CN109134410A - 5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮的合成方法 - Google Patents

5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及5‑氟‑3‑甲基异苯并呋喃‑1(3H)‑酮的合成方法，即以邻苯二甲酰亚胺为起始原料，经硝化、还原、环化、重氮化、溴代、酯化等8步反应得到5‑氟‑3‑甲基异苯并呋喃‑1(3H)‑酮。本发明实现了抗肿瘤药物劳拉替尼(PF‑06463922)关键中间体5‑氟‑3‑甲基异苯并呋喃‑1(3H)‑酮的制备，总收率可达7.0％以上，操作简单，后处理方便，耗时短，成本低，利于实现工业化，该中间体与1‑甲基‑3–((甲氨基)甲基)‑1H‑吡唑‑5‑腈经过氨解、取代、偶联、手性拆分等反应步骤最终合成劳拉替尼，为抗肿瘤药物劳拉替尼的合成提供了新的方法。

Description

5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的合成方法
技术领域
本发明涉及药物技术领域，涉及药物劳拉替尼(PF-06463922)关键中间体5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮和(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的合成方法。该中间体与1-甲基-3–((甲氨基)甲基)-1H-吡唑-5-腈经过氨解、取代、偶联、手性拆分等反应步骤最终合成劳拉替尼，为抗肿瘤药物劳拉替尼的合成提供了新的方法。
背景技术
劳拉替尼(PF-06463922)是美国辉瑞(Pfizer)公司通过对克唑替尼(Crizotinib)改造的ALK抑制剂，该药物2014年进入临床试验，用于肺癌的治疗，主要针对第一代ALK抑制剂克唑替尼耐药和第二代ALK抑制剂色瑞替尼(Ceritinib)和艾乐替尼(Alectinib)耐药的非小细胞肺癌患者。在其发表的专利WO 2013132376，US 8680111，JP 2015510879，EP2822953，CN 104169286，US 2016115178，WO 2014207606中，介绍了该药物及其中间体的四条合成路线，有关中间体5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的合成方法，专利WO2013132376给出了一种合成方法，但是其合成路线长，成本高，耗时长，收率低。因此，有必要开发一种新的制备方法，具有原料易得、步骤短、成本低、后处理操作简便的优点，易于工业化。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮和(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的合成方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
以邻苯二甲酰亚胺为起始原料，经硝化、还原、环化、重氮化、溴代、酯化等8步反应得到5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮；
以5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮为原料，经过手性拆分、内酯化合成(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮。
本发明实现了抗肿瘤药物劳拉替尼(PF-06463922)关键中间体5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮和(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备，总收率可达6.1％以上，操作简单，后处理方便，耗时短，成本低，利于实现工业化，为抗肿瘤药物劳拉替尼的合成提供了新的方法。
本发明包括如下步骤：
5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备方法如下：
(1)邻苯二甲酰亚胺在浓硫酸和硝酸的混酸条件下反应制得4-硝基邻苯二甲酰亚胺；
(2)4-硝基邻苯二甲酰亚胺与氯化亚锡反应制得4-氨基邻苯二甲酰亚胺；
(3)4-氨基邻苯二甲酰亚胺在碱性条件下与锌粉反应，制得5-氨基异苯并呋喃-1-酮；
(4)5-氨基异苯并呋喃-1-酮在盐酸溶液条件下，与亚硝酸钠以及氟硼酸钠进行反应制得5-氟硼酸重氮基异苯并呋喃-1-酮；
(5)5-氟硼酸重氮基异苯并呋喃-1-酮与铁粉反应制得5-氟异苯并呋喃-1-酮；
(6)5-氟异苯并呋喃-1-酮与NBS(N-溴代丁二酰亚胺)和BPO(过氧化苯甲酰)加热回流反应制得3-溴-5-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮；
(7)3-溴-5-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮加入水中加热回流，萃取，洗涤，干燥，打浆，抽滤制得4-氟-2-甲酰基苯甲酸；
(8)4-氟-2-甲酰基苯甲酸在室温下以乙醚为溶剂与MeIMg发生格式反应制得5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮和4-氟-2-(1-羟基乙基)苯甲酸。
(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备方法如下：
(1)4-氟-2-(1-羟基乙基)苯甲酸在TEMPO,NaClO,NaHCO3，H2O,THF等反应条件下发生脱水反应生成2-乙酰基-4-氟苯甲酸；
(2)2-乙酰基-4-氟苯甲酸经过手性拆分得到(S)-4-氟-2-(1-羟基乙基)苯甲酸；
(3)(S)-4-氟-2-(1-羟基乙基)苯甲酸在浓硫酸，乙醇，水条件下进行内酯化，最终得到(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮。
本发明化合物制备的反应流程如下：
5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备方法中：
步骤(1)中，反应温度为10-30℃，优选15-20℃，硫酸和硝酸用量为重量比为4：1到1：1，优选为2：1。
步骤(2)中，4-硝基邻苯二甲酰亚胺在盐酸溶液条件下与氯化亚锡反应制得4-氨基邻苯二甲酰亚胺，4-硝基邻苯二甲酰亚胺与氯化亚锡的摩尔比为1：1到1：4，优选为1：3，控温30-50℃，优选温度40-45℃。所述的盐酸可以用稀硫酸代替。
步骤(3)中，4-氨基邻苯二甲酰亚胺在氢氧化钠溶液条件下与锌粉反应，硫酸铜作催化剂，反应4-6h，全程控温5℃以下，优选温度0℃以下，制得5-氨基异苯并呋喃-1-酮。
步骤(4)中，5-氨基异苯并呋喃-1-酮在盐酸溶液条件下，与亚硝酸钠以及氟硼酸钠进行反应制得5-氟硼酸重氮基异苯并呋喃-1-酮。该反应全程温度控制-5℃到10℃之间，优选温度0℃以下。
步骤(5)中，5-氟硼酸重氮基异苯并呋喃-1-酮在配有冷凝管和尾气吸收装置的条件下，在甲苯存在条件下加热100-120℃与铁粉反应制得5-氟异苯并呋喃-1-酮。优选温度110-120℃，所述甲苯可以用辛葵酸二甲酯、环己酮等代替。
步骤(6)中，5-氟异苯并呋喃-1-酮在DCE(临二氯乙烷)溶剂条件下，与NBS(N-溴代丁二酰亚胺)和BPO(过氧化苯甲酰)加热回流6-8h，降温到0℃以下，优选温度-5至-10℃，保持0.5-1h制得3-溴-5-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮。
步骤(7)中，3-溴-5-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮加入水中加热回流4-6h，二氯甲烷萃取，洗涤，干燥，打浆，抽滤后制得4-氟-2-甲酰基苯甲酸。
步骤(8)中，4-氟-2-甲酰基苯甲酸用乙醚溶解，氮气保护降温至-5至-15℃，优选-8至-10℃，滴加甲基碘化镁的乙醚溶液，室温反应6-8h制得5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮。所述的甲基碘化镁试剂可以用甲基溴化镁、甲基氯化镁等代替。
(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备方法中：
步骤(1)中，4-氟-2-(1-羟基乙基)苯甲酸在TEMPO,NaClO,NaHCO3，H2O,THF等反应条件下，其中摩尔比TEMPO:NaClO＝1：1到1：5，优选为1:1，温度控制20℃-30℃，生成2-乙酰基-4-氟苯甲酸。
步骤(2)中，在乙醛吸附阴离子后为2-乙酰基-4-氟苯甲酸提供了外消旋醇，用该外消旋醇吸附单旋体完成拆分得到中间体(S)-4-氟-2-(1-羟基乙基)苯甲酸。
步骤(3)中，(S)-4-氟-2-(1-羟基乙基)苯甲酸在水溶剂中，浓硫酸的强酸性条件下进行内酯化，最终得到(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮。所述的浓硫酸可以用盐酸、硝酸等代替。
本发明具有原料易得、步骤短、成本低、后处理操作简便的优点，利于实现工业化。
具体实施方式
实施例1
(1)4-硝基邻苯二甲酰亚胺的合成
1L三颈瓶，配有温度计和机械搅拌装置，用160ml浓硫酸溶解邻苯二甲酰亚胺，降温至10℃以下，滴加配制的混酸(冰浴下，142.4ml浓硫酸加入到155.3ml浓硝酸溶液中)，反应放热，控制温度15-20℃，滴加完毕，室温下搅拌3h，将反应液倾入到2倍量碎冰中，搅拌，抽滤，抽滤，水洗得淡黄色固体，室温自然干燥，投料150g，得白色粉末状固体146.4g，收率74.7％。ESI-MS(m/z)：193.0[M+H]+，385.0[2M+H]+。
(2)4-氨基邻苯二甲酰亚胺的合成
2L三颈瓶，配有温度计和机械搅拌装置，加入盐酸，搅拌下加入氯化亚锡，温度稍有下降，然后缓慢加入(I)，水浴下控温40-45℃，加料完毕，继续反应1h，然后冷却降温至0℃，减压过滤得白色固体，固体用热水洗涤，抽滤，投料230g，干燥得亮黄色固体190.7g，收率80.3％。ESI-MS(m/z)：199.0[M+H]+，419.1[2M+Na]+。
(3)5-氨基异苯并呋喃-1-酮(5-氨基苯酞)的合成
1L三颈瓶，加入350ml水，冷阱内搅拌下加入氢氧化钠，降温至10℃，加入锌粉，搅拌，降温至10℃以下，滴加硫酸铜溶液，反应放热，控温在10℃以下，滴加完毕，搅拌30min，然后在5℃以下分批加入(II)，加料完毕，反应液于8-10℃反应1h，然后升温至80℃排放氨气，约4h，冷却至室温，过夜。抽滤，滤液用旋蒸40℃除去氨气，用浓盐酸调pH为1，该过程溶液变化：淡黄色澄清-浑浊-澄清-浅粉色浑浊-淡黄色澄清，加热回流1h，冷却至室温，用碳酸钾调节pH为7，析出固体，抽滤，投料106g，滤饼干燥得64.4g，收率80.7％。ESI-MS(m/z)：150.1[M+H]+，172.1[M+Na]+。
(4)5-氟硼酸重氮基异苯并呋喃-1-酮的合成
250mL三颈瓶，配有温度计和搅拌子，加入5-氨基异苯并呋喃-1-酮10g(67.12mmol)和20mL水，搅拌分散，用常压滴液漏斗滴加20.8mL(201.34mmol)浓盐酸，搅拌，溶液为红色澄清，降温至0℃，缓慢滴加亚硝酸钠(4.64g,67.12mmol)的水溶液20mL，反应放热，控温在5℃以下，溶液变为淡黄色，滴加完毕后搅拌1h，在8℃以下滴加氟硼酸钠(7.38g,37.12mmol)水溶液10mL，析出固体，搅拌1h，抽滤，依此用20mL水、10mL乙醇、20mL无水乙醚洗涤滤饼，投料10g，得淡黄色固体12.8g，收率76.64％。ESI-MS(m/z)：249.0[M+H]+，497.2[2M+H]+。
(5)5-氟异苯并呋喃-1-酮的合成
500mL三颈瓶，配有冷凝管和尾气吸收装置，加入还原铁粉1.0g，5-氟硼酸重氮基异苯并呋喃-1-酮20g和200mL甲苯，加热至80℃，裂解，放出氟化氢和三氟化硼气体，回流1h，将上清液倾入250mL茄型瓶，减压蒸出甲苯，投料20g，得淡黄色的固体14.7g，柱层析得5-氟异苯并呋喃-1-酮纯品12.3g，收率76.8％。ESI-MS m/z:253.0[M+H]+,275.0[M+Na]+。
(6)3-溴-5-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮的合成
于250mL单口烧瓶中加入8.2g(53.95mmol)5-氟异苯并呋喃-1-酮，11.3g(63.5mmol)NBS，1.3g(5.37mmol)BPO，以50mL的1.2-二氯乙烷为反应溶剂，加热回流2h，TLC检测该步反应几乎定量完成。然后，将反应液冰浴冷却至0℃并保持30min，析出丁二酰亚胺杂质，抽滤得滤液，浓缩滤液得9.75g黄色油状物3-溴-5-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮，收率78.6％。ESI-MS m/z:230.7[M+H]+。
(7)4-氟-2-甲酰基苯甲酸的合成
于250mL单口烧瓶中，加入12.41g(53.95mmol)的3-溴-5-氟-1(3H)-异苯并呋喃酮，加入100mL水，加热回流4h，冷却室温，DCM萃取(3×100mL)，200mL饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，浓缩得红棕色固体粉末6.9g，用等体积比的甲苯和DCM混合液打浆，抽滤得淡黄色固体4-氟-2-甲酰基苯甲酸7.1g，收率为78.4％。ESI-MS m/z:167.6[M-H]+。
(8)5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的合成
于500mL的三颈瓶中加入6.4g(38.10mmol)4-氟-2-甲酰基苯甲酸，加入200mL的无水乙醚溶解，氮气保护，降温至-5℃，缓慢滴加甲基碘化镁的乙醚溶液，滴加完毕，室温下反应8小时。反应完毕，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，盐酸(1M)调节pH为2，室温搅拌2h，乙醚萃取(4×50mL)，无水硫酸钠干燥，用水重结晶，得类白色晶体2.55g，收率为40.4％。ESI-MSm/z:165.1[M-H]+。
(9)2-乙酰基-4-氟苯甲酸的合成
以四氢呋喃为溶剂，加入TEMPO和NaClO,搅拌半小时，加入NaHCO3水溶液，反应两小时，得到2-乙酰基-4-氟苯甲酸。收率78.8％。ESI-MS m/z:181.1[M-H]+。
(10)(S)-4-氟-2-(1-羟基乙基)苯甲酸的合成
使用乙醛在四氢呋喃中吸附阴离子形成外消旋醇，对2-乙酰基-4-氟苯甲酸进行手性拆分，得到(S)-4-氟-2-(1-羟基乙基)苯甲酸。收率77.7％。ESI-MSm/z:182.1[M-H]+。
(11)(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的合成
(S)-4-氟-2-(1-羟基乙基)苯甲酸加入到乙醇和水溶液当中，搅拌，加入浓硫酸进行酯化反应，反应2h，最终得到(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮。收率79.3％。ESI-MS m/z:167.1[M+H]+。
本发明的反应流程与原文献提供的方法比较，能够提高产率，操作简便，后处理简单。

Claims (10)

1.5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备方法，其特征在于，
(1)邻苯二甲酰亚胺在浓硫酸和硝酸的混酸条件下反应制得4-硝基邻苯二甲酰亚胺；
(2)4-硝基邻苯二甲酰亚胺与氯化亚锡反应制得4-氨基邻苯二甲酰亚胺；
(3)4-氨基邻苯二甲酰亚胺在碱性条件下与锌粉反应，制得5-氨基异苯并呋喃-1-酮；
(4)5-氨基异苯并呋喃-1-酮在盐酸溶液条件下，与亚硝酸钠以及氟硼酸钠进行反应制得5-氟硼酸重氮基异苯并呋喃-1-酮；
(5)5-氟硼酸重氮基异苯并呋喃-1-酮与铁粉反应制得5-氟异苯并呋喃-1-酮；
(6)5-氟异苯并呋喃-1-酮与N-溴代丁二酰亚胺和过氧化苯甲酰加热回流反应制得3-溴-5-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮；
(7)3-溴-5-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮加入水中加热回流，萃取，洗涤，干燥，打浆，抽滤制得4-氟-2-甲酰基苯甲酸；
(8)4-氟-2-甲酰基苯甲酸在室温下以乙醚为溶剂与MeIMg发生格式反应制得5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮和4-氟-2-(1-羟基乙基)苯甲酸。
2.(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备方法，其特征在于，
(1)权利要求1制备的4-氟-2-(1-羟基乙基)苯甲酸在TEMPO,NaClO,NaHCO3，H2O,THF等反应条件下发生脱水反应生成2-乙酰基-4-氟苯甲酸；
(2)2-乙酰基-4-氟苯甲酸经过手性拆分得到(S)-4-氟-2-(1-羟基乙基)苯甲酸；
(3)(S)-4-氟-2-(1-羟基乙基)苯甲酸在浓硫酸，乙醇，水条件下进行内酯化，最终得到(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，邻苯二甲酰亚胺在浓硫酸和硝酸的混酸条件下，15-20℃温度下反应制得4-硝基邻苯二甲酰亚胺，其中硫酸和硝酸用量为重量比为4：1到1：1，优选为2：1；
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，4-硝基邻苯二甲酰亚胺在盐酸溶液条件下与氯化亚锡反应制得4-氨基邻苯二甲酰亚胺，控温40-45℃，反应1h，4-硝基邻苯二甲酰亚胺与氯化亚锡的摩尔比为1：1到1：4，优选为1：3；
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中4-氨基邻苯二甲酰亚胺在氢氧化钠溶液条件下与锌粉反应，硫酸铜作催化剂，共反应4-6h，控温5℃以下，制得5-氨基异苯并呋喃-1-酮；
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，5-氟硼酸重氮基异苯并呋喃-1-酮在甲苯存在条件下与铁粉反应制得5-氟异苯并呋喃-1-酮，温度为100℃；
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，5-氟异苯并呋喃-1-酮在临二氯乙烷溶剂条件下，与N-溴代丁二酰亚胺和过氧化苯甲酰加热回流6-8h，降温到0℃，保持0.5-1h，反应制得3-溴-5-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮；
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(7)中，3-溴-5-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮加入水中加热回流4-6h，二氯甲烷萃取，洗涤，干燥，打浆，抽滤后制得4-氟-2-甲酰基苯甲酸；
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(8)中，4-氟-2-甲酰基苯甲酸用乙醚溶解，氮气保护降温至-5℃，滴加甲基碘化镁的乙醚溶液，室温反应制得5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，4-氟-2-(1-羟基乙基)苯甲酸在TEMPO,NaClO,NaHCO3，H2O,THF反应条件下生成2-乙酰基-4-氟苯甲酸；其中，TEMPO:NaClO＝1:1，温度控制20℃-30℃；
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