CN107089913B - 一种2-取代的一枝蒿酮酸甲酯衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种2-取代的一枝蒿酮酸甲酯衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及2‑取代的一枝蒿酮酸甲酯衍生物及其制备方法和用途，该类衍生物是由一枝蒿酮酸和硫酸二甲酯合成一枝蒿酮酸甲酯后，和不同取代的卤代烃反应，在强碱二异丙基氨基锂的作用下合成而得，并对所合成的衍生物3a‑3q进行了初步的体外抗A型（H3N2，H1N1)和B型流感病毒活性测试。实验结果表明，大部分化合物表现出了抗甲型流感病毒（H1N1）的活性，尤其是化合物3b(IC50=0.82μg·mL‑1),3c(IC50=0.82μg·mL‑1)，3i(IC50=1.92μg·mL‑1)和化合物3j(IC50=1.43μg·mL‑1)具有比阳性对照物（达菲和利巴韦林）更强的抗病毒活性；对于H3N2亚型，只有3e,3l,3q表现出了活性；对抗B型流感，3i,3j,3o表现出了活性。该方法反应条件温和，实验步骤简捷。

Description

一种2-取代的一枝蒿酮酸甲酯衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及从新疆一枝蒿中分离得到的单体化合物一枝蒿酮酸及以它为母体化合物所合成的一系列2-取代的一枝蒿酮酸甲酯衍生物，经活性检测发现部分化合物具有抗甲、乙型流感病毒感染的药物用途。
背景技术
菊科植物新疆一枝蒿(Artemisia rupestris L.)在新疆民间用药历史悠久，具有抗炎、抗过敏、抗菌、抗癌、增强免疫力、解蛇毒、保肝、抗氧化等活性。目前对新疆一枝蒿的研究主要侧重于其化学成分的鉴定，而且有几种以一枝蒿为主要成分的复方制剂已经上市。下面是已上市的代表性复方药品：
药品名称：复方一枝蒿颗粒。
生产企业：新疆银朵兰维药股份有限公司。
批准文号：国药准字Z20026711。
成份：一枝蒿，大青叶，板蓝根。
用途：解毒利咽，用于感冒，发烧，咽喉肿痛。
一枝蒿酮酸(Rupestonic acid)是从新疆一枝蒿中分离出的一种含多官能团的倍半萜类化合物，本课题组率先对此单体化合物进行了初步的抗甲、乙型流感病毒和单纯Ⅰ、Ⅱ型疱疹病毒活性研究，结果表明此母体化合物对乙型流感病毒具有一定的抑制活性。
卤代芳环是一类具有广泛生物活性的分子结构，药物分子中引入卤代芳环，可以改变药物分子与受体结合的性质。
本发明将卤代芳环引入到一枝蒿酮酸分子中，合成了一系列2-取代的一枝蒿酮酸甲酯衍生物，反应条件温和，实验步骤简捷。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种2-取代的一枝蒿酮酸甲酯衍生物及其制备方法和用途，该类衍生物是由一枝蒿酮酸和硫酸二甲酯合成一枝蒿酮酸甲酯后，和不同取代的卤代烃反应，在强碱二异丙基氨基锂的作用下合成而得，并对所合成的衍生物3a-3q进行了初步的体外抗A型(H3N2，H1N1)和B型流感病毒活性测试。实验结果表明，大部分化合物表现出了抗甲型流感病毒(H1N1)的活性，尤其是化合物3b(IC50＝0.82μg·mL-1),3c(IC50＝0.82μg·mL-1)，3i(IC50＝1.92μg·mL-1)和化合物3j(IC50＝1.43μg·mL-1)具有比阳性对照物(达菲和利巴韦林)更强的抗病毒活性；对于H3N2亚型，只有3e,3l,3q表现出了活性；对抗B型流感，3i,3j,3o表现出了活性。值得一提的是，含氟化合物的活性普遍优于其它化合物。该方法反应条件温和，实验步骤简捷。该类衍生物以一枝蒿酮酸甲酯和不同取代的溴代烃为原料，在强碱LDA的作用下合成而得。该方法反应条件温和，实验步骤简捷。
本发明所述的一种2-取代的一枝蒿酮酸甲酯衍生物，该类衍生物的结构通式为(Ⅰ)：
Figure GDA0002554228220000021
其中R为：3-三氟甲基苄基、4-氯苄基、2-碘苄基、3-氟苄基、2-三氟甲基苄基、4-氟苄基、溴、苄基、2,4-二氟苄基、2,5-二氟苄基、2-氯苄基、2,6-二氟苄基、4-碘苄基、3,5-二溴苄基、烯丙基、3,5-二(三氟甲基)苄基或3-氯苄基。
所述2-取代的一枝蒿酮酸甲酯衍生物的制备方法，按下列步骤进行：
a、将一枝蒿酮酸和硫酸二甲酯溶解在二氯甲烷中，再加入碳酸钾，加热回流2小时，冷却滤去不溶物，用氨水除去过量的硫酸二甲酯，用饱和食盐水洗涤后，再用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗品，再用柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2∶1的石油醚和乙酸乙酯，即得一枝蒿酮酸甲酯纯品；
b、将步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯溶解于干燥的四氢呋喃中，氮气保护，用微量进样器加入二异丙基氨基锂，温度-78℃反应1小时后，加入溴代烃，反应15分钟，升至室温，反应2小时，TLC检测反应完全后，将反应混合物用柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2∶1的石油醚和乙酸乙酯，即得目标产物2-取代的一枝蒿酮酸甲酯衍生物3a-3q。
所述2-取代的一枝蒿酮酸甲酯衍生物在制备抗流感病毒药物中的用途。
本发明所述的2-取代的一枝蒿酮酸甲酯衍生物及其制备方法和用途，其反应方程式：
Figure GDA0002554228220000022
其中R为：3-三氟甲基苄基、4-氯苄基、2-碘苄基、3-氟苄基、2-三氟甲基苄基、4-氟苄基、溴、苄基、2,4-二氟苄基、2,5-二氟苄基、2-氯苄基、2,6-二氟苄基、4-碘苄基、3,5-二溴苄基、烯丙基、3,5-二(三氟甲基)苄基、3-氯苄基。
具体实施方式
依据实施例对本发明进一步说明，但本发明不仅限于这些实施例。
试剂：一枝蒿酮酸按常规方法分离，纯度：98％，HPLC检测，其余的试剂均为市售的分析纯。
实施例1
制备2-(3-三氟甲基苄基)-一枝蒿酮酸甲酯的制备(3a)：
a、将100mg一枝蒿酮酸(0.4mmol)和75.6mg(0.6mmol)硫酸二甲酯溶于二氯甲烷中，再加入110mg(0.8mmol)碳酸钾混合，加热回流2h，冷却滤去不溶物，用氨水除去过量的硫酸二甲酯，分液，有机相用饱和食盐水洗涤后，再用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗品，再用硅胶柱(200目)梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2∶1的石油醚和乙酸乙酯，即得0.178mg一枝蒿酮酸甲酯纯品；
核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.17(m,5H),6.20(s,1H),5.61(s,1H),3.78(s,3H),3.24(dd,J＝13.5,4.0Hz,1H),2.89–2.76(m,3H),2.47(dd,J＝13.5,10.7Hz,1H),2.43(dd,J＝12.9,9.2Hz,1H),2.26(d,J＝9.7Hz,1H),1.77–1.43(m,8H),0.58(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ208.90,175.14,171.63,145.92,137.98,25.56,77.44,77.23,77.02,46.17,41.48,38.55,37.89,36.74,35.46,31.76,2.28,8.17；
b.将步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯100mg(0.3812mmol)溶解于10ml干燥的四氢呋喃中，氮气保护，用微量进样器加入二异丙基氨基锂571.6μL(3eq.)，温度-78℃反应1小时后，加入3-三氟甲基苄溴54.66mg(1.2eq.)，反应15分钟，升至室温，反应2小时，TLC检测反应完全后，将反应混合物，用柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2∶1的石油醚和乙酸乙酯，即得到72.9mg 2-(3-三氟甲基苄基)-一枝蒿酮酸甲酯3a；
核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(m,4H),6.20(s,1H),5.61(s,1H),3.78(s,3H),3.26(dd,J＝13.7,4.2Hz,1H),2.80(m,3H),2.58(dd,J＝13.6,10.3Hz,1H),2.42(dd,J＝19.7,12.5Hz,1H),2.25(d,J＝8.3Hz,1H),1.64(s,8H),0.59(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ207.96,172.24,166.27,145.19,138.82,135.43,127.84,127.39,125.20,122.19,76.35,76.03,75.71,51.93,51.68,50.97,37.18,37.01,36.57,35.40,33.43,30.69,11.58,7.10。
实施例2
制备2-(4-氯苄基)-一枝蒿酮酸甲酯的制备(3b)：
a、将100mg一枝蒿酮酸(0.4mmol)和75.6mg(0.6mmol)硫酸二甲酯溶于二氯甲烷中，再加入110mg(0.8mmol)碳酸钾混合，加热回流2h，冷却滤去不溶物，用氨水除去过量的硫酸二甲酯，分液，有机相用饱和食盐水洗涤后，再用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗品，再用硅胶柱(200目)梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2∶1的石油醚和乙酸乙酯，即得0.178mg一枝蒿酮酸甲酯纯品；
核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.17(m,5H),6.20(s,1H),5.61(s,1H),3.78(s,3H),3.24(dd,J＝13.5,4.0Hz,1H),2.89–2.76(m,3H),2.47(dd,J＝13.5,10.7Hz,1H),2.43(dd,J＝12.9,9.2Hz,1H),2.26(d,J＝9.7Hz,1H),1.77–1.43(m,8H),0.58(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ208.90,175.14,171.63,145.92,137.98,25.56,77.44,77.23,77.02,46.17,41.48,38.55,37.89,36.74,35.46,31.76,2.28,8.17；
b、将100mg(0.3812mmol)一枝蒿酮酸甲酯溶解于10mL干燥的四氢呋喃中，氮气保护，用微量进样器加入571.6μL(3eq.)二异丙基氨基锂，温度-78℃反应1小时，加入50mg(1.2eq.)4-氯苄溴，反应15分钟，升至室温，反应2小时，TLC检测反应完全后，将反应混合物柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2∶1的石油醚和乙酸乙酯，即得到20.1mg2-(4-氯苄基)-一枝蒿酮酸甲酯3b；
核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(d,J＝8.2Hz,2H),7.16(d,J＝8.2Hz,2H),6.20(s,1H),5.62(s,1H),3.78(s,3H),3.17(dd,J＝13.6,4.1Hz,1H),2.81(d,J＝17.7Hz,3H),2.56–2.31(m,2H),2.23(d,J＝8.3Hz,1H),1.64(s,12H),1.26(s,16H),0.60(d,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ209.30(s),173.36(s),167.51(s),146.46,138.36,136.59,136.24,130.68,129.73,126.63,126.12,123.48,77.71,77.39,77.08,53.20,52.23,51.36,38.42,36.67,35.28,34.67,31.96,19.69,14.46,12.81,8.41。
实施例3
制备2-(2-碘苄基)-一枝蒿酮酸甲酯的制备(3c)：
a、将100mg一枝蒿酮酸(0.4mmol)和75.6mg(0.6mmol)硫酸二甲酯溶于二氯甲烷中，再加入110mg(0.8mmol)碳酸钾混合，加热回流2h，冷却滤去不溶物，用氨水除去过量的硫酸二甲酯，分液，有机相用饱和食盐水洗涤后，再用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗品，再用硅胶柱(200目)梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2∶1的石油醚和乙酸乙酯，即得0.178mg一枝蒿酮酸甲酯纯品；
核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.17(m,5H),6.20(s,1H),5.61(s,1H),3.78(s,3H),3.24(dd,J＝13.5,4.0Hz,1H),2.89–2.76(m,3H),2.47(dd,J＝13.5,10.7Hz,1H),2.43(dd,J＝12.9,9.2Hz,1H),2.26(d,J＝9.7Hz,1H),1.77–1.43(m,8H),0.58(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ208.90,175.14,171.63,145.92,137.98,25.56,77.44,77.23,77.02,46.17,41.48,38.55,37.89,36.74,35.46,31.76,2.28,8.17；
b、将100mg(0.3812mmol)一枝蒿酮酸甲酯溶解于10mL干燥的四氢呋喃中，氮气保护，用微量进样器加入571.6μL(3eq.)二异丙基氨基锂，温度-78℃反应1小时，加入135.83mg(1.2eq.)2-碘苄溴，反应15分钟，升至室温，反应2小时，TLC检测反应完全后，将反应混合物柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2∶1的石油醚和乙酸乙酯，即得到10mg 2-(2-碘苄基)-一枝蒿酮酸甲酯3c；
核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝7.9Hz,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),7.24(d,J＝4.0Hz,2H),7.11–6.99(m,1H),6.93–6.82(m,1H),6.17(s,1H),5.59(s,1H),3.75(s,3H),3.31(td,J＝13.1,4.9Hz,1H),2.91(d,J＝9.5Hz,1H),2.86-2.75(m,2H),2.74–2.59(m,1H),2.48-2.34(m,2H),1.75-1.43(m,8H),0.58(d,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ207.96,172.24,166.27,145.19,138.82,135.43,127.84,127.39,125.20,122.19,76.35,76.03,75.71,51.93,51.68,50.97,37.18,37.01,36.57,35.40,33.43,30.69,11.58,7.10。
实施例4
制备2-(3-氟苄基)-一枝蒿酮酸甲酯的制备(3d)
a、将100mg一枝蒿酮酸(0.4mmol)和75.6mg(0.6mmol)硫酸二甲酯溶于二氯甲烷中，再加入110mg(0.8mmol)碳酸钾混合，加热回流2h，冷却滤去不溶物，用氨水除去过量的硫酸二甲酯，分液，有机相用饱和食盐水洗涤后，再用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗品，再用硅胶柱(200目)梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2∶1的石油醚和乙酸乙酯，即得0.178mg一枝蒿酮酸甲酯纯品；
核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.17(m,5H),6.20(s,1H),5.61(s,1H),3.78(s,3H),3.24(dd,J＝13.5,4.0Hz,1H),2.89–2.76(m,3H),2.47(dd,J＝13.5,10.7Hz,1H),2.43(dd,J＝12.9,9.2Hz,1H),2.26(d,J＝9.7Hz,1H),1.77–1.43(m,8H),0.58(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ208.90,175.14,171.63,145.92,137.98,25.56,77.44,77.23,77.02,46.17,41.48,38.55,37.89,36.74,35.46,31.76,2.28,8.17；
b、将100mg(0.3812mmol)一枝蒿酮酸甲酯溶解于10mL干燥的四氢呋喃中，氮气保护，用微量进样器加入571.6μL(3eq.)二异丙基氨基锂，温度-78℃反应1小时，加入288.2mg(4eq.)3-氟苄溴，反应15分钟，升至室温，反应2小时，TLC检测反应完全后，将反应混合物柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2∶1的石油醚和乙酸乙酯，即得到55mg 2-(3-氟苄基)-一枝蒿酮酸甲酯3d；
核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28–7.20(m,2H),7.00(d,J＝7.7Hz,1H),6.97–6.86(m,2H),6.20(s,1H),5.61(s,1H),3.78(s,3H),3.21(dd,J＝13.6,4.2Hz,2H),2.86-2.77(m,3H),2.51-2.36(m,3H),2.24(d,J＝8.6Hz,1H),1.79–1.45(m,8H),0.59(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ208.99,173.70,167.73,164.52,162.08,146.60,142.98,142.91,136.97,130.37,130.28,125.03,125.01,123.73,116.19,115.99,113.77,113.56,53.16,53.07,52.46,38.67,38.49,37.72,36.88,34.97,32.10,13.06,8.59。
实施例5
制备2-(2-三氟甲基苄基)-一枝蒿酮酸甲酯的制备(3e)：
a、将100mg一枝蒿酮酸(0.4mmol)和75.6mg(0.6mmol)硫酸二甲酯溶于二氯甲烷中，再加入110mg(0.8mmol)碳酸钾混合，加热回流2h，冷却滤去不溶物，用氨水除去过量的硫酸二甲酯，分液，有机相用饱和食盐水洗涤后，再用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗品，再用硅胶柱(200目)梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2∶1的石油醚和乙酸乙酯，即得0.178mg一枝蒿酮酸甲酯纯品；
核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.17(m,5H),6.20(s,1H),5.61(s,1H),3.78(s,3H),3.24(dd,J＝13.5,4.0Hz,1H),2.89–2.76(m,3H),2.47(dd,J＝13.5,10.7Hz,1H),2.43(dd,J＝12.9,9.2Hz,1H),2.26(d,J＝9.7Hz,1H),1.77–1.43(m,8H),0.58(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ208.90,175.14,171.63,145.92,137.98,25.56,77.44,77.23,77.02,46.17,41.48,38.55,37.89,36.74,35.46,31.76,2.28,8.17；
b、将50mg(0.1906mmol)一枝蒿酮酸甲酯溶解于10mL干燥的四氢呋喃中，氮气保护，用微量进样器加入571.6μL(3eq.)二异丙基氨基锂，温度-78℃反应1小时，加入182.2mg(4eq.)2-三氟甲基苄溴，反应15分钟，升至室温，反应2小时，TLC检测反应完全后，将反应混合物柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2∶1的石油醚和乙酸乙酯，即得到80mg2-(2-三氟甲基苄基)-一枝蒿酮酸甲酯3e；
核磁数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(t,J＝7.4Hz,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),6.19(s,1H),5.60(s,1H),3.77(s,3H),3.39(dd,J＝14.4,4.8Hz,1H),2.88-2.72(m,4H),2.43(dd,J＝21.4,14.4Hz,1H),2.39(s,1H),1.67(s,8H),0.60(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ209.15,173.77,167.84,163.01,160.58,146.78,136.97,131.88,128.61,127.35,124.65,123.80,115.95,115.72,77.94,77.62,77.30,53.35,52.55,52.09,38.72,37.05,35.07,32.30,30.98,13.15,8.72。
实施例6
制备2-(4-氟苄基)-一枝蒿酮酸甲酯的制备(3f)：
a、将100mg一枝蒿酮酸(0.4mmol)和75.6mg(0.6mmol)硫酸二甲酯溶于二氯甲烷中，再加入110mg(0.8mmol)碳酸钾混合，加热回流2h，冷却滤去不溶物，用氨水除去过量的硫酸二甲酯，分液，有机相用饱和食盐水洗涤后，再用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗品，再用硅胶柱(200目)梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2∶1的石油醚和乙酸乙酯，即得0.178mg一枝蒿酮酸甲酯纯品；
核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.17(m,5H),6.20(s,1H),5.61(s,1H),3.78(s,3H),3.24(dd,J＝13.5,4.0Hz,1H),2.89–2.76(m,3H),2.47(dd,J＝13.5,10.7Hz,1H),2.43(dd,J＝12.9,9.2Hz,1H),2.26(d,J＝9.7Hz,1H),1.77–1.43(m,8H),0.58(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ208.90,175.14,171.63,145.92,137.98,25.56,77.44,77.23,77.02,46.17,41.48,38.55,37.89,36.74,35.46,31.76,2.28,8.17；
b、将50mg(0.1906mmol)一枝蒿酮酸甲酯溶解于10mL干燥的四氢呋喃中，氮气保护，用微量进样器加入190.6μL(3eq.)二异丙基氨基锂，温度-78℃反应1小时，加入144.1mg(1.2eq.)4-氟苄溴，反应15分钟，升至室温，反应2小时，TLC检测反应完全后，将反应混合物柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2∶1的石油醚和乙酸乙酯，即得到50mg2-(4-氟苄基)-一枝蒿酮酸甲酯3f；
核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(dd,J＝8.4,5.5Hz,2H),6.95(t,J＝8.7Hz,2H),6.19(s,1H),5.60(s,1H),3.76(s,3H),3.16(dd,J＝13.7,4.2Hz,1H),2.86-2.74(m,3H),δ2.47(dd,J＝13.7,10.4Hz,1H),2.40(dd,J＝18.4,11.5Hz,1H).2.21(d,J＝8.0Hz,1H),1.77–1.48(m,8H),0.58(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ208.84,173.34,167.37,162.81,160.39,146.24,136.65,135.54,135.51,130.40,130.33,123.35,115.42,115.21,53.00,52.69,52.10,38.29,38.10,36.72,36.58,34.60,31.79,12.71,8.21。
实施例7
制备2-溴-一枝蒿酮酸甲酯的制备(3g)：
a、将100mg一枝蒿酮酸(0.4mmol)和75.6mg(0.6mmol)硫酸二甲酯溶于二氯甲烷中，再加入110mg(0.8mmol)碳酸钾混合，加热回流2h，冷却滤去不溶物，用氨水除去过量的硫酸二甲酯，分液，有机相用饱和食盐水洗涤后，再用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗品，再用硅胶柱(200目)梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2∶1的石油醚和乙酸乙酯，即得0.178mg一枝蒿酮酸甲酯纯品；
核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.17(m,5H),6.20(s,1H),5.61(s,1H),3.78(s,3H),3.24(dd,J＝13.5,4.0Hz,1H),2.89–2.76(m,3H),2.47(dd,J＝13.5,10.7Hz,1H),2.43(dd,J＝12.9,9.2Hz,1H),2.26(d,J＝9.7Hz,1H),1.77–1.43(m,8H),0.58(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ208.90,175.14,171.63,145.92,137.98,25.56,77.44,77.23,77.02,46.17,41.48,38.55,37.89,36.74,35.46,31.76,2.28,8.17；
b、将50mg(0.1906mmol)一枝蒿酮酸甲酯溶解于10mL干燥的四氢呋喃中，氮气保护，用微量进样器加入571.6μL(3eq.)二异丙基氨基锂，温度-78℃反应1小时，加入50.88mg(3eq.)NBS，反应15分钟，升至室温，反应2小时，TLC检测反应完全后，将反应混合物柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2∶1的石油醚和乙酸乙酯，即得到8.7mg 2-溴-一枝蒿酮酸甲酯3g；
核磁数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.21(s,2H),5.62(s,1H),3.91(s,1H),3.77(s,3H),3.47(s,1H),3.20(s,1H),2.88(d,J＝19.4Hz,1H),2.82(t,J＝11.2Hz,1H),2.51(dd,J＝18.8,12.2Hz,1H),2.41(d,J＝2.8Hz,1H),2.15(s,1H),1.95–1.60(m,8H),0.75(d,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ200.71,172.41,167.28,146.00,136.22,123.84,77.62,77.30,76.98,59.21,57.95,52.31,38.47(s),38.24(s),36.36,33.51,31.84,29.95,13.19,8.73。
实施例8
制备2-苄基-一枝蒿酮酸甲酯的制备(3h)：
a、将100mg一枝蒿酮酸(0.4mmol)和75.6mg(0.6mmol)硫酸二甲酯溶于二氯甲烷中，再加入110mg(0.8mmol)碳酸钾混合，加热回流2h，冷却滤去不溶物，用氨水除去过量的硫酸二甲酯，分液，有机相用饱和食盐水洗涤后，再用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗品，再用硅胶柱(200目)梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2∶1的石油醚和乙酸乙酯，即得0.178mg一枝蒿酮酸甲酯纯品；
核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.17(m,5H),6.20(s,1H),5.61(s,1H),3.78(s,3H),3.24(dd,J＝13.5,4.0Hz,1H),2.89–2.76(m,3H),2.47(dd,J＝13.5,10.7Hz,1H),2.43(dd,J＝12.9,9.2Hz,1H),2.26(d,J＝9.7Hz,1H),1.77–1.43(m,8H),0.58(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ208.90,175.14,171.63,145.92,137.98,25.56,77.44,77.23,77.02,46.17,41.48,38.55,37.89,36.74,35.46,31.76,2.28,8.17；
b、将100mg(0.3812mmol)一枝蒿酮酸甲酯溶解于10mL干燥的四氢呋喃中，氮气保护，用微量进样器加入571.6μL(3eq.)二异丙基氨基锂，温度-78℃反应1小时，加入180μL(4eq.)苄溴，反应15分钟，升至室温，反应2小时，TLC检测反应完全后，将反应混合物柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2∶1的石油醚和乙酸乙酯，即可得到40mg 2-苄基-一枝蒿酮酸甲酯3h。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.17(m,5H),6.20(s,1H),5.61(s,1H),3.78(s,3H),3.24(dd,J＝13.5,4.0Hz,1H),2.89–2.76(m,3H),2.47(dd,J＝13.5,10.7Hz,1H),2.43(dd,J＝12.9,9.2Hz,1H),2.26(d,J＝9.7Hz,1H),1.77–1.43(m,8H),0.58(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ207.96,172.24,166.27,145.19,138.82,135.43,127.84,127.39,125.20,122.19,51.93,51.68,50.97,37.18,37.01,36.57,35.40,33.43,30.69,11.58,7.10。
实施例9
制备2-(2,4-二氟苄基)-一枝蒿酮酸甲酯的制备(3i)：
a、将100mg一枝蒿酮酸(0.4mmol)和75.6mg(0.6mmol)硫酸二甲酯溶于二氯甲烷中，再加入110mg(0.8mmol)碳酸钾混合，加热回流2h，冷却滤去不溶物，用氨水除去过量的硫酸二甲酯，分液，有机相用饱和食盐水洗涤后，再用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗品，再用硅胶柱(200目)梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2∶1的石油醚和乙酸乙酯，即得0.178mg一枝蒿酮酸甲酯纯品；
核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.17(m,5H),6.20(s,1H),5.61(s,1H),3.78(s,3H),3.24(dd,J＝13.5,4.0Hz,1H),2.89–2.76(m,3H),2.47(dd,J＝13.5,10.7Hz,1H),2.43(dd,J＝12.9,9.2Hz,1H),2.26(d,J＝9.7Hz,1H),1.77–1.43(m,8H),0.58(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ208.90,175.14,171.63,145.92,137.98,25.56,77.44,77.23,77.02,46.17,41.48,38.55,37.89,36.74,35.46,31.76,2.28,8.17；
b、将100mg(0.3812mmol)一枝蒿酮酸甲酯溶解于10mL干燥的四氢呋喃中，氮气保护，用微量进样器加入571.6μL(3eq.)二异丙基氨基锂，温度-78℃反应1小时，加入54.66mg(1.2eq.)2,4-二氟苄溴，反应15分钟，升至室温，反应2小时，TLC检测反应完全后，将反应混合物柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2∶1的石油醚和乙酸乙酯，即可得到30mg 2-(2,4-二氟苄基)-一枝蒿酮酸甲酯3i；
核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23-7.15(m,,1H),6.85–6.71(m,2H),6.19(s,1H),5.60(s,1H),3.77(s,3H),3.15(dd,J＝13.8,4.6Hz,1H),2.86-2.75(m,3H),2.57(dd,J＝13.7,10.0Hz,1H),2.41(dd,J＝19.5,12.9Hz,1H),2.26(dd,J＝8.7,3.7Hz,1H),1.63(s,8H),0.60(d,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ208.46,173.26,167.36,146.27,136.59,132.06,132.00,131.97,131.90,123.37,111.42,111.38,111.21,111.17,104.04,103.78,103.53,77.48,77.16,76.84,52.83,52.10,51.54,38.27,38.22,36.65,34.64,31.82,29.84,12.70,8.24。
实施例10
制备2-(2,5-二氟苄基)-一枝蒿酮酸甲酯的制备(3j)：
a、将100mg一枝蒿酮酸(0.4mmol)和75.6mg(0.6mmol)硫酸二甲酯溶于二氯甲烷中，再加入110mg(0.8mmol)碳酸钾混合，加热回流2h，冷却滤去不溶物，用氨水除去过量的硫酸二甲酯，分液，有机相用饱和食盐水洗涤后，再用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗品，再用硅胶柱(200目)梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2∶1的石油醚和乙酸乙酯，即得0.178mg一枝蒿酮酸甲酯纯品；
核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.17(m,5H),6.20(s,1H),5.61(s,1H),3.78(s,3H),3.24(dd,J＝13.5,4.0Hz,1H),2.89–2.76(m,3H),2.47(dd,J＝13.5,10.7Hz,1H),2.43(dd,J＝12.9,9.2Hz,1H),2.26(d,J＝9.7Hz,1H),1.77–1.43(m,8H),0.58(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ208.90,175.14,171.63,145.92,137.98,25.56,77.44,77.23,77.02,46.17,41.48,38.55,37.89,36.74,35.46,31.76,2.28,8.17；
b、将100mg(0.3812mmol)一枝蒿酮酸甲酯溶解于10mL干燥的四氢呋喃中，氮气保护，用微量进样器加入571.6μL(3eq.)二异丙基氨基锂，温度-78℃反应1小时，加入54.66mg(1.2eq.)2，5-二氟苄溴，反应15分钟，升至室温，反应2小时，TLC检测反应完全后，将反应混合物柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2∶1的石油醚和乙酸乙酯，即可得到60mg2-(2,5-二氟苄基)-一枝蒿酮酸甲酯3j；
核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.03–6.93(m,2H),6.87(ddd,J＝8.9,7.4,3.6Hz,1H),6.20(s,1H),5.62(s,1H),3.78(s,3H),3.18(dd,J＝13.6,4.1Hz,1H),2.87-2.77(m,3H),2.59(dd,J＝13.6,10.1Hz,1H),2.44(dd,J＝18.8,12.3Hz,1H),2.30(dd,J＝9.2,3.7Hz,1H),1.76-1.54(m,8H),0.62(d,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ208.28,173.31,167.41,167.39,159.90,158.53,157.49,156.14,146.31,136.65,123.43,117.74,117.69,117.50,117.46,116.54,116.45,116.29,116.20,114.69,114.61,114.45,114.37,77.48,77.16,76.84,52.92,52.15,51.42,38.32,38.30,36.66,34.71,31.84,30.47,12.74,8.31。
实施例11
制备2-(2-氯苄基)-一枝蒿酮酸甲酯的制备(3k)：
a、将100mg一枝蒿酮酸(0.4mmol)和75.6mg(0.6mmol)硫酸二甲酯溶于二氯甲烷中，再加入110mg(0.8mmol)碳酸钾混合，加热回流2h，冷却滤去不溶物，用氨水除去过量的硫酸二甲酯，分液，有机相用饱和食盐水洗涤后，再用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗品，再用硅胶柱(200目)梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2∶1的石油醚和乙酸乙酯，即得0.178mg一枝蒿酮酸甲酯纯品；
核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.17(m,5H),6.20(s,1H),5.61(s,1H),3.78(s,3H),3.24(dd,J＝13.5,4.0Hz,1H),2.89–2.76(m,3H),2.47(dd,J＝13.5,10.7Hz,1H),2.43(dd,J＝12.9,9.2Hz,1H),2.26(d,J＝9.7Hz,1H),1.77–1.43(m,8H),0.58(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ208.90,175.14,171.63,145.92,137.98,25.56,77.44,77.23,77.02,46.17,41.48,38.55,37.89,36.74,35.46,31.76,2.28,8.17；
b、将100mg(0.3812mmol)一枝蒿酮酸甲酯溶解于10mL干燥的四氢呋喃中，氮气保护，用微量进样器加入571.6μL(3eq.)二异丙基氨基锂，温度-78℃反应1小时，加入50.00mg(1.2eq.)2-氯苄溴，反应15分钟，升至室温，反应两小时，TLC检测反应完全后，将反应混合物柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2∶1的石油醚和乙酸乙酯，即可得到50mg2-(2-氯苄基)-一枝蒿酮酸甲酯3k；
核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(dd,J＝7.4,1.8Hz,1H),7.28(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),7.22–7.13(m,2H),6.20(s,1H),5.61(s,1H),3.78(s,3H),3.36(dd,J＝13.6,4.9Hz,1H),2.94–2.77(m,3H),2.68(dd,J＝13.6,10.1Hz,1H),δ2.45(d,J＝12.7Hz,1H),2.40(d,J＝12.9Hz,1H).1.76-1.47(m,8H),0.61(d,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ208.77,173.21,167.43,146.40,137.76,136.60,134.22,131.45,129.75,127.92,126.92,123.37,52.68,52.14,50.93,38.36,38.30,36.59,34.76,34.50,31.92,12.70,8.33。
实施例12
制备2-(2,6-二氟苄基)-一枝蒿酮酸甲酯的制备(3l)：
a、将100mg一枝蒿酮酸(0.4mmol)和75.6mg(0.6mmol)硫酸二甲酯溶于二氯甲烷中，再加入110mg(0.8mmol)碳酸钾混合，加热回流2h，冷却滤去不溶物，用氨水除去过量的硫酸二甲酯，分液，有机相用饱和食盐水洗涤后，再用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗品，再用硅胶柱(200目)梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2∶1的石油醚和乙酸乙酯，即得0.178mg一枝蒿酮酸甲酯纯品；
核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.17(m,5H),6.20(s,1H),5.61(s,1H),3.78(s,3H),3.24(dd,J＝13.5,4.0Hz,1H),2.89–2.76(m,3H),2.47(dd,J＝13.5,10.7Hz,1H),2.43(dd,J＝12.9,9.2Hz,1H),2.26(d,J＝9.7Hz,1H),1.77–1.43(m,8H),0.58(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ208.90,175.14,171.63,145.92,137.98,25.56,77.44,77.23,77.02,46.17,41.48,38.55,37.89,36.74,35.46,31.76,2.28,8.17；
b、将100mg(0.3812mmol)一枝蒿酮酸甲酯溶解于10mL干燥的四氢呋喃中，氮气保护，用微量进样器加入571.6μL(3eq.)二异丙基氨基锂，温度-78℃反应1小时，加入54.66mg(1.2eq.)2,6-二氟苄溴，反应15分钟，升至室温，反应2小时，TLC检测反应完全后，将反应混合物柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2∶1的石油醚和乙酸乙酯，即可得到30mg2-(2,6-二氟苄基)-一枝蒿酮酸甲酯3l；
核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22–7.10(m,1H),6.95–6.81(m,2H),6.19(s,1H),5.61(s,1H),3.78(s,3H),3.19(dd,J＝13.6,5.1Hz,1H),2.90-2.79(m,J＝15.0Hz,3H),2.70–2.58(m,1H),2.44(dd,J＝19.3,12.5Hz,1H),2.32(dd,J＝10.1,4.3Hz,1H),1.75-1.50(m,8H),0.59(d,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ208.47,173.29,167.70,163.36,163.27,160.91,160.82,146.66,136.86,128.44,128.34,128.23,123.70,116.12,111.66,111.59,111.47,111.40,53.61,52.43,51.30,50.75,38.65,38.60,37.03,35.23,32.17,12.99,8.63。
实施例13
制备2-(4-碘苄基)-一枝蒿酮酸甲酯的制备(3m)：
a、将100mg一枝蒿酮酸(0.4mmol)和75.6mg(0.6mmol)硫酸二甲酯溶于二氯甲烷中，再加入110mg(0.8mmol)碳酸钾混合，加热回流2h，冷却滤去不溶物，用氨水除去过量的硫酸二甲酯，分液，有机相用饱和食盐水洗涤后，再用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗品，再用硅胶柱(200目)梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2∶1的石油醚和乙酸乙酯，即得0.178mg一枝蒿酮酸甲酯纯品；
核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.17(m,5H),6.20(s,1H),5.61(s,1H),3.78(s,3H),3.24(dd,J＝13.5,4.0Hz,1H),2.89–2.76(m,3H),2.47(dd,J＝13.5,10.7Hz,1H),2.43(dd,J＝12.9,9.2Hz,1H),2.26(d,J＝9.7Hz,1H),1.77–1.43(m,8H),0.58(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ208.90,175.14,171.63,145.92,137.98,25.56,77.44,77.23,77.02,46.17,41.48,38.55,37.89,36.74,35.46,31.76,2.28,8.17；
b、将100mg(0.3812mmol)一枝蒿酮酸甲酯溶解于10mL干燥的四氢呋喃中，氮气保护，用微量进样器加入571.6μL(3eq.)二异丙基氨基锂，温度-78℃反应1小时，加入54.66mg(1.2eq.)4-碘苄溴，反应15分钟，升至室温，反应2小时，TLC检测反应完全后，将反应混合物柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2∶1的石油醚和乙酸乙酯，即可得到60mg2-(4-碘苄基)-一枝蒿酮酸甲酯3m；
核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝8.0Hz,2H),6.98(d,J＝8.1Hz,2H),6.20(s,1H),5.61(s,1H),3.14(dd,J＝13.6,4.1Hz,1H),2.85-2.76(m,3H),2.53–2.35(m,2H),2.22(d,J＝8.0Hz,1H),1.76-1.45(m,8H),0.59(d,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ208.51,173.22,167.23,146.08,139.46,137.23,136.51,130.88,123.23,91.42,77.30,76.98,76.66,68.11,52.57,51.99,38.69,38.05,36.92,36.45,34.46,31.89,31.63,30.32,29.64,29.32,28.89,23.71,22.94,22.65,20.58,14.08,12.57,8.09。
实施例14
制备2-(3,5-二溴苄基)-一枝蒿酮酸甲酯的制备(3n)：
a、将100mg一枝蒿酮酸(0.4mmol)和75.6mg(0.6mmol)硫酸二甲酯溶于二氯甲烷中，再加入110mg(0.8mmol)碳酸钾混合，加热回流2h，冷却滤去不溶物，用氨水除去过量的硫酸二甲酯，分液，有机相用饱和食盐水洗涤后，再用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗品，再用硅胶柱(200目)梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2∶1的石油醚和乙酸乙酯，即得0.178mg一枝蒿酮酸甲酯纯品；
核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.17(m,5H),6.20(s,1H),5.61(s,1H),3.78(s,3H),3.24(dd,J＝13.5,4.0Hz,1H),2.89–2.76(m,3H),2.47(dd,J＝13.5,10.7Hz,1H),2.43(dd,J＝12.9,9.2Hz,1H),2.26(d,J＝9.7Hz,1H),1.77–1.43(m,8H),0.58(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ208.90,175.14,171.63,145.92,137.98,25.56,77.44,77.23,77.02,46.17,41.48,38.55,37.89,36.74,35.46,31.76,2.28,8.17；
b、将100mg(0.3812mmol)一枝蒿酮酸甲酯溶解于10mL干燥的四氢呋喃中，氮气保护，用微量进样器加入571.6μL(3eq.)二异丙基氨基锂，温度-78℃反应1小时，加入501.4mg(1.2eq.)3,5-二溴苄基溴，反应15分钟，升至室温，反应2小时，TLC检测反应完全后，将反应混合物柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2∶1的石油醚和乙酸乙酯，即可得到60mg2-(3,5-二溴苄基)-一枝蒿酮酸甲酯3n；
核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),7.34(s,2H),6.22(s,1H),5.63(s,1H),3.79(s,3H),3.15(dd,J＝13.6,4.1Hz,1H),2.89-2.77(m,3H),2.53-2.37(m,2H),2.20(d,J＝8.4Hz,1H),1.85–1.48(m,8H),0.62(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ207.90,173.17,167.22,146.04,143.99,136.58,132.03,130.63,123.34,122.85,77.29,76.97,76.66,52.82,52.29,38.12,36.86,36.38,34.57,31.52,29.67,12.61,8.12。
实施例15
制备2-烯丙基-一枝蒿酮酸甲酯的制备(3o)：
a、将100mg一枝蒿酮酸(0.4mmol)和75.6mg(0.6mmol)硫酸二甲酯溶于二氯甲烷中，再加入110mg(0.8mmol)碳酸钾混合，加热回流2h，冷却滤去不溶物，用氨水除去过量的硫酸二甲酯，分液，有机相用饱和食盐水洗涤后，再用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗品，再用硅胶柱(200目)梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2∶1的石油醚和乙酸乙酯，即得0.178mg一枝蒿酮酸甲酯纯品；
核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.17(m,5H),6.20(s,1H),5.61(s,1H),3.78(s,3H),3.24(dd,J＝13.5,4.0Hz,1H),2.89–2.76(m,3H),2.47(dd,J＝13.5,10.7Hz,1H),2.43(dd,J＝12.9,9.2Hz,1H),2.26(d,J＝9.7Hz,1H),1.77–1.43(m,8H),0.58(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ208.90,175.14,171.63,145.92,137.98,25.56,77.44,77.23,77.02,46.17,41.48,38.55,37.89,36.74,35.46,31.76,2.28,8.17；
b、将25mg(0.0953mmol)一枝蒿酮酸甲酯溶解于10mL干燥的四氢呋喃中，氮气保护，用微量进样器加入142.9μL(3eq.)二异丙基氨基锂，温度-78℃反应1小时，加入11.53mg(1.0eq.)3-溴丙烯，反应15分钟，升至室温，反应2小时，TLC检测反应完全后，将反应混合物柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2∶1的石油醚和乙酸乙酯，即可得到18mg 2-烯丙基-一枝蒿酮酸甲酯3o；
核磁数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.21(s,1H),5.63(s,1H),5.10(d,J＝17.0Hz,1H),5.02(d,J＝10.0Hz,1H),3.78(s,3H),2.97–2.73(m,3H),2.65–2.51(m,1H),2.44(dd,J＝19.0,12.4Hz,1H),2.22–1.99(m,3H),1.63(s,5H),0.67(d,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ209.05,173.07,167.14,146.06,136.45,135.71,123.04,116.63,52.30,51.83,50.58,37.93,36.40(s),35.76,34.51,31.62,29.52(s),12.58(s),7.90(s)。
实施例16
制备2-(3,5-二(三氟甲基)苄基)-一枝蒿酮酸甲酯的制备(3p)：
a、将100mg一枝蒿酮酸(0.4mmol)和75.6mg(0.6mmol)硫酸二甲酯溶于二氯甲烷中，再加入110mg(0.8mmol)碳酸钾混合，加热回流2h，冷却滤去不溶物，用氨水除去过量的硫酸二甲酯，分液，有机相用饱和食盐水洗涤后，再用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗品，再用硅胶柱(200目)梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2：1的石油醚和乙酸乙酯，即得0.178mg一枝蒿酮酸甲酯纯品；
核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.17(m,5H),6.20(s,1H),5.61(s,1H),3.78(s,3H),3.24(dd,J＝13.5,4.0Hz,1H),2.89–2.76(m,3H),2.47(dd,J＝13.5,10.7Hz,1H),2.43(dd,J＝12.9,9.2Hz,1H),2.26(d,J＝9.7Hz,1H),1.77–1.43(m,8H),0.58(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ208.90,175.14,171.63,145.92,137.98,25.56,77.44,77.23,77.02,46.17,41.48,38.55,37.89,36.74,35.46,31.76,2.28,8.17；
b、将100mg(0.3812mmol)一枝蒿酮酸甲酯溶解于10mL干燥的四氢呋喃中，氮气保护。用微量进样器加入380μL(2eq)二异丙基氨基锂，温度-78℃反应1小时，加入140.42mg(1.2eq)3,5-二三氟甲基苄溴，反应15分钟，升至室温，反应2小时，TLC检测反应完全后，将反应混合物柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2：1的石油醚和乙酸乙酯，即可得到23mg2-(3,5-二三氟甲基苄基)-一枝蒿酮酸甲酯3p；
核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝16.1Hz,3H),6.20(s,1H),5.61(s,1H),3.77(s,3H),3.28(dd,J＝13.9,4.5Hz,1H),2.90–2.64(m,4H),2.42(dd,J＝19.7,12.5Hz,1H),2.32–2.18(m,1H),2.05–0.99(m,9H),0.61(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ131.25,129.19,77.68,77.36,77.04,72.14,53.76,32.29,30.04,29.72,28.09,23.05,19.51,14.47。
实施例17
制备2-(3-氯苄基)-一枝蒿酮酸甲酯的制备(3q)：
a、将100mg一枝蒿酮酸(0.4mmol)和75.6mg(0.6mmol)硫酸二甲酯溶于二氯甲烷中，再加入110mg(0.8mmol)碳酸钾混合，加热回流2h，冷却滤去不溶物，用氨水除去过量的硫酸二甲酯，分液，有机相用饱和食盐水洗涤后，再用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗品，再用硅胶柱(200目)梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2：1的石油醚和乙酸乙酯，即得0.178mg一枝蒿酮酸甲酯纯品；
核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.17(m,5H),6.20(s,1H),5.61(s,1H),3.78(s,3H),3.24(dd,J＝13.5,4.0Hz,1H),2.89–2.76(m,3H),2.47(dd,J＝13.5,10.7Hz,1H),2.43(dd,J＝12.9,9.2Hz,1H),2.26(d,J＝9.7Hz,1H),1.77–1.43(m,8H),0.58(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ208.90,175.14,171.63,145.92,137.98,25.56,77.44,77.23,77.02,46.17,41.48,38.55,37.89,36.74,35.46,31.76,2.28,8.17；
b、将100mg(0.3812mmol)一枝蒿酮酸甲酯溶解于10mL干燥的四氢呋喃中，氮气保护，用微量进样器加入571.6μL(3eq.)二异丙基氨基锂，温度-78℃反应1小时，加入50mg(1.2eq.)3-氯苄溴，反应15分钟，升至室温，反应2小时，TLC检测反应完全后，将反应混合物柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2∶1的石油醚和乙酸乙酯，即可得到60mg2-(3-氯苄基)-一枝蒿酮酸甲酯3q；
核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25–7.17(m,3H),7.11(d,J＝6.9Hz,1H),6.20(d,J＝0.5Hz,1H),5.61(s,1H),3.78(s,3H),3.19(dd,J＝13.6,4.2Hz,1H),2.82(t,J＝8.7Hz,3H),2.50–2.42(t,1H),2.46–2.36(t,1H),2.23(d,J＝9.6Hz,1H),1.76–1.49(m,8H),0.59(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ208.92,173.68,167.73,146.60,142.45,137.00,134.66,130.15,129.38,127.52,126.97,123.76,53.21,53.06,52.47,38.68,38.52,36.88,34.99,32.09,13.08,8.59。
实施例18
将所合成的一枝蒿酮酸酯类衍生物3a-3q进行了初步的体外抗流感病毒活性测试。
本发明所述衍生物作为制备治疗抗甲、乙型流感病毒的药物的用途的生物活性测定：
测试原理：以MDCK(狗肾)细胞为病毒宿主细胞，测定样品抑制病毒引起细胞病变程度(CPE)；
测试的材料：
(1)病毒株：甲型流感病毒[312-2006(H3N2),219-2006(H1N1)]，乙型流感病毒(济防97-13)，2013年9月在鸡胚尿囊腔内培养传代，-80℃保存。
(2)样品处理：样品溶于DMSO，再用培养液配成适宜的初始浓度，用培养液做3倍稀释，各8个稀释度；
(3)阳性对照药：利巴韦林(RBV)，新乡制药股份有限公司(批号20081227)。磷酸奥司他韦，中国食品药品检定研究院(批号101096-200901)；
(一)测试样品溶液的配制：
将各样品溶于适量的DMSO，再用培养液配制成1000μg/mL的初始浓度，然后用培养液依次做3倍稀释，各8个稀释度(浓度依次为250,62.5,15.6,3.9,1.0,0.2,0.06,0.02μg/mL)；
(二)抗流感病毒活性测试：
将狗肾(MDCK)细胞接种于96孔培养板，置于5％CO2，温度37℃培养24小时，MDCK细胞分别加入流感甲型病毒10-3(316倍TCID50)﹑流感乙型病毒(济防97-13)1/2 10-2(158倍TCID50)，温度37℃吸附2小时后移出病毒液，分别加入不同稀释度的药物，设病毒对照和细胞对照，温度37℃培养待病毒对照组病变程度(CPE)达4+时观察各组细胞病变程度(CPE)(约36小时)，计算各样品对流感病毒半数抑制浓度(IC50)值；
使用上述测定方法，测得本发明的一枝蒿酮酸衍生物的活性结果如表1、表2所示：
表1一枝蒿酮酸衍生物3a-3q抗甲型流感病毒活性数据
Figure GDA0002554228220000151
Figure GDA0002554228220000161
表2一枝蒿酮酸衍生物3a-3q抗乙型流感病毒活性数据
Figure GDA0002554228220000162
TC50：半数有毒浓度；
—：样品在最大无毒计量时无抗流感病毒活性；
SI：选择指数；
SI＝TC50/IC50；
1母体化合物(一枝蒿酮酸)。

Claims (4)

1.一种2-取代的一枝蒿酮酸甲酯衍生物中化合物3b，3c，3d，3f，3g，3h，3i，3j，3k，3o在制备H1N1抗流感病毒药物中的用途，其特征在于该类衍生物的结构通式为（Ⅰ）：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
（Ⅰ）
其中R为：4-氯苄基、2-碘苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、溴、苄基、2,4-二氟苄基、2,5-二氟苄基、2-氯苄基或烯丙基，该类衍生物的制备方法按下列步骤进行：
a. 将一枝蒿酮酸和硫酸二甲酯溶解在二氯甲烷中，再加入碳酸钾，加热回流2小时，冷却滤去不溶物，用氨水除去过量的硫酸二甲酯，用饱和食盐水洗涤后，再用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗品，再用柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2׃1的石油醚和乙酸乙酯，即得一枝蒿酮酸甲酯纯品；
b.将步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯溶解于干燥的四氢呋喃中，氮气保护，用微量进样器加入二异丙基氨基锂，温度-78℃反应1小时后，加入溴代烃，反应15分钟，升至室温，反应2小时，TLC检测反应完全后，将反应混合物用柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2׃1的石油醚和乙酸乙酯，即得目标产物2-取代的一枝蒿酮酸甲酯衍生物3b-3d，3f-3i，3j，3k，3o。
2.一种2-取代的一枝蒿酮酸甲酯衍生物中化合物3e和3q在制备H3N2抗流感病毒药物中的用途，其特征在于该类衍生物的结构通式为（Ⅰ）：
Figure 643531DEST_PATH_IMAGE001
（Ⅰ）
其中R为：2-三氟甲基苄基或3-氯苄基，该类衍生物的制备方法按下列步骤进行：
a. 将一枝蒿酮酸和硫酸二甲酯溶解在二氯甲烷中，再加入碳酸钾，加热回流2小时，冷却滤去不溶物，用氨水除去过量的硫酸二甲酯，用饱和食盐水洗涤后，再用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗品，再用柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2׃1的石油醚和乙酸乙酯，即得一枝蒿酮酸甲酯纯品；
b.将步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯溶解于干燥的四氢呋喃中，氮气保护，用微量进样器加入二异丙基氨基锂，温度-78℃反应1小时后，加入溴代烃，反应15分钟，升至室温，反应2小时，TLC检测反应完全后，将反应混合物用柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2׃1的石油醚和乙酸乙酯，即得目标产物2-取代的一枝蒿酮酸甲酯衍生物3e，3q。
3.一种2-取代的一枝蒿酮酸甲酯衍生物中化合物3e和3l在制备H1N1和H3N2抗流感病毒药物中的用途，其特征在于该类衍生物的结构通式为（Ⅰ）：
Figure 465994DEST_PATH_IMAGE001
（Ⅰ）
其中R为：2-三氟甲基苄基或2,6-二氟苄基，该类衍生物的制备方法按下列步骤进行：
a. 将一枝蒿酮酸和硫酸二甲酯溶解在二氯甲烷中，再加入碳酸钾，加热回流2小时，冷却滤去不溶物，用氨水除去过量的硫酸二甲酯，用饱和食盐水洗涤后，再用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗品，再用柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2׃1的石油醚和乙酸乙酯，即得一枝蒿酮酸甲酯纯品；
b.将步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯溶解于干燥的四氢呋喃中，氮气保护，用微量进样器加入二异丙基氨基锂，温度-78℃反应1小时后，加入溴代烃为2-三氟甲基苄溴或2,6-二氟苄溴反应15分钟，升至室温，反应2小时，TLC检测反应完全后，将反应混合物用柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2׃1的石油醚和乙酸乙酯，即得目标产物2-取代的一枝蒿酮酸甲酯衍生物3e，3l。
4.一种2-取代的一枝蒿酮酸甲酯衍生物中化合物3h，3i，3k和3o在制备B型抗流感病毒药物中的用途，其特征在于该类衍生物的结构通式为（Ⅰ）：
Figure 60923DEST_PATH_IMAGE001
（Ⅰ）
其中R为：苄基、2,4-二氟苄基、2-氯苄基或烯丙基，该类衍生物的制备方法按下列步骤进行：
a. 将一枝蒿酮酸和硫酸二甲酯溶解在二氯甲烷中，再加入碳酸钾，加热回流2小时，冷却滤去不溶物，用氨水除去过量的硫酸二甲酯，用饱和食盐水洗涤后，再用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗品，再用柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2׃1的石油醚和乙酸乙酯，即得一枝蒿酮酸甲酯纯品；
b.将步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯溶解于干燥的四氢呋喃中，氮气保护，用微量进样器加入二异丙基氨基锂，温度-78℃反应1小时后，加入溴代烃，反应15分钟，升至室温，反应2小时，TLC检测反应完全后，将反应混合物用柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1-2׃1的石油醚和乙酸乙酯，即得目标产物2-取代的一枝蒿酮酸甲酯衍生物3h，3i，3k，3o。
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