CN112876365B - 一种含肉桂酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种含肉桂酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种含肉桂酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物及其制备方法和用途，该类衍生物是由一枝蒿酮酸和硫酸二甲酯反应得到一枝蒿酮酸甲酯，然后在樟脑磺酰吖啶的氧化下获得2‑羟基一枝蒿酮酸甲酯，然后和肉桂酰氯在DMAP的催化下反应得到20个含肉桂酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物，该方法反应条件温和，实验步骤简捷。将所得到的1d‑20d个含肉桂酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物进行了初步的体外抗甲型H3N2流感病毒活性测试。实验结果表明：化合物7d,15d,18d表现出了较好的活性，可作为抗甲型H3N2流感病毒药物中的用途。

Description

一种含肉桂酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物及其制备方法和 用途
技术领域
本发明涉及以新疆一枝蒿中分离得到的单体化合物一枝蒿酮酸为母核化合物所合成的一系列新的含肉桂酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物，该类衍生物经活性检测，部分化合物具有抗甲型H3N2流感病毒感染的药物用途。
背景技术
一枝蒿酮酸是从新疆道地药材一枝蒿中分离出的一种愈创木烷型倍半萜类化合物，研究表明一枝蒿酮酸对乙型流感病毒具有一定的抑制活性。
肉桂酸具有广泛的生物活性，最近发表在国际药物化学期刊上的文章就报道了含肉桂酰基的化合物具有抗流感病毒的活性。因此本发明专利设计合成了含肉桂酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物，并进行初步的抗流感病毒活性筛选。
本发明将肉桂酸引入到一枝蒿酮酸分子中，合成了一系列含肉桂酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物，合成快速简单。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种含肉桂酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物及其制备方法和用途，该类衍生物是由一枝蒿酮酸和硫酸二甲酯反应得到一枝蒿酮酸甲酯，然后在樟脑磺酰吖啶的氧化下获得2-羟基一枝蒿酮酸甲酯，然后和肉桂酰氯在DMAP的催化下反应得到20个含肉桂酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物，该方法反应条件温和，实验步骤简捷。将所得到的1d-20d个含肉桂酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物进行了初步的体外抗甲型H3N2流感病毒活性测试。实验结果表明：化合物7d,15d,18d表现出了较好的活性，可作为抗甲型H3N2流感病毒药物中的用途。
本发明所述的一种含肉桂酰基的一枝蒿酮酸衍生物，其结构如通式(Ⅰ)
其中：R为氢、2,4-二氯、2,5-二氯、2,5-二甲氧基、3,4-二氯、3,4-二氟、3-氯、3-甲氧基、4-溴、4-三氟甲基、4-氯、4-氟、4-硝基、4-羟基、4-甲氧基、3,4,5-三甲氧基、3,4-二甲氧基、α-甲基、2-氯或2-氯-3,4,5-三甲氧基。
所述含肉桂酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物的制备方法，按下列步骤进行：
a、将一枝蒿酮酸溶解在50mL二氯甲烷中，加入碳酸钾，后滴加入硫酸二甲酯，回流反应，过夜，TLC监测反应，反应完成后，冷却至室温，加入2mL氨水，旋干二氯甲烷，向剩余物中加入50mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，用Na2SO4干燥，采用柱层析，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得产物枝蒿酮酸甲酯；
b、将步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯溶于20mL无水四氢呋喃中，放入-78℃的低温反应器中，5分钟后滴加双(三甲基硅基)胺基锂/四氢呋喃溶液，反应30分钟后，再缓慢滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪溶于20mL无水四氢呋喃的溶液，加料完成后，反应10分钟，将温度升至-40℃，TLC监测反应，待反应完成后，加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升至室温后，加入20mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗产物，再将粗产物采用柱层析，洗脱剂为体积比4:1－2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，分离，得产物2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
c、将不同取代基的肉桂酸溶于2mL无水二氯甲烷中，加入二氯亚砜，加热至40℃，反应6小时，TLC监测反应，反应完成后，旋干二氯甲烷和未反应的二氯亚砜，得酰氯粗品；
d、将步骤b得到得2-羟基一枝蒿酮酸甲酯溶于无水二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶，加入三乙胺，再滴加步骤c得到的酰氯粗品溶于无水二氯甲烷的溶液，反应5分钟后，TLC监测反应完成后，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗品，再将粗品柱层析，体积比5:1的二氯甲烷:甲醇洗脱剂洗脱，得目标产物1d-20d，其各名称为：
1d为O-肉桂酰基-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
2d为O-(2，4-二氯肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
3d为O-(2，5-二氯肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
4d为O-(2，5-二甲氧基肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
5d为O-(3,4-二氯肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
6d为O-(3，4-二氟肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
7d为O-(3-氯肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
8d为O-(3-甲氧基肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
9d为O-(4-溴肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
10d为O-(4-三氟甲基肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
11d为O-(4-氯肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
12d为O-(4-氟肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
13d为O-(4-硝基肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
14d为O-(4-羟基肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
15d为O-(4-甲氧基肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
16d为O-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
17d为O-(3，4-二甲氧基肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
18d为O-(α-甲基肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
19d为O-(2-氯-3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
20d为O-(2-氯肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯。
所述一种含肉桂酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物在制备抗甲型H3N2流感病毒的药物中的用途。
所述含肉桂酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物中化合物7d，15d和18d在制备抗甲型H3N2流感病毒的药物中的用途。
本发明所述的含肉桂酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物，是将取代的肉桂酸引入到一枝蒿酮酸分子中，其中衍生物的合成路线为：
其中：R为氢、2,4-二氯、2,5-二氯、2,5-二甲氧基、3,4-二氯、3,4-二氟、3-氯、3-甲氧基、4-溴、4-三氟甲基、4-氯、4-氟、4-硝基、4-羟基、4-甲氧基、3,4,5-三甲氧基、3,4-二甲氧基、α-甲基、2-氯，2-氯-3,4,5-三甲氧基。
本发明所述的一种含肉桂酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物及其制备方法和用途，对所合成的衍生物1d-20d进行了初步的体外抗H3N2甲型流感病毒活性测试，实验结果表明：部分化合物表现出一定的抗H3N2甲型流感病毒活性，化合物7d(IC50＝18.52μg/mL),15d(IC50＝18.52μg/mL),18d(IC50＝18.52μg/mL)表现出了较好的活性。该方法反应条件温和，实验步骤简捷。
具体实施方式
以下通过实施实施例来说明本发明，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，不构成对本发明范围的任意限制；
试剂：一枝蒿酮酸按常规方法分离，纯度：98％，HPLC检测，其余的试剂均为市售的分析纯。
实施例1
O-肉桂酰基-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(1d)的制备：
a、将一枝蒿酮酸2.35g，10mmol溶解在50mL二氯甲烷中，加入碳酸钾2.76g,20mmol，后滴加入硫酸二甲酯1.9mL,20mmol，回流反应，过夜，TLC监测反应完成后，冷却至室温，加入2mL氨水，旋干二氯甲烷，向剩余物中加入50mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，用Na2SO4干燥，采用柱层析，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得产物一枝蒿酮酸甲酯(b)，产率93.2％；
b、将步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯(b)786.5mg,3mmol溶于20mL无水四氢呋喃中，放入-78℃的低温反应器中，5分钟后滴加双(三甲基硅基)胺基锂1mol/L的四氢呋喃(LiHMDS)溶液(602μL，3.6mmol，反应30分钟后，再缓慢滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪1.03g,4.5mmol溶于20mL无水四氢呋喃溶液，加料完成后反应10分钟，升温至-40℃，TLC监测反应，待反应完成后，加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升温至室温后，加入20mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗产物，再将粗产品采用柱层析，洗脱剂为体积比4:1－2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，分离，得产物2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)，产率45.3％；
c、将肉桂酸0.23mmol溶于2mL无水二氯甲烷中，加入二氯亚砜548mg,4.6mmol，加热至40℃，反应6小时，TLC监测反应，反应完成后，旋干二氯甲烷和未反应得二氯亚砜，得酰氯粗品；
d、将步骤b得到的2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)42.0mg,0.15mmol溶于无水二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶3mg，加入三乙胺84μL,4mmol，再滴加步骤c得到的酰氯粗品溶于无水二氯甲烷溶液，反应5分钟后，TLC监测反应完成后，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗品，再将粗品柱层析，洗脱剂为体积比5:1的二氯甲烷:甲醇洗脱，得目标产物O-肉桂酰基-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(1d)，产率93.6％；
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝1.7Hz,1H),7.43–7.35(m,4H),7.32(ddd,J＝8.6,5.6,2.9Hz,1H),6.22(s,1H),5.64(s,1H),5.09(d,J＝2.6Hz,1H),3.78(d,J＝0.8Hz,3H),3.10(s,1H),2.91(d,J＝20.2Hz,1H),2.84(t,J＝10.8Hz,1H),2.64–2.48(m,2H),2.14(d,J＝1.4Hz,3H),1.93–1.82(m,1H),1.82–1.73(m,1H),1.72(t,J＝1.8Hz,3H),0.85(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ202.08,172.40,168.36,167.11,145.91,140.05,136.22,135.72,129.69,128.41,128.33,127.71,123.46,76.58,53.58,52.01,38.17,38.06,35.97,33.01,31.78,14.16,13.39,8.22。
实施例2
O-(2，4-二氯肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(2d)的制备：
a、将一枝蒿酮酸2.35g，10mmol溶解在50mL二氯甲烷中，加入碳酸钾2.76g,20mmol，后滴加入硫酸二甲酯1.9mL,20mmol，回流反应，过夜，TLC监测反应完成后，冷却至室温，加入2mL氨水，旋干二氯甲烷，向剩余物中加入50mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，用Na2SO4干燥，采用柱层析，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得产物一枝蒿酮酸甲酯(b)，产率93.2％；
b、将步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯(b)786.5mg,3mmol溶于20mL无水四氢呋喃中，放入-78℃的低温反应器中，5分钟后滴加双(三甲基硅基)胺基锂1mol/L的四氢呋喃(LiHMDS)溶液(602μL，3.6mmol，反应30分钟后，再缓慢滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪1.03g,4.5mmol溶于20mL无水四氢呋喃溶液，加料完成后反应10分钟，升温至-40℃，TLC监测反应，待反应完成后，加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升温至室温后，加入20mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗产物，再将粗产品采用柱层析，洗脱剂为体积比4:1－2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，分离，得产物2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)，产率45.3％；
c、将2，4-二氯肉桂酸0.23mmol溶于2mL无水二氯甲烷中，加入二氯亚砜548mg,4.6mmol，加热至40℃，反应6小时，TLC监测反应完成后，旋干二氯甲烷和未反应的二氯亚砜，得酰氯粗品；
d、将步骤b得到的2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)42.0mg,0.15mmol溶于无水二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶3mg，加入三乙胺84μL,4mmol，再滴加步骤c得到的酰氯粗品溶于无水二氯甲烷溶液，反应5分钟后，TLC监测反应完成后，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗品，再将粗品柱层析，洗脱剂为体积比5:1的二氯甲烷:甲醇洗脱，得目标产物O-(2，4-二氯肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(2d)，产率98.4％；
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝16.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(d,J＝2.1Hz,1H),7.30–7.26(m,1H),6.48(d,J＝16.0Hz,1H),6.23(s,1H),5.64(s,1H),5.11(dd,J＝2.8,0.9Hz,1H),3.78(s,4H),3.09(s,1H),2.91(d,J＝19.3Hz,1H),2.84(t,J＝11.1Hz,1H),2.60–2.50(m,3H),1.92–1.83(m,1H),1.82–1.74(m,1H),1.72(s,4H),0.85(d,J＝7.2Hz,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.70,172.41,167.10,166.00,145.86,140.37,136.54,136.21,135.64,131.12,130.02,128.43,127.59,123.48,120.30,76.53,53.51,52.02,38.17,38.04,35.93,32.99,31.75,13.37,8.23。
实施例3
O-(2，5-二氯肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(3d)的制备：
a、将一枝蒿酮酸2.35g，10mmol溶解在50mL二氯甲烷中，加入碳酸钾2.76g,20mmol，后滴加入硫酸二甲酯1.9mL,20mmol，回流反应，过夜，TLC监测反应完成后，冷却至室温，加入2mL氨水，旋干二氯甲烷，向剩余物中加入50mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，用Na2SO4干燥，采用柱层析，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得产物一枝蒿酮酸甲酯(b)，产率93.2％；
b、将步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯(b)786.5mg,3mmol溶于20mL无水四氢呋喃中，放入-78℃的低温反应器中，5分钟后滴加双(三甲基硅基)胺基锂1mol/L的四氢呋喃(LiHMDS)溶液(602μL，3.6mmol，反应30分钟后，再缓慢滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪1.03g,4.5mmol溶于20mL无水四氢呋喃溶液，加料完成后反应10分钟，升温至-40℃，TLC监测反应，待反应完成后，加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升温至室温后，加入20mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗产物，再将粗产品采用柱层析，洗脱剂为体积比4:1－2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，分离，得产物2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)，产率45.3％；
c、将2，5-二氯肉桂酸0.23mmol溶于2mL无水二氯甲烷中，加入二氯亚砜548mg,4.6mmol，加热至40℃，反应6小时，TLC监测反应完成后，旋干二氯甲烷和未反应的二氯亚砜，得酰氯粗品；
d、将步骤b得到的2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)42.0mg,0.15mmol溶于无水二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶3mg，加入三乙胺84μL,4mmol，再滴加步骤c得到的酰氯粗品溶于无水二氯甲烷溶液，反应5分钟后，TLC监测反应完成后，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗品，再将粗品柱层析，洗脱剂为体积比5:1的二氯甲烷:甲醇洗脱，得目标产物O-(2，5-二氯肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(3d)，产率98.4％；
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝16.0Hz,1H),7.59(d,J＝2.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.29(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.49(s,1H),6.23(s,1H),5.64(s,1H),5.12–5.10(m,1H),3.78(s,3H),3.10(s,1H),2.92(d,J＝19.3Hz,1H),2.85(t,J＝11.4Hz,1H),2.60–2.49(m,2H),1.93–1.83(m,1H),1.83–1.74(m,1H),1.72(s,3H),0.86(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.57,172.31,167.09,165.80,145.87,140.31,136.21,134.01,133.16,133.09,131.24,130.99,127.53,123.47,121.17,76.58,53.47,52.01,38.20,38.01,35.93,32.99,31.75,13.37,8.23。
实施例4
O-(2，5-二甲氧基肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(4d)的制备：
a、将一枝蒿酮酸2.35g，10mmol溶解在50mL二氯甲烷中，加入碳酸钾2.76g,20mmol，后滴加入硫酸二甲酯1.9mL,20mmol，回流反应，过夜，TLC监测反应完成后，冷却至室温，加入2mL氨水，旋干二氯甲烷，向剩余物中加入50mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，用Na2SO4干燥，采用柱层析，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得产物一枝蒿酮酸甲酯(b)，产率93.2％；
b、将步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯(b)786.5mg,3mmol溶于20mL无水四氢呋喃中，放入-78℃的低温反应器中，5分钟后滴加双(三甲基硅基)胺基锂1mol/L的四氢呋喃(LiHMDS)溶液(602μL，3.6mmol，反应30分钟后，再缓慢滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪1.03g,4.5mmol溶于20mL无水四氢呋喃溶液，加料完成后反应10分钟，升温至-40℃，TLC监测反应，待反应完成后，加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升温至室温后，加入20mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗产物，再将粗产品采用柱层析，洗脱剂为体积比4:1－2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，分离，得产物2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)，产率45.3％；
c、将2，5-二甲氧基肉桂酸0.23mmol溶于2mL无水二氯甲烷中，加入二氯亚砜548mg,4.6mmol，加热至40℃，反应6小时，TLC监测反应完成后，旋干二氯甲烷和未反应的二氯亚砜，得酰氯粗品；
d、将步骤b得到的2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)42.0mg,0.15mmol溶于无水二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶(3mg)，加入三乙胺84μL,4mmol，再滴加步骤c得到的酰氯粗品溶于无水二氯甲烷溶液，反应5分钟后，TLC监测反应完成后，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗品，再将粗品柱层析，洗脱剂为体积比5:1的二氯甲烷:甲醇洗脱，得目标产物O-(2，5-二甲氧基肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(4d)，产率70.0％；
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝16.2Hz,1H),7.04(d,J＝3.0Hz,1H),6.92(dd,J＝9.0,3.1Hz,1H),6.85(d,J＝9.0Hz,1H),6.56(d,J＝16.1Hz,1H),6.23(s,1H),5.64(s,1H),5.10(dd,J＝2.6,0.9Hz,1H),3.84(s,3H),3.79(s,3H),3.78(s,3H),3.08(s,1H),2.91(d,J＝19.4Hz,1H),2.84(t,J＝11.0Hz,1H),2.64–2.48(m,2H),1.91–1.82(m,1H),1.82–1.73(m,1H),1.72(s,3H),0.85(d,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ202.14,172.45,167.09,153.45,152.96,145.94,141.12,136.19,123.78,123.45,117.95,117.48,113.27,112.44,77.18,76.21,56.04,55.75,53.67,52.00,38.20,38.06,35.96,32.96,31.77,13.39,8.22。
实施例5
O-(3,4-二氯肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(5d)的制备：
a、将一枝蒿酮酸2.35g，10mmol溶解在50mL二氯甲烷中，加入碳酸钾2.76g,20mmol，后滴加入硫酸二甲酯1.9mL,20mmol，回流反应，过夜，TLC监测反应完成后，冷却至室温，加入2mL氨水，旋干二氯甲烷，向剩余物中加入50mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，用Na2SO4干燥，采用柱层析，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得产物一枝蒿酮酸甲酯(b)，产率93.2％；
b、将步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯(b)786.5mg,3mmol溶于20mL无水四氢呋喃中，放入-78℃的低温反应器中，5分钟后滴加双(三甲基硅基)胺基锂1mol/L的四氢呋喃(LiHMDS)溶液(602μL，3.6mmol，反应30分钟后，再缓慢滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪1.03g,4.5mmol溶于20mL无水四氢呋喃溶液，加料完成后反应10分钟，升温至-40℃，TLC监测反应，待反应完成后，加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升温至室温后，加入20mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗产物，再将粗产品采用柱层析，洗脱剂为体积比4:1－2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，分离，得产物2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)，产率45.3％；
c、将3,4-二氯肉桂酸0.23mmol溶于2mL无水二氯甲烷中，加入二氯亚砜548mg,4.6mmol，加热至40℃，反应6小时，TLC监测反应完成后，旋干二氯甲烷和未反应的二氯亚砜，得酰氯粗品；
d、将步骤b得到的2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)42.0mg,0.15mmol溶于无水二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶3mg，加入三乙胺84μL,4mmol，再滴加步骤c得到的酰氯粗品溶于无水二氯甲烷溶液，反应5分钟后，TLC监测反应完成后，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗品，再将粗品柱层析，洗脱剂为体积比5:1的二氯甲烷:甲醇洗脱，得目标产物O-(3,4-二氯肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(5d)，产率85.6％；
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝14.6Hz,1H),7.59(s,1H),7.46(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.34(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.46(dd,J＝16.0,1.1Hz,1H),6.22(s,1H),5.64(s,1H),5.10(d,J＝2.6Hz,1H),3.77(s,3H),3.07(s,1H),2.91(d,J＝19.4Hz,1H),2.84(t,J＝11.0Hz,1H),2.59–2.47(m,2H),1.91–1.82(m,1H),1.81–1.73(m,1H),1.71(s,3H),0.84(d,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.70,172.47,167.08,166.02,145.84,143.01,136.21,134.38,134.28,133.26,130.91,129.74,127.02,123.49,119.21,76.46,53.52,52.02,38.14,38.03,35.92,33.01,31.73,13.38,8.22。
实施例6
O-(3，4-二氟肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(6d)的制备：
a、将一枝蒿酮酸2.35g，10mmol溶解在50mL二氯甲烷中，加入碳酸钾2.76g,20mmol，后滴加入硫酸二甲酯1.9mL,20mmol，回流反应，过夜，TLC监测反应完成后，冷却至室温，加入2mL氨水，旋干二氯甲烷，向剩余物中加入50mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，用Na2SO4干燥，采用柱层析，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得产物一枝蒿酮酸甲酯(b)，产率93.2％；
b、将步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯(b)786.5mg,3mmol溶于20mL无水四氢呋喃中，放入-78℃的低温反应器中，5分钟后滴加双(三甲基硅基)胺基锂1mol/L的四氢呋喃(LiHMDS)溶液(602μL，3.6mmol，反应30分钟后，再缓慢滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪1.03g,4.5mmol溶于20mL无水四氢呋喃溶液，加料完成后反应10分钟，升温至-40℃，TLC监测反应，待反应完成后，加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升温至室温后，加入20mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗产物，再将粗产品采用柱层析，洗脱剂为体积比4:1－2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，分离，得产物2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)，产率45.3％；
c、将3，4-二氟基肉桂酸0.23mmol溶于2mL无水二氯甲烷中，加入二氯亚砜548mg,4.6mmol，加热至40℃，反应6小时，TLC监测反应完成后，旋干二氯甲烷和未反应的二氯亚砜，得酰氯粗品；
d、将步骤b得到的2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)42.0mg,0.15mmol溶于无水二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶3mg，加入三乙胺84μL,4mmol，再滴加步骤c得到的酰氯粗品溶于无水二氯甲烷溶液，反应5分钟后，TLC监测反应完成后，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗品，再将粗品柱层析，洗脱剂为体积比5:1的二氯甲烷:甲醇洗脱，得目标产物O-(3，4-二氟肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(6d)，产率84.6％；
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝16.0Hz,1H),7.34(ddd,J＝10.9,7.5,2.1Hz,1H),7.26(d,J＝0.7Hz,2H),7.18(dt,J＝9.8,8.1Hz,1H),6.40(d,J＝16.0,0.6Hz,1H),6.23(s,1H),5.64(s,1H),5.10(dd,J＝2.6,0.9Hz,1H),3.78(s,3H),3.08(s,1H),2.91(d,J＝19.4Hz,1H),2.84(t,J＝11.1Hz,1H),2.61–2.49(m,2H),1.93–1.82(m,1H),1.82–1.73(m,1H),1.72(s,3H),0.85(d,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.76,172.47,167.09,166.13,152.27(d,J＝103.2Hz),149.83(dd,J＝99.1,13.1Hz),145.85,143.41,136.22,131.85–131.05(m),124.88(dd,J＝6.7,3.5Hz),123.48,118.46(d,J＝2.5Hz),117.86(d,J＝17.8Hz),116.42(d,J＝17.9Hz),76.42,53.55,52.02,38.14,38.05,35.93,33.01,31.74,13.39,8.22。
实施例7
O-(3-氯肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(7d)的制备：
a、将一枝蒿酮酸2.35g，10mmol溶解在50mL二氯甲烷中，加入碳酸钾2.76g,20mmol，后滴加入硫酸二甲酯1.9mL,20mmol，回流反应，过夜，TLC监测反应完成后，冷却至室温，加入2mL氨水，旋干二氯甲烷，向剩余物中加入50mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，用Na2SO4干燥，采用柱层析，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得产物一枝蒿酮酸甲酯(b)，产率93.2％；
b、将步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯(b)786.5mg,3mmol溶于20mL无水四氢呋喃中，放入-78℃的低温反应器中，5分钟后滴加双(三甲基硅基)胺基锂1mol/L的四氢呋喃(LiHMDS)溶液(602μL，3.6mmol，反应30分钟后，再缓慢滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪1.03g,4.5mmol溶于20mL无水四氢呋喃溶液，加料完成后反应10分钟，升温至-40℃，TLC监测反应，待反应完成后，加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升温至室温后，加入20mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗产物，再将粗产品采用柱层析，洗脱剂为体积比4:1－2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，分离，得产物2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)，产率45.3％；
c、将3-氯基肉桂酸0.23mmol溶于2mL无水二氯甲烷中，加入二氯亚砜548mg,4.6mmol加热至40℃，反应6小时，TLC监测反应完成后，旋干二氯甲烷和未反应的二氯亚砜，得酰氯粗品。
d、将步骤b得到的2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)42.0mg,0.15mmol溶于无水二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶3mg，加入三乙胺84μL,4mmol，再滴加步骤c得到的酰氯粗品溶于无水二氯甲烷溶液，反应5分钟后，TLC监测反应完成后，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗品，再将粗品柱层析，洗脱剂为体积比5:1的二氯甲烷:甲醇洗脱，得目标产物O-(3-氯肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(7d)，产率74.8％；
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝16.0Hz,1H),7.50(d,J＝1.9Hz,1H),7.42–7.29(m,3H),6.48(d,J＝16.0Hz,1H),6.23(s,1H),5.64(s,1H),5.10(dd,J＝2.7,0.9Hz,1H),3.78(s,3H),3.08(s,1H),2.91(d,J＝19.4Hz,1H),2.84(t,J＝10.8Hz,1H),2.60–2.48(m,2H),1.91–1.81(m,1H),1.81–1.73(m,1H),1.72(s,4H),0.85(d,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.77,172.44,167.09,166.22,145.87,144.18,136.22,136.07,134.92,130.30,130.14,127.93,126.26,123.48,118.80,76.41,53.55,52.01,38.17,38.03,35.94,33.00,31.74,13.39,8.22。
实施例8
O-(3-甲氧基肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(8d)的制备：
a、将一枝蒿酮酸2.35g，10mmol溶解在50mL二氯甲烷中，加入碳酸钾2.76g,20mmol，后滴加入硫酸二甲酯1.9mL,20mmol，回流反应，过夜，TLC监测反应完成后，冷却至室温，加入2mL氨水，旋干二氯甲烷，向剩余物中加入50mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，用Na2SO4干燥，采用柱层析，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得产物一枝蒿酮酸甲酯(b)，产率93.2％；
b、将步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯(b)786.5mg,3mmol溶于20mL无水四氢呋喃中，放入-78℃的低温反应器中，5分钟后滴加双(三甲基硅基)胺基锂1mol/L的四氢呋喃(LiHMDS)溶液(602μL，3.6mmol，反应30分钟后，再缓慢滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪1.03g,4.5mmol溶于20mL无水四氢呋喃溶液，加料完成后反应10分钟，升温至-40℃，TLC监测反应，待反应完成后，加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升温至室温后，加入20mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗产物，再将粗产品采用柱层析，洗脱剂为体积比4:1－2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，分离，得产物2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)，产率45.3％；
c、将3-甲氧基肉桂酸0.23mmol溶于2mL无水二氯甲烷中，加入二氯亚砜548mg,4.6mmol，加热至40℃，反应6小时，TLC监测反应完成后，旋干二氯甲烷和未反应的二氯亚砜，得酰氯粗品；
d、将步骤b得到的2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)42.0mg,0.15mmol溶于无水二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶3mg，加入三乙胺84μL,4mmol，再滴加步骤c得到的酰氯粗品溶于无水二氯甲烷溶液，反应5分钟后，TLC监测反应完成后，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗品，再将粗品柱层析，洗脱剂为体积比5:1的二氯甲烷:甲醇洗脱，得目标产物O-(3-甲氧基肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(8d)，产率98.9％；
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝16.0Hz,1H),7.30(dd,J＝8.8,6.9Hz,1H),7.14–7.09(m,1H),7.04(t,J＝2.1Hz,1H),6.94(ddd,J＝8.3,2.6,0.9Hz,1H),6.48(d,J＝15.9Hz,1H),6.23(s,1H),5.64(s,1H),5.10(dd,J＝2.7,0.9Hz,1H),3.83(s,3H),3.78(s,3H),3.08(s,1H),2.91(d,J＝19.4Hz,1H),2.83(t,J＝10.8Hz,1H),2.63–2.47(m,3H),1.92–1.82(m,1H),1.82–1.73(m,1H),1.72(s,3H),0.85(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.97,172.50,167.10,166.60,159.86,145.89,145.79,136.21,135.61,129.87,123.47,120.90,117.57,116.43,112.88,76.30,55.27,53.62,52.01,38.18,38.05,35.95,32.99,31.75,13.39,8.22。
实施例9
O-(4-溴肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(9d)的制备：
a、将一枝蒿酮酸2.35g，10mmol溶解在50mL二氯甲烷中，加入碳酸钾2.76g,20mmol，后滴加入硫酸二甲酯1.9mL,20mmol，回流反应，过夜，TLC监测反应完成后，冷却至室温，加入2mL氨水，旋干二氯甲烷，向剩余物中加入50mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，用Na2SO4干燥，采用柱层析，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得产物一枝蒿酮酸甲酯(b)，产率93.2％；
b、将步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯(b)786.5mg,3mmol溶于20mL无水四氢呋喃中，放入-78℃的低温反应器中，5分钟后滴加双(三甲基硅基)胺基锂1mol/L的四氢呋喃(LiHMDS)溶液(602μL，3.6mmol，反应30分钟后，再缓慢滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪1.03g,4.5mmol溶于20mL无水四氢呋喃溶液，加料完成后反应10分钟，升温至-40℃，TLC监测反应，待反应完成后，加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升温至室温后，加入20mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗产物，再将粗产品采用柱层析，洗脱剂为体积比4:1－2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，分离，得产物2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)，产率45.3％；
c、将4-溴肉桂酸0.23mmol溶于2mL无水二氯甲烷中，加入二氯亚砜548mg,4.6mmol，加热至40℃，反应6小时，TLC监测反应完成后，旋干二氯甲烷和未反应的二氯亚砜，得酰氯粗品；
d、将步骤b得到的2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)42.0mg,0.15mmol溶于无水二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶3mg，加入三乙胺84μL,4mmol，再滴加步骤c得到的酰氯粗品溶于无水二氯甲烷溶液，反应5分钟后，TLC监测反应完成后，水洗三次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗品，再将粗品柱层析，洗脱剂为体积比5:1的二氯甲烷:甲醇洗脱，得目标产物O-(4-溴肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(9d)，产率43.2％；
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝16.0Hz,1H),7.54–7.50(m,2H),7.41–7.36(m,2H),6.47(d,J＝16.0Hz,1H),6.23(s,1H),5.64(s,1H),5.10(dd,J＝2.7,0.9Hz,1H),3.78(s,3H),3.08(s,1H),2.91(d,J＝19.4Hz,1H),2.84(t,J＝10.9Hz,1H),2.61–2.48(m,2H),1.91–1.82(m,1H),1.82–1.73(m,1H),1.71(s,3H),0.84(d,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.89,172.54,167.10,166.40,145.85,144.46,136.21,133.15,132.16,129.53,124.75,123.51,117.97,76.37,53.58,52.03,38.13,38.05,35.93,33.00,31.74,13.40,8.23。
实施例10
O-(4-三氟甲基肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(10d)的制备：
a、将一枝蒿酮酸2.35g，10mmol溶解在50mL二氯甲烷中，加入碳酸钾2.76g,20mmol，后滴加入硫酸二甲酯1.9mL,20mmol，回流反应，过夜，TLC监测反应完成后，冷却至室温，加入2mL氨水，旋干二氯甲烷，向剩余物中加入50mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，用Na2SO4干燥，采用柱层析，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得产物一枝蒿酮酸甲酯(b)，产率93.2％；
b、将步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯7(b)86.5mg,3mmol溶于20mL无水四氢呋喃中，放入-78℃的低温反应器中，5分钟后滴加双(三甲基硅基)胺基锂1mol/L的四氢呋喃(LiHMDS)溶液(602μL，3.6mmol，反应30分钟后，再缓慢滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪1.03g,4.5mmol溶于20mL无水四氢呋喃溶液，加料完成后反应10分钟，升温至-40℃，TLC监测反应，待反应完成后，加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升温至室温后，加入20mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗产物，再将粗产品采用柱层析，洗脱剂为体积比4:1－2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，分离，得产物2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)，产率45.3％；
c、将4-三氟甲基肉桂酸0.23mmol溶于2mL无水二氯甲烷中，加入二氯亚砜548mg,4.6mmol，加热至40℃，反应6小时，TLC监测反应完成后，旋干二氯甲烷和未反应的二氯亚砜，得酰氯粗品；
d、将步骤b得到的2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)42.0mg,0.15mmol溶于无水二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶3mg，加入三乙胺84μL,4mmol，再滴加步骤c得到的酰氯粗品溶于无水二氯甲烷溶液，反应5分钟后，TLC监测反应完成后，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗品，再将粗品柱层析，洗脱剂为体积比5:1的二氯甲烷:甲醇洗脱，得目标产物O-(4-三氟甲基肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(8d)，产率90.2％；
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝16.0Hz,1H),7.67–7.59(m,4H),6.56(d,J＝16.0Hz,1H),6.23(s,1H),5.64(s,1H),5.11(dd,J＝2.7,0.9Hz,1H),3.77(s,3H),3.09(s,1H),2.91(d,J＝19.4Hz,1H),2.84(t,J＝11.1Hz,1H),2.60–2.49(m,2H),1.91–1.82(m,1H),1.83–1.73(m,1H),1.72(s,3H),0.85(d,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.76,172.58,167.09,166.08,145.83,143.90,137.61,136.22,132.04,131.88(d,J＝32.5Hz),128.26,125.85,123.49,119.89,76.48,53.54,52.01,38.13,38.05,35.92,33.02,31.73,13.38,8.21。
实施例11
O-(4-氯肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(11d)的制备：
a、将一枝蒿酮酸2.35g，10mmol溶解在50mL二氯甲烷中，加入碳酸钾2.76g,20mmol，后滴加入硫酸二甲酯1.9mL,20mmol，回流反应，过夜，TLC监测反应完成后，冷却至室温，加入2mL氨水，旋干二氯甲烷，向剩余物中加入50mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，用Na2SO4干燥，采用柱层析，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得产物一枝蒿酮酸甲酯(b)，产率93.2％；
b、将步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯(b)786.5mg,3mmol溶于20mL无水四氢呋喃中，放入-78℃的低温反应器中，5分钟后滴加双(三甲基硅基)胺基锂1mol/L的四氢呋喃(LiHMDS)溶液(602μL，3.6mmol，反应30分钟后，再缓慢滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪1.03g,4.5mmol溶于20mL无水四氢呋喃溶液，加料完成后反应10分钟，升温至-40℃，TLC监测反应，待反应完成后，加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升温至室温后，加入20mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗产物，再将粗产品采用柱层析，洗脱剂为体积比4:1－2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，分离，得产物2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)，产率45.3％；
c、将4-氯肉桂酸0.23mmol溶于2mL无水二氯甲烷中，加入二氯亚砜548mg,4.6mmol，加热至40℃，反应6小时，TLC监测反应完成后，旋干二氯甲烷和未反应的二氯亚砜，得酰氯粗品；
d、将步骤b得到的2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)42.0mg,0.15mmol溶于无水二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶3mg，加入三乙胺84μL,4mmol，再滴加步骤c得到的酰氯粗品溶于无水二氯甲烷溶液，反应5分钟后，TLC监测反应完成后，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗品，再将粗品柱层析，洗脱剂为体积比5:1的二氯甲烷:甲醇洗脱，得目标产物O-(4-氯肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(11d)，产率54.0％；
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝16.0Hz,1H),7.49–7.43(m,2H),7.40–7.34(m,2H),6.46(d,J＝16.0Hz,1H),6.23(s,1H),5.64(s,1H),5.10(dd,J＝2.7,0.9Hz,1H),3.78(s,3H),3.08(s,1H),2.91(d,J＝19.4Hz,1H),2.84(t,J＝11.1Hz,1H),2.61–2.48(m,2H),1.92–1.82(m,0H),1.82–1.73(m,1H),1.72(s,4H),0.85(d,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.92,172.55,167.11,166.42,145.85,144.40,136.39,136.22,132.73,129.32,129.20,123.51,117.86,76.36,53.58,52.04,38.13,38.06,35.94,33.00,31.74,13.40,8.23。
实施例12
O-(4-氟肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(12d)的制备：
a、将一枝蒿酮酸2.35g，10mmol溶解在50mL二氯甲烷中，加入碳酸钾2.76g,20mmol，后滴加入硫酸二甲酯1.9mL,20mmol，回流反应，过夜，TLC监测反应完成后，冷却至室温，加入2mL氨水，旋干二氯甲烷，向剩余物中加入50mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，用Na2SO4干燥，采用柱层析，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得产物一枝蒿酮酸甲酯(b)，产率93.2％；
b、将步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯(b)786.5mg,3mmol溶于20mL无水四氢呋喃中，放入-78℃的低温反应器中，5分钟后滴加双(三甲基硅基)胺基锂1mol/L的四氢呋喃(LiHMDS)溶液(602μL，3.6mmol，反应30分钟后，再缓慢滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪1.03g,4.5mmol溶于20mL无水四氢呋喃溶液，加料完成后反应10分钟，升温至-40℃，TLC监测反应，待反应完成后，加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升温至室温后，加入20mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗产物，再将粗产品采用柱层析，洗脱剂为体积比4:1－2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，分离，得产物2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)，产率45.3％；
c、将4-氟肉桂酸0.23mmol溶于2mL无水二氯甲烷中，加入二氯亚砜548mg,4.6mmol，加热至40℃，反应6小时，TLC监测反应完成后，旋干二氯甲烷和未反应的二氯亚砜，得酰氯粗品；
d、将步骤b得到的2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)42.0mg,0.15mmol溶于无水二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶3mg，加入三乙胺84μL,4mmol，再滴加步骤c得到的酰氯粗品溶于无水二氯甲烷溶液，反应5分钟后，TLC监测反应完成后，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗品，再将粗品柱层析，洗脱剂为体积比5:1的二氯甲烷:甲醇洗脱，得目标产物O-(4-氟肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(12d)，产率60.3％；
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝16.0Hz,1H),7.55–7.47(m,2H),7.07(t,J＝8.6Hz,2H),6.46–6.35(m,1H),6.22(s,1H),5.63(s,1H),5.10(dd,J＝2.7,1.0Hz,1H),3.77(s,3H),3.07(s,1H),2.91(d,J＝19.4Hz,1H),2.84(t,J＝11.2Hz,1H),2.62–2.48(m,2H),1.92–1.81(m,1H),1.81–1.72(m,1H),1.71(s,3H),0.84(d,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ202.09,172.63,167.25,166.68,165.39,162.89,146.03,144.67,136.36,130.69,130.25,123.62,117.21,116.33,116.11,76.47,53.75,52.16,38.31,38.20,36.10,33.15,31.90,13.54,8.37。
实施例13
O-(4-硝基肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(13d)的制备：
a、将一枝蒿酮酸2.35g，10mmol溶解在50mL二氯甲烷中，加入碳酸钾2.76g,20mmol，后滴加入硫酸二甲酯1.9mL,20mmol，回流反应，过夜，TLC监测反应完成后，冷却至室温，加入2mL氨水，旋干二氯甲烷，向剩余物中加入50mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，用Na2SO4干燥，采用柱层析，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得产物一枝蒿酮酸甲酯(b)，产率93.2％；
b、将步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯(b)786.5mg,3mmol溶于20mL无水四氢呋喃中，放入-78℃的低温反应器中，5分钟后滴加双(三甲基硅基)胺基锂1mol/L的四氢呋喃(LiHMDS)溶液(602μL，3.6mmol，反应30分钟后，再缓慢滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪1.03g,4.5mmol溶于20mL无水四氢呋喃溶液，加料完成后反应10分钟，升温至-40℃，TLC监测反应，待反应完成后，加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升温至室温后，加入20mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗产物，再将粗产品采用柱层析，洗脱剂为体积比4:1－2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，分离，得产物2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)，产率45.3％；
c、将4-硝基肉桂酸0.23mmol溶于2mL无水二氯甲烷中，加入二氯亚砜548mg,4.6mmol，加热至40℃，反应6小时，TLC监测反应完成后，旋干二氯甲烷和未反应的二氯亚砜，得酰氯粗品；
d、将步骤b得到的2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)42.0mg,0.15mmol溶于无水二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶3mg，加入三乙胺84μL,4mmol，再滴加步骤c得到的酰氯粗品溶于无水二氯甲烷溶液，反应5分钟后，TLC监测反应完成后，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗品，再将粗品柱层析，洗脱剂为体积比5:1的二氯甲烷:甲醇洗脱，得目标产物O-(4-硝基肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(13d)，产率98.4％；
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝8.5Hz,2H),7.74(d,J＝16.1Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),6.59(dd,J＝16.0,1.2Hz,1H),6.22(s,1H),5.63(s,1H),5.11(dd,J＝2.7,1.0Hz,1H),3.76(d,J＝1.3Hz,3H),3.08(s,1H),2.90(d,J＝19.3Hz,1H),2.83(t,J＝10.9Hz,1H),2.60–2.47(m,2H),1.91–1.82(m,1H),1.81–1.72(m,1H),1.71(s,3H),0.84(d,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.62,172.62,167.11,165.73,148.58,145.79,142.79,140.31,136.25,128.73,124.20,123.55,121.61,76.62,53.50,52.05,38.07,35.92,33.04,31.72,18.41,13.40,8.24。
实施例14
O-(4-羟基肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(14d)的制备：
a、将一枝蒿酮酸2.35g，10mmol溶解在50mL二氯甲烷中，加入碳酸钾2.76g,20mmol，后滴加入硫酸二甲酯1.9mL,20mmol，回流反应，过夜，TLC监测反应完成后，冷却至室温，加入2mL氨水，旋干二氯甲烷，向剩余物中加入50mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，用Na2SO4干燥，采用柱层析，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得产物一枝蒿酮酸甲酯(b)，产率93.2％；
b、将步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯(b)786.5mg,3mmol溶于20mL无水四氢呋喃中，放入-78℃的低温反应器中，5分钟后滴加双(三甲基硅基)胺基锂1mol/L的四氢呋喃(LiHMDS)溶液(602μL，3.6mmol，反应30分钟后，再缓慢滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪1.03g,4.5mmol溶于20mL无水四氢呋喃溶液，加料完成后反应10分钟，升温至-40℃，TLC监测反应，待反应完成后，加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升温至室温后，加入20mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗产物，再将粗产品采用柱层析，洗脱剂为体积比4:1－2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，分离，得产物2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)，产率45.3％；
c、将4-羟基肉桂酸0.23mmol溶于2mL无水二氯甲烷中，加入二氯亚砜548mg,4.6mmol，加热至40℃，反应6小时，TLC监测反应完成后，旋干二氯甲烷和未反应的二氯亚砜，得酰氯粗品；
d、将步骤b得到的2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)42.0mg,0.15mmol溶于无水二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶3mg，加入三乙胺84μL,4mmol，再滴加步骤c得到的酰氯粗品溶于无水二氯甲烷溶液，反应5分钟后，TLC监测反应完成后，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗品，再将粗品柱层析，洗脱剂为体积比5:1的二氯甲烷:甲醇洗脱，得目标产物O-(4-羟基肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(14d)，产率80.5％；
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝15.9Hz,1H),7.31–7.27(m,2H),7.04(s,1H),6.86–6.81(m,2H),6.23(s,1H),6.11(d,J＝15.9Hz,1H),5.64(s,1H),5.12(dd,J＝2.7,1.0Hz,1H),3.78(s,3H),3.09(s,1H),2.93(d,J＝19.5Hz,1H),2.84(t,J＝10.7Hz,1H),2.62–2.51(m,2H),1.91–1.82(m,1H),1.82–1.75(m,1H),1.74(s,3H),0.85(d,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ203.79,174.55,167.13,166.91,158.72,145.79,145.73,136.19,130.02,126.36,123.62,116.10,113.62,76.01,53.94,52.06,38.26,38.18,35.90,32.89,31.69,13.39,8.22。
实施例15
O-(4-甲氧基肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(15d)的制备：
a、将一枝蒿酮酸2.35g，10mmol溶解在50mL二氯甲烷中，加入碳酸钾2.76g,20mmol，后滴加入硫酸二甲酯1.9mL,20mmol，回流反应，过夜，TLC监测反应完成后，冷却至室温，加入2mL氨水，旋干二氯甲烷，向剩余物中加入50mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，用Na2SO4干燥，采用柱层析，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得产物一枝蒿酮酸甲酯(b)，产率93.2％；
b、将步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯(b)786.5mg,3mmol溶于20mL无水四氢呋喃中，放入-78℃的低温反应器中，5分钟后滴加双(三甲基硅基)胺基锂1mol/L的四氢呋喃(LiHMDS)溶液(602μL，3.6mmol，反应30分钟后，再缓慢滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪1.03g,4.5mmol溶于20mL无水四氢呋喃溶液，加料完成后反应10分钟，升温至-40℃，TLC监测反应，待反应完成后，加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升温至室温后，加入20mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗产物，再将粗产品采用柱层析，洗脱剂为体积比4:1－2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，分离，得产物2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)，产率45.3％；
c、将4-甲氧基肉桂酸0.23mmol溶于2mL无水二氯甲烷中，加入二氯亚砜548mg,4.6mmol，加热至40℃，反应6小时，TLC监测反应完成后，旋干二氯甲烷和未反应的二氯亚砜，得酰氯粗品；
d、将步骤b得到的2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)42.0mg,0.15mmol溶于无水二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶3mg，加入三乙胺84μL,4mmol，再滴加步骤c得到的酰氯粗品溶于无水二氯甲烷溶液，反应5分钟后，TLC监测反应完成后，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗品，再将粗品柱层析，洗脱剂为体积比5:1的二氯甲烷:甲醇洗脱，得目标产物O-(4-甲氧基肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(15d)，产率83.2％；
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝15.9Hz,1H),7.51–7.43(m,2H),6.95–6.87(m,2H),6.36(d,J＝15.9Hz,1H),6.22(s,1H),5.63(s,1H),5.09(dd,J＝2.7,1.0Hz,1H),3.84(s,3H),3.78(s,3H),3.07(s,1H),2.91(d,J＝19.4Hz,1H),2.84(t,J＝11.5Hz,1H),2.63–2.48(m,2H),1.91–1.82(m,1H),1.82–1.73(m,1H),1.72(s,3H),0.84(d,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ202.15,172.44,167.10,166.98,161.51,145.93,145.54,136.19,129.86,127.02,123.45,114.70,114.33,76.17,55.35,53.67,52.00,38.19,38.05,35.96,32.97,31.77,13.40,8.22。
实施例16
O-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(16d)的制备：
a、将一枝蒿酮酸2.35g，10mmol溶解在50mL二氯甲烷中，加入碳酸钾2.76g,20mmol，后滴加入硫酸二甲酯1.9mL,20mmol，回流反应，过夜，TLC监测反应完成后，冷却至室温，加入2mL氨水，旋干二氯甲烷，向剩余物中加入50mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，用Na2SO4干燥，采用柱层析，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得产物一枝蒿酮酸甲酯(b)，产率93.2％；
b、将步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯(b)786.5mg,3mmol溶于20mL无水四氢呋喃中，放入-78℃的低温反应器中，5分钟后滴加双(三甲基硅基)胺基锂1mol/L的四氢呋喃(LiHMDS)溶液(602μL，3.6mmol，反应30分钟后，再缓慢滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪1.03g,4.5mmol溶于20mL无水四氢呋喃溶液，加料完成后反应10分钟，升温至-40℃，TLC监测反应，待反应完成后，加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升温至室温后，加入20mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗产物，再将粗产品采用柱层析，洗脱剂为体积比4:1－2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，分离，得产物2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)，产率45.3％；
c、将3，4，5-三甲氧基肉桂酸0.23mmol溶于2mL无水二氯甲烷中，加入二氯亚砜548mg,4.6mmol，加热至40℃，反应6小时，TLC监测反应完成后，旋干二氯甲烷和未反应的二氯亚砜，得酰氯粗品；
d、将步骤b得到的2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)42.0mg,0.15mmol溶于无水二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶3mg，加入三乙胺84μL,4mmol，再滴加步骤c得到的酰氯粗品溶于无水二氯甲烷溶液，反应5分钟后，TLC监测反应完成后，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗品，再将粗品柱层析，洗脱剂为体积比5:1的二氯甲烷:甲醇洗脱，得目标产物O-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(16d)，产率57.3％；
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝15.9Hz,1H),6.75(s,2H),6.40(d,J＝15.8Hz,1H),6.23(s,1H),5.64(s,1H),5.10(dd,J＝2.6Hz,1H),3.88(d,J＝0.9Hz,10H),3.78(s,3H),3.07(s,1H),2.91(d,J＝19.5Hz,1H),2.83(t,J＝10.8Hz,1H),2.63–2.47(m,2H),1.92–1.82(m,1H),1.82–1.72(m,1H),1.72(s,3H),0.84(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ202.06,172.63,167.11,166.57,153.39,145.87,145.80,140.22,136.21,129.76,123.47,116.55,105.30,76.25,60.94,56.11,53.67,52.01,38.12,38.08,35.96,33.00,31.74,13.40,8.21。
实施例17
O-(3，4-二甲氧基肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(17d)的制备：
a、将一枝蒿酮酸2.35g，10mmol溶解在50mL二氯甲烷中，加入碳酸钾2.76g,20mmol，后滴加入硫酸二甲酯1.9mL,20mmol，回流反应，过夜，TLC监测反应完成后，冷却至室温，加入2mL氨水，旋干二氯甲烷，向剩余物中加入50mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，用Na2SO4干燥，采用柱层析，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得产物一枝蒿酮酸甲酯(b)，产率93.2％；
b、将步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯(b)786.5mg,3mmol溶于20mL无水四氢呋喃中，放入-78℃的低温反应器中，5分钟后滴加双(三甲基硅基)胺基锂1mol/L的四氢呋喃(LiHMDS)溶液(602μL，3.6mmol，反应30分钟后，再缓慢滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪1.03g,4.5mmol溶于20mL无水四氢呋喃溶液，加料完成后反应10分钟，升温至-40℃，TLC监测反应，待反应完成后，加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升温至室温后，加入20mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗产物，再将粗产品采用柱层析，洗脱剂为体积比4:1－2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，分离，得产物2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)，产率45.3％；
c、将3，4-二甲氧基肉桂酸0.23mmol溶于2mL无水二氯甲烷中，加入二氯亚砜548mg,4.6mmol，加热至40℃，反应6小时，TLC监测反应完成后，旋干二氯甲烷和未反应的二氯亚砜，得酰氯粗品；
d、将步骤b得到的2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)42.0mg,0.15mmol溶于无水二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶3mg，加入三乙胺84μL,4mmol，再滴加步骤c得到的酰氯粗品溶于无水二氯甲烷溶液，反应5分钟后，TLC监测反应完成后，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗品，再将粗品柱层析，洗脱剂为体积比5:1的二氯甲烷:甲醇洗脱，得目标产物O-(3，4-二甲氧基肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(17d)，产率96.4％；
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝15.9Hz,1H),7.10(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.04(d,J＝2.0Hz,1H),6.86(d,J＝8.3Hz,1H),6.36(d,J＝16.0Hz,1H),6.22(s,1H),5.63(s,1H),5.09(dd,J＝2.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.90(s,3H),3.77(s,3H),3.07(s,1H),2.90(d,J＝19.5Hz,1H),2.84(t,J＝11.9Hz,1H),2.62–2.46(m,2H),1.92–1.81(m,1H),1.80–1.72(m,1H),1.71(s,3H),0.84(d,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ202.14,172.53,167.10,166.86,151.25,149.18,145.90,145.77,136.18,127.26,123.45,122.80,114.94,111.00,109.63,76.17,55.93,55.84,53.69,52.00,38.15,38.06,35.96,32.98,31.75,13.40,8.21。
实施例18
O-(α-甲基肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(18d)的制备：
a、将一枝蒿酮酸2.35g，10mmol溶解在50mL二氯甲烷中，加入碳酸钾2.76g,20mmol，后滴加入硫酸二甲酯1.9mL,20mmol，回流反应，过夜，TLC监测反应完成后，冷却至室温，加入2mL氨水，旋干二氯甲烷，向剩余物中加入50mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，用Na2SO4干燥，采用柱层析，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得产物一枝蒿酮酸甲酯(b)，产率93.2％；
b、将步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯(b)786.5mg,3mmol溶于20mL无水四氢呋喃中，放入-78℃的低温反应器中，5分钟后滴加双(三甲基硅基)胺基锂1mol/L的四氢呋喃(LiHMDS)溶液(602μL，3.6mmol，反应30分钟后，再缓慢滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪1.03g,4.5mmol溶于20mL无水四氢呋喃溶液，加料完成后反应10分钟，升温至-40℃，TLC监测反应，待反应完成后，加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升温至室温后，加入20mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗产物，再将粗产品采用柱层析，洗脱剂为体积比4:1－2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，分离，得产物2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)，产率45.3％；
c、将2，5-二甲氧基肉桂酸0.23mmol溶于2mL无水二氯甲烷中，加入二氯亚砜548mg,4.6mmol，加热至40℃，反应6小时，TLC监测反应完成后，旋干二氯甲烷和未反应的二氯亚砜，得酰氯粗品；
d、将步骤b得到的2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)42.0mg,0.15mmol溶于无水二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶3mg，加入三乙胺84μL,4mmol，再滴加步骤c得到的酰氯粗品溶于无水二氯甲烷溶液，反应5分钟后，TLC监测反应完成后，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗品，再将粗品柱层析，洗脱剂为体积比5:1的二氯甲烷:甲醇洗脱，得目标产物O-(α-甲基肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(18d)，产率70.0％；
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝1.7Hz,1H),7.43–7.35(m,4H),7.32(ddd,J＝8.6,5.6,2.9Hz,1H),6.22(s,1H),5.64(s,1H),5.09(d,J＝2.6Hz,1H),3.78(d,J＝0.8Hz,3H),3.10(s,1H),2.91(d,J＝20.2Hz,1H),2.84(t,J＝10.8Hz,1H),2.64–2.48(m,2H),2.14(d,J＝1.4Hz,3H),1.93–1.82(m,1H),1.82–1.73(m,1H),1.72(t,J＝1.8Hz,3H),0.85(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ202.08,172.40,168.36,167.11,145.91,140.05,136.22,135.72,129.69,128.41,128.33,127.71,123.46,76.58,53.58,52.01,38.17,38.06,35.97,33.01,31.78,14.16,13.39,8.22。
实施例19
O-(2-氯-3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(19d)的制备：
a、将一枝蒿酮酸2.35g，10mmol溶解在50mL二氯甲烷中，加入碳酸钾2.76g,20mmol，后滴加入硫酸二甲酯1.9mL,20mmol，回流反应，过夜，TLC监测反应完成后，冷却至室温，加入2mL氨水，旋干二氯甲烷，向剩余物中加入50mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，用Na2SO4干燥，采用柱层析，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得产物一枝蒿酮酸甲酯(b)，产率93.2％；
b、将步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯(b)786.5mg,3mmol溶于20mL无水四氢呋喃中，放入-78℃的低温反应器中，5分钟后滴加双(三甲基硅基)胺基锂1mol/L的四氢呋喃(LiHMDS)溶液(602μL，3.6mmol，反应30分钟后，再缓慢滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪1.03g,4.5mmol溶于20mL无水四氢呋喃溶液，加料完成后反应10分钟，升温至-40℃，TLC监测反应，待反应完成后，加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升温至室温后，加入20mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗产物，再将粗产品采用柱层析，洗脱剂为体积比4:1－2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，分离，得产物2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)，产率45.3％；
c、将2-氯-3，4，5-三甲氧基肉桂酸0.23mmol溶于2mL无水二氯甲烷中，加入二氯亚砜548mg,4.6mmol，加热至40℃，反应6小时，TLC监测反应完成后，旋干二氯甲烷和未反应的二氯亚砜，得酰氯粗品；
d、将步骤b得到的2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)42.0mg,0.15mmol溶于无水二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶3mg，加入三乙胺84μL,4mmol，再滴加步骤c得到的酰氯粗品溶于无水二氯甲烷溶液，反应5分钟后，TLC监测反应完成后，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗品，再将粗品柱层析，洗脱剂为体积比5:1的二氯甲烷:甲醇洗脱，得目标产物O-(2-氯-3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(19d)，产率45.3％；
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(dd,J＝16.0,1.1Hz,1H),6.92(s,1H),6.41(dd,J＝15.9,0.9Hz,1H),6.22(s,1H),5.64(s,1H),5.10(dd,J＝2.7,1.0Hz,1H),3.93(s,3H),3.90(s,3H),3.88(s,3H),3.78(s,3H),3.08(s,1H),2.91(d,J＝19.4Hz,1H),2.84(t,J＝11.2Hz,1H),2.64–2.45(m,2H),1.92–1.83(m,1H),1.82–1.73(m,1H),1.71(s,4H),0.85(dd,J＝7.2,1.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.90,172.55,167.10,166.24,152.16,150.16,145.87,145.23,141.70,136.20,127.85,123.48,122.22,118.91,105.50,76.44,61.22,61.10,56.14,53.60,52.01,38.17,38.06,35.94,32.98,31.74,13.38,8.22。
实施例20
O-(2-氯肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(20d)的制备：
a、将一枝蒿酮酸2.35g，10mmol溶解在50mL二氯甲烷中，加入碳酸钾2.76g,20mmol，后滴加入硫酸二甲酯1.9mL,20mmol，回流反应，过夜，TLC监测反应完成后，冷却至室温，加入2mL氨水，旋干二氯甲烷，向剩余物中加入50mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，用Na2SO4干燥，采用柱层析，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得产物一枝蒿酮酸甲酯(b)，产率93.2％；
b、将步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯(b)786.5mg,3mmol溶于20mL无水四氢呋喃中，放入-78℃的低温反应器中，5分钟后滴加双(三甲基硅基)胺基锂1mol/L的四氢呋喃(LiHMDS)溶液(602μL，3.6mmol，反应30分钟后，再缓慢滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪1.03g,4.5mmol溶于20mL无水四氢呋喃溶液，加料完成后反应10分钟，升温至-40℃，TLC监测反应，待反应完成后，加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升温至室温后，加入20mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗产物，再将粗产品采用柱层析，洗脱剂为体积比4:1－2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，分离，得产物2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)，产率45.3％；
c、将2-氯基肉桂酸0.23mmol溶于2mL无水二氯甲烷中，加入二氯亚砜548mg,4.6mmol，加热至40℃，反应6小时，TLC监测反应完成后，旋干二氯甲烷和未反应的二氯亚砜，得酰氯粗品；
d、将步骤b得到的2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)42.0mg,0.15mmol溶于无水二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶3mg，加入三乙胺84μL,4mmol，再滴加步骤c得到的酰氯粗品溶于无水二氯甲烷溶液，反应5分钟后，TLC监测反应完成后，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗品，再将粗品柱层析，洗脱剂为体积比5:1的二氯甲烷:甲醇洗脱，得目标产物O-(2-氯肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(20d)，产率66.8％；
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝16.0Hz,1H),7.60(dd,J＝7.4,2.1Hz,1H),7.43–7.37(m,1H),7.29(qd,J＝7.4,1.8Hz,2H),6.47(d,J＝16.0Hz,1H),6.21(s,1H),5.62(s,1H),5.09(dd,J＝2.7,0.9Hz,1H),3.76(s,3H),3.08(s,1H),2.89(d,J＝19.4Hz,1H),2.83(t,J＝11.3Hz,1H),2.61–2.47(m,3H),1.91–1.80(m,1H),1.80–1.72(m,1H),1.70(s,3H),0.83(d,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.80,172.41,167.10,166.22,145.88,141.62,136.20,135.07,132.53,131.19,130.17,127.71,127.08,123.48,119.87,76.45,53.53,52.01,38.20,38.03,35.93,32.98,31.76,13.37,8.23.
实施例21
将实施例1-20所合成的含肉桂酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物1d-20d进行了初步的体外抗流感病毒活性测试：
测试原理：以MDCK(狗肾)细胞为病毒宿主，测定样品抑制病毒引起细胞病变程度(CPE)；
测试材料和方法：病毒株：流感病毒A/汉防/359/95(H3N2)，-80℃保存；
样品处理：样品用DMSO配成母液，再用培养液作3倍稀释，各8个稀释度；
阳性对照药：利巴韦林(RBV)，湖北天药药业股份有限公司(批号31712252)，磷酸奥司他韦，上海罗氏制药有限公司分装(批号SH0071)；
测试方法：MDCK细胞接种96孔培养板，置5％CO2，温度37℃培养24小时后，感染流感病毒1/210-5，吸附2小时，弃病毒液，加入含有不同稀释度样品及阳性对照药的维持液，同时设细胞对照孔和病毒对照孔，5％CO2，温度37℃培养，待病毒对照组病变程度(CPE)达4+时观察各组细胞病变程度(CPE)，用Reed-Muench法分别计算样品对细胞的半数有毒浓度(TC50)和对病毒的半数抑制浓度(IC50)；
表1
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注：
(1)表中“–”表示样品在最大无毒剂量无抗病毒活性。
(2)TC50：药物半数有毒浓度；IC50：药物对病毒半数抑制浓度；SI：选择指数，SI＝TC50/IC50。
从表中可以看出：本次试验条件下，所检测的样品，化合物7d，15d和18d对流感病毒A/汉防/359/95(H3N2)有抑制活性。

Claims (4)

1.一种含肉桂酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物，其特征在于该衍生物的结构如通式(I)
其中：R为3-氯、4-甲氧基或α-甲基。
2.根据权利要求1所述的含肉桂酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物的制备方法，其特征在于按下列步骤进行：
a、将一枝蒿酮酸溶解在50mL二氯甲烷中，加入碳酸钾，后滴加入硫酸二甲酯，回流反应，过夜，TLC监测反应，反应完成后，冷却至室温，加入2mL氨水，旋干二氯甲烷，向剩余物中加入50mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，用Na2SO4干燥，采用柱层析，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得产物一枝蒿酮酸甲酯；
b、将步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯溶于20mL无水四氢呋喃中，放入-78℃的低温反应器中，5分钟后滴加双(三甲基硅基)胺基锂/四氢呋喃溶液，反应30分钟后，再缓慢滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪溶于20mL无水四氢呋喃的溶液，加料完成后，反应10分钟，将温度升至-40℃，TLC监测反应，待反应完成后，加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升至室温后，加入20mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗产物，再将粗产物采用柱层析，洗脱剂为体积比4:1－2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，分离，得产物2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
c、将不同取代基的肉桂酸溶于2mL无水二氯甲烷中，加入二氯亚砜，加热至40℃，反应6小时，TLC监测反应，反应完成后，旋干二氯甲烷和未反应的二氯亚砜，得酰氯粗品；
d、将步骤b得到得2-羟基一枝蒿酮酸甲酯溶于无水二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶，加入三乙胺，再滴加步骤c得到的酰氯粗品溶于无水二氯甲烷的溶液，反应5分钟后，TLC监测反应完成后，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗品，再将粗品柱层析，体积比5:1的二氯甲烷:甲醇洗脱剂洗脱，得目标产物7d、15d、18d，其各名称为：
7d为O-(3-氯肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
15d为O-(4-甲氧基肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
18d为O-(α-甲基肉桂酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯。
3.权利要求1所述的一种含肉桂酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物在制备抗甲型H3N2流感病毒的药物中的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于所述含肉桂酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物中化合物7d，15d和18d在制备抗甲型H3N2流感病毒的药物中的用途。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103058941A (zh) * 2013-01-31 2013-04-24 中国科学院新疆理化技术研究所 一枝蒿酮酸含杂环酯类衍生物及其制备方法和用途
CN103073514A (zh) * 2013-01-31 2013-05-01 中国科学院新疆理化技术研究所 一枝蒿酮酸含杂环酰胺衍生物及其制备方法和用途
CN107089913A (zh) * 2017-05-25 2017-08-25 中国科学院新疆理化技术研究所 一种2‑取代的一枝蒿酮酸甲酯衍生物及其制备方法和用途
CN109369436A (zh) * 2018-11-12 2019-02-22 中国科学院新疆理化技术研究所 一种酰胺取代一枝蒿酮酸衍生物及制备方法和用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103058941A (zh) * 2013-01-31 2013-04-24 中国科学院新疆理化技术研究所 一枝蒿酮酸含杂环酯类衍生物及其制备方法和用途
CN103073514A (zh) * 2013-01-31 2013-05-01 中国科学院新疆理化技术研究所 一枝蒿酮酸含杂环酰胺衍生物及其制备方法和用途
CN107089913A (zh) * 2017-05-25 2017-08-25 中国科学院新疆理化技术研究所 一种2‑取代的一枝蒿酮酸甲酯衍生物及其制备方法和用途
CN109369436A (zh) * 2018-11-12 2019-02-22 中国科学院新疆理化技术研究所 一种酰胺取代一枝蒿酮酸衍生物及制备方法和用途

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