CN110078625A - 一种制备高纯度卵巢癌药物用中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学药物技术领域，具体涉及一种制备治疗卵巢癌药物用中间体的方法。本发明以锆酸四丁酯和氯化铁为原料在碱性条件下形成沉淀，然后经过热处理制备出锆铁复合氧化物纳米材料；通过水热反应将锆铁复合氧化物纳米材料负载到氧化石墨烯形成氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料；本发明制备的氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料可在硝酸盐的存在下催化硝基化反应制备治疗卵巢癌药物用中间体5‑氟‑2‑羟基‑3‑硝基苯甲酸甲酯，杜绝了浓硫酸/浓硝酸硝化反应体系收率低、易碳化的缺陷；反应绿色无污染、硝化反应收率较高。

Description

一种制备高纯度卵巢癌药物用中间体的方法
原案申请号2018110968021，名称一种制备治疗卵巢癌药物用中间体的方法，申请日2018.09.20。
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，具体涉及一种制备高纯度卵巢癌药物用中间体的方法。
背景技术
芦卡帕利(Rucaparib Camsylate)是一种聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂，该药物用于治疗RCA突变的晚期卵巢癌、原发性腹膜癌、输卵管癌和上皮性卵巢癌。2016年12月19日在美国FDA获得批准上市，商品名为Rubraca；2018年05月04日在欧盟获得EMA批准上市，商品名为Rubraca，目前未在中国上市。
5-氟-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯是制备芦卡帕利的关键中间体，该中间体由5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯经过硝化反应制备所得，反应方程式如Scheme 1所示：
癌症研究技术有限公司在US2006/0063926 A1中以四甲基硝酸铵和三氟乙酸酐作为硝化剂，反应结束后采用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤析出固体得粗品，然后采用乙腈/水的混合液作为溶剂进行反溶剂结晶得5-氟-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯，收率仅为57％，且后处理较为繁琐。
传统硝化反应采用浓硫酸、醋酸等酸性条件下，采用浓硝酸作为硝化试剂，该类工艺反应不宜控制、且环境污染较大；固体硝化试剂通常采用高价金属的硝酸盐，如硝酸铈铵、硝酸铋、硝酸银，此类固体硝化剂虽然能够避免质子酸的使用，但是需引入化学计量的金属离子，而且无法回收利用，所以此类硝化剂的原子经济性差。
所以开发一种高收率、操作简便的硝化工艺来制备5-氟-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯，能够为制备治疗卵巢癌药物芦卡帕利提高充足原料进行生产放大。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中有机酚硝基化反应的不足，提供一种有机酚硝基化方法；本发明以锆酸四丁酯和氯化铁为原料在碱性条件下形成沉淀，然后经过热处理制备出锆铁复合氧化物纳米材料；通过水热反应将锆铁复合氧化物纳米材料负载到氧化石墨烯形成氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料；本发明制备的氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料可在硝酸盐的存在下催化有机酚在芳环上进行硝基化反应制备药物中间体，杜绝了浓硫酸/浓硝酸硝化反应体系收率低、易碳化的缺陷；反应绿色无污染、硝化反应收率较高。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料的制备方法，包括如下步骤：
1)将锆酸四丁酯溶于乙醇溶液中，然后滴加氯化铁的乙醇溶液，滴加结束后搅拌20-30min；采用氨水溶液调节pH至8-9，升温至回流反应12h以上，然后降温至室温，过滤、纯化水洗涤至滤液中无氯离子检出后在70-120℃下干燥至恒重得锆铁纳米材料前体；按摩尔比计算，锆酸四丁酯：氯化铁＝1:5-8；
2)将锆铁纳米材料前体置于马弗炉中在500-900℃下煅烧2-5h，降温至室温得锆铁复合氧化物纳米材料；
3)将1.0g氧化石墨烯纳米材料置于纯化水中超声分散1-2h，然后加入锆铁复合氧化物纳米材料超声2-3h，向体系中滴加10ml浓度为20mmol/L的尿素水溶液搅拌均匀，转移至水热反应釜中在140-160℃下反应8-12h，然后降温至室温、过滤，依次采用纯化水和丙酮洗涤后在40-80℃下减压干燥得氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料。
本发明以氧化石墨烯为载体，将锆铁复合氧化物纳米材料通过水热反应负载到氧化石墨烯结构框架内形成氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料；本发明制备的锆铁复合氧化物纳米材料通过物理静电吸附作用和化学键结合力与氧化石墨烯牢牢结合，避免了锆铁复合氧化物纳米材料易流失的缺陷。
优选的，步骤2)中在600-700℃下煅烧2-5h；
优选的，步骤3)中锆铁复合氧化物纳米材料的加入量为氧化石墨烯纳米材料重量的0.05-30wt％。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料的用途，在硝酸盐和溶剂的存在下，用于催化有机酚在芳环上进行硝基化反应。
优选的，所述有机酚为5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯；具体硝基化反应包括如下步骤：
1)将5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯、氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料、硝酸盐和溶剂在40-120℃下反应；
2)HPLC检测反应液中5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯不再变化时，停止反应、过滤分离出氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料得滤液；
3)滤液进行后处理得5-氟-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯。
优选的，所述硝酸盐为硝酸钠、硝酸钾、硝酸铵、硝酸镁、硝酸铁、硝酸钙或硝酸铈铵，所述硝酸盐用量为5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯摩尔量的1.1-3.0倍；所述硝酸盐进一步优选为硝酸铵；
优选的，氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料用量为5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯重量的0.5-30wt％，进一步优选为10-15wt％；
优选的，所述溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯和四氢呋喃一种或两种的混合溶液；进一步优选为四氢呋喃；
根据本领域技术人员的理解，本发明所述后处理是指通过萃取、浓缩、结晶等常规单元操作将5-氟-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯产物从体系中分离出来。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1)本发明首次将锆铁复合氧化物纳米材料采用水热反应的方法负载到氧化石墨烯上，形成酸性的氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料；
2)本发明制备的氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料可在硝酸盐的存在下催化有机酚进行硝基化反应，与浓硫酸/浓硝酸体系相比更加环保；与高价金属硝酸盐作为硝化剂相比，硝化反应结束后无对应的金属盐联产物生成，催化剂用量少，且可重复使用；
3)本发明通过优化反应条件，可使5-氟-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯的收率稳定在90％左右，与现有技术中报道的收率具有显著提升；
4)本发明制备的氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料可催化多种有机酚进行硝基化反应制备药物中间体，具有一定的通用性。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。
氧化石墨烯纳米材料来自于南京先丰纳米材料科技有限公司，厂家编号为XF033，货号100023；5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯来自于百灵威科技有限公司，含量为99.86％。5-氟-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯标准品是按照现有技术(US2006/0063926 A1)中的教导进行自制所得，后经硅胶柱层析纯化至99.85％以上的纯度。
HPLC检测条件：色谱柱Agilent C18色谱柱(150mm×4.6mm,3.5μm)；流动相：甲醇和水梯度洗脱，0-5min(40v％甲醇)，5-15min(40v％-60V％甲醇)，15-30min(60V％甲醇)；流速1.0ml/min，柱温：35℃，检测波长260nm，进样量10微升。检测时反应液或者纯化后的产品用甲醇溶解稀释至约0.2μg/ml进行进样检测。
实施例1
氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料的制备方法，包括如下步骤：
1)将10mmol锆酸四丁酯溶于200ml乙醇溶液中，然后滴加200ml氯化铁的乙醇溶液(含氯化铁70mmol)，滴加结束后搅拌20-30min；采用浓度为20wt％的氨水溶液调节pH至8-9，升温至回流反应14-16h，然后降温至室温，过滤、纯化水洗涤至滤液中无氯离子检出后在100℃下干燥至恒重得锆铁纳米材料前体(简写为Pre-Zr/Fe)；
2)将锆铁纳米材料前体置于马弗炉中在600-700℃下煅烧2-5h，降温至室温得锆铁复合氧化物纳米材料(简写为Zr/Fe)；
3)将1.0g氧化石墨烯纳米材料置于纯化水中超声分散1-2h，然后加入锆铁复合氧化物纳米材料超声2-3h，向体系中滴加10ml浓度为20mmol/L的尿素水溶液搅拌均匀，转移至水热反应釜中在140-160℃下反应8-12h，然后降温至室温、过滤，依次采用纯化水和丙酮洗涤后在40-80℃下减压干燥得氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料(简写为X-Zr/Fe@GO，其中X代表为步骤3)制备过程中锆铁复合氧化物纳米材用量为氧化石墨用量的重量百分比，若X＝10则表明锆铁复合氧化物纳米材用量为氧化石墨用量的10％)。
本发明以转化率和收率为衡量指标对5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯进行硝基化反应来评估本发明制备的氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料及其对比催化材料的催化性能，方法如下：
反应瓶中加入5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(1.7g，10mmol)、催化剂(0.2g)、硝酸钠(1.02g,12mmol)、丙酮20ml磁力搅拌，然后升温至回流反应，HPLC检测5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯不再转化时停止反应(每隔1h进行取样检测，前后两次取样检测浓度不再变化视为不再转化)，降温至室温、过滤去除催化剂得滤液；统计反应时间及其滤液中底物5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯和产物5-氟-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯的面积百分比，结果如表1所示：
表1不同催化剂催化效果
注：GO代表氧化石墨烯。
试验结果表明单纯氧化石墨烯(GO)或者锆铁纳米材料前体(Pre-Zr/Fe)作为催化剂，底物几乎无转化；采用GO作为催化剂能有少量产物生成，可能是由于GO结构中存在部分羧基和羟基，能够催化硝酸盐进行硝基化反应；锆铁复合氧化物纳米材料(Zr/Fe)和氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料(10-Zr/Fe@GO)催化效果较好，尤其是将锆铁复合氧化物纳米材料(Zr/Fe)负载到氧化石墨烯(GO)上其催化作用大大增强，当负载量为10％时，14h达到反应平衡，反应液中产物的面积百分比达到了80.5％；所以氧化石墨烯(GO)不仅起到了载体的作用，也与锆铁复合氧化物纳米材料(Zr/Fe)起到了协同增效提高催化剂催化性能的作用。
实施例2
本发明以转化率和收率为衡量指标对5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯进行硝基化反应，对氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料(X-Zr/Fe@GO)中锆铁复合氧化物纳米材料(Zr/Fe)的负载量进行了优化，方法如下：
反应瓶中加入5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(1.7g，10mmol)、催化剂氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料(X-Zr/Fe@GO)(0.2g)、硝酸钠(1.02g,12mmol)、丙酮20ml磁力搅拌，然后升温至回流反应，HPLC检测5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯不再转化时停止反应(每隔1h进行取样检测，前后两次取样检测浓度不再变化视为不再转化)，降温至室温、过滤去除催化剂得滤液；统计反应时间及其滤液中底物5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯和产物5-氟-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯的面积百分比，结果如表2所示：
表2锆铁复合氧化物纳米材料(Zr/Fe)的负载量对催化剂的影响
试验结果表明，随着氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料(X-Zr/Fe@GO)中锆铁复合氧化物纳米材料(Zr/Fe)的负载量的增加，催化剂活性增强，但负载量超过30wt％以后催化剂活性呈现小幅下降趋势，可能是由于负载量超过30wt％会改变氧化石墨烯(GO)的内部孔径结构，使底物与催化剂的结合力变弱，所以催化活性有所降低。
实施例3
本发明以锆铁复合氧化物纳米材料(Zr/Fe)在氧化石墨烯的负载量30wt％制备出的氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料(30-Zr/Fe@GO)作为催化剂，对催化剂的用量、反应溶剂、硝酸盐种类及其用量进行了进一步优化，方法如下：
反应瓶中加入5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(1.7g，10mmol)、催化剂氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料(30-Zr/Fe@GO)(0.05-40wt％，以底物5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯重量为基准)、硝酸盐(1.1-3.0eq，以底物5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯摩尔量为基准)、溶剂20ml磁力搅拌，然后升温至60℃反应，HPLC检测5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯不再转化时停止反应(每隔1h进行取样检测，前后两次取样检测浓度不再变化视为不再转化)，降温至室温、过滤去除催化剂得滤液；统计反应时间及其滤液中底物5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯和产物5-氟-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯的面积百分比，结果如表3所示：
表3硝化反应条件优化
试验结果表明，硝酸盐采用硝酸铵，用量为底物5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯摩尔量的1.8倍；催化剂用量为底物5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯重量的15wt％，溶剂采用四氢呋喃可实现最优反应效果，反应液中采用HPLC进行面积归一化法进行检测底物5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯为0.2％，产物为99.6％，余量为杂质。
实施例4
1)将5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(170.1g，1mol)、氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料30-Zr/Fe@GO(25.5g,15wt％)、硝酸铵(144.1g，1.8mol)和四氢呋喃置于10L双层玻璃反应釜中回流反应；
2)6h后HPLC检测反应液(底物0.15％，产物99.68％，余量为杂质)，停止反应、过滤分离出氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料30-Zr/Fe@GO得滤液；
3)滤液中加入3.0L二氯甲烷和3.0L纯化水进行搅拌20min，然后静置，分层取有机层；水层采用3.0L二氯甲烷萃取，弃除水层，有机层浓缩至干，然后加入乙酸乙酯2.0L加热至45-50℃搅拌溶解，固体完全溶解后采用蠕动泵滴加正庚烷4.5L，析出固体颗粒；滴加结束后降温至10-20℃保温搅拌30min，过滤、干燥至恒重得浅黄色固体194g，收率为90.2％，HPLC检测含量为99.98％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3-d)δ4.04(s,3H),7.88-7.90(dd,1H),7.93-7.96(dd,1H),11.74(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z：216[M+1]+。
将过滤分离出的氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料30-Zr/Fe@GO采用四氢呋喃洗涤后，干燥至恒重(回收率为98.2％)，并再次进行套用，结果表明，催化5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯硝基化收率为89.6％，与新鲜催化剂相当，所以本发明制备的氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料可重复使用。
实施例5
4-溴-3,6-二氯-2硝基苯酚是合成抗病毒药物(默沙东研发代码L-697661)用关键中间体，其由4-溴-2,5-二氯苯酚经浓硫酸/浓硝酸/亚硝酸钠体系进行消化所得，反应式见Scheme 2所示：
本发明采用氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料30-Zr/Fe@GO作为催化剂，以硝酸铵为硝化剂可几乎定量的得到硝基物，方法如下：
4-溴-2,5-二氯苯酚(24.2g，10mmol)、硝酸铵(1.6g，20mmol)、催化剂(4.4g，18wt％)置于160ml四氢呋喃中回流反应，回流反应8h后降温至室温，过滤，去除催化剂氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料30-Zr/Fe@GO，滤液加入200ml纯化水和200ml二氯甲烷萃取，弃除水层，有机层升温至45℃滴加400ml正庚烷析出固体，降温至10-20℃，过滤、干燥得类白色固体27.4g，收率为95.6％；1H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ11.16(br,1H),8.12(s,1H)。
尽管已经详细描述了本发明的实施方式，但是应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明的实施方式做出各种改变、替换和变更。

Claims (5)

1.一种制备高纯度卵巢癌药物用中间体的方法，所述卵巢癌药物用中间体为5-氟-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯，其特征在于：包括如下步骤：
1）将5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯、氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料、硝酸铵和四氢呋喃置于反应釜中回流反应；
2）HPLC检测反应液，停止反应、过滤分离出氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料得滤液；
3）滤液中加入二氯甲烷和纯化水进行搅拌，然后静置，分层取有机层；水层采用二氯甲烷萃取，弃除水层，有机层浓缩至干，然后加入乙酸乙酯加热至45-50℃搅拌溶解，固体完全溶解后滴加正庚烷，析出固体颗粒；滴加结束后降温至10-20℃保温搅拌，过滤、干燥至恒重得高纯度5-氟-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯；
所述氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料由以下方法制备而成：
1）将锆酸四丁酯溶于乙醇溶液中，然后滴加氯化铁的乙醇溶液，滴加结束后搅拌；采用氨水溶液调节pH至8-9，升温至回流反应12h以上，然后降温至室温，过滤、纯化水洗涤至滤液中无氯离子检出后在70-120℃下干燥至恒重得锆铁纳米材料前体；按摩尔比计算，锆酸四丁酯：氯化铁=1:5-8；
2）将锆铁纳米材料前体置于马弗炉中在500-900℃下煅烧2-5h，降温至室温得锆铁复合氧化物纳米材料；
3）将1.0g氧化石墨烯纳米材料置于纯化水中超声分散1-2h，然后加入锆铁复合氧化物纳米材料超声2-3h，向体系中滴加10ml浓度为20mmol/L的尿素水溶液搅拌均匀，转移至水热反应釜中在140-160℃下反应8-12h，然后降温至室温、过滤，依次采用纯化水和丙酮洗涤后在40-80℃下减压干燥得氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料的制备过程中锆铁复合氧化物纳米材料的加入量为氧化石墨烯纳米材料重量的0.05-30wt%。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料的制备过程中锆铁复合氧化物纳米材料的加入量为氧化石墨烯纳米材料重量的30wt%。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：按照摩尔比计算，5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯：硝酸铵=1:1.8。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料的加入量为5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯重量的15wt%。
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