatives in Aqueous Glucose Solution as a Fully Green Medium and Promoter | |
WO2014206484A1 (en) | Process for making anagrelide |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal |