CN113194949A - 异喹啉磺酰氯酸加成盐和其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种作为异喹啉－6－磺酰胺化合物的制造中间体有用的化合物和其制造方法。本发明提供一种异喹啉－6－磺酰氯酸加成盐。

Description

异喹啉磺酰氯酸加成盐和其制造方法
技术领域
本发明涉及一种作为医药品的制造中间体有用的异喹啉－6－磺酰氯酸加成盐和其制造方法。
背景技术
专利文献1和2中公开了异喹啉－6－磺酰胺化合物作为用于预防或治疗青光眼、高眼压症、循环系统疾病或者由神经变性或神经损伤引起的疾病或障碍的医药的有效成分有用。另外，还公开了为了制造该磺酰胺化合物，使用异喹啉－6－磺酰氯(化合物(1))作为关键中间体，可以如下述式所示由6－氨基异喹啉(3)的重氮盐合成。
Figure BDA0003117121940000011
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2010/146881号
专利文献2：国际公开第2012/086727号。
发明内容
然而，该方法经由不稳定的重氮盐或使用亚硫酸气体等的方式作为工业的制造方法是不理想的。此外，上述专利文献中公开了考虑化合物(1)的不稳定性，不在反应后进行纯化而是在溶液状态下用于后续反应的方法，但在这种操作中可能导致由无法计算溶液中包含的杂质、后续工序中使用的试剂、原料的适当的当量等产生的反应效率的降低和最终产物的品质降低等，因此从严密的控制下的医药品制造这样的观点考虑，明显是不利的。另外，作为前体使用的6－氨基异喹啉(3)也是在高温高压下使6－溴异喹啉(2)与氨水反应而得到的，但为极其剧烈的条件，在安全性和操作性方面存在课题。
即，迄今为止，用于将化合物(1)用作医药品的制造中间体的适当的制造方法和纯化方法在哪里都没有公开，并且完全没有揭示。
一般，医药品制造中间体的纯度对最终制品的品质有很大影响，因此，迫切需要一种用于在各工序中得到高纯度的中间体的简便且高效率的制造方法。
因此，本发明为了以高品质得到作为医药的有效成分有用的异喹啉－6－磺酰胺化合物，提供一种用于以高品质得到用作中间体的化合物(1)的工业上有利的化合物(1)的新形态和其制造方法。
本发明人等首先尝试从上述反应的后处理的萃取溶液中分离纯化化合物(1)。将包含化合物(1)的萃取溶液进行减压浓缩，利用硅胶柱色谱纯化粗产物，结果判明收率停留在8％这样的极低的值。即，如专利文献1和2中所指出的那样，强烈建议应避免上述分离纯化操作。根据结果，认为虽然化合物(1)在反应的后处理中在萃取后的有机溶剂中相对稳定地存在，但在分离纯化中分解或变性，结果导致收率降低。事实上，在后述的试验例中在硅胶薄层色谱(TLC)板上也确认了化合物(1)变性或分解。
鉴于这样的现状，本发明人等认为为了将化合物(1)用作用于医药品制造的适当的中间体，包括其制造方法在内需要进一步的研究。
本发明人等为了建立化合物(1)的简便且工业上可实施的方法，常识了将由6－溴异喹啉(2)通过1个工序得到的苄硫基化合物(4)作为前体，通过氧化氯化法获得化合物(1)。确认了通过本方法，氯磺酰化高效地进行。由于判明在本反应的后处理中得到的粗产物中存在大量的杂质，因此，认为需要进一步的纯化。然而，利用硅胶柱色谱的纯化如上所述使化合物(1)的收率极端降低的可能性高，因此，无法使用，另外，在工业化方面也不实用。另一方面，也有利用重结晶进行纯化的可能性，但在需要加热的情况下，在化合物(1)的稳定性方面存在顾虑，以及存在由于为了提高纯度而使用的溶剂的量增加而产生的收率降低的可能性。总之，在本反应的后处理中，由于使用碳酸氢钠水溶液，因此，存在化合物(1)水解的顾虑。
因此，本发明人等进一步进行了各种研究，结果发现通过制成酸加成盐的形态而不是将化合物(1)以游离体的形式分离，纯化效率显著提高，能够稳定地分离。而且发现如果使用该化合物(1)的酸加成盐，则以高收率得到高纯度的异喹啉－6－磺酰胺化合物，完成了本发明。
即，本发明提供以下的〔1〕～〔6〕。
〔1〕一种异喹啉－6－磺酰氯酸加成盐。
〔2〕根据〔1〕所述的酸加成盐，其中，酸为盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。
〔3〕一种异喹啉－6－磺酰氯或其酸加成盐的制造法，其特征在于，将6－(苄硫基)异喹啉进行氧化氯化反应。
〔4〕一种异喹啉－6－磺酰氯酸加成盐的制造法，其特征在于，使亚硝酸盐或亚硝酸酯与6－氨基异喹啉反应，接着与亚硫酰氯反应后，与酸反应。
〔5〕一种异喹啉－6－磺酰胺化合物的制造方法，其特征在于，使胺化合物与异喹啉－6－磺酰氯酸加成盐反应。
〔6〕一种6－(苄硫基)异喹啉。
本发明的异喹啉－6－磺酰氯酸加成盐能够由公知的化合物容易且廉价地得到，并且能够以高纯度的盐的形式分离。另外，如果使用异喹啉－6－磺酰氯酸加成盐，则能够在工业上有利地制造作为高纯度的医药有用的异喹啉－6－磺酰胺化合物。
附图说明
图1示出实施例2中得到的异喹啉－6－磺酰氯盐酸盐的1HNMR图谱。
图2示出实施例3中得到的异喹啉－6－磺酰氯盐酸盐的1HNMR图谱。
图3示出参考例2中得到的异喹啉－6－磺酰氯的1HNMR图谱。
图4示出参考例3中得到的异喹啉－6－磺酰氯的1HNMR图谱。
图5示出异喹啉－6－磺酰氯在硅胶TLC板上的行为。
图6示出使用异喹啉－6－磺酰氯盐酸盐得到的磺酰胺化合物的HPLC图谱。
具体实施方式
本发明的异喹啉－6－磺酰氯酸加成盐由以下的式(5)(化合物(5))表示。
Figure BDA0003117121940000041
(式中，HX表示酸)
作为HX所示的酸，可举出盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸等无机酸或者乙酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸等有机酸。其中，优选盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等无机酸，更优选盐酸。
如果以反应式示出本发明的异喹啉－6－磺酰氯酸加成盐(5)(化合物(5))的制造法以及将其作为中间体的异喹啉－6－磺酰胺化合物(6)(化合物(6))的制造法，则如下所述。
Figure BDA0003117121940000042
(式中，Bn表示苄基，HX表示酸，R1和R2分别表示氢原子或有机基团)
化合物(1)或化合物(5)能够通过将6－(苄硫基)异喹啉(4)(化合物(4))进行氧化氯化反应而制造。
这里，6－(苄硫基)异喹啉(4)通过在碱的存在下在有机溶剂中使苄硫醇与6－溴异喹啉(2)反应而得到。6－(苄硫基)异喹啉(4)是新化合物。该化合物(2)与苄硫醇的反应例如优选在叔丁醇钾、碳酸钾、氢化钠等碱的存在下进行。反应条件只要在二甲基亚砜等极性溶剂中在室温～150℃进行1小时～10小时即可。
化合物(4)的氧化氯化反应能够通过使1,3－二氯－5,5－二甲基乙内酰脲、硫酰氯、N－氯代琥珀酰亚胺、氯气、次氯酸钠等氧化氯化剂与化合物(4)反应来进行。反应溶剂优选在乙酸－乙腈－水等极性溶剂中进行，反应只要在例如室温以下这样的温和条件下进行1小时～5小时即可。
虽然通过化合物(4)的氧化氯化反应而生成化合物(1)，但只要在不分离化合物(1)的情况下在反应后的溶液中添加酸使化合物(5)析出即可。具体而言，在反应后的溶液中加入醚系溶剂、烃系溶剂，再直接加入过量的酸，过滤所产生的析出物，从而得到化合物(5)的纯化品。所加入的酸的使用量优选为1～10当量的范围，更优选为1～3当量。所加入的溶剂的量优选为反应溶液的1～10倍量，更优选为1～5倍量。这里，作为醚系溶剂，可举出二乙醚、甲基叔丁基醚等。作为烃系溶剂，可举出己烷。这些反应可以在0℃～室温下进行，更优选0℃。
化合物(5)也能够通过使亚硝酸盐或亚硝酸酯与6－氨基异喹啉(3)(化合物(3))反应，接着与亚硫酰氯反应后，与酸反应而制造。
化合物(3)与亚硝酸盐或亚硝酸酯的反应为重氮化反应。作为所使用的亚硝酸盐，可举出亚硝酸钠、亚硝酸钾等亚硝酸金属盐、亚硝酸铵等。作为亚硝酸酯，可举出亚硝酸甲酯等亚硝酸烷基酯。化合物(3)与亚硝酸盐或亚硝酸酯的反应可在酸性水溶液中进行，通常在0℃～室温下迅速地进行。
接着，使亚硫酰氯与所得到的重氮化合物反应而得到化合物(1)。该反应通过使亚硫酰氯和水的混合物在酸性水溶液中，在氯化铜存在下，在0℃～室温下反应1～5小时而进行。该反应优选在不分离重氮化合物的情况下进行。
接着，能够在不分离所得到的化合物(1)的情况下制成酸加成盐。可以在反应后的溶液或反应后中和的溶液中加入酸而使化合物(5)析出。具体而言，在反应液中添加过量的酸，加入醚系溶剂、烃系溶剂，过滤所产生的析出物，从而得到化合物(5)的纯化品。所加入的酸的使用量优选为1～10当量的范围，更优选为1～3当量。所加入的溶剂的量优选为反应溶液的1～10倍量，更优选为1～5倍量。这里，作为醚系溶剂，可举出二乙醚、甲基叔丁基醚等。作为烃系溶剂，可举出己烷等。这些反应可以在0℃～室温下进行，更优选0℃。
化合物(5)如上所述，在反应溶液中的化合物(1)中加入酸后，仅通过简便的过滤操作就能够得到高纯度品，因此不需要通过萃取操作、柱色谱、重结晶等进行的纯化操作。
通过使胺化合物(R1(R2)NH)与化合物(5)反应，能够制造作为医药有用的异喹啉－6－磺酰胺化合物(6)。这里，作为R1(R2)NH所示的胺化合物，可举出上述专利文献1和2中记载的化合物。作为R1(R2)NH的具体例，可举出二甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、二丙胺、丁胺、二丁胺、戊胺、二戊胺、己胺、二己胺、苄胺、二苄胺、氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、1－(叔丁氧基羰基)哌嗪、六氢－1H－氮杂
Figure BDA0003117121940000061
1－(叔丁氧基羰基)高哌嗪、氮杂环辛烷、氮杂环壬烷等伯胺、叔胺和季胺(包括环状胺)。
实施例
接着，举出实施例对本发明具体地进行说明，但本发明并不受这些实施例任何限定。
＜实施例1＞
6－(苄硫基)异喹啉(4)的合成
将苄硫醇(5.45g)溶解于二甲基亚砜(80mL)，在室温下一点点地加入叔丁醇钾(4.92g)，搅拌20分钟。接下来，加入6－溴异喹啉(2)(6.1g)，在100℃搅拌3小时。返回到室温，加入水(600mL)，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。过滤和减压浓缩后，在所得到的油状物的粗产物中加入适量的己烷，使其结晶化。用己烷清洗，通过过滤而分离固体物质，得到6－(苄硫基)异喹啉(6.29g，收率85％)。1HNMR(500MHz，CDCl3，δppm)：4.29(s，2H)，7.26－7.33(m，3H)，7.38－7.40(m，2H)，7.46－7.49(m，2H)，7.59(s，1H)，7.82(d，1H，J＝8.5Hz)，8.47(d，1H，J＝6.0Hz)，9.15(s，1H).熔点：80℃
＜实施例2＞
由6－(苄硫基)异喹啉(4)合成异喹啉－6－磺酰氯盐酸盐(5a)
将6－(苄硫基)异喹啉(5g)溶解于乙酸(7.5mL)、水(5mL)和乙腈(200mL)，在0℃一点点地缓慢加入1,3－二氯－5,5－二甲基乙内酰脲(7.9g)。在5℃以下搅拌2小时后，加入甲基叔丁基醚(200mL)。接下来，加入4M盐酸/1,4－二
Figure BDA0003117121940000071
烷溶液(5mL)，搅拌30分钟。通过过滤而分离所析出的固体，用适量的甲基叔丁基醚清洗，从而以白色固体的形式得到异喹啉－6－磺酰氯盐酸盐(4.50g，收率85％)。1HNMR(500MHz，DMSO－d6，δppm)：8.16(d，1H，J＝8.5Hz)，8.50－8.53(m，2H)，8.61(d，1H，J＝6.5Hz)，8.67(d，1H，J＝6.5Hz)，9.88(s，1H).熔点：102℃(分解)
图1示出实际的1HNMR图谱。由图1明确，完全没有确认到目标物以外的杂质的峰。
＜实施例3＞
由6－氨基异喹啉(3)合成异喹啉－6－磺酰氯盐酸盐(5a)
在0℃将6－氨基异喹啉(500mg)溶解于浓盐酸(10mL)，缓慢加入溶解于水(1mL)的亚硝酸钠(260mg)，在0℃的状态下搅拌15分钟。将该溶液0℃缓慢加入于在乙酸(4mL)和水(2mL)的混合溶液中在0℃加入亚硫酰氯(1.1mL)并接下来加入氯化铜(35mg)而制备的溶液，搅拌1小时。加入适量的二氯甲烷，交替加入碳酸氢钠(13g)和水进行中和。通过硅藻土过滤除去不溶成分，用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥后，在0℃向进行过滤而得到的溶液加入2M盐酸/二乙醚溶液(6mL)，再加入适量的二乙醚。通过过滤而分离所析出的固体，用适量的二乙醚清洗，从而以淡黄色固体的形式得到异喹啉－6－磺酰氯盐酸盐(484mg，收率52％)。1HNMR的峰和熔点的值与实施例2中得到1HNMR的峰和熔点的值一致。图2示出实际的1HNMR的图谱。由图2明确，完全没有确认到目标物以外的杂质的峰。
＜实施例4＞
由6－(苄硫基)异喹啉(4)合成异喹啉－6－磺酰氯氢溴酸盐(5b)
使用6－(苄硫基)异喹啉(4)(1g)，以与实施例2同样的条件进行反应，加入氢溴酸代替盐酸，从而得到异喹啉－6－磺酰氯氢溴酸盐(1.04g，收率84％)。1HNMR数据表明本反应以单一化合物的形式产生目标物。
＜实施例5＞
由6－(苄硫基)异喹啉(4)合成异喹啉－6－磺酰氯硫酸盐(5c)
使用6－(苄硫基)异喹啉(4)(1g)，以与实施例2同样的条件进行反应，加入硫酸代替盐酸，从而得到异喹啉－6－磺酰氯硫酸盐(944mg，收率72％)。1HNMR数据表明本反应以单一化合物的形式产生目标物。
＜实施例6＞
由6－(苄硫基)异喹啉(4)合成异喹啉－6－磺酰氯磷酸盐(5d)
使用6－(苄硫基)异喹啉(4)(1g)，以与实施例2同样的条件进行反应，加入磷酸代替盐酸，从而得到异喹啉－6－磺酰氯磷酸盐(872mg，收率67％)。1HNMR数据表明本反应以单一化合物的形式产生目标物。
＜参考例1＞
由6－氨基异喹啉(3)合成异喹啉－6－磺酰氯(1)
使用6－氨基异喹啉(280mg)，以专利文献1中记载的条件进行反应。反应结束后，进行萃取、减压浓缩、硅胶柱色谱的纯化，得到异喹啉－6－磺酰氯(35mg，收率8％)。1HNMR(500MHz，CDCl3，？ppm)：8.01(d，1H，J＝5.0Hz)，8.23(d，1H，J＝10Hz)，8.38(d，1H，J＝10Hz)，8.66(s，1H)，8.79(d，1H，J＝5.0Hz)，9.59(s，1H).
＜参考例2＞
由6－(苄硫基)异喹啉(4)合成异喹啉－6－磺酰氯(1)
使用6－(苄硫基)异喹啉(1g)，以与实施例2同样的条件进行反应。反应结束后，将溶剂减压浓缩。加入二氯甲烷，在0℃加入5％碳酸氢钠水溶液。用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥。进行减压浓缩，得到异喹啉－6－磺酰氯的粗产物(1.39g)。图3示出实际的1HNMR的图谱。由图谱明确，确认到作为目标物的化合物(1)的峰，另一方面，也确认到杂质的峰。
＜参考例3＞
由6－氨基异喹啉(3)合成异喹啉－6－磺酰氯(1)
使用6－氨基异喹啉(500mg)，以与实施例3同样的条件进行反应。反应结束后，将萃取和干燥后得到的溶液浓缩，得到异喹啉－6－磺酰氯(1)的粗产物(367mg)。图4示出实际的1HNMR的图谱。如图谱明确，确认到作为目标物的化合物(1)的峰，另一方面，也确认到杂质的峰。
＜试验例1＞
化合物(1)在硅胶TLC板上的行为
将一茶匙容量的实施例2或3中得到的纯度高的异喹啉－6－磺酰氯盐酸盐(5a)的白色固体放入微管，悬浮于适量的乙酸乙酯中。接下来，加入饱和碳酸氢钠水溶液，制备二层的透明的溶液，使游离体的异喹啉－6－磺酰氯溶解于上侧的有机层。使用玻璃毛细管从有机层吸出2cm的溶剂，将化合物(1)的溶液点样在5cm见方的TLC板的一个角附近，在放入有适量甲基叔丁基醚的展开槽中静置，溶剂展开至达到TLC板的上部附近为止。展开后进行干燥，通过紫外线照射来确认化合物(1)的点的位置(图5左侧)。放置10分钟后，使TLC板旋转90度，再次展开化合物(1)的点。展开后进行干燥，通过紫外线照射来确认化合物(1)的点的位置(图5右侧)。
由图5可知，刚点样后的化合物(1)展开后的点给出大致以化合物(1)为主的单一点，与此相对，在放置10分钟后进行第二次展开的TLC板上，在原点附近确认到与化合物(1)不同的大点，且观察到化合物(1)的量也降低，因此表明化合物(1)在硅胶上分解或变形。其结果与参考例1中由于利用硅胶柱色谱纯化化合物(1)而收率极端降低的结果一致。
＜试验例2＞
对实施例2和3中得到的本发明化合物的异喹啉－6－磺酰氯盐酸盐(5a)进行元素分析，得到如下所述的结果。应予说明，()内的数值表示理论值。
异喹啉－6－磺酰氯盐酸盐(5a)
C：41.0％(40.93％)，H：2.87％(2.67％)，N：5.38％(5.30％)
＜试验例3＞
使用本发明化合物的异喹啉－6－磺酰氯盐酸盐(5a)进行与胺化合物的反应，利用HPLC对反应后的粗产物进行分析，对本发明化合物(5a)的反应选择性和杂质含量等进行调查。即，在适量的三乙胺存在下，使适量的本发明化合物(5a)与适量的正丁胺在1mL的二氯甲烷中混合，进行反应。几分钟后，将反应溶液的一部分作为试样利用HPLC进行分析(图6)。其结果，产生作为产物的单一磺酰胺化合物。另一方面，可知副产物、杂质等含量也极低。
上述的结果表明，本发明化合物的异喹啉－6－磺酰氯盐酸盐(5a)为高纯度，并且具有在与胺化合物的反应中也可充分使用的品质。

Claims (6)

1.一种异喹啉－6－磺酰氯酸加成盐。
2.根据权利要求1所述的酸加成盐，其中，酸为盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。
3.一种异喹啉－6－磺酰氯或其酸加成盐的制造法，其特征在于，将6－(苄硫基)异喹啉进行氧化氯化反应。
4.一种异喹啉－6－磺酰氯酸加成盐的制造法，其特征在于，使亚硝酸盐或亚硝酸酯与6－氨基异喹啉反应，接着与亚硫酰氯反应后，与酸反应。
5.一种异喹啉－6－磺酰胺化合物的制造方法，其特征在于，使胺化合物与异喹啉－6－磺酰氯酸加成盐反应。
6.一种6－(苄硫基)异喹啉。
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