SA00210237B1 - تركيبات صيدلية محسنة تحتوي على ريتونافير ritonavir - Google Patents

تركيبات صيدلية محسنة تحتوي على ريتونافير ritonavir Download PDF

Info

Publication number
SA00210237B1
SA00210237B1 SA00210237A SA00210237A SA00210237B1 SA 00210237 B1 SA00210237 B1 SA 00210237B1 SA 00210237 A SA00210237 A SA 00210237A SA 00210237 A SA00210237 A SA 00210237A SA 00210237 B1 SA00210237 B1 SA 00210237B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
ritonavir
total solution
weight
amino
solution
Prior art date
Application number
SA00210237A
Other languages
English (en)
Inventor
لامان ايه. الرزاق
سوموجيت غوش
Original Assignee
ابوت لابوراتوريز
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23269615&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA00210237(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ابوت لابوراتوريز filed Critical ابوت لابوراتوريز
Publication of SA00210237B1 publication Critical patent/SA00210237B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الراهن بتراكيب صيدلية محسنة improved pharmaceutical compositionsتشتمل على مركب لتثبيط بروتياز فيروس عوز المناعة البشرية (HIV) HIV protease inhibiting compound واحد أو أكثر ذي خواص ذوبانية محسنة في مزيج من حمض دهني fatty acid وإيثانول ethanol وماء.

Description

¥ تركيبات صيدلية محسنة تحتوي على ريتونافير ‎ritonavir‏ ‏الوصف الكامل ا خلفية الاخترا حََ يتعلق هذا الاختراع بتركيبات صيدلية محسنة ‎pharmaceutical formulations‏ تحتوي على ريتونافير ‎ritonavir‏ رتونافير ‎rtonavir‏ ومركب ‎ta oft)‏ بروتياز ‎HIV‏ ‎HIV protease inhibiting compound‏ آخر في محلول مقبول صيدليآ ‎pharmaceutically acceptable solution‏ من حمض دهني طويل السلسلة ‎<long chain fatty acid‏ ° إيثانول ‎cethanol‏ ماء »ئه«؛ ‎Cus‏ لريتونافير ‎ritonavir‏ فيه خحواص ذوبانية محسنة ‎.improved solubility properties‏ ولقد أجيز استخدام مثبطات فيروس عوز المناعة البشرية ‎(HIV) human immunodeficiency virus‏ في علاج الإصابة بفيروس ‎HIV‏ لسنوات عديدة. ومن أحد مثبطات بروتياز ‎AL HIV‏ بصفة خاصة )25 ‎~N))=N)=N)=0=(58 3S‏ ‎٠‏ مثيل-<-((7-أيزوبروبيل-؛-ثيازوليل) مثيل) أمينو) كربونيل) ‎EO = gd‏ فنيل-١-هيدروكسي‏ هكسان (ريتونافير) ‎(28,38,58)-5-(N-(N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-‏ ‎«4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)amino-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexane (ritonavir)‏ الذي يسوق بالعلامة التجارية نورفير ‎Ade)‏ تجارية مسجلة) ‎NORVIR®‏ ويعرف ريتونافير 00# باستخدامه لتثبيط بروتياز ‎(HIV‏ تثبيط الإصابة ب ‎HIV‏ وتعزيز الخواص الدوائية ‎ve‏ الحركية ‎pharmacokinetics‏ للمركبات التي تُحول بالأيض في الجسم بواسطة أحادي أكسجيناز سيتوكروم ‎.cytochrome P450 monooxygenase P450‏ ويعتبر ريتونافير ‎ritonavir‏ فعالاً بشكل خاص لتثبيط الإصابة بفيروس ‎HIV‏ عند استخدامه في صورة مفردة أو في توليفة مع v ‏متبط‎ Ss ‏واحد أو أكثر‎ reverse transcriptase (Sal ‏الانتساخ‎ aa 33Y inhibitor ‏مقبط‎ ‏واحد أو أكثر.‎ AT HIV HIV protease inhibitor ‏بروتياز‎ ‏بوفرة إحيائية ضعيفة في الفم‎ Sale HIV ‏وتتميز مركبات تثبيط بروتياز‎ ‏ولذلك ثمة حاجة مستمرة لتطوير أشكال جرعات محسنة تعطى عن‎ poor oral bioavailability ‏ملائمة‎ profiles ‏ذات جانبيات‎ HIV ‏لمثبطات بروتياز‎ improved oral dosage forms ‏طريق القم‎ ° side effects ‏والتأثيرات الجانبية‎ stability ‏للوفرة الإحيائية الفموية؛ الثبات‎ ‏وعمليات تحضيره في براءة الاختراع الأمريكية‎ ritonavir ‏وقد كشف عن ريتونافير‎ .م١‎ 197 ala Tr ‏الصادرة في‎ (008 Ya ‏رقم‎ ‎٠ ‏الذي ينتج‎ ritonavir ‏وتكشف براءة الاختراع هذه عن عمليات لتحضير ريتونافير‎ 1 ‏يدعى الشكل البلوري‎ «ritonavir ‏لريتونافير‎ crystalline polymorph ‏تعددياً بلورياً‎ YL Ve .crystalline form ‏في براءة الاختراع الأمريكية‎ ritonavir ‏ويكشف عن عملية أخرى لتحضير ريتونافير‎ : VAT gS YY ‏رقم 8,077/,877؛ الصادرة في‎ ‏بالشكل‎ ritonavir ‏وتنتج العملية المكشوف عنها في براءة الاختراع هذه كذلك ريتونافير‎ .1 ‏البلوري‎ ve ‏تحتوي على ريتونافير‎ pharmaceutical compositions ‏وكشف عن تراكيب صيدلية‎ ‏في براءات الاختراع‎ 43 pharmaceutically acceptable salt ‏ملح مقبول صيدلياً‎ ritonavir ‏يوليو 1497م 2484801؛ الصادرة في‎ Ya ‏الأمريكية أرقام 7 الصادرة في‎ ‏الصادرة‎ (000810A 5 VARA ‏مارس‎ ٠١ ‏الصادرة في‎ OVYSAVA 21447 ‏يناير‎ VY ‏المنشور في‎ 94/771٠05 ‏سبتمبر 947٠م وفي طلب براءة الاختراع الدولي رقم‎ YE ‏في‎ ©
Cc AATTER ‏مايو 4548م (والمقابل لطلب براءة الاختراع الأمريكي برقم متسلسل‎ TA .)م١5997/ ‏نوفمبرء‎ ١ ‏المودع في‎ ‏في براءة الاختراع‎ HIV ‏لتثبيط الإصابة ب‎ ritonavir ‏وكشف عن استخدام ريتونافير‎ ‏يوليو 149 وكشف عن استخدام ريتونافير‎ Te ‏الأمريكية رقم 0041705؛ الصادرة في‎
HIV ‏في توليفة مع مثبط لإنزيم الانتساخ العكسي واحد أو أكثر لتثبيط الإصابة ب‎ ritonavir ve ‏ا‎ 6
¢ : ّ| في براءة الاختراع الأمريكية رقم 26788577؛ الصادرة في © يونيو ‎VAY‏ وكشف عن استخدام ريتونافير ‎ritonavir‏ في توليفة مع مثبط واحد أو أكثر لبروتياز ‎HIV‏ لتثبيط الإصابة ب ‎HIV‏ في براءة الاختراع الأمريكية رقم 227/4/887؛ الصادرة في ‎١7‏ أكتوبر 497 ١م.‏ وكشف عن استخدام ريتونافير ‎ritonavir‏ لتعزيز الخواص الحركية الدوائية للمركبات المحوّلة ‎٠‏ بالأيض في الجسم بواسطة أحادي أكسجيناز سيتوكروم ‎PASO‏ في نشرة براءة الاختراع الدولية رقم 7/014 المنشورة في ‎١١‏ يناير 1491م (والمقابلة لطلب براءة الاختراع الأمريكي برقم متسلسل 08/79/9774 المودع في 77 يونيو 595 ١م).‏ وتشمل أمثلة المركبات المثبطة لبروتياز ‎HIV‏ ‎T)N‏ (8)-هيدروكسي-١‏ (5)-إندائيل)-1 (8)-فنيل مثيل-؟ (8)-هيدروكسي--(١-‏ ‎daar TE)‏ مغيل)-1 ‎Bata NS)‏ كربوكساميدو)-بيبرازينيل))- بنتان أميد ‎N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-‏ ‎(Jie) (3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(t-butylcarboxamido)-piperazinyl))-pentaneamide‏ إندينافير ‎(indinavir‏ والمركبات وثيقة الصلة به المكشوف عنها في طلب براءة الاختراع الأوروبي رقم 241158؛ المنشورة في ‎VY‏ مايوء ‎(NAAT‏ وبراءة الاختراع الأمريكية رقم ‎yo‏ 0817499 الصادرة في 4 ‎(gle‏ 21390 7-ثشث-بيوتيل-عشاري هيدرو -7-[؟ (8)-هيدروكسي- ؟ -فنيل-؟ ‎—(S)‏ ‏[[<-(؟"-كينوليل كربونيل)-1-أسباراجينيل] أمينو] بيوتيل]-(4:8 8ه6)- أيزوكينولين-؟ ‎(s)‏ كربوكساميد ‎N-tert-butyl-decahydro-2-[2(R)-hydroxy-‏ ‎4-phenyl-3(S)-[[N-(2-quinolylcarbonyl)-L-asparaginylJamino]butyl}-(42S,8aS)-isoquinoline-‏ ‎3(S)-carboxamide Ye‏ (على سبيل ‎(JG‏ ساكينافير ‎(saquinavir‏ والمركبات وثيقة الصلة به؛ المكشوف عنها في براءة الاختراع الأمريكية رقم ‎AT EVA‏ 0 الصادرة في ‎YY‏ مارس ام (55)-800- أمينو-؛ (5)-هيدروكسي-+-فنيل-؟ (8)-فئيل مثيل هكسانويل- (1)-فال-(1)-فين- مو رفولينيل ) ¢ ( أميد ‎(5S)-Boc-amino-4(S)-hydroxy-6-phenyl-‏ ‎2(R)-phenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morpholin-4-ylamide Yo‏ والمركبات وثيقة الصلة ‎ot)‏
به؛ المكشوف عنها في طلب براءة الاختراع الأوروبي رقم ‎(OYY ENN‏ المنتشور في ‎١١‏ مارس ‎VAY‏ ١-نفثوكسي‏ أسيتيل-بيتا-مثيل ثيو-األا-(28 38)-؟- أمينو-7-هيدروكسي-؛ -بيوتانويل-٠ء‏ 3٠-ثيازوليدين-؛-ثث-بيوتيل‏ أميد -1 ‎Naphthoxyacetyl-betamethylthio-Ala-(28,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-butanoyl-1,3-thiazolidine-‏ ‎le) 4-tbutylamide ٠‏ سبيل المثال» ١-نفثوكسي‏ أسيتيل-146-(25 ‎~Thz=AHPBA—(3S‏ ‎ ¢1-Naphthoxyacetyl-Mta-(28,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu) (tBu~NH‏ © -أيزوكينوليتوكسي أسيتيل-بيتا-نفثيل ثيو-ألا-(28؛ 38)-”-أمينو-؟-هيدروكسي- 4 -بيوتانويل-١؛‏ ‎Jf gad fy a gL SY‏ أميد ‎5-isoquinolinoxyacetyl-beta--nephthylthio-Ala-‏ ‎(28,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-butanoyl-1,3-thiazolidine-4-t-butylamide‏ (على ‎dass‏ المثالء ‎(iQoa-Mta-Apns-Thz-NHtBu | ٠‏ والمركبات وثيقة الصلة المكشوف عنها في طلب براءة الاختراع الأوروبي ‎TAYE‏ 456؛ المنتشور في ‎١١7‏ يونيوء 1997م والمرجع ‎¢Chem. Pharm. Bull. 40 (8) 2251 (1992)‏ [15-ل1-(ع-) 1*5 -1[1[1-1-41( 1 ١حثائي‏ مثيل إثيل) أمينو] كربونيل] (7-مثيل بروبيل) أمينو]-؟-هيدروكسي-١-‏ ‎Jd)‏ مثيل) بروبيل]-7-[(7-كينوليتيل كربونيل) أمينو]-بيوتان ثنائي أميد [1S-[1R-(R-),28*])-N1-[3-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl}(2-methylpropyl)amino]-2- \o ‏(على سبيل‎ hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-2-[(2-quinolinylcarbonyl)amino]-butanediamide ‏المثال»؛ 50-52151) والمركبات وثيقة الصلة به؛ المكشوف عنها في طلب براءة الاختراع‎ ‏مايوء‎ YA ‏المنشور في‎ <4 Y/ ‏.لا‎ ١ ‏لمعاهدة التعاون في مجال براءات الاختراع رقم‎ Usd, ‏7م وطلب براءة الاختراع وفقآً لمعاهدة التعاون في مجال براءات الاختراع رقم‎ 2) AV ‏نوفمبر‎ Yo ‏المنشور في‎ AY/YFTIA Y. ‏سر‎ NH,
OH a FLT 1 YY 2 ‏نون‎ © pr” °°
+ (على سببل المثالء ‎(VX-478‏ والمركبات وثيقة الصلة به؛ المكشوف عنها في طلب براءة الاختراع ‎TE‏ لمعاهدة التعاون في مجال براءات الاختراع رقم 44/090749؛ المنشور في ‎VY‏ مارس 1994م؛ . ‎OO,‏ ‎Je) ©‏ سبيل المثال» ‎(DMP-323‏ أو 0 ‎A N‏ وال ‎HaN‏ ‎OO‏ ‏(على سبيل المثال؛ ‎(DMP-450‏ والمركبات وثيقة الصلة ‎cay‏ المكشوف عنها في طلب براءة الاختراع ‎Gay‏ لمعاهدة التعاون في مجال براءات الاختراع رقم 9/09174؛ المنشور في ‎١ ©‏ إبريلء ا ١م؛‏ ‎Ha,‏ ‎OH 77‏ ‎NE a J"‏ اك ‎HO‏ ‏بل 0 0 إل 97 ‎ms’‏
ل ‎le)‏ سبيل المثال؛ 61343 (تلفينافير))؛ المكشوف عنها في طلب براءة الاختراع ‎Gay‏ ‏لمعاهدة التعاون في مجال براءات الاختراع رقم ‎«dof AALY‏ المنشور في ‎VY‏ إبريلء 58 ام وبراءة الاختراع الأمريكية رقم 17 ,++ الصادرة في ‎at 147 pln ١‏ ‎oH OH‏ ‎NHBoc‏ 1 رش ‎BocNH‏ ‎pn” (To‏ ~~ 0 0 ‎Je) ٠‏ سبيل ‎(BMS 186,318 «Jill‏ المكشوف عنها في طلب براءة الاختراع الأوروبي رقم تبعيف المنشور فى 7 ينايرء 4ض ّ ‎OH J‏ 0 7 ~~ 0 2 0 ‎pr”‏ ‏ّ| (على سبيل المثال؛ ‎(SC-55389a‏ والمركبات وثيقة الصلة به المكشوف عنها في طلب براءة الاختراع وفقآً لمعاهدة التعاون في مجال براءات الاختراع رقم 50.6651 المنشور في © ؟ مارس 448 ام والذي ذكر في المؤتمر القومي عن الفيروسات الرجعية البشرية والإصابات : وثيقة الصلة بها ‎2nd National Conference on Human Retroviruses and Related Infections‏ (واشنطن؛ مقاطعة كولومبياء من 74 يناير-؟ 58 390 ١م)؛‏ الجلسة رقم ‎EAA‏ و ‎N‏ ‎J‏ ‎OH 5 >‏ = ‎Val- NH AN‏ 0 ‎Je‏ : $ ‎N‏ 0 ‎of :‏
A
‏والمركبات وثيقة الصلة به المكشوف عنها في طلب‎ (BILA 1096 BS ‏(على سبيل المثال»‎ ‏سبتمبرء 987١م؛ و‎ ١١9 ‏المنشور في‎ 0٠0774 ‏براءة الاختراع الأوروبي رقم‎ ‏بين‎ 7
A
‏نى < ال صم‎ or
HN ~ >
N
0 > ‏براءة‎ all ‏الصلة به المكشوف عنها في‎ ash ‏والمركبات‎ (U-140690 3 ‏(على سبيل المثال‎ ‏الاختراع وفقاً لمعاهدة التعاون في مجال براءات الاختراع رقم اح امك المنشور في‎ ° ‏نوفمبرء 990 €21 أو ملح مقبول صيدلياً من أي من المركبات سالفة الذكر.‎ 7 tT ‏وتشمل الأمثلة الأخرى لمركبات تثبيط بروتياز 1177 المركبات بالصيغة‎
CH, 7
JN Ra OH 0 2 N 0
NH
INA A NN, 0 Ry SJ . Ry
I phenyl ‏يمثلان مجموعة فنيل‎ Ry Ros ‏منخفض الوزن الجزيئي‎ alkyl ‏يمثل ألكيل‎ Ry ‏حيث‎ ٠ ‏منهاء المكشوف عنها في طلب براءة‎ Wana ‏والمركبات وثيقة الصلة أو ملح مقبول‎ <4 38 ‏الاختراع وفقاً لمعاهدة التعاون في مجال براءات الاختراع رقم ا‎ ‏وبراءة الاختراع الأمريكية رقم 0,941,7805؛ الصادرة في‎ م١594‎ cal 7 ‏المنتشور في‎
HIV ‏1997م. وتعتبر المركبات بالصيغة 1 مفيدة لتثبيط الإصابات بفيروس‎ ale ©
AIDS ‏وبالتالي مفيدة لعلاج الإيدز‎ \o
وبصفة خاصة؛ وجد أن المركب بالصيغة 17 فعال بشكل خاص كمثبط لبروتياز ‎HIV‏ ‎He—”‏ ‎Sr Ne‏ ‎N‏ — راح حطس ‎De > NH N‏ ‎had‏ 3( يبن + ‎chy”‏ © 11 ° ويتمثل أفضل مركبات الصيغة ]1 في: ‎3s 28)‏ 55)-0-(70 70 ((7<-مغيل-74(("-أيزوبروبيل-؛ -ثيازوليل) مثيل)-أمينو) كربونيل) فالينيل) أمينو)-7-([<-((*-ثيازوليل مثوكسي كربونيل) ‎SET (ied‏ ‎Jud‏ ؟*-هيدروكسي هكسان ‎3S, 5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)‏ ,25) ‎methyl)-amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5-thiazolylmethoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-‏ ‎3-hydroxyhexane y.‏ (ريتونافير ‎tritonavir‏ مركب بالصيغة ‎(TX‏ أو ملح مقبول صيدلياً منه. وتشمل ‎Abia‏ مركبات تثبيط بروتياز ‎HIV‏ الأخرى كذلك المركبات بالصيغة 17: ‎R Rs‏ 0 ‎H‏ 1 ل ‎Hj‏ ‎N‏ 0 ‎Rs‏ د 8 ‎OH 82 0‏ 0113 17 ‎Jia Ry dus‏ بنزيل ‎Ry benzyl‏ يمثل بنزيل ‎benzyl‏ أو ألكيل ‎alkyl‏ منخفض الوزن الجزيئي؛ ‎Ry ve‏ يمثل ‎ISH‏ !اله منخفض الوزن الجزيثي؛ وما ‎Jia‏
١ 0 . BW. - EN NH
NG ; ‏هل‎ ‏والمركبات وثيقة الصلة بها أو ملحها المقبول صيدلياآً؛ المكشوف عنها في طلب براءة‎ ‏ديسمبرء 997١م وطلب براءة‎ ١“ ‏الاختراع الأمريكي رقم 80/577775 المودع في‎ ‏نوفمبرء 997١م وطلب براءة‎ 7١ ‏المودع في‎ ١0/757701 ‏الاختراع الأمريكي رقم‎ .م١‎ 991 ‏يونيو؛‎ ١9 ‏الاختراع الدولي رقم 97/715485؛ المنشور في‎ ٠ ‏وي يمثلان بنزيل‎ Ry ‏حيث‎ IV ‏والمركب المفضل استخدامه هو المركب بالصيغة‎ ‏يمثل‎ Rs 5 isopropyl ‏يمثل أيزوبروبيل‎ Ry 5 benzyl 0 =1 Y)=Y=(58 3S 2S) ‏في‎ IV ‏ويتمثل أفضل المركبات بالصيغة‎ يعابر-١(-2581-0-يسكورديه-١- ‏مثيل فتوكسي أسيتيل)- أمينو‎ HE ‏هكسان‎ Jd SET Od ‏هيدرو -بيريميدونيل (١))-7-مثيل بيوتانويل]‎ (2S, 3S, 58)-2-(2,6-dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2- ‏أو ملح مقبول صيدلياً‎ (V ‏(مركب بالصيغة‎ onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6-diphenylhexane ‏منه. وكشضف عن تحضير مركب بالصيغة 7 في طلب براءة الاختراع الأمريكي‎ ‏ديسمبرء 997١م وطلب براءة الاختراع الأمريكي‎ ١“ ‏.رقم 577,171/.؛ المودع في‎ ١ ‏وطلب براءة الاختراع الدولي‎ AV AAT ‏نوفمبرء‎ YY ‏رقم ٠8/75770؛ المودع في‎ .م١‎ 591 ‏يونيوء‎ ١9 ‏المنشور في‎ (AVY TAC ‏رقم‎ ‏وللمركب بالصيغة 11 ذوبانية في الماء مقدارها حوالي +7 ميكروغرام لكل ملي لتر‎ ‏وقد اعتبرت هذه الذوبانية المائية رديئة جدآء ولذلك يتوقع أن‎ LY ‏عند درجة حموضة تزيد عن‎ ‏في‎ fan ‏وفرة إحيائية منخفضة‎ free base ‏في صورة القاعدة الطلقة‎ IT ‏يكون لمركب بالصيغة‎ © ot)
AR! ‏يعطى في صورة صلبة غير‎ Cll ‏الفم. وفي الواقع؛ تتميز القاعدة الطلقة لمركب بالصيغة‎ ‏بعدما تعطى‎ 7Y ‏بوفرة إحيائية تقل عن‎ capsule dosage form ‏كبسولة‎ de ja ‏مشكلة في شكل‎ (mg/kg) ‏إلى كلاب بجرعة فموية مقدارها © ملغم/كغم‎ ‏(على سبيل‎ TT ‏لمركب بالصيغة‎ acid addition salts ‏وللأملاح بالإضافة إلى حمض‎ ‏ميثان‎ AD cbistosylate ‏ثنائي -توسيلات‎ cbis-hydrochloride ‏المثالء ثنائي-هيدروكلوريد‎ ° ‏ملي غرام/ملي لتر. وهذا‎ ١,١ ‏ذوبانيات في الماء تقل عن‎ (bis-methane sulfonate ‏كبريتونات‎ ‏ليس إلا تحسين قليل على ذوبانية القاعدة الطلقة. ولن تجعل الذوبانية الماثية المنخفضة هذه‎ ‏في صورة محلول‎ TTT ‏اعطاء المقادير العلاجية لملح بالإضافة إلى حمض من مركب بالصيغة‎ ‏أن‎ Liane ‏لهذه الذوبانية المنخفضة في الماء؛ فإنه ليس‎ Tolan ‏مجدية عملياً. وعلاوة على ذلك؛‎
AK ‏الذي يعطى كمادة صلبة غير‎ IT ‏للمركب بالصيغة‎ bis-tosylate ‏يتميز ثنائي-توسيلات‎ Ve ‏في شكل جرعة كبسولة بوفرة إحيائية تقل عن 77 بعدما تعطى الى كلاب بجرعة فموية‎ ‏مقدارها © ملغم/كغم.‎ ‏وحتى يكون للمركب بالصيغة 117 شكل جرعة فموية مناسبة؛ فإنه ينبغي أن لا تقل‎
II ‏ويفضل؛ أن تزيد الوفرة الإحيائية الفموية لمركب بالصيغة‎ .77١0 ‏الوفرة الإحيائية له عن‎
Jor ‏في شكل الجرعة عن حوالي 460 والأفضل؛ أن تزيد عن حوالي‎ ve ‏ويتمثل أحد معايير الفائدة الكامنة لشكل جرعة يعطى عن طريق الفم لعامل صيدلي‎ ‏في الوفرة الإحيائية الملاحظة بعد إعطاء شكل الجرعة عن طريق الفم.‎ pharmaceutical agent ‏وثمة عوامل مختلفة يمكنها التأثير في الوفرة الإحيائية لعقار عندما يعطى عن طريق الفم.‎ ‏وتشتمل هذه العوامل على الذوبانية في الماء؛ امتصاص العقار في القناة المعدية المعوية‎ first pass effect ‏وتأثير التمرير الأول‎ dosage strength dc all ‏شدة‎ «gastrointestinal tract | ٠٠ ‏وتعتبر الذوبانية في الماء من أهم هذه العوامل. وعندما يكون لعقار ذوبانية ضعيفة في الماء؛‎ ‏أخرى للعقار الذي يمتلك ذوبانية‎ derivatives ‏أو مشتقات‎ salts ‏تبذل الجهود غالبا لتمييز أملاح‎ ald ‏محسنة في الماء. وعندما يميّز ملح أو مشتق آخر من العقار ذي ذوبانية جيدة في الماء؛‎ ‏أن تزود تركيبة المحلول المائي لهذا الملح أو المشتق وفرة إحيائية مثلى في‎ Bale ‏من المقبول‎
VY
‏الفم. ثم تستعمل الوفرة الإحيائية لتركيبة المحلول التي تعطى عن طريق الفم لعقار كوفرة‎ ‏إحيائية قياسية أو نموذجية تقاس عليها أشكال الجرعة الفموية الأخرى.‎ ‏استجابة المريض واختفاء الطعم؛ يفضل عادة استخدام شكل جرعة‎ Jie ‏ولعدة أسباب‎ صلبة؛ ‎Jie‏ كبسولات ‎Yu capsules‏ من شكل جرعة سائلة. ومع ‎ell‏ تزود أشكال ‎de pall‏ ‎٠‏ الصلبة التي تعطى عن طريق ‎Jia ill‏ الأقراص ‎tablets‏ أو المساحيق ‎powders‏ وما شابه ‎cel‏ من العقار وفرة إحيائية ‎OF‏ من الوفرة الإحيائية لمحاليل عقارية تعطى عن طريق الفم. ‏ويتمثل أحد أهداف تطوير شكل جرعة مناسب من كبسولة في الحصول على وفرة إحيائية ‏للعقار مقاربة قدر الإمكان للوفرة الإحيائية النموذجية التي تظهرها تركيبة المحلول الفموي ‏للعقار. ‎y‏ ومع أنه يتوقع أن يكون لبعض العقاقير ذوبائية جيدة في المذيبات العضوية ‎corganic solvents‏ فإنه قد يكون من الضروري أن ينجم عن الإعطاء عن طريق الفم لمحلول من هذا القبيل وفرة إحيائية جيدة للعقار. ولقد ‎a‏ أن للمركب بالصيغة ‎TH‏ ذوبانية جيدة في مذيبات عضوية مقبولة صيدلياً وأن الذوبانية في هذه المذيبات تعزز في وجود حمض دهني طويل السلسلة مقبول صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable long chain fatty acid‏ وينتج عن ‎Vo‏ إعطاء المحلول في صورة جرعة مغلفة (كبسولات طرية مرنة ‎soft elastic capsules‏ أو كبسولات جيلاتينية صلبة ‎(hard gelatin capsules‏ وفرة إحيائية فموية عالية بحوالي ‎٠٠‏ أو أكثر. ‏ولذلك تعتبر الذوبائية ‎Se‏ مهما في التركيبة التي تحتوي على مركبات مثبطة لبروتياز ‎HIV‏ ‏, وهكذاء فقد يكون من المهم في التفنية تزويد تركيبة صيدلية محسنة تشتمل على مركب واحد على الأقل لتثبيط بروتياز 1177 له خواص ذوبانية معززة. الوصف العام للاختراع ‏يزود الاختراع الراهن تركيباً صيدلياً يشتمل على ريتونافير ‎ritonavir‏ أو ريتونافير ‎ritonavir‏ مع مركب ‎Al‏ لتثبيط بروتياز ‎HIV‏ في محلول مقبول صيدلياً من حمض دهني ‎٠‏ | طويل السلسلة؛ إيثانول ‎ethanol‏ وماء؛ حيث لريتونافير ‎ritonavir‏ خواص ذوبانية محسنة.
VY
‏شرح مختصر للرسوم‎ powder X-ray diffraction pattern ‏يوضح نمط حيود الأشعة السينية لمسحوق‎ : ١ ‏الشكل‎ ‏لريتونافير‎ 1 Goa sa ‏النقي‎ crystalline polymorph ‏من الشكل التعددي البلوري‎ .ritonavir ‏الشكل 7 - : يوضح نمط حيود الأشعة السينية لمسحوق من الشكل التعددي البلوري‎ ٠ ‏ض‎ ‎ritonavir Jal gu ITE ‏النقي جوهرياً‎ ‏للشكل 17 من ريتونافير‎ equilibrium solubility ‏الشكل ؟ : يوضح ذويانية التوازن‎ .ritonavir ritonavir ‏؛ : يوضح ذوبانية التوازن للشكل 1 من ريتونافير‎ Jal ritonavir ‏يوضح تأثير الماء المضاف على ذوبانية الشكل 17 لريتونافير‎ : o ‏الشكل‎ ١ ritonavir ‏الشكل > : يوضح جانبية الذوبانية لبلورات الشكل 17 من ريتونافير‎ ٠ ritonavir ‏الشكل 7 : يوضح مخططات ثلاثية الأبعاد لذوبانية الشكلين 1 و17 لريتونافين‎ ‏كدالة لدرجة الحرارة؛ مقدار الماء والإيثانول 1مصقطه.‎ 2 ‏الوصف التفصيلى للاخترا‎ ‏أو توليفة من ريتونافير‎ ritonavir ‏الاختراع الراهن بمحلول من ريتونافير‎ Gly ‏أو أملاحه المقبولة صيدلياً في مذيب عضوي‎ HIV ‏ومركب آخر لتثبيط بروتياز‎ ritonavir ‏يشتمل على مزيج من حمض دهني طويل السلسلة مقبول صيدلياً واحد على‎ Wana ‏مقبول‎ ‏وماء.‎ cethanol ‏الأقل؛ إيثانول‎ ‏بدرجة كبيرة لريتونافير‎ Rea ‏ذوبانية‎ cal) ‏للاختراع‎ GE, ‏التراكيب‎ J, ‏الموجود فيها عند مقارنتها مع تراكيب مناظرة بدون إضافة ماء.‎ ritonavir. ‏أو‎ ritonavir ‏ويتمثل تركيب مفضّل للاختراع في محلول يشتمل على 0( ريتونافير‎ 11 ‏(ويفضل؛ مركب بالصيغة‎ HIV ‏ومركب آخر مثبط لبروتياز‎ ritonavir ‏توليفة من ريتونافير‎ ‏والأفضل؛ مركب‎ indinavir ‏أو إتدينافير‎ nelfinavir ‏أو تلفينافير‎ saquinavir ‏أو ساكينافير‎ IV ‏أو‎ ‏أو‎ indinavir ‏إندينافير‎ nelfinavir ‏أو نلفينافير‎ saquinavir ‏أو ساكينافير‎ Vv ‏أو‎ IT ‏بالصيغة‎ ‎117 ‏مركب بالصيغة 17 أو 7)؛ أو الأكثر تفضيلاً؛ توليفة من مركب بالصيغة‎ Stun ‏الأكثر‎ vo
V¢
ومركب بالصيغة ‎(V‏ بمقدار يتراوح من حوالي ‎7/١‏ إلى حوالي ‎728٠‏ (ويفضل؛ من حوالي ‎/١‏ ‏إلى حوالي 756؛ والأفضل؛ من حوالي ‎7٠١‏ إلى حوالي 7460 بالوزن من المحلول الكلي؛ (ب) مذيب عضوي مقبول صيدلياً يشتمل على ‎(i)‏ حمض دهني طويل السلسلة مقبول ‎Wana‏ ‏بمقدار يتراوح من حوالي ‎77١‏ إلى حوالي 799 (ويفضل؛ من حوالي ‎77١0‏ إلى حوالي م ©7729 بالوزن من المحلول الكلي أو ‎(i)‏ مزيج من ‎)١(‏ حمض دهني طويل السلسلة مقبول صيدلياً بمقدار يتراوح من حوالي ‎77١‏ إلى حوالي 799 (ويفضل؛ من حوالي ‎+٠١‏ إلى حوالي 7975 بالوزن من المحلول الكلي؛ ‎(Y)‏ إيثانول ‎ethanol‏ بمقدار يتراوح من حوالي ‎/١‏ ‏إلى حوالي 715 (ويفضل؛ من حوالي ؟7 إلى حوالي ‎(VY‏ بالوزن من المحلول الكلي؛ (ج) ماء بمقدار يتراوح من حوالي 750.4 إلى حوالي 77,8 و(د) خافض توتر سطحي ‎surfactant)‏ مقبول ‎Waa‏ بمقدار يتراوح من حوالي صفر/ إلى حوالي 750 (ويفضل؛ من حوالي 77 إلى حوالي ‎77٠١‏ والأكثر تفضيلاً؛ من حوالي ,77 إلى حوالي 795) بالوزن من المحلول الكلي. وفي تجسيد مفضل للاختراع؛ يغلف المحلول في كبسولة جيلاتينية مرنة طرية
‎(SEC)‏ أو كبسولة جيلاتينية صلبة. ويفضل أن يمثل المذيب العضوي المقبول ‎Waa‏ من حوالي ‎75٠0‏ إلى حوالي ‎ve‏ 7/949 بالوزن من المحلول الكلي. والأفضل؛ أن يمثل المذيب العضوي المقبول صيدلياً أو مزيج المذيبات العضوية المقبولة صيدلياً من حوالي 7860 إلى حوالي 7975 بالوزن من
‏المحلول الكلي. وتشتمل المذيبات المقبولة ‎Glue‏ المفضّلة على ‎)١(‏ حمض دهني طويل السلسلة مقبول صيدلياً بمقدار يتراوح من حوالي 740 إلى حوالي 7975 بالوزن من المحلول الكلي؛ ‎(Y) | ©‏ إيثانول ‎ethanol‏ بمقدار يتراوح من حوالي ‎7١‏ إلى حوالي ‎7٠9‏ بالوزن من المحلول الكلي؛ و(7) ماء بمقدار يتراوح من حوالي 70.4 إلى حوالي 77,5 بالوزن من المحلول الكلي. وتشتمل المذيبات المقبولة صيدلياً الأكثر تفضيلاً على ‎)١(‏ حمض دهني طويل السلسلة مقبول صيدلياً بمقدار يتراوح من ‎dss‏ 7460 إلى حوالي 7975 بالوزن من المحلول ‎SS‏ ‏و(١7)‏ إيثانول ‎ethanol‏ بمقدار يتراوح من حوالي 7/7 إلى حوالي ‎VY‏ بالوزن من المحلول ‎vo‏ الكلي. والأفضل كذلك أن تشتمل المذيبات المقبولة صيدلياً على ‎)١(‏ حمض أولييك ‎oleic acid‏ ‎yet)‏ yo ‏إيثانول‎ (Y)s ‏بمقدار يتراوح من حوالي 7460 إلى حوالي 7975 بالوزن من المحلول الكلي‎ ‏بالوزن من المحلول الكلي.‎ 7١١ ‏بمقدار يتراوح من حوالي 7/ إلى حوالي‎ ethanol ‏تركيب أكثر تفضيلاً للاختراع في محلول يشتمل‎ icy ‏وفي أحد تجسيدات الاختراع؛‎ ‏(ويفضل من‎ 77٠0 ‏إلى حوالي‎ 7١ ‏بمقدار يتراوح من حوالي‎ ritonavir ‏على (أ) ريتونافير‎
Ghana ‏حوالي 70 إلى حوالي 10( بالوزن من المحلول الكلي؛ (ب) مذيب عضوي مقبول‎ 0 7560 ‏حمض دهني طويل السلسلة مقبول صيدلياً بمقدار يتراوح من حوالي‎ (i) ‏يشتمل على‎ ‏إلى حوالي 749 (ويفضل؛ من حوالي 778 إلى حوالي 775 بالوزن من المحلول الكلي أو‎ 7456 ‏حمض دهني طويل السلسلة مقبول صيدلياً بمقدار يتراوح من حوالي‎ )١( ‏مزيج من‎ (i) ‏إلى حوالي 775 بالوزن من المحلول الكلي‎ 77٠0 ‏إلى حوالي 799 (ويفضل؛ من حوالي‎
LY ‏إلى حوالي 719 (ويفضل؛ من حوالي‎ /١ ‏بمقدار يتراوح من حوالي‎ ethanol ‏إيثانول‎ (Y)s ٠ ‏بالوزن من المحلول الكلي؛ (ج) ماء بمقدار يتراوح من حوالي 70.4 إلى‎ (KY ‏إلى حوالي‎ ‏حوالي 77,8 و(د) خافض توتر سطحي مقبول صيدلياً بمقدار يتراوح من حوالي صفر/ إلى‎ ‏بالوزن من المحلول الكلي.‎ )7٠١ ‏(ويفضل؛ من حوالي 7,5 إلى حوالي‎ 77١ ‏حوالي‎ ‏وفي تجسيد أكثر تفضيلاً للاختراع؛ يغلف المحلول في كبسولة جيلاتينية مرنة وطرية‎ ‏أو كبسولة جيلاتينية صلبة.‎ (SEC) ‏للاختراع في محلول يشتمل على (أ) ريتونافير‎ Gy ‏ويتمثل تركيب أكثر تفضيلا كذلك‎ ‏(ويفضل؛ من حوالي 5/ إلى حوالي‎ 77١ ‏إلى حوالي‎ 7١ ‏بمقدار يتراوح من حوالي‎ ritonavir ‏حمض‎ (i) ‏يشتمل على‎ Wasa ‏8؟)) بالوزن من المحلول الكلي؛ (ب) مذيب عضوي مقبول‎ 7760 ‏إلى حوالي 794 (ويفضل؛ من حوالي‎ 7١١ ‏بمقدار يتراوح من حوالي‎ oleic acid ‏أولييك‎ ‎oleic acid ‏حمض أولييك‎ )١( ‏مزيج من‎ (i) ‏إلى حوالي 7975 بالوزن من المحلول الكلي أو‎ © )/75 ‏إلى حوالي‎ 77١ ‏إلى حوالي 799 (ويفضل؛ من حوالي‎ 7/١٠ ‏بمقدار يتراوح من حوالي‎ ‏إلى حوالي‎ 7١ ‏بمقدار يتراوح من حوالي‎ ethanol ‏بالوزن من المحلول الكلي و(١) إيثانول‎ ‏بالوزن من المحلول الكلي؛ (ج) ماء‎ (IVY ‏(ويفضل؛ من حوالي 77 إلى حوالي‎ ٠ ‏من متعدد‎ castor oil ‏زيت خروع‎ (Ys AY ‏بمقدار يتراوح من حوالي 70.4 إلى حوالي‎
‎polyoxyl 35 Yo Ju]‏ بمقدار يتراوح من حوالي صفر/ إلى حوالي ‎77١‏ (ويفضل؛ من حوالي 7,5 إلى حوالي ‎)7٠١‏ بالوزن من المحلول الكلي. ض وفي تجسيد أكثر تفضيلاً كذلك وفقا للاختراع؛ يغلف المحلول في كبسولة جيلاتينية مرنة وطرية ‎(SEC)‏ أو كبسولة جيلاتينية صلبة.
° ويتمثل تركيب أكثر تفضيلاً ‎Gy‏ للاختراع في محلول ‎dad‏ على )( ريتونافير ‎٠‏ ‎Jakes ritonavir‏ يبلغ حوالي ‎7٠١‏ بالوزن من المحلول الكلي؛ (ب) مذيب عضوي مقبول صيدلياً يشتمل على مزيج من ‎)١(‏ حمض أولييك ‎oleic acid‏ بمقدار يتراوح من حوالي ‎IV‏ ‏إلى حوالي 7975 بالوزن من المحلول الكلي و(١)‏ إيثانول ‎ethanol‏ بمقدار يتراوح من حوالي إلى حوالي ‎AY‏ ويفضل؛ حوالي ‎7٠7‏ بالوزن من المحلول ‎JU‏ (ج) ماء بمقدار
- يتراوح من حوالي 70.4 إلى حوالي 71,9 و(د) زيت خروع من متعدد أكسيل ‎Yo‏ ‎polyoxyl 35‏ بمقدار يبلغ حوالي 77 بالوزن من المحلول الكلي.
وفي تجسيد أكثر تفضيلاً كذلك ‎lay‏ للاختراع؛ يغلف المحلول في كبسولة جيلاتينية مرنة وطرية ‎(SEC)‏ أو كبسولة جيلاتينية صلبة حيث يشتمل المحلول كذلك على مضاد للتأكسد ‎antioxidant‏ (ويفضل « ‎BHT‏ (هيدروكسي تولوين بيوتيلي ‎(butylated hydroxytoluene‏ بمقدار
‎ve‏ يبلغ حوالي 70.075 بالوزن من المحلول الكلي.
‏ويشير مصطلح "حمض دهني طويل السلسلة مقبول صيدليا” كما استخدم في هذا البيان إلى أحماض كربوكسيلية (ى©-ن,©) مشبعة؛ أحادية أو ثنائية الروابط غير المشبعة ‎saturated, mono-or di-unsaturated Cj, to Cig carboxylic acids‏ تكون في صورة سائلة عند درجة حرارة الغرفة. وتكون الأحماض الدهنية طويلة السلسلة المفضلة عبارة عن أحماض
‎mono-unsaturated C,5-Cy carboxylic acids ‏كربوكسيلية متمى أحادية الروابط غير المشبعة‎ ٠ ‏سائلة عند درجة حرارة الغرفة. ويتمثل حمض دهني طويل السلسلة أكثر تفضيلاً في حمض‎ oleic acid ‏الأولييك‎
‏ويمثل مقدار الماء المستخدم في التركيب الصيدلي وفقآً للاختراع الراهن من حوالي 4 إلى حوالي 7,8 بالوزن من المحلول المائي الكلي. ويفضل أن يتراوح وزن المحلول
لا ‎JK‏ من الماء من حوالي 70,4 إلى حوالي 77؛ والأفضل من حوالي 70.4 إلى حوالي )؛ والأكثر تفضيلاً حوالي ‎JY‏ ‏وبالإضافة إلى ذلك؛ قد يشتمل تركيب المحلول ‎Gy‏ للاختراع على مضادات للتأكسد (على سبيل ‎(JB‏ حمض أسكوربيك ‎BHA cascorbic acid‏ (هيدروكسي أنيزول بيوتيلي ‎BHT «(butylated hydroxyanisole °‏ (هيدروكسي تولوين بيوتيلي ‎(butylated hydroxytoluene‏ 6 فيتامين ه ‎cvitamin BE‏ سكسينات 1000 ‎PEG‏ لفيتامين هب ‎vitamin E PEG 1000 succinate‏ وما شابه ذلك) ليتسنى تحقيق ثبات كيميائي. ويشير المصطلح "حمض مقبول صيدليآً ‎"pharmaceutically acceptable acid‏ عند استخدامه ‏ في هذا _البيان إلى ‎aes (i)‏ غير عضوي ‎Jie inorganic acid‏ حمض ‎٠١‏ الهيدروكلوريك ‎chydrochloric acid‏ حمض الهيدروبروميك ‎hydrobromic acid‏ أو ‎(aan‏ ‏الهيدرويوديك ‎(ii) <hydroiodic acid‏ حمض عضوي أحادي أو ثنائي أو ثلاثي مجموعة الكربوكسيل ‎organic mono-, di- or tri-carboxylic acid‏ (على سبيل المثال» حمض فورميك ‎formic acid‏ حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ حمض أدييبيك ‎cadipic acid‏ حمض الجينيك ‎calginic acid‏ حمض ستريك ‎citric acid‏ حمض أسكوربيك ‎¢ascorbic acid‏ حمض أسبارتيك ‎caspartic acid Vo‏ حمض بنزويبك ‎cbenzoic acid‏ حمض بيوتيريك ‎butyric acid‏ حمض كافوريك ‎«camphoric acid‏ حمض غلوكونيك ‎acid‏ 811160016» حمض غلوكورونيك ‎<glucuronic acid‏ حمض غالاكتارونيك ‎cgalactaronic acid‏ حمض غلوتاميك ‎«glutamic acid‏ حمض هبتانويك ‎cheptanoic acid‏ حمض هكسانويك ‎chexanoic acid‏ حمض فوماريك ‎fumaric acid‏ حمض لاكتيك ‎lactic acid‏ حمض لاكتوبيونيك ‎clactobionic acid‏ حمض مالونيك ‎cmalonic acid‏ ‎Y.‏ حمض مالييك ‎maleic acid‏ حمض نيكوتينيك ‎nicotinic acid‏ حمض أكساليك ‎coxalic acid‏ حمض بامويك ‎(pamoic acid‏ حمض بكتينيك ‎cpectinic acid‏ حمض ‎JY‏ بروبيوتنيك ‎3-phenylpropionic acid‏ حمض بكريك ‎cpicric acid‏ حمض بيفاليك ‎cpivalic acid‏ حمض بروبيونيك ‎propionic acid‏ حمض سكسينيك ‎succinic acid‏ حمض طرطريك ‎tartaric acid‏ حمض أنديكانويك ‎undecanoic acid‏ وما شابه ذلك) أو ‎(iii)‏ حمض كبريتونيك ‎sulfonic acid‏ ‎ve‏ (على سبيل المثال؛ حمض بنزين كبريتونيك ‎cbenzenesulfonic acid‏ ثنائي كبريتات الصوديوم
YA
‎sodium bisulfate‏ حمض الكبريتيك ‎sulfuric acid‏ حمض كافوركبريتونيك ‎ccamphorsulfonic acid‏ حمض دوديسيل كبريتوتيك ‎cdodecylsulfonic acid‏ حمض إيشان كبريتونيك ‎cethanesulfonic acid‏ حمض ‎lie‏ كبريتونيك ‎cmethanesulfonic acid‏ حمض إزيثيونيك ‎cisethionic acid‏ حمض تفتثالين كبريتوتيك ‎naphthalenesulfonic acid‏ أو حمض ‏° بارا-تولوين كبريتونيك ‎p-toluenesulfonic acid‏ وما شابه ذلك). ‏ويشير المصطلح "خافض للتوتر السطحي مقبول صيدليا" عند استخدامه في هذا البيان ‏إلى خافض للتوتر السطحي عديم التأين ‎non-ionic surfactant‏ مقبول صيدلياً؛ على سبيل المثال مشتقات متعدد أكسي إثيلين ‎<u yl polyoxyethylene‏ الخروع (على سبيل المثالء متعدد أكسي إثيلين غليسرول ثلاثي ريسينوليات ‎polyoxyethyleneglyceroltriricinoleate‏ أو ‎Cu)‏ ‎ys‏ خروع من متعدد أكسيل ‎(polyoxyl 35 Yo‏ (كريموفور ‎«&EL) Cremophor‏ من شركة ‎cal‏ كورب ‎(BASF Corp.‏ أو أكسي ستيارات متعدد أكسي إثيلين غليسرول ‎polyoxyethyleneglycerol oxystearate‏ (كريموفور ‎CremophorVRHA40 VRH40‏ (زيث خروع مهدرج من متعدد إثيلين غليكول +£ ‎((polyethyleneglycol 40 hydrogenated castor oil‏ ‏أو كريموفور ‎&RH 60 cCremophor‏ (زيت خروع مهدرج من متعدد إثيلين غليكول ‎(polyethyleneglycol 60 hydrogenated castor oil 60 yo‏ « من شركة باسف كورب ‎(BASF Corp.‏ أو بوليمرات إسهامية معوقة ‎block copolymers‏ من أكسيد إثيلين ‎ethylene oxide‏ وأكسيد بروبيلين ‎propylene oxide‏ التي تعرف كذلك ب بوليمرات إسهامية معوقة من متعدد أكسي إثيلين ‎polyoxyethylene‏ ومتعدد أكسي بروبيلين ‎polyoxypropylene‏ أو متعدد أكسي ‏إثيلين متعدد بروبيلين غليكول ‎Jia polyoxyethylenepolypropylene glycol‏ بولوكسامر 2124 ‎«Poloxamer8237 8237 ‏بولوكسامر‎ «Poloxamersl 88 88 ‏بولوكساميرسل‎ <Poloxamer@124 Y. ‏باسف‎ 45,3) cPoloxamer' 9407 9407 ‏وبولوكسامر‎ <Poloxamer'9388 8 ‏بولوكسامر‎ ‎mono fatty acid ester ‏أو إستر حمض دهني أحادي‎ (BASF Wyandotte Corp. ‏ويأندوت كورب‎ ‏(على‎ polyoxyethylene (20) sorbitan ‏سوربيتان‎ (Y ٠ ) ‏من متعدد أكسي إثيليين‎ (80 as) ‏سوربيتان‎ )٠١( ‏سبيل المثال؛ أحادي أوليات متعدد أكسي إثيلين‎ ‎«polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (Tween 80) Yo‏ أحادي ستيارات متعدد أكسي
١ «polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate (Tween 60) (60 ‏سوربيتان (توين‎ ( Ye ) ‏إشيلين‎ ‎(40 ‏سوربيتان (توين‎ )٠١( olf ‏أحادي بالميتات متعدد أكسي‎ ‏أحادي لورات متعدد أكسي‎ «polyoxyethylene (20) sorbitan monopalmitate (Tween@ 40) (polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate (Tweens 20) (20 ‏ل سوربيتان (توين‎ ٠ ) ‏إثيلين‎ ‏(بما في ذلك لورات سوربيتان‎ sorbitan fatty acid ester ‏أو إستر حمض دهني من السوربيتان‎ 0 ¢sorbitan palmitate ‏بالميتات سور بيتان‎ csorbitan oleate ‏صعانط«هه» أوليات سوربيتان‎ laurate : Dana ‏وثمة خافض للتوتر السطحي مقبول.‎ ٠. (sorbitan stearate ‏ستيارات سوربيثان‎ @EL ‏(كريموفور‎ polyoxyl 35 Yo ‏يتمثل في زيت خروع من متعدد أكسيل‎ Jade ‏أحادي لورات سوربيتان متعدد‎ (BASF Corp. ‏من شركة باسف كورب‎ «Cremophor@EL «polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate (Tween@) 20) ( Y. ‏(توين‎ ( ٠ ) ‏ب" أكسي إثيلين‎ (80 ‏سوربيتان (توين‎ )٠١( od) ‏أحادي أوليات متعدد أكسي‎ ‏دهني من‎ aes ‏أو إستر‎ polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (Tween@ 80) sorbitan oleate ‏أوليات السوربيتان‎ JB ‏سبيل‎ Je sorbitan fatty acid ester ‏السوربيتان‎ ‎Vo ‏ومن أفضل خوافض التوتر السطحي المقبولة صيدلياً زيت الخروع من متعدد أكسيل‎ . (BASF Corp. ‏من شركة باسف كورب‎ «CremophorsEL EL ‏(كريموفورز‎ polyoxyl 5 Vo ‏عند استعماله بالرجوع‎ (Tossa A ‏وكما استخدم في هذا البيان؛ يشير المصطلح‎ : ‏سواء الشكل ] أو‎ ritonavir ‏إلى شكل تعددي لريتونافير‎ eritonavir ‏إلى شكل تعددي لريتونافير‎ ‏له نقاوة تزيد عن حوالي 74580. وهذا يدل على أن الشكل التعددي لريتونافير‎ ar ‏الشكل‎ ‏من أي مركب آخرء؛ وتحديدآ؛ لا يحتوي على‎ 7٠١ ‏يحتوي على أكثر من حوالي‎ ¥ ritonavir ‏ويفضل» أن يشير المصطلح‎ ritonavir ‏من أي شكل آخر لريتونافير‎ 7٠ ‏أكثر من حوالي‎ Y. ‏له نقاوة تزيد عن حوالي‎ ar ‏الشكل 1 أو‎ ritonavir ‏جوهريا" إلى شكل تعددي لريتونافير‎ JA 70 ‏لا يحتوي على أكثر من حوالي‎ ritonavir ‏وهذا يعني أن الشكل التعددي لريتونافير‎ L740 ‏وبشكل خاص؛ لا يحتوي على أكثر من حوالي 75 من أي شكل آخر‎ aT ‏من أي مركب‎ ‏أن يشير المصطلح "تقي جوهريا" إلى شكل تعددي‎ dS ‏والأفضل‎ ritonavir ‏لريتونافير‎ ‏وهذا يدل على أن‎ JAY ‏ذي نقاوة تزيد عن حوالي‎ aI ‏الشكل 1 أو‎ ritonavir ‏لريتونافير‎ ve
الشكل التعددي لريتونافير ‎ritonavir‏ لا يحتوي على أكثر من حوالي ‎IY‏ من أي مركب ‎A‏
وبشكل ‎pals‏ لا يحتوي على أكثر من حوالي ‎7Y‏ من أى شكل آخر لريتونافير ‎ritonavir‏ ‏وكما استخدم في هذا ‎lull‏ يشير المصطلح ‎(Tonga AT‏ عند استخدامه بالرجوع إلى ريتونافير ‎ritonavir‏ لابلوري» إلى ريتونافير ‎ritonavir‏ لابلوري ذي نقاوة تزيد عن حوالي ‎Shaya ٠‏ أن ريتونافير ‎ritonavir‏ اللابلوري لا يحتوي على أكثر من حوالي ‎7٠١‏ من أي مركب آخرء؛ وبشكل خاص؛ لا يحتوي على أكثر من حوالي ‎7٠١‏ من أي شكل آخر لريتونافير ‎ritonavir‏ والأفضل؛ أن يشير المصطلح "نقي جوهريا"؛ عند استخدامه بالرجوع إلى ريتونافير ‎(«sy sLOW ritonavir‏ ريتونافير ‎ritonavir‏ لابلوري ذي نقاوة تزيد عن حوالي 40 وهذا يدل على أن ريتونافير ‎ritonavir‏ اللابلوري لا يحتوي على أكثر من حوالي 70 ‎٠‏ .من أي مركب آخر؛ وبشكل خاص» لا يحتوي على أكثر من حوالي 758 من أي شكل آخر لريتونافير ‎ritonavir‏ والأفضل ‎«SS‏ أن يشير المصطلح "نقي جوهريا” عند استخدامه للرجوع إلى ريتونافير ‎ritonavir‏ اللابلوري إلى ريتونافير ‎ritonavir‏ لابلوري ذي نقاوة تزيد عن حوالي ‎yay‏ وهذا يدل على أن ريتونافير ‎ritonavir‏ اللابلوري لا يحتوي على أكثر من حوالي ؟/ من أي مركب ‎OAT‏ وبشكل خاص؛ لا يحتوي على أكثر من حوالي 77 من أي شكل آخر
.ritonavir ‏لريتونافير‎ yo ‏وقد عرف تركيب وتحضير كبسولات جيلاتينية مرنة وطرية جيدآً في التقنية. ويشتمل‎ ‏بالوزن من‎ 75 ٠ ‏إلى حوالي‎ 77٠0 ‏من حوالي‎ ale ‏تركيب الكبسولة الجيلاتينية المرنة والطرية‎ ‏إلى حوالي‎ 77١ ‏ومن حوالي‎ (NF) ‏لكتاب الصيغ الأقرباذينية القومي الأمريكي‎ Gay ‏جيلاتين‎ ‏ومن حوالي 5 7/ إلى حوالي 746 بالوزن من ماء. وتشمل‎ plasticizer ‏بالوزن من ملدن‎ ٠ ‏السوربيتول‎ cglycerin ‏الملدنات المفيدة في تحضير كبسولات جيلاتينية مرنة وطرية الغليسرين‎ © ‏أو توليفة منها. وللكبسولة الجيلاتينية‎ propylene glycol ‏أو_بروبيلين غليكول‎ sorbitol ‏(حوالي‎ (V0 ‏(النوع‎ NF Jd Gy ‏المرنة الطرية المفضلة تركيب يشتمل على جيلاتين‎ ‏(حوالي 7957 في‎ (USP) ‏وفقآً لدستور الأدوية الأمريكية‎ glycerin ‏بالوزن)؛ غليسرين‎ 7 ‏(حوالي 777,4 بالوزن)؛‎ (USP) ‏لب‎ Tay ‏نقي‎ ele ‏صورة فعالة؛ حوالي 717,7 بالوزن)؛‎
YA titanium dioxide ‏بالوزن) وثاني أكسيد تيتاتيوم‎ AR ‏خصوصي (حوالي‎ sorbitol ‏سوربيتول‎ ‏(حوالي 70.4 بالوزن).‎ (USP) Ga additives ‏وقد تحتوي مادة الكبسولة الجيلاتينية المرنة الطرية كذلك على مواد مضافة‎ flavors ‏أو النكهات‎ dyes ‏الأصباغ‎ copacifiers ‏المكمدات‎ (preservatives ‏مثل المواد الحافظة‎ ‏ويمكن استخدام طرق مختلفة لصنع وتعبئة الكبسولات الجيلاتينية المرئة الطرية؛ على‎ ً: ‏وطريقة المكبس الدوار‎ cseamless capsule method ‏سبيل المثال طريقة الكبسولة غير الملحومة‎ ‏أو طريقة تستخدم مكنة من نوع ليتر‎ (Scherer ‏(الذي طور بواسطة سكيرر‎ rotary method ‏استخدام مكنات صنع مختلفة لصنع‎ Lad ‏أو مكنة من نوع أكوجيل 00861ه. ويمكن‎ Liner ‏الكبسولات.‎ ‏وتشترى الكبسولات الجيلاتينية الصلبة من شركة كبسوجيل غرين وود‎ 0 ‏إما يدوياآً أو بواسطة مكنة تعبئة‎ S.C. Capsules S.C ‏وتعبأ كبسولات‎ «Capsugel, Greenwood ‏الكبسولات. ويعتمد وزن/حجم التعبئة المرغوب على فعالية محلول التعبئة مع شدة الجرعة‎ ‏المرغوبة.‎ ‏وعموما؛ يمكن تحضير التراكيب وفقا للاختراع الراهن بالطريقة التالية:‎ ‏وماء عند درجة‎ ethanol ‏يمزج حمض دهني طويل السلسلة مقبول صيدلياً مع إيثانول‎ Vo ‏أو مزيج من‎ ritonavir ‏م مع مضاد للتأكسد. ويضاف ريتونافير‎ ٠ ‏إلى‎ ١9 ‏حرارة تتراوح من‎ ‏ويقلب الناتج حتى يذوب المزيج. ويضاف‎ AT 1177 ‏مثبط بروتياز‎ ritonavir ‏ريتونافير‎ ‏المزيج الناتج بحجم مناسب‎ Ly ‏خافض التوتر السطحي المقبول صيدلياً مع المزج باستمرار.‎ ‏ضروري لتزويد الجرعة المرغوبة من مركب (مركبات) تثبيط بروتياز 1177 في كبسولات‎ ‏جيلاتينية صلبة أو كبسولات جيلاتينية طرية مرنة.‎ © ‏في تركيبات‎ ritonavir ‏ويمكن الحصول على زيادة ممالة في ذوبانية ريتوتافير‎ ‏المحلول الفموي عن طريق إضافة الماء بالأمداء المكشوف عنها هذا البيان. وقد كشف عن‎ ‏تركيبات المحلول الفموي في براءة الاختراع الأمريكية رقم 24844801؛ الصادرة في‎ ‏يناير 147 ام.‎ ١ ١٠١١ ‏إ:‎
YY
‏الأمثلة‎ ‏ستوضح الأمثلة التالية الاختراع الراهن بشكل إضافي.‎ ‏أجري تحليل حيود الأشعة السينية لمساحيق العينات بالكيفية التالية: حضرت عينات‎ ‏لتحليلها بحيود الأشعة السينية عن طريق نشر مسحوق العينة (بدون حاجة لطحنها مسبقاً) في‎ ‏وتسوية العينة باعتدال بواسطة شريحة مجهرية‎ sample holder ‏طبقة رقيقة على حامل العينة‎ © -microscope slide ‏مع استخدام‎ Nicolet 12/7 12/7 ‏واستخدم نظام حيود أشعة سينية من نوع نيكوليت‎ ‏اح‎ range ‏1معلدنت؛ المدى الزاروي‎ X-ray source ‏الوسائط التالية: مصدر الأشعة السينية‎ ‏درجة؛ والطول الموجي‎ 07 : step size ‏/دقيقة؛ سعة التدرج‎ ١ iscan rate ‏(20)؛ معذل المسح‎ .angstrom ‏مرا أنغستروم‎ 057 wavelength ٠١ ‏نمط حيود الأشعة السينية المميز لمساحيق‎ peak positions ‏وسجلت مواقع ذروات‎ ‏مع تغيرية مسموحة‎ (20) angular positions ‏الأشكال التعددية من حيث المواقع الزاوية‎ ‏وحددت هذه التغيرية المسموحة عن طريق دستور الأدوية‎ . "6,١ + ‏تبلغ‎ allowable variability ‏عند مقارنة نمطي حيود‎ ١,١ + ‏وتستخدم التغيرية‎ (2) 990) VAL EY ALY ‏الأمريكي؛ ص:‎ ‏أشعة سينية لمسحوق. ومن ناحية عملية؛ إذا عُيتّت ذروة نمط حيود في أحد النمطين لمدى من‎ - ‏وعينت ذروة نمط حيود في‎ ١1" + ‏المواقع الزاوية (20) الذي يمثل موقع الذروة المقاس‎ ٠,١ + ‏النمط الآخر لمدى من المواقع الزاوية (20) الذي يمثل موقع الذروة المقاس‎ ‏وإذا تداخل هذان الموقعان الذرويان؛ فإنه سيكون للذروتين في هذه الحالة نفس الموقع الزاوي‎ 8,7 ‏لذروة نمط الحيود في أحد النمطين موقع ذروي عند‎ SEA ‏فعلى سبيل المثال؛ إذا‎ .)20( ‏فإنه لغرض المقارنة؛ ستتيح التغيرية المسموحة تعيين الذروة لموقع في المدى‎ © 8,38 ‏وإذا حدد لذروة مقارنة في نمط الحيود الآخر موقع ذروي عند‎ ."2,-"5,٠١نم‎ ‏فإنه لغرض المقارنة ستتيح التغيرية المسموحة تعيين الذروة لموقع في المدى من‎ ‏,م"‎ ٠١ ‏ولأن هنالك تداخل بين مديي المواقع الذروية (أي‎ Ce 20-0, Yo . ‏و75,ه”-50؛,” على سبيل المثال) سيكون للذروتين اللتين جرت المقارنة بينهما نفس الموقع‎ .)20( ‏الزاوي‎ Yo
VYot
TY
وأجري تحليل الرنين النووي المغنطيسي ‎nuclear magnetic resonance analysis‏ لعينات في الحالة الصلبة بالكيفية التالية: استخدم جهاز قياس من نوع ‎AMX~ Ss‏ تردده 6 ميغاهز ‎Bruker AMX-400 MHz‏ مع الوسائط التثالية: تدويم ‎spinning‏ من نوع ‎CP-MAS‏ ‏(تدويم زاوي سحري مستقطب بشكل متعارض ‎(cross-polarized magic angle spinning‏ ؛ تردد ° المطياف ‎spectrometer frequency‏ ل ‎٠٠17745575856 (BC‏ ميغاهز؛ تسلسل النبض ‎pulse sequence‏ «عل2م؛ زمن التلامس: ‎Y,0‏ ملي ثانية؛ درجة الحرارة: ‎Y ١7‏ 2( معدل التدويم ‎٠٠٠١ spin rate‏ 38 ¢ زمن تأخير الارتخاء ‎1,٠٠٠ relaxation delay‏ ثانية؛ عرض النبضة الأولى ‎YA 1st pulse width‏ ميكروثانية؛ عرض النبضة الثانية ‎A, 12nd pulse width‏ ميكرو ثانية؛ زمن الاستحواذ ‎VE acquisition time‏ ,+ ثانية؛ عرض الاكتتاح ‎sweep width‏
Youve scans ‏هز؛ عدد المسحات‎ +6 ye ‏وأجري تحليل للأشعة تحت الحمراء القريبة وفقآً لتحول فورييه‎ ‏بالكيفية التالية: حللت العينات في صورة مساحيق نقية غير مخففة‎ FT near infrared analysis ‏واحد). واستخدم‎ dram ‏غم (درام‎ 1,77١ ‏ووضعت في قنينة زجاجية 1دن» رائقة كتلتها‎ 750 ‏مطياف فوربيه لتحليل تحول الأشعة تحت الحمراء من نوع نيكولت ماجناسستم‎ ‏لقيأس‎ fiber optic probe accessory ‏مع لاحقة مجسية ليفية بصرية‎ Nicolet Magna System 750 Vo ‏وباستخدام‎ Nicolet SabIR ‏الطيف القريب من الأشعة تحت الحمراء من نوع نيكولت سابير‎ ‏068؛ مجزئ الحزمة‎ detector ‏الوسائط التالية: المصدر كان عبارة عن ضوء أبيض؛ الكاشف‎ ‏0,؛ عدد بتات المحول الرقمي‎ ٠٠١ sample spacing ‏فاصل العينة‎ ¢CaF, :beamsplitter ‏؛‎ 0 aperture ‏الفتحة‎ daw ‏؛‎ 7١15 mirror velocity 43 yall ‏السرعة‎ ؛؟٠‎ digitizer bits ¢Y ++, «+ high pass filter ‏سعة مرشح التمرير العالي‎ ¢), + sample gain ‏كسب العينة‎ Y. 14 ‏عدد مسحات العينة‎ ؛1٠٠‎ ١.٠٠١ low pass filter ‏سعة مرشح التمرير المنخفض‎ ‏50660.؛ عدد نقاط المسح‎ resolution ‏صمنتاءعلاه»ه: .75,49 ثانية؛ الاستبانة‎ length ‏فترة التجميع‎ ‏سم ؛ موقع ذروة‎ ١٠١القخم‎ laser frequency ‏تردد الليزر‎ ¢AYAY FFT ‏عدد نقاط‎ (AEA ‏نوع‎ Oe apodization ‏عند 50947 ؛ التقوصر‎ interferogram peak position ‏مخطط التداخل‎
Yet
هاب-جنزيل ‎‘Happ-Genzel‏ عدد المسحات الخلفية ‎background scans‏ 4؛ الكسب الخلفي ‎٠١ background gain‏ وأجري تحليل فورييه لتحول الأشعة تحت الحمراء الوسطية ‎FT mid infrared analysis‏
بالكيفية التالية: ‎cll A‏ العينات في صورة نقية وغير مخففة. واستخدم مطياف فورييه ° لتحول الأشعة تحت الحمراء من نوع نيكوليت ماجناسستم 750 750 ‎Nicolet Magna System‏
مع لاحقة تحليل مجهري صوري من نوع سبكترا-تك إنسبيكتر
‎Spectra-Tech InspectIR video microanalysis accessory‏ واستخدمت بلورة انعكاسية إجمالية
‏موهنة من الجرمانيوم ‎(Ge ATR) Germanium attenuated total reflectance‏ مع الوسائط
‏التالية: المصدر عبارة عن أشعة تحت الحمراء؛ الكاشف من نوع 8007/8؛ مجزئ الحزمة: ‎KBr).‏ فاصل العينات: ‎eens‏ 6 عدد_بتات المحول الرقمي: 0٠؛‏ السرعة _المرآوية:
‎AAA‏ ,)6 سعة الفتحة: ١٠,١٠٠؛‏ كسب العينة: 0 ,)6 سعة مرشح التمرير العالي: 700,006؛
‏سعة مرشح التمرير المنخفض: ‎Yana, ee‏ عدد مسحات العينة: ‎OVA‏ فترة التجميع:
‏4 ثانية؛ الإستبانة: 086 4,0؛ عدد نقاط المسح: ‎axe (AEA.‏ نقاط: ‎¢AYAY FFT‏ تردد
‏الليزر: ‎YOVAA‏ سم '؛ موقع ذروة مخطط التداخل عند 5097؛ كان التقوصر ‎(Lille‏ عدد ‎Vo‏ المسحات الخلفية: ‎YA‏ الكسب الخلفي: ‎.٠.١‏
‏وأجري التحليل بقياس الحرارة بالمسح التفاضلي
‎scanning calorimetric analysis‏ لدناه17ل_للعينات بالكيفية التالية: استخدم محلل حراري
‏لأجهزة قياس ‎TA‏ من نوع ‎7٠٠١‏ مع نسقة قياس الحرارة بالمسح التفاضلي ‎79٠١‏ مع نسخة
‏برمجيات ‎DSC‏ معدلة 1.18. وكانت وسائط التحليل كما يلي: بلغ وزن العينة 7,748 ملغم ‎A‏ ووضعت في وعاء مغطى مصنوعة من ألمنيوم غير مضغن ‎tuncrimped aluminum pan‏ وبلغ
‏معدل التسخين ‎cheating rate‏ من درجة حرارة الغرفة إلى ‎Yoo‏ م ‎Jaa‏ © درجات
‏| مئوية/دقيقة في وجود تيار منظطف من النتروجين ‎nitrogen‏ ‏المثال ‎١‏ ‏تحضير ريتونافير ‎ritonavir‏ لابلوري ‎٠١ ١ ْ‏
‘o م١705 ‏عند‎ ritonavir ‏غم من الشكل 1 للشكل التعددي البلوري لريتونافير‎ ٠٠١ ‏صهر‎ ‏عند درجة حرارة بلغت 75١٠م لمدة ثلاث‎ melt ‏بواسطة التسخين. وحوفظ على الصهارة‎ ‏الذي يحتوي على الصهارة‎ container ‏الصهارة بشكل سريع بوضع الوعاء‎ Cady ‏ساعات.‎ ‏سائل. وطحن الزجاج الناتج‎ nitrogen ‏تحتوي على نتروجين‎ Dewar flask ‏في قارورة ديوار‎ ‏لابلوري.‎ ritonavir ‏غم من ريتونافير‎ ٠ ‏حتى نتج‎ pestle ‏ومدقة‎ mortar ‏باستخدام هاون‎ ° ‏وأثبت تحليل الحيود بالأشعة السينية لمسحوق أن المنتج له بنية لابلورية. وأثبت التحليل‎ ‏بقياس الحرارة بالمسح التفاضلي أن نقطة التحول الزجاجي تراوحت من حوالي 46 م إلى‎ ‏حوالي 4؛أم (التي قيست بداية عند 45,4ام وانتهت عند £904 2 وبلغت المنتصف عند‎ ) ‏4م‎ ‎١ ‏المثال‎ ys (x ‏تحضير ريتونافير :0 بلوري (الشكل‎ ethanol Js ‏مل من‎ ٠٠١ ‏لابلوري في‎ ritonavir ‏أذيب 6 غم من ريتونافير‎ ‏لامائي مغلي. وبعد ترك هذا المحلول ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ نتج محلول مشبع. وبعد‎ ‏البقاء طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ عزل المنتج الصلب الناتج عن المزيج بالترشيح‎ ritonavir ‏غم تقريباً من الشكل 11 لريتونافير‎ YE ‏وجفف بالهواء للحصول على‎ yo ‏المثال ؟‎ ‏؟-‎ N= ‏تحضير (28)-<-((18)-١-بنزيل- ؟-((48 58)-؛ -بنزيل-؟-أكسر‎ ‏أكسازوليدينيل (*)) إثيل)-؟-(((("-أيزوبروبيل-٠؛ "-ثيازوليل (؛)) مثيل) أمينو)‎ ‏كربونيل) أمينو)-9-مثيل بيوتاناميد‎ (2S)-N-((1S)-1-benzyl-2-((4S,5S)-4-benzyl-2-o0x0-1,3-oxazolidin-S-yl)ethyl)-2-((((2- Ye. isopropyl-1,3-thiazol-4-yl)methyl)amino)carbonyl)amino)-3-methylbutanamide
93ص المثال ‎fr‏
تحضير (48؛ ‎(5S‏ 0 -((25)-1 -ثث -بيوتيلوكسي كربونيل أمينو-*-فنيل بروبيل)-؛ -
بنزيل-٠؛‏ “-أكسازوليدينون ‎(Y)‏ ‎(4S,55)-5-((2S)-2-t-butyloxycarbonylamino-3-phenylpropyl)-4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-‏ ‎one °‏ مزج ‎٠٠١‏ غم ‎IF)‏ ملي مول) من ملح سكسينات ل )25 ‎3S‏ 55)-7-أمينو-؟- هيدروكسي-*-ثث-بيوتيلوكسي كربونيل أمينو-١؛ ‎HET‏ فيل هكسان ‎(2S,3S,5S)-2-amino-3-hydroxy-5-t-butyloxycarbonylamino-1,6-diphenylhexane succinate salt‏ المحضر وفقاً لبراءة الاختراع الأمريكية رقم 0154477 5 ‎YY,Y‏ غم من هيدروكلوريد ‎٠١‏ ((©-ثيازوليل) مثيل)-( 4 -نتروفنيل) كربونات ‎((3-thiazolyl)methyl)-(4-nitrophenyl)carbonate‏ ‎hydrochloride‏ المحضر ‎Ty‏ لبراءة الاختراع الأمريكية رقم 984997477 و11,7 غم من بيكربونات الصوديوم ‎sodium bicarbonate‏ مع ‎٠٠‏ مل من الماء ‎Fos‏ مل من أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ وقلب المزيج عند درجة حرارة الغرفة لحوالي ‎٠٠‏ دقيقة. ثم فصلت الطبقة العضوية ‎organic layer‏ وسخنت عند حوالي ١م ‎VY sad‏ ساعة؛ ثم قلبت عند درجة ‎ve‏ حرارة تتراوح من ٠١م‏ إلى 75م لمدة > ساعات. وأضيف ‏ مل من هيدروكسيد الأمونيوم ‎ammonium hydroxide‏ ) 4 أموتيا ‎ammonia‏ في الماء) وقلب المزيج لمدة ساعة ونصف. وغسل المزيج الناتج ؛ مرات بمحلول ‎Sle‏ من كربونات البوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ تركيزه ‎7٠‏ بمقدار ‎٠٠١‏ مل في كل مرة وفصلت الطبقة العضوية وبخرت في خواء حتى : نتج ‎oil Cu)‏ وغلق الزيت في حوالي ‎YOu‏ مل من الهبتان ‎heptane‏ وبخر الهبثان ‎heptane‏ ‏© في خواء للحصول على منتج صلب أصفر ‎٠‏ وأذيب المنتج الصلب الأصفر في 709 مل من ‎THF‏ وأضيف ‎YO‏ مل من هيدروكسيد صوديوم ‎Ale sodium hydroxide‏ تركيزه ‎./٠١‏ وبعد التقليب لحوالي ¥ ساعات؛ ضبطت درجة حموضة المزيج إلى ‎١‏ بإضافة حوالي ‎V1‏ مل من ‎HCI‏ تركيزه ؛ عياري. وبخر ‎THF‏ في خواء تارك ركازآ ‎Lila residue‏ أضيف إليه ‎٠١‏ مل من ماء مقطر. وبعد تقليب هذا المزيج؛ نتج معلق دقيق ‎fine suspension‏ من المنتجات الصلبة.
و وجمع المنتج الصلب بالترشيح ‎Jue filtration‏ المنتج الصلب المرشح ب 146060 مل من الماء في عدة دفعات مما أدى إلى إنتاج المنتج المرغوب. المثال "ب تحضير ‎4S)‏ 58)-*-((25)-1-أمينو ‎Sli Yo‏ بروبيل)-؛-بنزيل-١؛‏ ؟- ‎٠‏ أكسزوليدينون )1( ‎(48,55)-5-((2S)-2-amino-3-phenylpropyl)-4-benzyl-1,3-o0xazolidin-2-one‏ ‏ردغ المنتج الخام المبلل ‎Gay‏ للمثال ‎IY‏ في ‎١97‏ مل من ‎HCL‏ تركيزه ‎١‏ عياري وسخنت الردغة ‎slurry‏ إلى ‎7١‏ م مع التقليب. وبعد ساعة واحدة؛ أضيف ‎٠٠١‏ مل من ‎THF‏ ‎ld‏ الناتج عند 15م بشكل متواصل لمدة ؛ ساعات. ثم ترك المزيج ليبرد إلى ‎75-7١‏ م وقثلب طوال الليل عند ‎75-7١‏ م. وأزيل ‎THR‏ بالتبخير في خواء وبرد المحلول المائي الناتج إلى حوالي ‎ro‏ مما أدى إلى حدوث بعض الترسيب. وضبطت درجة حموضة المزيج الماثي إلى ‎١‏ بإضافة حوالي ‎VAY‏ غم من هيدروكسيد صوديوم ‎sodium hydroxide‏ ماي تركيزه 750. واستخلص المزيج الناتج مرتين بأسيتات إثيل ‎ethyl acetate‏ باستخدام ‎٠٠١‏ مل في كل مرة عند حوالي 76 م. وغسلت الخلاصات العضوية الممزوجة ‎٠٠١ combined organic extracts | ٠‏ مل من ‎ele‏ أجاج ‎brine‏ وفصلت الطبقة العضوية وقلبت باستخدام © غم من كبريتات الصوديوم ‎sodium sulfate‏ و١‏ غم من دارسو 6-60 6-60 ‎-Darco‏ ‎laa‏ هذا المزيج على لوح ساخن ‎hot plate‏ لمدة ساعة واحدة عند ©؛ام. ثم رشح المزيج الساخن من خلال طبقة من تراب دياتومي ‎diatomaceous earth‏ وغسلت حشية المرشح ‎٠٠١ filter pad‏ مل من أسيتات الإثيل ‎acetate‏ اني0ه. وبخر الراشح في خواء ‎Ja‏ حصل ‎Y.‏ على منتج زيتي ‎٠.‏ وأعيد تذويب الزيت في 6" مل من كلوريد المثيلين ‎methylene chloride‏ وبُخر المذيب في خواء. وجفف الزيت الناتج عند درجة حرارة الغرفة في خواء حتى نتج ‎YALE‏ غم من المنتج المرغوب في صورة شراب زجاجي ‎syrup‏ ووتقاع.
YA
‏المثال "ج‎ = ON رسكلأ-١-ليزنب-‎ £ (58 ‏تحضير (28)-0<-((18)-1-بنزيل- ؟-((458‎ ‏أكسازوليدينيل (*5)) إثيل)-7-((((؟"-أيزوبروبيل-٠؛ “*-ثيازوليل (؛)) مثيل) أمينو)‎ ‏كربونيل) أمينو)-7-مثيل بيوتاناميد‎ (25)-N-((1S)-1-benzyl-2-((4S,5S)-4-benzyl-2-o0x0-1,3-oxazolidin-5-yl)ethyl)-2-((((2- ° isopropyl-1,3-thiazol-4-yl)methyl)amino)carbonyl)amino)-3-methylbutanamide ‏ملي مول) من 7< ((»<-مغيل-؟ ((7-أيزوبروبيل‎ YT) ‏غم‎ ٠0.1 ‏أذيب‎ ‎N-((N-methyl-N((2-isopropyl-d- ‏مثيل) أمينو) كربونيل)-1-فالين‎ (ds slit ‏لبراءة الاختراع الأمريكية رقم‎ Wy ‏المحضر‎ thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valine (Use ‏ملي‎ TY,Y) ‏غم‎ ٠١و‎ 44/004٠ ‏وطلب براءة الاختراع الدولي رقم‎ 2894177 © ‏ملي مول) من ١-هيدروكسي بنزوتريازول‎ VE) ‏و5,7 غم‎ OF ‏من منتج المثال‎ ‏ملي مول) من‎ YE) ‏غم‎ V ‏ثم أضيف‎ THF ‏مل من‎ ٠٠١ ‏في‎ I-hydroxybenzotriazole ‏إلى مزيج‎ (pce) 1,3-dicylcohexylcarbodiimide ‏هكسيل حلقي كربو ثنائي إيميد‎ SEY ١ /٠١ ‏مل من محلول مائي تركيزه‎ YO ‏وقلب المزيج عند 77م لمدة ؛ ساعات. وأضيف‎ THF ‏في خواء. وأذيب‎ THF ‏دقيقة. ثم بخر‎ Ve ‏واستمر التقليب لمدة‎ citric ‏.من حمض الستريك نمه‎ ve ‏مل من محلول حمض‎ ١75 ‏وغسل ب‎ ethyl acetate ‏مل من أسيتات الإثيل‎ YOu ‏الركاز في‎ ‏لتعجيل فصل الطبقات.‎ NaCl ‏وأضيف © غم من‎ .7٠0 ‏تركيزه‎ citric acid ‏ستريك‎ ‏وغسلت الطبقة العضوية بشكل متعاقب مرتين بمحلول مائي من كربونات صوديوم‎ ‏مل في كل مرة و060٠ مل من الماء. ثم جففت‎ ٠٠١ ‏بمقدار‎ 7٠١ ‏تركيزه‎ sodium carbonate : ‏ورشحت وبخرت في‎ sodium sulfate ‏غم من كبريتات الصوديوم‎ ٠١ ‏الطبقة العضوية فوق‎ Y. ethyl acetate ‏مل من أسيتات إثيل‎ ١50 ‏غم من المنتج الرغوي الناتج في‎ ٠0,7 ‏خواء. وأذيب‎ ‏أضيف مقدار آخر من الهبتان‎ (aad ‏وبعد‎ heptane ‏مل من الهبتان‎ YO ‏ساخن ثم أضيف‎ ‏مل وسخن المزيج إلى درجة حرارة الترجيع. وبعد التبريد إلى درجة حرارة‎ VO ‏يبلغ‎ heptane ‏الغرفة؛ لم يتشكل أي راسب. وبخرت المذيبات في خواء وأعيد تذويب الركاز في مزيج من‎ ‏وفصل المقدار‎ heptane ‏مل من الهبتان‎ Yoo 5 ethyl acetate ‏مل من أسيتات الإغيل‎ ٠٠ Yo
Ya ‏الضئيل من الناتج الصلب غير الذائب بالترشيح. وبخر الراشح في خواء وأذيب الركاز في‎ ‏فنتج محلول رائق. وبرد‎ heptane ‏مل من أسيتات إثيل © مل من الهبتان‎ ٠٠١ ‏مزيج من‎ ‏ساعة.‎ YE sad JV om ‏المحلول إلى -١٠م وتشكل راسب أبيض. وترك المزيج ليستقر عند‎ ‏مل من مزيج أسيتات إثيل‎ YE ‏وجمع المنتج الصلب الناتج بالترشيح وغسل مرتين‎ gd a0 © ‏عند‎ vacuum oven ‏وجفف في فرن خوائي‎ Vi) ‏نسبته‎ heptane ‏وهبتان‎ ethyl acetate ° ‏غم من المنتج المرغوب في صورة مادة صلبة بيجية.‎ 4 ‏المثال ؛‎ (x ‏بلوري (الشكل‎ ritonavir ‏تحضير ريتونافير‎ ‏ميكروغرام من منتج المثال *“ج إلى محلول من 1,090 غم من‎ 5٠ ‏أضيف حوالي‎ ‏وترك هذا المزيج‎ Yee ‏درجته‎ ethanol ‏مل من إيثانول‎ ٠١ ‏في‎ ritonavir ‏الشكل 1 لريتونافير‎ ٠١ ‏الناتجة بالترشيح من خلال‎ crystals ‏ساعة. وعزلت البلورات‎ YE ‏ليستقر عند حوالي © م لمدة‎ ‏وجففت بالهواء حتى نتج‎ micron ‏ميكرون‎ ١,45 Adige ‏قطر‎ nylon filter ‏مرشح نايلوني‎ ْ ritonavir ‏لريتونافير‎ IT ‏الشكل‎ ‏المثال ه‎ (Xr ‏بلوري (الشكل‎ ritonavir ‏طريقة بديلة لتحضير ريتونافير‎ \o ‏لتر/كغم‎ ١ ‏بتركيز‎ ritonavir ‏يحتوي على ريتونافير‎ ethyl acetate ‏أضيف أسيتات إثيل‎ ‏في وعاء تفاعل‎ (Is I ‏(الشكل 1 أو مزيج من الشكلين‎ ritonavir ‏إلى ريتونافير‎ ‏ورشح‎ bal ‏حتى ذابت كل المنتجات‎ a Ve ‏وقلب المزيج وسخن إلى‎ reaction vessel cartridge filters ‏ومرشحات خرطوشية‎ centrifuge pump ‏المحلول (باستخدام مضخة طاردة‎ ‏بمعدل‎ a #7 ‏ميكرون) وترك الراشح ليبرد إلى‎ ١,7 ‏بوصة وتبلغ مساميتها‎ Toxo ‏أبعادها‎ © ‏غم من البلورات‎ VY ‏وأضيف إلى هذا المحلول مقدار معين يبلغ حوالي‎ .ةعاس/م٠١-"‎ ao ١ ‏وقلب المزيج عند‎ ritonavir ‏لريتونافير/كغم من ريتونافير‎ IT ‏للشكل‎ seed crystals ‏البذرية‎ ‏دورة لكل دقيقة‎ Vo aly agitation rate ‏لفترة زمنية لا تقل عن ساعة واحدة بمعدل تقليب‎ ْ ‏درجات مئوية لكل‎ ٠١ ‏ثم ترك المزيج ليبرد إلى 560 ; بمعدل‎ revolutions per minute ‏بمعدل 7 لتر‎ ritonavir ‏بتركيز 7,8 لتر لكل كغم من ريتوتافير‎ heptane ‏ساعة. وأضيف هبتان‎ Yo ‏ال‎ v. ‏م/ساعة مع المزج. ثم قلب‎ ٠١ ‏لكل دقيقة مع المزج. وترك المزيج ليبرد إلى 75م بمعدل‎ ‏المنتج بالترشيح عن طريق استخدام‎ Jes ‏م.‎ YO ‏ساعة عند‎ VY ‏المزيج لمدة لا تقل عن‎ ‏ساعة). وجفف المنتج‎ ١١ ‏حوالي‎ run time ‏(بلغ زمن التشغيل‎ Heinkel ‏طاردة من نوع هينكل‎ ‏ساعة حتى‎ Yo ‏إلى‎ ١١ ‏ملي لتر زثبق) لمدة تتراوح من‎ ٠٠ ‏عند #8 أم في خواء (تحت ضغط‎ : ‏البلوري.‎ ritonavir ‏لريتونافير‎ TT ‏نتج الشكل‎ ° + ‏المثال‎ ‎: ‏لابلوري‎ ritonavir ‏تحضير ريتونافير‎ ‏مل من كلوريد مثيلين‎ ٠١ ‏في‎ ritonavir ‏أذيب 6 غم من الشكل الأول لريتونافير‎ round bottom flask ‏وأضيف هذا المحلول ببطء إلى قارورة كروية القاع‎ .methylene chloride ‏خلال‎ hexane ‏تحتوي على *,؟ لتر من هكسان‎ overhead strrer ‏مزودة بأداة تقليب علوية‎ > ٠ ‏دقيقة. وتركت الردغة الناتجة لتتقلب لمدة عشر دقائق. ورْشّح الراسب وجفف عند درجة‎ ٠ ritonavir lish) ‏من‎ af 560 ‏انتج‎ Ja vacuum oven ‏حرارة الغرفة في فرن خوائي‎ ‏لابلوري.‎ ‎7 ‏المثال‎ ‏لابلوري‎ ritonavir ‏تحضير ريتونافير‎ \o .methanol ‏مل من ميثانول‎ A ‏في‎ ritonavir ‏أذيب © غم من الشكل 1 لريتونافير‎ ‏وأضيف هذا المحلول ببطء إلى قارورة كروية القاع مزودة بأداة تقليب علوية تحتوي على‎ gsi ‏لترين من الماء المقطر مع المحافظة على درجة الحرارة الداخلية عند درجة الصفر‎ ‏تقريبا. ورشح المنتج الصلب الناتج فتشكلت مادة صلبة لزجة جففت في فرن خوائي حتى نتج‎ َ ‏لابلوري.‎ ritonavir ‏غم من ريتونافير‎ 5 Y.
A ‏المثال‎ ‏تحديد ذوبانيات مقارنة‎ ‏أجريت تجارب تحديد الذوبائية على تركيبات مختلفة من ريتونافير +000 بالشكلين‎ .7 ‏والنتائج مبينة في الأشكال من “ إلى‎ ITs 1
ٍ A 1 ‏أدناه التركيب الصيدلي بدون إضافة الماء. ويوضح المثال‎ ١ ‏ويوضح الجدول‎ ‏التركيب الصيدلي الذي يحتوي على الماء.‎ ‏تركيب المستحضرين 1-1 و7-2‎ :١ ‏الجدول‎ ‎12 1-1 ‏المكونات‎ ‏لغم/كبسولة لخد 2 لغم/كبسولة‎ : [oa
Youu Yo Yoo Yoo ritonavir ‏ريتونافير‎ ‎Yoo Yeo Veo Vou USP ‏لب‎ Gig ‏منزوع الماء؛‎ J sas
Tee 18 10. lo. NF ‏ب‎ tg «Oleic acid ‏حمض أولييك‎ ٠. ٠ 84 oO. polyoxyl 35 ¥o ‏زيت خروع من متعدد أكسيل‎ ‏(كريموفور ئي إل (علامة تجارية مسجلة)‎ (Cremophor EL® «0 oe) vy ed BHT 9 ‏المثال‎ ‏(علامة تجارية مسجلة) بمقدار‎ Norvir® ‏تحضير كبسولات جيلاتينية طرية من نورفير‎ ° pala ٠ ‏كبسولة جيلاتينية طرية:‎ ٠٠٠١ ‏استخدمت الطريقة التالية لتحضير‎ ‏القياس الاسم المقدار (غم)‎ ‏(ملغم/كبسولة)‎ ‏المقدار الكافي‎ NF ‏لب‎ Gi nitrogen ‏المقدار الكافي نتروجين‎ ‏وفقاً مرخلا‎ ٠٠١ aia ‏منزوع الماء‎ ethanol ‏درطلا إيثانول‎ usp 4
Y Gay Yoo ‏منزوع الماء درجته‎ ethanol ‏إيثانول‎ Y
Usp 4
Yo butylated ‏هيدروكسي تولوين بيوتيلي‎ “Yo
NF ‏وفقاً لب‎ chydroxytoluene
Vig,Vo NF ‏لب‎ Ga oleic acid ‏مار ملا حمض أولييك‎
You, | ritonavir ‏ريتونافير‎ Yaa,
Voor USP ‏ل‎ tidy ‏ماء نقي مقطر‎ Ve,
Teo cpolyoxyl 35 Yo ‏زيت خروع من متعدد أكسيل‎ Tey
NF J Gd 0,00 NF ‏لب‎ Gay coleic acid ‏حمض أولييك‎ SO
YY
‏ووزن‎ nitrogen ‏ووعاء مناسب بالنتروجين‎ mixing tank ‏خزان مزج‎ cata ‏وحفظ لاستعماله لاحقاً. ثم وزن‎ nitrogen ‏وغطي بالنتروجين‎ ethanol ‏غم من الإيثانول‎ VIVA ‏غم من هيدروكسي تولوين‎ ١,95 ‏غم) ومزج مع‎ Y) ethanol ‏المقدار الثاني من الإيثانول‎ nitrogen ‏حتى راق المحلول. وغطي المزيج بالنتروجين‎ butylated hydroxytoluene ‏بيوتيلي‎ ‏ثم غدّي‎ (pV ‏م وحفظ. وسخن خزان المزج الرئيسي إلى 78م (بدون أن تتجاوز‎ ‏غم من‎ ٠٠0١ ‏إلى خزان المزج. ثم أضيف‎ oleic acid ‏غم من حمض الأولييك‎ ٠05 ‏مع المزج. وبعدها أضيف مزيج من إيثانول‎ oleic acid ‏إلى حمض الأولييك‎ ritonavir ‏ريتونافير‎ ‏إلى خزان المزج ثم‎ butylated hydroxytoluene ‏وهيدروكسي تولوين بيوتيلي‎ ethanol ‏دقائشق.‎ ٠١ ‏موزون مسبقاً ومزج الناتج لمدة لا تقل عن‎ ethanol ‏غم من إيثانول‎ ١١0 ‏غم من الماء إلى الخزان ومزج حتى صار المحلول رائقآً (لمدة لا تقل عن‎ ٠١ ‏ثم غدّي‎ ٠ ‏ومزج لمدة لا تقل‎ ritonavir ‏دقيقة) . وكشطتث جوانب الوعاء للحصول على ريتونافير‎ va ‏إلى‎ polyoxyl 35 Yo ‏غم من زيت خروع لمتعدد أكسيل‎ ٠١ ‏دقيقة إضافية. وغدّي‎ YY ‏عن‎ ‏الخزان ومزج المزيج الناتج حتى صار متجانساً. وخزن المحلول عند درجة حرارة تتراوح‎
CE) ‏غم من المحلول في كبسولات جيلاتينية طرية‎ ١ Ley ‏إلى حين تغليفه.‎ SAY ‏من‎ ‏الصبغات الهلامية: بيضاء‎ <00SL2DDXHB-EP ‏الهلام‎ ¢[18BE] VA ‏المستخدم: مستطيل رقمه‎ . ١ ‏من نوع 92008). ثم جففت الكبسولات الجيلاتينية الطرية وخزنت عند درجة حرارة تتراوح من‎ ‏م.‎ A=Y ٠١ ‏المثال‎ ‏طريقة لتحديد الوفرة الإحيائية داخل الفم‎ ‏كغم) طوال‎ VEY ‏ومن أجناس مختلفة؛ تزن‎ beagle ‏جوعت كلاب (من نوع بيجل‎ 7 ‏الليل قبل اعطائها الجرعات مع جواز إعطائها الماء. وتلقى كل كلب جرعة هستامين‎ ‏دقيقة من إعطائه الجرعة.‎ ٠ ‏ميكروغرام/كغم تحت الجلد قبل حوالي‎ ٠٠١ ‏بمقدار‎ histamine ‏وتلقى كل كلب جرعة مفردة تبلغ © ملغم/كغم من جرعة العقار. وبعد الجرعة أعطيت الكلاب‎ ‏دم من كل حيوان قبل إعطائها الجرعات‎ lie ‏ملي لتر من الماء. وحصل على‎ ٠١ ‏حوالي‎ ‏ساعة من اعطائها‎ ١7و‎ ٠١ cA Cf FY ‏وبعد ربع ساعة؛ نصف ساعة؛ )0 #,اء‎ ve
YY
الجرعات. وفصلت البلازما ‎plasma‏ من الخلايا الحمراء ‎red cells‏ بالفرز بالطرد المركزي ‎centrifugation‏ وجمدت ‎Ne)‏ -30م) إلى حين تحليلها. وحددت تراكيز العقار الأساسي بواسطة الاستشراب السائل عالي الأداء ‎(HPLC)‏ معكوس الطور مع إجراء كشف بالأشعة فوق البنفسجية عند طول موجي منخفض ‎low wavelength UV detection‏ بعد إجراء استخلاص م - سائل من سائل ‎liquid-liquid extraction‏ لعينات البلازما. وحسبت المساحة تحت المتحنى للعقار الأساسي بواسطة طريقة شبه المنحرف ‎trapezoidal method‏ خلال فترة الدراسة. وكانت الوفرة الإحيائية المطلقة لكل تركيب اختبار كما حسب عند مقارنة المساحة تحت المنحنى بعد إعطاء الجرعة بالفم مع الناتجة من جرعة مفردة أعطيت داخل الوريد. وقدر تركيب كل كبسولة في مجموعة تتضمن ستة كلاب على الأقل؛ وكانت القيم المسجلة عبارة عن قيم متوسطة لكل ‎٠ ٠‏ مجموعة من الكلاب.

Claims (1)

  1. Y¢ ‏عناصر الحماية‎ ‏في صورة محلول يشتمل على:‎ pharmaceutical composition ‏تركيب صيدلي‎ -١ ١ - ‏أيزوبروبيل-؛‎ Y)) "N= N))-N)-N)=o=(55 3S 25) ‏مركب‎ (1) Y ‏ثيازوليل) مثيل) أمينو) كربونيل) فالينيل)-أمينو)-"-(2-((*-ثيازوليل) مثوكسي‎ (28,38,58) ‏هكسان (ريتونافير)‎ يسكورديه-١-لينف‎ SET ؛٠-)ونيمأ ‏كربونيل)‎ 1 5-(N-(N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl) valinyl)- ° amino)-2-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexane 1 ‏منه؛‎ pharmaceutically acceptable salt Wana ‏أو ملح مقبول‎ ¢ ((ritonavir ‏لا‎ ‎pharmaceutically acceptable organic solvent ‏(ب) مذيب عضوي مقبول صيدلياً‎ A ‏بمقدار يتراوح من‎ long chain fatty acid ‏يشتمل على حمض دهني طويل السلسلة‎ q /١ ‏بمقدار يتراوح من‎ ethanol ‏إلى 7720 بالوزن من المحلول الكلي وإيثانول‎ ٠ ١ ‏بالوزن من المحلول الكلي؛‎ 7٠ ‏إلى‎ ١ ‏بمقدار يتراوح من 70.4 إلى 77,5 بالوزن من المحلول الكلي؛‎ water ‏(ج) ماء‎ VY ‏و‎ 7 pharmaceutically acceptable ‏خافض للتوتر السطحي مقبول صيدلياً‎ (2) Xi ‏اختيارياً.‎ surfactant Vo ‏حيث الحمض الدهني طويل السلسلة‎ ١ ‏لعنصر الحماية‎ Tad, ‏التركيب‎ —Y ١ .oleic acid ‏المذكور عبارة عن حمض أولييك‎ long chain fatty acid Y ‏المذكور عبارة‎ surfactant ‏خافض التوتر السطحي‎ Cua) ‏تركيب وفقاً لعنصر الحماية‎ -* ١ .polyoxyl 35 ‏من متعدد أكسيل #8 ؟‎ castor oil ‏عن زيت خروع‎ Y ot
    م ‎١‏ ؛- التركيب وفقآً لعنصر الحماية ‎Cuno)‏ يغلف المحلول في كبسولة جيلاتينية صلبة ‎hard gelatin capsule Y‏ أوكبسولة جيلاتينية طرية ‎.soft gelatin capsule‏ ‎aS lo ١‏ وفقآً لعنصر الحماية ‎Cus)‏ يشتمل المحلول المذكور على (ب) ‎Gude‏ ‎Y‏ عضوي مقبول صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable organic solvent‏ يشتمل ‎v‏ على حمض دهني طويل السلسلة ‎long chain fatty acid‏ بمقدار يتراوح من 740 إلى 1 75 بالوزن من المحلول الكلي وإيثانول ‎ethanol‏ بمقدار يتراوح من ‎IY‏ إلى ‎١ o‏ بالوزن من المحلول الكلي؛ و(ج) ماء بمقدار يتراوح من 70.4 إلى 1 8 بالوزن من المحلول الكلي. ‎٠‏ +- التركيب وفقآً لعنصر الحماية 5؛ حيث الحمض الدهني طويل السلسلة ‎long chain fatty acid Y‏ المذكور عبارة عن حمض أولييك ‎acid‏ عنماه. 0 ‎-١ ١‏ التركيب وفقآ لعنصر الحماية ‎١‏ يشتمل على: ل (آ)_ريتونافير ‎ritonavir‏ بمقدار يتراوح من ‎7١‏ إلى ‎77٠‏ بالوزن من المحلول ¥ الكلي ¢ ¢ (ب) مذيب عضوي مقبول صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable organic solvent‏ يحتوي على ) ‎١‏ ( حمض أولييك ‎oleic acid‏ بمقدار يتراوح من 7580 إلى 1 0 بالوزن من المحلول الكلي و(؟) إيثانول ‎ethanol‏ بمقدار يتراوح من 7 إلى ل ‎٠‏ بالوزن من المحلول الكلي؛ ‎A‏ (ج) ماء بمقدار يتراوح من 70:4 إلى 71,5 بالوزن من المحلول الكلي؛ و 9 ( د ) _زيت خروع ‎castor oil‏ من متعدد أكسيل ‎polyoxyl 35 YO‏ بمقدار يتراوح من ‎٠١‏ صفر/ إلى ‎77٠١8‏ بالوزن من المحلول الكلي.
    ٠١ ْ
    ‎٠‏ + التركيب وفقآ لعنصر الحماية ‎١‏ يشتمل على: ‎Y‏ )1( ريتونافير ‎ritonavir‏ بمقدار يتراوح من 70 إلى ‎7٠١‏ بالوزن من المحلول ¥ الكلي؛ ¢ (ب) مذيب عضوي مقبول صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable organic solvent‏ ° يحتوي على ‎(V)‏ حمض أولييك ‎oleic acid‏ بمقدار يتراوح من 70 إلى 1 8 بالوزن_من المحلول الكلي؛ ‎(Y)s‏ ايثانول ‎ethanol‏ بمقدار يتراوح من ‎IY‏ ‎v‏ إلى 717 بالوزن من المحلول الكلي؛ ‎A‏ (ج) ماء بمقدار يتراوح من 70:4 إلى 71,59 بالوزن من المحلول الكلي؛ و ‎uy (2) 9‏ خروع ‎castor oil‏ من متعدد أكسيل ‎polyoxyl 35 Yo‏ بمقدار يبلغ حوالي ‎١‏ 7 بالوزن من المحلول الكلي. ‎٠‏ +- التركيب ‎Tay‏ لعنصر الحماية ‎oA‏ حيث يغلف المحلول في كبسولات جيلاتينية مرنة ‎(SEC) soft elastic gelatin capsule 4 yh Y‏ . ‎-٠ ١‏ تركيب صيدلي ‎pharmaceutical composition‏ في صورة محلول يشتمل على: ‎Y‏ )1( توليفة من مركب )28 ‎3S‏ 65)-0-(1<-(71- ((71-مغيسل -1- 1 ((7-أيزوبروبيل-؛-ثيازوليل) مثيل) أمينو) كربونيل) فلينيل)- : أمينو)-"-(<-((*-ثيازوليل) مثوكسي كربونيل) أمينو)-١؛ ‎SET‏ ‏فنيل-١-هيدروكسي‏ هكسان (ريتونافير) ‎(28,38,58)-5-N-(N-((N-‏ ‎methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)-amino)-2-(N- 1‏ لا ‎((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexane (ritonavir)‏ أو ‎A‏ مركب لتثبيط بروتياز ‎HIV protease inhibiting compound HIV‏ آخرء أو أملاح 9 مقبولة صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable salts‏ منه؛ ‎١‏ (ب) مذيب عضوي مقبول صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable organic solvent‏ ‎١١‏ يشتمل على حمض دهني طويل السلسلة ‎long chain fatty acid‏ بمقدار يتراوح من vv /١ ‏بمقدار يتراوح من‎ ethanol ‏إلى 775 بالوزن من المحلول الكلي وإيثانول‎ 5 \Y ‏إلى 715 بالوزن من المحلول الكلي؛‎ wv ‏بمقدار يتراوح من 70,4 إلى 77,5 بالوزن من المحلول الكلي؛‎ water ‏(ج) ماء‎ ٠ ‏و‎ Yo ‏السطحي مقبول صيدليآً‎ 0g ‏د ( خافض‎ ) 3 ‏اختيارياً.‎ pharmaceutically acceptable surfactant 7 HIV ‏توليفة المركبات المثبطة لبروتياز‎ Gua ٠١ ‏تركيب وفقآ لعنصر الحماية‎ -١١ ١ ritonavir ‏المذكورة عبارة عن ريثوتافير‎ HIV protease inhibiting compound Y ‏فنوكسي أسيتيل)-أمينو -7-هيدروكسي-0-‎ Jie SET »7(-7-)558 3S 28) v ‏بيوتانويل] أمينو-٠؛ +7-ثنائي‎ dae Y= ((Y) disarm sam يعابر-١(-25[‎ ¢ (28,38S,5S)-2-(2,6-dimethylphenoxyacetyl)-amino-3-hydroxy-5-[28-(1- ‏فنيل هكسان‎ ° .tetrahydro-pyrimid-2-only)-3-methylbutanoylJamino-1,6-diphenylhexane 1 ‏حيث الحمض الدهنى طويل السلسلة‎ OV ‏لعنصر الحماية‎ Lady ‏التركيب‎ -١ ١ .oleic acid ‏المذكور عبارة عن حمض أولييك‎ long chain fatty acid Y ‏المذكور‎ surfactant ‏حيث خافض التوتر السطحي‎ Oe ‏لعنصر الحماية‎ Tay ‏تركيب‎ -١ ١ .polyoxyl 35 7# ‏من متعدد أكسيل‎ castor oil ‏عبارة عن زيت خروع‎ Y ‏لعنصر الحماية ١٠؛ حيث يغلف المحلول في كبسولة جيلاتينية صلبة‎ Gay ‏تركيب‎ VE .soft gelatin capsule ‏أوكبسولة جيلاتينية طرية‎ hard gelatin capsule Y ‏يشتمل المحلول المذكور على (ب) مذيب‎ dua Ve ‏لعنصر الحماية‎ Tay ‏التركيب‎ -١ ١ ‏يشتمل على‎ pharmaceutically acceptable organic solvent ‏عضوي مقبول صيدلياً‎ Y
    YA
    ‎v‏ حمض دهني طويل السلسلة ‎long chain fatty acid‏ بمقدار يتراوح من 560 إلى ‎oe sll 5 ¢‏ المحلول الكلي وإيثانول ‎ethanol‏ بمقدار يتراوح من ‎7١‏ إلى ‎٠ 0‏ بالوزن من المحلول الكلي ‘ و(ج) ماء بمقدار يتراوح من 0,4 إلى : 70,0 بالوزن من المحلول الكلي.
    ‎-١“ ٠‏ التركيب وفقآ لعنصر الحماية 10 حيث الحمض الدهني طويل السلسلة ‎long chain fatty acid Y‏ المذكور عبارة عن حمض أولييك ‎acid‏ عاعاه. ِ
    ‎Vogt
SA00210237A 1999-06-04 2000-07-17 تركيبات صيدلية محسنة تحتوي على ريتونافير ritonavir SA00210237B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32582699A 1999-06-04 1999-06-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA00210237B1 true SA00210237B1 (ar) 2006-11-07

Family

ID=23269615

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA00210237A SA00210237B1 (ar) 1999-06-04 2000-07-17 تركيبات صيدلية محسنة تحتوي على ريتونافير ritonavir

Country Status (33)

Country Link
EP (2) EP1183026B1 (ar)
JP (1) JP4753511B2 (ar)
KR (1) KR100815412B1 (ar)
CN (2) CN100418527C (ar)
AR (2) AR032586A1 (ar)
AT (2) ATE429224T1 (ar)
AU (1) AU778198B2 (ar)
BG (1) BG65445B1 (ar)
BR (1) BR0007294A (ar)
CA (1) CA2371109C (ar)
CL (1) CL2008003491A1 (ar)
CO (1) CO5160323A1 (ar)
CY (2) CY1105237T1 (ar)
CZ (1) CZ301308B6 (ar)
DE (2) DE60029219T2 (ar)
DK (2) DK1733725T4 (ar)
ES (2) ES2324549T5 (ar)
HK (1) HK1045804A1 (ar)
HU (1) HU229501B1 (ar)
IL (3) IL146025A0 (ar)
MX (1) MXPA01012478A (ar)
MY (1) MY127908A (ar)
NO (1) NO328968B1 (ar)
NZ (1) NZ515016A (ar)
PL (1) PL197671B1 (ar)
PT (2) PT1733725E (ar)
SA (1) SA00210237B1 (ar)
SI (2) SI1183026T1 (ar)
SK (2) SK287185B6 (ar)
TR (1) TR200103488T2 (ar)
TW (1) TWI244390B (ar)
WO (1) WO2000074677A2 (ar)
ZA (1) ZA200108641B (ar)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO5090830A1 (es) * 1998-07-20 2001-10-30 Abbott Lab Poliformo de un agente farmaceutico
CA2371109C (en) * 1999-06-04 2011-04-26 Laman A. Alani Improved pharmaceutical formulations
US7141593B1 (en) 1999-06-04 2006-11-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical formulations
DE60028754T2 (de) 1999-11-12 2007-05-31 Abbott Laboratories, Abbott Park Feste dispersion mit ritonavir, fenofibrat oder griseofulvin
ES2304990T3 (es) * 2000-01-19 2008-11-01 Abbott Laboratories Formulaciones farmaceuticas de inhibidores de la proteasa del vih mejoradas.
MXPA03010771A (es) * 2001-05-25 2004-07-01 Abbott Lab Capsulas elasticas blandas que comprenden ritonavir y/o lopinavir.
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US20050048112A1 (en) 2003-08-28 2005-03-03 Jorg Breitenbach Solid pharmaceutical dosage form
SG170795A1 (en) * 2005-12-30 2011-05-30 Gilead Sciences Inc Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
AU2015258296B2 (en) * 2006-07-07 2017-08-17 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
AU2013204805C1 (en) * 2006-07-07 2017-03-09 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
EP3696171A1 (en) 2006-07-07 2020-08-19 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
NO347119B1 (no) * 2006-07-07 2023-05-15 Gilead Sciences Inc Modulatorer av farmakokinetikkegenskaper til terapeutika
AU2015234299B2 (en) * 2006-07-07 2017-03-09 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
EP2112925A4 (en) 2006-11-15 2013-01-09 Abbott Lab SOLID PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMULATIONS
AU2015204378B2 (en) * 2007-02-23 2017-03-09 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
AU2013204817B2 (en) * 2007-02-23 2015-05-07 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
SI2487162T1 (sl) 2007-02-23 2016-12-30 Gilead Sciences, Inc. Modulatorji farmakokinetičnih lastnosti terapevtskih sredstev
EP3150586B1 (en) * 2007-02-23 2020-01-08 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
CN101796040A (zh) 2007-07-06 2010-08-04 吉里德科学公司 治疗剂的药代动力学特性调节剂
PT2231628E (pt) 2008-01-04 2015-12-29 Gilead Sciences Inc Inibidores de citocromo p450
UA108738C2 (uk) * 2009-04-03 2015-06-10 Спосіб одержання інгібітора цитохром р450 монооксигенази та залучені проміжні сполуки

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5696270A (en) * 1989-05-23 1997-12-09 Abbott Laboratories Intermediate for making retroviral protease inhibiting compounds
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
IL110752A (en) † 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) * 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
IL111991A (en) † 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
JP4157969B2 (ja) * 1994-03-18 2008-10-01 スパーナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 乳化薬物送達システム
DE4431489A1 (de) * 1994-09-03 1996-03-07 Heidelberger Baustofftech Gmbh Schnellhärtende aminosilanvernetzende Silikonmassen
US5567823A (en) * 1995-06-06 1996-10-22 Abbott Laboratories Process for the preparation of an HIV protease inhibiting compound
US6037157A (en) * 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
WO1997021683A1 (en) * 1995-12-13 1997-06-19 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
CO5090830A1 (es) * 1998-07-20 2001-10-30 Abbott Lab Poliformo de un agente farmaceutico
CA2371109C (en) * 1999-06-04 2011-04-26 Laman A. Alani Improved pharmaceutical formulations

Also Published As

Publication number Publication date
JP4753511B2 (ja) 2011-08-24
ATE429224T1 (de) 2009-05-15
EP1183026B1 (en) 2006-07-05
PL351943A1 (en) 2003-07-14
IL216686A0 (en) 2012-01-31
BG65445B1 (bg) 2008-08-29
CA2371109C (en) 2011-04-26
CZ20014293A3 (cs) 2002-03-13
ATE332132T1 (de) 2006-07-15
WO2000074677A3 (en) 2001-02-22
IL146025A (en) 2012-04-30
PT1183026E (pt) 2006-11-30
SK286305B6 (en) 2008-07-07
SK287185B6 (sk) 2010-02-08
TR200103488T2 (tr) 2002-04-22
CL2008003491A1 (es) 2009-03-06
DK1733725T3 (da) 2009-08-03
HUP0201591A3 (en) 2002-10-28
AR032586A1 (es) 2003-11-19
ZA200108641B (en) 2003-01-20
IL146025A0 (en) 2002-07-25
CN101361723B (zh) 2013-11-06
EP1733725A1 (en) 2006-12-20
MY127908A (en) 2006-12-29
PT1733725E (pt) 2009-06-30
AU778198B2 (en) 2004-11-25
EP1733725B2 (en) 2012-08-08
AU5287700A (en) 2000-12-28
NO328968B1 (no) 2010-06-28
EP1733725B1 (en) 2009-04-22
EP1183026A2 (en) 2002-03-06
ES2265946T3 (es) 2007-03-01
SK17202001A3 (sk) 2002-03-05
CY1109135T1 (el) 2014-07-02
DE60042092D1 (de) 2009-06-04
DE60029219D1 (de) 2006-08-17
CZ301308B6 (cs) 2010-01-06
DE60029219T2 (de) 2007-06-28
ES2324549T5 (es) 2012-10-31
HUP0201591A2 (en) 2002-09-28
AR064309A2 (es) 2009-03-25
NO20015670D0 (no) 2001-11-20
SI1733725T2 (sl) 2012-10-30
BG106239A (en) 2002-08-30
NZ515016A (en) 2004-02-27
CA2371109A1 (en) 2000-12-14
CY1105237T1 (el) 2010-03-03
IL216686A (en) 2014-01-30
CO5160323A1 (es) 2002-05-30
DK1183026T3 (da) 2006-11-06
CN100418527C (zh) 2008-09-17
SI1733725T1 (sl) 2009-08-31
TWI244390B (en) 2005-12-01
HK1045804A1 (en) 2002-12-13
CN101361723A (zh) 2009-02-11
KR20020011994A (ko) 2002-02-09
SI1183026T1 (sl) 2006-10-31
CN1353607A (zh) 2002-06-12
PL197671B1 (pl) 2008-04-30
NO20015670L (no) 2001-11-20
BR0007294A (pt) 2002-08-27
KR100815412B1 (ko) 2008-03-20
ES2324549T3 (es) 2009-08-10
WO2000074677A2 (en) 2000-12-14
HU229501B1 (hu) 2014-01-28
DK1733725T4 (da) 2012-09-17
MXPA01012478A (es) 2003-10-14
JP2003501386A (ja) 2003-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA00210237B1 (ar) تركيبات صيدلية محسنة تحتوي على ريتونافير ritonavir
US7432294B2 (en) Pharmaceutical formulations
AU2006235895B2 (en) Improved pharmaceutical formulations
PL203441B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca rozpuszczony zwi azek hamuj acy proteaz e HIV